AT394558B - Verfahren zur herstellung neuer 6-phenaethylaminoalkyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridinderivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 6-phenaethylaminoalkyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridinderivate Download PDFInfo
- Publication number
- AT394558B AT394558B AT0310385A AT310385A AT394558B AT 394558 B AT394558 B AT 394558B AT 0310385 A AT0310385 A AT 0310385A AT 310385 A AT310385 A AT 310385A AT 394558 B AT394558 B AT 394558B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- methyl
- groups
- hydroxy
- furo
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- IRIKALLDOSHXEN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxyfuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical class OC1=C(C(C#N)C(C)C)N=CC2=COC=C21 IRIKALLDOSHXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 19
- -1 trifluoroacetate anhydride Chemical class 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 5
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJDZSRHHYJRDBC-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=NC=C2C(C)OCC2=C1O BJDZSRHHYJRDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- UEJIODWLVJMTIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butyl-7-hydroxy-3-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=NC(C(C#N)C(C)C)=C(O)C2=C1C(CCCC)(C)OC2 UEJIODWLVJMTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFDZSHCYQKFJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3,3-diphenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC(Cl)=C2C=1COC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FKFDZSHCYQKFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAUUKGPYGYLMEG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound O1CC2=C(O)C(C(C#N)C(C)C)=NC(Cl)=C2C1C1=CC=CC=C1 ZAUUKGPYGYLMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPZFQBODLHTYNI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3-propyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound ClC1=NC(C(C#N)C(C)C)=C(O)C2=C1C(CCC)OC2 QPZFQBODLHTYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFAFQCDWQQBDMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3,3-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=NC=C2C(C)(C)OCC2=C1O NFAFQCDWQQBDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFXCFBMFKLQKGN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)acetonitrile Chemical compound C1=NC(CC#N)=C(O)C2=C1C(C)OC2 JFXCFBMFKLQKGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTDMGSREQCMNU-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-methyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=CC=C1 XOTDMGSREQCMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVWWODMALWIXMO-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound O1CC2=C(O)C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C1C1=CC=CC=C1 AVWWODMALWIXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWNMPTIBGZNFAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis(4-chlorophenyl)-7-hydroxy-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C=1COC2(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 HWNMPTIBGZNFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECLIHJIQPJST-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-fluorophenyl)-7-hydroxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound O1CC2=C(O)C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 OPECLIHJIQPJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDFXQBPZVUMRIX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-7-hydroxy-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(C=NC(C(C#N)C(C)C)=C2O)=C2CO1 BDFXQBPZVUMRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEYQIYUXMMMTN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-ethenyl-7-hydroxy-3-(4-methylsulfanylphenyl)-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1(C=C)C(C(Cl)=NC(C(C#N)C(C)C)=C2O)=C2CO1 DWEYQIYUXMMMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLABPHHPAISTSI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=NC(C(C#N)C(C)C)=C2O)=C2CO1 NLABPHHPAISTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRNMWVODLENAP-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(C)=C(O)C2=C1C(C)OC2 WPRNMWVODLENAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPHOJZRRNESHK-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-5-oxido-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-5-ium-7-ol Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=C(O)C2=C1C(C)OC2 FIPHOJZRRNESHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBBKVHYQQUPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCCl)C=C1OC HJBBKVHYQQUPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWBEJBWPLAJBM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methyl-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]propan-1-amine Chemical compound COC1=CC(CCN(C)CCCCl)=CC(OC)=C1OC HRWBEJBWPLAJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKJQTRMVFHGNL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methyl-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC(CCN(C)CCCCCl)=CC(OC)=C1OC GMKJQTRMVFHGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOOQMSPHMFXJL-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutan-1-amine Chemical compound NCCCCCl OEOOQMSPHMFXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XPSKXALDBYVUSX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpentan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCCCCl)C=C1OC XPSKXALDBYVUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXZBUZASYJCIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-methyl-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]pentan-1-amine Chemical compound COC1=CC(CCN(C)CCCCCCl)=CC(OC)=C1OC NQXZBUZASYJCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSVFILTLOPGJC-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-1-amine Chemical compound NCCCCCCl ZKSVFILTLOPGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOKFXPKNECIUBT-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(CO)=C(O)C2=C1C(C)OC2 KOKFXPKNECIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N dimaprit Chemical compound CN(C)CCCSC(N)=N OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XTSJNYJEVRCAEG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCl)C=C1OC XTSJNYJEVRCAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
AT 394 558 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Phenäthylaminoalkyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate.
Die Erfindung liefert l,3-Dihydro-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-phenäthyl-N-methyl-w-aminoalkyl]-7-hydroxy-furo(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel I:
worin jeweils Aj und A2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom eine gerade gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine Carbomonocyclische Gruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe darstellen kann, wobei jede der durch Aj und Aj repräsentierten Gruppen unsubstituiert oder substituiert sein kann, durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome, Trifluoromethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann oder a oder ß-Alkoxyl-N-pyrrolidinylgruppen, in denen die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann; weiters steht R für 1 bis 3 Methoxygruppen und n für 2,3,4 oder 5; schließlich steht X für ein Wasserstoff- oder Chloratom und betrifft auch pharmazeutisch akzeptables Salz als solche Verbindungen.
Die erfmdungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind wegen ihrer therapeutischen Wirksamkeit vor allem auf dem Gebiet des Kalziumantagonismus der Serotoninrezeptoren und der selektiven milden Diuresis.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der oben definierten Pyridinderivate und enthält das Reagieren bei 15-65 °C in Dimethylsulfoxid des 6-( 1 -Cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridinderivat der allgemeinen Formel Π:
worin A1, A2 und X die oben definierte Bedeutung haben, mit einem N-Methy l-N-phenäthyl-w-aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel ΠΙ:
R
III (CH2)2-N-(CH2)n-cl CH. -2-
AT 394 558 B worin R und n die oben definierte Bedeutung haben.
Das 6-(l-Cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat II kann vom korrespondierenden 6-Methyl-7-hydroxyderivat der allgemeinen Formel IV, wie es in unserem früheren Patent AT-B 377 522 beschrieben ist.
IV worin Aj, A2 und X die oben definierte Bedeutung haben, durch die folgende Reaktionssequenz hergestellt werden:
Es wird die Herstellung einer Ausgangsverbindung II des l,3-Dihydro-3-methyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridins detailliert beschrieben, die anderen Ausgangsverbindungen werden auf dem gleichen Weg erhalten. -3-
AT 394 558 B a) In einem 11-Reaktor, der mit Rühr-, Wärme-und Kühlmitteln ausgerüstet war, wurden 18,2 g (0,11 Mol) 1,3-Dihydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin bei 0 °C in Gegenwart von 300 ml Methylendichlorid mit 22,5 g m-Chloroperoxy benzoesäure, die langsam zugegeben wurde, behandelt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 150 ml 10 %-iger Natriumsulfatlösung zugeführt. Nach Rühren und Dekantieren wurde das Produkt mit derselben Menge Natriumsulfatlösung gewaschen, zweimal mit 150 ml Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 100 ml Wasser, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen zur Trockene wurde ein beiger Niederschlag erhalten, der mit Petroleumäther und Hexan gewaschen wurde, dann gefiltert und getrocknet. Ausbeute 18,9 g (95 %) des l,3-Dihydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-N-oxids. b) Im selben Reaktor wurden 18,9 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung bei 0 bis 5 °C in Gegenwart von 175 ml Methylendichlorid mit 5 ml Trifluoroacetatanhydrid, welches unter Rühren tropfenweise zugefügt wurde, behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt und tropfenweise mit 110 ml Methanol behandelt. Nach dem Verdampfen zur Trockene wurde der Rückstand in 350 ml Chloroform aufgenommen, zweimal mit 100 ml 10 %-iger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 150 ml Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abgedampft und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute 18 g (95 %) des l,3-Dihydro-3-methyl-6-hydroxymethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridins. c) erhaltenen Produktes mit 350 ml trockenem Benzol gerührt; es wurden langsam 6 ml Thionylchlorid unter Umrühren bei Raumtemperatur zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde für 1 Stunde auf70°C erwärmt, was zur Bildung eines gelben Niederschlages führte. Dieser wurde separiert, mit Benzol und Diäthyläther gewaschen und in400 ml Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 10 %-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis der pH-Wert 8 erreicht war, dann mit Wasser gewaschen, und mit Aktivkohle behandelt, gefiltert und bis zur Kristallisation konzentriert. Das Produkt wurde separiert, zweimal mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet Man erhielt 19,2 g (Ausbeute 96 %) des l,3-Dihydro-3-methyl-6-chloromethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridins. d) Die 19,2 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung wurden in einem 2 1 Reaktor mit 6,6 g Zyankali in Gegenwart von 0,8 1 Methanol bei 28-30 °C unter Rückfluß für 18 Stunden behandelt. Nach Separation, Filtration und Waschen mit Chloroform wurde die Lösung zur Trockene verdampft und der Rückstand mit Pentan behandelt. Es wurden 17,5 g (95 %) des l,3-Dihydro-3-methyl-6-cyanomeüiyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridins erhalten. e) Im selben Reaktor, wie oben beschrieben, und unter Stickstoffzirkulation wurden 4,27 g (0,09 Mol) 50 %-igen Natriumhydrids in Öl eingebracht und dann in situ mit Hexan gewaschen. Es wurden 50 ml trockenes Dimethylsulfoxid und dann tropfenweise unter Umrühren 17,5 g der in vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung zugeführt; die Mischung wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden langsam unter Umrühren 9,5 ml (0,12 Mol) Isopropylbromid zugeführt. Die Reaktionsmischung wurde während zwei Stunden bei Raumtemperatur gefügt, dann langsam auf Eiswasser geleert Nach Extraktion mit Methylendichlorid und Waschen mit Wasser wurde nach Filtration und Konzentration ein Rückstand erhalten, der aus Diäthyläther rekristallisiert und getrocknet wurde. Ausbeute 16,2 g (74 %) der Verbindung II, worin Aj für Methyl und A2 für Wasserstoff steht.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle darin angegebenen Temperaturen wurden nach den Verfahren von Tottoli gemessen.
Beispiel 1 1,3-Dihydro-3-methyl-6-[-1 -cyano-1 -isopropyl-3-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (OCH3)2 n = 2 X = H A^C^ A2 = H
Im selben Reaktor, wie im Schritt (e) oben beschrieben und unter Stickstoffzirkulation wurden 4,8 g (0,1 Mol) 50 %-igen Natriumhydrids in öl eingebracht und in situ mit Hexan gewaschen. 150 ml trockenes Sulfoxid wurden den in den Reaktor gebracht, anschließend langsam unter Umrühren 21,8 g (0,1 Mol) l,3-Dihydro-3-methyl-6-(l- -4-
AT 394 558 B cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Mischung wurdewährend 1 StundebeiRaumtemperatur gerührt und dann wurde unter Rühren langsam 26 g (0,10 Mol) des N-(3,4-Dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-2-aminoäthylchlorid, gelöst in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid, zugefügt. DieReaktionsmischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam aufEiswasser geleert Nach Extraktion mit Methylendichlorid, Waschen mit Wasser und Behandlung mit Salzsäure wurde nach Filtration und Konzentration ein Rückstand erhalten, der aus Diäthyläther rekristallisiert und getrocknet wurde. Ausbeute 23 g (47 %) eines weißen kristallinen Pulvers, schmelzend bei 167 °C,dessen Elementaranalyse sehr gute Übereinstimmungmitder Formel C2gH35N304, HCl zeigte.
Beispiel 2 l,3-Dihydro-3-phenyl-4-chloro-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)-N-melhyl-3- aminopropyl] -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (OCH3)2 n = 2 X = C1 Aj = C6H5 A2 = H
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit 1,3-Dihydro-3-phenyl-4-chloro-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und demselben 2-Aminoäthylchlorid bei 35 bis 40 °C wiederholt Ausbeute 31,5 g (54 %) eines weißen Pulvers, das bei 187-190 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel c3iH36n3o 4CI, HCl zeigt.
Beispiel 3 1.3- Dihydro-3-methyl-3-a-furyl-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-3- aminopropyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 2 X = H Aj = Methyl A2 = a-Furyl
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit l,3-Dihydro-3-methyl-3-a-furyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und demselben 2-Aminoäthylchlorid bei Raumtemperatur wiederholL Ausbeute 22 g (39,5 %) eines weißen Produktes, das bei 173-175 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse sehr gute Übereinstimmung mit der Formel (^qH^^Oj, HCl zeigt.
Beispiel 4 1.3- Dihydro-3-propyl-4-chloro-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenälhyl)-N-methyl-4-aminobutyl]- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridm
R = (OCH3)2 n = 3 X = C1 Αχ = Propyl A2 = H
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit 1,3-Dihydro-3-propyl-4-chloro-6-( l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und dem N-(3,4-Dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-3-aminopropylchlorid bei 50 °C ohne letzte Säurebehandlung wiederholt. Ausbeute 30,7 g (58 %) eines weißen Produktes, das bei 144 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse perfekte Übereinstimmung mit der Formel C29H4qN304C1 zeigt.
Beispiel 5 1.3- Dihydro-3-phenyl-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-4-aminobutyl-[7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (OCH3)2 n = 3 X = H Aj = Phenyl A2 = H
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde mit l,3-Dihydro-3-phenyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und demselben 3-Aminopropylchlorid bei 65 °C wiederholt. Letzte Säuiebehandlung mit Oxalsäure. Ausbeute 26 g (42 %) eines gelben Pulvers, das bei 186-190 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C32H3gN304, C2H204 zeigt.
Beispiel 6 1.3- Dihydro-3-p-fluorophenyl-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyI4-amiobutyl]- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyrid in
R = (OCH3)2 n = 3 X = H A^= p-Fluorophenyl A2 = H -5-
AT 394 558 B
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, die einzige Änderung war, daß das erste Ausgangsmaterial 1,3-Dihydro-3-p-fluorophenyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin war. Ausbeute 40 g (63 %) eines weißen Pulvers, das bei 182 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse sehr gute Übereinstimmung mit der Formel ^I^gl^C^F, ϋ2Η204 zeigt.
Beispiel 7 1.3- Dihydro-3-p-trifluoromethylphenyl-4-chloro-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,m,p-trimethoxy-phenäthyl)-N- methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (OCH3)3 n = 3 X = C1 Aj = p-CF3-phenyl A2 = H
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit l,3-Dihydro-3-p-trifluoromethylphenyl-4-chloro-6-(l-cyano-2-methyI-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-3-aminopropylchlorid bei 35 °C wiederholt. Ausbeute 34,7 g (51 %) eines gelblichen Produkts, das bei 204-207 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C34H39N3O4CIF3, HCl zeigt.
Beispiel 8 1.3- Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-4- aminobutyl] -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (0^3)2 n = 3 X = H Ap= p-methoxyphenyl A2 = H
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde mit l,3-Dihydro-3-p-methoxy-phenyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und demselben 3-Aminopropylchlorid bei 60 °C wiederholt. Ausbeute 20 g (36 %) eines weißen Pulvers, das bei 214-217 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C33H4JN3O5 zeigt
Beispiel 9 1.3- Dihydro-3-(p-[a-methoxy-N-pyrrolidinyl]-phenyl)-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)- N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (0^3)2 n = 3 X = H Aj = p-(a-methoxy-N-pyrrolidinyl)-phenyl A2 = H
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde mit l,3-Dihydro-3-(p-[a-methoxy-N-pyrrolidinyl]-phenyl)-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und demselben 3-Aminopropylchlorid bei 45 °C wiederholt Ausbeute 33 g (46 %) eines blaßbeigen Pulvers, das bei 169-171 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse sehr gute Übereinstimmung mit der Formel ¢37^3^05, C2H204 zeigt
Beispiel 10 1.3- Dihydro-3-methyl-3-butyl-6-[l-cyano-l-isopiopyl-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-4-aminobutyl]- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 3 X = H Aj-C^ A2 = Butyl
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde mit 1,3-Dihydro-3-methyl-3-butyl-6-(l -cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und demselben 3-Aminopropylchlorid bei 30 °C wiedaholt Ausbeute 27 g (44 %) eines weißen Pulvers, das bei 158 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C31H45N3O4, C2H2O4 zeigt
Beispiel 11 1,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-[ 1 -cyano-1 -isopropyl-N-(m,m ,p-trimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)3 n = 3 X = H A^CHj A2 = Phenyl -6-
AT 394 558 B
Das Verfahren von Beispiel 7 wurde mit l,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und demselben 3-Aminopropylchlorid bei Raumtemperatur wiederholt Ausbeute 40 g (66 %) eines gelblichen Produkts, das bei 188-189 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse sehr gute Übereinstimmung mit der Formel CjgH^N-jO^, HCl zeigt
Beispiel 12 1.3- Dihydro-3-methyl-3-a-thienyl-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 3 X = H A1 = CH3 A2 = a-Thienyl
Das Verfahren von Beispiel 8 wurde mit l,3-Dihydro-3-methyl-3-a-thienyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und demselben 3-Aminopropylchlorid bei 55 °C wiederholt. Ausbeute 29,1 g (53 %) eines weißen Pulvers, das bei 147-149 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^H^i^C^S zeigt
Beispiel 13 1.3- Dihydro-3-vinyl-3-(p-methylthio-phenyl)-4-chloro-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,m,p-trimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R - (OCH3)3 n = 3 X ss CI Aj = Vinyl A2 = p-Methylthio-phenyl
Das Verfahren von Beispiel 7 wurde mit l,3-Dihydro-3-vinyl-3-(p-methylthio-phenyl)-4-chloro-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinunddemselben 3-Aminopropylchlorid bei 60 °C wiederholt Ausbeute 40,7 g (58 %) eines blaßgelben Produkts, das bei 176-178 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C^H^NjOjSCl, HCl zeigt
Beispiel 14 1.3- Dihydro-3-phenyl-3-(p-diäthylaminoethoxy-phenyl)-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 3 X = H Aj = Phenyl A2 = p-Diäthylaminoethoxy-phenyl
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde mit l,3-Dihydro-3-phenyl-3-(p-diäthylaminoethoxy-phenyl)-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und demselben 3-Aminopropylchlorid bei 40 °C wiederholt Säurebehandlung erfolgte aber mit Salzsäure. Ausbeute 30,5 g (41 %) eines weißen Pulvers, das bei 143-146 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^H^l^Og, HCl zeigt
Beispiel 15 1.3- Dihydro-3-äthy l-4-chloro-6- [ 1 -cyano-1 -isopropyl-N-(m ,p-dimethoxy-phenyäthyl)-N-methyl-5-aminopentyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (OCH3)2 n = 4 X = H Aj = Äthyl A2 = H
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit l,3-Dihydro-3-äthyl-4-chloro-6-(l -cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-faro-(3,4-c)-pyridinundN-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-4-aminobutylchloridbei55°C wiederholt Ausbeute 26 g (46 %) eines blaßgelben Pulvers, das bei 218 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C29H4qN304C1, HCl zeigt.
Beispiel 16 l,3-Dihydro-3,3-diphenyl-4-chloro-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,m,p-trimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-5- aminopentyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)3 n = 4 X = C1 Aj = A2 = Phenyl
Das Verfahren von Beispiel 15 wurde mit 1,3-Dihydro-3,3-diphenyl-4-chloro-6-( 1 -cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-4-aminobutylchlorid bei 65 °C -7-
AT 394 558 B wiederholt Ausbeute 44,6 g (62 %) eines gelben Pulvers, das bei 169 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C^QH^gNßOgCl, HCl zeigt.
Beispiel 17 1,3-Dihydro-3,3-di(p-chlorophenyl)-6-[l -cyano-1 -isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-5-aminopentyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 4 X = H ^ = A2 = p-Chlorophenyl
Das Verfahren von Beispiel 15 wurde mit l,3-Dihydro-3,3-di(p-chlorophenyl)-6-(l-cyano-2-methyl-propyI)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und demselben 4-Aminobutylchlorid bei 25 °C wiederholt. Ausbeute 39,2 g (54 %) eines weißen Produkts, das bei 200-202 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C39H43N3O4CI2 zeigL
Beispiel 18 1.3- Dihydro-3-methyl-6-[l-cyano-l-methyl-N-(m,m,p-trimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-6-aminohexyl]-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (OCH3)3 n = 5 X = H A^Methyl A2 = H
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde mit l,3-Dihydro-3-methyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinundN-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-5-aminopentylchloridbei40°C wiederholt Ausbeute 35,7 g (68 %) eines blaßgelben Produkts, das bei 213-215 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel £30^43^05 zeigt.
Beispiel 19 1.3- Dihydro-3-a-furyl-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-6-aminohexyl]-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
R = (CX:H3)2 n = 5 X = H A^a-Furyl A2 = H
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde mit l,3-Dihydro-3-a-furyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyI)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-5-aminopentylchlorid bei 30 °C wiederholt. Ausbeute 26 g (41 %) eines weißen Produkts, das bei 154-155 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel ϋ32Η4 jN^O^, C2H2C>4 zeigt
Beispiel 20 1.3- Dihydro-3,3-dimethyl-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-(m,p-dimcthoxy-phenäthyl)-N-methyl-6-aminohexyl]-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin R = (OCH3)2 n = 5 X = H A1 = A2 = CH3
Das Verfahren von Beispiel 19 wurde mit l,3-Dihydro-3,3-dimethyl-6-(l-cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin und demselben 5-Aminopentylchlorid bei 50 °C wiederholt. Ausbeute 36 g (60 %) eines weißen kristallinen Produkts, das bei 189-191 °C schmilzt und dessen Elementaranalyse sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C3qH43N304, C2H2O4 zeigt
Giftigkeit
Es wurde die akute Giftigkeit an Ratten und Mäusen per os ermittelt. Vorläufige Tests zeigten, daß kein LDjQ-Wert unter 650 mg/kg liegt.
Pharmakologie
Die Bedeutung der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wurde durch verschiedene Tests ermittelt.
Al Isolierte Kaninchenaortastreifen. behandelt mit verschiedenen kontrahierenden Mitteln.
Dieses Experiment wurde gemäß den Verfahrensrichtlinien, beschrieben durch Furchgott R. F. und Bhadrakom S.-Reactions of Strips of rabbit aorta to epinephrine, iso-propylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac. -8-
AT 394 558 B
Exp. Therapeut., 1953,108,129-143, Van Rossum J. M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963,143, 299-330 und Arunlakshana, O. und Schild, Η. O., 1959, Brit. J. Pharmac. 14,48-58, unter Verwendung von Noradrenalin (NE), Serotonin (5-HT), Histamin (HIST), KCl und Angiotensin Π als Agonisten durchgeführt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wurden mit Verapamil an diesen Agonisten verglichen und zeigten einen ähnlichen Wirkungsbereich mitsignifikanten und im allgemeinen vergleichbaren Werten von PA2 (für NE, 5-HT und HIST) oder IC^q (für KCl oder Angiotensin); jedenfalls erscheinen sie 5 bis 10 mal aktiver bei 5-HT (Durchschnittswert der erfindungsgemäßen Verbindungen: 1,35 x 10"** im Vergleich zu 7 x 10“** für Verapamil). Diese Verbindungen sind konkurrenzfähige Antagonisten zum 5-HT-Rezeptor.
Bl Experimentell durch Dimaprit induzierte Beulen. 23 Gruppen zu jeweils 5 männlichen Sprague Dawley-Ratten (150-200 g) wurden folgenderweise behandelt:
Gruppen 1 bis 20:
Die Ratten jeder dieser Gruppe erhielten 25 mg/kg per os einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, aufgelöst in 1 ml physiologischem Serum.
Grannen 21 und 22:
Die Ratten dieser Gruppen erhielten 1 ml physiologisches Serum.
Gruppe 23:
DieRattendieserGruppeerhielten25mg/kgRanitidinalsReferenzverbindung,aufgelöstinlmlphysiologischem
Serum. 30 Minuten nach dieser Verabreichung erhielten alle Gruppen, ausgenommen die Gruppe 21, 175 mg/kg Dimaprit IP (NH2-(CNH-(CH2)3 - N(CH3)2). 4 Stunden nach dieser Behandlung wurden die Tiere getötet und die Beulen gezählt. Gruppe 21 war eine Blankokontrollgruppe und Gruppe 22 die Beulenkontrollgruppe. Die Resultate sind in Prozent des Schutzes im Vergleich zur Beulenkontrollgruppe angegeben. Der Schutz bei Ranitidin lag bei 39 % während der Schutz durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen 37 und 52,4 % lag. O Duresis bei Ratten.
Die theoretische Wirksamkeit wurde an Ratten im Vergleich zu einem gut bekannten theoretischen Mittel Furosemid, Verapamil und einer Kontrollgruppe ermittelt; Diuresis Ausscheidung von Na+, K+ und Harnsäure wurden für die erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt.
Diese Experimente wurden an Gruppen zu jeweils 8 männlichen Wistar-Ratten (180-200 g) durchgeführt, die während 16 Stunden vor dem Experiment und während des Experimentes vom Fressen und Trinken abgehalten wurden.
Zum Zeitpunkt Null erhielt jedes Tier oral in 2,5 ml/lOOg physiologischem Serum, 50 mg/kg der zu testenden Verbindung. Die Ratten wurden in metabolische Einzelkäfige plaziert und der Ham während der 6 Stunden gesammelt. Na+, K+ und Harnsäure wurden mit üblichen Methoden bestimmt. Eine Gruppe wurde als Kontrollgruppe (nur physiologisches Serum), eine für Furosemid für 20 mg/kg, eine Verapamil und eine für jede der getesteten Verbindungen mit 50 mg/kg verwendet. Die Resultate sind in der Tabelle angegeben, aus der klar ersichtlich ist, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung milde Diuretik mit K+-Zurückhaltung und guter Na+-Ausscheidung darstellen. Für Harnsäure ist die Ausscheidung besser als bei Furosemid.
In der Tabelle ist V das Volumen des in 6 Stunden gesammelten Harns in ml, Na+ und KT1- sind in mEq/6 h und Harnsäure in mMol/6 h angegeben. Die Zahlen sind Gruppendurchschnittswerte. Die Prozente beziehen sich auf die Kontrollgruppe. Die getesteten Verbindungen sind mit der entsprechenden Nummer des Beispieles angegeben.
Verabreichung - Dosierung Für orale Verwendung können die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen in 50 mg Dosierungen in Verbindung mit einem passenden Verdünner oder Träger in Tabletten, Gelatinkapseln oder Lösung verabreicht werden. Die Verabreichung liegt bei 1 bis 2 Einheiten pro Tag. Für IV Verabreichung können Phiolen 10 mg aktiver Verbindung enthalten, wobei 1 bis 2 Phiolen pro Tag verabreicht werden. -9-
5 AT 394 558 B 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Tabelle Verbindung V K+ Na+ Harnsäure Kontrolle 0.52 74.4 116.5 1.56 Furosemide 2.86 138.1 455.6 2.01 (+ 450 %) (+ 85.6 %) (+ 291 %) (+ 28.8 %) Verapamil 0.68 86.5 193.3 2.13 (+31%) (+ 16.3 % (+ 65.9 %) (+ 36.5 %) 1 1.32 76.5 309.8 2.05 (+154 %) (- 8.4 %) (+94%) (+ 32.3 %) 5 0.85 69.7 225.8 2.08 (+ 63.5 %) (- 6.3 %) (+ 93.8 %) (+ 33.5 %) 6 0.60 34.4 200.1 1.71 (+ 15.4 %) (- 53.8 %) (+72.5%) (+ 9 %) 9 0.56 74.5 150.1 1.77 (+ 7.7 %) (0%) (28.8 %) (+ 13.5) 12 0.71 68.3 160 1.89 (+ 36.5 %) (- 8.2 %) (+ 37.3 %) (+21 %) 15 0.82 76.6 236.5 1.83 (+ 58.4 %) (+ 3 %) (+103 %) (+17.5 %) 18 1.49 72 311.7 2.20 (+187.2 %) (- 3.2 %) (+ 167.6 %) (+41.1 %) 19 0.95 49.5 195.5 1.85 (+ 82.5 %) (- 33.4 %) (+ 67.8 %) (+ 18.4 %) -10- 55
Claims (1)
- 5 AT 394 558 B PATENTANSPRUCH 10 Verfahren zur Herstellung neuer l,3-Dihydro-6-[l-cyano-l-isopropyl-N-phenäthyl-N-methyl-w-aminoalkyl]-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeine Formel 15 2025 30 worin jeweils Aj und A2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine Carbomonocyclische Gruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe darstellen kann, wobei jede der durch Aj und A2 repräsentierten Gruppen unsubstituiert oder substituiert sein kann, durch ein oder mehrere Chlor- oderRuoratome, Trifluoromethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann oder a oder ß-Alkoxyl-N-pyrrolidinylgruppen, in denen die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann; weiters steht R für 1 bis 3 Methoxygruppen und n für 2,3,4 oder 5; schließlich steht X für ein Wasserstoff- oder Chloratom; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß bei 15 bis 65 °C in Dimethylsulfoxid das 6-(l-Cyano-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridinderivat der allgemeinen Formel 35 4045 worin Aj, A2 und X die oben definierte Bedeutung haben, mit einem N-Methyl-N-phenäthyl-w-aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel 50 R I CH, 2' n m worin R und n die oben definierte Bedeutung haben, in stöchiometrischen Verhältnissen zur Reaktion gebracht wird. -11- 55
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848427218A GB8427218D0 (en) | 1984-10-27 | 1984-10-27 | Pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA310385A ATA310385A (de) | 1991-10-15 |
| AT394558B true AT394558B (de) | 1992-05-11 |
Family
ID=10568857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0310385A AT394558B (de) | 1984-10-27 | 1985-10-28 | Verfahren zur herstellung neuer 6-phenaethylaminoalkyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridinderivate |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659719A (de) |
| JP (1) | JPS61289090A (de) |
| AR (1) | AR242212A1 (de) |
| AT (1) | AT394558B (de) |
| BE (1) | BE903438A (de) |
| CA (1) | CA1300151C (de) |
| CH (1) | CH666689A5 (de) |
| DE (1) | DE3538063A1 (de) |
| DK (1) | DK160049C (de) |
| DZ (1) | DZ850A1 (de) |
| ES (1) | ES8609330A1 (de) |
| FI (1) | FI82248C (de) |
| FR (2) | FR2572405B1 (de) |
| GB (2) | GB8427218D0 (de) |
| HK (1) | HK6289A (de) |
| IE (1) | IE59475B1 (de) |
| IT (1) | IT1190413B (de) |
| LU (1) | LU86136A1 (de) |
| MA (1) | MA20558A1 (de) |
| NL (1) | NL8502899A (de) |
| NO (1) | NO162191C (de) |
| OA (1) | OA08128A (de) |
| PT (1) | PT81365B (de) |
| SE (1) | SE463154B (de) |
| ZA (1) | ZA858004B (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8426738D0 (en) * | 1984-10-23 | 1984-11-28 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| JP2003508422A (ja) | 1999-09-02 | 2003-03-04 | ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 放出制御ペレット製剤 |
| US20070095037A1 (en) * | 2007-01-18 | 2007-05-03 | Mclamb Samuel B Iii | Supplementary air filter and retainer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3503435A1 (de) * | 1984-02-02 | 1985-08-08 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris | 6-substituierte furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3531004A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-13 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.), Paris | Verfahren zur herstellung von in der 6-stellung substituierten furo-(3,4-c)-pyridinderivaten |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1551268A (de) * | 1967-12-07 | 1968-12-27 | ||
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (de) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| IN160104B (de) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| GB2137618B (en) * | 1983-04-05 | 1986-05-08 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-10-27 GB GB848427218A patent/GB8427218D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-14 BE BE0/215724A patent/BE903438A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 CH CH4448/85A patent/CH666689A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 SE SE8504826A patent/SE463154B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 ZA ZA858004A patent/ZA858004B/xx unknown
- 1985-10-20 DZ DZ850232A patent/DZ850A1/fr active
- 1985-10-21 US US06/789,731 patent/US4659719A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-21 GB GB08525939A patent/GB2166136B/en not_active Expired
- 1985-10-22 AR AR85302019A patent/AR242212A1/es active
- 1985-10-22 MA MA20782A patent/MA20558A1/fr unknown
- 1985-10-23 FR FR8515708A patent/FR2572405B1/fr not_active Expired
- 1985-10-23 CA CA000493657A patent/CA1300151C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-23 FR FR8515709A patent/FR2572285B1/fr not_active Expired
- 1985-10-23 NL NL8502899A patent/NL8502899A/nl active Search and Examination
- 1985-10-24 PT PT81365A patent/PT81365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-24 LU LU86136A patent/LU86136A1/fr unknown
- 1985-10-25 IE IE264585A patent/IE59475B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 NO NO854277A patent/NO162191C/no unknown
- 1985-10-25 OA OA58714A patent/OA08128A/xx unknown
- 1985-10-25 ES ES548209A patent/ES8609330A1/es not_active Expired
- 1985-10-25 DK DK490385A patent/DK160049C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 FI FI854180A patent/FI82248C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 DE DE19853538063 patent/DE3538063A1/de active Granted
- 1985-10-25 IT IT22612/85A patent/IT1190413B/it active
- 1985-10-26 JP JP60238624A patent/JPS61289090A/ja active Granted
- 1985-10-28 AT AT0310385A patent/AT394558B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-19 HK HK62/89A patent/HK6289A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3503435A1 (de) * | 1984-02-02 | 1985-08-08 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris | 6-substituierte furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3531004A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-13 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.), Paris | Verfahren zur herstellung von in der 6-stellung substituierten furo-(3,4-c)-pyridinderivaten |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1795769C3 (de) | 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido [Ua] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT391700B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 6-substituierter furo-(3,4-c)-pyridinderivate | |
| DE2503815C2 (de) | Indazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| AT391867B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 6-vinyl-furo(3,4-c)-pyridinderivate | |
| CH642361A5 (de) | 4-anilinochinazolinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| DD285605A5 (de) | Verfahren zur herstellung von chinuclidinderivaten | |
| DE2614406A1 (de) | Tetracyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, enthaltend diese verbindungen | |
| DE1470157A1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Thioxanthensulfonamide und ihrer Saeureanlagerungssalze | |
| DE2820938A1 (de) | Neue imidazoazine und imidazodiazine | |
| AT394558B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 6-phenaethylaminoalkyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridinderivate | |
| DE1906527B2 (de) | Thioninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten | |
| DE2604748A1 (de) | Aminoderivate von imidazo(4,5-b) pyridinen | |
| DE2647041A1 (de) | 3-aminomethylen-6,7-dimethoxy-2- methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1- chinolincarbonsaeureester und zwischenprodukte zur herstellung derselben | |
| DE1543729B2 (de) | Verfahren zur herstellung von basischen benzhydrylaethern | |
| DE2708110A1 (de) | Pyrrolbenzoxaaza-alkane | |
| EP0331093A1 (de) | Neue Benzimidazo[1,2-c] chinazoline, ihre Herstellung und Verwendung | |
| AT393682B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4h-dioxino-(4,5-c)-pyridinderivate | |
| DE3438244C2 (de) | ||
| EP0088323B1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| AT396590B (de) | Verfahren zur herstellung von | |
| DE3434553C2 (de) | ||
| DE2621539A1 (de) | Eckige klammer auf (2-oxepanyliden) -methyl eckige klammer zu -triphenylphosphoniumsalze | |
| DE1470160C (de) | 2-Chlor-9-piperazinopropyliden-thioxanthene und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0141072A2 (de) | Aminoalkyl-imidazothiadiazol-alkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2854113A1 (de) | Kondensierte pyrimidin-derivate und verfahren zur herstellung derselben |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |