PT97587A - Processo para a preparacao de antagonistas do factor de activacao de plaquetas de imidazopiridina - Google Patents

Description

Este inventa diz respeito a imidazopiridinas, especifi-camsnte a certos derivados Í~<2"~mstiIii«idazot4,5~-c3pirid~Í~ii>-foens:eno-4“substituídos. Os compostos são antagonistas potentes e seiectivos do factor ds activação das plaquetas tendo utilidade clinica no tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias em humanos s animais» 0 factor de sc.tivaçlo de plaquetas (PAF, i-0—alquil--2--acetil-sn-gliceril-S-fosforilcolina) é um fosfolípido eterifi--cado cuja estrutura foi primeiramente esclarecida em 1979 = é produzida par, li-bsrtado a partir de e interage com muitas células pro-irtflamatórias, plaquetas e e* rim» Adicionalmente à actividads potente de agregação de plaquetas, o PAF mostra um largo espectro de actividades biológicas que são desencadeadas quer direetamente quer por via da libertação de outros mediadores poderosos como a tromboKano A0 ou leucotrienos, os quais fazem os inibidores PAF de valor potencial no tratamento de uma variedade ds doenças incluindo doenças alérgicas, inflamatérias e hipsr-secretórias tais como a asma, artrite, rinite, bronquite e urticária, a tratamento de colapso circulatório, ulceração gástrica, pesoríase e doenças cardiovasculares, incluindo angina, trombose e apoplexia» )

Na nossa Patente europeia N9 = 023ΒΘ33 revelamos séries ds derivados 1,4~uihidropiridinfi~2~substitaídQS assim como antagonistas PAF» Na nossa última patente Europeia Ν9 Θ31Θ38& revelamos séries adicionais de antagonistas PAF de dihidropiri-dina em que o substituints na posição 2 inclui em particular um grupo 2“metil~im.idazoC4,5“c3p.irid-l~il-fenilo« 0 presente invento fornece antagonistas. PAF com a fórmulas ....(1)

e seus sais farmaceuticamenfca aceitáveis, em que em que A é um grupo C^-C^ alquilo, perf!«oroí-Cq)alquilo, Γ^·“0}-; cicloalquilo, arilo ou heterocíclico, em que o referido grupo arilo ou heterocíclico pode ser insubstituído ou substituída par desde um até trfís substituintes escolhidos cada um independentemente s partir de C.,-0, alquilo, halo, okcs COJR,, , I— f ' i t .il *t ’ COMR "R1", OH, U ^ “ Ο Λ w- -L [; hSO.-j e wM νΠ \ -1~" í ~ T- / .L ~-l”i .·— :: B é uma cadeia C.,-C^ alcilsno ou C^-C^· alcenilsno a qual pode Λ. --Í .1.. --.5 opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos C^-C^ alquilo, C.;--C„ alcoxi, perf luaroí 0,--0 a> alquilo, 0^-C-, cicloalquila, L " '5 é i ^ 4 fenilo, oko, OH, CM, COMR^R' ou CO^R‘ e em que até dois átomos de carbono na referida cadeia podem independentemsnte ser substituídos por 0, BÍO) , ~M= ou NR' , e em que a referida cadeia ou parte da referida cadeia, pode formar, um anel saturado ou uma parte de ufls anel saturado, ou mono-insaturado de 5-7 membros o qual pode conter um átomo de azoto ou um grupo NR'% um átomo de azoto e de okiqènio, ou um ou dois átomos de OKigé-nio, sendo o referido anel opcionalmente substituído por qualquer uma das cadeias substituir tes anteriores, e, no caso em que o grupo A ê arilo ou um grupo heterocíclico, o anel pode opcional mente ser condensado caos o referido grupo arilo ou heterocíelicaj cada um de R , RJ" e R'~! é independentemente H ou Q-W5

Ff1' é H,, C.j-C^ alquilo ou aril <C^ -C^>alquiXo§‘ ts* /1, ΠΓ

Rw s Rw são cada um independentemente H ou C1~C, alquilo, ou E'~J

A ™ ' * ** ' A

é H b R'“ é C^.-Uq cicloalquilo ou arilo,, ou os dois grupos E’“ & RJ ti conjunto com átomo de azoto ao qual eles estão ligadosf formam um grupo piperidino, 4-cetopiperitiino, morfolino ou piperszinilo; R' é H,, Cj—C^ alquilo, CO^CC.,-0Λ/alquilo, sriloíCj-C^lalquilo ou hateroari1(C^-C^)a1qu i1o p e m é © η 1 ou 2p com a condição de que A-B não seja CoH^0C0CI-LC0·-- ou CH^COCH^CQ^CH,-.

J

Nas anteriores definições,, a termo aril o incluiu feniloj naftilo, tetrahidronaftilo e indanilo, senda cada um dos referidos grupos opcionalmente substituído como definido em A anteriormente; grupas alquilo com 3 ou mais átomos de carbono podem ser cadeia de linear ou remifiçadap e halo significa flúor,, cloro,, bromo ou iodo,. Na definição de A, o termo grupo heteroci-clico significa um anel de 5 ou 6 membros contendo até quatro étomos de azotof ou um ou dois átomos de azoto em conjunto com um oxigénio adicional ou átomo de enxofre,, ou até dois átomos de oxigénio ou um átomo de enxofre,, assim coma um heteroátomo, e podendo o referido anel ser saturado ou insaturado e substituído por um ou. mais substituintes como definido em A anteriormente, s pode opcionalmente ser condensado com um anel fenilo ou adicionalmente um anel heterocíc 1 ico de 5 ou. 6 membros. Exemplos de> grupos heterocíc1icos particulares incluem piridiio, quinolilo, henzimidazoiilo, benztiazoiilo, banzdioxolanilo, benzotienilo, triazoliio, imidazolilo., indazolilo, indolinilo, piperidilo e morfolinilo»

0 termo hsteroarilo utilizado em relação a R' significa um grupo heterociclico aromático com 5 ou 6 membros incluindo, por exemplo, piridAlo» tienila e ifflidazolilo.

Como anteriarmente definido uma variedade de grupos de ligação B são possíveis assim coma grupos alei leno e alcenilsno de cadeia linear ou ramificada, o invento inclui grupos contendo um grupo éter, tioéter, amina ou amida e suas diversas variações cíclicas; >

a) Deste modo, num aspecto particular do invento o grupo de ligação, B, é um grupo éter tendo um átomo de oxigénio s até quatro átomos de carbono na cadeia ligando o grupo A ao anel fenilo. 0 grupe? de ligação pode opcionalmente ter um átomo de oxigénio adicional na cadeia e sendo a referida cadeia substituída por hidroxi, oxo ípara dar um grupo éster), Ct-C^alcoKi, C1-C^alquilo ou fenilo, Mesta execução o grupo de ligação pode também formar parte de um grupo éter cíclico de 5 a 7 membros contendo um ou dois átomos de oxigénio no anel o qual pode ser opcionalmente substituído por hidroxi C^-C^alquilo, οκο, ou Cj-C^alcoxi e o qual pode opcionalmente ser condensado com um anel fenilo ou tetrahidronaftaleno» Deste modo o anel pode ser por exemplo, um anel tetrshidropiranilo, dioxolanilo, dionanilo ou dioxepanilo»

Neste aspecto o grupo. A, é de preferfncia um grupo fenilo o qual pode ser opcionalmente substituído como definido em A anteriormente» Deste modo exemplos particulares e preferidos deste tipo incluem compostos das seguintes fórmulas-;

1 o senda R"3 R” s R~ de preferência H=

Compostos deste tipo podem ser preparados por uma variedade de métodos como será conhecido dos peritos da técnica„ Num processo os éteres são preparados pela reacçSo do correspondente derivado hidroMialquilo de fórmulas HO - D - X . . „ {11> am que K é como previemente definido e D é um grupo C?-C^alcileno o qual pode opcionalmente ser substituído como definido em B anteriormeri te; por reaeção com um fenol apropriado ou derivado heteroarilo de fórmula Ar-QH em que Ar ê um grupo arilo ou heteroarilo o qual pode opcionalmente ser substituído como

definido para A anteriormente» A rsacçSo é eKSjeufcada num solvente orgânico e inerte per exemplo tetrahidrofurano, na presença de trifenilfosfina e dietilacodicarboxilaio Crsacção ilitsunofau) „

Certas rsacçSss de transformação são possíveis nos produtos., 4 desta fíioda par exemplo quanda o fenoi ê substituída por U0._,R 5 em

I 4 ^ que K é Cj-C^alquiIo, a hidrólise dará o ácido csrboxilico — ^ carresporidente Cem que H' ê Hí.. Aquele por sua ves pode ser feito

'~i A reagir com uma variedade de aminas ds fórmula RWR""MH para dar os correspondentes derivados carhoxamida onde o substituinte tem a fórmula COriR’ R*" a tC e R5” são como anteriormsnte definidos»

Num processa alternativa, um axírana de fórmulas

ou

3 em que X é coma snisriormenie definido, pode ser feito reagir com um anião fenólico par exempla par aquecimento em dimetilformami-da, para dar os compostos correspondentes ds fórmula Cl) em que o grupa de ligação 8 é

-g-ch2 OH4h $-iLi rsspec ti vamen te * OH -G—CH-i—C™" íCH,r

Di-ésteres cíclicos sao prontamente preparados por reacçla de um dial cons um aldeído ou estona apropriado» Deste modo por exemplo a reacçlo de - 9

produz o ccrrespondsnte derivado Z^-benzadioxepina, Esta reacção pode também ser efectuada utilizando o derivado trimetilsililo de um dial 5 seguindo o processa ds T, Tsunoda, M, Suzuki e R, Moyori, Tetrahedcon Letters^ 198®, 21, 1357=

Outras variantes são possíveis;; deste modo, por exempla, a reacção de um composto de fórmulas

OH HOCa-u),ÍH---X (IV) com butil lítio s clorotrimetilsilano,, seguida de reacção com um aldeído, dá um derivado 2"-sriI“dioxano«

Finalmente derivados éster de ligação podem ser preparados por reacçlo do ácido carboxílico de fórmula Η0ο0-0χ-Χ com 1 ^ alcanol as fórmula A-D"-OH ou por reacção ds um alcanol de fórmula HO-D^-X com um ácido ds fórmula A-Di-CO^H sm qus A., s X sSo como anteriorments definidos e D" é como antsriormente definido para D ou poda ssr uma ligação diracts*

Reagentes e eondiçSes apropriadas para todas as resc-çSes anterioras são dados em livros ds textos s par referencia aos exemplos expsrimentais dadas seguidamente,

I 1©

b> Hum aspecto adicional do invento, o grupo de ligação B contém um grupo amida em conjunto com atè trfs átomos da carbono adicionais na cadeia ligando A ao anel fenilc. 0 átomo de azoto pode opcionalmenta ser substituído por C^-C^slquilo e a cadeia pode opcianalments ser substituída por C^-C^alquilo ou fenilo, ou incluir um substituinte okd adicional, Nesta execução o grupo A pode ser fenilo, opcionalmente substituído como definido em h anteriormente ou pode ser naftilo, indanilo, ou um grupo hetero·--cíclico, por exemplo um grupo pipiridilo, quinclilo, indazalilo, bencimidasolilo ou henztiazoliio.

Deste modo exemplos deste tipo particulares s preferidos incluems

Me tB u N H 0 C

Compostos deste tipo sSo geralmente preparados por reacçao de uma amina de fórmula Α-Ό -NHR ' com um ácido de fórmula HO^-D*~X, em que R19 é H ou Ct-C alquilo e A, D1 e X são como anteriormente definidos. A reacçlo pode convenientemer*te ser conseguida por via de um cloreto ácida a qual pode ser preparado pela reacção de um ácido com por exemplo, cloreto de oxalilo de acordo com a prática normal.. Alternativamente uma amina de fórmula

RlvNH~Di~X

pode sor feita reagir cora um ácido carbo>;,í líco de fórmula A~-Da-~ --CO„H de uma maneira semelhante» c) Muun outro aspecto do inventos o grupo de ligação contém 1MR' du ~N=.. em conjunto com até quatro átomos ds carbono na cadeia, a qual pode opcionalmente ser substituído por οκα ou CQ^íC^-C^)alquilo» 0 substituinte amino R' ê de preferencia H, C^-C^alquila, )alquile. 0 grupo de ligação neste caso pode opcioanlmente ser ciclixado para formar um grupo pirodilo ou um grupo piperidino, o qual pode opcional mente ser condensado num anel henseno, ou pode ser um anel oKosalina»

Neste aspecto o grupa A è de preferfncis fenilo,, opciconalmente substituído como antsriormsnte definido»

Desta mada exemplos particulares e proferidos incluem: Cl cr )

Compostos deste tipo podem ser preparados por alquila-ção redutora de uma arilamina ou arilÍC1-C^>alquilamina com um aldeído de fórmula HC0-D1-X ...(VII) em que X e são como anteriormente definidos» A reacçSo é prontamente conseguida por via da redução da base de Schifí utilizando, por exemplo, horohidrsto ds sódio ou cianoborohidreto de sódio» Um número de reacçSes de transfor-mação adicionais são possíveis no produto. como anterior-menta descrito, por exemplo, um grupo nifcro-arila pode ser reduzido para o correspondente composto amino, por exemplo utilizando cloreto de estanoso e, no caso do derivado S-aminoanilinometila, este pode ser ciclizada por reacção com tristilortoformata para o correspondente derivado benzimitíazolilmetilo, ReacçSes adicionais incluem.: por exemplo, a reacção dos produtos de amina com n-hutil lítio seguido da reacção com 0,-0^ alquiIclorofonnafco para dar os derivados N-alcoxicarborsilo, ou a alquilação para dar os produtos em que R" é C.,-C^alquilo, arilo(0.,--0^alquilo) ou. heteroarilo™ < C j —) a 1 qu. i I o » d) Num aspecto adicional deste invento, o grupo de ligação B á um anel saturado ou mono saturado contendo ---NR''- em que Rf é como anieriormante definido» 0 anel pode ser opcionalmente substituído como anteriormente definido sob E‘5 substituintes ã. a preferidos incluem oxo e Cu^R’, particularmente quando R‘ é 7 ^ metxlo, R‘ & de preferência H, C1-C^alquilo, aril-Ca)alquilo ou heteroari1(C^-C^laiquilo» Nesta execução A ê de preferência fenilo ou fenilo substituído s o referido anel fenilo ê benzo-condensado com o anel B de 7 membros, Deste modo compostos particulares e preferidos deste invento incluem-ι 13

·:>·ι > em que R' ' é H, ni5tiIo5 4~-clorobenzxla ou 2-~pirxdximetxio e X é cama anteriorment© definida»

Os compostos anteriores sId preparados por ciclização de um composto de formulai (R 22

em que cada R'1"4· à independentemsnts H ou um grupo arilo substi~ tuinte coma definido em A snteriorments5 para dar 3--metoKicarbo·-ni 1 ---1strahidrobsnz a z s p i n --2 -- on a (VIII)» 0 tratamento subsequente por aquecimento em piridina com iodeio de lítia dá a tetrahidro-benzasepin-2-ana <IX) <R*· ~H)S a qual pode subsequenfcemente ser alquilada em azoto por rsacção com uma base- forte·., por exemplo hidreto da sódio? seguido ds uma rsacçao com o alquilo apropriado ou haleto ds alquilo substituído para dar o tetrahidrobenzazepin~-~2—onas—1—suhsfcibuídas»

Uomp-ostos particuiar p f~ fci* T cr r 1. ó desta ! 'era— |

ta ) sm conjunto ct O grupo de ligação B até quatro iâí híJIIÍWs ϋΐΐΐ de enxofre j pod & bs ‘t a r ou. s ulféxido .. fi ce.dsis 1 quilo ou hidroxi» 0 como

Num aspecto adicional do invento m V\ 4* Ϊ-*. contsm um grupo rarbono em que m pode ssr opcionalemnte substituída por i grupo A è de preferencia tsnilo opciconalmsnte substituído anieriormente definido para A» txemplos particulares s preferidos deste tipo incluems CONMez

J** λ

O O

Compostos deste tipo podem ser preparados por reacção de um arilo du tiol aralquilo as fórmula A-D^-SH com um álcool de fórmula HO~"D~-x na presença de trifsnilfosfina s distilasodicar-boxilato para dar compostos em que o grupo de ligação B á ---0^--8---D*-, em que cada D* é previamente definida com a condição de que o número çje átomos na cadeia que liga A ao anel fervi lo não exceda 5.

Como anteriormente as reacçSes de transformação conven-cioanis pode ser executadas nos produtos, por exemplo para dar os derivados aril---earboKamida por via de hidrólise dos ésteres correspondentes e reacção da ácido carhoxilica resultante com uma amina,

Os derivados sulfona s sulfóxido (m:=l ou 2) podem ser preparados a partir de tioéstsres par oxidaçlo convencional, por exemplo utilizando ácido msta--clDroperhenzóicQ« f) Finaiments, num aspecto adicional do invento, o grupo B de ligação é um C1-C^aicileno ou grupo alcinileno que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais OH, oxo, CO^R^ou X. grupos perfluoroalquilo, 0 grupo A é de preferência fenilo opcionalmente substituído como definido em A anterior-mente ou à hepatfluropropilo* Deste modo exemplos de compostos preferidos incluems

Compostos desta tipo podem ser preparados par um número ds diferentes métodos» Num processo o aldeído de fórmula (VII) pode ssr feito reagir com dimstilmalonata seguido da reacção com um anilo derivado a partir de 4;,5-~dicXoro~2~nitrotolusno, para fornecer o composto de fórmula (I) em que α grupo de ligação B é um grupo distei! 1 etiImalonato de fórmulas

CmC09CÍ-US? -ch2 -£h- A reacção alternativa da um aril aldeído com um esto— éster de fórmula (X)s

0 32

R hO.-jCCHX em que R'v é C1 -Li,alquilo e X é como antsrtormento definido,, pradua o derivado 3~ari 1 ~2~alcaKÍcarhQni IprDp-~2~-enQ--l~Qnâ« A redução dá o derivado 3“arii--2~alcoKicarhoniI---l~-hidroKipropiia em que o grupo de ligação é-s

R!0^C OH -CH. IUh-

Possibilidades adicionais incluem a reacção do aldeído (VII) cofis brometo de benzilo trifeniIfasfénio ou cloreto para dar derivados eteno-i-arilo» A rsacçMo final de um éster de fórmulas r4q7c-d-x é C^-C^alquilo e D e X são como anteriormente defini— reacção com, por exemplo* um iodsto perfluoroalquilo de dá o correspondente derivada perfluoroalqui 1 --carbonila. f\ cetona pode ser feita reagir* por exemplo com uma adição de reagente Grignard adicional para dar derivados metanol dissubsti-tuidos adicionais* ) em que R dos5 pela magnésio,

Todas as rsacçSes descritas em a) até f) anteriores são inteiraments convencionais e os métodos e processos alternativos para todos os compostos dentro do âmbito da reivindicação 1 poderio ser evidentes para os peritos da técnica» Reagentes e condições apropriadas para a sua execução pode ser prontamente estabelecidos por referência a livros de texto Standard e aos exemplos fornecidos seguidamente»

Gs compostos podem ser purificados utilizando métodos convencionais tais como a recristalização ou coluna cromatográ-fica como for apropriado, e compostos tendo centros acítíicos ou básicos podem ser isolados assim como o ácido ou base livre ou em forma de sal. Compostos tendo centros assimétricos podem ser isolados assim como as misturas racémicas ou resolvidas para dar os enanteómeros individuais, 0 invento inclui todos os enanteó-meros quer resolvidos quer não. 1Β **“·

Os sais de adição de ácidos farmaceuiicamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) os quais formam tais sais são os que são formados a partir de ácidos que formam sais de adição de ácido não tóxicos, por exemplo hidrocloreto, hidrobromeio, sulfato ou hissulfato, fosfato ou fosfata ácida, acetato, citrato 9 fumarato, gluconaio, lactato» amleato, sicinato, tartrata, me tanossu.l fanata , bensersossul fanata e p-toluencssul fanato. > A actividade dos compostos do invento ê mostrada pela sua capacidade em inibir a actividade de agregação das plaquetas de PAF in vitro. Os testes são efectuados como se seques

Amostras de sangue são tiradas ou de coelhos ou. do homem e adicionam-se as amostras em Θ,Ι vol = de um tampão de um sal dissódxco do ácido etilenadiamina tetra-acático e as amostras são centrifuqadas durante 15 minutos para se obter um plasma rico em plaquetas» 0 plasma é adicionalmenis centrifugado para dar uma grânulo de plaquetas a qual è lavado com uma solução tampão (4 mM ΚΗ,-,ΡΟ^, ò mn Na^HFO^, iôêmM NaCl, 0=1% glucose e 0,1% albumina de soro bovino5 pH 7.25) e finalmente é ressuspensa numa solução

O ) tampão até se atingir uma concentração de 2 κ 1Θ plaquetas/ml„ Uma amostra (0,5 ml) é pre-incubada com agitação durante 15 minutos a 37°C num dispositivo de agregação de plaquetas <agre~ gómetro Paton)5 quer apenas com o veiculo, quer com o veiculo contendo um composto particular sob teste, é adicionado PAF a uma concentração suficiente para dar uma resposta de agregação máκima na ausência do composto em teste ί1β~Β até molar), e a agregação de plaquetas ê medida seguindo o aumento na transmição de luz da solução» A experiência é repetida na presença do composto em teste numa determinada gama da concentrações e a concentração do composto requerida para reduzir em 5@% a resposta máxima é registada como sendo o seu. valor ICcri{S« 19 A actividada dos compostos de fórmula (I) é também demonstrada in vivs pela sua capacidade para proteger ratos do efeito letal de uma injecçao de RAF* Uma mistura de RAF <5©p/Kq> a DL-propranolal (5 mg/Kg) em Θ,9% p/v de cloreto as sódio à injactatía nos ratos ίΘ,2 ml) por via de uma veia da cauda. Os compostos sob teste sso ou injectados na veia da cauda imediata-mente antes da injseção de PAF/propsnol ou administrada oralmente juntamente com a raeçao duas horas mais cedo. Os compostos são testados em várias doses em grupos de 5 ratos e a dosa que reduz a mortalidade para 5Θ% é registada como o valor PD^..

Para utilização terapêutica os compostos da fórmula (I) serio geralmente administrados numa mistura com um veiculo farmacêutico saleccionada tenda em atenção a via de administração pretendida e a prática farmacêutica Standard. Por exemplo, podem ser administradas oralmente sob a forma de comprimidos contendo tais excipientes assim como amido ou lactose., ou em cápsulas ou óvulos ou pés ou numa mistura de excipientes, ou em forma de elixires contendo agentes de gosto ou de cor. Podem ser injectados parenteralmente, por exempla, intravenasamente, intramuscu-larmente ou subcutanearosnte. Para administração parenteral, são de preferência utilizadas sota a forma de uma solução aquosa sster.il que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais suficientes ou glucose para tornar a solução isotónica com sangue.

Para a dministração ao homem no tratamento curativo ou profiláctico de doenças branquirás alérgicas e artrite, dosagens orais dos compostos estaria geralmente na gama de desde 2-1ΘΘΘ mg diários para um doente adulto médio (7©Kg>. Deste matio para um doente adulto típico, comprimidos individuais ou cápsulas contém desde 1 atá 56© mg de composto activo, num veículo ou adjuvante adequado farmacsuticamante aceitável„ Dosagens para administração

intravenosa estarão tipicamente dentro de uma gama de i a 1Θ mg por dose simples como requerido. Para o tratamento de doenças alérgicas s de hl.fcer-rescçSes dos brônquios., a inalação por via de atomizador ou aerosol pode ser a via preferida da administração da droga» Os nivsis da dose por esta via estarão dentro da gama de £,:l até 5Θ mg por dose simples como requerido, Na prática o médico determinará a dosagem actual a qual será mais adequada para a um determinado doente e variará com a idade, peso e resposta particular do doente, As dosagens anteriores são exemplos de casos "normais” podendo surgir no entanto casos em que sejam necessárias doses mais altas ou mais baixas, sendo esta situação considerada ainda dentro do Smbiio deste invento»

Deste modo num aspecto adicional o invento fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (1), sem qualquer limitação, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável , em conjunto com um dilusnte ou veiculo fa.rmaceu.ticemente aceitável« > 0 invento também inclui um composto de fórmula (I), sem qualquer limitação, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em medicina, em particular no tratamento de doenças alérgicas, inflamatórias e hiper-secretórias nu.m ser humano» A preparação dos compostos do invento é adicionalmente ilustrada pelos seguintes Exemplos, EXggIPLP......1.

Bensaato dg metiIa __2- £4- {2rffigt i 1 iffiidajm£4jLO-cJ^

Uma mistura de álcool 4-<2-~met±IxmidazQL4,5“-cjpirid-~Í·----il >benzilico (2,39 g, 10 mmol), salicilato de metiio (1 ,67 g, 11 mmol), triíenilfosfina <2,88 g, 11 mmol) a tatrahidrofurano seco <50 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob -asoto,

Dietilazodicarboxilato <2,®9 y, 12 mmol) foi adicionado gota a gota durante cerca de cinco minutos, A soluçlo resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi removido sob pressio reduzida, 0 resíduo foi. purificado por cromatoqrafia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano s metanol (97:3). As fracçSes contendo o produto foram combinadas e evaporadas até secar., 0 resíduo foi cristalizado a partir de éter dietilico para fornecer o produto em titulo (3,42 q, 92%), Ρπ-f. 126-128*0,,

Encontrados C, 70,92? H, 5,11? N, 11,17. ϋ^Η,,^ΙΜ^Ο^

Requer C, 70,78, H, 5,09? N, 11,26%, EKE®:U3S„2~â

Os compostos seguintes foram obtidos seguindo o processo do exemplo 1 utilizando o fsnol apropriado como material de partida»

E^EMpyij·? é£íd^^í4zj^=^t±UMMÈi:ÊLâ^ãzJ^.SÂLM~lzMlMnAilm i ,3bejaMAm ’

Benzoato de meti Io de 2~C4--í2“ffietilimidazoE455~e3p.irií:i~ — 1—í1>bsnziIoxij (3,73 g, 1® mmol) foi dissolvido em etanol (ίΘΘ ml)5 foi adicionado hidróxido de sódio a 2N Í2Φ ml> e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas* 0 volume do solvente foi reduzido até 3® ml sob pressão reduzida a o resíduo foi deitado em água ííôô ml)» A fase aquosa foi lavada com diclorometano C2 x 5® ml) e acidificada com ácido acéticc? glacial,: A mistura ácida foi depois extraída com diclorometano (3 x 75 ml) e os extractos ácidos combinados foram secos sobre Na^SO*,

2. *T filtrados s o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para render uai sólido branco» A trituração com éter dietilico deu a produto em título puro <2,@3 q 57%)* p*í* 217-219¾.

Encontrado C, 08*485 H, 11,41» H?0 Requerido C, 685605 Hç- 4,73¾ N, 11,21%* EXEHPLOOtziS

Os compostos seguintes foram preparados de uma maneira semelhante a partir do bsnzaato apropriado dos- exemplos 2-5» co2h

:emplo Mo p R Q N ’ p»f. *C Análise% (teórica entre parent») C Η N 1Θ H CH-f **7 m •n Q 68„9Θ 5,18 (69,11 5,24 (©,5 mole H0Q) 10,82 10,99) 11 CH.T H 212-214 70,14 5,31 (69,93 5,17 (0,5 mole H..J3) 11,Θ5 11,13) 12 H Cl 219-221 61,43 4,02 (61,24 4,37 (hidrato) 9,94 10,21) *5 *’? Cl H 21,-221 63,74 4,17 <64,04 4 5 '37 10,71 10,67) EXEMPLO 14 zamida Ácido aa 2-E4-“(2-metilimida20L4!í5---c jpirxd“l“"il > benzil-iτbenzéico (359 mg, 1 mmol) foi agitado em diclorometano (15 ml > s foram adicionadas 3 gotas da M,M-dimet:iJ. formamida» Clorato de OKalilo (254 mg, 2 mm o3.) foi adicionado gota a gota durante 1 minuto* A soluçSo resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3Θ minutos depois- foi evaporada atâ secar» 0 resíduo foi redissolvido em diclorometano seco (5 ml) e adicionado gota a gota a uma solução arrefecida em gelo de dimelilamina (1 ml) em etanol C9 ml) por uai período ds cinco minutos» A mistura foi agitada a ©‘-'C durante 3Θ minutos e o solvente foi depois evaporado até sscar= o resíduo foi agitado em acetato de atilo <1©© ml), a solução foi lavada com água (2 x 5Θ ml >, seca sobre Na,-,SO,. 5 filtrada e evaporada até secar» G resíduo foi adicional-mente purificado por cromatografis em silica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (9634) e o produto que contém a fracção foi combinado s evaporado até secar» 0 produto em bruto foi cristalisado a partir tis éter dietílico (15S mg., 67%) p,f, 148-15©°C.

Encontrados C, 71,12? H, 5,78? N, 14,29.= C^H?oN40o Requerido 0, 71,5©? H, 5,7©? N, 14,51¾.. l.^£££kQi,

Os compostos seguintes foram preparados a partir do ácida bens6ico correspondente seguindo a processa anterior..

J amplo Rw O R' R11 p« f. An 0.1 ise ?to C'C í t eórica entre pa. ren t.) *** í.j N 15 H H NH., 226“228 lq 1 *=? GO 3 A -.J 4,97 í 4,94 {éS 3 í í 5,22 15,14) <θ5 67 mo1s H ,0) 4 I Q H H NHCH, •(•i ν' í 7* 14,81 C /0 1 '2 5,44 14,87) (@, 25 m Q 1 £r 0) i ”7 J. .· CH-, H 193-195 71,11 cr ~?o w 3 -- í 14,55 C 715 50 *·» ~7 Ç\ 14,51) Ití Cl H N i CH,), í84-186 65 5 29 5 c 1 0 i *T o L· iy í$ <te«W i6 b 5 64 4 99 13,32) ·? o i. 7 H CH, NHCH, 229-23i 64 „ 33 4y83 13,21 '· W"T ? Λ..· (0«25 í 4-74 13,63) iTíCfiw H,-0) 21

H

Ui

NHChU 204-2&h 64,54 4,76 13,40 1 T -?CÍ i tj ·- * 21 Ca) H Ul N i CH 194-196 64,19 4,98 12,85 (64,26 5,16 13,03 C ftf, 5 mo i & H nU) ΕΧΕ»£5„22~Ξ9

Os compostos seguintes foram preparados utiliçando o processo do Exemplo 1? começando com 2“mstii-2-L4-í2™mati.Iimida-coL4?5--c3pirid-í-ii.) fenil jpropan---i --ol e facendo reagir com o fenol apropriado, seguido da convsrsSo para o ácido ou amida correspondente seguindo os processos dos· Exemplos *? e 14 cosmo apropriado*

6 X ciíill p I ij Rltf _H H" P- 7 » Anál iss No °C (teórica entre Dsrsnta) r- Η N i— F 94-9¾ òv , b4 Σ* X.C5 A. A 5,01 11,08) H Cl 1 Λ ·Ι /1 c| 70,10 5,52 10,74 / AQ Q7T ir; "T^ -í -i -í \ *”* 4. Cl f I ! í 136-138 70,06 D »í 4 / l 0 3 Θ / t; J ,*% f~% ~p 5,3© CO„CHT H 12Fi~1?7 ' *j* 5 "A *' 55 / 1 0 , 5·'.'; {?lvti2 ET ·“ íj 4 /¾ , \ -? I , -r .1 i 2ó CuuH H i χ3_ j :¾ (zi1 5,74 16,36 c69 -:i 7Θ 5,56 10,61) / }/.; —- mole H„0> 27 • -CONH^ H / ^í"1" .··' {·*; C* / jj D,SD í 3,ò1 6,05 13,56) (1,5 íli 1 O r l -S-i } -™ i Q -CQNHCH^H H ò9;; 73 ò,04 13,54 < 69»65 6,17 13,54) < 0 TI /5 mo j. tí Η.-,Ο) ~íQ -COIMCCH^J, H X '5' Ci J, Ot* /1 ? 71 \ 71« 6, ον 1.5,45 ÍO i 5— OOS w\—- / c ·-·' ·—! * j{ í-íc; / (05 ,.^Γ'ί í?tO .1 %£? H«Q ) zmmáUiÊ. X- ΐ 4-E2-c l.orofanoxlati rf eniI) "2-mati 1 imiáazaLijLSrçlraiOzdiDa 2-Clorafanol (Θ.87 aunai*, 112 mg). i-r4“<2--hidroxistil--· fenil)3-2-ffietilimida2oC455~c3piridina <®587 lumol. 220 mg) s trifenilfosf ina < 8,, 37 mool ;i 228 mg) foram dissolvidos em tetra-hidroíurano seco <1® ml)« Metilazodicarboxilato (0,,87 mmol>, 151 mg) foi adicionado gota a gota s a soluçSo foi agitada durante 24 horas, depois foi evaporada até secar. 0 resíduo foi purificado por uma coluna cronsatogréfica em silica eluindo com dic 1 ororoetano e metanol\97s3), e as fracçSes contando o produto foram evaporadas até secar para dar um áleo (0,23 g;, 73%) α qual cristalizou com repouso. P.F, Íil~113°C.

Encontrado:! C, é8s78p H.: 4,9ésp N, 11,47. H,^CIN^O ί),25 l-LO A*» 1 .1 W* ·-* ' A-

Requerido C, 68?48§ H3 5506? Ns íls41%. EXE11PL0 31

Izi 2i€lorpf engjll,I.-2r t4~(2-meti l_imid.azoI4,or:.cIoijiM:ol.~.l .1 )..-f en il3p-rooan~2-ol

Uma iBisiurs de 2~E4~(2~m©tilimidasoL4.5~-cIípirid“-i---il >-~ fsni. 1 j~2-metiloxirano (133 mg, β,ο mmol)f 2-cIorofenol (129 mg. 1 mmcl) e carbonato de potássio (138 mg3 1 mmol) foi agitado em Γ*! s r-!·” d i me ti 1 f ormamida (5 ml) a 9@°C sob azoto durante 10 horas. A mistura arrefecida foi deitada em salmoura C5® ml) depois foi extraída com dicloromstano (3 κ 5Θ ml). Os sxtractos orgânicos combinados foram secos sobre Na7SO^? filtrados e evaporados até secar. 0 resíduo foi adicionalmente purificado por uma coluna c rama tog ráf ica em sílica. eluindo com dic loroaietano/metanol (97§3)» As fracçSes contendo o produto foram evaporadas até secar ε α produto bruto foi cristalizado a partir de éter distilico. (119 mg61%). p.f. 225-227*0.

Encontrado; C? 6è?95§ H, 5S24§ N9 l@s36. C^H^C1N.T0^

Requerido C, ό75θ95 H? 55ô8§ W5 Í05ò7%* EWaíPy2B_32z3è

Os compostos seguintes foram preparados como descrito anteriormente utilizando o oxirano e fenol apropriados como materiais de partidas

>

EK&mplo „12 -.1@ h H RS :_· s : a Análise % Wo °C {teórica en tre perenfc) C H n H F r** Γ 156-158 66,34 4,45 10,92 (66,14 4,46 11,02) 33 H Cl H 174-176 66,51 4,72 10,99 (66,40 4,74 11,07) 34 Η H Cl 188-191 66,30 4,76 10,98 (66,40 4,74 11,07) 35 CHT F F 201-2Θ3 66,74 4,97 10,59 (66,84 4,81 10,6.3) 36 CHT H Cl 166-168 68,90 5,09 10,59 (67,09 5,08 10,67) EXEMPL0_37 . 2-E.4-(2-ma.tilimidazoLfen 11..3-1. . 3-benaoCe3-di-

QieBãQo

Hidrato de ácido p™toluenossulfónico (θ,23 g, 1,2 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução em ebulição de 4-(2-metilim.idasot4j,5—c3pirid“-l—il )—bensa'ideido (0,23 g, 1 mmol) e í ,2~taiS”hidro>;iíísetil~benzena C Θ, 16 g, 1,2 mmoi) em diclorometa-no (6 ml)u Esta mistura foi refuKada através de um aparelho de destilação ísoKhlet thiiHble) contendo crivos moleculares de 4 Angstrom durante 2 horas, depois foi dividida, entre diclorometano e bicarbonato de sódio saturado aquosa„ A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio s o solvente foi evaporado para produzir uma espuma que foi cristalizada a partir de acetato de etilo/âtsrr distilico (0,3 g, 82%)« P.F« 142-· 144*0« Encontrado; C, 73,295 H, 5,38? N, £1,32.. C^HiSN^CU Requerido C, 73,93? H, 5,36? M, li,76%=

IliMPLOB,,38-47

Os EKemplos nos quadros seguintes foram preparados seguindo as processas anteriores fazendo reagir 4---( 2-msti.1imí-dazoE4,5-c'ipirid-i-il )--bsnzaldeido com o riiol apropriado ou com butanol*

-----1·*“' ~ '* ! ExamplO No A-B- °c Analiaes % (teórica entre parente sis ) C Η N 38 foam 72.33 5.36 11.25 (72.51 4.98 11.53) (0.25 mole Cl^CO^í^) 39 ^^**2-CX glass 70.40 5.66 10.26 (70.39 5.55 10.63) (0.25 mole CHgCO^H^ 40 0“ o~ 61 73.22 5.62 11.18 (72.82 5.58 11.07) (0.5 mole CI^CO^Í^) 41 r 1 o °Y 1 51-53 73.68 5.59 11.33 (73.93 5.36 11.76) 42 · ífil ! er~^ i 88-89 76.60 5.47 9.34 (76.40 5.53 9.22) (0.25 mole Cl^CO^Í^) 1%* i } » l foam 73.02 5.72 10.36 (73.05 5.89 9.86) (0.5 mole CH^O^^) __1

I > ί

Examplο No Δ-Β- · °c Análises % (teórica entre parêntesis) C Η N 44 CEL (CH0)_0 oil 70.92 8.02 10.79 J L· ò v (70.61 7.96 10.95) CEL(CEL) „0 j Δ J 0.25 mole Cí^CO^Hg) 45 154-6 74.02 5.70 10.99 {jHLj (74.37 5.70 11.31) 46 148-50 74.37 5.80 11.40 V^r\ )..... (74.37 5.70 11.31) '—'/ >—(/ 47 157-9 72.26 5.39 11.41 (PO (72.11 5.50 11.47) • Uo^ 1 (0.5 mole H^O) BEBEULag úÂ3ml*m 1,2--bis( trimetiIsi 1 iIokí )-i—feniletano (©,17 g , ©,6 mmal) não diluído foi adicionado a uma solução fria (-78*0 agitada de trifluorometanossulfonato de trimefilsililc (©,1 ml) em diclorometano (1 ml)» Depois de 5 minutos* foi adicionada uma solução de 4-“(2—metilimidasoC4ii5“C3pirid“l-il íacetofenona (©, 13 g ©,5 mmal) em diclorometano (1 ml)» A solução resultante foi aquecida até 2©°C durante 2 horas, depois foi agitada durante 7Ξ horas antes da distribuição entre diclorometano e uma solução de bicarbonato de sódio saturada» A camada orgânica foi lavada com salmouras seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para se obter um óleo amarelo» Cromatografia de gel de silica utilizando 10% metanol em acetato de etilo como eluente proporcionou uma espuma incolor C©sl g* 48%)» 0 produto foi uma mistura is3 de cis/trans isómeros, P=F„ menos de 4@°C»

Encontrados C, 72*56? H, 5*85? N, 10,53. C2^H2jN^0?. 1/2H^0

Requerido; C, 72,61? H, 5,83? hl* 11,©4%, EXEMPLO 49 irlg^Ciaiofen illzlzi.4zi.2zmgtjjjmidazpll.4,b-c 3pirid-1-i 1) feni 1~ í , 5-· ZÚimana

Butilítio (1,6M em hsKano; ©,?1 ml, 1,46 mmol) foi adicionada em gotas a uma suspensão de í-l4~í 1 ?3-dihidroxiprci--pil)-fenil3-2-metilimida2oE4,5-cJpirídina (Θ*2 g, ©,7 mmcl) em tetrahidrofurano anidro» A mistura foi aquecida ao refluxo durante 3® minutos, depois foi arrefecida e tratada com clorotrimetilsilano (0,22 ml, 1,7 mmol). Depois da agitação durante 16 horas, o solvente foi evaporado s o resíduo foi dividido entre dicloromstano e bicarbonato de sódio aquoso saturado» ft camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num óleo. A uma solução deste óleo em diclorometano anidro (5 ml) a θ*0 foram adicionados com ssquância uma solução de trifluorometanossulfonato de trimetilsililo ίθ,Ι3 ml, 0,92 míiiol) em diclorometano Π ml) seguido de 2-clorobenzaldeído (0,1 g, 0,7 mmol)» A mistura foi -agitada á temperatura ambiente durante 24 horas, e depois foi dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado» A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se obter um óleo» Cromatografia em gel de silica eluindo com 1Θ% metanol em acetato de etilo s trituração com éter dietílico proporcionou um sólido branco \Θ,15 g, S2%>, p„f» 161--·164*0„

Encontrados C, 67,81 § H, 5,02^ N, 10,14= C^H^CIN.^0^

Requeridos C, 68,06= H, 4,97; N, 10,357.. EXEMPLO 50 4rI-âri5Hl6tiIimidagoC4g5r.c3sirid-l-il )feníl3~2-(3«4»5-trimetoKÍf- enillrl^S ":d i o x a n o^.

Foi seguido o processo do Exemplo 49 mas substituindo 2-clorobensaIdeídp por 3,4,5~trimetiIhencaldsído na segunda fase do processo para produzir o composto em titulo como um sólido branco com um rendimento de 28%. P,F» 135*C»

Encontrados C, 66,95= H» 5,97? N, 8,82» C3AH27N30R. 0,2930 Requeridos C, 67,01; H, 5,95ji N, 9,02%» 4

keiiílo_5í 2rX4^il.2r.Hg t i1imiria aoC 4 < 5-c 3 oi r id-i-iI)fen i13 ~4~fe_o.il."· 1 ·> 3~d i o xoi a~.

QS

í,2~bistrimetilsil.ilGKÍ-~í~fsniÍetano (da Preparação é) <β,34 q, 1,2 mmal> foi adicionado a uma solução fria <~-7Θ°0 e agitada detrifluorometanossulfonato de trimeiilsililo (£,23 ml, 1,2 mmal) em dic 1 aromei.ano seco (2 ml).·. Depois de 5 minutos, foi adicionada uma solução ds 4“-(2“-metilimidazoC4,5“c3~oirid-i-"il )- bensaldeido <ô,24 g, 1 mmol) em 2 ml de dielorometano.. ã mistura foi deiKada aquecer até 22-24*0 depois foi agitada a esta tempe-ratura durante 22 horas» A mistura de reacção foi dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometa.no, a camada orgânica foi seca (MgSO^J e evaporada para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de gel de silica (5¾ metanol em acetato de etilo como eluente) para conseguir o composto em titulo como uma espuma (ã,Θ31 g, 9%)»

Encontrados 0,71,37? H, 5,39; N, 10,83; oN^0o. Θ,75Ηο0 -C- λ *> aL .ci

Requerido; C, 71,24? H, 5,57? M, 11,27%..

1τ4-( 2-meti 1 imidagoC#, 5-c jpirid-l-i 1)

Cloreto de owalilo <£,/ ml, 8 mmesl) e dimetilfarmsmida (1 gota) foram adicionados a uma suspensão agitada de ácido de 4“<2--ffletilimidaco~C455-“c3pirid-Í~-il/bensóico <0,51 g, 2 mmol) em dicloromet-ano (1Θ ml) a @°C sob azoto» Depois de 1 hora, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em dicloroms-tano <lõ ml) ao qual foi adicionado álcool 2-clorobencl1ico (0,86 g, 6 ramal) e 4-dimetilami.no—piridina (2-3 cristais), Depois de 16 horas» a mistura foi diluída com diclorometano e lavada com carbonato de sódio aquoso-, A camada orgânica foi seca CligSO^} e evaporada para para se obter um óleo, A cromatagrafia flash, eluindo cora 15% metanol em acetato de etilo deiKOu um resíduo que solidificou em trituraçSo com éter dietílico (0,255 g, 33%). P.F. 147-149 °C „

Encontrado C, 66,865 H, 4,32? N, 11,15. 0,.,., Η, , C 1,-,14-,0,., sí, í i È> .iL ·-!*

Requerido; C, 66,76? H, 4,27? N, 11,12%. iISlíLQ.53 HMimlM^tg--áe-J±ii2zffletiljjyÍdagoÇ4A^çIpir ímilmfema

Álcool 4-(2~metilímidasoE4,5-c3pirid"-l-il)benzilico (1 filmais 253 mg), s bensidrol <1 mmo1, 194 mg) foram dissolvidas em diclorometano < 5ml). Acido trifluoroacético (0,5 mi) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A solução foi deitada em hidroxido de sódio a 2N e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 4β ml). Os extrsctos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO^, filtrados e evaporados até secar, 0 resíduo foi adicionalmente purificado por uma coluna cromatográfica em gel de siLica eluindo com diclorometano/metanol <95s5). As fracçSes contendo o produto foram evaporadas até secar, dissolvido em éter s tratado com cloreto de hidrogénio metanólico» 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo/metanol3 (62 mg, 14%). P.F, 235-237°C5.

Encontrado; C, 72,73? H, 5,58? N, 9,25. C-^H^N^O.HCl. Ô,25H-»0 JÍ- / w ·~* * jZ.

Requerido; C, 72,65? H, 5,49? M, 9,42%.

Hidroc 1 oratp.....dg......14~ < 2-met i 1imiriazo C 4„ S-c 3.pirld- i -i 1) bsnz i 1 σκ i 3 - zí2=£l^ratmÃλL·Jmϊàm Álcool 4-(2-mstilimidazDC4?5--c jpirid-i-il) benzilico ( Immol, 253 mg) foi dissolvido em di.metilformamida (1Θ m1> e hidreto de sódio <6Θ% em óleo, 1,15 mmol), 46 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante i hora. Cloreto de clorobenzilo recentemente destilado <1,1 eol« 177 mg) foi -adicionado e a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, A reacçlo foi temperada com ácido clorídrico a IN C irnl) depois foi basificada com uma solução de carbonato de sódio a 5% b a fase aquosa foi extraída com diclorometsno <3 x 5β ml),, Os sxtractos orgânicos foram secos sobre MgSO*, filtrados e evaporados até secar, O resíduo foi purificado por uma coluna cromatogràfica em gel de silica aluindo com diclorometano/metanol <97s3> e as fracções contendo o produto evaporadas até sacar. 0 óleo foi redissolvido em éter dietílico e tratado com cloreto de hidrogénio etéreo, 0 sóltíio precipitado foi recristaliçado a partir de acetato de stilo/mstanol para dar o produto em título, <67 mg, 17%). P.F. 2i8~22@*C„

Encontrados C,62,44p H, 4,75¾ M, i@,34p C.?1 gClW.^ .HC1, ®,25Ho0 Requeridos C, 62,31? H, 4,86? i@,38%. exm:lo 55 5zi2zclPmfmiy~^.L4a5rcJ.M]rM^ N-C2-< 2-c1orofeni1)-2-hidroKÍeti13-4-( 2-meti1imidazo-C4,5-cjpirid-l-il)-benzamida <Θ?5 mmol, 20@mg> e trifenilfosfina ίθ,ό mmol, 157 mg) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (5 ml) à temperatura ambiente. Dieiilasodicarboxilato (0,6 itiraol, 1Θ4 mg) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 12 horas depois deitada em éter (15Θ ml) e extraída com ácido clorídrico a Θ,5Μ C 2 x 25 ml). Os extractos aquosos combinados foram Pacificados com hidróxido de sódio a 2N depois re-extraídos com diclorometano (3 κ 5Φ ®11 s secos sobre NaSO^., filtrados e evaporados até secar. 0 resíduo foi parcialmente purificado por coluna cromatográfica eluindo com acetato de etilo/dietilamina Í97s3), as -fr seções contendo o produto foram evaporadas e o resíduo foi adicionalments purificado por cromatografia de camada fina preparativa sm dicloromeiano/ínstanol C95;5> para dar o produto em título í2S mg, 13%),, p,,f„ 127--13©°Cn Encontrados C, 67,68? H, 4,67? N, 13,79» C^H^CIN^O Requerido; C;1 67,95; H, 4,33? N, 14,41%. Ε1Β!Εϋ1_56 N3.M"diet4-i2^etilÍMÍdaml±^S=çJp.irjd-l-il Ifenil-propionamida a) P reparos to de meti lo de 3-C4~<2-{netilimi.dsEoC4,5-c3-pirid-l-il)fenil3 (3,56 mmol, 1,05 g) foi dissolvido em etanol <25 ml) e foi adicionado hidróxido de sódio a ΞΝ <10 ml). A soluçSo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi deitada em água e acidificada com ácido acético glacial» A solução foi extraída com diclorometano <3 κ 50 ml), e os extractos combinados foram secos sobre íigBO^, filtrados e evaporados para produzir ácido 3-C4-<2~metá.limidazoC4,5-c3pirid--' --1-.11) fenil 3propanóico.

b) Ácido L4---í2~metilimidacc?r4?g---c3pirid--Í~il) fsnil 3pro-panóico íi mmoDj Í2S mg) foi agitado em diclorometano íi® ml) a foi adicionada uma gota da dimefcilformamida. Cloreto da oxalilo C 2mmol5 234 mg> foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi agitada à tsmparatura ambiente durante 3O minutos depois foi evaporada até secar» 0 resíduo foi redissolvido em diclorometano íi® ml) e dietilamina C3 mmol5 21V mg) foram adicionados e a solução foi agitada durante 3® minutos à temperatura ambiente» ft mistura de reacç-lo foi deitada em água s extraída com diclorometano i 3 x 25 ml)» Os extractos combinados foram secos sobre Na.-jSCItjs filtrados e evaporados até secar e o resíduo foi purificado por coluna cromstográfica em sílica eluindo com diclorome™ tano/metanol <97s3>,. AS fracçoes contendo o produto foram evaporadas até secar e o óleo cristalizou a partir de éter dietíli-co/hexano para dar o composto sm titulo <194 mg, 58%), p»f„ 123-125*0,

Encontrados C, 71P12? tír, 7 .,22? M, ié>»84»

Requeridos C, 71»43? H, 7,14? N, 16,67% >

gKIl:iaJ3S..JZzM

Os seguintes compostos foram preparados como descrito no Exemplo 5é<b> anterior utilizando? a amina apropriada em ver de dietilamina

Examplo No, 13 R °C Análises % (Teórica entre parêntesis) C Η N 57 237- 67.35 5.13 18.59 α ^ NH- 239 (67.37 5.15 (0.25 mole CÍ^Cl^ 18.49) 58 171- 70.93 7.25 16.33 (ch3)3cnh- 173 (70.80 7.26 (0.17 mole Η^,Ο) 16.52) 59 190- ' 65.21 5.95 13.01 «Qoym- i I 1 194 (65.02 5.89 (HC1, H20) 13.19) 1 ! » 60 | i | 1 0 N—- 155- 68.24 6.52 15.83 \_/ 157 (68.57 6.29 16.00)

Propanoato de etilo de 2"”L4-(2~ffistilisnida2:aE4!!5-c3pi-rid-1 --i 15 fsni 1 ] (Preparação 2) foi hidrolizado seguindo o processo tío Exemplo 56 ta) e feito reagir com as aminas apropriadas seguindo o processo do Exemplo 56 (b) para dar os seguintes compostoss

·' R13 Examplo Análises % No. °c (Teórica entre parêntesis) C H N 61 (CH3)3CNH- 165- 71.45 7.22 16.95 167 (71.43 7.14 16.67) 62 100- 70.34 5.50 20.25 NH- 104 (70.59 5.32 19.61) 63 (c2h5)2n- 151- 71.14 7.26 16.33 161 (71.43 7.14 16.67) 64 123- 72.10 7.03 16.52 O” 125 (72.41 6.90 16.09) EXEMPLO.65 a) Uma suspensão de 4“*{2-metilimidasoC4,5-c3pirid-l“ -il )bensaldeída < 752 mg, 3ió m®al), 2,4-dif luorabenzilamina (5ΦΘ mg, 3,5 mmol) e gel de silica (malha 23Θ-4ΘΘ} Cl g) em dicloro-metano anidra (20 ml) foi agitada durante 16 horas á temperatura ambiente* A suspensSo foi filtrada, o filtrado foi evaporado até secar e a goma residual foi triturada com éter dietílico anidro para se conseguir a base Schiff como um sólido branco C700 mg, 61%). b) Borohidreto de sódio (57 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto anterior <5ΘΘ mg» 1,4 mmol) em metanol anidro (10 ml) a. Θ°C„ Uma. soluçlo agitada, foi aquecida, até 20°C durante 1 hora, depois a solução foi concentrada.; o residuo foi acidificado para. pH 1 com ácido clorídrico a. 2N, foi adicionada égua CΞ2 ml) e bicarbonato de sódio a pH 8.-. A soluçlo foi extraída com acetato de etilo (50 ml). 0 entracto de acetato de atilo foi lavado com água, seco sobra sulfato de magnésio e concentrado até secar» A goma residual foi triturada com éter dietílico anidro para dar o composto sm titulo como um sólido branco» (0,1 g, 20%), p.f. 108-110°C„

Encontradas C, 69,0óp Η, 5,00? N, 15,48. C01HipF.^I4 Requeridos C,69522? H, 4,93: N, 15,37%. jryjrjvjpj fíC: •_*\ t—: : t i~ "A9 s"* U X t"· W U. U. 1 apropriada na íass? ( o processo antarior utilizando a ami para produzir os sscjuintss produtos

Examp] o No RU Análises % (Teórica entre parritesis) °c C H N 66 d- CH2M- 88- 90 69.73 (69.51 5.28 5.28 15.58 15.44) 67 131- 77.51 5.97 16.20 fr Λ- 132 (77.62 5.92 16.40) >y (0.25 mole H20) 68 Cl >=\ 104- 69.26 5.76 14.79 o - (CH2)2NH- 106'' (69.28 5.68 14.69) 69 a- foara 74.57 6.43 14.10 o (74.58 t 6.78 14.50) 1 I 1 \ (hydrate)

imSMLlâ. X-i4~{l%2vZw4- te t r.ahi d r oisoquinol in—1— i l~ms t i l_lf en i Ll d.a.gQL4.3.5"ç.j..j3i,ridina.

Acido acético glacial foi adicionado a uma sedução agitada de í ;i2s354“tetrahidrQÍSQquinai.ina <3,56 g, 26,3 mmcd) em metanol anidro (15 ml) até se atigir pH 7« 4~(2-metilimidazo-L455-c3pirid~l“ilIbenzaldeído <1,56 g, 6,6 inmal) foi então adicionado e os reagentes foram agitados à temperatura ambiente durante 20 minutos antes de se adicionar cianoborohidreta de sódio (0,63 g, 10 mmol). Os reagentes foram agitados à temperatura ambiente durante 2Θ minutos, depois foi adicionada água (5Θ ml), Foi adicionado 2H ácido clorídrico para pH 2, seguido de bicarbonato de sódio para pH S e a solução aquosa foi. então extraída com diclorometano (ΙΘΦ ml>. 0 extracto orgânico foi lavado com água (50 ml), seco sobra sulfato de magnésio e concentrado sob vácuo. A goma residual foi cromatografada em silica (malha 230-4Θ0), eluindo com 5 % dietilamina em acetato de etilo, As fracçSes apropriadas foram combinadas e concentradas e a goma residual foi triturada com éter dietílico para dar o composto em titulo como um só lides branco (45Θ mg, 20%), P.F. 110-112^0,

Encontrados C, 77,73? H, 6,21? N? 15,76? C^f-J^N^

Requeridos C, 77,94? H5 6,26? N, 15,81%, jXjMEkQS,21,-1,3

Os seguintes compostos foram preparados pelo processo anterior utilizando a assina apropriada em vez de tetrahidroiso-quinolina

J

ExampJ0 No. RU °c Análises (.Teórica entre parêntesis C Η N 71 140- 77.83 5.22 16.11 1 142 (77.94 6.26 15.81) 72 CO-CH- gum characterised by NMR^ - y— ch2-ch-nh- 73 NO- ,_/ 2 269- 66.67 4.80 19.14 (>M· 273 (66.84 4.77 19.49) (í) 5'íCljCl-r) : 2,5tíC3H=,s} , 3,β1£1Η ♦.·* * * 13==115òHz /, 3,6®(iH?t ã~&Hz), 3S74(3H 3='i5Hz) ,, 75Θ8< 1H,d J*4,5Hz), 7,2-7 &/»! 8 5 4 i í i H;! d J “ 4 s 5H z ) e 9, Θ8 C IH, s) = tid JelíjóHz), 3,ieílH,dd , 3,78 e 3,98( cada 1H, d % 8H = (η) r, / j 47 (>;:H, d r“ V i : !____' L... -Ã|.~ f I- r t. a .t i n; .t c oms x ?. i τ en x -•i- J p ^ Ρ~ Ί Q Z\

A

r=> ptífl sãQ aqitada de á 1 c oo 1

4~í2~meti.liínida20u4?5-c3-i-il )benzílico (431 mg, 1,8 mmol em tetrah.idrofu.rano (χθ ml) sob aso to foram adicionados por sua. vez, fatiamida <264 mg, í,8 mmo 1), trifenilfosfina (471 mg, 1,8 mmol) e distilasodicarboKilato <6,2B3 ml, í,8 mmol)» ft soluçlo foi agitada á temperatura ambiente durante 16 horas depois evaporada até secar e a goma residual foi cromatoqrafada em silica (malha 230-400), aluindo com 1Θ%-2Θ% metanol em acetato de etilo*

Fraeçoes apropriadas foram combinadas, concentradas e a goma residual foi triturada com acetato de etila para dar o composto em título como um sólido branco (2ΘΘ mg, 3Θ%>, p»fa 222~224°C»

Encontrado C, 71,44; H, 4,42? N, 15,22, C^Hí/5N4Oí?

Raq ue r .1 d os C, 7 í , 73 s H, 4,38; N, 15,21 % , EXEMPLO 75 Ízi4z£MrLÍ2zMIÍJlÇÍMlUiafflinmeMllfmÍil=^rjl^^ iáina

J

Dihidrato de clorato c!e estanoso (2Βθ mg, 1,25 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metil-l—£4-£M-<2-nitro--fenil Saminometil 3fanil 3-”2-metilimitia2oC455~c3piridina (do Exemplo 73) (9Θ mg, 0,25 mmol) em 2M ácido clorídrico <0,5 ml), etário 1 íl ml> e água íl ml), A soluçlo foi agitada sob refluxo durante 6 horas depois foi arefecida até à temperatura ambiente e dividada. entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso, 0 extraeto orgânico foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado até secar» A goma residual foi cromatografada em silica (malha 13@-“4Θ0), eluindo com 2Χ~ΊΦ% dietilamina em acetato tíe etilo. As fracçSes apropriadas foram combinadas, concentradas s a goma residual foi triturada com éter dietílico para dar o composto em titula como um sólido branco (22 mg, 2/%> , p„f, 190-195*0*

Encontrados C, 71,99? H, 5„88s M, 2Θ,28* 13-,-.H., * ®, 125 <£*£? X Ύ vi CH-.-CO.-.CUhL. c= o

Requeridos C, 72,33;; H, 5,92? N, 2©,57%* iima.76 lzI.âzBsmyón i dazol-lz! I me 21111. en 11.3. -2pjne±ijt_imi d a zal 4,5-c 3pi ri d i n a

Uma soluçSo de l--L4~LN--<2~aminofenil)aminometil3fenil}·--2-ffletil-imidasoL4;,5"-cjpiridina (3ΘΘ mg, 0,91 mmol) e trieiil-ortoformato <5 ml, 30 mmal > em ácido fórmica í®,5 m1Ϊ foi agitada sob refluxo durante 1 hora, depois foi. arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água <5Θ ml 5 e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas* A solução foi concentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado (pH 8)* 0 estracto orgânico foi separado, lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado até secar. A goma residual foi cromatografada em silica (malha 230-4ΘΘ), eluindo com 20% metanol em acetato ds etilo* As íracçSes apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo elevado para dar o composto em titulo como uma espuma (15® mg, 49%)*

Encontrados C, 73,57? Η, 5,Θ6? Η, 2Θ*16* C^Hj-yN,-. ΙΜΗ,Ο Requerido; C, 73,34? H, 5,13? N* 20,36%*

i-C4r.Í2~c.i.probenaiI ^-N-etg>iicarfaonilamino> fsni 13~2~fnetilifflidagoC--4«5-c3p.iridina

n-Butil litio (1,6« em hexano) <1,19 ml, 1,9 iismol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de i-C4~i2~cloro-bencilaminometil)fenill-2-matilimidasoí4,5”CJpiridina <0,61 g, 1,7 mmol) sm tetrahidrofurano anidro, sob acoto, a ~3®°C» Depois da agitação durante 20 minutos a ~3@0C, clorofor/nato de etilo <0,26 ml, 2,7 mmo1) foi adicionado s a mistura de reacçSo agitada foi aquecida até à temperatura ambiente durante 16 horas» Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado è mistura de reacçlo agitada s o produto extraído com acetato de etilo,, 0 shtra;::to orgânico foi lavado com água, seco sobre sulfata de magnésio e concentrada num óleo <700 mg)„ A cromatograíia em gel de sili.cs eluindo com 5% metanol em acetato de etilo deu o composto em título como um sólido (9® mg), p»f,= 11S--122C!C»

Encontrados C, 65,325 H, 5,3®? N, 12,51=, C^,H^C1N,0^-1/2H^0 Requerido; C, 64,93? H, 5,45? IM, 12,62%» EXEMPLO,,, 78

lzIlzi&bjl§gMIzM3^g^ÍcarbpriilaminoIfsfiilj-2-metil-imidazot4,5-c·-· jpiriaina

Este composto foi preparado como descrito no Exemplo anterior começando pelo correspondente derivado N—bencilamino— metilc para dar o composto em título N-ben?.ilo como um sólido (37%)» P»F„ 129—132°C«

Encontradas G, /1,7®; Η, 6,07, M, 13,85, C,T,„H,-^N^U,Ti Requeridos C, 71,98; H, ò504s M, 13,99%. EXEMPLO 79 t2-&lora± eni.1 aç mI.i"4rrl2-meMlÍM.d azg£ fb.5rc MÕ d r.l - i 1 )ben z i m- iiâMnã a) Míquel de Raney (Ô,25 g) foi adicionado a uma soluçlo de 4- (2-meti 1 imidâzoí 4,5-c 3pirid-1 - i 1) henzonitri 1 o (2,34 g5 mmol) em ariidrido acético (15 ml) e a mistura rfs rsacçSo hidrogenada a 5®°C e 5® p.s.i. (3,45 bar) durante :i hora. A mistura de reacção -foi filtrada, α filtrado foi diluído com água (5 ml) e ácido clorídrico concentrado (5 ml) e a solução agitada a ΙΘΘ^Ο durante 16 horas. Arrefecendo até à temperatura ambiente, foi adicionado 2M hidróxido ds sódio até pH 9 e o produto foi extraído com acetato de etilo» 0 extracto orgânico foi lavado com água sobre sulfato de magnésio s concentrado soh pressão reduzida. A cromatografia em gel de silica, eluindo com acetato de stilosmetanolsdietilamina (9®s5s5) deu 4-(2-metilimidazoC4s5-c3-pirid~-l-í! ) benzilamina. <Θ?6 g, 25%). >

b) Cloreto de oxalilo C&,7 ml, 8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-clorofenilacético (34Θ mgs 2 mmol) em diclorometano anidro (6 ml) sob azoto. Dimetilformamida anidra (2 gotas) foi adicionado e a solução toi agitada è temperatura ambiente durante 2 horas, A solução foi concentrada soh elevada vácuo, depois re-uissolvida em diclorometano (ΙΘ ml) e uma solução de 4-(2-inetilimidazoC4s5-c J-pirid-l-il) benzi lamina (Θ,ό g5 2,5 mmol) em diclorometano <iô ml> foi adicionada durante 5 minutos. A solução foi agitada á temperatura ambiente durante 16 horas, depois foi lavada com carbonato de sódio aquoso saturado (pH 9), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo, A

cromatagrafia em sílica, eluindo com 10% metanol em acetato de etilo deu o composto em titulo como uma espuma (35Θ mq, 45%)«

Encontrados C, à6,#8? H, 4,95? M, 13,75« C^H,QCIN^O» I/2Ho0 Requeridos C, 66,08;; H, 5504j N, 14,01%.

r- ·.* vj !±^.í 31 «iLizáic lor oben zQi UaminorA-J '^rmet i 1 i mjriazq 1ih Sr ç. .3 .ei r_i.d~.l- il- iâ£etgfgnmâ

e>.......Acetato... de_etilo.....de __Ji:~12rmstiiimidazpqirM^^

Uma solução de nitrito de sódio (3,3 g, 47 mmol) em água (4Θ ml) foi adicionada em gotas a uma. solução de acetato de etilo de 4'"-{2--m©tilimidazor4,5~elpirid“l-iI>henzoiio <12,6 g, 39 mmol) em ácido acético glacial <45 ml) a 5°C« Depois de i,5 horas a mistura foi dividida entre diclorometano e salmoura» A camada orgânica foi lavada outra vez com salmoura s depois com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca ííigSO^) e evaporada num óleo que rapidamente cristalizou em adição com éter (9,61 g, 70%>, (2sl mistura de cis/trans isómeros)«P.F. íó8-170oC«

feL-Açetato_dg—etUc-ál_^gO?tamidpr4:~(2--meti 1 imidazot 4 5~c Imi- Õ±^Íikgnzoilo

Uma solução do produto de a) anterior (6 g, 17 mmol) em ácido acética <33 mi) e anidrida acética <9 ml) foi hidrogenado sobre 5% de paládio sobre carvão Ci g> a 5Θ p„s,i« (3,45 bar) a 3Θ°C durante 2 horas» A mistura foi filtrada através de um filtro tipo mata-borrão, lavando o bolo com metanol e o filtrado foi evaporado» 0 resíduo foi cromatografado eluindo com metanol e

depois 10% metanol em acetato de etila para se conseguir uma espuma incolor <6, 1 §, 94’/«)« P.f« 71-73°C. c) Dihidrpçloreta........_de...........2~amino-4.·-(2-ffletilimida2..oC4,5-c3p.irid--l“» -il..Iacetofenona

Uma solução ao produto de b) anterior (1,2 g, 3,2 mmol) em ácido clorídrico a 2s1 (30 ml) foi aquecido ao refluxo durante 3 horas„ A solução foi evaporada até secar para produzir um sal hidrocloreto amina como uma espuma incolor (1,35 g>, a qual foi armazenada sob vácuo« j2CÍÍÍ3^?^ÍJL-I^illi 0 o ~· (2-metil i m i d a z p C 4,5 -ç ~f p i ri d - -Llz§5M.S.tlOOQ.§. W-metilmorfolina íl,è ibI, 16 mmol) foi. adicionado a uma suspensão agitada do produto de c> anterior <0,7 g, 1,8 mmol), l-hidroxibenzotriasole (0,34 g, 2,4 mmol), hidrocloreto de í--(3-diiT!Stilaminoprapil )-3-etilcarbodiimida <0,89 g, 4,7 mmol) e ácido de 3,4-diclorobenzóico <®,42 q, 2,2 mmol) em diclorometano (25 ml)« Depois de 26 horas, a mistura foi evaporada e dividida entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (HgBO^) e evaporada numa goma cor de laranja (0,69 g)« A cromatografia, eluindo com 15% metanol em acetato de etila, proporcionou uma espuma que solidificou após trituração com éter dietílico, (0,3 g, 38%), p.f. 108-110*8,,

Encontrado? C, 58,78? H, 3,76? N, 12,20%= C^H,tCl. 1/2H„Q Requeridci? C, 58,93? H, 3,83? Hf 12,50%. EXEMPLOS 81-83

Os seguintes compostos foram preparados como descrito

) no anterior Exemple? utilizando o ácido apropriado na fase d > s

Examplo No *15 ec Analises (Teórica entre pqrentesis C Η N 81 A 148- 150 67.82 4.88 17.57 (67.78 4.98 17.96) (0.25 mole H^O) 82 A ! 229- 230 83 oc 197- 200 - U> 5(DI¥!S06>s 2,5ò<3H?s>p 5,16<2H,d d^SHz) , 7s2S(lHfd ϋ=5,ΞΗζ):ί 738 \ í H,, t J—8Hz > , 7,80í3H?m), 7,91<lH,d d=*7Hz>s 8,31í3H,m), 8,55 © 8,94(cada lH,s), l@,43(lH,t J«5Hz>, e 13,θ8<1Η,β>. (2) í(CDCl^)s 0,05(9H,s>, 2,56<2H,s), 2,64(3H,s>, 5,94(2H,d J=5Hz >, 6,9® brílH,t), 7,15<3H,m>, 7,38<lH,t J=7Hz>, 7,54UH,d J==7Hz);, 7,&Θ(2H?d J=9Hz) , 8,32(2H,d J=9Hz), 8545ílH,d J=5Hz) e 9,12ClH,s). EXEMPLO,,,84 N- < 2;~me t i 1 ben.zo 1 JJ..aMno:^±ii 2nme ti Ilmi

Qlinaaâ.

MetóKido de sódio (284 mg;, 5,26 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N-< 2~trimsti Isi. 1 iImetilhenzoi 1)~4-<2~me·-tilimidazoL4,5--cZ«pirití~l-il }-amineacetoísncna (do Exemplo 83 anterior) (1,2 g, 2,63 mmol) em dimetiltormamida anidro (1Θ ml) sob azoto. A solução foi agitada a 10©°C durante 3© minutos, depois foi concentrada até secar» 0 resídua foi dissolvida em acetato de ©tilo (56 ml), lavado com água í 3 κ 5® ml), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sota pressão reduzida. A cromatografia em sílica (malha 23Θ--4ΘΘ) , eluintío com 15% metanol em acetato de etiio, e a trituração com éter diet.ilico deu o composto ©m título como um sólido higroscópico branco (20® mg, 26%)« immí (CDClx>s 2,56í3H,s), 2,ó4(3H,s>, 5,®4(2H,d J=5Hs>, ó,9©(1H,largo) 7,17( lH,d J=5Hz), 7,28<3H,n), 7,58UHsd J«7Hz>, 7,ó@(2H,d J~9Hz), 8,32(2H,d J»9Hz), 8,45(lH,d J=5Hz), 9,12ílH,s). 4^<2z<MtjJjjnMggM4^ç.lpirLi^lc^ i 1) -benzamida

Cloreto de oxalilo (5®8 mg, 4® mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de ácido 4-(2-*meti!imidâzo~ C4,5"-c3pirid-“l--il íbenzóico (253 mg, 1,® mmol) em dic lorometano seco (4 ml) a ®°C sob azoto» Depois da adição estar completada, a suspensão foi sujeitai a vibrações sonoras à temperatura ambiente durante í hora» 0 solvente foi depois evaporado sob pressão reduzida piara dar um sólido branca, o qual foi resuspenso em diclorometano seco (4 ml) e a solução de 3-a.mino--qu.inolina (288

mg, 2,0 mmol) e trietilamina (5Θ5 mg, 5f& mmol) em diclorometano ssco (2 mi) "foi adicionada gota a gota» A msitura resultante foi sujeita a vibrações sanaras durante 1 hora á temperatura ambientes s depois tratada com bicarbonato de sódio aquosa saturado \2Φ ml). A mistura foi entraida com diclorometano (3 x 3Θ ml) s os extractos combinados foram secos íMa^SO^) e concentradas sob presslD reduz ida , 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia

J flash aluindo com diclorometano/metanol. Fracções contendo o produto foram combinadas, concentradas e trituradas com um pouco de éter para dar o composto em titulo, como um sólido branco, p»f » 259-261°C«

Encontrado; C, 72.56? H, 5,45? N, 18,13. Λ'.Ο l / OV3

Requerido; C, 72,80? H, 4,52? hl, 18,46%,

Os compostos seguintes mostrados no Quadro a seguir foram preparados por um método semelhante substituindo a amina correspondente por 3-aminaquinolina«

J

I

Examplo No RW 1 m.p. °c Análises (Teórica entre parêntesis) C Η N 86 Gl 221-223 68.86 4.58 21.01 (69.28 4.59 21.27) 87 CP 238-239 74.99 5.57 15.40 (74.98 5.47 15.21) 88 o> 218-220 75.02 5.36 15.12 (74.98 5.47 15.21) 89 "“"'a 193-195 68.92 5.07 13.80 (68.98 5.03 13.99) 90 Of“‘ 220-222 68.35 4.72 14.40 (68.38 4.70 14.50) 91 Cxy 309-312 63.47 4.04 17.80 (63.45 4.14 17.62) (0.67 mole H^O) 1 1 ί 92 269-271 i 67.63 4.37 22.83 (67.64 4.46 22.54)' y 1 (0.25 mole E^O) < 58

Examplo No R16 p.f. °c Análises (Teórica entre parêntesis) C Η N 93 Oc5 H 280-283 66.86 4.33 21.96 (66.83 4.54 22.27) (0.5 mole H20) 94 193-196 characterised by NMR (1) 95 Q 213-215 76.02 5.36 13.07 (76.39 5.38 13.20) (0.33 mole H20) 96 oc ^ ch2- 94-97 66.55 4.88 14.88 (66.93 4.55 14.87) 97 ♦ í j i l \ i \ j i t l O-”- i 153-155 66.21 4.58 18.38 (66.30 4.77 18.41) (0.5 mole H20) .. (1) á (300MHz,CDG13) 2.64(3H,s), 4.11(3H,s), 7.20(lH,d,J=5Hz), 7.48(lH,t,J=7Hz), 7.60(2H,d,J=8Hz), 7.65(lH,t,J=7Hz), 7.92(lH,d,J=8Hz), 7.95(lH,d,J=8Hz), 8.38(2H,d,J=8Hz), 8.46(lH,d,J=5Hz), 8.79(lH,s), 9.13(lH,s), 9.44(lH,s).

EXEMELOjga 4-C2-tneti.IíM;damL4^b^j3Íridrl^ilIbmmiIb^goLcllÍÍ£mlMi!is

Hidrato de sódio íó0% de dispersão de óleo, β,2 q, 5 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de benzamida 4-<2-me-t i1i midazo í 4,5-c1ρ i r i d - i - i X ) <>d,5 g, '2 mmol) sm tetrahidrof urano <5 tnl) e dimetilformamida <5 ml). Depois do aquecimento a 5®C'C durante 2Θ minutos, foi adicionada 1,S-bis-bromometi1benzeno C©,53 g, 2 mmol). Depois de 2 horas a 25 °C, os solventes foram evaporados e o resíduo foi dividido entre o bicarbonato de sódio aquoso s acetato de eiílo= A camada orgânica foi seca (MgSO^) e evaporada num resíduo que foi purificado por cromatografia flash, aluindo com 5 % distilamina sm acetato de etilo, para se conseguir um sólido branco <0,038 q, 7%) p.f, 226-229’:'C.

Encontrado;; C5 72,7ν;; Η, 5,14? SM, 15,12« a??H,sN40.,l/2H,G

Requeridos C, 72,71.? H, 5,27? N, 15,41%. EXEMPLO 99 ^^^sl2~cJ_Qroj3e.n_zillr4-<2~metil.imidaz.oC4..,5-c.3pir.id~.l-il)~benza’~

fflAdâ

Hidreto de sódio íάΦ% de dispersão em óleo), 44 mg, 1,1 mmol) foi adicionado a uma solução -agitada de 4-í2-metiiimidazo--l4,5~cjpirid-l-il)~benzamida <252 mg, 1 mmoL), em tetrahidro-furano anidra <i ml) e dimeti1formamida anidra (1 ml). A solução foi agitada a 5®°C durante 2Θ minutos adicionais antes da adição de uma solução de cloreto de 2-clorobenzilo <177 mg, 1,1 mmol) em tetrahidrofurano anidro <1 ml). A mistura de reacção foi •agitada â temperatura ambienta durante 16 horas, depois foi

diluída com água, fai adicionado ácida clorídrico & 2n até ρΗ 1, seguido de bicarbonato de sódio para dar pH 8 e o produto foi extraído coo acetato de atilo* 0 extracto argSnica foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio s concentrado sob pressão reduzida» A goma residual foi cromatografada em silica eluindo com 15¾ metanol em acetato de etilo» As porções mais rápidas de duas fracções subsequentes foram concentradas s a goma residual foi cristalizada com éter num banho ultrassónico para dar o composto em titula coma um sólido branco <8 mg, 2%), p.f. 176--180°C.

Encontrado? C, 66,36;; H, 4,42^ íM, 11,1©» C»,QH?7C1^N^0„ ©,33Ho0 Requeridos C, 6-5,595 H, 4,46ρ N, 1©,93%» láIHnPLO„l©0 gBQSaaíS_de___

Usl

Álcool 4-C2-metilimidâzo!4,5-"CJpirid~l---il)benzilico (7,78 mmol, í,8ó g>, tiosalicilato de meti lo (8,56 minai, 1,44 g) e trifenilfosfina \18,56 mmol, 2,24 g) foram dissolvidos em tetrahidrofurano seco (3© ml), Dietilszodicarhoxilato (9,34 mmol, 1,95 g> foi adicionado gota a gota e a mistura fci agitada durante 2 horas á temperatura ambiente depois evaporada até secar» 0 resíduo foi purificado por uma coluna cromatogràfica em silica eluindo com diclorometano/metanol Í97s3). 0 produto oleoso foi dissolvido em dicloromstano s tratado com HC1 anidro,, Q hidrocloreto cristalizou ao repousar <1,66 g, 5©%), p.f. 249-

Encantrados C5 ά&?ί2ξ Hs 4,ò7[[ N, 9,57« C_nH.nM.^S„ HC1 s θ,75 H„0

s^sL í 7 O é. .<L

Requeridos C, 6®s14p H5 4?9θρ N? 9,577= exemplo 101

Eg0.ggâ^_J3^^Iίstil·^4-cisi:.o^2"C4;-ig::πlgtilj^i^^L43 5·^3oiΓ:id·"l.;:-.i.i.) ~ feiaslliifil

Álcool 4~-C2-íBstiiifflida20L4?5---c!3pirid-I-iI) benzilico Í7j4 mcnci 1, 1,7a g> foi dissolvido em 48% ácido brornidrico (25 ml) e aquecido sob refluxo durante 15 minutos depois foi evaporado até secar sob vácuo, 0 residuo foi dissolvido em metanol <100 ml) e foi adicionado 4—cloro—tiosaliciláto de metílo i1Θ mmol, 2,63 q / Hidroqeno carbonato de sódio (25 2:i 1Θ g) foi adicionado por partes e a mistura foi agitada durante a noite, A suspensão resultante foi deitada em acetato de atilo e lavada com salmoura, seca sobre Ma^SO^, filtrada e evaporada até secar, O resíduo foi cromatografado em silica eluindo com metanol5 diclorometano <97s3> para dar o produto puro, Este foi redissolvido ems diclo·--rometano e tratado com cloreto de hidrogénio etanólico, A solução foi evaporada até secar e o residuo foi recrisiaiizado a partir de acetato de etilo/metanol para dar o sal hidrocloreto Í3,69 g, 95%)5 ρ b f, 233-25S°C.

Encontrados C.;J 5é?82p H, 4?39p N5 8=,87, ϋ9?Η1|;,01Μ^023, HC1. θ,25 H20 Requeridos C, 5ò?84s Η, 4520p N, 9504%, i EXBfMLJJÊ i"£ 4rl2-clQrof mil t iotneti 1 > f eni 13-2~metil-imidasoE4,5-c 3 pir idina 0 composta anterior foi obtida seguindo a processa do Exemplo 1®I utilizando 2-cIoro-benzenotiol como material de partida» P.F. 278-28®°C.

Encontrados C, 58,75^ H? 4,31 p Ms 10=38* C9ftHi6ClN;^S„ HC1. 0925 HJ3

Requeridos C, 59?®4| Η, 4?3I| N, 1.0,33%, EXEMPLO Í03 ^i^...-2~.L4.dLÍ2-^sti l_imida_goC4ii_5-c.3pi.rid~i.-i 1) benzi l.tiolbenzáico

Benzoato de metil-“2-4-2"-ffletilimidazaC4,5~c3p:Lrid--i-il >--· benziltiol C2?5 mmol , :l g> foi dissolvido em etanol (2© ml) e foi adicionado hidróxido de sódio a 2N (15 ml), A ndstura foi agitada durante a noite depois deitada em água e lavada com dicloromsta-nc. A fase aquosa foi acidificada com ácida acético s re-extraída com diclorometano (3 x 75 ml)* Os extractos combinados foram secos sobre Na.^SO^, filtrados e evaporados até secar» 0 sólido branco resultante foi lavado com éter, (θ,8ί g, B6%)„ P«f. 251-254°C»

Encontrados C, óh,9o§ H, 4,68 = N, 1®,71. Ο,-*.. Η^ ·7Ν·,Γ0,-ν3 Θ 5 5 H.?0

Requeridos C, 65,63? H, 4,69? N, 10,94%, EXEMPLO 104

Acido.__4-c l ar o-2~ £4-( 2-ffie,tjJLiJBMâza£Aj^=£lBÍO^^^ dgasái£s

Foi seguido o Exemplo anterior utilizando o composto do Exemplo 101 pars dar o produto enm titulo sm 78%. P.f» 264~267 °C .·=

Encontrados C, àl53i? H5 3595|i N,, 10=,11 =

C21H16N3C102S

Requeridos C, 61,54^ H5 3 = 91? Mg 1Θ92&%== ΕΚΒΕΙΑΛΜ

Mrmtll-S-rl 4~..< 2r.jB.eti l imidazo C 4« 5-c 3 pirid~1-i1)ben z i1tio3 ben zaaiida

Ac ido 2-Γ4- C2-meti 1 imidazot 4 9 5-c 3 pir id--1 -i 1} ben ziltiol-benzóico Cl mmol 375 mg) foi agitado sm tíiclorometano <10 ml) e foi adicionada 1 gota de dimetiltormamida. Cloreto de oxalilo <2 mmol ,= 254 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 90 minutos sob azoto. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em dicloroinstano <1Θ ml) e adicionado gota a gota a uma solução de meti lamina arrefecida com gelo <33% de solução em stanol 10 ml). A msituar foi agitada a 0°C durante 3Θ minutos depois foi deitada em água e extraída com diclorometano <3 x 50 ml). Os extractos combinados foram secos sobre Na.-,B0^9 filtrados e evaporados até secar. A purificação foi sfectuada por coluna cromatoqráfica em sílica eluindo com diclQromstano/metanol <97s3). As fracçSes contendo o produto foram evaporadas até secar e cristalizado após trituração com éter. (0?28 g, 73%). P.F. í 72--174°C =

KSfíiipi D 17 Rl. 1 P, R ·' ~ p. i = Análise % No °C < tsó r i c: a en t. rs psren t u) C H N 106 H “COM (CH-p) 1 TQ- Λ. W i p ^ ? fr;· ΚΓ/-Π- 13,6Θ 18Θ / Λ"/ q-f>3 ^ 13, / B ) (@, 2 5 stíO 1 e H ) ·£» 1Θ7 Cl -CON < CR,r 1 «* "T 58,38 5,08 1Θ,82 :· “r*s"j (58,03 5,03 1 t| híò ? , Θ ,, 5 mo la (HU1 EXEMPLO 108

Benzoato ris metii da 2-£4-{2-ffietilimidazoE4,5~c3pirid~l-il )bert~ gxltio3r.SrÓKido

Benzoato ds mstilo 2-E4-<2-snetilimidazoC4,5·~ο3piriu-i“ -il5 benzi 1 tio! (1 mrool, 389 mg) foi dissolvido em diclorometano <15 ml) e arrefecida num banha de gelo,, foi adicionado ácido fn--cloroperbenzóico <85% I. mmoI 5 2Θ3 mg) e a solução foi agitada durante Ξ horas depois deitada numa soluçlo de hidrogsno carbonato de sódio diluída e extraída com diclorometano <3 x 5ô ml>« Os extractos combinados foram secos Na„80^, filtrados e evaporados até secar, sendo o resíduo purificado por coluna cromatográfics em silica eluindo com diclorometano/metanol (97:3). As fracçSes contendo o produto foram evaporadas até secar e o resíduo foi rs-cristalizatio a partir de diclorometano. <0,33 g, 81%). P.F. Í46-148°C.

Encontrados C, 64,79? H, 4,74? N, 10,24? C„H1PN^O^S Requerido; C, 65,19? H, 4,69? N, 10,37%. EXEMPLOS 109-112 A oxidação do composto tio apropriado dos Exemplos 102-107 com ácido meta-cloroperbensóico como descrito no Exemplo anterior deu os seguintes sulfóxidoss 66

>

Ô- II SCH,

R17

Exemplo R17 _1S h p» f» Aná 1 ise Si /« No . °C í teórica . enfcí -e parent C H N 109 H -CONHCH^ 205- 64 y 46 5,11 13,46 2Θ7 .{64 ? 39 5,04 13,66) {0 ,33 mu 1« H ^0) 110 H -CON (CHj) 2 183- 66,01 5,58 1 Ύ 1 ς Ji-.C. 1S5 < 66 5 03 cr oi. \mí q W 13,40) 111 H Cl 120- 62,67 4,18 10,86 122 (62,91 4,19 íí ,01) 112 Cl -CON í CH-,. > „ 159- 6Θ, 94 4,66 12,23 161 (60,99 4,64 12,38) EXEMPLCLIÍ3 ______benziltxoabeng- amida^Sr^ióKido N-metil-2-L4“(2-metiIiiRidazoC4;,5-”C3pirid-i-il)benzi 1-tiol-feenzamida—S-óxida (0,2-3 mmo1, 101 mg) foi dissolvida em

dicloromstano (1Θ ml) e arrefecido num banho ds gelo» Acido clorídrico concentrado <5 gotas foi adicionado seguido de ácida m-perbenzóico (85%, θ,,25 mg) e a mistura foi agitada a Φ*C durante 2 horas depois á temperatura -ambiente durante 2 horas» A mistura foi basificada com uma solução de carbonato de sódio a 5% e smtraída com diclorometano <3 κ 3Φ ml). Os estractos combinados foram sacos sobre Ma^SO^, filtrados e evaporados até secar sendo α resíduo purificado por coluna cromatográfica em silica aluindo diclorometano/metanol í9óe4>= A evaporação das fracçSes contendo o produto deu um óleo que cristalizou após trituração com éter., (14 mg, 13%). P.f. 241~243*C»

Encontrados C, 61,91? H, 4,75? N, 12,79? C^H^N^S. ®,33H20 Requeridos C,61,97? H, 4.85? N, 13,14%. EXEMPLO 114 SÍaj±^iÍJ3Btil^hglgEa^^ « 5-c jp i r i d -1 - í I - ben z i 1 -

MulggÍAgq^ida-E, S-diÓK ido

Sequiu-ss o processo anterior com o correspondente derivadc? 4-cloro para dar o composta em titulo» P.f» 193-194¾¾

Encontrados C, 57,81? H, 4,48? W, 11,50¾ C2:tH2 í C1W4°3S" 0,5 H20 Requeridos C, 57,8©? H;i 4,61? N, 11,73%. EKB£l:£Lii5 í-l (a~dimetilaminocarbonil. ).feníl.sulf inlllr4"14^^ N , N-d i me ti 1-2-l 4- < 2~meti 1 i mi das o Z 4,5-c. 3 p i r i d-1-iI3 faen-siltia3bsnsamida--S”ÓKÍdQ <©,3 mmol, 125 mg) foi dissolvido em diclorometano seco <íi© ml) e adícionou-se cloreto de hidrogénio anidro. Foi. adicionadcí ácido ffl-claroperbenséico <85%5 ©53 mmal,, 61 mgí e a snistura foi agitada à. temperatura ambiente durante 2 horas depois foi deitada numa solução de carbonato de sódio a 5% e eKtraída com diciorometano (3 x 5© ml), Ds extractos orgânicos combinados foram secos sobre hía^SO^, filtrados e evaporados até secar, 0 resi.duo foi purificado por cromatografia liquida de alta pressão e o produto cristalizado a partir de éter dietilico <17 mg, 13%). P.F, 174-176^0,

Encontrados C,, q©»9©!{ H. 4,7©5 N, 12,14= ,0-,8. Η,-,0 ίο ώΛ·. a o

Requeridos C, 61,©6ξ Η, 5,3©p N=, 12,39%. gEaimjiâ

SyJLaalfiPi^P de___dMteUJ^_tieL__2rl4^^ 1) ^S-ffletllijiLid^Q.C^.a.S-c.J pi r id-i ~i L> feni 1.3 a) Seguindo o método de W. Lehrsst, Tetrahetíron 1973, 29, 635, foi adicionado cloreto de titSnio <4,4© ml, 4© mmol) a 5-!©°C a tetrabidrofurano seco (8© ml 5 sob azoto, Mslonato de dirnstilo <2,64 g, 2© mmol) foi adicionado por seringa, seguido de uma solução de 4~C2“fflstilimidasoE4,5“c3pirid-l-il)bens-aldeido <4,74 g, 2© mmol) em tetrabidrofurano seco <8© ml), Finalmente foi adicionada piridina. seca <4,85 ml, 6© ramo!) gota a gota e a suspensão resultante foi agitada è temperatura ambiente durante

I

24 heras. Foi adicionada metanol (3Θ ml), e a suspensão resultante branca foi deitada numa mistura de diclorometano (1 ©O ml), gelo. e bicarbonato de sódio aquoso saturado (5Φ& ml). Os sais da titãnio foram removidos por filtração, e levados com diclorome-tano. As camadas de filtrado foram separadas, e a camada aquosa foi SKtraida com diclorometano (2 κ i©® ml). Os exiractos orgânicos combinados foram secos (MgSO ^) e concentrados para dar um óleo amarelo. Com a adição de éter dietilico (5Θ ml), o produto cristal içado foi filtrado e seco, para conseguir malonato de dimetilo 4'"Ç2~roetiIiíHÍda2oC4,5-cjpirid-l~il )benzilideno, como um sólido branco, 5,1 g, 73%). Uma porção foi recristalicada a partir ds acetato de efcilo. P„f. 155~15à°C«

Encontrados C, 64,7?!; Η, 4,95? N, 11,87. C^H^N^O

Requerido; C, 64,95? H, 4,88? N, 11,96%. > b) Uma solução de 4,5-dicloro-2-nitrotolueno (2,472 g, 12,® flirooi) em dimetilíormamida (5ml) foi adicionada durante 2 minutos por seringa a uma suspensão ds hidrato de sódio (6Θ® mq, ò©% dispersão em óleo, 15,0 mmol) a malonato de dimetilo de 4'-í2-metiliíriidasoC4,5-cjpirid-l-il íbensiliclsno (da parte a) em dimetilformamida seca (40 ml) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de !5°C = A solução castanha resultante foi agitada a 20':‘C durante 3 horas, e foi adicionado ácido acético glacial (2 ml). A mistura foi deitada em acetato de etilo C4®® ml) s a solução tornou-se básica pala adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada (3 x 1®Θ ml), salmoura í 10© ml), seca (llqSO^) e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia, eluindo com gradiente de acetato ds etilo/metanol, para dar o composto em título como um sólido branco, (3.119 g, 56%) p.f. 94-96°C (metanol >.

Encontrados C, 53,1 fci § Hr< 4,3€js N„ ?,,51 CI_;J-ij3I ,_jM^ U ^ „ 1.5 í-i-U Requeridos C, 53 5 43? H, 4,31 ξ N, 9,59%.

jxgMELQ......LIZ

Etii .mlonato , ds dismtila da 2-1 onafaniIJ-j- E

Uma soiuçKo de 25% tricloreto iitSnio aquoso (4 ml, 6,5 mmcl> foi adicionada gota a gota a uma solução de etil malonato de dímetilo de 2-(4,5-dielorD“2-nitro“feniI >-í-C4-<2-snetilimida-zoL'4,5--c3pirid-i~il) fenil 3 (557 mg, ί,Θ mnsol) em metanol desça-seifiçado (15 ml) sob azoto á temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 1 hora, deitada em diclorometanc (5Θ ml) e tornada básica pela adiçSo ds bicarbonato tíe sódio aquoso saturado. Qs sais precipitados foram filtrados e lavados com dicloro-metano (15Θ ml),, 0 filtrado foi separado, seco (MgSO^) s concentrado sob prsesSo reduzida para dar o composta em titulo como um sólido branco, <452 mg, 86%), p.f. 186-188°C (metanol). 1H RMN<30®MHz,CDC1T)s 2,52<3H,s>, 2,59QH,d, J=12Hz)', 3,15CÍH,dd •ó u”:12 e 2Hz), 3,55<3H,s>, 3,7©UH,dt 1=12 e 2Hz) , 3,91<3H,s), 3,96C1H,d J~12Hz), 4,44<2H,br s), é>,25< lH,s>, ó,78ClH,s>, 7,03- (lH,d, J=6Hz), 7,29<4H,s>, 8,39tlH,d, J=6Hz), 9,Θ7<ÍH,s>. EKEHPLfl_118

Sei 2r£l,SE.glgQ.llii:Ize t qhíc arboni lirlrM-jgrms t ilimidazoC#,5-c Jpiri-

Uma misture, de 2-clorobenzaldeido (2,8 g, 19,9 mmol) , acetato de etilo 4'' -<2~fflefcilimida2:oC4,5~c3pirid~i-il )benzoilo (6,4 g, 19,9 mmol) e piperidina í1ΘΦ micrclitros) foram agitados

à temperatura ambiente durante 48 horas em acetonitrilo (3Θ ml), A mistura foi evaporada até secar e o resíduo foi cromatografado em silica eluindo com acetato de etilo/metanol (5ϊϊ). As fracçSes contendo o produto foram combinadas e evaporadas para dar o composto em titulo (5=,3 g5 6Θ%) ·.. lH RMN<30ΘΜΗ2 vCDC1^. ) s l,35(3H,t, J=8Hz>, 2,53<3H,s>, 4s27<2H,,q J=8Hz>, 2,53(3H,ís>, 4,27(2H,q, J=8Hz ), 7-9,í(12H,m>.

J

pvprMDf Π<:;, 1 ϊ Ο— 1 vS Os ζΙΟϊίίΟΧ— Exempla 1.18 UtiliE material de f partida= fflétodo do JQÍ-ÍXn t-SS f Oi~SiT' O D X.X0 OS ρβΧΟ n aldeído aroiTi-ático spropriâdo coíno

BflEHBJl.....121

Propapoato.....de........e tilo, de___2- (2-clpro.fsnilmeti 1) ~3~hidroHi-3-E4-12- ti 1 imidaso C 4,5-ç.3 pirid-l -Alifenil 3

Barohidreto de sódio (®,Θ12 g) foi adicionado numa só porção a uma solução de 3-í2-clorofer!Íl )-2~etoKÍcarbonil )-1-Ε4·“ ••(2-metilimidasor455-c jpirid-l-il) f eniljprop-2-eno-I-onâ (®, 13 g, ®,3 ííimol) em etanol (2 ml) a 2®°G, Depois de i hora, a mistura foi dividida entre acetato de etilo e salmoura» A camada orgânica foi seca CMgSO^) & evaporada numa goma» A purificação por croma-tografia em silica proporcionou uma goma incolor <®,12 g, 91%)„

Encontrados C, 61,79; H, 5,41; N, 8,93* C^N^CltuCL^» 2 Ho0 Requeridos C, 61,79? H, 5,81? N, 8,65%, ÍIEfíPiJl.i22 5z.QlíOBí^BanQãtG_de_2r.ç 1 orobenz i 1 -2- (5-c 1 oro f en i Ime t i 1 ideno) -3- l .4-~|2rmg.ti.l i.(nidago C 4.,.5-0 Ipir id~ 1 --i li f en i 13 a> iemPl.i.#cQtato.....de......2-clorP.f.enil......de_4,-<2-ffietilimida·- gs£4j5^ç2airiárl"jΛ?

Uma solução de bentoi. 1 acetato de etilo de 4'-(2-rneti I-iaíidazoC4?5“c3pirid-l-il) <i q, 3 mfno 1) s álcool 2--c 1 orfeenzi 1 ico í 154 q, 1.® mmol) em tolueno (15 ml) foi aquecida ao refluxo durante 2® horas, depois foi arrefecida e evaporada» 0 resíduo foi purificado por cromatografia para conseguir uma espuma incolor (1.,23 g, 95%),

Encontrados C, 64,15? H, 4,38? N, 9,55» gClN-O·^» ©,5 H-7.0

Requerido; C, 64,41? H, 4,47? N, 9,8®%, b) Foi adicionada piperidina <0,02 mi) a uma solução agitada do produto de a) <0,7 g, 1,67 mmol > e 2~clorohen2âldeido <6?28g, 2mmol>) em acetonífcrilo (8 ml) s 22*C, A mistura foi deixada repousar durante 62 horas, depois foi evaporada e purificada por cromatograf:i.a para dar o composto em titulo como uma espuma incolor (0.,39 g, 43%) P p, f59-~6i*C»

Encontrado; C, 65,55? Η, 4,ϊ€>? ;M, 7,40» cTf?jHo.^Cl7NT0T. 0,5^0 Requerido; C, 65,35? H, 4,02? N, 7,62%,

Ea.EMPL0_.123 3-l^aorMmil)~l~.C4trl2-@etilimida2Qt4»5-g3pirid"i~il)fenil3--l- z£iiis+z2^r.mmns2.

Hidróxido de sódio sólido (Θ , 94 g, 1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada da 2-clorobencaldeido (Θ.194 g, 1,4 inmol) e 4' ·--< 2~metilimida2oC4,5~-c Jpirid-i-il 5acstofsnona <®,35 g, 1,4 mmol) em metanol a 25°C, Foi adicionada água (2-3 gotas) para ajudar a dissolução. Depois de 2 horas, o pH foi ajustado para 8 pela adição da ácido clorídrico a. 2M seguido da solução da bicarbonato de sódio, depois- a mistura foi extraída com acetato de etilo» A camada orgânica foi seca sobre MgSO^ e evaporada até uma goma» Cromatografia flash, sluindo com 10% de metanol em acetato de etilo, proporcionou um sólido que recristaliaou a partir de metanol para dar o composto em titulo (0,8® g, 16%), p,f, 155-157°C.

Encontrados C, 70,77? H, 4,22? N, 11,12? Ε22Η1ώ01Μ30 Requeridos C, 70,68? H, 4,3i? N, 11,24%,

EXgl!fíLCLi24 E 1-2-(4* - (S-metil iroida.gM.4., S-c3{3irid-l-il > fmi.l.3eteno

Heió^ido de sódio <6,11 g» 2 rumai) foi adicionado a uma solução agitada de 4'-<2-ffletiIimida2oE4.,5~c9pirid-'Í-il) benzal-deido <6,24 g, í mmol) e cloreto de benziltrifenilfosfónio (Θ?43 gs I3I ffimol) em dimetilformamida anidra (5 ml), Depois de 18 horas a 23 °C o solvente foi evaporado e α resíduo dividido entre acetato de etilo e água» 0 extracto orgânico foi lavado trâs vezes com água, seca CMgSO^) s evaporado atá uma goma» A cromato-grafia flash eluindo com 5% metanol em acetato de etilo, proporcionou um sólido amorfo (6,13 g, 44%)» CA relação de isómeros E/Z foi aproximadamente de 9si) JH RHN<CDCl^)s 2557\3H5s> 6,81 Ceada 1H, d J=14Hz>, 7,i3<lH? d J=4y5H2)s 7s23í2Hsd J=8Hz>s 7„34C5H:í brs), 7.49Í2H, d J«8Hs > ? 8?42í1H5 d J=4,5Hz> e 9,07<ÍH9 s)» EXEMPLO 125

MetóKido de sódio (Θ,33 q, 6 aunai) foi adicionado a uma solução agiatada de 2-<trimetilsililmetilípiridina (0,55 g, 3,3 ffimol) e 4'-<2-ffietiliffiidazQC453-c]pirid-l“il)-benzaideido (6,71 g5 3 mffiol) em dimsti1formamida (1Θ ml) sob azoto» Depois de 3© minutosp a maior parte do solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e égua, A camada orgânica foi lavada várias vezes com água depois foi seca CMgSO^) 0 -evaporada até um óleo» A purificação por cromatografia flash, aluindo com 26% de metanol em acetato de etilo, seguida de trituração com éter, deu um sólido branco <©5Í g» íí%>» p„f„ 16©-162°C,

Encontrado; c, 72 5 23 H Requerida s c. 72521? H EXEMPLO 126 554ώ5 N? lòf69« 5p53f N= 18*34%*

H,-,U È____§._lrl~l^rci.aQManil).r2-£4f_-C 2-met i UmidazaC,4,5~c 3 pir.id-1-il) - —fenil]etano.

MetrâKido de sódio <4*32 g* Q& mmol) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de 2-cIorobenziltrifenilfosfónio C20s2 g* 44 mmol) e 4' -í2~metilimidazDE455”c3pirid-Í~ii )benzal-dsi.dc; <9,5 q* 4® minai ? em dimeti If ormamids (21© ml)* A mistura foi aquecida a 1©0°C durante 3 horas e evaporada s o resíduo foi dividido entre acetato de eiilo e água, A camada orgânica foi saca <!ig5Q4> e evaporada numa goma (2Θ g) a qual foi cromatografada em sílica eluindo com um gradiente de desde 5% atâ 15% metanol em acetato de etilo* para conseguir dois produtoss a> E-isémero,, espuma sem cor (Θ,5 g, 4>» 1H RMNtCD^SOCD^) s 2?46<3H,s)!I é>,91 e 7,©5 Ceada IHS d 3*i5Hz>? 7,15 <ÍHsds J»5Hz>, 7,33(2H,d J=755Bs>,; 7*49(414,,??)) , 7,66UH?t J=7s5Hz>, 7,9€KlH,d J-795Hz)5 8?28ClH?d J=5Hz> e S,89UH5s>. b) Z-isómero» recristalizou a partir de tolueno/g» 52%). P.F. 213—215°C. ,lH RMWCCD^SOCD.^) s 2,5H3H,s), 7*25 UH*d u=5Hs) , 7S5© (2H*m> 7,67í3H,m), 7,75ílH,t J=7,5Hh>, 7,91í3H,m), B^TÍiH.d J=7,5Hz), 8,3©ílH,d J^SHc) e 8,92(iH,s).

EXEHPLG 1.27 l-E4-< 2-ffleMl.iMd3Zo£4 Jg&jtolrld-lri 1 > f eni.l 3-1 -okq--2,2,3,3,4, 4,4--hep ta f 1 ugroby..ta_nQ,«.·

J A uma soluçSo de heptafluoropropiliodeto C6© mmol, 17,7ó g) em éter \2ββ mi) fai adicionado brometo de fenilmagnésio (55 mmol , 18,33 ml) (3M em éter) enquanto ss mantinha a temperatura interna abaixo de 60°C» Ά mistura foi então agitada a -7€r:'C durante 15 minutos seguida da. adiçSo gota a gota d© bensoatc de etil de C4“(2-flietili<nidaeo“C455“Cjpirid-í-il) (25 mmol, 7,05 q) em tetrahidrofurano C4Θ ml) mantendo ainda a temperatura abaixo de ~6&’~'£. A mistura foi deixada aquecer até e*C muito lentamente durante um período de 5 horas, depois foi temperada com uma solução de cloreto de amónio» Depois de se deitar a mistura dentro de água o produto foi extraído com acetato de etilo <2 x 30@ ml) e os extracios orgânicos combinados foram secos sobre MgSD-, filtrados s evaporados atè secar» 0 resíduo foi purificado por coluna cromatoqráfica em silica eluindo com diclorometano/me-tanoi (95?.5} depois foi recristalixado a partir de acetato de etilo/hexano» (5,41 q5 53¾). P,fB í38-Í4Í°Ca

Encontrados C, 41,1®; H, 2,74s N, 1®,®1. 0,?H10F.7N;^O ã.SHgO Requeridos 0, 49,29$ H, 2;iá3s M, 10,14%» ísiairie._m ISrlMdLi yjBidazçj^hazÇlMÕd^ 1~ í 1 ).f en i 13 -2,2,3,3,4,4,4-hep ta-fXuor.o~L~C.4-cf luorofeni.l.3btitanol 1-E4-- (2-mstilimidazoE4,5-c 3pirid~l-i 1 >fsnil3~1~dhd~ -2,2,3,3,4,4,4~heptafluorobutano (1 mmol, 4ô5 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 ml) s arrefecido até -4Θ°0» Brometo ds 4~fluorofsnilmagnésio (5 mmol, 5 m 1, IH a tetrahidrofurano) foi -adicionado gota a gota e a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi agitada durante 2 horas adicionais â temperatura ambiente. A reacçSo foi temperada com solução de cloreto de amónio e deitada em água <1ΘΘ mi) depois foi extraída com acetato de etilo (3 κ 5® ml), Os extrac-tos orgânicos combinados foram secos sobre MgBO^, filtrados e evaporados até secar. 0 resíduo foi purificada por cromatografia em silica eluindo com acetato de etálo/dietilamina C98s2>, as fracçoes contendo o produto foram evaporadas até secar e o resíduo foi recristalizado a partir de éter (134 mg, 27¾). P.f. 192-194 °C„

Encontrados C, 54,77? H, 3,31? N, 8,37= C^H^F^O Requeridos 0, 55,09? Η, 2,99? N, 8,38%. EKErjPLQ J29 > fenil itetradecaf luorchepta- QZ±Iâi O produto acima referido foi preparado analogamente ao método anterior utilizando brometo de magnésio heptafluoropropilo -assim como reagente de Grignard e foi obtido em com um rendimento de 5%, P.f. 221-223°C,

Encontrados C, 41,74? H, 1,91? W, 7,30. C2AH3 iF14N^0 Requeridos C, 41,44p H, 2,1lp N, 7,30%.

EXEMPLO ISO 4-1- E 4- < 2-meMl ijflidazo-5rm-.r idrl.ri.llf MO illrl. a,2a3.a3-hej&tafl-

mmsmtm~2znL O produto acima referido foi preparado analogamente ao método anterior utilizando brometo de meti1magnésio como reagente de Brignard para dar o produto com 56% de rendimento. P.f. 233-235°C. hncDrjtrsdon 0, 5115μ Hç 3,,31;; !M» v,82s Requeridos C, 5i,3i| H, 3,33? N„ 9S98%. EXEMPLO 131 5-Heptaf ljjoroprodil-3rHAdroKÍ-3-£4r..t2-:ffleti.i,.imida.goX.4,5-c3pirid-.l" -il)fenilIpropionamida E-U.s<trimetilsilil lacetamida C5 mtnol, i?24 ml) foi dissolvida em tetrahidrofurano (15 ml) s arrefecido atá -73*0 num banho ds CEL,/acetona. Foi adicionado butilitio C2.2M, em hexano,, Λ'. ... 5 mmol. 2S27 ml) gota agata durante 5 minutos s a solução foi agitada a ~7S*:'C durante 15 minutos adicionais. Uma solução de 1-14-( 2—me t i 1 i m idasoC45 5-c 3 pi r i d -1 - i 1) f en i 1 3 -1 -ox o-2 =, 2,, 3..= 3„ 4,4,4--heptafluorobutano (1 mmol3 4Φ5 mg) recentemente seco por evaporação de uma solução ds toiusno foi dissolvida em tetrahidrofura— no (15 ml) e adicionado gota a gota á solução de aniénica durante 2Θ minutos. A mistura foi agitada a -78°C durante í 1/2 hora depois o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi temperada com uma solução de cloreto ds amónio. A mistura de reacçlo foi deitada em água (10Θ ml) e extraída com acetato de stilo (3 x 5β ml). Os sxtractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS0^5 filtradas e evaporados até secar. Ά cromatografia em -ν siiica fai seguida de recristalizaçSo a partir de acetato de etilo/étsr deu c produto em título (145 mg, 31%), p„f„ 233-239^0,

Encontrados C, 48,93? H, 3,31? M, 12,ê®= C;íΡ-Η.?

Requeridos C, 49,14= H, 3,23? N„ 12,Ô7%. EXEMPLO 132 lr±teiLtã£luj^cmr P ir 1 d - i -i 1 >..t sn i 1 — âdy^ii^ a > IrjteMMlMorogrjppll -í-t 4-..( ,.2-met i ,1 imidazo C 4,5-c 1-

Biriá "Irll. ?_f er j,i 1. lon iran o 1 _[ 4_ (2-meti 1 imidacol4, 5-c 3 pirid-· 1 ~-ϊ 1) t en i 1 3—I-okq~ —2,2,3,3,4,4,4-heptaf luorobufcano iò mmol, 2,43 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (3® ml) a arrefecido num banho de gelo,. Metilsto da dimimetilsuifGKónio <®,6 11 em tetrahidrofurano, 1Θ iiHisol, 16,7 ml) foi adicionada gota a gota a a solução foi agitada a 0°C durante 2$ minutos, A mistura de reacção foi então deitada em salmoura e extraída com acetato de etilo (3 s 5Θ ml)» Os astractos orgânicos combinados foram secos sobre MgSCL, filtrados e evaporados até secar, 0 resíduo foi purificado por uma coluna cromatográfica sm siiica eluindo com diclorornstano/metanol (97=3) para dar o oxirano coma um óleo instável que foi utiliçado imediatamente,

b) 1—heptaf luoroprapil-i —C4--í 2-mstiIimidazai4 ? 5-e 3- /· pirid-i-il> feniloxirano <0,6 mmol , 25Θ mg) e triazoie íí mmol, 93 mg) foram agitados em dimetilforroamida <5 ml) durante 4© minutos à temperatura ambiente» A mistura de reacção foi deitada em salmoura s extraída com acetato de etilo (3 x 5ô ml). Os extrac-tos combinados foram secos sobre MgBO^, filtrados e evaporados até secar» 0 resíduo foi purificado por uma coluna cromaiográfice. sluindo com diclorometano/metanol (94SÒ)» As fracçSes contendo o produto foram evaporadas até secar e trituradas com éter para dar o produto em titulo <8© mg, 27%) , p.f. 21 í-2130C«

Encontrados C, 48,39¾ H, 3,26¾ N, 16,40«

ε2ΘΗ15Γ7!%0? {C2h5)2°;! H^G

Requeridos C, 48,53¾ H, 3,37¾ M, 16,65%. 2-^iMmzL·imsMlllàoϊ^MSBiãΣÚí=JΛ=i2=^BtiMm3^^ΏM.Λ^ 5 o 1 r id -1 - i -1) f eni_l letanol U produto acima referido foi preparado da mesma maneira que o exemplo anterior, mas reagindo o oxirsno com cianeto de sódio para dar o produto em titulo p„f» 290-291*0«

Encontrado; C, 51,12¾ H, 3,05¾ N, 12,48« C1QH1TFTNá0 Requerido; C, 51,12? H, 2,91? N, 12,36%. EXEMPLO.....154 !±l£gziéZClgmÍMElllz:gzQÍò rosis t i 12-4- (2-me tilimidago£4,S-c3pirid- 2-<2-clGrofenil)-2-hidroxietilamina (2,56 mmol, 440 mg) e triefcilamina (3,= 15 rumai, 318 mg) foram dissolvidos em dicloro-metano (20 ml) e a solução arrefecida num banho de gelo» Uma suspensão de cloreto de 4-í2---fnsiilimidazaC4?5~c3pirid*-l“il}ben“ ΐοϋο (1,57 mmol 426 mg) em diclorometano (2Θ ml) foi adicionado a a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos depois à. temperatura ambienta durante 45 minutos,= A mistura foi deitada sm ácido clorídrico a ÍN e a fase orgânica foi separada.. A fase aquosa foi basificada com hidróxido de sódio a 2N depois foi extraída com diclorometano (3 x iΘΦπϊí.) „ Os extractas orgânicos combinados foram secos sobre Ma._/30^, filtrados e evaporados até secar» A purificação foi efectuada por coluna cromatográfica em silica eluindo com diclorometano/metanol/amonlaco 94s620,í e as fracçSas contendo o produto evaporadas até secar.. O óleo resultante foi dissolvido num pouco de diclorometano e o produto foi precipitado com éter frio, (0,24 g, 37%) p.f, 12fe-12S°C«

Encontrados C, 03,525 H, 4,6i§ N, 13,195 C^H 9C1N^. 0,5H^O

Requerido; C, 63,54? H, 4,815 N, 13,47%. EIEMPLQ..135 3RS.a_4RB.-7.., &-d ic Ipro-S-aatox icar boni l-4-C4-( 2-metil .iroi.dazo(;4 ^.5-c 3~ Sódio metálico (846 mg, 36,8 mmol) foi dissolvido em metanol seco <250 mg) sob azoto. Etilrnalonato de d i os ti. lo de 2- (2-amino--4,5-d ic lorof en i 1) -1 — < 4~ C 2-met i 1 imidazo-E 4,5-c 3 pi r id—I — 11) f enxl .1 (do Exemplo 117, 16,15 g, 3θ,1ό mmol) foram adicionados © a mistura foi aquecida ao refluxo durante 4,5 horas, arrefecida e deitada em 15 ml de ácido clorídrico em gelo. 0 pH foi ajustado para 7 pela. adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado e o produto foi exraldo em diclorometano (4 x 15Θ mL>» Os extrsctos combinados foram secos (MqBtL.) e concentrados sob pressão

reduzida para dar um sólido branco <14só2 g;i 96%)» Uma porção,, que recristalizeu a partir de metanol/diclorometano teve p.f» 221-223°C» A estereoquíffiica da produto foi assinalada a partir de da constante de acoplamento H3-H4 í9Hz>*

Encontrados C, 60„295 H„ 4,11? N, 11,50.

Requeridos C, 6ô5ò23 H, 4«ã73 Ns 11,31.

ExaEyLiM Z.-Lgrdlçlarp;r4;:iC 4- 12-ms111 ÍMdazjpLla.fa ) f sn 11II -2,3,4,5-

Uma mistura de 7 fS-dicloro---3~metoxicarbonil“4~[ 4-(2---meti 1 imidazoíl 4,5-c 3 pirití-1 ~i I> f eni 1 3-2 „ 3„ 4 = 5—tetrahidro—1H-Í--benzacspin--2-ona (14,42 g, 29,1 mmol) s iodeto de lítio (19,36 g, 145,5 mmol) em piridina seca (2Θ© ml)foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 2 horas» A mistura foi concentrada sob pressão reduzida., e purificada por cromatografia flash Celuiçâlo gradiente com acetato de etilo/metanol > para dar o composto ens titulo (9.,52 g, 75%) p.f» 314-31ά°C (depois da recristalizaçlo a partir do metanol/diclorometano)„

Encontrados C, 62,14? H, 4,24? N, 12,23» C^-H^Cl0,5 hU,0 Requerido; C, 61,89? H, 4,29? N, 12,55%. £1£.HPL,D..1,37,

Zj .ÍzáÍ£.lSD^Í7líja t i 1-4^C4- ΐ 2;~ma t i 1 im idazo 14»5-C.3 o i rid-1-11) f en í 1— 5^3.4 a 5.;2Í^ t rahid ro- 1 H.r beozaze pi n -2-on a

Uma mistura de 758-dicloro-4-C4-(2-metilimidazoL4s5~c1 pirid-l-il }fenil~2,3,4,5-"tBtrahidrQ~ÍH-Í~benzazepin-2~ana (1,©93 g, 2,5 mmol) s hidrato da sódio íiSô mg, ò©% de dispersão em óleo, 3,75 mmol);, em diffletliformamida seca (1© ml) sob azoto à temperatura ambienta foi sujaita a vibrações sónicas durante 5 minutos, depois foi agitada durante i hora adicional» lodeto de metilo <171 microlitros, 2,75 mmol) foi adicionado a uma solução levemente castanha e a mistura foi agitada durante 1,25 hora, depois foi deitada em ácido clorídrico diluído em excesso arrefecido com gelo» A solução foi tornada básica pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado e o produto foi extraído com diclorometa.no <4 x 125 ml)» Os extractcs combinados foram secos (MgSO^l s concentrados sob pressão reduzida» 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash aluindo com acetato de etilo-/metanol Í9;l) para dar um sólido branco ÍS4S mg, 75%), p,f. 259-261*0 depois da recristalização a partir do acetato de stilo)»

Encontrados C, 63,33¾ H, 4,745 M, li,35» C24H2©C12N4°” 0325 CH3C02C2H5 Requerido; C, 63,43; H, 4,68; N, 11,84%. iKafiJPS.J38z139

Os compostos seguintes foram preparados a partir de 7,8“diclQro“4“[;4~(2-metiIiinidazoC45 5“C jpirid-i-il) fenil 3-2,3,4,5-“tetrahidro—lH-l-benzazepin—2~ona pelo método do exemplo 137, utilizando cloreto de 2-picolilo e cloreto de 4-clorobsnzilo em vez de iodeto de meti lo»

R21

Examplo No *21 p.f. °C Análises %- (Teórica entre parêntesis C Η N 138 a„,. 135-137 1 65.02 4.39 13.19 (64.81 4.50 13.03)+ 139 Ό-, 1 208-210 63.97 4.05 9.86 (64.12 4.13 9.97)

Calculado para hsm:

EXEMPLO 14© 6---14; -1 2-~msti iimidamEji^=çlMlldr±rilJLfmilJz^r£^ l.cl ro C 3„, 4 3 ben za zmln ~2~on a

Uma solução de hidreto de sódio em dimetilsulíóxido lavada com hexano (4 mg em Θ,5 ml) foi adicionado a uma solução de 2·“ \ 2~-c:ianomsti 1 benzi 1 amido-4' - í 2-meti 1 imidazoE 4 , 5-c 3 pirid-í- -.11)acetofenona (©,Θ5 g, €>, 12 mmol) em dimet.il sulfóxido í1 ml). A solução foi agitada á temperatura ambiente durante iè horas, depois foi dividida, entre acetato de etiio e salmoura. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO^) e o solvente foi -evaporado para dar um sólido amreio (Θ,Θ28 g). A cromatografia flash, aluindo com 5 depois com 15% metanol em acetato de etiio, proporcionou o produto em titulo como um sólido amarelo C ©,©i ig, 23%)p p.f. acima de 32©°C. d=5,7Hs), 8,í3(2H,d *H RMM (DCl^)s 2.,é'5:(3H,s) , 4,58<2H,s)? 7,i7(iH„d 7,4SC2H,d J=8,5Hzí, 7,6©(2B,mK 7,7òQH,t a=7,5Hz), J=S,5Hz) 5 8,17(1 H, s) , 8,43<2H,«i) e 9s©8<lH,s>. E81HELB......14.1. ____etiio__de__4Jjrj2rdBeMljJLiMmi:. 45-c 3pirid-2-

Uma solução de hidreto ds sódio lavada coca hexano (€5,053 g, 2,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de benzoilacetato de stilo ds 4' -(2--metiiimidazDE4,5--c3pirid~l-"il) (®,65 g, 2 mmol) em tet.rahidrofu.rano seco (8 ml). Depois de ©,5 horas, foi adicionado brometo 2-nitrofenacilp sólido em proçSes e a solução resultante castanha, foi agitada duranet 1 hora. A mistura foi dividida entre acetato de etiio s agua, tamponada a

fase aquosa até pH 7 com ácida clorídrica a irL A camada orgânica foi seca CMqSu^) e evaporada até secar» A cromatografia. flash eluindo com 5% de metanol em acetato de etilo proporcionou o produto em título como uma espuma ίθ,όΐ g, 63%). 3,68(lH,dd 5,23(IHjdd 7,69(29,0) J=8,5Hz), ^ 1 2H RMÍM <DCl^)i 1,29C3H91 J=7,5Hz>, 2,67í3H,s>, J=16?5Hz)? 3,79< iHjdd J=16,8Hz>, 4^28(2«^ J=7s5Hz>5 J=S,5Hz>, 7,3.9C ÍHsd J=5,3Hz), 7,è0(2H,d J«8,5Hz), 79&ZiíH9t J=5,5Hz) j 8S 18< iHjjd J=9Hz>, 8?40(2H?d 855€KlH,tí J25,4Hz>, 9s12ÍÍH,s>.

EXEMPLO 142 ) i 1 ileni í3~4- (2 ’ -n itrofen j 1) baiano- 1 .·, 4--d lona

Uma solução de 2~b-enxo.ilacetato de etilo de 4'-(2~me~ tiliíRldazat4,5“C jpirid-l-il 3-2-<2' -nitrafenilacetil) (0,6 g, 1,23 ιΐίΠΊοΙ) em ácido clorídrico a. 2H (12 ml) foi aquecido a 1ΘΘ°Π durante 5 horas depois foi arrefecida e basi. ficada com carbonato de sódio sólido e dividido entra acetato de etilo e água. A camada aquosa foi. rs-sxtraída com acetato de etilo s camadas orgânicas combinadas foram secas (MqSO^) e c solvente foi evaporado. A cromatografia flash, eluindo com 3% de metanol em acetato de etilo proporcionou o composto em título coma um sólido amarela (0,186 g, 37%). 2 H RMN CDCl^ls 2,62<3H,s), 3,37 e 3,Ó2 (cada 2H,t J«5,9Hz), 7,15(lH,d J=5,9Hz>, 7,55(2H,d J=8,4Hz), 7,70(2H,m>, 7,8Ô(lH,m) 8,18<1H,d J=S,2Hz), 8,3í(2H,d J=8,4Hx)5 8,44(lH,d J=5,5Hz) s 9,10 < :i H, s >

ilSSXLiâl 1-- ( 2 ·' raminofaall.Ir4-i41;^:jns±l^

BiitaríiizLa.izáiDjia

Uma soluçla de 1·-·[4'-í2~metiliffiidâZQ£4;,5~-cjpirid-l-ii )-fenil 3-4-Í2* -niirofen.il) hutano-i ,4-fliona C tí, IS g? ©;; 43 mmol) em stanol (8 ml) foi hidrogenado sobre 5% ds paládio sobre carvão (0?3 g) a 3Θ p.s.i, (2, i bar) ε 22*C durante 2 horas» 0 catalisador foi filtrado e evaporado para produzir uma espuma amarelo pá1i da C 0 ?116 g s í ΘΦΧ)» aH RMN CDCl-yls 2s63(3H5s>, 3,45 e 3,54<cada 2H,t J=7Hz), 6,25 brC2H,,s>, 6,70<2H,m), 7,27(2H,m), 7,52<2H,d d=8?5Hz) 7?90(2H?d J=9s5h‘z) , 8532<ΞΗ5d J=8,5Hz), 8»46<lH?d J=4s5Hz) e 9?Θ8ίiH?s)» EXEMPLO 144 7~J.4_r. iiBidazoC 4.5~c3 Pirid-1 -i 1) f en i 13~1 H-4,5-dihidrot2 3l2tei2liM)ir±iSDâ

Orna solução de 1-(2 '-aminafen.il )-4-C4'-í2—metilimidazo-Ε4?5···ο jpirití-l-il) fénix Ihuisno-I ?4-diona (0,166 g, ©, 43 mmol) em tolusno (16 mmol) s ácida acético \2 ml) foi aquecido ao reflUHo durante 5 horas3 depois foi evaporado até secar. A croinatografia flash, eluindo com 5% metanol em acetato de etílo proporcionou uma espuma que foi cristalizada a partir tíe acetato de etilo para dar o composto em titulo 4:S5-"dihidrot2»33benzazspin-4-ona <Θ,,Θ36 g3 23%), p.f. 223-227°C. RMN (DCl^)s 2s60<3H,sí, 3s35<2H,,d J=7,5Hz>, J=7,5Hz>, 6,59 brtlHyS), 7,iÔÍ3H,in>j 7,43(2H,d J=9Hz> 7»53(2H?d

J=9Hz>, 7,72<2H»d J=8,5Hz>, δ,ίΗΙΗ,ΰ J=8Hz>, 8,42(ÍH,d J=4,5Hz>, 9,iô<lH,s)» mm&jáã 5-· ( 2-Carboxlfeni 1) -2~E4~X2-j|^tMiMdaga£^ propenoni tri1o a) Uma mistura de cianeto de 4-amincbenzilo (29,,2 g, ®,22 mmol) e 4-clora-3~nit.ropiridina <42,® g, ®,27 mmol) em etanol <55® ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite» 0 sólido que precipitou, foi dissolvido em água íl litro) e neutralizou com bicarbonato ds sódio aquoso saturado» 0 produto extraído em diclorometano U. x 1®® ml e 2 x 5®® ml>, e as extrac-tos combinados foram secos (riqSCL> e concentrados sob pressão reduzida para dar um 4—(4-cianometilfenil)amino—3~nitropiridina <53,5 q, 99%) como um sólido amarelo brilhante» b > Uma solução de nitropiridina (1©,® g, -59,4 mmol > .oreparada em a) anterior em etanol s diclorometano (2sl? 3®® ml) foi hidrogenatía sobre 1®% paládio sobre carvão (1,,0¾) a 2® p«s»i„ (1,4 bar) e à temperatura ambiente durante 2 horas» 0 catalisador foi filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 3-amino“4-(4-”CÍanomstiIfenil 5aminopiridns <8,5 g,s 9ó%>, o qual foi utilizado direetamente para a próxima rsacção,, c) Uma mistura da diaminopiridina Í8»5 g, 37,9 mmol) (preparado em b> anterior), ácido acético (25 mi) e anidrido acético (25 ml) foram aquecidos ao refluxo durante ió horas» Depois cíe serem arrefecidos, os reagentes um excesso foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvida em água (15® ml)» Esta solução foi tornada básica pela adição de uma solução de amoníaco aquoso concentrado e o produto foi extraído

eijs di c I oroínefcsn O (3 1 00 m n i Os Λ tra c tos r; ambin B.ÚOS for am sec os (HqS 0,) e 4 í C.DHC sntr i=l ϋ w 5 p «“ sa ss* i 0 r eduzi Da por cromat oqr £:~ 'γ ^ =·. f 1 as n 5 alui i 1 do com «í ce ta T* "i _ u.: de st X Io/ {irS *ti an Dl t9: i para a £. Γ* l~í c i anoíns ti I} - 4 - {9™ meti i im id ... r /* nr.· ctiiLí í~*r 5 u ~r } pir id-I- il ) ben z ano (7 ? 43 9 3 / *?' % > 3 C QfflQ U iffl sél .Ί. d O r as i. _ L-tlr nho. ) )

d) 1 — < cianometi1>-4-< 2--ms ti1imidazoE4, 5-c3 piriu-1-i1)- benzsno <272 mg, 1.,.1 mmol) em metanol seco <1 ml > foi tratado com uma solução de meióxido de sódio <25© microlitros, 5,4M em metanol, í,i mmol) à temperatura ambiente sob azoto. Depois da mistura ter sido bem agitada durante 2© minutos, foi adicionado 2-carbo:<ihenzaldeído <15© mg, 1,© mmol), e a mistura foi arrefecida, neutralizada com ácido acético, e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em título <417 mg.,) o qual foi utilizado directamente na Exempla 146 sem purificação adicionai. 1H mm <CD-.OD> κ 2,65(3H,s), 7?38<lH,d «3»5Hz>, 7,54<2H,m), 7,69<2H,rf J~SHz) , 7,89<lH,m>, 3,©2<2Η,ΰ D=8Hz>, 8,39(1H,d J=5Hz) , 8,65(1H,S)3 8,94<lH,s>. iKE£am_Í46 4— E_4~< 2-met i is<nidazoE4. , 5-c 3 o i r id—i ~ i 1) f en i 13 2.,3-di hid.ro-1 Η-2-ben— ãâz^ifLzl^zdionã

Uma mistura de 3-(2-carboKifenil)-2-C4-<2-metilimida-zgC4,5-c jpir.id-1-il) fenil jpropenoni trilo (41¾1 mg, is©8 mmol) e ácido polifosfórico <5 ml) foi aquecido a 100°C durante 2,5 horas, arrefecido e tratado com água gelada <2© ml). A solução resultante foi neutralizada com amoníaco aquoso diluído ε o produto foi extraído em diclorometano. Os extractos foram secos <MqSO^) e concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/metanol (4si) seguido de recristalizaçãa a partir de etanol para dar o composto em titulo 2,3-dihidro-lH~2~benzazepin-í,3-—diona <49 mg, 12%). P.f. 273-276°C. -

Encontrados C, 71,64? H, 4,34? N, 14,37. C^H, ^,,0^.0,25 H.-.0 .d·-!* .1 ui -f .c- ’ rfi.

Requeridos 0,71,76; Η, 4,32; N, 14,56%. h X EiiPLU 14 / rumarato de 2-Me t i 1 — 1 — {4- (2~ d i r i. d i 1 ok imet i l) +’s?n .1 1 j ™ i m i d a s: í 4,5~c 3 p i. r i d i n a Â1 c do 1 4~ < 2—me t i 1 i m i d a o í 4 , 5-~c j p i r i d -1 - i 1) ben z £ I i c o (@,48 qf, 2 mmol.) foi tratada com 48% de ácida bramidrico <8 jnl) como descrito no Exemplo i@l, 0 brometo benzi1ico em bruto foi dissolvida em sulfóxido de dimetilo (2 ml) e adicionado a uma mistura de 3-hidroxi piridina (@,38 g, 4 mmol) e lascas de hidróxido de potássio í@,68 g, 12 mmol) em dimetilsulfóxido (8

Encontrados 0, 61,5v 11,37, C19HlèN40, 1,5 C4H404 m 1 ) à t emperatura ambiente. Depoi Ls de ser agit ado du ran te 16 ha s 5 a mistura foi dei tada em g: e X 1, neut ra 1 i z ad a Cl □ffl á‘C ido c 1 o r .i d r i co diluído , e extraída com d iclor omet ano (3 x 5@ ml)« Os e x t r ac to s combinad ops foram sec oí 3 (Mgbi__ ! _, ) e c oncen tr. ad os SOb pr 0B sSo reduzida. G resíduo foi P urif x c ad o por cr Ό0! atogra T i.irl flash (sluiqao gradiente com diclorometano/metanol), FracqSes con tendo o produto fo ram combinadas, cuiicsn i.,1 Su £?»*£> sob pre^sio reduz ida , e t r a t a d a s com ácido fórmico (6@ íftÇj ) em em tanol» 0 metanol foi removido s ob pressão reduzida, o resíduo foi disso1- V X fJ O (5? íTi água e seco p:_.- C3ΓE 'P tf.1 X Símíát.· tf í" dar um pô amarelo f~: w. X ido .3 (145 mg, 15% í, p,f» 84 °C, u JS £. Q a

Ob 5

Requerido; 0,61,22; H, 4,02; N, 11,42% EXEMPLOS 148“152

Os exemplos 148--1.51 foram preparados pelo método do

Exemplo ! utilizando álcool 4“(2--inetilimidazoC4;j5--c3pirid--l---il >-benzilico s d íenol apropriado» 0 Exemplo 152 foi preparado de modo semelhante utilizando o processo do Exemplo 147 mas isolando o produto assim oomo a base livre,.

I

EXEMPLO 155 1-( 2-MdroKi-_5rfflet.il fenil >~3-C4~{2-metilipidagoC4,5~c3|3Íridr.i~il~· iíenilzzrSroBeiirlzona. )

Uma mistura de 4-(2~metilimxdasoL4,i5-cjpirid--Í--il )bsn-“ zaldeído <Preparação 13) (3,555 g, 15 mmol), 2—hidroxi—S-meti1--acetoísnona (2, 225 g, 15 mmol> e hidrato de hidróxido ds lítio (3,720 g, 75 mmol) em etanol/água <9ó;4> (1Θ© ml) foi agitada sob azoto è temperatura ambiente durante 18 horas, A suspensão vermelha foi concentrada sob pressão reduzida, e o resídua foi dissolvido em excesso ds ácido clorídrica diluído, A solução foi deitada numa mistura de excesso de bicarbonato de sódio aquosa saturado e dielorometancs C1ΘΘ ml), A camada orgânica foi separada s a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 2ΘΘ mL). As soiuçSes orgânicas combinadas foram secas (MgSQ^l e concentradas sob pressão reduzida, 0 resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/diclorometano para. dar prismas cor de laranja (2,425 g, 44%), p.f. 229-230*C.

Encontrados C, 73,99? H, 5,28? N, 11,30. 0,25^0

Requeridas C, 73,885 H, 5,26? N, 11,24%.

EjmPkg...iM 1 ”15ciLl.y.QQ3-2~ h i. d r ο κ i f en i I) -3- E 4- (2- ms t i 1 i m i d a η o 14 „ 5--Ç 3 p i r i d ·-1 - i - 0 composto em título foi preparado pelo método do Exempla 153, utilizando a apropriada 2-hidroxiacetofenona e 4—(2—met.ilim.ida2oE4,5—clipirid—l~il) bens aldeído. 0 produto foi obtido como um sólida cor de laranja brilhante, lH RMN<3©0 ΜΗζ, CDCU)s 2,é0í3H,s>, 7„02<iH„m>, 7,i3ClH,d J=4Hz), •Z* 7,3Φ(1H,m) , 7,48<2Hsd J=8Hz>, 7,èiQH?m>? 7,è4UH,d, 3»18Hz}, 7 η 92( 2H3 d, J=6Hz), 8,00<lH,d, J=i8Hz>, 8s4KiH,d, J=4Hz>, 9 3 Φ8 < 1Hs} ,, 12 s 42 C1H, s >» EKwyi_jjs l~(4,5~difl>etiI-2--hidroKÍfenii )-5-r4-(2-nietiliaiidazQL4^5"-c3pirid— 1 -i 1) f eni 13-2-prQoen—'1 —ona 0 composto em titulo foi preparado pelo método do Exemplo 153, e foi obtido como ucn sólida amarela brilhante, :iH RMNÍ300 MHz, CBClT>s 2,28<3H,s), 2,31131-1,3)3 2,00(3)-1,3), 6,6Sí 1H,s> , 7„13(lH,d J=5Hz>, 7,45(2H,d J~SHz), 7,64(lH,s), 7,73(iH,d, J=14Hz>, 7,?l(2H,d, u^SHz), 7,97ííH,d, J=14Hz>, 8,41( lH,d J~5Hz ), 9,07UH,£), 12,58(lH,s)„ EXESIPLQ 156 2^~6-Meti 1~2|;.4“"(2r.me.ti.iifSidazo.i:.4,5-c3pirid~l~il)~2,3-diMdro~4H·-ibiBMMMLaM-on a

Uma mistura de l-(2-hidroxi--5"-inetil-fenil )-3-E4-(2-me-til imidazcC4,5™c3pirití—i-“il) f eni. 13propen-1 --ona (400 mg, 1, Θ8 mmol) e fiuoreto ds potássio anidro (5Θ% sm Celits, 20® mg) em metanol seco <2Θ ml) foi aquecido sob refluxo durante 48 horas, depois foi arrefecido e filtrado» 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e purificado por cromatografia flash em gel de silica, eiuindo com diclorometano/isapropanol C20-10ui)n fts fracçSes contende? o produto foram combinadas, concentradas e recristalizadas duas vezes a partir do stanai para dar um sólido de cor creme (42 mg, 11%). p,f« 202---203*C„ 9/

Encontrado; C, /3,72? H, 5,10;; N, 11,08= -10.,0=-, „ 0,3-:>H=,O .cl ·4Ζ: Λ ~7 ^ «tí.

Requeridos C, 73,59, H , 5,29? N, ii?19%. sx.s£yL_i5z 2R5~4RS-4-HidroKÍ-è-metil~2"t4·" (2-meti I imidazol# ,5~c jglrid-~í---ii )·-fmi.lJ-2..<.3-dihidmr4H-ben.goLb.l.gi.rano 0 produto do Εκειϊιρίο 153 (2,43 g, 6,54 mmol > foi dissolvido numa mistura de metanol {&& ml), água C4® ml) e hidróxido de sódio aquoso (In, 3,27 ml, 3,27 ímrqI) á temperatura ambiente com agitação, e depois foi adicionado borohidreto de sódio (254 mg, é,54 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, e depois foi dividida entre diclorometano (3 κ 5Θ ml) e hidróxido de sódio -aquoso a &, 1 Μ í 2ΘΘ ml >. As soluções orgânicas foram secas (Mq80„) e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eiuindo com acetato de etilossnetanol sdietilamina í9Θc5s5) para dar um sólido branca (1,57 g. 65%), p*f„ 238-241°C (depois da trituração com metanol/acetato de etilo).

Encontrados C, 73,73? H, 5,62? N, 11,38, C^H?1N.7Q^» 0,2 H.-.G

Requeridos C, 73,66? H, 5,75? N, il,2®%„ A estereoquimica do produto foi determinada a partir de constantes de acoplamento no espectro RMN (3Θ© MHz, CDC1 ) assim como se segues H~2 (dd, J 1 e 11,6Hz) e H-4 (dd, J 6 e 10,5Hz), consequentements os dois hidrogénios são axiais,,

I EXEMPLO 159 2BS*.___4BSrir:flyoro:"4rhidrD^ ~il > f eni 13-2,3~di.faito 0 produto do Exemplo 154 foi cristalizado seguindo o método do Exemplo 157 para dar o composto am titulo, p.f, 219-~22Θ°0 ( a partir tís metanol)»

Encontrados C, 70,50; H = 4,73; H 11,21= Coc>H1 oFN^0^

Requeridos C. 7®,3Θ; H, 4,83; N, 11»19%» mm&jm 2RS , 4R8-6.7~d i me ti 1 -4- hidrox i~2.~14~.< 2~pet il imida zo Z 4 , 5-c 3 pi r.id-1 --i li fm 413 "2 <-3~d i hid rq~4~faen goib 3 pi rano 0 produto do Exemplo 155 foi cristalizado seguindo o método do exemplo Í57 para dar o composto em título, p.f. 243--246¾) C a partir de metanol/diclorometano)=

Encontrado; C, 74,94; H, 6,05? N, 1©,9Θ»

Requerido; C, 74,78; Η, ά,ΦΙ; N, 10,90%, iXEMPLQ.,160 2ESjdB§râ:iffiMtoid,-è~met^^ 1 > f- gnillza^zdj^iu rg-^H-ben zgi ã li pi r an o 0 composto do exemplo 157 (317 mg, 1,® mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (8 ml) e foi adicionado hidrato de sódio 48 mg, 6*3% dispersão, 1,2 mmol) á temperatura ambiente. Depois de 45 minutos foi adicionado iodeta de meti la (68 Ml,

I, iísiffiol) e a mistura foi agitada durante I hora * A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em acetato de etilo <2Θ ml)., lavada com água <10 ml), seca CrigSG^) e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatoqrafia flash, elu.indo com diclorometanosmetanol <16sl), seguido de recristalisaçãa a partir de éter distilico para dar um sólido branco í 2ΘΘ mg, 52%), P» f. 151- -153°C. Encontrado; c, 74,74; H? 6,03; N, 10,91, CJ-Í^N^G^ Requeridos c, 74,73; H, 6,01; N, 10,90%, > i 4rfAygmfeoi.l ?r2-I4-< 2-met 11 imidagpC4,5-c.3 pirid- 1 -i 1 > f-eni 1J -1_. 5-d ioiiano 0 método do Exemplo 37 foi seguido utiliçando 4-fluaro---C13-dihidroxipropi 1) benssnc para dar o composto em título, p«f,

70°C

Encontrados C, 69,48p H, 5,29; N, 9,99, , 0,5 Η.-Π

Requerido; C, 69,33; H, 5,31; N, 10,55%, âzjMMlzizIlzií miUjm t im enim m id s Mi 5r.c I.gi r i d i n a a) Uma mistura de 4 --c 1 o ro 1 m i d a ΐ α L' 4,5 ---c 3 ρ i r i d i. n a (676 mg, 4,0 mmol), p-íluoroperbenzofenona <88β mg, 4,4 mmol) e carbonato de potássio anidra <607 mg, 4,4 aunai) em d ime til forma·-· mida seca (8 ml) foi agitada ao refluxo durante 3 horas, A mistura foi então concentrada sob pressão redusida, dissolvida em diclorometano <75 ml) e lavada com água, A solução orgânica foi

seca CMgSO^) e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromairografia flash eluindo com acetato de etilo/diclorometano <3s2) para dar i-C4~bensQ.il) fenil-2~ínetiliíni-da?.oC4?5~clpiridina, (1,14 g, 82%) s p,f. 205--207¾ Ca partir do acetato de stilo>„ i

b) 0 composto de a) anterior <612 mg, 1,94 mmol) foi hídrogenada sobre 3®% paládio sobre carvão <56® mg) numa mistura de etancl (ó® mlí e diclorometano (15 ml) na presença de óKido de magnésio <è'I2 mg) a és® p.s.i. (4,1 bar) e 40°C durante 2 horas» A ^ mistura foi (arrefecida, filtrada, s concentrada sob pressão ^ reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatcgrafia flash em silica eluindo com diclorometano/metanol Clôs1) para dar 2-metil-— Í~C4—< hidroM i ( feni 1 > meti 1) feni 1 j-imidazoC4,5--c Ipirxdina (430 mg, 77%), puf· 232-234°C C a partir de etanol>„ c) 0 produto da fase íb) anterior, <24® mg, Θ,76 mino 15 foi adicionado a uma mistura de ácido trifluoroacético <8 ml) e trietíIsilano (145 μΐ, β,91 mmol), e a mistura foi agitada a 5®°C durante í hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2® ml) e tornada básica peia adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi separada, extraída com diclorometano <2 x 15 k ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas CMgSO^) e “ concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sm silica, eluindo com acetato de et.ilo/'metanol <6sl) para dar o composto em título (2Θ5 mg, 90%), o qual foi adicionalmente purificado por h.p.l.c. de fase reversa {C.}í:< silica silanizada, eluindo com metanol/água, 85;15) para dar um sólido branco, p.f. 131—132°C ido metanol aquoso).

5575ϋ Ν5 ί33 7β„ C20Hi7M3R

Encontrados C, o® , 79 3 H,

Requeridas C, 80,24? H, 5,72? N, 14,40%, PREPABAsmli te Mte... de.....e ti lo_ de C4- <2~meti 1 im.ida,ZQÇ45-g. Ieir.Íd=J~ illlgn 111 a) Acetato de stilo 4-aminofenilo (j.7,7 q, <5,1 mole) e bicarbonato de sédio (B,4 g, 0,1 mole) foram agitados em etanol <2βΘ ml). 4-cloro“3-nitropi.ridina <15,9 g, β,Ι mole) foi adicionado como uma solução de etanol <56 ml) e a totalidade foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, A mistura foi então evaporada até ter pequeno volume e foi deitada em acetato da atilo (500 ml) e lavada com água (2Φ0 ml), A fase orgânica foi então extraída com ácido clorídrico a 5N e os extractos orgânicos combinados basi.ficados com hidróxido de sadio a 2M e extraídos com diclorometano. Os extractos combinados foram secos sobre Na,?SO^, filtrados e evaporados até secar, 0 resíduo foi recrista-lizado a partir de etanol para dar fenilacetato de stilo de 4-(3-nitro-pirid-4-ilamino) <7,32 g), p.f. 124-126°C, 8,56 g adicionais foram recuperados dos licores mãe, b) 0 produto anterior (15,7 g) foi hidrogsnado a 60 p»s,i. <4,1 bar) sobre 5% paládio sobre carvão durante 3 horas è temperatura ambiente, A filtração a evaporação do solvente deu fenilacetato de stilo de 4~i3-aiTdno~pirid-4~ilafln.no) (14,1 g)„ c) Fenilacetato de etilo de 4-<3~amiriO“pirid-4-ilamino) (:14,1 g, 52 mmol), ácido acético glacial (ΙΘΦ ml) e anidrido acético <100 ml) foram misturados e aquecidos ao ref.lu.KO sob asoto durante 1 1/2 horas. A solução arrefecida foi evaporada até secar s foi basificada com uma solução de carbonato de sédio

aquoso a 1©%, depois foi extraída com diclorouietano (3 x 10© ml). Os extrsctos combinados foram evaporadas até secar s purificados por cromatografia em silics eluindo com diclorometano/etanol para dar acetato de etilo ds E4-{2-ffletilinsidazot4,5--c3pirid--i--il fen.il3 í 13,6 g)„ PREPARAÇÃO 2

Prooanoato de_____etilo..........de........2rI4-12rffiMÂliaife^^ linill

Acetato de etilo de L4“<2-metil“imidazoC4?5“c3pirid-l" -iDfenil] <7,4 q, 25 mmol} foi dissolvido em tetrahidrofurano <1©0 ml) e a solução foi arrefecida para ~70°C„ Foi adicionado diisoprapilamida de lítio Cl,5rl, 18,4 ml, 27,5 mmol) sob azoto e a suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos, lodeto de metilo <3,91 g, 27,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada ir até à temperatura ambiente durante 21/2 horas» A reacção foi então temperada com ácido clorídrica <25 ml, ÍM) e evaporada até um pequeno volume, a solução foi basifxcada com carbonato de sódio s extraída com d icl crome tarso (3 x 1©© mL)« Os extractos orgânicos foram secos, filtrados e evaporadso até secar, 0 resíduo foi purificado por uma coluna cromatogréfica em silica para produzir propanoato de etilo de 2--í4--{2-metilimidazoiI4,5-c3~ ρirid~ 1 i 15~feni 1.1 {4,5-g , 58%), p,f, 78--8©*C» PBiE;AR.açiQ-....5

SzHMlIz2zMcii.^MjLÍliM.teM4.5j^c3.pirid-l-;iI )fsnil ipropanol

Propanoato de etilo de 2-C4-í2-metilim:LdazoC4,5“c3pi--· rid-l-il)-fenil3 <2,94 g, 9,5 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano <5© ml) e arrefecidos num banhe? de gelo sob azoto»

Hidreto de alumínio e lítio (0,19 g, 5 Rsmol) foi adicionado por porçSes durante 2 minutos. A mistura foi agitada a ô*C durante 1Θ minutos depois à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionado hidreto da alumínio s lítio adicional <0,19 q> e depois de Í5 minutos foi cuidadosamente adicionada, água. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico N (15 ml) depois foi hssificarfa com uma solução de carbonato de sódio e extraída com diclorometano (2 x 1&Θ ml). Os extractos orgânicas combinados foram secos sobre Ns.-.SGt, , filtrados e evaporados- até secar. 0 resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em siiica eluindo com 1Θ% metanol sm diclorometano para dar o produto em título (2,3 g),

Encontrados C, 7í,78i? Η, 6,45;í M, 15,56. CÍAH17N^0 Requeridos C, 71,91¾ H, 6,37| N, 15,73%. l-Fenil-j.S-propanodiol

Uma solução de propanoato de etilo de 3-fenil~3“hidroxi (4,7 g, 26 mmoL) em éter anidro <2Ô ml) foi adicionada gota a gota. a uma suspensão fria <©°) de hidreto de alumínio e lítio agitada em éter dietílica í5tí mi). Resultou uma reacção vigorosa durante a adição„ A mistura resultante foi agitada a ÍB°C durante 15 horas, depois foi cuidadosamente tratada com água (1,1 ml), 15% hidróxido de sódio aquoso <1,1 ml) e água <3:;1 ml). A mistura foi filtrada através de um filtro tipo mata-borrão e foi evaporada. num óleo amarelo pálido, A cromatografis em gel de siiica proporcionou o dial em título como um óleo viscosa incolor (3,27 g, 91%). EBSEâEAjm^

Uma solução de ácido trópico (3 q; 18 mmoi) em tetrahi- drofurano <2® ml) fai adicionada gota agota a uma suspensão de hidrato de alumínio e litio agitada? fria (®*C> em tetrahidro-furano (4® ml). Depois de 2 horas» a mistura foi cuidadosamente hidrolisada pela adição de água (® = 8 ml)? 15% de hidróxido de sódio aquoso {®?8 ml) e água <2?5 ml). A mistura foi filtrada através de um filtro tipo mata-borrão e foi evaporada num óleo amarela pálido» A cromatografia em sílica aluindo com êter cfistílico proporcionou o diol em título como um óleo incolor o qual cristalizou ao repousar» P»f» 4í~4á°C» PREPARftCSQ 6

^IrblsltriffletilsiU

Butilítio íl?6M em hexsnos 19 mi» 3Θ mmoi) foi adicionado gota a gota a uma solução de fenilatanodiol agitada <2g? 1435 mmoi) e fria (~2®°C> em tetrahidrofurano (8® mi>» Depois de 1® minutos» foi adicionado clorotrimetil-silano não diluído <4,5 ml? 35 mmol) „ Depois de 3® minutos» todos os volatêis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre hexa.no e solução de bicarbonato de sódio saturado» A camada de hexano foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar o produto em titulo como um óleo amarelo pálido (4q, 97%) * ESÊ£âEâfiSÕ„Z 2- ΐ 4- i_2-m&tAlimMMmíA.n 5-ρΙρ1γ Μ~ IriD.tgn 4-(2—meti1imidazoL4,5-c3pir id~·1-i15acetafenona (43Φ mg, í57 mmol > 'foi dissolvida em tstrahidrofurano e arrefecida num banho de gelo sob azoto» Foi adicionado metileio de? dimetilsul-foxónio \©?6M em tstrahidrofurano, 5 ml 5 3 mmol) e a soluçSo foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias» 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por coluna croma-tográflca em sílica eluindo com diclorometanD/meíanol C97;3>. 0 composto em título cristalizou com a remoção do solvente sob vácuo (416 mg? 92%). *H mH CDCl^s ^®ί!Η?5}5 8,4e(lH,d J=6Hz>? 7„57<2H„d, J=9Hz),

O 73B (2H ri d 5 J=9Hz) 7,i&(lH,s), 4,©2(lHst>? 3,28(11-1^), 2,90(iH,m), 2 ? 36 í 3H .·, s) , !:E£P|4i££fe0.8 .....) fenil3o,Mirano 4-(2-meiilimidazoC4,15-“e.lpirid---Í-~iI >feenzaldeído (1,19 g ? 5 ιΤϋΤίΟΐ > foi dissolvido em tetrahidrofursno (2© ml) e a solução foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado metiieto dime-tilsulfoKónio (ô56M em tetrahidrofurano? 15 sl, 9 «smal) e a suspensão branca resultante foi agitada a Θ°0 durante 1 hora depois á temperatura ambiente durante í hora» A mistura evaporou— —se para 5 ml,, deitada em salmoura e extraída com diclorometano (3 M 3© ml). Os exiracfcos combinados foram secos < MgSO^) 5 filtrados e evaporados até secar» 0 resíduo foi adicionalmente purificado por coluna cromatográfica em sílica eluindo com diclorome-tano/metanol (97?.3> para dar o composto oxirano em título como um óleo piro ε instável d qual ficou vermelho ao repousar <3é2 mg 3 29%) ,

EBeiSeclLI 4" < 2~%etil imidazoC 4 a 5-c3.pir.id- 1-i 1) acetof mona

Uma solução de hidrocloreto de 4-cloro—3-nitropir.idina <9,75 g5 5® mmesx) em etanol <4® cnl) foi adicionada a uma pasta de p-aminoacetofenona <6,76 g, 5Θ mmol) em etanol (25 ml), e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi arrefecida em gelo, e o sólido amarelo foi filtrado e seco <1Θ,1 g, 69%). p.f. 197---2000^.

fei_^l.âz^ilM^ÃÍÊ0.iI.lâMádl2Z^iÍllliíl£OÁilÍÍÍMM

Hidrocloreto de 4—(4-Acetilfenil)amino-3-nitrapiridina C2S© q, 78,8 mmol > foi dividido entre hidróxido de sódio aquoso e dicloromstano <3 x 2® ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2® ml) e concentradas sob pressão reduzida para dar um sólida. Foi adicionada etanol <2«3 ml), e a solução foi hidrogenada sobre 5% paládio sobre carvão (Θ,2 g) a 5® p.s.i. <3,4 bar) durante 3,5 horas. 0 catalisador foi filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um sólido castanho, (1,8 g, ca í&&%) o qual foi utilizado directamente na próxima fase sem purificação, "1.1acatof epona

Uma solução de 4—(4—acetilfenil>amino~3“aminopiridina

C68,® g, ®,3 ramal) em ácido acética (2Θ4 ml) s anirfrida acética (2®4 ml> foi aquecida s 95 °C durante 1,5 horas depois foi arrefecida e concentrada sob pressão reducida, 0 resíduo foi dissolvida em água (5©® ml) s tornado básico pela adição de amoníaco aquoso saturado» 0 produto foi filtrado, lavado com água (2 x 1&Θ ml) e seco sob vácuo para dar o composto em título» <61,6 g, 81%) como um sólido castanho, p=f» 155-156*0 ía partir da água)» PREPARftcaO 10 imiMl.§Setato.....

Uma solução de 4-<2-metilimida2oE4,5--c jpirid-l-il >acs-tofenona (17,5 g, 69,7 mmol) em tetrahidrafure.no seco (175 ml) fax adicionada a uma pasta de hidreto de sódio <3*68 g, 153 mmol) numa mistura de ietrahidrofurano seco (35 ml) e carbonato de dietilo <24,7 g, 2©9 mmol) ao refluxo cocn agitação durante 45 minutos» Depois uma hora adicional, a mistura foi arrefecida, foi adicionado hexano <2Θ© ml), e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com hexano (2 κ 1Θ® ml>» 0 sólido foi suspenso em acetato ds etilo <2®θ ml) e foi adicionada ácido acético <1Θ,2 g) , Depois da agitação durante 15 minutos, foi adicionada égua (20® ml), e a camada orgânica foi separada, A fase aquosa foi extraída com· acetato de etilo (1Θ® ml) e as soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água (2ΘΘ ml), secas (MgSO^) e concentradas para dar o produto em título como uma goma (17,3 g, 77%), fi purificação adicional por cromatografia flash (eluindo com acetato de etilo/metanol <7;1> deu o composto em título como um sólido branco» p«f, 165-166*0. FREFARAÇgQ 11 3-H3.droKi~3--C4·-· (2~ms;ti 1 iaidazoC4.5r.c3 pirid-lril.) f ani 1 propanol

Fai adicionada harohidrsta ds sódio (@,38 g, 1Θ mmol) a uma suspensão agitada da acetato de etilo 4-(2-ίίίΒϋ1χπ5ΐΡ52οΕ4,5--cjpirití-l-il)bsnzoilo (2,4 g, 7,4 mmol) em isopropanol (2@ ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma semana,. A solução foi concentrada e dividida entre água e diclorometsno* A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada num óleo» A cromatografia em silica eluindo com metanol em acetato de etilo proporcionou uma espuma incolor que cristaliaou a partir do diclorometano (@,,25 g, 12%)» P.f» i48-~S@*C

Encontrados 8,66,,3¾^ H, ό,6!4 = M, 14,57« Cj ,^Η, TN.T0..3« @?25H^0

Requeridos 0,66,76;! H, 6,13? N, 14,6Θ%» pri a) 4—cisnoanilina (6,894 q , 58,4 mmol) foi adicionada a uma solução de A-cloro-o-nitropiridifiâ (9,26, 58,4 mmol) em etanol (2ΘΘ ml) e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 18 horas» A suspensão amarela resultante foi deitada em 5&<d ml de amoníaco diluído arrefecido com gelo e filtrada. 0 sólido foi tratada com 150 ml de etanol em ebulição, arrefecido em gelo, e filtrado para dar N-(4-cianofeni15~4~amino~3~ni tropi-ridina, 1.2,15 g, como um pó amarelo brilhante, p„f» 2i@--2i 1 °C« b> De acordo com a modificação do método de Fharm. Helv» Acta, 1957, 5@, 188, dicloretc de estanho dihidrato (56,4

g, 25Θ mmol) foi adicionada a uma suspensão de N-C4--cianofenil )~ -A-amino-3-nitropíritíina (12,0 g, 50 mmol) em ácido clorídrico a ΞΝ <35 ml), água <150 ml) e etanol <75 mi) e a mistura resultante foi aquecida ao reflUKO durante 1Θ minutos sob azoto» A mistura foi arrefecida em gelo, deitada em hidróxido de sódio aquoso a 2N (40Θ ml> arrefecida em gelo e filtrada, □ sólido de cor creme foi lavado com hidróxido de sódio aquoso a 2N e água, e depois foi seco num dissecador de vácuo, 0 produto, 3-amino—4~<4' -cianofe-niDaminopiridina, 9,31 g, ficou gradualmente castanho avermelhado com eKposição à luz e ao ar, c) Uma mistura de 3-amincr--4- <4' -cianofeni 1) aminopiri-tíina <9,31 g, 44,3 mmol), tríetil-ortoacetato (4Θ ml) e anidrido acética <3® mi) foi aquecido ao refluí-uo durante 2 horas sob azoto, arrefecido, depois concentrado sob pressão reduzida, 0 resíduo castanho foi dissolvido em ácido clorídrico a 1M e lavado com acetato de stilo <2βΘ ml), A camada aquosa foi tornada básica com amoníaco aquoso saturado e extraída com dic 1 oromeat.no <3 x 20Θ ml). Os extractos combinados foram lavados com água, secos \rigSQ^) e concentrados para dar o composto em título como um sólido branco (6,5 g), 1 RnN CCDClx)s 2,61<3H,s), 7,13(lH,d J=6Hz>, 7,58\2H,d,J=9Hz), 7,9S i 2H, d „ J==9Hz) , S,45(lH,d, 9,ll<lH,s>,

EBBEaBfigffi.....II mi d agoC 4..a 5-~c3 pirict~. i - i 1) ben zaldaido

Uma liga de alumínio-níquel <1 g) foi adicionada a uma solução agitada de 4-<2“instilimidâZDL4,5-cipirid-l-il >benzonitri-lo (i. g, 4,3 mmol) em 9®% ácido fármico <13 ml) e água <3 ml), A mistura foi aquecida até Í20°C quando se iniciou uma reacção 1 exotérmica, depois foi aquecida sob refluxo durante uma hora adicional» A solução foi arrefecida e filtrada utilizando um filtro auxiliar, lavando o bolo filtrado com metanol, 0 filtrado foi concentrado e dividido entre acetato de etilo (1ΘΘ ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado <1βΦ ml), A camada orgânica foi separada=, seca sobre sulfato de magnésio s evaporada até secar» A trituração com acetato de stila, seguida de recristali-zação a partir de isopropanoi proporcionou o aldeído como um sólido incolor (#,2 g, 20%), p,f» 158-íόΘ*C»

Encontrados C, 7Θ,3'ί|; Η, 4,ò3p N, 17,38, C^H^O Requeridos - C, 7@»87n H, 4?67p N, 17,71%, FBi£âRasS£Li4

Pjm{?.g.Qgato_de_metilg,_____de___E 4.di2r.met i ljjjide zoÇ 4_».5-g 3biQ.d~ 1,- i 1 > - fenil3

Foi seguido o processo descrito na Preparação 9 mas utilizando propanoato de p-aminofenilo em vez de p-aminoaceto— fsncna para dar o composto em titulo (65¾) p.f. 88-91°C.

Encontrados C, 67sló; H, os84s N5 13,55» C17H17N^O.?. Θ,5Η70

Requeridos C, 67,11§ H, 5,92f N, 13,82%. PREPARÃQgD 15

fáâçooLAr. Ã 2-ms. t i 1 i m i d a z o E 4,5-c 3pirid-i-ii)benzilicD

Foi seguido o processo descrito na Preparação 9 mas utilizando álcool 4—aminobenzí 1 ico em vez de 4-aaiinoacstofenona pars. dar o produto em titulo (83%) p»f» 154-156°C. 111

Encontrados C,70?1©? H, 5,22¾ N, 17,89, CjaH.;-,-N-^O Requer C, 70,29? H, 5,44? N, 17,57%, PREPARAÇÃO 16 1—¢4-:.( 2~hid rq Kie ti 1 f en i 13 -2-metilimidaze C45-~c 3 pi r id ina

Foi seguido α processo da Preparação 9 mas utilizando álcool 4—aminofenetilico em vez de 4-aminoacetofenona para dar o composto em título <67%5 p.f. 19á~198°C,

Encontrados C, 70 = 99? H, 6,16? N, 16,50«

Requerido; C, 71,15? H, 5,93? N, 16,60%. EBiEasa^D_iz ásido.......4- (g-Bieti 1 iroidazot#. S-c,3 pirid-lri 1 ?henzóico

Uma mistura de 4-(2-fnetilimida.ZDC4,5“c3pirid-:i“il)ben~ zonitrilo (12,0 g, 51,3 rnmol) e hidróxido de sódio Í22,0g, 0,55 mmol> numa mistura de etanol (55 ml) e água (55 ml) foi aquecida sob azoto ao refluxo durante 1 1/2 hora, arrefecida e concentrada sob pressão reduzida, 0 resídua castanho foi dissolvido em agua gelada e foi adicionado ácido acético glacial (33 ml), no ponto em que precipitiou um sólido de cor amarelada, 0 sólido foi lavado com água s foi seco sob vácuo a 70 *C para dar o composto em título, (9,139 g, 70% >. iH RMN (DMS0-d6>, 2,50í3H,s), 7,25(íH,d,J=5Hz>, 7,72(2H,d,J=8Hz>, 8,16(2H,d,J=8Hz>, 8,30(lH,d,J=5Hz>, 8,92(lH,s).

PREFARACSP 18 4-(2--íaet i 1 i.midazoC4»5~c 3ci r idrJ.~ilibgn zamida

Uma mistura de 4--í2-metiIimidazaC4n5"~c3pirid~í“"í 1 )bsn-sonitrilo (4,69 q2® mmol) e ácido sulfãrico concentrado (5® mi) foi aquecida a 11Θ°C com agitaçSo durante 1 hora, depois foi deitada lentamente em gelo partido <2®® g). 0 pH da mistura foi ajustado para 8 pela adição de hidróxido da sódio aquosa s a soluçlo extraída com acetato de etilOx A fase orgânica foi seca íiigSO^; e evaporada para um sólido amarelo (5 g) o qual foi recristalIzado a partir do isopropanol para dar d produto em título ( 2,19 g, 44%), p.f. 194-195*8.

Encontrados C, Ó5,4Ó? H, 6,35? M, 18,4®. C1 -^0. <CH^)^CHOH

Requeridos C, 65,3ò§ H, 6,45= N, 17,94%* )

Claims (3)

1. REIVINDΣ CAÇÕES íã» “ Processo pare. a prsparaçSo de um composto com a fórmulas

   e seus saís farmeceuticamente aceitáveis, em que A è um grupo C. -CR alquilo, perf luoroíCt-Cq)alquila.7 C^-C.--, cicloalquilo, arilo ou heterocíclico, em que o referido grupo arilo ou heterocíclico pode ser insufostituído ou substituído por desde um até trts substituintes escolhidos cada um independentemente a partir de Ci~C^ alquilo, halo, dho, CO^R^, CONRuR°, OH, C ---0.,. alcoxi, NH^, N0„, CN © ÍCH^>^SiCH«5 I fr ' O ·-'? .o. B é uma cadeia CL-C^ alcilsno ou C^-Ce- alcsnileno a qual pode opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos C,-C^ alquilo, C^-C^ alcoxi, perfluoro(C1 -C^)alquilo, C7“C7 cicloalquilo, fenilo, oh o, OH, CN, CDNR^R1"' ou C07Rr e em que a tá dois átomos de carbono na referida cadeia podem indspsndentamsnte ser substituídos por 0, S<0> , -W= ou MR·^, e em que a referida cadeia ou parte da referida cadeia, pode formar, um anel saturado ou uma parte de um anel saturado, ou mono-insaturatío de 5-7 membros o qual pode conter um átomo de azoto ou um grupo NR7, um átomo de azoto e de oxigénio, ou um ou dois átomos de oxigénio, sendo o referido anel 114 — opeionalmente substituída par qualquer uma das cadeias substituir* tes anteriores, e, no caso em que o grupo A é srilo ou um grupo Heteracíclica, a anel pode opcionalmente ser condensado com o referido grupo arilo ou heterocíclicop cada um de R^, R^ e R'~‘ è independentesnente H ou CHTp R"1’ é H5 C^-C^ alquilo ou aril (C1 -C^ lalquilop *. ?r R“ e R'~ são cada um independeniements H ou C1-C. alquilo, ou R" A * *** / â H e é C?-Ca cicloalquilo ou arilo,; ou os dois grupos R“ s R1"' em conjunto com átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo piperidino, 4-cetopiperidino, morfolino ou piperazinilos R' é H, C^-C^ alquilo, CO^CCj-C^lalquilo, arilo<Cj-C^/alquilo ou hsterçarií íC^-C^>alquiloq- e m é 0,1 ou 2 ρ caracterizado por compreender; a) para compostos de fórmula U) em que A ê Ar s Ar é um arilo ou. um grupo nsteraarilo o qual pode opcional mente ser substituído como definido em A anterior e o grupo de ligação B é um grupa éter tendo um átomo de OKigénio e até 4 átomos da carbono na cadeia que liga A ao anel fenilo, tendo os referidos compostos a fórmulas AR-~0-~D~X em que D é um grupo C,-C^ aleileno o qual pode ser opcionalemnte substituído como definido sm B anterior s X é. 3 CH

   R R 1 'T ssn que R , R" e elo coítíd previamente definidosρ pela rsacçãa de um composta de fórmula Ar-QH, com um derivada hidroKialquiXo de fórmula HD-B-X na presença de trifenil fosfina e disiilasodicarboKilato qu com um derivada halo alquilo de fórmula hal-D-X, em que hal é cloro ou bromo, na presença de um aceitador de ácido, em que Ar? D, a K slo anteriormente defini-dos? e opcionalmente utilizando uma reacçlo de transformaçlo química para se obterem compostos em que Ar é substituído po —CO^Rr s ê H ou em que o suhstiiuinte é CONR^R“ e R’-í e ΒΓ slo como anteriormente definidos, ou é ou b5 para compostas ds fórmulas OH

   em que Ar é um grupo arilo o qual pode opcionalmente ser substi-

   em que X e R ^ são como anteriormente definidos, com um anilo fsnólico de fórmula A?—0 % ou c) para compostos de fórmula Cl) em que B forma um grupo di-éter cíclico de 5-7 membros, pela rsaeçSio de um aldeído de fórmula HCO-X em que X é como previamente definido em a) anterior, com um diol de fórmula d2-oh

   d2-oh ) em que cada θ'1- é independentemente uma ligação directa ou um grupo Cj-C,? alei leno com a condição de que o número total de átomos de carbono em conjunto não s;<csda 25 para dar compostos em que A é um grupo fenilo bens o condensado com o referido grupo di-éter cíclicos ou por rsacçao do aldeído com um diol de fórmula A-B"-0H,= em que A ê como anteriormente definido e B~ έ um grupo 0.-,-¾ alei lena opcionalmente substituído por fenilo ou com um átomo de oxigénio adicional na cadeia e contém um grupo OH adicional separado por desde 2 a 4 átomos de carbono do grupo UH terminal;; ou por rsacçSo de um aril aldeído de fórmulas •CHO em que Ar é como anteriormente definido em b) anterior com um diol de fórmulas HO—tf " ~X em qus Bl e '/·, são como anteriormente definidos; ou d) para compostos de fórmula <Π em que B contém um grupo --0--00--(éster) e até tr®s átomos de carbono adicionais na cadeia que liga A ao grupo feni1o« por reacçSo de um ácido de fórmula HO^C-D^-X com um álcool de fórmula A-D^OH,. ou por reacçãa de um * 1 1 alcanal de fórmula HO-D -X com um ácido de fórmula A-u ~C0^H, em 1 ^ que rt« ε X sso como anteriormente definidos e D é como anterior-mente definido para D ou pode ser uma ligaçio directa, com a condição de que o número de átomos na cadeia que liga A ao anel fenilo nlo exceda '5; ou s) para compostos de fórmula (I) em que B contém um grupo ΐ α -NR" 'CO-íamida) e até tr?s átomos ds carbono adicionais na cadeia que liga A ao qrupo fenilo» por reaccSo de uma amina ds fórmula 1 io ? A-D -NHR ’ com um acido de fórmula H0„C-D~~X9 ou por reacção de _ 1 ^ ]Q 1 um ácido de fórmula A-L)-— CU^H com uma amina ds fórmula R ΉΗ-Β''- 1 -c_ i o ~Xs em qus A, D" e X sSo como anteriormente definidos s R-1' é H ou alquilo.. com a condição de que o numero de átomos na cadeia que liga A ao anel fenilo em X nso exceda 5? ou f) para compostos ds fórmula (!) em que A é um grupo hetero- cíclico saturado contendo asoto e B contém um grupo carbonilo em

   11Β ΟΠ j un to coíTi ate qu atro átomos de carbono adicionais na cadeia ue 1 iqa A ao grupo feniio, pela rsacclo do composto heterocicli- .Q com um ácido caro 1 J iDxilico de fórmula BO„C~D‘-a, em que D e X M D como an teriormen· t;e definidos? ou g> para. compostos de fórmula ÍI) em que B contém -N= ou NR' \íSii*nasí* em con.iii.UfLO cuiu ate pulcro s t orno ,.5 ... carbono na caaeia que liga A ao grupo feniio e R' é como anteriormenta definido,, 1 ,, U» ,A* -.»£ f i MW U,t W. ie bcnxtty seguiaa-de redução para Tormuia h £wn * — NH r*w S0 íj :bt gr B. B, mina t R e =j- Π ϋ r.; ι ·< w,.... tu d a. ·· se Siií tícrSS 1 &.r DU β .c .i. I B.Ç para dar c : οπ! postos em qu e R * é C j —c ”C4 ) Β Ί Ί qui lo. a ri l í C, “C 4 * alqui1 o O* heterosri Κι que l) 0 X. s âo c d mo ar í 10 riorme Ti tB de τ x n i. cl os c Dílí o n ú r?B ΓΟ de átomos de ca rbono π a cad eia que 1 ig. smíts V n ãO SKC eda 5íj ou peia reacção de um aldeído de fórmula HCO-D~-x com uma anima de 1 ^ _ . · ' 11 . que h) para compostos em que B é um anel de 7—membros saturado ou ssono-insaturado contendo NR' tendo e. fórmula R7 0 (R22)3_£^ ~\_co2ch3 X I

   í Í9 7 V'V sm que H' e X são coma anteriorments definidas e cada R'”J“ é independentemente H ou um grupo arilo substituinte como definida shí A anterior» por ciclisaçSo de um composto de fórmula

   para dar o produto onde R' à HP e se se desejar subsequentemente tratando com iodeta de litio em piridina para dar compostos que tenham a fórmula >

   em que R7 é H; ou para compostos tendo as fórmulas i ο ο

   com fechamento de anel do correspondente composto de cadeia aberta de fórmula

   em que e X são como anteriorments definidos, aquecendo sob condições acidicas para dar produtos em que Rf è H5 a 3 se se desejar a alquilaçSo ou a acilaçso de qualquer dos produtos anteriores em que R/ á H pela reacção com uma base forte seguida tíe haleto C^-C^ alquilo,, haleto aril Cj-C^ alquilo ou haleto beteroaril(C^-C^Jaiquilo ou cloroformato (0.,-0., alquil) para dar compostos em que R" é 0, -C^ alquilo» aril ÍC1 -C^>alquilo3 hetero-aril CC^-'C^)alquilD ou CO^CC^-C^)alquilop ou i> Para os compostos de fórmula Cl) em que o grupo de 1igaçao B contém S<0)m em conjunto com até quatro átomos de carfoono na cadeia que liga A ao grupo fenilo, e m é &, i ou 25 pela reaoçlo de um tioi da fórmula com um álcool de fórmula HO-D^-X em que As D* e X sâo como anteriormente defini-tios5 na presença de irifenilfo-sf ina e distilacodicarboxilaio para dar os fioèteres onde m é & e opcionalmente oxidando para dar derivados sulfona ou suifóxido em que m é í ou 2? com a condiçSo de que o número de átomos na cadeia nlo exceda 5ou j) para compostos de fórmula <I> em que a grupo de 1igaçso â urna cadeia C,—Cg alcileno ou 0,.,-0-. alcenileno a qual pode opcio™ nalmsnte ser substituída por um ou mais grupos OH, οχο, ΟΟ,-,π qu psrfluoroalquilo, pela reacçao de um aldaida de fórmulas ΗΠΠ---Ϊ luíI! dimatilmalon-atu seguido de reacçSo com um anilo arilo para dar compostos de fórmulas Ar-CH2-CH-X CH C COrjCH^)
2. 2 Siii ijUs fír e X são como anteriormente definidos,, ou por reaccSo de um aril aldeído com um cetoésier de fórmulas 0 5S r4q„cch„-c-x jC.

   mula ps^OCJuZ X Γ* ·— ‘_sÍTiΡ“-...Γ:~·Q*H D >ND-C- i .a CO,J? ‘

   SJffi CjlÀS Λ i2 CDOIíi SD ίβΓΙΟΠαϋΐ u.tí uSTiniOO Π3 f”SÍ/v
3. 3.Πϋ 3.uíSij.iãO 2* 4ân — Processo de -acordo coo. a reivindicação í csracte· i í-OiTí B.

   !

   ΟΙ em que R""* ê Hs metiiOj 4—clorQPenszlG ou S-piridilmetiio e X ê coma anteriormsnte definida na reivindicação 2= &i. Processo de acordo com a reivindicação :l caracts-rizado por se preparar compostos de fórmula<I) com a fórmulas

   * em que X ê como anteriormente definido na reivindicação 2« 7ã.-= ~ Processa de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar compostos de fórmula (!) com a fórmulas - Í26 - Cl

   i-iSooa 5 3e Maio dg i ας?ι

   | J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VK5TOR CORDON, 10-A 3« 1200 LISBOA