DE69211892T2

DE69211892T2 - 1-(Pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-Indole, Zwischenprodukte und ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE69211892T2
Application number: DE69211892T
Authority: DE
Inventors: Larry Davis; Richard Charles Effland; Gordon Edward Olsen
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-04-15
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1996-12-19
Anticipated expiration: 2012-04-10
Also published as: NZ242309A; NO301765B1; US5276156A; DK0509400T3; GR3020612T3; NO921490D0; ZA922721B; JPH05112572A; AU643135B2; CA2065986C; JP2608359B2; IE921190A1; CZ282054B6; TW211016B; ATE140006T1; FI921641A7; RU2042680C1; NO921490L; IL101589A0; HU9201290D0

Description

1-(Pyrido-[3,4b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-Indole, Zwischenprodukte und ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP-A-287 982 legt N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amine offen, die sich zur Verbesserung der Gedächtnisleistung und als analgetische und antidepressive Wirkstoffe eignen.
Diese Erfindung betrifit Verbindungen der Formel
in welcher
R&sub1; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl;
R&sub2; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl;
R&sub3; für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Benzyloxy oder -O- -NR&sub4;R&sub5; steht, wobei R&sub4; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl darstellt und R&sub5; (C&sub1;-C&sub7;)-Mkyl, Aryl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl bedeutet, wobei Aryl eine Phenylgruppe ist, die entweder nicht substituiert oder mit 1 oder 2 aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder R&sub4; und R&sub5; zusammen einen aus
ausgewählten heterocyclischen Ring bilden, wobei R&sub6; für Wasserstöff (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl steht, wobei Aryl die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz davon.
Die erfindungsngemäßen Verbindungen eignen sich zur Linderung von Depressionen oder verschiedenen Gedächtnisstörungen, die durch ein cholinergisches oder adrenergisches Defizit gekennzeichnet sind.
Diese Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel
in welcher R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, X Halogen bedeutet und R&sub7; für CH&sub2; OR&sub8; oder CH&sub2;CH steht, wobei R&sub8; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt. Diese Verbindungen eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Zielverbindungen.
Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten die folgenden Definitionen in der gesamten Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen.
Der Begriff (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, t-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl, Hexyl und Heptyl.
Der Begriff Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Der Begriff Aryl bezeichnet eine mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituierte Phenylgruppe, bei denen es sich unabhängig voneinander urn (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl handelt.
In der gesarnten Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine bestimmte chemische Formel oder Bezeichnung alle Stereo-, optischen, geometrischen und tautomeren Isomere, wenn es solche Isomere gibt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt hergestellt. Den Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; kommt die vorstehend angewiesene Bedeutung zu, sofern nichts anderes angegeben oder ausgefürt wird.
Verbindung IIa der Formel
wird mit Lithiumaluminiurnhydrid oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel in einer Standardreduktion umgesetzt, um Verbindung IIb der Formel
zu erhalten. Diese Reatkion erfolgt typischerweise in einem etherischen Lösemittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ether bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und 10ºC während 1 bis 4 Stunden.
Verbindung IIa wird hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III
mit Ethylcloracetat in Gegenwart einer starken Base wie etwa Natriumhydrid.
Verbindung IIb wird anschließend unter Verwendung einer starken Base wie Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid cyclisiert, um Verbindung I zu erhalten, in welcher R&sub3; für Wasserstoff steht.
Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem polaren aprotischen Lösemittel wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von zwischen etwa 25ºC und 100ºC während 1 bis 10 Stunden.
Verbindungen, in denen R&sub3; ≠ Wasserstoff ist, können auf die folgende Weise hergestellt werden. Verbindung IV der Formel
wird auf ähnliche Weise wie vorstehend beschrieben mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel reduziert, um Verbindung V der Formel zu erhalten.
Verbindung V wird auf ähnliche Weise wie vorstehend beschrieben cyclisiert, um die erfinddungsgemäße Verbindung VI der Formel
zu erhalten.
Verbindung VI wird einer katalytischen Hydrolyse unterzogen, um die erfindungsgemäße Verbindung VII der Formel zu erhalten.
Die Hydrolyse wird typischerweise mit einem Edelmetallkatalysator wie etwa Platin oder Palladium auf Kohlenstoff in einem Niederalkanol-Lösemittel wie etwa Ethanol oder Isopropanol bei einer Temperatur zwischen etwa 25ºC und 80ºC durchgeführt.
Verbindung VII wird umgesetzt mit einem Isocyanat der Formel R&sub5;-NCO, in welcher R&sub5; für (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl steht, wobei Aryl die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, um Verbindung I zu erhalten, in welcher R&sub3; -O- -NHR&sub5; bedeutet. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in der Gegenwart einer Base wie etwa Kaliumcarbonat in einem Lösemittel wie etwa Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und 50ºC während 1 bis 24 Stunden.
Zur Herstellung von Verbindung 1, in welcher R&sub4; und R&sub5; zusammen genommen einen heterocyolischen Ring bilden, wird Verbindung VII in Gegenwart von Carbonyldiimidazol mit Verbindungen umgesetzt, die aus der aus bestehenden Gruppe ausgewählt werden. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem etherischen Lösemittel wie etwa Tetrahydrofüran oder Dioxan bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis 70ºC während 1 bis 24 Stunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen, die durch eine verringerte cholinergische oder adrenergische Funktion gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit, sowie zur Linderung von depressionen
Diese Eignung zeigt sich in der Fähigkeit dieser Verbindungen, das Enzym Acetylcholinesterase zu hemmen und dadurch den Acetylcholinspiegel im Gehirn zu erhöhen.

Cholinesterase-Hemmtest

Cholinesterasen befmden sich überall im Körper, sowohl im Gehirn als auch im Serum. Für die zentrale cholinergische Innervation spielt jedoch nur die Verteilung der Acetylcholinesterase (AChE) im Gehirn eine Rolle. Man nimmt an, daß eben diese Innervation bei Alzheimer Patienten geschwächt ist. Wir haben die Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität in Rattenstriatum nach der nachstehend beschriebenen Methode in vitro bestimmt.

In vitro-Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität in Rattenstriatum

Acetylcholinesterase (AChE), die bisweilen auch als echte oder spezifische Cholinesterase bezeichnet wird, tritt in Nervenzellen, Skelettmuskeln, glatten Muskeln, verschiedenen Drüsen und in den roten Blutkörperchen auf AChE kann anhand ihrer Substrat- und Inhibitor-Spezifitäten sowie ihrer regionalen Verteilung von den anderen Cholinesterasen unterschieden werden. Ihre Verteilung im Gehirn entspricht in etwa der cholinergischen Innervation, und bei der Subfraktionierung wird die höchste Konzentration in den Nervenenden beobachtet.
Es wird allgemein anerkannt, daß die physiologische Funktion der AChE in der raschen Hydrolyse und Inaktivierung von Acetylcholin besteht. AChE-Hemmer zeigen eine ausgeprägte cholinomimetische Wirkung in cholinergisch innervierten Effektororganen und werden therapeutisch zur Behandlung von Glaukoma, Myasthenia gravis und paralytischem Ileus eingesetzt. Jüngste Studien haben nun darauf hingewiesen, daß AChE-Hemmer sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Dementia eignen könnten.
Das nachstehend beschriebene Verfahren wurde im Ralunen dieser Erfindung zur Prüfling der Cholinesterase-Aktivität eingesetzt. Es stellt eine modifizierte Version des Verfahrens von Eilman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) dar

Verfahren

A. Reagenzien

1. 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2
(a) 6,85 g NaH&sub2;PO&sub4; H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
(b) 13,40 g NaH&sub2;PO&sub4; 7H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
c) (a) zu (b) zugeben, bis der pH-Wert 7,2 erreicht ist
(d) 1:10 verdünnen

2. Substrat in Puffer

(a) 198 mg Acetylthiocholinchlorid (10 mMol)
(b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen

3. DTNB in Puffer

(a) 19,8 mg 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure (DTNB) (0,5 mMol)
(b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
4. Eine 2mM Stammlösung des zu prüfenden Wirkstoffes wird in einem geeigneten Lösemittel angesetzt und mit 0,5 mM DTNB (Reagenz 3) aufgefüllt. Verdünnungsreihen der Wirkstoffe werden hergesteht (1:10), so daß als endgültige Konzentration (in der Küvette) 10&supmin;&sup4; Mol erreicht wird, und auf ihre Aktivität geprüft. Wenn sie aktiv sind, Werden die IC&sub5;&sub0;-Werte anhand der Hemmwirkung der nachfolgenden Konzentrationen bestimmt.

B. Gewebe-Präparation

Männliche Wistar-Raffen werden decapitiert, das Gehirn wird rasch entnommen, die Corpora striata herausprärariert, gewogen und in 19 Volumenteilen (etwa 7 mg Protein/ml) 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2, unter Verwendung eines Potter- Elvehjem Homogenisators homogenisiert. Ein aliquoter Teil des Homogenats (25 Mikroliter) wird zu 1 ml Trägersubstanz oder verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz gegeben und 10 Minuten bei 37ºC präinkubiert.

C. Prüfüng

Die Enzymaktivität wird mit einem Beckman DU-50 Spektrophotometer gemessen. Dieses Verfahren kann zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0; und der kinetischen Konstanten eingesetzt werden.

Instrumenteneinstellung

Kinetics Soft-Pac Modul #598273 (10)
Programm #6 Kindata:
Quelle Vis
Wellenlänge 412 nm
Sipper keiner
Küvetten 2 ml Küvetten bei Auto 6 Sampler
Nullprobe 1 für jede Substratkonzentration
Intervalldauer 15 Sekunden (15 oder 30 Sekunden für Kinetik)
Gesamtdauer 5 Minuten (5 oder 10 Minuten für Kinetik)
Plot ja
Spanne autoscale
Steigung zunehmend
Ergebnisse ja (zeigt Steigung)
Faktor 1
Die Reagenzien werden wie folgt zu den Küvetten mit den Nullproben und der Prüfsubstanz zugegeben:

Nullprobe:

0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB
0,8 ml Puffer/Substrat

Kontrolle:

0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Enzym
0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat

Wirkstoff:

0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Wirkstoff/Enzym
0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
Die Nullwerte für jeden Durchlauf werden bestimmt, um die nicht-enzymatische Hydrolyse des Substrats zu prüfen, und diese Werte werden von dem Kindata- Programm auf dem Kinetics Soft-Pac Modul automatisch abgezogen. Dieses Programm berechnet auch die Geschwindigkeit der Absorptionsveränderung für jede Küvette.

Zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0;&submin;

Die Substratkonzentration beträgt 10mMol und wird im Test 1:2 verdünnt, so daß die Endkonzentration 5 mMol beträgt. Die DTNB-Konzentration beträgt 0,5 mMol, was eine Endkonzentration von 0,25 mMol ergibt.
(Steigung Kontrolle - Steigung Wirkstoff/Steigung Kontrolle) (100)
Ergebnisse dieses Tests für eine erfindungsgemäße Verbindung und Physostigmin (Referenzverbindung) sind in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE I Verbindung Hemmkonzentration (µMol), AChE im Gehirn 1-Pyrido-[3,4-b]-1,4-opxazin-4-yl)-1H-indol-5-ylmethylcarbamat PhysostigminDiese Eignung zeigt sich ferner in der Fähigkeit dieser Verbindungen, im nachstehend beschriebenen Dunkelkammervermeidungstest cholinergische Gedächtnisstörungen zu beheben.

Dunkelkammervermeidungstest

In diesem Test werden Mäuse auf ihre Fähigkeit geprüft, sich über einen Zeitraum von 24 Stunden an einen unangenehmen Reiz zu erinnern. Eine Maus wird in einen Kasten gesetzt, der eine dunkle Kammer enthält; eine starke Glühlampe treibt sie in die Dunkelkammer, wo ihr über am Boden angebrachte Metallplatten ein Elektroschock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Prüfapparatur herausgenommen und 24 Stunden später erneut getestet, um zu sehen, ob es sich an den Elektroschock erinnern kann.
Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, das bekanntlich die Gedächtnisleistung beeinträchtigt, verabreicht wird, bevor das Tier zum ersten Mal in die Prüfkammer gesetzt wird, läuft bei dem Test nach 24 Stunden das Tier, kurz nachdem es in die Prüfkammer gesetzt wurde, wieder in die Dunkelkammer. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch eine wirkungsvolle Prüfsubstanz blockiert, so daß der Zeitraum verlängert wird, bis die Maus wieder in die Dunkelkammerläuft.
Die Ergebnisse für einen Wirkstoff werden ausgedrückt als der Prozentsatz einer Gruppe von Tieren, bei denen die Wirkung von Scopolamin blockiert wird, was in einem verlängerten Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt, zu dem die Tiere in die Kammer gesetzt werden, und dem Zeitpunkt, zu dem sie erneut in die Dunkelkammer laufen, zum Ausdruck kommt.
Die Ergebnisse einiger erfindungsgemäßen Verbindungen sowie von Tacrin und Pilocarpin (Referenzverbindungen) sind in Tabelle 2 aufgeführt. TABELLE 2 Verbindung Dosis (mg/kg Körpergewicht s.c.) Prozentsatz der Tiere mit Reversion der Scopolamin-induzierten Gedächtnisschwäche 1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ylmethyl-carbamat Tacrin Pilocarpin
Diese Verbindungen werden Patienten, bei denen eine Verbesserung der Gedächmisleistung erforderlich ist, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis vonl bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Eine besonders wirksame Dosis ist 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die vorgenannte Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Es versteht sich ferner, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und daß sie in keiner Weise den Umfang oder die praktische Anwendung der Erfindung einschränken.

³H-Norepinephrin-Aufnahme in Synaptosomen des ganzen Hirns von Ratten

Dieser Versuch wird als biochemisches Screening für Verbindungen eingesetzt, die adrenergische Mechanismen verbessern, indem sie die Aufhahme von Norepinephrin blockieren.
Der neuronale Wiederaufnahmemechanismus für Norepinephrin (NE) ist die wichtigste physiologische Möglichkeit zur Inaktivierung von NE, indem der Transmitter vom Synapsenspalt entfernt wird. Die NE-Aufnahme erfolgt mit einem sattigbaren, stereospezifischen, natriumabhängigen aktiven Transportsystem mit hoher Affinität Die NE-Aufnahme wird durch Kokain, Phenethylamine und tricyclische Antidepressiva stark gehemmt. Sie wird ebenfalls durch Ouabain, metabolische Inhibitoren und Phenoxybenzamin gehemmt. Die Hemmung der NE- Aufnahme durch klinisch wirksame tricyclische Antidepressiva ist ein wichtiger Baustein in der Catecholamin-Hypothese für affektive Störungen, und umfassende Struktur-Wirksamkeits Beziehungen für die NE-Aufnahme wurden erarbeitet.
Es gibt starke regionale Schwankungen bei der NE-Aufnahme, die mit den endogenen NE- Spiegeln korrelieren. Im Hypothalamus liegt der höchste NE-Spiegel und die stärkste Aufnahme vor. Die ³H-NE-Aufnahme der Synaptosomen ist ein nützlicher Marker für die Integrität noradrenergischer Neuronen nach Läsionsversuchen sowie in Prüflingen von Substanzen, die die Wirkung von NE durch Blockierung des Wiederauflianmemechanismus potenzieren.

Verfahren.

A. Tiere:

männliche CR-Wistar-Ratten (100-125 g)

B. Reagenzien:

1. Krebs-Henseleit Bicarbonat-Puffer, pH-Wert 7,4 (KHBB):
Herstellung einer Charge von 1 Liter, die die folgenden Salze enthält:
Vor der Verwendung Zugabe von: Dextrose Iproniazidphosphat
Die Charge wird 60 Minuten lang mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; belüftet, und der pH-Wert
wird geprüft, um sicherzustellen, daß er 7,4±0,1 beträgt.
2. Zugabe von 0,32 Mol Saccharose: 21,9 g Saccharose, auffüllen auf 200 ml.
3. Eine 0,1 mM L-(-)-Norepinephrinbitartrat Stammlösung wird in 0,01 N HCl hergestellt. Diese wird zur Verdünnung der spezifischen Aktivität von radioaktiv markiertem NE eingesetzt.
4. Levo-[Ring-2,5,6-³H]-norepinephrin (40-50 Ci/mMol) von New England Nudear wird verwendet.
Die gewünschte Endkonzentration von ³H-NE in dem Test beträgt 50 nMol. Der Verdünnungsfaktor ist 0,8. Daher wird der Buffet KHBB so eingestellt, daß er 62,5 nMol [³H]-NE enthält. Zugabe zu 100 ml KHBB: A) 59,4 µl von 0,1mM NE B)* 0,31 nMol von ³H-5HT * Das Volumen wird anhand der spezifischen Aktivität von ³H-NE errechnet.
5. Für die meisten Tests wird eine 1 mM Stammlösung der Prüfsubstanz in einem geeigneten Lösemittel und anschließend eine Verdünnungsserie hergestellt, so daß die Endkonzentration in dem Test zwischen 2x10&supmin;&sup8; und 2x10&supmin;&sup5; Mol liegt. Für jeden Test werden 7 Konzentrationen eingesetzt. Abhängig von der Stärke der Prüfsubstanz können höhere oder niedrigere Konzentrationen eingesetzt werden.

C. Gewebe-Vorbereitung

Nach der Dekapitation wird männlichen Wistar-Ratten rasch das Hirn entnommen. Entweder das vollständige Hirn ohne Kleinhirn oder der Hypothalamus wird gewogen und in 9 Volumenteilen eisgekühlter 0,32 M Saccharose unter Verwendung eines Potter-Elvejhem-Homogenisators homogenisiert. Die Homogenisierung sollte mit 4-5 Auf- und Abwärts-Bewegungen bei mittlerer Geschwindigkeit erfolgen, um die Lyse der Synaptosomen zu minimieren. Das Homogenat wird mit 1000 g 10 Minuten lang bei 0-4ºC zentrifügiert. Der Überstand (S&sub1;) wird abgegossen und für Aufnahnie-Versuche verwendet.

D. Test

800 µl KHBB mit [³H]-NE
20 µl Trägersubstanz oder geeignetes Arzneimittel
200 µl Gewebesuspension Röhrchen werden bei 37ºC unter 95% O&sub2;/5% CO&sub2; fünf Minuten lang inkubiert. Für jeden Test werden drei Röhrchen mit 20 µl Trägersubstanz bei 0ºC in einem Eisbad inkubiert. Nach der Inkubation werden alle Röhrchen unverzüglich 10 Minuten lang bei 4000 g zentrifligiert. Die überstehende Flüssigkeit wird aspiriert und die Pellets werden durch Zugabe von 1 ml Lösemittel (Triton X-100 + 50% Ethanol, 1:4 V/V) gelöst. Die Röhrchen werden im Vortex-Schüttler kräftig geschüttelt, in Szintillations-Zählfläschchen abgegossen und in 10 ml Liquiscint Szintillations-Cocktail ausgewertet. Die aktive Aufnahrne ist der Unterschied zwischen den cpm-Werten bei 37ºC und 0ºC. Die prozentuale Hemmung bei den einzelnen Arzneimittelkonzentrationen ist jeweils der Mittelwert aus 10 drei Bestimmungen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden aus der Log-Probit-Analyse abgeleitet.
Die Ergebnisse dieses Versuchs werden in Tabelle 3 dargestellt. TABELLE 3 VERBINDUNG 4-(3-Methyl-1H-indol-1-yl)pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin Amitriptylin (Referenz) Nortriptylin (Referenz)
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umfassen Salze von anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie von organischen Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln geftlllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Diesezubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4% und etwa 75% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gammitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Maisstärke, Primogel etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex ; ein Fließmittel wie kolbidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der vorgenannten Verbindung enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variieren. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgeffillt werden.

Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:

N-(3-Fluorpyridin-4-yl)-N-(3-methyl-1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol;
N-(3-Fluorpyridin-4-yl)-N-(1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol;
(4-(3-Methyl-1H-indol-1-yl)-pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin;
N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(5-benzyloxy-1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol;
4-(1H-indol-1-yl)pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin;
4-(5-Benzyloxy-1H-indol-1-yl)pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin;
1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ol;
1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ylmethylcarbamat;
1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-2,3-dimethyl-1H-indol-5-ylheptylcarbamat;
1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-yl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolylcarbamat;
1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ylisopropylcarbamat;
1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ylphenylmethylcarbamat;
1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-3-ethyl- 1 H-indol-5-ylpiperidinylcarbamat;
1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ylmorphinlinylcarbarnat;
1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ylmethylpiperazinylcarbamat;
1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ylphenylmethylpiperazinylcarbamat;
N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(1H-indol-1-y1)glycinethylester;
N-(3-Fluorpyridin-4-yl)-N-(1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol;
4-(1H-indol-1-yl)pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin;
N-(3-Chlor-4-pyridinyl)-N-(5-benzyloxy-1H-indol-1-yl)glycinethylester;
N-(3-Chlor-4-pyridinyl)-N-(5-benzyloxy-1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol;
N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(5-benzyloxy-2-methyl-1H-indol-1-yl)glycinethylester;
N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(5-benzyloxy-2-methyl-1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol;
4-(5-Benzyloxy-2-methyl-1H-indol-1-yl)pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin;
2-Methyl-1-(pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ol;
2-Methyl-1-(pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ylmethylcarbamat;
2-Methyl-1-(pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ylphenylmethylcarbamat;
N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(5-methyloxy-1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol;
4-(5-Methoxy-1H-indol-1-yl)pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin;
N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(5-methyl-1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol;
4-(5-Methyl-1H-indol-1-yl)pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin;
N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(6-chlor-1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol; und
4-(6-Chlor-1H-indol-1-yl)pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und können nicht als Beschränkung der hier offengelegten Erfindung ausgelegt werden. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben, sofern nichts anderes angegeben ist.

BEISPIEL 1a

N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-3-methyl-1H-indol-1-amin

Zu 200 ml Isopropanol wurden 4-Chlor-3-fluorpyridinhydrochlorid (10 g) und 3-Methyl-1H- indol-1-amin (5,9 g) zugegeben. Das Gemisch wurde vier Stunden lang bei 90ºC gerührt, abgekühlt, dann in 500 ml Eiswasser gegossen, der pH-Wert mit Na&sub2;CO&sub3;-Lösung auf 10 eingestellt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (Gesättigte NaCl, wasserfreies MgSO&sub4;). Nach der Fihration wurde das Lösemittel verdampft; man erhielt ein Öl, das auf einer Kieselgelsäule mittels Flash-Chromatographie mit Ch&sub2;Cl&sub2; (DCM) und anschließend mit Ether/Petrolether (1:1) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereint und eingedampft; man erhielt 6,2 g Feststoft, 45ºC. Eine Probe dieses Produkts wurde aus Isopropylether/Hexanen (1:1) umkristAllisiert; man erhielt einen Feststoff, Schmp. 141-142ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;FN&sub3;: 69,69% C 5,02% H 17,42% N
Gefuden: 69,52%C 5,01%H 17,57%N

BEISPIEL 1b

N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(3-methyl-1H-indol-1-yl)glycinethylester

Zu einer Suspension von NaH (60%ig in Öl, 1,48 g) in 10 ml Dimethylformamid (DMF) bei Eisbadtemperatur wurde eine Lösung von N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-3-methyl-1H-indol-1-amin (8,5 g) in 40 ml DMF zugetropft. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch 15 Minuten lang bei Eisbadtemperatur gerührt und dann auf -20ºC gekühlt. Ethylchloracetat (3,95 ml) in 10 ml DMF wurde zugetropft. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei -20ºC gerührt, anschließend in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (ges. NaCl, wasserfreies MgSO&sub4;). Nach der Futration wurde das Lösemittel verdampft. Man erhielt ein Öl (12,2 g), das mittels HPLC mit 10% Ethylacetat/DCM auf einer Kieselgelsäule eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden eingedampft; man erhielt 6,9 g Feststoff, Schmp. 105-108ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;FN&sub3;O&sub2;: 66,04% C 5,54% H 12,84% N Gefünden: 66,00%C 5,53%H 12,81%N

BEISPIEL 1c

N-(3-Fluorpyridin-4-yl)-N-(3-methyl-1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol

Zu auf Eisbad-Temperatur gekühltem N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(3-methyl-1H-indol-1-yl)glycinethylester (5,0 g) in 100 ml Tetrahydrofüran wurde Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in Tetrahydrofüran, 30 ml) mit einer Spritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 Stunden lang gerührt. Die organischen Fraktionen wurden vereint, mit ges. NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach der Futration wurde das Lösemittel verdampft. Man erhiclt einen Feststoff (3,9 g), der mit 50% Ethylacetat/Dichlormethan mittels Hoechleistungsflüssigchromatographie (HPLC) auf einer Kieselgelsäule eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden eingedampft; Ausbeute 3,7 g Feststoff, Schmp. 123-125ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O: 67,35% C 5,65% H 14,73% N
Gefunden: 67,45% C 5,67% H 14,72% N

BEISPIEL 1d

4-(3-Methyl-1H-indol-1-yl)-pyrido[3,4-b]-1,4-oxazin

Zu einer Suspension von NaH (0,34 g) in 5 ml Dimethylformamid wurde N-(3-Fluorpyridin-4- yl)-N-(3-methyl-1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol (2,0 g) in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70ºC erhitzt und vier Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (ges. NaCl, MgSO&sub4;). Nach der Futration wurde das Lösemittel verdampft. Man erhielt ein Öl (2,8 g), das mit 50% Ethylacetat/Dichlormethan mittels HPLC auf einer Kieselgelsäule eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden eingedampft; Ausbeute 1,0 g Feststoff, Schmp. 139-141ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: 72,43% C 5,70% H 15,48% N
Gefunden: 72,37%C 5,74%H 15,76%N

BEISPIEL 2a

N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(5-benzyloxy-1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol

Zu einer auf Eisbad-Temperatur gekühlten Lösung von N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(5-benzyloxy lH-indol-1-yl)glycinethylester (18,7 g) in 100 ml Tetrahydrofüran wurde Lithiumaluminium hydrid (89,16 ml) zugetropft. Die Lösung wurde 0,5 Stunden lang gerührt, dann mit Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (ges. NaCl, MgSO&sub4;) Nach der Filtration wurde das Lösemittel verdampft. Man erhielt einen Feststoff (1,25 g), der mittels HPLC mit 50% Ethylacetat/Dichlormethan auf einer Kieselgelsäule eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden eingedampft, man erhielt 9,65 g Feststoff, Schmp. 130-132ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub2;: 70,01% C 5,34% H 11,13% N
Gefunden: 69,98% C 5,28% H 11,04% N

BEISPIEL 2b

4-(5-Benzyloxy-1H-indol-1-y1)-pyndo-[3,4-b]-1,4-oxazin

Natriumhydrid (1,0 g) wurde in Dimethylformamid (10 ml) suspendiert. Dieses Gemisch wurde auf Eisbad-Temperatur gekühlt. Eine Lösung von N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(5-benzyloxy-1H- indol-1-yl)-2-aminoethanol (8,25 g) in 100 ml Dimethylformamid wurde zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 70ºC erhitzt und 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (ges. NaCl, wasserfreies MgSO&sub4;). Nach der Futration wurde das Lösemittel eingedampft. Man erhielt einen Feststoff (12,2 g), der mittels HPLC mit 50% Ethylacetat/Dichlormethan auf einer Kieselgelsäule eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereint und ergaben 7,4 g Feststoff, der mit Ether trituriert wurde; Ausbeute 4,04 g Feststoff, Schmp. 181-183ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;: 73,93% C 5,36% H 11,75% N
Gefunden: 73,67%C 5,39%H 11,68%N

BEISPIEL3

1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-y1)-1H-indol-5-Ol

4-(5-Benzyloxy-1H-indol-1-yl)-pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin (5,0 g) in 240 ml Ethanol wurde zu einer Suspension von 10% Pd/C (0,6 g) in 10 ml Ethanol zugegeben. Dieses Gemisch wurde in einem Parr-Hydrierapparat zwei Stunden lang bei 50ºC hydriert. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, filtriert, und das Filtrat zu einem Feststoff (3,5 g) eingedampft. Dieses Produkt wurde mittels HPLC mit 5% Methanol/Dichlormethan auf einer Kieselgelsäule eluiert. Die gewunschten Fraktionen wurden zu 2,7 g Feststoff eingedampft. Davon wurden 0,9 g aus Acetonitril umkristallisiert, Ausbeute 0,62 g Feststoff, Schmp. 221-222ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;: 67,40% C 4,90% H 15,72% N
Gefünden 67,38%C 4,85%H 15,68%N

BEISPIEL4

1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol-5-ylmethylcarbamat

Kaliumcarbonat (1,3 g) wurde zu einer Lösung von 1-(Pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H-indol- 5-ol (2,0 g) in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Methylisocyanat (0,46 g) zugetropft. Man ließ das Gemisch eine Stunde lang bei Raumptemperatur reagieren. Anschließend wurde das Gemisch filtriert und zu einem Feststoff (2,8 g) eingedampft. Dieses Produkt wurde mittels HPLC mit 5% Methanol/Dichlormethan auf einer Kieselgelsäule eluiert. Die gewünschten Fraktionen wurden zu 3,2 g Feststoff eingedampft, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde; Ausbeute 1,5 g Feststoff, Schmp. 196-198ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;: 62,95% C 4,97% H 17,28% N
Gefunden: 62,95%C 4,91%H 17,30%N

BEISPIEL 5a

N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(1H-indol-1-yl)glycinethylester
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (3,6 g) in 20 ml Dimethylformamid bei 0ºC wurde eine Lösung von N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin (19 g) in 120 ml Dimethylformamid über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde zwanzig Minuten lang bei 0ºC gerührt. Nach Abkühlen des Gemischs auf -20ºC wurde eine Lösung von Ethylchloracetat (9,6 ml) in 25 ml Dimethylformamid über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei -20ºC gerührt.
Das Gemisch wurde in 400 ml Wasser gegossen, fünf Minuten lang gerührt, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet.
Nach der Filtration wurde das Lösemittel verdampft; man erhielt ein Öl (26 g), das mittels HPLC mit 10% Ethylacetat/Dichlormethan auf einer Kieselgelsäule eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereint und eingedampft; Ausbeute 13,3 g N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(1H- indol-l-yl)glycinethylester als Feststoff, Schmp. 86-87ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O&sub2;: 65,16% C 5,15% H 13,41% N
Gefunden: 65,00%C 5,14%H 13,19%N

BEISPIEL 5b

N-(3-Fluorpyridin-4-yl)-N-(1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol

Zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung, 70 ml) wurde eine Lösung von N-(3-Fluor-4-pyridinyl)-N-(1H-indol-1-yl)glycinethylester (11,4 g) in 125 ml Tetrahydrofüran über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0ºC wurden eine Ammoniumchloridlösung und anschließend 300 ml Ethylether zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zu 10 g Feststoff eingedampft; dieser wurde mittels HPLC mit Ethylacetat/Dichlormethan (1:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen wurden vereint und zu 6,1 g N-(3-Fluorpyridin-4-yl)-N-(1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol als Feststoff eingedampft, Schmp. 133-135ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;FN&sub3;O: 66,41% C 5,20% H 15,49% N
Gefunden: 66,33%C 5,22%H 15,41%N

BEISPIEL 5c

4-(1H-Indol-1-yl)-pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,8 g) in 10 ml Diemthylformamid wurde eine Lösung von N-(3-Fluorpyridin-4-yl)-N-(1H-indol-1-yl)-2-aminoethanol (4,8 g) in 100 ml Dimethyl formamid zugegeben. Nach vierstündigem Rühren bei 70ºC wurde das Gemisch in 300 ml Eiswasser gegossen, fünf Minuten lang gerührt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit gesattigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet.
Nach der Filtration wurde das Lösemittel verdampft. Man erhielt ein Öl, das mittels HPLC mit Ethylacetat/Dichlormethan (1:2) auf einer Kieselgelsäule eluiert wurde. Die gewunschten Fraktionen wurden vereint und eingedampft; man erhielt ein dickes Öl, das sich beim Stehenlassen zu 3,4 g 4-(1H-Indol-1-yl)-pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin als Feststoff verfestigte, Schmp. 108-110ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O: 71,70%C 5,21%H 16,72%N
Gefunden: 71,38%C 4,91%H 16,52%N

Claims

1.Verbindung der Formel I

in welcher

R&sub1; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl;

R&sub2; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl;

R&sub3; für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Halogen, Nitro, Aniino, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Benzyloxy oder -O- -NR&sub4;R&sub5;, wobei R&sub4; Wasserstoff oder (C&sub1; -C&sub7;)-Alkyl darstellt und R&sub5; (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl bedeutet, wobei Aryl eine Phenylgruppe ist, die entweder nicht substituiert oder mit 1 oder 2 aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder R&sub4; und R&sub5; zusammen einen aus

ausgewählten heterocyclischen Ring bilden, wobei R&sub6; für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl steht, wobei Aryl die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R&sub3; für Wasserstoff steht.

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher R&sub3; für Wasserstoff, Hydroxy Benzyloxy oder -O- -NR&sub4;R&sub5; steht, wobei R&sub5; (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl bedeutet.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 1-(Pyrido[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl)-1H- indol-5-ylmethylcarbamat handelt.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 4-(3-Methyl-1H-indol-1-yl)pyrido- [3,4-b]-1,4-oxazin handelt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.

7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit Wirksamkeit zur Erleichterung von Gedächtnisstörungen und/oder antidepressiver Wirksamkeit.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Cyclisieren einer Verbindung der Formel (IIb)

in welcher R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, in Gegenwart einer starken Base zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt;

b) wahlweise katalytische Hydrolyse einer Verbindung der Forrnel 1, in welcher R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und R&sub3; Benzyloxy ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und R&sub3; Hydroxy ist;

c) wahlweise Umsetzen einer Verbindung der Formel 1, in welcher R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und R&sub3; Hydroxy ist, mit einem Isocyanat der Formel R&sub5;-NCO, in welcher R&sub5; für (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Aryl oder Aryl- (C&sub1;-C&sub7;)-alkyl steht, wobei Aryl die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, zur Bildung einer Verbindung der Formel 1, in welcher R&sub3; die Gruppe -O- -NR&sub4;R&sub5; ist, in der R&sub5; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt; oder

d) wahlweise Umsetzen einer Verbindung der Formel 1, in welcher R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und R&sub3; Hydroxy ist, mit einer aus

ausgewählten Verbindung, wobei R&sub6;, die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, in Gegenwart eines Carbonyldiimidazols zur Bildung einer Verbindung der Formel 1, in welcher R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und R&sub3; die Gruppe -O- -NR&sub4;R&sub5; ist, in der R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Stickstoffatom einen aus der folgenden Gruppe ausgewählten heterocyclischen Ring bilden R&sub6;

wobei R&sub6; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.

9. Verbindung der Formel II

in welcher

R&sub1; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl;

R&sub2; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl;

R&sub3; für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Halogen, Nitro, Arnino, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Benzyloxy oder -O- -NR&sub4;R&sub5; , wobei R&sub4; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl darstellt, und R&sub5; (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl bedeutet, wobei Aryl die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, oder R&sub4; und R&sub5; zusammen einen aus

ausgewählten heterocyclischen Ring bilden, wobei 1",, für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl steht, wobei Aryl die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt; und R&sub7; für (CH&sub2;)&sub2;OH, CH&sub2;CO&sub2;R&sub8; oder CH&sub2; H steht, wobei R&sub8; Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;C&sub7;)-Alkyl bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz davon.