FI82248C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fenetylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fenetylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82248C FI82248C FI854180A FI854180A FI82248C FI 82248 C FI82248 C FI 82248C FI 854180 A FI854180 A FI 854180A FI 854180 A FI854180 A FI 854180A FI 82248 C FI82248 C FI 82248C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- cyano
- furo
- groups
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 dimethyl sulfoxide 6- (1-cyano-2-methyl-propyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c ) -pyridine derivative Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 5
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRIKALLDOSHXEN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxyfuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical class OC1=C(C(C#N)C(C)C)N=CC2=COC=C21 IRIKALLDOSHXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- VGVRFARTWVJNQC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl VGVRFARTWVJNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJIODWLVJMTIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butyl-7-hydroxy-3-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=NC(C(C#N)C(C)C)=C(O)C2=C1C(CCCC)(C)OC2 UEJIODWLVJMTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXPXBLOEUKKHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-ethyl-7-hydroxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound ClC1=NC(C(C#N)C(C)C)=C(O)C2=C1C(CC)OC2 APXPXBLOEUKKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFDZSHCYQKFJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3,3-diphenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC(Cl)=C2C=1COC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FKFDZSHCYQKFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAUUKGPYGYLMEG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound O1CC2=C(O)C(C(C#N)C(C)C)=NC(Cl)=C2C1C1=CC=CC=C1 ZAUUKGPYGYLMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPZFQBODLHTYNI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3-propyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound ClC1=NC(C(C#N)C(C)C)=C(O)C2=C1C(CCC)OC2 QPZFQBODLHTYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFAFQCDWQQBDMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3,3-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=NC=C2C(C)(C)OCC2=C1O NFAFQCDWQQBDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDZSRHHYJRDBC-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=NC=C2C(C)OCC2=C1O BJDZSRHHYJRDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFXCFBMFKLQKGN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)acetonitrile Chemical compound C1=NC(CC#N)=C(O)C2=C1C(C)OC2 JFXCFBMFKLQKGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTDMGSREQCMNU-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-methyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=CC=C1 XOTDMGSREQCMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVWWODMALWIXMO-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound O1CC2=C(O)C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C1C1=CC=CC=C1 AVWWODMALWIXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWAFZUQEIIDEGY-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxyfuro[3,4-c]pyridin-1-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound C(#N)C(C(C)C)C=1OC=C2C=NC=C(C2=1)O HWAFZUQEIIDEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWNMPTIBGZNFAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis(4-chlorophenyl)-7-hydroxy-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C=1COC2(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 HWNMPTIBGZNFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECLIHJIQPJST-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-fluorophenyl)-7-hydroxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound O1CC2=C(O)C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 OPECLIHJIQPJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEYQIYUXMMMTN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-ethenyl-7-hydroxy-3-(4-methylsulfanylphenyl)-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1(C=C)C(C(Cl)=NC(C(C#N)C(C)C)=C2O)=C2CO1 DWEYQIYUXMMMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLABPHHPAISTSI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=NC(C(C#N)C(C)C)=C2O)=C2CO1 NLABPHHPAISTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRNMWVODLENAP-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(C)=C(O)C2=C1C(C)OC2 WPRNMWVODLENAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPHOJZRRNESHK-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-5-oxido-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-5-ium-7-ol Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=C(O)C2=C1C(C)OC2 FIPHOJZRRNESHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBBKVHYQQUPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCCl)C=C1OC HJBBKVHYQQUPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUIIQPGZDMHMIV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylbutan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCCCl)C=C1OC VUIIQPGZDMHMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKJQTRMVFHGNL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methyl-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC(CCN(C)CCCCCl)=CC(OC)=C1OC GMKJQTRMVFHGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOOQMSPHMFXJL-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutan-1-amine Chemical compound NCCCCCl OEOOQMSPHMFXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XPSKXALDBYVUSX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpentan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCCCCl)C=C1OC XPSKXALDBYVUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXZBUZASYJCIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-methyl-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]pentan-1-amine Chemical compound COC1=CC(CCN(C)CCCCCCl)=CC(OC)=C1OC NQXZBUZASYJCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSVFILTLOPGJC-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-1-amine Chemical compound NCCCCCCl ZKSVFILTLOPGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- KOKFXPKNECIUBT-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(CO)=C(O)C2=C1C(C)OC2 KOKFXPKNECIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- HUODVOCBHMUEKQ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1(OCC2=C1C=NC(=C2O)C(C(C)C)C#N)C2=C(C=C(C=C2)N(CC)CC)OCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(OCC2=C1C=NC(=C2O)C(C(C)C)C#N)C2=C(C=C(C=C2)N(CC)CC)OCC HUODVOCBHMUEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940083558 furosemide 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSJNYJEVRCAEG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCl)C=C1OC XTSJNYJEVRCAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 82248
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 6-fenetyyli-aminoalkyyli-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 6-fenetylamino-alky l-furo-(3,4-c)-pyridinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1,3-dihydro-6-[1-syano-1-isopropyy1i-N-fenetyy1i-N-metyy1i-CO - aminoalkyyli]-7-hydroksifuro-(3,4-c)-pyridi ini-johdoksia, joilla on yleiskaava _0 • ho —1
R CN JLs ]L
CH3 H3C— ch—CH3 jossa kukin Ai ja A2 on toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraketjuinen tyydytetty tai tyydyttymätön hii1ivetyryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, tienyyli- tai furyy1iryhmä, fenyy1iryhmä, fenyylialkyyliryhmä tai fenyy1ia 1kenyy1iryhmä, jolloin kukin ryhmistä Ai ja A2 on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla kloori- tai fluoriatomi1 la, tr ifluorimetyy1iryhmä 1lä, 1-5 hiiliatomisella ai kyy li ryhmällä, 1 - 5 hiiliatomisella aIkoksiryhmä1lä, 1 - 5 hiiliatomisella alkyy1itioryhmällä, dialkyyliaminoryhmällä, jossa kussakin alkyyliryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, dialkyyliamino-alkoksiryhmällä, jossa kussakin näistä kahdessa alkyy1iryhmässä ja alkoksiryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, tai a- tai 8-alkoksi-N-pyrrolidinyy1iryhmällä, jossa alkoksiryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia; R on 1 - 3 metoksiryhmää; n on 2, 3, 4 tai 5; ja X on vety- tai klooriatomi; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
2 82248
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat mielenkiintoisia terapeuttisen aktiivisuutensa vuoksi, jolloin pääasiallisesti on kyse kalsiumantagonismista ja sero-toniergisistä reseptoreista ja selektiivisestä lievästä diureesiasta.
Keksintö tuo siten esiin edellä määriteltyjen pyridiini-johdosten valmistusmenetelmän, jossa yleiskaavan II mukainen 6-(l-syano-2-m»:>tyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdos
_O
I I
CH3 cn jossa A^, ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 15 - 65°C:ssa dimetyylisulfoksidissa yleiskaavan III mukaisen N-metyyli-N-fenetyyli-u)-aminoalkyyliklocidin kanssa
R
'^^-(CH2)2-N-(CH2)n-Cl m CH3 jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdokset II voidaan saada vastaavista yleiskaavan j 82248 IV mukaisista 6-metyyli-7-hydroksijohdoksista, jotka on esitetty aikaisemmissa patenttihakemuksissamme numerot 82 0353, 84 1273 ja 84 4034
|_O
T 1TA2 IV
jossa A^, P^2 Ja ^ tarkoittavat samaa kuin edellä, seuraavilla reaktiosarjoilla _° a^ m-klooriperoksibentsoe- HO —happo
_O
HP-Är*1 I \\ a2 (CF3 CO) 2 o 3 4> o 4 82248 0 . I_o "ΧΧΓ HO—^ C1H2C^n/^x
KCN CH3OH
Ψ _0
Br — CH~CH- 11 <—-2— “xjC^ DMSO NaH. NC —
Seuraavassa on kuvattu yksityiskohtaisesti vain yhden läh-töyhdisteen II, eli 1,3-dihydro-3-m*»tyyli-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinin valmistaminen. Muut lähtöaineet saadaan samalla tavalla.
a) Yhden litran reaktorissa, joka oli varustettu sekoitus-, lämmitys- ja jäähdytyslaitteilla, 10,2 g (0,11 moolia) l,3-dihydro-3,6-dimetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä käsiteltiin 0°C:ssa hitaasti lisätyllä m-kloori-peroksibentsoehapolla (22,5 g) 300 ml:ssa metyleenidikloridia. Sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 150 ml 10-prosenttista natriumsulfaattiliuosta. Sekoittamisen ja dekantoinnin jälkeen tuote pestiin samalla määrällä natriumsulfaattiliuosta, kaksi kertaa 150 mltlla 5 82248 natriumbikarbonaattiliuosta ja kolme kertaa 100 ml:lla vettä ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Kuiviin haihdutettaessa saatiin beigenväristä sakkaa, joka pestiin petrolieetterillä, heksaanilla ja sen jälkeen suodatettiin ja kuivattiin. Saanto 18,9 g (95 %) 1.3- dihydro-3,6-dimetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyri-diini-N-oksidia.
b) Fdellä kuvatussa reaktorissa käsiteltiin 18,9 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 0-5°C:ssa 5 mlslla trifluori-etikkahappoanhydridiä, joka lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen, kun mukana oli 175 ml metyleenidikloridia.
Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen jäähdytettiin ja käsiteltiin tipottain 110 ml :11a metanolia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin 350 ml:aan kloroformia, pestiin kaksi kertaa 100 ml:lla 10-prosenttista natriumbikarbonaattiliuosta ja kolme kertaa 150 mlrlla vettä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi haihdutettiin pois ja jäännös pestiin dietyylieet-terillä ja kuivattiin alipaineessa. Saanto 18 q (95 %) 1.3- dihydro-3-metyy li-6-hydroksimetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c )-pvridiiniä.
c) Kahden litran reaktorissa, joka oli varustettu edellä kuvatulla tavalla, sekoitettiin typpivirran alla 18 g edellä saatua yhdistettä ja 350 ml kuivaa bentseeniä. Huoneen lämpötilassa lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen 6 ml tionyylikloridia. Saatua seosta lämmitettiin 70°C:ssa 1 tunti, jolloin saatiin keltaista sakkaa. Tämä erotettiin, pestiin bentseenillä ja sen jälkeen dietyylieetterillä ja liuotettiin 400 ml:aan metyleenidikloridia. Liuos pestiin 10-prosenttisella natriumbikarbonaattiliuoksella pH-arvoon 8 asti, pestiin vedellä, käsiteltiin hiilimustalla, suodatettiin ja väkevöitiin kiteytymiseen asti. Tuote erotettiin, pestiin kaksi kertaa dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 19,2 q (saanto 96 ?ί) 1,3-dihydro-3-metyyli- 6 82248 6-kloorimetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
d) 19,2 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä käsiteltiin 2 litran reaktorissa 6,6 g:lla kaliumsyanidia 0,8 litrassa metanolia 28-30°C:ssa refluksoimalla 18 tuntia. Erottamisen, suodattamisen ja klorformipesun jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös käsiteltiin pentaanilla. Näin saatiin 17,5 n (95 %) 1,3-dihydro-3-m»tyyli-6-syanometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
e) Samaan reaktoriin kuin edellä kaadettiin typpivirran alla 4,27 g (0,09 moolia) 50-prosenttista natriumhydridiä öljyssä ja sen jälkeen pestiin heksaanilla in situ. Lisättiin 50 ml kuivaa dimetyy1isulfoksidia ja sen jälkeen lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 17,5 g edellisen vaiheen yhdistettä. Seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen lisättiin hitaasti 9,5 ml (0,12 moolia) isopropyy1ibromidia samalla sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin sen jälkeen hitaasti jääveteen. Uutettiin metyleenidikloridilla ja pestiin vedellä, jolloin suodattamisen ja väkevöinnin jälkeen saatiin jäännöstä, joka kiteytettiin uudelleen dietyylieetteristä ja kuivattiin. Saanto 16,2 Q (74 Ä) yhdistettä II, jossa A^ on metyyli ja A2 on vety.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 1.3-di hydro-3-metyyli-6-/l-syano-l-isopropyyli-3-N-(mtp-metoksi-fenetyyli)-N-metyyli-3-aminopropyyli/-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini R = (0CH3)2 n = 2 X = H A2 = CH3 A2 = H Samaan reaktoriin kuin vaiheessa (e) edellä kaadettiin 7 82248 typpikierron alla 4,8 g (0,1 moolia) 50-prosenttista natrium-hydridiä öljyssä ja sen jälkeen pestiin heksaanilla in situ. Sen jälkeen reaktoriin kaadettiin 150 ml kuivaa di-metyylisulfoksidia ja tämän jälkeen hitaasti ja samalla sekoittaen 21,8 a (0,1 moolia) 1,3-dihydro-3-metyyli-6-(l-syano-2-m<:,tyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen 26 a (0,10 moolia) N-(3,4-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyy1i- 2- aminoetyylikloridia liuotettuna 100 ml:aan kuivaa dimetyyli-sulfoksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin sen jälkeen hitaasti jääveteen. Uutettiin metyleenidikloridilla, pestiin vedellä ja käsiteltiin suolahapolla, jolloin suodattamisen ja väkevöinnin jälkeen saatiin jäännöstä, joka kiteytettiin uudelleen dietyyli-eetteristä ja kuivattiin. Saanto 23 g (47 %) valkoista kiteistä jauhetta, sp. 167°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi erittäin hyvin kaavaa ^26^35^3^4' HC1.
Esimerkki 2 1.3-dihydro-3-fenyyli-4-kloori-6-/l-syano-l-isopropyyli- N-(m.p-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-3-aminopropyyli/-7- hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
R = (0CH3)2 n = 2 X = Cl Αχ = A2 = H
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro- 3- fenyyli-4-kloori-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja samaa 2-aminoetyylikloridia 35-40°C:ssa. Saanto oli 31,5 g (54 %) valkoista jauhetta, sulamispiste 187-190°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C^^Hj^NjO^Cl, HC1.
e 82248
Esimerkki 3 1.3- dihydro-3-metyyli -3-a-furyyli-6-/l-syano-l-isopropyyli-N-(m,p-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-3-aminopropyyli/-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini R = (0CH3)2 n = 2 X = H A = CH3 A£ = o(-furyyli
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä käyttämällä l,3-dihydro-3-metyyli-3-a-furyyli-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja samaa 2-aminoetyylikloridia huoneen lämpötilassa. Saanto oli 22 a (39,5 %) valkoista tuotetta, sulamispiste 173-175°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi erittäin hyvin kaavaa HC1.
Esimerkki 4 1.3- dihydro-3-propyyli-4-kloori-6-/l-syano-l-isopropyyli-M-(m,p-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-4-aminobutyyli/-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
D = (OCHj)^ n B 3 X = Cl A^ = propyyli A^ = H
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro-3-propyyli-4-kloori-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja N-(3,4-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-3—aminopropyylikloridia 50°C:ssa, mutta ilman viimeistä happokäsittelyä. Saanto oli 30,7 g (58 Ä) valkoista tuotetta, sulamispiste 144°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi täydellisesti kaavaa C29HAQN3°AC1·
Esimerkki 5 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-/l-syano-l-isopropyyli-N-(mtp-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-4-aminobutyyli/-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini 9 82248
R = (0CH3)2 n = 3 X = H Ai= fenyyli A2 = H
Toistettiin esimerkin 4 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro- 3-fenyyli-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja samaa 3-aminopropyylikloridia 65°C:ssa; viimeinen hapan käsittely oli oksaalihapolla.
Saanto 26 g (42 Jo) keltaista jauhetta, sulamispiste 186-190°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi erittäin hyvin kavaa C32H39N3°4’ C2H2°4·
Esimerkki 6 lt3-dihydro-3-p-fluorifenyyli-6-/l-syano-l-isopropyyli-N- (m.p-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-4-aminobutyyli/-7-hydroksi- furo-(3.4-c)-pyridiini
R = (0CH3)2 n=3 X = H = p-fluorifenyyli A2 = H
Toistettiin esimerkin 5 menetelmä. Ainoa ero oli, että ensimmäinen lähtöaine oli l,3-dihydro-3-p-fluorifenyyli-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pvridiini. Saanto oli 40 g (63 SS) valkoista jauhetta, sulamispiste 182°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi erittäin hyvin kaavaa c32H3bN304F» C2H2°4'
Esimerkki 7 1,3-dihydro-3-p-tri fluorimetyylifenyyli-4-kloori-6-/l-syano-l-isopropyyli-N-(m.mtp-trimetoksi-fenetyyli)«-N-metyyli-4-aminobutyyli/-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
R = (OCH^)^ n r 3 X = Cl = p-CF^-fenyyli A2 = H
Toistettiineesimerkin 1 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro- 3-£-triflucrimetyylifenyyli-4-kloori-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pvridiiniä ja N-(3,4,5- ίο 82248 trimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-3-aminopropyyliklocidia 35°C:ssa. Saanto oli 34,7 α (51 %) kellertävää tuotetta, sulamispiste 204-207°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi erittäin hyvin kaavaa C^H^N^O^CIFj, HC1.
Esimerkki 8 1,3-dihydro-3-p-metoksifenyyli-6-/l-syano-l-isopropyyli-N- (m,p-dimetoksi-fenetvyli)-N-metyyli-4-aminobutyyli/-7~ hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
R = (OCHj)^ n = 3 X = H A^ = p-metoksifenyyli = H
Esimerkin 4 menetelmä toistettiin käyttämällä 1,3-dihydro- 3- p-metoksl-fenyyli-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7- hydroksi-Furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja samaa 3-aminopropyyli-kloridia 60°C:ssa. Saanto oli 20 g (36 S) valkoista jauhetta, sulamispiste 214-217°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^H^N^O^.
Esimerkki 9 lt3-dihydro-3-(p-/g-metoksi-N-pyrrolidinyyli/-fenyyli)-6-/l-syano*l-isopropyyli-N~(m.p-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli- 4- aminobutyyli/-7-hdyroksi-furo-(3.4-c)-pvridiini
R = (0CH3)2 n = 3 X = H
A^ = p-(aeimetoksi-N-pyrrolidinyyli )-fenyyli A^ = H
Toistettiin esimerkin 5 menetelmä käyttämällä 1,3-dihdyro-3-(p/a-m*toksi-N-pyrrolidinyyli/-fenyyli)-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja samaa 3-aminopropyylikloridia 45°C:ssa. Saanto oli 33 g (46 %) vaalean beigenväristä jauhetta, sulamispiste 169-171°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi erittäin hyvin kaavaa r37H48N405, li 82248 s
Esimerkki 10 1.3-dihydro-3-metyyli-3-butyyli-6-/l-syano-l-isopropyyli-N-(m,p-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-4-aminobutyyli/-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini R = (OCH ) n = 3 X = H Αχ = CH^ A2 = butyyli
Toistettiin esimerkin 5 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro-3-metyyli-3-butyyli-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja samaa 3-aminopropyylikloridia 30°C:ssa. Saanto oli 27 g (44 S) valkosita jauhetta, sulamispiste 158°C. Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi erittäin hyvin kaavaa C32H45N3°4» C2H2°4*
Esimerkki 11 lt3-dihydro-3-metyyli-3-fenyyli-6-/l-syano-l-isopropyyli-N-(m,m,ρ-trimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-4-aminobutyyli/-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini B = (0CH3)3 n = 3 X = H Ai s CH3 A2 = fenyyli
Toistettiin esimerkin 7 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro-3-metyyli-3-fenyyli-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja samaa 3-aminopropyylikloridia huoneen lämpötilassa. Saanto oli 40 g (66 5») kellertävää tuotetta, sulamispiste 188-189°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi erittäin hyvin kaavaa ^35^43^0^, HC1.
Esimerkki 12 lt3-dihydro-3-metyyli-3-«-tienvyli-6-/l-syano-l-isopropyyli-M-(m,p-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-4-aminobutyyli/-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pvridiini i2 82248 R = (0CH3)2 n = 3 X = Η Aa = CHj A2 = a-tienyyli
Toistettiin esimerkin 8 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro-3-metyyli-3-a-tienyyli-6 - (l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja samaa 3-aminopropyyli-kloridia 55°C;ssa. Saanto oli 29,1 g (53 %) valkoista jauhetta, sulamispiste 147-149°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^H^N^O^S.
Esimerkki 13 rl lt3-dihydro-3-vinyyli-3-(p-metyylitio-fenyyli)-4-kloori- 6-/l-syano-l-isopropyyli-N-(ro,m.p-trimetoksi-fenyylietyyli)- N-metyyli-4-aminobutyyli/-7-nydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini R = (OCH^)^ n = 3 X = Cl A ^ = vinyyli A2 s £-metyylitio-fenyyli
Toistettiin esimerkin 7 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro-3-vinyyli-3-(p-metyylitio-fenyyli)-4-kloori-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja samaa 3-aminopropyylikloridia 60°C:ssa. Saanto oli 40,7 g (58 S») vaaleankeltaista tuoetta, sulamispiste 176-178°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi erittäin hyvin kaavaa C^^H^^N^O^SCl, HC1.
Esimerkki 14 l,3-dihydro-3-fenyyli-3-(p-dietyyliaminoetoksi-fenyyli)-6- /l-syano-l-isopropyyli-N-(m«p-dimetoksi-fenetyyli)-N- metyyli-4-aminobutyyli/-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini R = (0CH3)2 n = 3 X = H Αχ = fenyyli A2 = p-dietyyliaminoetoksi-fenyyli
Toistettiin esimerkin 5 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro- i3 82248 3-fenyyli-3-(p-dietyyliaminoBtoksi-fenyyli)-6-(l-syano- 2- metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja samaa 3-aminopropyylikloridia 40°C:ssa. Hapan käsittely suoritettiin kuitenkin suolahapolla. Saanto oli 30,5 Q (41 %) valkoista jauhetta, sulamispiste 143-146°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa HC1.
Esimerkki 15 1.3- dihydro-3-etyyli-4-kloori-6-/l-syano-l-isopropyyli-N-(m.p-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-5-aminopentyyli/-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
R = (0CH3)2 n = 4 X = H A1= etyyli A£ = H
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro- 3- etyyli-4-kloori-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja N-(3,4-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-4-aminobutyylikloridia 55°Csssa. Saanto oli 26 g (46 %) vaaleankeltaista jauhetta, sulamispiste 218°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C29H40N3°4C1* HC1*
Esimerkki 16 1.3- dihydro-3.3-difenyyli-4-kloori-6-/l-syano-l-isopropyyli-N-(m.m.p-trimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-5-aminopentyyli- 7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini R = (0CH3)3 n = 4 X = Cl = A2 = fenyyli
Toistettiin esimerkin 15 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro- 3.3- difenyyli-4-kloori-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja N-(3,4,5-trimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-4-aminobutyylikloridia 65°C:ssa.
Saanto oli 44,6 o (62 S») keltaista jauhetta, sulamispiste 82248 169°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi erittäin hyvin kaavaa C^gH^N^OjCl, HC1.
Esimerkki 17 lt3-dihydro-3,3-di(p-kloorifenyyli)-6-/l-3yano-l-isopropyyli- N-(m.p-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-5-aminopentyyli/-7- hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini R = (OCH^)^ n = 4 X = H = p-kloorifenyyli
Toistettiin esimerkin 15 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro- 3.3- di(p-kloorifenyyli)-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja samaa 4-aminobutyyli-kloridia 25°C:ssa. Saanto oli 39,2 Q (54 %) valkoista tuotetta, sulamispiste 200-202°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^H^N*
Esimerkki IB
1.3- dihydro-3-metyyli-6-/l-syano-l-metyyli-N-(m.m.p-trime-toksi-fenetyyli)-N-metyyli-6-aroinoheksyyli/-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
R = (OCH ) n = 5 X = H Us metyyli = H
Toistettiin esimerkin 4 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro-3-metyyli-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c )-pyridiiniä ja N-(3,4,5-trimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-5-aminopentyylikloridia 40°C:ssa. Saanto oli 35,7 g (68 %) vaaleankeltaista- tuotetta, sulamispiste 213-215°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^gH^N^Oj.
Esimerkki 19 15 82248 1.3- dihydro-3-g-furyyli-6-/l-syano-l-isopropyyli-N-(m,p-dime-toksi-fenetyyli)-N-metyyli-6-aminoheksyyli/-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
R = (0CH3)2 n = 5 X = H Αχ= α-furyyli A2 s H
Toistettiin esimerkin 5 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro-3-a-furyyli-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja N-(3,4-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-5-aminopentyylikloridia 30°C:ssa. Saanto oli 26 g (41 S») valkoista tuotetta, sulamispiste 154-155°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C32H41N3°5' C2H2°4*
Esimerkki 20 1.3- dinydro-3.3-dimetyyli-6-/l-syano-l-isopropyyli-N-(m.p-dime-toksi-fenetyyli)-N-metyyli-6-aminoheksyyli/-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini R = (0CH3)2 n = 5 X = H Aa = A2 = CH3
Toistettiin esimerkin 19 menetelmä käyttämällä 1,3-dihydro- 3.3- dimetyyli-6-(l-syano-2-metyyli-propyyli)7-hydroksi-furo- (3,4-c )-pyridiiniä ja samaa 5-aminopentyylikloridia 50°C:ssa. Saanto oli 36 g (60 S) valkoista kiteistä tuotetta, sulamispiste 189-191°C. Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^O^.
TOKSISUUS
Akuutti toksisuus tutkittiin rotilla ja hiirillä per os. Alustavat kokeet osoittivat, että mikään LD^g-arvo ei ollut huonompi kuin 650 mg/kg.
i6 82248
FARMAKOLOGIA
Keksinnön mukaisten yhdisteiden mielenkiintoisuus on osoitettu erilaisilla testeillä.
A) Kaniinin eristettyjen aortasuikaleiden käsittely erilaisilla supistavilla aineilla.
Tämä koe suoritettiin menetelmien mukaisesti, joita ovat kuvanneet FURCHGOTT R.F. ja BHADRAKOM S. Reactions of strips of rabgit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmae. Exp. Therapeut., 1953, 1£8, 129-143, VAN ROSSUM J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299-330 ja ARUNLAKSHANA, 0. ja SCHILD, H.O., 1959, Brit. J. Pharmae. 14, 48-5Θ, käyttämällä agonisteina noradrenaliinia (NE), serotoniinia (5-HT), histamiinia (HIST), kaliumkloridia ja angiotensiiniä II .
Keksinnön mukaisia yhdisteitä verrattiin verapamiilin vaikutukseen näihin agonisteihin. Niillä oli samankaltainen vaikutusalue ja merkittävät ja yleensä vertailukelpoiset PA2-arvot (NE, 5-HT ja HIST) tai IC5Q-arvot (KC1 tai angiotensiini); ne näyttävät kuitenkin olevan 5-10 kertaa aktiivisempia serotoniiniin (keksinnön mukaisten yhdisteiden keskiarvo: 1,35 x 10 ja 7, x 10" verapamii-lilla). Nämä yhdisteet ovat 5-HT-reseptorin kilpailevia antagonisteja.
B) Dimapriitilla indusoitu kokeellinen ulkkus.
23 ryhmää, joissa kussakin oli 5 Spraque Dawley-koirasrottaa (150-200 o), käsiteltiin seuraavasti:
Ryhmät 1 - 20: Kunkin näiden ryhmän rotille annettiin 25 mg/kg per os yhtä keksinnön mukaista yhdistettä sus- 17 82248 pendoituna 1 mljaan fysiologista seerumia.
Ryhmät 21 ja 22: Näiden ryhmien rotille annettiin 1 ml fysiologista seerumia.
Ryhmä 23: Tämän ryhmän rotille annettiin 25 mg/kg refe-renssiyhdisteenä käytettyä ranitidiinia suspendoituna 1 ml:aan fysiologista seerumia.
30 minuutin kuluttua tästä antamisesta kaikille ryhmille ryhmää 23 lukuunottamatta annettiin 175 mg/kg IP dimapriittia (nh2-(cnh)-(ch2)3 - n(ch3)2).
Neljän tunnin kuluttua tämän käsittelyn jälkeen eläimet tapettiin ja ulkkukset laskettiin. Erä 21 oli sokkokontrolli ja erä 22 uikkuskontrolli. Tulokset annettiin prosentuaalisena suojana verrattuna ulkkuskontrolliin. Ranitidiinin aiheuttama suojaus oli 39 %, kun taas keksinnön mukaisten yhdisteiden suojaus oli välillä 37 ja 52,4 S.
C) Diureesia rotilla
Diureettinen aktiivisuus tutkittiin rotilla verrattuna yleisesti tunnettuihin furosemidi- ja verapamiili-diureetteihin ja kontrolliin; esimerkkien yhdisteitä käyttämällä määritettiin diureesia, Na+- ja K+-ionien poistuminen ja virtsahapon poistuminen.
Tämä koe suoritettiin käyttämällä ryhmiä, joissa kussakin oli 8 Wistar-koirasrottaa (180-200 g), joille ei annettu ruokaa eikä juotavaa 16 tuntia ennen kokeen aloittamista eikä kokeen aikana.
Hetkellä nolla kullekin eläimelle annettiin oraalisesti 2,5 ml/100 g fysiologista seerumia ja 50 mg/kg testattavaa yhdistettä. Rotat laitettiin yksittäisiin metaboliahäkkeihin ib 82248 ja virtsa kerättiin 6 tunnin aikana. Na + , K+ ja virtsahappo määritettiin tavanomaisilla menetelmillä. Yhtä ryhmää käytettiin vain kontrollina (vain fysiologista seerumia), yhdelle ryhmälle annettiin furosemidiä 20 mg/kg, yhdelle ryhmälle verapamiilia ja yhdelle ryhmälle kutakin testattavaa yhdistettä kaikkia 50 mg/kg. Tulokset on ilmoitettu seu-raavassa taulukossa, josta selvästi käy ilmi, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat lieviä diureetteja K+-ionin pidättyessä ja Na+-ionin poistuessa hyvin. Virtsahappo poistuu paremmin kuin furosemidillä.
Taulukossa V on annettu 6 tunnin aikana kerätyn virtsan tilavuus (ml:na), Na+- ja K+-arvot milliekvivalentteina 6 tunnissa ja virtsahappo millimooleina 6 tunnissa. Luvut ovat kunkin erän eläinten keskiarvoja. Pystyrivissä annetut prosenttiluvut on laskettu vertaamalla kontrolliin. Testatut yhdisteet on identifioitu vastaavan esimerkin numerolla.
ANTAMISMUOTO - P0S0L0GIA
Oraalisessa käytössä keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa 50 mq:n annostusyksiköissä, joissa on sopivaa laimen-ninta tai kantajaa, tabletteina, gelatiinikapseleina tai suspensiona - annostus on 1 tai 2 yksikköä päivässä.
IV-tiessä lääkepullot sisältävät 10 mg aktiivista yhdistettä ja annostus on 1 tai 2 lääkepulloa päivässä.
i9 82248
TAULUKKO
YHDISTE V .K+ Na+ VIRTSAHAPPO
<ONTRDLLI
0,52 74,4 116,5 1,56 FIIRO^EMIDI 2,86 138.1 455,6 2,01 (+ 450 %) (+ 85,6 %) (+ 291 %) ( + 28,8 %) VERApAMIILI 0,68 86,5 193,3 2,13 (+ 31 %) (+ 16,3 %) (+ 65,9 %) (+ 36,5 %) 1 1,32 76,5 309,8 2,05 (+ 154 %) (- 8,4 %) ( + 94 %) (+ 32,3 %) 5 0,85 69,7 225,8 .2,08 (+ 63,5 %) (- 6,3 %) ( + 93,8 %) (+ 33,5 %) 6 0,60 34,4 200,1 1,71 (+ 15 j 4 %) (- 53,8 %) (+ 72,5 %) '(+ 9' %) 9 O,56 74,5 150,1 1,77 (+ 7,7 %> (O %)· (+ 28,8 %) ( + 13,5 %) .
12’ 0,71 68,3 160 1,89 (+ 36,5 %) (- 8,2 %) (+ 37,3 %) (+ 21 %) 15 0,82 76,6 236,5 1,83 (+ 58,4 %) (+ 3 %)· (+103 %) (+ 17,5 %) 18 1,49 72 311,7 2,20 (+ 187,2 %) (- 3,2 %) (+ 167,6 %) (+ 41,1 %) 19 0,95 49,5 195,5 1,85 (+ 82,5 %) (- 33,4 %) (+ 67,3 %) (+ 18,4 %)
Claims (2)
- 20 82248 Patentt ivaat imu s Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1,3-dihydro-6-[ 1-syano-1 - i sopropyy 1 i - N-f enetyy 1 i -N-metyy 1 i -C*> -aminoal kyy li]- 7-hydroksifuro-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia, joilla on yleiskaava _.0 t lv—A1 ho —ϋ' R CN JL |JL \/T=r\ I / N/ X ^J>-(CH2)2-n-(ch2)„-c CH3 H3C-CH-CH3 jossa kukin Ai ja A2 on toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraketjuinen tyydytetty tai tyydyttymätön hii1ivetyryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, tienyyli- tai furyy1iryhmä, fenyy1iryhmä, fenyylialkyyliryhmä tai fenyylialkenyyliryhmä, jolloin kukin ryhmistä Ai ja A2 on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla kloori- tai fluoriatomi 1 la, tr ifluorimetyyliryhmä1lä, 1 - 5 hiiliatomisella alkyyliryh-mällä, 1-5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkyylltioryhmällä, dialkyyliaminoryhmällä, jossa kussakin alkyyliryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, dialkyyliamino-alkoksiryhmällä, jossa kussakin näistä kahdessa ai kyy 1iryhmässä ja ai koksiryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, tai a- tai B-alkoksi-N-pyrrolidinyy1iryhmällä, jossa alkoksiryhmässä on 1 - 5 hiil iatomia,· R on 1 - 3 metoksiryhmää; n on 2, 3, 4 tai 5; ja X on vety- tai kloori atomi; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan stökiömetrisissä määrissä 15-65®C:ssa dimetyylisulf-oksidissä 6-(1-syano-2-metyy1i-propyy1i)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdos, jonka yleiskaava on 2i 82248 __.o H0 1 H C — CH— C N X I I ch3 cn jossa A f ja X tarkoittav/at samaa kuin edellä, ja N-metyyli-N-fenetyyli-ω-aminoalkyylikloridi, jonka yleiskaava on ^ (CH2)2 — N — ^CH2^ n C1' CH3 jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. 22 82248 Förfaranda för framställning av farmakologiskt värdefulla 1,3-dihydro-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-fenetyl“N-metyl-&> -amino-a1kyl]-7-hydroxifuro-(3,4-c)-pyridinderivat mad dan allmänna forma In _0 >w — A1 • ho —τ' TT R JL I A2 <^_J>-(CH2)2-N*-(CH2)n-C CH3 h3c—ch—CH3 dfir respektitiva Ai och A2 obaroanda av varandra är en väta-atom, rakkedjad mättad eller omättad kolvätegrupp mad 1-5 kolatomer, an tianyl- eller furylgrupp, fenylgrupp, fenyl-alkylgrupp eller fenylalkenylgrupp, varvid envar av grupperna Ai och A2 är osubstituerad eller substituerad mad en eller flera klor- eller fluoratomer, en trifluormetylgrupp, 1 - 5 kolatoms alkylgrupp, 1-5 kolatoms alkoxigrupp, 1-5 kol-atoms ai kyltiogrupp, dialkylaminogrupp med 1-5 kolatomer i vardera dialkylgruppen, med dialkylaminoalkoxigrupp mad 1-5 kolatomer i envar av dessa tv& alkylgrupper och i alkoxi-gruppen, eller med an a- eller Q-alkoxi-N-pyrrolidinylgrupp med 1 - 5 kolatomer i alkoxigruppen; R är 1 - 3 metoxigrupper; n är 2, 3, 4 eller 5; coh X är an väte- eller kloratom; och deras farmacautiskt godtagbara saltar, kännetecknat därav, att ett «-(1-cyano-2-metylpropyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat med den allmänna formeln 23 82248 H-C-CH-C N
- 3. I CH3 cn där Ai, A2 och X avser samma som ovan, och N-metyI-N-fenety1-“aminoalky lk lorid med den allmänna formeln R Λ y_V (CHj) 2 - N- (CHj) n - Cl. CH3 där R ohc n. avser samma som ovan, bringas att reagera med varandra i stökiometriskä mängder vid 15-65°C i dimetyl-sulfoxid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848427218A GB8427218D0 (en) | 1984-10-27 | 1984-10-27 | Pyridine derivatives |
| GB8427218 | 1984-10-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854180A0 FI854180A0 (fi) | 1985-10-25 |
| FI854180L FI854180L (fi) | 1986-04-28 |
| FI82248B FI82248B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82248C true FI82248C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=10568857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854180A FI82248C (fi) | 1984-10-27 | 1985-10-25 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fenetylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659719A (fi) |
| JP (1) | JPS61289090A (fi) |
| AR (1) | AR242212A1 (fi) |
| AT (1) | AT394558B (fi) |
| BE (1) | BE903438A (fi) |
| CA (1) | CA1300151C (fi) |
| CH (1) | CH666689A5 (fi) |
| DE (1) | DE3538063A1 (fi) |
| DK (1) | DK160049C (fi) |
| DZ (1) | DZ850A1 (fi) |
| ES (1) | ES8609330A1 (fi) |
| FI (1) | FI82248C (fi) |
| FR (2) | FR2572285B1 (fi) |
| GB (2) | GB8427218D0 (fi) |
| HK (1) | HK6289A (fi) |
| IE (1) | IE59475B1 (fi) |
| IT (1) | IT1190413B (fi) |
| LU (1) | LU86136A1 (fi) |
| MA (1) | MA20558A1 (fi) |
| NL (1) | NL8502899A (fi) |
| NO (1) | NO162191C (fi) |
| OA (1) | OA08128A (fi) |
| PT (1) | PT81365B (fi) |
| SE (1) | SE463154B (fi) |
| ZA (1) | ZA858004B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8426738D0 (en) * | 1984-10-23 | 1984-11-28 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| JP2003508422A (ja) | 1999-09-02 | 2003-03-04 | ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 放出制御ペレット製剤 |
| US20070095037A1 (en) * | 2007-01-18 | 2007-05-03 | Mclamb Samuel B Iii | Supplementary air filter and retainer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1551268A (fi) * | 1967-12-07 | 1968-12-27 | ||
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (fi) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| GB2137618B (en) * | 1983-04-05 | 1986-05-08 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| IN160104B (fi) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8422029D0 (en) * | 1984-08-31 | 1984-10-03 | Scras | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-10-27 GB GB848427218A patent/GB8427218D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-14 BE BE0/215724A patent/BE903438A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 CH CH4448/85A patent/CH666689A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 SE SE8504826A patent/SE463154B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 ZA ZA858004A patent/ZA858004B/xx unknown
- 1985-10-20 DZ DZ850232A patent/DZ850A1/fr active
- 1985-10-21 GB GB08525939A patent/GB2166136B/en not_active Expired
- 1985-10-21 US US06/789,731 patent/US4659719A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-22 AR AR85302019A patent/AR242212A1/es active
- 1985-10-22 MA MA20782A patent/MA20558A1/fr unknown
- 1985-10-23 NL NL8502899A patent/NL8502899A/nl active Search and Examination
- 1985-10-23 CA CA000493657A patent/CA1300151C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-23 FR FR8515709A patent/FR2572285B1/fr not_active Expired
- 1985-10-23 FR FR8515708A patent/FR2572405B1/fr not_active Expired
- 1985-10-24 PT PT81365A patent/PT81365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-24 LU LU86136A patent/LU86136A1/fr unknown
- 1985-10-25 NO NO854277A patent/NO162191C/no unknown
- 1985-10-25 OA OA58714A patent/OA08128A/xx unknown
- 1985-10-25 IT IT22612/85A patent/IT1190413B/it active
- 1985-10-25 IE IE264585A patent/IE59475B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 ES ES548209A patent/ES8609330A1/es not_active Expired
- 1985-10-25 DE DE19853538063 patent/DE3538063A1/de active Granted
- 1985-10-25 DK DK490385A patent/DK160049C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 FI FI854180A patent/FI82248C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-26 JP JP60238624A patent/JPS61289090A/ja active Granted
- 1985-10-28 AT AT0310385A patent/AT394558B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-19 HK HK62/89A patent/HK6289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1257264A (en) | Imidazoheterocyclic compounds and processes for preparation thereof | |
| US4581362A (en) | 6-substituted furo-(3,4-c)-pyridine derivatives and anti-depressant compositions containing the same | |
| IE58005B1 (en) | New 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| US4826850A (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
| FI82248C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fenetylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| AU704578B2 (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo{1,2-a}pyrazine derivatives | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| US4859664A (en) | Derivatives of 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonines and -1,4-benzoxazonines, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| IE921319A1 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy | |
| FI82249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| PL106888B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych amin pochodnych 2-fenylodwucyklooktanu i oktenu | |
| US3517010A (en) | 5-acetamido-4-pyrimidinecarboxylic acids and related compounds | |
| NO841486L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av hydroksylerte difenylazometin-derivater | |
| US4734423A (en) | Method of solid cancer tumor treatment using isopropylpyrrolizine derivative | |
| JPH0313236B2 (fi) | ||
| US4145417A (en) | Benzodiazepines | |
| DK167922B1 (da) | Quinaldinamidderivater, en fremgangsmaade til deres fremstilling samt et farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat | |
| PL143805B1 (en) | Method of obtaining novel concentrated derivatives of as-triazines | |
| PL136281B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of indolo/2',3',3,4/pyrido /2,1-b/quinazolin-5-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |