JP2767321B2 - ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規なピペラジン誘導体及びこれを含有する
医薬に関する。
背景技術 従来、数多くのピペラジン誘導体が合成され、種々の
薬理作用が検討されており、その中には抗アレルギー作
用、抗ヒスタミン作用などを有するものが知られてい
る。
例えば、特開昭56-32474号公報、特開昭57-149282号
公報、特開平3-11072号公報等には、ジフェニルメチル
ピペラジン骨格を有する化合物が記載されているが、こ
れらの化合物には未だ薬理作用が充分でなかったり、安
全性に問題がある等の欠点があった。
そこで、本発明者らは、更に優れた抗アレルギー作用
及び抗ヒスタミン作用を有し、かつ安全性の高い化合物
を創製すべく鋭意研究を行った結果、本発明を完成する
に至った。
発明の開示 本発明は、一般式（Ｉ） ｛式中、Ｂはフェニル基又はピリジニル基を示し、ｍ
は２又は３の整数を示し、ｐは１又は２の整数を示し、
Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ａは−COOR2、
−Ｙ−（CH2）n−Ｒ3、 〔式中、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｙは硫黄原子、酸素原子、NH又は←CONH−（←は（C
H2）m基との結合を示す。）を表し、ｎは０〜３の整数
を表し、Ｒ3はシアノ基、アミノ基、ヒドロキシメチル
基、1H−テオラゾール基、１−イミダゾリルカルボニル
基、‐CO-COOR4、‐（CH2）l‐COOR4又は‐（CH2）l‐C
ONH-R5 （Ｒ4は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｌは０
〜３の整数を示し、Ｒ5は1H−テトラゾール基、チアゾ
ール−２−イル基、チアゾリン−２−イル基、トリアゾ
ール−５−イル基、トリメトキシフェニル基又は3,5−
ジメチル−４−ヒドロキシフェニル基を示す。） を表し、ＸはCH又は窒素原子を表し、Ｒ6は水素原子又
は低級アルコキシル基を表す。〕、 を示す。｝ で表されるピペラジン誘導体（ただし、Ｒ1が水素原
子、Ｂがフェニル基、ｐが１、ｍが２及びＡが‐NH-C6H
4‐COOR4である場合、並びにＲ1が塩素原子、Ｂがフェ
ニル基、ｐが１、ｍが２及びＡが−Ｏ−CH2COOHである
場合を除く。）及びその塩に係るものである。
また、本発明はピペラジン誘導体（Ｉ）を有効成分と
する抗ヒスタミン剤及び抗アレルギー剤にも係るもので
ある。
一般式（Ｉ）におけるＲ2及びＲ4の低級アルキル基と
しては、炭素数１〜４のの直鎖又は分枝鎖のアルキル基
が、Ｒ6の低級アルコキシル基としては、炭素数１〜４
の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が、Ｒ1のハロゲン原子
としては、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子が挙げら
れる。
本発明のピペラジン誘導体（Ｉ）は薬理学的に許容さ
れる塩とすることができ、例えば塩酸、硝酸、硫酸、マ
レイン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、臭化水素
酸、コハク酸、スルファミン酸、マンデル酸、マロン
酸、リン酸等の酸付加塩、又はナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩、カルシウム塩等の塩基性塩とすること
ができる。
なお、本発明化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子を有する
場合があるので光学異性体等の立体異性体が存在するこ
とがあるが、本発明はこれらの異性体も包含するもので
ある。
本発明化合物（Ｉ）は、後に示す如く優れた抗ヒスタ
ミン作用及び抗アレルギー作用を有し、かつ安全性も高
いので、各種アレルギー性疾患の治療剤、例えば抗炎症
剤、腎炎、肝炎及び膵炎の治療剤、呼吸器疾患の予防及
び／又は治療剤並びに抗喘息薬として有効である。
発明を実施するための最良の形態 本発明化合物（Ｉ）は例えば以下のようにして製造す
ることができる。
Ａ法： （式中、Ｒ1、Ｂ、ｐ、ｍ及びＡは前記と同意義を有
し、Ｚはハロゲン原子を示す。） すなわち、一般式（II）で表されるピペラジン誘導体
と一般式（III）で表される化合物を塩基の存在下で反
応させることにより、一般式（Ｉ）で表される本発明化
合物が製造される。
上記の反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行う
ことが好ましい。溶媒としては、例えば水；酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素；その他アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドなどを、単独で又は二種以上
を組み合わせて使用することができる。反応温度は使用
する原料化合物に応じて変化させればよく、通常は常圧
下、０℃ないし還流温度の範囲で選ぶのが有利である。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸
塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ムなどの水酸化アルカリ類；トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、DBU（1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］
−７−ウンデセン）等の有機塩基類が挙げられる。
また、一般式（III）で表される化合物がカルボン酸
エステル類である場合、上記反応によって生成される本
発明化合物（Ｉ）を通常用いられる加水分解反応に付す
ことによって対応する本発明化合物の一種であるカルボ
ン酸類が得られ、さらに、このカルボン酸がカルボジイ
ミダゾール、５−アミノ−1H−テトラゾール、２−アミ
ノチアゾール、２−アミノチアゾリジン、５−アミノト
リアゾール、3,4,5−トリメトキシアニリン又は3,5−ジ
メチル−４−ヒドロキシアニリンと縮合させることによ
り、本発明化合物の他の一種に導くことができる。
この縮合反応は公知の方法に準じ、反応に影響を及ぼ
さない溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例
えば酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；ジメチル
ホルムアミド、ジエチルホルムアミド等のアミド類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；その他アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシドなどを、単独で又は２
種以上を組み合わせて使用することができる。反応温度
は使用する原料化合物に応じて変化させればよく、通常
は常圧下、０℃ないし還流温度の範囲で選ぶのが有利で
ある。
さらに、一般式（III）で表される化合物がシアノ基
を有する化合物である場合、上記反応によって生成され
る本発明化合物（Ｉ）を、塩基の存在下、トリ−ｎ−ブ
チル錫アジドと反応させることによって1H−テトラゾー
ル基を有する本発明化合物の一種に導くことができる。
この反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行うこと
が好ましい。溶媒としては、例えば酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素；その他ジメチルホルムアミドなどを、単独で又
は二種以上を組み合わせて使用することができる。反応
温度は使用する原料化合物に応じて変化させればよく、
通常は常圧下、室温ないし還流温度の範囲で選ぶのが有
利である。塩基としては前記と同等のものを用いること
ができる。
Ｂ法： また、本発明化合物は以下の方法によっても製造する
ことができる。
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｂ、ｐ、ｍ及びＡは前記と同意義
を有する。） すなわち、一般式（IV）で表される化合物と一般式
（Ｖ）で表される化合物を塩基の存在下で縮合させるこ
とにより、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物が製造
される。
上記の反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行う
ことが好ましい。溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢
酸エチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素；その他アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミドなどを、単独で又は二種以上を組み
合わせて使用することができる。反応温度は使用する原
料化合物に応じて変化させればよく、通常は常圧下、０
℃ないし還流温度の範囲で選ぶのが有利である。塩基と
してはＡ法と同様のものを用いることができる。
また、一般式（Ｖ）で表される化合物がカルボン酸エ
ステル類である場合又はシアノ基を有する化合物である
場合、得られる本発明化合物をＡ法と同様に処理するこ
とによって対応する本発明化合物の他の一種に導くこと
ができる。
なお、Ａ法及びＢ法において原料の化合物（II）又は
（IV）が不斉炭素原子を有する場合、本発明化合物
（Ｉ）はそれぞれ対応する立体異性体が製造される。
かくして得られる本発明化合物（Ｉ）のうち、実施例
に示した化合物以外の代表的なものとして、次の化合物
が挙げられる。
・ ２−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−3,
4,5−トリメトキシフェニル−ベンズアミド ・ ２−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−
（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル−ベンズア
ミド ・ ３−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］プロポキシ］安息香酸 ・ ３−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H
−テトラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ２−［［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェ
ニルメチル］−１−ピペラジニル］プロピル］チオ］安
息香酸 ・ ２−［［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェ
ニルメチル］−１−ピペラジニル］プロピル］チオ］−
Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ２−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］プロポキシ］ニコチン
酸 ・ ２−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H
−テトラゾール−５−イル−ニコチンアミド ・ ３−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］安息香
酸 ・ ３−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］エチル］−Ｎ−1H
−テトラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ４−［［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェ
ニルメチル］−１−ホモピペラジニル］エチル］チオ］
安息香酸エチル ・ ４−［［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェ
ニルメチル］−１−ホモピペラジニル］エチル］チオ］
−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ３−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］フェニ
ル酢酸 ・ ３−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−フェニルアセトアミド ・ ４−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−アントラニルアミド ・ ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］ニコチ
ン酸プロピル ・ ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−ニコチンアミド ・ ２−［［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェ
ニルメチル］−１−ホモピペラジニル］エチル］チオ］
酢酸 ・ １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］エチル］−３−イ
ンドールカルボキシリックアシッド ・ １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］エチル］−Ｎ−1H
−テトラゾール−５−イル−３−インドールアミド ・ ４−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］安息
香酸ブチル ・ ４−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ
−1H−テトラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ２−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］ナフ
トエ酸メチル ・ ２−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］ナフ
トエ酸 ・ ４−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ
−1H−テトラゾール−５−イル−ナフトエアミド ・ ２−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−トリアゾール−５−
イル−ベンズアミド ・ ２−［２−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］チオ］−Ｎ−1H−テトラゾール−
５−イル−ベンズアミド ・ ２−［２−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テトラゾール−５−
イル−ニコチンアミド ・ １−［２−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イ
ル−２−インドールアミド ・ ４−［２−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］エトキシ］−［Ｎ−1H−テトラゾール−５
−イル］−ベンゼン ・ ４−［２−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］エトキシ］ベンズアミド ・ ４−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−3,4,5−トリメトキシ
フェニル−ベンズアミド ・ ４−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロポキシ］−チアゾール−２−イル−ベ
ンズアミド ・ ４−［［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−
ピペラジニル］プロピル］チオ］安息香酸 ・ ４−［［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−
ピペラジニル］プロピル］チオ］−Ｎ−1H−テトラゾー
ル−５−イル−ベンズアミド ・ ２−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロポキシ］アントラニル酸 ・ ２−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H−テトラゾール−５
−イル−アントラニルアミド ・ ２−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロポキシ］ニコチン酸 ・ ２−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H−テトラゾール−５
−イル−ニコチンアミド ・ １−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル］−２−インドールカルボキシリ
ックアシッド ・ １−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル］−２−Ｎ−1H−テトラゾール−
５−イル−インドールアミド ・ ４−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロポキシ］ベンズニトリル ・ ２−［［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−
ピペラジニル］プロピル］チオ］酢酸ブチル ・ ２−［［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−
ピペラジニル］プロピル］チオ］酢酸 ・ ２−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H−テトラゾール−５
−イル−アセトアミド ・ １−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロポキシ］ナフトエ酸 ・ １−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H−テトラゾール−５
−イル−ナフトエアミド ・ ２−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ホ
モピペラジニル］プロポキシ］安息香酸エチル ・ ２−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ホ
モピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H−テトラゾール
−５−イル−ベンズアミド ・ ２−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ホ
モピペラジニル］プロポキシ］ナフトエ酸メチル ・ ２−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ホ
モピペラジニル］プロポキシ］ナフトエ酸 ・ ２−［３−［４−［（ジフェニルメチル）−１−ホ
モピペラジニル］−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−
ナフトエアミド ・ ３−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］安息香
酸プロピル ・ ３−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ２−［［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）
ピリジルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］チオ］
安息香酸 ・ ２−［［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）
ピリジルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］チオ］
−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ２−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］アント
ラニル酸 ・ ２−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−アントラニルアミド ・ １−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］−３−エ
トキシカルボニル−インドール ・ １−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−1H
−テトラゾール−５−イル−３−インドールアミド ・ ３−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］ベンズ
ニトリル ・ ４−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−ベン
ゾイルイミダゾール ・ ２−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−アセトアミド ・ ２−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−1H−
テトラゾール−５−イルメチル ・ ４−［３−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］プロポキシ］安息
香酸 ・ ４−［３−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ピペラジニル］プロピル］−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ３−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］安
息香酸ブチル ・ ３−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］−
Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ １−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］ナ
フトエ酸エチル ・ １−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］ナ
フトエ酸 ・ １−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］−
Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ナフトエアミド ・ ２−［３−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］
安息香酸 ・ ２−［３−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］
−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ２−［３−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］
ナフトエ酸 ・ ２−［３−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピ
リジルメチル］−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］
−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ナフトエアミド ・ ２−［［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］チオ］安息香酸 ・ ２−［［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］チオ］−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ２−［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ピペラジニル］エトキシ］アントラニル酸 ・ ２−［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テトラ
ゾール−５−イル−アントラニルアミド ・ ２−［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ピペラジニル］エトキシ］ニコチン酸 ・ ２−［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−1H−テトラゾ
ール−５−イル−ニコチンアミド ・ ２−［３−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ピペラジニル］プロポキシ］安息香酸メチル ・ ２−［３−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H−テト
ラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ２−［３−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ピペラジニル］プロポキシ］ナフトエ酸プロ
ピル ・ ２−［３−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ピペラジニル］プロポキシ］ナフトエ酸 ・ ２−［３−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H−テト
ラゾール−５−イル−ナフトエアミド ・ ３−［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ホモピペラジニル］エトキシ］安息香酸 ・ ３−［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ホモピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ １−［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ホモピペラジニル］エトキシ］ナフトエ酸メ
チル ・ １−［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ホモピペラジニル］エトキシ］ナフトエ酸 ・ １−［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ホモピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ナフトエアミド ・ ２−［３−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］安息香酸エ
チル ・ ２−［３−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H−
テトラゾール−５−イル−ベンズアミド ・ ２−［３−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］ナフトエ酸
エチル ・ ２−［３−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］ナフトエ酸 ・ ２−［３−［４−（２−フェニル−ピリジルメチ
ル）−１−ホモピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H−
テトラゾール−５−イル−ナフトエアミド 本発明化合物（Ｉ）は、製薬上許容される補助剤を配
合して、経口投与用あるいは非経口投与用製剤とするこ
とができる。
経口投与用の固型製剤としては、錠剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤等を挙げることができ、本発明化合物
（Ｉ）を適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウ
モロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤；セルロ
ース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤；カル
ボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適当に
組み合わせることにより製造される。また、これらの固
型製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、セルロースアセテートフタレート、メタア
クリレートコーポリマー等の被覆用基剤を用いて腸溶性
製剤とすることもできる。
経口投与用の液剤としては、乳濁剤、溶液剤、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤等を挙げることができ、
本発明化合物（Ｉ）を一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノール等と組み合わせることに
より製造される。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿
潤剤、懸濁剤等の補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防
腐剤等を含有していてもよい。その他、公知の方法によ
り処方されるエアゾール剤とすることもできる。
非経口投与用の製剤としては、注射用液剤を挙げるこ
とができ、本発明化合物（Ｉ）を水、エタノール、グリ
セリン、慣用な界面活性剤等と組み合せることにより製
造される。さらに、公知の方法により処方される吸入
剤、外用液剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏のような塗布剤等
とすることもできる。
本発明化合物（Ｉ）の投与量は、年齢、体重、症状、
治療効果、投与方法、投与期間等により異なるが、通常
１〜500mg/日、特に５〜50mg/日の投与範囲で１日１〜
３回経口投与するか、又は0.1〜500mgの範囲で１日１回
〜数回非経口投与するのが好ましい。
実施例 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれらにより限定されるものではない。な
お、実施例の各表中、Phはフェニル基を、Pyは２−ピリ
ジニル基を示す。
実施例１ ３−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］安息香酸メチ
ル ２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル］−１−ピペラジニル］エチルクロライド・２塩酸塩
16.0g（38ミリモル）及び炭酸カリウム18.3gをアセトン
に懸濁し、３−ヒドロキシ安息香酸メチル6.9g（45ミリ
モル）を加えて、70℃で24時間還流した。放冷後、水20
0mlを加え、酢酸エチル200mlで２回抽出した。酢酸エチ
ル層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:
1）にて精製し、標記化合物12gを得た。収率68％。
融点（分解点）:200-205℃（２塩酸塩） MS（m/z）:464（Ｍ+） IR（nujol）cm-1:3400,2350,1710 NMR（DMSO−ｄ6）δ：（シュウ酸塩） 2.55（4H,brs）,3.23（4H,brs）,3.40（2H,t）,3.85（3
H,s）,4.35（2H,t）,4.47（1H,s）,7.22-7.59（13H,m） 実施例２ ３−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］安息香酸 実施例１で得た３−［２−［４−［（４−クロロフェ
ニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキ
シ］安息香酸メチル10g及び10％水酸化ナトリウム50ml
をエタノール200mlに溶かし、50℃で１時間撹拌した。
放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物に水200mlを加え、
さらに酢酸を加えてpH4.0とし、酢酸エチル200mlで２回
抽出した。得られた酢酸エチル層を水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝10:1）にて精製し、標記
化合物6.6gを得た。収率69％。
融点（分解点）:202-203℃ MS（m/z）:450（Ｍ+） IR（nujol）cm-1:3400,1705,1580 NMR（DMSO−ｄ6）δ： 2.77（1H,brs）,3.35-3.42（8H,m）,3.50（2H,t）,4.46
（2H,t）,4.51（1H,s）,7.22-7.58（13H,m） 実施例３〜39 実施例１又は２の方法に準拠して表１〜８に示す実施
例３〜39の化合物を得た。各々の化合物名は以下の通り
である。
実施例３ ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル］フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］安息香酸メチ
ル 実施例４及び５ ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル］フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］安息香酸 実施例６ ４−［２−［４−［（４−クロロフェニル］フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］安息香酸メチ
ル 実施例７ ４−［２−［４−［（４−クロロフェニル］フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］安息香酸 実施例８ ２−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル］エトキシ］安息香酸メチル 実施例９ ２−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル］エトキシ］安息香酸 実施例10 ２−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］プロポキシ］安息香酸メ
チル 実施例11 ２−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］プロポキシ］安息香酸 実施例12 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］ベンジルアル
コール 実施例13 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］ベンズニトリ
ル 実施例14 ３−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジル］エトキシ］ベンズニトリル 実施例15 ［３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル］Ｎ−プロピオニル］アントラニル酸 実施例16 １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］ナフトエ酸メ
チル 実施例17 １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］ナフトエ酸 実施例18 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］ナフトエ酸メ
チル 実施例19 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］ナフトエ酸 実施例20 ３−［１−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フ
ェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシカルボニ
ルメチル］−２−メチル−５−メトキシ−インドール 実施例21 １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エチル］−２−メチルオ
キシカルボニル−インドール 実施例22 １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エチル］−３−インドー
ルカルボキシリックアシッド 実施例23 １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エチル］−２−メチル−
５−メトキシ−３−インドール酢酸メチル 実施例24 １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エチル］−２−メチル−
５−メトキシ−３−インドール酢酸 実施例25 １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エチル］−２−インドー
ルカルボキシリックアシッド 実施例26 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］フェニル酢酸 実施例27 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］フェニル酢酸
メチル 実施例28 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］ニコチン酸メ
チル 実施例29 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］ニコチン酸 実施例30 ８−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル］エトキシ］キノリン−Ｎ−（1H）−２−オン 実施例31 ２−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピリ
ジルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］安息香酸 実施例32 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］安息香酸
メチル 実施例33 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］安息香酸 実施例34 ２−［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチル）
−１−ピペラジニル］エトキシ］安息香酸メチル 実施例35 ２−［２−［４−（２−フェニル−ピリジルメチル）
−１−ピペラジニル］エトキシ］安息香酸 実施例36 ４−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル酸エチル 実施例37 ４−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル酸 実施例38 ２−［２−［４−（ジフェニル）−１−ホモピペラジ
ニル］エトキシ］安息香酸メチル 実施例39 ２−［２−［４−（ジフェニル）−１−ホモピペラジ
ニル］エトキシ］安息香酸 実施例40 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−ベンゾイル
イミダゾール 実施例４で得た２−［２−［４−［（４−クロロフェ
ニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキ
シ］安息香酸1.5g（3.3ミリモル）をジメチルホルムア
ミドに溶解し、氷冷下、カルボジイミダゾール1.35g
（8.3ミリモル）を加えた。80℃で20分間撹拌し、放冷
後、水を加えてエーテルにて抽出した。エーテル層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）にて精製し、標記化合物を得た。
融点:powder（シュウ酸塩） MS（m/z）:500（Ｍ+） IR（DMSO−ｄ6）δ：（シュウ酸塩） 2.38（2H,brs）,2.85（2H,brs）,3.12（2H,brs）,3.31
（2H,brs）,3.40（2H,t）,4.34（2H,m）,4.48（1H,s）,
6.95-7.68（13H,m）,7.97（1H,s）,8.80（1H,s） 実施例41 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンズアミド 実施例４で得た２−［２−［４−［（４−クロロフェ
ニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキ
シ］安息香酸1.5g（3.3ミリモル）をジメチルホルムア
ミドに溶解し、氷冷下、カルボジイミダゾール1.35g
（8.3ミリモル）を加えた。80℃で20分間撹拌し、室温
まで放冷した。５−アミノ−1H−テトラゾール・H2O446
mg（4.3ミリモル）を加え、100℃で１時間撹拌した。反
応液を氷水中にあけ、析出した結晶をろ取した。薄層ク
ロマトグラフィーにて精製し、標記化合物700mgを得
た。収率39％。
（ナトリウム塩） 融点（分解点）:178℃ 元素分析値（1.2・H2O） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 57.74 5.28 17.45 実験値 57.90 5.14 17.10 IR（nujol）cm-1:3300,1660 NMR（DMSO−ｄ6）δ： 2.06（4H,brs）,2.44（4H,brs）,2.74（2H,t）,4.05（1
H,s）,4.29（2H,t）,7.05-7.93（14H,m） （塩酸塩） 融点（分解点）:197-200℃ MS（m/z）:517（Ｍ+） IR（nujol）cm-1:3400,1680 実施例42〜59 実施例41の方法に準拠して表９〜12に示す実施例42〜
59の化合物を得た。各々の化合物名は以下の通りであ
る。
実施例42 ３−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル）−１−ピペラジニル］エトキシ）−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンズアミド 実施例43 ３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル］Ｎ−プロピオニル］−Ｎ−1H−テトラゾール−５−
イル−アントラニルアミド 実施例44 ２−［［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］チオ］−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−ベンズアミド 実施例45 ２−［３−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H−
テトラゾール−５−イル−ベンズアミド 実施例46 ２−［３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル］プロポキシ］−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イ
ル−ベンズアミド 実施例47 １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ナフトエアミド 実施例48 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ナフトエアミド 実施例49 ２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル］−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−1H−テトラゾ
ール−５−イル−アントラニルアミド 実施例50 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−アセトアミド 実施例51 １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−1H−テト
ラゾール−５−イル−３−インドールアミド 実施例52 １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−1H−テト
ラゾール−５−イル−２−インドールアミド 実施例53 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−フェニルアセトアミド 実施例54 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ニコチンアミド 実施例55 ２−［２−［４−［（２−フェニルピリジルメチル）
−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テトラゾー
ル−５−イル−安息香酸アミド 実施例56 ２−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル
−ベンズアミド 実施例57 ２−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）ピリ
ジルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H
−テトラゾール−５−イル−安息香酸アミド 実施例58 ２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル］−１−ホモピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンズアミド 実施例59 ２−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ホモピ
ペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−テトラゾール−５−
イルベンズアミド 実施例60 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−3,4,5
−トリメトキシフェニル−ベンズアミド 3,4,5−トリメトキシアニリン676mg（3.67ミリモル）
を酢酸エチル30mlに溶解し、氷冷下、２−［２−［４−
［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペ
ラジニル］エトキシ］安息香酸クロリド・２塩酸塩2.0g
（3..69ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム1.24gを溶し
た水溶液20mlを加え、30分撹拌した。酢酸エチル層を分
取し、10％水酸化ナトリウム、水の順で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得
られた粗結晶をクロロホルムとイソプロピルエーテルの
混液から再結晶し、標記化合物1.75gを得た。収率77
％。
融点（分解点）:157-158℃ MS（m/z）:615（Ｍ+） IR（nujol）cm-1:3200,1655 NMR（DMSO−ｄ6）δ： 2.16（4H,brs）,2.50（4H,brs）,2.78（2H,t）,3.66（3
H,s）,3.73（6H,s）,4.09（1H,s）,4.25（2H,t）,7.03
（2H,s）,7.07-7.78（13H,m）,10.08（1H,s） 実施例61〜65 実施例60の方法に準拠して表13に示す実施例61〜65の
化合物を得た。各々の化合物名は以下の通りである。
実施例61 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−（3,5
−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−ベンズアミド 実施例62 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−チアゾリジ
ル−２−イル−ベンズアミド 実施例63 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−チアゾール
−２−イル−ベンズアミド 実施例64 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−Ｎ−1H−ト
リアゾール−５−イル−ベンズアミド 実施例65 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］ベンズアミド 実施例66 ２−［［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］アミノ］安息
香酸 実施例１の方法に準拠して得た１−［２−［４−
［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペ
ラジル］エトキシ］イサチン800mg（1.74ミリモル）及
びテトラヒドロフラン3mlを1N水酸化ナトリウムに溶解
し、30％過酸化水素水1mlを滴下した。70℃で１時間撹
拌し、放冷後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。さら
に、酢酸を加えてpH3とし、析出した結晶をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、
標記化合物405mgを得た。収率52％。
融点:205-206℃ MS（m/z）:449（Ｍ+） IR（nujol）cm-1:3320,1665 NMR（DMSO−ｄ6）δ： 2.32（4H,brs）,2.50（4H,brs）,2.58（2H,t）,3.21（2
H,t）,4.27（1H,s）,6.52（1H,t）,6.79（1H,d）,7.18
（1H,d）,7.26-7.46（11H,m）,7.76（1H,dd） 実施例67 ２−［［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］アミノ］−α
−オキソ−フェニル酢酸ナトリウム 実施例１の方法に準拠して得た１−［２−［４−
［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペ
ラジル］エトキシ］イサチン300mg及び1N水酸化ナトリ
ウム水溶液0.5mlをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、室
温で２時間撹拌した。減圧にて溶媒を留去した後、残留
物を水に溶解し、ポリスチレンゲル（HP-20）にて精製
し、標記化合物を得た。
融点（分解点）:130-133℃（ナトリウム塩） 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 64.86 5.44 8.40 実験値 64.83 5.70 8.17 実施例68 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−（Ｎ−1H−
テトラゾール−５−イル）−ベンゼン 実施例13で得た２−［２−［４−［（４−クロロフェ
ニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキ
シ］ベンズニトリル4.7g（10.9ミリモル）及びトリ−ｎ
−ブチル錫アジド10.9g（32.7ミリモル）をトルエン50m
lに溶解し、２日間還流した。さらにベンズニトリル5.6
gを加え、過剰のトリ−ｎ−ブチル錫アジドが消失する
まで還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残
留物を塩酸・ジオキサン・エタノールの混液に溶解し、
１時間撹拌した。溶媒留去後、トルエン・エーテルの混
液を加え、析出した標記化合物4.34gを得た。収率72
％。
融点:powder（２塩酸塩） MS（m/z）:474（Ｍ+） IR（nujol）cm-1:3400 NMR（DMSO−ｄ6）δ： 2.41（2H,m）,2.65（7H,m）,2.86-2.92（2H,m）,4.19
（2H,t）,4.32（2H,t）,6.92-7.54（14H,m）,8.31-8.34
（1H,m） 実施例69及び70 実施例68の方法に準拠して表14に示す実施例68及び69
の化合物を得た。各々の化合物名は以下の通りである。
実施例69 ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−1H−テトラ
ゾール−５−イルメチル 実施例70 ３−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニル
メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−［Ｎ−1H−
テトラゾール−５−イル］−ベンゼン 実施例71 ２−［［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］チオ］安息香
酸 ２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル］−１−ピペラジニル］エチルクロライド・２塩酸塩
5.0g（12ミリモル）を水・テトラヒドロフラン（15:8
5）の混液に溶解し、アルゴン気流下、トリエチルアミ
ン4.0g（39ミリモル）を滴下した後、チオサリチル酸2.
2g（14ミリモル）を加え、酢酸エチル200mlで抽出し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）
で精製し、油状の標記化合物2.8gを得た。収率51％。
融点:18-184℃（塩酸塩） MS（m/z）:466（Ｍ+） IR（nujol）cm-1:2280,1700,1590 NMR（DMSO−ｄ6）δ：（２塩酸塩） 3.09（4H,brs）,3.35（4H,brs）,3.41（2H,t）,3.60（3
H,t）,3.64（1H,s）,7.24-7.93（14H,m） 実施例72〜74 実施例71の方法に準拠して表15に示す実施例72〜74の
化合物を得た。各々の化合物名は以下の通りである。
実施例72 ２−［［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］チオ］酢酸エ
チル 実施例73 ２−［［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］チオ］酢酸 実施例74 ２−［［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］チオ］ニコチ
ン酸 実施例75 ２−［［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］チオ］安息香
酸メチル 実施例71で得た２−［［２−［４−［（４−クロロフ
ェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エチ
ル］チオ］安息香酸1.1g（2.36ミリモル）を無水ジクロ
ロメタン20mlに懸濁し、氷冷下、塩化チオニル0.4g（3.
53ミリモル）を滴下し、30分間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、無水メタノール20mlを加え、さらに室温で30分間
撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水50mlを加え、
酢酸エチル50mlで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘ
キサン＝2:1）で精製し、油状の標記化合物0.94gを得
た。収率85％。
融点:170-171℃（塩酸塩） MS（m/z）:480（Ｍ+） IR（nujol）cm-1）:2300,1710,1590 NMR（DMSO−ｄ6）δ：（２塩酸塩） 2.38（4H,brs）,2.80（4H,brs）,3.17（2H,t）,3.45（2
H,t）,3.83（3H,s）,4.53（1H,s）,7.20-7.92（13H,m） 実施例76 ［３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル］Ｎ−プロピオニル］アントラニル酸メチル ジフェニルメチルピペラジン5.92g（23.5ミリモ
ル）、Ｎ−３−クロロプロピオニルアントラニル酸メチ
ル5.67g（23.5ミリモル）及び炭酸ナトリウム6.23g（4
3.9ミリモル）をトルエン100mlに懸濁し、12時間還流し
た。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:
2）で精製し、標記化合物9.2gを得た。収率86％。
融点:120-122℃ MS（m/z）:457（Ｍ+） IR（nujol）cm-1:3280,1710,1690 NMR（DMSO−ｄ6）δ:2.31（4H,brs）,2.48（4H,brs）,
2.50（2H,t）,3.80（3H,s）,4.24（1H,s）,7.13-8.27
（14H,m） 製剤例１ 実施例41の化合物 50g 乳糖 315g トウモロコシデンプン 125g 結晶セルロース 25g 上記成分を均一に混合し、7.5％ヒドロキシプロピル
セルロース水溶液200mlを加え、抽出シ造粒機により、
直径0.5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメ
ライザーにより丸めた後、乾燥し顆粒剤とした。
この乾燥顆粒剤に下記組成のフィルムコーティング液
1.9kgを流動層造粒機を用いてコーティングし、腸溶性
顆粒剤とした。
コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 5.0重量％ ステアリン酸 0.25重量％ 塩化メチレン 50.0重量％ エタノール 44.75重量％ 製剤例２ 実施例45の化合物 20g 乳糖 100g トウモロコシデンプン 36g 結晶セルロース 30g カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g ステアリン酸マグネシウム 4g 上記組成物の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直
径7.5mmの杵で１錠200mgの錠剤とした。
次いで、この錠剤に下記組成のコーティング液をスプ
レーコーティングし、１錠当り10mgの被覆を施し、腸溶
性フィルムコーティング錠剤とした。
コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 8.0重量％ グリセリン脂肪酸エステル 0.4重量％ 塩化メチレン 50.0重量％ サラシミツロウ 0.1重量％ イソプロパノール 41.5重量％ 製剤例３ 実施例46の化合物 100mg 酢酸ナトリウム 2mg 酢酸（pH5.8に調整用） 適量 注射用蒸留水 適量 計10ml/バイアル 上記処方で常法により注射剤とした。
製剤例４ 実施例69の化合物 0.1重量％ エタノール 20.0重量％ 液化ガス（プロペラント114） 49.2重量％ 液化ガス（プロペラント12） 30.7重量％ 試験例 試験例１ 抗ヒスタミン作用 雄性Hartley系モルモット（体重300〜600g）より回腸
を摘出し、10mlのTyrode液を充したマグヌス槽（30℃，
通気下）中に初期負荷0.5gで懸垂した。ヒスタミン（３
×10-7モル）による摘出回腸の収縮反応は、等張性張力
変化を測定した。試験化合物は、ヒスタミン添加前３分
間放置してその作用を検討し、抗ヒスタミン作用（50％
抑制濃度:IC50値）を求めた。
その結果、各実施例化合物のIC50は、0.14〜1.59μＭ
の値を示した。なお、対照化合物としてセチリジン（特
開昭57-149282号公報記載の化合物）についてもIC50を
求めたところ、2.40μＭの値を示した。
試験例２ 抗アレルギー作用 雄性SD系ラット（体重150〜250g）の背部を予め毛刈
して生理食塩水及び生理食塩水で適当な濃度に希釈した
抗DNP-As（Dinitrophenyl conjugated Ascaris）IgE血
清0.1mlを背部皮内に注射し受動的に感作した。48時間
後に2.5mg/mlのDNP-BSA（Dinitrophenyl conjugated Bo
vine Serum Albumin）を含む0.5％Evans Blue生理食塩
水1mlを静脈内投与した。30分後に放血致死せしめ背部
皮膚の青斑部位を皮革用パンチにて打ち抜き、原田らの
方法（アレルギー,15,1−７（1966））に従い漏出色素
量を測定した。受動感作皮膚アナフィラキシー（PCA）
による漏出色素量は、PCA部位の漏出色素量から生理食
塩水投与部位の漏出色素量を差し引いて求めた。試験化
合物は５％アラビアゴム又は0.5％メチルセルロースに
懸濁し、10mg/4ml/kgを抗原投与１時間前に経口投与し
た。試験化合物の効力は漏出色素量の抑制率（抗アレル
ギー作用）で判定した。結果を表16に示す。
試験例３ 毒性試験 ４〜５週齢のICR系マウス（チャールス・リバー社）
を１群10匹として用いた。各実施例の化合物を５％アラ
ビアゴムに懸濁した後、それぞれ1000mg/kgの用量にて
経口投与し、７日間にわたり観察を行った。その結果、
本発明化合物の毒性に起因した死亡例は認められなかっ
た。
産業上の利用可能性 本発明の化合物は強い抗ヒスタミン作用及び抗アレル
ギー作用を示し、かつ安全性も高いことから、優れた各
種アレルギー性疾患の治療剤、例えば抗炎症剤、腎炎、
肝炎及び脾炎の治療剤、呼吸器疾患の予防及び／又は治
療剤並びに抗喘息薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/80 Ｃ０７Ｄ 213/80 215/26 215/26 249/10 249/10 257/04 257/04 295/10 295/10 295/12 295/12 295/14 295/14 401/12 401/12 403/12 403/12 (72)発明者 高橋 秀典 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512 −１ ゼリア新薬工業株式会社中央研究 所内 (72)発明者 阿部 亨 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512 −１ ゼリア新薬工業株式会社中央研究 所内 (72)発明者 小俣 武志 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512 −１ ゼリア新薬工業株式会社中央研究 所内 (72)発明者 瀬川 美秀 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512 −１ ゼリア新薬工業株式会社中央研究 所内 (56)参考文献 特開 昭56−32474（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−11072（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−149282（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−36478（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 295/08,295/10,295/12,295/14 C07D 213/36,213/80 C07D 215/26 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 257/04 C07D 249/10 C07D 209/14 A61K 31/495 A61K 31/19 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式 で表されるピペラジン誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】マレイン酸塩である請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】請求の範囲第１項又は第２項記載のピペラ
    ジン誘導体又はその塩を有効成分とする抗ヒスタミン
    剤。
  4. 【請求項４】請求の範囲第１項又は第２項記載のピペラ
    ジン誘導体又はその塩を有効成分とする抗アレルギー
    剤。
  5. 【請求項５】抗喘息薬である請求の範囲第４項記載の抗
    アレルギー剤。
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