DK167922B1 - Quinaldinamidderivater, en fremgangsmaade til deres fremstilling samt et farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat - Google Patents

Description

DK 167922 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte quinaldinderiva-ter, en fremgangsmåde til fremstilling heraf samt et fa-ramceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, hvilket præparat er ejendommeligt ved det i krav 14's 5 kendetegnende del angivne.

Et quinaldinamidderivat, N-(2-diethylaminoethyl)-quinaldinamid, er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.009.894; M. Giannini, P. Boni, M. Fedi, G. Bonacchi, Farmaco, Ed. Sci., 28, 429-47 (1973); og P.

10 Boni, C. Bacciarelli, Farmaco, Ed. Sci., 29, 923-35 (1974). I disse publikationer omtales ikke, at den beskrevne quinaldinamid-forbindelse kan lette stivhed. Det er nu blevet eksperimentalt bekræftet, at dette quinaldinamidderivat har meget svag afhjælpende virkning på 15 stivhed.

Det er ved opfindelsen tilsigtet at tilvejebringe hidtil ukendte quinaldinamidderivater med udbredt cen-ral muskelafslappende virkning, nemlig udbredt virkning med hensyn til afhjælpning af stivhed ved anæmisk dece-20 rebreringsrigiditet.

Det er også tilsigtet at tilvejebringe hidtil ukendte quinaldinamidderivater, der er anvendelige i et-farmaceutisk middel.

Det er endvidere tilsigtet at tilvejebringe hid-25 til ukendte quinaldinamidderivater, der er anvendelige som insekticid.

Yderligere er det tilsigtet at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte quinaldinamidderivater.

30 Ved opfindelsen tilvejebringes quinaldinamidderi

vat med formlen I

2 DK 167922 B1

V

5 V

1 O

hvori R·*- og RA uafhængigt betegner en lavere alkylgrup-pe indeholdende f.eks. 1-6 carbonatomer, eller R1 og R2 10 sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, danner en pyrrolidino-, piperidino- eller perhydroaze-pin-l-yl-ring; og X betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe indeholdende f.eks. 1-6 carbonatomer eller en lavere alkoxygruppe indeholdende f.eks. 1-6 carbon-15 atomer, og syreadditionssalte heraf.

Fig. 1 er en figur til anvendelse til beregning af forbindelsernes virkning med hensyn til lettelse af stivhed.

Quinaldinamidderivaterne med formlen I har ud-20 bredt central muskelafslappende virkning, dvs. udbredt virkning med hensyn til lettelse af stivhed ved anæmisk . decerebreringsrigiditet.

Quinaldinamidderivaterne med formlen I og syreadditionssalte deraf kan ifølge opfindelsen fremstilles 25 ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at en quinaldinsyre med formlen II: 30 11 eller et reaktionsdygtigt derivat deraf bringes til at reagere med en forbindelse med formlen III: 3 DK 167922 B1

WJ

h2»Aav/

ά \ 2 XR

1 o 10 hvori R , R og X har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter den vundne forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til syreadditionssalte deraf.

Eksempler på reaktionsdygtige derivater af qui-naldinsyrer omfatter syrehalogenider, såsom syrechlori- 15 der og syrebromider, blandede syreanhydrider, såsom det der er afledt af quinaldinsyre og en monoalkylcarboxyl-syre, syreanhydrider af quinaldinsyrer og aktive estere, såsom p-nitrophenylesteren af quinaldinsyre.

Quinalamidderivaterne med formlen I kan således 20 fremstilles ved en hvilken som helst kendt fremgangsmåde til dannelse af en amidbinding ved kondensation, f.eks.: (1) en fremgangsmåde ved anvendelse af et syre-halogenid, idet der anvendes et quinaldinoylhalogenid, 25 såsom quinaldinoylchlorid eller quinaldinoylbromid; (2) en fremgangsmåde ved hvilken udgangsmaterialerne bringes til reaktion i nærværelse af et kondensationsmiddel, såsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, en kombination af N,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid og N-hydroxy- 30 succinimid eller en kombination af N,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid og 1-hydroxybenzotriazol; (3) en fremgangsmåde, ved hvilken der anvendes et syreanhydrid, f.eks. et syreanhydrid afledt af quinaldinsyre og en monoalkylcarboxylsyre; 4 DK 167922 B1 (4) en fremgangsmåde, ved hvilken der anvendes et syreanhydrid, f.eks. syreanhydridet af quinaldinsyre; (5) en fremgangsmåde, ved hvilken der anvendes en aktiv ester, f.eks. p-nitrophenylesteren af quinaldin- 5 syre; (6) en fremgangsmåde, ved hvilken udgangsmaterialerne opvarmes uden tilstedeværelse af kondensationsmiddel.

Reaktionen mellem quinaldinsyre eller quinaldi-10 noylhalogenid og en forbindelse med formlen II kan udføres som det fremgår af følgende reaktionsskema: COY +

2 V

(II) 20 _ca -

(I) V

hvori Y betegner halogen eller hydroxyl, og R1, R2 og X har de ovenfor angivne betydninger.

Reaktionerne kan udføres uden tilstedeværelse af 30 opløsningsmiddel eller i et organisk opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, såsom methylenchlorid, chloroform, ether, tetrahydrofuran, benzen eller ethylacetat.

Det ved de ovenfor beskrevne reaktioner opnåede 35 quinaldinamidderivat kan omdannes til et syreadditionssalt (dvs. et salt med en syre) ved en kendt fremgangs- 5 DK 167922 B1 måde. Eksempler på syrer, der kan anvendes til dannelse af et sådant syreadditionssalt, omfatter saltsyre, hy-drogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oxalsyre, methansulfon-5 syre og p-toluensulfonsyre.

Udgangsmaterialet med formlen II kan f.eks. fremstilles som angivet i følgende reaktionsskema: I HN »HCi x

X V

15 N0H 1 ΝΗ,ΟΗ-HCi {j

yJ v h2X^ V

X

hvori R1, R2 og X har de ovenfor angivne betydninger, og n er et heltal.

25 Repræsentative eksempler på forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen omfatter:

Forbindelse 1: N-(3-dimethylamino-l-phenylpro- pyl)-quinaldinamid;

Forbindelse 2: N-(3-diethylamino-l-phenylpro- 30 pyl)-quinaldinamid; (fortsættes side 6, linie 1) 6 DK 167922 B1

Forbindelse 3: N- (l-phenyl-3-dipropylaminopro- pyl)-quinaldinamid;

Forbindelse 4: N-(l-phenyl-3-pyrrolidinopropyl)- quinaldinamid; 5 Forbindelse 5: N-(l-phenyl-3-piperidinopropyl)- quinaldinamid;

Forbindelse 6: N-[3- (perhydroazepin-l-yl) -1-phe- nylpropyl jquinaldinamid;

Forbindelse 7: N-[l-(2-methylphenyl)-3-piperi- 10 dinopropyl]quinaldinamid;

Forbindelse 8: N-[l-(3-methylphenyl)-3-piperi- dinopropyljquinaldinamin;

Forbindelse 9j N- [l- (4-methylphenyl) -3-piperi-dinopropyljquinaldinamid; og 15 Forbindelse 10: N- [l-(4-methoxyphenyl)-3-piperi- dinopropyljquinaldinamid.

Forsøgsresultater med hensyn til centralmuske1-afslappende virkning (dvs. lettende virkning på stivhed ved anæmisk decerebreringsrigiditet) og toxicitet af 20 forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen er anført nedenfor.

I beskrivelsen af forsøgsresultaterne er kontrolforbindelserne følgende:

Kontrolforbindelse 1: N-(2-diethylaminoethyl)- 25 quinaldinamid-fumarat; og

Kontrolforbindelse 2: tolperisonhydrochlorid (2,4'-dimethyl-3-piperidi-nopropiophenon-hydrochlo-rid/ kendt muskelafslap-30 pende middel) 7 DK 167922 B1

Forsøg 1: Virkning på anæmisk decerebreringsrigiditet.

Forsøget blev udført ved anvendelse af prøver med anæmisk decerebreringsstivhed frembragt i rotter ved 5 fremgangsmåden ifølge Fukuda, H., Ito, T., Hashimoto, S.f og Kudo, Y.; Japan, J. Pharmacol., 24, 810 (1974).

Han-Wister-rotter (legemsvægt: 270 til 350 g) blev holdt på ryggen og opskåret ved halsen under ether-bedøvelse. Efter at luftrøret og halspulsårene var fri-10 lagt blev luftrøret forsynet med en kanyle, og halspulsårene i begge sider og spiserøret blev dobbelt-under-bundet og skåret. Derefter blev nakkebenet frilagt, og gennem dette blev boret et cirkulært hul, således at den centralt forløbende basilare arterie kunne underbindes.

15 Efterhånden som rotterne vågnede fra bedøvelsen, blev deres forben stive.

Der blev udført måling af elektromyografisk (EMG) reaktion af musklen i rotternes forben (M. triceps bra-chii) i stiv tilstand. EMG-Pulserne blev omdannet til 20 akkumulerede værdier hvert 10. sekund og optegnet som et histogram på skriver.

Virkningen af hver test-forbindelse på stivheden blev vurderet som undertrykkelsesgrad. Denne grad blev først beregnet ved at bestemme det område (se fig. 1) 25 som er udtryk for nedsat EMG-puls på histogrammet 10 minutter efter administrering af en opløsning af hver test-forbindelse (3 mg/kg) i fysiologisk saltvand gennem lårvenen, og derefter ifølge følgende ligning: 30 Undertrykkelsesgrad (%) = (a/A) x 100 hvori a betyder formindskelse af et EMG-puls-område som følge af administrering af testforbindelsen; og A betegner det EMG-puls-område, som iagttages, når der ikke 35 blev indgivet testforbindelse (kontrol).

8 DK 167922 B1

Resultaterne er angivet i tabel 1.

Tabel 1 5

Testforbindelse_Undertrykkelsesgrad (%)

Forbindelse 21 24,6 10 Forbindelse 42 19,6

Forbindelse 51 18,8

Forbindelse 62 12,2

Forbindelse 71 11,2

Forbindelse 81 11,7 15 Kontrolforbindelse 1 1,2

Kontrolforbindelse 2_4,8_

Bemærkninger: Forbindelserne 2, 4, 5, 6, 7 og 8 er de ovenfor angivne.

20 "1,1 betegner, at forbindelsen forekom- 2 mer i form af fumarat, og " " betegner, at forbindelsen forekommer i form af oxalat.

25 Forsøg 2: Akut toxicitet LD50 blev bestemt ved en kendt op- og ned-metode ved anvendelse af ddN hanmus. Test-forbindelsen blev opløst i fysilogisk saltvand, og den resulterende opløsning blev administreret til musen gennem halevenen. Re-30 sultaterne er angivet i tabel 2.

9 DK 167922 B1

Tabel 2 (Akut toxicitet)

Test-forbindelse LD50 (mg/kg) (iv) 5 Forbindelse 2 18,9

Forbindelse 42 17,2

Forbindelse 51 24,8

Forbindelse 62 15,2

Forbindelse 71 23,5 10 Forbindelse 81__25,4_

Bemærkninger: Forbindelserne 2, 4, 5, 6, 7 og 8 er de ovenfor anførte.

"1" betegner, at forbindelsen forekommer 15 i form af fumarat, og "2" betegner, at forbindelsen forekommer i form af oxa-lat.

De ovenfor anførte resultater viser, at quinal-dinamidderivatet med formlen I er egnet til behandling 20 af lidelser, der er ledsaget af spastisk paralyse og .· stivhed, og således er egnet til undertrykkelse eller lettelse af dyskinase, athetose, myoclonus, trækninger, rystelser, dystonia og ballismus ved neuropati.

Quinaldinamidderivaterne med formlen I ifølge op-25 findelsen kan administreres oralt eller parenteralt. Eksempler på præparatformer til oral administrering omfatter tabletter, kapsler, pulvere, granulater og safte. Eksempler på præparater til parenteral administrering omfatter injicerbare præparater. Til formulering af præ-30 paraterne kan anvendes kendte tilsætningsstoffer, såsom fyldstoffer, disentegreringsmidler, bindemidler, smøremidler, pigmenter og fortyndingsmidler. Eksempler på fyldstoffer omfatter dextrose og lactose. Eksempler på disentegreringsmidler omfatter stivelse og carboxyme- 10 DK 167922 B1 thylcellulose. Eksempler på smøremidler omfatter magne-siumstearat og talkum. Eksempler på bindemidler omfatter hydroxypropylcellulose, gelatine og polyvinylpyrrolidon.

Dosis er sædvanligvis fra ca. 1 mg/dag til ca. 50 5 mg/dag i tilfælde af et injektionspræparat og fra ca. 10 mg/dag til 500 mg/dag i tilfælde af oral administrering, i begge tilfælde for en voksen person. Dosis kan være enten højere eller lavere afhængigt af alder og andre tilstande.

10 Det har endvidere vist sig, at quinaldinamidderi- vatet med formlen I viser udbredt glutaminsyre (eller glutamat)-blokerende virkning. Som det i høj grad tidligere er blevet antaget, virker glutaminsyre som stimulerende neurotransmitter i centralnervesystemet hos 15 højere dyr og ved neuromuskulære forbindelsesled hos lavere dyr ["Glutamate as a Neuro-transmitter" udgivet af G.D. Chiara & G.L. Gessa: Raven Press, New York, 1981 og H.M. Gerschenfeld: Physiol. Rev. 53^, 1-119 (1973)].

Quinaldinamidderivatet med formlen I ifølge op-20 findelsen, som kan blokere glutaminsyre, er således effektive til ved anvendelse indenfor landbruget at reducere og svække aktiviteter af insekter og således værdifulde som insekticid.

25 Forsøg 3: Blokerende virkning på glutaminsyre ved neuro-muslære forbindelsesled i krebs.

Fremgangsmåden ifølge Ishida et al. [(J. Physiol., 198, 301-319 (1980] og ifølge Shinozaki et al.

30 [Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49-58 (1981)] blev fulgt. Abnemusklerne i forbenene hos krebs blev anvendt som forsøgsmaterialer. Den neuromuskulære prøve blev holdt i et bad, i hvilket en fysiologisk opløsning [NaCl(195 mM), CaCl2(18 mM), KC1(5,4 mM), tris-maleat-puffer (pH 35 7,5, 10 mM) og glucose (11 mM) ] til anvendelse ved kreb- DK 167922 B1 n sen blev overhældt ved stuetemperatur og med konstant strømningshastighed. En glas-mikroelektrode fyldt med en 3M-KCl-opløsning blev indsat i en central del af muskelfiberen til intracellulær måling af forandringerne i 5 muskelcellemembranens potentiale.

Den blokerende virkning af hver test-forbindeIse på glutaminsyre blev beregnet som graden af undertrykkelse af depolarisation, som blev fremkaldt af et bad tilsat L-glutaminsyre (10“4 M), ved forudbehandling i 5 10 minutter med en opløsning af test-forbindelsen (2 x 10”4 M). Resultaterne er vist i tabel 3.

Tabel 3 15 Testforbindelse_Glutaminsyre-blokering (%)

Forbindelse 5 (ifølge opfindelsen) 66

Kontrol (N-(l-phenyl-3-piperi-dino-propyl)quinaldin- 20 _amid)_30_

Eksempler på fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen er anført nedenfor.

25 Eksempel 1

Fremstilling af N-(l-phenyl-3-piperidinopropyl)quinal-dinamid ved anvendelse af syrehalogenid.

30 Til en opløsning af 655 mg (3,0 mmol) l-(3-amino- 3-phenylpropyl)piperidin og 334 mg (3,3 mmol) triethyl-amin i 3 ml dichlormethan blev dråbevis i løbet af 20 minutter og under afkøling med is sat en opløsning af 575 mg (3,0 mmol) quinaldinoylchlorid i 6 ml dichlorme-35 than. Efter afslutning af tilsætningen blev den resul- 12 DK 167922 B1 terende blanding omrørt i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter der til blandingen blev sat 30 ml ether. Reaktionsblandingen blev vasket to gange med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, hvor-5 efter den blev tørret over natriumsulfat. Den tørrede blanding blev inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Resten blev renset ved sili-cagel-søjlechromatografi (silicagel: 6g, CHCI3 og CHCI3/ CH3OH (50:1 - 20:1)) til opnåelse af 1,06 g (udbytte: 10 95%) af titelforbindelsen i form af et lysegult krystallinsk produkt.

Smeltepunkt: 88-90°C (70% ethanol) IRj/max^cm-1^: 3230> 2930, 2850, 2780, 1665, 1560, 15 1510, 1485, 1445, 1420, 1155, 1145, 1115, 1105, 845, 750, 695 NMR(CDC13) S': CH2-CH2 1,30-2,62(14H, m, CH0CH0-N \ήο) y —d.

^2-¾ 20 5,20-5,54(IH, m, C0NHCH) 7,04-8,36(1 IH, m, aromatisk proton) 9,60(IH, bred, d, C0NH) 25

Eksempel 2

Fremstilling af N-(l-phenyl-3-piperidinopropyl)quinal-dinamid ved anvendelse af kondensationsmiddel.

30

Til en opløsning af 1,73 g (10 mmol) quinaldin-syre og 1,53 g (10 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-monohy-drat i 50 ml ethylacetat blev dråbevis i løbet af 20 minutter og under afkøling med is sat en opløsning af 2,06 35 g (10 mmol) N,N’-dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml ethyl- 13 DK 167922 B1 acetat. Efter afslutning af tilsætningen blev den resulterende blanding omrørt i 2 timer ved stuetemperatur og bratkølet med is. Til den afkølede blanding blev dråbevis i løbet af 30 minutter sat en opløsning af 2,18 g 5 (10 mmol) 1-(3-amino-3-phenylpropyl )piperidin i 8 ml ethylacetat. Efter afslutning af tilsætningen blev blandingen omrørt natten over ved stuetemperatur. Udfældet uopløseligt stof blev frafiltreret, hvorefter det uopløselige materiale blev vasket med ethylacetat. Filtra-10 tet og vaskeopløsningerne blev kombineret og vasket to gange med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning og 1 gang med en mættet vandig natriumchloridopløs-ning. Blandingen blev derefter tørret over natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af 15 opløsningsmidlet. Resten krystalliserede efter tilsætning af n-hexan. De resulterende krystaller blev vasket tre gange med n-hexan og opløst i 35 ml ethylacetat. Den resulterende opløsning blev henstillet natten over i et køleskab. Udfældet uopløseligt materiale blev frafiltre-20 ret, og det uopløselige materiale blev vasket med ethylacetat. Filtratet og vaskeopløsningerne blev kombineret og koncentreret under reduceret tryk. Resten blev renset ved silicagel-søjlechromatografi (silicagel: 40 g, CHCI3 og CHCI3/CH3OH (30:1)) til opnåelse af 3,07 g (udbytte 25 82%) af titelforbindelsen i form af et lysegult krystallinsk produkt.

Eksempel 3 30 Fremstilling af N-(l-phenyl-3-piperidinopropyl)quinal-dinamid ved anvendelse af kondensationsmiddel.

Til en suspension af 866 mg (5,0 mmol) quinaldin-syre og 576 mg (5,0 mmol) 1-hydroxysuccinimid i 20 ml 35 ethylacetat blev dråbevis i løbet af 5-10 minutter og 14 DK 167922 B1 under afkøling med is sat en opløsning af 1,09 g (5,0 mmol) N,N'-dicyclohexylcarbodiimid. Efter afslutning af tilsætningen blev blandingen omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Til denne blanding blev dråbevis sat en op-5 løsning af 1,09 g (5,0 mmol) l-(3-amino-3-phenylpropyl)-piperidin i 5 ml ethylacetat. Efter afslutning af tilsætningen blev blandingen omrørt natten over ved stuetemperatur. Udfældet uopløseligt materiale blev frafiltreret, hvorefter det uopløselige materiale blev vasket 10 med ethylacetat. Filtratet og vaskeopløsningerne blev kombineret og vasket to gange med en mættet vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning og en gang med en mættet vandig natriumchloridopløsning. Blandingen blev derefter tørret over natriumsulfat og inddampet under reduceret 15 tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Resten blev renset ved silicagel-søjlechromatografi (silicagel: 20 g, CHCI3 og CHCI3/CH3OH (30:1)) til opnåelse af 1,72 g (udbytte: 92%) af titelforbindelsen i form af et lysegult krystallinsk produkt.

20

Eksempel 4

Fremstilling af N-(l-phenyl-3-piperidinopropyl)quinal-dinamid ved anvendelse af blandet syreanhydrid.

25

En opløsning af 520 mg (3,0 mmol) quinaldinsyre og 304 mg (3,0 mmol) triethylamin i tør tetrahydrofuran blev afkølet til -10 - -5°C. Til den afkølede opløsning (temperatur lavere end -5°C) blev dråbevis sat 326 mg 30 (3,0 mmol) ethylchlorcarbonat. Efter 5 minutter blev der til den resulterende blanding dråbevis sat en opløsning af 655 mg (3,0 mmol) l-(3-amino-3-phenylpropyl)piperidin i 6 ml tør dichlormethan. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time og derefter natten over ved stuetemperatur. Re-35 aktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk.

15 DK 167922 B1

Resten blev rystet kraftigt med en blanding af dichlor-methan og 5% vandig natriumhydroxidopløsning, og det organiske lag blev fraskilt. Den organiske opløsning blev vasket efter hinanden med vand og en mættet vandig na-5 triumchloridopløsning og derefter tørret over natriumsulfat. Den tørrede opløsning blev koncentreret under reduceret tryk. Resten blev renset ved siligacel-søjle-chromatografi (silicagel: 15 g, CHCI3 og CHCI3/CH3OH

(30:1)) til opnåelse af 1,10 g (udbytte: 98%) af titel-10 forbindelsen i form af et lysegult krystallinsk produkt.

Eksempel 5

Fremstilling af N-(l-phenyl-3-piperidinopropyl)quinal-15 dinamid-fumarat.

Til en opløsning af 3,02 g (8,1 mmol) N-(l-phe-nyl-3-piperidinopropyl)quinaldinamid i en blanding af 18 ml ethanol og 8 ml acetone blev sat en opløsning af 20 0,939 g (8,1 mmol) fumarsyre i 20 ml varm ethanol. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur og derefter under afkøling med is. Udfældede krystaller blev isoleret ved filtrering og vasket med acetone. De vaskede krystaller blev suspenderet i 60 ml n-hexan, og 25 suspensionen blev tilbagesvalet i 1,5 timer. Krystallerne blev isoleret ved filtrering, vasket med n-hexan og tørret. Herved opnåedes 3,10 g (udbytte: 78%) af titelforbindelsen i form af et hvidt krystallinsk produkt.

Smeltepunkt: 164-166 °C.

16 DK 167922 B1 IRl)KBr(cm-1) : 3400, 3250, 2950, 2870, 1710, 1670,

IT13.X

1590, 1515, 1490, 1445, 1420, 1350, 1300·, 1250, 1190, 855, 780, 770, 700 5 NMR(CDC13/CD30D = 6/1) £: /-¾ 1,38-2,06(6H, m, N 'CH0) V ✓ '~0Hp /C-2“\ 2,24-3,24(8H, m, CHgCHgN > ) 10 ch2—/ 5,02-5,32(lHt m, CONHCH) 6,77 (2H, s, CH=CH) 7,10-8,36(11H, m, aromatisk proton) 15

Eksempel 6

Fremstilling af N-(l-phenyl-3-pyrrolidinopropyl)quinal-20 dinamid.

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev gentaget ved anvendelse af 613 mg (3,0 mmol) l-(3-amino-3-phenyl-propyl)pyrrolidin og 575 mg (3,0 mmol) quinaldinoyl-25 chlorid til opnåelse af 1,08 g (udbytte: 100%) af titelforbindelsen i form af et lysegult krystallinsk produkt. Smeltepunkt: 98-99,5¾ (isopropylalkohol) 17 DK 167922 B1 ΚΈτ 1

Itø> (cm-x): 3240, 2930, 2790, 1665, 1555, 1510, max 1485, 1450, 1420, 1205, 1160, 1140, 845, 750, 700 5 NMR(CDC13) f; c^2~C-2 1,60-2,77(12H, m, CH2CH2-N | ) οη2-οη2 5,22-5,57(1H, m, CONHCH) 7,14-8/39(11H, m, aromatisk'proton) 10 9,55(IH, bred d, CONH)

Eksempel 7

Fremstilling af N-(l-phenyl-3-pyrrolidinopropyl)quinal-15 dinamid-oxalat.

259 mg (0,72 mmol) N-(l-phenyl-3-pyrrolidinopro-pyl)quinaldinamid og 91 mg oxalsyre-dihydrat blev opløst i ethanol. Den resulterende opløsning blev inddampet un-20 der reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Resten blev oirikrystalliseret fra en blanding af 6 ml acetone og 3 ml diethylether til opnåelse af 310 mg (udbyttes 96%) af titelforbindelsen i form af et hvidt krystallinsk produkt.

25 Smeltepunkt: 138-140°C.

18 DK 167922 B1 IIVmax*cm-1^: 3380’ 3300» 3040, 1725, 1660, 1560, 1520, 1490, 1425, 1210, 840, 770, 695 NMR(CDC13) γι J—CH2 e 1,82-2,26(4H, ra, N ) / 2,30-2,70(2H, m, CHgCHg-N_ ) 10 /¾2~l 2,81-3,73(6H, m, CH.-N ) xoh2—* 5,00-5,39(IH, m, CONHCH) ”7fll-8,38CllH, m, aromatisk proton) 15 8,67(IH, bred d , CONH) 20

Eksempel 8

Fremstilling af N-[3-(l-perhydroazepin-l-yl)-l-phenyl-25 propyl ]quinaldinamid.

Fremgangsmåde ifølge eksempel 1 blev gentaget ved anvendelse af 697 mg (3,0 mmol) l-(3-amino-3-phenylpro-pyl)perhydroazepin og 575 mg (3,0 mmol) quinaldinoyl-30 chlorid til opnåelse af 921 mg (udbytte: 79%) af titel-forbindelsen i form af et lysegult olieagtigt produkt.

19 DK 167922 B1 ren i IRj; (cm"1): 3390, 3300, 2930, 2860, 2820, 1670, max 1565, 1515, 1495, 1450, 1415, 1145, 845, 775, 750, 700 5 NMR(CDC13)9: CH2-CH2-CH2 1,30-2,84(16H, m, CH2CH2-N | ) οη2-οη2-οη2 5,17-5,50(1H, m, CONHCH) 7,02-8,38(llH, m, aromatisk proton) 10 9,40(IH, bred "d, CONH)

Eksempel 9 15

Fremstilling af N-[3-(l-perhydroazepin-l-yl)-l-phenyl-propyl jquinaldinamid-oxalat.

921 mg (2,38 mmol) N-[3-(perhydroazepin-l-yl)-20 1-phenylpropyl]quinaldinamid og 300 mg (2,38 mmol) oxal-syre-dihydrat blev opløst i ethanol. Den resulterende opløsning blev inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Resten blev omkrystalliseret fra en blanding af 10 ml ethanol og 10 ml n-hexan til 25 opnåelse af 920 mg (udbytte:81%) af titelforbindelsen i form af et hvidt krystallinsk produkt.

Smeltepunkt: 149-151°C· 20 DK 167922 B1 IR^KBr(cm_1): 3440,'3350, 2940, 2860, 1720, 1670, max 1630, 1560, 1520, 1490, 1450, 1420, 1400, 1180, 845, 770, 690 NMR(CDC1„)S : rCH0-CE0 5 3 / “2 -2 1,44-2,05(8H, m, N [ ) 2,30-2,70(2H, m, CHgCHg-N^ ^ ) 10 /¾^ 2,90-3,46(6H, m, 0Ho-N ) \:h2-/ 4,99*5,34(IH, m, CONHCH) 7,10-8,34(11H, m, aromatisk'proton) 15 8,70(IH, bred d, CONH)

Eksempel 10 20 Fremstilling af N-(3-diethylamino-l-phenylpropyl)quinal-dinamid.

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev gentaget ved anvendelse af 618 mg (3,0 mmol) N-(3-amino-3-phenyl-25 propyl)-N,N-diethylamin og 575 mg (3,0 mmol) quinaldi-noylchlorid til opnåelse af 1,08 g (udbytte: 100%) af titelforbindelsen i form af et lysegult olieagtigt produkt.

21 DK 167922 B1 mynten 1): 3380, 3220, 2970, 2810, 1670, 1565, 1510, 1490, 1425, 1210, 1160, 1145, 1070, 845, 750, 695 NMR(CDC13) 1,06(6H, t, J=7Hz, NiCHgCHgJg) 5 1,84-2,90(8H, m, CH2CH2N(CH2CH3)2 5,17-5 r 50(IH, m, CONHCH) 7,12-8,38(11H, m, aromatisk'proton) 10 Eksempel 11

Fremstilling af N-(3-diethylamino-l-phenylpropyl)quinal-dinamid-fumarat.

15 1,08 g (3,0 mmol) N-(3-diethylamino-l-phenylpro- pyl)quinaldinamid og 313 mg (3,0 mmol) fumarsyre blev opløst i ethanol under opvarmning. Den resulterende opløsning blev inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Resten blev omkrystalliseret fra 20 8 ml ethanol til opnåelse af 1,14 g (udbytte: 88%) af titelforbindelsen i form af et hvidt krystallinsk produkt.

Smeltepunkt: 160-161 xrp.r i 25 IRl>max(cm“ J: 3280, 2990, 2950, 1655, 1560, 1520, 1495, 1425, 1210, 1160, 980, 845, 775, 750, 695 NMR(CDC13/CD30D =6/1) & : 1,24(6H, t, J=7Hz, N(CH2CH3)2) 30 2,20-2,70(2H, m, CH2CH2N(CH2CH3)2 2,80-3,40(6H, m, CH2N(CH2CH3)2 5,06-5,34(IH, m, CONHCH) 6,76 (2H, s, CH=CH) 7, 20—8,38(1 IH, m, aromatisk proton) 35 22 DK 167922 B1

Eksempel 12

Fremstilling af N-[2-methylphenyl)-3-piperidinopropyl]-quinaldinamid.

5

Fremgangsmåden ifølge eksempel 4 blev gentaget ved anvendelse af 465 mg (2,0 mmol) l-[3-amino-3-(2-methylphenyl)propylJpiperidin og 347 mg (2,0 mmol) qui-naldinsyre til opnåelse af 736 mg (udbytte: 95%) af ti-10 te 1 forbindelsen i form af et lysegult olieagtigt produkt.

IR^rmæcicm"1): 3260» 2930, 2850, 2800, 2770, 1665, 1515, 1495, 1425, 1160, 850, 755 NMR(CDC13) £ : /— CHp

15 1,28-1,88(6H, m, N

^— ch2 /C—2 \ 1,88-2,60(8H, m, CH?CHp-N > ) ^CH«— 9Π ^ 2,49 (3H, Sr, CHg) 5,36-5,68(IH, m, C0NHCH) 6,90-8,30(1 OH, m, aromatisk proton) 9,48(IH, bred D, CONH) 25

Eksempel 13

Fremstilling af N-[l-(2-methylphenyl)-3-piperidinopro-py1]quinaldinamid-fumarat.

30

Fremgangsmåden ifølge eksempel 11 blev gentaget ved anvendelse af 736 mg (1,9 mmol) N-[l-(2-methylpbe-nyl)-3-piperidinopropyl]quinaldinamid og 220 mg (1,9 mmol) fumarsyre til opnåelse af 708 mg (udbytte: 74%) af 35 titelforbindelsen.

23 DK 167922 B1 IRUKBr(cm_1): 3420, 3320, 2950, 1670, 1625, 1510, max 1490, 1440, 1300, 1280, 1200, 770, 750 NMR(CDC13/CD30D =2/1) S : 5 /-¾^ 1,42-2.04(6H, m, N CH ) \ /~d V- CHg 2,20-2,6$<2H, m, CHgCHg-l/ ^ ) 10 2,45 (3H, s, CH3) /¾^ 2,88-3,26(6H, m, CHg-N \) ^ch2-/ 5 5,24-5,56(IH, m, CONHCH) 6,75 (2H, s, CH=CH) 7,04-8,40(1 OH, m, aromatisk proton)

Eksempel 14 20

Fremstilling af N-[l-(3-methylphenyl)-3-piperidinopro-py1jquinaldinamid.

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev gentaget 25 ved anvendelse af 697 mg (3,0 mmol) l-[3-amino-3-(3-methylphenyl)propyl]piperidin og 575 mg (3,0 mmol) qui-naldinoylchlorid til opnåelse af 755 mg (udbytte: 65%) af titelforbindelsen i form af et lysegult fast stof.

24 DK 167922 B1 TCRt —1 IRjj (cm ): 3250, 2930, 2850, 2790, 1665, 1560, max 1510, 1490, 1420, 1160, 1125, 845, 790, 750, 710 5 NMR(CDC1 ) S : CH0-CH^ 1,35-2,60( 17H, m, 0HoCHo-N CH_, -2 -2 \ / -2 CM2“C-2 CH3) 5,17-S,48(1H, m, CONHCH) 10 6r90-8,35(10H, m, aromatisk proton) 9,50(IH, bred d, CONH)

Eksempel 15 15

Fremstilling af N-[l-(3-methylphenyl)-3-piperidinopro-pyl ]quinaldinamid-f umarat.

Fremgangsmåden ifølge eksempel 11 blev gentaget 20 ved anvendelse af 678 mg (1,75 mmol) N-[l-(3-methylphe-nyl)-3-piperidinopropyl]quinaldinamid og 203 mg (1,75 mmol) fumarsyre til opnåelse af 620 mg (udbytte: 70%) af titelforbindelsen i form af et hvidt krystallinsk produkt.

25 Smeltepunkt: 143-145¾.

25 DK 167922 B1 IRUKBr(cm_1): 3460, 3340, 3020, 2950, 2860, 1670, max 1560, 1520, 1490, 1420, 1290, 1165, 980, 840, 770, 700 NMR(CDC13/CD30D = 6/1)^: 5 /-¾ 1,40-2.00(6H, m, N XCH„) \ / —2 ch2 2,20-2,65(5H, m, CHgCHg-l/ ^ , CH3) 10 /¾ \ 2t 80-3,20(6H, m, CH0-N >) Χ0Η2-^ν 5,00-5,27(IH, m, CONHCH) 6,76 (2H, s, CH=CH) 1D ' " ™ _ 6,94-8,37(10H, m, aromatisk proton)

Eksempel 16 20 Fremstilling af N-[l-(4-methylphenyl)-3-piperidinopro-pylJquinaldinamid.

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev gentaget ved anvendelse af 697 mg (3,0 mmol) l-[3-amino-3-(4-me-25 thylphenyl)propyl]piperidin og 575 mg (3,0 mmol) quinal-dinoylchlorid til opnåelse af 1,09 g (udbytte: 94%) af titelforbindelsen i form af et lysegult olieagtigt produkt .

26 DK 167922 B1 IRi,majc(cra-1): 3390» 3280, 2940, 2870, 2810, 1670, 1565, 1510, 1490, 1425, 1160, 1125, 850, 815, 795, 760 NMR(CDC13) £ : /¾-¾ 5 1,35-2,60(17H, m, CH2CH2-N ^CHg, CH^CH^ ch3) 5,16-5 r 45(IH, m, CONHCH) 6,95-8,34{10H, m, aromatisk proton) 10 9,50(IH, bred d, CONH)

Eksempel 17 15 Fremstilling af N-[l-(4-methylphenyl)-3-piperidinopro-pyl]quinaldinamid-oxalat.

Fremgangsmåden ifølge eksempel 7 blev gentaget ved anvendelse af 917 mg (2,36 mmol) N-[l-(4-methylphe-20 nyl)-3-piperidinopropyl]quinaldinamid og 298 mg (2,36 mmol) oxalsyre-dihydrat til opnåelse af 901 mg (udbytte: 80%) af titelforbindelsen i form af et hvidt krystallinsk produkt efter omkrystallisation fra 8 ml ethanol.

Smeltepunkt: 165-167°C (sønderdeling).

27 DK 167922 B1 KBr —1 IR/imax^Cm 3440> 3370f 3010, 2940, 2860, 1720, 1680, 1560, 1510, 1490, 1420, 1200, 1155, 835, 800, 790, 765 NMR(CDC13/CD30D = 6/1) £ : 5 ^ “s2 1,40-2,05(6H, m, N CH?) V-ch' 2, 24-2,66(5H, m, CH2CH2-t/^>, CHj) 10 /¾—\ 2,70-3, 40(6H, m, 0Ho-N \) \h2-/ 5,00-5, 27(IH, in, CONHCH) 7,05-8,38(10H, m, aromatisk proton)

Eksempel 18

Fremstilling af N-[l-(4-methoxyphenyl)-3-piperidinopro-20 pyl]quinaldinamid.

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev gentaget ved anvendelse af 745 mg (3,0 mmol) l-[3-amino-3-(4-methoxyphenyl) propyl jpiperidin og 575 mg (3,0 mmol) 25 quinaldinoylchlorid til opnåelse af 1,03 g (udbytte: 85%) af titelforbindelsen i form af et lysegult olieag-tigt produkt.

28 DK 167922 B1 IR/»'ren(cni-1): 3380, 3260, 3000, 2930, 2850, 2820, max 2800, 2760, 1665, 1610, 1560, 1510, 1490, 1420, 1245, 1175, 1155, 1120, 1030, 840, 820, 790, 750 NMR(CDClg) (f : /¾-¾ 5 1,34-2,60(14H, m, CH„CH0-N ^CH0) —d—d\ / —d 0Η2-0Η2 3,75 (3H, s, OCHg) 5,18-5,46(IH, m, CONHCH) 6,72-8,34(.1 OH, m, aromatisk proton) 10 9.50(IH, bred d, CONH)

Eksempel 19 15 Fremstilling af N-[l-(4-methoxyphenyl) -3-piperidinopro-pyl]quinaldinamid-oxalat.

Fremgangsmåden ifølge eksempel 7 blev gentaget ved anvendelse af 1,03 g (2,56 mmol) N-[l-(4-methoxy-20 phenyl)-3-piperidinopropyl]quinaldinamid og 323 mg (2,56 mmol) oxalsyre-dihydrat til opnåelse af 884 mg (udbyttes 70%) af titelforbindelsen i form af et hvidt pulver efter omkrystallisation fra 8 ml ethanol.

29 DK 167922 B1 t£T5 1 IRp (cm ): 3440, 3370, 2940, 1720, 1660, 1610, max 1560, 1510, 1490, 1420, 1245, 1180, 1030, 845, 825, 775 NMR(CDC13) i : c 1,38-2,16(6H, m, N CH0) b \ / —i ^-oh2 P%r\ 2,16-3,85(11H, m, CH2CH2-N ) , 0H2—' 10 °%> 4,92-5,26(IH, m, CONHCH) 6,68-8,26(10H, m, aromatisk proton) 8,50 (IH, bred' d, CONH) 15

Referenceeksempel 1

Fremstilling af Ø-piperidinopropiophenon-hydrochlorid.

20

En blanding af 120 g acetophenon, 133 g piperi-din-hydrochlorid og 50 g paraformaldehyd i 120 ml ethanol blev tilbagesvalet i 6 timer. Blandingen blev derefter henstillet til afkøling og størkning. Det resul- 25 terende faste stof blev knust efter tilsætning af 400 ml acetone og derefter isoleret ved filtrering. Det opsam-lede faste stof blev vasket efter hinanden med acetone og hexan og tørret til opnåelse af 191,6 g (udbytte: 75,4%) af titelforbindelsen i form af et hvidt skælag- 30 tigt produkt.

Pa lignende måde opnåedes følgende forbindelser.

0 30 DK 167922 B1

x = Η, Z = t/ ^ : sjap. 189-190°C

X = H« Z = N : snip. 160-162°C

X = Η, Z = N I : smp. 160-161.5°C

\_/ 10

X = Η, Z = N(C2H5)2 : smp. 92- 93°C

X = o-CH3, Z = i/ : sxnp. 170-172°C

15 X = m-CHg, Z = N^~^> : smp. 154-155°C

X = P-CH3, Z = i/ ^ : .smp. 173-175°C

X = p-0CH3, Z = N \ : smp. 205-207°C

\_/ (sønderdeling) 20

Referenceeksempel 2 25

Fremstilling af β-piperidinopropiophenon-oxim.

60,2 g β-piperidinopropiophenon-hydrochlorid og 18.1 g hydroxylamin-hydrochlorid blev opløst i 470 ml 30 vand. Til denne opløsning blev portionsvis sat 21,9 g natriumhydrogencarbonat. Efter tilsætning af den totale mængde blev blandingen omrørt natten over. Til den omrørte blanding blev derefter sat en vandig opløsning af 14.2 g natriumhydroxid i 47 ml vand. Den således opnåede 35 blanding blev omrørt godt og henstillet i 2 timer til 31 DK 167922 B1 opnåelse af et "hvidt bundfald. Bundfaldet blev isoleret ved filtrering og vasket efter hinanden med to portioner, hver på 200 ml vand og ethanol. Det vaskede bundfald blev tørret til opnåelse af et hvidt fast stof. Det 5 faste stof blev derefter omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af 41,2 g (udbytte: 74,8%) af titelforbindelsen i form af et sølvhvidt skælagtigt produkt.

På samme måde opnåedes følgende forbindelser.

10 NOH

er1'"·

x = Η, Z * t/ ^ : smp. 150.5-151.5°C

X = Η, Z = : :-smp. 154-156 °C

2q X = Η, Z = ^ : smp. 141-142°C

X = Η, Z = N(C2H,-)2 : smp. 93.5-94.5°C

X = o-CHg, Z = l/ : smp. 89-90.5°C

X = m-CH3, Z = I/ y> : smp. 127-129°C

X = P-CH3, Z = ^ : smp.175-178°C

30 X = p_0CH3’ Z = : smp.l32-134°C

32 DK 167922 B1

Referenceeksempel 3

Fremstilling af l-(3-amino-3-phenylpropyl)piperidin-dioxalat.

5

Til en omrørt opløsning af 23,2 g β-piperidino-propiophenol-oxim i 200 ml myresyre blev portionsvis sat 19,6 g zinkpulver. Den resulterende blanding udviklede varme, således at dens temperatur steg. Da temperaturen 10 af blandingen nåede 65°C, blev tilsætningen afbrudt. Derefter blev tilsætningen af zinkpulver fortsat med mellemrum, således at blandingen blev holdt ved en temperatur i området fra 60 til 65¾. Da tilsætningen af zinkpulver ikke mere bevirkede dannelse af varme, blev 15 den resterende mængde zinkpulver sat til blandingen. Blandingen blev derefter omrørt i 2 timer. Uopløseligt materiale blev frafiltreret og vasket med 100 ml myresyre. Filtratet og vaskeopløsningerne blev kombineret og koncentreret under reduceret tryk. Til resten blev sat 20 200 ml vand. Den resulterende vandige opløsning blev indstillet til pH 8 ved tilsætning af vandig natriumhydroxidopløsning og vasket med chloroform. Den vandige opløsning blev derefter indstillet til pH 11 ved tilsætning af vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret 25 med chloroform. Ekstrakten blev tørret over natriumsulfat. Den tørrede ekstrakt blev inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Herved opnåedes som råprodukt titelforbindelsen i form af base.

Råproduktet blev opløst i 200 ml ethanol, og til 30 denne opløsning blev sat en opløsning af 25,2 g oxalsy-re-dihydrat i 200 ml ethanol. Blandingen blev henstillet til opnåelse af hvide krystaller. Krystallerne blev isoleret ved filtrering, vasket med ethanol og tørret til opnåelse af 27,9 g (udbytte: 70%) af titelforbindelsen.

33 DK 167922 B1

På samme måde opnåedes følgende forbindelser. pi^XX

y 5 Z‘2(C00H)2 ^ = 2 = : smp· 190-191°C (sønderdeling) X = Η, Z = N J : smp. 178-180°C (sønderdeling) i° y—\ ^ ~ Z = N J : smp. 182-184°C (sønderdeling)

^ = 2 = : sitip. 119.-121°C

15 X = m-CHg, Z = / : smp. 178-180°C (sønderdeling)

X = P-CH3, Z = : .smp. 128-130°C

Dioxalaterne kan omdannes til frie syrer ved be-20 handling med en vandig alkalisk opløsning.

Eksempel 20

Fremstilling af præparat i form af piller 25

Der blev opnået en pille (220 mg) indeholdende: quinaldinamid-forbindelse (aktive bestanddel) 50 mg lactose 103 mg 30 stivelse 50 mg magnesiumstearat 2 mg hydroxypropylcellulose 15 mg 34 DK 167922 B1

Eksempel 21

Fremstilling af præparat i form af kapsler 5 Der blev opnået en hård kapsel med gelatineskal, i hvilken 350 mg kernemateriale bestod af: quinaldinamid-forbindeIse (aktiv bestanddel) 40 mg lactose 200 mg 10 stivelse 70 mg polyvinylpyrrolidon 5 mg krystallinsk cellulose 35 mg

Eksempel 22 15

Fremstilling af præparat i form af granulat

Der blev opnået 1 g granulat indeholdende: quinaldinamid-forbindelse 20 (aktiv bestanddel) 200 mg lactose 450 mg majsstivelse 300 mg hydroxypropylcellulose 50 mg i --

Claims (21)

35 DK 167922 B1

1. Quinaldinamidderivater med formlen I 5 ^A^conhXxvN/R1 1 ^ V hvori R1 og R2 uafhængigt betegner en lavere alkylgruppe, eller R1 og R2 sammen med det nitrogenatom, til 10 hvilket de er knyttet, danner en pyrrolidino-, piperi-dino- eller perhydroazepin-l-yl-ring; og X betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller lavere alkoxy-gruppe, og syreadditionssalte heraf.

2. Quinaldinamidderivater med formlen I og syre- 15 additionssalte heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 og R2 uafhængigt betegner en alkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer.

3. Quinaldinamidderivater med formlen I og syreadditionssalte heraf ifølge krav 1, kendeteg- 20 net ved, at R1 og R2 sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, danner en pyrrolidino-, piperi-dino- eller perhydroazepin-l-yl-ring.

4. Quinaldinamidderivater med formlen I og syreadditionssalte heraf ifølge krav 1, kendeteg- 25. e t ved, at X betegner et hydrogenatom.

5. Quinaldinamidderivater med formlen I og syreadditionssalte heraf ifølge krav 1, kendeteg net ved, at X betegner en lavere alkylgruppe med 1-6 carbonatomer.

6. Quinaldinamidderivater med formlen I og syreadditionssalte heraf ifølge krav 1, kendeteg net ved, at X betegner en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoxygruppe indeholdende 1-6 carbonatomer.

7. Quinaldinamidderivater med formlen I og syre- 35 additionssalte heraf ifølge krav 1, kendeteg- 36 DK 167922 B1 net ved, at quinaldinamidderivatet er N-(3-dimethyl-amino-l-phenylpropyl) quinaldinamid, N- (3-diethylamino- 1-phenylpropyl) quinaldinamid, N- (1-phenyl-3-dipropyl- aminopropyl)quinaldinamid, N-(1-phenyl-3-pyrrolidinopro-5 pyl)quinaldinamid, N-(l-phenyl-3-piperidinopropyl)qui naldinamid , N- [ 3- (perhydroazepin-l-yl) -1-phenylpropyl ] -quinaldinamid, N- [ 1- (2-methylphenyl-3-piperidinopropyl ] -quinaldinamid, N-[l-(3-methylpphenyl) -3-piperidinopropyl ]quinaldinamid, N- [1-(4-methylphenyl)-3-piperidino- 10 propyl]quinaldinamid eller N-[l-(4-methoxyphenyl)-3-pi-peridinopropyl]quinaldinamid.

8. Syreadditionssalte af quinaldinamidderivateter med formlen I ifølge krav l, kendetegnet ved, at syren er saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, 15 phosphorsyre, citronsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oxalsyre, methansulfonsyre eller p-toluensulfonsy-re.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af et quinal-dinamidderivater med formlen I . 20

25 V hvori R1 og R2 uafhængigt betegner en lavere alkylgrup-pe, eller R1 og R2 sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, danner en pyrrolidino-, piperi-3Ό din o- eller perhydroazepin-l-yl-ring; og X betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoxygruppe eller syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at en quinaldinsyre med formlen II 37 DK 167922 B1 II COOH 5 eller et reaktionsdygtigt derivat heraf bringes til at reagere med en forbindelse med formlen III tf !a /r1 111 H2N \/^Nx . XH 15 hvori R1, R2 og X har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter den vundne forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til syreadditionssalte deraf.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af et quinal-dinamidderivater med formlen I og syreadditionssalte 20 heraf ifølge krav 9, kendetegnet ved, at det reaktionsdygtige derivat af quinaldinsyre er et syreha-logenid, et blandet syreanhydrid, et syreanhydrid eller en aktiv ester.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af et quinal- 25 dinamidderivater med formlen I og syreadditionssalte heraf ifølge krav 9, kendetegnet ved, at qui-naldinsyren med formlen II bringes til at reagere med forbindelsen med formlen III i nærværelse af et kondensationsmiddel .

12. Fremgangsmåde til fremstilling af et quinal- dinamidderivater med formlen I og syreadditionssalte heraf ifølge krav 9, kendetegnet ved, at quinaldinamidderivatet er N-(3-dimethylamino-l-phenyl-propyl)quinaldinamid, N-(3-diethylamino-l-phenylpropyl)- 35 quinaldinamid, N-(l-phenyl-3-dipropylaminopropyl)quinaldinamid , N-(1-phenyl-3-pyrrolidinopropyl)quinaldinamid, 38 DK 167922 B1 N- (1-phenyl-3-piperidinopropy 1) quinaldinamid, N- [ 3- (per-hydroazepin-l-yl) -1-phenylpropyl]quinaldinamid, N- [1-(2-methylphenyl- 3 -piperidinopropyl ] quinaldinamid, N-[1-(3 -methylphenyl)-3-piperidinopropyl] quinaldinamid, N-[l-5 (4-methylphenyl)-3-piperidinopropyl]quinaldinamid eller N—[l— (4-methoxyphenyl) -3-piperidinopropyl]quinaldinamid.

13. Fremgangsmåde til fremstilling af syreadditionssalte af quinaldinamidderivateter med formlen I ifølge krav 9, kendetegnet ved, at syren er 10 saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oxalsyre, methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.

14. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et quinal- 15 dinamidderivat med formlen I X V hvori R1 og R2 uafhængigt betegner en lavere alkylgrup-pe, eller R1 og R2 sammen med det nitrogenatom, til 25hvilket det er knyttet, danner en pyrrolidino-, pipe-ridino- eller perhydroazepin-l-yl-ring; og X betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoxygruppe, eller et syreadditionssalt heraf.

15. Farmaceutisk præparat ifølge krav 14, k e n -30d e t e g n e t ved, at R1 og R2 i formlen I uafhængigt betegner en alkylgruppe indeholdende fra 1-6 carbonato- mer.

16. Farmaceutisk præparat ifølge krav 14, kendetegnet ved, at R1 og R2 i formlen I sammen med 35det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, danner en pyrrolidino-, piperidino- eller perhydroazepin-l-yl-ring. 39 DK 167922 B1

17. Farmaceutisk præparat ifølge krav 14, kendetegnet ved, at X i formlen I betegner et hydrogenatom.

18. Farmaceutisk præparat ifølge krav 14, k e n -5detegnet ved, at X i formlen I betegner en lavere alkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer.

19. Farmaceutisk præparat ifølge krav 14, kendetegnet ved, at X i formlen I betegner en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoxygruppe indeholden- 10 de 1-6 carbonatomer.

20. Farmaceutisk præparat ifølge krav 14, ken detegnet ved, at quinaldinamidderivatet er N- (3-dimethylamino-l-phenylpropyl) quinaldinamid, N- (3- diethylamino-l-phenylpropyl)quinaldinamid, N-(l-phenyl- 15 3-dipropylaminopropyl)quinaldinamid, N-(l-phenyl-3-pyr-rolidinopropyl)quinaldinamid, N-(l-phenyl-3-piperidino-propyl)quinaldinamid, N-[3-(perhydroazepin-l-yl)-1-phe- nylpropyl]quinaldinamid, N-[1-(2-methylphenyl-3-piperi-dinopropyl]quinaldinamid, N-[1-(3-methylphenyl)-3-pipe- 20 ridinopropyl]quinaldinamid, N-[l-(4-methylphenyl)-3- piperidinopropyl]quinaldinamid eller N-[l-(4-methoxy-phenyl)-3-piperidinopropyl]quinaldinamid.

21. Farmaceutisk præparat ifølge krav 14, kendetegnet ved, at syren er saltsyre, hydrogen- 25 bromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, fumar-syre, maleinsyre, vinsyre, oxalsyre, methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.