SE463154B - 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem - Google Patents

6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem

Info

Publication number
SE463154B
SE463154B SE8504826A SE8504826A SE463154B SE 463154 B SE463154 B SE 463154B SE 8504826 A SE8504826 A SE 8504826A SE 8504826 A SE8504826 A SE 8504826A SE 463154 B SE463154 B SE 463154B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
groups
carbon atoms
methyl
furo
group
Prior art date
Application number
SE8504826A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8504826L (sv
SE8504826D0 (sv
Inventor
A Esanu
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of SE8504826D0 publication Critical patent/SE8504826D0/sv
Publication of SE8504826L publication Critical patent/SE8504826L/sv
Publication of SE463154B publication Critical patent/SE463154B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

463 154 40 2 Uppfinningen tillhanåahâller även ett förfarande för framställ- ning av föreningarna enligt uppfinningen, vilket förfarande kännetecknas av att man vid 15 - 65°C i dimetylsulfoxid om- sätter ett 6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- -pyridinderivat med den allmänna formeln II A1 Ho / II I A I: \ 2 H3c-cH-c N X I I CH3 CN vari Al, A2 och X har betydelserna ovan, med en N-metyl-N- -fenetyl-Gå-aminoalkylklorid med den allmänna formeln III R Ö “Hflfï- CH3 vari R och n har betydelserna ovan. 6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin- derivaten II kan erhållas från motsvarande 6-mety1-7-hydroxi- derivat med den allmänna formeln IV, som beskrives i våra tidigare patentansökningar 8200744-4, 8401841-5 och 8405118-4.
'A Iv vari Al, A2 och X har betydelserna ovan med följande reaktions- sekvens: 465 154 m-klorø-peroxibensoe- 2 syra H3C N X 4;> o A Ho /l l A HC \N 2 (C193 co)2o > 3 X J» o o A Ho / l I A SOCIZ Ho-CHZ N x E KCN cH3oH o Bf-cH-CHB Al | Ho / C33 A :I z DMSO NaH ' NC _ CH2 N X 465 154 4 Framställningen av endast en av utgângsföreningarna II, 1,3- -dihydro-3-metyl-6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyridin beskrives nu i detalj, varvid andra utgångs- material erhålles på samma sätt. a) I en l liters reaktor försedd med omrörnings-, uppvärm- nings- och kylanordningar, behandlades 18,2 g (0,ll mol) 1,3-dihydro-3,6-dimetyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin vid OOC i närvaro av 300 ml metylendiklorid med 22,5 g m-kloroperoxi- bensoesyra, som tillsattes sakta. Efter omrörning över natt vid rumstemperatur tillsattes 150 ml l0-procentig natriumsulfat- lösning. Efter omrörning och dekantering tvättades produkten med samma mängd natriumsulfatlösning, två gånger med 150 ml natriumbikarbonatlösning och tre gånger med 100 ml vatten, och torkades sedan över vattenfritt natriumsulfat. Efter indunst- ning till torrhet erhölls en beige fällning, som tvättades med petroleumeter, hexan, sedan filtrerades och torkades. Utbyte 18,9 g (95 %) av 1,3-dihydro-3,6-dimety1-7-hydroxi-fur0-(3,4-c)- -pyr idin-N-oxid. ' b) I samma reaktor som ovan behandlades 18,9 g av den förening, som erhölls i det tidigare steget, vid 0 - SOC i närvaro av l75 ml metylendiklorid med 5 ml trifluoroättiksyraanhydrid, tillsatt droppvis under omrörning. Blandningen omrördes över natt vid rumstemperatur och kyldes sedan och behandlades dropp- vis med ll0 ml metanol. Efter indurstning till torrhet togs återstoden upp i 350 ml kloroform, tvättades tvâ gånger med l00 ml l0-procentig natriumbikarbonatlösning och tre gånger med 150 ml vatten och torkades på vattenfritt natriumsulfat.
Kloroformen indunstades, och återstoden tvättades med dietyl- Utbyte 18 g (95 %) av l,3-dihydro-3-metyl-6-hydroximetyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- eter och torkades under sänkt tryck. -pyridin. c) I en 2 liters reaktor utrustad som ovan och under kväve- cirkulering omrördes de tidigare efiålhm_l8 g förening med 350 ml torr bensen. Sakta tillsattes 6 ml tionylklorid under Den resulterande blandningen till en gul fäll- omrörning vid rumstemperatur. värmdes vid 70°C under l timme, vilket ledde I; CN CN ...x U”1 .Fa ning. Denna separerades av, tvättades med bensen och sedan med dietyleter och löstes i 400 ml metylendiklorid. Lösningen tvättades med 10-procentig natriumbikarbonatlösning till pH 8, tvättades med vatten, behandlades med kolsvart, filtrerades och koncentrerades till kristallisering. Produkten separerades av, tvättades två gånger med dietyleter och torkades, vilket gav l9,2 g (utbyte 96 %) av l,3-dihydro-3-metyl-6-klorometyl- -7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin. d) 19,2 g av den förening, som erhölls i det föregående steget, behandlades i en 2 liters reaktor med 6,6 g kaliumcyanid i närvaro av 0,8 liter metanol vid 28 - 30°C under återlopp 18 timmar. Efter separering, filtrering, tvätt med kloroform indunstades lösningen till torrhet och återstoden behandlades Man erhöll sålunda 17,5 g (95 %) av l,3-dihydro- -3-metyl-6-cyanometyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin. med pentan. e) I samma reaktor som ovan och under kvävecirkulering hälldes 4,27 g (0,09 mol) av 50-procentig natriumhydrid i olja, varefter 50 ml torr dimetylsulfoxid till- sattes och sedan droppvis under omrörning 17,5 g av föreningen tvättades in situ med hexan. från det tidigare steget. Blandningen omrördes under l timme vid rumstemperatur och under omrörning tillsattes sakta 9,5 ml (O,l2 mol) isopropylbromid. Reaktionsblandningen omrördes under 2 timmar vid rumstemperatur, hälldes sedan sakta pâ is- vatten. Efter extraktion med metylendiklorid och tvätt med vatten erhölls efter filtrering och koncentrering en återstod, som omkristalliserades ur dietyleter och torkades. Utbyte 16,2 g (74 %) av förening II, vari Al betecknar metyl och A2 betecknar väte.
Enligt uppfinningen âstadkommes vidare en terapeutisk komposi- tion innehållande ett l,3-dihydro-6-(l-cyano-l-isopropyl-N- -fenetyl-N-metyl-0)-aminoalkyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin- derivat med den allmänna formeln I definierad som ovan eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav i blandning med ett terapeutiskt godtagbart utdrygningsmedel eller bärare.
Följande exempel illustrerar uppfinningen. 465 154 6 Exemgel 1 1,3-dihydro-3-metyl-6-¿-l-cyano-l-isopropy1-3-N-(m,p-dimetoxi- -fenteyl)-N-metyl-3-aminopropyl_7-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- Qyridin R = (ocH3)2 n = 2 x = H Al = CH3 A = H I samma reaktor som i steg (e) ovan och under kvävecirkulering hälldes 4,8 g (0,1 mol) av 50-procentig natriumhydrid i olja och tvättades sedan in situ med hexan. 150 ml torr dimetyl- sulfoxid hälldes sedan i reaktorn följt sakta under omrörning av 21,8 g (0,1 mol) l,3-dihydro-3-metyl-6-(1-cyano-2-metyl- -propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin. Blandningen omrördes under l timme vid rumstemperatur och under omrörning tillsattes sakta 26 g (0,l0 mol) N-(3,4-dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-2-amino- etylklorid löst i 100 ml torr dimetylsulfoxid. Reaktionsbland- ningen omrördes under 2 timmar vid rumstemperatur och hälldes sedan sakta på isvatten. Efter extraktion med metylenklorid, tvätt med vatten och behandling med saltsyra erhölls efter filt- rering och koncentrering en återstod, som omkristalliserades ur Utbyte 23 g (47 %) av ett kristallint pulver, som smälter vid 167°C (Tottoli), vars elementaranalys dietyleter och torkades, visade en mycket god överensstämmelseræfl.formeln C26H35N3O4, HCl.
Exemgel 2 1,3-dihydro-3-fenyl-4-kloro-6-Å-1-cyano-l-isopropyl-N-(m,p- -dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-3-aminopropy1_7-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-Pyridin n = 2 X = Cl A = C H A = H R = (°CH3)2 1 6 5 Förfarandet enligt exempel 1 upprepades med 1,3-dihydro-3-fenyl- -4-kloro-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)~7-hydroxi-furo-(3,4-c)- -pyriain och samma 2-aminoetylkloria via 35 - 4o°c. Utbytet var 31,5 g (54 %) av ett vitt pulver, som smälter vid 187-l90°C (Tottoli), vars elementaranalys visade en god överensstämmelse med formeln C3lH36N3O4Cl, HCl. 463 154 Exempel 3 l,3-dihydro-3-metyl-3-cX-furyl-6-[_l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p- -dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-3-aminopropyl_7-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyridin R = (ocn ) 3 2 X = H A = cH3 A2 = a,-furyl Förfarandet enligt exempel l upprepades med l,3-dihydro-3-metyl- -3-¿X-furyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- -pyridin och samma 2~aminoetylklorid vid rumstemperatur. Ut- bytet var 22 g (39,5 %) av en vit produkt, som smälter vid 173 - l75°C (Tottoli), vars elementaranalys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C30H37N3O5, HCl, Exempel 4 l,3-dihydro-3-propyl-4-kloro-6-Z-l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p- -dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl_7-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- -pyridin ll U) R = (OCH3)2 n X = Cl Al = propyl A2 = H Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men med l,3-dihydro-3- -propyl-4-kloro-6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- -pyridin och N-(3,4-dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-3-aminopropyl- klorid vid SOOC men utan slutlig syrabehandling. Utbytet var ,7 g (ss %) av en vit produkt, som smälter vid 144°c (T0tto1i),\ vars elementaranalys visade en perfekt överensstämmelse med formeln C29H40N3O4Cl, Exempel 5 1,3-dihydro-3-feny1-6-¿_l~cyano~l-isopropyl-N-(m,p-åimet0Xi- -fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl_/-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin A = H Al = fenyl 2 R = (OCH3)2 Förfarandet enligt exempel 4 upprepades men med l,3-dihydro-3- -fenyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4~C)-Pyridifl och samma 3-aminopropylklorid vid 65OC. Slutlig syrabehandling 463 154 8 utfördes med oxalsyra. Ytbyte 26 g (42 %) av ett gult pulver, som smälter vid 186 - l90oC (Tottoli), vars elementaranalys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C CZHZO4. 32H39N3°4' Exempel 6 l,3-dihydro-3-p-fluorofenyl-6-¿-l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p- -dimetoxi-fenetyl)-N~metyl-4-aminobutyl_7-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- -pyridin n w >< = H Al = p-fluorofenyl A = H Förfarandet enligt exempel 5 upprepades, varvid den enda för- ändringen var att det första utgångsmaterialet var l,3-dihydro- -3-p-fluorofenyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyridin. Utbytet var 40 g (63 %) av ett vitt pulver, som smälter vid 182°C (Tottoli), vars elementaranalys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C32H38N3O4F, CZHZO4.
Exempel 7 l,3-dihydro-3-p-trifluorometylfenyl-4-kloro-6-[_l-cyano-l-iso- propyl-N-(m,m,p-trimetoxi-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl_7-7- -hydroxi-furo-(3,4-c)~PY¥idin R = (ocH3)3 n = 3 x = cl Al = p-cF3-feny1 A2 = H Förfarandet enligt exempel l upprepades men utgående från l,3-dihydro-3-p-trifluorometylfenyl-4-kloro-6-(l-cyano-2-metyl- -propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin och N-(3,4,5-trimetoxi- -fenetyl)-N-metyl-Bfaminopropylklorid vid 35°C. Utbytet var 34,7 g (51 %) av en gulaktig produkt, som smälter vid 204-207°C (Tottoli), vars elementaranalys visade en mycket god överens- stämmelse med formeln C34H39N3O4ClF3, HCl.
Exempel 8 l,3-dihydro-3-p-metoxifenyl-6-[_l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-di- metoxi-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl_/-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- -pyridin w $» C\ (N _; 01 -h R = (0CH3)2 n = 3 X = H Al = p-metoxifenyl A = H 2 Förfarandet enligt exempel 4 upprepades men utgående från l,3-dihydro-3-p-metoxi-fenyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7- -hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin och samma 3-aminopropylklorid vid 60°C. Utbytet var 20 g (36 %) av ett vitt pulver, som smälter vid 214 - 2l7°C (Tottoli), vars elementaranalys visade 33H41N3°5' en god överensstämmelse med formeln C Exempel 9 . lf3'dihyärO-3-(p-[12 -metoxi-N-pyrrolidinyl_7-fenyl)-6-[_l- -cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-4-amino- butyl_/-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 3 X = H dinyl)-fenyl A2 = H .Al = p-(6K-metoxi-N-pyrroli- Förfarandet i exempel 5 upprepades men utgående från l,3-di- hydro-3-(p-1_0<-metoxi-N-pyrrolidinyl_7-fenyl)-6-(l-cyano-2- -metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin och samma 3-amino- propylkloria vid 45°c, Utbytet var 33 g (46 %) av ett blektl* beigefärgat pulver, som smälter vid 169 - l7l°C (Tottoli), vars elementaranalys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C37H48N4O5, CZHZO4.
Exempel l0 l,3-dihydro~3-metyl-3-butyl-6-¿“l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-di- metoxi-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl_7-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- -pyridin R = A1 = C113 A2 = butyl (OCH3)2 Förfarandet enligt exempel 5 upprepades men med l,3-dihydro-3- -metyl-3-butyl-6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- pyridin och samma 3~aminopropylklorid vid 30°C. Utbytet var 27 g (44 %) av ett vitt pulver, som smälter vid l58°C (Tottoli), vars elementaranalys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C3lH45N3O4, CZHZO4. 465 154 10 Exempel ll l,3-dihydro-3-metyl-3-fenyl~6-¿_l-cyano-l-isopropyl-N-(m,m,p- -trimetoxi-fenetyl)~N-metyl-4-aminobutyl_7-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyridin R: n = 3 X = H A = CH3 A2 = fenyl 3 1 Förfarandet enligt exempel 7 upprepades men med l,3-dihydro-3- -metyl-3-fenyl-6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- -pyridin och samma 3-aminopropylklorid vid rumstemperatur. Ut- bytet var 40 g ( 66 %) av en gulaktig produkt, som smälter vid 188 - l89°C (Tottoli), vars elementaranalys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C36H43N305, HCl.
Exempel 12 l,3-dihydro-3-metyl-3-LX-tienyl-6-Å_l-cyano-l-isopropyl-N- -(m,p-dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl_7-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyridin R: (OCH n = 3 X = H A = CH A = 3) 2 l 3 2 (X -tienyl Förfarandet enligt exempel 8 upprepades men utgående från 1,3- -dihydro-3-metyl-3-:X-tienyl-6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7- -hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin och samma 3-aminopropylklorid vid 55°c. vid 147 - l49°C (Tottoli), vars elementaranalys visade en god N3O4S.
Utbytet var 29,1 g (53 %) av ett vitt pulver, som smälter överensstämmelse med formeln C3lH39 Exempel 13 l,3-dihydro-3-viny1-3-(p-metyltio-fenyl)~4-kloro-6-¿-l-cyano- -l-isopropyl-N-(m,m,p-trimetoxi-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl_7- -7-hydroxi-furo-(3,4-C)-pyridin R = (ocH3)3 -metyltio-fenyl n = 3 X = Cl Al vinyl A2 p- Förfarandet enligt exempel 7 upprepades men utgående från 1,3- -dihydro-3-vinyl-3-(p-metyltio-fenyl)-4-kloro-6-(l-cyano-2- metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin och samma 3-amino- -fä- CF CN ...x CT! ä» ll propylklorid vid 60°C. Utbytet var 40,7 g (58 %) av en blek- gul produkt, som smälter vid 176 - 17s°c (æsrroli), vars sis- mentaranalys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C36H44N3O5SCl, HCl.
Exempel 14 l,3-dihydro-3-fenyl-3-(p-dietylaminoetoxi-fenyl)-6-[-l-cyano- -l-isopropyl-N-(m,p-dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl_7- -7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin X s H A = fenyl n = 3 1 R = (OCH3)2 etylaminoetoxi-fenyl) A2 = p-di- Förfarandet enligt exempel 5 upprepades men med l,3-dihydro-3- -fenyl-3-(p-dietylaminoetoxi-fenyl)-6-(l-cyano-2-metyl-propyl)- -7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin och samma 3-aminopropylklorid vid 40oC, men den sura behandlingen skedde med saltsyra. Ut- bytet var 30,5 g (4l %) av ett vitt pulver, som smälter vid 143 - l46°C (Tottoli), vars elementaranalys visade en god överensstämmelse med formeln C N4O5, HCl. 43H54 Exempel 15. l,3-dihydro-3-etyl-4-kloro-6-¿-l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p- -dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-5-aminopentyl_7-7-hydroxi-furo- (3,4-c)"PYridin R = (OCH3)2 n = 4 X = H Al = etyl A2 H Förfarandet enligt exempel 1 upprepades men med l,3-dihydro-3- -etyl~4-kloro-6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- -pyridin och N-(3,4-dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl- klorid vid 55°C. Utbytet var 26 g (46 %) av ett blekgult pulver, som smälter vid 2l8°C (Tottoli), vars elementaranalys visade en god överensstämmelse med formeln C29H40N3O4Cl, HCl.
Exempel 16 l,3-dihydro-3,3-difenyl-4-kloro-6-[“l-cyano-1-isopropyl-N- -(m,m,p-trimetoxi-fenetyl)-N-metylr5-aminopentyl_7-7-hydroxi- furo-(3,4-c)-pyridin 463 154 n L5 Il så» N II Q R = (OCH3)3 n Als= A2 = fenyl Förfarandet enligt exempel l5 upprepades men med l,3-dihydro- -3,3-difenyl-4-kloro-6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyridin och N-(3,4,5-trimetoxi-fenetyl)-N-metyl-4- -aminobutylklorid vid 65OC. Utbytet var 44,6 g (62 %) av ett gult pulver, som smälter vid l69°C (Tottoli), vars elementar- analys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C4OH46N3O5Cl, HCl.
Exempel l7 1,3-dihydro-3,3-di(p-klorofenyl)-6-Å-l-cyano-l-isopropyl-N- -(m,p-dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-5-aminopentyl_/-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)'PYridin R = (0CH3)2 n = 4 X = H- Al = A2 = p-klorofenyl Förfarandet enligt exempel 15 upprepades men med l,3-dihydro- -3,3-di(p-klorofenyl)-6-(1-cyano-Zëmetyl-propyl)-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyridin och samma 4-aminobutylklorid vid 25°C. Ut- bytet var 39,2 g (54 %) av en vit produkt, som smälter vid 200 - 202°C (Tottoli), vars elementaranalys visade en god överenssstämmelse med formeln C39H43N304Cl2.
Exempel 18 l,3-dihydro-3-metyl-6-¿_l-cyano-l-metyl-N-(m,m,p-trimetoxi- -fenetyl)-N-metyl-6-aminohexyl 7+7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin R = (0CH3)3 n = 5 X = H Al = metyl A = H Förfarandet enligt exempel 4 upprepades men med l,3-dihydro-3- -metyl-6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin och N-(3,4,5-trimetoxi-fenetyl)-N-metyl-5-aminopentylklorid vid 4o°c. Utbytet var 35,7 g (68 %) av en blekgul produkt, som smälter vid 213 - 21500 (Tottoli), vars elementaranalys visade en god överensstämmelse med formeln C3OH43N3O5. 13 463 154 Exempel l9 l,3-dihydro-3-(X-furyl-6-1-l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimetoxi- -fenetyl)-N-metyl-6-aminohexyl /-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin n u1 >< n :II A = tX-furyl A = H R = (OCH3)2 n l 2 Förfarandet enligt exempel 5 upprepades men med l,3-dihydro-3- -0!-furyl-6-(l-cyano¿2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- -pyridin och N-(3,4-dimetoxi-fenetyl)-N-metyl-5-aminopentyl- klorid vid 30°C. Utbytet var 26 g (41 %) av en vit produkt, som smälter vid l54 - l55°C (Tottoli), vars elementaranalys H N O H O . visade en god överensstämmelse med formeln C32 41 3 5, C2 2 4 Exempel 20 l,3-dihydro-3,3-dimetyl-6-¿_l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimetoxi- -fenetyl)-N-metyl-6-aminohexyl 7-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 5 X = H A = A = CH Förfarandet enligt exempel 19 upprepades men med l,3-dihydro- -3,3-dimetyl-6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo-(3,4~c)- -pyridin och samma 5-aminopentylklorid vid 50°C. Utbytet var 36 g (60 %) av en vit kristallin produkt, som smälter vid 189 - l9l°C, vars elementaranalys visade en mycket god överens- stämmelse med formeln C30H43N304, C2H2O4.
Toxicitet Akut toxicitet undersöktes per os på råttor och möss. Prelimi- nära tester visade, att inget LD50-värde var lägre än 650 mg/kg.
Farmakologi Intresset för föreningarna enligt uppfinningen har påvisats med olika tester.
A) Isolerade kanin-aortaremsor behandlade med olika kontra- herande medel. 463 154 .! to m 14 Detta experiment utfördes enligt de metoder, som beskrives av Furchgott R.F. och Bhadrakom S. - Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac. Exp, Therapeut., 1953, lQ§, 129-143, van Rossum J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, lgâ, 299-330 och Arunlakshana, O. och Schild, H.O., 1959, Brit. J.
Pharmac. li, 48-58, med användning av noradrenalin (NE), sero- tonin (5-HT), histamin (HIST), KCl och angiotensin II som agonister.
Föreningarna enligt uppfinningen jämfördes med verapamil mot dessa agonister och visade ett liknande verkningsintervall med signifikativa och allmänt jämförbara värden på PA2 (för NE, 5-HT och HIST) eller på IC50 (för KCl eller angiotensin).
De förefaller emellertid 5 till 10 gånger mer aktiva mot 5-HT (medelvärde för föreningarna enligt uppfinningen: 1,35 x 10-8 och 7 x 10-8 Dessa föreningar är kompetitiva antagonister för 5-HT-receptorn. för Verapamil).
B) Experimentellt sår inducerat av dimaprit. 23 grupper om vardera 5 honråttor Sprague Dawley (l50-200 g) behandlades på följande sätt: Grupper l - 20: râttorna i var och en av dessa grupper fick mg/kg per os av en av föreningarna enligt uppfinningen suspenderad i l ml fysiologiskt serum.
Grupperna 21 och 22: râttorna i dessa grupper fick 1 ml fysio- logiskt serum.
Grupp 23: râttorna i denna grupp fick 25 mg/kg ranitidin, som referensförening, suspenderad i 1 ml fysiologiskt serum. minuter efter denna administrering fick alla grupper förutom grupp 23 intraperetonealt 175 mg/kg dimaprit (NH2'fCNH)“fCH2l3 “ 4 timmar efter denna behandling dödades djuren och såren räknades.
Ys- CN bd ...à LH in Grupp 2l var en blank kontroll och grupp 22 sårkontrollen, Resultaten gavs i procent skydd jämfört med sårkontrollen.
Skyddet genom ranitidin var 39 %, under det att skyddet för föreningarna enligt uppfinningen låg mellan 37 och 52,4 %.
C) Diures på råttor Den diuretiska aktiviteten har undersökts på råttor i jämförelse med ett välkänt diuretikum, furosemide, verapamil och en kon- _ _ . _ + + _ troll. Diures, eliminering av Na , K och av urinsyra be- stämdes för föreningarna i exemplen.
Detta experiment utfördes på grupper om vardera 8 hanråttor Wistar (180-200 g), som befriats från föda och dryck 16 timmar före experimentet och under detsamma.
Vid tidpunkt 0 fick varje djur oralt i 2,5 ml/100 g fysiologiskt Råttor placerades i individuella metaboliska burar och urinerna upp- serum 50 mg/kg av den förening, som skulle undersökas. samlades under 6 timmar. Na+, K* och urinsyra bestämdes med vanliga metoder. Én grupp.användes som kontroll ( fysiologiskt serum endast), en för furosemide vid 20 mg/kg en för verapamil och en för var och en av de undersökta föreningarna, alla vid 50 mg/kg. Resultaten sammanställs i följande tabell, av vilken det tydligt framgår, att föreningarna enligt uppfinningen är milda diuretika med en K+-retention och en bra Na*-eliminering.
För urinsyra är elimineringen bättre än den är för furosemide.
I tabell V återges volymen av uppsamlad urin under 6 timmar (i ml), Na+ och K+ i mEq/6 timmar och urinsyra i mMol/6 timmar.
Siffrorna är medelvärdena för djuren i varje grupp. siffror, som förekommer i kolumnen, är referensen till kon- De procent- trollen. De undersökta föreningarna identifieras med numret på motsvarande exempel.
Presentation - dosering För oral användning kan föreningarna enligt uppfinningen före- ligga i 50 mg doserenheter tillsammans med ett lämpligt utdryg- 463 154 16 ningsmedel eller bärare, i tablett, gelatinkapslar eller i suspension. Dosen är l till 2 enheter per dag.
För intravenös administrering innehåller ampuller 10 mg aktiv 2 förening och dosen är l eller 2 ampuller per dag. 17 465 154 Tabell Förening V K+ Na+ Ufinsyra Kontroll 0'52 74'4 ll6'5 1-55 FUROSEMIDE 2.86 138.1 455.6 2.01 (+ 450 %) (+ 85.6 %) (+ 291 %) (+ 28.8 %) VERAPAMIL 0.68 86.5 193.3 2.13 (+ 31 %) (+ 16.3 %) (+ 65.9 %) (+ 36.5 %) 1 1.32 76.5 309.8 2.05 (+ 154 %) (- 8.4 %) (+ 94 %) (+ 32.3 %) 0.85 69.7' 225.8 2.08 (+ 63.5 %) (- 6.3 %) (+ 93.8 %) (+ 33.5 %) 6 0.60 34.4 200.1 1.71 (+ 15.4 %) (- 53.8 %) (+ 72.5 %) (+ 9 %) 9 0.56 74.5 150.1 1.77 (+ 7.7 %) (0 %) (+ 28.8 %) (+ 13.5 %) 12 0.71 68.3 160 1.89 (+ 36.5 %) (- 8.2 %) (+ 37.3 %) (+ 21 %) 0,82 76.6 236.5 1.83 (+ 58.4 a.) (+ 3 %) (+ 103 %) (+ 17-5 få) 18 1.49 72 311.7 2.20 (+ 187.2 %) (“ 3.2 %) (+ 167.6 %) (+ 41.1 %) 19 0.95 49.5 195.5 1.85 (+ 82.5 a.) (- 33.4 ä) <+ 61.8 z) (+ 18-4 %>

Claims (3)

465 154? 10 15 20 25 30 18 Patentkrav
1. - ll3-dihydro-6-¿-l-cyano-l-isopropyl-N-fenetyl-N-metyl-63- -amif1°alkyl_/-v-hyarøxi-furo- <3 , 4-c)-pyria1naerivat med den _ allmänna formeln É (I Ho / l R cn A n \ 2 (caflz-ïl- (CHQn-í; x C33 H3C -I- CH- CHB vari var och en av A1 och A2 oberoende betecknar en vätestom, en rak, mättad eller omättad kolvätegrupp med från 1 till 5 kolatomer, en furyl-, tienyl-, fenyl- eller fenylmetyl- grupp, varvid var och en av de grupper, som representeras av A1 och A2 är osubstituerad eller är substituerad med en eller flera klor- eller fluoratomer, trifluorometylgrupper, alkyl- grupper med från 1 till 5 kolatomer, alkoxigrupper med från 1 till 5 kolatomer, alkyltiogrupper med från 1 till 5 kol- atomer, dialkylaminogrupper, vari varje alkylgrupp har från 1 till 5 kolatomer, dialkylaminoalkoxigrupper, vari var och en av de tvâ alkylgrupperna och alkoxigruppen har från l till 5 kolatomer eller <1- eller /3-alkoxi-N-pyrrolidinylgrupper, vari alkoxigruppen har från 1 till 5 kolatomer, R betecknar från l till 3 metoxigrupper, n är 2, 3, 4 eller 5 och X be- tecknar en väte- eller kloratom, och farmaceutiskt godtagbara salter av sådana föreningar. 2. Förfarande för framställning av 1,3-dihydro-6-¿-l-cyano-l- -is0pr0pyl-N-fenetyl-N-metyl-flfi-aminoalkyl_/-7-hydroxi-furo- = -(3,4-C)-pyridinderivat enligt krav l med den allmänna formeln 10 15 20 25 30 35 19 465 154 H0/ l n CN 1 I \N
2. -i1- (cflpn- .c C213 H3c - CH- cH3 vari var och en av A1 och A2 oberoende betecknar en väteatom, en rak, mättad eller omättad kolvätegrupp med från 1 till 5 kolatomer, en furyl- tienyl-, fenyl- eller en fenylmetylgrupp, varvid var och en av de grupper, som representeras av A och A2, är osubstituerad eller är substituerad med en eller1flera klor- eller fluoratomer, trifluorometylgrupper, alkylgrupper med från 1 till 5 kolatomer, alkoxigrupper med från 1 till 5 kolatomer, alkyltiogrupper med från 1 till 5 kolatomer, di- alkylaminogrupper, vari varje alkylgrupp har från 1 till 5 kolatomer, dialkylaminoalkoxigrupper, vari var och en av de två alkylgrupperna och alkoxigruppen har från 1 till 5 kol- atomer eller a- eller B-alkoxi-N-pyrrolidinylgrupper, vari alkoxigruppen har från l till 5 kolatomer, R betecknar från l till 3 metoxigrupper, n är 2, 3, 4 eller 5 och X be- tecknar en väte- eller kloratom, och farmaceutiskt godtagbara salter av sådana föreningar, k ä n n e t e c k n a t av att man i stökiometriska proportioner vid 15 - 65°C i dimetylsulf- oxid omsätter ett 6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroxi-furo- -(3,4-C)-pyridinderivat med den allmänna formeln 463 154 20 Vari Al, A2 och X har ovan angivna betydelser, med en N-metyl-N- -fenetyl-ul-aminoalkylklorid med den allmänna formeln R ©- (cnzh-ïz- (cufln-cl ä 5 ' CH3 vari R och n har samma betydelser som i krav l. 10 3. En terapeutisk komposition innehållande som aktiv substans däri en effektiv mängd av en förening enligt krav 1 med formeln 0 15 ' Al 5 Ho / R A _ CN 2 . l \ x I 20 43 H3c CH cH3 Q vari var och en av A1 och A2 oberoende betecknar en vätestom, _ .en rak, mättad eller omättad kolvätegrupp med från 1 till 5 25 kolatomer, furyl- eller tienylgruppv en fenyl eller fenylmetyl- grupp, varvid var och en av de grupper, som representeras av A1 och A2 är osubstituerad eller är substituerad med en eller flera klor- eller fluoratomer, trifluorometylgrupper, alkyl- grupper med från 1 till 5 kolatomer, alkoxigrupper med från 1 3d till 5 kolatomer, alkyltiogrupper med från 1 till 5 kol- atomer, dialkylaminogrupper, vari varje alkylgrupp har från l till 5 kolatomer, dialkylaminoalkoxigrupper, vari var och en av de tvâ alkylgrupperna och alkoxigruppen har från l till 5 kolatomer eller <1- eller ¿
3. -alkoxi-N-pyrrolidinylgrupper, 35 vari alkoxigruppen har från l till 5 kolatomer, R betecknar från l till 3 metoxigrupper, n är 2, 3, 4 eller 5 och X be- tecknar en väte- eller kloratom, och farmaceutiskt godtagbara salter av sådana föreningar tillsammans med ett lämpligt utdryg- ningsmedel eller bärare.
SE8504826A 1984-10-27 1985-10-16 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem SE463154B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848427218A GB8427218D0 (en) 1984-10-27 1984-10-27 Pyridine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8504826D0 SE8504826D0 (sv) 1985-10-16
SE8504826L SE8504826L (sv) 1986-04-28
SE463154B true SE463154B (sv) 1990-10-15

Family

ID=10568857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8504826A SE463154B (sv) 1984-10-27 1985-10-16 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4659719A (sv)
JP (1) JPS61289090A (sv)
AR (1) AR242212A1 (sv)
AT (1) AT394558B (sv)
BE (1) BE903438A (sv)
CA (1) CA1300151C (sv)
CH (1) CH666689A5 (sv)
DE (1) DE3538063A1 (sv)
DK (1) DK160049C (sv)
DZ (1) DZ850A1 (sv)
ES (1) ES8609330A1 (sv)
FI (1) FI82248C (sv)
FR (2) FR2572405B1 (sv)
GB (2) GB8427218D0 (sv)
HK (1) HK6289A (sv)
IE (1) IE59475B1 (sv)
IT (1) IT1190413B (sv)
LU (1) LU86136A1 (sv)
MA (1) MA20558A1 (sv)
NL (1) NL8502899A (sv)
NO (1) NO162191C (sv)
OA (1) OA08128A (sv)
PT (1) PT81365B (sv)
SE (1) SE463154B (sv)
ZA (1) ZA858004B (sv)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8426738D0 (en) * 1984-10-23 1984-11-28 Scras Pyridine derivatives
DE3642331A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
US5130252A (en) * 1990-05-14 1992-07-14 Synthetech, Inc. Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof
CA2383220C (en) 1999-09-02 2009-11-03 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pellet formulation
US20070095037A1 (en) * 2007-01-18 2007-05-03 Mclamb Samuel B Iii Supplementary air filter and retainer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1551268A (sv) * 1967-12-07 1968-12-27
ZA786269B (en) * 1977-11-25 1979-10-31 Scras New pyridine derivative,its preparation and use
IN156817B (sv) * 1981-02-10 1985-11-09 Scras
IN160104B (sv) * 1983-04-05 1987-06-27 Scras
GB2137618B (en) * 1983-04-05 1986-05-08 Scras Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
GB8402740D0 (en) * 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
GB8422029D0 (en) * 1984-08-31 1984-10-03 Scras 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FR2572405B1 (fr) 1988-12-16
GB8427218D0 (en) 1984-12-05
FI82248C (sv) 1991-02-11
FR2572285A1 (fr) 1986-05-02
DK160049B (da) 1991-01-21
NO854277L (no) 1986-04-28
JPS61289090A (ja) 1986-12-19
DZ850A1 (fr) 2004-09-13
NL8502899A (nl) 1986-05-16
SE8504826L (sv) 1986-04-28
AT394558B (de) 1992-05-11
US4659719A (en) 1987-04-21
ZA858004B (en) 1986-05-28
OA08128A (fr) 1987-03-31
PT81365A (en) 1985-11-01
IE852645L (en) 1986-04-27
IT1190413B (it) 1988-02-16
LU86136A1 (fr) 1986-03-24
CH666689A5 (fr) 1988-08-15
FR2572285B1 (fr) 1988-12-16
IT8522612A0 (it) 1985-10-25
NO162191C (no) 1989-11-29
HK6289A (en) 1989-01-27
FR2572405A1 (fr) 1986-05-02
DE3538063C2 (sv) 1992-10-15
FI854180A0 (fi) 1985-10-25
NO162191B (no) 1989-08-14
PT81365B (pt) 1987-11-11
DK490385A (da) 1986-04-28
ATA310385A (de) 1991-10-15
FI82248B (fi) 1990-10-31
MA20558A1 (fr) 1986-07-01
DK490385D0 (da) 1985-10-25
JPH0344075B2 (sv) 1991-07-04
SE8504826D0 (sv) 1985-10-16
BE903438A (fr) 1986-04-14
DK160049C (da) 1991-06-17
DE3538063A1 (de) 1986-04-30
ES8609330A1 (es) 1986-08-01
FI854180L (fi) 1986-04-28
ES548209A0 (es) 1986-08-01
CA1300151C (en) 1992-05-05
GB2166136A (en) 1986-04-30
GB8525939D0 (en) 1985-11-27
IE59475B1 (en) 1994-03-09
GB2166136B (en) 1987-11-18
AR242212A1 (es) 1993-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
PL136217B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline
IE840826L (en) Furo-pyridines
IE58005B1 (en) New 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
US4826850A (en) Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
US3845060A (en) 1-(1-(2,3-dihydro-2-benzofuryl)-alkyl)-4-aminohexahydroisonicotinic acid amides or nitriles
SE463154B (sv) 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem
US5049637A (en) 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues
FI77864B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo /2,1-b/kinazolin-2-on.
IE883136L (en) Ó(2)-adreno receptor antagonists
FI82249C (sv) Förfarande för framställning av nya pyridinderivat
IE58041B1 (en) 4-Chloro-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
CA1173831A (en) Process for the manufacture of novel polyazaheterocyclic compounds
US4187373A (en) Novel dihydrobenzanthracene derivatives
JPH0948776A (ja) ピリミジニルピラゾール誘導体
EP0153746B1 (en) 3-amino-2-hydroxypropyl derivatives of pyrimidin-4-one
JPH02221274A (ja) 新規な誘導体類
Oakes The Synthesis of Some Derivatives of Di-and Tri-Azanaphthalenes

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8504826-2

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8504826-2

Format of ref document f/p: F