JP2004043482A - カルボン酸誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】レチノイドに対する拮抗作用を有する化合物の合成中間体を提供する。
【解決手段】一般式(III)で表される化合物またはそれらの生理的に認容性の塩。
Figure 2004043482

[式中、環Ｄは次の式
Figure 2004043482

｛式中、R1及びR2はH、低級アルキル基等、またはR1とR2が一緒になって形成する、５〜７員のシクロアルキル環或いはこのシクロアルキル環を構成する炭素原子をS、O、N等で置き換えた複素環を示し、Ra及びRbはH、低級アルキル基等を示す｝で表される基、Aは、O、S、NまたはCR4R5（R4、R5はHまたは低級アルキル基）等、Eは(CH2)n（式中ｎは０、１または２を示す）等、R12は、２個のHまたは次の式
Figure 2004043482

（式中、R13、R14はHまたは低級アルキル基）で表される基から選ばれる一つの基である。]
【選択図】　なし

Description

　本発明は、ヘテロ環含有カルボン酸誘導体の製造中間体として有用な新規化合物に関する。更に詳しく述べれば、疾病の予防および治療において優れた作用を有する、新規なヘテロ環含有カルボン酸誘導体の製造中間体として有用な新規化合物に関する。
　レチノイン酸（ビタミンA酸）は、ヒト並びに他の哺乳類動物の成長や生命維持に必須の物質である。個体発生時には形態形成因子として、また成体においても分化・増殖に対して多岐にわたる作用を有することが知られている。例えば表皮においては角質化反応、毛髪形成や皮脂腺機能等に関与し、結合組織においては骨代謝、軟骨代謝に、免疫系では免疫機能調節、神経系では神経細胞の分化、血液系では血球細胞の分化・増殖、その他甲状腺・副甲状腺のホルモン等の分泌や標的臓器での機能を調節し、鉱質代謝、基礎代謝に関与することが知られている。これらレチノイン酸の多彩な生理作用は、細胞の核内に存在するレチノイドレセプター（RARS、RXRS）ファミリーを介して、直接遺伝子の発現を制御することにより発揮される。レチノイン酸には欠乏症のみならず、角質化異常、脱毛、骨・軟骨代謝異常等の過剰症も存在し、最近では急性前骨髄球性白血病や頭頸部偏平上皮癌、肺癌等でレチノイドレセプターの異常が明らかにされ、病態発症・進展の関与が報告されている。これら多岐にわたるレチノイドの詳細な作用機序の解明と臨床的応用の可能性を追求するにあたり、レチノイドに拮抗する化合物の開発の必要性は大きい。レチノイドに拮抗する化合物として現在までにTD-550、TD-560（非特許文献１）、Ro41-5253（非特許文献２）が知られているが、RARsへの結合能力、レチノイドに対する拮抗作用いずれも不充分と考えられる。
　本発明者らは上述のごとき実情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、下記に示すヘテロ環含有カルボン酸誘導体が非常に強力なRARsへの結合能力、レチノイドに対する拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　本発明のヘテロ環含有カルボン酸誘導体に類似するものとして、例えば特許文献１には、複素環含有安息香酸誘導体がレチノイドの過剰症に基づく副作用の点で改良されたアゴニスト作用を有するものとして開示されているが、本発明化合物とは化学構造、薬効いずれの点でも異なる。
Cell Biol.Rev.,25,209(1991) Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89,7129(1992) 特開平２−２４００５８号公報
　本発明は、一般式(III)で表される化合物またはそれらの生理的に認容性の塩である。
Figure 2004043482
〔式中、環Ｄは次の式
Figure 2004043482
｛式中、R1及びR2は同一または相異なる水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはR1とR2が一緒になって形成する、低級アルキル基により置換された５〜７員のシクロアルキル環或いはこのシクロアルキル環を構成する炭素原子をS、O、SO、SO2、NR3（R3は水素原子または低級アルキル基を意味する。）で置き換えた複素環を示し、Ra及びRbは同一または相異なる水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。｝で表される基から選ばれる基を示す。
　Aは、O、S、SO2、NR3（R3は前記の意味を示す。）またはCR4R5（R4、R5は同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を意味する。）を示し、Eは(CH2)n（式中ｎは０、１または２を示す。）、CHCH3、C(CH3)2を示し、破線部分は単結合または二重結合を意味する。
　R12の結合を示す破線は単結合または二重結合を示し、R12は、２個の水素原子または次の式
Figure 2004043482
（式中、R13、R14は同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される基または一つの水素原子と次の式
Figure 2004043482
から選ばれる一つの基であることを示す。〕
　本発明の化合物は新規化合物であり、非常に強力なRARsへの結合能力、レチノイドに対する拮抗作用を有する、医薬として有用な一般式(I)で表されるヘテロ環含有カルボン酸誘導体を製造するのに好適な、合成の出発物質若しくは中間体である。
Figure 2004043482
〔式中、環Ｄ、A、Eは前記の意味を有し、環Ｂは次の式
Figure 2004043482
｛式中、Raは前記の意味を有し、R6は水素原子、低級アルキル基、アルケニルアルキル基、アルキニルアルキル基、架橋環式炭化水素基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、R7は次の式
Figure 2004043482
（式中環Ｇは、置換基を有していてもよいフェニレン基またはヘテロ原子１または２個を含む５または６員複素環基であり、R8は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、モルホリルアルキルオキシ基または−NR9R10（式中R9、R10は同一または相異なる水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはR9、R10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって窒素、酸素または硫黄原子を含んでもよい環を形成することができる。）を示す。）で表される基を示し、R11は式
Figure 2004043482
（式中、R8は前記の意味を示す。）で表される基を示す。｝
で表される基から選ばれる基を示す。〕
　本発明化合物における上記の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、アミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などを意味する。これらのうち好ましい基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などをあげることができる。また、低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基などを意味する。
　R1、R2の定義にみられる置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチル基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基など炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基をいい、これらの基が置換基を有していてもよいことを意味する。
　R9、R10の定義にみられるアリール基とは、フェニル基、ナフチル基などをいい、R1、R2、R6の定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基とは、これらの基がメチル基、エチル基などの低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基などで置換されていてもよいことを意味する。
　R1、R2の定義にみられる置換基を有していてもよいアリールオキシ基とは、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基などをいい、これらの基がメチル基、エチル基などの低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基などで置換されていてもよいことを意味する。
　R9、R10の定義にみられるヘテロアリール基とは、ピリジル基、チアゾール基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基など複素環から誘導された基をいい、R1、R2、R6の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基とは、これらの基が置換基を有していてもよいことを意味する。
　R6の定義中にみられる置換基を有していてもよいシクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７のシクロアルキル基をいい、これらの基が置換基を有していてもよいことを意味する。
　R6の定義にみられる置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基とは上記の置換基を有していてもよいシクロアルキル基から誘導される基を示し、代表的なものとしてはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基などをあげることができる。
　R6の定義にみられる低級アルコキシアルキル基とは、例えばメトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシエチル基などを意味する。
　R6の定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルキル基とは、上記の置換基を有していてもよいアリール基から誘導されたアリールアルキル基を意味する。好ましい基としてはベンジル、フェネチル基などをあげることができる。
　R6の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基とは、上記の置換基を有していてもよいヘテロアリール基から誘導された基をいい、例えばピリジルメチル基、ピリジルエチル基などをあげることができる。
　R8の定義にみられるモルホリルアルキルオキシ基とは、例えばモルホリルエチルオキシ基、モルホリルメチルオキシ基、モルホリルプロピルオキシ基などを意味する。
　R9、R10の定義にみられるヒドロキシルアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に水酸基を１〜３個有しているものを意味する。
　R9、R10の定義中「R9、R10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄原子を含んでもよい環を形成することができる」とは、例えば次のような基をあげることができる。
Figure 2004043482
　R7の定義にみられる、置換基を有していてもよいフェニレン基とは、フェニレン基の水素原子がメチル基、エチル基などの低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基などで置換されていてもよいことを意味する。また、ヘテロ原子１または２個を含む５または６員複素環基とは、例えばピリジン、フラン、ピリミジン、ピラジン環等を意味する。
　なお、本発明において生理的に認容性の塩とは慣用の無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、または例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などをあげることができる。更にNa、K、Ca、Mgなどの金属塩をとることもあり、本発明の生理的に認容性の塩に包含される。
　次に本発明化合物及びそれを用いた一般式(I)で表される化合物を得るための代表的な製造方法について述べれば、以下の通りである。
　（製造方法１）
Figure 2004043482
（一連の式中環Ｄ、R6、R7、A、Eは前記の意味を有し、Xはハロゲン原子を意味する。）
　一般式(1)で表されるジケトン体は、ケトン体(2)に塩基の存在下、酸塩化物(3)を反応させ得ることができる。塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどがよい結果を与える。本反応の溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類が用いられる。反応温度は−78℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−78℃〜20℃である。
　次にジケトン体(1)をヒドラジン水和物と反応させて一般式(4)で表されるピラゾール体を、モノ置換ヒドラジン(5)と反応させ、同時に生成する異性体を結晶化またはカラムクロマトグラフィーで分離することにより(6)のピラゾール体を製造できる。
　本反応は触媒の添加なしでも進行するが、塩酸、硫酸、酢酸、ポリリン酸など脱水剤としても使用される酸を加えて促進される。
　反応溶媒としては原則的にヒドラジンと反応しないものならすべて使用でき、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素などがあげられる。反応温度は０℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは室温〜溶媒の沸点である。(6)で示される化合物は、また(4)に塩基存在化(7)のハライドを作用させ、同時に生成する異性体を結晶化またはカラムクロマトグラフィーで分離することによっても得ることができる。塩基としては炭酸カリウム、水素化ナトリウムや水素化カリウムなどのアルカリ金属化合物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどを用いる。使用する溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンなどがあげられ、反応温度は０℃〜溶媒の沸点である。
　（製造方法２）
Figure 2004043482
（一連の式中Ｄ環、R6、R7、A、Eは前記の意味を有する。）
　一般式(8)で示される化合物は、一般式(2)表されるケトン体に触媒量の塩基の存在下、一般式(9)で表されるアルデヒドを反応させて得られるアルコール体(10)を酸存在下で脱水反応させ得ることができる。アルコール体(10)を得るために用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリが好ましく、溶媒にはメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを使用する。反応温度は０℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは20℃〜40℃である。
　脱水反応において用いられる酸としては塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、リン酸などがあげられる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素などを使用し、０℃〜溶媒の沸点の反応温度で行う。化合物によっては脱水反応することなく化合物(2)から直接化合物(8)を得ることもできる。
　次に(8)をニトロメタンを溶媒にして（化合物が難溶性の場合は必要に応じてテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどを加え）触媒量の塩基を作用させることにより(11)へと導くことができる。用いられる塩基としては、N−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどがあげられ、０℃〜溶媒の沸点、好ましくは０℃〜室温で反応は行われる。
　化合物(12)で示されるアセタール体は(11)をネフ（Nef）反応（chem.Rev.,55,137(1955)）によりγ-ケトアルデヒド体に導き、これをアセタール化して得ることができる。アセタール化はメタノールに硫酸、塩酸などの鉱酸を加え、これにγ−ケトアルデヒド体を加えて達成される。反応温度としては−78℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−40℃〜室温である。
　次にジメチルアセタール体(12)にR6-NH2で表される一級アミンを作用させることによりピロール体(13)が得られる。反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒などが好ましく、これに酸を共存させて反応を進行させる。酸としては、好ましくは、脱水剤としても使用される酸、例えば塩酸、硫酸、氷酢酸、ポリリン酸などと共存させて行う。
　またジメチルアセタール体(12)に酸を作用させてフラン体(14)へと導くことができる。酸としては硫酸、ポリリン酸などを用い、０℃〜100℃の温度で反応は行われる。さらに(12)に硫化物、たとえば五硫化リン、硫化水素などを作用させ、チオフェン体(15)を得ることもできる。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ピリジンなどを用い、反応温度は０℃〜溶媒の沸点、好ましくは50℃〜溶媒の沸点である。
　（製造方法３）
Figure 2004043482
（一連の式中環Ｄ、R6、R7、A、Eは前記の意味を有し、Xはハロゲン原子を意味する。）
　一般式(16)で示されるγ−ジケト化合物はケトン体(2)に塩基の存在下(17)の２−ハロアセトフェノンを反応させることにより得られる。塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどが好い結果を与える。本反応の溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル類が用いられる。反応温度は−78℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−78℃〜室温である。
　こうして得られたγ−ジケトン体(16)から製造方法２において(12)から(13)、(14)、(15)へと変換するのと同様の手法により、ピロール体(18)、フラン体(19)、チオフェン体(20)を得ることができる。
　（製造方法４）
Figure 2004043482
（一連の式中環Ｄ、R7、A、Eは前記の意味を有する。）
　ケトン体(2)にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを作用させ、一般式(23)で表される化合物へと導くことができる。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素から適宜選択して使用する。反応温度は０℃〜溶媒の沸点である。
　次に化合物(23)と塩基の存在下、一般式(24)で示されるアセチル体を反応させることにより一般式(25)で表される化合物を得ることができる。
　塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどがあげられる。反応溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどをあげることができ、０℃〜溶媒の沸点、好ましくは室温付近で反応させることが望ましい。こうして得られた化合物(25)にアンモニアもしくは酢酸アンモニウムや塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩を作用させ、一般式(26)で表されるピリジン誘導体へと導くことができる。この反応は、脱水剤としても使用される酢酸等の酸の添加により促進される。
　また、上記製造方法において、出発物質として用いられる一般式(2)で表される化合物は、例えば次の製造方法で得ることができる。
Figure 2004043482
｛式中環Ｄ、A、Eは前記の意味を有し、環Ｄ'は次の式
Figure 2004043482
（式中R1、R2、Ra、Rbは前記の意味を示す。）で表される基を示す。｝
　すなわち、一般式(40)で示されるカルボン酸体をポリリン酸中で直接還化させる。あるいは塩化チオニル、五塩化リンを用いて相応する酸塩化物に導いた後、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化第二スズのようなルイス酸を加えて二硫化炭素、ジクロロメタンのような溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の反応温度で得ることができる。
　一般式(III)で表される化合物としては、例えば下記式で表される化合物が好適である。また、これらは新規化合物であり、医薬として有用である一般式(I)で表される化合物を製造する際に重要な物質である。
Figure 2004043482
　次に本発明にかかる化合物を詳しく説明するために、実施例を記載するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例では、本発明に係わる化合物及びそれを用いた一般式(I)で表される化合物の製造例を示した。また、使用する原料化合物の製造方法を参考例で説明する。
　なお、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）データにおいて、カルボン酸のピークが検出されないものもある。
また、融点の測定には微量融点測定器（柳本製作所）を用いた。
　（実施例１）　４−（１−エチル−４,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルアントラ［２,１−ｄ］ピラゾール−３−イル）安息香酸
Figure 2004043482
　（１）　４−（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（２Ｈ）−アントラセノン−２−イル−カルボニル）安息香酸メチル
Figure 2004043482
　ジイソプロピルアミン1.5gを無水テトラヒドロフラン50mlに溶解し、０℃で1.6M−ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）8.8mlを加え、10分間攪拌した。−78℃に冷却し、３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（２Ｈ）−アントラセノン3.0gの無水テトラヒドロフラン溶液20mlを加え、30分間攪拌した後、テレフタル酸モノメチルクロリド2.8gの無水テトラヒドロフラン溶液20mlを滴下した。反応溶液を室温にした後、冷希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して得られた固体をメタノールで洗浄し、標記化合物2.5gを淡黄色固体として得た。
・融点；131〜132℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.30(s,6H),1.34(s,6H),1.70(s,4H),2.67〜2.80(m,4H),3.95(s,3H),
7.14(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz, 2H),7.99(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,2H)
　（２）　４−（４,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルアントラ［２,１−ｄ］ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル
Figure 2004043482
　４−（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（２Ｈ）−アントラセノン−２−イル−カルボニル）安息香酸メチル2.5gをメタノール80mlに懸濁し、ヒドラジン・１水和物0.4gを加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出固体を濾取し、メタノールで洗浄して標記化合物2.0gを淡黄色固体として得た。
・融点；241〜243℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,DMSO-d6）δ(ppm)；
1.22(s,6H),1.26(s,6H),1.62(s,4H),2.80〜2.96(m,4H),3.85(s,3H),
7.24(s,1H),7.66(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),8.02(d,J=8.4Hz,2H)
　（３）　４−（１−エチル−４,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルアントラ［２,１−ｄ］ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル
Figure 2004043482
　４−（４,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルアントラ［２,１−ｄ］ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル0.45gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（６０％in oil）0.05gを加え10分間攪拌した。これにヨウ化エチル0.13mlを加え10分間攪拌した後、室温にてさらに30分間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、得られた固体残渣をメタノールで洗浄すると標記化合物0.25gが白色固体として得られた。
・融点；180〜181℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.31(s,6H),1.33(s,6H),1.62(t,J=6.8Hz,3H),1.70(s,4H),2.90(s,4H),
3.93(s,3H),4.55(q,J=6.8Hz,2H),7.26(s,1H),7.48(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),
8.10(d,J=8.4Hz,2H)
　（４）　４−（１−エチル−４,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルアントラ［２,１−ｄ］ピラゾール−３−イル）安息香酸
Figure 2004043482
　４−（−エチル−４,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルアントラ［２,１−ｄ］ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル0.25gをメタノール10mlとテトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、30分間加熱還流した。室温まで放冷後、水20mlを加え、希塩酸を加えてpHを４に調節して得られた固体を濾取し、水洗して標記化合物0.22gを白色固体として得た。
・融点；278〜279℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,DMSO-d6）δ(ppm)；
1.23(s,6H),1.26(s,6H),1.47(t,J=6.8Hz,3H),1.64(s,4H),2.82(brs,4H),
4.50(q,J=6.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.44(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),
7.99(d,J=8.4Hz,2H)
　（実施例２）　４−［４,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチル−１−（３−ピリジルメチル）アントラ［１,２−ｂ］ピロール−３−イル］安息香酸
Figure 2004043482
　４−［（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（２Ｈ）−アントラセノン−２−イル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル
Figure 2004043482
　３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（２Ｈ）−アントラセノン8.0g及びテレフタルアルデヒド酸メチル5.1gをメタノール200mlに溶解し、水酸化ナトリウム0.3gを加え、室温で24時間攪拌した。析出固体を濾取し、メタノールで洗浄して標記化合物8.4gを白色固体として得た。
・融点；186〜187℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.28(s,6H),1.32(s,3H),1.33(s,3H),1.75〜1,84(m,1H),1.98〜2.13(m,1H),
2.76〜2.92(m,3H),3.08(d,J=5.0Hz,1H),3.93(s,3H),5.70〜5.76(m,1H),
7.13(s,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),8.02(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,2H)
　４−（３,５,６,７,８−ペンタヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（４Ｈ）−アントラセノン−２−イリデン）安息香酸メチル
Figure 2004043482
　４−［（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（２Ｈ）−アントラセノン−２−イル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル8.4gを１,４−ジオキサン100mlに懸濁し、濃硫酸5mlを加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチル300mlで抽出し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残留固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、標記化合物7.1gを白色固体として得た。
・融点；137℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.30(s,6H),1.33(s,6H),1.70(s,4H),2.90(t,J=6.4Hz,2H),3.08(t,J=6.4Hz,2H),
3.93(s,3H),7.17(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.81(s,1H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),
8.10(s,1H)
　４−［１−（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（２Ｈ）−アントラセノン−２−イル）−２,２−ジメトキシエチル］安息香酸メチル
Figure 2004043482
　４−（３,５,６,７,８−ペンタヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（4H）−アントラセノン−２−イリデン）安息香酸メチル5.0gをニトロメタン40mlとテトラヒドロフラン20mlの混合溶媒に溶解し、40％のメタノール性水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム溶液0.5gを加えて、室温で４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機相を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して6.3gの淡橙色粉末を得た。
　これを塩化メチレン20mlとテトラヒドロフラン20mlの混合溶媒に溶解し、−35℃でナトリウムメトキシド溶液（28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液6.6mlをメタノール40mlに加えた）に滴下した。
　この溶液を−35℃で別個に調製した濃硫酸35mlとメタノール100mlからなる混合溶媒に滴下した。反応溶液を室温にて30分間攪拌した後、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗標記化合物6.2gを淡かっ色粉末として得た。これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
　４−［４,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチル−１−（３−ピリジルメチル）アントラ［１,２−ｄ］ピロール−３−イル］安息香酸
Figure 2004043482
　酢酸10mlに、４−［１−（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（２Ｈ）−アントラセノン−２−イル）−２,２−ジメトキシエチル］安息香酸メチル0.5gおよび３−アミノメチルピリジン0.14gを加え100℃で30分間加熱した。室温まで放冷後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると固体が得られ、これをジイソプロピルエーテルで洗浄し、青白色固体0.34gを得た。
　これをメタノール10mlとテトラヒドロフラン20mlの混合溶媒に溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液５mlを加え、30分間加熱還流した。室温まで放冷後、水30mlを加え、希塩酸でpHを４に調節して得られた固体を濾取し、水洗して標記化合物0.25gを青白色固体として得た。
・融点；282℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,DMSO-d6）δ(ppm)；
0.91(s,6H),1.17(s,6H),1.50(s,4H),2.68〜2.85(m,4H),5.58(s,2H),
6.90(s,1H),7.15(s,1H),7.34〜7.43(m,3H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),
7.92(d,J=8.4Hz,2H),8.37(brs,1H),8.46(brs,1H)
　参考例またはそれに準じて合成したケトン体を原料とし、実施例２と同様の手法により実施例３〜２６の化合物を得た。
Figure 2004043482
Figure 2004043482
Figure 2004043482
Figure 2004043482
Figure 2004043482
Figure 2004043482
Figure 2004043482
Figure 2004043482
　（実施例２７）　４−（５,６,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−８,８,１１,１１−テトラメチルアントラ［１,２−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸
Figure 2004043482
　Ｎ,Ｎ−ジメチル−（３,５,６,７,８−ペンタヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（4H）−アントラセノン−２−イリデン）アミン
Figure 2004043482
　３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（２Ｈ）−アントラセノン3.0gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール3.1mlを加え、100℃で５時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、水50mlを加えて生じた析出物を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで順次洗浄して2.0gの淡黄色固体を得た。
・融点；181〜184℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.28(s,6H),1.30(s,6H),1.66(s,4H),2.77(t,J=8.0Hz,2H),
2.90(t,J=8.0Hz,2H),3.10(s,6H),7.06(s,1H),7.68(s,1H),7.99(s,1H)
　４−（５,６,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−８,８,１１,１１−テトラメチルアントラ［１,２−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸
Figure 2004043482
　カリウム−tert−ブトキシド1.4gを無水テトラヒドロフラン30mlに懸濁し、４−アセチル安息香酸メチル1.1gを加え、室温で１時間攪拌した。これにＮ,Ｎ−ジメチル−（３,５,６,７,８−ペンタヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１（4H）−アントラセノン−２−イリデン）アミン2.0gを加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に氷酢酸20mlおよび酢酸アンモニウム5.0gを加え、５時間加熱還流した。室温まで放冷後、水50mlを加えて生じた析出物を濾取し、水、メタノールで順次洗浄して0.7gの淡黄色固体を得た。
　これをメタノール30mlに懸濁し、5N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、30分間加熱還流した。室温まで放冷後、水20mlを加え、希塩酸でpHを４に調節して生じた析出物を濾取し、水、メタノールで順次洗浄して標記化合物0.5gを淡黄色固体として得た。
・融点；267〜270℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,DMSO-d6）δ(ppm)；
1.26(s,6H),1.32(s,6H),1.64(s,4H),2.80〜2.98(m,4H),7.24(s,1H),
7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),
8.28(d,J=8.4Hz,2H),8.30(s,1H)
　次に、実施例で原料として使用した一般式
Figure 2004043482
（式中、環Ｄ、A及びEは前記の意味を示す。）
で表されるケトン体の合成を以下の参考例で示す。
　（参考例１）　３,５,６,７,８−ペンタヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−４−チア−１（２Ｈ）−アントラセノン
Figure 2004043482
　２−クロロスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン
Figure 2004043482
　０℃に冷却したクロロスルホン酸50mlに１,２,３,４−テトラヒドロ−１,１,４,４−テトラメチルナフタレン30gを20分間を要して滴下した。30分間攪拌した後、室温にてさらに４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を精製することなく次の反応に用いた。
　２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン）チオール
Figure 2004043482
　２−クロロスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン30gをエタノール200mlに溶解し、亜鉛末50gを加えたのち、濃塩酸200mlを30分間を要して滴下した。１時間加熱還流した後、室温にしセライトを用いて不溶物を濾去した。濾液の溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に留去すると、標記化合物30.5gがかっ色油状物として得られた。
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.24(s,6H),1.25(s,6H),1.65(s,4H),3.36(s,1H),7.03(dd,J=8.9Hz,2.5Hz,1H),
7.17(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=2.5Hz,1H)
　３−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）チオ］プロピオン酸
Figure 2004043482
　２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン）チオール26gにアクリル酸メチル14ml及び28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液1.1mlを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチル200mlを加え、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：２％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、黄色油状物24ｇを得た。
　これをメタノール100mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え室温で２時間攪拌した。水200mlを加え、希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
　減圧濃縮して得られた固体残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、標記化合物15.4gを白色固体として得た。
・融点；101℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.24(s,6H),1.26(s,6H),1.66(s,4H),2.66(t,J=7.0Hz,2H),3.10(t,J=7.0Hz,2H),
7.14(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.23(d,J=8.9Hz,1H),7.32(d,J=2.5Hz,1H)
　３,５,６,７,８−ペンタヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−４−チア−１（２Ｈ）−アントラセノン
Figure 2004043482
　カルボン酸体15.4gを無水ベンゼン100mlに溶解し、塩化チオニル7.7mlを加えて１時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた残渣を二硫化炭素30mlに溶解し、少量ずつ塩化アルミニウム9.2gの二硫化炭素懸濁液100mlに加えた。室温で２時間攪拌した後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチル300mlを加え抽出後、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体残渣をｎ−ヘキサンで洗浄すると、標記化合物9.6gが淡黄色固体として得られた。
・融点；144〜145℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.25(s,6H),1.26(s,6H),1.66(s,4H),2.94(t,J=9.0Hz,2H),3.20(t,J=9.0Hz,2H),
7.19(s,1H),8.08(s,1H)
　（参考例２）　７,８,９,１０−テトラヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルナフト［２,３−ｂ］シクロヘプタ−１−オン
Figure 2004043482
　４−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフトイル）］酪酸
Figure 2004043482
　１,２,３,４−テトラヒドロ−１,１,４,４−テトラメチルナフタレン10g及び無水グルタル酸6.0gを塩化メチレン100mlに溶解し、氷冷下塩化アルミニウム14.2gを加え30分間攪拌した後、室温にて3.5時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ酢酸エチルを加え抽出後、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた固体残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して5.1gの標記化合物を白色固体として得た。
・融点；１１７〜１１８℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.28(s,6H),1.30(s,6H),1.70(s,4H),2.03〜2.13(m,2H),2.50(t,J=7.2Hz,2H),
3.04(t,J=7.2Hz,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.70(dd,J=8.8Hz,2.5Hz,1H),
7.94(d,J=2.5Hz,1H)
　５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］吉草酸
Figure 2004043482
　４−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフトイル）］酪酸5.0gをジエチレングリコール100mlに懸濁し、水酸化ナトリウム3.3g及びヒドラジン・１水和物2.5gを加えて窒素気流下、180℃で６時間激しく攪拌した。放冷後、冷希塩酸に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると4.3gの標記化合物が黄色油状物として得られた。
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.25(s,6H),1.26(s,6H),1.60〜1.76(m,4H),1.66(s,4H),2.38(t,J=7.2Hz,2H),
2.57(t,J=7.2Hz,2H),6.92(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.08(d,J=2.5Hz,1H),
7.20(d,J=8.8Hz,1H)
　７,８,９,１０−テトラヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルナフト［２,３−ｂ］シクロヘプタ−１−オン
Figure 2004043482
　５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］吉草酸4.3gを無水ベンゼン100mlに溶解し、塩化チオニル3.3mlを加え40分間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮して得られた残渣を二硫化炭素20mlに溶解し、塩化アルミニウム4.0gの二硫化炭素懸濁液100mlに滴下した。30分間加熱還流した後、反応溶液を室温まで放冷し氷水に注いだ。酢酸エチルにて抽出し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去すると、標記化合物3.5gが淡かっ色固体として得られた。
・融点；102〜105℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.28(s,12H),1.67(s,4H),1.76〜1.90(m,4H),2.66〜2.74(m,2H),
2.83〜2.92(m,2H),7.09(s,1H),7.71(s,1H)
　（参考例３）　３,４,６,７,８−ペンタヒドロ−６,６−ジメチル−９−チア−１（２Ｈ）−アントラセノン
Figure 2004043482
　γ−オキソ−６−（４,４−ジメチルチオクロマニル）酪酸
Figure 2004043482
　４,４−ジメチルチオクロマン18.8g及び塩化アルミニウム21gを塩化メチレン150ml中に加え、氷冷化コハク酸モノエチルクロリド18.1mlを滴下し、30間攪拌した後、室温でさらに６時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ酢酸エチル30mlで抽出し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール100mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え室温で３時間攪拌した。反応溶液に希塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルを加え有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して標記化合物11.4gを無色結晶として得た。
・融点；116〜117℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.35(s,6H),1.96(t,J=9.0Hz,2H),2.78(t,J=7.0Hz,2H),3.04(t,J=9.0Hz,2H),
3.25(t,J=7.0Hz,2H),7.15(d,J=8.9Hz,1H),7.61(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),
8.00(d,J=2.5Hz,1H)
　４−［６−（４,４−ジメチルチオクロマニル）］酪酸
Figure 2004043482
　γ−オキソ−６−（４,４−ジメチルチオクロマニル）酪酸11.4gをジエチレングリコール100mlに懸濁し、水酸化ナトリウム8.2g及びヒドラジン１水和物６mlを加えて、窒素気流下140℃で６時間激しく攪拌した。放冷後、冷希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた油状残渣11.0gをさらに精製することなく次の反応に用いた。
　３,４,６,７,８−ペンタヒドロ−６,６−ジメチル−９−チア−１（２Ｈ）アントラセノン
Figure 2004043482
　粗４−［６−（４,４−ジメチルチオクロマニル）］酪酸11.0gを無水ベンゼン100mlに溶解し、塩化チオニル９mlを加え40分間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮して得られた残渣を二硫化炭素30mlに溶解し、塩化アルミニウム7.2gの二硫化炭素懸濁液100mlに滴下した。４時間加熱還流した後、反応溶液を室温まで放冷し、氷水に注いだ。酢酸エチル200mlで抽出し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた固体残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、5.0gの標記化合物を得た。
・融点；88〜89℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.32(s,6H),1.93(t,J=9.0Hz,2H),2.05〜2.14(m,2H),2.59(t,J=8.8Hz,2H),
2.85(t,J=9.0Hz,2H),3.02(t,J=8.8Hz,2H),7.22(s,1H),7.75(s,1H)
　（参考例４）　３,５,６,７,８,−ペンタヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−４−オキソ−１（２Ｈ）−アントラセノン
Figure 2004043482
　５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５,５,８,８−テトラメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチニルカルボニルナフタレン
Figure 2004043482
　３−アセチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン25gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール27mlを加えて100℃で40分間加熱攪拌した。室温まで放冷後、酢酸エチル200mlを加え、有機相を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後の固体残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、標記化合物13.4gを黄色固体として得た。
・融点；147〜149℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.26(s,6H),1.28(s,6H),1.67(s,4H),3.00(brs,3H),3.18(brs,3H),
5.75(d,J=13.0Hz,1H),6.85(s,1H),7.59(s,1H),7.86(d,J=13.0Hz,1H),
13.44(s,1H)
　５,６,７,８,−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−４−オキソ−１（4H）アントラセノン
Figure 2004043482
　希硫酸（濃硫酸30mlと水200mlから調製）に５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５,５,８,８−テトラメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチニルカルボニルナフタレン13.4gを室温で加え、1.5時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸エチル200mlを加え抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた固体残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、標記化合物10gを淡かっ色固体として得た。
・融点；161〜163℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.32(s,6H),1.33(s,6H),1.73(s,4H),6.27(d,J=5.6Hz,1H),7.36(s,1H),
7.78(d,J=5.6Hz,1H),8.12(s,1H)
　３,５,６,７,８−ペンタヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−４−オキソ−１（２Ｈ）−アントラセノン
Figure 2004043482
　５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−４−オキソ−１（4H）−アントラセノン10gをエタノール100ml、酢酸エチル100mlの混合溶媒に溶解し、10％パラジウム炭素1gを加え、常圧、室温で1.5時間水素添加した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、6.2gの標記化合物を白色固体として得た。
・融点；100℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.26(s,12H),1.66(s,4H),2.77(t,J=6.4Hz,2H),4.48(t,J=6.4Hz,2H),
6.89(s,1H),7.84(s,1H)
　（参考例５）　３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−４,４,５,５,８,８−ヘキサメチル−１（２Ｈ）−アントラセノン
Figure 2004043482
　５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２−メチル−２−ペンタノール
Figure 2004043482
　４−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］酪酸メチル15gの無水ジエチルエーテル200ml溶液に氷冷下、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（３mol/l）３８mlを滴下し、10分間攪拌した後、室温でさらに６時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、注意深く飽和塩化アンモニウム水溶液を加え過剰の試薬を分解した後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、標記アルコール体14gを白色固体として得た。
・融点；75℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.21(s,6H),1.26(s,4H),1.27(s,6H),1.48〜1.56(m,2H),1.62〜1.73(m,3H),
1.65(s,4H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),6.96(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),
7.10(d,J=2.5Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H)
　１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロ−１,１,４,４,５,５−ヘキサメチルアントラセン
Figure 2004043482
　塩化アルミニウム10gのニトロメタン100ml懸濁液に氷冷下５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）｝−２−メチル−２−ペンタノール14gを加え、10分間攪拌し室温でさらに３時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチル200mlを加えて抽出した後、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去すると標記化合物12gが淡黄色固体として得られた。
・融点；94〜95℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.24(s,6H),1.25(s,12H),1.54〜1.80(m,4H),1.64(s,4H),
2.70(t,J=7.0Hz,2H),6.93(s,1H),7.22(s,1H)
　３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−４,４,５,５,８,８−ヘキサメチル−１（２Ｈ）−アントラセノン
Figure 2004043482
　１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロ−１,１,４,４,５,５−ヘキサメチルアントラセン12gを氷酢酸80mlとアセトン80mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下無水クロム酸11gを加え、室温にて10時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて10分間攪拌した後、水300mlを加えた。析出固体を濾取し、水洗して、標記化合物11gを淡かっ色固体として得た。
・融点；136〜138℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.29(s,12H),1.36(s,6H),1.67(s,4H),1.97(t,J=7.0Hz,2H),
2.68(t,J=7.0Hz,2H),7.32(s,1H),7.96(s,1H)
　（参考例６）　３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５−ジメチル−８−オキソ−１（２Ｈ）−アントラセノン
Figure 2004043482
　γ−オキソ−６−（４,４−ジメチルクロマニル）酪酸エチル
Figure 2004043482
　４,４−ジメチルクロマン17.9gの塩化メチレン溶液200mlに塩化アルミニウム22g及びコハク酸モノエチルクロリド22gを０℃にて加えた。室温にて24時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；30％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記化合物32gを無色油状物として得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.24(t,J=7.2Hz,3H),1.35(s,6H),1.83〜1.88(m,2H),3.24(t,J=7.2Hz,2H),
4.10〜4.21(m,2H),4.22〜4.28(m,2H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),
7.71(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H)
　γ−オキソ−６−（４,４−ジメチルクロマニル）酪酸
Figure 2004043482
　γ−オキソ−６−（４,４−ジメチルクロマニル）酪酸エチル32gのエタノール溶液140mlに5N水酸化ナトリウム水溶液14mlを室温にて加え、50℃にて５時間攪拌した。反応混合物に水100ml及び10％塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去し、得られる固体23gをさらに精製することなく、次の反応に使用した。
・融点；110〜112℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.28(s,6H),1.82〜1.87(m,2H),2.77(t,J=7.2Hz,2H),3.26(t,J=7.2Hz,2H),
4.23〜4.28(m,2H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),
7.97(d,J=2.4Hz,1H)
　４−［６−（４,４−ジメチルクロマニル）］酪酸
Figure 2004043482
　３−［６−（４,４−ジメチルクロマノイル）］プロピオン酸23gのジエチレングリコール溶液150mlにヒドラジン一水和物13.1g及び水酸化ナトリウム17gを室温にて加えた。180℃にて５時間加熱後、反応混合物を10％塩酸水溶液にそそぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；40％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記化合物19.5gを淡黄色油状物として得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.32(s,6H),1.84(t,J=7.2Hz,2H),1.88〜1.94(m,2H),2.38(t,J=7.2Hz,2H),
2.59(t,J=7.2Hz,2H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),6.88(dd,J=8,2.8Hz,1H),
7.04(d,J=2.8Hz,1H)
　３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−５,５−ジメチル−８−オキソ−１（２Ｈ）−アントラセノン
Figure 2004043482
　４−［６−（４,４−ジメチルクロマニル）］酪酸9.2gの１,２−ジメトキシエタン溶液80mlに塩化チオニル8.7gを加えた。反応混合物を２時間加熱還流後、溶媒を留去し、得られた残留物を二硫化炭素50mlに溶解し、これに０℃にて塩化アルミニウム0.35gを加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記化合物1.16gを淡黄色油状物として得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.32(s,6H),1.83(t,J=7.0Hz,2H),2.06〜2.14(m,2H),2.58(t,J=7.0Hz,2H),
2.86(t,J=7.0Hz,2H),4.16(t,J=7.0Hz,2H),7.12(s,1H),7.43(s,1H)
　（参考例７）　７,８,９,１０−テトラヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルナフト［２,３−ｂ］−５−オキソ−シクロヘプタ−１−オン
Figure 2004043482
　４−〔２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフトキシ）〕−２−ブテン酸エチル
Figure 2004043482
　５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフトール2.2gのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液30mlに炭酸カリウム2.2g及び４−ブロモクロトン酸エチル2.4gを室温にて加えた。50℃にて６時間攪拌後、水20mlを加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；10％ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記化合物1.8gを無色油状物として得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.24(s,6H),1.26(s,6H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.56(s,2H),1.66(s,2H),
4.00(d,J=6.0Hz,1H),4.66(s,J=6.0Hz,2H),6.22(dt,J=16,1.4Hz,1H),
6.69(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),6.84(d,J=3.0Hz,1H),7.08(dt,J=16,4Hz,1H),
7.22(d,J=8.8Hz,1H)
　４−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフトキシ）］酪酸エチル
Figure 2004043482
　４−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフトキシ）］−２−ブテン酸エチル1.8gのエタノール溶液30mlに10％パラジウム炭素10.1gを加え、水素気流下室温で23時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過後、濾液の溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；10％ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記化合物1.04gを無色油状物として得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.22〜1.29(m,15H),2.68(s,4H),2.08〜2.16(m,2H),2.53(t,J=7.0Hz,2H),
3.99(t,J=7.0Hz,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),6.71(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),
6.84(d,J=3.0Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,1H)
　７,８,９,１０−テトラヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルナフト［２,３−ｂ］−５−オキソ−シクロヘプタ−１−オン
Figure 2004043482
　４−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフトキシ）］酪酸エチル1.04gのエタノール溶液30mlに5N水酸化ナトリウム水溶液６mlを室温にて加え、同温にて19時間攪拌した。反応混合物に水15mlおよび１０％塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去し、得られた残留物0.63gをジメトキシエタン30mlに溶解し、これに室温にて塩化チオニル0.38gを加えた。反応混合物を４時間加熱還流後、溶媒を留去し、得られた残留物を二硫化炭素10mlに溶解し、これに０℃にて塩化アルミニウム0.35gを加えて、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体残渣をメタノールで洗浄し、標記化合物0.10gを淡黄色固体として得た。
・融点；124〜125℃
・1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.26(s,12H),1.66(s,4H),2.12〜2.23(m,2H),2.86(t,J=7.0Hz,2H),
4.20(t,J=7.0Hz,2H),6.98(s,1H),7.74(s,1H)
　（参考例８）　７−イソプロポキシ−６−イソプロピル−１−テトラロン
Figure 2004043482
　７−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１−テトラロン
Figure 2004043482
　塩化アルミニウム28gのジクロロメタン懸濁液（100ml）を氷冷し、エタンチオール20mlを加え、５分間攪拌した後、６−イソプロピル−７−メトキシ−１−テトラロン15.3gのジクロロメタン溶液（50ml）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温にて３時間攪拌し、氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、表記化合物8.5gを白色固体として得た。
・融点；149〜150℃
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.25(d,J=6.5Hz,6H),2.06〜2.15(m,2H),2.63(t,J=7.0Hz,2H),
2.88(t,J=7.0Hz,2H),3.29〜3.38(m,1H),6.42(s,1H),7.05(s,1H),
7.63(s,1H)
　７−イソプロポキシ−６−イソプロピル−１−テトラロン
Figure 2004043482
　７−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１−テトラロン5.4gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、炭酸カリウム7.3gおよび２−ブロモプロパン4.3mlを加え、80℃で８時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、6.0gの黄色油状物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.21(d,J=6.5Hz,6H),1.33(d,J=6.5Hz,6H),2.06〜2.14(m,2H),
2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.88(t,J=7.0Hz,2H),3.28〜3.38(m,1H),
4.62〜4.70(m,1H),7.03(s,1H),7.45(s,1H)
　（参考例９）　７−（２,５−ジメチル−ピロロ−１−イル）−１−テトラロン
Figure 2004043482
　７−アミノ−１−テトラロン3.3g及び２,５−ヘキサジオン7.0gを氷酢酸30mlに溶解し、30分加熱還流した。室温まで放冷後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、4.3gの標記化合物を黄色固体として得た。
・融点；119〜120℃
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
2.03(s,6H),2.16〜2.24(m,2H),2.70(t,J=7.0Hz,2H),3.04(t,J=7.0Hz,2H),
5.89(s,2H),7.30(dd,J=8.9Hz,2.5Hz,1H),7.36(d,J=8.9Hz,1H),
7.88(d,J=2.5Hz,1H)
　（参考例10）　６,８−ジイソプロピル−１−テトラロン
Figure 2004043482
　３−〔３,５−ジイソプロピル−４−（１−フェニルテトラゾール−５−イルオキシ）ベンゾイル〕プロピオン酸メチル
Figure 2004043482
　３−（４−ヒドロキシ−３,５−ジイソプロピルベンゾイル〕プロピオン酸メチル11gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlに溶解し、５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール8.15g及び炭酸カリウム10.4gを加え、90℃で１時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；20％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、14.1gの目的物を白色固体として得た。
・融点；122〜123℃
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.21(d,J=6.5Hz,12H),2.78(t,J=7.0Hz,2H),2.90〜3.00(m,2H),
3.35(t,J=7.0Hz,2H),3.72(s,3H),7.52〜7.67(m,3H),7.83〜7.90(m,4H)
　３−（３,５−ジイソプロピルベンゾイル）プロピオン酸メチル
Figure 2004043482
　３−〔３,５−ジイソプロピル−４−（１−フェニルテトラゾール−５−イルオキシ）ベンゾイル〕プロピオン酸メチル14.1gをベンゼン100mlに溶解し、10％パラジウム炭素10gを加え、３kg／cm2，室温で14時間水素添加した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して6.4gの標記化合物を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.26(d,J=6.5Hz,12H),2.76(t,J=7.0Hz,2H),2.88〜3.00(m,2H),
3.32(t,J=7.0Hz,2H),3.71(s,3H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.65(d,J=2.4Hz,2H)
　６,８−ジイソプロピル−１−テトラロン
Figure 2004043482
　３−（３,５−ジイソプロピルベンゾイル）プロピオン酸メチル6.4gを出発原料として、参考例２と同様の方法により、標記化合物4.8gを褐色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3）δ(ppm)；
1.22(d,J=6.5Hz,6H),1.26(d,J=6.5Hz,6H),2.02〜2.09(m,2H),
2.63(t,J=7.0Hz,2H),4.10〜4.20(m,1H),6.93(s,1H),7.17(s,1H)

Claims (5)

  1. 　一般式(III)で表される化合物またはそれらの生理的に認容性の塩。
    Figure 2004043482
     〔式中、環Ｄは次の式
    Figure 2004043482
     ｛式中、R1及びR2は同一または相異なる水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはR1とR2が一緒になって形成する、低級アルキル基により置換された５〜７員のシクロアルキル環或いはこのシクロアルキル環を構成する炭素原子をS、O、SO、SO2、NR3（R3は水素原子または低級アルキル基を意味する。）で置き換えた複素環を示し、Ra及びRbは同一または相異なる水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。｝で表される基から選ばれる基を示す。
    　Aは、O、S、SO2、NR3（R3は前記の意味を示す。）またはCR4R5（R4、R5は同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を意味する。）を示し、Eは(CH2)n（式中ｎは０、１または２を示す。）、CHCH3、C(CH3)2を示し、破線部分は単結合または二重結合を意味する。
    　R12の結合を示す破線は単結合または二重結合を示し、R12は、２個の水素原子または次の式
    Figure 2004043482
     （式中、R13、R14は同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される基または一つの水素原子と次の式
    Figure 2004043482
     から選ばれる一つの基であることを示す。〕
  2. 　式
    Figure 2004043482
     で表される化合物またはそれらの生理的に認容性の塩。
  3. 　式
    Figure 2004043482
     で表される化合物またはそれらの生理的に認容性の塩。
  4. 　式
    Figure 2004043482
     で表される化合物。
  5. 　式
    Figure 2004043482
     で表される化合物。
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