CN1031841A - 特异的5-ht3拮抗剂的改进 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了二环羧酸酯和二环羧酰胺、它们的 药用制剂和制备方法，以及它们在治疗哺乳动物的周 期性偏头痛、呕吐、胃肠道疾病、精神分裂症或焦虑症 中的应用。

Description

本发明涉及作为特异的5-HT3拮抗剂应用的新颖二环酯和二环酰胺。
目前正在研制可能治疗周期性偏头痛的各种治疗剂。例如，据报导，MDL-72222（托品3，5-二氯苯甲酸酯）可阻断5-羟基色胺（5-HT）的M受体（现称为5-HT受体），从而提供抗周期性偏头痛作用（参见Bradley等人，Neuropharmacology，25（6），563页，1986年）。文献报导的其它5-HT3拮抗剂包括Beecham化合物112-574（包含在欧洲专利申请No.158，265中）和Merrell-Toraude化合物105-834（包含在美国专利No.4，486，441中）。所有这些化合物均是取代苯甲酸的托品，托品类酯或托品类酰胺。
本发明提供了式Ⅰ化合物和其药物上可接受的盐，式Ⅰ为：
Figure 881065927_IMG13
式中：
Ra和Rb分别独立地为氢、甲基或乙基，或同与之连接的碳原子结合一起，形成C3-C6环烷基环，前提是Ra和Rb不能同时都为氢;
E是O、NH或S;
R1和R1a分别独立地是氢、甲基、卤素、C1-C3烷氧基、（C1-C3烷基）-S（O）t、三氟甲基、氨基、羟基、（CH3）2NSO2-或（C1-C4烷基CONH-;
m是1或2;
t是0、1或2;
Z是O或NH;以及
R2是奎宁环、奎宁环N-氧化物、1-氮杂二环〔3.3.1〕壬-4-基;
Figure 881065927_IMG14
式中：
R3是C1-C3烷基，p和q分别独立地是0-2;Q是O或S;n是0或1;当n是0时，R4和R5之一是C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、羟基或由羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基任选地取代的C1-C4烷基，R4和R5的另一个是氢或C1-C4烷基;当n是1时，R4、R5和R6之一是C1-C4烷基，R4、R5和R6的其它2个分别独立地是氢或C1-C4烷基。
在WO84/03281中同样提供R2的许多官能度和取代基部份，目前使用的这些取代基的定义（其范围符合本说明书所提出的）被认为与本文所报导是一致的。
术语“C3-C6环烷基环”指的是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“C1-C3烷氧基”指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。术语“C1-C4烷基”指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，以及包括其本身定义内的术语“C1-C3烷基”。术语“卤素”包括氟、氯和溴。
本发明最佳化合物是式Ⅰa的化合物和其在药物上可接受的盐，式Ⅰa为：
式中：m是1或2，R′ 1是氢甲基、氟、溴或尤其是氯，R′ 2是托烷环，即，内（或3α）8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基、奎宁环，即，1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-基、或内-9-甲基-9-氮杂二环〔3.3.1〕壬-3-基。
本发明的药物上可接受的盐包括与适宜的酸的加成盐。所述的酸包括无机酸，或有机酸。所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，所述有机酸包括有机羧酸，如：乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸等，或有机磺酸，如：甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。除上述药物上可接受的盐之外，其它酸成盐，例如由苦味酸或草酸得到的酸成盐，也可以用作纯化本发明化合物的中间体，或作为制备其它药物上可接受盐时用的中间体。此外，这些盐还有鉴别或表征本发明化合物的用途。
在本发明范围内还可考虑包括化合物的水合物或其各种盐，或与乙醇或其它无毒溶剂一起形成的溶剂化物。
当Ra和Rb不同，或者R4、R5或R6不是氢时，可能得到各种立体异构体。同样，R2环可在α位或β位。本发明包括所有单独异构体和其各种混合物。
本发明的第二方面是提供中间体式Ⅱa的芳基羧酸化合物：
式中：
m是1或2;
E是O、NH或S，R1是氢、甲基、卤素、三氟甲基、（C1-C3烷基）-S（O）t或甲氧基。这些化合物可用来制备式Ⅰ的许多化合物（如下文实例所述）。
本发明的第三方面是提供制备式Ⅰ化合物的方法。
本发明化合物可按照图解1制备：
其中X是OH或诸如氯、溴、C1-C4酰氧基（混合酐）之类的羧酸活化剂。
式Ⅱ（其中X是活化剂）和Ⅲ之间的反应，在现有技术中是众所周知的。如美国专利4，486，441号、欧洲专利申请158，265号和WO84/03281所述。最好用过量试剂（如亚硫酰氯）处理，使羧酸（式Ⅱ，其中X是OH）转化为相应的酰基氯（式Ⅱ，其中X是-Cl）。当使用亚硫酰氯时，它最好既用作试剂又用作溶剂。通常将该反应混合物回流加热1-3小时，使反应完全。然后，用适当的胺或醇Ⅲ处理，生成的酰基氯。一般采用1至2倍摩尔的过量Ⅲ。此外，最好采用惰性溶剂（如甲苯），使反应更易于进行。当采用溶剂时，该混合物最好在惰性气氛下回流加热，使反应完全。这种方法的其它变量，包括不同浓度、摩尔比例、溶剂等，对本领域的专业人员而言是显而易见的。例如，一种方法是可使用肽偶合试剂，如1，1′-羰基二咪唑基和式Ⅱ羧酸，接着将Ⅲ引入该反应混合物中。
用以制备中间体Ⅱ和Ⅲ的一般化学方法是众所周知的，尤其在WO84/03281中，采用了式Ⅲ的许多种胺。这些组分和其它必要的中间体可从市场上购得（见文献），或者可按现有技术的已知方法制备。
此外，中间体Ⅱ的制备方法与WO84/03281所述的方法相似。下述图解2提供了制备2，2-二甲基6.5二环化合物的优选方法：
Figure 881065927_IMG18
式中：
G和Y之一为O，另一为S，E″为O或NH。
按照图解2，用2-甲基-2-丙烯基溴化物或氯化物，使式Ⅳ苯酚或苯胺烷基化，产生中间体Ⅴ。通常在温度大约为室温至反应混合物的回流温度下，通过将两种接近当量摩尔的试剂与酸性清除剂（例如碳酸钾）和惰性溶剂（如丙酮）一起加热，完成这种转化。然后，该烷基化中间体Ⅴ经克莱森重排作用，得到式Ⅵ苯酚或苯胺。最好在非反应溶剂（如1-甲基-2-吡咯烷酮）中，将Ⅴ加热至大约150-200℃，完成这种重排。
为制备本发明的二氢苯并噻吩，用二甲基硫代氯甲酰氯化物处理中间体Ⅵ（E″＝O），得到Ⅵ（G＝O;Y＝S）。这种转化包括通常使用强碱（如氢化钠）和非反应溶剂（如二甲基甲酰胺）的标准的酰基化过程。在220-230℃左右加热约10分钟，这种硫羰酸衍生物经重排，得到相应的硫羟中间体Ⅶ（G＝S;Y＝O），用碱（如氢氧化钠）处理后，该硫羟中间体Ⅶ产生游离硫羟衍生物Ⅷ（E＝S）。这种水解也可能将酯水解，所述酯可用常规方法再酯化。另一方面，Ⅷ（E＝S）的酸性类似物可用于后续的环化作用。
用90%甲酸在回流温度下加热2-3小时，可以使Ⅷ转化为二环酯Ⅱ（X＝OCH3）。如上所述，就E是S的特殊情况而言，用由盐酸气体饱和的醇（如甲醇或乙醇）处理羧酸，或处理酯，可以完成这种转化。这种转化不仅导致环合，而且还再酯化了游离酸，若将此反应混合物回流16-20小时，后者的转化最为有效的。
此外，可在非活性溶剂如氯仿中，用溴化氢处理式Ⅷ中间体，制备相应的烷基溴中间体，该中间体可被离析，或者就地经醇钠或经KOH处理，将该中间体直接用于制备Ⅱ（X＝OH）。参见美国专利No.3，860，619。
用标准的水解法，可使式Ⅱ酯转化为羧酸中间体（Ⅱ，X＝OH）。一般而言，用无机碱（如氢氧化钾或氢氧化钠）水溶液处理酯，回流2-3小时，足以使酯转化为游离酸。实现这种转化的其它方法，对本领域的专业人员来说是显而易见的。
通过类似于图解2指示的方法，采用适当起始材料，以及通过下文所述的其它方法，或现有技术（如WO84/03281）提供的方法，可以制备有关6.6二环系化合物及其Ra和Rb的烷基变异物。
可以完成本发明化合物的其它转化和互换，例如，可将氨基引入二环部分的苯上，或作为式Ⅱ和Ⅱa所示的中间体，或作为式Ⅰ所示的最终产品。一般通过使用硝酸和硫酸混合物的中间体或最终产品的直接硝化，引入1个或2个硝基。在5%钯-炭催化剂存在下，于非活性溶剂如乙酸乙酯中，通过氢化可容易地完成硝基转化为胺的反应。可同时或相继地引入1个或2个硝基，即，在第一个硝基转化为胺后，再引入另一个硝基。
在中间体或最终产品阶段，还可直接引入卤素基团。一般用卤化剂（如于吡啶中的二氯化碘代苯），或某种类似卤化剂，处理中间体或最终产品，可以完成上述过程。类似地，可从中间体或最终产品除去卤素基团，形成类似氢取代的衍生物。这最好将中间体或最终产品置于氢化条件下来完成。
其它转化和互换对本领域的专业人员来说是显而易见的。例如，可以用适当试剂使相应的烷氧基（特别是甲氧基）取代的中间体或最终产品脱烷基，制备羟基取代的化合物。可有效地，使这种转化得以实现的优选试剂为熔融的盐酸吡啶。类似地，在低温下，于惰性溶剂如二氯乙烷中，用氯磺酸处理原中间体或最终产品，继之用二甲胺处理，可将N，N-二甲亚磺酰氨基基团引到二环的苯环上。根据具体的取代基和所需取代基的位置，可以确定进行这种转化的具体顺序，这对本领域专业人员而言是显而易见的。
另一种转化作用是在该分子的R2部分上使用保护基团，该保护基团可被去除，生成的促氨基团经再烷基化，得到本发明化合物。例如，可将R3是苄基的R2a、R2b和R2c类似物引入最终产品中，得到相应的N-苄基关联物。可用标准方法，如将中间体置于氢化条件下，除去N-苄基。然后，可在有任选的酸清除剂（如碳酸钠）存在下，于惰性溶剂四氢呋喃或异丙醇中，用适当的C1-C4烷基卤，将生成的仲胺烷基化。其它此类保护基团和脱保护法对熟悉本领域的人而言是显而易见的。
在0℃下，用弱氧化剂处理，例如，用过氧化氢的甲醇溶液）和间-氯过苯甲酸（MCPBA）的二氯甲烷溶液或碱金属高碘酸盐的醇水溶液处理，可使硫代衍生物和本发明中间体（t是0）转化为相应的亚砜（t是1）化合物。在20-30℃下，用强氧化剂，例如过氧化氢的乙酸溶液或间-氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液，处理硫代或亚砜化合物，可制备相应的砜（t是2）。
用以制备本发明中间体和化合物的中间体Ⅳ和其它必要试剂是可从市售得到和从文献中得知的，并可用已知方法制备。此外，本领域的专业人员可以识别，在无损于这些化合物的合成的情况下，可对上述所要求保护的中间体和化合物的制备方法进行各种变更。例如，可采用别的酯类作为保护基团、前体，将羧酸基团直接引入二环的苯环上（科尔柏-施密特反应）等。此外，可将某种R1取代基直接引入苯环上。例如，用碘苯、氯和吡啶处理（参见Murakami等人Chem.Pharm.Bull.19，1696页（1971年），或用N-氯琥珀酰亚胺的二甲基甲酰胺溶液（美国专利4，623，657号）处理，可引入氯基。
本发明的螺环烷基化合物可用许多方法制备，如图解3所示：
在二环核上合成和引入螺环，然后，如上所述，将中间体Ⅺ羧化。
在W＝1（螺环丙基化合物）的特殊情况下，可用多种方法之任一种，将式Ⅸ酮转化为相应的外亚甲基化合物。例如见Pine等人在J.A.C.S.102（9），3270页（1980年）上介绍的钛铝配位法。然后，按Simmons和Smith在J.A.C.S.，81，4256页（1959年）上介绍的方法，用二碘甲烷和锌铜处理，可使外亚甲基衍生物转化为螺环丙基化合物。还可参见Organic    Reactions，20，第1章109页。
还可根据美国专利4，623，657号或其明显的变更方法，制备式Ⅺ的三环化合物。图解4提供了一个实施例，说明这个参考文件使用的化学方法：
Figure 881065927_IMG20
下述实施例进一步说明本发明中间体和化合物的制备方法。这些实施例仅说明本发明，并不用来限制本发明的范围。其中：通过红外线，质子核磁共振或质谱分析进一步确证结构，所以化合物分别以“IR”、“NMR”或“MS”来标明。
实施例1
2，2-二甲基-2，3-二氢苯并噻吩-7-羧酸
A.2-（2-甲基-2-丙烯氧基）-苯甲酸、甲酯的制备。
将152g水杨酸甲酯、99g3-氯-2-甲基丙烯、151.8g碳酸钾和500ml丙酮的混合物回流加热过夜。冷却后，该混合物用二乙醚和乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用10%氯化钠溶液和水洗涤两次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将生成的液体真空蒸馏。在120-121℃和1.5乇下收集馏分，得到76.2g所需要的副标题中间体。NMR，MS。
分析C12H14O3：
计算值：C，69.89;H，6.84;
实际值：C，70.02;H，6.93。
B.2-羟基-3-（2-甲基-2-丙烯基）苯甲酸，甲酯的制备
将76.2g实施例1A的中间体的溶液置于150ml1-甲基-2-吡咯烷酮中，回流加热6小时，然后，将该混合物真空蒸馏，在104-109℃和1.2乇下，收集馏分，得到60.6g所需要的副标题中间体。MS。
分析C12H14O3：
计算值：C，69.89;H，6.84;
实际值：C，69.87;H，6.89。
C.2-〔二甲氨基（硫代甲基）氧基〕-3-（2-甲基-2-丙烯基）苯甲酸、甲酯的制备。
将16g    60%氢化钠的油溶液加到1升无水二甲基甲酰胺中。在充氮下搅拌后，滴入81.7g    2-羟基-3-（2-甲基-2-丙烯基）苯甲酸、甲酯的二甲基甲酰胺溶液。在室温下搅拌后，于1小时内，加入49.6g二甲基硫代氨基甲酰氯化物的二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒在冰上，用二乙醚和乙酸乙酯提取。合并有机提取液，依次用10%氢氧化钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，将残留物真空蒸馏，在162-168℃和0.6乇下分馏，得到69.9g所需要的副标题中间体。NMR，MS。
分析C15H19NO3S：
计算值：C，61.41;H，6.53;N，4.77;
实际值：C，64.87;H，7.45;N，4.37;
D.2-〔（二甲氨基）羰硫基〕-3-（2-甲基-2-丙烯基）苯甲酸、甲酯的制备。
将实施例1c的中间体（69.5g）加热至220-230℃保持10分钟。冷却后，将残留物真空蒸馏。在153-155℃和0.1乇下收集馏分，合并保留的蒸馏残留物，用硅胶高压液相色谱法提纯，用20%乙酸乙酯的甲苯溶液洗脱。合并适当的馏分，经真空浓缩，得到41.8g所需要的副标题中间体。MS、IR、NMR。
分析C15H19NO3S：
计算值：C，61.41;H，6.53;N，4.77;
实际值：C，61.40;H，6.30;N，5.05。
E.2-巯基-3-（2-甲基-2-丙烯基）苯甲酸的制备。将41.8g实施例1D的中间体与175ml甲醇和12g氢氧化钠一起回流加热18小时。将该反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取。用盐酸处理水层使其呈酸性，再用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，经真空浓缩，得到28.8g所需要的副标题中间体。m.p.89-92℃。NMR、MS。
分析C11H12O2S：
计算值：C，63.43;H，5.81;
实际值：C，63.69;H，5.89;
F.2，2-二甲基-2，3-二氢苯并噻吩-7-羧酸、甲酯的制备。
将23.8g实施例1E的中间体和1升甲醇的混合物用氯化氢气体饱和，然后回流过夜。将该溶液真空浓缩，倒入水中，用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，经真空浓缩，得到24.1g所需要的副标题中间体的油状物。MS。
分析C12H14O2S：
计算值：C，64.83;H，6.35;
实际值：C，64.56;H，6.33。
G.2，2-二甲基-2，3-二氢苯并噻吩-7-羧酸的制备。
将24.1g实施例1F的酯产品与50g氢氧化钠和200ml水一起回流加热2-3小时。冷却后，用二乙醚和乙酸乙酯提取该混合物。用盐酸将水层酸化，再用乙酸乙酯和二乙醚提取。合并后者这些有机提取液，用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。生成的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到8.8g所需要的标题中间体。m.p.179-182℃。NMR、MS。
分析C11H12O2S：
计算值：C，63.43;H，5.81;
实际值：C，63.18;H，6.10。
实施例2-14
按实施例1G的方法，由相应的甲酯制备下述化合物。由实施例1A、1B和经改变的1F方法（其中使用90%甲酸代替氯化氢/甲醇混合物）得出酯中间体的一般制备方法。按实施例1A方法，用稀丙基溴代替3-氯-2-甲基丙烯，继之用同样方法进行后续的转化，制备-2-单甲基衍生物。除非另外指出，得率可表示为酯产量的摩尔百分比。
2.2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，82%得率（根据2-甲基-2-丙烯氧基中间体）。m.p.135-137℃。NMR，MS。
分析C11H12O3：
计算值：C，68.74;H，6.29;
实际值：C，69.04;H，6.47。
3.2，2-二甲基-4-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，87%得率。m.p.195-197℃。
分析C11H11ClO3：
计算值：C，58.29;H，4.89;
实际值：C，58.55;H，4.76。
4.2，2-二甲基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，71%得率从2-甲基-2-丙烯基酚中间体制得），m.p.158.5-160℃，NMR、MS。
分析C11H11ClO3：
计算值：C，58.29;H，4.89;
实际值：C，58.08;H，4.65。
5.2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸，61%得率。m.p.174-176℃。NMR、MS。
分析C11H12O3：
计算值：C，68.74;H，6.29;
实际值：C，68.51;H，6.34。
6.2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，82%得率，m.p.170-172℃。NMR、MS。
分析C12H14O3：
计算值：C，69.89;H，6.84;
实际值：C，70.19;H，6.89。
7.2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸，66%得率（从2-甲基-2-丙烯基酚中间体制得），m.p.174-176℃。MS、NMR。
分析C11H12O3：
计算值：C，68.74;H，6.29;
实际值：C，68.89;H，6.25。
8.2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-羧酸，80%得率，m.p.138-141℃。NMR、MS。
分析C11H12O3：
计算值：C，68.74;H，6.29;
实际值：C，68.50;H，6.08。
9.2-甲基-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，100%得率（经由溴中间体从2-烯丙基酚中间体制得），m.p.120-121℃。
分析C11H12O4：
计算值：C，63.45;H，5.81;
实际值：C，63.22;H，5.87。
10.2，2-二甲基-7-氯-2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸，72%得率，m.p.189-190℃。
分析C11H11ClO3：
计算值：C，58.29;H，4.89;
实际值：C，58.40;H，4.93。
11.2-甲基-5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，72%得率，m.p.129.5-131.5℃。
分析C10H9FO3：
计算值：C，61.23;H，4.62;
实际值：C，61.41;H，4.78。
12.2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，88%得率（从2-（2-溴丙基）-苯酚中间体制得），m.p.125-127℃。
分析C10H10O3：
计算值：C，67.03;H，6.19;
实际值：C，67.23;H，5.99。
13.2-甲基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，21%得率（从2-（2-溴丙基）酚中间体得到），m.p.184-188℃。
分析C10H9ClO3：
计算值：C，56.49;H，4.27;
实际值：C，56.56;H，4.38。
14.2，2-二甲基-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，68%得率，m.p.140-142℃。
分析C12H14O4：
计算值：C，64.85;H，6.35;
实际值：C，64.99;H，6.25。
实施例15
2，2-二甲基苯并二氢吡喃-8-羧酸
A.2-（3-甲基-3-羟基丁基）苯酚的制备。
在40分钟内，将44.4g二氢香豆素的四氢呋喃（THF）溶液加到200ml    3M氯化甲基镁的THF溶液和150ml    THF中，再加入150ml    THF，产生放热反应，经冷却后，在室温下，将该混合物搅拌过夜。用50ml饱和氯化铵溶液和100ml水冷却并处理该溶液。搅拌1小时后，将该混合物加到冰水中，用二乙醚提取，有机层用水提取，再用硫酸钠干燥，经真空浓缩，得到57.5g所需要的副标题中间体，m.p.113-115℃。
B.2，2-二甲基苯并二氢吡喃的制备
将57.5g实施例15A的苯酚溶于320ml乙酸和120ml    20%硫酸中，回流加热45分钟。将该溶液冷却，加到水中，用二乙醚提取。有机层用200ml    10%氢氧化钠和水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。在83-85℃及约5乇下真空蒸馏，得到36.3g所需要的副标题中间体。
C.2，2-二甲基苯并二氢吡喃-8-羧酸的制备
在室温下，于1小时内将27g    2，2-二甲基苯并二氢吡喃的二乙醚溶液加到1.6M正丁基锂的己烷溶液和150ml二乙醚中。然后将该溶液回流加热160分钟，冷却，倒入干冰/二乙醚中。待该混合物升至室温，倒入冰水中，分离各有机层。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，经真空浓缩，得到21g固体。将水层酸化，生成的沉淀物用二乙醚/乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取液，用硫酸钠干燥，经真空浓缩，得到9g固体。合并两种分离的固体，用硅胶层析，用10%乙酸乙酯的甲苯溶液洗脱，合并适当的馏分，真空浓缩，得到9.8g所需要的标题中间体，m.p.90-92℃。
C12H14O3元素分析：
计算值：C，69.89;H，6.84;
实验值：C，69.84;H，7.12。
实施例16
内-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基）苯并〔b〕噻吩-7-羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐
将8.8g    2，2-二甲基-2，3-二氢苯并噻吩-7-羧酸和119g亚硫酰氯的混合物回流加热3小时。将该混合物真空浓缩后，与甲苯共沸，加入无水甲苯，将该溶液冷却至5℃，滴入7g托胺的甲苯溶液，将该反应回流加热过夜。冷却后，将该混合物加入冰水中，使其呈碱性，用二乙醚/乙酸乙酯提取。用6N盐酸洗涤有机层两次，将含水提取液合并，冷却然后用氢氧化钠溶液处理，使其呈碱性，经乙酸乙酯提取。用水洗涤乙酸乙酯溶液两次，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到11.6g标题产品：是油状游离碱。然后制备马来酸盐，在醇/二乙醚/乙酸乙酯中结晶，得到11.5g所需要的标题产品，m.p.197-199℃，NMR、MS。
分析C23H30N2O5S：
计算值：C，61.86;H，6.77;N，6.27;
实际值：C，61.58;H，6.84;N，6.10。
实施例17-42
按实施例16的方法，使用适当的托烷的胺或醇衍生物，通过酰基氯，由相应羧酸制备下述产品。
17.内-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，61%得率，m.p.163-164℃。
分析C23H30N2O6：
计算值：C，64.17;H，7.02;N，6.51;
实际值：C，64.20;H，7.25;N，6.29。
18.内-4-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，100%得率，m.p.198-200℃。
分析C23H29ClN2O6：
计算值：C，59.42;H，6.29;N，6.03;
实际值：C，59.58;H，6.38;N，6.23。
19.内-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，74%得率，m.p.184-186℃。
分析C23H29ClN2O6：
计算值：C，59.42;H，6.29;N，6.03;
实际值：C，59.23;H，6.18;N，6.14。
20.内-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-5-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，83%得率，m.p.193-195℃。
分析C23H30N2O6：
计算值：C，64.17;H，7.02;N，6.51;
实际值：C，63.89;H，6.85;N，6.42。
21.内-2，3-二氢-2，2，5-三甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，65%得率，m.p.173-174℃。
分析C24H32N2O6：
计算值：C，64.85;H，7.26;N，6.03;
实际值：C，64.59;H，7.41;N，6.29。
22.内-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-4-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，27%得率，m.p.182-184℃。
分析C23H30N2O6：
计算值：C，64.17;H，7.03;N，6.51;
实际值：C，63.95;H，6.80;N，6.72。
23.内-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-6-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，43%得率，m.p.174-176℃。
分析C23H30N2O6：
计算值：C，64.17;H，7.02;N，6.51;
实际值：C，64.11;H，6.97;N，6.52。
24.内-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯（Z）-2-丁烯二酸盐，51%得率，m.p.174-176℃。
分析C23H29NO7：
计算值：C，64.02;H，6.77;N，3.25;
实际值：C，64.02;H，6.79;N，3.21。
25.内-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯（Z）-2-丁烯二酸盐，48%得率，m.p.175-177℃。
分析C23H28ClNO7：
计算值：C，59.29;H，6.06;N，3.01;
实际值：C，59.19;H，6.15;N，2.93。
26.内-2，2-二甲基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯（Z）-2-丁烯二酸盐，86%得率，m.p.222-224℃。
分析C23H28ClNO7：
计算值：C，59.29;H，6.06;N，3.01;
实际值：C，59.42;H，5.88;N，2.81。
27.d1-内-2，3-二氢-5-甲氧基-2-甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，62%得率，m.p.172-174℃。
分析C23H30N2O7：
计算值：C，61.87;H，6.77;N，6.27;
实际值：C，61.62;H，6.81;N，6.10。
28.d1-内-2-甲基-5-甲氧基-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯（Z）-2-丁烯二酸盐，22%得率，m.p.162-164℃。
分析C23H29NO8：
计算值：C，61.73;H，6.53;N，3.13;
实际值：C，61.45;H，6.68;N，3.35。
29.内-2，2-二甲基-7-氯-2，3-二氢-5-苯并呋喃羧酸、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯（Z）-2-丁烯二酸盐，20%得率，m.p.154-156℃。
分析C23H28ClNO7：
计算值：C，59.29;H，6.06;N，3.01;
实际值：C，59.06;H，6.31;N，2.95。
30.外-2，2-二甲基-5-氯-2，3-二氢-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，63%得率，m.p.129-120.5℃。
分析C23H29ClN2O6：
计算值：C，58.28;H，6.38;N，5.91;
实际值：C，58.65;H，6.62;N，5.72。
31.d1-内-5-氟-2，3-二氢-2-甲基-7-苯并呋喃羧酸、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯（Z）-2-丁烯二酸盐，24%得率，m.p.154-156℃。
分析C22H26FNO7：
计算值：C，60.68;H，6.02;N，3.22;
实际值：C，60.94;H，6.21;N，3.30。
32.d1-内-5-氯-2，3-二氢-2-甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，31%得率，m.p.196-198℃。
分析C22H27ClN2O6：：
计算值：C，58.60;H，6.04;N，6.21;
实际值：C，58.88;H，6.26;N，6.17。
33.d1-内-2，3-二氢-2-甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3、2、1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，43%得率，m.p.144-146℃。
分析C22H28N2O6：
计算值：C，63.45;H，6.78;N，6.73;
实际值：C，63.72;H，7.00;N，6.75。
34.d1-内-5-氯-2，3-二氢-2-甲基-7-苯并呋喃羧酸、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯（Z）-2-丁烯二酸盐，18%得率，m.p.170-172℃。
分析C22H26ClNO7：
计算值：C，58.47;H，5.80;N，3.10;
实际值：C，58.93;H，6.02;N，3.28。
35.d1-内-2，3-二氢-2-甲基-7-苯并呋喃羧酸、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯（Z）-2-丁烯二酸盐，36%得率，m.p.178-179℃。
分析C22H27NO7：
计算值：C，63.30;H，6.52;N，3.36;
实际值：C，63.40;H，6.76;N，3.60。
36.内-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-8-苯并二氢吡喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，39%得率，m.p.172-174℃。
分析C24H32N2O6：
计算值：C，64.85;H，7.26;N，6.30;
实际值：C，64.62;H，7.24;N，6.22。
37.内-2，3-二氢-2，2，5-三甲基-7-苯并呋喃羧酸、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯（Z）-2-丁烯二酸盐，36%得率，m.p.167-168℃。
分析C24H31NO7：
计算值：C，64.70;H，7.01;N，3.14;
实际值：C，64.46;H，6.74;N，2.95。
38.d1-外-2，3-二氢-2-甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，48%得率，m.p.134-135℃。
分析C22H28N2O6：
计算值：C，63.45;H，6.78;N，6.73;
实际值：C，63.15;H，6.53;N，6.47。
39.外-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，42%得率，m.p.171-173℃。
分析C23H30N2O6：
计算值：C，64.17;H，7.02;N，6.51;
实际值：C，64.49;H，7.10;N，6.69。
40.d1-内-2，3-二氢-2，5-二甲基-7-苯并呋喃羧酸、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯（Z）-2-丁烯二酸盐，6%得率，m.p.161-164℃。
分析C23H29NO7：
计算值：C，64.02;H，6.77;N，3.28;
实际值：C，64.24;H，6.54;N，3.52。
41.内-2，3-二氢-2，2-二甲基-5-甲氧基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，65%得率，m.p.189-190℃。
分析C24H32N2O7：
计算值：C，62.59;H，7.00;N，6.08;
实际值：C，62.30;H，7.17;N，6.03。
42.内-5-氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，50%得率，m.p.178-180℃。
分析C23H29FN2O6：
计算值：C，61.60;H，6.52;N，6.25;
实际值：C，61.31;H，6.77;N，6.15。
实施例43-46
以实施例2-14所述相同方法制备下述中间体
43.2，2-二甲基-2，3-二氢-6-氯苯并呋喃-7-羧酸，58%得率，m.p.164-166℃。
分析C11H11ClO3：
计算值：C，58.29;H，4.89;
实际值：C，58.15;H，4.92。
44.4-氨基-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸，71%得率（从甲酯的N-甲酰衍生物制得），m.p.166-169℃。
分析C11H13NO3：
计算值：C，63.76;H，6.32;N，6.76;
实际值：C，63.48;H，6.55;N，6.85。
45.2，2-二甲基-4-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，69%得率，m.p.174-175℃。
分析C12H14O4：
计算值：C，64.85;H，6.35;
实际值：C，64.77;H，6.19。
46.2，3-二氢-2，2-二甲基-6-氟-7-苯并呋喃羧酸，74%得率，m.p.143-145℃。
分析C11H11FO3：
计算值：C，62.85;H，5.27;
实际值：C，62.87;H，5.13;。
实施例47
5-氨基-4-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸
A，4-氯-5-硝基-2，2-二甲基-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸的制备。
在28分钟内，将10g    4-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸加到通过外冰浴冷却至5℃的40ml硝酸和40ml硫酸的混合物中。在5℃下搅拌10分钟后，将该混合物搅拌加入冰中。过滤收集生成的固体，用水洗涤。经空气干燥后，残留物用乙酸乙酯/己烷结晶两次，得到3.5g所需要的副标题中间体。m.p.260-262℃。
分析C11H10ClNO5：
计算值：C，48.64;H，3.71;N，5.16;
实际值：C，48.36;H，3.81;N，5.30。
B.5-氨基-4-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸的制备。
在5%钯炭存在下，将7.53g实施例47A的硝基中间体的150ml乙酸乙酯混合物置于氢气氛中16小时。过滤该反应混合物。浓缩滤液，得到的残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到5.1g所需要的标题中间体。m.p.185-187℃。
分析C11H10ClNO3：
计算值：C，55.13;H，4.21;N，5.84;
实际值：C，54.91;H，4.50;N，5.61。
实施例48
5-氯-4-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸
通过外干冰/丙酮浴，将4-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸甲酯、7.1g吡啶和400ml四氢呋喃的混合物冷却至-30℃。将27.5g二氯化碘代苯的100ml无水四氢呋喃溶液滴入上述混合物中，滴加完毕后，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。经真空浓缩，加水，并使该混合物经蒸汽蒸馏，将乙酸乙酯和二乙醚加到残留物中。用水洗涤有机混合物，用硫酸钠干燥，真空浓缩。按照实施例1G的方法，用15g氢氧化钠和200ml水处理11g这种产品，得到7.6g所需要的标题中间体。m.p.165-166.5℃。
分析C12H13ClO4：
计算值：C，56.15;H，5.11;
实际值：C，56.04;H，5.21。
按照相同方法，将19.9g    4-氨基-2，2-二甲基-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸甲酯转化为20.1g    4-氨基-5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸。m.p.176-178℃。
分析C11H12ClNO3：
计算值：C，54.67;H，5.01;N，5.80;
实际值：C，54.43;H，5.22;N，5.74。
实施例49-58
按照实施例16的方法，通过由亚硫酰氯制备或经三氯化磷处理产生的相应羧酸酰基氯，由该羧酸和适当的胺制备下述化合物。
49.2.3-二氢-5-氯-2，2-二甲基-N-（1-氮杂二环[2.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，75%得率。m.p.195-197℃。
分析C22H27ClN2O6：：
计算值：C，58.60;H，6.04;N，6.21;
实际值：C，58.46;H，6.01;N，6.20。
50.内-2，2-二甲基-2，3-二氢-6-氯-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，70%得率，m.p.198.5-200℃。
分析C23H29ClN2O6：：
计算值：C，59.42;H，6.29;N，6.03;
实际值：C，59.16;H，6.24;N，5.96。
51.内-7-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，79%得率，m.p.194-196℃。
分析C22H29ClN2O6：：
计算值：C，59.42;H，6.29;N，6.03;
实际值：C，59.48;H，6.23;N，6.00。
52.内-2，3-二氢-4-甲氧基-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，50%得率，m.p.194-195℃。
分析C24H32N2O7：
计算值：C，62.59;H，7.00;N，6.08;
实际值：C，62.80;H，7.11;N，6.09。
53.N-（1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，36%得率。m.p.169-170℃。
分析C22H30N2O6：
计算值：C，64.17;H，7.02;N，6.51;
实际值：C，46.00;H，7.03;N，6.46。
54.内-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，20%得率，m.p.175-177℃。
分析C24H31ClN2O6：：
计算值：C，60.18;H，6.52;N，5.85;
实际值：C，60.42;H，6.75;N，6.03。
55.内-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，36%得率，m.p.153-154℃。
分析C24H32N2O6：
计算值：C，65.48;H，7.47;N，6.11;
实际值：C，65.25;H，7.24;N，6.01。
56.内-2，3-二氢-4-氨基-5-氯-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，45%得率，m.p.211-213℃。
分析C23H30ClN3O6：：
计算值：C，57.56;H，6.30;N，8.76;
实际值：C，57.42;H，6.28;N，8.63。
57.内-5-氯-2，3-二氢-4-甲氧基-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，49%得率，m.p.179-180℃。
分析C24H31ClN2O7：：
计算值：C，58.24;H，6.31;N，5.66;
实际值：C，57.96;H，6.48;N，5.78。
58.5-氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，50%得率，m.p.178-180℃。
分析C23H29FN2O6：
计算值：C，61.60;H，6.52;N，6.25;
实际值：C，61.31;H，6.77;N，6.15。
实施例59
内-5-[（二甲基氨基）磺酰基]-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐
A.5-[（二甲基氨基）磺酰基]-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸的制备。
将58g氯磺酸冷却至10℃，保持温度在10-15℃之间，缓慢加入19.2g    2，2-二甲基-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸的300ml二氯甲烷溶液。当加料完毕，该混合物在冰浴中搅拌2小时，倒入冰水中，过滤回收所生成白色沉淀物。将该固体加到冷却至10℃的大约200ml    40%二甲胺的水溶液中。将该混合物搅拌过夜后，用6N盐酸酸化。过滤回收所生成白色沉淀物。残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到5.7g所需要的副标题中间体。m.p.211-212℃。
分析C13H17NSO5：
计算值：C，52.16;H，5.72;N，4.68;
实际值：C，52.44;H，5.79;N，4.64。
B.内-5-[（二甲基氨基）磺酰基]-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐。
按照实施例16的方法，将5.7g实施例59A的苯并呋喃羧酸转化为酰基氯，并与托胺反应，得到7.0g所需要的标题产品。m.p.202-203℃。
分析C25H35N3SO8：
计算值：C，55.85;H，6.56;N，7.28;
实际值：C，55.93;H，6.56;N，7.65。
实施例60
2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐。
在60Psi和40-50℃下，将2.4g2，3-二氢-5-氯-2，2-二甲基-N-（1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺、0.51g三乙胺、0.3g    5%钯炭和100ml乙醇的混合物氢化过夜。将该混合物冷却、过滤、真空浓缩，并转化为马来酸盐，用乙醇/二乙醚结晶，得到2.0g所需要的标题产品。m.p.182-185℃。
分析C22H28N2O6：
计算值：C，63.45;H，6.78;N，6.73;
实际值：C，63.58;H，6.91;N，6.86。
实施例61
内-2，2-二甲基-6-氯-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-8-苯并二氢吡喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐。
按照实施例48的一般方法，使1.96g内-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-8-苯并二氢吡喃羧酰胺（Z）-丁烯二酸盐50ml氯仿。1.02ml吡啶和1.24g二氯碘代苯起反应。经处理后，用乙醇/乙酸二乙酯结晶，离析出350mg所需要的标题产品。m.p.210-211℃。
分析C24H31ClN2O6：
计算值：C，60.18;H，6.52;N，5.85;
实际值：C，59.94;H，6.47;N，5.75。
实施例62
内-2，3-二氢-5-羟基-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐
在180℃、充氮下，将1.4g内-2，3-二氢-5-甲氧基-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺和11.5g盐酸吡啶的混合物加热3小时。把熔融混合倒在冰上，搅拌过夜。用氢氧化钠处理使该溶液呈碱性，经乙酸乙酯提取，将二氧化碳气体吹入上述碱溶液，以调节pH值。用乙酸乙酯提取，浓缩有机溶液，将得到的残留物转化为马来酸盐。用乙醇/二乙醚结晶后，离析本标题产品（114mg）。m.p.228-231℃。
分析C23H30N2O7：
计算值：C，61.87;H，6.77;N，6.27;
实际值：C，61.67;H，7.00;N，6.21
实施例63
由相应的酰基氯和适当的8-苄基-托胺衍生物制备下述苄基衍生物。这些化合物可用作中间体，这是因为它们可被脱保护（参见实施例64），经适当的烷基化剂烷基化后，可制得本发明化合物（参见实施例65）。
内-2，3-二氢-2-甲基-N-（8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，70%得率。m.p.183-184℃。
分析C28H32N2O6：
计算值：C，68.28;H，6.55;N，5.69;
实际值：C，67.98;H，6.54;N，5.39。
内-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，49%得率。m.p.186-187℃。
分析C29H34N2O6：
计算值：C，68.76;H，6.77;N，5.53;
实际值：C，68.97;H，6.94;N，5.63。
内-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺，59%得率。
分析C25H29ClN2O2：
计算值：C，70.66;H，6.88;N，6.59;
实际值：C，70.39;H，7.00;N，6.43。
外-2-甲基-2，3-二氢-N-（8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，82%得率。m.p.125-127℃。
分析C28H32N2O6：
计算值：C，68.28;H，6.55;N，5.67;
实际值：C，68.00;H，6.61;N，5.47。
外-2，2-二甲基-2，3-二氢-N-（8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，83%得率。m.p.208.5-210℃。
分析C29H34N2O6：
计算值：C，68.76;H，6.77;N，5.53;
实际值：C，68.74;H，7.03;N，5.68。
实施例64
内-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐
在温度约25-30℃下，使3.4g5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺、2.0g10%钯-炭、0.7ml浓盐酸和200ml乙酸混合物氢化。在氢吸收停止后，过滤该反应混合物，真空浓缩滤液，经高压液相色谱纯化1g残留物，用24%乙醇和1%氢氧化铵的乙酸乙酯溶液作洗脱液进行洗脱。合并所需要的馏分，经真空浓缩，转化为马来酸盐。用乙醇/二乙醚再结晶，得到623mg所需要的标题中间体。m.p.210-212℃。
分析C22H27ClN2O6：
计算值：C，58.60;H，6.04;N，6.21;
实际值：C，58.89;H，6.14;N，6.42。
实施例65
在碳酸钠存在下，用适当的（C1-C3）烷基碘的四氢呋喃溶液或异丙醇处理，可使实施例64的脱苄化中间体转化为本发明所要求的N-烷基衍生物。
实施例66
5-溴-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-羧酸
将2-甲基-2-丙烯基5-溴-3-（2-甲基-2-丙烯基）-2-羟基苯甲酸酯和90%甲酸一起回流加热，由此制得本标题中间体;得率20%。
分析C11H11BrO3：
计算值：C，48.73;H，4.09;
实际值：C，48.73;H，4.13。
实施例67-69
按照实施例16的方法，由相应的苯并呋喃羧酸和适当的胺制备下述化合物。
67，内-5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，16%得率。m.p.185-187℃。
分析C23H29BrN2O6：
计算值：C，54.23;H，5.74;N，5.50;
实际值：C，54.22;H，5.79;N，5.47。
68，2，2-二甲基-2，3-二氢-5-氟-N-（1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，31%得率。m.p.199-200℃。
分析C22H27FN2O6：
计算值：C，60.82;H，6.26;N，6.45;
实际值：C，61.07;H，6.22;N，6.34。
69，内-5-氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺（Z）-2-丁烯二酸盐，16%得率。m.p.111-112℃。
分析C24H31FN2O6：
计算值：C，62.33;H，6.76;N，6.06;
实际值：C，62.28;H，6.70;N，5.85。
本发明的其它化合物的例子，包括：
内-5-甲硫基-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺。
内-5-甲磺酰基-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺。
内-5-甲亚磺酰基-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺。
5-甲硫基-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺。
5-甲亚磺酰基-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺。
5-甲磺酰基-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺。
内-5-甲硫基-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺。
内-5-甲亚磺酰基-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺。
内-5-甲磺酰基-2，2-二氢-2，2-二甲基-N-（9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺。
6-氯-3，4-二氢-2，2-二乙基-N-（1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基）-2H-1-苯并吡喃-8-羧酰胺。
3，4-二氢-2，2-二乙基-N-（1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基）-2H-1-苯并吡喃-8-羧酰胺。
内-6-氯-3，4-二氢-2，2-二乙基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-2H-1-苯并吡喃-8-羧酰胺。
内3，4-二氯-2，2-二乙基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-2H-1-苯并吡喃-8-羧酰胺。
内-6-氯-3，4-二氢-2，2-二乙基-N-（9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基）-2H-1-苯并吡喃-8-羧酰胺。
内-3，4-二氢-2，2-二乙基-N-（9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基）-2H-1-苯并吡喃-8-羧酰胺。
6-氟-3，4-二氢-2，2-二甲基-N-（1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基）-2H-1-苯并吡喃-8-羧酰胺。
6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-N-（1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基）-2H-1-苯并吡喃-8-羧酰胺。
内-6-氟-3，4-二氢-2，2-二甲基-N-（9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基）-2H-1H-苯并吡喃-8-羧酰胺。
内-6-氯-3，4-二氢-2，-二甲基-N-（9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基）-2H-1-苯并吡喃-8-羧酰胺。
内-6-氟-3，4-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-2H-1-苯并吡喃-8-羧酰胺。
本发明的另一方面是提供了式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐在治疗哺乳动物的周期性偏头痛、呕吐、胃肠疾病、精神分裂症或焦虑症中的应用，这种应用包括对所述哺乳动物施以有效量的式Ⅰ化合物。
本发明的式Ⅰ化合物是长效的口服有效特异性5-HT3受体拮抗剂，用来治疗周期性偏头痛。基于这一机理，本发明化合物还可用来治疗呕吐、晕动、肠局部缺血病、糖尿病患者胃轻瘫（diabetic gastric paresis）、机械性胃肠道松驰、其它因外科及产科引起的胃肠痛或腹部痛性痉挛，以及用来治疗中枢神经系统（CNS）疾病，例如精神分裂症和焦虑症。通过这些化合物抑制由静脉注入鼠体的5-HT诱发的Von贝佐尔德氏-雅里施系（Bezold-Jarisch）反射的程度，可估计这些化合物拮抗5-HT的能力（参见Paintal，Physiol.Rev.，53，159页（1973年））。通过静脉途径施药时，在施用5-HT之前15分钟，本发明化合物对抑制血清素诱发的Bezold-Jarisch反射是有效的，结果概括于下述表1：
表1
抑制鼠体内血清素诱发的
Bezold-Jarisch反射的作用
实施例的化合    抑制鼠体内反射的百分比（mg/kg    I.V.）
物（编号）    0.03    0.01    0.003    0.001
16    0.1
17    82    53    -2
18    1.2
19    90    66
20    16
21    87    11    0.3
22    -4
23    -8
24    38    21
25    83    19    10
26    2
27    20
28    4
表1（续）
抑制鼠体内血清素诱发的
Bezold-Jarisch反射的作用
实施例的化合    抑制鼠体内反射的百分比（mg/kg    I.V.）
物（编号）    0.03    0.01    0.003    0.001
29    -4
30    67    26
31    32
32    80    80    58
33    57    22
34    69    51    6
35    31
36    76    4
37    4
38    51    26
39    82    53    -2
40    67    14    3
41    -1
49    89    40
50    -3
52    -7
53    93    50
54    94    84
55    88
56    89    25
57    3
58    71
60    87    25
61    91    30
62    54
这些化合物还可用作止吐剂。这种用途由实施例19的化合物作例证。该化合物从ED    35.6mcg/kg    i.v.有效地阻止因顺铂诱发（Cisplatin-induced）的狗呕吐。由于5HT受体一般处于胃肠（GI）道，因此，其它可能的用途包括治疗胃肠道的其它疾病，例如局部缺血肠病和食管回流等。
本发明的又一方面是提供药用组合物，其中包括式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐，以及与之结合的1种或多种药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的式Ⅰ化合物可通过各种途径施用，这些途径包括：口服、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内或鼻内给药。通常以药用组合物形式使用这些化合物。可采用制药技术中众所周知的方法，制备此类组合物。这种组合物至少包括一种活性化合物。因此，本发明包括药用组合物，它包含作为活性成分的式Ⅰ化合物，以及与之结合的药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在制作本发明组合物时，通常将活性成分与载体混合，或用载体稀释活性成分，或将活性成分在呈胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体内。当载体用稀释剂时，它可以是起活性成分的媒介物、赋形剂或培养基作用的固体、半固体或液体材料。因此，该组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、烟雾剂（为固体或在液体介质中）、含高达10%（重量）活性化合物的软膏、软胶囊和硬胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉剂。
适宜的载体、赋形剂和稀释剂的若干实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。这些制剂还可包含润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、增甜剂或香味剂。根据众所周知的现有技术，可配制本发明组合物，以便对患者施药后，能快速供给、持续或延迟释放活性成分。
所述组合物通常含活性成分约1%至95%（重量），最好以单位剂型配料，每一剂量约含0.5至500mg活性成分，通常以1含约1至300mg活性成分。术语“单位剂型”指的是物理分散单位适于人或其它哺乳动物用的单元剂量，每一单位含有计算出可产生所期治疗作用的预定量活性成分，以及与之结合的适宜的药用载体。
该活性化合物在宽剂量范围内都是有效的，每天的典型剂量一般约在0.020至50mg/kg（体重）。就成年人的治疗而言，剂量范围最好约0.02至10mg/kg，以单次量或均分量形式用药。然而，实际施用化合物的量由医生根据有关因素确定，这些因素包括：治疗条件、所用化合物的选择、选择的施药途径、年令、体重和各个患者对药物的反应，以及患者症状的严重性，因此，上述剂量范围决不限制本发明范围。
下述制剂实例可用作本发明任一药用化合物的活性成分，这些实例仅说明本发明，决不限制本发明范围。
实施例70
用下述成分制备硬质胶囊：
重量（mg/胶囊）
内-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-
N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-
辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺
（Z）-2-丁烯二酸盐    250
干淀粉    200
硬脂酸镁    10
混合上述成分，以460mg重量装入硬质胶囊。
实施例71
用以下成分制备片剂：
重量（mg/片）
d-内-5-氯-2，3-二氢-2-乙基-2-
甲基-7-苯并呋喃羧酸、8-甲基-8-
氮杂二环[3.2.1]-辛-3-基酯（Z）-
2-丁烯二酸盐    250
微晶纤维素    400
烟雾二氧化硅    10
硬脂酸    5
掺合这些组分，压制成片剂，每片重665mg。
实施例72
制备含下述组分的烟雾剂溶液：    重量%
1-2，3-二氢-2-甲基-N-（8-甲基-8-
氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并
呋喃羧酰胺盐酸化物    0.25
乙醇    29.75
发射剂    70.00
（氯二氟甲烷）
将活性化合物与乙醇混合，该混合物加到一冷却至-30℃的一部分发射剂22中，转送至充填装置，然后将所需的量加到不锈钢容器中，用剩余发射剂稀释。然后，将阀门装置固定于该容器。
实施例73
每片含60mg活性成分的片剂，由如下组分构成：
4-氟-2，3-二氢-2，2-二乙基-7-苯并呋喃
羧酸、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯
乳糖酸盐    60mg
淀粉    45mg
微量纤维素    35mg
聚乙烯吡咯烷酮（10%水溶液）    4mg
羧基甲基淀粉钠    4.5mg
硬脂酸镁    0.5mg
滑石粉    1mg
总计    150mg
将活性成分，淀粉和纤维素通过45目美国筛子，充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过14目美国筛子。将如此制造的颗粒在50-60℃干燥，通过18目美国筛子。将羧基甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉先通过60目美国筛子，然后，混合后加到所述颗粒中，在压片机上压制成每片重150mg的片剂。
实施例74
每粒含80mg药物的胶囊剂由如下组分构成：
2，3-二氢-2，2，5-三甲基-N-
（8-乙基-8-氮杂二环[3.2.1]-
辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺
（Z）-2-丁烯二酸盐    80mg
淀粉    59mg
微晶纤维素    59mg
硬脂酸镁    2mg
总计    200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺合，通过45目美国筛子，以200mg重量装入硬质胶囊。
实施例75
每粒含225mg活性成分的栓剂，由如下组分构成：
内-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-
（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-
辛-3-基）-5-苯并噻吩羧酰胺    225mg
饱和脂肪酸甘油酯    加至2，000mg
使活性成分通过60目美国筛子，先悬浮于饱和脂肪酸甘油酯，再用最小热需量熔化。然后，将该混合物装入标定2g容量的栓剂模子，使之冷却。
实施例76
每5ml剂量含50mg药物的悬浮液，由如下组分组成：
内-4-氯-2，3-二氢-2，2-
二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环
[3.2.1]辛-3-基）-吲哚羧酰胺    50mg
羧基甲基纤维素钠    50mg
糖浆    1.25ml
苯甲酸溶液    0.10ml
香料    适量
色料    适量
净水    加至5ml
使药物通过45目美国筛子，与羧基甲基纤维素钠和糖浆混合，形成调匀糊剂。搅拌加入一些由水稀释的苯甲酸溶液、香料和色料，然后，加入足量的水，制成所要求容量的悬浮液。

Claims (5)

1、制备式I化合物或其药物上可接受的盐的方法，式I为：
Figure 881065927_IMG1
式中：
Ra和Rb各自独立地为氢、甲基或乙基、或同与之连接的碳原子结合一起，形成C3-C6环烷基时，其前提是Ra和Rb不能同时都为氢；
E是O、NH或S；
R1和R1a各自独立地是氢、甲基、卤素、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷基)-S(O)t-、三氟甲基、氨基、羟基、(CH3)2NSO2-或(C1-C4烷基)CONH-；
m是1或2；
t是0、1或2；
Z是O或NH；以及
R2是奎宁环、奎宁环N-氧化物、1-氮杂二环[3、3、1]壬-4-基。
Figure 881065927_IMG2
式中：
R3是C1-C3烷基；p和q各自独立地是0-2；Q是O或S；n是0或1，当n是0时，R4和R5之一是C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、羟基或由羟基、C1-C4烷氧基、或C1-C4酰基基任选地取代的C1-C4烷基，R4和R5的另一个是氢或C1-C4烷基；当n是1时，R4、R5和R6之一是C1-C4烷基，R4、R5和R6的其它2个各自独立地是氢或C1-C4烷基，该制备方法包括：
(a)将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，式Ⅱ为：
Figure 881065927_IMG3
式中：X是OH或羧酸活化基团，R1、R1a、Ra、Rb、E和m的定义同上，式Ⅲ为：
式中：Z和R2的定义同上，
(b)氢化下式所示的硝基化合物，得到式中R1a是氨基的式I化合物：
式中：R1、R2、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，或
(c)卤化下式所示的化合物，产生式中R1a是卤素的式I化合物：
Figure 881065927_IMG5
式中：R1、R2、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，或
(d)将下式所示的烷氧基化合物与去烃剂反应，产生式中R1a是羟基的式I化合物：
Figure 881065927_IMG6
式中：R1、R2、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，或
(e)将下式所示的化合物与二甲胺反应，产生式中R1a是
(CH3)2NSO2-的式I化合物：
Figure 881065927_IMG7
式中：R1、R2、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，或
(f)将下式所示的化合物与式C1-C3烷基卤反应，
Figure 881065927_IMG8
式中：R1、R1a、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，R2是R2a、R2b或R2c而R3是氢，
(g)将下式所示的化合物与氧化剂反应，
Figure 881065927_IMG9
式中：R1、R2、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，以及
(h)将生成的产品任选地转化为药物上可接受的盐。
2、根据权利要求1所述方法，制备下式所示的化合物，或其药物上可接受的盐，
Figure 881065927_IMG10
式中：Ra和Rb各自独立地是氢、甲基或乙基、或碳原子与之结合时，形成C3-C6环烷基环，其前提是Ra和Rb不能同时都为氢;
E是O、NH或S;
R1是氢、甲基、氟、氯或甲氧基;
m是1或2;
z是O或NH;和
R2是
式中：
R3是C1-C3烷基，p和q分别独立地为0-2，Q是O或S;n是0或1;当n是0时，R4和R5之一是C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、羟基或由羟基、C1-C4烷氧基、或C1-C4酰氧基任选地取代的C1-C4烷基，R4和R5的另一个是氢或C1-C4烷基;当n是1时，R4、R5和R6之一是C1-C4烷基，R4、R5和R6的其它2个分别独立地是氢或C1-C4烷基。
3、根据权利要求1所述方法，制备式Ⅰa化合物或其药物上可接受的盐，式Ⅰa为：
Figure 881065927_IMG12
式中：
m是1或2，R′ 1是氢、甲基、氟、溴或氯，R′ 2是内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基。
4、根据权利要求1所述方法，制备内-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-N-（8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基）-7-苯并呋喃羧酰胺或其药物上可接受的盐。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5122528A (en) * 1983-12-22 1992-06-16 Erbamont, Inc. Analgesic use of benzobicyclic carboxamides
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
GB8827850D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Shell Int Research Biocidal compounds
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
IT1230881B (it) * 1989-06-20 1991-11-08 Angeli Inst Spa Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
US5114947A (en) * 1990-12-27 1992-05-19 Erbamont Inc. Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides
GB9028105D0 (en) * 1990-12-27 1991-02-13 Erba Carlo Spa Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives
US5155115A (en) * 1991-03-12 1992-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thienopyridine derivatives
GB9121835D0 (en) * 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
JP2999669B2 (ja) * 1993-08-24 2000-01-17 株式会社三和化学研究所 ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途
GB9408577D0 (en) * 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
JPH0820586A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
JPH0873463A (ja) * 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
US6514996B2 (en) 1995-05-19 2003-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of benzofuran or benzodioxole
DE69636086T2 (de) * 1995-05-19 2006-11-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Sauerstoff enthaltende heterocyclische verbindungen
WO2001064202A2 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Euro-Celtique S.A. Tramadol for the treatment of functional gastrointestinal disorders
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
FR2901703B1 (fr) * 2006-05-31 2012-12-07 Galderma Res & Dev Utilisation de zatosetron pour le traitement de la rosacee, et compositions pharmaceutiques
US8580730B2 (en) 2009-05-20 2013-11-12 (Inserm) Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Methods of treating lesional vestibular disorders by administering serotonin 5-HT3 receptor antagonists
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
JPH0649700B2 (ja) * 1987-07-21 1994-06-29 吉富製薬株式会社 ベンゾフラン化合物
JPH01168686A (ja) * 1987-12-24 1989-07-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフランおよびベンゾピラン化合物
GB8829079D0 (en) * 1988-12-13 1989-01-25 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUT48249A (en) 1989-05-29
IL87674A (en) 1993-08-18
MX12937A (es) 1993-12-01
JP2703569B2 (ja) 1998-01-26
EP0307172A2 (en) 1989-03-15
CA1294281C (en) 1992-01-14
AU6995391A (en) 1991-04-18
EP0307172A3 (en) 1991-01-23
CN1020102C (zh) 1993-03-17
AU609185B2 (en) 1991-04-26
KR890005101A (ko) 1989-05-11
JPH01110684A (ja) 1989-04-27
PT88438A (pt) 1989-07-31
DK494488A (da) 1989-04-07
AU638790B2 (en) 1993-07-08
EP0307172B1 (en) 1995-10-11
PH25639A (en) 1991-08-21
RU1777602C (ru) 1992-11-23
ES2079357T3 (es) 1996-01-16
ZA886585B (en) 1990-05-30
HU201935B (en) 1991-01-28
DE3854566T2 (de) 1996-04-04
EG19065A (en) 1994-11-30
AU2191688A (en) 1989-03-09
DK494488D0 (da) 1988-09-06
ATE128979T1 (de) 1995-10-15
PT88438B (pt) 1992-11-30
DE3854566D1 (de) 1995-11-16
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