DE69114405T2 - 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-Pyridinamine und Derivate. - Google Patents

3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-Pyridinamine und Derivate.

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DE69114405T2 DE69114405T DE69114405T DE69114405T2 DE 69114405 T2 DE69114405 T2 DE 69114405T2 DE 69114405 T DE69114405 T DE 69114405T DE 69114405 T DE69114405 T DE 69114405T DE 69114405 T2 DE69114405 T2 DE 69114405T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamine der Formel
  • in welcher R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder einen Rest der Formel
  • steht, wobei Z Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cl-C6-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; oder R&sub1; für einen Acylrest der Formel
  • steht, wobei Z und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt; R&sub2; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder einen Rest der Formel
  • steht, wobei Z und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt; X für Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Amino steht; oder ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze und, gegebenenfalls, ihre geometrischen und optischen Isomere und racemischen Gemische. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Analgetika, zur Linderung verschiedener Störungen der Gedächtnisfunktion, die durch eine verringerte cholinergische Funktion gekennzeichnet sind, zur Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten bei der Behandlung von seniler Dementia wie etwa bei der Alzheimer Krankheit und als topische entzündungshemmende Wirkstoffe zur Behandlung verschiedener Dermatosen, die beispielsweise exogene Dermatitiden (z.B. Sonnenbrand, photoallergische Dermatitis, Urticaria, Kontaktdermatitis, allergische Dermatitis), endogene Dermatitiden (z.B. atopische Dermatitis, seborrhöische Dermatitis, nummulare Dermatitis), Dermatitiden unbekannter Ätiologie (z.B. generalisierte exfoliative Dermatitis) und andere Hautstörungen mit einer entzündlichen Komponente (z.B. Psoriasis) umfassen können.
  • In der gesamten Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen umfaßt eine chemischen Formel oder Bezeichnung alle Stereo-, optischen und geometrischen Isomere und racemischen Gemische sofern es solche Isomere und Gemische gibt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt hergestellt. Die Substituenten R&sub1;, R&sub2; und X sind wie vorstehend beschrieben definiert, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Ein Oxim der Formel
  • wird in Gegenwart einer Base zur Bildung von Verbindung I cyclisiert. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in Gegenwart einer starken Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalium-t-butoxid etc. in einem (C&sub1;-C&sub6;)-Niederalkanol-Lösemittel wie etwa Methanol, Ethanol etc. bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100ºC (oder bis zur Rückflußtemperatur) während 1 bis 24 Stunden.
  • Verbindung II wird hergestellt durch Umsetzen von Verbindung III der Formel
  • mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem geeigneten Lösemittel wie etwa Pyridin oder Ethanol in Gegenwart einer geeigneten Base wie etwa Natriumacetat bei einer Temperatur von 25ºC bis zur Rückflußtemperatur.
  • Verbindung III wird hergestellt durch Oxidation von Verbindung IV der Formel
  • mit Pyridiniumdichromat oder anderen geeigneten Substanzen in einem geeigneten Lösemittel wie etwa Dimethylformamid.
  • Verbindung IV kann wie folgt hergestellt werden. 2,2-Dimethyl-N-(4-pyridinyl)propanamid der Formel
  • wird mit n-Butyllithium umgesetzt, und das resultierende Dianion wird mit Ortho-fluorbenzaldehyd der Formel
  • umgesetzt, um Verbindung IV zu erhalten. Typischerweise wird die erste Reaktion in einem geeigneten Lösemittel wie etwa Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa -78 bis 25ºC durchgeführt. Die zweite Reaktion erfolgt ebenfalls in einem geeigneten Lösemittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als analgetische Wirkstoffe. Diese Wirksamkeit wird nachgewiesen mit dem Phenylpara-chinon-Krümmungs-Test an Mäusen, einem Standard-Test für Analgesie [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]. Die analgetische Wirksamkeit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, ausgedrückt als prozentualer Rückgang der Krümmungen, ist in Tabelle I dargestellt. TABELLE I Verbindung Dosis (mg/kg Körpergewicht s.c.) % Rückgang der Krümmungsreactionen 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinaminmaleat Propoxyphen (Standard)
  • Die analgetische Schmerzlinderung wird erreicht, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Eine besonders wirksame Dosis liegt bei etwa 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die vorgenannte Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Es versteht sich weiterhin, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und den Anwendungsbereich dieser Erfindung in keiner Weise einengen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen, die durch eine verringerte cholinergische Funktion gekennzeichnet sind etwa die Alzheimer Krankheit. Diese Eignung wird im Dunkelkammervermeidungstest nachgewiesen.
    • Dunkelkammervermeidungstest
  • In diesem Test werden Mäuse auf ihre Fähigkeit geprüft, sich über einen Zeitraum von 24 Stunden an einen unangenehmen Reiz zu erinnern. Eine Maus wird in einen Kasten gesetzt, der eine dunkle Kammer enthält; eine starke Glühlampe treibt sie in die Dunkelkammer, wo ihr über am Boden angebrachte Metallplatten ein Elektroschock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Prüfapparatur herausgenommen und 24 Stunden später erneut getestet, um zu sehen, ob es sich an den Elektroschock erinnern kann.
  • Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, das bekanntlich die Gedächtnisleistung beeinträchtigt, verabreicht wird, bevor das Tier zum ersten Mal in die Prüfkammer gesetzt wird, läuft bei dem Test nach 24 Stunden das Tier, kurz nachdem es in die Prüfkammer gesetzt wurde, wieder in die Dunkelkammer. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch einen Prüf-Wirkstoff blockiert, der bewirkt, daß der Zeitraum verlängert wird, bis die Maus wieder in die Dunkelkammer läuft.
  • Die Ergebnisse für einen Wirkstoff werden ausgedrückt als der Prozentsatz einer Gruppe von Tieren, bei denen die Wirkung von Scopolamin blockiert wird, was in einem verlängerten Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt, zu dem die Tiere in die Kammer gesetzt werden, und dem Zeitpunkt, zu dem sie erneut in die Dunkelkammer laufen, zum Ausdruck kommt. Die Ergebnisse einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sowie einer Referenzverbindung sind in Tabelle 2 aufgeführt. TABELLE 2 Verbindung Dosis (mg/kg Körpergewicht s.c.) Prozentsatz der Tiere mit Reversion der Scopolamin-induzierten Gedächtnisschwäche N-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinaminmaleat Physostigmin (Referenz)
  • Erfindungsgemäße Verbindungen eignen sich, wie bereits gesagt, ebenfalls als topische entzündungshemmende Wirkstoffe zur Behandlung verschiedener Dermatosen. Die dermatologische Wirksamkeit der erf indungsgemäßen Verbindungen wurde nach den folgenden Verfahren überprüft.
    • DERMATOLOGISCHE PRÜFVERFAHREN TPA-induzierte Ohrödeme (TPAEE)
  • Mit diesem Versuch sollte die Fähigkeit einer topisch aufgebrachten Verbindung geprüft werden, die Bildung von Ohrödemen zu verhindern, die durch topische Applikation von TPA (Phorbol-12-myristatacetat) induziert werden. Bei weiblichen Swiss Webster-Mäusen wurde TPA (10 ug/Ohr) topisch jeweils auf das rechte Ohr und die Trägersubstanz auf das linke Ohr aufgebracht. Die Prüfsubstanz wurde auf beide Ohren aufgebracht. Nach 5 Stunden wurden die Tiere getötet und ein Pfropfen von 4 mm Durchmesser wurde aus jedem Ohr genommen. Für jedes Tier wurde zur Bestimmung der Wirksamkeit der Unterschied zwischen dem Gewicht des Pfropfens vom rechten und vom linken Ohr bestimmt. (Standard: Hydrocortison ED&sub5;&sub0; = 47 ug/Ohr). Siehe Young, J.M. et al., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), S. 48-52.
  • Die dermatologische Wirksamkeit erfindungsgemäßer Verbindungen ist in Tabelle 3 dargestellt. TABELLE 3
  • Verbindung TPAEE (10 ug) N-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinaminmaleat
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, leichteren Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Zu den bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen zählen Salze anorganischer Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise in einem inerten Lösemittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die vorgenannten Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% des Wirkstoffs enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4 und etwa 75 Gew.-% der Einheit bewegen. Die Menge des erfindungsgemäßen Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen dieser Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Aufschlußmittel wie Algininsäure, Primogel , Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex , ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu dem Wirkstoff Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der vorgenannten Verbindung enthalten, können aber zwischen 0,5 und 30 Gew.-% variieren. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.
  • Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
  • Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören:
  • N-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinyl]-N-methyl-2,2-dimethyl propanamid;
  • 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-N-methyl-4-pyridinamin;
  • 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-N-phenylmethyl-4-pyridinamin;
  • 3-(5-Nitro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamin;
  • 3-(5-Amino-1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamin;
  • 3-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamin.
  • Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und können nicht als Einschränkung der hier offengelegten Erfindung ausgelegt werden.
    • BEISPIEL 1 N-3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinyl]- 2,2-dimethylpropanamid
  • Eine Lösung von [4-(2,2-Dimethylpropionamido)-3-pyridinyl]-2- fluorphenylmethanonoxim (2,3 g) in 20 ml Methanol und 2 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung wurde zwei Stunden unter Rückfluß gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die getrocknete (wasserfreies Magnesiumsulfat) organische Schicht wurde filtriert und zu 2,4 g Feststoff eingedampft. Dieser wurde mit 1,5 g Produkt zusammengegeben, das in einem früheren Durchlauf erhalten worden war, und wurde mittels Flash-Säulenchromatographie mit 5% Ethylacetat in Dichlormethan (DCM) durch Kieselgel eluiert. Man erheilt 2,5 g Feststoff, Schmp. 133-134ºC. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 2,3 g N-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid, Schmp. 137-138ºC.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;: 69,13% C 5,80% H 14,23% N
  • Gefunden: 69,11% C 5,82% H 14,19% N
    • BEISPIEL 2 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinaminmaleat
  • Eine Lösung von [4-(2,2-Dimethylpropionamido)-3-pyridinyl]-2- fluorphenylmethanonoxim (5,2 g) in 60 ml Methanol und 10 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung wurde vier Stunden unter Rückfluß gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser gerührt und mit DCM extrahiert. Die getrocknete (wasserfreies Magnesiumsulfat) organische Schicht wurde filtriert und zu 3,7 g Öl eingedampft. Dieses Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie mit 20% Ethylacetat in DCM, anschließend mit Ethylacetat, durch Kieselgel eluiert. Man erhielt 2,2 g Produkt als Feststoff, Schmp. 146-148ºC. Der Feststoff wurde in Methanol in das Maleatsalz umgesetzt und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3,3 g 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinaminmaleat, Zers. 188-190ºC.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub5;: 58,71% C 4,00% H 12,84% N
  • Gefunden: 58,66% C 3,99% H 12,84% N
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 α-(2-Fluorphenyl)-4-aminopyridin-3-methanolhydrochlorid
  • Eine Lösung von α-[4-(2,2-Dimethylpropionamido)-3-pyridinyl]-α- (2-fluorphenyl)methanol (18 g) in 200 ml Methanol und 20 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung wurde zwei Stunden bei 75-80ºC gerührt, dann abgekühlt, eingedampft, mit Wasser gerührt und mit Ethylacetat/Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und zu 13 g Öl eingedampft. Dieses Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 20% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 11,5 g Produkt als Feststoff, Schmp. 60-65ºC. Davon wurden 3 g in Methanol/Ether in das Hydrochloridsalz umgesetzt; man erhielt 2,8 g Feststoff, Schmp. 210-213ºC, der dann aus Methanol/Ether umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,2 g α-(2-Fluorphenyl)-4-aminopyridin-3- methanolhydrochlorid, Schmp. 215-216 ºC.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClFN&sub2;O: 56,59% C 4,75% H 11,00% N
  • Gefunden: 56,60% C 4,75% H 10,94% N
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 (4-Amino-3-pyridinyl)-(2-fluorphenyl)methanonoxim
  • Eine Lösung von (4-Amino-3-pyridinyl)-(2-fluorphenyl)methanon (19 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (31 g) in 125 ml Pyridin wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, mit Natriumhydrogencarbonat basisch eingestellt und mit Ethylacetat/Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und zu 25 g Öl eingedampft. Dieses Öl wurde mittels Flash-Chromatographie mit 10% Methanol in Dichlormethan durch Kieselgel eluiert; man erhielt 14,6 g Feststoff, Schmp. 170-180ºC. Davon wurden 3 g aus Acetonitril umkristallisiert und ergaben 1,7 g (4-Amino-3-pyridinyl)-(2- fluorphenyl)methanonoxim als Feststoff, Schmp. 212-214ºC.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;FN&sub3;O: 62,33% C 4,36% H 18,18% H
  • Gefunden: 62,11% C 4,41% H 17,99% N

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
in welcher R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder einen Rest der Formel
steht, wobei Z Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; oder R&sub1; für einen Acylrest der Formel
steht, wobei Z und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt; R&sub2; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder einen Rest der Formel
steht, wobei Z und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt; X für Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Amino steht;
oder ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze und, gegebenenfalls, ihre geometrischen und optischen Isomere und racemischen Gemische.
2. Verbindung gemaß Anspruch 1, in welcher R&sub1; Acyl gemäß Anspruch 1 ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R&sub1; Wasserstoff ist.
4. Verbindung gemaß Anspruch 1, die aus der aus N-[3-(1,2- benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid und 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamin oder dessen Maleat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer zur Linderung von Schmerzen wirksamen Menge und eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verbesserung der Gedächtnisleistung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer zur Verbesserung der Gedächtnisleistung wirksamen Menge und eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
7. Dermatologisciie Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer zur Behandlung von Hautstörungen wirksamen Menge und eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
in welcher R&sub1;, R&sub2; und X die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, mit einer Base in einem Niederalkanol- Lösemittel.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, bei dem die Base aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kalium-t-butoxid ausgewählt wird.
10. Verfaihren gemäß Anspruch 8, bei dem das Lösemittel aus Methanol und Ethanol ausgewählt wird.
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