DE69433148T2 - Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz - Google Patents

Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Cholinesteraseinhibitor, insbesondere ein therapeutisches und/oder prophylaktisches Mittel für senile Demenz und Alzheimer-Krankheit, eine neue tricyclische, kondensierte Benzolverbindung als aktiver Wirkstoff davon, ein Salz davon und ein Vertahren zu deren Herstellung.
  • Um das Bedürfnis einer alternden Gesellschaft zu erfüllen sind verschiedene Verbindungen vorgeschlagen worden, die eine therapeutische und/oder prophylaktische Wirkung gegen senile Demenz zeigen, einschließlich natürlich vorkommendem Physostigmin, ein Cholinesteraseinhibitor, vorgeschlagen worden [z. B. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, Bd. 29, Nr. 1, S. 23–37 (1991)]. Physostigmin weist jedoch solche Nachteile wie etwa eine kurze Wirkungsdauer und starke Toxizität auf.
  • Zum anderen sind synthetische, tricyclische, kondensierte Ringverbindungen vorgeschlagen worden, die verschiedene Weisen der Cholinesterasehemmung zeigen (US-A-4 895 841, der JP-A-2(1990)-169569 entsprechend, EP-A-0 441 517, der JP-A-4(1992)-234845 entsprechend, U5-A-5 106 856).
  • Die US-A-4 895 841 offenbart ein cyclisches Aminderivat, das durch die allgemeine Formel
    Figure 00010001
    dargestellt wird, worin J
    • (a) eine substituierte oder unsubstituierte ➀ Phenylgruppe, ➁ Pyridylgruppe, ➂ Pyrazylgruppe, ➃ Chinolylgruppe, ➄ Cyclohexylgruppe, ➅ Chinoxalylgruppe oder ➆ Furylgruppe,
    • (b) eine einwertige oder zweiwertige Gruppe, die aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituiert sind; ➀ Indanyl, ➁ Indanonyl, ➂ Indenyl, ➃ Indenonyl, ➄ Indandionyl, ➅ Tetralonyl, ➆ Benzosuberonyl, ➇ Indanolyl, ➈ eine durch die Formel
      Figure 00020001
      dargestellte Gruppe,
    • (c) eine von einer cyclischen Amidverbindung abgeleitete, einwertige Gruppe,
    • (d) eine Niederalkylgruppe oder
    • (e) eine durch die Formel R1-CH=CH- (R1 stellt ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe dar) dargestellte Gruppe darstellt;
  • B eine durch die Formel -(C(R2)H)n- dargestellte Gruppe, eine durch die die Formel -CO-(C(R2)H)n- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -NR2-(C(R2)H)ndargestellte Gruppe (in diesen Formeln stellt R2 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe dar), eine durch die Formel -CO-NR4-(C(R2)H)n- dargestellte Gruppe, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt, eine durch die Formel -CH=CH-(C(R2)H)n- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -O-COO-(C(R2)H)n- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -O-CO-NH-(C(R2)H)n- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -NH-CO-(C(R2)H)n- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -CH2-CO-NH-(C(R2)H)n- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -CO-NH-(C(R2)H)n- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -C(OH)H-C(R2)H)n- dargestellte Gruppe (in den vorstehenden Formeln stellt n eine ganze Zahl von 0 bis 10 dar; R2 stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe in einer solchen Weise dar, daß die durch die Formel -(C(R2)H)n- dargestellte Alkylengruppe keinen Substituenten aufweist oder eine oder mehr Methylgruppen aufweist), eine durch die Formel =(CH-CH=CH)b- dargestellte Gruppe, worin b eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, eine durch die Formel =CH-(CH2)ndargestellte Gruppe, worin c eine ganze Zahl von 0 bis 9 darstellt, eine durch die Formel =(CH-CH)d= dargestellte Gruppe, worin d eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, eine durch die Formel =CO-CH=CH-CH2- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -CO-CH2-C(OH)H-CH2- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -C(CH3)H-CO-NH-CH2- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -CH=CH-CO-NH-(CH2)2- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -NH- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -O- dargestellte Gruppe, eine durch die Formel -S- dargestellte Gruppe, eine Dialkylaminoalkylcarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe darstellt;
    T ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom darstellt;
    Q ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom oder eine durch die Formel
    Figure 00030001
    dar-gestell Gruppe darstellt
    K ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituierte Arylalkylgruppe, eine gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituierte Cinnamylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Adamantanmethylgruppe, eine Furylmethylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Acylgruppe darstellt; q eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und
    Figure 00030002
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Genauer beschreibt dieselbe Veröffentlichung die folgenden tricyclischen, kondensierten Ringverbindungen:
  • Figure 00040001
  • Die EP-A-0 441 517 offenbart eine tricyclische Aminverbindung, die durch die Formel:
    Figure 00040002
    dargestellt wird, worin P eine Gruppe wie etwa eine N-substituierte Piperidino-1ylmethylgruppe oder eine N-substituierte Piperazino-1-ylmethylgruppe darstellt; G Kohlenstoff oder Stickstoff darstellt; E Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt; Ring A ein aromatischer Ring wie etwa Benzol, Pyridin oder Thiophen ist, und eine sie als aktiven Bestandteil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
  • Dieselbe Veröffentlichung beschreibt, daß eine Verbindung der Formel [I] mit 1H-Pyrrolo[1,2-a]indol-1-on, Cyclopento[d]indol-3-on, Cyclopento[b](benzo[b]thieno)-1-on, 1H-Pyrrolo[1,2-a](6-azaindol)-1-on oder Pyrrolo[1,2-a](thieno[2,3-b]pyrrol)-1-on als Ringsystem ABD Cholinesterasehemmaktivität besitzt und daß eine sie als aktiven Bestandteil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung das Gedächtnis bei Patienten mit Demenz oder Alzheimer-Krankheit stärkt. Genauer wird zum Beispiel eine durch die folgende Formel dargestellte Verbindung beschrieben.
  • Figure 00050001
  • Die U5-A-5 106 856 beschreibt eine durch die Formel
    Figure 00050002
    dargestellte Verbindung, worin X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe darstellt; Y ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkoxygruppe darstellt und X und Y miteinander unter Bilden einer OCH2O-Gruppe binden können. Genauer wird zum Beispiel eine durch die folgende Formel dargestellte Verbindung beschrieben.
  • Figure 00050003
  • Keine der US-A-4 895 841, EP-A-0 441 517 und US-A-5 106 856 bieten jedoch eine Offenbarung oder eine Anregung eine tricyclische, kondensierte Ringverbin dung betreffend, bei der eine N-substituierte Piperidino-1-ylmethyl- oder N-substituierte Piperidino-1-ylethylgruppe als Substituen über eine Carbonylgruppe an einen Benzolring davon gebunden ist, obschon sie tricyclische, kondensierte Ringverbindungen offenbaren, bei denen eine N-substituierte Piperidino-1ylmethyl- oder N-substituierte Piperidino-l-ylethylgruppe direkt an den heterocyclischen Ring oder nichtaromatischen Kohlenstoffring davon gebunden ist.
  • Ferner offenbart die der JP-A-54(1979)-22333 entsprechende U5-A-4 285 961 eine durch die Formel R-CO-CH R4-R7 dargestellte Verbindung, worin R eine Gruppe wie etwa eine 2-Dibenzothienylgruppe darstellt; R4 ein Atom oder eine Gruppe wie etwa H darstellt und R7 -(CH2)n-Z darstellt (n stellt eine ganze Zahl von 1 bis 3 dar; Z stellt -NR1R2 dar (R1 und R2 stellen unabhängig H oder eine C1-4-Alkylgruppe dar und R1 und R2 können zusammen unter Bilden einer C4-7-Alkylengruppe oder einer 3-Oxypentamethylengruppe binden)), als Zwischenprodukt zur Synthese einer basischen Thioetherverbindung, die antimykotische, antibakterielle, entzündungshemmende und andere Aktivitäten besitzt, bietet aber keine Offenbarung eine Cholinesterasehemmwirkung oder therapeutische und/oder prophylaktische Arzneimittelwirkung gegen senile Demenz betreffend.
  • Die der JP-A-59(1984)-167546 entsprechende EP-A-0 117 233 beschreibt eine durch die Formel
    Figure 00060001
    dargestellte Verbindung, worin Ar eine Struktur wie etwa die folgende darstellt:
    Figure 00060002
    (Z stellt eine direkte Bindung, eine -CH2-Gruppe, eine -CH2CH2-Gruppe oder eine Gruppe -O- dar); X die Aminogruppe -N(R11)(R12) darstellt, worin R11 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit einer oder mehr Gruppen substituiert ist, die aus der aus OH, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, CN und -COO-C1-4-Alkylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt, die mit Cl, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, OH, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer -COO-C1-4-Alkylgruppe substituiert ist, und R11 und R1 zusammen unter Bilden einer -CH2OCN2-Gruppe binden können;
    R12 eine der für R11 angeführten Gruppen darstellt oder R11 und R12 zusammen unter Bilden einer Alkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einer Alkylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die eine -O-Gruppe, eine -S-Gruppe oder -N(R14)- enthält, binden können; R12 und R2 zusammen unter Bilden einer Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Phenylalkylengruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einer Oxyalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Azaalkylengruppe binden können;
    R1 und R2 unabhängig eine Gruppe wie etwa eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen.
  • Insbesondere wird in dieser Literaturstelle zum Beispiel eine durch die folgende Formel dargestellte Verbindung als lichthärtende, färbende Zusammensetzung beschrieben.
  • Figure 00070001
  • Diese Veröffentlichung bietet jedoch keine Offenbarung eine Cholinesterasehemmwirkung oder therapeutische und/oder prophylaktische Wirkung gegen senile Demenz betreffend.
  • Die US-A-3 716 539 und FR-A-2 106 515 offenbaren Dibenzofuranderivate, die eine blutdrucksenkende Aktivität beziehungsweise antivirale Aktivität besitzen.
  • Chem. Abs. 101 (1984), 23414f und Chem. Abs. 53 (1959), 22521a offenbaren Phenothiazinderivate.
  • Die EP-A-0 487 071 bezieht sich auf Verbindungen, die benzokondensierte, monoheterocyclische Verbindungen umfassen, die eine Cholinesterasehemmaktivität zeigen.
  • Die EP-A-0 517 221 offenbart Acenaphthalenderivate, die zum Lindern verschiedener Gedächtnisdysfunktionen brauchbar sind, die durch ein cholinerges Defizit gekennzeichnet sind, wie etwa Alzheimer-Krankheit.
  • Zum Bewältigen des zunehmenden Auftretens von seniler Demenz besteht ein Bedarf an der Entwicklung eines ausgezeichneten therapeutischen und/oder prophylaktischen Mittels für senile Demenz, das im Vergleich mit herkömmlichen Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie eine therapeutische und/oder prophylaktische Aktivität gegen senile Demenz besitzen, eine stärkere Wirkung über einen längeren Zeitraum bei geringerer Toxizität zeigt.
  • Unter Berücksichtigung dieser Situation untersuchten die Erfinder die Bioaktivitäten und pharmakologischen Wirkungen verschiedener heterocyclischer einschließlich neuer Verbindungen und stießen auf die Tatsache, daß ein tricyclisches kondensiertes Benzolderivat mit einer einzigartigen chemischen Struktur, die durch eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkyl- oder stickstoffhaltige, gesättigte Heterocycloalkylgruppe, die an das Benzol des tricyclischen kondensierten Benzolrings über eine Carbonylgruppe gebunden ist, gekennzeichnet ist, aufgrund seiner einzigartigen chemischen Struktur unerwarteterweise eine ausgezeichnete therapeutische und/oder prophylaktische Aktivität gegen senile Demenz besitzt.
  • Die Erfinder unternahmen weitere Untersuchungen auf der Grundlage dieser Befunde und entwickelten die vorliegende Erfindung. Dementsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auf
    • (1) eine Verbindung der Formel
      Figure 00090001
      worin Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Formeln
      Figure 00090002
      besteht, worin Ring A keinen Substituenten aufweist und worin Ring B oder C gegebenenfalls durch ein Oxo und/oder C1-6-Alkyl substituiert ist und R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Formel, C1-6-Alkylcarbonyl, Benzoyl oder gegebenenfalls durch C1-4-Alkoxy substituiertes Benzyl ist; Y eine Gruppe der Formel
      Figure 00090003
      ist, worin R' (1) Benzyl, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C1-6-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyan, Amino, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Phenyl-C1-6-alkoxy und C1-4-Alkylendioxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (2) Cyclohexyl, (3) Phenyl, (4) Formyl, (S) C1-6-Alkylcarbonyl, (6) Benzoyl oder (7) C1-6-Alkoxycarbonyl oder (8) Wasserstoff ist; R'' und R''' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyan, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Phenyl-C1-4-alkoxy oder C1-4-Alkylendioxy sind; n eine ganze Zahl 2 oder 3 ist, oder ein Salz davon;
    • (2) eine Verbindung wie vorstehend beansprucht, wobei Y eine 4-Piperidinyloder 1-Piperazinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch (i) Cyclohexyl, (ii) Phenyl, (iii) Benzyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino und Cyan bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (iv) C1-6-Alkoxycarbonyl, (v) C1-6-Alkylcarbonyl, (vi) Benzoyl oder (vii) Formyl substituiert ist;
    • (3) eine Verbindung wie vorstehend beansprucht, wobei Ar aus der aus den Formeln
      Figure 00100001
      bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin Ring A, Ring B, Ring C und R6 dieselben Definitionen wie in (1) aufweisen;
    • (4) eine Verbindung gemäß Formel (I), wobei Ar 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-6-yl, 1-Formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl, 5,6-Dihydro-2(1H)-oxo-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-8-yl, 4-Oxo-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrro-lo[3,2,1-ij]chinolin-8-yl, 1,2,4,5,6,7-Hexahydro-2-oxoazepino[3,2,1-hi]indol-9-yl oder 2,3,6,7-Tetrahydro-5-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-9-yl ist;
    • (5) eine Verbindung der Formel (I), wobei Y 1-Benzyl-4-piperidinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl oder 4-Benzyl-l-piperidinyl ist;
    • (6) eine Verbindung der Formel (I), die 8-[3-[4-[(3-Methylphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[4-[(3-Chlorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[4-[(2-Methylphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on oder ein Salz davon, 8-[3-(4-[(3-Chlorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(4-Methylphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-(1-[(3-Methoxyphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(2,4-Dimethylphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-((4-Chlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij)chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[ 1-[(4-Nitrophenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(Phenylmethyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(3-Methoxyphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on oder ein Salz davon, 8-[3-(4-(Phenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[4-(Phenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on oder ein Salz davon, 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-propanon oder ein Salz davon, 1-(1-Methyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-propanon oder ein Salz davon, 1-[2-(Phenylmethyl)-2,3-dihydro-1H-benz[de]isochinolin-6-yl]-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-propanon oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(3-Fluorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(2-Hydroxyphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon ist;
    • (7) ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (1), das 1) das Umsetzen einer Verbindung der Formel Ar-H (II) worin Ar dieselbe Definition wie vorstehend angegeben aufweist, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00120001
      worin Z1 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole dieselben Definitionen wie vorstehend angegeben aufweisen, oder einem Salz davon oder 2) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00120002
      oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel Z3-Y (V)worin Z2 und Z3 Gruppen sind, die miteinander reagieren können, um entfernt zu werden, und die anderen Symbole dieselben Definitionen wie vorstehend angeführt aufweisen, oder einem Salz davon umfaßt;
    • (8) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie vorstehend definierte Verbindung enthält;
    • (9) Verwendung einer wie vorstehend definierten Verbindung oder eines pharmazeutischen annehmbaren Salzes davon als Bestandteil bei der Herstellung einer Cholinesteraseinhibitorzusammensetzung;
    • (10) eine Cholinesteraseinhibitorzusammensetzung, die eine wirksame, Cholinesterase hemmende Menge einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung oder eines pharmazeutischen annehmbaren Salzes davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger enthält;
    • (11) eine Zusammensetzung wie vorstehend angegeben zur Verwendung bei der Behandlung von seniler Demenz und/oder Alzheimer-Krankheit.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder Salze davon sind neue Verbindungen mit den strukturellen Eigenschaften, daß der Substituent:
    Figure 00130001
    bei dem die Symbole wie vorstehend definiert sind, an ein Kohlenstoffatom eines Benzolrings eines tricyclischen, kondensierten Benzolringrings einschließlich wenigstens eines heterocyclischen Rings als Ringkomponente gebunden ist und sie zeigt auf der Grundlage dieser Eigenschaften ausgezeichnete therapeutische und/oder prophylaktische Wirkungen für senile Demenz.
  • Bezüglich der vorstehenden Formeln stellt n eine ganze Zahl 2 oder 3 dar.
  • Die tricyclische, kondensierte Benzolringgruppe für Ar weist ein durch eine der vorstehend definierten Formeln dargestelltes Ringkondensationsmuster auf.
  • Ring B und C können gegebenenfalls durch ein Oxo und/oder C1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethylchlor, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl) substituiert sein.
  • R6 ist Wasserstoff, C1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethylchlor, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl), Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl), Benzoyl, Benzyl oder gegebenenfalls durch C1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy) substituiertes Benzyl.
  • Y ist wie vorstehend definiert.
  • Die C1-6-Alkylgruppe für R', R'' und R''' in der Gruppe Y ist dasselbe wie vorstehend definiert.
  • Die für R', R'' und R''' in der Gruppe Y angeführte C1-6-Alkoxygruppe wird durch Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy veranschaulicht und dies trifft auch für die C1-4-Alkoxygruppe in dem Ausdruck Phenyl-C1-4-aikoxy zu.
  • Mono- oder Di-C1-6-alkylamino für R' in der Gruppe Y kann durch Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino und Diethylamino veranschaulicht werden.
  • Die durch R' in der Gruppe 4 dargestellte C1-6-Alkylcarbonylgruppe kann durch Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl veranschaulicht werden.
  • Die durch R' in der Gruppe Y dargestellte C1-6-Alkoxycarbonylgruppe kann durch Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl veranschaulicht werden.
  • Genauer sind die folgenden, als Verbindungen (I) klassifizierten Verbindungen (und Salze davon) bevorzugt.
  • Tabelle 1
    Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • In den vorstehenden Tabellen stellt Ac eine Acetylgruppe dar, stellt Et eine Ethylgruppe dar und stellt Ph eine Phenylgruppe dar.
  • Es ist bevorzugt, daß Salze der Verbindung (I) physiologisch annehmbare Säureadduktsalze sind. Derartige Salze schließen Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und Salze mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) ein.
  • Ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung (I) oder eines Salzes davon wird hierin nachstehend im einzelnen beschrieben.
  • Obschon die folgende Beschreibung des Herstellungsverfahrens nicht nur auf die Verbindung (I) selbst, sondern auch auf das vorstehend beschriebene Salz davon anwendbar ist, wird in der nachstehenden Beschreibung auf das Salz auch als Verbindung (I) Bezug genommen.
  • Die Verbindung (I) kann durch Umsetzen einer durch die Formel Ar-H (II)dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie vorstehend aufweisen, oder eines Salzes davon und einer durch die Formel
    Figure 00530001
    dargestellten Verbindung (oder Salz davon), worin Z1 eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole dieselben Definitionen wie vorstehend aufweisen oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Die Abgangsgruppe als Z1 wird durch Halogenatome (z. B. Chlor, Brom und Iod), C1-6-Alkylsulfonyloxygruppen (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy) und C6-10-Arylsulfonyloxygruppen (z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy) veranschaulicht, wobei Halogenatomen (z. B. Chlor) und anderen der Vorzug gegeben wird.
  • Die Verbindung (II) oder ein Salz davon kann durch bekannte Verfahren oder Abänderungen davon wie etwa den in Journal of Chemical Society, 1381 (1949), Canadian Journal of Chemistry, 42, 2904 (1964), Journal of Organic Chemistry, 28, 3058 (1963), Journal of American Chemical Society, 76, 3194 (1954), 87, 1397 (1965), 88, 4061 (1966) und der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 41539/1974 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung (III) oder ein Salz davon kann durch bekannte Verfahren oder Abänderungen davon wie etwa den in Chemical Pharmaceutical Bulletin, 34, 3747–3761 (1986) und EP-A-0 378 207 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Salze der Verbindungen (II) und (III) schließen Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und Salze mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) ein.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (III) oder einem Salz davon und der Verbindung (II) oder einem Salz davon kann zum Beispiel nach Bedarf durch ihr Umsetzen in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes Lösungsmittel für Vertreter gewöhnlicher Chemikalien kann für diese Reaktion verwendet werden, so lange die Reaktion nicht beeinträchtigt wird. Derartige Lösungsmittel schließen organische Lösungsmittel wie etwa Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Pentan, Hexan, Benzol, Toluol, Nitrobenzol), halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorefihan, Tetrachlorkohlenstoff), Etherlösungsmittel (z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan), Nitroalkane (z. B. Nitromethan, Propionitril) und Schwefelkohlenstoff ein, wobei Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff und anderen der Vorzug gegeben wird. Die verwendete Lösungsmittelmenge ist normalerweise 0,5 bis 100 ml, vorzugsweise 5 bis 20 ml je mMol Verbindung (III) oder einem Salz davon. Die Reaktionstemperatur ist normalerweise –30 bis 150°C, vorzugsweise 20 bis 100°C. Die Reaktionszeit ist normalerweise 0,5 bis 72 Stunden, vorzugsweise 1 bis 16 Stunden.
  • Lewissäuren für diese Reaktion schließen Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Titanchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Bortrifluorid, Eisen(II)-chlorid, Eisen(III)-chlorid, Antimon(V)-pentachlorid, Bismut(III)-chlorid, Quecksilber(II)chlorid, Fluorwasserstoff, Schwefelsäure und Polyphosphorsäure ein, wobei Aluminiumchlorid und anderen der Vorzug gegeben wird. Die verwendete Menge Lewissäure ist normalerweise 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 2 bis 10 Mol je Mol Verbindung (III) oder einem Salz davon. Die verwendete Menge der Verbindung (II) oder eines Salzes davon ist normalerweise 1 bis 20 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol je Mol Verbindung (III) oder einem Salz davon.
  • Bei der vorstehenden Reaktion kann die Stellung, in der folgende Gruppe
    Figure 00550001
    in der Verbindung (III) oder einem Salz davon in die Verbindung (II) oder ein Salz davon eingeführt wird, jede mögliche Substititutionsstellung in Ring A sein. Wenn die Verbindung (II) oder ein Salz davon ein 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indolgerüst aufweist (vorausgesetzt, daß Ring A keinen Substituenten aufweist), wird sie hauptsächlich in die 6-Stellung eingeführt. Verbindungen mit einer Einführung in andere Stellungen (7- und 8-Stellung) können jedoch hergestellt und getrennt werden.
  • Ferner kann durch Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 00550002
    dargestellten Verbindung, wobei die Symbole dieselben Definitionen wie vorstehend aufweisen, oder eines Salzes davon und einer durch die Formel Z3-Y'' (V)dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie vorstehend aufweisen, oder eines Salzes davon eine durch die Formel
    Figure 00550003
    dargestellte Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie vorstehend angeführt aufweisen, oder ein Salz davon hergestellt werden.
  • Z2 und Z3 stellen unabhängig eine Gruppe dar, die bei deren Reaktion miteinander abgespalten werden kann.
  • Die Abgangsgruppe als Z2 wird durch Halogenatome (z. B. Chlor, Brom, Iod), C1-6-Alkylsulfonyloxygruppen (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy) und C6- 10-Arylsulfonyloxygruppen (z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy) veranschaulicht, wobei Halogenatomen der Vorzug gegeben wird. Genauer ist Z2 vorzugsweise ein Halogenatom wie etwa ein Chlor- oder Bromatom.
  • Die Abgangsgruppe als Z3 wird durch ein Wasserstoffatom, Trialkylsilylgruppen (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl) und Metallatome (z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumatome) veranschaulicht. Insbesondere wird oft ein Wasserstoffatom verwendet.
  • Salze der Verbindung (VI) werden durch dieselben Salze wie für die Verbindung (I) angeführt veranschaulicht.
  • Salze der Verbindungen (IV) und (V) schließen Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und Salze mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) ein.
  • Die zu dieser Reaktion verwendete Menge der Verbindung (V) oder eines Salzes davon ist normalerweise 1,0 bis 50,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 10,0 Mol je Mol Verbindung (IV) oder einem Salz davon. Diese Reaktion kann unter Bedingungen des Kühlens oder Erhitzens (0 bis 120°C) durchgeführt werden. Die Reaktionszeit ist normalerweise 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 16 Stunden.
  • Obschon diese Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann, kann sie bei Bedarf auch in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes Lösungsmittel kann für diese Reaktion verwendet werden, solange die Reaktion nicht beeinträchtigt wird. Derartige Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol und t-Buta nol, Ether wie etwa Dioxan, Ether und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Toluol, Benzol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Amide wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphonotriamid und Ester wie etwa Ethylacetat und Butylacetat ein. Die verwendete Lösungsmittelmenge ist normalerweise 0,5 bis 100 ml, vorzugsweise 5 bis 20 ml je mMol Verbindung (IV-a) oder einem Salz davon.
  • Diese Reaktion kann bei Bedarf in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Basen für diesen Zweck schließen anorganische Basen wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Natriumhydrid und organische Basen wie etwa Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und Triethylamin ein. Die verwendete Basenmenge ist normalerweise 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Mol je Mol Verbindung (V) oder einem Salz davon.
  • Ferner kann diese Reaktion in Gegenwart eines Iodids (z. B. Natriumiodid, Kaliumiodid, Lithiumiodid) geeignet beschleunigt werden. In diesem Fall ist die verwendete Iodidmenge normalerweise 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol je Mol Verbindung (IV) oder einem Salz davon.
  • Die Ausgangsmaterialverbindung (IV) oder ein Salz davon kann zum Beispiel durch Umsetzen einer durch die Formel Ar-H (II)dargestellten Verbindung, worin die Symbole dieselben Definitionen wie vorstehend aufweisen, oder eines Salzes davon und einer durch die Formel
    Figure 00570001
    dargestellten Verbindung, worin Z4 eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole dieselben Definitionen wie vorstehend aufweisen, oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Die Abgangsgruppe als Z4 wird durch Halogenatome (z. B. Chlor-, Brom- und Iodatome), C1-6-Aikylsulfonyloxygruppen (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyl oxy) und C6-10-Arylsulfonyloxygruppen (z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy) veranschaulicht, wobei Halogenatomen (z. B. ein Chloratom) der Vorzug gegeben wird.
  • Die Verbindung (VIII) kann durch bekannte Verfahren oder Abänderungen davon hergestellt werden.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (II) oder einem Salz davon und der Verbindung (VIII) oder einem Salz davon kann zum Beispiel unter denselben Bedingungen wie für die Reaktion zwischen der Verbindung (II) oder einem Salz davon und der Verbindung (III) oder einem Salz davon durchgeführt werden.
  • Bei der vorstehenden Reaktion kann die Stellung, in der die folgende Gruppe
    Figure 00580001
    in der Verbindung (VIII) oder einem Salz davon in die Verbindung (II) oder ein Salz davon eingeführt wird, jede mögliche Substititutionsstellung in Ring A sein. Wenn die Verbindung (II) oder ein Salz davon ein 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indolgerüst aufweist (vorausgesetzt, daß Ring A keinen Substituenten aufweist), wird sie hauptsächlich in die 6-Stellung eingeführt. Verbindungen mit einer Einführung in andere Stellungen (7- und 8-Stellung) können jedoch hergestellt und getrennt werden.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (IV) oder ein Salz davon können durch bekannte Mittel wie etwa Einengen, Änderung der Flüssigkeitseigenschaften, Wiederauflösen, Lösungsmittelextraktion, fraktionierende Destillation, Destillation, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden oder können in Form eines Reaktionsgemisches als solches ohne Isolieren als Ausgangsmaterial für das nächste Verfahren verwendet werden.
  • Die Ausgangsmaterialverbindung (V) oder ein Salz davon kann durch bekannte Verfahren oder Abwandlungen davon hergestellt werden.
  • Vorausgesetzt daß die Ausgangsmaterialverbindung bezüglich der vorstehenden Reaktionen eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine andere Gruppe als deren Substituent aufweist, kann ein derartiger Substituent eine darin eingeführte, in der Peptidchemie usw. in allgemeinem Gebrauch befindliche Schutzgruppe aufweisen. Die gewünschte Verbindung kann nach Abschluß der Reaktion bei Bedarf durch Entfernen der Schutzgruppe erhalten werden.
  • Schutzgruppen für die Aminogruppe schließen C1-6-Alkylcarbonylgruppen, die einen Substituenten aufweisen können (z. B. Formyl, Acetyl, Ethylcarbonyl), Benzoyl, C1-6-Alkyloxycarbonylgruppen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), Phenyloxycarbonylgruppen (z. B. Phenoxycarbonyl), C7_15-Aralkyloxycarbonylgruppen (z. B. Benzyloxycarbonyl, Fluorenyloxycarbonyl), Trityl und Phthaloyl ein. Substituenten für diese Schutzgruppen schließen Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), C1-6-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl) und eine Nitrogruppe ein, wobei die Anzahl der Substituenten 1 bis 3 ist.
  • Schutzgruppen für die Hydroxygruppe schließen C1-6-Alkylgruppen, die einen Substituenten aufweise können (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl), Phenyl, C1-10-Aralkylgruppen (z. B. Benzyl), C1-6-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Formyl, Acetyl, Ethylcarbonyl), Phenyloxycarbonylgruppen (z. B. Phenoxycarbonyl), C7-10-Aralkylcarbonylgruppen (z. B. Benzyloxycarbonyl), Pyranyl, Furanyl und Silyl ein. Substituenten für diese Schutzgruppen schließen Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), C1-6-Alkylgruppen, Phenyi, C7-10-Aralkylgruppen und eine Nitrogruppe ein, wobei die Anzahl der Substituenten 1 bis 4 ist.
  • Diese Schutzgruppen können durch bekannte Verfahren oder Abänderungen davon, einschließlich Behandlungen mit Säure, Base, Reduktionsmitteln, ultravioletten Strahlen, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid und Palladiumacetat entfernt werden.
  • Wenn die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I) oder (VI) oder ein Salz davon eine Acylaminogruppe aufweist, die einen Substituenten aufweisen kann, kann sie durch Deacylierung in eine Verbindung oder ein Salz davon mit einer primären oder sekundären Aminogruppe umgewandelt werden. Die Ausgangsmaterialverbindung (I) oder (VI) oder ein Salz davon mit einer Acylaminogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, kann durch bekannte Mittel wie etwa Einengen, Ändern der Flüssigkeitseigenschaften, Wiederauflösen, Lösungsmittelextraktion, fraktionierende Destillation, Destillation, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden oder kann in Form eines Reaktionsgemisches als solches ohne Isolieren als Ausgangsmaterial verwendet werden. Demgemäß wird die Verbindung (I) oder (VI) oder ein Salz davon mit einer Acylaminoverbindung, die einen Substituenten aufweisen kann, bei einer Temperatur von normalerweise 10 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 100°C in einer wäßrigen Lösung einer Säure wie etwa einer Mineralsäure (z. B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodsäure, Schwefelsäure) oder einer Base wie etwa einem Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Lithiumhydroxid) gehalten. Die verwendete Menge einer derartigen Säure oder Base ist normalerweise 1 bis 100 Mol, vorzugsweise 1 bis 40 Mol je Mol Verbindung (XII) oder einem Salz davon. Die Stärke der Säure oder Base ist normalerweise etwa 0,1 bis 10 N, vorzugsweise 2 bis 10 N. Obschon die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur schwankt, beträgt sie normalerweise 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 10 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (I) oder (VI) oder ein Salz davon mit einer primären oder sekundären Aminogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, kann eine Kohlenwasserstoffgruppe aufweisen, die einen in deren primäre oder sekundäre Aminogruppe eingeführten Substituenten aufweisen kann, um die Verbindung (I) oder (VI) oder ein Salz davon mit einer Aminogruppe zu liefern, die mit einer Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist, die einen Substituenten aufweisen kann. Die Ausgangsmaterialverbindung (I) oder (VI) oder ein Salz davon mit einer primären oder sekundären Aminogruppe kann nach dem Isolieren und Reinigen durch bekannte Mittel wie etwa Einengen, Änderung der Flüssigkeitseigenschaften, Wiederauflösen, Lösungsmittelextraktion, fraktionierende Destillation, Destillation, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie verwendet werden oder können in Form eines Reaktionsgemisches als solches ohne Isolieren als Ausgangsmaterial verwendet werden. Demgemäß kann die Verbindung (I) oder (VI) oder ein Salz davon mit einer durch eine C1-6-Alkylgruppe substituierten Aminogruppe auch durch die Reaktion zwischen der Verbindung (I) oder (VI) oder einem Salz davon mit einer primären oder sekundären Aminogruppe und einer durch die Formel R7-Z3 (XIII) dargestellten Verbindung, worin R7 eine C1-6-Alkylgruppe darstellt und Z3 eine Abgangsgruppe darstellt, hergestellt werden.
  • Die C1-6-Alkylgruppe für R7 wird durch dieselben Alkylgruppen wie vorstehend für R2, R3 oder R6 angegeben veranschaulicht.
  • Die Abgangsgruppe als Z3 wird durch Halogenatome (z. B. Chlor, Brom und Iod), C1-6-Alkylsulfonyloxygruppen (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy) und C6-10-ArYlsulfonyloxygruppen (z. B. Benzolsulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy) veranschaulicht, wobei Halogenatomen (z. B. Chlor) der Vorzug gegeben wird.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Bedarf unter Basenzusatz durchgeführt werden. Basen zu diesem Zweck schließen anorganische Basen wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Natriumhydrid und organische Basen wie etwa Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und Triethylamin ein. Jedes Lösungsmittel kann verwendet werden, solange es die Reaktion nicht stört. Derartige Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol und t-Butanol, Ether wie etwa Dioxan, Ether und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Toluol, Benzol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Amide wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphonotriamid und Ester wie etwa Ethylacetat und Butylacetat ein. Diese Reaktion kann unter Bedingungen des Kühlens (0 bis 10°C), bei Raumtemperatur (10 bis 40°C) oder unter Bedingungen des Erhitzens (40 bis 120°C) durchgeführt werden. Die Reaktionszeit ist normalerweise 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 16 Stunden. Die verwendete Menge Verbindung (XIII) ist vorzugsweise 0,3 bis 5,0 Mol je Mol Verbindung (I'), (VI) oder (IX) oder einem Salz davon mit einer primären oder sekundären Aminogruppe. Die verwendete Basenmenge ist normalerweise 1 oder mehr Mol, vorzugsweise 1,1 bis 5 Mol je Mol Verbindung (I) oder (VI) oder einem Salz davon mit einer primären oder sekundären Aminogruppe.
  • Diese Reaktion kann ferner in Gegenwart eines Iodids wie etwa Natriumiodid, Kaliumiodid oder Lithiumiodid geeignet beschleunigt werden. In diesem Fall ist die verwendete Iodidmenge normalerweise 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Mol je Mol Verbindung (XI).
  • Die Verbindung (XIII) kann durch bekannte Verfahren oder Abänderungen davon hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I) kann durch ein herkömmliches Verfahren in ein Salz umgewandelt werden, wenn sie in freier Form vorliegt, und kann in eine freie Form oder ein anderes Salz umgewandelt werden, wenn sie in Salzform vorliegt. Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann durch bekannte Verfahren wie vorstehend beschrieben isoliert und gereinigt werden. Ferner umfaßt die Verbindung (I) oder ein Salz davon auf dem Vorhandensein asymmetrischer Kohienstoffatome beruhende Stereoisomere. Diese Isomere können durch bekannte Verfahren wie vorstehend beschrieben oder andere Verfahren wie etwa fraktionierende Umkristallisation und Chromatographie mittels optisch aktiver Säulen isoliert und gereinigt werden.
  • Die Verbindung (I) oder ein Salz davon wirkt auf das Zentralnervensystem von Säugern, hemmt stark Cholinesterase und zeigt ausgezeichnete antiamnestische Wirkungen auf verschiedene, eine Amnesie auslösende Wirkungen bei Menschen oder Tieren (z. B. Mäuse). Weiter weisen die Verbindung (I) oder Salze davon eine Hemmaktivität auf die Monoamin-Wiederaufnahme (z. B. Norepinephrin, Serotonin usw.) auf und zeigen bei Menschen oder Tieren (z. B. Mäuse) eine ausgezeichnete antidepressive Aktivität usw.
  • Die Verbindung (I) oder ein Salz davon ist bei der Trennung von Wirkungen auf das Zentralnervensystem von denen auf das periphere Nervensystem verglichen mit Physostigmin außergewöhnlich hervorragend und verursacht bei einem Dosiswert eines Antidepressivums bei verlängerter Wirkungsdauer und bei niedriger Toxizität keine Wirkungen auf das periphere Nervensystem wie etwa Krämpfe, Speichelbildung, Diarrhöe usw. und sie zeigt bei der oralen Verabreichung eine ausgeprägte Wirkung. Die akute Toxizität (LD50) der Verbindung (I) oder eines Salzes davon liegt über 100 mg/kg.
  • Aus diesen Gründen dient die Verbindung der vorliegenden Erfindung gut als sicherer, die Hirnfunktion verbessernder Wirkstoff bei Säugern einschließlich Menschen.
  • Krankheiten, gegen die die Verbindung der vorliegenden Erfindung wirksam ist, schließen senile Demenz, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, Hyperkinesie und Manie ein. Die erfinderische Verbindung kann zur Prophylaxe oder Behandlung dieser Krankheiten verwendet werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann an Säuger einschließlich Menschen normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zubereitung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger oral oder nicht-oral verabreicht werden.
  • Annehmbare Dosierungsformen sind orale Zubereitungen (z. B. Pulver, Tabletten, Granulate, Kapseln) und nicht-orale Zubereitungen (z. B. Suppositorien, injizierbare Zubereitungen). Diese Zubereitungen können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Obschon die gewöhnliche tägliche Dosis in Abhängigkeit vom Typ der Erkrankung, den Symptomen und anderen Faktoren schwankt, beträgt sie 0,01 mg bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg, bevorzugter 0,5 bis 10 mg bei einem 70 kg wiegenden Erwachsenen.
  • Die vorliegende Erfindung wird hierin nachstehend mittels der folgenden Ausführungsbeispiele, Bezugsbeispiele, Formulierungsbeispiele und eines Versuchsbeispiels genauer beschrieben.
  • Die Elution bei der Säulenchromatographie bei den Versuchs- und Bezugsbeispielen wurde solange nicht anders angegeben unter Überwachung durch DSC (Dünnschichtchromatographie) ausgeführt. Bei der DSC-Überwachung wurde die DSC auf einer DSC-Platte Merck 60F254 ausgeführt, wobei das Entwicklungslösungsmittel dasselbe wie das Elutionsmittel der Säulenchromatographie war und das Nachweismittel war ein UV-Detektor. Ferner wurde 48% HBr auf den Fleck auf der DSC-Platte gesprüht, gefolgt von der thermischen Hydrolyse, wonach das Ninhydrinreagenz aufgesprüht wurde, gefolgt vom Erhitzen. Wenn die Antwort positiv ist, sollte sich eine rote bis purpurrote Farbe entwickeln. Mittels dieses Phänomens in Kombination mit dem UV-Nachweis wurde die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion bestätigt und gesammelt. Das Säulenpackmittel war solange nicht anders angegeben Merck Kieselgel 60 (70–230 Mesh).
  • „Normaltemperatur" oder „Raumtemperatur" ist allgemein als zwischen 5°C und 40°C definiert, wobei „Normaldruck" einen Druck von etwa 1 atm bedeutet. Ferner ist % solange nicht anders angegeben Gewichtsprozent und C4H4O4 bezeichnet Fumarsäure.
  • Bezugsbeispiel 1 1-Formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
    Figure 00640001
    • (1) Ein Gemisch aus 5,0 g 1-Benzoyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-5-on, 2,7 g Kaliumhydroxid, 2 ml Hydrazinhydrat und 20 ml Ethylenglykol wurde 2 Stunden auf 120°C und anschließend 3 Stunden auf 190°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemischs wurde Wasser zugefügt und das Reaktionsprodukt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Dichlormethan-Ethylacetat = 10 : 1 (Vol./Vol.)) unter Liefern von 1,9 g 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 59°C gereinigt. Elementaranalyse für C11H13N Ber.: C, 82.97; H, 8.23; N, 8.80 Gef.: C, 83.02; H, 8.18; N, 8.80
    • (2) 18 ml Ameisensäure wurden tropfenweise 6 ml Acetanhydrid zugefügt, gefolgt von 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem eine Lösung von 1,6 g vorstehend in (1) erhaltenem 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol in 2 ml Dichlormethan zugefügt worden war, wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt worden war, wurde das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde durch aufeinanderfolgende Zugaben von 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlö sung und Wasser gewaschen, wonach das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert wurde. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden aus Dichlormethan-Ether unter Liefern der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94°C umkristallisiert. Elementaranalyse für C12H13NO ; Ber.: C, 76.98; H, 7.00; N, 7.48 Gef.: C, 76.94; H, 7.01; N, 7.52
  • Bezugsbeispiel 2 3-Chlor-(1-formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-1-propanon
    Figure 00650001
  • 10 ml einer Lösung von in Bezugsbeispiel 1 erhaltenem 1-Formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol und 0,55 g 3-Chlorpropionylchlorid in 10 ml 1,2-Dichlorethan wurden 1,4 g Aluminiumchlorid portionsweise zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und das Reaktionsprodukt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan-Ethylacetat-Dichlormethan = 10 : 3 : 1 (Vol./Vol.)) unter Liefern der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 85°C gereinigt.
    Elementaranalyse für C15H16ClNO2):
    Ber.: C, 64.8?; H,5.81; N, 5.04
    Gef.: C, 64,98; H,5.84; N, 4.99
  • Bezugsbeispiel 3 3-Chlor-l-(2-oxo-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-1-propanon
    Figure 00660001
  • Unter Verwenden von 2a,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on und 3-Chlorpropionyichlorid wurde demselben Verfahren wie in Bezugsbeispiel 2 gefolgt, um die Titelverbindung als farblose, nadelige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 178°C zu liefern.
    Elementaranalyse für C14H14ClNO2
    Ber.: C, 63.76; H, 5.35; N, 5.31
    Gef.: C, 63.58; H, 5.29; N, 5.33
  • Bezugsbeispiel 4
  • Unter Verwenden bekannter tricyclischer, kondensierter, heterocyclischer Ringe und 3-Chlorpropionylchlorid wurde demselben Verfahren wie in Bezugsbeispiel 2 unter Liefern der in Tabelle 52 aufgeführten Verbindungen gefolgt.
  • Tabelle 52
    Figure 00670001
  • Tabelle 52 (Fortsetzung)
    Figure 00680001
  • Bezugsbeispiel 5 3-(1-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl)propionsäure
    Figure 00680002
  • In 208 ml konz. Salzsäure wurden 99,63 g 3-(1-Acetyl-4-piperidinyl)propionsäure suspendiert. Die Suspension wurde sechs Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter verringertem Druck auf die Hälfte eingeengt und über Nacht bei 0°C stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ethanol gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 77,9 g 3-(4-Piperidinyl)propionsäure erhalten. Von diesem Produkt wurden 77,5 g in einem Gemisch aus 360 ml Dichlormethan und 400 ml 3 N Natriumhydroxidlösung gelöst. Dem Gemisch wurden 34 ml Methylchlorcarbonat tropfenweise bei 0°C zugefügt und fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der pH der wäßrigen Schicht durch Zugabe von 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck verdampft. Dem Rückstand wurde Isopropylether-Hexan zugefügt, um 76,5 g Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 88–90°C zu liefern.
    Elementaranalyse für C10H17NO4
    Ber.: C, 55.80; H, 7.96; N,6.51
    Gef.: C, 55.69; H, 8.01; N,6.47
  • Bezugsbeispiel 6 8-(4-Chlorbutyryl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on
    Figure 00690001
  • Durch dasselbe wie in Beispiel 2 verwendete Verfahren wurden 5 g 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on und 4,15 g 4-Chlorbutyrylchlorid unter Liefern von 6,4 g Titelverbindung als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 130–131°C umgesetzt.
    Elementaranalyse für C15H16ClNO2.
    Ber.: C, 64.8?; H,5.81; N, 5.04
    Gef.: C, 64.71; H,5.88; N, 4.99
  • Beispiel 1 1-(1-Formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)piperazin-4-yl]-1-propanon
    Figure 00690002
  • Einer Suspension von 0,65 g in Bezugsbeispiel 2 erhaltenem 3-Chlor-(1-formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-1-propanon und 0,42 g Kaliumcarbonat in 20 ml Dichlormethan wurden 5 ml einer Lösung von 0,41 g 1-(Phenylmethyl)piperazin in Methanol zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert worden war, wurde dem Rückstand Wasser zugefügt und das Reaktionsprodukt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringer tem Druck abdestilliert. Die sich daraus ergebende ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat-Methanol = 10 : 1 (Vol./Vol.)) unter Liefern von 0,6 g Titelverbindung als farblose ölige Substanz gereinigt.
    Elementaranalyse für C26H31N3O2
    Ber.: C, 74.79; H, 7.48; N,10.06
    Gef.: C, 74.59; H, 7.52; N,10.03
  • Beispiel 2 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)piperazin-4-yl]-1-propanon-trihydrochlorid
    Figure 00700001
  • 10 ml einer Lösung von 0,4 g in Beispiel 1 erhaltenem 1-(1-Formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)piperazin-4-yl]-1-propanon in Methanol wurden 10 ml 3 N Salzsäure zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Methanol unter verringertem Druck abdestilliert worden war, wurde 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, um einen Lösungs-pH von etwa 10 zu erhalten und das Reaktionsprodukt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem das Produkt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurden 0,8 ml 4 N Methanol-Salzsäure zugefügt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der sich daraus ergebende Feststoff wurde aus Methanol-Ether kristallisiert, um 0,46 g Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 211°C (Zersetzung) zu liefern.
    Elementaranalyse für C25H31N3O·3HCl
    Ber.: C, 60.18; H, 6.87; N, 8.42
    Gef.: C, 59.98; H, 7.01; N, 8.22
  • Beispiel 3 3-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-1-(1-formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-1-propanon
    Figure 00710001
  • 10 ml einer Lösung von 0,8 g in Bezugsbeispiel 1 erhaltenem 1-Formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol und 1,2 g 3-(1-Acetylpiperidin-4-yl)propionylchlorid in 1,2-Dichlorethan wurden portionsweise 2,0 g Aluminiumchlorid zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat-Methanol = 20 : 1 (Vol./Vol.)) unter Liefern von 1,0 g Titelverbindung als viskose, ölige Substanz gereinigt.
    Elementaranalyse für C22H28N2O3
    Ber.: C, 71.71; H, 7.66; N, 7.60
    Gef.: C, 71.47; H, 7.58; N, 7.57
  • Beispiel 4 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-propanon-dihydrochlorid
    Figure 00710002
  • Ein Gemisch aus 0,4 g in Beispiel 3 erhaltenem 3-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-1-(1-formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-1-propanon und 10 ml konzentrierter Salzsäure wurde erhitzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem die konzentrierte Salzsäure unter verringertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in Wasser gelöst und es wurde 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, um einen Lösungs-pN von etwa 11 zu erhalten. Das Reaktionsprdukt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem das Produkt ü ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Die sich daraus ergebende ölige Substanz wurde in 10 ml Ethanol gelöst, wonach 0,2 g Kaliumcarbonat zugefügt wurden, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 2 ml einer Ethanollösung von 0,17 g Benzylbromid. Nachdem das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Nachdem dem Rückstand Wasser hinzugefügt worden war, wurde das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Die sich daraus ergebende ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Dichlormethan-Ethylacetat = 2 : 1 (Vol./Vol.)) unter Liefern der freien Basenform der Titelverbindung als farblose, ölige Substanz gereinigt. Nachdem der öligen Substanz 0,6 ml 4 N Methanol-Salzsäure hinzugefügt worden waren, wurde das Lösungsmittel unter Liefern von 0,36 g Titelverbindung als amorphes Pulver abdestilliert.
    Elementaranalyse für C26H32N2O·2HCl
    Ber.: C, 67.6?; H, 7.43; N, 6.07
    Gef.: C, 67.43; H, 7.44; N, 6.02
  • Beispiel 5 1-[1-(Phenylmethyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol]-6-yl]-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-propanon-fumarat
    Figure 00720001
  • 10 ml einer Lösung von 0,5 g 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-propanon in Ethanol wurden 0,23 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 2 ml einer Ethanollösung von 0,22 g Benzylbromid. Nachdem das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Nachdem dem Rückstand Wasser zugefügt worden war, wurde das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem der Extrakt über was serfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Die sich daraus ergebende ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat-Methanol = 40 : 1 (Vol./Vol.)) unter Liefern von 0,47 g der freien Basenform der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 146°C gereinigt.
    Elementaranalyse für C33H38N2O:
    Ber.: C, 82.80; H, 8.00; N, 5.85
    Gef.: C, 82.71; H, 8.02; N, 5.74
  • 5 ml einer Lösung der sich daraus ergebenden Kristalle in Dichlormethan wurde eine Lösung von 114 mg Fumarsäure in 5 ml Methanol zugefügt, wonach das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert wurde, um 0,53 g Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166°C zu liefern.
    Elementaranalyse für C33H38N2O·C4H4O4·1/2H2O:
    Ber.: C, 73.61; H, 7.18; N, 4.64
    Gef.: C, 73.43; H, 7.04; N, 4.71
  • Beispiel 6
  • Demselben Verfahren wie in Beispiel 6 wurde unter Liefern der in Tabelle 53 aufgeführten Verbindungen gefolgt.
  • Tabelle 53
    Figure 00740001
  • Beispiel 7 1-(1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)-piperidin-4-yl]-1-propan-fumarat
    Figure 00740002
  • 10 ml einer Lösung von 0,5 g 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-propanon in Dichlormethan wurden 0,14 g Acetanhydrid zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem dem Reaktionsgemisch 20 ml 5%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt worden war, wurde das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat-Methanol = 20 : 1 (Vol./Vol.)) unter Liefern von 0,48 g der freien Ba senform der Titelverbindung als farbloses Pulver gereinigt. 5 ml einer Lösung des sich daraus ergebenden Pulvers in Dichlormethan wurden 5 ml einer Lösung von 0,13 g Fumarsäure in Methanol zugefügt, wonach das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestiiliert wurde, um 0,54 g Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175°C zu liefern.
    Elementaranalyse für C28H34N2O2·C4H4O4
    Ber.: C,70.31;H,7.01;N,5.12
    Gef.: C, 70.11; H, 7.16; N,5.13
  • Beispiel 8 1-(2-Oxo-2a,3,4,5-tetrahydro-lh-benz[cd]indol-6-yl)-3-[4-(phenylmethyl)piperazin-l-yl]-1-propanon-dihydrochlorid
    Figure 00750001
  • Unter Verwenden der in Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung wurde demselben Verfahren wie in Beispiel 1 unter Liefern der freien Basenform der Titelverbindung gefolgt, die durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren in das Dihydrochlorid umgewandelt wurde, um die Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 188°C zu liefern.
    Elementaranalyse für C25H29N3O2·2HCl
    Ber.: C, 63.02; H, 6.56; N, 8.82
    Gef.: C, 62.88; H, 6.57; N, 8,75
  • Bezugsbeispiel 8 (nicht beansprucht) 1-(3-Carbazolyl)-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-propanon-hydrochlorid
    Figure 00750002
  • Einer Lösung von 0,7 g in Beispiel 12 erhaltenem 1-(3-Carbazolyl)-3-(piperidin-4-yl)-1-propanon in einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid-Dichlormethan (3/1, Vol./Vol.)) wurden 0,41 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 15 Minuten Rühren bei 15°C. Anschließend wurde eine Lösung von 0,37 g Benzylbromid in 3 ml Dichlormethan tropfenweise zugefügt, gefolgt von 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurden 30 ml destilliertes Wasser und 30 ml Dichlormethan zugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Liefern von Kristallen abdestilliert, die unter verringertem Druck unter Liefern von 0,69 g der freien Base der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 158°C getrocknet wurden.
  • Ein Anteil von 0,55 g dieser freien Basenform wurde in Methanol gelöst und es wurden 5 ml 4 N Methanol-Salzsäure zugefügt, wonach das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Liefern eines Feststoffs abdestilliert wurde, der mit Ethanol unter Liefern von 0,52 g Titelverbindung als hellblaue Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 208°C gewaschen wurde.
    Elementaranalyse für C27H28N2O·HCl·1/2H2O
    Ber.: C, 73.37; H, 6.84; N; 6.34
    Gef.: C, 73.46; H, 6.77; N, 6.46
  • Beispiel 9 3-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-1-(1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-1-propanon
    Figure 00760001
    • 1) Unter Verwenden von 17 g 1-Formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (Verbindung des Bezugsbeispiels 1) wurde demselben Verfahren wie in Beispiel 3 gefolgt, um 20 g 3-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-1-(1-formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-1-propanon zu liefern.
    • 2) Ein Gemisch aus 150 ml Methanollösung von 20 g in vorstehend 1) erhaltener Verbindung und 150 ml 10% Salzsäure wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Methanol unter verringertem Druck abdestilliert wor den war, wurde 10% wäßrige Natriumhydroxidlösung unter Erhalten eines Lösungs-pH von etwa 10 zugefügt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem das Produkt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Liefern von 17 g rohen Kristallen der Titelverbindung abdestilliert, die aus Dichlormethan-Ether umkristallisiert wurden, um 9,8 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169°C zu liefern. Elementaranalyse für C21H28N2O2 Ber.: C, 74.08; H, 8.29; N, 8.23 Gef.: C, 73.79; H, 8.33; N, 8.12
  • Beispiel 10 1-(1-Ethyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-propanonfumarat
    Figure 00770001
    • 1) 10 ml einer Suspension von 1,0 g 3-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-1-(1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-1-propanon, 2,3 g Ethyliodid und 0,53 g Kaliumcarbonat in Ethanol wurden 12 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert worden war, wurde dem Rückstand Wasser zugefügt, wonach das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nachdem der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat) unter Liefern von 0,82 g 3-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-1-(1-ethyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-1-propanon als farblose, ölige Substanz gereinigt. Elementaranalyse für C23H32N2O2: Ber.: C, 74.96; H, 8.75; N, 7.60 Gef.: C, 74.88; H, 8.74; N, 7.62
    • 2) Unter Verwenden von 0,75 g in vorstehend 1) erhaltener Verbindung wurde demselben Verfahren wie in Beispiel 4 gefolgt, um 0,65 g der freien Basenform der Titelverbindung zu ergeben. 5 ml einer Lösung der sich daraus ergebenden 0,65 g freie Basenform in Dichlormethan wurden 5 ml einer Lösung von 0,18 g Fumarsäure in Methanol zugefügt, wonach das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Liefern von Kristallen abdestilliert wurde, die aus Ethanol umkristallisiert wurden, um 0,68 g Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178°C zu liefern. Elementaranalyse für C28H36N2O·C4H4O4·3/2H2O: Ber.: C, 68.67; H, 7.74; N, 5.01 Gef.: C, 69.05; H, 7.50; N, 5.26
  • Beispiel 11
  • Unter Verwenden der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung wurde demselben Verfahren wie in Beispiel 10 unter Liefern der in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen gefolgt.
  • Figure 00790001
  • Beispiel 12
  • Unter Verwenden der in Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung wurde demselben Verfahren wie in Beispiel 1 unter Liefern der in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen gefolgt.
  • Tabelle 3
    Figure 00800001
  • Tabelle 55 (Fortsetzung)
    Figure 00810001
  • Bezugsbeispiel 7 (nicht beansprucht) 1-(2-Oxo-1H-benz[cd]indol-6-yl))-3-[4-(phenylmethyl)piperazin-l-yl]-1-propanon-dihydrochlorid
    Figure 00810002
    • 1) Unter Verwenden von 7,5 g Benz[cd]indol-2(1H)-on und 6,2 g 3-Chlorpropionylchlorid wurde demselben Verfahren wie in Bezugsbeispiel 2 gefolgt, um 4,8 g eines ungefähren 1 : 1-Gemisches aus 3-Chlor-l-(2-oxo-1H-benz[cd]indol-6-yl)-1-propanon und unumgesetztem Benz[cd]indol-2(1H)-on zu liefern.
    • 2) Einer Lösung von 1,0 g des in vorstehend 1) erhaltenen Gemisches in einem Gemisch aus Dimethylformamid-Dichlormethan (2 ml/20 ml) wurden 0,68 g 1-Benzylpiperazin und 0,34 g Kaliumcarbonat zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert worden war, wurde dem Rückstand Wasser zugefügt, wonach das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nachdem der Extrakt über wassertreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie [Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat -Methanol = 10 : 1 (Vol./Vol.)] unter Liefern einer das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktion gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Liefern von 0,52 g der freien Basenform der Titelverbindung als farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210°C abdestilliert, das anschließend durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren unter Liefern von 0,51 g Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 170°C in das Dihydrochlorid umgewandelt wurde. Elementaranalyse für C25H26N3O·2HCl·3/2H2O: Ber.: C 60,12; H 6,05; N 8,41 Gef.: C 60,17; N 6,25; N 8,19
  • Beispiel 13
  • Demselben Verfahren wie in Bezugsbeispiel 7 wurde unter Liefern der in Tabelle 4 aufgeführten Verbindung gefolgt.
  • Tabelle 4
    Figure 00820001
  • Beispiel 14
  • Unter Verwenden von in Beispiel 4 erhaltenem 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)piperazin-4-yl]-1-propanon wurde demselben Verfahren wie in Beispiel 7 gefolgt, um die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen zu liefern.
  • Tabelle 5
    Figure 00830001
  • Beispiel 15 8-[3-(4-Formyl-1-piperazinyl)-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-chinolin-2(1H)-on
    Figure 00830002
  • Durch dasselbe wie in Beispiel 1 verwendete Verfahren wurden 13,8 g in Bezugsbeispiel 6 als Verbindung 2 beschriebenes 8-(3-Chlorpropionyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on und 7,8 g 1-Piperazincarbaldehyd unter Liefern von 11,0 g Titelverbindung als farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 143–147° umgesetzt.
    Elementaranalyse für C19H23N3O3)
    Ber.: C, 66.84; H, 6.79; N, 7.2.31
    Gef.: C, 66.69; H, 6.79; N,12.07
  • Beispiel 16 8-[3-(1-Piperazinyl)-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on
    Figure 00840001
  • 30 ml 9,0 g in Beispiel 21 erhaltenes 8-[3-(4-Formyl-l-piperazinyl)-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on enthaltendem Methanol wurden 10 ml konz. Salzsäure zugefügt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Die restliche wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxidlösung zur Extraktion mit Dichlormethan auf etwa pH 11 eingestellt. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Liefern von 6,3 g Titelverbindung als amorphes Pulver verdampft.
    Elementaranalyse für C18H23N3O2
    Ber.: C, 68.98; H, 7.40; N,13.41
    Gef.: C, 69.02; H, 7.38; N,13.25
  • Beispiel 17 8-[3-[4-[(2-Methylphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on-dihydrochlorid
    Figure 00840002
  • In 10 ml Dichlormethan wurden 0,34 g in Beispiel 22 erhaltenes 8-[3-(1-Piperazinyl)-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on und 0,19 mg 2-Methylbenzylbromid suspendiert. Die Suspension wurde sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 10%iger wäßriger Salzsäurelösung gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxidlösung zur Extraktion mit Dichlormethan auf pH 11 eingestellt. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde anschließend durch Kiesel gel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat-Methanol = 10 : 1 (Vol./Vol.)) unter Liefern von 0,32 g farbloser öliger Titelverbindung in freier Form gereinigt. Dieser öligen Substanz wurden 0,5 ml 4 N methanolische Salzsäure zugefügt, gefolgt vom Verdampfen des Lösungsmittels. Die Titelverbindung (als Dihydrochlorid) wurde auf diese Weise in einer Ausbeute von 0,34 g als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 205–208°C erhalten.
    Elementaranalyse für C26H31N3O2·2HCl·H2O
    Ber.: C, 61.41; H, 6.94; N, 8.26
    Gef.: C, 61.64; H, 6.76; N, 8.25
  • Beispiel 18 8-[3-(4-Formyl-l-piperazinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on
    Figure 00850001
  • Durch dasselbe wie in Beispiel 1 verwendete Verfahren wurden 20,0 g in Beispiel 6 als Verbindung 1 beschriebenes 8-(3-Chlorpropionyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on und 11,4 g 1-Piperazincarbaldehyd unter Liefern von 20,4 g Titelverbindung als farbloses Pulver umgesetzt.
    Elementaranalyse für C19H23N3O3
    Ber.: C, 66.84; H, 6.79; N,12.31
    Gef.: C, 66.79; H, 6.58; N,12.05
  • Beispiel 19 8-[3-(1-Piperazinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on
    Figure 00850002
  • Von dem in Beispiel 24 erhaltenen 8-[3-(4-Formyl-l-piperazinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on wurden 20 g durch dasselbe wie in Beispiel 22 angewendete Verfahren unter Liefern von 14,0 g Titelverbindung als farbloses Pulver umgesetzt.
    Elementaranalyse für C18H23N3O2
    Ber.: C, 68.98; H, 7.40; N,13.41
    Gef.: C, 68.69; H, 7.29; N,13.27
  • Beispiel 20 8-[3-(1-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on
    Figure 00860001
  • 109 ml Thionylchlorid wurden 65,6 g in Beispiel 7 erhaltene 3-(1-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl)propionsäure in kleinen Portionen bei 0–5°C zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 20 Minuten bei 0–5C° gerührt. Nachdem das Thionylchlorid unter verringertem Druck verdampft worden war, wurden der Rückstand und 43,3 g 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 unter Liefern von 34,0 g Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 139–140°C umgesetzt.
    Elementaranalyse für C21H26N2O4
    Ber.: C, 68.09; H, 7.07; N, 7.56
    Gef.: C, 68.21; H, 7,01; N, 7.29
  • Beispiel 21 8-[3-(4-Piperidinyl)-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on
    Figure 00860002
  • In einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 400 ml konz. Salzsäure wurden 34,0 g in Beispiel 26 erhaltenes 8-[3-(1-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on gelöst. Die Lösung wurde 16 Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Methanol unter verringertem Druck verdampft. Der durch Zugabe von 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8–9 eingestellte Rückstand wurde jedes Mal zweimal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Diethylether-Ethylacetat unter Liefern von 28,3 g Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 114–116°C kristallisiert.
    Elementaranalyse für C19H24N2O2
    Ber.: C, 73.05; H, 7.74; N, 8.97
    Gef.: C, 73.21; H, 7.65; N, 8.99
  • Beispiel 22 8-[3-(1-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on
    Figure 00870001
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 20 wurden in Beispiel 6 erhaltene 3-(1-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl)propionsäure und das wohlbekannte 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on unter Liefern der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140–141°C umgesetzt.
    Elementaranalyse für C21H26N2O4
    Ber.: C, 68.09; H, 7.07; N, 7.56
    Gef.: C, 68.00; H, 7.12; N, 7,73
  • Beispiel 23 8-[3-(4-Piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on
    Figure 00880001
  • Durch dasselbe Vertahren wie in Beispiel 21 wurde in Beispiel 22 erhaltenes 8-[3-(1-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on unter Liefern der Titelverbindung als farblose, ölige Substanz umgesetzt.
    Elementaranalyse für C19H24N2O2
    Ber.: C, 73.05; H, 7.74; N, 8.97
    Gef.: C, 73.10; H, 7.58; N, 8.73
  • Beispiel 24
  • Unter Verwenden der in Beispiel 16 oder 19 erhaltenen Verbindungen wurde demselben Verfahren wie in Beispiel 17 gefolgt, um die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen 1–36, 66–71 (Verfahren A) zu liefern. Unter Verwenden der in Beispiel 21 oder 23 erhaltenen Verbindung wurde demselben Verfahren wie in Bezugsbeispiel 8 gefolgt um die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen 37–65, 72-76 (Vertahren B) zu liefern.
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Beispiel 25
  • Unter Verwenden der in Bezugsbeispiel 4 oder 6 erhaltenen Verbindung wurde demselben Vertahren wie in Beispiel 1 unter Liefern der in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen 1–10 gefolgt.
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Beispiel 26
  • Unter Verwenden der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung wurde dem Verfahren in Beispiel 2 unter Liefern der in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen gefolgt.
  • Tabelle 7
    Figure 01040001
  • Beispiel 27 1-(6,7-Dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin-3-yl)-3-[4-(phenylmethyl-l-piperidinyl]-1-propanon-dihydrochlorid
    Figure 01040002
  • Unter Verwenden der Verbindung Nr. 10 in Beispiel 25 wurde demselben Verfahren wie in Beispiel 2 unter Liefern der Titelverbindung als amorphes Pulver gefolgt.
    Elementaranalyse für C29H32N2O·2HCl·2H2O
    Ber.: C, 65.28; H, 7.18; N, 5.25
    Gef.: C, 65.22; H, 7.08; N, 5.08
  • Beispiel 28
  • Unter Verwenden der in Beispiel 26 oder 27 erhaltenen Verbindung wurde demselben Verfahren wie in Beispiel 4 (Verfahren A) oder Beispiel 6 (Verfahren B) unter Liefern der in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen gefolgt.
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Beispiel 29 1-(10-Acetyl-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-2-yl)-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-propanon-hydrochlorid
    Figure 01080001
  • Unter Verwenden der bekannten Verbindung 10-Acetyl-10,11-dihydrodibenz[b,f]-[1,4]oxazepin wurde denselben Verfahren wie in Beispiel 3 und anschließend Beispiel 4 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver gefolgt.
    Elementaranalyse für C30H32N2O3·HCl
    Ber.: C, 71.35; H, 6.59; N, 5.55
    Gef.: C, 71.21; H, 6.63; N, 5.50
  • Beispiel 30 1-(10,11-Dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-2-yl)-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-propanon-dihydrochlorid
    Figure 01080002
  • Unter Verwenden von in Beispiel 35 erhaltenem 1-(10-Acetyl-10,11-dihydrodibenz[b,f](1,4]oxazepin-2-yl)-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-propanonhydrochlorid wurde demselben Verfahren wie in Beispiel 12 unter Liefern der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 144–147°C (Zersetzung) gefolgt.
    Elementaranalyse für C28H30N2O2·2HCl·3/2H2O
    Ber.: C, 63.88; H, 6.70; N, 5.32
    Gef.: C, 63.98; H, 6.48; N, 5.44
  • Beispiel 31
  • Unter Verwenden der bekannten Verbindungen wurde denselben Verfahren wie in Beispiel 3 und anschließend Beispiel 4 unter Liefern der in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen gefolgt.
  • [Tabelle 9]
    Figure 01090001
  • Formulierungsbeispiel 1
    • (1) 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-6-yl-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-propanon-dihydrochlorid (Verbindung des Beispiels 4) 1 g
    • (2) Lactose 197 g
    • (3) Maisstärke 50 g
    • (4) Magnesiumstearat 2 g
  • 1 g Verbindung (1), 197 g Lactose (2) und 20 g Maisstärke (3) wurden gleichförmig gemischt und mit einer Paste granuliert, die aus 15 g Maisstärke und 25 ml Wasser hergestellt worden war. Nachdem 15 g Maisstärke und 2 g Magnesiumstearat (4) zugefügt worden waren, wurde das Granulat unter Verwenden einer Tablettenpresse verpreßt, um 2000 Tabletten zu liefern, die 0,5 mg Verbindung (1) je Tablette enthielten und einen Durchmesser von 3 mm aufwiesen.
  • Formulierungsbeispiel 2
    • (1) 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indoi-6-yl-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-propanon-dihydrochlorid (Verbindung des Beispiels 4) 2 g
    • (2) Lactose 197 g
    • (3) Maisstärke 50 g
    • (4) Magnesiumstearat 2 g
  • 2 g Verbindung (1), 197 g Lactose (2) und 20 g Maisstärke (3) wurden gleichförmig gemischt und mit einer Paste granuliert, die aus 15 g Maisstärke und 25 ml Wasser hergestellt worden war. Nachdem 15 g Maisstärke und 2 g Magnesiumstearat (4) zugefügt worden waren, wurde das Granulat unter Verwenden einer Tablettenpresse verpreßt, um 2000 Tabletten zu liefern, die 1,0 mg Verbindung (1) je Tablette enthielten und einen Durchmesser von 3 mm aufwiesen.
  • Versuchsbeispiel 1
  • Die Cholinesterasehemmaktivität der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwenden von (Acetyl-[3H])-acetylcholin getestet. Unter Verwenden der S1-Fraktion eines Hirnrindenhomogenisats aus männlichen Wistar-Ratten als Cholinesterasequelle, (Acetyl-[3H])-acetylcholin als Substrat und der Testverbindung als Probe wurde 30 Minuten inkubiert. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde ein Toluolszintillator zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde geschüttelt, um die sich aus der Reaktion ergebende [3H]-Essigsäure in die Toluolschicht wandern zu lassen, wo die Radioaktivität mittels eines Flüssigszintillationszählers zum Bestimmen der Cholinesterasehemmaktivität gezählt wurde.
  • Die Cholinesterasehemmaktivität der Probe wurde als 50% Hemmkonzentration (IC50) ausgedrückt. Die Cholinesterasehemmaktivität von Physostigmin wurde durch dasselbe Verfahren bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 angegeben. Tabelle 10
    Verbindung (Beispiel Nr.) Acetylcholinesterasehemmaktivität IC50 (μM)
    4 0.0918
    11-1 0.154
    12-1 0.0030
    12-2 0.0076
    12-3 0.0172
    12-4 0.0095
    12-5 0.0454
    12-6 0.0151
    12-7 0.0330
    12-8 0.0470
    12-9 0.0968
    14 0.182
    17 0.0614
    24-1 0.0287
    24-3 0.0109
    24-4 0.0430
    24-10 0.0189
    24-11 0.0169
    24-12 0.0239
    24-13 0.1297
    24-16 0.0058
    24-18 0.0249
    24-19 0.0119
    24-21 0.0036
    24-22 0.0062
    24-24 0.0015
    24-25 0.000098
    Tabelle 10 (Fortsetzung)
    Verbindung (Beispiel Nr.) Acetylcholinesterasehemmaktivität IC50 (μM)
    24-26 0.0044
    24-27 0.188
    24-29 0.0293
    24-32 0.0911
    24-34 0.0005
    24-35 0.0679
    24-38 0.00018
    24-39 0.00050
    24-40 0.000092
    24-41 0.00047
    24-42 0.00054
    24-43 0.000065
    24-44 0.0599
    24-45 0.000304
    24-46 0.000200
    24-47 0.0195
    24-48 0.0171
    24-52 0.00036
    24-53 0.0254
    24-54 0.0609
    24-56 0.0183
    24-58 0.00012
    24-59 0.00112
    24-60 0.000078
    24-61 0.0156
    25-4 0.188
    25-1 0.0024
    25-2 0.115
    Verbindung (Beispiel Nr.) Acetylcholinesterasehemmaktivität IC50 (μM)
    25-3 0.0590
    28-1 0.0393
    28-2 0.0200
    28-3 0.171
    28-5 0.0316
    31-2 0.184
    31-4 0.136
    31-5 0.081
    Physostigmin 0.220
  • Aus Tabelle 10 ist zu erkennen, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Cholinesterasehemmung stärker als Physostigmin ist.
  • Versuchsbeispiel 2
  • Die Wirkungen der Verbindung dieser Erfindung auf die Monoaminaufnahme wurden unter Verwenden von [3H]-Norepinephrin (NE) und [3H]-Serotonin (5-HT) untersucht. Ratten wurden durch Enthaupten getötet. Die Hirnrinde und der Hippokampus wurden entfernt und in 10–15 Volumina (Gew./Vol.) 0,32 M Glucose enthaltendem, eiskaltem Medium homogenisiert. Rohe synaptosomale Zubereitungen (P2) wurden nach 10 min differentiellem Zentrifugieren bei 1000 × g und 30 min bei 20 000 × g bei 4°C isoliert. Die synaptosomalen Membranen wurden in Krebs-Ringer-Bicarbonat-Lösung (KRB) (116 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,3 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4, 1,2 mM NaH2PO4, 25 mM NaHCO3, 0,1 mM EDTA-2Na, 11,1 mM D-Glucose, 0,11 mM L-Ascorbinsäure, 0,01 mM Pargylin) suspendiert.
  • Die synaptosomale Membransuspension (900 μl) wurde mit der in DMSO-Lösung gelösten Testverbindung 5 min bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 100 μl [3H]-NE (11 nM Endkonzentration) oder [3H]-HT (10 nM Endkonzentration) gestartet. Fünf Minuten später wurde die Reaktion durch Zugabe von 4 ml eiskalter KRB abgebrochen und das Reaktionsgemisch wurde durch Whatman CF/B filtriert. Die Filter wurden zweimal mit 4 ml KRB gewaschen und die gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillation gezählt. Imipramin wurde als positive Kontrolle verwendet. Alle Verbindungen wurden bei 10–8, 10–7, 10–6 und 10–5 M getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt.
  • Tabelle 11
    Figure 01150001
  • Aus Tabelle 11 ist zu erkennen, daß die Verbindungen der vorliegenden Endung bei der Hemmung der Monoamin-Wiederaufnahme so wirksam wie Imipramin sind.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01160001
    worin Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Formeln
    Figure 01160002
    besteht, worin Ring A keinen Substituenten aufweist und worin Ring B oder C gegebenenfalls durch ein Oxo und/oder C1-6-Alkyl substituiert ist und R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Formel, C1-6-Alkylcarbonyl, Benzoyl oder gegebenenfalls durch C1-4-Alkoxy substituiertes Benzyl ist; Y eine Gruppe der Formel
    Figure 01160003
    ist, worin R' (1) Benzyl, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C1-6-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyan, Amino, Mono- oder Di-C1-6- alkylamino, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Phenyl-C1-6-alkoxy und C1-4-Alkylendioxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (2) Cyclohexyl, (3) Phenyl, (4) Formyl, (5) C1-6-Alkylcarbonyl, (6) Benzolyl oder (7) C1-6-Alkoxycarbonyl oder (8) Wasserstoff ist; R'' und R''' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyan, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Phenyl-C1-4-alkoxy oder C1-4-Alkylendioxy sind; n eine ganze Zahl 2 oder 3 ist, oder ein Salz davon.
  2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Y eine 4-Piperidinyl- oder 1-Piperazinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch (i) Cyclohexyl, (i) Phenyl, (iii) Benzyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino und Cyan bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (iv) C1-6-Alkoxycarbonyl, (v) C1-6-Alkylcarbonyl, (vi) Benzoyl oder (vii) Formyl substituiert ist.
  3. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ar aus der aus den Formeln
    Figure 01170001
    bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin Ring A, Ring B, Ring C und R6 dieselben Definitionen wie in Anspruch 1 aufweisen.
  4. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ar 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-6-yl, 1-Formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl, 5,6-Dihydro-2(1H)-oxo-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-8-yl, 4-Oxo-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-B-yl, 1,2,4,5,6,7-Hexahydro-2-oxoazepino[3,2,1-hi]indol-9-yl oder 2,3,6,7-Tetrahydro-5-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-9-yl ist.
  5. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Y 1-Benzyl-4-piperidinyl, 4-Benzyl-l-piperazinyl oder 4-Benzyl-l-piperidinyl ist.
  6. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, die 8-[3-[4-[(3-Methylphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[4-[(3-Chlorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[4-[(2-Methylphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on oder ein Salz davon, 8-[3-(4-[(3-Chlorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(4-Methylphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-(1-[(3-Methoxyphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(2,4-Dimethylphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-((4-Chlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(4-Nitrophenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(Phenylmethyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(3-Methoxyphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on oder ein Salz davon, 8-[3-(4-(Phenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[4-(Phenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on oder ein Salz davon, 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]-1-propanon oder ein Salz davon, 1-(1-Methyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[1-(phenylmethyl)-piperidin-4-yl]-1-propanon oder ein Salz davon, 1-[2-(Phenylmethyl)-2,3-dihydro-1H-benz[de]isochinolin-6-yl]-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-propanon oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(3-Fluorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon, 8-[3-[1-[(2-Hydroxyphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-1-oxopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-4-on oder ein Salz davon ist.
  7. Verfahren zum Herstellen der Verbindung des Anspruchs 1, das 1) das Umsetzen einer Verbindung der Formel Ar-H (II) worin Ar dieselbe Definition wie in Anspruch 1 aufweist, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01190001
    worin Z1 eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole dieselben Definitionen wie in Anspruch 1 aufweisen, oder einem Salz davon oder 2) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01190002
    oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel Z3-Y (V)worin Z2 und Z3 Gruppen sind, die miteinander reagieren können, um entfernt zu werden, und die anderen Symbole dieselben Definitionen wie in Anspruch 1 aufweisen, oder einem Salz davon umfaßt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung enthält.
  9. Verwendung einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung oder eines pharmazeutischen annehmbaren Salzes davon als Bestandteil bei der Herstellung einer Cholinesteraseinhibitorzusammensetzung.
  10. Cholinesteraseinhibitorzusammensetzung, die eine wirksame, Cholinesterase hemmende Menge einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung oder eines pharmazeutischen annehmbaren Salzes davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger enthält.
  11. Zusammensetzung wie in Anspruch 10 beansprucht zur Verwendung bei der Behandlung von seniler Demenz und/oder Alzheimer-Krankheit.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
US5705501A (en) * 1994-11-17 1998-01-06 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-morpholinopropanones to treat Alzheimer's Disease
US5658909A (en) * 1994-11-17 1997-08-19 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones to treat Alzheimer's Disease
US6534496B1 (en) 1997-04-17 2003-03-18 Takeda Chemical Industries, Inc. Thermogenic composition and benzazepine thermogenics
GB9716879D0 (en) * 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
CN1163224C (zh) * 1998-09-30 2004-08-25 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
CA2375851A1 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Neurogen Corporation 1-azatricyclic-4-benzylpiperazines
DE19947297A1 (de) * 1999-10-01 2001-04-19 Morphochem Ag Cyclische Biphenyle, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2001277750A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Takeda Chemical Industries Ltd. Use of polypeptide
US6881842B2 (en) 2000-09-21 2005-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing tricyclic fused heterocyclic derivative
CA2471760A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preventives/remedies for urinary disturbance
US20070021391A1 (en) * 2003-06-30 2007-01-25 Takayuki Doi Preventive/remedy for urinary disturbance
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
CN102887880B (zh) * 2012-08-20 2014-10-29 东南大学 二苯并呋喃衍生物及其制备方法与用途
IL308744A (en) 2017-06-20 2024-01-01 Imbria Pharmaceuticals Inc Preparations for use to increase the efficiency of heart metabolism
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146624A (en) * 1970-09-14 1979-03-27 Richardson-Merrell Inc. Method of treating viruses with bis-basic ketones of dibenzofuran
US3906007A (en) * 1970-09-14 1975-09-16 Richardson Merrell Inc Bis-basic ketones of dibenzofuran
US3716539A (en) * 1971-05-19 1973-02-13 Aldrich Chem Co Inc 1(2-dibenzofuryl)4-piperazino butanols
US4017621A (en) * 1974-12-09 1977-04-12 Sumitomo Chemical Company, Limited 2-Morpholinyl tricyclic dibenzazepine compounds
DE2732750A1 (de) * 1977-07-20 1979-02-08 Merck Patent Gmbh Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung
DE3465636D1 (en) * 1983-02-18 1987-10-01 Ciba Geigy Ag Coloured photo-curable mouldings
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA2001338A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic compounds
US5204340A (en) * 1989-04-11 1993-04-20 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists
JP3054742B2 (ja) * 1989-12-11 2000-06-19 武田薬品工業株式会社 アミノナフタレン化合物
TW197442B (de) * 1990-02-08 1993-01-01 Pfizer
US5302612A (en) * 1990-02-26 1994-04-12 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
TW219933B (de) * 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
TW197435B (de) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5106856A (en) * 1991-06-07 1992-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds
US5202321A (en) * 1991-06-13 1993-04-13 Merck Frosst Canada, Inc. Thiopyrano[2,3,4-c,d]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis

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Publication number Publication date
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