WO1994001434A1 - Derives du benzopyrane ou du benzothiopyrane comme antagonistes du paf - Google Patents

Derives du benzopyrane ou du benzothiopyrane comme antagonistes du paf Download PDF

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WO1994001434A1
WO1994001434A1 PCT/FR1993/000665 FR9300665W WO9401434A1 WO 1994001434 A1 WO1994001434 A1 WO 1994001434A1 FR 9300665 W FR9300665 W FR 9300665W WO 9401434 A1 WO9401434 A1 WO 9401434A1
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phenyl
alkyl
chosen
hydrogen atom
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PCT/FR1993/000665
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Inventor
Jean-Jacques Zeiller
Jean-Jacques Berthelon
Yvette Quentin
Jean-Claude Depin
Original Assignee
Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the subject of the invention is new (thio) pyranic compounds having pharmacological activity, in particular as PAF-acether antagonists.
  • EP-350 145 describes 0 piperazines which are PAF-acether antagonists, the general formula of which is as follows:
  • A. is a single bond, a carbonyl or lower alkylene group
  • the alkylene chain can be interrupted by a carbonyl group
  • R j is a heterocycle optionally substituted by a lower alkyl group.
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R 1f R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 cycloalkyl group -C 6 , a phenyl or benzyl group, or an optionally aromatic heterocycle having from 3 to 10 atoms including 1 to 4 heteroatoms chosen from 0, S and N, the phenyl, benzyl and heterocyclic groups being optionally substituted by one or more .or different identical groups selected from halo, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di) alkyl (C I -C 7) amino, acetamido, phenyl, trifluoromethyl, C x -C 7 alkoxy, C ⁇ C , or C ⁇ -C 7 acyloxy, or a group of formula
  • Z represents an oxygen or sulfur atom
  • m and p are numbers from 0 to 4
  • n represents 0 or 1
  • q represents 0 or 1
  • R 7 represents a group of formula:
  • R, 8 'R 9, R 10' R 11 'R 12 and R 13, identical or different, represent a hydrogen, halogen, alkyl C j -C ,, alkoxy, C j -C ,, phenyl or pyridyl
  • R 14 represents a hydrogen atom, a C1-Gy alkyl group, C j -C acyl, or tert-butoxycarbonyl
  • a first group of preferred compounds of formula I consists of the compounds of general formula II below:
  • R lr R 3, R 4, R 5 and R 6 represent a hydrogen atom, an alkyl group in C j -C ,, a cyclic group cloalkyle C 3 -C 6, phenyl or benzyl, or an optionally aromatic heterocycle having 3 to 10 atoms including 1 to 4 heteroatoms chosen from 0, S and N, the phenyl, benzyl and heterocyclic groups being optionally substituted by one or more identical or different groups chosen from halogeno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di) alkyl (Ci-C,) amino, acétami- do, phenyl, trifluoromethyl, C ⁇ C ,, alkoxy, C ⁇ C, acyloxy or C j -Cy,
  • R lr R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a phenyl or benzyl group, or a possible heterocycle ⁇ aromatic ment having 3 to 10 atoms including 1 to 4 hetero atoms chosen from 0, S and N, the phenyl, benzyl and heterocyclic groups being optionally substituted by one or more identical or different groups chosen from halogeno, hydroxy, cyano, nitro , amino, (di) (C j -C) alkyl amino, acetamido, phenyl, trifluoromethyl, C j -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy or acyloxy X, Z, m, n, p, q and R 7 being as defined above.
  • one of the groups R 1 and R 2 is chosen from a hydrogen atom, a phenyl group which is unsubstituted or substituted by one to five substituents, in particular one to three substituents, identical or different, chosen from halogen, methyl and methoxy groups; and a thienyl or furanyl group, the other being a hydrogen atom or the group
  • R 3, R 4, R 5 and R 6 are 53fé ⁇ No. selected from a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group of C ⁇ C ⁇ alkoxy, C group: -C 4 alkyl and the group :
  • R 7 groups mention may be made of the 3,4,5-trimethoxyphenyl group, or a group chosen from the following groups:
  • R ' 8 represents the pyridyl group
  • R' 10 and R ' represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R' 14 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group ⁇ , C j -Cg acyl or C j -C 8 alkoxycarbonyl.
  • R 7 is chosen from the groups
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R x represents a hydrogen atom, a CC 7 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a phenyl or benzyl group, or an optionally aromatic heterocycle having 3 to 10 atoms including 1 to 4 heteroatoms chosen from 0, S and N, the phenyl, benzyl and heterocyclic groups being optionally substituted by one or more identical or different groups chosen from halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, ( di) alkyl (in CC 7 ) amino, acetamido, phenyl, trifluoromethyl, alkyl in Cy-C- ,, alkoxy in C ⁇ Cy or acyloxy in C j -C ,
  • R 3 represents a hydrogen or halogen atom , a C ⁇ C ? , or a C ⁇ C alkoxy group
  • Z represents an oxygen or sulfur atom
  • m represents 2 or
  • R 8 , R 9 , R 10 , R n , R 12 and R 13 identical or different, represent a hydrogen atom, halogen, a C j -C alkyl group, C x -C 7 alkoxy , phenyl or pyridyl,
  • REPLACEMENT SHEET Z represents an oxygen or sulfur atom
  • m represents 2 or 3
  • R 7 represents a group of formula:
  • C 1 -C 7 acyl group is meant the linear or branched chain alkyl groups linked to a carbonyl function, in particular the acetyl and propionyl groups.
  • halogen denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms
  • the compounds of the invention can be prepared by a process which consists in reacting a compound of general formula VI
  • R 7 is as defined above and X 1 represents a leaving group, in particular a group chosen from halogeno, azido, cyano, (C 1 -C 7 ) alkyl sulfonyloxy, aryl (C 5 -C) 9) sulfonyloxy, alkyl (C j -C,) aryl (C 5 -C 9) sulfonyloxy and, -C0-R 15, R 15 being selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group C ⁇ -C 8 , an amino group, a (di) alkyl (C j -C,) amino group and a group 0C0R 7 , with a compound of general formula VII:
  • acid halides such as acid chlorides, bromides and iodides, azide derivatives, symmetric acid anhydrides, esters or sulfonate derivatives, especially tosylates, are particularly preferred. and mesylates.
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide or 1,1'-carbonyl-diimidazole .
  • the reaction conditions depend on the nature of the compounds of formula VI and VII, in particular on the reactivity of the compound of formula VI.
  • reaction is generally carried out in an inert organic solvent, for example, pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether,
  • REPLACEMENT SHEET N N-dimethylformamide, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform and acetonitrile.
  • a base for example an organic base, such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, lutidine, dimethylaniline, or an inorganic base such as potassium carbonate, carbonate to the reaction medium.
  • organic base such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, lutidine, dimethylaniline
  • inorganic base such as potassium carbonate, carbonate to the reaction medium.
  • the temperature may vary depending on the nature of the compound of general formula VI. It is advantageously between zero degrees Celsius and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of general formula VI and VII are used in the reaction in equiole amounts or with an excess of one over the other.
  • the compounds of general formula VII can be prepared by a process consisting in reacting a compound of general formula VIII:
  • R ', R " 2 , R” 3 , R “ 4 , R” 5 and R “ 6 represent a hydrogen atom, a C j -C alkyl group, , a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a phenyl or benzyl group, or an optionally aromatic heterocycle having from 3 to 10 atoms including 1 to 4 heteroatornes chosen from O, S and N, the phenyl, benzyl and heterocyclic groups being optionally substituted by one or more identical or different groups chosen from halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di) (C 1 -C 6 ) alkyl amino, acetamido, phenyl, trifluoromethyl, C 1 -C 7 alkyl, alkoxy C ⁇ -C 7 or C x -C 7 acyloxy, one of R "., R” 2 , R “ 3 , R” 4 , R "
  • R 20 represents a hydrogen atom, or a group protecting the amino function, to obtain a compound of general formula X:
  • R '" 5 and R" 6 represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a phenyl or benzyl group, or an optionally aromatic heterocycle having 3 to 10 atoms including 1
  • REPLACEMENT SHEET with 4 heteroatoms chosen from 0, S and N, the phenyl, benzyl and heterocyclic groups being optionally substituted by one or more identical or different groups chosen from halogeno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di) alkyl (in ) amino, acetamido, phenyl, trifluoromethyl, Cj-C alkyl, C ⁇ C alkoxy, or C j -C 7 acyloxy, one of the groups R "' lr R'" 2 , R '" 3 , R '" 4 , R'" 5 and R '" 6 representing the group of formula:
  • the piperazines of general formula IX are compounds which are commercially available or which can be prepared in a simple manner by a person skilled in the art.
  • Protective groups for the amine function are well known to those skilled in the art and there may be mentioned by way of illustration the benzyloxycarbonyl groups in which the phenyl group is substituted or unsubstituted, ethoxy, methoxy, tert-butoxycarbonyl or trimethylsilyl.
  • the reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, such as those described above for the preparation of the compound of general formula I, at temperatures which can range from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the products of general formula VIII and IX are used in the reaction in equimolar amounts or with an excess of one relative to the other, for example 3 to 6 moles of piperazine of formula IX will be advantageously used for one mole of compound of formula VIII.
  • the deprotection method of the compound of general formula X depends on the protective group used and is among those known to those skilled in the art. It is advantageously carried out in an acid medium.
  • the compounds of general formula VIII can be obtained by reacting a compound of general formula XI:
  • R lv lf R IV 2 , R 1 3 / R IV 4 , R IV 5 and R IV 6 represent a hydrogen atom, a C 1 -C 7 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a phenyl or benzyl group, or an optionally aromatic heterocycle having from 3 to 10 atoms including 1 to 4 heteroatoms chosen from O, S and N, the phenyl, benzyl and heterocyclic groups being optionally substituted by one or more identical or different groups selected from halo, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di) alkyl (C ⁇ C,) amino, acetamido, phenyl, trifluoromethyl, C j -C ,, alkoxy, C ⁇ C, or acyloxy in C. -C.-., One of the groups R, R 2 , R 3 , R 4 , R, IV b ,
  • X 2 is a leaving group as defined previously and X 3 is a leaving group chosen from the groups X 2 , but different from X 2 , so that X 3 is a better leaving group than X 2 so as to favor the product of monosubstitution.
  • reaction conditions vary depending on the nature of the compounds of formula XI and that of X 2 and X 3 .
  • the reaction is advantageously carried out in an inert organic solvent, such as the solvents mentioned above for the preparation of the compounds of formulas I and VII.
  • the compounds of formula XI are prepared by techniques known in the literature in particular according to the method of Algar-Flynn-oyamada (J. Algar and JP Flynn, Proc. Roy. Irish Acad. 1, 42 B (1934); T Oyamada, J. Chem. Soc Japan 55, 1256 (1934).
  • the compounds of general formula VIII can also be obtained by reacting a compound of general formula XIII:
  • R v x , RV 2 ' RV 3' RV ' RV 5 and RV 6 represent a hydrogen atom, a C j -C alkyl group, a C 3 cycloalkyl group - C 6 , a phenyl or benzyl group, or an optionally aromatic heterocycle having from 3 to 10 atoms including 1 to 4 heteroatoms chosen from 0, S and N, the phenyl, benzyl and heterocyclic groups being optionally substituted by one or more groups identical or different, chosen from halo, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di) alkyl (C ⁇ C,) amino, acetamido, phenyl, trifluoromethyl, C ⁇ C ,, alkoxy, C j -C, or acyloxy in C ⁇ C ,, one of R v lf R v 2 , R v 3 , R v 4 , R v 5 and R 6
  • X 3 , m, n and p being as defined above and G being a conventional protecting group for the alcohol function, chosen from the groups well known to those skilled in the art, in particular the tetrahydropyranyl and acetyl groups, in order to obtain a compound of general formula XIII in which one of R v lt R v 2 , R v 3 , R 4 , R v 5 and R 6 represents the group
  • a subject of the invention is also the new intermediate compounds of formulas VII and VIII as defined above.
  • PAF PAF acether
  • AGEPC acetylglyceryl ether phosphoryl choline
  • acetylglyceryl ether phosphoryl choline is a phospholipid produced or activated by different types of cells in animals and humans, such as, for example and not exclusively macrophages, monocytes, platelets, mast cells and neutrophils.
  • osteoclasts Its action on the resorption of osteoclasts gives it a role in bone resorption and the mineralization of cartilage. It is therefore involved in rheumatoid arthritis, periodontitis and osteoporosis.
  • PAF The action of PAF takes place via specific receptors.
  • the antagonistic activity of the PAF acether of the compounds of the invention is demonstrated by the platelet aggregation test and by the inhibitory effect of the bronchospasm.
  • PAF acether The antagonistic activity of PAF acether is demonstrated in the platelet aggregation inhibition test according to a method inspired by that used by LEVY (Febs Letters, 1983, 154 (2), 262-263) on guinea pig blood platelets. .
  • the tests determine a concentration of compound which inhibits at 50% (IC 50) a preliminary aggregation induced by PAF acether.
  • IC 50 a concentration of compound which inhibits at 50%
  • the effective dose 50 is the dose of product which is 50% inhibiting this effect.
  • the compounds of the invention are characterized by an absence of toxicity in animals.
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition containing, as active ingredient, a compound according to the invention as defined above and a pharmacologically acceptable vehicle.
  • compositions which can be administered to mammals are used for oral, intravenous, intraarterial, skin, intestinal or aerosol administration. These new products have a long duration of action.
  • the daily dosages can vary from 0.1 mg to 500 mg of active ingredient depending on the age of the patient and the severity of the condition treated.
  • the coating of the tablets can be carried out with additives such as hydroxypropylmethylcellulose, various acrylic polymers, propylene glycol and titanium dioxide.
  • Preparations for oral administration may contain artificial flavors and sweeteners such as sucrose or aspartame.
  • Preparations for injectable solution are made with water which contains stabilizers, solubilizers, such as sodium chloride, mannitol and sorbitol and / or buffers suitable for injectable solutions.
  • solubilizers such as sodium chloride, mannitol and sorbitol and / or buffers suitable for injectable solutions.
  • Suppository preparations may contain excipients such as semi-synthetic glycerides.
  • Preparations for administration by aerosol can be made from the micronized active principle, combined with a surfactant such as sorbitan trioleate, in a carrier gas such as CFCs
  • the compounds of the invention strongly inhibit the biological activities of PAF acether, by antagonistic effect on the receptors of PAF acether. They can be used for treatment or prophy- laxity of diseases characterized by an excess of acether PAF, such as: prevention of platelet aggregation, hypotension, cardiovascular diseases (thrombosis, cardiac and cerebral ischemia, intravascular alterations, disorders heart rate), lung diseases (bronchial asthma, acute and chronic bronchitis, anaphylactic conditions, pulmonary edema, respiratory distress syndrome), inflammatory diseases, immunological disorders, dermatological disorders (allergies, urticaria, psoriasis ), shock (anaphylactic, septic, endotoxic), ulcers (gastric, duodenum), organ transplant rejection, burns, kidney disease (nephritis, glomerulonephritis), liver disease , pain, fever, rheumatoid arthritis, periodontitis and osteoporosis.
  • I.R. 1700, 1610, 1570, 1260, 1020.
  • Mpk 66 ° C (hexane) I.R .: 1635, 1605, 1555, 1505, 1270.
  • I.R. 1730, 1635, 1605, 1505, 1460, 1250, 1025.
  • I.R. 2920-2950, 1630, 1465, 1410, 1300, 1200.
  • I.R. 1605, 1560, 1480, 1430, 1120.
  • I.R. 1640, 1620, 1610, 1575, 1470.
  • I.R. 1640, 1610, 1570, 1470, 1430.
  • I.R. 1630, 1595, 1575, 1200, 800.
  • I.R. 1630, 1610, 1580, 1365, 1380.
  • I.R. 1630, 1605, 1445, 1380, 1360.
  • I.R. 1630, 1605, 1445, 1375, 1030.
  • I.R. 1630, 1600, 1440, 1375, 1360, 1175.
  • I.R. 1700, 1640, 1610, 1470, 1200.
  • I.R. 1720, 1640, 1615, 1250, 1200.
  • Mpk 165 - 170 ° C I.R.: 2200 - 2700, 1720, 1320.
  • the compound is obtained from 2- (3-pyridinyl) -4-thiazolecarboxylic acid and from the compound of step 2) of Example 1. Thick oil.
  • I.R. 1680, 1640, 1470, 1405, 1205.
  • the compound is prepared according to the operating method described in Example 1.
  • the product is in the form of an amorphous solid.
  • IR 1645, 1630, 1450, 1260, 1215 cm '1 .
  • This product is prepared from 1- [3- [(4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-3-yl) oxy] propyl] piperazine and 2- (3-pyridinyl acid) ) -4,5-dihydro-4 (4R) - thiazolecarboxylic, according to the procedure described for Example 1.
  • the product is purified on a silica column using the eluent system AcOEt 60 - CHC1 3 30 - MeOH 10 , then the CHC1 3 60 - Me OH 40 system.
  • the product is obtained in the form of a thick oil.
  • Oxalate: PF G 186-188 ° C
  • This product is prepared from l- [3- [(4-oxo-2-phenyl-4H-l-benzopyran-3-yl) oxy] propyl] pipéra ⁇ zine and 2- (4-pyridinyl acid) ) -4 (4R) -thiazolidinecarboxylic, according to the procedure described for Example 1.
  • the product is purified on a silica column using the eluent system AcOEt 60 - CHC1 3 30 - MeOH 10, then the system CHC1 3 60 - MeOH 40.
  • the product obtained is in the form of a thick oil.
  • IR 1645, 1470, 1200, 1150, 1110.
  • Oxalate: PF G 128 ° C
  • This product is prepared from l- [3-
  • Mp K 120-122 ° C (diisopropyl ether) IR: 1650, 1605, 1480, 1450, 1375, 1100 cm " 1 .
  • the product is in the form of an amorphous solid.
  • the compound is prepared according to the procedure described in Example 1 by reaction of the preceding compound with piperazine.
  • MP K 105-110 ° C (diisopropyl ether)
  • the compound is prepared according to the procedure described in Example 1.
  • the compound obtained is in the form of an amorphous oil.
  • This compound is prepared from the compound of step 2) of Example 1 and 2- (3-pyridinyl) - 4 (4S) -thiazolidinecarboxylic acid itself prepared according to the procedure described in the example 18 step 1) from D-cysteine and 3-pyridinecarboxaldehyde. Orange oil.
  • This compound is prepared according to the operating method described in Example 1.
  • the product is in the form of a thick oil.
  • IR 3270, 2950, 2825, 1720, 1650, 1620, 1470 cm '1 .

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Abstract

L'invention a pour objet des composés de formule générale (I), dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, l'un de R1, R2, R3, R4, R5, et R6 représente un groupe de formule (a), R7 représentant un groupe phényle éventuellement substitué ou un groupe de formule (b).

Description

Déri vés du benzopyrane ou du benzothiopyrane comme antagoni stes du PAF
L ' invention a pour objet de nouveaux composés ( thio )pyraniques ayant une activité pharmacologique , notamment comme antagonistes du PAF-acéther .
Un certain nombre de composés antagonistes du
5 PAF-acéther comportant un groupe pipérazinyle sont décrits , notamment dans les documents suivants : EP-
284 359 , EP-318 235 , EP-368 670, DE-3 933 881 , DE-
3 933 882 , EP-279 681 , EP-350 145 et EP-395 446.
En particulier, EP-350 145 décrit des 0 pipérazines substitués antagonistes du PAF-acéther dont la formule générale est la suivante :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle A. est une liaison simple, un groupe carbonyle ou alkylène inférieur, la chaîne alkylèné pouvant être interrompue par un groupe carbonyle et Rj est un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur.
On a maintenant découvert des nouveaux composés possédant un groupe pyranique ou thiopyranique qui présentent une puissante activité antagoniste du PAF- acéther.
FEUILLE DE REMPLACEMENT L'invention a pour objet des composés de formule générale I :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Rl f R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuel¬ lement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques .ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en Cj-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en Cx-C7, alkoxy en C^C, ou acyloxy en Cα-C7, ou un groupe de formule
0
II O
\ ti
" Z " <CH ~ <c>n" (CH2 ∑)'P N N (C)
\ / q R 7
FEUILLE DE REMPLACEMENT dans laquelle
Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m et p sont des nombres de 0 à 4, n représente 0 ou 1, à la condition que la somme m + n + p représente un nombre inférieur à 6, q représente 0 ou 1,
R7 représente un groupe de formule :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle,
R, 8' R9, R 10' R 11' R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en Cj-C,, alkoxy en Cj-C,, phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Gy, acyle en Cj-C, ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH-CH=CH-, sous réserve qu'un et un seul des groupes Rγ à R6 re¬ présente le groupe
Figure imgf000005_0002
FEUILLE DE REMPLACEMENT Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables.
Un premier groupe de composés de formule I préférés est constitué par les composés de formule générale II suivante :
Figure imgf000006_0001
II
dans laquelle Rl r R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C,, un groupe cy- cloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en Ci-C,) amino, acétami- do, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C^C,, alkoxy en C^C, ou acyloxy en Cj-Cy,
X, Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédem¬ ment.
Un second groupe de composés de formule générale I préférés est constitué par les composés de formule générale III suivante :
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Figure imgf000007_0001
III
dans laquelle
Rl r R2, R3, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C,, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuelle¬ ment aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéro- atomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en Cj-C,) amino, acétamido, phényle, trifluo- rométhyle, alkyle en Cj-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en
Figure imgf000007_0002
X, Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédem- ment.
Avantageusement, 1'un parmi les groupes R1 et R2 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe phényle non substitué ou substitué par un à cinq subs¬ tituants, notamment un à trois substituants, identiques ou différents, choisis parmi les groupes halogèno, méthyle et méthoxy ; et un groupe thiényle ou furanyle, l'autre étant un atome d'hydrogène ou le groupe
rEUii.Lt DE REMPLACE ENT O
- Z - <CH2)m- (C)n - (CH2)p N Λ O
II
N
V (C), - R-
Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment. Les groupes R3, R4, R5 et R6 sont de préfé¬ rence choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C^C^ un groupe alkoxy en C:-C4 et le groupe :
Figure imgf000008_0001
Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment. Avantageusement,
- m représente 2 ou 3,
- n représente 0,
- p représente 0,
- q représente 1, et
- Z représente un atome d'oxygène.
Parmi les groupes R7 préférés, on peut citer le groupe 3,4,5-triméthoxyphényle, ou un groupe choisi parmi les groupes suivants :
Figure imgf000008_0002
FEUILLE DE REMPLACEMENT et
Figure imgf000009_0001
dans lesquels R'8 représente le groupe pyridyle, R'10 et R' représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R'14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^C^, acyle en Cj-Cg ou alkoxycarbonyle en Cj-C8.
Avantageusement, R7 est choisi parmi les groupes
Figure imgf000009_0002
et
Figure imgf000009_0003
R'8, R'10. R'u et R'14 étant tels que définis précédemment. Un sous-groupe de composés de formule générale II préférés est représenté par les composés de formule générale IV :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Rx représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétéro¬ cyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en Cy-C-,, alkoxy en C^Cy ou acyloxy en Cj-C,, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C^C?, ou un groupe alkoxy en C^C,, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente 2 ou 3, et R7 représente un groupe de formule :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle,
R8, R9, R10, Rn, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en Cj-C,, alkoxy en Cx-C7, phényle ou pyridyle,
R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C,, acyle en C^C, ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH-CH=CH-, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceuti¬ quement acceptables.
Un sous-groupe de composés de formule générale III préférés est représenté par les composés de formule générale V :
o
Figure imgf000011_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Rx représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^C,, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétéro¬ cyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en Cx- C7) amino, acétamido, phényle, trifluoromethyle, alkyle en C^C,, alkoxy en C^C, ou acyloxy en C^C,,
FEUILLE DE REMPLACEMENT Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente 2 ou 3, et
R7 représente un groupe de formule :
R10
Figure imgf000012_0001
dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle,
R8, R9, R10, Ru, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène d'halogène, un groupe alkyle en C^C,, alkoxy en C^C,, phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C,, acyle en Cx-C7 ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH-CH=CH-, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceuti- quement acceptables.
Parmi les composés préférés, on peut citer les suivants : l-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipera- zine; l-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipéra- zine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, hydrate; Acide 4(4R)-[[4-[3-(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3- yl)oxy]propyl]-1-pipérazinyl]carbonyl]-2-(3-pyridinyl)-3- thiazolidinecarboxylique,1,1-diméthyl ester; Acide 4(4R)-[[4-[3-(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3- yl)oxy]propyl]-l-pipérazinyl]carbonyl]-2-(3-pyridinyl)-3- thiazolidinecarboxylique,1,1-diméthyl ester, dioxalate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [[2-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]pro- pyl]pipérazine;
1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [[2-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]pro- pyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, hydrate,
1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [[2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]pro- Pyl3pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [[2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]pro- pyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [[2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]pro- pyl]pipérazine;
1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [[2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]pro- pyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique; 1-[[2-(3-pyridinyl)-5,5-diméthyl-4(4S)-thiazolidinyl]car- bonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]- propyl]pipérazine;
1-[[2-(3-pyridinyl)-5,5-diméthyl-4(4S)-thiazolidinyl]car¬ bonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]- propyl]pipérazine, dioxalate, hydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipéra¬ zine, trichlorhydrate, trihydrate;
1-[[2-(3-pyridinyl)-4-thiazolyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine; l-[[2-(3-pyridinyl)-4-thiazolyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran-3-yl )oxy]propyl]pipérazine, oxalate;
1-[[2-(3-pyridinyl)-5,5-diméthyl-4(4R)-thiazolidinyl]car¬ bonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy] propyl]pipérazine; l-[[2-(3-pyridinyl)-5,5-diméthyl-4(4R)-thiazolidinyl]car- bonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]- propyl]pipérazine, dioxalate, hydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(R,S)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipéra¬ zine;
1-[[2-(3-pyridinyl)-4(R,S)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipéra¬ zine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, dihydra- te;
4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-l-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine;
4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-l-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, oxalate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- t [4-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4H-l-benzopyran-3- yl)oxy]propyl]pipérazine;
1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [ [4-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4H-l-benzopyran-3- yl)oxy]propyl]pipérazine, dioxalate, trihydrate;
1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [[4-oxo-4H-l-benzothiopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)- (4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [[4-oxo-4H-l-benzothiopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, hydrate;
1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, dihydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [ [4-oxo-2-( 2-thiényl)-4H-l-benzopyran-3-yl]oxy]pro- pyl]pipérazine;
1-[ [2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [ (4-oxo-2-(2-thiényl)-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]pro¬ pyl]pipérazine,sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipéra¬ zine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipéra¬ zine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, hydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[2- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]éthyl]pipéra- zine;
1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[2- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]éthyl]pipéra¬ zine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique; Acide 4(4R)-[[4-[3-[[2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-l-benzo- pyran-7-yl]oxy]propyl]pipérazinyl]carbonyl]-2-(3-pyridi- nyl)-3-thiazolidinecarboxylique-l,1-diméthyléthylester; Acide 4(4R)-[[4-[3-[[2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-l-benzo- pyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazinyl]carbonyl]-2-(3-pyridi- nyl)-3-thiazolidinecarboxylique-l,1-diméthyléthylester, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique;
1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]pro¬ pyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]pro¬ pyl]pipérazine, oxalate, hydrate;
1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-8-yl)oxy]propyl]pipéra¬ zine; 1-[-[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-8-yl)oxy]propyl]pipéra¬ zine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique; l-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [4-oxo-3-phényl-4H-l-benzopyran-2-yl)thio]propyl]pipéra- zine; et
1-[ [2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [4-oxo-3-phény1-4H-1-benzopyran-2-y1)thio]propyl]pipera- zine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, hémihy¬ drate. Par "groupe alkyle en Cj-C,", on entend les groupes à chaîne linéaire ou ramifiée, notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle et heptyle.
Par "groupe alkoxy en Ci-C,", on entend les groupes à chaîne linéaire ou ramifiée, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy et heptyloxy.
Par "groupe acyle en C1-C7", on entend les groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, liés à une fonction carbonyle, notamment les groupes acétyle et propionyle.
Par "groupe acyloxy en Ci-C,", on entend les groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, liés à une fonction carbonyloxy, notamment les groupes acétoxy et propionyloxy.
Le terme "halogène" désigne les atomes de fluor, chlore, brome ou iode,
Le terme "hétérocycle" désigne un cycle à caractère aromatique ou non comprenant de 3 à 10 hétéroa- tomes de même nature ou différents choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, notamment les groupes furyle, tétrahydrofuranyle, thiényle, imidazoly- le, pyridyle, quinoléinyle, tétrazolyle, thiazolyle, pyridazinyle et pyrimidinyle. Les sels physiologiquement acceptables sont ceux formés avec les composés de formule I à V avec notamment les acides oxalique, fumarique, maléique, citrique, méthanesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique et lactique.
Les composés de 1 'invention peuvent être préparés par un procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule générale VI
R-, - X, VI
dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus et X1 représente un groupe partant, notamment un groupe choisi parmi halogèno, azido, cyano, alkyl (en C1-C7) sulfony- loxy, aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, alkyl (en Cj-C,) aryl (en C5-C9) sulfonyloxy et, -C0-R15, R15 étant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en Cα-C8, un groupe amino, un groupe (di)alkyl (en Cj-C,) amino et un groupe 0C0R7, avec un composé de formule générale VII :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R , R'2, R*3' R'4' Rl 5 e-t R'e représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C,, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuelle¬ ment aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hé éroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C^-C,) amino, acétamido, phényle, trifluoromethyle, alkyle en C^C,, alkoxy en C^C, ou acyloxy en C^-C,, l'un parmi R , R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentant un groupe de formule
0
•Z-(CH2)m-(C)n-(CH2) -N< N-H
z, m, n et p étant tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale I que 1'on convertit si on le souhaite en un sel correspondant par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutique¬ ment acceptable. Les composés de formule générale VI sont des composés disponibles dans le commerce ou pouvant être préparés par 1'homme du métier à 1'aide de méthodes connues.
En tant que composés de formule VI, on préfère en particulier les halogènures d'acide tels que les chlorures, bromures et iodures d'acide, les dérivés azidiques, les anhydrides d'acide symétriques, les esters ou les dérivés sulfonates, notamment les tosylates et mésylates. Lorsque le composé de formule VI est utilisé sous forme d'acide carboxylique (Xx = COOH), il est avantageux de conduire la réaction en présence d'un agent de condensation, tel le dicyclohexylcarbodiimide ou le 1,1'-carbonyl-diimidazole. Les conditions réactionnelles dépendent de la nature des composés de formule VI et VII, en particulier de la réactivité du composé de formule VI.
On conduit généralement la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple, la pyridine, le tetrahydrofurane, le dioxane, 1'.éther diethylique, le
FEUILLE DE REMPLACEMENT N,N-diméthylformamide, le benzène, le toluène, le xylène, le dichlorométhane, le chloroforme et l'acétonitrile.
Il peut être avantageux d'ajouter au milieu réactionnel une base, par exemple une base organique, telle la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la lutidine, la diméthylaniline, ou une base minérale telle le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, 1'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
La température peut varier en fonction de la nature du composé du formule générale VI. Elle est avantageusement comprise entre zéro degré Celsius et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule générale VI et VII sont engagés dans la réaction en quantités équi olaires ou avec un excès de 1'un par rapport à 1'autre.
Les composés de formule générale VII peuvent être préparés par un procédé consistant à faire réagir un composé de formule générale VIII :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle X est tel que défini précédemment, et R' , R"2, R"3, R"4, R"5 et R"6 représentent un atome d'hydro¬ gène, un groupe alkyle en Cj-C,, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatornes choisis parmi O, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C^C,) amino, acétamido, phényle, trifluoromethyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en Cα-C7 ou acyloxy en Cx-C7, l'un parmi R". , R"2, R"3, R"4, R"5, R"6 représentant un groupe de formule :
-Z-(CH2) -(C) -(CH2) -X2 m n P dans laquelle
Z, m, n et p sont tels que définis précédemment, et X2 représente un groupe choisi parmi les groupes halogèno, alkyl (en Ci-C,) sulfonyloxy, aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, et alkyl (en Cj-C,) aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, avec un composé de formule générale IX :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R20 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe protecteur de la fonction aminé, pour obtenir un composé de formule générale X :
Figure imgf000020_0002
dans laquelle X est tel que défini précédemment et R" 1 '
2 ,
Figure imgf000020_0003
, R'"5 et R"6 représentent un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle en C^C,, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un nétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1
FEUILLE DE REMPLACEMENT à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en
Figure imgf000021_0001
) amino, acétamido, phényle, trifluoromethyle, alkyle en Cj-C,, alkoxy en C^C, ou acyloxy en Cj-C7, l'un parmi les groupes R"'l r R'"2, R'"3, R'"4, R'"5 et R'"6 représentant le groupe de formule :
Z-(CH2)m-(C)n-(
Figure imgf000021_0002
dans laquelle Z, m, n, p et R20 sont tels que définis ci- dessus, que l'on déprotège éventuellement pour obtenir un composé de formule générale VII.
Les pipérazines de formule générale IX sont des composés disponibles dans le commerce ou pouvant être préparés de manière simple par 1'homme du métier.
Les groupes protecteurs de la fonction aminé sont bien connus de 1'homme du métier et on peut citer à titre d'illustration les groupes benzyloxycarbonyle dont le groupe phényle est substitué ou non substitué, éthoxy, méthoxy, tertiobutoxycarbonyle ou triméthylsily- le. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, tels ceux décrits ci-dessus pour la préparation du composé de formule générale I, à des températures pouvant aller de la température ambiante à la température de reflux du solvant. Les produits de formule générale VIII et IX sont engagés dans la réaction en quantités équimolaires ou avec un excès de 1'un par rapport à 1'autre, par exemple on utilisera avantageusement de 3 à 6 moles de pipérazine de formule IX pour une mole de composé de formule VIII.
FEUILLE DE REMPLACEMENT 2C
La méthode de déprotection du composé de formule générale X dépend du groupe protecteur utilisé et figure parmi celles connues de l'homme du métier. Elle est avantageusement effectuée en milieu acide.
Les composés de formule générale VIII peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule générale XI :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle X est tel que défini précédemment et Rlv l f RIV 2, R1 3/ RIV 4, RIV 5 et RIV 6 représentent un atome d'hydro¬ gène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C^C,) amino, acétamido, phényle, trifluoromethyle, alkyle en Cj-C,, alkoxy en C^C, ou acyloxy en C. -C.-., un des groupes R , R 2, R 3, R 4, R ,IVb, et R1V 6 représentant un groupe ZH, Z étant tel que défini précédemment avec un composé de formule générale XII :
0
X3-(CH2 2)', •(C)n-(CH2)p-X2 XII
dans laquelle X2 est un groupe partant tel que défini précédemment et X3 est un groupe partant choisi parmi les groupes X2, mais différent de X2, de sorte que X3 soit un meilleur groupe partant que X2 de manière à favoriser la produit de monosubstitution.
Les conditions de réaction varient en fonction de la nature des composés de formule XI et de celle de X2 et X3.
Elles sont déterminées aisément par 1'homme du métier de façon à obtenir le produit de monoréaction avec X3.
La réaction est conduite de façon avantageuse dans un solvant organique inerte, tel que les solvants cités précédemment pour la préparation des composés de formules I et VII.
Il est en outre avantageux d'ajouter au milieu reactionnel une base organique ou minérale telle que celles mentionnées précédemment.
La température de réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Elle est choisie de manière à favoriser la monosubstitution.
Les composés de formule XI sont préparés par des techniques connues dans la littérature en particulier selon la méthode d'Algar-Flynn- oyamada (J. Algar et J.P. Flynn, Proc. Roy. Irish Acad. 1, 42 B (1934) ; T. Oyamada, J. Chem. Soc Japan 55, 1256 (1934).
Les composés de formule générale VIII peuvent également être obtenus en faisant réagir un composé de formule générale XIII :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle X est tel que défini précédemment et Rv x, RV 2' RV3' RV ' RV 5 et RV 6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C,, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuel- lement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C^C,) amino, acétamido, phényle, trifluoromethyle, alkyle en C^C,, alkoxy en Cj-C, ou acyloxy en C^C,, l'un parmi Rv lf Rv 2, Rv 3, Rv 4, Rv 5 et R6 étant un groupe ZH, Z étant tel que défini précédemment avec un composé de formule XIV : 0
G-0-(CH2) -(C) -(CH2) -X, XIV
P n m
X3,m, n et p étant tels que définis ci-dessus et G étant un groupe protecteur classique de la fonction alcool, choisis parmi les groupes bien connus de 1'homme du métier, notamment les groupes tétrahydropyranyle et acétyle, pour obtenir un composé de formule générale XIII dans laquelle l'un de Rv l t Rv 2, Rv 3, R4, Rv 5 et R6 repré- sente le groupe
Z-(CH2 2)'m-(C)'n-(vCH2 2)/p-0-
Z, m,n,p et G étant tels que définis précédemment, le composé ainsi obtenu étant déprotégé par une méthode connue de 1'homme du métier pour obtenir un composé de formule générale XIII dans laquelle Rv. , R2, Rv 3, Rv 4, Rv 5 et Rv 6 représentent le groupe
FEUILLE DE REMPLACEMENT 0
Z- ( CH2 )m- ( C )n- ( CH2 ) -OH
le composé ainsi obtenu étant mis à réagir avec un composé de formule X2-Y, Y étant un groupe partant tel que ceux définis précédemment pour obtenir le composé de formule générale VIII. L'invention a également pour objet les composés intermédiaires nouveaux de formules VII et VIII telles que définies ci-dessus.
Les composés de 1'invention sont actifs en pharmacologie en tant qu'antagonistes du PAF acéther. Le PAF acéther (Platelet Activating Factor,
PAF, PAF acéther, AGEPC, acétylglycéryléther phosphoryl choline) est un phospholipide produit ou activé par différents types de cellules chez l'animal et chez l'homme, comme par exemple et de manière non exclusive les macrophages, les monocytes, les plaquettes, les mastocytes et les neutrophiles.
Sa structure a été déterminée comme la 1-0- hexadécyl/octadécyl-2-0-acétyl-sn-glycéryl-3-phosphoryl- choline. Le PAF est impliqué dans de multiples activités biologiques et apparaît ainsi comme un média¬ teur important dans divers processus physiologiques incluant par exemple et de manière non limitative 1'anaphylaxie, la thrombose, le choc, les maladies oculaires, les maladies rénales, les ulcères gastriques, les rejets de greffes, l'asthme.
Son action sur la résorption des ostéoclastes lui confère un rôle dans la résorption osseuse et la minéralisation du cartilage. Il est donc impliqué dans l'arthrite rhumatoïde, la périodontite et 1'ostéoporose.
FEUILLE DE RE^PLACE^^T Le PAF joue un rôle majeur dans les phénomè¬ nes inflammatoires. Il est l'un des agents les plus puissants décrits augmentant la perméabilité capillaire.
Le PAF provoque 1'agrégation et la dégranula- tion des plaquettes et des neutrophiles chez l'animal et chez 1'homme.
L'action du PAF se fait par 1'intermédiaire de récepteurs spécifiques.
L'activité antagoniste du PAF acéther des composés de 1'invention est démontrée par le test de l'agrégation plaquettaire et par l'effet inhibiteur du bronchospasme.
Les résultats sont reportés ci-après.
Inhibition de 1'agrégation plaquettaire induite par le PAF acéther.
L'activité antagoniste du PAF acéther est démontrée dans le test d'inhibition de 1'agrégation plaquettaire selon une méthode inspirée par celle utilisée par LEVY (Febs Letters, 1983, 154 (2), 262-263) sur des plaquettes sanguines de cobaye.
Les tests déterminent une concentration de composé qui inhibe à 50 % (CI 50) une agrégation limi¬ naire induite par le PAF acéther. Quand le produit est donné par voie orale, une DE50 est définie de manière analogue.
Inhibition du bronchospasme induit par le PAF acéther.
L'injection intraveineuse du PAF provoque une bronchoconstriction et une hypotension chez le cobaye anesthésié.
La dose efficace 50 (DE50) est la dose de produit inhi¬ bant à 50 % cet effet.
Le test est réalisé d'après un procédé décrit par Desquand S. (Européen Journal of Pharmacology 127, 1986, 83-95). Des activités représentatives des composés de la présente invention sont données dans le tableau ci- dessous.
Tableau : Résultats de 1'activité antagoniste du PAF acéther des composés de 1'invention :
Figure imgf000027_0001
Les composés de l'invention sont caractérisés par une absence de toxicité chez 1'animal.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique contenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'invention tel que défini ci- dessus et un véhicule pharmacologiquement acceptable.
Ces compositions pharmaceutiques administra- bles chez les mammifères sont utilisées en administration orale, intraveineuse, intraartérielle, cutanée, intesti¬ nale ou en aérosol. Ces nouveaux produits possèdent une longue durée d'action.
Les posologies journalières peuvent varier de 0,1 mg à 500 mg de principe actif selon l'âge du patient et la gravité de l'affection traitée.
Les produits de la formule générale 1 sont associés dans la forme pharmaceutique à des excipients, des arômes et des colorants adéquats pour former par exemple des comprimés. Ils peuvent en outre se présenter sous forme liposomale, de microcapsules ou nanocapsules, de comprimés pellicules, de gélules, de solutions, de solutés injectables, de suppositoires, d'aérosols ou de crèmes. Les excipients utilisés peuvent être par exemple la cellulose microcristalline, le lactose, la polyvidone, le glycolate sodique d'amidon, le talc, le stéarate de magnésium. Les excipients pour les formes liposomales, les microcapsules et nanocapsules pourront être des polyalkylcyanoacrylates, ou des phospholipides.
L'enrobage des comprimés peut être réalisé avec des additifs tels que 1'hydroxypropylméthylcellulo- se, différents polymères acryliques, le propylèneglycol et le dioxyde de titane.
Les préparations pour administration orale peuvent contenir des arômes artificiels et des édulco- rants tels que le saccharose ou l'aspartame.
Les préparations pour soluté injectable sont réalisées avec de 1'eau qui contient des agents de stabilisation, de solubilisation, comme le chlorure de sodium, le mannitol et le sorbitol et/ou des tampons appropriés aux solutions injectables.
Les préparations pour suppositoires peuvent contenir des excipients tels que les glycérides semi- synthétiques.
Les préparations pour crèmes sont réalisées entre autres par l'addition d'agents tensio-actifs non ioniques.
Les préparations pour administration par aérosol peuvent être réalisées à partir du principe actif micronisé, associé à un agent tensio-actif comme le trioléate de sorbitan, dans un gaz vecteur comme les CFC
11 et 12.
Les composés de 1'invention inhibent forte¬ ment les activités biologiques du PAF acéther, par effet antagoniste sur les récepteurs du PAF acéther. Ils peuvent être utilisés pour le traitement ou la prophy- laxie des maladies caractérisées par un excès de PAF acéther, comme par exemple : la prévention de l'agréga¬ tion plaquettaire, de l'hypotension, les maladies cardiovasculaires (la thrombose, l'ischémie cardiaque et cérébrale, les altérations intravasculaires, les troubles du rythme cardiaque), les maladies pulmonaires (asthme bronchique, bronchite aïgue et chronique, les états anaphylactiques, l'oedème pulmonaire, le syndrome de détresse respiratoire), les maladies inflammatoires, les désordres immunologiques, les désordres dermatologiques (allergies, urticaires, psoriasis), le choc (anaphylacti¬ que, septique, endotoxique), les ulcères (gastriques, du duodénum), les rejets de transplantation d'organes, les brûlures, les maladies du rein (néphrite, glomérulonép- hrite), les maladies du foie, la douleur, la fièvre, l'arthrite rhumatoïde, la périodontite et 1'ostéoporose.
Les composés de cette invention peuvent aussi être utilisés en association avec toute autre substance d'utilisation thérapeutique, par exemple les thrombolyti- ques, les inhibiteurs de phosphodiestérases, les analo¬ gues stables de la prostacycline, les inhibiteurs de la cyclooxygénase, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase, les antagonistes du tromboxane A2, les anticoagulants (antivitaminiques K, héparines, héparines de bas poids moléculaire), les vasodilatateurs périphéri¬ ques et centraux, les antagonistes des récepteurs S2 de la sérotonine, les antihistaminiques, les activateurs des canaux potassiques, et les β mimétiques.
Les exemples suivant illustrent 1'invention à titre non limitatif. Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R.M.N), les déplacements chimiques δ sont exprimés en p.p.m par rapport au T.M.S. Les points de fusion sont pris sur banc Kofler (PFk) ou appareil de Gallenkamp (PFg). Exemple 1
Préparation de la l- [ [2- ( 3-pyridinyl )-4( 4R ) - thiazolidinyl ] carbonyl ] -4- [ 3- [ ( 4-oxo-2-phényl-4H- l benzopyran-3-yl )oxy] propyl] pipérazine de formule :
Figure imgf000030_0001
1) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-4- oxo-2-phényl-4H-l-benzopyrane de formule :
Figure imgf000030_0002
On fait réagir 59,6 g (0,25 mole) de 3- hydroxy 4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyrane avec 41,1 g de K2C03 dans 600 ml de diméthylformamide à 60°C pendant une heure. On ajoute rapidement 78,9 g de l-bromo-3-chloro- propane. On agite pendant 5 heures à 50°C. On concentre sous pression réduite. On reprend à l'eau et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium et concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 26,7 g d'une huile orangée, qui cristallise dans l'éther diisopropylique pour donner le composé ci-dessus.
PFk = 50°C
I.R. : 1645, 1615, 1470, 1400, 1200.
R.M.N.H1 (CDC13) : 2,1 (2H, quintuplet)-3,6(2H, triplet)-
4,1 (2H, triplet)-7,85 (9H, massif).
2) préparation de la l-[3-[(4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine de formule :
Figure imgf000031_0001
On porte au reflux pendant 4 heures dans 500 ml de xylène 17 g (0,054 mole) de composé obtenu en 1) et 18,6 g (0,216mole) de pipérazine anhydre. On refroidit et on ajoute 300 ml d'eau. On décante le xylène et on extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On évapore les solvants après avoir séché sur sulfate de sodium. On obtient 4 g d'une huile jaune pure dans le système de CCM (CHCl380/MeOH20)
I.R. : 695, 760, 850, 1145, 1200, 1640, 1715. 3) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazoli¬ dinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3- yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) On fait réagir 4 g de composé obtenu en 2) avec 2,3 g (0,011 mole) d'acide 2-(3-pyridinyl)-4(4R)- thiazolidinecarboxylique dans 60ml de diméthylformamide à 0βC en présence de 1,5 g (0,011 mole) de hydroxybenzo- triazole hydraté et de 2,3 g (0,011 mole) de dicyclohexy- carbodiimide. On laisse revenir à température ambiante pendant une nuit. La dicyclohexylurée formée est filtrée. On concentre le milieu sous pression réduite, on reprend par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on filtre, on sèche sur sulfate de sodium. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice en utilisant comme éluant CHC13 60/ eOH 40. On obtient ainsi 5,5 g de composé du titre sous forme d'huile épaisse. I.R.: 1680, 1650, 1480, 1430, 910.
On dissout 5,5 g (0,011 mole) de composé du titre dans 100 ml d'acétone. On ajoute 1,35 g (0,015 mole) d'acide oxalique en solution dans une quantité suffisante d'acétone. Un solide se forme. On laisse une heure sous agitation. On essore, rince à l'acétone et on sèche sous vide à température ambiante. On obtient 2,2 g de cristaux à température ambiante.
On obtient 4 g de cristaux d'oxalate de PFk = 110°C. I.R. = 3500, 2600, 1720, 1620, 1640, 1475, 1410, 1210. Analyse élémentaire (C31H32N404S,1,5C2H204,H20)
C
Calculée 57,53 Trouvée 57,58
Figure imgf000032_0001
On dissout 9 g du composé du titre sous forme de base dans 150 ml d'acétone additionés de 50 ml d'éthanol. On ajoute goutte à goutte 5 ml d'HCl concen¬ tré. Il se forme un précipité pâteux. On dilue encore par 100 ml d'acétone. On décante le solide formé et on le met sous agitation avec 250 ml d'acétone. On agite pendant une heure, on essore et on sèche sous vide à température ambiante. On recristallise 8,4 g de ce solide dans 150 ml d'acétone et 120 ml d'éthanol. On laisse reposer pendant une nuit, on refroidit à la glace, on ajoute de l'éther jusqu'à apparition d'un trouble. Un solide se forme, on essore, lave à l'éther, sèche. On obtient ainsi 6 g de cristaux blanc, correspondant au trichlorhydrate trihy- draté du produit du titre PFk = 170°C
I.R.: 1660, 1635, 1610, 1550, 1470.
Figure imgf000033_0001
: 1,9 (2H, multiplet ) -2, 3 3,5 (12H, massifs)-3,65(lH, triplet )-4, 11(2H, triplet)-7,2 8,7 (13H, massifs). Analyse élémentaire (C31H32N404S,3 HC1, 3 H20)
N O S 7,78 15,55 4,45
Figure imgf000033_0002
8,02 15,25 4,19
On dissout 2 g de composé du titre dans 60 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte 1,1 g (0,0114 mole) d'acide methanesulfonique en refroidissant dans un bain de glace. On essore le solide formé, on rince à l'éther éthylique, on recristallise dans 100 ml d'étha¬ nol. On obtient ainsi 1,6 g d'un produit cristallin. PFg : 175 - 180°C.
IR : 1660, 1635, 1615, 1560, 1470, 1200 cm"1. Analyse élémentaire (C31 H32 N4 04 S, 3 CH3 S03 H, 2H20)
Figure imgf000033_0003
Exemple 2
Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-chlorophényl)-
4H-l-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine, de formule :
Figure imgf000034_0001
1) Préparation du 2-(4-chlorophényl)-4-oxo- 4H-1-benzopyrane, de formule :
O
Figure imgf000034_0002
A un mélange de 110 g (0,78 mole) de p- chlorobenzaldéhyde et 106,2 g (0,78 mole) de o-hydroxy acétophénone dans 1,5 1 d'éthanol on ajoute 225 ml de soude à 30% en 45 mn. On agite à température ambiante pendant un jour. On ajoute 8 1 d'éthanol et 200 ml de NaOH à 30%.
On chauffe à 50°C. On refroidit à 15°C et on ajoute rapidement 1 litre de H202 à 15%. On agite jusqu'à apparition d'un précipité. On laisse reposer une nuit. On essore, met en suspension dans 5 1 d'eau. On acidifie par 500 ml de H2S04 9N. On essore et rince à l'eau. On sèche et recristallise dans 2,5 1 d'acétone. On obtient 26,3 g de produit. PFk = 206°C. I.R. : 3280, 1680, 1300, 895.
2) Préparation du 2-(4-chlorophényl)-3-[(3- chloropropyl)oxy]-4-oxo-4H-l-benzopyrane O
Figure imgf000035_0001
On place dans un réacteur 26,3 g (0,0965 mole) de produit obtenu en 1) et 13,3 g de K2C03 dans 430 ml de diméthylformamide. On chauffe pendant 30 mn à 40°C et on ajoute en 20 mn 16,8 g (0,106 mole) de 1- bromo-3-chloropropane. On chauffe pendant 5 heures à 40°C et on agite pendant une nuit à température ambiante. Le milieu est concentré sous pression réduite et repris au chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau, on évapore à nouveau sous pression réduite après séchage sur sulfate de sodium. On obtient une huile qui cristallise. Après recristallisation dans 600 ml d'hexane, on obtient 24,5 g de produit. PFk = 80°C.
I.R. : 1635, 1615, 1470, 1195.
R.M.N. H1 (CDC13) : 2,25(2H, quintuplet)-3,7(2H, tri- plet)-4,2(2H, triplet)-7,2-8,5(8H, massif).
3) Préparation de la l-[3-[ [2-(4-chlorophé- nyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine
On porte au reflux pendant 4 heures dans 285 ml de xylène 24 g (0,0687 mole) de produit obtenu en 2) et 23,7 g (0,27 mole) de pipérazine anhydre. Une masse semi-cristalline se forme dans le milieu. Après décanta- tion, cette masse est reprise dans 600 ml d'HCl N. On lave à l'éther. La phase aqueuse est alors basifiée par NaOH à 10%. Le précipité huileux formé est extrait au CHCI3. Après séchage sur sulfate de sodium et concentra¬ tion sous vide on obtient 14,4 g d'une huile épaisse qui est le produit de formule ci-dessus. I.R. : 3220, 1640, 1475, 1410, 1200.
R.M.N. H1 (CDC13) : 1,8(2H, quintuplet)-2,2 2,6(4H, massif)-2,7 3,1(4H, massif)-4,1(2H triplet)-7,2 8,4(8H, massif).
4) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)- 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-chloro- phényl)-4H-l-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine, (composé du titre) On refroidit à 0°C un réacteur contenant 14,4 g (0,0361 mole) de produit obtenu en 3), 7,6 g (0,0361 mole) d'acide 2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinecarboxy- lique, 4,9 g d'hydroxybenzotriazole hydraté et 150 ml de diméthylformamide. On ajoute alors 7,5 g (0,0361 mole)* de dicyclohexylcarbodiimide. On maintient pendant 1 heure à 0CC et on agite pendant une nuit à température ambiante et on concentre sous vide.
L'huile résiduelle est reprise au CHC13. On lave par une solution saturée de NaHC03, puis par une solution saturée de NaCl, on sèche sur sulfate et on concentre sous vide. On reprend le résidu par 1'acétone, on élimine un insoluble. On obtient ainsi 21 g d'une huile orangée épaisse. On élue sur colonne de silice avec comme système AcOEt -60 - CHC1330 - eOH 10.
On obtient ainsi 19,5 g d'une huile jaune du produit du titre. I.R. : 3300, 1620, 1470, 1240, 760.
On dissout 19,5 g (0,033 mole) de composé du titre dans 300 ml d'acétone et on ajoute une solution de 4,5 g (0,0495 mole) d'acide oxalique dans une quantité suffisante d'acétone. On agite pendant 30 mn et on essore, rince à l'acétone puis à l'éther.
On obtient 17 g de cristaux blancs d'oxalate. PFk = 140°C.
I.R. : 1720, 1640, 1470, 1200.
R.M.N.H1 (DMSO deutérié) : 2,1 (2H, quintuplet)-2,8 4,6(15H, massif)-5,55 et 5,65(1H, 2 singulets)-7,0 9,0(12H, massifs)-10,0(massif échangeable). Analyse élémentaire (C31H31C1N404S, 1,5 C2H204, H20).
Calculée 54,87 Trouvée 54,38
Figure imgf000037_0002
De la même manière que dans l'exemple 2, on obtenu les composés suivants :
Exemple 3
Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)~ thiazolidinyl] carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-méthoxyphé- nyl)-4H-l-bβnzopyran-3-yl]oxy] ropyl]pipérazine de formule :
Figure imgf000037_0001
1) Préparation du 2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 4H-1-benzopyrane
Figure imgf000038_0001
PFk = 233°C.
I.R. : 1700, 1610, 1570, 1260, 1020.
2) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-2- (4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyrane
Figure imgf000038_0002
PFk = 66°C (hexane) I.R.: 1635, 1605, 1555, 1505, 1270.
R.M.N. HX(CDC13) : 2,2(2H, quintuplet)-3,7(2H, triplet)- 3,95(3H, singulet)-4,2(2H, triplet)-6,88,4(8H, massif)
3) préparation de la l-[3-[[2-(4-méthoxyphé- nyl)-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000038_0003
Huile jaune.
I.R. : 1730, 1635, 1605, 1505, 1460, 1250, 1025.
4) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)- 4(4R)-thiazolidinyl] carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-méthoxy- phényl)-4H-l-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile jaune.
I.R. : 3300, 1735, 1640, 1605, 1470, 1260, 1030, 750. Oxalate :
PFk : 130 - 40°C (acétone + éthanol) I.R. : 1720, 1640, 1605, 1260.
Exemple 4
Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R) thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-méthylphényl) 4H-l-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000039_0001
1) Préparation du 2-(4-méthylphényl)-4-oxo- 4H-1-benzopyrane
Figure imgf000039_0002
PFk = 195°C.
I.R. : 3295, 1610, 1560, 760.
2) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-2- (4-méthylphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyrane
Figure imgf000040_0001
PFk = 70°C (hexane) I.R. : 1630, 1465, 1390.
3) Préparation de la l-[3-[[2-(4-méthylphé- nyl)-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000040_0002
Huile jaune cristallisant.
I.R. : 1640, 1615, 1560, 1465, 1400, 1200.
R.M.N. H1 (CDC13) : 1,5 3,0 (15 H, massif)-3,4(1H, singulet échangeable par D20)-4,05(2H, triplet)-7,0
8,4(8H, massif).
4) Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl )- 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-méthyl- phényl )- 4H-l-benzopyr an- 3 -y 1] oxy ] propyl] pipérazine (composé du titre) Huile jaune.
I.R. : 2920-2950, 1630, 1465, 1410, 1300, 1200.
Oxalate :
PFk = 125-30°C (acétone + éthanol) .
I.R. : 1720, 1640, 1615, 1470, 1410.
Analyse élémentaire (C32H34N404S, 1,5 C2H204 )
C H N 0 S
Calculée 59,56 5,28 7,94 22,67 4,54
Trouvée 59,95 5,36 7,87 4,76
Exemple 5
Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl)-4(4R)- thiazolidinyl] carbonyl] -4-[3-[ ( 4-oxo-2-thiényl-4H-l benzopyran-3-yl )oxy ] propyl ] pipérazine
Figure imgf000041_0001
1) Préparation du 4-oxo-2-(2-thiényl )-4H-l- benzopyrane
Figure imgf000041_0002
PFk = 208 °C
I.R. : 1605, 1560, 1480, 1430, 1120.
2) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-4- oxo-2-(2-thiényl)-4H-l-benzopyrane
Figure imgf000042_0001
PFk = 72βC
I.R. : 1640, 1620, 1610, 1575, 1470.
3) Préparation de la l-[3-[[4-oxo-2-(2- thiényl)-4H-1-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000042_0002
Huile jaune.
I.R. : 1640, 1610, 1570, 1470, 1430.
4) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)-
4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-thiényl-4H- l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine
Solide amorphe. I.R. : 1640, 1610, 1565, 1465, 1425, 1240, 1205.
Oxalate :
PFk = 135-140 °C ( acétone/éthanol : 3/1 , V/V )
I . R. : 1720, 1640, 1610, 1565 , 1425.
Analyse élémentaire ( C29H30N404S2 , 1 , 5 C2H204 )
Figure imgf000043_0004
Exemple 6
Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl)-4(4R)- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-4H-l-benzothiopyran- 3-yl]oxy]propyl]pipérazine de formule
Figure imgf000043_0001
1) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-4- oxo-4H-1-benzothiopyrane
Figure imgf000043_0002
PFk = 85°C
I.R. : 1620, 1595, 1200, 745.
2) Préparation de la l-[3-[[4-oxo-4H-l- benzothiopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000043_0003
Huile.
I.R. : 1620, 1595, 1570, 1550, 1465, 1445. R.M.N. H1 (CDC13) : 1,6 3,6(12H, massifs)-4,0(2H, tri- plet)-6,95(lH, singulet) 7,27,7(3H, massif)-8,28,7(1H, massif).
3) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)- 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-4H-l-benzo- thiopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile jaune.
I.R. : 1630, 1595, 1575, 1200, 800.
Oxalate :
PFg = 92-96°C (isopropanol)
I.R. : 1720, 1620-1660, 1190. Analyse élémentaire (C25H28N403S2, 1,5 C2H204,H20)
C H N O S
Calculée 51,75 5,11 8,62 24,62 9,86
Trouvée 51,42 5,02 8,41 9,72
Exemple 7
Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl )-4- thiazolidinyl )carbonyl] -4- [3- [ ( 4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-7-yl )oxy] propyl] pipérazine de formule :
Figure imgf000044_0001
1) Préparation du 7-[3-chloropropyl)oxy]-4- oxo-2-phényl-4H-l-benzopyrane
Figure imgf000045_0001
PFk = 114°C
I.R. : 1630, 1610, 1580, 1365, 1380.
RMNH1 (CDC13) : 2,3(2H, quintuplet)-3,8(2H, triplet)-4,2
(2H, triplet)-6,7(lH, singulet)-6,8 7,1(2H, massif)-7,2
8,2(6H, massif).
2) Préparation de la l-[3-[[4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyran-7-yl]oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000045_0002
Huile jaune
I.R. : 1630, 1605, 1445, 1380, 1360.
3) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)-4- thiazolidinyl )carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile orangée. I.R. : 1630, 1610, 1450, 1035. Oxalate : PFk = 160 °C
I.R. : 1635, 1450, 110, 1185.
Analyse élémentaire ( C31H32N404S , 1,5 C2H204 , H20 ) C H N
Calculée 53,53 5,25 7,89
Trouvée 57,49 4,99 7,43
Exemple 8 Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl )-4(4R)- thiazolidinyl] carbonyl] -4- [2[ ( 4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran- 7 -y 1 ) oxy ] éthy 1 ] pipérazine
Figure imgf000046_0001
1) Préparation du 7-[ (2-chloroéthyl )oxy]-4- oxo-2-phényl-4H-l-benzopyrane
Figure imgf000046_0002
PFk = 130°C (isopropanol) I.R. : 1625, 1595, 1260, 1175. 2) Préparation de la l-[2-[ [4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyran-7-yl]oxy]éthyl]pipérazine
Figure imgf000047_0001
PFk - 138βC
3) Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl)- 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[2[(4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-7-yl)oxy]éthyl]pipérazine (composé du titre)
Huile.
I.R. : 1630, 1605, 1445, 1375, 1030.
Oxalate : PFk = 120°C
I.R. : 1730, 1640, 1455, 1390, 1255.
Exemple 9
Préparation de la l-[[-2-(3-pyridinyl)-4(4R)- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-4H-l-benzopyran-3- yl)oxy]propyl]pipérazine de formule :
Figure imgf000047_0002
1) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-4- oxo-4H-1-benzopyrane
Figure imgf000048_0001
PFk = 95°C
I.R. : 1650, 1610, 1460, 1265, 1200
R.M.N.H1 (CDC13) : 2,3 (2H, multiplet)-3,8 (2H, triplet)-
4,2(2H, triplet)-7,2 8,4(5H, massif).
2) Préparation de la l-[3[[4-oxo-4H-l- benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000048_0002
Huile.
I.R. : 1690, 1610, 1460, 1320
3) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)~ 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-4H-l-benzopy- ran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile.
R.M.N.H1 (CDC13) : 2,05(2H, multiplet) 2,2 3,9 (15H, massif)-4,05 (2H, triplet)-5,6(multiplet)-5,9(singulet)- 7,1 9,0(9H, massifs). Oxalate : PFg = 85 - 90 °C
I.R.: 1640, 1205.
Analyse élémentaire ( C25H28N404S , 1,5 C2H204 , 2H20 )
C H N O S
Calculée 51,60 5,41 8,60 29,46 4,92
Trouvée 51,37 5,10 8,41 4,81
Exemple 10
Exemple de la l-[ [2-(3-pyridinyl )-4(4R)- thiazolidinyl] carbonyl] -4-[3-[ ( 4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-8-yl ) oxy] propyl] pipérazine
Figure imgf000049_0001
1) Préparation du 8-[(3-chloropropyl)oxy]-4- oxo-2-phényl-4H-lbenzopyrane
Figure imgf000049_0002
PFk = 128°C
I.R. : 1640, 1580, 1570, 1380, 1285 2) Préparation de la l-[3-[[4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyran-8-yl]oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000050_0001
PFk = 130°C
I.R. : 1645, 1590, 1580, 1380.
3) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)- 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-8-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile jaune. Oxalate : PFk = 190°C I.R. : 1720, 1640, 1580, 1280
Exemple 11
Préparation de la 1[[2-(3-pyridinylJ^^Rj- thiazolidinyllcarbonyl]-4-[3-[[2-(4-méthylphényl)-4-oxo- 4H-1-benzopyran-7-y1]oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000050_0002
1) Préparation du 7-[(3-chloropropyl)oxy]-2- (4-méthylphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyrane
Figure imgf000051_0001
PFk = 130°C
I.R. : 1630, 1600, 1440, 1375, 1360, 1175.
2) Préparation de la l-[3-[[2-(4-méthylphé- nyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl]oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000051_0002
PFk - 110*C
I.R. : 1640, 1635, 1445, 1175.
3) Préparation de la 1[[2-(3-pyridinyl)- 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3[[2-(4-méthylphényl)-4- oxo-4H-l-benzopyran-7-yl]oxy]propyl]pipérazine (composé du titre)
Huile.
I.R. : 1630, 1440, 1370, 1170, 760. Oxalate : PFk = 145°C
I.R. : 1630, 1445, 1375.
Analyse élémentaire (C32H34N404S, C2H204, H20)
C H N O S
Calculée 60,16 5,64 8,26 22,67 4,72
Trouvée 60,38 5,71 8,22 4,57
Exemple 12
Préparation de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 4(4R)-[[4-[3-(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran- 3-yl)oxy]propyl]-1-pipérazinyl] carbonyl]-2-(3-pyridi- nyl)-3-thiazolidinecarboxylique, de formule :
Figure imgf000052_0001
Préparé à partir d'acide 3-(N-tertiobutyloxy- carbonyl)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidine-carboxyliqueet à partir du composé obtenu à 1'étape 2) de 1'exemple 1.
Huile Jaune.
I.R. : 1700, 1660, 1640, 1370, 760. Oxalate :
PFk = 125βC
PFg = 110-115βC.
I.R. : 1700, 1640, 1610, 1470, 1200.
Analyse élémentaire ( C36H40N4O6S , 2C2H204)
Figure imgf000053_0002
Exemple 13
Préparation de l 'ester 1,1- diméthyléthylique de l'acide 4( 4R)-[ [4-[3-[ [4-oxo-2-(méthylphényl )-4H-l- benzopyran-7-yl] oxy] propyl ]-l-pipérazinyl]carbonyl-2- (3- pyridinyl)-3-thiazolidinecarboxylique de formule :
Figure imgf000053_0001
Préparé a partir d'acide 3-(N-tertiobutyloxy- carbonyl)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidine-carboxyliqueet à partir du composé préparé à l'étape 2) de l'exemple 11.
Huile.
I.R. : 1700, 1660, 1640, 1445, 1170. Oxalate :
PFk - 150βC
I.R. : 1700, 1630, 1445, 1375.
Analyse élémentaire
C H N O S Calculée 59,61 5,62 6,95 26,33 3,97
Trouvée 59,82 5,52 7,19 3,83
Exemple 14
Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)-5,5- diméthyl-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, de formule :
Figure imgf000054_0001
Préparé à partir d'acide 5,5-diméthyl-2-(3- pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinecarboxylique et du composé de 1'étape 2) de 1'exemple 1.
Huile.
I.R. : 1645, 1620, 1565, 1470, 1420
Oxalate : PFk = 120 -125βC
PFg = 118 -120°C
I.R. : 1730, 1640, 1615, 1470
Analyse élémentaire ( C33H36N404S , 2C2H204,H20)
C H N O S Calculée 56,76 5,40 7,15 26,57 4,09
Trouvée 56,81 5,50 7,15 3,66
Exemple 15
Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl)-5, 5- diméthyl-4(4S) -thiazolidinyl] carbonyl] -4 [ 3- [(4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine de formule
Figure imgf000055_0001
Préparée à partir d'acide 5,5-diméthyl-2-(3- pyridinyl)-4(4S)-thiazolidinecarboxylique et du composé de 1'étape 2) de 1'exmple 1.
Huile. Oxalate :
PFg = 110 - 112°C
I.R. : 1735, 1640, 1615, 1470, 1205
Analyse élémentaire ( C33H36N404S, 2C2H204, H20)
C H N 0 S Calculée 56,76 5,40 7,15 26,57 4,09
Trouvée 56,85 5,49 6,93 3,90
Exemple 16
Préparation de la l-[[3-(3-pyridinyl)-lH,3H- pyrrolo[l,2-c]thiazol-7-yl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, de formule
Figure imgf000056_0001
Préparée à partir de l'acide 3-(3-pyridinyl)- lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolecarboxylique et du composé obtenu à 1'étape 2) de 1 'exemple 1. Solide amorphe.
I.R. : 1640, 1610, 1565, 1470, 1435, 1250 Oxalate : PFk = 178°C
I.R. : 1720, 1640, 1615, 1250, 1200.
R.M.N. (DMSO deutérié) : 1,5 4,5 (16H, massif)-6,3 6,8(3H, massif)-7,2 8,8(11H, massif)-10, 2(2H échangea¬ bles, massif). Analyse élémentaire (C34H32N404S, C2H204)
C H N O S Calculée 63,33 5,02 8,21 18,75 4,70 Trouvée 63,34 4,82 8,24 4,78
Exemple 17
Préparation de l- [ [2-( 3-pyridinyl )-4( 4R )- thiazolidinyl ] carbonyl ] -4- [ 3- [ ( 4-oxo-3-phényl-4H-l- benzopyran- 2 -yl )thio] propyl] pipérazine, de formule
Figure imgf000056_0002
1) Préparation du 4-oxo-3-phényl-2-thiol-4H- 1-benzopyrane
Figure imgf000057_0001
Dans un réacteur contenant 31,8 g (0,15 mole) de (2-hydroxy)phényl benzyl cétone, 34,2 g (0,45 mole) de sulfure de carbone et 140 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de 17,5 g (0,267 mole) d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'eau. On agite pendant 4 heures à température ambiante et on verse le milieu reactionnel sur un mélange de 11 d'eau glacée et 300 ml d'HCl concentré. On laisse reposer pendant une nuit et on essore. Après recristallisation dans 1,5 1 d'éthanol, on obtient 28,5 g du produit ci- dessus.
PFk = 196 - 8°C.
2) Préparation de la l-[3[[4-oxo-3-phényl-4H- l-benzopyran-2-yl]thio]propyl]pipérazine.
Figure imgf000057_0002
On chauffe à 40"C pendant 15 minutes 5g (0,019 mole) de composé de l'étape 1) et 3,3g (0,0589 mole) d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 5,2g (0,0215 mole) de dichlorhydrate de 1-(3-chloropropyl)pipérazine sous forme d'hémihydratepar pointes de spatule en 2 heures. On porte au reflux pendant 6 heures. On essore un insoluble que 1'on reprend à l'eau. On reprend au chlorure de méthyle, on lave par une solution de soude normale, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient ainsi 2,9 g de composé de formule ci-dessus sous forme de masse amorphe. I.R. : 2950, 2820, 1635, 1620, 1540, 1470, 1370.
3) Préparation de la 1[[2-(3-pyridinyl)~ 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-3-phényl-4H-l- benzopyran-2-yl)thio]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile.
I.R. : 1635, 1465, 1365, 950. Oxalate : PFg = 122 - 4°C
I.R. : 1720, 1620, 1465, 1370, 1285, 1220. Analyse élémentaire (C31H32N403S2, 1,5 C2H204,0, 5H20)
C H N Calculée 56,96 5,06 7,81 Trouvée 57,25 5,44 7,65
Figure imgf000058_0002
Exemple 18
Préparation de la l- [ [2-( 3-pyridinyl )-4( R, S )- thiazolidinyl ] carbonyl ] -4- [ 3- [ ( 4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-3-yl )oxy]propyl]pipérazine, de formule :
Figure imgf000058_0001
1) Préparation de 1'acide 2-(3-pyridinyl)- 4(R,S)-thiazolidinecarboxylique
Figure imgf000059_0001
Dans un réacteur contenant 12,1 g (0,1 mole) de D,L cystéine et 150 ml d'eau, on ajoute 10,7 g (0,01 mole) de 3-pyridinecarboxaldéhyde solubilisés dans 100 ml d'éthanol. Après une nuit, on essore un insoluble, on concentre sous pression réduite. Le résidu est lavé à l'éther diisopropylique, puis recristallisé dans 300 ml d'éthanol. On obtient 15 g de produit de formule ci- dessus.
PFk = 165 - 170°C I.R. : 2200 - 2700, 1720, 1320.
2) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)~ 4(R,S)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H- l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, (composé du titre). Préparée à partir du composé de 1'étape 1) ci-dessus et du composé de l'étape 2) de l'exemple 1. Huile épaisse. Oxalate : PFk = 70 - 75βC I.R. : 3450, 1720, 1640, 1610, 1470, 1200.
Analyse élémentaire (C31H32N404S, 1,5 C2H204, 2H20)
C H N 0 S
Calculée 56,41 4,98 7,42 26,29 4,41
Trouvée 56,11 5,40 7,70 26,39 4,41 Exemple 19
Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)-4- thiazolyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopy- ran-3-yl) oxy]propyl]pipérazine, de formule :
Figure imgf000060_0001
Le composé est obtenu à partir d'acide 2-(3- pyridinyl)-4-thiazolecarboxylique et à partir de composé de l'étape 2) de l'exemple 1. Huile épaisse.
I.R. : 1680, 1640, 1470, 1405, 1205.
R.M.N.H1 (CDC13) : 1,9 (2H, multiplet)-2,2 2,8(6H, massif)-3,64,3(6H, massif)-7,l 8,4 (12H, massif)-8,68,7 (1H, massif)-9,0 9,1 (1H, massif). Oxalate (C31H28N404S, C2H20 ) PFg = 184βC (EtOH) I.R. : 1635, 1605, 1465, 1400.
R.M.N. (DMSO deutérie) : 1,82,2 (2H, massif)-2,83,2(6H, massif)-3,84,2(6H, massif)-7,38,5 (12H, massif)-8,78,8 (1H, massif)-9,l 9,15(1H, massif). Analyse élémentaire :
Figure imgf000060_0002
Exemple 20
Préparation de la l- [ [2- ( 3-pyridinyl )-4( 4R )- thiazolidinyl] carbonyl] -4- [3- [ [4-oxo-2- ( 3, 4, 5-triméthoxy- phényl ) -4H- 1 -benzopyran-3 -yl ] oxy] propyl ] pipérazine , de formule
Figure imgf000061_0001
1 ) Préparation du 2- ( 3 , 4 , 5-triméthoxyphényl ) - 4-oxo-4H-l benzopyrane
Figure imgf000061_0002
PFk = 186βC
I.R. : 3280, 1620, 1405, 1130.
2) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-2-
(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-oxo-4H-l benzopyrane
Figure imgf000062_0001
PFk = 114 - 6°C (éther isopropylique/éthanol, 200/30, V/V)
I.R. : 1630, 1505, 1130.
R.M.N. H1 (CDC13) : 2,2 (2H, quintuplet)-3,6 (2H, tri¬ plet)-3,95 (9H, singulet)-4,l (2H, triplet)-7,27,7 (5H, massif)-8,05 8,25 (1H, massif).
3) Préparation de la l-[3-[[2-(3,4,5-trimé- thoxyphényl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipé¬ razine.
Figure imgf000062_0002
Huile épaisse. R.M.N.H1 (CDC13) : 1,5 3,3 (13H, massif)-3,9(9H, singu- let)-4,05 (2H, triplet)-7,l 7,8 (5H, massif)-8,058,3(1H, massif).
4) Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl )-
4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl] -4- [3- [ [4-oxo-2-( 3, 4 , 5- triméthoxyphényl )-4H-l-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipéra- zine (composé du titre) Huile.
R.M.N.H1 (CDC13) : 2,6 3,8 (14H, massif)-3,9 (9H, singu¬ let)-4,l (2H, triplet)-5, 5 et 5,9 (IH, 2 singulets)-7,2 9(10H, massif). Oxalate : PFg = 108 - 112°C
I.R. : 1720, 1640, 1610, 1465, 1130. Analyse élémentaire (C34H38N407S, 2C2H204,3H20) C H N O S
Calculée 51,81 5,49 6,36 32,69 3,64 Trouvée 51,56 5,27 6,02 3,61
Exemple 21 Préparation de la l-[2-(3-pyridinyl-4(4R)- thiazolidinyl)carbonyl]-4-[3-[(7-méthoxy-4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine.
Figure imgf000063_0001
1) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-7- méthoxy-4-oxo-2-phényl-4H-l-bβnzopyrane.
Figure imgf000063_0002
Le composé est préparé selon le mode opéra¬ toire décrit dans 1'exemple 1. PFK - 88-90°C. IR = 1630, 1605, 1445, 1255, 1205 cm"1.
2) Préparation de la l-[3-[(7-méthoxy-4-oxo- 2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine.
Figure imgf000064_0001
Le composé est préparé selon le mode opéra¬ toire décrit dans 1'exemple 1. Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe. IR = 1645, 1630, 1450, 1260, 1215 cm'1.
3) Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl-
4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(7-méthoxy-4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran-3-yl )oxy]propyl] pipérazine (composé du titre) .
Ce composé est préparé selon le mode opéra- toire décrit pour l'exemple 1. Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe. IR - 1645, 1625, 1445, 1260, 1210 cm"1. Oxolate :
PFK = 115-120°C. IR = 1720-1740, 1660-1610, 1450 cm-1.
Exemple 22
Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl)-4, 5- dihydro-4(4R)-thiazolyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine.
Figure imgf000065_0001
Ce produit est préparé à partir de la l-[3- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipera- zine et d'acide 2-(3-pyridinyl)-4,5-dihydro-4(4R)- thiazolecarboxylique, selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 1. Le produit est purifié sur colonne de silice en utilisant le système d'éluant AcOEt 60 - CHC13 30 - MeOH 10, puis le système CHC13 60 - Me OH 40. Le produit est obtenu sous forme d'une huile épaisse. Oxalate : PFG = 186-188°C
IR = 1640, 1615, 1470, 1195 cm"1. Analyse élémentaire (C31H30N4O4S, C2H204, H20) C H N O S calculée 59,80 5,17 8,45 21,73 4,85 trouvée 60,07 4,94 8,48 21,71 5,25
Exemple 23 Préparation de la l-[[2-(4-pyridinyl-4(4R)~ thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine.
Figure imgf000066_0001
Ce produit est préparé à partir de la l-[3- [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipéra¬ zine et d'acide 2-(4-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinecar- boxylique, selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 1. Le produit est purifié sur colonne de silice en utilisant le système d'éluant AcOEt 60 - CHC13 30 - MeOH 10, puis le système CHC1360 - MeOH 40. Le produit obtenu se présente sous forme d'une huile épaisse. IR = 1645, 1470, 1200, 1150, 1110. Oxalate : PFG = 128°C
IR = 1720, 1640, 1610, 1470, 1200 cm"1. Analyse élémentaire : (C31H32N404S, 1,5 C2H204, H20)
Figure imgf000066_0002
Exemple 24
Préparation de la l- [ [2-( 2-pyridinyl-4( 4R )- thiazolidinyl ] carbonyl] -4- [ 3- [ 4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-3-yl )oxy] propyl] pipérazine.
Figure imgf000067_0001
Ce produit est préparé à partir de la l-[3-
[(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipéra¬ zine et d'acide 2-(2-pyridinyl)-4(4R)-thiazoledinecar- boxylique, selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 1. Le produit est purifié sur colonne de silice en utilisant le système d'éluant AcOEt 60 - CHC13 30 - MeOH 10. Le produit se présente sous forme d'une huile épaisse. Oxalate : PFC = 110-115°C IR - 1645, 1610, 1470, 1200 cm'1.
Analyse élémentaire : ( C31H32N404S , 1,5 C2H204 ) C H N O S calculée 59,03 5,10 8,10 23,13 4,69 trouvée 58,57 5,32 7,91 4,56 Exemple 25
Préparation de la l-[2-(3-pyridinyl-4(4R)- thiazolidinyl)carbonyl]-4-[3-[[2-(4-fluorophényl)-4-oxo- 4H-l-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine.
Figure imgf000067_0002
1) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-2- (4-fluorophényl)-4-oxo-4H-l-benzopyrane.
Figure imgf000068_0001
Ce produit est préparé selon le mode opéra¬ toire décrit dans 1'exemple 1.
PFK = 94-96°C
IR = 1645, 1620, 1505, 1470, 1200, 1165 cπT
2) Préparation de la 1-[3-[(2-(4-fluorophé¬ nyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000068_0002
préparée selon le mode opératoire décrit dans 1'exem¬ ple 1. Le produit se présente sous forme d'une huile épaisse.
IR - 1650, 1605, 1515, 1475, 1245, 1205 cm"1.
3) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)- 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[[2-(4-fluorophényl)- 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine (composé du titre). Le produit est préparé selon le mode opéra¬ toire décrit dans 1'exemple 1. Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe. Oxalate : PFK = 130-135°C
IR = 1720, 1630, 1610, 1465, 1410 cm'1. Analyse élémentaire : (C31H31FN404S, 2 C2H204)
C H F N O S calculée 55,70 4,67 2,52 7,42 25,44 4,25 trouvée 55,88 5,00 2,68 7,61
Exemple 26
Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl)-4(4R)- thiazolidinyl] carbonyl] -4- [3- [4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran- 5-yl ) oxy] propyl ] pipérazine .
Figure imgf000069_0001
1) Préparation du 5-[(3-chloropropyl)oxy]-4- oxo-2-phényl-4H-l-benzopyrane
Figure imgf000069_0002
préparée selon le mode opératoire décrit dans 1'exem¬ ple 1.
PFK = 120-122°C (éther diisopropylique) IR : 1650, 1605, 1480, 1450, 1375, 1100 cm"1.
2) Préparation de la 1-[3-[(4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyran-5-yl)oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000070_0001
préparée selon le mode opératoire décrit dans 1'exem¬ ple 1. Le produit se présente sous la forme d'une huile épaisse. IR : 1650, 1605, 1480, 1460, 1380, 1270, 1095 cm"1.
3) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)- 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-5-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre), préparée selon le mode opératoire décrit dans 1'exem¬ ple 1. Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe.
IR : 1645, 1605, 1460, 1380, 1270, 1095 cm-1. Oxalate. PFK = 85-90 °C
IR : 1740-1720, 1635, 1490, 1470, 1095 cm"1. Exemple 27
Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl-4(4R)~ thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-chloro-4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine.
Figure imgf000071_0001
1) Préparation du 6-chloro-3-[(3-chloro- propyl)oxy]-4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyrane.
Figure imgf000071_0002
Le composé est préparé selon le mode opéra¬ toire décrit dans 1'exemple 1. PFK = 70-72°C (éther diisopropylique). IR : 1640, 1610, 1365, 1195 cm'1.
2) Préparation de la 1-[3-[(6-chloro-4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine.
Figure imgf000071_0003
Le composé est préparé selon le mode opéra¬ toire décrit dans 1'exemple 1. PFK = 90-94βC.
IR : 1640, 1605, 1560, 1470, 1445, 1195 cm'1. 3) Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl-
4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl] -4- [3-[ ( 6-chloro-4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran-3-yl )oxy] propyl] pipérazine (composé du titre) .
Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe.
IR : 1645, 1605, 1470, 1435, 1195 cm"1. Oxalate
PFK = 125-130°C
IR : 1720, 1640, 1610, 1470, 1440, 1190 cm'1. Exemple 28
Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl)-4(4R)- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-méthoxy-4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine.
Figure imgf000072_0001
1) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-6- méthoxy-4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyrane.
Figure imgf000072_0002
Le composé est préparé selon le mode opéra¬ toire décrit dans 1'exemple 1. PFK = 84-86°C (éther diisopropylique) IR : 1635, 1615, 1490, 1170 cm'1. RMN H1 (CDC13) 2,2 (2H, quintuplet) -3,65 (2H, triplet) - 3,90 (3H, singulet) - 4,1 (2H, triplet) - 7,05 7,7 (6H, massif) - 7,80 8,20 (2H, massif).
2) Préparation de la l-[3-[(6-méthoxy-4-oxo- 2-phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine.
Figure imgf000073_0001
Le composé est préparé selon le mode opéra- toire décrit dans 1'exemple 1 par réaction du composé précédent avec la pipérazine. PFK = 105-110°C (éther diisopropylique) IR : 1630, 1490, 1215 cm"1.
3) Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyI)-
4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-méthoxy-4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran-3-yl )oxy]propyl]pipérazine (composé du titre).
Le composé est préparé selon le mode opéra- toire décrit dans 1'exemple 1. Le composé obtenu se présente sous forme d'huile amorphe. IR : 1640, 1610, 1485, 1440, 1215, 1030 cm"1. Oxalate.
PFK = 108-112' IR : 1720, 1620-1660, 1490 cm -1 Analyse élémentaire (C32H34 N405S, 2 C2H204, H20)
C H N O S calculée 55,1 5,14 7,14 28,54 4,09 trouvée 54,78 4,94 6,85 28,60 4,28
Exemple 29
Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl )-4(4S) thiazolidinyl] carbonyl] -4-[3-[ ( 4-oxo-2-phényl-4H-l benzopyran-3-yl )oxy] propyl] pipérazine de formule
Figure imgf000074_0001
Ce composé est préparé à partir du composé de l'étape 2) de l'exemple 1 et d'acide 2-(3-pyridinyl)- 4(4S)-thiazolidinecarboxylique préparé lui-même selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 18 étape 1) à partir de D-cystéine et de 3-pyridinecarboxaldehyde. Huile orangée.
I.R. : 1630, 1610, 1460, 1195 cm"1. Oxalate
PFG = 118 - 120°C Analyse élémentaire (C31H32N404S, 1,5 C2H204, 1,5 H20)
Figure imgf000074_0002
Exemple 30
Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)- thiazolidinyl)carbonyl]-4-[3-[[2-(4-trifluorométhylphé- nyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000075_0001
1) Préparation de la l-[3-[(2-(4-trifluoromé- thylphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipéra¬ zine
Figure imgf000075_0002
Ce composé est préparé selon le mode opéra¬ toire décrit dans 1'exemple 1. Le produit se présente sous forme d'une huile épaisse. I.R. : 3270, 2950, 2825, 1720, 1650, 1620, 1470 cm'1.
2 ) Préparation de la l- [ [2- ( 3-pyridinyl )- 4 ( 4R) -thiazolidinyl] carbonyl] -4- [3- [ [ 2- ( 4-trif luoromé- thylphényl ) -4-OXO-4H- 1 -benzopyran-3-yl ] oxy ] propyl ] pipera- zine (composé du titre)
Ce composé est préparé selon le mode opéra¬ toire décrit dans l'exemple 1. Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe. Oxalate
PFK = 130 - 135°C
I . R. 1720 , 1640, 1610, 1470, 1325 , 1200 cm"1. Analyse élémentaire ( C32H31F3N404S , 2C2H204 )
Figure imgf000076_0003
Exemple 31 Préparation de la l-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-fluoro-4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000076_0001
1) Préparation de la l-[3-[(6-fluoro-4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine
Figure imgf000076_0002
Ce composé est préparé selon le mode opéra¬ toire décrit dans 1 ' exemple 1. Huile épaisse. I.R. = 2950, 2820, 1630-1660, 1490, 1400 cm"1.
2) Préparation de la l-[ [2-(3-pyridinyl )- 4 ( 4R) -thiazolidinyl] carbonyl] -4- [3- [ ( 6-f luoro-4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran-3-yl )oxy] propyl ] pipérazine (composé du titre) Ce composé est préparé selon le mode opéra¬ toire décrit dans 1 ' exemple 1.
Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe. I.R. = 1645, 1490, 1270, 740 cm"1 Oxalate PFG ≈ 120 - 130βC
I.R. = 1715, 1640, 1630, 1490 cm'1. Analyse élémentaire (C31H31FN404S, 1,5 C2H204)
Figure imgf000077_0001

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale I
Figure imgf000078_0001
dans laquelle
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Rl r R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^C,, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuel¬ lement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C^C,) amino, acétamido, phényle, trifluoromethyle, alkyle en C^-C,, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en Cj-C,, ou un groupe de formule
0 / O
\ II
- Z - (CH2). - (C)n - (CH2)P - N N - (C)q - R7
\ /
dans laquelle
Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m et p sont des nombres de 0 à 4, n représente 0 ou 1, à la condition que la somme m + n + p représente un nombre inférieur à 6, q représente 0 ou 1,
R7 représente un groupe de formule :
Figure imgf000079_0001
dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle,
Rβ, R,, R10, Ru, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C^C,, alkoxy en Cj-C,, phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C,, acyle en C^C, ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH-CH=CH-, sous réserve qu'un et un seul des groupes R_ à R6 re¬ présente le groupe
O N
Z - (CH2)m - <C>n " (CH N y Λ o«
> .. - N - (C), - R7
\ /
Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés de formule générale II :
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Figure imgf000080_0001
II
dans laquelle R:, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cα-C7, un groupe cy¬ cloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C^C,) amino, acétami¬ do, phényle, trifluoromethyle, alkyle en C^C,, alkoxy en Cj-Cj ou acyloxy en Cj-C7,
X, Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés de formule générale III :
Figure imgf000080_0002
III dans laquelle
R,,» R Z ' R 3' R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuelle-
FEUILLE DE REMPLACEMENT ment aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéro- atomes choisis parmi O, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en Cj-C7) amino, acétamido, phényle, trifluo¬ romethyle, alkyle en C^-C,, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, X, Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que 1'un parmi R1 et R2 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe phényle non substitué ou substitué par un à cinq subs¬ tituants, notamment un à trois substituants, identiques ou différents, choisis parmi les groupes halogèno, méthyle et méthoxy ; et un groupe thiényle ou furanyle, l'autre étant un atome d'hydrogène ou le groupe
O , O n / \ »
- Z - (CH2) - (C)n - (CH2)P - N /N - (C)q - R7
\
Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis à la reven¬ dication 1, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceuti¬ quement acceptables.
5. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que les groupes R3, R4, R5 et R6 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cα-C4, un groupe alkoxy en C:-C4 et le groupe :
FEUiLLE DE REMPLACEMENT - Z - (CH. )mm " (
Figure imgf000082_0001
Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis à la reven¬ dication 1, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceuti¬ quement acceptables.
6. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que m représente 2 ou 3.
7. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente un atome d'oxygène.
8. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que n est égal à 0.
9. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que p est égal à 0.
10. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que q est égal à 1.
11. Composés de formule générale I selon Ja revendication 1, caractérisés en ce que R7 représente le groupe 3,4,5-triméthoxy phényle.
12. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R7 est choisi parmi les groupes
Figure imgf000082_0002
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Figure imgf000083_0001
dans lesquels R'8 représente le groupe pyridyle, R'10 et R'n représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^^, R'14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en
Figure imgf000083_0002
ou alkoxycarbo¬ nyle en C1-C6
13. Composés selon la revendication 12 caractérisés en ce que le groupe R7 est choisi parmi les groupes
Figure imgf000083_0003
R'β» R'IO' R'n et R'n étant tels que définis à la reven¬ dication 12.
14. Composés de formule générale IV :
Figure imgf000084_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C,, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétéro¬ cyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en Cx- C7) amino, acétamido, phényle, trifluoromethyle, alkyle en Cj-C,, alkoxy en Cx-C7 ou acyloxy en C.-C7,
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C^C,, ou un groupe alkoxy en C1-C7, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente 2 ou 3, et R7 représente un groupe de formule :
Figure imgf000084_0002
FEUILLE DE REMPLAC :~.r!- :: ÎM PCI7FR93/00665
83 dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle,
R8, R9, R10, R , R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C^C,, alkoxy en C^C,, phényle ou pyridyle, R14 représente un P ome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C,, acyle en Cj-C, ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH-CH=CH-, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceuti¬ quement acceptables.
15. Composés de formule générale V :
O
Figure imgf000085_0001
dans laquelle
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Rα représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C,, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétéro¬ cyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C C7) amino, acétamido, phényle, trifluoromethyle, alkyle en Cj-C,, alkoxy en -Cy ou acyloxy en C-t-C,, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente 2 ou 3, et R7 représente un groupe de formule :
Figure imgf000086_0001
dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle,
R8, R9, R10, Ru, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène d'halogène, un groupe alkyle en C1-C7, alkoxy en C -Cl t phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Gy, acyle en Cj-C, ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH-CH=CH-, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceuti¬ quement acceptables.
16. Composés selon la revendication 14 ou 15, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : la l-{[2-(3-pyridyl)-4(4R)-thiazolidinyl]- carbonyl}-4-{3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3- yl)oxy]propyl}pipérazine, la l-{[2-(3-pyridyl)-4(4R)-thiazolidinyl]- carbonyl}-4-{3-[(4-oxo-2-thiényl-4H-l-benzopyran-3- yl)oxy]propyl}-pipérazine, la l-{[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- nyl]carbonyl}-4-{3{ [2-(4-méthylphényl )-4-oxo-4H-l- benzopyran-7-yl]oxy}propyl}pipérazine, et la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]- carbonyl]-4[3-[[4-oxo-2-(4-chlorophényl)-4H-l-benzopyran- 3-yl]oxy]propyl]pipérazine, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables.
17. Procédé de préparation de composés de
FEUILLE DE REMPLACEMENT formule générale I :
Figure imgf000087_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Rl e R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^C,, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuel¬ lement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C^C,) amino, acétamido, phényle, trifluoromethyle, alkyle en Ci-C,, alkoxy en
Figure imgf000087_0002
ou acyloxy en C^C,, ou un groupe de formule
- Z - (CH2)B - (C)n - (CH2) - N r \ - (C)q - R7 j
dans laquelle
Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m et p sont des nombres de 0 à 4, n représente 0 ou 1, à la condition que la somme m + n + p représente un nombre inférieur à 6, q représente 0 ou 1,
R7 représente un groupe de formule :
Figure imgf000088_0001
dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle,
R8, R, 9' R 10' R 11' l2 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C1-C7, alkoxy en C^C,, phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C -Cy, acyle en Cx-C7 ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH-CH=CH-, sous réserve qu'un et un seul des groupes Rx à R6 re¬ présente le groupe
O
II
- Z - (CH. >m - (C)n - (CH2) - N Λ o
N - <C>α - R7
\ /
Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale VI
R7~X1 VI
dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus et X.
FEUILLE DE REMP ACEMEN représente un groupe choisi parmi halogèno, azido, cyano, alkyl (en C^C,) sulfonyloxy, aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, alkyl (en C^-C,) aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, et C0R15, R15 étant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C^Cg, un groupe amino, un groupe (di)alkyl (en C^C,) amino et un groupe 0C0-R7, R7 étant tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale VII
Figure imgf000089_0001
dans laquelle
X est tel que défini ci-dessus,
R'x, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^C,, un groupe cy¬ cloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou" un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C^C,) amino, acétami¬ do, phényle, trifluoromethyle, alkyle en Cj-C,, alkoxy en Ci-C, ou acyloxy en Cj-C7, l'un parmi R'x, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentant un groupe de formule
Figure imgf000090_0001
z, m, n et p étant tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale I que 1'on convertit éventuellement en un sel correspondant par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutique¬ ment acceptable.
18. Procédé de préparation d'un composé de formule générale VII telle que définie à la revendication 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale VIII :
Figure imgf000090_0002
dans laquelle
X est tel que défini à la revendication 16, et
R"i' R"2' R"3' R,,4' R,*5 et R"e représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cy¬ cloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C^C,) amino, acétami¬ do, phényle, trifluoromethyle, alkyle en C^C,, alkoxy en Cj-G, ou acyloxy en Cj-C,, l'un parmi R'^, R"2, R"3, R"4, R"6 représentant un groupe de formule :
FEUILLE DE REMPLACEMENT -Z-(CH2) -(C) -(CH2) -X2 m n P dans laquelle
Z, m, n et p sont tels que définis à la revendication 16 et X2 représente un groupe choisi parmi les groupes halogèno, alkyl (en C^C,) sulfonyloxy, aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, et alkyl (en Cj-C,) aryl (en C5-C9) sulfony¬ loxy, avec un composé de formule IX :
Figure imgf000091_0001
dans laquelle R20 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction aminé, pour obtenir un composé de formule X :
Figure imgf000091_0002
dans laquelle
X est tel que défini à la revendication 16, et R"j, R"2, Rw 3, Rw 4, R^ j et Rw 6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C-,, un groupe cy¬ cloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroato es choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en. Cj-C,) amino, acétami-
r\ '-
FEUILLE DE REMPLACE ' & do, phényle, trifluoromethyle, alkyle en C^C,, alkoxy en Ci-C, ou acyloxy en C^C,, l'un parmi les groupes R'"^ R'"2, R'"3' R'"4, R'"5 et R'"6 représentant le groupe de formule
-Z-(CH2)m-(C)n-(CH2
Figure imgf000092_0001
dans laquelle m, n, p, et R20 sont tels que définis ci- dessus, que l'on déprotège éventuellement pour obtenir un composé de formule VII.
19. Composés de formule générale VII
Figure imgf000092_0002
dans laquelle X est tel que défini à la revendication 1 et R'i, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^C,, un groupe cy- cloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C^C,) amino, acétami¬ do, phényle, trifluoromethyle, alkyle en Cx-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en Cα-C7, l'un parmi R'i, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentant un groupe de formule :
FEUILLE DE REMPLACEMENT -Z- ( CH2 ) - ( C ) - ( CH2 ) -N / \ m N-H
z, m, n et p étant tels que définis à la revendication 1. 20. Composés de formule générale VIII :
Figure imgf000093_0001
dans laquelle X est tel que défini à la revendication 1 et R"l r R"2, R"3, R"4, R"5 et R"6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C,, un groupe cy¬ cloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, ni ro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétami¬ do, phényle, trifluoromethyle, alkyle en Ci-C,, alkoxy en Ci-C, ou acyloxy en C^C,, l'un parmi R"l f R"2, R"3, R"4,R"5 et R"6 représentant un groupe de formule :
-Z-(CH2)m-(C)n-(CH2)p-X2
dans laquelle
ΕUILLE DE REMPLACEMENT Z, m, n et p sont tels que définis à la revendication 1 et X2 représente un groupe choisi parmi les groupes halogèno, alkyl (en C^C,) sulfonyloxy, aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, et alkyl (en C^C,) aryl (en C5-C9) sulfony- loxy.
21. Composition pharmaceutique comprenant à titre d'ingrédient actif un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 15.
REVΘJDICATIONS MODIFIEES
[reçues par le Bureau international le 18 Novembre 1993 (18.11.93) ; revendication 20 supprimée ; revendication
21 renumérotée (1 page)]
0
-Z-(CH2)B-(C)n-(CH2)p-N -H
\ / z, m, n et p étant tels que définis à la revendication 1.
20. Composition pharmaceutique comprenant à titre d'ingrédient actif un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 15. 0
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