KR100228949B1 - 이환상 테트라하이드로 피라졸로피리딘 - Google Patents

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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
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Abstract

하기 일반식 (I)의 화합물:
상기 식에서, R1, R2, R3및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
상기 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 종양 괴사 인자(TNF)의 생성 및 포스포디에스테레이즈(PDE) IV형을 저해하고, 천식, 관절염, 기관지염, 만성 기도 폐색병, 건선, 알러지성 비염, 피부염 및 기타 염증성 질환, AIDS, 패형증성 쇼크 및 TNF의 생성을 수반하는 기타 질환을 치료하는 에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
이환상 테트라하이드로 피라졸로피리딘
[발명의 배경]
본 발명은 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, 이후 TNF라고 함)의 생성 또는 포스포디에스테레이즈(phosphodiesterase, PDE) IV형의 선택적 저해제이고, 천식, 관절염, 기관지염, 만성 기도 폐색병, 건선, 알러지성 비염, 피부염 및 기타 염증성 질환 ; 및 AIDS, 패형증성 쇼크 및 TNF의 생성을 수반하는 기타 질환의 치료에 유용한 일련의 이환상 테트라하이드로 피라졸로피리딘에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간의 상기 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법 및 이에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
환상 AMP가 세포내 제 2 전령이라고 인지된 이래[서덜랜드(E. W. Sutherland) 및 롤(T. W. Rall), Pharmacol, Rev., 1960, 12, 265], 포스포디에스테레이즈의 저해는, 다양한 질환의 진행을 조절하고 그에따라 치료적으로 방해하기 위한 표적이 되어 왔다. 보다 최근에, PDE의 다른 부류가 알려졌고[비보(J. A. Beavo) 및 레이프스나이더(D. H. Reifsnyder), TiPS, 1990, 11, 150], 또한 이를 선택적으로 저해함으로써 개량된 약물 치료의 결과를 가져왔다[니콜슨(C. D. Nicholson), 챨리스(R. A. Challiss) 및 샤히드(M. Shahid), TiPS, 1991, 12, 19]. 더욱 특히, PDE IV형을 저해함으로써 염증성 매개체의 방출[버게스(M. W. Verghese)등, J. Mol. CeLL Cardiol., 1989, 12(부록 II), S 61] 및 기도 평활근 이완[토피(T. J. Torphy), Directions for New Anti-Asthma Drugs, 오도넬(S. R. O'Donnell) 및 퍼슨(C. G. A. Persson) 편집, 1988, 37, Birkhauser-Verlag]을 저해할 수 있음이 공지되었다. 따라서, PDE IV형은 저해하지만, 다른 PDE 형에 대해서는 낮은 활성을 가지는 화합물은, 심혈관 효과 또는 항혈소판 효과를 야기시키지 않고 염증성 매개체의 방출 및 기도 평활근 이완을 저해할 것이다.
TNF는 많은 감염성 질환 및 자동-면역 질환에 관련되는 것으로 알려져 있다[프리어스(W. Friers), FEBS Letters, 1991, 285, 199]. 게다가, TNF는 패혈증 및 패혈증성 쇼크에서 나타나는 염증성 반응의 제 1 매개체인 것으로 밝혀졌다[스푸너(C. E. Spooner)등, Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62, S11].
[발명의 개요]
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다 :
상기 식에서,
R1은 수소, (C1-C7)알킬, (C2-C3)알케닐, (C3-C5)사이클로알킬 또는 메틸렌(C3-C5)사이클로알킬이며, 여기에서 각 알킬 또는 알케닐 기는 2개 이하의 (C1-C2)알킬 또는 트리플루오로메틸 기 또는 3개 이하의 할로겐으로 임의적으로 치환될 수 있고;
X는 산소 또는 2개의 수소원자이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소; (C1-C14)알킬; (C1-C14)알콕시; (C2-C7)알케닐; 산소, 황, SO2또는 NR5를 함유하는 (C4-C7)헤테로환상기; 또는 일반식(II)의 기로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서
R5는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
a는 1 내지 5의 정수이고,
b 및 c는 0 또는 1 이고,
R4는 수소, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C2-C5)알케닐, (C1-C5)알콕시, (C3-C5)사이클로알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2또는 SO2NR6R7(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬임)이며,
Z는 산소, 황, SO2또는 NR8(R8은 수소 또는 (C1-C4)알킬임)이며,
Y는 2개 이하의 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬 기로 임의적으로 치환된 (C1-C5)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐, 또는 일반식의 기(여기에서, p는 1 내지 3의 정수이고,
W는 옥소 또는 하이드록시이고, R9는 (C1-C3)알킬임)이며;
상기 각 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로환상 기는 (C1-C2)알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 구성된 군중 1 내지 14개, 바람직하게는 1 내지 5개로 임의적으로 치환될 수 있으며,
이때 단, R1이 에틸이고 R2가 4-메틸페닐일 경우, R3은 수소, 메틸, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2-피리딜일 수 없고; R2가 4-메틸페닐이고 R3이 4-플루오로페닐일 경우, R1은 페닐, 메틸 또는 n-프로필일 수 없고; R1이 에틸이고 R2가 페닐일 경우, R3은 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-메틸페닐일 수 없으며; R1이 에틸이고 R2가 4-메톡시페닐일 경우, R3은 4-플루오로페닐일 수 없다.
한 태양에서, 본 발명은 R1이 (C1-C3)알킬이고 R2및 R3이 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬; SO2를 함유하는 (C4-C7)헤테로환상기; 또는 일반식(III)의 기(여기에서, a는 1 내지 5의 정수이고, R4는 수소, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 또는 할로겐임)로 구성된 군으로부터 선택되는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 R1이 에틸 또는 이소프로필이고; R2가 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이며; R3이 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3-설폴라닐, 4-플루오로페닐 또는 3,4-디클로로페닐인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학 효과량의 일반식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 종양 괴사 인자(TNF)의 생성 및 포스포디에스테레이즈(PDE) IV형을 저해하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자에게 유효량의 일반식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 종양 괴사 인자(TNT)의 생성 및 포스포디에스테레이즈(PDE) IV형을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 질환을 앓고 있는 포유동물에게 항염증량의 일반식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학적 유효량의 일반식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 천식, 관절염, 기관지염, 만성 기도 폐색병, 건선, 알러지성 비염, 피부염 및 기타 염증성 질환, AIDS, 패혈증성 쇼크 및 TNF의 생성을 수반하는 기타 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 천식, 관절염, 기관지염, 만성 기도 폐색병, 건선, 알러지성 비염, 피부염 및 기타 염증성 질환, AIDS, 패혈증성 쇼크 및 TNF의 생성을 수반하는 기타 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 일반식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환들로 구성된 군으로부터 선택되는 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-6-페닐-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-사이클로펜틸-6-페닐-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-(3,4-디클로로페닐)-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-사이클로펜틸-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-사이클로펜틸-6-(3-메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-사이클로펜틸-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-사이클로헥실-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-이소프로필-1-사이클로펜틸-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-사이클로부틸-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-사이클로펜틸-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-사이클로펜틸-6-(2-메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-(3-설폴라닐)-6-(3-메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-(3-설폴라닐)-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-사이클로부틸-6-(3-메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-(3-설폴라닐)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-사이클로부틸-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-에틸-1-사이클로부틸-6-(2-메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
[발명의 상세한 설명]
본 원에 사용된 "할로겐"이란 용어는, 달리 나타내지 않는 한 클로로, 플루오로 및 브로모를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한 본 원에 언급된 알킬, 알콕시 및 알케닐 기는 직쇄이거나 또는 3개 이상의 탄소를 포함하는 경우에는 직쇄 잔기, 분지된 잔기, 환상 잔기, 또는 환상 잔기와 분지쇄 또는 직쇄 잔기의 조합일 수 있다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 "염증성 질환"으로는 천식, 만성 폐 폐색증, 기관지염 및 관절염이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 원에 사용된 R1, R2및 R3은, 달리 나타내지 않는 한 일반식 (I)에 관하여 상기 정의한 대로이다.
하기의 반응 도식은 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시하는 것이지만, 이에 한정되지는 않는다:
[도식 1]
[도식 2]
도식 (1)의 반응 1에서, 일반식 (IV)의 2-피롤리디논 화합물을 구리 분말 및 탄산칼륨의 존재하에 순수한 아릴 할라이드와 반응시킴으로써 상기 일반식 (IV)의 화합물을 상응하는 N-(아릴)-2-피롤리돈 화합물(V)(여기에서, "아릴"은 일반식 (II)의 기임)로 전환시킨다. 적합한 아릴 할라이드로는 1-요오드- 또는 1-브로모-4-메톡시벤젠, 3-메톡시벤젠, 2-메톡시벤젠, 3-메틸벤젠, 4-메틸벤젠, 2-메틸벤젠, 3-트리플루오로메틸벤젠, 2-트리플루오로메틸벤젠, 3,4-디메톡시벤젠 또는 3-사이클로펜톡시-4-메톡시벤젠이 있다. 반응온도는 일반적으로 불활성 반응 조건하에, 약 14시간 내지 약 22시간, 바람직하게는 약 18시간 동안, 약 110℃ 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 150℃일 것이다.
도식 (1)의 반응 2에서, R1할라이드를 무수 비양성자성 용매내 마그네슘의 현탁액에 첨가한다. 모든 마그네슘이 소비될 때까지 반응 혼합물을 가열하여 환류시킨 후, 약 -15℃ 내지 약 15℃, 바람직하게는 약 0℃로 냉각시킨다. 그 다음, 일반식 (V)의 N-(아릴)-2-피롤리돈 화합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 1.5시간 내지 약 2.5시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시킨다. 적합한 알킬 할라이드로는 브로모메탄, 브로모에탄 또는 브로모프로판이 있다. 바람직한 무수 비양성자성 용매는 무수 에테르이다. 반응이 완료되면, 목적하는 중간생성물을 통상의 방식으로, 예컨대, 유기물을 합하여 먼저 물 및 염수로 세척시킨 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 농축시켜, 백색 고체 형태의 즉시 회수가능한 침전물을 제공함으로써 단리한다.
상기 침전물을 비극성 비양성자성 용매와 염기의 혼합물에 분산시킴으로써 상기 침전물을 일반식 (VI)의 상응하는 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 화합물로 전환시킨다. 격렬하게 교반하면서, 에틸 옥살릴 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 1.5시간 내지 약 4.5시간, 바람직하게는 약 3.0시간 동안 가열하여 환류시킨다. 바람직한 비극성 비양성자성 용매는 벤젠이고, 바람직한 염기는 수산화나트륨이다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 에탄올내 나트륨 알콕사이드의 용액으로 처리한다. 약 1시간 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1.5시간 동안 환류하면서 가열시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 염산으로 pH 3으로 산성화시킨다.
도식 (1)의 반응 3에서, 비양성자성 용매내 일반식 (VI)의 화합물과 3-메틸-1-p-톨릴트리아젠의 반응 혼합물을 가열하여 환류시킴으로써 일반식 (VI)의 화합물을 일반식 (VII)의 상응하는 3-메톡시-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 화합물로 전환시킨다. 바람직한 비양성자성 용매는 1,2-디클로로에탄이다. 반응시간은 약 30분 내지 약 120분, 바람직하게는 약 45분이다.
도식 (2)의 반응 1에서, R5가 수소 또는 메틸인 일반식 (VIII)의 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 화합물을 일반식 R3HNNH2의 히드라진과 반응시킴으로써 상기 일반식 (VIII)의 화합물을 상응하는 일반식 (IX)의 4,5,6,7-테트라하이드로-7-옥소-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물로 전환시킨다. 일반식 (VIII) 화합물의 3-하이드록시 및 3-메톡시 두 유도체를 세가지 상이한 반응 조건 중 한 반응 조건(제 1 반응조건)하에 출발물질로서 사용할 수 있다.
제 1 반응 조건하에, 일반식 (VIII)의 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 화합물을 무수 극성 양성자성 용매내에서 히드라진 염산염 및 나트륨 알콕사이드와 반응시킴으로써 상기 일반식 (VIII)의 화합물을 일반식 (IX)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 바람직한 나트륨 알콕사이드는 나트륨 메톡사이드이고, 바람직한 무수 극성 양성자성 용매는 무수 에탄올이다. 반응 혼합물을 약 9시간 내지 약 15시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 가열하여 환류시킨다.
제 2의 반응 조건하에, 일반식 (VIII)의 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘을 무수 극성 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올내에서 히드라지노벤조산과 반응시킴으로써 상기 일반식 (VIII)의 화합물을 일반식 (IX)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 약 16시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 20시간 동안 가열하여 환류시킨다. 이렇게 생성된 일반식 (IX)의 화합물을 극성 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올내에서 나트륨 메톡사이드와 약 15분 내지 약 45분, 바람직하게는 30분 동안 반응시킴으로써 더 반응시켜, 상응하는 1-(4-벤즈아미드)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물을 수득한다. 극성 양성자성 용매를 감압하에 제거하고, 고체 잔사를 비극성 비양성자성 용매(바람직하게는 벤젠)에 현탁시킨 후, 비극성 용매를 감압하에 제거한다. 생성된 무수 고체를 찬 에테르에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드 및 N,N-디메틸포름아미드로 처리한 다음, 약 30분 내지 약 90분, 바람직하게는 60분 동안 교반시킨다. 그 다음, 용매를 제거하고, 조질의 잔사를 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 생성된 용액을 약 -10℃ 내지 약 10℃, 바람직하게는 0℃에서 교반중인 수나화암모늄에 적가한다.
제 3의 반응 조건하에, 일반식 (VIII)의 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 화합물을 극성 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올내에서 히드라진 염산염과 반응시킴으로써 상기 일반식 (VIII)의 화합물을 일반식 (IX)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 용매가 모두 제거될 때까지 반응 혼합물을 완만한 질소 스트림하에 약 70℃ 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 90℃로 가열한다. 그 다음, 순수한 혼합물을 약 30분 내지 약 90분, 바람직하게는 60분 동안 약 120℃ 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 150℃로 가열한다.
이렇게 생성된 일반식 (IX) 화합물의 극성 비양성자성 용매(바람직하게는 아세토니트릴)내 용액을 물내 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 용액과 약 -15℃ 내지 약 15℃, 바람직하게는 약 0℃에서 약 20분 내지 약 50분, 바람직하게는 약 35분동안 반응시킴으로써 상기 일반식 (IX)의 화합물을 상응하는 6-R2-4,5,6,7-테트라하이드로-7-옥소-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응이 완료되면, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 그 다음, 유기물을 합하여 포화 중탄산나트륨에 이어 아황산나트륨으로 세척한다. 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 내의 이렇게 생성된 화합물을 수소화나트륨으로 처리하고, 가열하여 환류시킨 다음, 약 30분 내지 약 60분동안, 바람직하게는 45분동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 약 20℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 25℃로 냉각시키고, 일반식 R2할라이드(여기에서, R2는 일반식 (II)의 기가 아닌, 일반식 (I)에 관하여 정의한 대로임)의 알킬 할라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 교반하고, 약 12시간 내지 약 20시간, 바람직하게는 16시간 동안 가열하여 환류시킨다.
도식 (2)의 반응 2에서, 일반식 (IX)의 2-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물을 비극성 비양성자성 용매(바람직하게는 에테르)내에서 환원제(바람직하게는, 리튬 알루미늄 하이드라이드)와 반응시킴으로써 상기 일반식 (IX)의 화합물을 일반식 (X)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응물을 약 12시간 내지 약 20시간, 바람직하게는 16시간 동안 교반한다. 그 다음, 물 및 염기, 바람직하게는 수산화나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 1.5시간 내지 약 2.5시간, 바람직하게는 2시간 동안 교반한 후, 여과시킨다. 여액을 백색 고체로 농축시킨다.
상기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의, 포스포디에스테레이즈(PDE) IV형을 저해하고 그 결과 염증성 질환 치료 효능을 나타내는 능력을 하기의 생체의 측정검사에 의해 알 수 있다.
[생물 검사]
[인간 폐 PDEIV]
인간의 폐 조직 30 내지 40g을 트리스/페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF)/슈크로즈 완충액(pH 7.4) 50㎖에 넣고, 테크마 티슈마이저 (Techmar Tissumizer, 테크마 캄파니, 오하이오 45249 신시네티 켐퍼 로드 7143 소재)를 사용하여 30초동안 최고 속도에서 균질화시킨다. 균질화물을 4℃에서 70분동안 48,000×g에서 원심분리한다. 상청액을 0.22㎛의 필터를 통하여 2회 여과시키고, 트리스/PMSF 완충액(pH 7.4)으로 예비평형화시킨 모노(Mono)-Q FPLC 컬럼(파마시아 LKB 바이오테크날로지(Pharmacia LKB Biotechnology), 뉴저지 08854 피스카타웨이 센테니얼 애비뉴 800)에 적용시킨다. 1㎖/분의 유속으로 샘플을 컬럼에 건 후, 2㎖/분의 유속으로 연속하여 세척 및 용출시킨다. pH 7.4의 트리스/PMSF 완충액내 NaCl 구배를 단계적으로 증가시켜 샘플을 용출시킨다. 8㎖의 분별액을 수획한다. [3H]cAMP 가수분해반응 및 공지의 PDEIV저해제(예컨대, 롤리프람)의 상기 가수분해반응의 저해력에 의해 결정되는 PDEIV비활성에 대하여 분별액을 분석한다. 적절한 분별액들을 모으고, 에틸렌 글리콜(에틸렌 글리콜 2㎖/효소 조제액 5㎖)로 희석한 다음, 사용할 때까지 -20℃에서 보관한다.
화합물을 DMSO에 10mM의 농도로 용해시키고, 물에 1 : 25(400μM 화합물, 4% DMSO)로 희석시킨다. 4% DMSO에 차례로 더 희석하여 원하는 농도를 얻는다. 분석 시험관내 최종 DMSO 농도는 1%이다. 12×75mm의 유리 시험관 두 개에 다음을 순서대로 첨가한다(모든 농도는 분석 시험관내의 최종 농도로서 주어짐):
i) 화합물 또는 DMSO 25㎕(대조용 및 블랭크의 경우는 1%)
ii) 트리스 완충액(pH 7.5) 25㎕
iii) [3H]cAMP(1μM)
iv) PDEIV효소 25㎕(블랭크의 경우, 효소를 끓는 물에 5분동안 전배양 시킴)
반응 시험관을 흔들어 주고 수욕(37℃)에 20분동안 넣은 후, 끓고 있는 수욕에 시험관을 4분동안 넣어 반응을 정지시킨다. 얼음욕위의 각 시험관에 세척 완충액(0.1M 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES)/0.1M NaCl(pH 8.5) 0.5㎖)을 첨가한다. 각 시험관의 내용물을 세척 완충액으로 미리 평형화시킨 아피-겔(Affi-Gel) 601 컬럼(바이오라드 래보러토리즈(Biorad Laboratories), 뉴욕 11747 멜빌 마르커스 드라이브 85A 피. 오. 박스 1229)(보로네이트 친화성 겔, 충전 용적 1㎖)에 건다. [3H]cAMP를 세척 완충액(2×6㎖)으로 세척시킨 후, [3H]5'AMP를 0.25M 아세트산 4㎖로 용출시킨다. 보텍싱(vortexing)한 후, 용출물 1㎖를 적합한 바이알(vial)내의 신틸레이션(scintillation) 유체 3㎖에 첨가하고, 보텍싱한 다음, [3H]에 대하여 계수한다:
IC50은 [3H]cAMP에서 [3H]5'AMP로의 특이적인 가수분해를 50% 저해하는 화합물의 농도로서 정의한다.
[TNF]
화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의, TNF 생성을 저해하고, 그 결과 TNF 생성을 수반하는 질환을 치료하는 효능을 나타내는 능력을 하기 생체외 측정검사에 의해 알 수 있다:
헌혈자의 말초부분으로부터의 혈액(100㎖)을 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)내에 수획한다. 피콜/하이파크(Ficoll/Hypaque)에 의해 단핵 세포를 단리하고, 불안전 HBSS에 3회 세척한다. 세포를 예비가온시킨 RPMI(5% FCS, 글루타민, 펜/스텝(pen/step) 및 니스타틴 함유)에 1×106세포/㎖로 도말한다. 세포를 37℃(5% 이산화탄소)에서 배양한 후, 2시간 동안 플레이트에 부착시킨 후, 시간에 따라 부착되지 않은 세포를 약한 세척에 의해 제거한다. 그 다음, 각각 3 내지 4가지 농도의 시험 화합물(10㎕)을 세포에 첨가하고, 1시간 동안 배양한다. LPS(10㎕)를 적절한 웰에 첨가한다. 플레이트를 밤새(18시간) 37℃에서 배양시킨다. 배양기간이 끝나면, 샌드위치(sandwich) ELISA(R&D 콴티킨 키트(Quantikine Kit)에 의해 TNF를 분석한다. 선형 회귀 분석법을 기초로 하여 각 화합물에 대하여 IC50을 측정한다.
본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가 염으로는 HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, p-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, 글루콘산, 타르타르산, 말레산 및 숙신산으로 형성시킨 염이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. R4가 CO2R6이고 R6이 수소인 일반식 (I)의 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 양이온성 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민(메글루민), 에탄올아민 및 디에탄올아민의 염이 있으나, 이에 한정되지 않는다.
염증성 질환의 치료 또는 예방치료에서 인간에게 투여하는 경우, 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(이후 본 발명의 활성 화합물이라고도 부름)의 경구 투여량은 일반적으로 평균 성인 환자(70kg)에 대하여 1일 0.1 내지 100mg이다. 따라서, 전형적인 성인 환자의 경우, 개개의 정제 또는 캡슐은 적합한 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 담체내에 활성 화합물 0.1 내지 50mg을 함유한다. 정맥내 투여량은 전형적으로는 필요하다면 1회 투여시 0.1 내지 10mg이다. 비강내 또는 흡입기 투여의 경우, 투여량은 일반적으로 0.1 내지 1%(w/v) 용액으로서 제형화된다. 실제로, 의사는 개개의 환자에 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이며, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다를 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이지만, 이에는 물론 더 높거나 또는 더 낮은 투여량 범위가 유리한 개인적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 모든 투여량은 본 발명의 범주에 포함된다.
TNF를 저해하기 위하여 인간에게 투여하는 경우, 경구, 비경구 또는 국소 경로를 비롯한 다양한 통상의 경로를 사용할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 1일 치료할 환자의 체중kg당 약 0.1 내지 25mg, 바람직하게는 약 0.3 내지 5mg의 투여량으로 경구 또는 비경구적으로 투여한다. 그러나, 치료중인 환자의 상태에 따라 투여량에는 약간의 변화가 필수적으로 있을 것이다. 어느 경우에서나, 투여를 맡은 사람은 개개의 환자에 대한 적절한 투여량을 결정한다.
인간에게 사용하는 경우, 본 발명의 활성 화합물은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 관행에 따라 선택된 약학적 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될 것이다. 예를 들어, 상기 화합물을 부형제(예: 전분 또는 락토즈)를 함유하는 정제의 형태, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합하여 캡슐 또는 오발(oval)로, 또는 가향제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르(elixir) 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여할 수 있다. 이들을 비경구적으로, 예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하적으로 주사할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 다른 물질(예컨대, 등장성 용액을 제조하기에 충분한 염 또는 글루코즈)을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용하는 것이 최상이다.
따라서, 본 발명의 또 하나의 양상에서는 일반식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 회석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명을 하기의 실시예에 의해 예시하지만, 이들의 상세한 내용에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-6-페닐-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
무수 에탄올(Mg로부터 증류시킴) 35㎖ 내 3-하이드록시-2-옥소-1-페닐-4-프로피오닐-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘(1.0g, 4.1mmole), 4-메톡시페닐히드라진 염산염(0.8g, 4.6mmole) 및 나트륨 메톡사이드(0.11g, 2mmole)의 혼합물을 환류시키면서 가열하였다. 12시간 후, 감압하에 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 조질의 잔사를 4×20cm의 실리카 컬럼상에서 용출액으로 1 : 1 에테르/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 표제의 화합물 345mg을 적색 오일로서 수득하고, 이를 실온에 놔두어 결정화시켰다. 원하는 1-(4-메톡시페닐) 레지오이성질체는 2-(4-메톡시페닐) 부산물보다 덜 극성이다. 융점 43 내지 45℃, IR(클로로포름) 락탐 C=O, 1665cm-1, 1H NMR(300㎒, CDCl3) dl.32(t, J=7.6㎐, 3H), 2.74(q, J=7.6㎐, 2H) 2.96(t, J=6.6㎐, 2H), 3.79(s, 3H), 4.10(t, J=6.6㎐, 2H), 6.89(d, J=9.0㎐, 2H), 7.22-7.39(m, 5H), 7.45(d, J=9.0㎐, 2H); C21H21N3O2에 대한 분석 계산치: C, 72.60; H, 6.09; N, 12.09. 실측치: C, 72.48; H, 6.08; N, 11.66; MS m/z (M+) 347.
[실시예 2 내지 15]
적절한 히드라진 염산염과 필요한 4-알카노일-3-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘을 실시예 1의 과정과 유사하게 반응시켜 하기의 화합물을 수득한다.
재결정화 용매:a이소프로필 에테르.b석유 에테르내 5% 에틸 아세테이트.
[실시예 16]
3-에틸-1-(4-페닐카복실산)-6-페닐-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
3-하이드록시-2-옥소-1-페닐-4-프로피오닐-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘(1.0g, 4.08mmole), 4-히드라지노벤조산(0.68g, 4.49mmole) 및 무수 에탄올 30㎖의 혼합물을 환류시키면서 가열하였다. 20시간 후, 감압하에 혼합물을 회전 증발시켜 농축시키고, 고체 잔사를 에틸 아세테이트(500㎖) 및 pH 4의 완충액(200㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 유기 층을 분리하고(대부분의 2-(4-페닐카복실산) 부산물을 남김), 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 메탄올로부터 재결정화시켜, 표제의 화합물 0.64g을 오렌지색 고체로서 수득한다. 융점 261-263℃,1H NMR(300㎒, DMSO-d6) dl.23(t, J=7.6㎐, 3H), 2.68(q, J=7.6㎐, 2H) 2.94(t, J=6.5㎐, 2H), 4.05(t, J=6.5㎐, 2H), 7.20-7.41(m, 5H), 7.65(d, J=8.6㎐, 2H), 7.96(d, J=8.6㎐, 2H), 13.05(s, 1H); MS m/z (M+) 362.
[실시예 17]
1-(4-벤즈아미드)-3-에틸-6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
메탄올 내 나트륨 메톡사이드(Na 6.6mg으로부터 제조함)의 교반중인 용액에 3-에틸-6-(4-메톡시페닐)-1-(4-페닐카복실산)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(96mg, 0.25mmole)을 첨가한다. 30분 후, 감압하에 메탄올을 제거하고, 고체 잔사를 벤젠에 현탁시키고, 감압하에 벤젠을 제거하였다. 생성된 건조 고체를 찬 에테르(얼음욕)에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드(31㎕, 0.35mmole) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(1방울)로 처리하였다. 1시간동안 교반한 후, 감압하에 휘발성 물질을 제거하고, 조질의 잔사를 무수 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 생성된 용액을 격렬하게 교반중인 0℃의 수산화암모늄에 적가하였다. 2시간에 걸쳐 주위온도로 가온시킨 후, 황색 고체가 침전되기 시작할 때까지 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 다음, 혼합물을 물로 희석시켜 약 100㎖가 되게 하고, 여과시킨 후, 침전물을 물로 세척하여 표제의 화합물 81mg을 수득하였다. 분해점 243-245℃'1H NMR(DMSO-d6) 1.24(t, J=7.6㎐, 3H), 2.68(q, J=7.6㎐, 2H) 2.93(t, J=6.5㎐, 2H), 3.75(s, 3H), 3.99(t, J=6.5㎐, 2H), 6.94(d, J=9.1㎐, 2H), 7.27(d, J=9.0㎐, 2H), 7.43(s, 1H), 7.59(d, J=8.5㎐, 2H), 7.90(d, J=8.6㎐, 2H), 8.04(s, 1H); C22H22N4O3에 대한 분석 계산치: C, 67.68; H, 5.68; N, 14.35. 실측치: C, 67.19; H, 5.31; N, 13.55. C22H22N4O3[M+]에 대한 HRMS 계산치 399.1770. 실측치 391.1781.
실시예 16의 과정에 따라 적절한 시약을 사용하여 출발물질 3-에틸-6-(4-메톡시페닐)-1-(4-페닐카복실산)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 제조하였다.
[실시예 18]
1-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
무수 에탄올 내 3-메톡시-1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-4-프로피오닐-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘(0.49g, 1.7mmole), 3,4-디클로로페닐히드라진 염산염(0.40g, 1.87mmole) 및 나트륨 메톡사이드(46mg, 0.85mmole)의 교반중인 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 16시간 후, 감압하에 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼상에서 용출액으로서 1 : 4 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다. 에테르로부터 재결정화시켜 백색 침상 결정 0.46g을 수득하였다. 융점 97-99℃,1H NMR(250㎒, CDCl3) 1.3(t, J=7.5㎐, 3H), 2.73(q, J=7.6㎐, 2H) 2.96(t, J=6.6㎐, 2H), 3.79(s, 3H), 4.09(t, J=6.6㎐, 2H), 6.78-6.91(m, 3H), 7.29-7.49(m, 3H), 7.73(d, J=1.8㎐, 1H); MS m/z[M+] 416.
[실시예 19 내지 42]
적절한 히드라진 염산염과 필요한 4-알카노일-3-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘을 실시예 18의 과정과 유사하게 반응시켜 하기의 화합물을 수득한다.
재결정화 용매:a5% 에틸 아세테이트/석유 에테르.b이소프로필 에테르.c에틸 아세테이트/헥산.d에틸 에테르,e5% 에틸 아세테이트/펜탄.f펜탄.
[실시예 43]
1-사이클로헥실-3-에틸-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
메탄올(15㎖) 내 3-메톡시-1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-4-프로피오닐-1,2,5,6-피리딘(0.80g, 2.8mmole) 및 사이클로헥실히드라진 염산염(0.54g, 3.6mmole)의 용액을 모든 용매가 제거될 때까지 완만한 질소 스트림하에 90℃로 가온시켰다. 그 다음, 순수한 혼합물을 1시간동안 질소하에 약 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에테르에 용해시키고, 1N 염산에 이어 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔상에서 용출액으로서 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 표제의 화합물 0.47g을 황색 오일로서 수득한다.1H NMR(250㎒, CDCl3) 1.20-1.52(m, 6H, 1.23에서의 t를 포함함, J=7.6㎐, 3H), 1.64-1.74(m, 1H), 1.80-2.06(m, 6H), 2.67(q, J=7.6㎐, 2H) 2.87(t, J=6.7㎐, 2H), 3.82(s, 3H), 3.97(t, J=6.7㎐, 2H), 5.13(tt, J=4.3 및 11.3㎐, 1H), 6.79-6.93(m, 3H), 7.31(t, J=8.1㎐, 1H); C21H27N3O2[M+]에 대한 HRMS 계산치: 353.2103. 실측치: 353.2094.
[실시예 44 내지 57]
적절한 히드라진 염산염과 필요한 4-알카노일-3-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘을 실시예 43의 과정과 유사하게 반응시켜, 하기의 화합물을 수득한다.
재결정화 용매:a에틸 아세테이트/펜탄.b에틸 에테르/펜탄.c이소프로필 에테르/펜탄.d에틸/아세테이트/석유 에테르.e에틸 아세테이트.f에틸 아세테이트/헥산.
[실시예 58]
3-에틸-6-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
에테르 50㎖ 내 3-에틸-6-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(0.3g, 0.82mmole)의 교반중인 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(33mg, 0.86mmole)를 첨가하였다. 16시간동안 교반한 후, 물(0.5㎖)에 이어 3N 수산화나트륨(1㎖)을 첨가하였다. 2시간동안 교반한 후, 백색 침전물을 셀라이트(celite)를 통하여 여과시키고, 감압하에 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼상에서 용출액으로 1 : 3 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 표제의 화합물 0.12g을 담황색 페이스트(paste)로서 수득하였다.1H NMR(250㎒, CDCl3) 1.28(t, J=7.6㎐, 3H), 2.66(q, J=7.6㎐, 2H) 2.71(t, J=5.7㎐, 2H), 3.49(t, J=5.7㎐, 2H), 3.84(s, 3H), 4.23(s, 2H), 6.84-6.99(m, 6H), 7.36(d, J=9.0㎐, 2H); MS m/z [M+] 352.
[실시예 59 내지 63]
적절한 7-옥소-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘과 리튬 알루미늄 하이드라이드를 실시예 58의 과정과 유사하게 반응시켜 하기의 화합물을 수득한다.
[실시예 64]
1-사이클로펜틸-3-에틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
아세토니트릴(90㎖) 내 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(2.58g, 7.60mmole)의 교반중인 용액을 물(110㎖) 내 세륨 암모늄 니트레이트(12.5g, 22.8mmole)의 용액으로 처리한다. 35분동안 교반한 후, 혼합물을 물(550㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100㎖×4)로 추출한다. 유기물을 합하여 수성 세척물이 담황색으로 될 때까지 50% 포화 중탄산나트륨(250㎖)에 이어 10% 아황산나트륨으로 세척한다. 그 다음 유기 층을 포화 중탄산염 및 염수로 더 세척하고, 탈색제 목탄으로 처리한다. 30분동안 교반한 후, 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 셀라이트를 통하여 여과시키고, 감압하에 농축시킨다. 갈색 잔사를 에테르로부터 재결정화시켜, 황갈색 고체 0.814g을 수득한다. 융점 143-145℃; MS(M/Z) 234;1H NMR(250㎒, CDCl3) 1.21(t, J=7.6㎐, 3H), 1.62-2.13(m, 8H), 2.62(q, J=7.6㎐, 2H), 2.73(t, J=6.8㎐, 2H), 3.51(dt, J=2.7 및 6.8㎐, 2H), 5.47(s, 1H), 5.61(5중선, J=7.7㎐, 1H).
[실시예 65]
1-사이클로펜틸-3-에틸-6-사이클로프로필메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
THF(5㎖) 내 1-사이클로펜틸-3-에틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(0.21g, 0.92mmole)의 용액을 무기 오일(40mg, 1.01mmole) 내 60% 수소화나트륨으로 처리한다. 45분에 걸쳐 환류하면서 교반한 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, (브로모메틸)사이클로프로판(0.31g, 2.29mmole)을 첨가한다. 혼합물을 16시간동안 환류하면서 교반한 다음, 25℃로 냉각시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔상에서 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제의 화합물 0.19g을 무색 오일로서 수득한다. MS m/z [M+] 288;1H NMR(300㎒, CDCl3) 0.26-0.31(m, 2H), 0.50-0.56(m, 2H), 0.85-1.06(m, 1H), 1.20(t, J=7.6㎐, 3H), 1.62-2.08(m, 8H), 2.61(q, J=7.6㎐, 2H), 2.74(t, J=6.8㎐, 2H), 3.39(d, J=6.9㎐, 2H), 3.63(t, J=6.8㎐, 2H), 5.67(5중선, J=7.8㎐, 1H).
[제조예 1]
4-이소부티릴-3-메톡시-1-페닐-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘
무수 테트라하이드로푸란(4㎖) 내 새로 증류시킨 디이소프로필아민(0.16㎖, 2.21mmole)의 교반중인 용액을 0℃로 냉각시키고, 2.5M n-부틸 리튬(0.8㎖, 2.11mmole)으로 처리하였다. 15분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 태트라하이드로푸란(4㎖) 내 4-프로피오닐-3-메톡시-1-페닐-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘(0.52g, 2.0mmole)의 미리 냉각시킨 용액을 캐뉼라를 통하여 적가하였다. 약 20분 후, 메틸 요오다이드(0.20㎖, 3.0mmole)를 밝은 오렌지빛-적색 용액에 첨가하고, 혼합물을 2.5시간에 걸쳐 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄에 부어 넣고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔상에서 용출액으로서 1 : 4 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제의 화합물 0.12g 및 회수된 출발물질 0.1g을 수득한다.1H NMR(250㎒, CDCl3) 1.15(d, 6H), 2.72(t, 2H), 3.47(7중선, 1H), 3.82(t, 2H), 3.97(s, 3H), 7.21-7.45(m, 5H); MS m/z [M+] 274.
[제조예 2 및 3]
적절한 3-메톡시-2-옥소-4-프로피오닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘과 리튬 디이소프로필아민 및 메틸 요오다이드를 제조예 1의 과정과 유사하게 반응시켜, 하기의 일반식 (VII)의 화합물을 수득한다.
[제조예 4]
3-메톡시-1-(4-메틸페닐)-2-옥소-4-프로피오닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘
1,2-디클로로에탄 내 3-하이드록시-1-(4-메틸페닐)-2-옥소-4-프로피오닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘(5.9g, 23mmole) 및 3-메틸-1-p-톨릴트리아진(5.1g, 34mmole)의 용액을 45분동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부어 넣고, 6N 염산으로 산성화시켰다. 수성 층을 염화메틸렌으로 3회 추출하고 유기물을 합하여 1N 염산에 이어 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 정량적인 갈색 오일은 박층 크로마토그래피 및1H NMR에 의해 분석한 결과 순수하였으며, 정제하지 않고 사용하였다.1H NMR(300㎒, CDCl3) 1.12(t, J=7.2㎐, 3H), 2.34(s, 3H), 2.71(t, J=6.7㎐, 2H) 2.93(q, J=7.2㎐, 2H), 3.77(t, J=6.8㎐, 2H), 3.94(s, 3H), 7.20(s, 4H); MS [M+] 273.
[제조예 5 내지 14]
적절한 3-하이드록시-1-아릴-2-옥소-4-알카노일-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘과 3-메틸-1-p-톨릴트리아진을 제조예 4의 과정과 유사하게 반응시켜 하기의 일반식 (VI)의 화합물을 수득한다.
[제조예 15]
3-하이드록시-1-(3-메틸페닐)-2-옥소-4-프로피오닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘
무수 에테르 30㎖ 내 마그네슘 터닝제(turning)(1.9g, 79mmole)의 교반중인 현탁액에 브로모에탄(5.9㎖, 79mmole)을 적가하였다. 약 1㎖를 첨가한 후에 약하게 환류시키기 시작하였다. 모든 마그네슘이 소비된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N-(3-메틸페닐)-2-피롤리돈(8.7g, 50mmole)을 한꺼번에 첨가하였다. 실온으로 가온시키고 2시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체 8.8g을 수득한다.
상기 고체를 벤젠 40㎖ 및 1N 수산화나트륨 86㎖의 혼합물에 분산시키고, 기계적으로 격렬하게 교반시키면서 에틸 옥살릴 클로라이드(7.2㎖, 64mmole)를 첨가하였다. 1.5시간에 걸쳐 환류시키면서 교반시킨 후, 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켜, 호박색의 오일을 수득하였다. GCMS[M+] 305.
상기 중간생성물을 무수 에탄올 20㎖에 용해시키고, 메탄올 내 나트륨 메톡사이드 용액(무수 메탄올 10㎖에 나트륨(1.0g)을 조심스럽게 첨가하여 제조함)으로 처리하였다. 1.5시간에 걸쳐 환류시키면서 교반시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물 100㎖을 첨가하였다. 혼합물을 6N 염산으로 pH 3으로 산성화시키고, 흐린 황색의 침전물을 여과시키고 물로 세척하였다. 이소프로필 에테르 75㎖로부터 재결정화시켜 담황색의 결정 6.8g을 수득한다. 융점 115-116℃;1H NMR(300㎒, CDCl3) 1.16(t, J=7.2㎐, 3H), 2.37(s, 3H), 2.74-2.82(m, 4H), 3.85(t, J=6.8㎐, 2H), 7.08-7.14(m, 3H), 7.30(t, J=7.7㎐, 1H); MS m/z [M+] 259.
[제조예 16 내지 29]
제조예 15에 나타낸 것과 유사하게, 적절한 2-피롤리디논과 필요한 알킬마그네슘 브로마이드를 반응시킨 후, 에틸 옥살릴 클로라이드 및 염기로 처리하여 하기의 일반식 (VI)의 화합물을 수득한다.
[제조에 30]
N-(2-메톡시페닐)-2-피롤리돈
2-피롤리돈(15.0g, 176mmole), 2-요오도아니솔(7.6㎖, 59mmole), 구리 분말(7.5g, 117mmole) 및 탄산칼륨(8.1g, 59mmole)의 혼합물을 질소하에 150℃에서 교반한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 6×15cm의 실리카 겔 패드를 통하여 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 여과시켜, 담황색 오일을 수득하였다. 반응하지 않은 시약을 진공 증류하여(0.6mm, 80-100℃) 제거하여 표제의 화합물 9.2g을 꿀같은 오일로서 생성한다.1H NMR(300㎒, CDCl3) 2.20(5중선, 2H), 2.55(t, 2H), 3.75(t, 2H), 3.82(s, 3H), 6.93-7.02(m, 2H), 7.25-7.30(m, 2H); MS m/z [M+] 191.
[제조예 31 내지 39]
적절한 요오도- 또는 브로모벤젠과 2-피롤리디논을 제조예 30에 나타낸 것과 유사하게 반응시켜, 하기의 일반식 (V)의 화합물을 수득한다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    R1은 수소, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C3-C5)사이클로알킬 또는 메틸렌 (C3-C5)사이클로알킬이며, 여기에서 각 알킬 또는 알케닐 기는 치환되지 않거나 또는 2개 이하의 (C1-C2)알킬 또는 트리플루오로메틸 기 또는 3개 이하의 할로겐으로 임의적으로 치환될 수 있고;
    X는 산소 또는 2개의 수소원자이고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소; (C1-C14)알킬; (C1-C14)알콕시; (C2-C7)알케닐; 산소, 황, SO2또는 NR5를 함유하는 (C4-C7)헤테로 환상 기; 또는 일반식(II)의 기로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서
    R5는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
    a는 1 내지 5의 정수이고,
    b 및 c는 0 또는 1이고,
    R4는 수소, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C2-C5)알케닐, (C1-C5)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2또는 SO2NR6R7(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬임)이며,
    Z는 산소, 황, SO2또는 NR8(여기에서, R8은 수소 또는 (C1-C4)알킬임)이며,
    Y는 치환되지 않거나 2개 이하의 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬 기로 치환된 (C1-C5)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐, 또는 일반식의 기(여기에서, p는 1 내지 3의 정수이고, W는 옥소 또는 하이드록시이고, R5는 (C1-C3)알킬임)이며;
    상기 각 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로환상기는 치환되지 않거나 (C1-C2)알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 구성된 군중 1 내지 14개로 치환될 수 있으며, 이때,
    R2와 R3중 하나가 H; (C1-C3)알킬; (C1-C3)알케닐; (C5-C6)사이클로알킬; (C5-C6)사이클로알킬(C1-C3)알킬; 피리딜; (C1-C3)알킬피리딜; 또는 (Y)b-(Z)c가 (C1-C3)알킬이거나 b 및 c는 0이고, a는 0 또는 1이고, R4는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, CF3, (C1-C3)알킬-S- 또는 디(C1-C3)알킬아미노로부터 선택된 파라-위치에 치환된 치환기이거나, a는 2이고 R4는 3,4-디클로로인 일반식 (II)의 기가 아니어야 한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 (C1-C3)알킬이고,
    R2및 R3이 각각 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬; SO2를 함유하는 (C4-C7)헤테로환상 기; 또는 일반식(III)의 기(여기에서, a는 1 내지 5의 정수이고, R4는 수소, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 또는 할로겐임)로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 에틸 또는 이소프로필이고,
    R2가 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이며,
    R3이 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3-설폴라닐, 4-플루오로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이며, 이때 R1이 에틸이고, R2가 페닐인 경우 R3는 4-플루오로페닐이 아닌 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    3-에틸-1-(3,4-디클로로페닐)-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-사이클로펜틸-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-사이클로펜틸-6-(3-메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-사이클로펜틸-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-사이클로헥실-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-이소프로필-1-사이클로펜틸-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-사이클로부틸-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-사이클로펜틸-6-(2-메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-(3-설폴라닐)-6-(3-메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-(3-설폴라닐)-6-(3-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-사이클로부틸-6-(3-메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-(3-설폴라닐)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-사이클로부틸-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-에틸-1-사이클로부틸-6-(2-메틸페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
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