DK160049B - 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK160049B DK160049B DK490385A DK490385A DK160049B DK 160049 B DK160049 B DK 160049B DK 490385 A DK490385 A DK 490385A DK 490385 A DK490385 A DK 490385A DK 160049 B DK160049 B DK 160049B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- furo
- hydroxy
- pyridine
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- -1 1,3-dihydro-3-methyl-6-chloromethyl-7-hydroxy-oxy-furo (3, 4-c) -pyridine Chemical compound 0.000 description 23
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 6
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BJDZSRHHYJRDBC-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=NC=C2C(C)OCC2=C1O BJDZSRHHYJRDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- BIRWRIAEWIXFHT-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC1=CN=CC2=COC=C12 BIRWRIAEWIXFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- UEJIODWLVJMTIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butyl-7-hydroxy-3-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=NC(C(C#N)C(C)C)=C(O)C2=C1C(CCCC)(C)OC2 UEJIODWLVJMTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXPXBLOEUKKHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-ethyl-7-hydroxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound ClC1=NC(C(C#N)C(C)C)=C(O)C2=C1C(CC)OC2 APXPXBLOEUKKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFDZSHCYQKFJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3,3-diphenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC(Cl)=C2C=1COC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FKFDZSHCYQKFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAUUKGPYGYLMEG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound O1CC2=C(O)C(C(C#N)C(C)C)=NC(Cl)=C2C1C1=CC=CC=C1 ZAUUKGPYGYLMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPZFQBODLHTYNI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3-propyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound ClC1=NC(C(C#N)C(C)C)=C(O)C2=C1C(CCC)OC2 QPZFQBODLHTYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFAFQCDWQQBDMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3,3-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=NC=C2C(C)(C)OCC2=C1O NFAFQCDWQQBDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTDMGSREQCMNU-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-methyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=CC=C1 XOTDMGSREQCMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVWWODMALWIXMO-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound O1CC2=C(O)C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C1C1=CC=CC=C1 AVWWODMALWIXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIKALLDOSHXEN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxyfuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical class OC1=C(C(C#N)C(C)C)N=CC2=COC=C21 IRIKALLDOSHXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWNMPTIBGZNFAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis(4-chlorophenyl)-7-hydroxy-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C=1COC2(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 HWNMPTIBGZNFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECLIHJIQPJST-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-fluorophenyl)-7-hydroxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound O1CC2=C(O)C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 OPECLIHJIQPJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDFXQBPZVUMRIX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-7-hydroxy-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(C=NC(C(C#N)C(C)C)=C2O)=C2CO1 BDFXQBPZVUMRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEYQIYUXMMMTN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-ethenyl-7-hydroxy-3-(4-methylsulfanylphenyl)-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1(C=C)C(C(Cl)=NC(C(C#N)C(C)C)=C2O)=C2CO1 DWEYQIYUXMMMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLABPHHPAISTSI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=NC(C(C#N)C(C)C)=C2O)=C2CO1 NLABPHHPAISTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPHOJZRRNESHK-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-5-oxido-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-5-ium-7-ol Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=C(O)C2=C1C(C)OC2 FIPHOJZRRNESHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBBKVHYQQUPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCCl)C=C1OC HJBBKVHYQQUPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWBEJBWPLAJBM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methyl-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]propan-1-amine Chemical compound COC1=CC(CCN(C)CCCCl)=CC(OC)=C1OC HRWBEJBWPLAJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQOBHTUMCEQBG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1,7-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 ZUQOBHTUMCEQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUIIQPGZDMHMIV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylbutan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCCCl)C=C1OC VUIIQPGZDMHMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKJQTRMVFHGNL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methyl-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC(CCN(C)CCCCCl)=CC(OC)=C1OC GMKJQTRMVFHGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOOQMSPHMFXJL-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutan-1-amine Chemical compound NCCCCCl OEOOQMSPHMFXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NQXZBUZASYJCIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-methyl-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]pentan-1-amine Chemical compound COC1=CC(CCN(C)CCCCCCl)=CC(OC)=C1OC NQXZBUZASYJCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSVFILTLOPGJC-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-1-amine Chemical compound NCCCCCCl ZKSVFILTLOPGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- KOKFXPKNECIUBT-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(CO)=C(O)C2=C1C(C)OC2 KOKFXPKNECIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N dimaprit Chemical compound CN(C)CCCSC(N)=N OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- YVECRCZZSGAGOW-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridin-1-ol Chemical compound C1=NC=CC2=C(O)OC=C21 YVECRCZZSGAGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=[C]OC=C21 GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSJNYJEVRCAEG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCl)C=C1OC XTSJNYJEVRCAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 1600*9B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-phen-ethylaminoalkyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser.
5 Opfindelsen angår 1,3-dihydro-6-[1-cyano-l-isopropyl-N-phenethyl-N-methyl-io-aminoalkyl ] -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridin-derivater med den almene formel:
_O
10 JS. J-Ai
HO
R CN JL I! 'A2 ^=)-,cVi- ' 15 CH3 K3C— CH—CH3 hvori: hver af og A2 uafhængigt betegner et hydrogenatom, en mættet eller umættet ligekædet carbonhydridgrup-pe indeholdende 1-5 carbonatomer, en alfa-furylgruppe, en 20 alfa-thienylgruppe, en phenylgruppe, en phenylalkylgruppe eller en phenylalkenylgruppe, idet hver af de med symbolerne A^ og A2 betegnede grupper kan være ikke-substituerede eller substituerede med ét eller flere chlor- eller fluoratomer, trifluormethylgrupper, alkylgrupper indehol-25 dende 1-5 carbonatomer, alkoxygrupper indeholdende 1-5 carbonatomer, alkylthiogrupper indeholdende 1-5 carbonatomer, dialkylaminogrupper, i hvilke hver alkylgruppe indeholder 1-5 carbonatomer, dialkylaminoalkoxygrupper, i hvilke hver af de to alkylgrupper og alkoxygruppen inde-30 holder 1-5 carbonatomer, eller alfa- eller beta-alkoxy-N-pyrrolidinylgrupper, i hvilke alkoxygruppen indeholder 1-5 carbonatomer; R betegner 1-3 methoxygrupper; n er 2, 3, 4 eller 5; og 35 2
DK 160049 B
X betegner et hydrogenatom eller et chloratom; samt farmaceutisk acceptable salte af sådanne forbindelser.
5
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har interesse på grund af deres terapeutiske aktivitet, især inden for området calcium-antagonisme og serotoninergiske receptorer samt vedrørende en selektiv, mild diurese.
10
Fra dansk patentansøgning nr. 1780/84 kendes tilsvarende 6-methylforbindelser, der angives af have en diuretisk virkning. Denne er imidlertid af konventionel art og medfører udskillelse af natrium og kalium, mens forbindel-15 serne ifølge opfindelsen stort set medfører kalium-retention, hvilket er en betydelig fordel.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, fremstilles ved, at man ved 15-65 °C i dimethylsulfoxid omsætter et 6-(l-cya-20 no-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-deri-vat med den almene formel: _0 25 ^ Å-, HO —jfl Η I 11 A2 ix I /N 11 H-C ~ CH ~ C N x
I I
CH_ CN
30 J
hvori A^, A2 og X har den tidligere anførte betydning, med et N-methyl-N-phenethyl-cj-aminoalkylchlorid med den almene formel: 35
R
3
DK ·6: C*9B
^J^-(CH2)2-N-(CH2)n-Cl ni CH3 5 hvori R og n har den tidligere anførte betydning.
6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyri-din-derivaterne med formlen (II) kan opnås udfra de tilsvarende 6-methyl-7-hydroxy-derivater med den almene for-10 mel (IV), som er omtalt i dansk patentansøgning nr. 1780/84: _0 is H0 ~~v 71 I 11 A2
H3C'/^N'HX
20 hvori A^, A^ og X har den tidligere anførte betydning, idet man anvender følgende rækkefølge af reaktioner: 25 30 35 __0 4
DK 160049 B
SO I ^ 7j * m-chlorperoxybenzoesyre
5 L ΐ/2 _V
h3c*^^ n' ^ x * ^
-_-Q
10 I
X J—A1 H° —rifl I A2 (CP3 C0)2 o H c/Nn/*Xx S> 15 0 4, 0
-0 p_O
20 ho—1 Ai 1 . soci., H0—y Ύ 1 \\ A2 2 V I A2 ho- CK2/\,/ ''x ^ cih^/^n/^x 25
KCN CH3OH
30 Ψ _o
35 Br~CH~CH3 I A
CH_ H0 \ \\\ II ^_L-_ i A2
PMSO NaH NC — CH2J^^Ni^SsX
5
DK 1 γ· O O δ ? B
I det følgende beskrives detaljeret fremstillingen af kun én af udgangsforbindelserne med formlen (II), 1,3-dihy- dro-3-methyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, idet de andre udgangsmaterialer kan op-5 nås på tilsvarende måde.
a) Man behandlede ved 0 °C i en reaktor på 1 liter, som var udstyret med midler til omrøring, opvarmning og afkøling, 18,2 g (0,11 mol) l,3-dihydro-3,6-dimethyl-10 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin i nærvær af 300 ml me- thylendichlorid med 22,5 g m-chlorperoxybenzoesyre, som blev tilsat langsomt. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur tilsatte man 150 ml 10% natriumsul-fatopløsning. Efter omrøring og dekantering blev reak-15 tionsproduktet vasket med den samme mængde natriumsul- fatopløsning, to gange med 150 ml natriumhydrogencar-bonatopløsning og tre gange med 300 ml vand, hvorpå det blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Ved ind-dampning til tørhed opnåede man et beige-farvet bund-20 fald, som blev vasket med petroleumether, med hexan og derpå filtreret og tørret. Udbytte 18,9 g (95%) 1,3-dihydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo(3,4-c)-pyridin-N-oxid.
25 b) Man behandlede i den samme reaktor som anvendt ovenfor 18,9 g af den i det forudgående syntesetrin opnåede forbindelse ved 0-5 °C i nærvær af 175 ml methylendi-chlorid med 5 ml trifluoreddikesyreanhydrid, som blev tilsat dråbe for dråbe under omrøring. Blandingen blev 30 omrørt natten over ved stuetemperatur og derpå afkølet og behandlet med dråbevis tilsætning af 110 ml methanol. Efter inddampning til tørhed blev inddampnings-resten opløst i 350 ml chloroform, vasket to gange med 100 ml 10% natriumhydrogencarbonatopløsning og tre 35 gange med 150 ml vand og tørret over vandfrit natrium sulfat. Chloroformen blev afdampet, og inddampnings-resten blev vasket med diethylether og tørret under 6
DK 160C49B
reduceret tryk. Udbytte 18 g (95 %) 1,3-dihydro-3-me-thyl-6-hydroxymethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
c) I en reaktor på 2 liter, som var udstyret på samme må- 5 de som ovenfor beskrevet, og som befandt sig under cirkulerende nitrogen, omrørte man 18 g af den i ovenstående syntesetrin opnåede forbindelse med 350 ml tør benzen. Derpå tilsatte man langsomt under omrøring ved stuetemperatur 6 ml thionylchlorid. Den derved frem-10 komne blanding blev opvarmet til 70 °C i 1 time, hvil ket førte til et gult bundfald. Dette blev frasepareret, vasket med benzen og derpå med diethylether og opløst i 400 ml methylendichlorid. Opløsningen blev vasket med 10% natriumhydrogencarbonatopløsning indtil 15 pH 8, vasket med vand, behandlet med carbon black, filtreret og opkoncentreret til krystallisering. Reaktionsproduktet blev frasepareret, vasket to gange med diethylether og tørret, hvilket førte til 19,2 g (udbytte 96%) 1,3-dihydro-3-methyl-6-chlormethyl-7-hydr-20 oxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
d) De 19,2 g af den forbindelse, som blev opnået i det forudgående syntesetrin, blev behandlet i en reaktor på 2 liter med 6,6 g kaliumcyanid i nærvær af 25 0,8 liter methanol ved 28-30 "C, idet man omvarmede under tilbagesvaling i 18 timer. Efter separering, filtrering og vask med chloroform blev opløsningen inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev behandlet med pent an. Man opnåede på denne måde 17,5 g 30 (95%) 1,3-dihydro-3-methyl-6-cyanomethyl-7-hydroxy-fu ro- (3,4-c)-pyridin.
e) Man hældte i den samme reaktor, som blev anvendt ovenfor, og under cirkulerende nitrogen, 4,27 g (0,09 mol) 35 50% natriumhydrid i olie, hvorpå man vaskede in situ med hexan. Man tilsatte 50 ml tør dimethylsulfoxid og derpå dråbe for dråbe under omrøring de 17,5 g af for- 7
DK 16 C Q <· 9 B
bindeisen, som blev opnået i forudgående syntesetrin; blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå man langsomt tilsatte under omrøring 9,5 ml (0,12 mol) isopropylbromid. Reaktionsblandingen blev 5 omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, hvorpå den lang somt blev hældt ud i isvand. Efter ekstraktion med me-thylendichlorid og vask med vand opnåede man efter filtrering og opkoncentrering en inddampningsrest, som blev omkrystalliseret i diethylether og tørret. Udbyt-10 te 16,2 g (74%) af forbindelsen med formlen (II), hvori A^ betegner methyl og A2 betegner hydrogen.
Opfindelsen angår yderligere lægemidler indeholdende et 1.3- dihydro-6-(1-cyano-1-isopropyl-N-phenethyl-N-methyl-15 u-aminoalkyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat med den almene formel (I), som ovenfor defineret, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i kombination med et farmaceutisk acceptabelt excipiens eller bærestof.
20 De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen.
EKSEMPEL 1 1.3- dihydro-3-methyl-6-[l-cyano-l-isopropyl-3-N-(m,p-di- 25 methoxy-phenethyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-7-hydroxy-fu- ro-(3,4-c)-pyridin
R = (0CH3)2 n = 2 X = H A1= CHg A2 = H
30 Man anbragte i den samme reaktor, som var blevet anvendt i det tidligere beskrevne syntesetrin (e), og som var under cirkulerende nitrogen, 4,8 g (0,1 mol) 50% natriumhy-drid i olie, hvorpå man vaskede in situ med hexan. Derpå hældte man i reaktoren 150 ml tør dimethylsulfoxid efter-35 fulgt af langsomt og under omrøring 21,8 g (0,1 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Blandingen blev omrørt i 1 time ved
„ DK 160049B
δ stuetemperatur, hvorpå man langsomt tilsatte under omrøring 26 g (0,10 mol) N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)-N-me-thyl-2-aminoethylchlorid opløst i 100 ml tørt dimethyl-sulfoxid. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved 5 stuetemperatur og derpå langsomt hældt ud i isvand. Efter ekstraktion med methylendichlorid, vask med vand og behandling med saltsyre opnåede man efter filtrering og opkoncentrering en inddampningsrest, som blev omkrystalliseret i ethylether og tørret. Udbytte 23 g (47%) af et 10 hvidt krystallinsk pulver, som smeltede ved 167 °C (Tot-toli), og hvis elementæranalyse viste særdeles god overensstemmelse med formlen C26H35N3®4' HC1.
EKSEMPEL 2 15 1,3-dihydro-3-phenyl-4-chlor-6-[1-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-7-hydroxy-furo-(2,4-c)-pyridin
20 R = (0CH3)2 n = 2 X = Cl A± = CgHg A^ = H
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 1 med l,3-dihydro-3-phenyl-4-chlor-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin og med det samme 2-aminoethylchlorid 25 ved 35-40 °C. Udbyttet var 31,5 g (54%) af et hvidt pulver, som smeltede ved 186-190 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C31H36N3°4C1' HC1* 30 35 EKSEMPEL 3 9
DK 16 C 0> 9 B
1.3- dihydro-3-methyl-3-alfa-furyl-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-7- 5 hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 2 X=HA1= CH3 A2 = alfa-furyl
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget med 1,3-dihy-10 dro-3-methyl-3-alfa-furyl-6-(l-cyano-2-methyl~proyl)-7-hydroxy-furo(3,4-c)-pyridin og det samme 2-aminoethyl-chlorid ved stuetemperatur. Udbyttet var 22 g (39,5%) af et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 173-175 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste særdeles god 15 overensstemmelse med formlen ^3(^37^3^5' HC1.
EKSEMPEL 4 1.3- dihydro-3-propyl-4-chlor-6-[1-cyano-l-isopropyl-N- 20 (m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (0CH3)2 n = 3 X = Cl Αχ = propyl A2 = H
25 Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet man dog anvendte 1,3-dihydro-3-propyl-4-chlor-6-(1-cyano-2-methyl -propyl )-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og N-(3,4-di-methoxy-phenethyl)-N-methyl-3-aminopropylchlorid ved 50 °C, men uden den afsluttende syrebehandling. Udbyttet 30 var 30,7 g (58%) af et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 144 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste fuldstændig overensstemmelse med formlen C^H^QNgO^Cl.
35 EKSEMPEL 5 10
DK 160049B
1.3- dihydro-3-phenyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-di-methoxy-phenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo- 5 (3,4-c)-pyridin
R = (OCH3)2 n = 3 X = H A1= phenyl A2 = H
Fremgangsmåden i eksempel 4 blev gentaget, idet man dog 10 anvendte l,3-dihydro-3-phenyl-6-(l-cyano-2-methyl-pro-pyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-amino-propylchlorid ved 65 °C; den afsluttende syrebehandling var med oxalsyre. Udbytte 26 g (42%) af et gult pulver, som smeltede ved 186-190 °C (Tottoli), og hvis elementær-15 analyse viste særdeles god overensstemmelse med formlen C32H39N3°4' C2H2°4* EKSEMPEL 6 20 1,3-dihydro-3-p-fluorphenyl-6-[1-cyano-l-isopropyl-N- (m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hy-droxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCHg)2 n = 3 X = H A^ = p-fluorphenyl A2 = H 25
Fremgangsmåden i eksempel 5 blev gentaget, idet den ene- 5 ste ændring var, at det første udgangsmateriale betod af 1.3- dihydro-3-p-fluorphenyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Udbyttet var 40 g (63%) 30 af et hvidt pulver, som smeltede ved 182 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en særdeles god overensstemmelse med formlen C32H38N3°4F' ^2H2°4* 35 EKSEMPEL 7 11
OK 1fnc*9B
1,3-dihydro-3-p-trifluormethylphenyl-4-chlor-6-[1-cyano- 1-isopropyl-N-(m,m,p-trimethoxy-phenethyl)-N-methyl-4-5 aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyrldln
R = (OCH3)3 n = 3 X = Cl A1 = p-CFg-phenyl A2 = H
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet man dog 10 gik ud fra 1,3-dihydro-3-p-trifluormethylphenyl-4-chlor- 6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyri-din og N-(3,4,5-trimethoxy-phenethyl)-N-methyl-3-amino-propylchlorid ved 35 °C. Udbyttet var 34,7 g (51%) af et gullig-farvet reaktionsprodukt, som smeltede ved 204-207 15 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en særdeles god overensstemmelse med formlen C^HggNgO^ClFg, HC1.
EKSEMPEL 8 20 l,3-dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy- f uro- (3,4-c)-pyridin R = (0CH3)2 n = 3 X=H = p-methoxyphenyl = H 25
Fremgangsmåden i eksempel 4 blev gentaget, idet man dog gik ud fra l,3-dihydro-3-p-methoxy-phenyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylchlorid ved 60 °C. Udbyttet var 20 g
30 (36%) af et hvidt pulver, som smeltede ved 214-217 °C
(Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen CU-H.-N-O,-.
33 41 3 5 35 EKSEMPEL 9 12 DK 1600-98 1.3- dihydro-3-(p-[alfa-methoxy-N-pyrrolidinyl]-phenyl)-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenethyl)-N- 5 methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (OCH3)2 n = 3 X = H
A1 = p-(alfa-methoxy-N-pyrrolidinyl)-phenyl = H
10
Fremgangsmåden i eksempel 5 blev gentaget, idet man gik ud fra l,3-dihydro-3-(p-[alfa-methoxy-N-pyrrolidinyl]-phenyl)-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylchlorid ved 15 45 °C. Udbyttet var 33 g (46%) af et lyst beige-farvet pulver, som smeltede ved 169-171 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste særdeles god overensstemmelse med formlen C37H48N405' C2H2°4* 20 EKSEMPEL 10 1.3- dihydro-3-methyl-3-butyl-6-[1-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin 25 R - (0CH3)2 n = 3 X = Η Αχ= CHg A2 = butyl
Fremgangsmåden i eksempel 5 blev gentaget, idet man dog anvendte 1,3-dihydro-3-methyl-3-butyl-6-(l-cyano-2-me- 30 thyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylchlorid ved 30 °C. Udbyttet var 27 g (44%) af et hvidt pulver, som smeltede ved 158 “C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste særdeles god overensstemmelse med formlen C3iH45N3°4/ C2H2°4* 35 EKSEMPEL 11 13
DK 160CU9B
1,3-dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-[1-cyano-l-isopropyl-N-(m, m,p-trimethoxy-phenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-5 hydroxy-furo-(3/4-c)-pyridin R = (OCH3)3 n = 3 X = H A1 = CH3 A2 = phenyl
Fremgangsmåden i eksempel 7 blev gentaget, idet man dog 10 anvendte l,3-dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-(l-cyano-2-me-thyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylchlorid ved stuetemperatur. Udbyttet var 40 g (66%) af et gullig-farvet reaktionsprodukt, som smeltede ved 188-189 °C (Tottoli), og hvis elementærana-15 lyse viste særdeles god overensstemmelse med formlen C36H43N3°5' HC1* EKSEMPEL 12 20 1,3-dihydro-3-methyl-3-alfa-thienyl-6-[1-cyano-1-isopro pyl -N- (m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (0CH3)2 n = 3 x = Η Αχ= CH3 A2 = alfa-thienyl 25
Fremgangsmåden i eksempel 8 blev gentaget, idet man dog gik ud fra l,3-dihydro-3-methyl-3-alfa-thienyl-6-(1-cya-no-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylamid ved 55 °C. Udbyttet var 29,1 g 30 (53%) af et hvidt pulver, som smeltede ved 147-149 °C.
(Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen C3iH3gN3H4^* 35 EKSEMPEL 13 14
DK 160049B
1.3- dihydro-3-vinyl-3-(p-methylthio-phenyl)-4-chlor-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,m,p-trimethoxy-phenethyl)-N- 5 methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyrldin R = (OCH3)2 n = 3 X = Cl A1 = vinyl A2 = p-methylthio-phenyl 10
Fremgangsmåden i eksempel 7 blev gentaget, idet man dog gik ud fra l,3-dihydro-3-vinyl-3-(p-methylthio-phenyl)-4-chlor-6-(1-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylchlorid ved 60 °C. Ud-15 byttet var 40,7 g (58%) af et lysegult reaktionsprodukt, som smeltede ved 176-178 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste særdeles god overensstemmelse med formlen C36H44N3°5SC1' HC1* 20 EKSEMPEL 14 1.3- dihydro-3-phenyl-3-(p-diethylaminoethoxy-phenyl)-6-[1-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-me-thyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 25 R = (OCH3)2 n = 3 X = Η Αχ = phenyl A2 = p-diethylaminoethoxy-phenyl 30 Fremgangsmåden i eksempel 5 blev gentaget, idet man dog gik ud fra l,3-dihydro-3-phenyl-3-(p-diethylaminoethoxy-phenyl )-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylchlorid ved 40 °C, men med syrebehandling ved hjælp af saltsyre. Ud-35 byttet var 30,5 g (41%) af et hvidt pulver, som smeltede ved 143-146 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C43H54N4O5, HC1.
EKSEMPEL 15
DK 16 O O 4 9 B
15 1.3- dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-5-aminopentyl]-7- 5 hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 4 X = Η Αχ= ethyl A2 = Η
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet man dog 10 anvendte 1,3-dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og N-(3,4-dimeth-oxy-phenethyl)-N-methyl-4-aminobutylchlorid ved 55 °C. Udbyttet var 26 g (46%) af et lysegult pulver, som smeltede ved 218 °C (Tottoli), og hvis elementær-analyse 15 viste god overensstemmelse med formlen C^gH^QN^O^Cl, HC1.
EKSEMPEL 16 1.3- dihydro-3,3-dipehnyl-4-chlor-6-[l-cyano-l-isopropyl-20 N-(m,m,p-trimethoxy-phenethyl)-N-methyl-5-aminopentyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (0CH3)3 n = 4 X = Cl = A2 = phenyl 25 Fremgangsmåden i eksempel 15 blev gentaget, idet man dog gik ud fra l,3-dihydro-3,3-diphenyl-4-chlor-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og N- (3,4,5-trimethoxy-phenethyl)-N-methyl-4-aminobutylchlorid ved 65 eC. Udbyttet var 44,6 g (62 %) af et gult pulver, 30 som smeltede ved 169 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste særdeles god overensstemmelse med formlen C40H46N3°5C1' HC1· 35 EKSEMPEL 17 16
DK160Q49B
1.3- dihydro-3,3-dl(p-chlorphenyl)-6-[1-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-5-aminopentyl]-7- 5 hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 4 X = H a^=A2= p-chlorphenyl
Fremgangsmåden i eksempel 15 blev gentaget, idet man dog 10 gik ud fra l,3-dihydro-3,3-di(p-chlorphenyl)-6-(l-cyano- 2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 4-aminobutylchlorid ved 25 °C. Udbyttet var 39,2 g (54%) af et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 200-202 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god 15 overensstemmelse med formlen CggH^NgO^Cl^ EKSEMPEL 18 1.3- dihydro-3-methyl-6-[1-cyano-l-methyl-N-(m,m,p-tri- 20 methoxy-phenethyl)-N-methyl-6-aminohexyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (0CH3)3 n = 5 X = H A1 = methyl A2 = H
25 Fremgangsmåden i eksempel 4 blev gentaget, idet man dog anvendte 1,3-dihydro-3-methyl-6-(l-cyano-2-methyl-pro-pyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og N-(3,4,5-trimeth-oxy-phenethyl)-N-methyl-5-aminopentylchlorid ved 40 °C. Udbyttet var 35,7 g (68%) af et lyst gult reaktionspro-30 dukt, som smeltede ved 213-215 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C30H43N3°5‘ 35
DK 16 Ο O 4 9 B
EKSEMPEL 19 17 l,3-dihydro-3-alfa-furyl-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-6-aroinohexyl]-7-hydroxy-5 furo-(3,4-c)-pyridin
R = (OCH3)2 n = 5 X = Η Αχ= alfa-furyl A2 = H
Fremgangsmåden i eksempel 5 blev gentaget, idet man dog 10 anvendte l,3-dihydro-3-alfa-furyl-6-(l-cyano-2-methyl- propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin og N-(3,4-dimetho-xy-phenethyl)-N-methyl-5-aminopentylchlorid ved 30 °C. Udbyttet var 26 g (41%) af et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 154-155 °C (Tottoli), og hvis elementærana-15 lyse viste god overensstemmelse med formlen C32H4iN3°5' C2H204* EKSEMPEL 20 20 1,3-dihydro-3,3-dimethyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p- dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-6-aminohexyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 5 X = H A1=A2= CH3 25
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet man dog anvendte l,3-dihydro-3,3-dimethyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo(3,4-c)-pyridin og det samme 5-ami-nopentylchlorid ved 50 °C. Udbyttet var 36 g (60%) af et 30 hvidt krystallinsk produkt, som smeltede ved 189-191 °C, og hvis elementæranalyse viste en særdeles god overensstemmelse med formlen C3oH43N3°4' C2H2°4*
Toxicitet
Den akutte toxicitet blev undersøgt ved indgift per os på rotter og mus. Foreløbige afprøvninger viste, at ingen 35
DK 16 C O 4 9 B
18 værdier for LD5q var mindre end 650 mg/kg.
Farmakologi 5 Interessen knyttet til forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet påvist ved forskellige afprøvninger.
A) Isolerede kaninaortastrimler behandlet med forskellige midler til kontraktion.
10
Denne undersøgelse blev gennemført i overensstemmelse med principperne i de metoder, som er beskrevet af FURCHGOTT R.F. og BHADRAKOM S. - isopropylarterenol, sodium nitrite Ο and other drugs. J. Pharmac. Exp. Therapeut., 1953, 10 , 15 129-143, VAN ROSSUM J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299-330 og ARUNLAKSHANA, 0. og SCHILD, H>0>, 1959, Brit. J. Pharmac. 14, 48-58, idet man anvendte noradrenalin (NE), serotonin (5-HT), histamin (HIST), KC1 og angiotensin II som agonister.
20
Forbindelserne ifølge opfindelsen blev sammenlignet med stoffet verapamil på disse agonister og udviste et tilsvarende indvirkningsområde med signifikante og i almindelighed sammenlignelige værdier for PA£ (for NE, 5-HT og 25 HIST) eller for IC^q (for KC1 eller angiotensin) (den koncentration, der inhiberer 50% af agonisten); forbindelserne synes dog at være 5-10 gange mere aktive over for 5-HT (gennemsnitlig værdi for forbindelserne ifølge _Q _ n opfindelsen 1,35 x 10 og 7 x 10~ for verapamil). Disse 30 forbindelser er konkurrerende antagonister af 5-HT-receptoren.
35
19 DK 16Γ049 B
Tabel 1.
—8 Værdierne for IC^q udtrykt i 10 M 5
Forbindelse IC^q Forbindelse IC50 Eks. 1 1,05 Eks. 12 1,24 " 2 1,88 " 13 1,56 10---- " 3 1,26 " 14 1,18 " 4 0,95 " 15 1,80 " 5 0,65 " 16 1,62 " 6 1,73 " 17 1,10 15 ____I_ " 7 1,67 " 18 0,88 " 8 1,81 " 19 1,36 " 9 1,16 " 20 1,26 20 "10 1,73 Gennemsnit 1,35 " 11 1,11 VERAPAMIL 7,00 B) Eksperimentel ulcus fremkaldt af stoffet dimaprit.
25
Man behandlede 23 hold på hver 5 hanrotter (150-200 g) af typen Sprague Dawley på følgende måde:
Holdene 1-20: Rotterne i hver af disse hold modtog per os 30 35 25 mg/kg af en af forbindelserne ifølge opfindelsen i suspension i 1 ml fysiologisk serum, idet man anvendte hver enkelt af de i eksempel 1-20 anførte forbindelser.
DK 16 O O 4 9 B
20 5 Holdene 21 og 22: Rotterne i disse hold modtog 1 ml fysiologisk serum, og fungerede som henholdsvis kontrolgruppe (blindprøve) og ulcus-sammenligningsgruppe.
Hold 23: Rotterne i dette hold modtog 25 mg/kg af stoffet 10 ranitidin som referenceforbindelse i suspension i 1 ml fysiologisk serum.
30 minutter efter denne indgift modtog samlige hold undtagen hold 21 interperitonealt 175 mg/kg dimaprit (NH^-15 (CNH)-CH2)3 - N(CH3)2).
Fire timer efter denne behandling blev dyrene slagtet og antallet af ulcus optalt. Hold nr. 21 var en blind kontrolprøve og hold nr. 22 var kontrolprøve for ulcusdan-20 nelsen. Resultaterne blev opgivet som procentvis beskyttelse i sammenligning med ulcusdannelses-kontrollen. Beskyttelsen med ranitidin var 39%, mens beskyttelsen med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse og beskrevet i eksemplerne 1-20 befandt sig mellem 37 og 25 52,4%.
C) Diurese hos rotter.
Den diuretiske aktivitet blev undersøgt på rotter i sam-30 menligning med velkendte diuretika, furosemid, verapamil og en kontrol; man bestemte diuresen og eliminering af Na , K og urinsyre ved forbindelserne i de forudgående eksempler.
35 Denne undersøgelse blev gennemført på hold på hver 8 hanrotter (180-200 g) af typen Wistar, som var blevet berøvet føde og drikkelse i 16 timer før eksperimentet og un- 21
DK 10CO49B
der forløbet af samme.
På tidspunktet nul modtog hvert forsøgsdyr peroralt i 2,5 ml/100 g fysiologisk serum 50 mg/kg af den forbindel-5 se, der skulle afprøves. Rotterne blev placeret i individuelle metabolisme-bure og urinerne blev opsamlet igennem 6 timer. Man målte indholdet af Na+, K+ og urinsyre under anvendelse af sædvanlige analysemetoder. Et hold blev brugt som kontrol (udelukkende fysiologisk serum), et 10 hold til furosemid i mængden 20 mg/kg, et hold for verapamil og et for hver af de forbindelser, som blev afprøvet, alle ved doseringen 50 mg/kg. De opnåede resultater er anført i den følgende tabel, af hvilken det klart fremgår, at forbindelserne ifølge opfindelsen er milde 15 diuretika med en retention af K+ og en god eliminering af f.
Na . For urinsyrens vedkommende er eliminering bedre, end den er for furosemid.
I tabel 2 angiver V rumfanget af urin opsamlet på 6 timer 20 (i ml), Na+ og K+ er anført i mækv./6 timer, og urinsyren er angivet i mmol/6 timer. De anførte tal er gennemsnitsværdierne for dyrene i hvert hold. De procentangivelser, som er vist i søjlerne, henviser i forhold til kontrollen. De afprøvede forbindelser er identificeret ved num-25 meret af det tilsvarende eksempel.
PRÆPARATFORMER - P0S0L0GI
Til peroral anvendelse kan forbindelserne ifølge opfind-30 elsen foreligge i doseringsenheder på 50 mg i kombination med et passende excipiens eller bærestof, i tabletter, i gelatinekapsler eller i suspension - posologien består af 1 eller 2 enheder pr. døgn.
35 Til IV indgift anvendes ampuller indeholdende 10 mg af den aktive bestanddel, og posologien er 1 eller 2 ampuller pr. døgn.
Tabel 2 22
DK 160049B
+ +
Forbindelse V K Na Urinsyre 5 Kontrol 0,52 74,4 116,5 1,56
Furosemid 2,86 138,1 455,6 2,01 (+ 450 %) (+ 85,6 %) (+ 291 %) ( + 28,8 %)
Verapamil 0,68 86,5 193,3 2,3 (+ 31 %) (+ 16,3 %) (+ 65,9 %) (+ 36,5 %) 10 1 1,32 76,5 309,8 2,05 (+ 154 %) (+ 2,8 %) (+ 166%) (+ 32,3 %) 5 0,85 69,7 225, 2,08 (+ 63,5 %) (- 6,3 %) (+ 93,8 %) (+ 33,5 %) 6 0,60 4,4 200,1 1,71 15 (+ 15,4 %) (- 53,8 %) (+72,5 %) (+ 9 %) 9 0,56 74,5 150,1 1,77 (+ 7,7 %) (0 %) (+ 28,8 %) (+ 13,5 %) 12 0,71 68,3 160 1,89 (+ 36,5 %) (- 8,2 %) (+ 37,3 %) (+ 21 %) 20 1 5 0,82 7 6,6 2 3 6,5 1,83 (+ 58,4 %) (+ 3 %) (+ 103 %) (+ 17,5 %) 18 1,49 72 311,7 2,20 (+187,2 %) (- 3,2 %) (+ 167,6%) (+ 41,1 %) 19 0,95 49,5 195,5 1,85 25 (+ 82,5 %) (- 33,4 %) (+ 67,8 %) (+ 18,4 %) 30 35
Claims (1)
- 2. Lægemidler, kendetegnet ved, at de som væsentlig bestanddel indeholder en effektiv mængde af et 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat ifølge krav 1 kombineret med et passende excipiens eller bære-5 stof. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8427218 | 1984-10-27 | ||
| GB848427218A GB8427218D0 (en) | 1984-10-27 | 1984-10-27 | Pyridine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK490385D0 DK490385D0 (da) | 1985-10-25 |
| DK490385A DK490385A (da) | 1986-04-28 |
| DK160049B true DK160049B (da) | 1991-01-21 |
| DK160049C DK160049C (da) | 1991-06-17 |
Family
ID=10568857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK490385A DK160049C (da) | 1984-10-27 | 1985-10-25 | 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659719A (da) |
| JP (1) | JPS61289090A (da) |
| AR (1) | AR242212A1 (da) |
| AT (1) | AT394558B (da) |
| BE (1) | BE903438A (da) |
| CA (1) | CA1300151C (da) |
| CH (1) | CH666689A5 (da) |
| DE (1) | DE3538063A1 (da) |
| DK (1) | DK160049C (da) |
| DZ (1) | DZ850A1 (da) |
| ES (1) | ES8609330A1 (da) |
| FI (1) | FI82248C (da) |
| FR (2) | FR2572405B1 (da) |
| GB (2) | GB8427218D0 (da) |
| HK (1) | HK6289A (da) |
| IE (1) | IE59475B1 (da) |
| IT (1) | IT1190413B (da) |
| LU (1) | LU86136A1 (da) |
| MA (1) | MA20558A1 (da) |
| NL (1) | NL8502899A (da) |
| NO (1) | NO162191C (da) |
| OA (1) | OA08128A (da) |
| PT (1) | PT81365B (da) |
| SE (1) | SE463154B (da) |
| ZA (1) | ZA858004B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8426738D0 (en) * | 1984-10-23 | 1984-11-28 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| WO2001015668A1 (en) | 1999-09-02 | 2001-03-08 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release pellet formulation |
| US20070095037A1 (en) * | 2007-01-18 | 2007-05-03 | Mclamb Samuel B Iii | Supplementary air filter and retainer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1551268A (da) * | 1967-12-07 | 1968-12-27 | ||
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (da) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| IN160104B (da) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| GB2137618B (en) * | 1983-04-05 | 1986-05-08 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8422029D0 (en) * | 1984-08-31 | 1984-10-03 | Scras | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-10-27 GB GB848427218A patent/GB8427218D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-14 BE BE0/215724A patent/BE903438A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 CH CH4448/85A patent/CH666689A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 SE SE8504826A patent/SE463154B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 ZA ZA858004A patent/ZA858004B/xx unknown
- 1985-10-20 DZ DZ850232A patent/DZ850A1/fr active
- 1985-10-21 US US06/789,731 patent/US4659719A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-21 GB GB08525939A patent/GB2166136B/en not_active Expired
- 1985-10-22 MA MA20782A patent/MA20558A1/fr unknown
- 1985-10-22 AR AR85302019A patent/AR242212A1/es active
- 1985-10-23 CA CA000493657A patent/CA1300151C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-23 FR FR8515708A patent/FR2572405B1/fr not_active Expired
- 1985-10-23 FR FR8515709A patent/FR2572285B1/fr not_active Expired
- 1985-10-23 NL NL8502899A patent/NL8502899A/nl active Search and Examination
- 1985-10-24 PT PT81365A patent/PT81365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-24 LU LU86136A patent/LU86136A1/fr unknown
- 1985-10-25 DK DK490385A patent/DK160049C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 IE IE264585A patent/IE59475B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 OA OA58714A patent/OA08128A/xx unknown
- 1985-10-25 ES ES548209A patent/ES8609330A1/es not_active Expired
- 1985-10-25 FI FI854180A patent/FI82248C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 DE DE19853538063 patent/DE3538063A1/de active Granted
- 1985-10-25 IT IT22612/85A patent/IT1190413B/it active
- 1985-10-25 NO NO854277A patent/NO162191C/no unknown
- 1985-10-26 JP JP60238624A patent/JPS61289090A/ja active Granted
- 1985-10-28 AT AT0310385A patent/AT394558B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-19 HK HK62/89A patent/HK6289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1300148C (en) | 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| EA001311B1 (ru) | Производные пиримидина в качестве антагонистов 5-нт2с-рецептора | |
| NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0241006A2 (en) | 3,3-Disubstituted indolines | |
| JPS60112793A (ja) | ６―ビニル―フロー（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体，その製造法及びそれを含有する利尿組成物 | |
| JPH0313235B2 (da) | ||
| DK160049B (da) | 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| Lang Jr et al. | Aryl-s-tetrazines with antiinflammatory activity | |
| PL141540B1 (en) | Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide | |
| US4927820A (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine | |
| EP0313288A1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| US3752820A (en) | Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives | |
| US3435042A (en) | Novel morphanthridine derivatives | |
| Morel et al. | 2-aza-1, 3-dienes with electron-releasing substituents at the 1, 3 positions. Reagents for the construction of pyridine and pyrimidine derivatives | |
| US4022778A (en) | 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| IE58041B1 (en) | 4-Chloro-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| PL106888B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych amin pochodnych 2-fenylodwucyklooktanu i oktenu | |
| IE852609L (en) | DIOXINO (4,5-c) PYRIDINE DERIVATIVES | |
| US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones | |
| US3632592A (en) | Certain substituted thieno(2 3-c)4 5 6 7-tetrahydro pyridines | |
| US3732236A (en) | 2-phenyl-indoline amidines | |
| KR840000498B1 (ko) | 복소환식 스피로-결합 아미딘의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |