JP7296948B2 - ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、ベンゼン縮合複素環誘導体に関し、特に、ベンゼン縮合複素環誘導体をオートタキシン(autotaxin)阻害剤およびそれを含む医薬組成物とすることに関する。
オートタキシン(ATX)は、ヒトでENPP2遺伝子によってコードされる酵素であり、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー2(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2, NPP2またはENPP2)またはリゾホスホリパーゼD(lysophospholipase D)として知られている。オートタキシンは、リゾホスファチジルコリン(lysophosphatidylcholine)をリゾホスファチジン酸(lysophosphatidic acid, LPA)に変換するリゾホスホリパーゼDの活性を有する。オートタキシンは、脂質シグナル分子LPAの生成に重要な、~120 kDaの分泌酵素である。
[発明の概要]
本発明は、式(I)のベンゼン縮合複素環誘導体であって、
本発明は、更に、有効量の本発明のベンゼン縮合複素環誘導体、または本発明の医薬組成物を環境に接触させるステップを含む環境におけるオートタキシン(autotaxin)の活性を阻害する方法を提供する。
ある範囲の値がリストされると、その範囲における各値およびサブレンジ(sub-range)を包含することが意図される。例えば、「C1~4」は、C1、C2、C3、C4、C1~4、C1~3、C1~2、C2~4、C2~3、およびC3~4を包含することが意
図される。
を含んでもよい。アリール部分の例は、ナフチルおよびフェニルを含む。特に特定しない限り、アリールの各例は、独立して任意に置換され、即ち、1以上の置換基によって非置換(「非置換アリール」)または置換(「置換アリール」)された。特定の実施形態において、アリールは、置換フェニルである。
「アミノ」という用語は、式:-N(R)2の部分を意味し、その中で、Rの各例は、
独立して本明細書に記載の置換基であるか、あるいは、Rの2つの例は、結合して置換または非置換複素環を形成する。特定の実施形態において、アミノは、非置換アミノ(即ち、-NH2)である。特定の実施形態において、アミノは、置換アミノであり、その中で、Rの少なくとも一つの例は、水素原子ではない。
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応(solvolysis reaction)により、溶媒と結合する化合物の形態を意味する。この物理結合は、水素結合を含んでもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン(THF)、およびジエチルエーテル等を含む。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物を含み、且つ化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を更に含む。特定の例において、例えば1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、およびメタノラートを含む。
チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩(undecanoate)、および吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1~4 アルキル)4 -塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム等を含む。更なる医薬上許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
新規化合物
本発明は、式(I)のベンゼン縮合複素環誘導体であって、
本発明におけるベンゼン縮合複素環誘導体は、当技術分野で周知の任意の方法によって調製されることができる。例えば、以下の図式は、本発明におけるベンゼン縮合複素環誘導体を調製するための典型的な合成経路を説明する。
1.化合物3~21
図式1
5-ヒドロキシインダノン(1)(2.5g、16.9mmol)、臭化アルキル(2)(3.86g、16.9mmol)およびACN(50mL)中のK2CO3(4.7g、33.8mmol)の混合溶液を50℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、DCM(50mL)を混合物に加え、混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して得られた物質をエーテルで洗浄し、生成物を固体生成物3として得た。固体生成物3は、化合物3であり、その収量は、3.2g(10.8mmol)であった。
31.2[M+H]+であった。
(s、2H)、3.56(s、2H)、2.86(t、2H)、2.64(t、2H)。C26H20Cl2O4のESI-MS m/z計算値は466.07であり、実測値は489.1[M+Na]+であった。
図式2
化合物24~26の調製については、図式2を参照する。
図式3
MeOH中の5-ヒドロキシインダノン(1)およびアルデヒド(29)の溶液に1N
NaOHを加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を1N HClで中和し、沈殿物を収集し、MeOHで洗浄した。更なる精製なしで固体(30)を用いた。
mg、0.18mmol)の混合物に、TEA(0.1mL、0.71mmol)およびEDCI(102mg、0.53mmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clで希釈した。こうして形成された沈殿物を収集し、エーテルおよびメタノールで洗浄した。得られた生成物は、化合物33であり、その収量は、40mg(0.099mmol)であった。化合物33、1H-NMR(400MHz、DMSO):δ9.20-9.17(m、2H)、8.00-7.98(d、2H)、7.95(s、1H)、7.86-7.84(d、2H)、7.66-7.64(d、1H)、7.45(s、1H)、7.29-7.08(m、3H)、6.96(s、1H)、6.69-6.65(d、1H)、4.51(s、2H)、4.06(s、1H)。C24H17F2NO3のESI-MS m/z計算値は405.12であり、実測値は406.2[M+H]+であった。
m/z計算値は426.11であり、実測値は427.1[M+H]+であった。
図式4
ジメチルホルムアミド(50ml)中の4-アミノフタルイミド(35)(1.00g、6.17mmol)の溶液に水酸化カリウム(0.415g、7.4mmol)を加え、混合物を周囲温度で攪拌した。2時間後、4-トリフルオロメチルベンジルブロミド(36)(1.9mL、12.34mmol)を更に混合物に加え、混合物を更に18時間攪拌した。水(100ml)および酢酸エチル(100ml)を加え、得られた相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(勾配:シクロヘキサン中の0~50%酢酸エチル)による精製によって、化合物37を黄色固体として得た(0.750g、38%の収量):Rf=0.2(ヘキサン/酢酸エチル 2:1 v/v)。化合物37(0.20g、0.62mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、アルゴンでパージした。クロロギ酸ベン
ジル(0.1mL、0.74mmol)およびトリエチルアミン(0.60mmol)をアミン溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で2時間攪拌した。ジクロロメタンを真空で除去した後、酢酸エチル(20ml)および10%クエン酸(20ml)をそこへ加え、得られた相を分離した。10%炭酸水素ナトリウム(20ml)およびブライン(20ml)で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、得られた生成物は、化合物38であった。化合物38、1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ7.93(s、1H)、7.75(dd、2H)、7.55(dd、4H)、7.41-7.38(m、5H)、7.03(s、1H)、5.24(s、2H)、4.87(s、2H)。C24H17F3N2O4のESI-MS m/z計算値は454.11であり、実測値は477.1[M+Na]+であった。
図式5
メタノール(75.0mL)中の6-ヒドロキシ-1-テトラロン(39)(1.0g、6.16mmol)、4-カルボキシルベンズアルデヒド(1.0g、6.66mmol)および濃HCl(50.0mL)の混合物を還流で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ろ過した。残留物を少量のメタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、化合物41(1.40g、74%)を薄茶色固体として得た。
ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:4)によって生成物を精製し、化合物43を得て、その収量は、80%であった。
図式6
K2CO3(2.0g、14.46mmol)およびKI(0.5g)を包含するDMF(15mL)に、6-ヒドロキシ-1-テトラロン(39)(1.0g、6.16mmol)を懸濁した。反応溶液を4-フルオロフェネチルブロミド(48)(1.5g、7.38mmol)で処理し、80℃で16時間加熱した。酢酸エチル:ヘキサン(1:3)のシリカゲルTLCを用いることによって反応進行をモニターした。完了に際し、反応物をセライトのパッドでろ過し、真空中で濃縮した。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:4)によって精製し、化合物49(1.2g、68%)を得た。
NaOHを加えた。溶液を室温で20時間攪拌し、得られたものを10%HClによっ
て酸性化し、沈殿物を収集し、水、次いで冷EtOHで十分に洗浄した。得られた固体を真空中で乾燥し、0.51g(69%)の化合物50をオフホワイト固体として得た。化合物50、1H-NMR(300MHz、DMSO):δ8.01-7.98(d、2H)、7.94-7.91(d、1H)、7.67(s、1H)、7.63-7.60(d、2H)、7.40-7.35(m、2H)、7.17-7.11(m、2H)、6.97-6.93(m、2H)、4.31-4.26(t、2H)、3.08-3.04(m、4H)、2.93-2.89(t、2H)。C26H21FO4のESI-MS m/z計算値は416.14であり、実測値は417.2[M+H]+であった。
図式7
メタノール(75.0mL)中の6-ヒドロキシ-1-テトラロン(39)(1.0g、6.16mmol)、4-カルボキシルベンズアルデヒド(40)(1.0g、6.66mmol)および濃HCl(50.0mL)の混合物を還流で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ろ過した。残留物を少量のメタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、化合物41(1.40g、74%)を薄茶色固体として得た。
燥し、生成物を化合物54である固体生成物として得て、その収量は、1.4g(5.0mmol)であった。
+であった。
、3H)、2.77-2.62(m、4H)、2.05-1.98(m、1H)、1.74-1.69(m、1H)。C26H22F3NO3のESI-MS m/z計算値は453.16であり、実測値は476.2[M+Na]+であった。
図式8
メタノール(75.0mL)中の6-ヒドロキシ-1-テトラロン(39)(1.0g、6.16mmol)、4-ニトロベンズアルデヒド(63)(1.0g、6.61mmol)および濃HCl(50.0mL)の混合物を還流で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ろ過した。残留物を少量のメタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、化合物64(1.54g、85%)を薄茶色固体として得た。
l)、イミダゾール(0.69g、10.16mmol)の混合物に、クロロ-tert-ブチルジメチルシラン(1.15g、7.62mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。飽和NH4Cl(50mL)を反応混合物に加えた後、沈殿固体を収集し、冷水で洗浄した。更なる精製なしで得られた粗白色固体を化合物65として用い、その収量は、2.04g(4.98mmol)であった。
52.14であり、実測値は453.2[M+H]+であった。
図式9
MeCN(50mL)中の5-ヒドロキシインダノン(1)(1.0g、6.4mmol)、臭化アルキル(73)(941μl、7.1mmol)およびK2CO3(2.0g、14.1mmol)の混合溶液を室温で16時間攪拌した。混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。その後、DCM(10mL)を混合物に加え、ろ過してK2CO3を除去した。更なる精製なしでろ液を濃縮し、生成物を化合物74である固体生成物として得て、その収量は、1.4g(4.8mmol)であった。
g(0.32mmol)であった。化合物77、1H-NMR(400MHz、CD3OD):δ8.02-7.95(m、3H)、7.52-7.43(m、3H)、7.27-7.20(m、1H)、7.10(d、1H)、6.90(s、1H)、5.16(s、2H)、4.84(s、2H)、3.55(t、2H)、2.99(t、2H)。C24H18F3NO4のESI-MS m/z計算値は441.12であり、実測値は442.2[M+H]+であった。
図式10
テレフタルアルデヒドモノジエチルアセタール(78)(0.63g、3.0mmol)および3,4-ジフルオロアセトフェノン(0.45g、2.9mmol)を混合し、15mLのメタノールに溶解し、5℃で数分間攪拌した。滴下によって4mLの1N NaOH溶液(aq)を上記の溶液に数分間かけて加えた。得られた混合物を室温(27℃)で18時間攪拌した。生成物の形成は、沈殿物の出現および反応混合物の色の変化によって示された。TLCを用いて反応をモニターし、完了に際し、反応をクエンチするために酸性化氷を混合物に加えた。沈殿物を黄色粉末(化合物79)(0.78g、78%)として収集した。更なる精製なしで粗黄色粉末(化合物79)を次のステップで用いた。
2.08-2.02(m、1H)、1.81-1.70(m、1H)。C26H22F2O3のESI-MS m/z計算値は420.15であり、実測値は421.2[M+H]+であった。
図式11
ジクロロメタン(20mL)中のピぺラジン(82)(0.50g、2.68mmol)の溶液に、DIPEA(1.86mL、10.72mmol)およびトリホスゲン(0.80g、2.68mmol)を0℃で加えた。反応混合物を同じ温度で1時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで温め、更に2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。その後、反応混合物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、3,5-ジクロロベンジルアルコール(0.71g、4.02mmol)およびDIPEA(1.86mL、10.72mmol)をその中に加えた。添加後、反応混合物を一晩加熱して還流した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、3×20mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。4:1ヘキサン-EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムで粗生成物を精製した。得られた生成物は、化合物83であり、その収量は、0.87g(2.22mmol)であった。
図式12
MeOH(2mL)中の5-ヒドロキシインダノン(1)(1.0g、6.41mmol)およびアルデヒド(86)(1.02g、7.05mmol)の混合物に、1N NaOH溶液(2mL)を室温で加え、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ(EA:Hex=1:1)によって残留物を精製し、化合物87である生成物を得て、その収量は、1.1g(4.06mmol)であった。
図式13
MeCN(50mL)中の5-ヒドロキシインダノン(1)(288.0mg、1.74mmol)、臭化アルキル(90)(0.25ml、1.91mmol)およびK2CO3(483.7mg、3.5mmol)の混合溶液を室温で16時間攪拌した。混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。その後、DCM(10mL)を混合物に加え、混合物をろ過してK2CO3を除去した。更なる精製なしでろ液を濃縮し、生成物を化合物91である固体生成物として得て、その収量は、0.4g(1.21mmol)であった。
NaOH溶液(2mL)を室温で加え、混合物を16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラ(EA:Hex=1:3)によって残留物を精製し、化合物92である生成物を得て、その収量は、25.3mg(0.06mmol)であった。化合物92、1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ8.13(d、1H)、7.82(s、1H)、7.67(d、2H)、7.51(d、2H)、7.23-7.16(m、2H)、6.96-6.93(m、2H)、6.78(s、1H)、5.09(s、2H)、3.10-3.07(m、2H)、2.95-2.92(m、2H)。C25H17F5O2のESI-MS m/z計算値は444.11であり、実測値は467.1[M+Na]+であった。
図式14
1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(94)(1.76g、10mmole)は、還流条件下で酢酸10mL中の3-トリフルオロメチルベンジルアミン(1.92g、10mmole)で処理した。18時間後、酢酸を真空で除去した。得られた固体をH2Oで洗浄し、ろ過し、乾燥し、化合物95であるカルボン酸を得た。
図式15
無水CH3CN中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(97)(1.0g、8.2mmol)の攪拌溶液に、K2CO3(3.4g、24.6mmol)および2,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(2.3g、10.0mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で一晩加熱した。出発物質の消費をTLCによって確認した後、飽和塩化アンモニウムの添加によって反応をクエンチした。得られた懸濁液をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサ
ン/エタノール(1:1)中での再結晶によって粗物質を精製し、化合物98を1.6g得た。
m/z計算値は388.15であり、実測値は411.1[M+Na]+であった。
図式16
図式16-1
DCM(100mL)中の5-アミノインダン(22)(5.00g、37.5mmol)の溶液に、TEA(10.4mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(9.83g、45.1mmol)を加えた後、室温で3時間攪拌した。
AcOH(10mL)中の化合物103(2.00g、8.6mmol)の溶液に、AcOH水溶液(10mL、50%)に溶解したCrO3(2.57g、25.7mmol)を0℃で緩徐に加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。
MeOH(20mL)中の化合物104(0.31g、1.3mmol)およびアルデヒド(0.19g、1.3mmol)の混合物に、1N NaOH(3.7mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。
化合物105(0.40g、1.05mmol)およびPd-C(0.08g)のMeOH(150mL)溶液を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物106として用い、その収量は、0.35g(0.91mmol)であった。
トルエン(10mL)中の化合物106(0.35g、0.91mmol)の溶液に、3滴の硫酸を加えた後、溶液を4時間還流した。
化合物107(0.26g、0.71mmol)およびPd-C(0.05g)のMeOH(50mL)溶液を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物108として用い、その収量は、0.21g(0.57mmol)であった。
1,4-ジオキサン(5mL)中の4M HClを化合物108(0.21g、0.57mmol)に0℃で加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。更なる精製なしで粗白色固体を次のステップで化合物109としてそのまま用い、その収量は、0.14g(0.46mmol)であった。
1:1ジオキサン-水(10mL)中の化合物109(0.14g、0.46mmol
)の氷冷溶液に、2N NaOH(1mL)の溶液を加えて混合物を形成した。この混合物をクロロギ酸ベンジル(0.09g、0.5mmol)で処理した後、氷浴で2時間攪拌した。反応混合物を1N HClの水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮し、固体を粗生成物として得た。1:1ヘキサン-EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムで粗生成物を精製した。得られた生成物は、化合物110であり、その収量は、32.5mg(0.08mmol)であった。
図式17
図式17-1
MeOH(10.0mL)中の化合物111(235mg、1.55mmol)および化合物112(590mg、2.38mmol)の混合物に、1N NaOH(6.4mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。
DMF(10mL)中の化合物113(480mg、1.27mmol)およびイミダゾール(173mg、2.54mmol)の混合物に、クロロ-tert-ブチルジメチルシラン(287mg、1.91mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。その後、飽和NH4Cl(50mL)を反応混合物に加え、沈殿固体を収集し、冷水で洗浄した。更なる精製なしで得られた粗白色固体を化合物114として用い、その収量は、482mg(0.98mmol)であった。
化合物114(482mg、0.98mmol)およびPd-C(96mg)のMeOH(100mL)溶液を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物115として用い、その収量は、317mg(0.88mmol)であった。
DCM(5mL)中の3,5-ジクロロベンジルアルコール(96mg、0.54mmol)およびDIPEA(70mg、0.54mmol)の溶液に、トリホスゲン(54mg、0.18mmol)を氷浴で加えた。反応混合物を同じ温度で1時間攪拌した。
THF(5mL)中の化合物116(80mg、0.14mmol)の溶液に、1M TBAF(1mL)を加えて混合物を形成し、混合物を室温で30分間攪拌した。
図式18
図式19
70.2[M+Na]+であった。
図式20
図式21
炭酸カリウム(1.4g、10mmol)および無水THF(60mL)を窒素下で混合した。混合物を氷浴で冷却し、THF中のメチルアミンの2M溶液を滴下し、この温度で30分間攪拌した。氷浴を取り外し、周囲温度で16時間攪拌した。EtOAcで希釈した後、1N HCl水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。1:0、4:1、7:3および13:7 Hex-EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、4-ブロモメチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドである化合物21aを得た。収量(1.5g、71%)であった。
合物130a、0.12g、0.25mmol)をMeOH/THF(10mL、1:1)に溶解し、1N LiOHを1.5mL反応混合物に加え、室温で一晩攪拌した。
図式22
図式23
図式24
図式25
)であった。
上記のように、本発明の化合物は、オートタキシンの活性を阻害する効果を有し、オートタキシン阻害剤として用いられることができる。環境におけるオートタキシンの活性を阻害する一つの方法は、有効量の式(I)の化合物を環境に投与することである。以下の実験を参照する。リン酸ビス(p-ニトロフェニル)からオートタキシンによって切断された黄色生成物であるp-ニトロフェノールを用い、オートタキシンのホスホジエステラーゼ活性を測定した。最終濃度の3mMのリン酸ビス(p-ニトロフェニル)(BNPP)を包含する最終容量の200μlのアッセイ緩衝液(5mM CaCl2、50mM Tris-HCl、pH9.0)で、化合物サンプル(10μl)をオートタキシン(10μl)と37℃でインキュベートした。30分後、反応溶液の410nmでの吸光度を測定した。以下の方程式を用い、各試験物(TA)(化合物)の阻害パーセントを測定した。
オートタキシン酵素の活性に対する化合物の阻害率を表1に示す。
式(I)の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて約0.1重量%~99重量%のレベルで存在する。若干の実施形態において、式(I)の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも1重量%のレベルで存在する。特定の実施形態において、式(I)の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも5重量%のレベルで存在する。更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも10重量%のレベルで存在する。更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも25重量%のレベルで存在する。
Claims (8)
- 式(II)の化合物、その医薬上許容される塩、またはその溶媒和物であって、
nは、0または1の整数であり、
Gは、炭素原子またはCHであり、
Xは、-CH2-であり、
Zは、-ORz1Rz3であり、ここで、Rz1はアルキルおよびアリールからなる群より選択され、Rz3は、ハロゲン原子、-RzaCOORzb、-ORzaCOORzb、-RzaSO2Rzb、-RzaSO2NRzbRzc、-RzaC(O)NRzb R zcRzd 、-RzaC(O)NRzbRzc、および-RzaC(O)NRzbSO2Rzcからなる群から独立に選択される少なくとも1つの置換基によって置換されたアリールであり、あるいは、
Zは、-NRz1C(O)ORz2Rz3であり、ここで、Rz1は水素原子であり、Rz2はアルキルであり、Rz3はアリールであり、
ここで、Rzaは、なしまたはアルキルであり、Rzbは、水素原子またはアルキルであり、Rzcは、水素原子、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシルからなる群から選択されるか、あるいは、
NR zb R zc R zd は4-(メチルスルホニル)-ピペラジン-1-イル基である
式(II)の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。 - 前記アルキルは、C1~C20アルキルである
請求項1に記載の化合物、その医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。 - 前記アリールは、C6~C10アリールである
請求項1に記載の化合物、その医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。 - 治療有効量の請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、またはその溶媒和物と、
医薬上許容される担体と、
を含む医薬組成物。 - 前記医薬上許容される担体は、不活性希釈剤、分散剤および/または造粒剤、界面活性剤および/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および油からなる群から選択される
請求項5に記載の医薬組成物。 - 環境におけるオートタキシン(autotaxin)の活性を阻害するために使用される請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、またはその溶媒和物、あるいは請求項5または6に記載の医薬組成物。
- 細胞におけるオートタキシン(autotaxin)の活性を阻害するために使用される請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、またはその溶媒和物、あるいは請求項5または6に記載の医薬組成物。
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