CN1104211A

CN1104211A - 三环稠合的杂环化合物，它们的制备和应用

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Publication number: CN1104211A
Application number: CN94100503A
Authority: CN
Inventors: 后藤义一; 石原雄二; 平井圭介
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-01-18
Filing date: 1994-01-17
Publication date: 1995-06-28
Also published as: FI940229A0; CA2113603C; ATE250031T1; DE69433148T2; EP0607864A3; NO940163L; EP0607864A2; US5527800A; NO300809B1; NZ250682A; EP0607864B1; AU670981B2; AU5386194A; CA2113603A1; FI940229A; KR940018384A; TW248556B; HU9400132D0; HUT66182A; DE69433148D1

Abstract

新颖的式(Ⅰ)化合物及其盐：式中各基团定义详见说明书。式(Ⅰ)化合物或其盐具有优异的胆碱酯酶抑制活性及单胺再摄取抑制活性，因而在治疗和/ 或预防老年痴呆类疾病方面是有用的。

Description

本发明涉及药物，更明确地说是涉及胆碱酯酶抑制剂，特别是用于老年性痴呆症，阿尔茨海默病等的治疗和/或预防药物，涉及新的三环稠合的苯化合物及其盐类作为活性成分，以及它们的制造方法。

为满足老龄化社会的需要，已经筛选出各类具有治疗和/或预防老年性痴呆症的化合物，包括天然存在的毒扁豆碱，一种胆碱酯酶抑制剂[例如见于International Journal of Clinical Pharmacology，Therapy and Tcxicology，Vol.29，No.1，pp.23-37（1991）]。然而，毒扁豆碱有作用持续时间短和毒性大等缺点。

另一方面，具有各种各样胆碱酯酶抑制作用模式的合成三环稠合的环状化合物已被筛选出来[见于USP4，895，841，相应于JP-A-2（1990）-169569；EP-A-O，441，517，相应于JP-A-4（1992）-234845；USP5，106，856]。

USP4，895，841公开了由下列通式所代表的环状氨类衍生物或其药学上可接受的盐类：

其中J代表

（a）取代的或未取代的①苯基，②吡啶基，③吡嗪基，④喹啉基，⑤环已基，⑥喹喔啉基，或⑦呋喃基，

（b）任意地被苯基所取代的选自下列基团的单价键或双价键基团；①茚满基，②茚满酮基，③茚基，④二氢茚酮基，⑤茚满二酮基，⑥萘满酮基，⑦苯并环庚酮基，⑧茚满醇基，⑨由下式表示的基团：

（c）从环状酰胺化合物衍生的单价基团，

（d）低级烷基，或

（e）式R¹-CH＝CH-所表示的基团（R¹代表氢原子或低级烷氧羰基）；

B代表由式-（C（R²）H）_n-所表示的基团，由式-CO-（C（R²）H）_n-所表示的基团，由式-NR²-（C（R²）H）_n-所表示的基团（在这些式子中，R²表示氢原子，低级烷基，酰基，低级烷基磺酰基或任意地被取代的苯基或苄基），由式-CO-NR⁴（C（R²）H）_n-所表示的基团，（其中R⁴表示氢原子，低级烷基或苯基），由式-CH＝CH-（C（R²）H）_n-所表示的基团，由式-O-CO-NH-（C（R²）H）_n-所表示的基团，由式-NH-CO-（C（R²）H）_n-所表示的基团，由式-CH₂-CO-NH-（C（R²）H）_n-所表示的基团，由式-CH₂-CO-NH-（C（R²）H）_n-所表示的基团，由式-CO-NH-（C（R²）H）_n-所表示的基团，由式-C（OH）-H-（C（R²）H）_n所表示的基团（在上述式子中，n代表0至10的整数；R²代表氢原子或甲基，由式-（C（R²）H）_n-所代表的亚烷基（其中没有取代基或有一或多个甲基），由式＝（CH-CH＝CH）b-所表示的基团，（其中，b代表1-3的整数），由式＝CH-（CH₂）c-所表示的基团（其中，c代表0-9的整数），由式＝（CH-CH）d＝所表示的基团，（其中，d代表0-5的整数），由式-CO-CH＝CH-CH₂-所表示的基团，由式-CO-CH₂-C（OH）H-CH₂-所表示的基团，由式C（CH₃）H-CO-NH-CH₂-所表示的基团，由式-CH＝CH-CO-NH-（CH₂）₂-所表示的基团，由式-NH-所表示的基团，由式-O-所表示的基团，由式-S-所表示的基团，二烷基氨基烷基羰基或低级烷氧羰基；

T代表氮原子或碳原子；

Q代表氮原子或碳原子或由式＞N→O所表示的基团；

K表示氢原子，取代的或未取代的苯基，被苯基任意取代的芳基烷基，被苯基任意取代的肉桂基，低级烷基，吡啶基甲基，环烷基烷基，金刚烷甲基，呋喃基甲基，环烷基，低级烷氧羰基或酰基；q代表1-3的整数；代表单键或双键。

特别是在同一文献中描述了如下稠合的三环化合物：

EP-A-0，441，517中叙述了具有下列通式的三环氨类化合物；及以它们为活性成份的药物组合物；

其中P表示例如N-取代的哌啶子基甲基或N-取代的哌嗪-1-基甲基；G表示碳或氮；E代表碳，氮，氧或硫；环A为芳香环，例如苯环，吡啶环或噻吩环。

在同一文献中叙述了具有如下ABD环系统的式Ⅲ化合物：1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮，环戊并[d]吲哚-3-酮，环戊并[b]（苯并[b]噻吩并）-1-酮，1H-吡咯并[1，2-a]（6-氮杂吲哚）-1-酮，或吡咯并[1，2-a]（噻吩并[2，3-b]吡咯）-1-酮。该类化合物具有胆碱酯酶抑制活性，且以它为活性成份的药物组合物能增强痴呆病人或阿尔茨海默病人的记忆力。特别是叙述了具有下列结构式的化合物：

USP5，106，856叙述了具有下列结构式的化合物：

其中，X表示氢原子，羟基，硝基，低级烷基或低级烷氧基；Y表示氢原子或低级烷氧基；X和Y可键合成OCH₂O基团。特别是叙述了具有下列结构式的化合物：

然而，在USP4，895，841，EP-A-0，441，517及USP5，106，856中尽管公开了N-取代的哌啶子-1-基甲基或N-取代的哌啶子-1-基乙基直接与杂环或与非芳香碳环键合的稠合三环化合物，但它们并未公开或暗示有关稠合的三环化合物，其中作为取代基的N-取代的哌啶子-1-基甲基或N-取代的哌啶子-1-基乙基经过羰基与三环中的苯环结合。

另外，相应于JP-A-54（1979）-22333的USP4，285，961中公开了式R-CO-CHR⁴-R⁷所表示的化合物，其中R代表如2-二苯并噻吩基；R⁴代表原子或基团，例如氢；R⁷代表-（CH₂）n-Z（n为1-3的整数；Z代表-NR¹R²（R¹和R²独立地表示H或C_1-4烷基，且R¹和R²可以键合为C_4-7亚烷基或3-氧基亚戊基）。该类化合物是作为合成具有抗真菌，抗细菌，抗感染及其它活性的碱性硫醚化合物的中间体的，但没有公开有关胆碱酯酶抑制活性或治疗和/或预防老年性痴呆症的药物活性。

相应于JP-A-59（1984）-167546的EP-A-0，117，233中叙述了具有下式的化合物：

其中Ar代表下列结构：

（Z代表一个直接的键，-CH₂-基团，-CH₂CH₂-基团或-O-基团）；X代表氨基-N（R¹¹）（R¹²），（其中R¹¹为氢原子，有1-12个碳原子的烷基，被一个或多个选自由以上基团组成的基团所取代的有2-4个碳原子的烷基，这些基团如OH基，有1-4个碳原子的烷氧基，CN及COO-C_1-4烷基，具有3-5个碳原子的链烯基，环已基，具有7-9个碳原子的苯基烷基，苯基，或被C1，具有1-4个碳原子的烷基，OH，具有1-4个碳原子的烷氧基或COO-C_1-4烷基取代的苯基；R¹¹和R¹可键合为-CH₂OCH₂-基团；

R¹²代表R¹¹中所定义的某一个基团，或由R¹¹和R¹²共同键合为具有5-7个碳原子的链烯基或具有3-7个碳原子的含有-O-基，-S-基或-N（R¹⁴）-的链烯基；R¹²和R²可共同键合为具有1-8个碳原子的链烯基，具有7-10个碳原子的苯基链烯基或具有2-4个碳原子的氧链烯基或氮杂链烯基；

R¹和R²独立地代表例如具有1-8个碳原子的烷基。

特别是在该文献中，例如，具有下式的化合物被描述为是照片着色组份：

然而，在该文献中，没有公开有关胆碱酯酶抑制活性和/或治疗和/或预防老年性痴呆症的药物活性。

为了对抗日益增加的老年痴呆症病例，有必要开发一种优异的老年痴呆症治疗和/或预防药，与目前常规的，已知具有治疗和/或预防老年痴呆症活性化合物相比，该类优异的药物在较长的时间内持续有较强的作用，且毒性较低。

以此为目的，本发明者调研了各种杂环化合物的生物活性和药理作用，其中包括了新的化合物，偶然发现三环稠合的苯衍生物具有出乎意外地优异的，基于其独特化学结构的治疗和/或预防老年性痴呆症的活性，该化合物的结构特征为任意地被取代的氨基烷基或含有氮原子的饱和的杂环烷基，经过羰基与稠合的三环中的苯环相结合。

在此发现的基础上，本发明者作了进一步的调研，并发展了本发明。因此，本发明涉及到：

（1）式（Ⅰ）化合物或其盐：

其中Ar代表任意地被取代的三环稠合苯环基（其中至少有一个杂环为稠合环的组份）；n代表2-10的整数；R¹代表氢原子或任意地被取代的烃基，在n递增过程中它们可以互相不同；且Y表示任意地被取代的4-哌啶基，1-哌嗪基或4-苄基-1-哌啶基。

（2）式（Ⅰ）化合物或其盐的制备方法，它包括将式（Ⅱ）化合物（其中Ar定义同上所述）或其盐：

与式（Ⅲ）化合物或其盐进行反应，

其中，R¹，Y和n定义同上所述；且Z¹表示一个离去基团，（3）制备式（Ⅵ）化合物或其盐的方法：

其中Y”代表任意地被取代的1-哌啶基或4-苄基-1-哌啶基，其它符号定义同上所述，该方法包括将式（Ⅳ）化合物或其盐

与式（Ⅴ）化合物或其盐进行反应，

其中Z²和Z³为能互相反应，并可除去的基团，其它符号定义同上所述，

（4）含有式（Ⅰ’）化合物或其盐的胆碱酯酶抑制剂：

其中n’代表1-10的整数；R¹在重复n’时可以互相不同；Y’代表任意地被取代的氨基或任意地被取代的含氮的饱和杂环基；其它符号的定义同上所述，

（5）含有式（Ⅰ’）化合物或其盐等的治疗和/或预防老年性痴呆症的药物。

本发明的式（Ⅰ）化合物为新的化合物，在其取代基上有着独特的结构：

其中符号定义同上，该取代基是与至少有一个是杂环的三环稠合苯环中的苯环上的碳原子相连结的。基于它们的这些特性，式（Ⅰ）化合物表现出优异的治疗和/或预防老年性痴呆症的活性。

在上述结构式中，n表示2-10的整数；n’表示1-10的整数；

R¹表示一个氢原子或任意被取代的烃基，当n或n′重复时，R¹可以互相不同。

上述R¹的“任意被取代的烃基”是例如链状的或环状的C_1-18烃基以及它们的结合物。该类链状烃基包括直链的或支链的C_1-11烷基（例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正已基），链状或支链的链烯基（例如，乙烯基，丙烯基，2-丁烯基），以及直链或支链的C_2-6炔基（如，丙炔基，2-丁炔基）。环状的烃基包括C_3-7单环环烷基（如，环丙基，环丁基，环戊基，环已基），C_8-14桥连环饱和烃基（如，双环[3，2，1]辛-2-基，双环[3，3，1]壬-2-基，金刚烷-1-基），以及C_6-14芳基（如，苯基和萘基）。

烃基包括由链状和环状的结合物组成，包括C_7-18芳基烷基（例如，苯基-C_1-12烷基或萘基-C_1-8烷基，如苄基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，苯戊基，苯已基和α-萘甲基，以及二苯基-C_1-3烷基，如，二苯甲基和二苯乙基），C_6-14芳基-C_2-12链烯基（例如，苯基-C_2-12链烯基，如苯乙烯基，苯丙烯基（肉桂基），4-苯基-2-丁烯基及4-苯基-3-丁烯基），C_6-14芳基炔基（例如，苯基-C_2-12炔基，如苯乙炔基，3-苯基-2-丙炔基及3-苯基-1-丙炔基），C_3-7环烷基-C_1-6烷基（例如，环丙甲基，环丁甲基，环戊甲基，环已甲基，环庚甲基，环丙乙基，环丁乙基，环戊乙基，环已乙基，环庚乙基，环丙丙基，环丁丙基，环戊丙基，环已丙基，环庚丙基，环丙丁基，环丁丁基，环戊丁基，环已丁基，环庚丁基，环丙戊基，环丁戊基，环戊戊基，环已戊基，环庚戊基，环丙已基，环丁已基，环戊已基，环已已基和环庚已基）。

R¹的“烃基”较可取的是直链或支链的C_1-11烷基，更可取的是直链的或支链的C_1-7烷基（例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正已基），或C_7-18芳基烷基，较可取的是C_7-10芳基烷基（例如，苯基-C_1-4烷基，如苄基，苯乙基或苯丙基）。

R¹中的“烃基”可以有一或多个取代基。合适的取代基选自烃基上常用的那些取代基团，特别是上述的C_1-11烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-7单环环烷基或C_8-14桥环饱和烃基，可以有1-5个选自下列基团的取代基：卤原子（例如，氟，氯，溴，碘），硝基，氰基，羟基，C_1-4烷氧基（如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基），C_1-4烷硫基（如，甲硫基，乙硫基，丙硫基），氨基，单或双-C_1-4烷氨基（如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基），5-至7-元环氨基，除了1个氮原子之外，它可有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子（例如吡咯子基，哌啶子基，吗啉代基），C_1-4烷基羰氨基（例如，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基），C_1-4烷基磺酰氨基（例如，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基），C_1-4烷氧羰基（例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基），羧基，C_1-6烷基羰基（例如，甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基），氨甲酰基，单或双-C_1-4烷基氨甲酰基（如，甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基）以及C_1-6烷基磺酰基（例如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基）。

上述C_6-14芳基，C_7-18芳烷基，C_6-14芳基-C_2-12链烯基，C_6-14芳基-C_2-12链炔基或C_3-7环烷基-C_1-6烷基的取代基可以包括C_1-4烷基（例如，甲基，乙基，丙基，丁基），卤原子（例如，氟，氯，溴，磺），硝基，氰基，羟基，C_1-4烷氧基（例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基），C_1-4烷硫基（例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基），氨基，或二-C_1-4烷基氨基（例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基），5-7元环氨基，该环上除了1个氮原子之外，可有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子（例如，吡咯子基，哌啶子基，吗啉代基），C_1-4烷基羰基氨基（例如，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基），氨基羰基氧基，一或二-C_1-4烷基氨基-羰氧基，（例如，甲氨基羰氧基，乙氨基羰氧基，二甲氨基羰氧基，二乙氨基羰氧基），C_1-4烷基磺酰氨基（例如，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，丙磺酰氨基），C_1-4烷氧羰基（例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丁氧羰基），羧基，C_1-6烷基羰基（例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基），C_3-7环烷基-羰基（例如，环已基羰基）氨甲酰基，一或二-C_1-4烷基-氨甲酰基（例如，甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，丙基氨甲酰基，丁基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基，二丁基氨甲酰基），C_1-6烷基磺酰基（例如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基），C_3-7环烷基磺酰基（如，环戊磺酰基，环已磺酰基），以及苯基，萘基，-或二苯基-C_1-3烷基（例如，苄基，二苯基甲基），苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C_1-4烷基-氨甲酰基，苯基氨甲酰基，苯基-C_1-4烷基-羰氨基，苯甲酰基氨基，苯基-C_1-4烷基磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C_1-4烷基亚硫酰基，苯基-C_1-4烷基磺酰氨基和苯磺酰氨基，其中每一个可有1-4个取代基（苯基或萘基的取代基包括C_1-4烷基例如，甲基，乙基，丙基，丁基和异丙基，C_1-4烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基及正-丁氧基，卤素原子，例如，氯，溴和碘原子，羟基，苄氧基，氨基，上述一或二-C_1-4烷氨基，硝基，上述C_1-6烷羰基，及苯甲酰基）。C_6-14芳基、C_7-18芳烷基、C_6-14芳基-C_2-12链烯基，C_6-14芳基-C_2-12炔基及C_3-7环烷基-C_1-6烷基的取代基的数目以1-5个为宜。

就上述结构式而论，Ar是至少包括一个杂环作为核心环的，且其结合点在苯环的碳原子上的三环稠合苯环基，并且它可带有一或多个取代基。如上所述，本发明化合物的特征是其独特的化学结构，即，至少包括一个杂环作为核心环的三环稠合苯环中的苯环是与具有下式的基团相键合的：

其中符号的定义同上所述。

由于本发明化合物所显示出的优异的胆碱酯酶抑制活性是基于该特性，故三环稠合苯环中对Ar的取代基不应加以限制。

三环稠合的苯环Ar具有如下结构的缩合环：

其中环A是任意被取代的苯环；且环B和环C之一是任意被取代的杂环且另一个是任意被取代的5-8元环，该5-8元环中有一或多个杂原子作为环上的组成原子。

除了下式所表示的取代基之外：

（其中的符号同以上述定义），苯环A可有一或多个其它的取代基。

这些其它的取代基包括那些在C_6-14芳基，C_7-18芳烷基，C_6-14芳基-C_2-12链烯基，C_6-14芳基-C_2-12炔基或C_3-7环烷基-C_1-6烷基等R¹所表示的基团中所指定的取代基，取代基的数目以1-3个为宜。较可取的苯环取代基可以包括卤原子，例如，氟和氯，卤代-C_1-3烷基，像三氟甲基，C_1-3烷基，如甲基，C_1-3烷氧基，如甲氧基，以及羟基，最可取的为所列的卤原子，例如氟。

环B或C所示的“任意被取代的杂环”以4元至14元环为例，较可取的是5-9元环。就杂环上的杂原子而言，1-3个杂原子是选自氮，氧，硫等。特别提到的这些杂环包括吡啶，吡嗪，咪啶，咪唑，呋喃，噻吩，吡咯烷，哌啶，六亚甲基亚胺，四氢呋喃，哌嗪，吗啉及硫吗啉，特选5-9元非芳香杂环，它们具有1个杂原子或2个相同或不同杂原子（例如，吡咯烷，哌啶，六亚甲基亚胺，四氢呋喃，哌嗪，吗啉，硫代吗啉）。例如，特别常采用含有1个选自氮，氧和硫等杂原子的非芳香性杂环，以及含有1个氮原子和1个选自氮，氧和硫的杂原子的非芳香性杂环。

环B或C所表示的“5-至8-元环含有杂原子的环”是5-至8-元杂环或碳环，该环上可有一或多个取代基。该5-8元碳环可以是苯环或饱和或不饱和的环，例如，苯，环戊烷，环戊烯，环已烷，环已烯，环已二烯，环庚烷，环庚烯，和环庚二烯。当环B或C有杂原子时（例如，1-3个选自氮，氧，硫的杂原子），即是，当环B或C为杂环时，它可以是芳香性的，或不是芳香性的。这类芳香杂环包括吡啶，呋喃和噻吩。可取的非芳香杂环包括环B或C中所定义的同样的非芳香杂环。

因而，Ar可取的是在苯环上有结合部位的基团，例如，下式所表示的三环稠合苯环：

例如咔唑，1，2，3，4，4a，9a-六氢咔唑，9，10-二氢吖啶，1，2，3，4-四氢吖啶，10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

，5，6，7，12-四氢二苯并[b，g]吖辛因，6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂

，6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂

，5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因，二苯并呋喃，9H- 吨，10，11-二氢苯并[b，f]氧杂，6，11二氢苯并[b，e]氧杂

，6，7-二氢-5H-二苯并[b，g]氧辛因（oxocin），二苯并噻吩，9H-噻吨，10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂

（thiepin），6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂

，6，7-二氢-5H-二苯并硫因辛（thiocin），10H-吩噻嗪、10H-吩噁嗪，5，10-二氢吩嗪，10，11-二苯并[b，f][1，4]硫杂

，10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂

，2，3，5，6，11，11a-六氢-1H-吡咯并[2，1-b][3]苯氮杂

，10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂，5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂

，5，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫氮杂

，10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

，1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚，或由下式所表示的三环稠合苯环：

例如，1H，3H-萘[1，8-cd][1，2]噁嗪，萘[1，8-de]-1，3-噁嗪，萘[1，8-de]-1，2-噁嗪，1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]喹啉，4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉，1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉，5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉，1H，5H-苯并[ij]喹嗪，2，3，6，7-四氢-1H，5H-苯并[ij]喹嗪，氮杂

并[3，2，1-hi]吲哚，1，2，4，5，6，7-六氢氮杂

并[3，2，1-hi]吲哚，1H-吡啶并[3，2，1-jk][1]苯氮杂

，5，6，7，8-四氢-1H-吡啶并[3，2，1-jk][1]苯氮杂

，1，2，5，6，7，8-六氢-3H-吡啶并[3，2，1-jk][1]苯氮杂

，2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉，1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢萘[1，8-bc]氮杂

或2，3，5，6，7，8-六氢-1H-吡啶并[3，2，1-jk][1]苯氮杂

，或下列结构式代表的三环稠合苯环：

例如，1，2，3，5，6，7-六氢苯并[1，2-b∶4，5-b’]二吡咯或1，2，3，5，6，7-六氢环戊并[f]吲哚，或由下列结构式所代表的三环稠合苯环：

例如，1，2，3，6，7，8-六氢环戊并[e]吲哚或2，3，4，7，8，9-六氢-1H-环戊并[f]喹啉。常用下列结构式所代表的在三环稠合苯环的苯环上有一结合部位的基团。

在B环和C环的任意碳原子上可带有一或多个取代基。这些取代基包括C_1-6烷基（例如，甲基，乙基），卤原子（如，氟，氯，溴及碘），硝基，氰基，氧代基，羟基，C_1-4烷氧基（例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基），C_1-4烷硫基（如，甲硫基，乙硫基，丙硫基），氨基，一或二-C_1-4烷氨基（例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基），5至7元环氨基，除了1个氮原子之外，该环氨基可有1-3个选自氮，氧，硫等的杂原子（例如，吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代基，硫代吗啉代基），C_1-4烷基羰基氨基（例如，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基），C_1-4烷基磺酰氨基（例如，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基），C_1-4烷氧-羰基（例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基），羧基，C_1-6烷基羰基（如，甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基），氨甲酰基，一或二-C_1-4烷基氨甲酰基（例如，甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基）及C_1-6烷基磺酰基（如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基），取代基的数目为1-5个，在这些取代基中，常用氧代基，C_1-6烷基，如甲基等取代基。

作为环B或C，常使用（1）可被C_1-6烷基（如，甲基）和/或C_1-6烷基羰基（如，乙酰基）所取代的苯环，（2）一个5-至7-元饱和碳环，例如环已烷，或（3）含有1或2个选自氧，氮和硫的杂原子的5-至8-元杂环，例如，5-至8-元含氮饱和杂环（例如，吡咯烷）。

当B环或C环有氮原子时，在其氮原子上可以有取代基。换言之，B环或C环中可以有

其中R⁶代表氢原子，任意被取代的烃基或任意被取代的酰基。

R⁶中的任意被取代的烃基的实例与R¹中所定义的任意被取代的烃基相同，较可取的是，C_1-7烷基（如，甲基，乙基，正丙基）及C_7-10芳烷基（如，苯甲基，苯乙基）等，这些基团可被如下基团所取代：例如，卤原子（如，氟和氯等），硝基，C_1-4烷氧基（如，甲氧基，乙氧基）羟基等，常采用未取代的苄基等基团。

Y’代表任意被取代的氨基或任意被取代的含氮饱和杂环。

Y’中“任意被取代的氨基”以下式所代表的基团为例：

其中R^2’和R^3’分别表示氢原子，任意被取代的烃基或任意被取代的酰基。

R^2’或R^3’中的任意被取代的烃基的实例与上述R中所定义的任意被取代的烃基相同。

R^2’或R^3’中任意被取代的烃基的较可取的实例包括直链或支链的C_1-11烷基（如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正已基），和C_7-18芳烷基（例如，苯基C_1-12烷基，例如，苯甲基，苯乙基，苯丙基及苯已基，和萘基-C_1-8烷基，如α-萘甲基。），更可取的是直链的或支链的C_1-7烷基（例如，甲基，乙基，丙基）和C_7-10芳烷基（例如，苯甲基，苯乙基，苯丙基）。这些基团上可有1-3个取代基，如卤原子（如，氟或氯），C_1-4烷氧基（如，甲氧基，乙氧基），羟基等取代基。

R⁶，R^2’或R^3’中“任意被取代的酰基”的例子包括：羧酸酰基（如，甲酰基，C_2-8烷羰基，或苯羰基，例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基及苯甲酰基），磺酸酰基（如，C_1-7烷基磺酰基，或苯基磺酰基，如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，苯磺酰基及对甲苯磺酰基），膦酸酰基（例如，C_1-7烷基膦酰基或苯基膦酰基，例如，甲膦酰基，乙膦酰基，丙膦酰基，苯膦酰基和对甲苯膦酰基），取代的氧羰基（如，C_2-8烷氧羰基或C_7-8芳烷氧羰基，例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基和苄氧羰基），较可取的是C_2-8烷氧羰基。

这些酰基上的取代基可以包括卤原子（例如，氟，氯，溴和碘），硝基，羟基，氨基，-或二-C_1-6烷氨基（例如，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基）及C_1-4烷氧基（例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基），取代基的数目为1-3个，较可取的为1-2个。

R^2’和R^3’中较可取的基团包括直链的或支链的C_1-7烷基（如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正已基），和C_7-10芳烷基（例如，苄基，苯乙基，苯丙基），更可取的是C_1-3烷基，例如甲基和乙基，以及C_7-10芳烷基如，苯甲基。

Y’中“含氮饱和杂环基”的例子为5-至9-元含氮饱和杂环，除碳原子和1个氮杂原子外，该杂环还有1-3个选自氮，氧硫等的杂原子。这些含氮饱和杂环基可以在其环中氮原子上成键或在其环中碳原子上成键。在环中氮原子上成键的基团包括下式所代表的基团：

其中环Q¹是5-至9-元含氮饱和杂环，除碳原子和1个氮杂原子之外，该杂环还有1或2个选自氮，氧，硫的杂原子。更明确地，是用例如下列杂环：

在环中碳原子上成键的基团包括下式所代表的基团：

其中环Q²是5-至9-元含氮饱和杂环，除碳原子和1个氮原子之外，该杂环上还有1或2个选自氮，氧，硫等的杂原子。更明确地，常采用如下杂环，例如：

Y表示“任意被取代的4-哌啶基，1-哌嗪基或4-苄基-1-哌啶基”，例如

（R代表H或一个取代基）。

作为上述“含氮饱和杂环基”，“4-哌啶基”或“1-哌嗪基”中可能有的取代基的实例，及R的取代基的实例，可将其中的任意取代的烃基按上述R¹中的定义来描述，将其中的任意取代的酰基按上述R^2’或R^3’中的定义来描述，且该实例还有卤原子（如，氟，氯，溴和碘），硝基，氰基，氧代基，羟基，C_1-4烷氧基（如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基），C_1-4烷硫基（如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基），氨基，一或二-C_1-4烷氨基（例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基），5-至7-元环氨基，该环氨基中除了碳原子和1个氮原子之外，可有1-3个选自氮，氧，硫的杂原子（例如，吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代基，硫代吗啉代基），C_1-4烷基-羰基氨基（例如，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基），C_1-4烷基磺酰氨基（例如，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基），C_1-4烷氧羰基（例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基），苯基-C_1-4烷基氧羰基（例如，苄氧羰基），羧基，C_1-6烷基羰基（如，甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基），苯甲酰基（可有取代基，例如，C_1-4烷基，如甲基，和乙基，卤素如氟，氯和溴。C_1-4烷氧基，如甲氧基和乙氧基，一或二-C_1-4烷氨基，如甲氨基和二甲氨基，5-至7-元环氨基，如哌啶子基和吗啉子基，硝基和羟基，取代基的数目为1-3，例如，4-氟苯甲酰基和3，4-二甲氧苯甲酰基），氨基甲酰基，一或二-C_1-4烷基氨甲酰基（例如，甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基）以及C_1-6烷基磺酰基（例如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基），取代基数目为1-5个。在这些取代基中，较可取的是与上述R¹中定义相同的任意被取代的烃基。例如，直链或支链的C_1-11烷基，较可取的是直链或支链的C_1-7烷基（例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，正已基），该烷基可被下列基团取代：卤原子（如，氟，氯，溴和碘），硝基，C_1-4烷氧基（如，甲氧基，乙氧基），羟基等。C_7-18芳烷基（例如，苯基-C_1-12烷基，如苯甲基，苯乙基，苯丙基和苯已基及萘基-C_1-8烷基，如α-萘基甲基），较可取的为C_7-10芳烷基（例如，苯甲基，苯乙基，苯丙基），及二苯基-C_1-3烷基（如，二苯基甲基）等是经常被采用的。取代基的位置可以在含氮饱和杂环的碳原子和/或氮原子上。

例如，上述Y中的“4-苄基-1-哌啶基”可能含有的取代基与上述C_6-14芳基，C_7-18芳烷基，C_6-14芳基-C_2-12链烯基，C_6-14芳基-C_2-12炔基，C_3-7环烷基-C_1-6烷基中可能有的取代基相类似。

化合物（Ⅰ’）或其盐（其中Y’）代表任意被取代的4-哌啶基，1-哌嗪基或4-苄基-1-哌啶基且n’代表2-10的整数）是新化合物，并具有较强的胆碱酯酶抑制作用。

就上述结构式而论，R¹最好是氢原子，例如：

苯环A最好无取代基。

可取的Ar包括如下环结构：

其中R⁶定义同上所述。

R⁶是（1）氢，（2）C_1-6烷基（例如，甲基，乙基），苯基-C_1-4烷基（如，苄基），C_1-6烷基-羰基（如，乙酰基），苯甲酰基，C_1-6烷氧羰基（如，甲氧羰基，乙氧羰基）或一或二-C_1-4烷基-氨甲酰基（如，甲基氨甲酰基），它可被1或2个取代基所取代，如被卤素（如，氟，氯），硝基，C_1-4烷氧基（如，甲氧基，乙氧基）及羟基等所取代，（3）甲酰基或（4）氨甲酰基，更可取的是氢原子，甲酰基或甲基等。

Y’较可取的是式（Ⅶ）基团（特别是式（Ⅶ）基，其中R²'和R³'之一为直链或支链的C_1-7烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正已基，且另一个是C_7-10芳烷基，例如，苯甲基，苯乙基或苯丙基），或吡咯，哌啶，哌嗪，吗啉，1，2，3，4-四氢喹啉，1，2，3，4-四氢异喹啉，2，3，4，5-四氢-1H-1-苯氮杂，2，3，4，5-四氢-1H-2-苯氮杂

或2，3，4，5-四氢-1H-1-苯氮杂

，上述基团可被任意的被取代的苄基所取代。可取的基团是，例如，被取代的或未取代的苄基所取代的吡咯，哌啶，哌嗪和吗啉。苄基上的取代基最好是，例如，氟，氯，C_1-4烷基，如，甲基，乙基，C_1-4烷氧基，如，甲氧基，羟基，硝基，氨基，等。

Y较可取的是被取代的或未取代的苄基所取代的4-哌啶基，1-哌嗪基或取代的或未取代的4-苄基-哌啶基。较可取的苄基取代基是卤素，例如氟，氯，C_1-4烷基如，甲基，乙基，C_1-4烷氧基，如甲氧基，羟基，硝基，氨基，等。

n和n’较可取的是2-6的整数。

特别是下列归类于化合物（Ⅰ）或（Ⅰ’）下的化合物及其盐是可取的。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

表16

表17

表18

表19

表20

表21

表22

表23

表24

表25

表26

表27

表28

表29

表30

表31

表32

表33

表34

表35

表36

表37

表38

表39

表40

表41

表42

表43

表44

表45

表46

表47

表48

表49

表50

表51

在上述表中，Ac代表乙酰基；Et代表乙基；Ph代表苯基。

较可取的是化合物（Ⅰ’）的盐为生理学上可接受的酸加成盐，这些盐可包括与无机酸形成的盐，（例如，盐酸，磷酸，氢溴酸，硫酸）及与有机酸（例如：乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸）形成的盐。

当化合物（Ⅰ’）具有酸性基团如-COOH时，其可与无机碱（例如，钠，钾，钙，镁，铵）或有机碱（例如三乙胺）形成盐。这些盐也包括在本发明之内。

制备化合物（Ⅰ’）或其盐的方法在此也作了详细描述。

虽然下列所描述的制备方法不仅适用于化合物（Ⅰ’）本身，而且适用于上述盐类，但盐也被认为是下列描述的化合物（Ⅰ’）。

化合物（Ⅰ’）可通过使具式（Ⅱ）化合物或其盐

（其中的符号同前定义）与式（Ⅲ）化合物或其盐

（其中Z¹代表离去基团，其它符号同前述定义）进行反应。

Z¹离去基团为卤原子（例如，氯，溴，碘），C_1-6烷磺酰氧基（例如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基）及C_6-10芳磺酰氧基（例如：苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基），较好的是卤素（例如氯）或其它的基团。

化合物（Ⅱ）或其盐可用已知的方法或其改良方法来制备，例如在下列杂志中所描述的方法：Journal of Chemical Society，1381（1949），Canadian Journal of Chemistry，42，2904（1964），Journal of Organic Chemistry，28，3058（1963），Journal of American Chemical Society，76，3194（1954），87，1397（1965），88，4061（1966）及Japanese Patent Unexamined Publication No.41539/1974。

化合物（Ⅲ）或其盐可用已知的方法或其改良方法来制备，例如在文献Chemical Pharmaceutical Bulletin，34，3747-3761（1986）和EP-A-0，378，207中描述的方法。

化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）的盐包括与无机酸（例如盐酸，磷酸，氢溴酸，硫酸）及有机酸（例如，乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸及苯磺酸）形成的盐。当化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）具有酸性基团如-COOH时，其可与无机碱（例如，碱金属或碱土金属如钠，钾，钙或镁，或铵）或有机碱（例如，三-C_1-3烷基胺，如三乙胺）形成盐。

化合物（Ⅲ）或其盐与化合物（Ⅱ）或其盐之间的反应可在无溶剂或有溶剂存在的条件下进行。任何用于普通化学反应的溶剂均可用于此反应，只要其不参与反应（即不干扰反应）即可。这类溶剂包括有机溶剂，如烃类溶剂（如，戊烷，已烷，苯，甲苯，硝基苯），卤代烃类溶剂（如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳），醚类溶剂（如，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷），硝基烷类（如，硝基甲烷，丙腈）以及二硫化碳，较可取的是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，硝基苯，二硫化碳及其它。溶剂的用量一般为0.5～100ml，较好为每mmol化合物（Ⅲ）或其盐用5～20ml。反应温度一般为约-30～150℃，较好的是20～100℃，反应时间一般为0.5～72小时，较好的是1～16小时。

反应所用的Lewis酸包括有AlCl₃，AlBr₃，ZnCl₂，TiCl₄，SnCl₄，BF₃，FeCl₂，FeCl₃，SbCl₅，BiCl₃，HgCl₂，HF，硫酸以及多聚磷酸等，较可取的是AlCl₃及其它。一般Lewis酸的用量为每mol化合物（Ⅲ）或其盐1～10mol，较好的为2～10mol。化合物（Ⅱ）或其盐的用量一般为每mol化合物（Ⅲ）或其盐1～20mol，较好的是1～5mol。

在上述反应中，化合物（Ⅲ）或其盐中的基团：

将要被引入到化合物（Ⅱ）或其盐上的这个位置可以是环A上任意一个可以取代的位置。然而当化合物（Ⅱ）或其盐具有1，2，2a，3，4，5-六氢[cd]吲哚骨架（假设环A没有取代基），其将主要被引入在6位上。当然具有其它的引入位置（7-和8-位）的化合物也可制备并且可以将其分离开。

同样，使具式（Ⅳ）的化合物或其盐

（其中的符号定义同前）与具式（Ⅴ）的化合物或其盐

（其中的符号定义同前）进行反应，可以制备具式（Ⅵ）的化合物或其盐（其中的符号定义同前）。

Z²和Z³分别代表当反应进行时可断裂的基团。

离去基团Z²为卤素原子（例如氯，溴和碘），C_1-6烷磺酰基（例如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基）和C_6-10芳磺酰氧基（例如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，较可取的是卤素原子。更具体的，Z²为卤原子如氧氯和溴。

离去基团Z³为氢，三烷基甲硅烷基（如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基）以及金属原子（例如钠，钾和锂），常用的是氢原子。

化合物（Ⅳ）形成的盐同化合物（Ⅰ’）。

化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）的盐包括与无机酸（如盐酸，磷酸，氢溴酸，硫酸）及与有机酸（如乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸）形成的盐。当化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）上具有酸性基团-COOH时，其可与无机碱（例如碱金属或碱土金属，如钠，钾，钙，镁或铵）或与有机碱（例如三C_1-3烷基胺，如三乙胺）形成盐。

化合物（Ⅴ）或其盐在此反应中的用量一般为每mol化合物（Ⅳ）或其盐1.0～50.0mol，较好的为1.0～10.0mol，此反应可在冷却或加热条件下（0℃～120℃）下进行，反应时间一般为10分钟～48小时，较好的是2～16小时。

尽管此反应可以在无溶剂条件下进行，但如有必要，其亦可在有溶剂在条件下进行。任何溶剂均可用于此反应，只要其不干扰此反应，这类溶剂包括低级醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇和叔丁醇，醚类，如二噁烷，乙醚，和四氢呋喃，芳香烃类，如甲苯，苯，二甲苯，卤代烃，如CH₂Cl₂，1，2-二氯乙烷，胺类如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基膦酸三酰胺，以及酯类，如乙酸乙酯和醋酸丁酯。溶剂的用量一般为每mmol化合物（Ⅳ-a）或其盐0.5～100ml，较好的为5～20ml。

此反应可在有碱存在下进行。用于此反应的碱包括有无机碱，如Na₂CO₃，K₂CO₃，Li₂CO₃，NaOH，KOH，NaOCH₃，NaOC₂H₅和NaH，以及有机碱如吡啶，4-二甲基氨基吡啶和三乙胺。碱的用量一般为每mol化合物（Ⅴ）或其盐1mol或更多，较好的是1.0～5.0mol。

此外，此反应在碘化物存在时可以加速反应，（例如，NaI，KI，LiI），在这种情况下，碘化物的用量一般为每mol化合物（Ⅳ）或其盐1～5mol，较好的是1.0～1.5mol。

起始化合物（Ⅳ）或其盐可按下法制备：使具式（Ⅱ）的化合物（其中的符号定义同前）或其盐与其式

（Ⅶ）的化合物（其中Z⁴为离去基团，其它符号定义同前）或其盐

进行反应。

离去基团的例子有卤原子（例如氯，溴和碘），C_1-6烷基磺酰氧基（例如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基）和C_6-10芳基磺酰氧基（例如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基），较可取的是卤原子（例如氯）等。

化合物（Ⅷ）可用已知的方法或其修饰方法来制备。

化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅷ）或其盐之间的反应可在与化合物（Ⅱ）或其盐及化合物（Ⅲ）或其盐之间的反应相同的条件下进行。

在上述反应中，化合物（Ⅷ）上的

基团被引入到化合物（Ⅱ）或其盐上的位置可以是环A上任何一个可以取代的位置，然而当化合物（Ⅱ）或其盐具有1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚骨架（假设环A没有取代基）时，其主要的引入位置是6-位，然而具有其它引入位置（如7-或8-位）的化合物亦可制备，并能够分离出来。

得到的化合物（Ⅳ）或其盐可用已知的方法加以分离和纯化，如浓缩，液体性质转化，再溶解，溶剂提取，分馏，蒸馏，结晶，重结晶和层析，或也可以不分离，直接以反应混合物的形式作起始原料参与下一步反应。

起始化合物（Ⅴ）或其盐可以用已知的方法或其修饰方法来制备。

同样，化合物（Ⅰ’）（其中n为2，且Y为1-哌嗪基或4-苄基-1-哌啶基）即具式（Ⅸ）的化合物或其盐

（其中R⁴和R⁵分别代表氢或任意取代的烃类基团，其余符号定义同上）可以用下列方法来制备，使具式（Ⅹ）的化合物或其盐

（其中的符号含义同上），及具式（Ⅺ）的化合物

（其中R⁵的定义同上）与具式（Ⅴ）的化合物

（其中符号的含义同上）进行反应。

R⁴或R⁵中任意取代的烃基基团的实例与R¹中所定义的任意取代烃基的例子是相同的。

化合物（Ⅸ）的盐可与化合物（Ⅰ’）中定义的盐相同。

化合物（Ⅹ）的盐包括与无机酸形成的盐（例如，与盐酸，磷酸，氢溴酸，硫酸等成的盐）以及与有机酸成的盐（例如，与乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，肉桂酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯甲磺酸等成的盐）。当含有像-COOH一样的酸性基团时，化合物（Ⅹ）可与无机碱成盐（例如，与碱金属或碱土金属，如钠，钾，钙或镁，或氨成盐）或者与有机碱成盐（如，与三-C_1-3烷基胺，如三乙胺成盐）。

例如，该反应可按照Organic Reaction Vol.1，pp.303-341及其它出版物中所述Mannich反应相类似的方法进行。特别地，可按下列步骤制得所需的产物，将化合物（Ⅺ）及化合物（Ⅴ）或其盐与化合物（Ⅹ）或其盐进行反应。反应中的摩尔比通常是前者比后者为0.9至10mol，较可取的是1.0至3.0mol。尽管该反应通常可在室温下或在加热条件下（10-150℃）进行，但可取的反应温度是80至120℃。反应时间一般为1-48小时，较可取的是2-24小时。尽管该反应通常在没有溶剂的条件下进行，但必要时也可在溶剂中进行该反应。在不影响反应进行的前提下，任何在Mannich反应中所常用的溶剂都能在本反应中使用，这类溶剂包括醇溶剂，如乙醇。溶剂的常规用量是0.5至200ml，较可取的是5-40ml（每mmol化合物（Ⅹ）或其盐）。在必要时，该反应可在像盐酸之类的无机酸存在下进行反应，酸的用量通常是采用化合物（Ⅳ）或其盐的催化量（每mol化合物（Ⅹ）为0.001至0.05mol）。然而，当进行反应的化合物（Ⅴ）或（Ⅹ）没有成盐时，较可取的酸用量是采用超过该化合物成盐所需的最小量。

可用化合物（Ⅱ）或其盐与式（Ⅻ）化合物：

（其中R⁵代表一个离去基团；其它符号的定义同上所述）反应来制备化合物（Ⅹ）或其盐。例如，可按与上述化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅷ）之间反应相同的条件来进行本反应。

可用已知的方法或其改进的方法来制备化合物（Ⅺ）。

就上述反应而论，当起始化合物中带有氨基，羧基，羟基等取代基时或有另一个基团做取代基时，可用肽化学上常用的保护基，来保护这些取代基。在完成反应后，有必要时，可除去保护基来获得所需的化合物。

氨基保护基包括C_1-6烷基羰基（该保护基可有取代基，例如，甲酰基，乙酰基，乙基羰基），苯甲酰基，C_1-6烷基氧羰基（例如，甲氧羰基，乙氧羰基），苯基氧羰基（例如，苯氧羰基），C_7-15芳烷氧羰基（例如，苄氧羰基，芴基氧羰基），三苯甲基和邻苯二甲酰基。这些保护基的取代基包括卤原子（例如，氟，氯，溴，及碘），C_1-6烷基羰基（例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基）及硝基，取代基的数目约为1-3个。羧基的保护基包括可有取代基的C_1-6烷基（如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基），苯基，三苯甲基及甲硅烷基。这些保护基的取代基包括卤原子（如，氟，氯，溴及碘），C_1-6烷基羰基（例如，甲酰基，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基）及硝基，取代基的数目1-3个。

羟基的保护基包括可有取代基的C_1-6烷基（例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基），苯基，C_7-10芳烷基（如，苄基），C_1-6烷基羰基（例如，甲酰基，乙酰基，乙基羰基），苯基氧羰基（如，苯氧羰基），C_7-10芳烷基-羰基（例如，苄氧羰基），吡喃基，呋喃基及甲硅烷基。这些保护基的取代基包括卤原子（例如，氟，氯，溴及碘），C_1-6烷基，苯基，C_7-10芳烷基及硝基，取代基的数目约为1-4个。

可用已知的方法或其改良法除去上述保护基，这些方法包括用酸，碱，还原剂处理，紫外光照射，肼，苯肼，N-甲基二硫氨基甲酸钠，氟化四丁基铵及乙酸钯处理。

当制得的化合物（Ⅰ’），（Ⅵ）或（Ⅸ）及它们的盐含有一个可带有取代基的酰氨基时，可通过去酰化反应将其转化为具有伯或仲氨基的化合物或其盐。可用下列已知方法将具有一个可带有取代基的酰氨基的起始化合物（Ⅰ’），（Ⅵ）或（Ⅸ）分离及纯制：例如浓缩，液体性质改变，重溶解，溶剂提取，分馏，蒸馏，结晶，重结晶及层析，也可不经分离而这种混合物作为起始物。相应地，将具有一个可带有取代基的酰氨基的化合物（Ⅰ’），（Ⅵ）或（Ⅸ）或它们的盐在常规的10-150℃间保温，较可取的是50-100℃，在某种酸，如矿酸的水溶液中进行反应（如，硝酸，盐酸，氢溴酸，碘酸，硫酸）或在某种碱，如碱金属氢氧化物的水溶液中进行反应（如，氢氧化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂）。这类酸或碱的常规用量是每摩尔化合物（Ⅻ）或其盐用1-100mol，较可取的是1-40mol。该酸或碱的常规强度为大约0.1-10N。尽管由于反应温度不同而需要不同的反应时间，但常规的反应时间大约是1-24小时，较可取的是2-10小时。

所制得的具有一个可带有取代基的伯或仲氨基的化合物（Ⅰ’），（Ⅵ）或（Ⅸ）可在具伯级或仲氨基处引入一个烃基取代基，得到有一个氨基（被可带有取代基的烃基所取代）的化合物（Ⅰ’），（Ⅵ）或（Ⅸ）或它们的盐。可以采用经下列已知的方法分离和纯制后的带有一个伯或仲氨基的起始化合物（Ⅰ’），（Ⅵ）或（Ⅸ）或其盐，例如，用浓缩，液体性质改变，重溶解，溶剂提取，分馏，蒸馏，结晶，重结晶及层析等方法，也可不经分离，用它们的混合物作为起始物。因而，具有一个氨基（被可带有取代基的烃基所取代）的化合物（Ⅰ’），（Ⅵ）或（Ⅸ）或它们的盐也可从下列反应中制备：具有一个仲氨基的化合物（Ⅰ’），（Ⅵ）或（Ⅸ）或它们的盐与式（ⅩⅢ）化合物之间的反应。

其中R⁷代表被任意取代的烃基；Z³代表一个离去基团。

R⁷中的被任意取代的烃基的实例与上述R²，R³或R⁶中所定义的被任意取代的烃基的实例相同。

离去基团Z³的实例是卤原子（如，氯，溴和碘），C_1-6烷基磺酰氧基（如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基）及C_6-10芳基磺酰氧基（例如，苯磺酰氧基及对甲苯磺酰氧基），较可取的是卤原子（例如，氯）。

该反应可在有溶剂或无溶剂存在的条件下进行，并在必要时可加入碱。可加入的碱有：例如，无机碱，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠和氢化钠，以及有机碱，如吡啶，4-二甲基氨基吡啶及三乙胺。也可采用不干扰反应进行的那些溶剂，例如：低级醇，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇及叔丁醇；醚，如二噁烷，乙醚及四氢呋喃；芳烃，如，甲苯，苯及二甲苯；卤代烃如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺及六甲基膦酸三酰胺；及酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯。反应温度可以是冷却（约0-10℃），室温（10-40℃左右）或加热（约40-120℃）。常规反应时间为10分钟至48小时，较可取的是2-16小时。化合物（ⅩⅢ）的用量是以每摩尔带有伯或仲氨基的化合物（Ⅰ’），（Ⅵ）或（Ⅸ）或其盐用0.3-0.5mol为宜。碱的用量一般为每摩尔带有伯级或仲氨基的化合物（Ⅰ’），（Ⅵ）或（Ⅸ）或其盐用1mol以上，较可取的是1.1-5mol。

另外，在适当时，也可在碘的存在下完成该反应，例如用碘化钠，碘化钾或碘化锂等。在此情况下，碘的用量一般为每摩尔化合物（Ⅺ）用1-5mol的碘，较可取的是1.1-1.5mol。

可用已知方法或其改良方法制备化合物（ⅩⅢ）。

可用与上述制备化合物（Ⅰ’）或其盐相同的方法制备新化合物（Ⅰ）或其盐。

当所制得的化合物（Ⅰ）或（Ⅰ’）是游离态时，可用常规方法将其转化为盐，且当其处于盐态时，可用常规方法将其游离态或转化为另一种盐。可用上述已知方法分离和纯制化合物（Ⅰ）或（Ⅰ’）或其盐。另外，当化合物（Ⅰ）或（Ⅰ’）或其盐由于有不对称碳原子存在而产生立体异构体时，也可用上述已知方法或其它诸如分步重结晶，用光学活性柱层析的方法来分离和纯制这些异构体。

化合物（Ⅰ）或（Ⅰ’）或其盐作用于哺乳动物的中枢神经系统，强烈地抑制了胆碱酯酶，并且对人类或动物（例如，小鼠）由于健忘症而诱发的各种作用具有优异的抗键忘效应。另外，化合物（Ⅰ）或（Ⅰ’）或其盐具有单胺（例如，去甲肾上腺素，5-羟色胺等）再摄取抑制活性，并且在人或动物（如，小鼠）体上显示出优异的抗抑郁活性。

与毒扁豆碱相比，化合物（Ⅰ）或（Ⅰ’）或其盐在中枢神经系统与外神经系统两者之间具有极好的分隔效应，并且在抗健忘症和抗抑郁剂量下，不产生外周神经系统效应，例如痉挛、流涎，腹泻等，而具有作用持续时间长和低毒的特点，在口服给药时有显著的疗效。化合物（Ⅰ）或（Ⅰ’）或其盐的急性毒性（LD₅₀）超过100mg/kg。

为此，本发明化合物不失为一种安全的哺乳动物，包括人类改善脑功能的药物。

本发明化合物对付以下疾病能产生效应，包括：老年痴呆症，阿茨默尔病，享廷顿舞蹈病，运动机能亢进及躁狂。本发明化合物可用预防或治疗这些疾病。

可经口服或非口服给药途径给予哺乳动物，包括人类服用本发明化合物，常规方式是将其与药学可耐受的载体或赋形剂组成为药物制剂。

可接受的剂型是口服剂（例如，散剂，片剂，颗粒剂，胶囊剂）及非口服剂型（例如，栓剂，注射剂）。可按已知方法制备这些剂型。尽管由于疾病的种类，症状和其它因素不同而影响剂量的大小，但常规的口服日剂量为每70kg成人体重用0.01mg至50mg左右，较可取的是0.1至30mg，更可取的是0.5-10mg。

有关本发明更详细的描述见下列的工作实例，参考实例，配方实例及实验实例，但是并非意味着对本发明的范围构成了任何的限制。

除非另有规定，实验实例及参考实例中柱层析的洗脱用TLC观察（薄层层析），在TLC观察中，采用Merck 60F₂₅₄TLC板，所用的展开剂与柱层析的洗脱液相同，且用UV检测器检测。另外，将48%的HBr喷雾于TLC板的斑点上，而后进行热水解，再喷雾茚三酮试剂，并对其加热，当为阴性结果时，红色-粉红色应展开。将此现象与UV检测合用来确认和收集含有所需产物的洗脱馏分，柱子中所用的硅胶为Merck Kiesel Gel 60（70-230目），另有说明时除外。

“正常温度”或“室温”一般被定义为约5℃～40℃之间，“正常压力”表示1atm的压力。另外，除非另有说明，%为重量百分比，并且C₄H₄O₄指富马酸。

参考实例1

1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚

（1）将5.0g1-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-5-酮，2.7gKOH，2ml水合肼及20ml1，2-亚乙基二醇组成的混合物于120℃下加热2小时，然后再于190℃下加热3小时。混合物冷却后，加水，用CH₂Cl₂提取。提取物经MgSO₄干燥后，减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析纯化（洗脱液：CH₂Cl₂-乙酸乙酯＝10∶1（V/V）），得1.9g1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，其为无色结晶，m.p.：58-59℃。

元素分析（C₁₁H₁₃N）：

理论值：C，82.97；H，8.23；N，8.80

实测值：C，83.02；H，8.18；N，8.80

（2）将6ml乙酸酐滴加到18ml甲酸中，然后于室温下搅拌20分钟。将（1）中所得的1.6g1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚的2mlCH₂Cl₂溶液加入其中，混合物于室温下搅拌30分钟。加水，用CH₂Cl₂提取，提取物依次用5%NaOH水溶液及水洗涤，减压蒸除溶剂，生成的结晶用CH₂Cl₂及乙醚组成的混合溶剂重结晶，得标题化合物，其为无色结晶状，m.p.:93-94℃。

元素分析（C₁₂H₁₃NO）:

理论值：C，76.98；H，7.00；N，7.48

实测值：C，76.94；H，7.01；N，7.52

参考实例2

3-氯-（1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-1-丙酮

向由参考实例1中得到的0.8g1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚及0.55g3-氯丙酰氯的10ml1，2-二氯乙烷溶液组成的混合物中分份加入1.4gAlCl₃，室温下搅拌4小时。将反应混合物倾入冰水中，用CH₂Cl₂提取。提取液用无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析纯化（洗脱液：已烷-乙酸乙酯-CH₂Cl₂＝10∶3∶1（V/V；），得0.7g标题化合物，其为无色结晶，m.p.:82-85℃。

元素分析（C₁₅H₁₆ClNO₂）：

理论值：C，64.87；H，5.81；N，5.04

实测值：C，64.98；H，5.84；N，4.99

参考实例3

3-氯-1-（苯并呋喃-2-基）-1-丙酮

按照与参考实例2相同的方法，用二苯并呋喃及3-氯丙酰氯作原料，得标题化合物，其为无色结晶，m.p.∶16～118℃。

元素分析（C₁₅H₁₁ClO₂）：

理论值：C，69.64；H，4.29

实测值：C，69.80；H，4.29

参考实例4

3-氯-1-（2-氧代-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-1-丙酮

按照与参考实例2相同的方法，用2a，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2（1H）-酮及3-氯丙酰氯作原料，得标题化合物，其为无色针状结晶，m.p.175～178℃。

元素分析（C₁₄H₁₄ClNO₂）：

理论值：C，63.76；H，5.35；N，5.31

实测值：C，63.58；H，5.29；N，5.33

参考实例5

3-氯-1-（3-咔唑基）-1-丙酮

向5.0g咔唑及4.2g3-氯丙酰氯的90ml硝基甲烷溶液中分份加入4.8AlCl₃，45℃下搅拌1小时后，将其倾入100ml冰水中，分出有机层，依次用50ml饱和NaHCO₃溶液及50ml蒸馏水洗涤，混合物用无水Na₂SO₄干燥，蒸除溶剂，得结晶性残渣，滤集残渣，减压干燥，得4.8g标题化合物，其为浅红色结晶，m.p.：148～151℃。

元素分析（C₁₅H₁₂ClNO）：

理论值：C，69.91；H，4.69；N，5.43

实测值：C，69.82；H，4.76；N，5.44

参考实例6

用与参考实例2相同的方法，以已知的三环稠合的杂环及3-氯丙酰氯作原料，得表52所列的化合物。

表52

表52

表52（续）

参考实例7

3-（1-甲氧羰基-4-哌啶基）丙酸

将99.63g3-（1-乙酰基-4-哌啶基）丙酸悬浮于208ml浓HCl中，悬浮液于回流温度下搅拌6小时。将混合物于减压下浓缩至一半，0℃下放置过夜。滤集结晶性沉淀，用冷乙酸洗涤，干燥后，得77.9g3-（4-哌啶基）丙酸。将77.5g上述产品溶于360mlCH₂Cl₂和400ml3NNaOH水溶液组成的混合物中。0℃下，向其中滴加入34ml氯代碳酸甲酯，室温下搅拌5小时。加入50%的NaOH水溶液调其水层PH至8，分出有机层，无水NaSO₄干燥，减压蒸除溶剂。向残渣中加入异丙醚-已烷，得76.5g标题化合物，其为无色结晶，m.p.：88～90℃。

元素分析（C₁₀H₁₇NO₄）

理论值：C，55.80；H，7.96；N，6.51

实测值：C，55.69；H，8.01；N，6.47

参考实例8

8-（4-氯丁酰基）-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

按照与参考实例2相同的方法，以5g1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及4.15g4-氯丁酰氯作原料进行反应，得6.4g标题化合物，其为无色针状结晶，

m.p.：130～131℃。

元素分析（C₁₆H₁₆ClNO₂）

理论值：C，64.87；H，5.81；N，5.04

实测值：C，64.71；H，5.88；N，4.99

实例1

1-（1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[1-苯甲基]哌嗪-4-基]-1-丙酮

向由参考实例2中制得的0.65g3-氯-（1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-1-丙酮及0.42gK₂CO₃的20mlCH₂Cl₂溶液组成的悬浮液中加入5ml0.41g1-（苯甲基）哌嗪的甲醇溶液，室温下搅拌30分钟。减压蒸除溶液，向残渣中加水，用CH₂Cl₂提取反应产物。提取液用无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂。生成的油状物用硅胶柱层析纯化（洗脱液：乙酸乙酯-甲醇＝10∶1（V/V））得0.6g标题化合物，其为无色油状物。

元素分析（C₂₆H₃₁N₃O₂）：

理论值：C，74.79；H，7.48；N，10.06

实测值：C，74.59；H，7.52；N，10.03

实例2

1-（1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[1-（苯甲基）哌嗪-4-基]-1-丙酮三盐酸盐

向实例1中的制得的0.4g1-（1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[1-（苯甲基）哌嗪-4-基]-1-丙酮的10ml甲醇溶液中加入3N盐酸溶液，室温搅拌30分钟后，减压蒸除甲醇，加入10%的NaOH水溶液，使之PH达约10，用CH₂Cl₂提取反应物，提取物用无水Na₂SO₄干燥，加入0.8ml4N甲醇-HCl。减压蒸除溶剂，生成的固体用甲醇-乙醚重结晶，得0.46g标题化合物，其为无色结晶，m.p.：207～211℃。

元素分析（C₂₅H₃₁N₃O·3HCl）：

理论值：C，60.18；H，6.87；N，8.42

实测值：C，59.98；H，7.01；N，8.22

实例3

3-（1-乙酰基哌啶-4-基）-1-（1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-1-丙酮

向参考实例1制得的0.8g1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚及1.2g3-（1-乙酰基哌啶-4-基）丙酰氯的10ml1，2-二氯乙烷溶液中分份加入2.0gAlCl₃。加热回流2小时，反应混合物倾入冰水中，用CH₂Cl₂提取，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱层析纯化（洗脱液：乙酸乙酯-甲醇＝20∶1（V/V）得1.0g标题化合物，其为粘稠油状物。

元素分析（C₂₂H₂₈N₂O₃）：

理论值：C，71.71；H，7.66；N，7.60

实测值：C，71.47；H，7.58；N，7.57

实例4

1-（1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[1-（苯甲基）哌啶-4-基]-1-丙酮二盐酸盐

将实例3中所得的0.4g3-（1-乙酰基哌啶-4-基）-1-（1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-1-丙酮及10ml浓盐酸组成的混合物加热回流8小时，减压蒸除浓盐酸，残渣溶于水，加入10%的NaOH水溶液，调其PH至约11。反应混合物用CH₂Cl₂提取，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂，生成的油状物溶于10ml乙醇中，加入0.2gK₂CO₃，然后向其中滴加0.17mg溴苄的2ml乙醇溶液。室温搅拌1小时后，减压蒸除溶剂，向残渣中加水，用CH₂Cl₂提取，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂，生成的油状物质用硅胶柱层析纯化（洗脱液：CH₂Cl₂-乙酸乙酯＝2∶1（V/V）），得标题化合物的游离碱形式，其为无色油状物。然后加入0.6ml4N甲醇-盐酸，蒸除溶剂，得0.36g标题化合物，其为无定形粉末状。

元素分析（C₂₆H₃₂N₂O·2HCl）：

理论值：C，67.67；H，7.43；N，6.07

实测值：C，67.43；H，7.44；N，6.02

实例5

1-（二苯并呋喃-2-基）-3-[1-（苯甲基）哌嗪-4-基]-1-丙酮

按照与实例1中相同的方法，用参考实例3中得到的3-氯-1-（二苯并呋喃-2-基）-1-丙酮作原料，得标题化合物，其为无色结晶状，m.p.135～136℃。

元素分析（C₂₆H₃₂N₂O₂）：

理论值：C，78.36；H，6.58；N，7.03

实测值：C，78.21；H，6.60；N，6.99

实例6

1-[1-（苯甲基）-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基]-3-（1-（苯甲基）哌啶-4-基]-1-丙酮富马酸盐

向0.5g1-（1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[1-（苯甲基）哌啶-4-基]-1-丙酮的10ml乙醇溶液中加入0.23gK₂CO₃，然后再滴加0.22g溴苄的2ml乙醇溶液。室温搅拌1小时后，减压蒸除溶剂。向残渣中加水，用CH₂Cl₂提取，提取液经无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂。生成的油状物用硅胶柱层析纯化（洗脱液：乙酸乙酯-甲醇＝40∶1（V/V）），得0.47g标题化合物的游离碱形式，其为无色结晶，m.p.143～146℃。

元素分析（C₃₃H₃₈N₂O）：

理论值：C，82.80；H，8.00；N，5.85

实测值：C，82.71；H，8.02；N，5.74

向生成的结晶的5mlCH₂Cl₂溶液中加入114mg富马酸的5ml甲醇溶液，减压蒸除溶剂，得0.53g标题化合物，其为无色结晶，m.p.164～166℃。

元素分析（C₃₃H₃₈N₂O·C₄H₄O₄·1/2H₂O）：

理论值：C，73.61；H，7.18；N，4.64

实测值：C，73.43；H，7.04；N，4.71

实例7

按照与实例6相同的方法，得表53中所列的化合物。

表53

实例8

1-（1-乙酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[1-（苯甲基）哌啶-4-基]-1-丙酮富马酸盐

向0.5g1-（1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[1-（苯甲基）哌啶-4-基]-1-丙酮的10mlCH₂Cl₂溶液中加入0.14g醋酐，室温下搅拌30分钟。然后加入20ml5%的NaOH水溶液，用CH₂Cl₂提取，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析纯化（洗脱液：乙酸乙酯-甲醇＝20∶1（V/V）)得0.48g标题化合物的游离碱形式，其为无色粉末。向生成的粉末的CH₂Cl₂溶液（5ml）中加入5ml0.13g富马酸的甲醇溶液，减压蒸除溶剂后，得0.54g标题化合物，其为无色结晶，m.p.173～175℃。

元素分析（C₂₈H₃₄N₂O·C₄H₄O₄）：

理论值：C，70.31；H，7.01；N，5.12

实测值：C，70.11；H，7.16；N，5.13

实例9

1-（2-氧代-2a，3，4，5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[4-（苯甲基）哌嗪-1-基]-1-丙酮二盐酸盐

按照与实例1相同的方法，用参考实例4中得到的化合物作原料，得标题化合物的游离碱形式，然后用实例2中描述的方法，将其转化为二盐酸盐，得标题化合物，其为无色结晶，m.p.：185～188℃。

元素分析（C₂₅H₂₉N₃O₂·2HCl）

理论值：C，63.02；H，6.56；N，8.82

实测值：C，62.88；H，6.57；N，8.75

实例10

1-（3-咔唑基）-3-（4-苄基哌嗪-1-基）-1-丙酮二盐酸盐

将参考实例5中得到的2.1g3-氯-1-（3-咔唑基）-1-丙酮溶于50mlCH₂Cl₂，加入1.7gK₂CO₃及4.4g1-苄基哌嗪，室温下搅拌4小时。加蒸馏水30ml后，分出有机层，用50ml蒸馏水洗涤。混合物用无水Na₂SO₄干燥，蒸除溶剂，得结晶性残渣。减压下干燥，得3.0g标题化合物的游离碱形式，其为无色结晶，m.p.124～126℃。将3.0g游离碱化合物溶于甲醇中，加入4.0ml4N甲醇-盐酸，减压蒸除溶剂，得一固体，用甲醇洗涤，得2.8g标题化合物，其为浅红色结晶，m.p.：206～208℃。

元素分析（C₂₆H₂₇N₃O·2HCl·1/2H₂O）：

理论值：C，65.13；H，6.31；N，8.76

实测值：C，65.13；H，6.23；N，8.72

实例11

1-（3-咔唑基）-3-（1-乙酰基哌啶-4-基）-1-丙酮

向5.0g咔唑及7.2g3-（1-乙酰基哌啶-4-基）丙酰氯的90ml硝基甲烷溶液中一点一点加入9.3gAlCl₃，于70℃下搅拌11小时。将其倾入100ml冰水中，分出有机层，依次用50ml饱和NaHCO₃及50ml蒸馏水洗涤。无水Na₂SO₄干燥，蒸除溶剂得油状残渣，后者经硅胶柱层析纯化（洗脱液：乙酸乙酯-甲醇＝20∶1（V/V），得2.6g标题化合物，其为浅黄色粉末。

元素分析（C₂₂H₂₄N₂O₂）：

理论值：C，75.83；H，6.94；N，8.04

实测值：C，75.77；H，6.98；N，7.96

实例12

1-（3-咔唑基）-3-（4-哌啶基）-1-丙酮

在回流下，将实例11中制得的2.1g1-（3-咔唑基）-3-（1-乙酰基哌啶-4-基）-1-丙酮的浓盐酸溶液搅拌19小时。蒸除溶剂得结晶性残渣。滤集残渣的一部分（约0.25g），减压下干燥，得0.24g标题化合物的单盐酸盐，其为浅兰色结晶状，m.p.：243～247℃（分解）。

元素分析（C₂₀H₂₂N₂O·1/2H₂O）：

理论值：C，68.27；H，6.87；N，7.96

实测值：C，68.56；H，6.60；N，7.99

将其余部分的残渣溶于20ml蒸馏水中，加入10ml10%NaOH溶液及20mlCH₂Cl₂，分出有机层，用30ml蒸馏水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸除溶剂，得结晶，减压干燥，得1.2g标题化合物，其为浅黄色结晶，m.p.206～209℃。

元素分析（C₂₀H₂₂N₂O）：

理论值：C，78.40；H，7.24；N，9.14

实测值：C，78.35；H，7.31；N，9.08

实例13

1-（3-（咔唑基）-3-[1-（苯甲基）哌啶-4-基]-1-丙酮盐酸盐

向实例12中制得的0.7g1-（3-咔唑基）-3-（哌啶-4-基）-1-丙酮的N，N-二甲基甲酰胺-CH₂Cl₂（3/1（V/V））溶液中加入0.41gK₂CO₃，15℃下搅拌15分钟。然后向其中滴加0.37g溴苄的3mlCH₂Cl₂溶液，室温下搅拌2.5小时。蒸除溶剂，加入30ml蒸馏水及30mlCH₂Cl₂，分出有机层，用50ml蒸馏水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。蒸除溶剂，得一结晶，其经减压下干燥得0.69g标题化合物的游离碱形式，为无色结晶，m.p.155～158℃。将0.55g此游离碱溶于甲醇中，加入0.5ml4N甲醇-盐酸，减压蒸除溶剂，得一固体，用乙醇洗涤后，得0.52g标题化合物，其为浅兰色结晶，m.p.206～208℃。

元素分析（C₂₇H₂₈N₂O·HCl·1/2H₂O）：

理论值：C，73.37；H，6.84；N，6.34

实测值：C，73.46；H，6.77；N，6.46

实例14

3-（1-乙酰基哌啶-4-基）-1-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-1-丙酮

（1）按照与实例3相同的方法，用17g1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚（参考实例1中化合物）作原料，得20g3-（1-乙酰哌啶-4-基）-1-（1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-1-丙酮。

（2）将150ml溶有20g得自步骤1）中化合物的甲醇溶液与150ml10%HCl溶液一起于室温下搅拌30分钟。减压蒸除甲醇，加入10%NaOH溶液，使之PH至约10。反应混合物用CH₂Cl₂提取，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂，得17g标题化合物的粗结晶，经CH₂Cl₂-乙醚重结晶，得9.8g无色结晶，m.p.167～169℃。

元素分析（C₂₁H₂₈N₂O₂）：

理论值：C，74.08；H，8.29；N，8.23

实测值：C，73.79；H，8.33；N，8.12

实例15

1-（1-乙基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[1-（苯甲基）哌啶-4-基]-1-丙酮富马酸盐

1）将含有1.0g3-（1-乙酰基哌啶-4-基）-1-（1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-1-丙酮，2.3g乙基碘及0.53gK₂CO₃的乙醇溶液组成的10ml悬浮液于60～70℃下搅拌12小时，减压蒸除溶剂，向残渣中加水，用CH₂Cl₂提取，无水Na₂SO₄干燥后，减压蒸除溶剂。残渣经硅胶柱层析（洗脱液：乙酸乙酯）纯化，得0.82g3-（1-乙酰哌啶-4-基）-1-（1-乙基-1，2，2a，3，4，5-六氢[cd]吲哚-6-基）-1-丙酮，其为无色油状物。

元素分析（C₂₃H₃₂N₂O₂）：

理论值：C，74.96；H，8.75；N，7.60

实测值：C，74.88；H，8.74；N，7.62

2）按照与实例4相同的方法，以0.75g上述步骤1）中制得的化合物为原料得0.65g标题化合物的游离碱形式，向0.65g游离碱的5mlCH₂Cl₂溶液中加入0.18g富马酸的5ml甲醇溶液，减压蒸除溶剂，得一结晶，其经乙醇重结晶，得0.68g标题化合物，其为无色结晶，m.p.177～178℃。

元素分析（C₂₈H₃₆N₂O·C₄H₄O₄·3/2H₂O）：

理论值：C，68.67；H，7.74；N，5.01

实测值：C，69.05；H，7.50；N，5.26

实例16

按照与实例15相同的方法，用实例14中制得的化合物作原料，得到表54中所列化合物。

表54

化合物元素分析

R 熔点分子式理论值(实测值)

序号 (℃) C H N

1 CH₃160-162 C₂₇H₃₄N₂O· 70.56 7.45 5.31

C₄H₄O₄·1/2H₂O (70.46 7.27 5.44)

2 (CH₂)₂CH₃200-204 C₂₉H₃₈N₂O· 72.50 7.74 5.12

C₄H₄O₄(72.24 7.73 5.27)

3 CH(CH₃)₂149-153 C₂₉H₃₈N₂O· 72.50 7.74 5.12

C₄H₄O₄(72.47 7.67 5.28)

4 (CH₂)₃CH₃189-193 C₃₀H₄₀N₂O· 72.25 7.94 4.96

C₄H₄O₄·1/4H₂O (72.19 7.91 5.19)

5 CH₂CH(CH₃)₂180-181 C₃₀H₄₀N₂O· 72.83 7.91 5.00

C₄H₄O₄(72.64 7.87 4.76)

6 (CH₂)₄CH₃179-181 C₃₁H₄₂N₂O· 72.57 8.09 4.84

C₄H₄O₄·1/4H₂O (72.64 8.03 5.07)

实例17

按照与实例1相同的方法，用参考实例6中制得的化合物作原料得表55中所列化合物。

表55

表55（续）

实例18

1-（2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[4-（苯甲基）哌嗪-1-基]-1-丙酮二盐酸盐

1）按照与参考实例2相同的方法，以7.5g苯并[cd]吲哚-2（1H）-酮及6.2g3-氯丙酰氯作原料，得4.8g约1∶1的3-氯-1（2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基）-1-丙酮及未反应的苯并[cd]吲哚-2（1H）-酮混合物。

2）向溶于二甲基甲酰胺-CH₂Cl₂（2ml/20ml）混合液中的上述步骤1）中获得的1.0g混合物中，加入0.68g1-苄基哌嗪及0.34gK₂CO₃，室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂，向残渣中加水，用CH₂Cl₂提取，无水Na₂SO₄干燥后，蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析纯化[洗脱液乙酸乙酯-甲醇＝10∶1（V/V）]，得一含有所需产品的组份。减压蒸除溶剂，得0.52g标题化合物的游离碱形式，其为无色粉末，m.p.：208～210℃，再用实例2描述的方法将其转变为二盐酸盐，得0.51g标题化合物，其为无色结晶，m.p.166-170℃。

元素分析（C₂₅H₂₆N₃O₂·2HCl·3/2H₂O）:

理论值：C，60.12；H，6.05；N，8.41

实测值：C，60.17；H，6.25；N，8.19

实例19

按照实例18所述方法，得表56所列化合物。

表56

实例20

按照实例8所述方法，用实例4中所得1-（1，2，2a，3，4，5-六氢[cd]吲哚-6-基）-3-[1-（苯甲基）哌嗪-4-基]-1-丙酮作原料，得到表57所列化合物。

表57

R

(℃) C H N

1 COCH₂CH₃140-142 C₂₉H₃₆N₂O₂· 70.69 7.19 5.00

C₄H₄O₄(70.46 7.21 4.97)

2 COPh 无定形 C₃₃H₃₆N₂O₂· 73.00 6.62 4.60

C₄H₄O₄(72.95 6.64 4.53)

实例21

8-[3-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-1-氧代丙基]-5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮

按照与实例1相同的方法，使13.8g参考实例6中描述的化合物28-（3-氯丙酰基）-5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮及7.8g1-哌嗪-羧基醛进行反应得11.0g标题化合物，其为无色粉末，m.p.143～147℃。

元素分析（C₁₉H₂₃N₃O₃）

理论值：C，66.84；H，6.79；N，12.31

实测值：C，66.69；H，6.79；N，12.07

实例22

8-[3-（1-哌嗪基）-1-氧代丙基]-5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮

向30ml含有9.0g由实例21中制得的8-[3-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-1-氧代丙基]-5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮的甲醇溶液中加入10ml浓盐酸，混合物于室温下搅拌14小时。减压蒸除溶剂，残渣的水溶液用乙酸乙酯洗涤，然后用NaOH溶液调其PH至约11，以便于用CH₂Cl₂提取。提取液经无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂，得6.3g标题化合物，其为无定形粉末。

元素分析（C₁₈H₂₃N₃O₂）

理论值：C，68.98；H，7.40；N，13.41

实测值：C，69.02；H，7.38；N，13.25

实例23

8-[3-[4-[（2-甲苯基）甲基]-1-哌嗪基-1-氧代丙基]-5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮-二盐酸盐

将实例22中制得的0.34g8-[3-（1-哌嗪基）-1-氧代丙基]-5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮及0.19mg2-甲苄基溴化物悬浮于10mlCH₂Cl₂中；悬浮液于室温下搅拌6小时。蒸除溶剂，将残渣溶于10%的HCl中，用乙酸乙酯洗涤。加NaOH溶液调其PH至约11，以利用于CH₂Cl₂提取。提取液经无水Na₂SO₄干燥后，减压蒸除溶剂。残渣经硅胶柱层析纯化（洗脱液：乙酸乙酯-甲醇＝10∶1（V/V））得0.32g无色油状标题化合物，其为游离形式。向其中加0.5ml4NHCl的甲醇溶液，蒸除溶剂。得标题化合物（二盐酸盐），产量0.34g，其为无色结晶，m.p.205～208℃。

元素分析（C₂₆H₃₁N₃O₂·2HCl·H₂O）：

理论值：C，61.41；H，6.94；N，8.26

实测值：C，61.64；H，6.76；N，8.25

实例24

8-[3-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

按照与实例1相同的方法，用20.0g实例6中描述的化合物1，8-（3-氯丙酰基）-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-4-酮及11.4g1-哌嗪羧基醛作原料进行反应，得20.4g标题化合物，其为无色粉末状。

元素分析（C₁₉H₂₃N₃O₃）

理论值：C，66.84；H，6.79；N，12.31

实测值：C，66.79；H，6.58；N，12.05

实例25

8-[3-（1-哌嗪基）-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

按照与实例22相同的方法，使20g实例24中得到的8-[3-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-4-酮进行反应，得14.0g标题化合物，其为无色粉末。

元素分析（C₁₈H₂₃N₃O₂）

理论值：C，68.98；H，7.40；N，13.41

实测值：C，68.69；H，7.29；N，13.27

实例26

8-[3-（1-甲氧羰基-4-哌啶基）-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

0-5℃下，将65.6g实例7中得到的3-（1-甲氧羰基-4-哌啶基）丙酸分份加到109ml亚硫酰氯中，然后于0-5℃下搅拌20分钟。减压蒸除亚硫酰氯，按照与实例2相同方法，使残渣与43.3g1，2，5，6-四氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-4-酮进行反应，得34.0标题化合物，其为无色结晶，m.p.：139-140℃。

元素分析（C₂₁H₂₆N₂O₄）：

理论值：C，68.69；H，7.07；N，7.56

实测值：C，68.21；H，7.01；N，7.29

实例27

8-[3-（4-哌啶基）-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

将34.0g实例26中制得的8-[3-（1-甲氧羰基-4-哌啶基）-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-4-酮溶于200ml甲醇和400ml浓HCl组成的混合物中，溶液于回流下反应16小时。冷却后减压蒸除溶剂，向残渣中加入50%的NaOH溶液调其PH至8-9，用CH₂Cl₂提取两次，每次500ml。提取液经无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂，得到的残渣用乙醚-乙酸乙酯进行重结晶，得28.3g标题化合物，其为无色结晶，m.p.114-116℃

元素分析（C₁₉H₂₄N₂O₂）

理论值：C，73.05；H，7.74；N，8.97

实测值：C，73.21；H，7.65；N，8.99

实例28

8-[3-（1-甲氧羰基-4-哌啶基）-1-氧代丙基]-

5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1，-ij]喹啉-2（1H）-酮

用与实例26相同的方法，使实例7中得到时的3-（1-甲氧羰基-4-哌啶基）丙酸与已知的5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮进行反应，得标题化合物，其为无色结晶，m.p.140-141℃

元素分析（C₂₁H₂₆N₂O₄）

理论值：C，68.09；H，7.07；N，7.56

实测值：C，68.00；H，7.12；N，7.73

实例29

8-[3-（4-哌啶基）-1-氧代丙基]-5，6，-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮

用与实例27相同的方法，使实例28中得到的8-[3-（1-甲氧羰基-4-哌啶基）-1-氧代丙基]-5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮进行反应，得标题化合物，其为无色油状物。

元素分析（C₁₉H₂₄N₂O₂）

理论值：C，73.05；H，7.74；N，8.97

实测值：C，73.10；H，7.58；N，8.73

实例30

按照与实例23相同的方法，以实例22或25中得到的化合物作原料，得表58-表63、表67及表68（方法A）中所列的化合物。用与实例13相同的方法，以实例27或29中得到的化合物作原料，得表62-表69（方法B）中所列化合物。

实例31

用与实例1相同的方法，以参考实例6或8中得到的化合物作原料，得表70和表71所列化合物。

表32

用与实例2相同的方法，以实例17中得到的化合物作原料，得表72所列化合物。

表72

实例33

1-（6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂

-3-基）-3-[4-（苯甲基）-1-哌啶基]-1-丙酮二盐酸盐

按照与实例2相同的方法，用实例31中化合物11作原料，得标题化合物，其为无定形粉末。

元素分析（C₂₉H₃₂N₂O·2HCl·2H₂O）：

理论值：C，65.28；H，7.18；N，5.25

实测值：C，65.22；H，7.08；N，5.08

实例34

按照与实例6（方法A）或实例8（方法B）相同的方法，以实例32或33中得到的化合物作原料，得表73和表74所列化合物。

实例35

1-（10-乙酰基-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂

-2-基）-3[1-（苯甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮盐酸盐

按照与实例3相同的方法，然后用实例4所述方法，用已知的化合物10-乙酰基-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂

作原料，得标题化合物，其为无色的无定形粉末。

元素分析（C₃₀H₃₂N₂O₃·HCl）：

理论值：C，71.35；H，6.59；N，5.55

实测值：C，71.21；H，6.63；N，5.50

实例36

1-（10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂 -2-基）-3-[1-（苯甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮二盐酸盐

按照与实例12相同的方法，用实例35中得到的1-（10-乙酰基-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂

-2-基）-3-[1-（苯甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮盐酸盐作起始物，得标题化合物，其为无色结晶，m.p.144-147（分解）。

元素分析（C₂₈H₃₀N₂O₂·2HCl·3/2H₂O）：

理论值：C，63.88；H，6.70；N，5.32

实测值：C，63.98；H，6.48；N，5.44

实例37

按照与实例3和6相同的方法，用已知化合物作原料，得表75所列化合物

表75

配方实例1

（1）1-（1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[1-（苯甲基）哌啶-4-基]-1-丙酮二盐酸盐

（实例4化合物） 1g

（2）乳糖 197g

（3）玉米淀粉 50g

（4）硬脂酸镁 2g

将1g化合物（1），197g乳糖（2）及20g玉米淀粉（3）均匀混合，用由15g玉米淀粉和25ml水形成的浆料使上述混合物粒化。然后加入15g玉米淀粉和2g硬脂酸镁，用压片机将颗粒压片，得2000片每片含0.5mg化合物（1）的药片，药片直径3mm。

配方实例2

（实例4化合物） 2g

（2）乳糖 197g

（3）玉米淀粉 50g

（4）硬脂酸镁 2g

将2g化合物（1），197g乳糖（2）及20g玉米淀粉均匀混合，用由15g玉米淀粉和25ml水形成的浆料使上述混合物粒化。加入15g玉米淀粉和2g硬脂酸镁（4），用压片机对颗粒进行压片，得2000片每片含1.0mg化合物（1）的药片，每片直径3mm。

实验实例1

用（乙酰基-[³H]）-乙酰胆碱对本发明化合物的胆碱酯酶抑制活性进行了试验；用雄性Wistar大鼠大脑皮层均浆的S₁组份作为胆碱酯的来源，（乙酰-[³H]）-乙酰胆碱作为底物，实验化合物作为样本，将上述物质培养30分钟。反应终止后，加入甲苯闪烁剂，振荡反应混合物，使反应中产生的[³H]-乙酸由于移至甲苯层，在此过程中，液体闪烁计数器将放射活性记录下来，从而可以决定胆碱酯酶的抑制活性。

样本胆碱酯酶抑制活性用50%抑制浓度（IC₅₀）来表示。毒扁豆碱的胆碱酯酶抑制活性用同样方法测定。

结果列于表76中。

表76

化合物乙酰胆碱酯酶

(实验号) 抑制活性 IC₅₀(μM)

4 0.0918

16-1 0.154

17-1 0.0030

17-2 0.0076

17-3 0.0172

17-4 0.0095

17-5 0.0454

17-6 0.0151

17-7 0.0330

17-8 0.0470

17-9 0.0240

17-10 0.0968

20-1 0.182

23 0.0614

30-1 0.0287

30-3 0.0109

30-4 0.0430

30-10 0.0189

30-11 0.0169

30-12 0.0239

30-13 0.1297

30-16 0.0058

30-18 0.0249

30-19 0.0119

30-21 0.0036

30-22 0.0062

30-24 0.0015

30-25 0.000098

表76(续)

化合物乙酰胆碱酯酶

(实验号) 抑制活性 IC₅₀(μM)

30-26 0.0044

30-27 0.188

30-29 0.0293

30-32 0.0911

30-34 0.0005

30-35 0.0679

30-38 0.00018

30-39 0.00050

30-40 0.000092

30-41 0.00047

30-42 0.00054

30-43 0.000065

30-44 0.0599

30-45 0.000304

30-46 0.000200

30-47 0.0195

30-48 0.0171

30-52 0.00036

30-53 0.0254

30-54 0.0609

30-56 0.0183

30-58 0.00012

30-59 0.00112

30-60 0.000078

30-61 0.0156

31-4 0.188

32-1 0.0024

32-2 0.115

表76(续)

化合物乙酰胆碱酯酶

(实验号) 抑制活性 IC₅₀(μM)

32-3 0.0590

34-1 0.0393

34-2 0.0200

34-3 0.171

34-5 0.0316

37-2 0.184

37-4 0.136

37-5 0.081

毒扁豆碱 0.220

从表76中可以看出本发明化合物比毒扁豆碱具有更强的乙酰胆碱酯酶抑制作用。

实验实例2

用[³H]-去甲肾上腺素（NE）及[³H]-5-羟色胺（5-HT）对本发明化合物对单胺化合物的摄取效应进行了研究。用断头法将大鼠处死，分离出大脑皮层和海马，在含有0.32M蔗糖的10-15份体积（W/V）的冰冷介质中进行匀浆。经在4℃下1000xg的差速离心10分钟及20，000xg离心30分钟后，分离出突触体膜制剂粗品（P2）。将突触体膜悬浮于Krebs Ringer碳酸氢盐（KRB）溶液中（116mM NaCl，4.8mM KCl，1.3 mM CaLl₂，1.2 mM MgSO₄，1.2 mM NaH₂PO₄，25 mM NaHCO₃，0.1 mM EDTA-2Na ，11.1 mM D-葡萄糖，0.11mM L-抗坏血酸，0.01mM巴吉林）。在37℃，将突触体膜悬浮液（900ml）用溶于DMSO中的测试化合物预培养5分钟，加入100ml[³H]-NE（10nM为最终浓度）或[³H]-HT（10nM为最终浓度）起动反应。5分钟后，加入4ml冰冷KRB终止反应，混合物经Whatman CF/B过滤。滤液用4mlKRB洗涤两次，然后用液体闪烁计数器对放射活性范围进行计数。用丙咪嗪作为阳性对照。所有化合物的试验浓度为10^-8，10^-7，10^-6及10^-5M。结果列于表77中。

表77

单胺再摄取

化合物抑制活性IC₅₀(μM)

实例号

NE 5-HT

2 0.420 0.594

4 0.347 0.601

19-1 0.328 1.67

23 2.43 0.0668

30-1 4.6 0.0956

30-6 5.96 0.0863

30-8 0.643 0.0607

30-19 2.82 0.066

30-21 1.54 0.0882

30-22 0.795 0.0601

30-25 1.31 0.0117

30-27 0.559 0.0798

30-28 2.81 0.0615

30-36 7.48 0.0468

31-1 6.183 0.0463

31-2 0.0738 0.00879

31-4 0.16 0.0207

31-11 0.515 0.0695

34-4 0.456 0.969

34-6 0.481 0.0806

34-8 0.197 0.363

丙咪嗪 1.12 0.063

由表77可见，本发明化合物与丙咪嗪具有相当的单胺再摄取抑制作用。

Claims

1、具式(Ⅰ)的化合物或其盐

其中Ar代表任意被取代的三环稠合苯环基(其中至少有一个杂环为稠合环的组份)；n代表2-10的整数；R¹代表氢原子或任意被取代的烃基，在n递增过程中，它们可以相互不同；且Y表示任意被取代的4-哌啶基，1-哌嗪基或4-苄基-1-哌啶基基团。

2、权利要求1中的化合物，其中Y为任意取代的4-哌啶基或1-哌嗪基基团。

3、权利要求1中的化合物，其中Ar为具下式的三环稠合的苯环基团：

其中环A为苯环，其可被1～3个取代基取代，这些取代基选自C_1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，氨基，单或二C_1-4烷氨基，5～7元环氨基，C_1-4烷羰氨基，氨羰氧基，单或二C_1-4烷氨基-羰氧基，C_1-4烷磺酰氨基，C_1-4烷氧羰基，羧基，C_1-6烷羰基，C_3-7环烷羰基，氨甲酰基，单或二C_1-4烷氨甲酰基，C_1-6烷磺酰基，C_3-7环烷磺酰基，以及苯基，萘基，单或二苯基-C_1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄基羰基，苯基-C_1-4-烷羰氨基，苯甲酰氨基，苯基-C_1-4烷磺酰基，苯磺酰基，苯基-C_1-4烷亚磺酰基，苯基C_1-4烷磺酰氨基或苯磺酰氨基基团，它们可以被1-4个选自下列取代基的基团取代：C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，硝基，C_1-6烷羰基和苯甲酰基；B和C环之一为4～14元的杂环，其具有1～3个杂原子（选自N，O和S），另一个为5～8元环，其具有1～3个杂原子（选自N，O和S）作为环的组成原子，B和C环可以被1-5个取代基在任意C原子上取代，这些取代基选自卤素，硝基，氰基，氧基，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，5～7元环氨基，C_1-4烷-羰氨基，C_1-4烷磺酰氨基，C_1-4烷氧羰基，羧基，C_1-6烷-羰基，氨甲酰基，单或二-C_1-4烷基氨甲酰基及C_1-6烷磺酰基，其上的N原子可以被（1）直链或支链的C_1-11烷基，C_2-6链烯基，C_2-6链炔基，C_3-7单环环烷基或C_8-14桥环饱和烃基团取代，上述基团可以被1～5个取代基取代，这些取代基选自卤素，硝基，氰基，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，5～7元环氨基，C_1-4烷羰氨基，C_1-4烷磺酰氨基，C_1-4烷氧羰基，羧基，C_1-6烷羰基，氨甲酰基，单或二-C_1-4烷氨甲酰基及C_1-6烷磺酰基，（2）C_6-14芳基，C_7-18芳烷基，C_6-14芳基-C_2-12链烯基，C_6-14芳基-C_2-12链炔基或C_3-7环烷基-C_1-6烷基，其可被1～5个选自下列取代基的基团取代：C_1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，5～7元环氨基，C_1-4烷羰氨基，氨羰氧基，单或二-C_1-4烷氨基-羰氧基，C_1-4烷磺酰氨基，C_1-4烷氧羰基，羧基，C_1-6烷羰基，C_3-7环烷羰基，氨甲酰基，单或二-C_1-4烷基氨甲酰基，C_1-6烷磺酰基，C_3-7环烷磺酰基，以及苯基，萘基，单或二苯基-C_1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄基羰基，苯基-C_1-4烷基氨甲酰基，苯基氨甲酰基，苯基-C_1-4烷基羰氨基，苯甲酰氨基，苯基-C_1-4烷磺酰基，苯磺酰基，苯基-C_1-4烷基亚磺酰基，苯基-C_1-4烷磺酰氨基或苯基磺酰基氨基基团，它们可以被1～5个选自下列取代基的基团取代：C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，硝基，C_1-6烷羰基以及苯甲酰基或（3）酰基基团，其可被1-3个选自卤素，硝基，羟基，氨基，单或二-C_1-6烷氨基和C_1-4烷氧基的取代基取代。

R¹为（1）氢原子，（2）为直链或支链C_1-11烷基，C_2-6链烯基或C_2-6链炔基，C_3-7单环环烷基或C_8-14桥环饱和烃基，其可被1～5个选自下列取代基的基团取代：卤素，硝基，氰基，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，5～7元环氨基，C_1-4烷羰氨基，C_1-4烷磺酰氨基，C_1-4烷氧羰基，羧基，C_1-6烷羰基，氨甲酰基，单或二-C_1-4烷氨甲酰基以及C_1-6烷磺酰基或（3）C_6-14芳基，C_7-18芳烷基，C_6-14芳基-C_2-12链烯基，C_6-14芳基-C_2-12链炔基或C_3-7环烷-C_1-6烷基，其可被1-5个取代基取代，这些取代基选自：C_1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，5～7元环氨基，C_1-4烷羰氨基，氨羰氧基，单或二-C_1-4烷氨基-羰氧基，C_1-4烷磺酰氨基，C_1-4烷氧羰基，羧基，C_1-6烷羰基，C_3-7环烷羰基，氨甲酰基，单或二-C_1-4烷氨甲酰基，C_1-6烷磺酰基，C_3-7环烷磺酰基，以及苯基，萘基，单或二-苯基-C_1-3-烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C_1-4烷-氨甲酰基，苯基氨甲酰基，苯基-C_1-4烷羰氨基，苯甲酰氨基，苯基-C_1-4烷磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C_1-4烷亚磺酰基，苯基C_1-4烷磺酰氨基或苯磺酰氨基，其可被1～5个选自C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，硝基，C_1-6烷羰基及苯甲酰基的基团所取代当n递增过程中，它们可以是不相同的。

Y为（1）4-哌啶基或1-哌嗪基，其可被1-5个取代基取代，这些取代基选自（a）直链或支链C_1-11烷基，C_2-6链烯基，C_2-6链炔基，C_3-7单环环烷基或C_8-14桥环饱和烃基，其可被1-5个选自下列取代基的基团取代，卤素，硝基，氰基，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，5-7元环氨基，C_1-4烷羰氨基，C_1-4烷磺酰氨基，C_1-4烷氧羰基，羧基，C_1-6烷羰基，氨甲酰基，单或二-C_1-4烷氨甲酰基，以及C_1-6烷磺酰基，（b）C_6-14芳基，C_7-18芳烷基，C_6-14芳基-C_2-12链烯基，C_6-14芳基-C_2-12链炔基或C_3-7环烷-C_1-6烷基，其可被1～5个选自下列基团的取代基取代：C_1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，5-7元环氨基，C_1-4烷羰氨基，氨羰氧基，单或二-C_1-4烷氨羰氧基，C_1-4烷磺酰氨基，C_1-4烷氧-羰基，羧基，C_1-6烷羰基，C_3-7环烷羰基，氨甲酰基，单或二-C_1-4烷氨甲酰基，C_1-6烷磺酰基，C_3-7环烷磺酰基，以及苯基，萘基，单或二-苯基C_1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C_1-4烷氨甲酰基，苯基氨甲酰基，苯基-C_1-4烷-羰氨基，苯甲酰氨基，苯基-C_1-4烷磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C_1-4烷磺酰基，苯基-C_1-4烷磺酰氨基或苯基磺酰氨基，其可被1-5个选自下列基团的取代基取代：C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，羟基，苯甲酰氧基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，硝基，C_1-6烷羰基以及苯甲酰基，（c）被1-3个选自卤素，硝基，羟基，氨基，单或二-C_1-6烷氨基以及C_1-4烷氧基的基团、取代的酰基基团，（d）卤原子，（e）硝基，（f）氰基，（g）氧基，（h）羟基，（i）C_1-4烷氧基，（j）C_1-4烷硫基，（k）氨基，（l）单或二-C_1-4烷氨基基团，（m）5-7元环氨基，（n）C_1-4烷羰氨基基团，（o）C_1-4烷磺酰氨基基团，（p）C_1-4烷氧羰基，（q）苯-C_1-4烷氧羰基基团，（r）羧基，（s）C_1-6烷羰基，（t）苯甲酰基，其可被1-3个取代基取代，它们选自C_1-4烷基，卤素，C_1-4烷氧基，单或二-C_1-4烷氨基，5-7元环氨基，硝基和羟基，（u）氨甲酰基，（v）单或二-C_1-4烷氨甲酰基，以及（w）C_1-6烷磺酰基或（2）4-苄基-1-哌啶基，其可被1～5个取代基取代，这些取代基选自C_1-4烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，5-7环氨基，C_1-4烷羰氨基，氨羰氧基，单或二-C_1-4烷氨羰氧基，C_1-4烷磺酰氨基，C_1-4烷氧羰基，羧基，C_1-6烷羰基，C_3-7环烷羰基，氨甲酰基，单或二-C_1-4烷氨甲酰基，C_1-6烷磺酰基，C_3-7环烷磺酰基，以及苯基，萘基，单或二苯基-C_1-3烷基，苯氧基，苯甲酰基，苯氧羰基，苄羰基，苯基-C_1-4烷氨甲酰基，苯基氨甲酰基，苯基-C_1-4烷羰氨基，苯甲酰氨基，苯基-C_1-4烷磺酰基，苯基磺酰基，苯基-C_1-4烷亚磺酰基，苯基-C_1-4烷磺酰氨基或苯基磺酰氨基，其可被1～5个取代基取代，这些取代基选自：C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，羟基，苄氧基，氨基，单或二-C_1-4烷氨基，硝基，C_1-6烷羰基以及苯甲酰基。

4、权利要求3中的化合物，其中Ar为三环稠合的苯环，结构式为

其中符号的含义同权利要求3中的定义。

5、权利要求4中的化合物，其中A环为苯环，其可被1或2个卤原子取代；B环为5～8元的杂环，其含有1或2个选自O，N和S作为环组成原子的杂原子，其任一C原子可被C_1-6烷基和/或氧取代，且N原子可任意被1或2个选自下列基团的取代基取代：（1）C_1-6烷基，苯基-C_1-4烷基，C_1-6烷羰基，苯甲酰基，C_1-6烷氧基羰基，或单或二-C_1-4烷氨甲酰基，其可被1或2个选自下列基团的取代基取代：卤素，硝基，C_1-4烷氧基和羟基，（2）甲酰基和（3）氨甲酰基；且C环为（1）被C_1-6烷基和/或C_1-6烷羰基取代的苯环，（2）环已烷环或（3）吡咯烷酮，其被C_1-6烷基和/或氧基取代。

6、权利要求4中的化合物，其中A和C环为苯环，B环为具有1或2个选自O，N和S作为环组成原子的杂原子的5-8元杂环，其N原子上可被甲酰基或C_1-6烷基取代。

7、权利要求3中的化合物，其中Ar为三环稠合的苯环，其结构式为：

其中的符号同权利要求3中的定义。

8、权利要求7中的化合物，其中环A是可被1或2个卤原子所取代的苯环；环B是5-至8-元杂环，该杂环中有1或2个选自氧，氮和硫的杂原子做为环的组成原子，在其任一的碳原子上可取代有C_1-6烷基和/或氧代基，且在其氮原子上可任意地取代有1或2个下列的取代基：（1）C_1-6烷基，苯基-C_1-4烷基，C_1-6烷基羰基，苯甲酰基，C_1-6烷氧羰基或单或二-C_1-4烷基-氨甲酰基，它们可被1或2个选自卤素，硝基，C_1-4烷氧基和羟基的取代基所取代，（2）甲酰基及（3）氨甲酰基；环C是（1）5-至7-元饱和碳环，（2）5-至7-元含氮饱和杂环，它可被C_1-6烷基和/或氧代基所取代或（3）苯环。

9、权利要求7中化合物，其中A环为苯环，B环为5或6元含N饱和杂环，其任一C原子可被C_1-6烷基和/或氧基取代；且C环为环已烷环或5～7元含N饱和杂环。

10、权利要求1中化合物，其中Ar为二苯并呋喃-2-基。

11、权利要求1中化合物，其中Ar为1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基。

12、权利要求1中化合物，其中Ar为1-甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基。

13、权利要求1中化合物，其中Ar为1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基。

14、权利要求1中化合物，其中Ar为5，6-二氢-2（1H）-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基。

15、权利要求1中化合物，其中Ar为4-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-8-基。

16、权利要求1中化合物，其中Ar为1，2，4，5，6，7-六氢-2-氧氮杂

[3，2，1-hi]吲哚-9-基。

17、权利要求1中化合物，其中Ar为2，3，6，7-四氢-5-氧代-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-9-基。

18、权利要求1中化合物，其中Ar为6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂

-3-基。

19、权利要求1中化合物，其中Ar为5，6，11，12，-四氢二苯并[b，f]吖辛因-8-基。

20、权利要求1中化合物，其中Ar为1，2，3，4，4a，9a-六氢咔唑-6-基。

21、权利要求1中化合物，其中n为2-6的整数。

22、权利要求1中化合物，其中R¹为H。

23、权利要求1，4或7中化合物，其中Y为具下式的基团：

其中R¹为（1）被下列1或2个取代基取代的苄基：C_1-6烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，单或二-C_1-6烷氨基，羟基，C_1-6烷氧基，苯基-C_1-4烷氧基和C_1-4亚烷基二氧基，（2）环庚基，（3）苯基，（4）甲酰基，（5）C_1-6-烷羰基，（6）苯甲酰基或（7）C_1-6烷氧羰基，且R″和R

可以相同也可不同，C_1-6烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，C_1-6烷氧基，苯基C_1-4烷氧基或C_1-4亚烷基二氧基。

24、权利要求1中化合物，其中Y为苄基-4-哌啶基，4-苄基-1-哌嗪基或4-苄基-1-哌啶基。

25、权利要求1中化合物，选自：

8-[3-[4-[（3-甲基苯基）甲基]-1-哌嗪基]-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮或其盐，

8-[3-[4-[（3-氯苯基）甲基]-1-哌嗪基]-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮或其盐，

8-[3-[4-[（2-甲苯基）甲基]-1-哌嗪基]-1-氧代丙基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉2（1H）-酮或其盐，

8-[3-[4-[（3-氯苯基）甲基]-1-哌嗪基]-1-氧代丙基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮或其盐，

8-[3-[1-（苯甲基）-4-哌啶基]-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮或其盐，

8-[3-[1-[（4-甲苯基）甲基]-4-哌嗪基]-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮或其盐，

8-[3-[1-[（3-甲氧苯基）甲基]-4-哌啶]-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮或其盐，

8-[3-[1-[（2，4-二甲基苯基）甲基]-4-哌啶基]-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮或其盐，

8-[3-[1-[（2，5-二甲基苯基）甲基]-4-哌啶基]-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮或其盐，

8-[3-[1-[（4-氯苯基）甲基]-4-哌啶基]-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮或其盐，

8-[3-[1-[（4-硝基苯基）甲基]-4-哌啶基]-1-氧代丙基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮或其盐，

8-[3-[1-[（苯甲基）甲基]-4-哌啶基]-1-氧代丙基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮或其盐，

8-[3-[1-[（3-甲氧苯基）甲基]-4-哌啶基]-1-氧代丙基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮或其盐，

8-[3-[4-（苯甲基）-1-哌啶基]-1-氧代苯基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮或其盐，

8-[3-[4-（苯甲基）-1-哌啶基]-1-氧代丙基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2（1H）-酮或其盐，

1-（1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[1-（苯甲基）哌啶-4-基]-1-丙酮或其盐，

1-（1-甲基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基）-3-[1-（苯甲基）哌啶-4-基]-1-丙酮或其盐，

1-（1，2，3，4，4a，9a-六氢咔唑-6-基）-3-[1-（苯甲基）-4-哌啶基）-1-丙酮或其盐，

1-（9-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢咔唑-6-基）-3-[1-（苯甲基）-4-哌啶基）-1-丙酮或其盐，

1-（6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂 -3-基）-3-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基）-1-丙酮或其盐，

1-（6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂

-3-基）-3-[4-（苯甲基）-1-哌啶基）-1-丙酮或其盐，

3-[1-（苯甲基）-4-哌啶基]-1-（5，6，11，12-四氢二苯丙[b，f]吖辛咽-8-基）-1-丙酮或其盐，

1-[2-（苯甲基）-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基]-3-[1-苯甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮或其盐。

26、权利要求1中化合物的制备方法，该方法包括将式（Ⅱ）化合物或其盐与式（Ⅲ）化合物或其盐反应，

其中Ar定义同权利要求1中所述。

其中R¹，Y和n定义同权利要求1中所述；且Z¹代表离去基团。

27、制备式（Ⅵ）化合物及其盐的方法：

其中Y”是任意被取代的1-哌嗪基或4-苄基-1-哌啶基，其它符号定义同权利要求1中所述，该方法包括将式（Ⅳ）化合物及其盐：

与式（Ⅴ）化合物及其盐反应。

其中Z²和Z³是能互相反应并离去的基团；且其它符号的定义同权利要求1中所述。

28、用于治疗胆碱酯酶依赖疾病的胆碱酯酶抑制剂组合物，其含有胆碱酯酶抑制有效量的式（Ⅰ′）化合物或其药学上可耐受的盐，

其中n′是1-10的整数；在n′递增时R′可互不相同；Y′是任意被取代的氨基或任意被取代的含氮饱和杂环基；且其它符号同权利要求1中的定义，及药用载体。

29、胆碱酯酶抑制剂组合物，其含有胆碱酯酶抑制有效量的权利要求1中提出权利保护要求的式（Ⅰ）化合物或其药学上可耐受的盐及药学上可耐受的载体。

30、权利要求28中的药物组合物，其中的疾病为老年痴呆症和/或阿茨默尔病。

31、权利要求29中的药物组合物，其中的疾病为老年痴呆症和/或阿茨默尔病。

32、治疗由于胆碱酯酶活化而引起的疾病的方法，它包括给患有此类疾病的哺乳动物服用治疗有效量的权利要求28中的式（Ⅰ′）化合物或其药学上可耐受的盐，同时一起服用的成份有药学上可接受的药物载体。

33、权利要求32中的治病方法，其中的疾病为老年痴呆症和/或阿茨默尔病。

34、用权利要求28中的式（Ⅰ′）化合物或其药学上可耐受的盐作为制备胆碱酯酶抑制剂的组份。