CZ280568B6 - 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy a způsob jejich přípravy - Google Patents
3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280568B6 CZ280568B6 CS912489A CS248991A CZ280568B6 CZ 280568 B6 CZ280568 B6 CZ 280568B6 CS 912489 A CS912489 A CS 912489A CS 248991 A CS248991 A CS 248991A CZ 280568 B6 CZ280568 B6 CZ 280568B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzisoxazol
- group
- formula
- pyridylamines
- pyridylamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, R.sub.2 .n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu a X znamená atom vodíku, atom halogenu, nitro-skupinu nebo aminovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a případně jejich geometrické a optické isomery a racemické směsi. Sloučeniny jsou použitelné jako analgetika, pro mírnění různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných sníženou cholinergickou funkcí, jako prostředky zlepšující poznání při léčení senilní demence, zejména při léčení Alzheimerovy nemoci, a jako topické protizánětové prostředky pro léčení různých dermatos.ŕ
Description
3—(1,2—Benzisoxazol—3-yl) —4—pyridylaminy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a dermatologická kompozice obsahující tyto sloučeniny.
Oblast techniky
Vynález se týká 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminů, které jsou použitelné jako analgetika, dále pro zmírňování různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných sníženou cholinergní funkcí, jako prostředky zlepšující poznávání při léčení senilní demence, zejména jsou vhodné pro léčení Alzheimerovy nemoci a jako topické protizánětové prostředky pro léčení různých dermatóz a dermatitid. Do rozsahu vynálezu také náleží způsob výroby těchto sloučenin a farmaceutické prostředky a dermatologické kompozice obsahující tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky nejsou obdobné sloučeniny, které by bylo možno použít pro uvedené účely, známy.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylovou skupinu
O0
IIII alkyl-C- nebo aryl-C-, ve kterých alkylová skupiny obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinou je fenylová skupina, popřípadě substituovaná 1,2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu;
nebo znamená arylalkylovou skupinu obecného vzorce:
-1CZ 280568 B6
ve kterém:
Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a n je 1 až 3, a alkylenová skupiny obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů uhlíku nebo arylaikylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a
X znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin a případné geometrické a optické isomery a racemické směsi těchto sloučenin.
Mezi výhodné 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny, ve kterých R-]_ znamená acylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora a dále shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R-^ znamená atom vodíku.
Mezi konkrétní výhodné 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
N-[3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid a 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylamin nebo jeho maleátová sůl.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží farmaceutický prostředek pro léčení bolesti, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jako účinnou látku v množství účinném pro léčení bolesti a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží farmaceutický prostředek pro zlepšování paměti, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jako účinnou látku v množství účinném pro zlepšování paměti a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží dermatologická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu v množství účinném pro léčení kožních onemocnění a vhodnou nosičovou látku.
Podstata způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II:
-2CZ 280568 B6
(Π) ve kterém mají R·^, R2 a X stejný význam jako bylo uvedeno shora, s bazickou látkou vybranou ze skupiny zahrnující hydroxid sodný, hydroxid draselný a terč, butoxid draselný, v alkanolu obsahujícím 1 až 6 atomu uhlíku jako rozpouštědle.
Ve výhodném provedení tohoto postupu je použitým rozpouštědlem je methanol nebo ethanol.
Jak již bylo uvedeno jsou uvedené sloučeniny podle vynálezu použitelné jako analgetika, pro zmírňování různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných sníženou cholinergní funkci, jako prostředky zlepšující poznávací schopnost při léčení senilní demence zahrnující Alzheimerovu nemoc, jako topická protizánětlivá činidla pro léčení různých dermatos a dermatitid, zahrnující například exogenní dermatitidy (například spálení sluncem, fotoalergickou dermatitidu, kopřivku, kontaktní dermatitidu, alergickou dermatitidu), endogenní dermatitidy (jako například atopickou dermatitidu, seborrhoidní dermatitidu, nummulární dermatitidu), dermatitidy neznámého původu (například exfoliativní dermatitidu) a další kožní onemocnění se zánětovou složkou (například lupénku).
Uvedené chemické vzorce a názvy sloučenin, což se týká nejenom samotných sloučenin ale také i jejich použití ve farmaceutických prostředcích a dermatologických kompozicích, v popisné části a v patentových nárocích zahrnují veškeré stereoiosomery, opticky aktivní isomery a geometrické isomery, jakož i racemické směsi uvedených sloučenin, pokud takové isomery a směsi existují.
Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, mají následující termíny v popisné části a v připojených patentových nárocích níže uvedené významy.
Výraz nižší alkylová skupina znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a neobsahující žádnou nenasycenou vazbu, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 2-butylovou skupinu, neopentylovou skupinu nebo n-hexylovou skupinu.
Výraz aralkylová skupina znamená jednovazný substituent, který je tvořen arylovou skupinou, například fenylovou skupinou, o-tolylovou skupinou, m-methoxyfenylovou skupinou, definovanou obecným vzorcem:
-3CZ 280568 B6
ve kterém Z má dále uvedený význam a n znamená celé číslo od 1 do 3, připojenou přes alkylenovou skupinu, přičemž volná valenční vazba je na uhlíku alkylenové skupiny, takže tato arylalkylová skupina má obecný vzorec:
ve kterém Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu a aminovou skupinu (kde termín nižší” má již uvedený význam).
Výraz alkylenová skupina znamená dvouvaznou skupinu odvozenou od nižší rozvětvené nebo nerozvětvené alkylové skupiny (jejíž význam je stejný jako bylo uvedeno shora), která má valenční vazby na obou koncových uhlíkových atomech, například methylenovou skupinu (-CH2-), ethylenovou skupinu (-CH2CH2~), propylenovou skupinu (-CH2CH2CH2~), isopropylenovou skupinu (CHg CHCH2-) a podobně .
Výraz acylová skupina znamená substituent následujícího vzorce:
O O
II II nižší alkyl-C- nebo aryl-Cnapříklad je možno mezi tyto acylové skupiny zařadit acetylovou skupinu a benzoylovou skupinu.
Výraz zahrnuj ící halogen znamená některý prvek fluor, chlor, brom a jod.
ze skupiny halogenů,
Pokud se týče konkrétního popisu postupu přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno tyto shora uvedené sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I připravit následujícím způsobem. Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají obecné substituenty , R2 a X shora uvedené významy.
Při provádění tohoto postupu se oxim obecného vzorce II
-4CZ 280568 B6
(Π) cyklizuje v přítomnosti báze za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I. Tato reakce se zpravidla provádí v přítomnosti silné báze, jakou je hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný a podobně, v rozpouštědle tvořeném nižším alkanolem, jakým je například methanol nebo ethanol, při teplotě asi 0 až 100 °C (nebo při teplotě varu pod zpětným chladičem) po dobu 1 až 24 hodin.
| Sloučenina obecného vzorce II obecného vzorce III | se připraví reakcí sloučeniny | |
| R\ Z’ n | ||
| N 0 | - | |
| 1 II | (ΙΠ) | |
| 1 | -h-x | |
s hydroxylaminhydrochloridem ve vhodném rozpouštědle, jakým je pyridin nebo ethanol, v přítomnosti vhodné báze, jakou je například octan sodný, při teplotě v teplotním rozmezí od teploty 25 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučenina obecného vzorce III se připraví za sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) oxidací pyridiniumdvojchromanem nebo jiným vhodným oxidačním činidlem ve vhodném rozpuštědle, jakým je například dimethylformamid.
-5CZ 280568 B6
Sloučeninu obecného vzorce IV je možno připravit následujícím způsobem. Nejdříve se 2,2-dimethyl-N-(4-pyridyl)propanamid vzorce
uvede do reakce s n-butyllithiem a takto získaný dianion se uvede do reakce s ortho-fluorbenzaldehydem vzorce
F
za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Tato reakce se zpravidla provádí ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od -78 do 25 “C. Také druhá z uvedených reakcí se provádí ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran.
Jak již bylo uvedeno jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako analgetika. Jejich analgetickou účinnost je možno demonstrovat fenylpara-chinonovým testem u myši, při kterém se vyhodnocuje reakce myší na bolest projevující se kroutivými a svíjivými pohyby a který představuje standardní test pro analgesii [Proč. Soc. Ectpl. Biol. Med., 95., 729 (1957)]. Analgetický účinek sloučenin podle vynálezu, vyjádřený jako procentická inhibice kroutivých a svíjivých pohybů myší, je uveden v následující tabulce 1.
Tabulka 1
| Inhibiční sloučenina | Dávka mg/kg tělesné hmotnosti; subkutánní podání | Inhibice kroutivých svij ivých pohybů (%) |
| 3- /1,2-Benzisoxazol-3-yl/- 4- pyridylaminmaleát | 20 | 40 |
| Propoxyphen (standard) | 3,9 | 50 |
| Analgetického zmírnění | bolesti se dosáhne v | případě, kdy se |
subjektu, vyžadujícímu toto zmírnění bolesti, podají sloučeniny podle vynálezu v účinné perorální, parenterální nebo intrevenózní dávce činící 0,1 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti denně, přičemž
-6CZ 280568 B6 obzvláště účinné množství činí asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Je samozřejmé, že pro jednotlivé pacienty bude specifický dávkovači režim stanoven podle individuální potřeby a na základě odborného posouzení osoby aplikující nebo předpisující uvedenou analgeticky účinnou sloučeninu.
Je také samozřejmé, že shora uvedená účinná množství jsou pouze příkladnými množstvími a že tato příkladná účinná množství nikterak neomezují praktické použití sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také pro léčení různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných sníženou cholinergickou funkcí, zejména pro léčení Alzheimerovy nemoci. Použitelnost těchto sloučenin pro tento účel je demonstrováno testem s temnou komůrkou (Dark Avoidance Assay).
Test s temnou komůrkou
Při tomto testu se vyhodnocuje schopnost myší zapamatovat si nepříjemnou zkušenost po dobu 24 hodin. Myš se umístí do ohraničeného prostoru, ve kterém se nachází temná komůrka. Myš se potom silným světelným zářením přinutí schovat se v uvedené temné komůrce, kde však myš utrpí na elektricky vodivé podlaze elektrický šok. Myš se potom z uvedeného ohraničeného prostoru vyjme a test se opakuje po 24 hodinách za účelem zjištění, zda je schopna zapamatovat si dříve učiněnou nepříjemnou zkušenost i po uvedené době 24 hodin.
Jestliže se pokusnému zvířeti před jeho prvním zavedením uvedeného ohraničeného prostoru s temnou komůrkou podá skopolamin, o kterém je známo, že anticholinergickým činidlem, tj. činidlem zhoršujícím paměť, potom pokusné zvíře vběhne do temné komůrky krátce potom co bylo opětovně zavedeno po 24 hodinách do uvedeného ohraničeného prostoru. Uvedený negativní účinek skopolaminu je možné blokovat účinnou sloučeninu podle vynálezu, což se projeví delším intervalem mezi zavedením myši po 24 hodinách do uvedeného ohraničeného prostoru a jejím opětovným vstupem do uvedené temné komůrky.
Účinnost testované sloučeniny je vyhodnocena jako počet pokusných zvířat, vyjádřený v procentech, vztaženo na celkový počet pokusných zvířat tvořících skupinu pokusných zvířat, která byla při testu použita, u kterých došlo k blokování negativního účinku skopolaminu, což se projeví prodloužením intervalu mezi opětovným zavedením myši do uvedeného ohraničeného prostoru a jejím opětovným vstupem do temné komůrky. Tyto výsledky jsou pro některé sloučeniny podle vynálezu uvedeny v následující tabulce 2.
-7CZ 280568 B6
Tabulka 2
| Blokuj ící sloučenina | Dávka mg/kg tělesné hmotnosti; subkutánní aplikace | Procentické blokování účinku skolaminu (%) |
| N—[3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl] -4-pyridyl]-2,2dimethylpropanamid | 3,0 | 20 |
| 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/- | 10,0 | 33 |
| 4-pyridylaminmaleát | 1,0 | 21 |
| Physostigmin (referenční sloučenina) | 0,31 | 20 |
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné jako topické protizánětové prostředky pro léčení různých derinatos, uvedených již v předcházejícím textu. Dermatologická účinnost sloučenin podle vynálezu se vyhodnocuje následujícím způsobem.
Dermatologické testovací metody
TPA-indukovaný ušní edém (TPAEE)
Při tomto testu se stanovuje schopnost topicky aplikované sloučeniny zabránit ušnímu edému, indukovanému topickou aplikací TPA (forbol-12-myristát-acetát). Samičce myši Swiss Webster bylo topicky aplikováno na pravé ucho 10 μg TPA, zatímco na levé ucho jí bylo aplikováno pouze vehikulum. Testovaná sloučenina byla aplikována na obě uši (10 μg/ucho). Po 5 hodinách byla myší samička utracena a z každého ucha jí byl odebrán 4 mm výsek. Pro vyhodnocení účinnosti testovaných sloučenin byl rozhodující rozdíl mezi hmotnostmi výseků z pravého a levého ucha pokusného zvířete; (Standard: hydrokortison ED50 = 47 μg/ucho). O tom viz
Young, J. M. a kol., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), str. 48 až 52.
Dermatologická účinnost dvou sloučenin podle vynálezu je uvedena v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Testovaná sloučenina
N[3-/1,2-Benzisoxazol3-yl/-4-pyridyl]-2,2dimethylpropanamid
TPAEE (10 μg)
3- /1,2-benzisoxazol-3-yl/-
4- pyridylaminmaleát
-29 %
-8CZ 280568 B6
Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou být podávána pacientovi některým ze známých způsobů, například perorálně ve formě kapslí nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspensí a v některých případech intravenosně ve formě sterilních roztoků. I když jsou sloučeniny podle vynálezu účinné jako takové, mohou být formulovány a podány ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, a to vzhledem ke stabilitě, schopnosti krystalizace a zvýšené rozpustnosti těchto solí.
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují soli anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné a kyseliny chloristé, jakož i organických kyselin, například kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové a kyseliny štavelové.
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány perorálně, například s inertním ředidlem nebo s jedlým nosičem. Tyto sloučeniny mohou být zapouzdřeny v želatinové kapsli nebo slisovány do tablet. Pro účely perorální terapeutické aplikace mohou být sloučeniny podle vynálezu smíšeny s obvyklými pomocnými látkami a použity ve formě tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspensí, sirupů, vaflí, žvýkacích gum a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,5 % účinné látky, přičemž toto množství účinné látky se bude měnit podle daného typu formulace a zpravidla se bude pohybovat mezi 4 až asi 75 %, vztaženo na hmotnost dané dávkovači jednotky. Množství sloučeniny podle vynálezu přítomné v takové kompozici bude odpovídat požadovanému dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, že perorální dávkovači jednotková forma obsahuje mezi 1,0 a 300 mg účinné sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a obdobné galenické formy mohou také obsahovat následující přísady: pojivo, jakým je například mikrokrystalická celulosa, tragantová guma nebo želatina; excipient, jakým je například škrob nebo laktosa; desintegrační činidlo, jakým je například kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob; mazivo jakým je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; kluzný prostředek, jakým je například koloidní kysličník křemičitý; a sladidlo, jakým je například sacharosa nebo sacharin, nebo aromatizační přísadu, jakou je silice máty peprné, methylsalicylát nebo pomerančová aromatizační přísada.
V případě, že dávkovači jednotkovou formou je kapsle, potom tato kapsle může kromě shora uvedených materiálů obsahovat také kapalný nosič, jakým je mastný olej.
Ostatní dávkovači jednotkové formy mohou obsahovat i další materiály, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky například materiály tvořící povlakové vrstvy. Tak tablety nebo pilulky mohou být ovrstveny cukrem, šelakem nebo jinými enterickými povlakovými činidly.
Sirup může vedle účinné sloučeniny nebo účinných sloučenin obsahovat takto sacharosu jako sladidlo a některé konzervační přísady, barviva, a aromatizační látky.
-9CZ 280568 B6
Materiály, které se používají pro přípravu uvedených kompozic by měly být farmaceuticky čisté a v použitých množstvích i netoxické.
Za účelem parenterálního terapeutického podání mohou být účinné sloučeniny podle vynálezu inkorporovány do roztoků nebo suspensí. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % shora uvedené sloučeniny podle vynálezu, i když se množství účinné sloučeniny v těchto přípravcích může pohybovat od 0,5 do asi 30 %, vztaženo na hmotnost přípravku. Množství účinné sloučeniny v takových kompozicích je takové, aby se dosáhlo požadovaného dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, aby parenterální dávkovači jednotka obsahovala 0,5 až 100 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
Uvedené roztoky nebo suspense mohou také obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, jakým je například voda pro injekce, fyziologický roztok, stabilní oleje, polyethylenglykoly, glycerín, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jakými jsou například benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidační přísady, jakými jsou například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatizační činidla, jako například kyselinu ethylendiamintetraoctovou; pufry, jakými jsou například acetáty, citrany a fosforečnany; a činidla pro nastavení tonicity, jakými jsou například chlorid sodný nebo dextrosa. Uvedené parenterální přípravky mohou být uzavřeny v ampulích, injekčních stříkačkách pro jedno použití nebo v lékovkách ze skla nebo plastických hmot.
Jako příklady sloučenin podle vynálezu lze uvést: N-[3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridyl]-N-methyl-2,2-dimethylpropanamid,
3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-N-methyl-4-pyridylamin,
3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/N-fenylmethyl-4-pyridylamin,
3-/5-nitro-l,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridylamin,
3-/5-amino-l,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridylamin a
3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridylamin.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu, daný formulací patentových nároků, nikterak neomezují.
Příklad 1
Stupeň a)
Alfa-/2-fluorfenyl/-4-aminopyridin-3-methanolhydrochlorid
Roztok alfa-[4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-alfa-/2-fluorfenyl/methanolu (18 g) ve 200 ml methanolu a 20 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě 75 až
-10CZ 280568 B6 °C po dobu dvou hodin, potom se ochladí, odpaří, rozmíchá s vodou a extrahuje směsí octanu ethylnatého a etheru. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, přičemž se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 13 gramů.
Tento produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 20% roztok methanolu v dichlormethanu. Z příslušné frakce eluátu se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 11,5 gramu;
teplota tání: 60 až 65 C.
Tři gramy získaného produktu se konvertují ve směsi methanolu a etheru na hydrochloridovou sůl ve formě pevného produktu. Výtěžek produktu: 2,8 gramu; teplota tání: 210 až 213 °C.
Získaný produkt se rekrystalizuje ze směsi methanolu a etheru, přičemž se získá čistý alfa-/2-fluorfenyl/-4-aminopyridin-3-methanolhydrochlorid.
Výtěžek produktu: 2,2 gramu; teplota tání: 215 až 216 °C.
Elementární analýza:
C12H12C1FN2°
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| vypočteno | 56,59 | 4,75 | 11,00 |
| nalezeno | 56,60 | 4,75 | 10,94 |
Stupeň b) /4-Amino-3-pyridyl/-/2-fluorfenyl/methanonoxim
Roztok /4-amino-3-pyridyl/-/2-fluorfenyl/methanonu (19 g) a hydroxylaminhydrochloridu (31 g) ve 125 ml pyridinu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, potom se ochladí a odpaří. Zbytek se rozmíchá s vodou, zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje směsí ethylacetátu a etheru. Získaný organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, přičemž se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 25 gramů.
Takto získaný olej se mžikově chromátografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 10% roztok methanolu v dichlormethanu. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 14,6 gramu; teplota tání: 170 až 180 °C.
Tři gramy tohoto produktu se rekrystalizují z acetonitrilu, přičemž se získá požadovaný /4-amino-3-pyridyl/-/2-fluorfenyl/methanonoxim ve formě pevného produktu.
Výtěžek produktu: 1,7 gramu; teplota tání: 212 až 214 °C.
-11CZ 280568 B6
Elementární analýza:
C12H10FN3
| c (%) | H (%) | N (%) | |
| vypočteno | 62,33 | 4,36 | 18,18 |
| nalezeno | 62,11 | 4,41 | 17,99 |
Stupeň c)
N-[3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid
Roztok [4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanonoximu (2,3 g) ve 20 ml methanolu a 2 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, potom se ochladí, rozmíchá s vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva vysušená nad síranem hořečnatým se zfiltruje a odpaří, přičemž se získá pevný produkt. Výtěžek produktu: 2,4 gramu.
Tento produkt se sloučí s 1,5 g produktu získaného z dřívějšího běhu a sloučený produkt se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije 5% roztok octanu ethylnatého v dichlormethanu. Z odpovídající frakce eluátu se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 2,5 gramu; teplota tání: 133 až 134 C.
Tento produkt se rekrystalizuje z methanolu k získání čistého N-[3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamidu.
Výtěžek produktu: 2,3 gramu; teplota tání: 137 až 138 °C.
Elementární analýza:
C17H17N3°2:
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| vypočteno | 69,13 | 5,80 | 14,23 |
| nalezeno | 69,11 | 5,82 | 14,19. |
| Příklad 2 |
3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridylaminmaleát
Roztok [4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanonoximu (5,2 g) v 60 ml methanolu a 10 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin, potom se ochladí, rozmíchá s vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva vysušená nad bezvodým síranem hořečnatým se zfiltruje a odpaří, přičemž se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 3,7 gramu.
Tento olejovitý produkt se podrobí mžikové sloupcové chromátografii na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 20% roztok octanu ethylnatého v dichlormethanu a potom octan
-12CZ 280568 B6 ethylnatý. Z odpovídající frakce eluátu se získá produkt ve formě pevné látky.
Výtěžek produktu :2,2 gramu;
teplota tání: 146 až 148 °C.
Tento produkt se potom konvertuje na maleátovou sůl v methanolu, potom se rekrystalizuje z methanolu k získání 3-/l,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridylaminmaleátu. výtěžek produktu: 3,3 gramu;
teplota tání: 188 až 190 °C (za rozkladu).
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
C (%)
58,71
58,66
H (%)
4,00
3,99
N (%) 12,84 12,84.
Claims (9)
1. 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy obecného vzorce I:
(I) ve kterém znamená:
atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylovou skupinu
O
II alkyl-C- nebo aryl-C- , ve kterých alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinou je fenylová skupina, popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu;
nebo znamená arylalkylovou skupinu obecného vzorce:
-13CZ 280568 B6 ve kterém:
Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a n je 1 až 3, a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až
6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a
X znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin a případné geometrické a optické isomery a racemické směsi těchto sloučenin.
2. 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R^ znamená acylovou skupinu stejného významu j ako v nároku 1.
3. 3-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R-^ znamená atom vodíku.
4. 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy podle nároku 1, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující N-[3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridyl]-2,2-dimethyl-propanamid a 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylamin nebo jeho maleátová sůl.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení bolesti, vyznačující se tím, že obsahuje 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylamin obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou látku v množství účinném pro léčení bolesti a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
6. Farmaceutický prostředek pro zlepšování paměti, vyznačující se tím, že obsahuje 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylamin obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou látku v množství účinném pro zlepšování paměti a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
7. Dermatologická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylamin obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném pro léčení kožních onemocnění a vhodnou nosičovou látku.
8. Způsob přípravy 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II:
R.
(Π)
Ν'
-14CZ 280568 B6 ve kterém mají Rlz R2 a X stejný význam jako v nároku 1, s bazickou látkou vybranou ze skupiny zahrnující hydroxid sodný, hydroxid draselný a terč, butoxid draselný, v alkanolu obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku jako rozpouštědle.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je methanol nebo ethanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/566,932 US5055476A (en) | 1990-08-13 | 1990-08-13 | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248991A3 CS248991A3 (en) | 1992-03-18 |
| CZ280568B6 true CZ280568B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=24265033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912489A CZ280568B6 (cs) | 1990-08-13 | 1991-08-12 | 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy a způsob jejich přípravy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055476A (cs) |
| EP (1) | EP0471297B1 (cs) |
| JP (1) | JP3057829B2 (cs) |
| KR (1) | KR100191386B1 (cs) |
| AT (1) | ATE130004T1 (cs) |
| AU (1) | AU633791B2 (cs) |
| CA (1) | CA2048959C (cs) |
| CZ (1) | CZ280568B6 (cs) |
| DE (1) | DE69114405T2 (cs) |
| DK (1) | DK0471297T3 (cs) |
| ES (1) | ES2079531T3 (cs) |
| FI (1) | FI103970B (cs) |
| GR (1) | GR3018184T3 (cs) |
| HU (1) | HU213201B (cs) |
| IE (1) | IE70597B1 (cs) |
| IL (1) | IL99166A (cs) |
| MX (1) | MX9100639A (cs) |
| NO (1) | NO179519C (cs) |
| NZ (1) | NZ239326A (cs) |
| PT (1) | PT98645B (cs) |
| RU (1) | RU2012561C1 (cs) |
| TW (1) | TW202446B (cs) |
| YU (1) | YU140991A (cs) |
| ZA (1) | ZA916342B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5308826A (en) * | 1993-04-22 | 1994-05-03 | Zeneca Limited | Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols |
| BR9507595A (pt) * | 1994-05-02 | 1997-09-16 | Zeneca Ltd | Composto composição herbicida processo para controlar vegetação indesejável |
| US5595958A (en) * | 1994-05-02 | 1997-01-21 | Zeneca Limited | 3-substituted pyridine compounds and derivatives thereof |
| SG10201801668WA (en) | 2011-06-10 | 2018-03-28 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity |
| RU2626650C2 (ru) * | 2015-08-31 | 2017-07-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью |
| WO2023083445A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Symrise Ag | Compositions comprising trpm8 agonistic cooling agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| IL66866A (en) * | 1982-04-09 | 1987-08-31 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1335289C (en) * | 1987-10-26 | 1995-04-18 | Fujio Antoku | Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use |
| MY107955A (en) * | 1990-07-27 | 1996-07-15 | Ici Plc | Fungicides. |
-
1990
- 1990-08-13 US US07/566,932 patent/US5055476A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-03 TW TW080106082A patent/TW202446B/zh active
- 1991-08-08 ES ES91113335T patent/ES2079531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 DK DK91113335.3T patent/DK0471297T3/da active
- 1991-08-08 DE DE69114405T patent/DE69114405T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 AT AT91113335T patent/ATE130004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 EP EP91113335A patent/EP0471297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-09 FI FI913800A patent/FI103970B/fi active
- 1991-08-09 NZ NZ239326A patent/NZ239326A/en unknown
- 1991-08-12 ZA ZA916342A patent/ZA916342B/xx unknown
- 1991-08-12 RU SU915001260A patent/RU2012561C1/ru active
- 1991-08-12 JP JP3201713A patent/JP3057829B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 CZ CS912489A patent/CZ280568B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 PT PT98645A patent/PT98645B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 AU AU81765/91A patent/AU633791B2/en not_active Ceased
- 1991-08-12 IL IL9916691A patent/IL99166A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 MX MX9100639A patent/MX9100639A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 NO NO913142A patent/NO179519C/no unknown
- 1991-08-12 CA CA002048959A patent/CA2048959C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 IE IE285191A patent/IE70597B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 HU HU912673A patent/HU213201B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-13 KR KR1019910013939A patent/KR100191386B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-14 YU YU140991A patent/YU140991A/sh unknown
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403309T patent/GR3018184T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS223977B2 (en) | Method of preparation of the chinazoline derivatives | |
| DE60117835T2 (de) | Amino- substituierte tetracyclische Verbindungen,die als entzündungshemmende Mittel nützlich sind, und diese enthaltende Arzneimittel | |
| TW202003472A (zh) | 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途 | |
| JP2023513373A (ja) | Ｐ２ｘ３修飾薬 | |
| EP3828174A1 (en) | Pyridazinone derivative | |
| PT97587A (pt) | Processo para a preparacao de antagonistas do factor de activacao de plaquetas de imidazopiridina | |
| CZ280568B6 (cs) | 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy a způsob jejich přípravy | |
| EA003941B1 (ru) | 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей | |
| EP0475352B1 (en) | 3-(1H-Indazol-3-yl)-4-pyridinamines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| CA3199333A1 (en) | C-myc mrna translation modulators and uses thereof in the treatment of cancer | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| KR19990022265A (ko) | 항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸 | |
| CZ658590A3 (en) | Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
| US11401261B2 (en) | 2-heteroaryl aminoquinazolinone derivative | |
| US5166163A (en) | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines | |
| JPS6176491A (ja) | 新規なイソオキサゾロキノリン誘導体、製造のための方法および中間体、薬剤としての用途並びに薬剤含有組成物 | |
| TW200806663A (en) | P38 kinase inhibiting agents | |
| WO1985002846A1 (en) | 4,7-DIMETHYL-2-(4-PYRIDINYL)-1,2,4-TRIAZOLO AD1,5-a BDPYRIMIDIN-5(4H)-ONE | |
| JPH11322730A (ja) | ２―フェニルモルホリン誘導体 | |
| JP2005504823A (ja) | 神経栄養剤としてのトリアゼピン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030812 |