CZ280568B6 - 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy a způsob jejich přípravy - Google Patents
3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280568B6 CZ280568B6 CS912489A CS248991A CZ280568B6 CZ 280568 B6 CZ280568 B6 CZ 280568B6 CS 912489 A CS912489 A CS 912489A CS 248991 A CS248991 A CS 248991A CZ 280568 B6 CZ280568 B6 CZ 280568B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- benzisoxazol
- formula
- pyridylamines
- pyridylamine
- Prior art date
Links
- XFGBLXXLIPBUAV-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-benzoxazol-3-yl)pyridin-4-amine Chemical class NC1=CC=NC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 XFGBLXXLIPBUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- -1 and n is 1 to 3 Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- YPMLHAUDACJNKP-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1,2-benzoxazol-3-yl)pyridin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=NC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 YPMLHAUDACJNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 claims 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 58
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 abstract description 4
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 abstract description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BQUNAUSTSDGEIW-BTJKTKAUSA-N 3-(1,2-benzoxazol-3-yl)pyridin-4-amine;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.NC1=CC=NC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 BQUNAUSTSDGEIW-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- RGBCNZQFDDOFJV-UHFFFAOYSA-N (4-aminopyridin-3-yl)-(2-fluorophenyl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC=C1C(O)C1=CC=CC=C1F RGBCNZQFDDOFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKPZEIBKRMYNML-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=[NH+]C=C1.OC(=O)\C=C/C([O-])=O QKPZEIBKRMYNML-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNLYPPDMUNMIDN-UHFFFAOYSA-N n-[(4-aminopyridin-3-yl)-(2-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound NC1=CC=NC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1F BNLYPPDMUNMIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZGMMPILEZRHEM-UHFFFAOYSA-N n-[3-[c-(2-fluorophenyl)-n-hydroxycarbonimidoyl]pyridin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=NC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1F TZGMMPILEZRHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1F QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKBNZOWOPBTUSI-UHFFFAOYSA-N (4-aminopyridin-3-yl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=NC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F JKBNZOWOPBTUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLRGKADCBHVKDZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-benzoxazol-3-yl)-n-benzylpyridin-4-amine Chemical compound C=1C=NC=C(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)C=1NCC1=CC=CC=C1 OLRGKADCBHVKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLHIDFGDOXZDU-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-benzoxazol-3-yl)-n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 CJLHIDFGDOXZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTZXJOVJRZYCW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminopyridin-3-yl)-1,2-benzoxazol-5-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2ON=C1C1=CN=CC=C1N KRTZXJOVJRZYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMCAMVAFNHAWMX-UHFFFAOYSA-N 3-(5-nitro-1,2-benzoxazol-3-yl)pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1C1=NOC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 QMCAMVAFNHAWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIOXWPAHKQWQIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 FIOXWPAHKQWQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014201 Eczema nummular Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VEULTLZBDXQLIV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1,2-benzoxazol-3-yl)pyridin-4-yl]-n,2,2-trimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N(C)C1=CC=NC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 VEULTLZBDXQLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- XLCISDOVNFLSGO-VONOSFMSSA-N phorbol-12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(O)C1(C)C XLCISDOVNFLSGO-VONOSFMSSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000002440 photoallergic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, R.sub.2 .n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu a X znamená atom vodíku, atom halogenu, nitro-skupinu nebo aminovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a případně jejich geometrické a optické isomery a racemické směsi. Sloučeniny jsou použitelné jako analgetika, pro mírnění různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných sníženou cholinergickou funkcí, jako prostředky zlepšující poznání při léčení senilní demence, zejména při léčení Alzheimerovy nemoci, a jako topické protizánětové prostředky pro léčení různých dermatos.ŕ
Description
3—(1,2—Benzisoxazol—3-yl) —4—pyridylaminy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a dermatologická kompozice obsahující tyto sloučeniny.
Oblast techniky
Vynález se týká 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminů, které jsou použitelné jako analgetika, dále pro zmírňování různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných sníženou cholinergní funkcí, jako prostředky zlepšující poznávání při léčení senilní demence, zejména jsou vhodné pro léčení Alzheimerovy nemoci a jako topické protizánětové prostředky pro léčení různých dermatóz a dermatitid. Do rozsahu vynálezu také náleží způsob výroby těchto sloučenin a farmaceutické prostředky a dermatologické kompozice obsahující tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky nejsou obdobné sloučeniny, které by bylo možno použít pro uvedené účely, známy.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylovou skupinu
O0
IIII alkyl-C- nebo aryl-C-, ve kterých alkylová skupiny obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinou je fenylová skupina, popřípadě substituovaná 1,2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu;
nebo znamená arylalkylovou skupinu obecného vzorce:
-1CZ 280568 B6
ve kterém:
Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a n je 1 až 3, a alkylenová skupiny obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů uhlíku nebo arylaikylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a
X znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin a případné geometrické a optické isomery a racemické směsi těchto sloučenin.
Mezi výhodné 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny, ve kterých R-]_ znamená acylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora a dále shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R-^ znamená atom vodíku.
Mezi konkrétní výhodné 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
N-[3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid a 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylamin nebo jeho maleátová sůl.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží farmaceutický prostředek pro léčení bolesti, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jako účinnou látku v množství účinném pro léčení bolesti a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží farmaceutický prostředek pro zlepšování paměti, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jako účinnou látku v množství účinném pro zlepšování paměti a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží dermatologická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu v množství účinném pro léčení kožních onemocnění a vhodnou nosičovou látku.
Podstata způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II:
-2CZ 280568 B6
(Π) ve kterém mají R·^, R2 a X stejný význam jako bylo uvedeno shora, s bazickou látkou vybranou ze skupiny zahrnující hydroxid sodný, hydroxid draselný a terč, butoxid draselný, v alkanolu obsahujícím 1 až 6 atomu uhlíku jako rozpouštědle.
Ve výhodném provedení tohoto postupu je použitým rozpouštědlem je methanol nebo ethanol.
Jak již bylo uvedeno jsou uvedené sloučeniny podle vynálezu použitelné jako analgetika, pro zmírňování různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných sníženou cholinergní funkci, jako prostředky zlepšující poznávací schopnost při léčení senilní demence zahrnující Alzheimerovu nemoc, jako topická protizánětlivá činidla pro léčení různých dermatos a dermatitid, zahrnující například exogenní dermatitidy (například spálení sluncem, fotoalergickou dermatitidu, kopřivku, kontaktní dermatitidu, alergickou dermatitidu), endogenní dermatitidy (jako například atopickou dermatitidu, seborrhoidní dermatitidu, nummulární dermatitidu), dermatitidy neznámého původu (například exfoliativní dermatitidu) a další kožní onemocnění se zánětovou složkou (například lupénku).
Uvedené chemické vzorce a názvy sloučenin, což se týká nejenom samotných sloučenin ale také i jejich použití ve farmaceutických prostředcích a dermatologických kompozicích, v popisné části a v patentových nárocích zahrnují veškeré stereoiosomery, opticky aktivní isomery a geometrické isomery, jakož i racemické směsi uvedených sloučenin, pokud takové isomery a směsi existují.
Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, mají následující termíny v popisné části a v připojených patentových nárocích níže uvedené významy.
Výraz nižší alkylová skupina znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a neobsahující žádnou nenasycenou vazbu, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 2-butylovou skupinu, neopentylovou skupinu nebo n-hexylovou skupinu.
Výraz aralkylová skupina znamená jednovazný substituent, který je tvořen arylovou skupinou, například fenylovou skupinou, o-tolylovou skupinou, m-methoxyfenylovou skupinou, definovanou obecným vzorcem:
-3CZ 280568 B6
ve kterém Z má dále uvedený význam a n znamená celé číslo od 1 do 3, připojenou přes alkylenovou skupinu, přičemž volná valenční vazba je na uhlíku alkylenové skupiny, takže tato arylalkylová skupina má obecný vzorec:
ve kterém Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu a aminovou skupinu (kde termín nižší” má již uvedený význam).
Výraz alkylenová skupina znamená dvouvaznou skupinu odvozenou od nižší rozvětvené nebo nerozvětvené alkylové skupiny (jejíž význam je stejný jako bylo uvedeno shora), která má valenční vazby na obou koncových uhlíkových atomech, například methylenovou skupinu (-CH2-), ethylenovou skupinu (-CH2CH2~), propylenovou skupinu (-CH2CH2CH2~), isopropylenovou skupinu (CHg CHCH2-) a podobně .
Výraz acylová skupina znamená substituent následujícího vzorce:
O O
II II nižší alkyl-C- nebo aryl-Cnapříklad je možno mezi tyto acylové skupiny zařadit acetylovou skupinu a benzoylovou skupinu.
Výraz zahrnuj ící halogen znamená některý prvek fluor, chlor, brom a jod.
ze skupiny halogenů,
Pokud se týče konkrétního popisu postupu přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno tyto shora uvedené sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I připravit následujícím způsobem. Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají obecné substituenty , R2 a X shora uvedené významy.
Při provádění tohoto postupu se oxim obecného vzorce II
-4CZ 280568 B6
(Π) cyklizuje v přítomnosti báze za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I. Tato reakce se zpravidla provádí v přítomnosti silné báze, jakou je hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný a podobně, v rozpouštědle tvořeném nižším alkanolem, jakým je například methanol nebo ethanol, při teplotě asi 0 až 100 °C (nebo při teplotě varu pod zpětným chladičem) po dobu 1 až 24 hodin.
| Sloučenina obecného vzorce II obecného vzorce III | se připraví reakcí sloučeniny | |
| R\ Z’ n | ||
| N 0 | - | |
| 1 II | (ΙΠ) | |
| 1 | -h-x | |
s hydroxylaminhydrochloridem ve vhodném rozpouštědle, jakým je pyridin nebo ethanol, v přítomnosti vhodné báze, jakou je například octan sodný, při teplotě v teplotním rozmezí od teploty 25 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučenina obecného vzorce III se připraví za sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) oxidací pyridiniumdvojchromanem nebo jiným vhodným oxidačním činidlem ve vhodném rozpuštědle, jakým je například dimethylformamid.
-5CZ 280568 B6
Sloučeninu obecného vzorce IV je možno připravit následujícím způsobem. Nejdříve se 2,2-dimethyl-N-(4-pyridyl)propanamid vzorce
uvede do reakce s n-butyllithiem a takto získaný dianion se uvede do reakce s ortho-fluorbenzaldehydem vzorce
F
za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Tato reakce se zpravidla provádí ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od -78 do 25 “C. Také druhá z uvedených reakcí se provádí ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran.
Jak již bylo uvedeno jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako analgetika. Jejich analgetickou účinnost je možno demonstrovat fenylpara-chinonovým testem u myši, při kterém se vyhodnocuje reakce myší na bolest projevující se kroutivými a svíjivými pohyby a který představuje standardní test pro analgesii [Proč. Soc. Ectpl. Biol. Med., 95., 729 (1957)]. Analgetický účinek sloučenin podle vynálezu, vyjádřený jako procentická inhibice kroutivých a svíjivých pohybů myší, je uveden v následující tabulce 1.
Tabulka 1
| Inhibiční sloučenina | Dávka mg/kg tělesné hmotnosti; subkutánní podání | Inhibice kroutivých svij ivých pohybů (%) |
| 3- /1,2-Benzisoxazol-3-yl/- 4- pyridylaminmaleát | 20 | 40 |
| Propoxyphen (standard) | 3,9 | 50 |
| Analgetického zmírnění | bolesti se dosáhne v | případě, kdy se |
subjektu, vyžadujícímu toto zmírnění bolesti, podají sloučeniny podle vynálezu v účinné perorální, parenterální nebo intrevenózní dávce činící 0,1 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti denně, přičemž
-6CZ 280568 B6 obzvláště účinné množství činí asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Je samozřejmé, že pro jednotlivé pacienty bude specifický dávkovači režim stanoven podle individuální potřeby a na základě odborného posouzení osoby aplikující nebo předpisující uvedenou analgeticky účinnou sloučeninu.
Je také samozřejmé, že shora uvedená účinná množství jsou pouze příkladnými množstvími a že tato příkladná účinná množství nikterak neomezují praktické použití sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také pro léčení různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných sníženou cholinergickou funkcí, zejména pro léčení Alzheimerovy nemoci. Použitelnost těchto sloučenin pro tento účel je demonstrováno testem s temnou komůrkou (Dark Avoidance Assay).
Test s temnou komůrkou
Při tomto testu se vyhodnocuje schopnost myší zapamatovat si nepříjemnou zkušenost po dobu 24 hodin. Myš se umístí do ohraničeného prostoru, ve kterém se nachází temná komůrka. Myš se potom silným světelným zářením přinutí schovat se v uvedené temné komůrce, kde však myš utrpí na elektricky vodivé podlaze elektrický šok. Myš se potom z uvedeného ohraničeného prostoru vyjme a test se opakuje po 24 hodinách za účelem zjištění, zda je schopna zapamatovat si dříve učiněnou nepříjemnou zkušenost i po uvedené době 24 hodin.
Jestliže se pokusnému zvířeti před jeho prvním zavedením uvedeného ohraničeného prostoru s temnou komůrkou podá skopolamin, o kterém je známo, že anticholinergickým činidlem, tj. činidlem zhoršujícím paměť, potom pokusné zvíře vběhne do temné komůrky krátce potom co bylo opětovně zavedeno po 24 hodinách do uvedeného ohraničeného prostoru. Uvedený negativní účinek skopolaminu je možné blokovat účinnou sloučeninu podle vynálezu, což se projeví delším intervalem mezi zavedením myši po 24 hodinách do uvedeného ohraničeného prostoru a jejím opětovným vstupem do uvedené temné komůrky.
Účinnost testované sloučeniny je vyhodnocena jako počet pokusných zvířat, vyjádřený v procentech, vztaženo na celkový počet pokusných zvířat tvořících skupinu pokusných zvířat, která byla při testu použita, u kterých došlo k blokování negativního účinku skopolaminu, což se projeví prodloužením intervalu mezi opětovným zavedením myši do uvedeného ohraničeného prostoru a jejím opětovným vstupem do temné komůrky. Tyto výsledky jsou pro některé sloučeniny podle vynálezu uvedeny v následující tabulce 2.
-7CZ 280568 B6
Tabulka 2
| Blokuj ící sloučenina | Dávka mg/kg tělesné hmotnosti; subkutánní aplikace | Procentické blokování účinku skolaminu (%) |
| N—[3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl] -4-pyridyl]-2,2dimethylpropanamid | 3,0 | 20 |
| 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/- | 10,0 | 33 |
| 4-pyridylaminmaleát | 1,0 | 21 |
| Physostigmin (referenční sloučenina) | 0,31 | 20 |
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné jako topické protizánětové prostředky pro léčení různých derinatos, uvedených již v předcházejícím textu. Dermatologická účinnost sloučenin podle vynálezu se vyhodnocuje následujícím způsobem.
Dermatologické testovací metody
TPA-indukovaný ušní edém (TPAEE)
Při tomto testu se stanovuje schopnost topicky aplikované sloučeniny zabránit ušnímu edému, indukovanému topickou aplikací TPA (forbol-12-myristát-acetát). Samičce myši Swiss Webster bylo topicky aplikováno na pravé ucho 10 μg TPA, zatímco na levé ucho jí bylo aplikováno pouze vehikulum. Testovaná sloučenina byla aplikována na obě uši (10 μg/ucho). Po 5 hodinách byla myší samička utracena a z každého ucha jí byl odebrán 4 mm výsek. Pro vyhodnocení účinnosti testovaných sloučenin byl rozhodující rozdíl mezi hmotnostmi výseků z pravého a levého ucha pokusného zvířete; (Standard: hydrokortison ED50 = 47 μg/ucho). O tom viz
Young, J. M. a kol., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), str. 48 až 52.
Dermatologická účinnost dvou sloučenin podle vynálezu je uvedena v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Testovaná sloučenina
N[3-/1,2-Benzisoxazol3-yl/-4-pyridyl]-2,2dimethylpropanamid
TPAEE (10 μg)
3- /1,2-benzisoxazol-3-yl/-
4- pyridylaminmaleát
-29 %
-8CZ 280568 B6
Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou být podávána pacientovi některým ze známých způsobů, například perorálně ve formě kapslí nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspensí a v některých případech intravenosně ve formě sterilních roztoků. I když jsou sloučeniny podle vynálezu účinné jako takové, mohou být formulovány a podány ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, a to vzhledem ke stabilitě, schopnosti krystalizace a zvýšené rozpustnosti těchto solí.
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují soli anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné a kyseliny chloristé, jakož i organických kyselin, například kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové a kyseliny štavelové.
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány perorálně, například s inertním ředidlem nebo s jedlým nosičem. Tyto sloučeniny mohou být zapouzdřeny v želatinové kapsli nebo slisovány do tablet. Pro účely perorální terapeutické aplikace mohou být sloučeniny podle vynálezu smíšeny s obvyklými pomocnými látkami a použity ve formě tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspensí, sirupů, vaflí, žvýkacích gum a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,5 % účinné látky, přičemž toto množství účinné látky se bude měnit podle daného typu formulace a zpravidla se bude pohybovat mezi 4 až asi 75 %, vztaženo na hmotnost dané dávkovači jednotky. Množství sloučeniny podle vynálezu přítomné v takové kompozici bude odpovídat požadovanému dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, že perorální dávkovači jednotková forma obsahuje mezi 1,0 a 300 mg účinné sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a obdobné galenické formy mohou také obsahovat následující přísady: pojivo, jakým je například mikrokrystalická celulosa, tragantová guma nebo želatina; excipient, jakým je například škrob nebo laktosa; desintegrační činidlo, jakým je například kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob; mazivo jakým je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; kluzný prostředek, jakým je například koloidní kysličník křemičitý; a sladidlo, jakým je například sacharosa nebo sacharin, nebo aromatizační přísadu, jakou je silice máty peprné, methylsalicylát nebo pomerančová aromatizační přísada.
V případě, že dávkovači jednotkovou formou je kapsle, potom tato kapsle může kromě shora uvedených materiálů obsahovat také kapalný nosič, jakým je mastný olej.
Ostatní dávkovači jednotkové formy mohou obsahovat i další materiály, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky například materiály tvořící povlakové vrstvy. Tak tablety nebo pilulky mohou být ovrstveny cukrem, šelakem nebo jinými enterickými povlakovými činidly.
Sirup může vedle účinné sloučeniny nebo účinných sloučenin obsahovat takto sacharosu jako sladidlo a některé konzervační přísady, barviva, a aromatizační látky.
-9CZ 280568 B6
Materiály, které se používají pro přípravu uvedených kompozic by měly být farmaceuticky čisté a v použitých množstvích i netoxické.
Za účelem parenterálního terapeutického podání mohou být účinné sloučeniny podle vynálezu inkorporovány do roztoků nebo suspensí. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % shora uvedené sloučeniny podle vynálezu, i když se množství účinné sloučeniny v těchto přípravcích může pohybovat od 0,5 do asi 30 %, vztaženo na hmotnost přípravku. Množství účinné sloučeniny v takových kompozicích je takové, aby se dosáhlo požadovaného dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, aby parenterální dávkovači jednotka obsahovala 0,5 až 100 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
Uvedené roztoky nebo suspense mohou také obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, jakým je například voda pro injekce, fyziologický roztok, stabilní oleje, polyethylenglykoly, glycerín, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jakými jsou například benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidační přísady, jakými jsou například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatizační činidla, jako například kyselinu ethylendiamintetraoctovou; pufry, jakými jsou například acetáty, citrany a fosforečnany; a činidla pro nastavení tonicity, jakými jsou například chlorid sodný nebo dextrosa. Uvedené parenterální přípravky mohou být uzavřeny v ampulích, injekčních stříkačkách pro jedno použití nebo v lékovkách ze skla nebo plastických hmot.
Jako příklady sloučenin podle vynálezu lze uvést: N-[3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridyl]-N-methyl-2,2-dimethylpropanamid,
3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-N-methyl-4-pyridylamin,
3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/N-fenylmethyl-4-pyridylamin,
3-/5-nitro-l,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridylamin,
3-/5-amino-l,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridylamin a
3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridylamin.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu, daný formulací patentových nároků, nikterak neomezují.
Příklad 1
Stupeň a)
Alfa-/2-fluorfenyl/-4-aminopyridin-3-methanolhydrochlorid
Roztok alfa-[4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-alfa-/2-fluorfenyl/methanolu (18 g) ve 200 ml methanolu a 20 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě 75 až
-10CZ 280568 B6 °C po dobu dvou hodin, potom se ochladí, odpaří, rozmíchá s vodou a extrahuje směsí octanu ethylnatého a etheru. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, přičemž se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 13 gramů.
Tento produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 20% roztok methanolu v dichlormethanu. Z příslušné frakce eluátu se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 11,5 gramu;
teplota tání: 60 až 65 C.
Tři gramy získaného produktu se konvertují ve směsi methanolu a etheru na hydrochloridovou sůl ve formě pevného produktu. Výtěžek produktu: 2,8 gramu; teplota tání: 210 až 213 °C.
Získaný produkt se rekrystalizuje ze směsi methanolu a etheru, přičemž se získá čistý alfa-/2-fluorfenyl/-4-aminopyridin-3-methanolhydrochlorid.
Výtěžek produktu: 2,2 gramu; teplota tání: 215 až 216 °C.
Elementární analýza:
C12H12C1FN2°
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| vypočteno | 56,59 | 4,75 | 11,00 |
| nalezeno | 56,60 | 4,75 | 10,94 |
Stupeň b) /4-Amino-3-pyridyl/-/2-fluorfenyl/methanonoxim
Roztok /4-amino-3-pyridyl/-/2-fluorfenyl/methanonu (19 g) a hydroxylaminhydrochloridu (31 g) ve 125 ml pyridinu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, potom se ochladí a odpaří. Zbytek se rozmíchá s vodou, zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje směsí ethylacetátu a etheru. Získaný organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, přičemž se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 25 gramů.
Takto získaný olej se mžikově chromátografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 10% roztok methanolu v dichlormethanu. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 14,6 gramu; teplota tání: 170 až 180 °C.
Tři gramy tohoto produktu se rekrystalizují z acetonitrilu, přičemž se získá požadovaný /4-amino-3-pyridyl/-/2-fluorfenyl/methanonoxim ve formě pevného produktu.
Výtěžek produktu: 1,7 gramu; teplota tání: 212 až 214 °C.
-11CZ 280568 B6
Elementární analýza:
C12H10FN3
| c (%) | H (%) | N (%) | |
| vypočteno | 62,33 | 4,36 | 18,18 |
| nalezeno | 62,11 | 4,41 | 17,99 |
Stupeň c)
N-[3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamid
Roztok [4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanonoximu (2,3 g) ve 20 ml methanolu a 2 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, potom se ochladí, rozmíchá s vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva vysušená nad síranem hořečnatým se zfiltruje a odpaří, přičemž se získá pevný produkt. Výtěžek produktu: 2,4 gramu.
Tento produkt se sloučí s 1,5 g produktu získaného z dřívějšího běhu a sloučený produkt se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije 5% roztok octanu ethylnatého v dichlormethanu. Z odpovídající frakce eluátu se získá pevný produkt.
Výtěžek produktu: 2,5 gramu; teplota tání: 133 až 134 C.
Tento produkt se rekrystalizuje z methanolu k získání čistého N-[3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridyl]-2,2-dimethylpropanamidu.
Výtěžek produktu: 2,3 gramu; teplota tání: 137 až 138 °C.
Elementární analýza:
C17H17N3°2:
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| vypočteno | 69,13 | 5,80 | 14,23 |
| nalezeno | 69,11 | 5,82 | 14,19. |
| Příklad 2 |
3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridylaminmaleát
Roztok [4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl]-2-fluorfenylmethanonoximu (5,2 g) v 60 ml methanolu a 10 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin, potom se ochladí, rozmíchá s vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva vysušená nad bezvodým síranem hořečnatým se zfiltruje a odpaří, přičemž se získá olejovitý produkt.
Výtěžek produktu: 3,7 gramu.
Tento olejovitý produkt se podrobí mžikové sloupcové chromátografii na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 20% roztok octanu ethylnatého v dichlormethanu a potom octan
-12CZ 280568 B6 ethylnatý. Z odpovídající frakce eluátu se získá produkt ve formě pevné látky.
Výtěžek produktu :2,2 gramu;
teplota tání: 146 až 148 °C.
Tento produkt se potom konvertuje na maleátovou sůl v methanolu, potom se rekrystalizuje z methanolu k získání 3-/l,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridylaminmaleátu. výtěžek produktu: 3,3 gramu;
teplota tání: 188 až 190 °C (za rozkladu).
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
C (%)
58,71
58,66
H (%)
4,00
3,99
N (%) 12,84 12,84.
Claims (9)
1. 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy obecného vzorce I:
(I) ve kterém znamená:
atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylovou skupinu
O
II alkyl-C- nebo aryl-C- , ve kterých alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinou je fenylová skupina, popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu;
nebo znamená arylalkylovou skupinu obecného vzorce:
-13CZ 280568 B6 ve kterém:
Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a n je 1 až 3, a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až
6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a
X znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin a případné geometrické a optické isomery a racemické směsi těchto sloučenin.
2. 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R^ znamená acylovou skupinu stejného významu j ako v nároku 1.
3. 3-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R-^ znamená atom vodíku.
4. 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminy podle nároku 1, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující N-[3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridyl]-2,2-dimethyl-propanamid a 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylamin nebo jeho maleátová sůl.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení bolesti, vyznačující se tím, že obsahuje 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylamin obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou látku v množství účinném pro léčení bolesti a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
6. Farmaceutický prostředek pro zlepšování paměti, vyznačující se tím, že obsahuje 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylamin obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou látku v množství účinném pro zlepšování paměti a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
7. Dermatologická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylamin obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném pro léčení kožních onemocnění a vhodnou nosičovou látku.
8. Způsob přípravy 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridylaminů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II:
R.
(Π)
Ν'
-14CZ 280568 B6 ve kterém mají Rlz R2 a X stejný význam jako v nároku 1, s bazickou látkou vybranou ze skupiny zahrnující hydroxid sodný, hydroxid draselný a terč, butoxid draselný, v alkanolu obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku jako rozpouštědle.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je methanol nebo ethanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/566,932 US5055476A (en) | 1990-08-13 | 1990-08-13 | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248991A3 CS248991A3 (en) | 1992-03-18 |
| CZ280568B6 true CZ280568B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=24265033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912489A CZ280568B6 (cs) | 1990-08-13 | 1991-08-12 | 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy a způsob jejich přípravy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055476A (cs) |
| EP (1) | EP0471297B1 (cs) |
| JP (1) | JP3057829B2 (cs) |
| KR (1) | KR100191386B1 (cs) |
| AT (1) | ATE130004T1 (cs) |
| AU (1) | AU633791B2 (cs) |
| CA (1) | CA2048959C (cs) |
| CZ (1) | CZ280568B6 (cs) |
| DE (1) | DE69114405T2 (cs) |
| DK (1) | DK0471297T3 (cs) |
| ES (1) | ES2079531T3 (cs) |
| FI (1) | FI103970B1 (cs) |
| GR (1) | GR3018184T3 (cs) |
| HU (1) | HU213201B (cs) |
| IE (1) | IE70597B1 (cs) |
| IL (1) | IL99166A (cs) |
| MX (1) | MX9100639A (cs) |
| NO (1) | NO179519C (cs) |
| NZ (1) | NZ239326A (cs) |
| PT (1) | PT98645B (cs) |
| RU (1) | RU2012561C1 (cs) |
| TW (1) | TW202446B (cs) |
| YU (1) | YU140991A (cs) |
| ZA (1) | ZA916342B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5308826A (en) * | 1993-04-22 | 1994-05-03 | Zeneca Limited | Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols |
| US5595958A (en) * | 1994-05-02 | 1997-01-21 | Zeneca Limited | 3-substituted pyridine compounds and derivatives thereof |
| EP0758323A1 (en) * | 1994-05-02 | 1997-02-19 | Zeneca Limited | Herbicidal hydroxybenzyl-substituted heteroaryl compounds and derivatives thereof |
| ATE181328T1 (de) * | 1995-11-09 | 1999-07-15 | Synthelabo | 5-(phenyl)-3-(4-piperidinyl)-1,3,4-oxadiazol- 2(3h)-on-derivate verwendbar als 5-ht4- oder h3- rezeptorliganden |
| FR2762316B1 (fr) * | 1997-04-18 | 1999-12-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2014517016A (ja) * | 2011-06-10 | 2014-07-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法 |
| RU2626650C2 (ru) * | 2015-08-31 | 2017-07-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью |
| EP4429465A1 (en) | 2021-11-10 | 2024-09-18 | Symrise AG | Compositions comprising trpm8 agonistic cooling agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| IL66866A (en) * | 1982-04-09 | 1987-08-31 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1335289C (en) * | 1987-10-26 | 1995-04-18 | Fujio Antoku | Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use |
| IE74711B1 (en) * | 1990-07-27 | 1997-07-30 | Ici Plc | Fungicides |
-
1990
- 1990-08-13 US US07/566,932 patent/US5055476A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-03 TW TW080106082A patent/TW202446B/zh active
- 1991-08-08 AT AT91113335T patent/ATE130004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 EP EP91113335A patent/EP0471297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 DE DE69114405T patent/DE69114405T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 DK DK91113335.3T patent/DK0471297T3/da active
- 1991-08-08 ES ES91113335T patent/ES2079531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-09 FI FI913800A patent/FI103970B1/fi active
- 1991-08-09 NZ NZ239326A patent/NZ239326A/en unknown
- 1991-08-12 ZA ZA916342A patent/ZA916342B/xx unknown
- 1991-08-12 HU HU912673A patent/HU213201B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 AU AU81765/91A patent/AU633791B2/en not_active Ceased
- 1991-08-12 IL IL9916691A patent/IL99166A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 CA CA002048959A patent/CA2048959C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 NO NO913142A patent/NO179519C/no unknown
- 1991-08-12 CZ CS912489A patent/CZ280568B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 RU SU915001260A patent/RU2012561C1/ru active
- 1991-08-12 PT PT98645A patent/PT98645B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 MX MX9100639A patent/MX9100639A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 JP JP3201713A patent/JP3057829B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 IE IE285191A patent/IE70597B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-13 KR KR1019910013939A patent/KR100191386B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-14 YU YU140991A patent/YU140991A/sh unknown
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403309T patent/GR3018184T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3828174A1 (en) | Pyridazinone derivative | |
| CS223977B2 (en) | Method of preparation of the chinazoline derivatives | |
| DE60117835T2 (de) | Amino- substituierte tetracyclische Verbindungen,die als entzündungshemmende Mittel nützlich sind, und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JP2023513373A (ja) | Ｐ２ｘ３修飾薬 | |
| PT97587A (pt) | Processo para a preparacao de antagonistas do factor de activacao de plaquetas de imidazopiridina | |
| CZ280568B6 (cs) | 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy a způsob jejich přípravy | |
| TW202304864A (zh) | 1,3-取代的環丁基衍生物及其用途 | |
| EA003941B1 (ru) | 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей | |
| JPH0674264B2 (ja) | １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法 | |
| KR102465988B1 (ko) | 항암, 항염증 효능을 가진 삼원환의 약학적 조성물 | |
| EP0415103A1 (en) | 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH0764816B2 (ja) | 複素環化合物 | |
| KR100203236B1 (ko) | 3-(1에이치-인다졸-3-일)-4-피리딘아민,이의 제조방법,이의 제조를 위한 중간체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| WO2022135534A1 (zh) | 取代的含氮双环化合物及其用途 | |
| CZ658590A3 (en) | Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof | |
| EP0147774B1 (en) | 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4-triazolo(1,5-a)pyrimidine-5(4h)-one | |
| US5166163A (en) | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines | |
| WO2025061203A1 (zh) | Irak降解剂及其用途 | |
| TW202530194A (zh) | 化合物、组合物及其方法 | |
| TW200806663A (en) | P38 kinase inhibiting agents | |
| JPH11322730A (ja) | ２―フェニルモルホリン誘導体 | |
| JP2005504823A (ja) | 神経栄養剤としてのトリアゼピン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030812 |