JPH05505199A - イミダゾピリジンpaf拮抗剤 - Google Patents
イミダゾピリジンpaf拮抗剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ユZり区ン」□」
本発明は、イミダゾピリジン類、特に特定の4−置換−1−(2−メチルイミダ
ゾ〔4,5−c〕ピリド−1−イル)=ベンゼン誘導体に関する0本化合物は、
ヒ(−および動物におけるアレルギーならびに炎症状態の治療において臨床的有
用性を有する、血小板活性因子の有効で選択的な拮抗剤である。
血小板活性因子(PAF、1−0−アルキル−2−アセチル−3n−グリセリル
−3−ホスホリルコリン)は、その構造が1979年にはしめて明らかにされた
エーテルリン脂質である。このものは、多くの前炎症性細胞、血小板および腎臓
によって産生され、ここから放出され、そしてこれらと相互作用する。有効な血
小板凝集作用に加えて、PAFは、直接またはトロンボキサンA2またはロイフ
トリエン類のような他の強力な媒介物質の放出によって誘導される広範囲にわた
る生物学的活性含水j/、このことが、ぜん息、関節炎、鼻炎、気管支炎および
しんま疹のようなアレルギー、炎症および分泌過多状態を含む種々の状態の治療
、Wi環性ショック、胃潰瘍、転層および、アンギーナ、血栓症および発作を含
む心 −臓血管状態の治療においてPAF阻害剤を非常に有用にする。
我々の欧州特許出願第0258033号で、我々はPAF拮抗荊として一連の2
4換−1,4−ジヒドロピリジン誘導体を開示している。我々のより最近の欧州
特許出願第0310386号において、我々は、2−位の置換基が特に2−メチ
ル−イミダゾC4,5−ciピリド−1−イル−フェニル基を包含する別の一連
(7)ジヒドロピリノンPAF拮抗剤を開示している。本発明は式:〔式中、A
は、C,−C,アルキル基、ペルフルオロ(C,−c、)アルキル基、Cs C
mシクロアルキル基、アリール基または複素環基であって、ここで上記アリール
基または複素環基は、非を換であるかまたは、1ないし3個の、各々別個にC,
−C,アルキル基、ハロゲン、オキソ基、C0zR’ 、C0NR5R−。
OH,C,−C,アルコキシ基、NH,、No□、CNおよび(CH3)ユ5i
CH。
から選択される置換基で置換されていてもよく;Bは、C,−C,アルキレン鎖
またはC!−C,アルケニレン鎖であって、この鎖は場合により1個以上のC,
−C,アルキル、C,−C,アルコキノ、ペルフルオロ(C,−C,)アルキル
、Cs(’:’rシクロアルキル、フェニル、オキソ、○H9CN、C0NR5
R’またはCO□R4基によって置換されていてもよく、しかも上記鎖中の2個
までの炭素原子は別個に○、S (0)、、−N−またはNR’によって1き換
えられていることができ、そしてここで上記の鎖またはこの鎖の一部は、1個の
窒素原子またはNR,′基、1組の窒素および酸素原子、または1または2個の
酸素原子を含有していてもよい5−7員の飽和または千ノー不飽和環(この環は
場合により上記の鎖の置換基のいずれかで置換されていてもよく、しかも基Aが
アリールまたは複素N基である場合にはこの環は場合により上記アリールまたは
複素環基に縮合していてもよい)を形成するかまたはその一部を形成することが
でき;
R+、RtおよびR3は、各々別個にHまたはCH,であり:R4は、H,C,
−C,アルキル基またはアリールCC,−C,>アルキル基であり;
R5およびR′″は、各々別個にHまたはC,−C,アルキル基であるか、また
はR5がHであってR″がCs Cmシクロアルキル基またはアリール基である
か、または2つの基R5およびR6は、これらが結合している窒素原子とともに
ピペリジノ、4−ケトピペリジノ、モルホリノまたはピペラジニル基を形成し;
R7は、H,C,−C,アルキル基、Co、(C,−C,)アルキル基、アリー
ル(CI C4)アルキル基またはへテロアリール(CI−C,)アルキル基で
あり;そして
mは0.1または2であるが;
但しA−BはC,H3OC0CHアCO−またはCH,C0CH,C02CH!
−ではない〕
を有する別のPAF拮抗剤およびその薬学的に受容できる塩を提供する。
上記定義において、アリール基という語には、フェニル基、ナフチル基、テトラ
ヒドロナフチル基およびインダニル基が包含され、これらの基は各々、場合によ
り上記Aで定義したように置換されていてもよく;3個以上の炭素原子を有する
アルキル基は、直鎖または分枝鎖であ−ってよく;そしてハロゲンは、フン素、
塩素、臭素または沃素を意味する。Aの定義において、複素環基という語は、異
種原子として4個までの窒素原子を含有するか、または1または2個の窒素原子
をさらに1個の酸素または硫黄原子と、−緒に含有するかまたは2個までの酸素
原子または1個の硫黄原子を含有する5または6ji環を意味し、この環は飽和
または不飽和であって1個以上の上記Aで定義した通りの置換基で置換されてい
てもよく、また場合によりフェニル環または別の5または6員複素環に縮合し、
でいてもよい。
特定の複素環基の例としては、ピリジル基、キノリル基、ベンズイミダゾリル基
、ベンズチアゾリル基、ペンズジオキソラニル基、ベンゾチェニル基、トリアゾ
リル基、イミダゾリル基、インダゾリル基、インドリニル蟇、ピペリジル基およ
びモルホリニル基がある。
R7に関連して使用されたヘテロアリール基という語は、例えばピリジル基、チ
ェニル基、およびイミダゾリル基を含む5または6員芳香族複素環基を意味する
。
上に定義した通り、種々の結合基Bが可能であり、そして単純な直鎖または分枝
鎖状アルキレンおよびアルケニレン基と同様に、本発明には、エーテル、千オニ
ーチル、アミンまたはアミド基およびその種々の環状変形物を含む基が包含され
る:
a)従って、本発明の1つの特定の観点においては、結合、IBは、iAをフェ
ニル環に結合させる鎖中に1個の酸素原子および4個までの炭素原子を有するエ
ーテル基である。結合基は場合により、鎖中に別の酸素原子1個を有してもよく
、この鎖は場合によりヒドロキシ基、オキソ基(エステル基をつくるため)、C
1−04アルコキノ基、C,−C,アルキル基またはフェニル基によって置換さ
れていてもよい、この態様においては、結合基は、環中に1または2個の酸素原
子を含む5ないし7員環状エーテル基の一部を形成していてもよく、この環は、
場合によりC,−C,アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基2またはCI C4
アルコキシ基によって1換されていてもよく、また場合によりフェニルまたはテ
トラヒドロナフタレン環に縮合していてもよい、従って、環は、例えばテトラヒ
ドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニルまたはジオキセバニル環であるこ
とができる。
この観点においては、基Aは好ましくは、場合により上記でAにおいて定義され
たように1換されていてもよいフェニル基である。従って、この型の特定の好ま
しい例には、下記の式ニー
R1,R1およびR1は好ましくはHである)の化合物が包含される。
この型の化合物は、当技術分野に習熟した人々には公知であると思われる種々の
方法によって製造することができる。一つの方法においては、エーテル類は、相
当する式:
%式%()
(式中Xは、先に定義した通りであり、Dは、場合により上記でBにおいて定義
したように1換されていてもよいC,−C,アルキレン基である)のヒドロキシ
アルキル誘導体を、式:Ar−0H(ここでArは、場合により上記でAについ
て定義したように1換されていてもよいアリール基またはへテロアリール基であ
る)の適当なフェノールまたはへテロアリール誘導体と反応させることによって
製造される。この反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でトリ
フェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在において実施される
。
[ミツノブ(Mi tsunobu)反応]、この生成物に関していくつかの変
換反応が可能であり、すなわち、例えばフェノールがCO2H2(ここでR4は
C,−C,アルキル基である)によって置換されているときは、加水分解によっ
て相当するカルボン酸(ここでR4はHである)が得られるであろう、このもの
を次には、式−: R’R”NHの種々のアミンと反応させて、置換基が式:
C0NR’R’の基であり、R%およびR6が先に定義した通りである相当する
カルボキサミド誘導体を得ることができる。
別法においては、式:
(式中Xは先に定義した通りである)
のオキシランを、例えば、ジメチルホルムアミド中で加熱することによってフェ
ノール性陰イオンと反応させて、結合iBが各々OHOH
1]
−]0−CH,−CH−または −〇−CH,−C−晶3
である相当する式(1)の化合物とすることができる。
環状ジエーテル類は、ジオールと適当なアルデヒドまたはケトンとの反応によっ
て容易に製造される。すなわち、例えばの反応で、相当する2、4−ペンゾジオ
キセピン誘導体が得られる。この反応は、また、ティー・ツノダ(T、 Tsu
noda)、エム・スズキ(M、 5uzuki)およびアール・ノヨリ(R,
Noyori) 、テトラヘドロン・し −ズ Tetrahedron Le
tters)、1980.21.1357の手順に従って、ジオールのトリメチ
ルシリレ誘導体を用いることによって実施することもできる。
その他の変形も可能であり、すなわち例えば、式:の化合物をブチルリチウムお
よびクロロトリメチルシランと反応させ、続いてアルデヒドと反応させることに
よって2−アリール−ジオキサン誘導体が得られる。
最後に、エステル−結合した誘導体は式: HOIC−D’−Xのカルボン酸を
式:A−D’ −OHのアルカノールと反応させるかまたは式:HO−D’ −
Xのアルカノールを式:A−D’−Co、Hの酸と反応させることによって製造
することができるが、ここでA、およびXは先に定義した通りであり、そしてD
’はDについて先に定義した通りであるかまたはこれは直接結合であってもよし
為。
上記の反応のすべてに対する適当な試薬および条件は、標準的な教科書中に、ま
たは本明細書の後の部分に示される実験例を参照することによって示される。
b)本発明の別の観点においては、結合iBは、フェニル環にAを結合させる鎖
中に3個までの別の炭素原子とともにアミド基を含有している。窒素原子は場合
により、C,−C,アルキル基によって置換されていることができ、鎖は場合に
よりC,−C,アルキル基またはフェニル基によって1換されているか、または
別のオキソ置換基を包含していてもよい。この11様においては、基Aは、場合
により上記Aで定義されたように置換されていてもよいフェニル基であってもよ
く、またはこれは、ナフチル基、インダニル基、または複素N基、例えばピリジ
ル。
キノリル、インダゾリル、ヘンズイミダゾリルまたはベンズチアゾリル基、であ
ってもよい。
従って、特定の好ましいこの型の例としては:この型の化合物は一般に、式:A
−D’−NHR”のアミンと式: HOffiC−D’−Xの酸(式中、R+e
はHまたはC,−C,アルキル基であり、そしてA、D’およびXは、先に定義
した通りである)との反応によって製造される。この反応は、通常の方法に従か
い酸と例えば塩化オキサリルとの反応によって製造することができる酸塩化物を
経て都合よ(行なうことができる。別法として、式:%式%([)
のアミンを、同様にして式:A−D’ −CO,Hのカルボン酸と反応させるこ
とができる。
C)本発明のもう一つの観点においては、結合基は鎖中にNR’または−N−な
らびに4個までの炭素原子を含有しており、この鎖は、場合によりオキソ基また
はCo、(C,−C,)アルキル基によって置換されていてもよい、アミノ基の
置換基R7は、好ましくはH,C,−C,アルキル基、Co、(C,−C,)ア
ルキル基またはアリール(C,−C,)アルキル基である。この場合における結
合基は、場合により、環化してピロリジニル基またはピペリジノ基(これらは場
合によりベンゼン環に縮合していてもよい)を形成してもよいか、またはそれは
オキサプリン環であってもよい。
この観点においては、基Aは好ましくは、場合により先に定義したように置換さ
れていてもよいフェニル基である。
従って、特定の好ましい例には、次のものが包含される:この型の化合物は、ア
リールアミンまたはアリール(CI −C4)アルキルア(式中、χおよびD’
は先に定義した通りである)のアルデヒドで還元アルキル化することによって製
造することができる。
この反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノ−ホウ素ナトリ
ウム(cyanoborohydrida)を用いるシッフ塩基の還元によって
容易に達成される。先に記載したようにこの生成物についてさらに多くの変換反
応を行うことが可能であり、すなわち例えば、アリール−ニトロ基は例えば塩化
第一スズを用いて、還元して相当するアミノ化合物とすることができ、そして2
−アミノアニリノメチル誘導体の場合には、このものはオルトギ酸−トリエチル
との反応により環化させて、相当するベンズイミダプリルメチル誘導体とするこ
とができる。別の反応には、例えば、アミノ生成物をn−ブチルリチウムと反応
させ次にクロロギ酸c、 Cmアルキルと反応させてN−アルコキシカルボニル
誘導体とすること、またはアルキル化してR1がC,−C4アルキル基、アリー
ル(CI C4アルキル)基またはヘテロアリール(C,−C,)−アルキル基
である生成物とすること、が包含される。
d)本発明の別の観点においては、結合基Bは、−NR’ −(ここでR?は先
に定義した通りである)を含んでいる7員飽和または七ノー不飽和環である。こ
の環は場合により、Bについて先に定義したように1換されていてもよく;好ま
しい置換基には、オキソ基および特にR4がメチル基であるときのCO□R4が
ある。R1は好ましくはH,C,−C,アルキル基、アリール(C,−C,)ア
ルキル基またはヘテロアリール(C,−C4)アルキル基である。この態様にお
いてAは好ましくはフェニル基または1摸されたフェニル基であり、そして上記
のフェニル環は、7−員環Bにヘンゾ縮合している。すなわち、特定の好ましい
この型の化合物としては:
(式中Rff1lは、H,メチル基、4−クロロヘンシル基または2−ピリジル
メチル基であり、そしてXは先に定義した通りである)がある。
上記の化合物は、式:
(式中、各R12は別個にHまたは上記Aで定義した通りのアリール基1換基で
ある)
の化合物を環化させて、3−メトキソカルポニルーテトラヒドロペンズアゼビン
−2−オン(■)とすることによって製造される。続いて、ピリジン中で沃化リ
チウムとともに加熱することによって処理すると、テトラヒドロ−ベンズアゼピ
ン−2−オン(IX) (R”=H)が得られ、これを続いて強塩基、例えば水
素化ナトリウム、との反応によって窒素に関してアルキル化し、次に適当なアル
キルまたは置換アルキルハロゲン化物と反応させて、1−置換−テトラヒドロヘ
ンズアゼビン−2−オンを得ることができる。
、 さらに別の特定の好ましいこの型の化合物としては:(式中、Xは先に定義
した通りであり、そしてRitは好ましくはHである)がある。
これらの化合物は、各々相当する式:
の開鎖化合物を酸性条件下で加熱することによって閉環することにより製造され
る。
e)本発明のさらに別の観点では、結合基Bは、4個までの炭素原子とともに5
(0)、基(ここでmは0−2である)を含有する。従って硫黄原子は、千オニ
ーチル、スルホンまたはスルホキッド基として存在することができる。この鎖は
、場合によりC,−C,アルキル基またはヒドロキシ基によって1換されていて
もよい。基Aは、好ましくは、場合により上記Aにおいて先に定義したように1
換されたフェニル基である。特定の好ましいこの型の例には:この型の化合物は
、式:A−D’ −3Hのアリールまたはアラルキルチオールと式: HO−D
’−Xのアルコールとを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエ
チルの存在において反応させて、結合基Bが−D’ −3−D’ −(ここで各
D1は先に定義した通りであるが、但しAをフェニル環に結合させている鎖中の
原子の数は5を超えない)である化合物とすることによって製造することができ
る。
前記のように、通常の変換反応をこの生成物について実施して、例えば相当する
エステルの加水分解および得られるカルボン酸とアミンとの反応によりアリール
−カルボキサミド誘導体を得ることができる。
スルホン類およびスルホキシド誘導体(m=1または2)は、通常の酸化により
、例えばメタ−クロロ過安息香酸を用いて、チオエーテルから製造することがで
きる。
f)最後に、本発明のさらに別の観点においては、結合基Bは、場合により1個
以上のOH,オキソ基、CO□R4またはペルフルオロアルキル基によって1換
されていてもよいC,−C,アルキレンまたはアルケニレン基である。基Aは好
ましくは、場合により上記でAにおいて定義したように置換されていてもよいフ
ェニル基であるか、またはへブタフルオロプロピル基である。従って好ましい化
金物の例としては、次のものがある:
この型の化合物は、多くの異なる方法によって製造することができる。一つの方
法においては、式(■)のアルデヒドを、マロン酸ジメチルと反応させ、次に4
.5−ジクロロ−2−二トロトルエンから誘導される陰イオンと反応させて、結
合基Bが式:
%式%)
のエチルマロン酸ジメチル基である式(1)の化合物を得ることができる。
別法として、アリールアルデヒドを式(X):(式中、R4はC,−C,アルキ
ル基であり、そしてXは先に定義した通りである)のケトエステルと反応させる
と、3−アリール−2−アルコキン力ルボニルプロブ−2−エン−1−オン誘導
体が得られる。還元により結合基がニーR’O,C□H
I
CHz−CH−CH−
である3−アリール−2〜アルコキシカルボニル−1−ヒドロキシプロピル誘導
体が得られる。
その他の可能性としては、アルデヒド(■)を臭化または塩化ヘンシル−トリフ
ェニルホスホニウムと反応させてI−アリールエテン誘導体とすることができる
。最後に式:
%式%
(式中、R′はC,−C,アルキル基であり、DおよびXは先に定義した通りで
ある)のエステルを、例えば沃化ペルフルオロアルキルマグネシウムと反応させ
ると、相当するペルフルオロアルキル−カルボニル誘導体が得られる。このケト
ンをさらに、例えば別のグリニヤール付加を用いて反応させて、別のジ置換−メ
タノール誘導体とすることもできる。
上記a)からf)までに記載した反応はすべて、全く通常行なわれている通りの
ものであり、請求の範囲1に記載の範囲内の化合物のすべてに対する別法および
代替手順は、当技術分野に習熟した人々には明らかであろう。これらの実施のた
めの適当な試薬および条件は、標準的な教科書および本明細書で後に示す実施例
を参照することにより容易に設定することができる。
本化合物は適宜、再結晶またはカラムクロマトグラフィーのような通常の方法を
用いて精製することができ、そして酸性または塩基性中心をもつ化合物は、遊離
の酸または塩基としであるいは塩の形で、単離することができる。不斉中心をも
つ化合物は、ラセミ混合物として単離するか、または分割して個々のエナンチオ
マーを得ることができる。本発明は、分割されているか否かにかかわらずすべて
のエナンチオマーを包含する。
薬学的に受容できる酸付加塩を形成する弐(1)の化合物のこのような塩は、無
毒の酸付加塩を形成する酸から形成される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp−)ルエンスルホン酸塩、である
。
本発明の化合物の活性は、それらが試験管内でPAFの血小F!、凝集活性を阻
害する能力によって示される。試験は以下のようにして行なわれる:血液試料を
兎またはヒトから0.1容のエチレンジアミン四#酸−二ナトリウム謹衝剤中に
とり、これらの試料を、15分間遠心分離して血小板に冨む血漿を得る。この血
漿をさらに遠心分離して血小板ベレツトを得て、これを緩衝液(4mM KHz
POa、6mM NazHPO,,100mM NaCl、0.1%グルコース
および0.1%ウシ血清アルブミン、pH7,25)で洗浄し、そして最後に濃
度2X10’血小板/dとなるように緩衝液中に再懸湧させる。試料(0,5m
)を、担体単独とともに、または試験中の特定化合物を含有する担体とともに、
かくはんしながら、ペイトン(Pa ton)血小板凝集計中で2分間、37℃
に予備保温する。試験化合物の不在で最大の凝集反応を与えるのに十分な濃度(
10−”Xいし10−qモル)でPAFを添加し、この溶液の光の透過率の増加
を追うことによって血小板凝集を測定する。この実験をある濃度範囲の試験化合
物の存在でくり返し、反応をその最大値の50%まで減少させるのに必要な化合
物の濃度をIC,、値として記録する。
式(1)の化合物の活性はまた、それらがPAFの注射の致死効果からマウスを
保護する能力によって、生体内でも証明される。o、9%w/v塩化ナトリウム
中のPAF(50馬/kg)およびDL−プロプラノロール(5■/kg)の混
合物を、尾の静脈を通してマウスに注射する(0.2m)、試験中の化合物を、
P A、 F/プロプラノロール注射の直前に尾の静脈内に注射するが、または
2時間前に胃管栄養法によって経口的に投与する0本化合物を、5匹づつのマウ
ス群においていくつかの用量で試験し、死亡率を50%まで低下させる用量をP
D、。値として記録する。
治療用途のためには、弐(1)の化合物は、一般に意図された投与経路および標
準的な製剤法に関して選択される製剤用キャリヤーと混合して投与されるであろ
う。例えば、これらは、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で
、あるいは単独または賦形剤と混合したカプセル剤または小卵状態で、あるいは
矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で、経口的に
投与することができる。これらは、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮
下に注射することもできる。非経口的投与用には、これらを無菌溶液の形で使用
するのが最も良(、この無菌水溶液は他の物質、例えば溶液を血液と等張にする
のに十分な塩またはグルコースを含有していてもよい。
アレルギー性気管支状態および関節炎の治療または予防の目的でヒトに投与する
ためには、本化合物の経口投与量は一般に、平均的な成人患者(70kg)に対
して1日に2〜1000■の範囲内であろう。すなわち、典型的な成人愚者用に
は、個々の錠剤またはカプセル剤は、適当な薬学的に受容できる賦形剤またはキ
ャリヤー中に1ないし500■の活性化合物を含有する。静脈内投与のための用
量は、典型的には必要に応して1回の投与あたり1ないし10mgの範囲内であ
ろう、アレルギー性および気管支の過反応性状態の治療のためには、噴霧器また
はユーロゾルによる吸入が、好ましい投薬経路であろう、この経路による用量水
準は、必要に応して1回の投与あたり0.1ないし50ggの範囲内であろう。
実際には、医師が、個々の患者にとって最適であると思われる具体的用量を決定
するであろうし、その量はその特定の、患者の年令、体重および反応によって変
わるであろう、上記の用量は、平均的な場合の一例であるが、もちろんこれより
高いかまたは低い用量範囲が有仝である個々の例もあり、このような場合も本発
明の範囲内である。
従って、別の観点においては、本発明は条件なしの式(1)の化合物、またはそ
の薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー
より成る薬剤組成物を提供する。
本発明はまた、医療に使用するための、特にヒトにおけるアレルギー、炎症およ
び分泌過多状態の治療に使用するための、条件なしの式(1)の化合物またはそ
の薬学的に受容できる塩をも包含する。
本発明の化合物の製法を、下記の実施例によってさらに具体的に説明する。
叉−JLI−よ
2−r4−2−メチルイミ ゛ヅ’45−c ピリド−1−イル ヘンジルオ土
ヱL支二香醒ス士ル
4−(2−メチルイミダゾ(4,5−c〕ピリド−1−イル)ベンジルアルコー
ル(2,39g、10ミリモル)、サリチル酸メチル(1,67g、11ミリモ
ル)トリフェニルホスフィンLIL88g、11ミリモル)および乾燥テトラヒ
ドロフラン(50af)の混合物を、窒素下で室温でかくはんした。アゾジカル
ボン酸ジエチル(2,09g、12ミリモル)を、5分かけて滴加した。こうし
て得られる溶液を、室温で1時間かくはんした後、溶媒を減圧下で除去した。残
留物をジクロロメタンおよびメタノール(97:3)の混合物で溶出するソリ力
士のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を合わせて1
発乾燥させた。残留物をジエチルエーテルから結晶させて、標題生成物を得た(
3.42g。
92%)、融点126−128°C0
実測値:C,70,92;H,5,11:l’J、11.17. C,□HI9
N s○、の必要値:c、7o、78 ;H,5,09;N、11.26%。
実−施−1ニユニ」−
出発物質として適当なフェノールを使用して、実施例10手順に従って下記の化
合物を製造した。
実−】L」l−1
ヱニA互二」にL±火イ]Iヅ−(−土−J二cl’?史上ニーに−イA)−j
−ン2匹ノー±2五安豆香醗
2− (4−(2−メチルイミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル)ヘンシル
オキシ〕安、s!、香酸) チル(3,73g、10 ミ’J モ/し)をエタ
ノ−1しく100af)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム(20m)を加えて
、この溶液を室温で2時間かくはんした。溶媒の体積を減圧下で30M1まで減
少させ、残留物を水(100m)中に注いだ。水性相をジクロロメタン(2X5
0〆)で洗浄して、氷酢酸で酸性化し九次にこの酸混合物を、ジクロロメタン(
3X75d)で抽出し、合わせた酸抽出物をN a z S Oa上で乾燥させ
、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体を得た。ジエチルエーテ
ルで研和して、純粋な標題生成物を得た(2.03g、57%)、融点217−
219°C,莫測値:C,68,48;H,4,89; N、11.41. C
t+H1’rNsOt 0.5 HzOノ必要(1i: C,68,65;H,
4,73;N、11.21%。
実−族一例一上J二上旦−
実施例2−5の適当な安息香酸エステルから同様にして下記の化合物を製造し炎
、JLJL−1土
2−(4−(2−メチルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)ベンジルオ
キシ〕安息香酸(359g、1ミリモル)を、ジクロロメタン(15d)中でカ
くハん12.3滴のN、N−ジメチルホルムアミドを加えた。塩化オキサリル(
254K、2ミリモル)を1分かけて滴加した。こうして得られる溶液を、室温
で30分間かくはんした後、1発乾燥させた。残留物を乾燥ジクロロメタン(5
m)に再溶解させて、水冷したエタノール(9−)中のジメチルアミン(IH!
、)の溶液に5分かけて漬加した。この混合物を、0℃で30分間かくはんして
から、溶媒を蒸発乾燥させた。残g物を酢酸エチル(100af)中でかくはん
し、7@液を水(2X50III)で洗浄し、N a Z S Oa上で乾燥さ
せ、濾過し、連発乾燥させた。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール(9
6:4)の混合物で溶出するソリ力士のクロマトグラフィーによ−フてさらに精
製して、生成物を含有する分画を合わせて蒸発乾燥させた。粗生成物をジエチル
エーテルから結晶させた(25 BIllg、67%)、融点148−150’
C,実測値:C,71,12iH。
5゜78 ;N、14.29.Cl2H2tN、02の必要値:C,71,50
;H,5゜70;N、14.51%。
叉−施一±−土l二呈上
上記の1順に従って、相当する安息香酸から下記の化合物を製造した。
実施例1の手順を用いて、2−メチル−2−C4−(2−メチルイミダゾ5−〇
〕ピリドー1−イル)フェニル〕ブロノマンー1−オールカ1ら出発して適当な
フェノールと反応させ、次に適宜実施例9および14の手順に従って相当する酸
またはアミドに変換することによって、下記の化合物を製造した。
1−施一叶ぢl−
1A=−擾二二工〕−(ユ成ζイ
2−クロロフェノール(0,87ミリモル、112■)、1−C4−(2−ヒド
ロキシエチル−フェニル)〕−〕2−メチルイミダゾ4. 5−c)ピリジン(
0゜87ミリモル、220■)およびトリフェニルホスフィン(0,87ミリモ
ル、228g)を、乾燥テトラヒドロフラン(10m)に溶解させた。アゾジカ
ルボン酸ジエチル(0,87ミリモル、151a)を滴加して、溶液を24時間
かくはんした後、蒸発乾燥させた。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール
(97:3)で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して
、生成物を含有する分画を蒸発乾燥させると油(0,23g、73%)が得られ
、このものは放置すると結晶化した。!!点1.11−113°C0実測値:(
:、68−78 、H14,96;N、11.47.CXIH,ICIN、OO
,25H!Oの必要値:C,6B、48;H,5,06;N、11.41%。
2− C4−(2−メチルイミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル)フェニル
クー2−メチル−オキシラン(133g、0.5ミリモル)、2−クロロフェノ
ール(129■、1ミリモル)および炭酸カリウム(138wg、1ミリモル)
の混合物を、窒素下、N、 N−ジメチル−ホルムアミド(5d)中で、90℃
で10時間かくはんした。冷却した混合物をブライン(50af)中に注いでか
ら、ジクロロメタン(3X50d)で抽出した0合わせた有機抽出物をNa z
S Oa上で乾燥させ、濾過して、葦発乾燥させた。残留物をさらに、ジクロ
ロメタン/メタノール(97:3)で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。生成物を含有する分画を葎発乾燥させ、粗生成物をジエ
チルエーテルから結晶させた(119af、61%)、融点、225−227°
C0寓測値:C,66,95;H,5,24;N、10.36. C,H,。c
+ N、Oxの必要値:C,67,09;H,5,08;N、10.67%。
3:2−26
出発物質として適当なオキシランおよびフェノールを使用して、上記のようにし
て下記の化合物を製造した。
夫−施一斑−ユニ
2−C4−2−メチ四ヨニBわ乙」45−Cピリド−1−イル フェニルニ」−
」L二さzl二9EL二2j」ヨにへZP−)ルエンスルホン酸水和物(0,2
3g、1.2ミリモル)を、沸とうしているジクロロメタン(6d)中の4−(
2−メチルイミダゾ[4,5−c]ピリド−1−イル)ベンズ−アルデヒド(0
,23g、1ミリモル)および1.2−ビス−ヒドロキシメチル−ベンゼン(0
,16g、1.2ミリモル)の溶液に少量づつ添加した。この混合物を、4オン
グ一ストローム分子ふるいを含む、ソックスレー円筒濾紙を通して2時間還流さ
せてから、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水f4液との間に分配させた
。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、
泡沫を得た。このものを、酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶させた(0.
3g、82%)、融点142−144°C0寛測値:C173,29; H,5
,38i N、11.32. CzzH+++Nx0zの必要(i:c、73.
93 ;H,5,36;N、11.76%。
上記手順に従って、4−(2−メチルイミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル
)−ベンズアルデヒドを適当なジオールまたはブタノールと反応させて、下記の
表中の実施例の化合物を製造した。
実−施一廻一土旦
純粋な1. 2−?ス(トリメチルシリルオキシ)−1−フェニルエタン(0,
17g、0.6ミリモル)を、冷却しく一78″C)かくはんしたジクロロメタ
ン(IIll)中のトリーフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0,1
m)の7容液に加えた。5分後に、ジクロロメタン(1d)中の4−(2−メチ
ルイミダゾ〔4゜5−C〕ピリド−1−イル)−アセトフェノン(0−13g、
0.5ミリモル)のン容液を添加した。得られる溶液を2時間20℃にあたため
、その後72時間かくはんしてから、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶
液との間に分配させた。
有I!層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ア発させると、
黄色の油が得られた。溶WIi削として10%の酢酸エチル中のメタノールを用
1.sるシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色の泡沫を得た(0.1g、
48%)、生成物は、シス/トランス異性体の1:3混合物であった。融点、4
0°C未満。実7胃畦イM: C,72,56; H,5,85; N、 1
0.5 3. Ct 、Hz 、NxO□ ・ シロH20の融点147−14
9℃、実測値:C,66,86;H,4,32;N、11.15゜C□H+6C
I8N!02の必要値:C,66,76;H,4,27;N、11.12%実−
施−、15^
nニュλニー(±恐り−L外ジブ−45−Cピリド−1−イルYご72辺ぴ(キ
ーイ丁ジフェニルメタン1
4−(2−メチルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)ヘンシルアルコー
ル(1ミリモル、253■)、およびベンズヒドロール(1ミリモル2184■
)を、ジクロロメタン(5Mi)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(0,5d)
を滴加し、混合物を15分間かくはんした。この溶液を2N水酸化ナトリウム中
に注ぎ、水性相をジクロロメタン(3x40d)で抽出した。合わせた有機抽出
物をM g S Oa上で乾燥させ、濾過して、蒸発乾燥させた。残留物をさら
に、ジクロロメタン/メタノール(95:5)で溶出するノリ力ゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾燥させ、
エーテルに溶解させ、そしてエタノール性塩化水素で処理した。こうして得られ
る固体を、酢酸エチル/メタノールから再結晶させた(62■、14%)、融点
235−2−37”C,実ン1」(イボi: c、 ’173 ; H,5,5
8;N、9.25. C,、H,、N、O・HCI・0.25HtOの必要値:
C,72,65;H,5,49;N、9.42%。
実−族一拠−]↓
4−2−メチルイミダゾ三」工jニコつピリド−1−イル)<72ルオキシ;1
−12ニク3ヱニジ)≦υリー(あと皆酪l−4−(2−メチルイミダゾ[4,
5−c)ピリド−1−イル)ヘンシルアルコール(1ミリモル、253■)をジ
メチルホルムアミド(10d)に7容解させ、水素化ナトリウム(油中60%、
1,15ミリモル、46■)を加えて、混合物を室温で1時間かくはんした。新
しく遺留した塩化クロロヘンシル(1,1ミリモル。
177IEg)を加えて、混合物を室温で4時間かくはんした。反応をIN塩酸
(1d)を加えて停止させた後、5%炭酸ナトリウム溶液で塩基性に巳で、水性
相をジクロロメタン(3X50m)で抽出した。有機抽出物をM g S Oa
上で乾燥させ、濾過して遺発乾燥させた。残留物をジクロロメタン/メタノール
(97:3)で溶出するノリ力士のカラムクロマトグラフィーによって精製して
、生成物を含有する分画を芸発乾燥させた。油をジエチルエーテルに再溶解させ
て、エーテル性の塩化水素で処理した。固体沈殿物を酢酸エチル/メタノールか
ら再結晶させて、標題生成物を得た(67■、17%)、融点218〜220℃
、実測値二C162,44;H,4,75;N、10.34.C,、H,、CI
N、O・HCl、0.25H,0の必要値:C,6Z31:H,4,86;N、
10.38%。
N−(2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−メチ
ルイミダゾ(4,5−clピリド−1−イル)ベンズアミド(0,5ミリモル、
200■)およびトリフェニル−ホスフィン(0,6ミリモル、157I1g)
を、室温でテトラヒドロフラン(51d)に溶解させた。アゾジカルボン酸ジエ
チル(0゜6ミリモル、104■)を滴加し、混合物を12時間かくはんしてか
ら、エーテル(150m)中に注いで、0.5N塩酸(2x25af)で抽出し
た0合わせた水性抽出物を2N水酸化ナトリウムで塩基性にしてから、ジクロロ
メタン(3×50af)で再抽出し、Na、30m上で乾燥させ、濾過し、そし
て蒸発乾燥させた。
残留物を一部、酢酸エチル/ジエチルアミン(97:3)で溶出するカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、生成物を含有する分画を蒸発させて、残留物を
さらに、ジクロロメタン/メタノール(95:5)中の分取薄層クロマトグラフ
ィーによって精製して、標題生成物を得た(25■、13%)、融点127−1
30℃、実測値: C,67,68;H,4,67iN、1179.CzzH+
tCIN40の必要値:C,67,95;H,4,38;N、14.41%。
a)3−(4−(2−メチルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)フェニ
ル〕プロパン酸メチル(3,56ミリモル、1.05g)を、エタノール(25
IIi)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム(10m)を加えた。この溶液を、
室温で1時間かくはんしてから水中に注ぎ、氷酢酸で酸性にした。この溶液をジ
クロロメタン(3X50jf)で抽出し、合わせた抽出物をM g S Oa上
で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、3− C4−(2−メチルイミダゾC4,5
−c)ピリド−1−イル)−フェニル〕プロパン酸をi た。
b)[4−(2−メチルイミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル)フェニル〕
プロパン酸(1ミリモル、281■)を、ジクロロメタン(IM)中でかくはん
して、1滴のジメチルホルムアミドを加えた。塩化オキサリル(2ミリモル、2
54■)を漬加して、得ろれる溶液を室温で30分間かくはんした後、蒸発乾燥
させた。残留物をジクロロメタン(10d)に再溶解させて、ジエチルアミン(
3ミリモル、219■)を加え、溶液を室温で30分間かくはんした。反応混合
物を水中に圧ぎ、ジクロロメタン(3x25m)で抽出した。合わせた抽出物を
N a !304上で乾燥させ、濾過し、原発乾燥させて、残留物をジクロロメ
タン/メタノール(97:3)でン容出するソリ力士のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾燥させ、油をジエチルエー
テル/ヘキサンから結晶させて、標題化合物を得た(194■、58%)、融点
、123−125℃、実測値:C,71,12;H,7,22;N、16.84
、Cア。HoN、0の必要値二C,71,43;H,7,14,N、16.67
%。
ジエチルアミンの代りに適当なアミンを使用して、上記実施例56(b)に記載
したようにして下記の化合物を製造した。
CH□
2− C4−(2−メチルイミダゾC4,5−e)ピリド−1−イル)フェニル
〕プロパン酸−エチル(製造例2)を、実施例56(a)の手順に従って加水分
解し、実施例56(b)の手順に従って適当なアミンと反応させて、下記の化合
物を得た:
−1ニエ、、4=−て−2,−−−4−二27tvfO−Cン;シb7−zyノ
ーft、つ−7,z−モ沙’ −1,2、=−J +ノと工3、ターゾニ−,,
Q 4.、− 、5二舌ニーぎ二し!=イa)無水ジクロロメタン(20m)中
の4−(2−メチルイミダゾ〔4,5−c〕−ピリド−1−イル)ヘンズ′アル
デヒド(7501mg、3.16ミリモルL2.4−ジフルオロベンジルアミン
(500■、3.5ミリモル)およびシリカゲル(23(J−/400メノンi
)(Ig)の懸濁液を、周囲温度で16時間かくはんした。
この懸濁液を濾過しで、濾液を)発乾燥させ、残留するガム状物を無水ジエチル
エーテルで研和して、シッフ塩基を白色固体として得た(700■、61%)。
b)水素化ホウ素ナトリウム(57■、1,5ミリモル)を、O′Cでかくはん
した集水メタノール(10d)中の上記生成物(500wg、1.4ミリモル)
のf4液に加えた。かくはんした溶液を、1時間かけて20°Cまであたため、
次ニア8液を濃縮し、残留物を2M塩酸でpH1まで酸性化し、水(20d)を
加え、重炭酸ナトリウムを加えてp H8とした。この溶液を酢酸エチル(50
xGで抽出した。
酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ill縮して
乾燥させた。残留するガム状物を無水ジエチルエーテルで研和して、標題化合物
を白色固体として得た(0、Ig、20%)、融点108−110℃、実測値:
c。
69.06.+(,5,00;N、15.48. C□H+5FzN、の必要値
:C,69,22;H,4,98,N、15.37%。
段階(a)で適当なアミンを使用して、上記の手順に従って下記の生成物を得た
。
CH。
夫−厳」にL店
PHが7になるまで、氷酢酸を、かくはんした集水メタノール(15d)中の1
.2,3.4−テトラヒドロイソキノ丁J二/ (3,50g、26.3ミリモ
ル)の溶液に加えた0次に、1(2−メチルイミダゾC4,5−c〕ピリド−1
−イル)−ベンズアルデヒド(1,56g、 6.6ミリモル)を加えて、全反
応体を周囲温度で20分間かくはんした後、水素化シアノホウ素ナトリウム(0
,63g、10ミリモル)を加えた。全反応体を周囲温度で20分間かくはんし
てから、水(50〆)を加えた。2M塩酸を加えてp H2としてから、重炭酸
大トリウムを加えてpH8として、次に水溶液をジクロロメタン(100m)で
抽出した。有機抽出物を水(50m)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、真空4縮した。
残留するガム状物を、5%酢酸エチル中のジエチルアミンで溶出するンリカ(2
30−400メツシユ)上のクロマトグラフにかけた。適当な分画を合わせて濃
縮し2、残留ガム状物をジエチルエーテルで研和して、標題化合物を白色固体と
17で得た(450[,20%)、融点110−112℃、実測値:C,77,
73;H,6−21;N、15,76、C+xHttN−の必要値: C,77
,94; H,6゜26;N、15.81%。
支」1」Lユ上二L1
テトラヒドロイソキノリンの代りに適当なアミンを使用して、上記の手順により
下記の化合物を製遷した。
(1)δ(CDCI 、) :2.58(3)1. s)、 3.01(H,d
d、 J=11.6Hz)、 3−10(LH,ddJ=11.6Hz)、3.
60(IH,t+ J=6)1z)、3.74(3H,s)、3.78および3
.98(各々IH1d、 J=15Hz)、7.08(18,d J=4.5H
z)、7.2−7.4(88,s)、7.47(28,d J=8Hz)。
8.41(18,d J=4.5Hz)および9.08(IH,s) 。
窒素下でかくはんした無水テトラヒドロフラン(10m)中の4−(2−メチル
イミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル)ベンジルアルコ−1しく431+g
。
1.8ミリモル)の懸l4iia、に順番に、フタルイミド(264g、1.8
ミリモル)、lリフェニルホスフィン(471■、1.8ミリモル)およびアブ
ジカルボン酸ジエチル(6,283に11.8ミリモル)を加えた。この溶液を
周囲温度で16時間かくはんした後、葵発乾燥させ、残留ガム状物を、10%−
20%酢酸エチル中のメタノールで溶出するシリカ(230−400メツシユ)
上のクロマトグラフにかけた。適当な分画を合わせて濃縮し、残留ガム状物を酢
酸エチルで研和すると、標題化合物が白色固体として得られた(200*、30
%)、融点222−224℃、実測値: c、71.44 ;H,4,42;N
、15.22. Cz□H,、N、02の必要値:C,?1.73;H,4,3
8;N、15.21%夫−施−億−11
1二」l:」Nニュ2−アミノフェニル アミノメチル フ1=少り二l二ノー
土土土よlズ(↓−jニエエニざユ乏2
塩化第−スズニ水和物(280■、1.25ミリモル)を、かくはんした2M塩
、酸(0,5d)、エタノール(1−)および水(lid)中の2−メチル−1
−(4ゾC4,5−c)−ピリジン(実施例73から)(90■、0.25ミリ
モル)の溶液に加えた。この溶液を、6時間還流温度でかくはんしてから、周囲
温度まで冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた
。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、′a縮乾燥させた
。残留ガム状物を、2%〜10%酢酸エチル中のジエチルアミンで溶出するノリ
力(230−400メノンユ)上のクロマトグラフにかけた。適当な分画を合わ
せて濃縮じ、残留ガム状物をジエチルエーテルで研和して、標題化合物をオフ−
ホワイトの固体として得た(22■、27%)、融点190−195”c、実測
値:C,71,99;H,5,88;N、20.28. C,。H,9NS 、
0.125CH,CO,C,Hlのl・要値:C,72,33;H,5,92;
N、20.57%。
!−施−曇一1旦
1〜r4−二Zヌ7ミ ゛ゾール−1−イルメチル フェニル −2−メ九火±
−夫ダヅ 45−c −ピリジン
ギ酸(0,5m)中の1− +4− [N−(2−アミノフェニル)アミノメチ
ル:。
フェニル)−2−メチルイミダゾC4,5−c〕ピリジン(300[、0,91
ミリモル)およびオルトギ酸−トリエチル(5yd、30ミリモル)の溶液を遼
dt温度で1時間かくばんしてから、周囲温度まで冷却し、水(50d)で希釈
し、。
周囲温度で16時間かくはんしたいこの溶液を濃縮して、残留物を酢酸エチルと
飽和重炭酸すI・リウム水溶液(pH8)との間に分配させた。有機抽出物を分
離して、水で洗浄し、g酸フグ不シウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させた。残留ガ
ゐ状物を、20%酢酸エチル中のメタノールで溶出するシリカ(230−400
メ7シユ)上のクロマトグラフにかけた。適当な分画を合わせて、高真空下で濃
縮して、W!題化合物を泡沫として得た(150mg、49%)、実測値:C,
73,57;H,5,06;N、20.16.C□H1?NS 、 AHア○の
必要値:C273,34;H,5,13;N、20.36%。
実−施一倒」1]−
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(1,19m、1.9ミリモル)を
、窒素下、−30℃でかくはんした無水テトラヒドロフラン中の1− (4−(
2−クロロベンジルアミノメチル)−フェニル〕−2−メチルイミダゾ[4,5
−c)ピリジン(0,61g、1゜7ミリモル)の溶液に清加した。−30℃で
20分間かくはんした後、クロロギ酸エチル(0,26m、 2−7ミリモル)
を加えて、かくはんした反応混合物を、16時間かけて周囲温度まであたためた
。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、か(はんした反応混合物に加えて、生成物を
酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、4縮して、油を得た(700■)、5%酢酸エチル中のメタノールで溶出
するシリカ上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を固体として得た(90
■、11%)、融点11B−122℃、実f!g値:C,65,32;H,5,
30、N、12.51. C,。
H,、CI N、02・%H,Oの必要値:C,64,93;H,5,45;N
、12.62%。
1−施−±−ユ且
1−r4− N−ヘンシル−N−エトキンカルボニルアミノ フエニ/L=、、
i−2二メチル−イミダゾ−4ユ5−c’ピリジノこの化合物を、相当するN−
ヘンシルアミノメチル誘導体から出発して、先の実施例に記載したようにして製
造し、標題N−ベンジル化合物を固体として得た(37%)、融点129−13
2°C9実測値:(、71,70;H,6,07;N。
13.85.Cz−HzaN40x(v必要W:C,71,98;H,6,04
;N、13.99%
1−施工斑−ユニ
N−2−クロロフェニルアセチル)−4−(2−メチルイミダゾ14.−唐ピリ
ド−1−イル −ベンノルア5y
a)ラネー−’−7ケル(0,25g)を、無水酢酸(15af)中の4−(2
−メチル−イミダゾCC3−c)ピリド−1−イル)ベンゾニトリル(2,34
g、0.01ミリモル)のf4f!Lに加えて、反応混合物を、50°C150
p、s、i、 (3,45バール)で1特開水素化した。この反応混合物を濾過
し、濾液を水(5−)および4塩酸(5jf)で希釈して、溶液を100℃で1
6時間かくはんした。周囲温度まで冷却したら2M水酸化ナトリウムを加えてp
H9として、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、残圧下で4mした。酢酸エチル:メタノール:ジエチ
ルアミン(90:5:5)で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、4
−(2−メチルイミダゾ〔4,5−c’J−ピリド−I−イル)ベンジルアミン
を得た(0.6g、25%)。
b)塩化オキサリル(0,7m、8ミリモル)を窒素下でかくはんした無水ジク
ロロメタン(6d)中の2−クロロフェニル酢酸(340■、2ミリモル)の溶
液に加えた。無水ツメチル示ルムアミド(2清)を加えて、溶液を周囲温度で2
時間かくはんした。この溶液を高真空下で′a縮した後、ジクロロメタン(10
d)に再溶解させ、そして5分間かけて無水ジクロロメタン(10d)中の4−
(2−メチルイミダゾC4,5−clピリド−1−イル)ベンジルアミン(0,
6g。
2.5ミリモル)の溶液を加えた。溶液を周囲温度で16時間かくはんした後、
飽和炭酸ナトリウム水溶液(pH9)で洗浄し、1iiL酸マグスノウム上で乾
燥させ、真空下で1fiLな、10%酢酸エチル中のメタノールで溶出するノリ
力士のクロマトグラフィーにより、II題化合物を泡沫として得た(350■、
45%)。実測値:C,66,08;H14,95iN、13.75.Czzl
’L*ClNa0. AHzOの必要値:C,66,08,H,5,04;N、
14.01%丈−施一コー」」−
Nニョ3′ 4′−ジクロロベンゾイル アミノ−41i−仁九2と信グゾー4
5−c ピリド−1−イルアセトフェノンa)土ユニエ斐二LL乞イミ ′ゾピ
1 ビー1−イル −2−オキシミノベ2 ’/’ 4土酢韮孟士匹
水(40m)中の亜硝酸ナトリウム(3,3g、47ミリモル)の溶液を、5°
Cで、氷酢酸(45id)中の4’−(2−メチルイミダゾi:4. 5−C)
ピリド−1−イル)−ヘンジイル酢酸エチル(12,6g、39ミリモル)の溶
液に滴加した。1.5時間後に、混合物をジクロロメタンとブラインとの間に分
配させた。有機層を再びブラインで洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム水f4液
で洗浄し、乾燥させ(MgSOm L =発させて油を得た。この油は、エーテ
ルを添加すると迅速に結晶化した(9.61g、70%)(シン/アンチ異性体
の2:1混合@5)。
融点168−170℃。
b)2−アセタミド−4′−2−メチルイミノ〉二Jユ」し−シビリドーし一イ
ルベンゾイル エチル
酢酸(33d)および無水酢酸(9d)中の上記a)からの生成物(6g、17
ミリモル)の溶液を、炭素(1g)上の5%パラジウム上で、30℃、50p。
s、i、 (3,45バール)で2時間水素化した。混合物をフィルターパッド
(filterpad)を通して濾通して、ケークをメタノールで洗浄して、濾
液を1発させた。残留物を、メタノール次に10%の酢酸エチル中のメタノール
で溶出するクロマトグラフにかけて、無色の泡沫を得た(6.1g、94%)、
融点71−73°C02M@酸(30af)中の上記b)からの生成物(1,2
g、3.2ミリモル)の溶液を、還流温度に3時間加熱した。溶液を痕発乾燥さ
せて、アミン塩酸塩を無色泡沫(1,35g)として得た、このものを真空で貯
蔵した。
d)N−3’ 4′ −ン了−巳」Lさj企ゾレ(匹つ一7ヨミノ〜4−」3こ
:二仁チlレイミータ二′L1コL−jトニコLL」らす」ニニニし二二(凸ぐ
一土=ヒフs)7N−−メチルモルホリンC1,6d、、16ミリモル)を、か
くはんしたジクロロメタン(25af)中の上記C)からの生成物(0,7g、
1.8ミリモル)、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(0,34g、λ4ミ
リモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩
酸塩(0,89g、4.7ミリモル)および3.4−ジクロロ−安息香酸(0,
42g、12ミリモル)の懸濁液に加えた。26時間後に混合物を蒸発させ、水
と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を乾燥させ(Mg304 ) 、77
発させて、橙色のガム状物を得た(0.69g)。
15%の酢酸エチル中のメタノールで溶出するクロマトグラフィーによって、泡
沫を得たが、このものはジエチルエーテルで研和すると凝固した(0.3g、3
8%)、融点108−118°C0実測値:c、58.78;H,3,76;N
、12.20%、CzzkCIzNaOz 、!4H20(7)必W(i: C
,58,93; H,3,83;N、1λ50%
支」11一旦に−■一
段階d)において適当な酸を使用して、先の実施例に記載したように下記の化合
物を製造した:
(1)δ(DMSO−d、 )2.56(3H,s)、5.16(2H,d J
=5)IZ)、7.28(1)1. d J−5,5H2)、 7.38(IL
t J=8Hz)、 7.80(3H,m)、 7.91(II(、d J=
7H2)、 8.3H3H,s)、8.55およびEl、94 (各々IH,s
)、10.43(18,t J=5Hz)、および13.08(LH,s)。
(2) (CDC!s) 0.05(9B、 s)、2.56(2H,s)、2
.64(3)1. s)、5.04(2H,d。
J=5H2)、6.90(br 18. t)、7.15(3H,s)、7.3
8(01,t、 J=7Hz)、7.54(IIl、 d。
J=7H2)、7.60(2H,d J=9tlz)、8.32(2L d J
=9Hz)、8.45(1B、 d J=5Hz)および9.12 (IH,s
)。
大−施」、−1↓
N二」2−メチl【グ科夕b(kとて一辷l二A−1舌にjチ巷/−辷幻乃−1
4,−5ニーむ一ピリドー1−イル −アセトフエノン
ナトリウムメトキンド(2B 4w、5.26ミリモル)を、窒素下でかくはん
した無水ジメチルホルムアミド(Ion)中のN−(2−トリメチルンリルメチ
ルベンゾイル>−4−(2−メチルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)
アミノアセトフェノン(上記実施例83から)(1,2g、163ミリモル)の
溶液に加えた。この溶液を100°Cで30分間かくはんした後、4縮乾燥させ
た。残留物を酢酸エチル(50M1)に溶解させ、水(3X50d)で洗浄し、
g酸マグネシウム上で乾燥さゼで、減圧下で′fA縮した。15%の酢酸エチル
中のメタノールで溶出するシリカ(230−400メツシユ)上のクロマトグラ
フィーおよびジエチルエーテルでの研和により、標題化合物を吸湿性の白色固体
として得た(200■、20%)。
’HNMR(CDCL ) :2.56(3H,s); 2.64(3H,s)
; 5.04(2H,d、 J・5Hz); 6.90(1B、巾広): 7.
17(LH,d、 J=5Hz); 7.28(38,m); 7.58(IH
,d、 J=7Hz); 7.60(2M、 d、 J=9H2); 8.32
(2H,d、 J=9Hz)+ 8.45(IH,d、 J=5Hz): X.
12
(IH,s)。
↓ニーlx l±火イ、ML/Lf 4ヨー擾ニ二Jザ−Lしニー上−イJΩ−
二き二(3二=もlユ三火し≦ZスLミート
塩化オキサリル(508wg、40ミリモル)を、窒素下、0°Cでかくはんし
た乾燥ジクロロメタン(4af)中の4−(2−メチルイミダゾC4,5−C)
ピリド−1−イル)安息香酸(253■、1.0ミリモル)の!!!濁液に漬加
した。添加が完了した後、この@濁液を室温で1時間音波処理した0次に溶媒を
減圧下で徴発させて、オフ−ホワイトの固体を得て、これを乾燥ジクロロメタン
(4d)に再懸濁させて、乾燥ジクロロメタン(2d)中の3−アミノ−キノリ
ン(288■、zOミリモル)およびトリエチルアミン(505■、5.0ミリ
モル)の溶液を漬加した。こうして得られる混合物を、室温で1時間音波処理し
た後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20m)で処理した。この混合物をジクロ
ロメタン(3X30m)で抽出して、合わせた抽出物を乾燥させ(Na、SO2
)、減圧で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノールで溶出するフラン
シュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を合わせて4
縮し、少量のエーテルで研和して、標題化合物を白色固体として得た、融点25
9−261’C0寞測値+(:、72.56 ;H,5,45;N、18.13
. Cz、H+tNs。の必要値:C,72,80;H,4,52;N、18.
46%3−アミノキノリンを相当するアミンで置き換えて同様の方法で下記の表
に示す化合物を製造した。
H3
(1)δ (300MHz、CDCl y ) 2.64(3H,s)、4.1
1(3H,s)、7.20(IH。
d、J=5Hz)、7.48(LH,t、J=7Hz)、7.60(2H,d、
J=8Hz)、7.65(IH,t、J=7Hz)。
7.92(IH,d、J、8)12)、7.95(18,d、J=8Hz)、8
.38(2H,d、J=8)1z)、8.46(IH。
d、J=5Hz>、8.79(IH,s)、9.13(LH,s)、9.44(
IH,s)。
夫−施−N−エ且
4−2−メチルイミダゾ 45−c)ピリド−1−イル ヘンゾイルヘンノ゛」
且り旦ユ去Z
水素化ナトリウム(60%油分散液、0.2g、5ミリモル)を、かくはんした
テトラヒドロフラン(5m)およびジメチルホルムアミド(5t1り中の1(2
−メチルイミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル)−ベンズアミド(0,5g
。
2ミリモル)の溶液に加えた。50’Cに20分間あたためた後、1.2−L−
スープロモメチルベンゼン(0,53g、2ミリモル)を加えた。25℃で2時
間後に、溶媒を菓発させ、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間
に分配させた。有機層を乾燥させ(MgSO3)、蒸発させて、残留物を得て、
これを5%酢酸エチル中のジエチルアミンで溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して白色固体を得た(0.038g、7%)、融点226−22
9°C0実測値:C,72,79;H,5,14;N、15.12. C,、H
,、N、O,120ノ必要実=1[9
N N−ビス 2−クロロヘンシル−4−2二ノコシタ(辷泊l利1.L−J二
工丁ピリド−1−イル −ベンズアミド
水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液)、(44mg、1.1ミリモル)をか
くはんした無水テトラヒドロフラン(1d)および無水ジメチルホルムアミド(
1d)中の4−(2−メチルイミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル)ベンズ
アミド(252gg、1ミリモル)の溶液に加えた。この溶液を、50°Cでさ
らに20分間かくはんした後、無水テトラヒドロフラン(lIIi)中の塩化2
−クロロベンジル(177■、1.1ミリモル)の溶液を加えた0反応混合物を
、周囲温度で16時間かくはんした後、水で希釈し、2M塩酸を加えてpH1と
してから、重炭酸ナトリウムを加えてpH8として、生成物を酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下
で4縮した。
残留するガム状物を、15%の酢酸エチル中のメタノール溶出するシリカ上のク
ロマトグラフにかけた。2つの続いて生ずる分画のうちの速く移動する成分(極
性がより小さい)と濃縮して、残留するガム状物を超音波浴中でエーテルで結晶
化させて、標題化合物を白色固体として得た(8g、2%)、融点176−18
0゛C0実ン目呵イII: C,66,36; H,4,42; N、 1 1
.1 0.’ CzeHzzC1zNao 。
0.33H,Oの必要値:C,65,59;H,4,46;N、10.93%。
夫−施一斑−上隻隻
2−4−2−メチルイミ ゾ 45−Cビ1ドー1−イル ヘンジρ天土り宏り
1董し±匹
4−(2−メチルイミダゾ(4,5−cl ピリド−1−イル)ベンジルアルコ
ール(7,78ミリモル、1.86g)、チオサリチル酸メチル(8,56ミリ
モル。
1.44g)およびトリフェニルホスフィン(18,56ミリモル、2.24g
)を、乾燥テトラヒドロフラン(30m)に溶解させた。アゾジカルボン酸ジエ
チル(9,34ミリモル、1.95g)を滴加して、混合物を室温で2時間かく
はんしてから、蒸発乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(97
:3)で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。油状
生成物をジクロロメタンに溶解させて、無水MCIで処理した。放置すると、塩
酸塩が結晶した(1.66g、50%)、融点249−253°C0実ljl値
:C,60,12;H,4,67; N、 9.57. C,!H,,N、O□
S、 HCl : 0.75 H2Oの必要値:C,60,14;H,4,90
;N、 9.57%。
実−施一医一上■土
メチル 4−クロロ−2−4−2−メチルイミ ゾ 45−Cピリド−1−イル
ベンジルチオ ベンゾエート4−(2−メチルイミダゾC4,5−c)ピリド
−1−イル)ベンジルアルコール(7,4ミリモル、1.76g)を48%臭化
水素酸(25d)に溶かし15分間還流加熱し次いで減圧下に蒸発乾固した。残
渣をメタノール(10C1d)に溶かしメチル4−クロロ−チオサリチレート(
10ミリモル、2.03g)を加えた。
炭酸水素ナトリウム(25ミリモル、2.10g)を少しずつ加え、混合物を一
晩攪拌した。得られた懸濁液を酢酸エチルへ注入し、ブラインで洗浄し、N a
z SC2上で乾燥し、濾過しそして蒸発乾固した。残渣をシリカクロマトグ
ラフイにかけメタノール、ジクロロメタン(97:3)で溶出すると純粋な生成
物が得られた。これをジクロロメタンに再溶解しエタノール性塩化水素で処理し
た。i8液を蒸発乾固し残渣を酢酸エチル/メタノールから再結晶すると塩酸塩
(3,69g。
95%)が得られた。m、p、233〜255℃、実測値: C,56,82;
H。
4.39 ; N、 8.87.理論4fLcc、□H+sC]、 N2ChS
、HC1,0,25H□0):C,56,84;H,4,20;N、9.04%
。
叉−施一斑一上立l
f−クロロフェニルチオメチル
ゾ 4 5−C ピリジン
上記化合物は、出発物質として2−クロロ−ベンゼン千オールを用いて実施例1
01の手法にしたがって作られた。M.P、278〜280°C.実測値:C。
58、75 ;H. 4.3 L ;N. 10.38。理論値(C.。H.、
CtN.S・HCI・0、25H20) : C. 59.04 ;H, 4.
3 1 :N,10.33%。
実−施一億一土立主
2− 4− 2−メチルイミニA工1ー足二二1ざW二」工づフリニΣ乙区火土
m支二香敢
メチル2− C4− (2−メチルイミダゾC4.5−c)ピリド−1−イル)
ベンジルチオ〕ベンゾエート(λ5ミリモル、1g)をエタノール(20d)に
溶かし2N水酸化ナトリウム(15af)を添加した.混合物を一晩攪拌し次い
で水へ注入しジクロロメタンで洗浄した.水層を酢酸で酸性化しジクロロメタン
(3x75Mりで再抽出した.集めた抽出液をN a z S O 4上で乾燥
し、濾過しそして蒸発乾固した.得られた白色固体をエーテルで洗浄した(0.
8 1 g, 8 6%)。
M,P.251〜254°C.実測値:C.65.95iH,4.68;N,1
0.71。
理論値( C z + H + q N s O z S・0.5H.O) :
C, 65.63 ;H. 4.69 ;N。
10、94%。
実二1L」1−L更生
4−クロロ−2− 4− 2−メチルイミダゾ 4 5−C゛ピリド1−介とY
ベンジルジチオ 8吉
上記実施例を実施例101の化合物を用いて続けると標題生成物が78%収率で
得られた,M,P.264〜267°C.実7M値:C. 61.31 ;H,
3.95;N.10.11.理論値(Cz+H+iN*C10工S) :C.
61.54;H. 3.91 ;N,10.26%。
実施例105
上Lニノ」i灰皿2 =、−14−二■−2−−と千ノヒ歪j1メノニkA1〜
工霞二旦ニーく一す、上ご一上二イル−)−ベンジルチ止乙に1ま上
2− (4−(2−メチルイミダゾ(4,5−e)ピリド−1−イル)ベンジル
チオ〕安息香酸(1ミリモル、375*)をジクロロメタン(10af)中で攪
拌し、ジメチルホルムアミド1滴を加えた。塩化オキザリル(2ミリモル、25
4略)を加え、混合物を窒素下に90分間攪拌した。f4媒を減圧下に除去し残
渣をジクロロメタン(10m)に溶かしメチルアミンの水冷溶液(エタノール中
33%溶液10d)へ滴加した。混合物を0℃で30分間攪拌し次いで水へ注入
しジクロロメタン(3X50m)で抽出した。集めた抽出液をN a zS O
aで乾燥し、濾過しそして蒸発乾固した。シリカカラムクロマトグラフィにかけ
ジクロロメタン/メタノール(97:3)で溶出することにより精製した。生成
物含有フラクシヨンを講究乾固しエーテルとともに磨砕すると結晶化した(0.
28g、73%)。
M、P、172〜174℃、実測値:C,67,26;H,5,25;N、13
.92゜理論イi口f (CzzHエ。N、O3,0,25H,O) :C,6
7,26;H,5,22;N。
14.27%。
適当な酸を用いジメチルアミンと反応させながら前記実施例に記載のように以下
の化合物を調製した。
メチル 2− C4−(2−メチルイミダゾ[4,5−c)ピリド−1−イル)
5 ベンジルチオ〕ペンヅエート(1ミリモル、389■)をジクロロメタン(
15Mi)に溶かし、水浴中で冷やし、m−クロロ過安息香酸(85%、1ミリ
モル。
203Mg)を加え、溶液を2時間攪拌し、次いで粉炭酸水素す)IJウム湾液
へ注入し、ジクロロメタン(3X50Ill)で抽出した。集めた有機抽出液を
N a z SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、残渣をシリカカラムクロマ
トグラフィにかけジクロロメタン/メタノール(97:3)で溶出することによ
り精製した。生成物含有フラクションをT全乾固し、残渣をジクロロメタンから
再結晶化した(0.33g、81%)、M、P、146〜148’c、実測値:
C,64,79;H,4,74;N、10.24.理論値(C!!)(、、N、
0ffS) : C,65,19;H,4,69;N、10.37%。
夫−崖一涯−109−112
前記実施例に記載されたように実施例102〜107の適当なチオ化合物をメタ
ークロロ遇安息香酸で酸化すると以下のスルホキシドが得られた:実−施一撚一
土土ユ
N−メチル−2−′4−2−メチルイミ ゛シーr45−Cピリド−1−イルヘ
ンシルチオ ヘンズアミド−5S−ジオキシド′N−メチル−2−C4−(2−
メチルイミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル)ベンジルチオ〕ベンズアミド
ー3−オキシド(0,25ミリモル、101■)を、ジクロロメタン(10m)
に溶かし水浴中で冷却した。a塩酸(5滴)を加え続いてm−クロロ過安息香酸
(85%。0.25ミリモル、51■)を加え、混合物をO′Cで2時間次いで
室温で2時間攪拌した。混合物を5%炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロ
ロメタン(3x50af)で抽出した。集めた抽出物をN a 2S 04で乾
燥し、濾過し、蒸発乾固し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィにかけジクロ
ロメタン/メタノール(96:4)で溶出することにより精製した。生成吻含存
フラクノゴンを蒐発すると油状物が得られこれをエーテルとともに磨砕すると結
晶化した(14■、13%)、M、P、241〜243°C0実測値:C,61
,91;H,4,75;N、12.79.理論値(Cz□H2゜N、O,S。
0.33H2O):C,61,97;H,4,85;N、13.14%。
叉−施一鍔一上↓↓
NN−ジメチル−4−クロロ−2−4−2−メチルイミ ゾ 45−C且ユヱニ
上二盃止乏l乏土±主Y丘ヱス11上二j−5二2オまZ±相当する4−クロロ
−誘導体で出発し上記手法を続けると標題化合物が得られた。M、P、193〜
194℃;実測値: C,57,81; H,4,48、N、11゜50、 理
1;歯M (CtxHz+CI N−0xS、0.5 HzO) 二 C,51
,80; H,4,61−r 2−ジメチルアミノカルボニル フェニルスルフ
ィニルニュニュ1ニ2−メチルイミダゾ 45−c ピリド−1−イル フェら
±とL久/二RN、N〜ヅメチル−2−C4−(2−メチルイミダゾE4.5−
c)ピリド−1−イル)ベンジルチオ〕ベンズアミドー3−オキシド(0,3ミ
リモル、1251g)を乾燥ジクロロメタン(110m)に溶かし、無水塩化水
素を添加した0m−クロロ過安息香酸(85%、0.3ミリモル、6111g)
を加え、混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで5%炭酸ナトリウム溶液へ注入
し、ジクロロメタン(3X50+d)で抽出した。集めた有機抽出液をN a
t S Oa上で乾燥し、濾過しそして蒸発乾固した。残渣を高圧液体クロマト
グラフィにより精製し、精製物をジエチルエーテル(17gg、13%)から結
晶化した。M、P、174〜176°C0実測値:I:、60.90 ;H,4
,70;N、12.14.理論値(Cz x Hz t N a O* S・H
zO): C,61,06;H,5,30;N、1139%叉−施一側ニュ」−
員−
(a)ダブリ恥 レーレスト(W、 Lebrest)、テトラヘドロン197
3.29゜635の方法にしたがって、四塩化チタン(4,40d、40ミリモ
ル)を5〜1o’cr窒素化に乾燥テトラヒドロフラン(80m)へ加えた。ジ
メチルマl:1不−h (2,64g、20ミリモル)をシリンジにより加え、
続いて乾燥テトラヒドロフラン(80m)中に4−(2−メチルイミダゾ(4,
b−c〕ピリド−1−イル)ベンズアルデヒド(4,74g、20ミリモル)が
溶解している液を加えた。
最後に乾燥ピリジン(4,85af!、60ミリモル)を漬加し、得られた懸濁
液を室温にで24時間撹拌した。メタ、?−ル(30d)を加え、得られた白色
懸濁液をジクロロメタン(100dl)、氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液
(500〆)の混液へ注入した。チタン塩を濾去し、ジクロロメタンで洗浄した
。濾液層を分離し、水層を・ジクロロメタン(2X100m)で抽出した。集め
た有機抽出液を乾燥(MgSO,)Li+l縮すると黄色油状物が得られた。ジ
エチルエーテル(5・Od)を添加すると生成物が結晶化し、そ(7て濾去し、
乾燥するとジメチル4′(2−メチルイミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル
)ベンジリデンマロネートが白色固体(5,1g、73%)として得られた。一
部を温酢酸エチルから再結晶化した。M、P、]、555〜1.56°C0実測
値:C64,79;H,4,95;N、11.87.理論イI(C,、H,、N
、0):C,64,95;H,4,88;N、11.96%。
(b)乾燥ジメチルホルムアミF(5m)中に4.5−ジクロロ−2−二トロト
ルエン(2,472g、12.0ミリモル)が溶解している液を、乾燥ジメチル
ホルムアミド(40〆)中に水素化ナトリウム(600g+g、60%油中分散
液、15゜0ミリ玉ル)およびジメチル4′−(2−メチルイミダゾ[4,5−
C〕ピ゛ノド−1−イル)ベンジリデンマロネート(aから)が懸濁している液
へ2分間かけてシリンジにより添加し、その間温度を15″C未満に保った。得
られた褐色’4?fiを20″Cで3時間撹拌し、氷酢酸(2mN)を加えた。
混合物を酢酸エチル(400af)へ注入し、飽和重炭酸ナトリウム水?8液を
加えることにより78液を塩基性にした。有機層を水(3X100d)、ブライ
ン(100m)で洗浄し、乾燥(MgSO,)Lそして減圧下にa縮した。粗生
成物をクロマトグラフィにかけ酢酸エチル/メタノ−・ルの勾配液で溶出するこ
とにより精製すると標題化合物が白色固体(1119g、56%)として得られ
た。m、p、94〜96℃(メタ71−ル)、実測値:C,53,18;H,4
,30;N、 9.51.理論値(C,あH−CIE N、O,,1,5H!0
) : C,53,43;H,4,31;N、9.5Q%。
[XUL土L7
2ムシ辷J二」し7まl二4−、5二ノー鉛91王三四バー」ニーニー4−二(
主ニー〕1シとイー≧グゾベi7〜.1:」−]」]卯万−トニ↓ニーイ、少−
7−と=少〕−1テ、少YP−ネー二上25%三塩化チタン水溶液の溶液(4a
d、6.5ミリモル)を、室温にて窒素下に、ガス抜きしたメタノール(15m
)中にジメチル2−(4,5−ジクロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−
(2−メチルイミダゾl:4. 5−c)ピリド−1−イル)フェニJし〕エチ
Jレマロネート(557■、1.0ミリモル)がン容解している液へ漬加した。
溶液を1時間攪拌し、ジクロロメタン(50m)へ注入しそして重炭酸ナトリ1
リム飽和水溶液を加えることにより塩基性化した。沈でんした塩を濾去しジクロ
ロメタン(150m)で洗浄した。濾液を分離し、乾燥(MgSO,)Lそして
減圧下に濃縮すると標題化合物が白色固体(45211g。
86%)として得られた、m、P、186−188℃(メタノール)。
’HNMR(300MHz、CDCI3 ) :2.52(38,s)、2.5
9(IL d、 J=12Flz)、3.15(IH,dd、 J=12および
2[1z)、3.55(3F1. s)、3.70(111,dt、 J=12
および2Hz)、3.9031’l、s)、3.96(18,d、 J=12H
2)、4.44(28,br s)、6.25(1日、S)。
6.78(IH,s)、7.03(18,d、 J=6Hz)、7.29(48
,s)、8.39(IH,d、 J=6Hz)。
9.07(IH,s)。
宜二]に桝−−1−1−4
1−■2−クロニー1と七匹ひ一二賃二盃上土之−幻にボ三火二」−上(−+L
4−てスニを汗2−クロロベンズアルデヒド(18g、19.9ミリモル)、エ
チル 4′=(2−メチルイミダゾC4,5−c〕ピリド−1−イル)ヘンジイ
ルアセテート(6,4g、19.9ミリモル)およびピペリジン(100μりの
混合物を、室温にて48時間アセトニトリル(30I11)中で攪拌した。混合
物を蒸発乾固し、残渣をシリカクロマトグラフィにかけ酢酸エチル/メタノール
(5:1)で溶出した。
生成物含有フラクシヨンを集め1発すると標題化合物(5,3g、60%)が得
られた。
’HNMR(CDC] y ) : 1.35(3H,t+ J=8Hz)、2
.53(3H,s)、4.27(21’l。
q、 J=8Hz)、7−9.1(12H,+m)。
支」劃−例−−Lユに−上又則
出発物質と1.て適当な芳香族アルデヒドを用いて実施例118の方法により以
下の化合物が得られた4、
実−1−3二」貝
水素化ホウ素ナトリウム(0,012g)を、20℃にてエタノール(2m)中
に3−(2−クロロフェニル)−2−エトキシカルボニル−1−C4−C2−メ
チルイミダゾC4,5c〕ピリド−1−イル)フェニルコブ1フブー2−エン−
1−オン(0,13g、0.3ミリモル)が溶解している液へ一度に添加した。
1時間後、混合物を酢酸エチルとブラインの間に分配した。有機層を乾燥(Mg
SO4)し蒸発するとガム状物が得られた。ソリ力クロマトグラフィにより精製
すると濃色ガム状物(0,12g、91%)が得られた。実測値:C,61,7
9;H,5,41;N、8.93.理論値(C!SHX、CIN、O,,2H!
O):C,61,79;H,5,81; N、 8.65%。
トルエン(15m)中にエチル4’ −(2−メチルイミダゾ(4,5−c)ピ
リド−1−イル)−ベンゾイルアセテ−1−(Ig、3ミリモル)および2−ク
ロロベンジルアルコール(1,4g、IQミリモル)が溶解している液を20時
間還流加熱し、次いで冷却しそして著発した。残渣をクロマトグラフィにより精
製すると無色泡状物(1,23g、95%)が得られた。
実測値:C,64,15;H,4,38;N、 9.55.理論値(CzsHI
*ClN5Oz・(15H,o) : C,64,41;H,4,47;N、
9.80%。
b)ピペリジン(0,02m)を、22℃にてアセトニトリル(8d)中にa)
からの生成物(0,7g、1.ロアミリモル)および2−クロロベンズアルデヒ
ド(0,28g、2ミリモル)が溶解している攪拌液へ添加した。混合物を62
時間放置し、次いで渾発しそしてクロマトグラフィにより精製すると標題化合物
が無色泡状物(0,39g、43%)として得られた。 m、p、59=6 L
℃、真実測値:C。5.55;H,4,10;N、7.40.理論値CCxa
Hz□CIxN30s ・o、51(to): C,65,35;H,4,02
;N、7.62%。
!−族−勇−上λ主
l二A2−クロ町λLUり二」ニュニ鑓、ニノl恐A」ノンゴ1−−fゴJ、−
且ユ上ユ土ユイ丑去フ、丘Aケユ」−オキソ−2−プロペン固体水酸化ナトリウ
ム(0,04g、1ミリモル)を、25°Cにてメタノール中に2〜クロロベン
ズアルデヒド(0,194g、1.4ミリモル)および4’−(2−メチルイミ
ダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)アセトフェノン(0,35g。
1.4ミリモル)が溶解している攪拌溶液へ添加した。水(2〜3t4)を添加
して溶解を促進した。2時間後、2M塩酸続いて重炭酸ナトリウム溶液を添加す
ることによりpHを8に調節し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。存機層
をMg S O4で乾燥し蒸発するとガム状物となった@tJ4製用ク日用クロ
マトグラフィ10%メタロール・酢酸エチルで溶出すると固体が得られ、これを
メタノールから再結晶すると標題化合物(0,08g、16%)が得られた。m
、p、155〜 ・157℃、実測値:C,70,67;H,4,22;N、1
1.12.理論値CCztH,,CIN、O) : C,70,68;H,4,
31;N、11.24%。
叉−施一曇〜上又互 ・
EJよびZ−t−−yヱ梧二又二二C4’二二12二、<−+四<;yv’r↓
−1二且Yざユ上二」二幕フリニ孔独ミyル互天Zナトリウムメトキンド(0,
11g、2ミリモル)を、集水ジメチルホルムアミド(5m)中に4’ −(2
−メチルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)ベンズアルデヒド(0,2
4g、1ミ′Jモル)およびベンンルトリフェニルホスホニウム クロリド(0
,43g、1.1ミリモル)が溶解している攪拌液へ添加した。
23℃で18時間後、溶媒を茅発し残渣を酢酸エチルと水の間に分配し7た。有
機抽出液を水で3回洗浄し、乾燥(MgSO,)L、蒸発するとガム状物が得ら
れた。調製用クロマトグラフィにかけ5%メタノール−酢酸エチルで溶出すると
、非結晶の固体(0,13g、44%)が得られた。(E/Z異性体の比はほぼ
9:1であった)
’HNMR(CDCIs ) :2.57(3H,s)、6.68および6.8
1 (名々IH,d J=14Hz>、7.13(IL d J=4.5h)、
7−23(21d J=8Hz)、7.34(5L brs)、7.49(2H
,d JJHz)、8.42(IH,d J=4.5Hz)および9.07(1
B、 s)。
ナトリウ1、メトキシド(0,33g、6ミリモル)を、窒素下に乾燥ジメチル
ホルムアミド(10H1)中2−(トリメチルシリルメチル)ピリジン(0,5
5g。
3.3ミリモル)および4’−(2−メチルイミダゾ(4,5−Clピリド−1
=イル−ベンズアルデヒド(0,71g、3ミリモル)が溶解している攪拌液へ
添加した。30分後、はとんどの溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分
配した。を機層を水で数回洗い、次いで乾燥(MgSO4)Lそして1発すると
油状物が得られた。調製用クロマトグラフィにかけ20%メタノール−酢酸エチ
ルで溶出し、続いてエーテルとともに磨砕することにより精製すると、白色固体
が得られた(0.1%、11%)、M、p、160〜162℃、実測値:C,7
2,23;H,5,46i N、16.69.理論値(Cz。H,5N−0・0
.125 H,O) C。
72.21 、H,5,53;N、18.84%。
ナトリウムメトキシド(4,32g、80ミリモル)を、ジメチルホルムアミド
(210IIIfり中に2〜クロロベンジルトリフエニルホスホニウムプロミド
(20゜2g、44ミリモル)および4’−(2−メチルイミダゾ[4,5−c
)ピリド−1−イル)ベンズアルデヒド(9,5g、40ミリモル)が懸濁して
いる攪拌液へ添加した。混合物を3時間100℃まで加熱し次いで著発し、そし
て残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。存機層を乾燥(MgSO,)l、9発
するとガム状物(20g)が得られ、これをシリカクロマトグラフィにかけ5%
〜25%メタノール−酢酸エチルの勾配液で溶出すると2つの生成物が得られた
:a)E−異性体、無色泡状物(0,5g、4%)’HNMR(CDsSOCD
h ) ’2.46(3B、 s)+ 6.91および7.05 (各々1M。
d J=15Hz)、 7.15(LH,d J=5Hz)、 7.33(2H
,d J=7.5Hz)、 7.49(4H,−)。
7.66(IH,t J=7.5Hz)、7.90(1)1. d J=7.5
Hz)、8.28(LH,d J=5Hz)および8.89(LH,s)。
b)z−異性体、トルエンから再結晶(7g、52%)、M、p、213〜21
5℃。
’ HNMR(CD、5OCD3 ) :2.51(3B、 s)、7.25(
IH,d J=5Hz)、 7.50(2H,−)、 7.67(3R,sL
7.75(IH,t J=7.5)1z)、 7.91(3H,−)、 8.0
7(LH,dJ=7.5Hz)、8.30(IJl、 d J=5Hz)および
8.92(]、IHs)。
実−族一斑−1主工
1−4−2−メチルイミ ゛ゾ′45−Cピリド−1−イル 入五三夾Y二上二
t −F−’/二2233444−へブ フルオロブ ンヘプタフルオロプロピ
ルヨージド(60ミリモル、17.76g)がエーテル(200af)中に溶解
している液へフェニルマグネシウムプロミド(55ミリモル、18.33af)
(3Mエーテル中)を加え、その間内部温度を一60℃未満に維持した0次いで
混合物を15分間−70°Cで攪拌し続いてテトラヒドロフラン(40aり中の
エチル[4−(2−メチルイミダゾ[4,5−c〕ピリド−1−イル〕ペンヅエ
ート(25ミリモル、7.05g)を滴加し再び一60″C未満に維持する。混
合物を5時間かけて非常にゆっくり0℃まで温め次いで塩化アンモニウム溶液で
急冷した。混合物を水へ注入後、生成物を酢酸エチル(2X300m)で抽出し
、集めた有機抽出液をM g S Oa上で乾燥し、濾過し、痕発乾固した。
残渣をシリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン/メタノール(95
:5ンで溶出し次いで酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。 (5,41g、
53%)、M、P、138〜141”C,実測値:C,4]、10 ;H,2,
74、N。
10.01.理論[(C,TH,、F7NffO0,5HfO):C,49,2
9;H,2,68;N、IO,14%。
夫−128
1−’4−2−メーf−ルイミ’ソr4 5−c)ヒI F −−イル7、正」
ε−−2233444−ヘプタフルオロ−1−4−フルオロ1L二火Lブタノー
ル
1− (4−(2−メチルイミダゾ[4,5−c〕ピリド−1−イル)フェニル
〕−1−オキソ−2,2,3,3,4,4,4−へブタフルオロブタン(1ミリ
モル、405■)をテトラヒドロフラン(10m)に溶かし、−40°Cまで冷
却した。4−フルオロフェニルマグネシウムプロミド(5ミリモル、5d、1M
テトラヒドロフラン中)を滴加し、1時間かけて室温まで温め、次いでさらに室
温で2時間撹拌した0反応物を塩化アンモニウム溶液でで冷し水(100d)へ
注入し次いで酢酸エチル(3X50d)で抽出した。集めた有機抽出液をM g
S Oaで乾燥巳、濾過しそして7発乾固した。残渣をシリカクロマトグラフ
ィにかけ酢酸エチル/ジエチルアミン(98:2)で溶出することにより精製し
、生成物含有フラクションを1発乾固し、残渣をエーテルから再結晶した(13
41mg、27%)、M、p、192〜194℃、実測値:C;54.77;H
,3,31;N、 EL37、理論値(CziH,SF、N、○) : C,5
5,09;H,199;N、 8.38%。
叉−施一廻−1λ旦
4 4 2 )+ル4q ’7’ 4 5 c h’J) 1 4)Iz ’;
7.丘/lzLニテ上i云立ヱ土主三ニエ叉y二土二主二四グリニヤール試薬と
してヘプタフルオロプロピルマグネシウムプロミドを用い前記方法と同様にして
上記のものを調製し、5%収率が得られた。M、P、221〜223℃、実測値
:C,41,74;H,1,91;N、 7.30.理論値CCz−H++F+
nN5O) ; C,41,44iH,2,11;N、 7.30%。
犬−施一拠一土l立
4−1 4− 2−メチルイミ ゾ 45−Cピリド−1−イル フェニ/L、
1ニュ、ユニ」ユλ工」 33−ヘプタフルオロペン ノー2−オー少グリニヤ
ール試薬としてメチルマグネシウムブロミドを用いて前記方法と同様に上記のも
のを調製すると生成物が56%収率で得られた。M、p、233〜235℃、実
測(+!:C,5]、15;H,3,31;N、9.82.理論値(C,H,、
F。
N、○):C,51,31;H,3,33;N、9.98%。
実−族一拠−111
1二”%グZ7匹オロプロビルー3−ヒドロキシ−3−r4−2−メチルイミダ
ノニ14 へ]]トfジ丑ユニイッ?〕−7−千−モラヤ〕フーワ」シ1−ン=
7−且ニドビス(トリメチルシリル)アセトアミド(5ミリモル、1.24W1
.)をテトラヒドロフラン(15m)中に溶かし、Cot/アセトン浴中で一7
8℃まで冷却した。ブチルリチウム(2,2M、ヘキサン中、5ミリモル、12
7jf)を5分間にわたって漬加し、溶液をさらに15分間−78℃で攪拌した
。トルエン溶液の蒸発により新しく乾燥した1−〔4−(2−メチルイミダゾ(
4,5−c’Jピリド−1−イル)フェニル〕−1−オキ゛八−2,2,3,3
,4,4,4−へブタフルオロブタン(1ミリモル、405■)の溶液をテトラ
ヒドロフラン(15d)に溶かし、20分間かけて陰イオン溶液へ滴加した、混
合物を一78°Cで13時間攪拌し次いで冷却浴を除き、混合物を塩化アンモニ
ウム溶液で急冷した。反応1合物を水(100af)に注入し、酢酸エチル(3
x50ad)で抽出した。IIめた有機抽出液をM g S Oaで乾燥し、濾
過し、痕発乾固した。シリカクロマトグラフィにかけて続いて酢酸エチル/エー
テルから再結晶するとiff化合物(14s9.3d%)が得られた、m、p、
233〜239℃分解。実測値:C,48゜93 ;H,3,31;N、1λO
O8理論値(C,、H,、F、N、O□) :C,49,1。
4;H,3,23;N、1107%。
夫−1−一部
1、−(4−(2−メチルイミダゾC4,5−clピリド−1−イル)フェニル
〕−1−オキソ−2,2,3,3,4,4,4−へブタフルオロブタン(6ミリ
モル、2.43g)をテトラヒドロフラン(30m)中に溶かし、水浴中で冷却
した。
・ジメチルスルホキソニ―ウムメチリド(0,6Mテトラヒドロフラン中、10
ミリモル、16.7aZ)を漬加し、溶液を20分間0℃で撹拌した0次いで反
応混合物をブうイン−・注入し、酢酸エチル(3x50g)で抽出した。集めた
有機抽出液をM g S Oaで乾燥し、濾通しそj7て蒸発乾固した。残渣を
ノリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン/メタノール(97:3)
で溶出するとオキシランが不安定な油状物として得られこれはただちに使用され
た6b)1−へブタフルオロプロピル−1−(4−(2−メチルイミダゾ(4,
5−C〕ピリド−1−イル)フェニルオキシラン(0,6ミリモル、250■)
およびナトリウムトリアゾール(1ミリモル、93■)を室温にて40分間ジメ
チルホルムアミド(5W1.)中に攪拌した0反応混合物をブラインへ注入し酢
酸エチル(3X50m)で抽出した。集めた抽出液をM g S Oaで乾燥し
、濾過しそして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィにかけジクロロメ
タン/メタノール(94:6)で溶出することにより精製し、た、生成物含有ク
ラクションを弾発乾固しエーテルとともに磨砕すると標題生成物(80wg、2
7%)が得られた。
m、p、211〜213℃、実測価:C,4B、39;H,3,26;N、1a
40゜理論値(CzoH+5FqNho、0.1 (CzHs)go、0.5H
zO): C,4&53 ;H,3,37、N、16.65%。
皇−JLJL二1.H
1二]ダ乙乙二、Vニユプグ−二しオ口ブロくル:」ニニLtニーΩニーl−±
ノリ←ミッタニー45−c ピ“ ドー上ニイ男4二乙ん土匹JノJ5仕−少上
記のものを前記寞施例と同様であるがしかしオキシランをシアン化ナトリウムと
反応させることにより調製してMll化合物を得た。m、p、290〜291℃
(分解)、実測値:C,51,12;H,3,05;N、12.48. [m[
(C1゜H13F?N40):C,51,12;H,’191 ;N、12−5
6%。
裏二ムー叶」ユ(
N−工影二憧二勿些−1丘上Lユニ【す土乙シー!リニにA−λ二4天±乙ユノ
孜二0し」「二u!n丘二り二1火Yごンズア糺尺2−(2−クロロフェニル)
−2−ヒドロキシエチルアミン(2,56ミリモル。
440■)およびトリエチルアミン(3,15ミリモル、318g)をジクロロ
メタン(20id)に溶かし、溶液を水浴中で冷却した。ジクロロメタン(20
m)中に4−(2−メチル−イミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)ベンゾ
イルクロリド(1,57ミリモル、426■)がジクロロメタン(20m)中に
2.fiiシている液を添加し、混合物をO″Cで15分間次いで室温で45分
間撹拌した。混合物をIN塩酸へ注入し有機層を分離した。水層を2N水酸化ナ
トリウムで塩基性化し次いでジクロロメタン(3X 1.00d)で抽出した。
集めた有機抽出液をN a z S Oa上で乾燥し、瀘通しそして蒸発乾固し
た。シリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン/メタノール/アンモ
ニア94:6:0.1で溶出し次いで生成物音をクラクションを蒸発乾固するこ
とにより精製した。得られた油状物を少量のジクロロメタンに溶かし、生成物を
冷エーテルで沈でんさせた(0.24g、37%)、M、p、126〜128°
C0実測値: C,63,52; H。
4.6 ]、 ;N、13.19゜理論値(CzJ+*ClN40□ ・0.5
HzO):C。
63.54.)(,4,131;N、13.47%。
金属ナトリウム(846■、36.8ミリモル)を窒素下に乾燥メタノール(2
50W1)に溶かした。ジメチル2−(2−アミノ−4,5−ジクロロフェニル
)−1−C4−(2−メチルイミダゾE4.5−c)ピリド−1−イル)フェニ
ルクーエチル−マロネート(寛施例117から、16.15g、30.16ミリ
モル)を添加し、混合物を4.5時開運流加熱し、冷却しそして4N塩酸15W
1および氷へ注入した。飽和重炭酸ナトリウム水を添加してpHを7に&1節し
、生成物をジクロロメタン(4X150m)で抽出した。集めた抽出液を乾燥(
MgSO,)L減圧下に濃縮すると白色固体(14,62g、96%)が得られ
た。一部をメタノール/ジクロロメタンから再結晶するとm、P、221〜22
3℃であった。生成物の立体化学はH,−H,結合定数(9H2)から定められ
た。実測値:C160,29;H14,11;N、11.50.理論値(C−5
H!。01□N 4 Qユ);C,60,62;H,4,07;N、11.31
%。
!−施−億一土旦互
一り一旦二ジクロロー4−4−2−メチルイミ ゾ 45−c ピリド−にヱ火
バ2五ニル −2 3 4 5−−トーヒドローIH−1−ベンズア亘乾燥ヒリ
ジン(200d)中に7,8−ジクロロ−3−メ(・キシカルボニル−4−(4
−(2−メチルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)フェニル〕−2,3
,4,5−テトラヒドロ−IH−1−ベンズアゼピン−2−オン(14゜42g
、29.1ミリモル)およびヨウ化リチウム(19,36g、145.5ミリモ
ル)が混合している液を窒素下に2時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、調
製用クロマトグラフィ(酢酸エチル/メタノールを用いた勾配溶出) 4mより
精製すると標題化合物(9,52g、75%)が得られた、m、p、314〜3
16’c(メタノール/ジクロロメタンから再結晶後)、実測値:(,62,1
4;H。
4.24;N、12.23.理論値(CzxH+5CIzN、o・0.5H,O
):C。
61.89 ;H,4,29、N、12.55%。
13ユ
室温にて窒素下に、乾燥ジメチルホルムアミド(10m)中に7,8−ジクロロ
−4−(4−(2−メチルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)フェニル
)−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−1−ベンズアゼピン−2−オン(1
,093g、2.5ミリモル)および水素化ナトリウム(150mg、60%油
中分散液、3.75ミリモル)が混合している液を5分間超音波処理し、次いで
さらに1時間攪拌した。ヨウ化メチル(171d、Z75ミリモル)をうす茶色
溶液へ添加し、混合物を1.25時間攪拌し、次いで過剰の水冷希塩酸へ注入し
た。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、生成物をジク
ロロメタン(4X125m)で抽出した。集めた抽出液を乾燥(MgSO,)L
、、減圧下にfl縮した。残渣を調製用クロマトグラフィにかけ酢酸エチル/メ
タノール(9:1)で溶出することにより精製して白色固体(848■975%
)を得た。
m、P、259〜261°C(酢酸エチルから再結晶後)、実測[:C,63,
33゜H,4,74; N、11.85.理論値(CxaH□C1zN−0・0
.25CH,CO。
C,H8) : C,63,43;H,4,68;N、11.84%。
138〜139
ヨウ化メチルの代りに2−ピコリルクロリドおよび4−クロロペンジルクロリド
を用いて、実施例137の方法により7.8−ジクロロ−4−C4−(2−メチ
ルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)フェニル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−IHl−ベンズアゼピン−2−オンから以下の化合物を調製した。
0」」旦
6− r4’−工鼾二LL火り辷わβ145二L>e’)’F二り二土火しヱと
玉止ニー5−ノl又−二11「二L−1ニジよ−LニーL支−Aユ澄ンズアゼビ
η二λ二tZジメチルスルホキシド中にヘキサン洗浄水素化ナトリウムが溶離し
ている液(0,5af中4■)を、ジメチルスルホキシド(1d)中に2−(2
−シアノメチルベンジルアミド)−4’ −(2−メチルイミダゾ(4,5−c
)ピリド−1−イル)アセトフェノン(0,05g、 0.12ミリモル)が溶
解している攪拌液へ添加した。溶液を雰囲気温度で16時間攪拌し、次いで酢酸
エチルとブラインの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO
,)Lそして溶媒を葵発すると黄色固体(0,028g)が得られた。調製用ク
ロマトグラフィにかげ、酢酸エチル中5%次いで15%メタノールで溶出すると
、櫂題生成物が黄色固体(0,011g、23%)として得られた。m、p、3
20”C以上。
’HNMR(CDCI x ) :2.62(38,s)、4.58(2B、
s)、7.17(LH,d、 J=5.711z)、7.45(2H,d J=
8.582)、7.60(2B、 w)、7.76(18,t J=7.5Hz
)、 8.13(2H,d J=8.5Hz)、8.17(LH,s)、8.4
3(2H,m)および9.08(LH,s)。
皇−施一億−1互1
エチル 4′−2−メチルイミダゾ 45−c)ピリド−1〜イル−72二2′
−二トロフェニルアセチル −2−ベンゾイルアセテートヘキサン洗浄水素化ナ
トリウム(0,053g、λ2ミリモル)を、乾燥テトラヒドロフラン(8m)
中にエチル 4’−(2−メチルイミダゾ[4,5−c]ピリド−1−イル)ベ
ンゾイルアセテート(0,65g、2ミリモル)が溶解している攪拌液へ添加し
た。0.5時間後、固体2−ニトロフェナシルプロミドを少しずつ添加し、得ら
れた褐色溶液を1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、1M塩
酸でPH7まで水性層を緩衝化した。有機層を乾燥(MgSO,)し、1発乾固
した。IJR製用クロマトグラフィにかけ5%メタノール−酢酸エチルで溶出す
ると標題生成物が泡状物(0,61g、63%)として得られた。
’HNMR(CDCIz ) : 1.29(31(、t J=7.5)1z)
、2.67(3H,s)、3.68(IN。
dd J=16.5Hz)、3.79(LH,dd J=16.8Hz)、4.
28(2H,q、 J=7.5Hz)、5.23(IH。
dd J=8.5)1z)、 7.19(IL d J−5,3Hz)、 7.
60(28,d J=8.5Hz)、 7.69(2H,−j。
7.83(IH,t J=5.51(z)、8.18(ill、 d J=9H
z)、8.40(21(、d J=8.5Hz)、8.50(18,d J=5
−41(z)、9.12(11(、s)。
1−意一斑−L(λ
」ニバ上−仁がυ介えtA÷±−1二立ルく児巳二りニー(四去りj≧グδ−二
J二二l二二ニトロフエニ四しブ12二」工4−、;t72M塩酸(12m)中
にエチル4’ −(2−メチルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)−2
−(2’−ニトロフェニルアセチル)−2−ベンゾイルアセテ−1−(0,6g
、1.23ミリモル)が溶解している液を100°Cで5時間加熱し次いで冷却
し、固体炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルと水の間に分配した。水
層を酢酸エチルで再抽出し、集めたを機層を乾燥(MgSO4)し溶媒を1発し
た。調製用クロマトグラフィにかけ、3%メタノール−酢酸エチルで溶出すると
、標題化合物が黄色固体(0,186g、37%)として得られた。
’HNMR(CDCI 3 ) :2.62(3H,s)、3.37および3.
62 (各々28. t J=5.9H2)、7.15(IL d J=5.9
Hz)、7.55(2L J=8.4Hz)、7.70(28,m)、7.80
(IH,m)、8.18(IH,d、 J=8.2Hz)、8.31(2H,d
J=8.4)1z)、8.44(IH,d J=5.5Hz)#よび9.1(
1(11(、s)。
実−施一倒一」」J−
1−2′−アミノフ五三/Iz −4−r4’〜 2−メチルイミ ′ゾ 45
−工1杏銀」ニニ辷二ヱ匝並ンー14−ジオンエタノール(8m)中に1− [
4′−(2−メチルイミダゾ[4,s−c〕ピリド−1−イル)フェニル]−4
−(2’−二トロフェニル)ブタン−1,4−ジオン(0,18g、 0.43
ミリモル)が溶解している液を30p、s、i、(2,1バール)にて22℃で
2時間5%パラジウム担持炭(0,3g)上で水素添加した。触媒を濾去し濾液
を葎発すると淡黄色泡状物(0,166g、100%)が得られた。
’HNMR(CDCI、 ) :2.63(311,s)、3.45および3.
54 (各々21(、t J=1)+2)、6.25(br 2H,s)、6.
70(2)1. m)、7.27(2H,m)、7.52(2H,d J=8.
5Hz)。
7.90(2H,d J=9.582)、8.32(2B、 d J=8.5)
1z)、8.46(18,d J=4.5Hz)および9.08(IH,s)。
夫−施−A−上土土
7−′4′〜 2−メチルイミダゾU ピリト−−1−イル1−I+(−45−
ジヒドロr2 3 ベンズアゼピン−4−オントルエン(16m)および酢酸(
2at)中に1−(2’−7ミノフエニル)−4〜(4’−(2−メチルイミダ
ゾ〔4,5−c)ピリド−1−イル)フェニル〕ブタンー1,4−ジオン(0,
166g、0.43ミリモル)が熔解している液を5時間還流加熱し、次いで蒸
発乾固した。調製用クロマトグラフィにかけ、5%メタノール−酢酸エチルで溶
出すると泡状物が得られ、これを酢酸エチルから結晶化するとtlaの4.5−
ジヒドロC2,3)ベンズアゼピン−4−オン(0,036g、23%)が得ら
れた、M、p、223〜227℃。
’HNMR(CDClx ) :2.60(3B、 s)、3.35(2H,d
J=7.5)1z)、5.36(11(。
tJ=7.5Hz)、6.59(brIH,s)、7.10(3H,m)、7.
43<2LdJ=9Hz)、7.53(2B、 d J−9)1z)、7.72
(2H,d J=8.5Hz)、8.11(IH,d J=8Hz)、8.42
(LH,dJ=4.51(z)、9.10(IH,s)。
(a) エタノール(550d)中に4−アミノベンジルシアニド(29,2g
。
0.22ミリモル)および4−クロロ−3−二トロビリジン(42,0g、0.
27ミリモル)が混合している液を室温で一晩攪拌した。沈でんした固体を水(
12)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。生成物をジクロロメ
タン(IXloom、および2X500m)で抽出し、集めた抽出液を乾燥(M
gS04)し、減圧下に4縮すると4−(4−シアノメチルフェニル)アミノ−
3−ニトロピリジン(55,5g、99%)が淡黄色固体として得られた。
(b) 上記(a)で調製したニトロピリジン(10,0g、39.4ミリモル
)がエタノール:ジクロロメタン(2: 1.300m)中に溶解している液を
、20p、s、i、 (1,4バール)で室温にて2時間10%パラジウム担持
炭(1,0g)lで水素添加した。触媒を濾去し溶媒を減圧下に除去すると3−
アミノ−4−(4−シアンメチルフェニル)アミノピリジン(8,5g、96%
)が得られ、これを次の反応に直接使用した。
(C) ジアミノピリジ:/(a5g、37.9ミ!Jモル)(上記(b)’9
i製)、酢酸(25af)および無水酢酸(25m)の混合物を16時間還流加
熱した。冷却後、過剰反応物を減圧下に除去し、残渣を水(150m)に溶かし
た。この熔液を潮アンモニア水を添加することにより塩基性化し、生成物をジグ
1コロメタン(3X100af)で抽出した。集めた抽出液を乾燥(MgSO,
)L、減圧下に濃縮した。残渣を調製用クロマトグラフィにかげ酢酸エチル/メ
タノール(9:1)で溶出することにより精製すると1−(シアノメチル)−=
4−<2−メチルイミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル)ベンゼン(7,4
3g、79%)が褐色固体として得られた。
(d) 乾燥メタノール(1d)中の1−(シアンメチル)−,1(2−メチル
イミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)ヘンゼン(272g、1.1ミリモ
ル)を、窒素下に室温にてナトリウムメトキシドの溶液(250μ/、5.4M
メタノール中、1.1ミリモル)で処理した。混合物を20分間攪拌後、2−カ
ルポキシヘンズアルデヒド(150■、1.0ミリモル)を添加し、混合物を2
時間還流加熱した。混合物を冷却し、酢酸で中和し、そして減圧下に濃縮すると
41題化合物(417Bg)が得られ、これをさらに精製することなく実施例1
46に直接使用した。
’HNMR(CDaOD) +2.65(3H,3)、7.38(Ill、 d
、 J=5)1z)、7.54(2)!、 ’s)、 7.69(2H,d、J
=8Hz)、 7.89(IH,m)、 8.02(1M、11)、 8.07
(2H,d、J=8Hz)B
8.39(J、H,d、 J−5Hz)、8.65(IH,s)、8.94(1
)1. s)。
実−1LJ1−V(昼
A1二いし−」2−メチノし±3)箋に立上3−Lに1ニン(聚し2j≦νにル
ー23−匹しユ:−−ヘンズア暫ざン≧二13ニジオ!−3−(2−カルボキシ
フェニル)−2−C4−(2−メチルイミダゾ〔4,5−c)ピリド−1−イル
)フェニル〕プロペンニトリル(410g+g、1.08ミリモル)およびポリ
リン酸(5d)の混合物を100’Cにて2.5時間加熱し、冷却しそして氷水
(20d)で処理した。得られた溶液を希アンモニア水で中和し、生成物をジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥(MgSO,)L、減圧下に濃縮し、残渣
を調製用クロマトグラフィにかけ酢酸エチル/メタノール(4:1)で溶出し次
いで熟エタノールから再結晶することにより精製すると標題の2,3−ジヒドロ
−IH−2−ヘンズアゼビンー1,3−ジオン(49mg、12%)が得られた
。m、p、273〜276℃、実測値:C,71,64;H,4,34;s。
i4.37.理論値(Cz s H+ h N −0* ・0.25H,O):
C,71゜76;H,4,32;N、14.56%0
4−(2−メチルイミダゾ〔4,5−C〕ビ↑Jドー1−イル)ベンジルアルー
ル(0.48g.2ミリモB/)を実施例101に記載され2てし)るように4
8%輿1化水素酸(8m)で処理した。粗製臭化ヘンシルをジメチJレスル二七
キシド(2m)に熔かし、室温にてジメチルスルホキシド(0.38g.4ミリ
モル)およびフレーク状水酸イヒづ−) IJ =クム(0.68g.12ミリ
モル)の混合物へ添加した。16時間攪拌後、混合物を氷へ注入17、希塩酸で
中和し、ジクロロメタン(3X50d)で抽出した.集めt,−抽こ上液を乾燥
(MgsO4’)L、減圧下に濃縮した.残渣を調製用クロマトグラフィ (ジ
クロロメタン/メタノールで勾配溶出)にかけることにより精製した.生成物含
有フラクシ式ンを集め、減圧下にS曙し、そしてメタノール中のツマlし酸(6
0■)で処理した.メタノールを減圧下に除去し、残渣を水に溶力・し、ン東結
すると淡黄色粉末(145mg,15%)が得られた,m.p.84℃.実測値
+C.61.59;H. 4.6 B 、 N, I 1.3 7,理論値(C
llH14N−0・1.5 C.H.O. ) : c。
61、22;H,4.52;N,11.42%。
支 4B〜15−2
実施例148〜151は、4−(2−メチフレイミダゾ(4.5−c)ピ1ノド
ー1ーイル)ベンジルアルコールおよび適当なフェノールを用0て実施例1の方
法により調製した.実施例152は実施例147の手法を用し)てl:だし遊離
塩基として生成物を単離することにより調製した。
支」1」L」ユl
ユニ11ヒドロキシ−5−人テルフエニlし ー3− 4− Lニノ」シK(工
タ二ノー.IiJ−昼二ゴ」−く■」シ二[ニイソkLZ五正ゼリーニλニア’
7H <乙ニュニtyエタ/ール/水(96:4) (100m)中の4−(
2−メチルイミダゾ5−C〕ピリド−1−イル)ベンズアルデヒド(9J4製例
13)(3.555g.15ミリモル)、2−ヒドロキシ−5−メチルアセトフ
ェノン(1225g.15ミリモル)および水酸化リチウム水和物(3.720
g.75ミIJモル)の混合物を室温で18時間窒素下に攪拌した.赤色懸濁液
を減圧下に濃縮1,、残渣を過I11希塩酸中に溶かした.f4液を、過剰飽和
重炭酸ナト1ノウムとジクロロメタンの混液(load)へ注入した。有機層を
分離し、水層をジクロロメタン(2X200wl)で抽出した.集めた有i溶液
を乾燥(Mg S04 ) し減圧下に′a縮した。
残渣を酢酸エチル/ジクロロメタンから再結晶すると、オレンジ色の三角柱状結
晶(2.425g.44%)が得られた.m.p.229 〜230℃.実測[
:C。
73、99 ;H, 5.28 ;N. 11.30。理論値( C t 3H
+ q N x O z・0−25HtO):C.73.88;H.5.26
;N.11.24%。
適当な2−ヒドロキシアセトフェノンおよび4−(2−メチルイミタ′ソ゛〔4
。
5−〇〕ピリドー1ーイル)ベンズアルデヒドを用しλて実施例153の方法に
よりtaB化合物を調製した。生成物が明橙色固体として得られた。
’H NMR (3 0 0MNz, CDC lz ) :2.60(3H.
s)、 7.02(1B, m)+7、13(IH, d, J=4 Hz)
、 7.30(IH, w)、 7.48(2H. d, J=8JIz)、
7.6H11(、刀j。
7、64(IH, d. J−18)1z)、7.92(2H, d, J−6
Hz)、8.00(18, d. J=18Hz)、8.4P(18。
d.J=4Hz)、 9.08(18,s)、12.42(ILs)。
l−施一勇−1立旦
土ユニA工jヒニL辷F火二2.ヒドロキシフェニル −3− 4− 2二り天
火イル ゛ゾr4 5−C ピ1 ドー1ーイル フェニル ー2−プロペン−
1−オ標題化合物が実施例153の方法により調製され、そして明黄色固体とし
て得られた。
’HNMR(300MHz、CDCl5 ) :2.28(38,s)、2.3
1(3H,sL2.60(3H,s)、6.86(IL s)、7.13(IF
I、 d、 J=5Hz)、7.45(2[1,d、 J=8Hz)。
7.64(IH,s)、7.73(IL d、 J=14Hz)、7.9H2t
l、 d、 J=8Hz)、7.97(1B、 d、 J=14Hz)、8.4
1(IH,d、 J=5H2)、9.07(IH,s)、12.58(IH,s
)。
実−1L」(−しΣ旦
乾燥メタノール(20d)中に1−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−
3−C4−(2−メチルイミダゾ〔4,5−c〕ピリド−1−イル)フェニル]
−2−プロペンー1−オン(400■、■、08ミリモル)および無水フッ化カ
リウム(50%セライト中、200w:)の混液を48時間還流加熱し、次いで
冷却し濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、そしてシリカゲル上で調製用クロマト
グラ 。
フィにかけ、ジクロロメタン/イソプロパツール(20〜10:1)でン容出す
ることにより精製した。生成物含有フラクシゴンを集め、濃縮しエタノールから
2回再結晶するとクリーム色の固体(42■、11%)が得られた。 m、p、
202〜203°C0実測値IC,73,72;H,5,10;N、11.08
.理論値(C−x Hl −N s o −・0.33H,O) :C,73,
59;)(、5,29;N、11.1.9%。
夫−施一例−1Jニー
実施例153からの生成物(2,43g、 6.54ミリモル)をメタノール(
60dL水(40af)および水酸化ナトリウム水溶液(IM、3.27M1.
3.27ミリモル)の混液中に室温にて撹拌しながら溶かし、次いで水素化ホウ
素ナトリウム(254■、6.54ミリモル)を加えた。混液を室温で18時間
撹拌し、次いでジクロロメタン(3X50m)および0.1M水酸化ナトリウム
水(200d)の間に分配した。有機溶液を乾燥(MgSO,)L、そして減圧
下に4縮し、残渣をt1製用クロマトグラフィにかけ酢酸エチル:メタノール:
ジエチルアミン(90:5:5)で溶出すると白色固体(1,57g、65%)
が得られた2m。
p、238〜241℃(メタノール/酢酸エチルで磨砕後)、実測値:C,73
゜73 ;H,5,62;N、11.38.理論[(CzJz+NxCh−0,
2HzO):C,73,66;H2S、75 ;N、11.20%。
生成物の立体化学は以下のような’HNMRスペクトル(300MHz。
CDCl、)おける結合定数から定められた:H−2 (dd、Jlおよび11
.6Hz)およびH−4(dd、J6および10.5Hz)、それゆえ両方の水
素ともアキシアルである。
ダシ 45−Cピリド−1−イノ1’lユLら火と二L 3−ジ穎胆二4」二さ
Zズ利立り旦iヱ
実施例154の生成物を実施例157の方法にしたがって閉環すると標題化合物
が得られた。m、p、219〜220℃(メタノールから)#実測値:C170
,50iH,4,73;N、11.21.理論値(Cz□H,、FNNO3):
C。
70.38iH,4,83;N、11.19%。
叉−施一斑一土旦旦
2R34R3−67−シメチルー4−ヒドロキシ−24−にノ1ンヒー工実施例
155の生成物を実施例157の方法にしたがって閉環すると!!化合物が得ら
れた。m、p、243〜246℃(メタノール/ジクロロメタンから)。
実測値:C,74,94;H,6,05;N、10.90゜理論値(CzaH2
2N30)):C,74,78;H,6,01;N、10.90%。
実−!i!!−■−を旦立
2R34R3−4−メh−t−ン二五二し±四二副−ニエに一(l二り上火不よ
タフA1−擾二コJl?lJj’二しニエ四工1」jヨリニーL−3−ジヒドロ
−4H−さZ実施例157からの化合物(371g、1.0ミリモル)を乾燥ジ
メチルホルムアミド(8d)中に溶かし、水素化ナトリウム(48■、60%分
散液、1.2ミリモル)を室温にて添加した。45分後ヨウ化メチルC6ap1
.1.1ミリモル)を添加しそして混合物をさらに1時間攪拌した。混合物を減
圧下に4縮し、酢酸エチル(2(ld)に溶かし、水(10d)で洗浄し、乾燥
(MgSO4)しそして減圧下に濃縮した。残渣を調製用クロマトグラフィにか
けジクロロメタン:メタノール(16:1)で溶出し、続いてジエチルエーテル
から再結晶すると白色固体(200mg、52%)が得られた7m、p、151
〜153”C0実測値:C,74,74;H,6,03;N、10.91.理論
値(Cz−Hz3NxOz ): C。
74.78 ;H,6,01;N、10.90%。
宜−施−■−土旦上
2R54R3−4−4−フルオロフェニル −2−4−2−メチルイミゾ 45
−Cピ1 ビー1−イル フェニル −13−ジオキサン実施例37の方法を4
−フルオロ−(1,3−ジヒドロキンプロピル)ベンゼンを用いて続けると標題
化合物が得られた。m、p、70℃、実測値:C,69,48;H,5,29、
N、 9.99.理論値(CZIHア、FN、O,・0.5HzO):C,69
,33;H,5,31;N、10.55%。
宜−族一斑一よ旦呈
2−メチル−1−C4−フェニルメチル フェニル −イミダゾ 45二C一旦
ユ区Z
a) 乾燥ジメチルホルムアミド(8ad)中に4−クロロイミダゾ(4,5−
c〕ピリジン(670■、4.0ミリモル)、P−フルオロベンゾフェノン(8
80g。
4.4ミリモル)および無水炭酸カリウム(607■、4.4ミリモル)の混合
物を3時間還流攪拌した0次いで混合物を減圧下に41iL、ジクロロメタン(
75d)に溶かしそして水洗した。有m溶液を乾燥(M g S Oa ) シ
減圧下に濃縮し、残渣を調製用クロマトグラフィにかけ酢酸エチル/ジクロロメ
タン(3:2)で溶出することにより精製すると1−(4−ベンゾイル)フェニ
ル−2−メチルイミダゾ(4,5−C〕ピリジン(1,14g、82%)が得ら
れた。 m、p、205〜207°C(酢酸エチルから)。
b) 上記(a)からの化合物(612gg、1.94ミリモル)を、60p、
s、I。
(4,1バール)および40℃にて2時間、酸化マグネシウム(612B1g)
の存在下にエタノール(60d)とジクロロメタン(15af)の混液中にて3
0%ノぐラジウム担持炭(500g)上で水素添加した。混合物を冷却し、濾過
し、そして減圧下に4縮した。残渣を調製用シリカクロマトグラフイにかけジク
ロロメタン/メタノール(16:1)で溶出することにより精製すると2−メチ
ル−1−(4−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニル〕イミダゾC4,5
−c〕ヒ。
リジン(430g、77%)が得られた。m、p、232〜234°C(メタノ
ールから)。
C) 上記工程(b)からの生成Th(240■、0.フロミリモル)をトリフ
lレオロ酢酸(8m)およびトリエチルシラン(145!d、0.91ミリモル
)の混液へ添加し、混合物を50°Cで1時間攪拌した。混合物を減圧下に4縮
し、残渣をジクロロメタン(20帽に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添
加により塩基性化した。水層を分離し、ジクロロメタン(2x15d)で抽出し
、集めたを機層を乾燥(MgSO,) し、減圧下に−a縮した。残渣を調製用
シリカクロマトグラフィにかけ酢酸エチル/メタノール(6:1)で溶出するこ
とにより精製すると標題化合物(205wg、90%)が得られ、これをさらに
逆相り、p、 1.c。
(C11ノラン化シリカ、メタノール/水、ss:tsで溶出)により精製する
と白色固体が得られた。m、P、131〜132°C(水性メタノールから)、
実測値:C,80,79;H,5,75;N、13.70.理論値(C! OH
+ q N 3 ) : C。
80.24 iH,5,72;N、14.04%。
a) エチル 4−アミノフェニルアセテート(17,7g、0.1モル)およ
び重炭酸ナトリウム(8,4g、 0.1モル)をエタノール(200111)
中で攪拌した。
4−クロロ−3−二トロピリジン(15,9g、0.1モル)をエタノール(5
0af)の溶液として添加し、全体を室温で3時間撹拌した0次いで混合物を蒸
発して低容積として酢酸エチル(500mlりへ注入し、そして水(200m)
で洗浄した。
次いで有機層を0.5N塩酸で抽出し、集めた水性抽出液を2N水酸化ナトリウ
ムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機抽出液をNa、SO,
で乾燥し、瀘通し、そして蒸発乾固した。残渣を水性エタノールから再結晶する
と工° 千ル4−(3−二トローピリド−4−イルアミノ)フェニルアセテート
(7,32g)が得られた。m、p、124〜126°C#別に8.56gを母
液から回収した。
b) 上記生成物(15,7g)を室温にて3時間5%パラジウム担持活性炭上
で60p、s、i、 (4,1バール)にて水素添加した。溶媒の濾過および1
発でエチル4−(3−アミノ−ピリド−4−イルアミノ)フェニルアセテート(
14,1g)が得られた。
C) エチル 4−13−アミノ−ピリド−4−イルアミノ)フェニルアセテー
ト(14,1g、52ミリモル)、氷酢酸ciooIIりおよび酢酸無水物(1
00−)を混合し、窒素下に1z時間還流加熱した。冷却溶液を蒸発乾固しそし
て10%炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し次いでジクロロメタン(3X100
af) −で抽出した。集めた有機抽出液を蕉発乾固しシリカクロマトグラフイ
にかけジクロロメタン/エタノールで溶出することにより精製するとエチルC4
−C2−メチルイミダゾ゛C4,5−c〕ピリド−1ニイル)フェニル〕アセテ
ート(13,6g)が得られた。
握−袈一斑−I
エチル 2二」に12ニス千四ゴーえり’=’)’(45二c ヒ’Jトー1−
イ/l/ 7ヱニル プロパノエート
エチル C4−<2−メチル−イミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル)フェ
ニル〕アセテート(7,4g、25ミリモル)をテトラヒドロフラン(100a
f)中に1容かし、Z8液を一70°Cまで冷却した。リチウムジイソプロピル
アミド(1,5M、18.4d、27.5ミリモル)を窒素下に加え、得られた
懸濁液を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(3,91g、27.5ミリモル)を
加え、混合物を22時間かけて室温までにした0次いで塩酸C257,IN)で
反応物をや冷し、蒸発して低容積とし、溶液を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し
、ジクロロメタン(3X100af)で抽出(7た8有機抽出液を乾燥(12、
濾過しそして1発乾固し、た、。
残渣をシリカカラムクロマトグラフィにかけて精製するとエチル 2 (4−(
2−メチルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)フェニル〕プロパノエー
ト(4,5g、58%)が得られた。 m、p、78〜80℃。
通−製一」」
λニノ、□i±二?−−−−一−て一4ニー(−2,二tゼ1−進ぜl−シュC
−〕−ざ一丈−ドニに一イ1リーユ士四支グユベスニ!と
エチル 2−(4−(2−メチルイミダゾ[4,5−c]ピリド−1−イル)フ
ェニル]プロパノエート(2,94g、9.5ミリモル)をテトラヒドロフラン
(50d)に溶かし、窒素下に水浴中で冷却した。水素化アルミニウムリチウム
(0,19g、5ミリモル)を2分間かけて添加した1、混合物を0°Cにて1
0分間次いで室温にて3時間攪拌した。さらに水素化アルミニウムリチウム(0
,19g)を添加しそして15分後に水を注意深く添加した。混合物をN塩酸(
15Ili)で酸性化し次いで炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタ
ン(2X100d)で抽出した。集めた有機抽出液をNazSO4上で乾燥し、
濾過しそして蒸発乾固した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィにかけ10%
メタノール・ジクロロメタンで溶出することにより精製すると標題生成物(2,
3g)が得られた。
実測値:C,71,78;H,6,45;N、15.56.理論値(C+iH+
tNsO):C,71,91;H,6,37iN、15.73%。
無水エーテル(20m)中にエチル3−フェニル−3−ヒドロキシ−プロパ、フ
ェート(4,7g、26ミリモル)が溶解している液をジエチルエーテル(50
m)中に水素化アルミニウムリチウムが懸濁している冷却(0℃)した攪拌液へ
滴液した。添加の間に激しい反応が生した。得られた混合物を15時間18°C
で攪拌し、次いで水(1,11i)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1,1a
f)および水(3,1ad)で注意深く処理した。混合物を濾過バッドを通して
濾過し版発すると淡黄色油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィにかけ
ると標題のジオールが無色の粘稠油状物(3,27g、91%)として得られた
。
逗−製一斑一互
クーフェニニし−」二1ユニZ2Lづ
テトラヒドロフラン(20id)中にトロパ酸(3g、18ミリモル)が溶解し
た液を、テトラヒドロフラン(40d)中に水素化アルミニウムリチウムが懸濁
している冷却(0℃)した攪拌液へ1滴加した。2時間後、水(0,8d)、1
5%水酸化ナトリウム水溶液(0,8+d)および水(2,5d)を添加するこ
とにより、混合物を注意深く加水分解した。混合物を濾過バンドに通して、j!
遇し7発すると淡黄色油状物が得られた。シリカクロマトグラフイにかけジエチ
ルエーテルで溶出すると41題ジオールが無色油状物として得られこれは放置す
ると結晶化した。
m、p、41〜46°C。
胤−腎一涯一旦
上−l二臣ムユ上ユスチ酋2ユルオ土ヱL二」:ゴ)巨ソh互久Zブチルリチウ
ム(1,6Mヘキサン中;19d;30ミリモル)を、テトラヒドロフラン(8
0d)中にフェニルエタンジオール(2g、14.5ミリモル)が溶解している
冷却(−20”C)した攪拌液へ滴液した。10分後、純粋なりロロトリメチル
ーシラン(4,:l+d、35ミリモル)を添加した。30分後、すべての渾発
物を減圧下に除去し、残渣をヘキサンと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し
た。ヘキサン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し原発すると標題生成物が淡黄色油
状@J(4g、97%)として得られた。
逗−襄一勇−l
2−C4乞−罎二ノーチJり仁支ダノ二[先−づ−c’e’)’−1−歪四ひ二
り五三すにΣ二計メチル−オキシーン
4−(2−メチルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル)アセトフェノン(
430■、1.7ミリモル)をテトラヒドロフランに溶かし、窒素下に水浴中で
冷やした。ジメチルスルホキソニウムメチリド(0,6Mテトラヒドロフラン中
、5af、3ミリモル)を添加し、溶液を室温で4日間攪拌した。f4媒を減圧
下に除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン/メタ
ノール(97:3)で溶出することにより精製した。減圧下に溶媒を除去すると
標題化合物が結晶化した(416mp、92%)。
’HNMR(CDCI+ ) :9.08(IH,s)、8.40(ill、
d J=6)1z)、7.57(2)1゜d、 J=9Hz)、7.38(2H
,d、 J=9Hz)、7.10(LH,s)、4.02(LH,t)、3.2
8(IH,m)。
2.90(IH,m)、2.63(3L s) 。
4−(2−メチルイミダゾ(4,5−c:lピリド−1−イル)ベンズアルデヒ
ド(1,19g、5ミリモル)をテトラヒドロフラン(20m)中にン容かし、
溶液を水浴中で冷却した。ジメチルスルホキソニウムメチリド(0,6Mテトラ
ヒドロフラン中;15m、9ミリモル)を添加し、得られた白色懸濁液を0℃で
1時間次いで室温にて1時間攪拌した。混合物を511iまで1発し、ブライン
−・注入しそしてジクロロメタン(3X50ag)で抽出した。集めた抽出液を
乾燥(MgS04)し、濾過しそして葺発乾固した。残渣をさらにシリカカラム
クロマトグラフィにかけジクロロメタン/メタノール(97:3)で溶解するこ
とにより精製すると標題のオキシランが透明の不安定な油状物として得られ、こ
れは放置すると赤色に変わった(362mg、29%)。
エタノール(4(ld)中に4−クロロ−3−ニトロピリジン塩酸塩(9,75
g。
50ミリモル)が?8解した液を、エタノール(25m)中のp−アミノアセト
フェノン(6,76g、50ミリモル)のスラリーへ添加し、そして混合物を室
温で一晩撹拌した。混合物を水で冷やし、黄色固体を濾去しそして乾燥した(
10.1g、69%)、m、P、197〜200℃。
(b) −4−4−アセチルフェニル アミン−3−アミノビ1ジン4−(4−
アセチルフェニル)アミノ−3−ニトロピリジン塩酸塩(2[g。
78.8ミリモル)を水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタン(3X20M1
)の間に分配した。集めた有機層を水(20aりで洗浄し、減圧下に4縮すると
固体が得られた。エタノール(20剛を添加し、溶液を50ρ、s、i、 (3
,4/\−ル)にて3.5時間5%パラジウム担持炭(0,2g)で水素添加し
た。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去すると褐色固体(1,8g、約100%
)が得られ、これは精製することなく次の工程に直接使用された。
酢酸(204M1)および無水酢酸(204af)中に4−(4−アセチルフェ
ニル)アミノ−3−アミノピリジン(68,0g、 0.3ミリモル)が溶解し
ている液を95℃で1.5時間加熱し次いで冷却しそして減圧下に′a縮した。
残渣を水(500d)に溶かし、飽和アンモニア水を添加することにより塩基性
化した。生成物を濾去し、水(2X100d)で洗浄し、減圧下に乾燥すると標
題化合物が褐色固体として得られた(61.0g、81%)、m、p、155〜
156”C(水から)。
握−盟−別−1立
エチル 4−2−メチルイミ ゾ 45−c ピリド−1−イル ベンゾイルア
セテート
乾燥テトラヒドロフラン(175m)中に4−(2−メチルイミダゾ〔4,5−
clピリド−1−イル−アセトフェノン(17,5g、69.7ミリモル)が溶
解している液を、45分間かけて攪拌しながら還流時に乾燥テトラヒドロフラン
(35af)および炭酸ジエチル(24,7g、209ミリモル)の混液中の水
素化ナトリウム(3,68g、153ミリモル)のスラリーへ添加した。さらに
1時間後、混合物を冷却し、ヘキサン(200I11)を添加し、得られた沈で
ん吻を濾去し、ヘキサン(2X100m)で洗浄した。固体を酢酸エチル(20
0ail)に懸濁し、酢酸(10,2g)を添加した。15分間攪拌後、水(2
00d)を添加した。15分間撹拌後、水(200m)を添加し、有機層を分離
した。水層を酢酸エチル(100R1)で抽出し、集めた有Im??j液を水(
20(ld)で洗い、乾燥(MgSO,)し、濃縮すると標題化合物がガム状物
(17,3g、77%)として得られた。All製用クロマトグラフィ (酢酸
エチル/メタノール(7:1)で溶出)によりさらに精製すると標題化合物が白
色固体として得られた。m、p、165〜166℃。
遁−製一倒一上土
3−ヒドロキシ−3〜 4−2−メチルイミダゾfj上二トニ↓ニイル フェニ
ル プロパツール
水素化ホウ素ナトリウム(0,38g、10ミリモル)をイソプロパツール(2
0m)中に、エチル4−(2〜メチルイミダゾ(4,5−c)ピリド−1−イル
〕ベンゾイルアセテート(2−4g、7.4ミリモル)が!!濁している攪拌液
へ添加し、混合物を一週間雰囲気温度で攪拌した。78液を濃縮し、水とジクロ
ロメタンの間に分配した。有機層をg酸マグネシウム上で乾燥し蓮発すると油状
物が得られた。
シリカクロマトグラフィにかけ酢酸エチル中のメタノールで溶出すると無色泡状
物が得られ、これをジクロロメタンから結晶化した(0.25g、12%)。
M、P、148〜150’C,実測値:C,66,80;H,6,04;N、1
4.57゜理論値(C+−H3tNiOz ・0.25H,O) : C,66
,76;H,6,13;N。
a) 4−シアノアニリン(6,894g、58.4ミリモル)をエタノール(
200祇ン中に4−クロロ−3−二トロピリジン(9,26g、58.4ミリモ
ル)が溶解している液へ添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。得られた黄
色懸濁液を水冷希アンモニア500dへ注入し濾過した。固体を沸とうするエタ
ノール150M!で処理し、水中で冷却し、そして濾過するとN−(4−シアノ
フェニル)−4−アミノ−3−ニトロピリジン、1215gが明黄色粉末として
得られた。
m、p、210〜211℃。
b) Phars、 He1v、 Acta、1975. 50. 188の方
法の変法によれば、二塩化スズニ水和IFI(56,4g、250ミリモル)を
、2N塩酸水(35m)、水(150m)およびエタノール(75m)中にN−
(4−シアノフェニル)−4−アミノ−3−ニトロピリジン(12,0g、50
ミリモル)が懸濁している液へ添加し、得られた混合物を窒素下に10分間還流
加熱した。混合物を水中で冷却し、水冷2N水酸化ナトリウム水(400d)へ
注入し濾過した。クリーム色の固体を2N水酸化ナトリウム水溶液と水で洗い、
次いで減圧デシケータ−中で乾燥した。生成物、3−アミノ−4−(4’−シア
ノフェニル)アミノピリジン。
9.31gは、光および空気に曝すと次第に赤褐色に変わった。
c) 3〜アミノ−4−(4’−シアノフェニル)アミノピリジン(9,31g
。
44.3ミリモル)、トリエチル−オルトアセテート(4011i)および無水
酢酸(30aりの混合物を窒素下に2時間還流加熱し、冷却し、次いで減圧下に
′a縮した。褐色残渣を1M@酸に溶かし、酢酸エチル(200d)で洗浄した
。水層を飽和アンモニア水で塩基性化し、ジクロロメタン(3X200d)で抽
出じだ。
集めた抽出液を水洗し、乾燥(MgSO4)Lそして′a縮すると標題化合物が
褐色固体(6,5g)として得られた。
’HNMR(CDCI= ) :2.6H3L s)、7.13(1)I、 d
、 J=6Hz)、7.58(2H。
d、 J=9Hz)、7.98(2H,d、 J=9Hz)、8.45(LH,
d、 J=6Hz)、9.11(18,s) 。
逗−袈一斑一上主
4−2−メチルイミ ヅ 45−c ピ■ドー1−イル ヘンズアルー゛ヒトニ
ッケルーアルミニウム合金(1g)を90%ギ酸(13d)および水(3d)中
に4−(2−メチルイミダゾC4,5−c)ピリド−1−イル)ヘンジニトリル
(Ig、4.3ミリモル)が溶解している撹拌液へ添加した。混合物を発熱反応
が開始した場合120°Cまで加熱し、次いでさらに1時間還流加熱した。溶液
を冷却し、濾過助剤を用いて濾過し、メタノールで濾過ケーキを洗浄した。濾液
を濃縮し、酢酸エチル(100af)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100a
f)の間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発乾固し
た。酢酸エチルとともに磨砕し続いてインプロパツールから再結晶するとアルデ
ヒドが無色固体(0,2g、20%)として得られた。m、p、158〜160
℃、実側イM:C,70,31;H,4,63;N、 17.38. 理二m
l! (C+ a Hl+ N z O) :C,70,87、H,4,67;
N、17.71%。
調−m↓
メチルC4−2−メチルイミ ゛ゾ′45−c ピリド−1−イル フェニルプ
ロパノエート
調製例9に記載した手法を続けるがしかしp−アミノアセトフェノンの代わりに
p−アミノフェニルプロパノエートを用いると標題化合物(65%)が得られた
。 m、p、88−91℃、実測値:C,67,16;H,5,84;N、13
.55゜理論値(C,、H,、N30.・0.5H,0)、C,67,11iH
,5,92;N、11− − ルイミ ゾ 45−c ピリド−1−イル ベン
ジルアルコニ匹
調製例9で記載した手法を続けるが、4−アミノアセトフェノンの代わりに4−
アミノベンジルアルコールを用いると標題生成物(83%)が得られた2m。
p、154〜156℃、実)jl値:C,70,10;H,5,22;N、17
.89゜理論イーE(C,、H,、N、O) ;c、70.29 ;H,5,4
4;N、17.57 %。
握−製一斑一土旦
■−4−2−ヒドロキシエチルフェニル −2−メチルイミ ゾ 45二且り呈
ユ乏2
UR1例9に記載の手法を続けるがしがし4−アミノアセトフェノンの代わりに
4−アミノフェネチルアルコールを用いると標題生成物(67%)が得られた。
m、p、196〜198°C0実測値:C,70,99;H,6,16;N、1
6.50゜環8歯イーr、(C,sH,SN、O) :C,71,15;H,5
,93;N、16.60 %。
エタノール(55af)および水(55M1)の混液中に4−(2−メチルイミ
ダゾ[4,5−c]ピリド−1−イル)ベンゾニトリル(12,0g、51.3
ミリモル)および水酸化ナトリウム(22,0g、0.55ミリモル)が混合し
ている液を窒素下に1z時間還流加熱し、冷却し、減圧下に濃縮した。褐色残渣
を氷水に溶かし氷酢酸(33m)を加え、この時点で淡黄色固体が沈でんした。
固体を水洗しそして減圧下に70℃にて乾燥すると標題化合物(9,139g、
70%)が得られた。
’HNMR(DMSO−d、 ) 、 2.50(3M、 s)、7.25(1
1(、d J=5Hz)、7.72(2H,d、 J=88り、8.16(2L
d、 J=8Hz)、8.30(1M、 d、 J=5tlz)、8.92(
IL s>。
虐−m比
4 ニアL巨ソl丑j1ダl」A−」二j±且IL5−に4tす<7:xlえ上
4−(2−メチルイミダゾC4,5−c)ビリドル1−イル)ベンゾニトリル(
4,69g、20ミリモル)およびiIl硫酸(50m)の混液を1時間攪拌し
ながら110℃に加熱し、次いでゆっくり砕氷(200g)へ注入した。混合物
のPHを水酸化ナトリウム水の添加により8まで調整し、溶液を酢酸エチルで抽
出した。有機層を乾燥(MgSOs )Lm発すると黄色固体(5g)が得みれ
、これをイソプロパツールから再結晶すると標題生成物(2,19g、44%)
が得られた。 m、p、194〜1.95℃、実測41[:C,65,46;H
,6,35;N。
18.40.理論値(C,、H,、N、O−(CH3)ICHOH)+ C,6
5,36;H,6,45;N、17.94%。
要 約 書
式(1)中、Aは01〜C,アルキル基、ペルフルオロアルキル基、シクロアル
キル基、アリール基、置換アリール基、複素環式基または1損復素環式基であり
:Bは直鎖または枝分れ鎖アルキレンおよびアルケニレン基ならびにエーテル、
チオエーテル、アミンもしくはアミド基を含む基および欅々に置換され、そして
環状のその変種基を含む様々な連結基を含むものと定義され;そしてR’、R”
およびR3は各々HまたはCH,である化合物は、ヒトにおけるアレルギーおよ
び炎症疾患の治療に有用なPAF拮抗薬である。
国際調査報告
国際調査報告
Eρ9100737
S^ 46630
Claims (15)
- 1.次式: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)(式中、 Aは、C1〜C8アルキル基、ベルフルオロ(C1〜C■)アルキル基、C3〜 C8シクロアルキル基、アリール基または複素環式基であり、その際前記アリー ル基または複素環式基は非置換であるかまたはC1〜C4アルキル、ハロゲン原 子、オキソ、CO2R4,CONR5R6,OH,C1〜C4アルコキシ、NH 2,NO2,CNおよび(CH3)3SiCH2から各々独立して選択される1 〜3個の置換基で置換されてもよく;Bは場合により1個以上のC1〜C4アル キル,C1〜C4アルコキシ,ベルフルオロ(C1〜C4)アルキル,C3〜C 7シクロアルキル,フェニル,オキソ,OH,CN,CONR5R6またはCO 2R4により置換されてもよいC1〜C5アルキレン鎖またはC2〜C5アルケ ニレン鎖であり、前記鎖において2個までの炭素原子がO、S(O)■,−N= またはNR7により独立して置き代えられてもよく、そして前記鎖または前記鎖 の一部は窒素原子もしくはNR7基、窒素原子および酸素原子、または1個もし くは2個の酸素原子を含んでもよい5〜7員の飽和もしくはモノ−不飽和環また はその一部を形成してもよく、さの環は場合により前述の鎖置換基のいずれかで 置換されてもよく、そしてこの環は基Aがアリール基または複素環式基である場 合は場合により該アリール基または複素環式基に縮合してもよく;各R1,R2 およびR3は、独立してHまたはCH3であり;R4は、H,C1〜C4アルキ ルまたはアリール(C1〜C4)アルキル基であり; R5およびR6は各々独立してHまたはC1〜C4アルキル基であるか、または R5はHでありR6はC3〜C6シクロアルキル基もしくはアリール基であり、 または2つの基R5およびR6は、これらが結合する窒素原子と一緒になってピ ペリジノ、4−ケトピペリジノ、モルホリノまたはピペラジニル基を形成し; R7はH,C1〜C4アルキル基、CO2(C1〜C4)アルキル基,アリール (C1〜C4)アルキル基またはヘテロアリール(C1〜C4)アルキル基であ り;および mは0,1または2であり; ただしA−BはC2H5OCOCH2CO−またはCH3COCH2CO2CH 2−ではない。) で表わされる化合物または薬剤上許容されうるその塩。
- 2.連結基Bは基Aをフェニル環へ連結する鎖中に1個の酸素原子および4個ま での炭素原子を有するエーテル基であり、その際前記連結基は場合により鎖中に 別の酸素原子を有してよく、前記鎖は場合によりヒドロキシ、オキソ、C1〜C 4アルコキシ、C1〜C4アルキルまたはフェニル基により置換されていてよく 、または該連結基はまた環に1個または2個の酸素原子を含む5〜7員の環状エ ーテル基の一部を形成し、該環は場合によりC1〜C4アルキル、ヒドロキシ、 オキソもしくはC1〜C4アルコキシ基により置換されてもよくそして場合によ りフェニルまたはテトラヒドロナフタレン環に縮合してもよい、請求の範囲第1 項に記載の化合物。
- 3.次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは: ▲数式、化学式、表等があります▼ である) で表わされる請求の範囲第2項に記載の化合物。
- 4.連結基BはAをフェニル環へ連結する鎖に3個までの別の炭素原子とともに アミド基を含有し、その窒素原子は場合によりC1〜C4アルキル基で置換され てもよく、そして該鎖は場合によりC1〜C4アルキル基もしくはフェニル基に より置換されているか、または別のオキソ置換基を含む、請求の範囲第1項に記 載の化合物。
- 5.次式: ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼ (式中、Xは請求の範囲第3項に定義されたものである)で表わされる、請求の 範囲第4項に記載の化合物。
- 6.連結基BはAをフェニル基へ連結する鎖に4個までの炭素原子とともにNR 7または−N=を含み、前記鎖は場合によりオキソまたはCO2(C1〜C4) −アルキル基により置換されていてよく、その際前記R7はH、C1〜C4アル キル、CO2(C1〜C4)アルキルまたはアリール(C1〜C4)アルキル基 であり;および前記連結基は場合により閉環してピロリジニル基またはピペリジ ノ基を形成し、これは場合によりベンゼン環へ縮合してもよく、またはこれはオ キサゾリン環でもよい、請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 7.次式: ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼(式中、Xは請求の範囲第3項に定義されたものであ る。)で表わされる、請求の範囲第6項に記載の化合物。
- 8.連結基Bは−NR7−(式中、R7は請求の範囲第6項に定義されたもので ある)で表わされる基を含む7員の飽和またはモノ不飽和環であり、前記環は場 合によりオキソまたはCO2CH3で置換されてもよい、請求の範囲第1項に記 載の化合物。
- 9.次式: ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、R21は H、メチル基、4−クロロベンジル基または2−ピリジルメチル基でありそして Xは請求の範囲第3項に定義されたものである)で表わされる、請求の範囲第8 項に記載の化合物。
- 10.連結基BはAをフェニル環へ連結する鎖に4個までの炭素原子とともにS (O)m基を含み、その際mは0〜2であり、該鎖は場合によりC1〜C4アル キルまたはヒドロキシ基で置換されてもよい、請求の範囲第1項に記載の化合物 。
- 11.次式: ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼(式中、 Xは請求の範囲第3項に定義されたものである)で表わされる、請求の範囲第1 0項に記載の化合物。
- 12.連結基Bは、場合により1個以上のOH、オキソ、CO2R4またはベル フルオロアルキル基(R4は請求の範囲第1項に定義されたものである)により 置換されてもよいC1〜C4アルキレン基またはC2〜C4アルケニレン基であ る、請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 13.次式: ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼(式中、 Xは請求の範囲第3項に定義されたものである)で表わされる、請求の範囲第1 2項に記載の化合物。
- 14.請求の範囲第1項〜第13項のいずれか1項に記載の式(I)で表わされ る化合物またはその薬剤上許容されうる塩を、薬剤上許容されうる希釈剤または 担体とともに含有する薬剤組成物。
- 15.医薬品としての使用、特にヒトにおけるアレルギー、炎症および分泌過剰 疾患の治療における使用のための請求の範囲第1項〜第13項のいずれか1項に 記載の式(I)で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩。
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