CZ282054B6 - 1-/Pyrido/3,4-b/-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indoly, meziprodukty a způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv - Google Patents
1-/Pyrido/3,4-b/-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indoly, meziprodukty a způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282054B6 CZ282054B6 CS921135A CS113592A CZ282054B6 CZ 282054 B6 CZ282054 B6 CZ 282054B6 CS 921135 A CS921135 A CS 921135A CS 113592 A CS113592 A CS 113592A CZ 282054 B6 CZ282054 B6 CZ 282054B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- pyrido
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- -1 nitro , amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 49
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 5
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 14
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 10
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- MCJIAJZZUDFPAS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-indol-1-ylamino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1F MCJIAJZZUDFPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 4
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- KREQBFDBEMMALL-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(3-methylindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C)=CN1N(CCO)C1=CC=NC=C1F KREQBFDBEMMALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISFIDZWUVYDNF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(5-phenylmethoxyindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1F OISFIDZWUVYDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- RTPPNLMLLFCHPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-indol-1-ylamino]acetate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1N(CC(=O)OCC)C1=CC=NC=C1F RTPPNLMLLFCHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- WXOFOWDUXAWGHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(3-methylindol-1-yl)amino]acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC=CC=C2N1N(CC(=O)OCC)C1=CC=NC=C1F WXOFOWDUXAWGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICJQVLQBBKYKEP-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-5-yl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C2NC=CC2=C1 ICJQVLQBBKYKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVROSZORBZVFV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloropyridin-4-yl)-(5-phenylmethoxyindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1Cl VTVROSZORBZVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKOENMCRQXIPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(2-methyl-5-phenylmethoxyindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C=1C=C2N(N(CCO)C=3C(=CN=CC=3)F)C(C)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JLKOENMCRQXIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEKCAJAYWZPFA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(5-methoxyindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1F LWEKCAJAYWZPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZZEAZOJBAMGU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(5-methylindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC(C)=CC=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1F BOZZEAZOJBAMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSFUSALAVDRRC-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloroindol-1-yl)-(3-fluoropyridin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC=C(Cl)C=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1F SRSFUSALAVDRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPIMNKBXUAJCTQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylindol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CN(N)C2=C1 PPIMNKBXUAJCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWXNVPPEXEZPT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CN=CC=C1Cl YWWXNVPPEXEZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008002 Krebs-Henseleit bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- BKAFCZZUOGOHPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(5-phenylmethoxyindol-1-yl)amino]acetate Chemical compound C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1N(CC(=O)OCC)C1=CC=NC=C1F BKAFCZZUOGOHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- VUSYGSNEEYEGGX-UHFFFAOYSA-N indol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(N)C=CC2=C1 VUSYGSNEEYEGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DLUOKQGJGMSAHA-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NN1CCOCC1 DLUOKQGJGMSAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- TWBAZCSQSDRRLC-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoropyridin-4-yl)-3-methylindol-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C)=CN1NC1=CC=NC=C1F TWBAZCSQSDRRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGZDYCLVVUVNF-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoropyridin-4-yl)indol-1-amine Chemical compound FC1=CN=CC=C1NN1C2=CC=CC=C2C=C1 FNGZDYCLVVUVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001695 norepinephrine bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Sloučeniny vzorce I, kde R.sub.1 .n.je vodík nebo nižší alkyl, R.sub.2 .n.je vodík nebo nižší alkyl a R.sub.3 .n.je vodík, nižší alkyl, halogen, nitro, amino, hydroxy, nižší alkoxy, benzyloxy nebo -O-C/O/-NR.sub.4.n.R.sub.5.n., kde R.sub.4 .n.je vodík nebo nižší alkyl a R.sub.5 .n.je nižší alkyl, aryl nebo aryl/nižší/alkyl, nebo R.sub.4 .n.a R.sub.5 .n.tvoří společně heterocyklický kruh vybraný ze skupiny uvedených vzorců, kde R.sub.6 .n.je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl/nižší/alkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Sloučeniny jsou použitelné ke zmírnění deprese a různých poruch paměti, charakterizovaných cholinergním nebo adrenergním deficitem, jako je Alzheimerova nemoc a mohou se tudíž užívat jako léčiva.ŕ
Description
Vynález se týká l-(pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indolů, postupu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů, používaných při provádění tohoto postupu přípravy uvedených sloučenin, farmaceutického prostředku, obsahujícího přinejmenším některou z této nové skupiny sloučenin, a použití uvedených sloučenin pro zmírňování různých paměťových dysfunkcí, které se vyznačují cholinergním nebo adrenergním deficitem, a/nebo použití těchto sloučenin jako antidepresív.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, je možno uvést, že v této oblasti nejsou známy žádné podobné sloučeniny, které by projevovaly stejný účinek jako sloučeniny podle předmětného vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatou předmětného vynálezu jsou nové l-(pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indoly obecného vzorce I:
(I), ve kterém znamená:
R[ atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, a
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu nebo skupinu —O—C—NR4R5
II o
ve které:
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, a
R5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady tvoří heterocyklický kruh, vybraný ze souboru, zahrnujícího
- 1 CZ 282054 B6
ve kterých:
R$ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž ve všech uvedených případech znamená arylová skupina fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, vybranými nezávisle ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atomy halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
Mezi výhodný l-(pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indol patří výše uvedená sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená atom vodíku.
Rovněž jsou podle uvedeného vynálezu výhodné l-(pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indoly výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu —O—C—NR4R5
II o
ve které R5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku.
Jako konkrétní příklad nových l-(pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indolů výše uvedeného obecného vzorce I je možno uvést:
- (pyrido[3,4-bj-1,4-oxazin-4-yl)-1 H-indol-5-yl-methylkarbamát, a
4-(3-methy 1-1 H-indol-1 -yl)-pyrido[3,4-b]-1,4-oxazin.
Podstata způsobu přípravy nových l-(pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indolů výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se:
(a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce II:
-2CZ 182054 B6
(lib) ve kterém mají Rb R2 a R3 stejný význam, jak bylo uvedeno výše, v přítomnosti silné bázické sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají Rb R2 a R3 stejný význam, jak bylo uvedeno shora, (b) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém mají Ri a R2 stejný význam, jak bylo uvedeno shora, a R3 znamená bezyloxyskupinu, podrobí katalytické hydrogenolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R| a R2 mají stejný výše uvedený význam a R3 znamená hydroxyskupinu, (c) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R! a R2 mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora, a R3 znamená hydroxyskupinu, uvede do reakce s isokyanátem obecného vzorce
Rs—NCO ve kterém R5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž arylová skupina má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu obecného vzorce
ve kterém R5 má stejný výše uvedený význam, (d) nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri aR2 mají stejný výše uvedený význam a R3 znamená hydroxyskupinu, uvede do reakce se sloučeninou
H
nebo
kde Ré má stejný výše uvedený význam, v přítomnosti karbonyldiimidazolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt a R2
-3CZ 282054 B6 mají výše uvedený význam a R3 znamená skupinu obecného vzorce
-C—NR4R5 II o ve kterém R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh, vybraný ze souboru, zahrnujícího
kde Ré má stejný význam, jak bylo uvedeno shora.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž patří sloučeniny obecného vzorce II:
ve kterém:
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu nebo skupinu —NR4R5
O ve které:
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, a
R5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo
-4CZ 282054 B6 arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady tvoří heterocyklický kruh, vybraný ze souboru, zahrnujícího
nebo
ve kterých:
R« znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části,
X znamená atom halogenu, a
R7 znamená skupinu (CH2)2OH, CH2CO2R8 nebo
O
II ch2ch kde R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, přičemž ve všech uvedených případech znamená arylová skupina fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, vybranými nezávisle ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až Ί atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atomy halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin, které představují meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro zmírňování paměťových dysfunkcí a/nebo s antidepresivní účinností, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou složku l-(pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indol obecného vzorce I podle vynálezu a vhodnou nosičovou látku.
Tyto nové l-(pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indoly obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné pro zmírňování různých paměťových dysfunkcí, které se vyznačují cholinergním nebo adrenergním deficitem, a/nebo je možno jich použít jako antidepresív. Do rozsahu předmětného vynálezu tedy rovněž náleží použití výše uvedených sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu k výše uvedeným účelům.
Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom mají v popisné části a v patentových nárocích dále definované termíny následující význam.
Termín nižší alkylová skupina označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sekundární
-5CZ 282054 B6 butylová skupina, terciární butylová skupina, a rovněž tak následující skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem: pentylová skupina, hexylová skupina a heptylová skupina.
Termínem halogen se míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Termín aryl označuje fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, halogeny a trifluormethylovou skupinu.
V popisu předmětného vynálezu a v patentových nárocích zahrnují všechny ilustrované strukturní vzorce sloučenin a jejich názvy všechny stereoisomery, optické isomery, geometrické isomery a tautomemí isomery, pokud takové isomery existují.
V dalším popisu bude postup přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I popsán podrobněji. V tomto reakčním postupu mají substituenty Rt, R2, R3, Ri a R5 stejný shora uvedený význam, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.
Při provádění postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se nejdříve sloučenina vzorce Ha:
CH3 (Ha), uvede do reakce s lithiumaluminiumhydridem nebo jiným vhodným redukčním činidlem za standardních redukčních podmínek za vzniku sloučeniny vzorce lib:
(Kb)
Tato reakce se obvykle provádí v etherickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo ether, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do 10 °C a po dobu v rozmezí od 1 do 4 hodin.
-6CZ 282054 B6
Sloučenina vzorce Ila se připraví reakcí sloučeniny vzorce III:
(ΠΙ) s ethylacetátem v přítomnosti silné bázické látky, jako je například hydrid sodný.
Získaná sloučenina vzorce lib se potom cyklizuje za použití silné bázické sloučeniny, jako je například hydrid sodný nebo terciární butoxid draselný, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterém R3 znamená atom vodíku.
Tato reakce se obvykle provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, hexamethylfosforamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě v rozmezí od asi 25 °C do asi 100 °C a po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 10 hodin.
Sloučeniny, ve kterých R3 neznamená atom vodíku, se mohou připravit následujícím způsobem
Sloučenina vzorce IV
se redukuje obdobným způsobem, jak bylo uvedeno shora, za použití lithiumaluminiumhydridu nebo jiného vhodného redukčního činidla, za vzniku sloučeniny vzorce V:
Takto získaná sloučenina vzorce V se potom cyklizuje obdobným způsobem, jak bylo uvedeno shora, čímž se získá sloučenina podle vynálezu vzorce VI:
(VI)
Sloučenina vzorce VI se potom podrobí katalytické hydrogenolýze za vzniku sloučeniny podle vynálezu vzorce VII:
(VII)
Tato hydrogenolýza se obvykle provádí v přítomnosti katalyzátoru, kterým je vzácný kov, jako například platina nebo palladium na aktivním uhlí, v prostředí nižšího alkanolu, který slouží jako rozpouštědlo, jako je například ethanol nebo isopropanol, při teplotě v rozmezí od asi 25 °C do 80 °C.
Sloučenina vzorce VII se potom uvede do reakce s isokyanátem vzorce:
-8CZ 282054 B6
R—NCO ve kterém R5 znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aryl(nižší alkyl)-skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které R3 znamená skupinu:
—O—C—NHR5
II o
Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti bázické látky, jako je například uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do 50 °C po dobu 1 až 24 hodin.
K přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 tvoří společně heterocyklický kruh, se sloučenina vzorce VII uvede do reakce se sloučeninami, vybranými ze skupiny, zahrnující:
H
v přítomnosti karbonyldiimidazolu. Tato reakce se obvykle provádí v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě asi 0 °C až 70 °C, po dobu 1 až 24 hodin.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou použitelné k léčení různých poruch paměti, které se vyznačují sníženou cholinergní nebo adrenergní funkcí, jako je Alzheimerova choroba, a ke zmírnění deprese.
Tato užitečnost se projevuje schopností uvedených sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu a tím zvyšovat hladinu acetylcholinu v mozku.
Zkouška inhibice cholinesterázy
Cholinesterázy se nacházejí v celém těle, jak v mozku, tak i v séru. Avšak pouze distribuce mozkové acetylcholinesterázy /AChE/ je ve vztahu k centrální cholinergní inervaci. Předpokládá se, že tato inervace je u pacientů, postižených Alzheimerovou chorobou, zeslabena. Podle metody, popsané dále, byla stanovena inhibice aktivity acetylcholinesterázy v krysím striatu in vitro.
Inhibice aktivity acetylcholinesterázy v krysím striatu in vitro
Acetylcholinesteráza /AChE/, která se někdy nazývá vlastní nebo specifická cholinesteráza, se nachází v nervových buňkách, kosterním svalstvu, hladkém svalstvu a v červených krvinkách. AChE se může lišit od jiných cholinesteráz specifičností substrátu a inhibitoru a oblastní distribucí. Její distribuce v mozku je ve vztahu k cholinergní inervaci a subfrakcionace ukazuje
-9CZ 282054 B6 nejvyšší hladinu v nervových zakončeních.
Všeobecně se soudí, že fyziologická úloha AChE spočívá v rychlé hydrolýze a inaktivaci acetylcholinu. Inhibitory AChE vykazují markantní cholinomimetické účinky v cholinergicky inervovaných efektorech orgánů a užívají se terapeuticky při léčení glaukomu, těžké svalové ochablosti /myasthenia gravis/ a paralytického ilea. Avšak poslední výzkumy naznačují, že inhibitory AChE mohou být užitečné při léčení Alzheimerovy demence.
Níže popsaná metoda byla použita pro zkoumání aktivity cholinesterázy podle tohoto vynálezu. Je to modifikace metody, kterou popsal Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 /1961/.
Postup:
A. Reakční činidla
1. 0,05M fosfátový pufr, pH 7,2:
/a/ 6,85 g NaH2PO4 . H2O/100 ml destilované H2O, /b/ 13,40 gNa2HPO4.7 H2O/100 ml destilované H2O, /c/ roztok /a/ se přidá k roztoku /b/ za dosažení hodnoty pH 7,2, /d/ zředit 1:10,
2. substrát v pufru:
/a/ 198 mg acetylcholinchloridu /10 mM/, /b/ doplnit do 100 ml pomocí 0,05M fosfátového pufru, pH 7,2 /činidlo 1/,
3. DTNB v pufru:
/a/ 19,8 mg 5,5-dithiobisnitrobenzoové kyseliny/DTNB//0,5 mM/, /b/ doplnit do 100 ml pomocí 0,05M fosfátového pufru, pH 7,2 /činidlo 1/,
4. 2 mM zásobní roztok testovaného léčiva se smíchá s vhodným rozpouštědlem a doplní se na objem pomocí 0,5mM DTNB /činidlo 3/. Léčiva se postupně ředí /1 : 10/ tak, že finální koncentrace /v kyvetě/je ÍO^M, sleduje se aktivita. Jsou-li účinné, stanoví se hodnoty IC50 z inhibiční účinnosti postupných koncentrací.
B. Příprava tkáně
Samci krys Wistar se dekapitují, mozky se rychle vyjmou a uvolní se corpora striata, zváží se a homogenizují v 19 objemech /přibližně 7 mg proteinu/ml/ 0,05M fosfátového pufru, pH 7,2, za použití homogenizátoru Potter-Elvehjem. Alikvotní podíl 25 mikrolitrů homogenizátu se přidá kl ml vehikula nebo k různým koncentracím testovaného léčiva apreinkubuje se 10 minut při 37 °C.
C. Test
Aktivita enzymu se měří spektrofotometrem Beckman DU-50. Tato metoda se může použít ke stanovení IC50 a pro měření kinetických konstant.
-10CZ 282054 B6
Nastavení přístroje
Kinetics Soft - Pac Module # 598273 /10/
Program # 6 Kindata:
Zdroj - Vis
Vlnová délka - 412 nm
Sipper - není
Kyvety - 2 ml kyvety, užívající 6-automatický vzorkovač
Slepá kontrola - 1 pro každou koncentraci substrátu
Interval - 15 sekund /15 nebo 30 sekund pro kinetiku/
Celkový čas - 5 minut /5 nebo 10 minut pro kinetiku/
Záznam - ano
Rozpětí - samočinná stupnice
Směrnice - vzrůstající
Výsledky - ano /poskytuje směrnice/
Faktor - 1
Činidla se přidávají do kyvet pro slepý pokus a do kyvet se vzorkem takto:
slepé: 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB,
0,8 ml pufr/substrát, kontrolní: 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB/enzym,
0,8 ml fosfátový pufr/substrát, s léčivem: 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB/léčivo/enzym,
0,8 ml fosfátový pufr/substrát,
Slepé hodnoty se stanovují pro každou zkoušku ke kontrole neenzymatické hydrolýzy substrátu a tyto hodnoty se automaticky odečítají pomocí programu kindata, dosažitelném na kinetics soft - pac modulu. Tento program rovněž vypočítává rychlost změny absorbance pro každou kyvetu.
Stanovení IC50
Koncentrace substrátu 10 mM, zředěná 1 : 2 v testu, poskytuje finální koncentraci 5 mM. Koncentrace DTNB 0,5 mM poskytuje finální koncentraci 0,25 mM směrnice kontroly - směrnice léčiva /100/ směrnice kontroly
Výsledky tohoto testu pro některé ze sloučenin podle vynálezu a pro fysostigmin /srovnávací sloučenina/jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina inhibiční koncentrace /μΜ/ AChE mozku
-/Pyrido[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl/-1 H-indol-5-yl methylkarbamát
Fysostigmin
0,054
0,006
- 11 CZ 282054 B6
Tato prospěšnost je dále demonstrována schopností uvedených sloučenin obnovovat cholinergicky sníženou paměť při testu vyhýbání se tmě /Dark Avoidance Assay/, popsanému níže.
Test vyhýbání se tmě
Při tomto testu se zkoumají myši z hlediska jejich schopnosti zapamatovat si nepříjemný podnět po dobu 24 hodin. Myš se umístí do komůrky, která obsahuje temnou přihrádku; silně rozžhavené světlo zahání myš do temné přihrádky, kde je jí pomocí kovových destiček na podlaze udělen elektrický šok. Zvíře se odstraní z testovacího zařízení a po 24 hodinách se testuje znovu schopnost zapamatovat si elektrický Šok.
Jestliže se zvířatům před jejich umístěním do testovací komůrky podá skopolamin, anticholinergní prostředek, o němž je známo, že je příčinou snížení paměti, pak po 24 hodinách zvíře vstoupí do temné přihrádky krátce po tom, co je znovu umístěno do testovací komůrky. Tento účinek skopolaminu je blokován účinnou testovanou sloučeninou, což se projevuje delším intervalem před opětovným vstupem do temné přihrádky.
Výsledky tohoto testu pro některé ze sloučenin podle vynálezu a pro tacrin a pilokarpin /srovnávací sloučeniny/ jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
| sloučenina | dávka mg/kg těl. hmot. s.c. | % zvířat, u nichž došlo k reverzi skopolaminem vyvolaného deficitu paměti |
| l-/Pyrido-[3,4-b]- | 0,01 | 27% |
| 1,4-oxazin-4-yl/-1H- | 0,03 | 20% |
| indol-5-yl methylkarbamát | 0,10 | 33% |
| Tacrin | 0,63 | 13 % |
| Pilokarpin | 5,0 | 13 % |
Uvedené sloučeniny se podávají pacientu, u něhož je potřebné zlepšení paměti, v orální, parenterální nebo intravenózní účinné dávce od asi 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Zvlášť účinné množství je asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Je samozřejmé, že pro každého jednotlivého pacienta by měl být upraven specifický dávkovači režim podle individuální potřeby a profesionálního úsudku ošetřujícího, nebo osoby, kontrolující podávání uvedené sloučeniny. Dále je samozřejmé, že zde uvedená dávkování jsou pouze příkladná a v žádném směru neomezují rozsah nebo provedení vynálezu.
Absorpce 3H-norepinefrinu v synaptosomech neporušeného krysího mozku
Tato zkouška se užívá jako biochemický screening pro sloučeniny, které zvyšují adrenergní mechanismus blokací absorpce norepinefrinu.
Mechanismus neuronové zpětné absorpce norepinefrinu /NE/ je nejdůležitější prostředek k inaktivaci NE odstraněním transmiteru ze synaptické štěrbiny. Absorpce NE se dosáhne účinným transportním systémem, který je saturovatelný, stereospecifický, má vysokou afinitu, je závislý na sodíku, jehož existence byla zjištěna jak v tkáni periferní, tak i centrální nervové soustavy. Absorpce NE je potenciálně inhibována kokainem, fenethylaminy a tricyklickými antidepresanty. Rovněž je inhibována oubainem, metabolickými inhibitory a fenoxybenzaminem. Inhibice NE klinicky použitelnými tricyklickými antidepresanty je důležitým článkem v katecholaminové hypotéze afektivních poruch a měly by být provedeny rozsáhlé studie
- 12CZ 282054 B6 souvislostí mezi strukturou a aktivitou při absorpci NE.
Existují značné místní odchylky v absorpci NE, které jsou v korelaci s endogenní hladinou NE. Hypothalamus vykazuje nejvyšší hladinu NE a největší absorpci. Absorpce synaptosomálního 3H-NE je prospěšným znakem neporušenosti noradrenergních neuronů po poškozujících experimentech, jakož i při testech sloučenin, které potencují funkci NE blokací mechanismu zpětné absorpce.
Postup
A. Pokusná zvířata: samci krys CR Wistar /100-125 g/
B. Reakční činidla
1. Bikarbonátový pufr Krebs-Henseleit, pH 7,4 /KHBB/ Připraví se 1 litr várky, obsahující následující soli:
| g/i | mM | |
| NaCl | 6,92 | 118,4 |
| KC1 | 0,35 | 4,7 |
| MgSO4.7 H2O | 0,29 | 2,2 |
| NaHCO3 | 2,10 | 24,9 |
| CaCI2 | 0,14 | 1,3 |
| Před použitím se přidá: | ||
| Dextróza | 2 mg/ml | 11,1 |
| Iproniazid | 0,30 mg/ml | 0,1 |
| fosfát |
Provzdušňuje se 60 minut 95 % O2/5 % CÓ2, ověří se pH /7,4 ± 0,1/.
2. 0,32M sacharóza: 21,9 g sacharózy doplnit do 200 ml
3. 0,1 mM zásobní roztok L/-/-norepinefrinbitartrátu se smísí s 0,01N HC1. Tento roztok se užívá k ředění specifické aktivity radioaktivně značeného NE.
4. Levo-/kruh-2,5,6-3H/-norepinefrin /40-50 Ci/mmol/ se získá zNew England Nuclear. Finální požadovaná koncentrace 3H-NE v testuje 50 mM. Ředicí faktor je 0,8; KHBB se tudíž upraví na obsah 62,5 nM [3H]-NE. Ke 100 ml KHBB se přidá:
A. 59,4 μΐ 0,1 mM NE = 59,4 nM +B. 0,31 nmol3H-NE = 3,1 nM
62,5 nM +přidaný objem, vypočítaný ze specifické aktivity 3H-NE.
5. Pro většinu testů se 1 mM zásobní roztok testované sloučeniny přidá do vhodného rozpouštědla a postupně se ředí tak, že finální koncentrace v testu je v rozmezí od 2 x 10'8 do 2 x 10‘5M. Pro každý test se užívá sedm koncentrací. Vyšší nebo nižší koncentrace mohou být užity v závislosti na účinnosti testované sloučeniny.
- 13 CZ 282054 B6
C. Příprava tkáně
Samci krys Wistar se dekapitují a mozky se rychle vyjmou. Každý neporušený mozek bez mozečku nebo hypothalamu se zváží a homogenizuje v 9 objemech ledově chladné 0,32M sacharózy za použití homogenizátoru Potter-Elvejhem. Homogenizace by měla být provedena při pohybech média čtyřmi až pěti rázy nahoru a dolů, aby se minimalizovaly synaptosomální léze. Homogenát se odstřeďuje při 1 000 g po dobu 10 minut při 0 až 4 °C. Supematant /S]/ se dekantuje a použije se pro zkoušky absorpce.
D. Test
800 μΐ KHBB, obsahující [3H]-NE μΐ vehikula nebo vhodné koncentrace léčiva
200 μΐ tkáňové suspenze
Zkumavky se inkubují při 37 °C pod atmosférou, tvořenou 95 % O2/5 % CO2 po dobu 5 minut. Pro každou zkoušku se inkubují 3 zkumavky s 20 μΐ vehikula při 0 °C v ledové lázni. Po inkubaci se všechny zkumavky okamžitě odstředí při 4 000 g 10 minut. Kapalný supematant se odsaje a peletky se rozpustí přídavkem 1 ml rozpouštědla /Triton X-100 + 50% EtOH, 1 : 4 obj./obj./. Zkumavky se energicky protřepou, dekantují se do scintilačních nádobek a počítají se impulzy v 10 ml Liquiscintní scintilační kapaliny. Účinná absorpce je rozdíl mezi cpm při 37 °C a 0 °C. Procento inhibice pro každou koncentraci léčívaje průměrem tří stanovení. Hodnoty inhibiční koncentrace /IC50/ se odvodí z log-probitové analýzy.
Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
| sloučenina | ΙΟίο/μΜ/ |
| 4-/3-Methy 1-1 H-indol-1 -y l/pyrido[3,4-b]-1,4-oxazin | 6,0 |
| Amitriptylin /srovnávací/ | 7,7 |
| Nortriptylin /srovnávací/ | 4,0 |
Účinná množství sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou podávat pacientovi kteroukoliv z různých metod, například perorálně ve formě tobolek nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenózně ve formě sterilních roztoků. Sloučeniny podle tohoto vynálezu, i když jsou samy o sobě účinné, se mohou formulovat a podávat ve formě svých farmaceuticky použitelných adičních solí, a to z důvodů jejich stálosti, možnosti krystalizace, zvýšené rozpustnosti apod.
Kyseliny, použitelné pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin podle vynálezu, zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, jakož i organické kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina šťavelová.
Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podávat perorálně, například společně s inertním ředidlem nebo s poživatelnou nosnou látkou. Mohou být uzavřeny v želatinových kapslích, nebo mohou být slisovány do tablet. Pro účely orální terapeutické aplikace se mohou účinné látky mísit s pomocnými látkami a používat ve formě tablet, pastilek, tobolek, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkací gumy apod. Tyto přípravky obsahují alespoň 0,5 % účinné sloučeniny, ale toto množství se může pohybovat v závislosti na aplikační formě a může obvykle
- 14CZ 282054 B6 činit 4 až asi 75 % hmotnostních dávkovači jednotky. Množství sloučeniny v takovém prostředku má být takové, aby se dosáhlo vhodné dávky. Výhodně se přípravky a kompozice podle vynálezu připravují tak, aby jednotková orální dávka obsahovala mezi 1,0 a 300 mg účinné látky.
Tablety, pilulky, tobolky, pastilky apod. mohou obsahovat následující složky: pojivo, jako je mikrokrystalická celulóza, arabská guma nebo želatina; pomocnou látku, jako je škrob nebo laktóza, látku usnadňující rozpad, jako je alginová kyselina, Primogel™, kukuřičný škrob apod.; lubrikant, jako je stearát hořečnatý nebo SterotexR; kluznou látku, jako je koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je sacharóza nebo sacharin, nebo aromatizující látky, jako je peprmint, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Jestliže je formou dávkovači jednotky tobolka, pak může kromě látek shora uvedených obsahovat navíc kapalnou nosnou látku, jako je mastný olej. Jiné formy dávkovačích jednotek mohou obsahovat ještě další různé látky, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, například povlaky. Tak se mohou tablety nebo pilulky povlékat cukrem, šelakem nebo jiným enterickým povlakem. Sirup může obsahovat kromě účinných látek sacharózu jako sladidlo a určité konzervační prostředky, barviva, barevné a aromatizující prostředky. Látky, používané pro přípravu těchto různých směsí, mají být farmaceuticky čisté a v používaných množstvích netoxické.
Pro účely parenterální terapeutické aplikace se mohou účinné sloučeniny podle vynálezu převádět na roztok nebo suspenzi. Tyto přípravky mají obsahovat alespoň 0,1 % uvedené sloučeniny, ale mohou obsahovat 0,5 až asi 30 % hmotnostních účinné látky. Množství účinné látky v takových kompozicích se volí tak, aby se získala vhodná dávka. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připravují tak, aby parenterální dávkovači jednotka obsahovala mezi 0,5 a 100 mg účinné látky.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, solný roztok, stálé oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální činidla, jako je benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je ethylendiamintetraoctová kyselina; pufry, jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a prostředky k úpravě tonicity, jako je chlorid sodný nebo dextróza. Přípravek pro parenterální aplikaci může být uzavřen do ampulí, použitelných injekčních stříkaček nebo lahviček ze skla nebo plastů, které obsahují násobnou dávku.
Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují:
N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/3-methyl-1 H-indol-1 -yl/-2-aminoethanol,
N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/l H-indol-1 -yl/-2-aminoethanol, /4-/3-methyl-1 H-indol-1 -yl/-pyrido[3,4-b] -1,4-oxazin,
N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-1 H-indol-1 -yl/-2-aminoethanol,
4-/1 H-indol-1 -yl/-pyrido [3,4-b]-1,4-oxazin,
4-/5-benzy loxy-1 H-indol-1 -y l/-py rido [3,4-b]-1,4-oxazin,
-/pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl/-1 H-indol-5-ol,
-/pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl/-1 H-indol-5-yl methylkarbamát, l-/pyrido-[3,4-b]-l,4-oxazin-4-yl/-2,3-dimethyl-lH-indol-5-yl heptylkarbamát,
- 15 CZ 282054 B6 l-/pyrido-[3,4-b]-l,4-oxazin-4-yl/-lH-indol-5-yl 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylkarbamát, l-/pyrido-[3,4-b]-l,4-oxazin-4-yl/-lH-indol-5-yl isopropylkarbamát,
-/pyrido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl/-1 H-indol-5-yl fenylmethylkarbamát, l-/pyrido-[3,4-b]-l,4-oxazin-4-yl/-3-ethyl-lH-indoI-5-yl piperidinylkarbamát, l-/pyrido-[3,4-b]-l,4-oxazin-4-yl/-lH-indol-5-yl morfolinylkarbamát, l-/pyrido-[3,4-b]-l,4-oxazin-4-yl/-lH-indol-5-yl 4-methylpiperazinylkarbamát,
1- /pyrido-[3,4-b]-l,4-oxazin-4-yl/-lH-indol-5-yl 4-fenylmethylpiperazinylkarbamát,
N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/lH-indol-l-yl/ glycin ethylester,
N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/l H-indol-l-yl/-2-aminoethanol,
4-/1 H-indol-1 -yl/-pyrido[3,4-b]-1,4-oxazin,
N-/3-chlor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-lH-indol-l-yl/glycin ethylester,
N-/3-chlor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-1 H-indol-1 -y l/-2-aminoethanol, ethylester N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-2-methyl-l H-indol- 1-yl/glycinu,
N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-2-methyl-lH-indol-l-yl/-2-aminoethanol,
4-/5-benzyloxy-2-methyl-lH-indol-l-yl/-pyrido[3,4-b]-l,4-oxazin,
2- methy 1-1 -/pyrido[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl/-1 H-indol-5-ol,
2-methy 1-1 -/pyrido[3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl/-1 H-indol-5-yl methyIkarbamát,
2-methy 1-1 -/pyrido[-3,4-b]-1,4-oxazin-4-yl/-1 H-indol-5-yl fenylmethylkarbamát,
N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5-methoxy-l H-indol-l-yI/-2-aminoethanol,
4-/5-methoxy-1 H-indol-1 -yl/-pyrido[3,4-b]-1,4-oxazin,
N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5-methyl-lH-indol-l-yl/-2-aminoethanol,
4-/5-methyl-1 H-indol-1 -y l/-pyrido[3,4-b]-1,4-oxazin,
N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/6-chlor-1 H-indol-1 -yl/-2-aminoethanol a
4-/6-chlor-1 H-indol-1 -yl/-pyrido[3,4-b]-l ,4-oxazin.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění tohoto vynálezu a v žádném směru jej neomezují. Všechny teploty jsou udány ve stupních celsia /°C/, pokud není uvedeno jinak.
- 16CZ 282054 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad la
N-/3-Fluor-4-pyridiny l/-3-methyl-1 H-indol-1 -amin
Ke 200 ml isopropanolu se přidalo 10 g 4-chlor-3-fluorpyridinhydrochloridu a 5,9 g 3-methyl1 H-indol-1-aminu. Směs se míchala při teplotě 90 °C čtyři hodiny, ochladila se, potom se vlila do 500 ml ledové vody, pH se upravilo pomocí roztoku Na2CO3 na 10 a provedla se extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a vysušila /nasycený NaCl, bezvodý MgSO4/. Po filtraci se odpaří rozpouštědlo, získá se olej, který se eluuje na sloupci silikagelu pomocí CH2C12 /DCM/ a potom mžikovou chromatografií směsí ether : petrolether v poměru 1:1. Žádané frakce se spojily a odpařily /45 °C/, získalo se 6,2 g pevné látky. Vzorek látky se překrystaloval z isopropyletheru a hexanu v poměru 1:1, získala se pevná látka o t.t. 141-142 °C.
Analýza:
vypočteno pro Ci4Hi2FN3: 69,69 % C, 5,02 % H, 17,42 % N, nalezeno: 69,52 % C, 5,01 % H, 17,57 % N.
Příklad lb
Ethylester N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/3-methyl-lH-indol-l-yl/glycinu
K roztoku NaH /60 % v oleji, 1,48 g/ v 10 ml dimethylformamidu /DMF/ se při teplotě ledové lázně přikapal roztok 8,5 g N-/3-fluor-4-pyridinyl/-3-methyl-lH-indol-l-aminu ve 40 ml DMF. Po ukončení přidávání se směs míchala 15 minut při teplotě ledové lázně a potom se ochladila na -20 °C. 3,95 ml ethylchloracetátu se přikapalo do 10 ml DMF. Směs se míchala při -20 °C jednu hodinu. Směs se potom vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a vysušila /nas. NaCl, bezvod. MgSO4/. Po zfiltrování se odpařilo rozpouštědlo a získalo se 12,2 g oleje, který se eluoval 10 % ethylacetát/DCM na sloupci silikagelu pomocí HPLC. Žádané frakce se odpařily, čímž se získalo 6,9 g pevné látky, t.t. 105-108 °C.
Analýza:
vypočteno pro C]8Hi8FN3O2: 66,04 % C, 5,54 % H, 12,84 % N, nalezeno: 66,00 % C, 5,53 % H, 12,81 % N.
Příklad lc
N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/3-methyl-lH-indol-l-yl/-2-aminoethanol
K 5,0 g ethylesteru N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/3-methyl-lH-indol-l-yl/glycinu ve 100 ml tetrahydrofuranu, chlazenému na teplotu ledové lázně, se přikapal injekční stříkačkou lithiumaluminiumhydrid /1M roztok v tetrahydrofuranu, 30 ml/. Reakční směs se míchala 0,5 hodiny. Směs se ochladila pomocí NH4C1 a extrahovala třikrát ethylacetátem. Organické vrstvy se spojily a promyly nasyceným NaCl a vysušily nad MgSO4. Po zfiltrování se rozpouštědlo odpařilo, získalo se 3,9 g pevné látky, která se eluovala 50 % ethylacetátu a dichlormethanu na sloupci silikagelu pomocí vysokotlaké kapalné chromatografie /HPLC/. Žádoucí frakce se odpařily a získalo se 3,7 g pevné látky, o t.t. 123-125 °C.
Analýza:
vypočteno pro Ci6Hi6FN3O: 67,35 % C, 5,65 % H, 14,73 % N, nalezeno: 67,45 % C, 5,67 % H, 14,72 % N.
- 17CZ 282054 B6
Příklad ld
4-/3-methyl-1 H-indol-1 -yl/-pyrido[3,4-b] -1,4-oxazin
K. suspenzi 0,34 g NaH v 5 ml dimethylformamidu se přidaly 2,0 g N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/3methyl-1 H-indol- l-yl/2-aminoethanolu v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřála na 70 °C a míchala se čtyři hodiny. Směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a vysušila /nas. NaCI, MgSOV. Po zfiltrování se odpařilo rozpouštědlo a získalo se 2,8 g oleje, který se eluoval směsí 50 % ethylacetátu a dichlormethanu na sloupci silikagelu pomocí HPLC. Žádané frakce se odpařily a získalo se 1,0 g pevné látky o t.t. 139-141 °C.
Analýza: vypočteno pro Ci6Hi5N3O: 72,43 % C, 5,70 % H, 15,48 % N, nalezeno: 72,37 % C, 5,74 % H, 15,76 % N.
Příklad 2a
N-/3-Fluor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-lH-indol-l-yl/-2-aminoethanol
K. roztoku 18,7 g ethylesteru N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-lH-indol-1-yl/glycinu ve 100 ml tetrahydrofuranu, chlazenému na teplotu ledové lázně, se přikapalo 89,16 ml lithiumaluminiumhydridu. Roztok se míchal 0,5 hodiny, potom se ochladil chloridem amonným a extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a vysušila /nasyc. NaCI, MgSO^. Po zfiltrování se rozpouštědlo odpařilo a získalo se 12,5 g pevné látky, která se eluovala směsí 50 % ethylacetátu a dichlormethanu na silikagelu pomocí HPLC. Žádané frakce se odpařily a získalo se 9,65 g pevné látky o t.t. 130-132 °C.
Analýza:
vypočteno pro C22H2oFN302: 70,01 % C, 5,34 % Η, 11,13 % N, nalezeno: 69,98 % C, 5,28 % Η, 11,04 % N.
Příklad 2b
4-/5-Benzyloxy-l H-indol-l-yl/-pyrido-[3,4-b]-l,4-oxazin
1,0 g Hydridu sodného se suspendoval v 10 ml dimethylformamidu a tato směs se ochladila na teplotu ledové lázně. K. suspenzi se přikapal roztok 8,25 g N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5benzyloxy-lH-indol-l-yl/-2-aminoethanolu ve 100 ml dimethylformamidu a reakční směs se potom zahřála na 70 °C a míchala se tři hodiny. Směs se ochladila, vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a vysušila /nasyc. NaCI, bezv. MgSO4/. Po zfiltrování se odpařilo rozpouštědlo a získalo se 12,2 g pevné látky, která se eluovala směsí 50 % ethylacetátu a dichlormethanu na sloupci silikagelu pomocí HPLC. Žádané frakce se odpařily a získalo se 7,4 g pevné látky, která se rozetřela s etherem, získalo se 4,04 g pevné látky o t.t. 181-183 °C.
Analýza: vypočteno pro C22Hi9N3O2: 73,93 % C, 5,36 % Η, 11,75 % N, nalezeno: 73,67 % C, 5,39 % Η, 11,68 % N.
- 18CZ 282054 B6
Příklad 3 l-/Pyrido-[3,4-b]-l,4-oxazin-4-yl/-lH-indol-5-ol
5,0 g 4-/5-benzyloxy-lH-indol-l-yl/-pyrido-[3,4-b]-l,4-oxazínu ve 240 ml ethanolu se přidalo k suspenzi 0,6 g 10 % Pd/C v 10 ml ethanolu. Směs se hydrogenovala v Parrově hydrogenační aparatuře po dobu dvou hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom ochladila, zfiltrovala a filtrát se odpařil, získalo se 3,5 g pevné látky, která se eluovala směsí 5 % methanolu a dichlormethanu na sloupci silikagelu pomocí HPLC. Žádané frakce se odpařily a získalo se 2,7 g pevné látky. 0,9 g této látky se překrystalovalo z acetonitrilu a získalo se 0,62 g pevné látky o t.t. 221-222 °C.
Analýza: vypočteno pro CI5H]3N3O2: 67,40 % C, 4,90 % H, 15,72 % N, nalezeno: 67,38 % C, 4,85 % Η, 15,68 % N.
Příklad 4
-/Pyrido-[3,4-b] -1,4-oxazin-4-y 1/-1 H-indol-5 -y 1 methylkarbamát
1,3 g Uhličitanu draselného se přidalo k roztoku 2,0 g l-/pyrido-[3,4-b]-l,4-oxazin-4-yl/-lHindol-5-olu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchala 10 minut při teplotě místnosti a potom se přidalo po kapkách 0,46 g methylisokyanátu. Reakce se nechala probíhat jednu hodinu při teplotě místnosti a potom se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil. Získalo se 2,8 g pevné látky, která se eluovala směsí 5 % methanolu a dichlormethanu na sloupci silikagelu pomocí HPLC. Žádané frakce se odpařily a získalo se 3,2 g pevné látky, která se překrystalovala z acetonitrilu, čímž se získalo 1,5 g pevné látky o t.t. 196-198 °C.
Analýza:
vypočteno pro CrH16N4O3: 62,95 % C, 4,97 % H, 17,28 % N, nalezeno: 62,95 % C, 4,91 % H, 17,30 % N.
Příklad 5 a
Ethylester N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/lH-indol-l-yl/glycinu
K suspenzi 3,6 g hydridu sodného ve 20 ml dimethylformamidu se při 0 °C přidal roztok 19 g N-/3-fluor-4-pyridinyl/-lH-indol-l-aminu ve 120 ml dimethylformamidu v průběhu patnácti minut a výsledná směs se míchala při 0 °C dvacet minut. Po ochlazení směsi na -20 °C se v průběhu patnácti minut přidal k reakční směsi roztok 9,6 ml ethylchloracetátu ve 25 mi dimethylformamidu a výsledná směs se míchala jednu hodinu při teplotě -20 °C.
Směs se vlila do 400 ml vody, míchala pět minut a potom extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasyceným roztokem NaCI a potom vysušila nad bezvodým MgSO4.
Po zfiltrování se odpařilo rozpouštědlo a získalo se 26 g oleje, který se eluoval na sloupci silikagelu směsí 10 % ethylacetátu a dichlormethanu pomocí HPLC. Žádané frakce se spojily a odpařily, získalo se 13,3 g ethylesteru N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/lH-indol-l-yl/glycinu ve formě pevné látky o t.t. 86-87 °C.
- 19CZ 282054 B6
Analýza:
vypočteno pro Ct-H16FN3O2: 65,16 % C, 5,15 % H, 13,41 %N, nalezeno: 65,00 % C, 5,14 % H, 13,19 % N.
Příklad 5 b
N-/3-Fluorpyridin-4-yl/-N-/1 H-indol-l-yl/-2-aminoethanol
K 70 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu, chlazenému na teplotu 0 °C, se v průběhu třiceti minut přidal roztok 11,4 g N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/lH-indol-l-yl/glycinu ve formě ethylesteru ve 125 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchala jednu hodinu při teplotě 0 °C, potom se k ní přidal roztok chloridu amonného a po něm 300 ml ethyletheru. Směs se zfiltrovala a filtrát se odpařil. Získalo se 10 g pevné látky, která se eluovala na sloupci silikagelu směsí ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1 : 1 pomocí HPLC. Žádané frakce se spojily a odpařily, čímž se získalo 6,1 g N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/lH-indol-l-yl/-2-aminoethanolu ve formě pevné látky o t.t. 133-135 °C.
Analýza: vypočteno pro Ci5HI4FN3O: 66,41 % C, 5,20 % H, 15,49 % N, nalezeno: 66,33 % C, 5,22 % H, 15,41 % N.
Příklad 5c
4-/lH-Indol-l-yl/-pyrido[3,4-b]-l,4-oxazin
K. suspenzi 0,8 g hydridu sodného v 10 ml dimethylformamidu se přidal roztok 4,8 g N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/lH-indol-l-yl/-2-aminoethanolu ve 100 ml dimethylformamidu. Po čtyřhodinovém míchání při 70 °C se směs vlila do 300 ml ledové vody, pět minut se míchala a potom extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a potom nasyceným roztokem NaCl a vysušila nad bezvodým MgSO4.
Po zfiltrování se rozpouštědlo odpařilo a olejový zbytek se eluoval na sloupci silikagelu směsí ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1 : 2 pomocí HPLC. Žádané frakce se spojily a odpařily na hustý olej, který stáním tuhnul. Získalo se 3,4 g 4-/lH-indol-l-yl/-pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinu ve formě pevné látky o t.t. 108-110 °C.
Analýza:
vypočteno pro C15H,3N3O: 71,70 % C, 5,21 % H, 16,72 % N, nalezeno: 71,38 % C, 4,91 % H, 16,52 % N.
-20CZ 282054 B6
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. l-(Pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indoly obecného vzorce:(I), ve kterém znamená:Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, aR3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu nebo skupinu-O-C-NR4R5IIO ve které:Rt znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, aR5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až Ί atomů uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady tvoří heterocyklický kruh, vybraný ze souboru, zahrnujícího nebo-21 CZ 282054 B6 ve kterých:znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž ve všech uvedených případech znamená arylová skupina fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, vybranými nezávisle ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atomy halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
- 2. l-(Pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-l H-indol obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Rt znamená atom vodíku.
- 3. l-(Pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indol obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu-O-C-NR4R5II ove které R5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku.
- 4. l-(Pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-l H-indol obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-(pyrido[3,4-bj-1,4-oxazin-4-yl)-l H-indol-5-yl-methylkarbamát.
- 5. l-(Pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indol obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-(3-methy 1-1 H-indol-1 -yl)-pyrido[3,4-b] -1,4-oxazin.
- 6. Farmaceutický prostředek pro zmírňování paměťových dysfunkcí a/nebo s antidepresivní účinností, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku l-(pyrido[3,4-b]l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indol obecného vzorce I podle nároku 1 a vhodnou nosičovou látku.
- 7. l-(Pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indoly obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro zmírňování paměťových dysfunkcí a/nebo s antidepresivní účinností.
- 8. Způsob přípravy l-(pyrido[3,4-b]-l,4-oxazinyl-4-yl)-lH-indolů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce lib:-22CZ 282054 B6 (Hb) ve kterém mají Rb R2 a R3 stejný význam, jak bylo uvedeno výše, v přítomnosti silné bázické sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají Ri, R2 a R3 stejný význam, jak bylo uvedeno shora, (b) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém mají Ri a R2 stejný význam, jak bylo uvedeno shora, a R3 znamená bezyloxyskupinu, podrobí katalytické hydrogenolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 mají stejný výše uvedený význam a R3 znamená hydroxyskupinu, (c) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora, a R3 znamená hydroxyskupinu, uvede do reakce s isokyanátem obecného vzorceRj-NCO ve kterém R5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž arylová skupina má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu obecného vzorce-O-C-NH-R;II ove kterém R3 má stejný výše uvedený význam, (d) nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rt a R2 mají stejný výše uvedený význam a R3 znamená hydroxyskupinu, uvede do reakce se sloučeninou-23CZ 282054 B6 nebo kde má stejný výše uvedený význam, v přítomnosti karbonyldiimidazolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt aR2 mají výše uvedený význam a R3 znamená skupinu obecného vzorce-O-C-NR4R5O ve kterém R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh, vybraný ze souboru, zahrnujícího kde Rs má stejný význam, jak bylo uvedeno shora.
- 9. Sloučenina obecného vzorce II:(Π),-24CZ 282054 B6 ve kterém:Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu nebo skupinu-O-C-NR4R5O ve které:R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, aR5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady tvoří heterocyklický kruh, vybraný ze souboru, zahrnujícího >ve kterých:Ré znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části,X znamená atom halogenu, aR7 znamená skupinu (CH2)2OH, CH2CO2R8 neboOCH2CH kde R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, přičemž ve všech uvedených případech znamená arylová skupina fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, vybranými nezávisle ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, atomy halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin, jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/684,758 US5214038A (en) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS113592A3 CS113592A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ282054B6 true CZ282054B6 (cs) | 1997-05-14 |
Family
ID=24749434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921135A CZ282054B6 (cs) | 1991-04-15 | 1992-04-14 | 1-/Pyrido/3,4-b/-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indoly, meziprodukty a způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5214038A (cs) |
| EP (1) | EP0509400B1 (cs) |
| JP (1) | JP2608359B2 (cs) |
| KR (1) | KR100201509B1 (cs) |
| AT (1) | ATE140006T1 (cs) |
| AU (1) | AU643135B2 (cs) |
| CA (1) | CA2065986C (cs) |
| CZ (1) | CZ282054B6 (cs) |
| DE (1) | DE69211892T2 (cs) |
| DK (1) | DK0509400T3 (cs) |
| ES (1) | ES2094840T3 (cs) |
| FI (1) | FI97544C (cs) |
| GR (1) | GR3020612T3 (cs) |
| HU (1) | HUT62588A (cs) |
| IE (1) | IE74907B1 (cs) |
| IL (1) | IL101589A (cs) |
| NO (1) | NO301765B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ242309A (cs) |
| PL (1) | PL168671B1 (cs) |
| RU (1) | RU2042680C1 (cs) |
| TW (1) | TW211016B (cs) |
| ZA (1) | ZA922721B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360811A (en) * | 1990-03-13 | 1994-11-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents |
| US5264442A (en) * | 1990-08-13 | 1993-11-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
| GB9225859D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5356910A (en) * | 1993-07-19 | 1994-10-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| GB0119435D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Method of treating of demyelinating diseases or conditions |
| JP4292402B2 (ja) * | 2001-09-07 | 2009-07-08 | 小野薬品工業株式会社 | インドール誘導体化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 |
| GT200500063A (es) * | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| CA2750086C (en) | 2009-01-28 | 2018-01-02 | Karus Therapeutics Limited | Scriptaid isosteres and their use in therapy |
| US9676765B2 (en) | 2012-11-07 | 2017-06-13 | Karus Therapeutics Limited | Histone deacetylase inhibitors and their use in therapy |
| ES2688815T3 (es) | 2013-05-10 | 2018-11-07 | Karus Therapeutics Limited | Inhibidores de histona desacetilasa novedosos |
| GB201419264D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201419228D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| HUE067912T2 (hu) | 2018-08-13 | 2024-11-28 | Hoffmann La Roche | Új heterociklusos vegyületek, mint monoacil-glicerin-lipáz inhibitorok |
| WO2021048242A1 (en) | 2019-09-12 | 2021-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029657A (en) * | 1976-06-14 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | 6,7-Dichloro-3,4-dihydro-2H-pyrazino(2,3-B)(1,4)oxazines |
| DE2726437A1 (de) * | 1977-06-11 | 1978-12-21 | Bayer Ag | Hydrazonfarbstoffe |
| ES2065324T3 (es) * | 1987-04-24 | 1995-02-16 | Hoechst Roussel Pharma | N-(piridinil)-1h-indol-1-aminas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. |
| US5039811A (en) * | 1987-04-24 | 1991-08-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4970218A (en) * | 1987-04-24 | 1990-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4880822A (en) * | 1987-04-24 | 1989-11-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| NZ234726A (en) * | 1989-08-02 | 1992-01-29 | Hoechst Roussel Pharma | 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles and pharmaceutical compositions |
| US4983608A (en) * | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
-
1991
- 1991-04-15 US US07/684,758 patent/US5214038A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-09 DE DE69211892T patent/DE69211892T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 DK DK92106160.2T patent/DK0509400T3/da active
- 1992-04-09 AT AT92106160T patent/ATE140006T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 EP EP92106160A patent/EP0509400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 ES ES92106160T patent/ES2094840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-10 NZ NZ242309A patent/NZ242309A/en unknown
- 1992-04-10 NZ NZ248131A patent/NZ248131A/en unknown
- 1992-04-11 TW TW081102816A patent/TW211016B/zh active
- 1992-04-13 KR KR1019920006109A patent/KR100201509B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-13 FI FI921641A patent/FI97544C/fi active
- 1992-04-14 CA CA002065986A patent/CA2065986C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 NO NO921490A patent/NO301765B1/no unknown
- 1992-04-14 CZ CS921135A patent/CZ282054B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 RU SU925011168A patent/RU2042680C1/ru active
- 1992-04-14 PL PL92294221A patent/PL168671B1/pl unknown
- 1992-04-14 AU AU14852/92A patent/AU643135B2/en not_active Ceased
- 1992-04-14 IL IL10158992A patent/IL101589A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 ZA ZA922721A patent/ZA922721B/xx unknown
- 1992-04-14 IE IE921190A patent/IE74907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 JP JP4094177A patent/JP2608359B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-15 HU HU9201290A patent/HUT62588A/hu unknown
- 1992-11-16 US US07/976,778 patent/US5276156A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-20 US US08/138,645 patent/US5519131A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-24 GR GR960401978T patent/GR3020612T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI310035B (en) | Muscarinic agonists | |
| CZ282054B6 (cs) | 1-/Pyrido/3,4-b/-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indoly, meziprodukty a způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| DE69433148T2 (de) | Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz | |
| US6552015B2 (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| EP0496314B1 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| CZ280888B6 (cs) | Aminokarbonylkarbamáty příbuzné fyzostigminu, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv | |
| CZ284591B6 (cs) | /(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5 -tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-1-ony a sloučeniny příbuzné, způsob jejich přípravy a použití | |
| US5455245A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| US5514700A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent b!indoles, compositions and use | |
| EP0471296B1 (en) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI104554B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karbamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-1H-indolien ja indoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000414 |