JPH069588A - ピペラジン誘導体 - Google Patents
ピペラジン誘導体Info
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- JPH069588A JPH069588A JP5084662A JP8466293A JPH069588A JP H069588 A JPH069588 A JP H069588A JP 5084662 A JP5084662 A JP 5084662A JP 8466293 A JP8466293 A JP 8466293A JP H069588 A JPH069588 A JP H069588A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式Ｉ：
【化１】
〔式中、各φは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ
3及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置
換基で独立に置換されていてもよいフェニル基であり、
ＹはＯまたはＳである〕を有するピペラジン誘導体また
はその医薬的に容認可能な塩。 【効果】 ピペラジン誘導体はシグマ受容体親和性を有
し、精神病の治療に使用することができる。
3及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置
換基で独立に置換されていてもよいフェニル基であり、
ＹはＯまたはＳである〕を有するピペラジン誘導体また
はその医薬的に容認可能な塩。 【効果】 ピペラジン誘導体はシグマ受容体親和性を有
し、精神病の治療に使用することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ピペラジン誘導体、そ
の製造方法、及びその医薬製造における使用に係わる。
の製造方法、及びその医薬製造における使用に係わる。
【０００２】
【従来の技術】ピペラジン誘導体は当分野において公知
である。関連のピペラジン誘導体は例えば国際特許出願
ＷＯ ９１／０９５９４号から公知である。この特許出
願に記載されている最も関連のある化合物は、化合物４
６：
である。関連のピペラジン誘導体は例えば国際特許出願
ＷＯ ９１／０９５９４号から公知である。この特許出
願に記載されている最も関連のある化合物は、化合物４
６：
【０００３】
【化２】
【０００４】及び化合物７９：
【０００５】
【化３】
【０００６】〔式中、Φはフェニルである〕であり、両
化合物とも、シグマ（σ）受容体親和性を示し、精神病
を含む広範な治療を要する疾患において潜在的な有用性
を有する。上記２つの化合物はα1アドレナリン受容体
活性を有することが判明している。α1アドレナリン受
容体アンタゴニストは強力な血圧降下作用を示すことが
一般に知られている〔Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌ
ｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−Ｐｅｒ
ｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，第８版，ｐ．２２６ ｆ
ｆ．〕。多くの抗精神病剤が（起立性）低血圧症を誘発
することも知られている〔例えばＣ．Ａ．Ｔａｍｍｉｎ
ｇａ ａｎｄ Ｊ．Ｇｅｒｌａｃｈ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ ＴｈｉｒｄＧｅｎｅｒ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ−Ｒａｖｅｎ Ｐ
ｒｅｓｓ，ｐ．１１２９ ｆｆ．参照〕。神経弛緩剤ク
ロザピンの使用は、起立性低血圧症を誘発するが故に、
強く制限されている〔前出，ｐ１１３４〕。この不本意
な現象に対する感受性は、年齢が上がると共に高まる
〔Ｃ．Ｓａｌｚｍａｎ，前掲，ｐ１１６７ ｆｆ．〕。
特に高齢患者において上記問題を回避するため、血圧降
下副作用のない有効な神経弛緩剤が必要とされている。
化合物とも、シグマ（σ）受容体親和性を示し、精神病
を含む広範な治療を要する疾患において潜在的な有用性
を有する。上記２つの化合物はα1アドレナリン受容体
活性を有することが判明している。α1アドレナリン受
容体アンタゴニストは強力な血圧降下作用を示すことが
一般に知られている〔Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌ
ｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−Ｐｅｒ
ｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，第８版，ｐ．２２６ ｆ
ｆ．〕。多くの抗精神病剤が（起立性）低血圧症を誘発
することも知られている〔例えばＣ．Ａ．Ｔａｍｍｉｎ
ｇａ ａｎｄ Ｊ．Ｇｅｒｌａｃｈ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ ＴｈｉｒｄＧｅｎｅｒ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ−Ｒａｖｅｎ Ｐ
ｒｅｓｓ，ｐ．１１２９ ｆｆ．参照〕。神経弛緩剤ク
ロザピンの使用は、起立性低血圧症を誘発するが故に、
強く制限されている〔前出，ｐ１１３４〕。この不本意
な現象に対する感受性は、年齢が上がると共に高まる
〔Ｃ．Ｓａｌｚｍａｎ，前掲，ｐ１１６７ ｆｆ．〕。
特に高齢患者において上記問題を回避するため、血圧降
下副作用のない有効な神経弛緩剤が必要とされている。
【０００７】上記問題に対する解決策は、σ受容体親和
性は有するがα1アドレナリン受容体活性は持たない向
精神性化合物に係わる本発明において与えられ、該化合
物は、抗精神病剤、抗てんかん剤または抗うつ剤として
の用途があり得るし、また、神経細胞変性障害やジスト
ニー及び遅発性ジスキネジアのような運動障害に対処す
るためにも使用し得る。
性は有するがα1アドレナリン受容体活性は持たない向
精神性化合物に係わる本発明において与えられ、該化合
物は、抗精神病剤、抗てんかん剤または抗うつ剤として
の用途があり得るし、また、神経細胞変性障害やジスト
ニー及び遅発性ジスキネジアのような運動障害に対処す
るためにも使用し得る。
【０００８】本発明は特に、式Ｉ：
【０００９】
【化４】
【００１０】〔式中、各φは、低級アルキル、低級アル
コキシ、ＣＦ3及びハロゲンからなる群から選択される
１つ以上の置換基で独立に置換されていてもよいフェニ
ル基であり、ＹはＯまたはＳである〕を有するピペラジ
ン誘導体またはその医薬的に容認可能な塩に係わる。
コキシ、ＣＦ3及びハロゲンからなる群から選択される
１つ以上の置換基で独立に置換されていてもよいフェニ
ル基であり、ＹはＯまたはＳである〕を有するピペラジ
ン誘導体またはその医薬的に容認可能な塩に係わる。
【００１１】本発明の好ましい化合物は、両φが未置換
のフェニル基である式Ｉのピペラジン誘導体である。最
も好ましいのは、両φが未置換のフェニルであり、Ｙが
Ｏである式Ｉのピペラジン誘導体である。
のフェニル基である式Ｉのピペラジン誘導体である。最
も好ましいのは、両φが未置換のフェニルであり、Ｙが
Ｏである式Ｉのピペラジン誘導体である。
【００１２】ピペラジン誘導体Ｉの定義において、低級
アルキルなる用語は、好ましくは１〜６個の炭素原子を
有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル及びヘキシルを意味する。より好ましいの
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、最も
好ましいのはメチル基である。
アルキルなる用語は、好ましくは１〜６個の炭素原子を
有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル及びヘキシルを意味する。より好ましいの
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、最も
好ましいのはメチル基である。
【００１３】低級アルコキシなる用語は、そのアルキル
部分が上述の低級アルキルと同じ意味を有するアルコキ
シ基を意味する。好ましいのは１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシ基であり、最も好ましいのはメトキシ基
である。
部分が上述の低級アルキルと同じ意味を有するアルコキ
シ基を意味する。好ましいのは１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシ基であり、最も好ましいのはメトキシ基
である。
【００１４】ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。フッ素及び塩素が好ましいハ
ロゲンである。
またはヨウ素を意味する。フッ素及び塩素が好ましいハ
ロゲンである。
【００１５】本発明のピペラジン誘導体は、類縁のピペ
ラジン誘導体を製造するのに公知の方法によって製造す
ることができる。
ラジン誘導体を製造するのに公知の方法によって製造す
ることができる。
【００１６】都合の良い製造方法は、式II：
【００１７】
【化５】
【００１８】〔式中、φは前記定義のごとき意味を有
し、Ｘは、少なくとも１つはＯであるという条件で、Ｏ
またはＨ2である〕の誘導体におけるカルボニル基を、
水素化アルミニウムリチウムまたは（ジ）ボランなどの
金属水素化物のような、カルボニル基の還元に適した試
薬を用いて処理することにより還元することである。
し、Ｘは、少なくとも１つはＯであるという条件で、Ｏ
またはＨ2である〕の誘導体におけるカルボニル基を、
水素化アルミニウムリチウムまたは（ジ）ボランなどの
金属水素化物のような、カルボニル基の還元に適した試
薬を用いて処理することにより還元することである。
【００１９】式IIの化合物は種々の経路で製造すること
ができ、その１例は次の通りである：
ができ、その１例は次の通りである：
【００２０】
【化６】
【００２１】〔式中、φ、Ｘ及びＹは前記定義のごとき
意味を有し、Ｈａｌは塩素または臭素のようなハロゲン
である〕。
意味を有し、Ｈａｌは塩素または臭素のようなハロゲン
である〕。
【００２２】新規の式Ｉの化合物は、反応混合物から医
薬的に容認可能な塩の形態で単離することができる。医
薬的に容認可能な塩は、式Ｉの遊離塩基を、ＨＣｌ、Ｈ
Ｂｒ、ＨＩ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスル
ホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸及びアルコルビン酸のような有機酸または無機酸を
用いて処理することによっても得ることができる。
薬的に容認可能な塩の形態で単離することができる。医
薬的に容認可能な塩は、式Ｉの遊離塩基を、ＨＣｌ、Ｈ
Ｂｒ、ＨＩ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスル
ホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸及びアルコルビン酸のような有機酸または無機酸を
用いて処理することによっても得ることができる。
【００２３】本発明の化合物は、ヒトには好ましくは体
重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇの１日投与量で、
経腸的にまたは非経口的に投与することができる。標準
参考文献であるＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，（第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ
８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔ
ｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒ
ｅ参照）に記載のごとき医薬的に適当な助剤と混合し
て、本発明化合物は、丸剤、錠剤などの固形投与単位に
圧縮することもできるし、カプセルまたは座薬に加工す
ることもできる。医薬的に適当な液体によって、本発明
化合物は溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射用製
剤として、または例えば鼻孔スプレーのようなスプレー
として適用することもできる。例えば錠剤のような投与
単位を製造するために、充填剤、着色料、ポリマー結合
剤などの慣用添加剤の使用も考えられる。一般に、活性
化合物の機能を妨害しない任意の医薬的に容認可能な添
加剤を使用し得る。
重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇの１日投与量で、
経腸的にまたは非経口的に投与することができる。標準
参考文献であるＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，（第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ
８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔ
ｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒ
ｅ参照）に記載のごとき医薬的に適当な助剤と混合し
て、本発明化合物は、丸剤、錠剤などの固形投与単位に
圧縮することもできるし、カプセルまたは座薬に加工す
ることもできる。医薬的に適当な液体によって、本発明
化合物は溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射用製
剤として、または例えば鼻孔スプレーのようなスプレー
として適用することもできる。例えば錠剤のような投与
単位を製造するために、充填剤、着色料、ポリマー結合
剤などの慣用添加剤の使用も考えられる。一般に、活性
化合物の機能を妨害しない任意の医薬的に容認可能な添
加剤を使用し得る。
【００２４】本発明組成物を一緒に投与し得る適当な担
体としては、適当な量で使用されるラクトース、澱粉、
セルロース誘導体など、またはこれらの混合物を挙げる
ことができる。
体としては、適当な量で使用されるラクトース、澱粉、
セルロース誘導体など、またはこれらの混合物を挙げる
ことができる。
【００２５】以下、実施例によって本発明を更に説明す
る。
る。
【００２６】
実施例１１−［２−（フェニルメトキシ）エチル］−４−（３−
フェニルプロピル）ピペラジンジヒドロクロリド ４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に（６
０％油中分散系としての）４．０ｇの水素化ナトリウム
を含む撹拌懸濁液に、６０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に１０．
４ｍｌのベンジルアルコールを含む溶液を、窒素雰囲気
下に滴下して加え、混合液を３０分間撹拌した。この混
合液に、１１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に２９．５ｇの１−
（クロロアセチル）−４−（３−フェニルプロピル）ピ
ペラジンを含む溶液を滴下して加え、室温で２０時間撹
拌した。次いで、取り上げ後、４８０ｍｌの乾燥ジエチ
ルエーテル及び９５ｍｌの乾燥ＴＨＦの混合液中の２
９．５ｇの粗１−（フェニルメトキシアセチル）−４−
（３−フェニルプロピル）ピペラジンを、１リットルの
乾燥ジエチルエーテル中に６．０ｇの水素化アルミニウ
ムリチウムを含む撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下で反応温
度が１０℃以下に維持されるような速度で加えた。混合
液を室温で更に２．５時間撹拌し、水酸化ナトリウム水
溶液を加えることにより残留水素化アルミニウムリチウ
ムを分解し、固体物質を濾別し、濾液を蒸発乾固して、
２４．５ｇのオイルを得た。粗物質を、溶離剤としてジ
クロロメタン、メタノール及びアンモニア水の混合液を
使用したシリカクロマトグラフィーによって精製し、１
７．２ｇのオイルを得た。このオイルを１００ｍｌのジ
エチルエーテル中に溶解し、塩化水素飽和ジエチルエー
テル溶液を加えた。沈澱物を濾過し、メタノール及びジ
エチルエーテルで再結晶させ、１１．４ｇの１−［２−
（フェニルメトキシ）エチル］−４−（３−フェニルプ
ロピル）ピペラジンジヒドロクロリド，融点２３３℃を
得た。
フェニルプロピル）ピペラジンジヒドロクロリド ４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に（６
０％油中分散系としての）４．０ｇの水素化ナトリウム
を含む撹拌懸濁液に、６０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に１０．
４ｍｌのベンジルアルコールを含む溶液を、窒素雰囲気
下に滴下して加え、混合液を３０分間撹拌した。この混
合液に、１１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に２９．５ｇの１−
（クロロアセチル）−４−（３−フェニルプロピル）ピ
ペラジンを含む溶液を滴下して加え、室温で２０時間撹
拌した。次いで、取り上げ後、４８０ｍｌの乾燥ジエチ
ルエーテル及び９５ｍｌの乾燥ＴＨＦの混合液中の２
９．５ｇの粗１−（フェニルメトキシアセチル）−４−
（３−フェニルプロピル）ピペラジンを、１リットルの
乾燥ジエチルエーテル中に６．０ｇの水素化アルミニウ
ムリチウムを含む撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下で反応温
度が１０℃以下に維持されるような速度で加えた。混合
液を室温で更に２．５時間撹拌し、水酸化ナトリウム水
溶液を加えることにより残留水素化アルミニウムリチウ
ムを分解し、固体物質を濾別し、濾液を蒸発乾固して、
２４．５ｇのオイルを得た。粗物質を、溶離剤としてジ
クロロメタン、メタノール及びアンモニア水の混合液を
使用したシリカクロマトグラフィーによって精製し、１
７．２ｇのオイルを得た。このオイルを１００ｍｌのジ
エチルエーテル中に溶解し、塩化水素飽和ジエチルエー
テル溶液を加えた。沈澱物を濾過し、メタノール及びジ
エチルエーテルで再結晶させ、１１．４ｇの１−［２−
（フェニルメトキシ）エチル］−４−（３−フェニルプ
ロピル）ピペラジンジヒドロクロリド，融点２３３℃を
得た。
【００２７】実施例２ 実施例１に記載したのと同様の方法で、以下の化合物を
製造した：１−［３−（４−メチルフェニル）プロピ
ル］−４−［２−（フェニルメトキシ）エチル］ピペラ
ジンジヒドロクロリド，融点２３８℃、１−［２−
［（４−クロロフェニル）メトキシ］エチル］−４−
［３−（４−メチルフェニル）プロピル］ピペラジンジ
ヒドロクロリド，融点２３８℃、１−［２−［（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３−（４
−メチルフェニル）プロピル］ピペラジンジヒドロクロ
リド，融点２３８℃、１−［３−（４−メチルフェニ
ル）プロピル］−４−［２−［［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］メトキシ］エチル］ピペラジンジヒド
ロクロリド，融点２２１℃、１−［２−［（４−クロロ
フェニル）メトキシ］エチル］−４−［３−（３−メト
キシフェニル）プロピル］ピペラジンジヒドロクロリ
ド，融点２２４℃。
製造した：１−［３−（４−メチルフェニル）プロピ
ル］−４−［２−（フェニルメトキシ）エチル］ピペラ
ジンジヒドロクロリド，融点２３８℃、１−［２−
［（４−クロロフェニル）メトキシ］エチル］−４−
［３−（４−メチルフェニル）プロピル］ピペラジンジ
ヒドロクロリド，融点２３８℃、１−［２−［（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３−（４
−メチルフェニル）プロピル］ピペラジンジヒドロクロ
リド，融点２３８℃、１−［３−（４−メチルフェニ
ル）プロピル］−４−［２−［［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］メトキシ］エチル］ピペラジンジヒド
ロクロリド，融点２２１℃、１−［２−［（４−クロロ
フェニル）メトキシ］エチル］−４−［３−（３−メト
キシフェニル）プロピル］ピペラジンジヒドロクロリ
ド，融点２２４℃。
【００２８】実施例３１−［２−（フェニルメチルチオ）エチル］−４−（３
−フェニルプロピル）ピペラジンジヒドロクロリド ４０ｍｌのトルエン中に５．０ｇの１−（３−フェニル
プロピル）ピペラジン及び３．４ｍｌのトリエチルアミ
ンを含む撹拌溶液に、２０ｍｌのトルエン中に５．０２
ｇの（フェニルメチルチオ）アセチルクロリドを含む溶
液を、反応温度を５℃以下に維持しながら加えた。反応
を更に４５分間継続させ、混合液を４ｍｌの水中に注ぎ
入れた。次いで、１００ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中
の６．６０ｇの精製［（フェニルメチルチオ）アセチ
ル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを、１
００ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中に１．３４ｇの水素
化アルミニウムリチウムを含む撹拌懸濁液に、窒素雰囲
気下で反応温度が５℃以下に維持されるような速度で加
えた。この温度で３０分間反応を継続させ、水酸化ナト
リウム水溶液を加えることにより残留水素化アルミニウ
ムリチウムを分解した。固体物質を濾過し、濾液を蒸発
乾固して、５．２ｇのオイルを得、これを５０ｍｌのジ
エチルエーテル中に溶解し、次いで、塩化水素飽和ジエ
チルエーテル溶液を加えた。沈澱物を濾過し、再結晶さ
せ、３．１ｇの１−［２−（フェニルメチルチオ）エチ
ル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンジヒド
ロクロリド，融点２４７℃を得た。
−フェニルプロピル）ピペラジンジヒドロクロリド ４０ｍｌのトルエン中に５．０ｇの１−（３−フェニル
プロピル）ピペラジン及び３．４ｍｌのトリエチルアミ
ンを含む撹拌溶液に、２０ｍｌのトルエン中に５．０２
ｇの（フェニルメチルチオ）アセチルクロリドを含む溶
液を、反応温度を５℃以下に維持しながら加えた。反応
を更に４５分間継続させ、混合液を４ｍｌの水中に注ぎ
入れた。次いで、１００ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中
の６．６０ｇの精製［（フェニルメチルチオ）アセチ
ル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを、１
００ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中に１．３４ｇの水素
化アルミニウムリチウムを含む撹拌懸濁液に、窒素雰囲
気下で反応温度が５℃以下に維持されるような速度で加
えた。この温度で３０分間反応を継続させ、水酸化ナト
リウム水溶液を加えることにより残留水素化アルミニウ
ムリチウムを分解した。固体物質を濾過し、濾液を蒸発
乾固して、５．２ｇのオイルを得、これを５０ｍｌのジ
エチルエーテル中に溶解し、次いで、塩化水素飽和ジエ
チルエーテル溶液を加えた。沈澱物を濾過し、再結晶さ
せ、３．１ｇの１−［２−（フェニルメチルチオ）エチ
ル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンジヒド
ロクロリド，融点２４７℃を得た。
【００２９】実施例４ 実施例１の化合物を別の方法で製造した。
【００３０】ａ．トルエン（１２０ｍｌ）及びピリジン
（６ｍｌ）中にフェニルプロピオン酸（１２０ｇ）を含
む撹拌懸濁液に、塩化チオニル（１１５ｍｌ）を加える
と、激しくガスが発生し、温度は５℃まで急降下した。
反応は１時間で完了し、溶剤を真空下に蒸発させた。残
渣をトルエン（１２０ｍｌ）中に再溶解し、溶液を濾過
してピリジン塩酸塩を除去し、濾液を真空下に蒸発さ
せ、１６６ｇのフェニルプロピオニルクロリドを得た。
（６ｍｌ）中にフェニルプロピオン酸（１２０ｇ）を含
む撹拌懸濁液に、塩化チオニル（１１５ｍｌ）を加える
と、激しくガスが発生し、温度は５℃まで急降下した。
反応は１時間で完了し、溶剤を真空下に蒸発させた。残
渣をトルエン（１２０ｍｌ）中に再溶解し、溶液を濾過
してピリジン塩酸塩を除去し、濾液を真空下に蒸発さ
せ、１６６ｇのフェニルプロピオニルクロリドを得た。
【００３１】ｂ．ピペラジン（１１０ｇ）を、撹拌した
酢酸（１．１リットル）に迅速に加えると、温度が４５
℃に上昇した。１時間後、フェニルプロピオニルクロリ
ド（１２５ｇ）を滴下して加えると、温度が３５℃に上
昇した。３時間後、混合液を濾過し、濾液を真空下に蒸
発させた。残渣を塩酸溶液で酸性化し、中性不純物を酢
酸エチルで抽出した。水層を１０Ｎ水酸化カリウム溶液
で塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで
抽出した。洗浄及び蒸発後、１−（３−フェニルプロピ
オニル）ピペラジンを得た。
酢酸（１．１リットル）に迅速に加えると、温度が４５
℃に上昇した。１時間後、フェニルプロピオニルクロリ
ド（１２５ｇ）を滴下して加えると、温度が３５℃に上
昇した。３時間後、混合液を濾過し、濾液を真空下に蒸
発させた。残渣を塩酸溶液で酸性化し、中性不純物を酢
酸エチルで抽出した。水層を１０Ｎ水酸化カリウム溶液
で塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで
抽出した。洗浄及び蒸発後、１−（３−フェニルプロピ
オニル）ピペラジンを得た。
【００３２】ｃ．トルエン（５５７ｍｌ）及びトリエチ
ルアミン（７６ｍｌ）中に１−（３−フェニルプロピオ
ニル）ピペラジン（１１５ｇ）を含む撹拌溶液に、ベン
ゾイルオキシアセチルクロリド（８７ｍｌ）を、温度を
３０℃以下に維持するような速度で加えた。３０分後、
水（５７７ｍｌ）を加え、反応液を更に３０分間撹拌し
た。層を分離し、有機層を炭酸ナトリウム及び塩化ナト
リウム溶液で洗浄した。脱水した溶液を真空下に蒸発さ
せ、１９３ｇの１−［（フェニルメトキシ）アセチル］
−４−（３−フェニルプロピオニル）−ピペラジンを得
た。
ルアミン（７６ｍｌ）中に１−（３−フェニルプロピオ
ニル）ピペラジン（１１５ｇ）を含む撹拌溶液に、ベン
ゾイルオキシアセチルクロリド（８７ｍｌ）を、温度を
３０℃以下に維持するような速度で加えた。３０分後、
水（５７７ｍｌ）を加え、反応液を更に３０分間撹拌し
た。層を分離し、有機層を炭酸ナトリウム及び塩化ナト
リウム溶液で洗浄した。脱水した溶液を真空下に蒸発さ
せ、１９３ｇの１−［（フェニルメトキシ）アセチル］
−４−（３−フェニルプロピオニル）−ピペラジンを得
た。
【００３３】ｄ．窒素下のテトラヒドロフラン（９６７
ｍｌ）中に１−［（フェニルメトキシ）アセチル］−４
−（３−フェニルプロピオニル）ピペラジン（１９３
ｇ）を含む撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（２．４リ
ットル）中にボラン−テトラヒドロフラン錯体を含むモ
ル溶液を加え、混合液を１時間還流させた。５Ｎ塩酸溶
液（４３０ｍｌ）を滴下して加えることにより残留ボラ
ンを分解し、蒸留することによりテトラヒドロフランを
除去した。冷ました反応混合液を水酸化ナトリウム溶液
を用いて塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、溶
剤を真空下に蒸発させ、１−［２−（フェニルメトキ
シ）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジ
ン（１７８ｇ）を得た。
ｍｌ）中に１−［（フェニルメトキシ）アセチル］−４
−（３−フェニルプロピオニル）ピペラジン（１９３
ｇ）を含む撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（２．４リ
ットル）中にボラン−テトラヒドロフラン錯体を含むモ
ル溶液を加え、混合液を１時間還流させた。５Ｎ塩酸溶
液（４３０ｍｌ）を滴下して加えることにより残留ボラ
ンを分解し、蒸留することによりテトラヒドロフランを
除去した。冷ました反応混合液を水酸化ナトリウム溶液
を用いて塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、溶
剤を真空下に蒸発させ、１−［２−（フェニルメトキ
シ）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジ
ン（１７８ｇ）を得た。
【００３４】ｅ．メタノール（４００ｍｌ）中に１−
［２−（フェニルメトキシ）エチル］−４−（３−フェ
ニルプロピル）ピペラジン（１７８ｇ）を含む溶液に、
メタノール中に塩酸を含む溶液（４００ｍｌ；１０％）
を加え、溶液を冷まし、結晶化させた。結晶を濾過し、
メチル ｔ−ブチルエーテル／メタノール ２：１（１
５０ｍｌ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥して、塩酸塩
（１９１ｇ）を得、これをメタノールで再結晶させて、
１６８ｇの純粋な１−［２−（フェニルメトキシ）エチ
ル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンジヒド
ロクロリドを得た。
［２−（フェニルメトキシ）エチル］−４−（３−フェ
ニルプロピル）ピペラジン（１７８ｇ）を含む溶液に、
メタノール中に塩酸を含む溶液（４００ｍｌ；１０％）
を加え、溶液を冷まし、結晶化させた。結晶を濾過し、
メチル ｔ−ブチルエーテル／メタノール ２：１（１
５０ｍｌ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥して、塩酸塩
（１９１ｇ）を得、これをメタノールで再結晶させて、
１６８ｇの純粋な１−［２−（フェニルメトキシ）エチ
ル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンジヒド
ロクロリドを得た。
【００３５】実施例５ 実施例１の化合物を、２つの最も近縁の従来の化合物、
即ちＷＯ ９１／０９５９４の化合物４６及び７９と、
σ受容体結合親和性及びα1アドレナリン受容体親和性
について比較した。活性はｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ値；
Ｋｉは結合定数である）として表した。σ受容体結合
は、Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，１９３，１３９−１４３，１９９１によって
記載されている１，３−ジ−ｏ−トリルグアニジン（Ｄ
ＴＧ）の結合によって評価した。α1アドレナリン受容
体親和性は、Ｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉ
ｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，４０，５５０−５５４，１９９０
によって記載されているプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉ
ｎ；ＰＲＡ）の結合によって評価した。
即ちＷＯ ９１／０９５９４の化合物４６及び７９と、
σ受容体結合親和性及びα1アドレナリン受容体親和性
について比較した。活性はｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ値；
Ｋｉは結合定数である）として表した。σ受容体結合
は、Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，１９３，１３９−１４３，１９９１によって
記載されている１，３−ジ−ｏ−トリルグアニジン（Ｄ
ＴＧ）の結合によって評価した。α1アドレナリン受容
体親和性は、Ｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉ
ｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，４０，５５０−５５４，１９９０
によって記載されているプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉ
ｎ；ＰＲＡ）の結合によって評価した。
【００３６】
【表１】
【００３７】本発明の化合物はσリガンドと同様の活性
を示すが、望ましくないα1アドレナリン受容体親和性
は従来の化合物の約５０分の１〜約１０００分の１であ
る。
を示すが、望ましくないα1アドレナリン受容体親和性
は従来の化合物の約５０分の１〜約１０００分の１であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルハルダス・ヨハンネス・ヘーレス オランダ国、5351・ペー・ハー・ベルヘ ム、セフエンベルヒスウエヒ・24 (72)発明者 ラルフ・プラト オランダ国、5344・カー・デー・オツス、 コルテンホルストストラート・１ (72)発明者 ヨハンネス・フベルタス・ベーリンガ オランダ国、5384・ベー・エル・ヘース フ、バフラーン・47
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、各φは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ
3及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置
換基で独立に置換されていてもよいフェニル基であり、
ＹはＯまたはＳである〕を有するピペラジン誘導体また
はその医薬的に容認可能な塩。 - 【請求項２】 前記各φが未置換のフェニル基である請
求項１に記載のピペラジン誘導体。 - 【請求項３】 前記各φが未置換のフェニル基であり、
前記ＹがＯである請求項１に記載のピペラジン誘導体。 - 【請求項４】 類縁のピペラジン誘導体の製造に公知の
方法によって、請求項１から３のいずれか一項に記載の
ピペラジン誘導体を製造する方法。 - 【請求項５】 請求項１から３のいずれか一項に記載の
ピペラジン誘導体及び医薬的に適当な助剤を含む医薬組
成物。 - 【請求項６】 療法に使用するための請求項１から３の
いずれか一項に記載のピペラジン誘導体。 - 【請求項７】 精神病の治療に使用するための請求項１
から３のいずれか一項に記載のピペラジン誘導体。 - 【請求項８】 シグマアンタゴニスト活性を有する医薬
の製造のための、請求項１から３のいずれか一項に記載
のピペラジン誘導体の使用。 - 【請求項９】 精神病治療用の医薬を製造するための、
請求項１から３のいずれか一項に記載のピペラジン誘導
体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL92303266.8 | 1992-04-13 | ||
| EP92303266 | 1992-04-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069588A true JPH069588A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=8211328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5084662A Pending JPH069588A (ja) | 1992-04-13 | 1993-04-12 | ピペラジン誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5281598A (ja) |
| EP (1) | EP0566189A1 (ja) |
| JP (1) | JPH069588A (ja) |
| KR (1) | KR930021629A (ja) |
| AU (1) | AU3687393A (ja) |
| CA (1) | CA2093771A1 (ja) |
| FI (1) | FI931610A (ja) |
| NO (1) | NO931347L (ja) |
| ZA (1) | ZA932602B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009524663A (ja) * | 2006-01-27 | 2009-07-02 | 株式会社エムズサイエンス | ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3077047B2 (ja) * | 1993-04-16 | 2000-08-14 | 参天製薬株式会社 | 新規ピペラジン誘導体 |
| CA2168264A1 (en) * | 1993-07-28 | 1995-02-09 | Yoichi Kawashima | Novel 1, 4-(diphenylalkyl)piperazine derivatives |
| FR2724656B1 (fr) * | 1994-09-15 | 1996-12-13 | Adir | Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| WO2008096189A2 (en) * | 2005-09-23 | 2008-08-14 | M's Science Corporation | Piperidine and piperazine derivatives |
| CA2642630A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-30 | M's Science Corporation | Piperazine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB837986A (en) * | 1956-07-10 | 1960-06-22 | Henri Morren | New piperazine derivatives and process for the preparation thereof |
| CH410961A (de) * | 1961-02-22 | 1966-04-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung N-substituierter Piperazinderivate |
| ATE81651T1 (de) * | 1988-10-10 | 1992-11-15 | Akzo Nv | Substituierte aromatische verbindungen mit zentraler nervensystem-wirkung. |
| CA2071897A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-06-29 | Richard A. Glennon | Sigma receptor ligands and the use thereof |
-
1993
- 1993-04-06 EP EP93201011A patent/EP0566189A1/en not_active Withdrawn
- 1993-04-07 NO NO93931347A patent/NO931347L/no unknown
- 1993-04-08 FI FI931610A patent/FI931610A/fi unknown
- 1993-04-08 AU AU36873/93A patent/AU3687393A/en not_active Abandoned
- 1993-04-08 CA CA002093771A patent/CA2093771A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-09 US US08/044,526 patent/US5281598A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-10 KR KR1019930006005A patent/KR930021629A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-04-12 JP JP5084662A patent/JPH069588A/ja active Pending
- 1993-04-13 ZA ZA932602A patent/ZA932602B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009524663A (ja) * | 2006-01-27 | 2009-07-02 | 株式会社エムズサイエンス | ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5281598A (en) | 1994-01-25 |
| EP0566189A1 (en) | 1993-10-20 |
| FI931610A0 (fi) | 1993-04-08 |
| NO931347L (no) | 1993-10-14 |
| ZA932602B (en) | 1993-10-26 |
| AU3687393A (en) | 1993-10-14 |
| FI931610A (fi) | 1993-10-14 |
| CA2093771A1 (en) | 1993-10-14 |
| KR930021629A (ko) | 1993-11-22 |
| NO931347D0 (no) | 1993-04-07 |
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