PT88438B - Processo para a preparacao de esteres e amidas azabiciclicos - Google Patents

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William Bryant Lacefield
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Description

Este invento diz respeito a novos ésteres e amidas biciclicos, úteis como antagonistas específicos de 5-HT3.
Presentemente, está a desenvolver-se uma variedade de agentes para tratamentos potenciais das dores de
J cabeça provocadas pela enxaqueca. Por exemplo, MDL-72222 i (tronina 3,5-diclorobenzoato) é apresentado como bloqueador dos receptores M em relação a 5-hidroxitriptamina (5-HT), reίί feridos agora como receptores 5-HT3 , proporcionando, por conseguinte, um efeito anti-enxaqueca - - ver Bradley, et al. , Neuropharma cology, 25 (6 ), 563 (1986). Outros antagonistas
5-HT3 apresentados na literatura, incluem o composto 112-574 : da Beecham, incluindo no Pedido de Patente europeia NQ 158.265, : e o composto 105-834 da Merrell-Torande, (Patente dos E.U.
NQ 4.486.441). Todos estes compostos sao tropina ou ésteres ii ou amidas semelhantes à tropina de um ácido benzóico substituído.
De acordo com o presente invento são proporcionados compostos de fórmula I
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que
Ra e R^ são, independentemente, hidrogénio, metilo, ou etilo, ou quando tomados conjuntamente com o átomo de carbono a que estaõ ligados, formou um anel C^-Cg cicloalquilo, com a condição de que Ra e r não podem ser arabos » u
I í
hidrogénio, ao mesmo tempo;
E é 0, NH, ou S;
R1 e R10 independentemente, hidrogénio, metilo, halo, C1~C3 alcoxi, (Cj-Cg alquil)-S(0)t-, ii trif luorometilo, amino, hidroxi, (CH^^NSC^-, ou (Cj-C4 alH quil)C0NH-;
ϋ m é 1 ou 2;
t é 0, 1 ou 2;
Z é 0 ou NH; e
Rç é quinuclidina, quinuclidina N-óxido, [ _ z !· 1-azabiciclo/ 3.3.1 7non-4-ilo, í i n
em que R3 θ Cl-C3 ai<3uii°/ P e 9 §ão, independentemente, 0-2; Q é O ou S; n é 0 ou 1; um de R^ e Rg , quando n é O, é C^-C^ alcoI
-5>-r«
xi, Cj-C4 alcoxicarbonilo, hidroxi ou C^-C4 alquilo facultativamente substituído por hidroxi, C^-C4 alcoxi, ou C^-C4 aciloxi e outro de R4 e Rg é hidrogénio ou C1~C4 alquilo; um de R4, Rg, e Rg, quando n é 1, é C^-C4 alquilo e os outros dois de R4, Rg, e Rg são, independentemente, hidrogénio ou Cl-<^4 àquilo.
í Muitas das funcionalidades e dos subsh ί tituintes de Rg são proporcionados, de modo semelhante, em WO 84/03281 e as definições dos substituintes conforme são j empregues presentemente, em relação ao âmbito proposto na referência, são considerados idênticas às que foram apresentadas aqui.
í i 0 termo anel Cg-Cg cicloalquilo refeíj re-se a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e ciclohel| xilo. 0 termo C.-C, alcoxi refere-se a metoxi, etoxir projl J. J poxi, ou isopropoxi. O termo cj~C4 alquilo refere-se a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo e inclui entre a sua definição o termo C^-Cg alquilo. O termo halo, inclui fluor, cloro e bromo.
> Os compostos preferidos deste invento j são aqueles de fórmula Ia
em que m é 1 ou 2; R^> é hidrogénio, metilo,
I
fluor, bromo, ou especialmente cloro, Rg1 é um anel tropano, ou seja, um grupo endo (ou 3 ) 8-metil-8-azabiciclo/~3.2. Ijoct-3-il, quinuclidina, ou seja, l-azabiciclo/”2.2.2 7°ct-3-il, ou endo-9-metil-9-azabiciclo/~3.3.1 7non-3-il, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
! Os sais farmacêuticamente aceitáveis des| te invento incluem sais de adição com ácidos adequados, tais ΐ como, aqueles com ácidos inorgânicos, por exemplo os ácidos >: cloridrico, bromidrico, nítrico, sulfúrico, ou fosfórico, ou | com ácidos orgânicos, tais como, ácidos carboxílicos orgânij cos, por exemplo, o glicólico, maleico, hidroxi-rhaleico, málico, tartárico, cítrico, láctico e outros afins) ou ácidos sulfónicos, orgânicos, por exemplo, os ácidos metanossulfó nicos, etanossulfónicos, p-toluenossulfónico, ou naftaleno;· -2-sulfónico. Em adição aos sais farmacêuticamente aceitáp
I veis, registados anteriormente, outros sais de adição de ácido, tais como os obtidos· com ácido pícrico, ou oxálico, podem servir como intermediários úteis na purificação dos compostos deste invento ou na preparação de outros, por exemplo, sais jj farmacêuticamente aceitáveis. Em adição, estes sais também ( podem ser úteis para a identificação ou caracterização dos compostos deste invento, i
São também contemplados dentro do âmbito do presente invento os hidratos dos compostos ou os seus vá^
J rios sais, ou outros solvatos, tais como os formados com etaI ii nol ou outros solventes não-tóxicos.
I l
I j É apreciado que, quando Rq e R^ são diferentes, ou quando R4, R5 ou Rg são diferentes, ou quando R4 ' R5 ou R6 sã° diferentes do hidrogénio, sejam possíveis vários estereoisómeros. De modo semelhante, o anel R2 pode estar na posição <y ou β . Este invento inclui todos os isómeros individuais e as suas várias misturas.
Um segundo aspecto do invento são os
-Ίcompostos mula lia intermediários do ácido arilo carboxílico de For-
em que
J m é 1 ou 2;
E é 0, NH ou S, e R^ é hidrogénio, metilo, halo, trifluorometilo, (cj~C3 alquil)-S(0)t~, ou metóxi.
* Estes compostos são úteis para preparar muitos compostos de
H 1 formula I, conforme esta demonstrado posteriormente.
De acordo com um terceiro aspecto do b
invento, é proporcionado um processo para preparar os compostos de fórmula I.
Os compostos do presente invento podem ser preparados de acordo com o Esquema 1.
Esquema 1
Rb Η - Z - R2 +
111 onde X é OH ou um grupo activante de ácido carboxílico, tal como, cloro, bromo, C^-C^ aciloxi (um anidrido misturado), e outros afins.
A reacção entre II, onde X é um grupo activante, e III é bem conhecida na técnica da especialidade, conforme foi demonstrado na Patente dos E.U. N2 4.486.441, Pedido de patente EPO NQ 158.265, e WO 84/03281. De preferência, o ácido carboxílico (II, X é OH) é convertido no cloreto ácido correspondente (II, X é -Cl) por meio de um tratamento com um excesso de um reagente, tal como, cloreto de tionilo. Quando é empregue cloreto de tionilo, é, de preferência utilizado tanto, como reagente como, solvente. A mistura de reacção é normalmente aquecida em refluxo durante 1-3 horas de modo a que a reacção fique completa. O cloreto ácido resultante é, em seguida, tratada com a amina apropriada ou com o álcool III. Normalmente, é empregue um excesso molar de 1 a 2 vezes mais de III. Em adição, é, de preferência, utilizado um solvente inerte, tal como, tolueno, como um meio mais conveniente para permitir que a reacção se desenvolva. Quando é utilizado um solvente, a mistura é, de prefe rência, aquecida em refluxo e sob uma atmosfera inerte a fim de levar a reacção até à sua conclusão. Outras variações des te processo, incluindo diferentes concentrações proporções mo lares, solventes, etc., serão evidentes para os hábeis na téc nica da especialidade. Por exemplo, pode-se empregar reagentes acopladores peptidos, tais como, 1,1-carbonildiimidazole, com o ácido carboxilico de Fórmula II, seguidos da introdução de III na mistura de reacção.
A quimica geral para a preparação dos intermediários II e III é bem conhecida na técnica da especialidade. Em particular, muitas das aminas de Fórmula III são empregues em WO 84/03281. Estes e outros intermediários necessários são ou comercialmente acessíveis, conhecidos na literatura, ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da especialidade.
Em adição, a preparação dos intermediários II é semelhante à ensinada em WO 84/03281. O método preferido de preparação dos compostos 2,2-dimetilo 6,5 biciclicos e proporcionando no Esquema 2 que se segue,
Esquema 2
em que umdeGeYÓOeo outro é S, e E é
De acordo com o Esquema II, o fenol ou a anilina de Fórmula IV é álquilatado com brometo .ou cloreto de 2-metil-2-propenilo de modo a proporcionar o intermediário V. Esta transformação fica normalmente concluida por aquecimento de quantidades quase equimolares dos dois reagentes juntamente com um eliminador de ácidos, tal como, carbonato de potássio, e um solvente inerte, tal como, acetona, a temperaturas a partir da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo da mistura de reacção. O intermediário V alquilatado é, em seguida, submetido a uma nova disposição de Claisen a fim de proporcionar o fenol ou a anilina de Fórmula VI. Esta nova disposição é concluida por aquecimento de V a temperaturas de cerca de 15Q-200°C, de preferência, num solvente não-reactivo, tal como, l-metil-2-pirrolidinona.
A fim de preparar os dihidrobenzotiofenos deste invento, o intermediário VI (E-O) é tratado com cloreto de dimetiltiocarbamoílo de modo a proporcionar VII (G=0; Y=S). Esta transformação envolve um processo de acilação normalizado, que habitualmente utiliza uma base forte, tal como, hidreto de sódio, e um solvente não-reactivo, tal como, dimetilformamida. Quando é aquecido não-diluido, a 220-230°C durante aproximadamente 10 minutos, este derivado de ácido tiónico reajusta-se a fim de proporcionar o intermediário tiólico VII correspondente (G=S; Y=O) que, após tratamento com base, tal como, hidróxido de sódio, proporciona o derivado tiol livre VIII (E=S). Esta hidrólise potêncialmente também hidrolisa o éster que pode ser reesterifiçado por meios convencionais. Alternativamente, o análogo ácido de VIII (E=S) pode ser utilizado para a ciclização subsequente.
A conversão de VIII no éster biciclico II (X^CHj) pode ser completada por aquecimento com ácido fórmico a 90% a temperaturas de refluxo durante 2-3 horas. Conforme foi mencionado anteriormente, no caso especial em que E
é S, a transformação pode ser concluída quer em ácido carboxilico quer em éster depois do tratamento com um álcool, tal como , metanol ou etanol, o qual está saturado com gás de.cloreto de hidrogénio. Desta transformação resulta não só o fechamento do anel, mas também reesterifica o ácido livre. Esta última transformação é mais eficiente, quando a mistura de reacção é deixada em refluxo durante 16-20 horas.
Alternativamente, o intermediário de Fórmula VIII pode ser tratado com brometo de hidrogénio num solvente não-reactivo, tal como, clorofórmio, de modo a preparar o intermediário brometo de alquilo correspondente, o qual pode ser isolado ou utilizado in situ para preparar II (X=OH) por meio de um tratamento com sódio alcoólico ou hidróxido de potássio ver, por exemplo, Patente dos E.U. Νθ 3.860.619.
Os ésteres de Fórmula II são transformados nos intermediários de ácido carboxilico (II, X=OH) por métodos de hidrólise normalizados. Tipicamente, o tratamento do éster com uma solução aquosa de uma base inorgânica, tal como, hidróxido de potássio ou de sódio, é suficiente para converter o éster no ácido livre quando deixado em refluxo durante 2-3 horas. Outros métodos para efectuar esta transformação são fácilmente evidentes para os peritos na técnica da especilidade.
Os sistemas biciclicos 6.6 relacionados e as variações de alquilo de R e R, podem ser preparados por métodos análogos aos ensinados no Esquema 2 anterior, empregando os materiais de partida apropriados, por outros meios tais como estão descritos posteriormente ou são proporcionados na técnica da especilidade, tal como, WO 84/03281.
Podem ser concluídas outras transformações e intraconversões dos compostos deste invento. Por exemplo,, podem ser introduzidos grupos amino na porção de benze-12-
no da fracção biciclica quer como intermediários, tais como, as fórmulas II e lia quer como produtos finais de Fórmula I. Tipicamente, um ou dois grupos nitro são introduzidos por nitração directa do intermediário, ou o produto final empregando uma mistura de ácidos nítrico e sulfúrico. A transformação de um grupo nitro numa amina é fácilmente completada
I por hidrogenação, por exemplo, na presença de um catalisador de paládio sobre carbono a 5% num solvente não-reactivo, tal como, acetato de etilo. Podem ser introduzidos um ou dois grupos nitro ou na mesma altura ou sucessivamente, ou seja, pode ser introduzido um segundo grupo nitro depois do primeií ro ter àido transformado na amina.
Também podem ser directamente introduzidos grupos halo no intermediário ou na fase final do produto. Tipicamente, esta pode ser completada por tratamento do intermediário ou do produto final com um reagente halogenante, tal como, dicloreto de iodobenzeno em piridina ou algum reagente halogenante semelhante. De um modo idêntico, pode ser removido um grupo halogeno de um intermediário ou produto final para formar o derivado comparável de hidrogénio substituido. Fica melhor concluida ao submeter-se o intermediário ou o produto final a condições de hidrogenação.
I
Outras transformações, e interconvensões serão evidentes para os peritos na técnica de especialidade, por exemplo, os compostos de hidroxi substituido podem ser preparados a partir do alcoxi correspondente, particularmente, o metoxi, intermediários substituidos ou produtos finais
J por desalquUação com um reagente apropriado. Um tal reagente preferido é o emprego de hidrocloreto de piridina fundido, o qual é muito eficiente para efectuar esta transformação.
De um modo semelhante, pode ser introduzido um grupo N,N-dimetilsulfonamida no anel benzeno do biciclo por tratamento do intermediário percursor ou do produto final com ácido clorossulfónico num solvente inerte, tal como, dicloreto de eti_ leno a temperatura baixa, seguido de tratamento com dimetilaI
mina. Conforme será apreciado pelo técnico da especialidade, a sequência particular para efectuar tais transformações pode ser determinada dependendo do súbstituinte particular e da posição do substituinte desejado.
Uma transformação adicional envolve o emprego de um grupo bloqueador sobre a porção R2 da molécula que pode ser removido e o grupo amino secundário resultante realquilatado de modo a proporcionar um composto do presente invento. Por exemplo, aqueles R2a' R2b e R2c anál°Uos, em que R3 é benzilo, podem ser introduzidos no produto final a fim de proporcionar o cognato N-benzilo correspondente. 0 grupo N-benzilo pode ser removido por meios normalizados, tal como, por submissão do intermediário a condições de hidrogenação. A amina secundária resultante pode ser, em seguida, alquilatada com o haleto C^-C^ alquilo apropriado num solvente inerte, tal como, tetrahidrofurano ou álcool isopropilico, facultativamente na presença de um eliminador ácido, tal como, carbonato de sódio. Outros grupos bloqueadores e meios para desbloquear afins serão evidentes para os peritos na técnica de especialidade.
Os derivados tio e os intermediários deste invento (t é O) podem ser transformados nos compostos de sulfóxido correspondentes (t é 1) por meio de tratamento com um agente oxidante suave, tal como, peróxido de hidrogénio em metanol, ácido meta-cloroperbenzóico (MCPBA) em cloreto de metileno a 0°C, ou um periodato de metalalcalino am álcool aquoso. As sulfonas correspondentes (t é 2) são preparadas a partir dos compostos tio ou sulfóxido em tratamento com um agente oxidante forte, tal como, peróxido de hidrogénio em ácido acético ou ácido m-cloroperbenzóico em cloreto de metileno a 20-30°C.
Os intermediários IV, e outros reagentes necessários para preparar os intermediários e compostos deste invento, são comercialmente acessíveis, são conhecidos na literatura, ou podem ser preparados poffe métodOs cori^fecidos .Em z 'z - - C adiçao, os peritos na técnica da especiàliçLarCtp reconhecerão . v li VI · que podemser realizadas variações nos métodos para preparar os intermediários e compostos reivindicados, conforme foi descrito anteriormente, sem prejudicar a síntese destes compostos. Por exemplo, podem ser empregues outros ésteres, assim como grupos protectores, precursores, a introdução direct.a do grupo de ácido carboxílico sobre o anel fenilo do biciclo (reacção de Kolbe-Schmitt), etc.Além dissol, podem ser introduzidos directamente no anel fenilo certos substituintes R^. Por exemplo, pode ser introduzido um grupo cloro por tratamento com iodobenzeno, cloro e piridina (ver Murakami et al., Chem. Pharm.Buli.19,1696 (1971) ou N-clorossuccinimida em dimetilformamida (Patente dos E.U. 4.623.657).
Os compostos de espirocicloalquilo de te invento podem ser preparados seguindo vários caminhos, tal como o proporcionado no Esquema 3:
Esquema 3
onde W é 1 a 4. Este processo é genéricamente descrito na patente Americana 4.329.459 aqui incorporado por referência. A reacção é uma síntese de Grinard dupla e introduz o anel spiro no núcleo biciclico.0 intermediário XI pode ser, em seguida, carboxilatado conforme foi descrito no inicio.
-15No caso especial de W==l (os compostos espirociclopropil), a cetona de fórmula IX pode ser transformada no composto de exometileno correspondente por qualquer um de uma variedade de processos, tal como, o método do complexo de titânio-alumínio de Pine, et al. , J.A.C.S., 102 (9), 3270 (1980). Este derivado de exometileno pode em seguida, ser convertido no composto de espirociclo-propilo por tratamento com diiodometano e zinco-cobre pelo processo de Simmons and Smith, J,A,C.S., 81, 4256 (1959). Ver também Organic Reactions, 20, Capítulo 1, página 109.
Os compostos triciclicos de fórmula XI também podem ser preparados de acordo com a Patente dos E.U. 4.623.657, ou as suas variações óbvias. Um exemplo ilustrativo empregando a quimica desta referência é proporcionado no Esquema 4.
♦
Esquema 4
Os exemplos seguintes ilustram ainda a preparação dos intermediários e compostos deste invento. Os exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem, de modo al gum, limitar o âmbito do invento. Sempre que as estruturas sejam confirmadas por infra-vermelhos, ressonância magnética nuclear de protão, ou por análise de massa, o composto é as-16-
sim designados por IV, RMN ou EN, respectivamente.
Exemplo 1
2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzotiofeno-7-carboxílico
A. Preparação de éster metilico do ácido 2-(2-metil-2-propeniloxi)-benzóico.
Uma mistura de 152 g de salicilato de metilo, 99 g de 3-cloro-2-metilpropeno, 151,8 g de carbonato de potássio, e 500 ml de acetona, foi aquecida em refluxo durante a noite. Depois do arrefecimento, a mistura foi extraída com éter dietílico e acetato de etilo. Os extractosorgânicos foram combinados, lavados duas vezes com uma solução de cloreto de sódio a 10% e água, secos sobre sulfato de sódio e foram concentrados in vacuo. O líquido resultante foi destilado no vácuo. A fracção colectada a 120-121°C e 1,5 torr proporcionou 76,2 g do intermediário desejado de subtítulo anteriormente referido. RMN, EM.
Análise para cj2H14°3:
Calculado: C, 69,89; H, 6,84; Encontrado: C, 70,02; H, 6,93.
B. Preparação de éster metilico de ácido 2-hidroxi-3-(2-metil-2-propenil)benzóico.
Uma solução de 76,2 g do intermediário do Exemplo IA anterior foi aquecida em refluxo durante 6 horas em 150 ml de l-metil-2-pirrolidinona. A mistura foi em seguida, destilada no vácuo e a fracção colectada a 104-109°C e 1,2 torr proporcionou 60,6 g do intermediário desejado de subtítulo anteriormente referido. EM.
Análise para ci2H14°3:
Calculado: C, 69,89; H, 6,84; Encontrado: C, 69,87; H, 6,89.
C. Preparação de éster metilico do ácido de 2~/-dimetilamino(tioxometil)oxi7-3-(2-metil-2-propenil) benzóico.
A 1 litro de dimetilformamida seca foram adicionados 16 g de hidreto de sódio a 60% em óleo. Depois da agitação sob uma atmosfera de azoto, foram adicionadas, gota a gota, 81,7 g de 2-hidroxi-3-(2-metil-2-propenil)benzói co ácido, éster metilico, sob a forma de uma solução em dimetilf ormamida . Depois da agitação à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de 49,6 g de cloreto de dimetiltiocarbamoilo em dimetilformamida, durante um período de uma hora. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambien te durante a noite, depois foi vazada em gelo e foi extraída com éter dietilico e acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com uma solução de hidróxido de sódio a 10% e água, foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo. O resíduo foi destilado no vácuo, e a fracção a destilar a 162-168°C e 0,6 torr proporcionou 69,9 g do intermediário desejado de subtítulo anteriormente referido. RMN, EM.
Análise para C^^H^^NO^S:
Calculado: C, 61,41; H, Encontrado: C, 64,87; H,
6,53; N, 4,77, 7,45; N, 4,37.
D. Preparação de éster metilico do ácido 2-/~(dimetilamino)carboniltio7-3-(2-metil-2-propenil)benzóico.
O intermediário do Exemplo 1C anterior (69,5 g) foi aquecido até aos 220-230°C durante 10-15 minutos Depois do arrefecimento, o resíduo foi destilado no vácuo. A
fracção colectada a 153-155°C e 0,1 torr e o resíduo que restou da destilação foram combinados e purificados por cromatografia líquida de pressão elevada sobre sílica gel com acetato de etilo a 20% em tolueno. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo a fim de proporcionar 41,8 g do intermediário desejado de subtítulo anteriormente referido. EM, IV, RMN.
Análise para Cj^U^g
Calculado:
Encontrado:
NO3S:
C, c,
61,41;
61,40;
H, 6,53; N, 4,77; H, 6,30; N, 5,05.
E. Preparação de ácido -(2-metil-2-propenil)benzóico.
2-mercapto-3Os 41,8 g do intermediário do Exemplo 1D anterior foram aquecidos em refluxo durante 18 horas com 175 ml de metanol e 12 g de hidróxido de sódio. A mistura de reacção foi vazada em água gelada e extraída com acetato de etilo. A camada aquosa foi tornada acidica com ácido clorídrico e foi extraída de novo com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e foi concentrada in vacuo proporcionando 28,8 g do intermediário desejado de subtítulo anteriormente referido, p.f. 89-92°C. RMN, EM.
Análise para cqxHj2°2S:
Calculado: C, 63,43; H, 5,81;
Encontrado: C, 63,69; H, 5,98.
F. Preparação de éster metilico do ácido 2,2-dimetil-2, 3-dihidrobenzotiofeno-7-carboxílico.
Uma mistura de 23,8 g do intermediário do Exemplo 1E anterior e de 1 litro de metanol, foi saturada com gás de cloreto de hidrogénio e, em seguida, foi refluxada durante a noite. A solução foi concentrada in vacuo, foi adi cionada a água e foi extraída com acetato de etilo. A camada
J
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orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo, proporcionando 24,1 g do intermediário desejado de subtítulo anteriormente referido, sob a forma de óleo. EM.
Análise para cj2H14°2S:
Calculado: C, 64,83; H, 6,35; Encontrado: C, 64,56; H, 6,33.
G. Preparação de ácido -dihidrobenzotiofeno-7-carboxilico.
,2-dimetil-2,3As 24,1 g do produto éster do Exemplo 1F anterior foram aquecidas em refluxo com 50 g de hidróxido de sódio e 200 ml de água durante 2-3 horas. Depois do arrefecimento, a mistura foi extraída com éter dietílico e acetato de etilo. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e foi extraida de novo com acetato de etilo e éter dietílico. Estes últimos extractos orgânicos foram combinados e lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados in vacuo. A cristalização do sólido resultante do acetato de etilo hexano proporcionou 8,8 g do intermediário desejado de título anteriormente referido, p.f. 179-182°C. RMN, EM.
Análise para cnHi2°2S'
Calculado: C, 63,43; H, 5,81; Encontrado: C, 63,18; H, 6,10.
I
Exemplos 2-14
Os compostos que se seguem foram preparados a partir dos ésteres de metilo correspondentes de acordo com o processo do Exemplo 1G. A preparação geral dos intermediários de éster seguiu a dos Exemplos ΙΑ , 1B e uma variação de 1F, em que foi empregue ácido fórmico a 90% em vez da combinação de cloreto de hidrogénio/metanol. Os derivados de 2-monometilo foram preparados de acordo com o processo do Exemplo IA utilizando brometo de alilo em vez de 3-cloro-2-metilpropeno seguidos das transformações subsequentes da mesma maneira. Os rendimentos são expressos sob a forma de rendimento molar, em percentagem, a partir do éster excepto quando está indicado.
2. ácido 2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxilico, rendimento de 82% (a partir do intermediário 2-metil-2-propeniloxi), p.f. 135-137°C. RMN, EM.
Análise para
Calculado:
Encontrado:
C, 68,74; B, 6.29; C, 69,04; H, 6.47.
3. Ãcido 2,2-Dimetil-4-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxilico, rendimento de 87%, p.f. 195-197°C.
Análise para C11H11
Calculado: Encontrado:
C1O3:
C, c,
58,29; 58 ,55;
H, 4,89; H, 4,76.
4. Ãcido 2,2-Dimetil-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxilico, rendimento de 71% (a partir do intermediário 2-metil-2-propenilfenol), p.f. 158,5-160°C. RMN, EM.
Análise para
Calculado: C, 58,29; H, 4,89;
Encontrado: C, 58,08; H, 4,65.
5. Acido 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico, rendimento de 61%, p.f. 174-176°C. RMN, EM.
Análise para cij_Hi2°3:
Calculado:
Encontrado:
C, 68,74; H, 6,29; C, 68,51; H, 6,34.
6.
zofuran-7-carboxílico, RMN, EM.
Análise para
Acido 2,2 ,5-trimetil-2,3-dihidrobenrendimento de 82%, p.f. 170-172°C, C12H14°3:
Calculado: C, 69,89; H, 6,84;
Encontrado:C, 70,19; H, 6,89.
7. Acido 2 ,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxilico, rendimento de 66% (a partir do intermediário 2-metil-2-propenilfenol), p.f. 174-176°C. EM, RMN.
Análise para cnHi2°3:
Calculado: C, 68,74; H, 6,29; Encontrado: C, 68,89; H, 6,25.
8. Acido 2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxilico, rendimento de 80%, p.f. 138-141°C. RMN, EM.
Análise para C
11H12°3:
Calculado: C, 68,74; H, 6,29;
Encontrado: C, 68,50; H, 6,08.
9. Ácido 2-metil-5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílieo, rendimento de 100% (a partir do intermediário 2-alilfenol via o intermediário bromo), p.f. 120-121°C.
Análise para cnHi2°4:
Calculado: c,63,45; Encontrado: C.63,22:
H, 5,81; H, 5,87.
10. Ácido 2,2-Dimetil-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico, rendimento de 72%, p.f. 189-190°C
Análise para
Calculado: C, 58,29; H, 4,89;
Encontrado: C, 58,40; H, 4,93.
11. Acido 2-metil-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico, rendimento de 72%, p.f. 129,5-131,5°C.
Análise para C^gH^FO^:
Cqlculado: C, 61,23; H, 4,62;
Encontrado: C, 61,41; H, 4,78.
12. Acido 2-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico, rendimento de 88% (a partir do intermediário 2-(2-bromopropil)-fenol, p.f. 125-127°C.
Análise para cjqhjq°3:
Calculado: C, 67,03; H, 6,19;
Encontrado: C, 67,23; H, 5,99.
13. Ácido 2-metil-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxilico, rendimento de 21% (a partir do intermediário 2-(2-bromo-propil)fenol), p.f. 184-188°C.
Análise para C^gH^ClOg:
Calculado: C, 56,49; H, 4,27;
Encontrado: C, 56,56; H, 4,38.
14. Ácido 2,2-dimetil-5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico, rendimento de 68%, p.f. 140-142°C.
Análise para C]_2H14°4:
Calculado: C, 64,85; H, 6,35; Encontrado: C, 64,99; H, 6,25.
Exemplo 15
Acido 2,2-dimetilcromano-8-carboxílico
A. Preparação de 2-(3-metil-3-hidroxibutil) fenol.
A uma solução de 200 ml de 3M de cloreto de metilo magnésio em tetrahidrofurano (THF) e 150 ml de THF, foi adicionada uma solução de 44,4 g de dihidrocromanin em THF durante um período de 40 minutos. Foram adicionados 150 ml adicionais de THF e, depois do arrefecimento do exotérmico resultante, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi arrefecida e tratada com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e 100 ml de água. Depois da agitação durante uma hora a mistura foi adicionada à água gelada e, foi extraida com éter dietilico. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e foi concentrada in vacuo a fim de proporcionar 57,5 g, do intermediário desejado de subtítulo anteriormente referido, p.f. 113-115°C.
B. Preparação de 2,2-dimetilcroman.
As 57,5 g de fenol do Exemplo 15A anterior foram dissolvidos em 320 ml de ácido acético e 120 ml de ácido sulfúrico a 20% e foram aquecidas em refluxo durante 45 minutos. A solução foi arrefecida, adicionada a gelo, e foi extraída com éter dietilico. A camada orgânica foi lavada com 200 ml de hidróxido de sódio a 10% e água, seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada in vacuo. A destilação no vácuo a 83-85°C e aproximadamente 5 torr proporcionou 36,3 g do intermediário desejado de subtítulo anteriormente referido.
C. Preparação de ácido 2 ,2-dimetilcroman-8-carboxílico.
A uma solução de 1,6M de n-butillítio
em hexano e 150 ml de éter dietilico foi adicionada uma solução de 27 g de 2,2 dimetil-croman em éter dietilico, durante um período de uma hora, à temperatura ambiente. A solução foi em seguida, aquecida em refluxo durante 160 minutos, arrefecida e foi vazada em gelo seco/éter dietilico. A mistura foi deixada voltar à temperatura ambiente, foi vazada sobre água gelada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sodio, e foi concentrado in vacuo de modo a proporcionar 21 g de sólido. A camada aquosa foi acidificada e o precipitado resultante extraído em éter dietílico/acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e foi concentrado in vacuo a fim de proporcionar 9 g de sólido. Os dois sólidos isolados foram combinados e cromatografados so bre sílica gel, eluindo-se com acetato de etilo a 10% em tolueno. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo de modo a proporcionar 9,8 g do intermediário desejado de título anteriormente referido, p.f. 90-92°C.
Análise para C]_2H14°3:
Calculado: C, 69,89; H, 6,84;
Encontrado: C, 69,84; H, 7,12.
Exemplo 16
Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l_7oct-3-il)benzo/-b 7tiofeno-7-carboxamida(Z)-2-butenodioato.
Uma mistura de 8,8 g de ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzotiofeno-7-carboxílico e de 119 g de cloreto de tionilo foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Depois da mistura ter sido concentrada in vacuo e azotropiada com tolueno, foi adicionado tolueno seco e a solução foi arrefecida até aos 5°C. Foi adicionada uma solução de 7 g de tropamina em tolueno, gota a gota, e a reacção foi aquecida em refluxo durante a noite. Depois do arrefecimento, a mis-25tura foi adicionada a água gelada, tornada básica, e foi extraída com éter dietílico/acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 6N de ácido clorídrico c; Os extractos aquosos combinados foram arrefecidos, tornados básicos com solução de hidróxido de sódio, e foram extraídos com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de sódio, e foi concentrada in vacuo proporcionando 11,6 g da base livre do produto de título referido, sob a forma de um óleo. O sal maleato foi em seguida, preparado e cristalizado a partir de etanol/éter dietilico/acetato de etilo proporcionando 11,5 g do produto desejado de título referido, p.f. 197-199°C. RMN, EM.
Análise para C23H3qN2°5S'
Calculado:
Encontrado:
C, 61,86; H, 6,77; N, 6,27; C, 61,58; H, 6,84; N, 6 .10.
Exemplos 17-42
Os produtos que se seguem foram preparados a partir do ácido carboxilico correspondente via o cloreto ácido, de acordo com o processo do Exemplo 16, empregando a amina apropriada ou o derivado alcoólico de tropano.
17. Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida(Z)-2-butenodioato, rendimento de 61%, p.f. 163-164°C.
Análise para C23H30N2°6:
Calculado: C, 64,17; H, 7,02; N, 6,51; Encontrado: C, 64,20; H, 7,25; N, 6,29.
18. Endo-4-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida(Z)-2-butenodiato, rendimento de 100%, p.f. 198-200°C.
-26Análise para C23H29C1N2°6:
Calculado: C, 59,42; H, 6,29; N, 6,03; Encontrado: C, 59,58; H, 6,38; N, 6,23.
carboxamida(Z)-2-butenodioato, rendimento
19. Endo-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/-3 .2.l_7oct-3-il)-7-benzofuranode 74%, p.f. 184-186°C.
Análise para C23H29C1N2°6:
Calculado: C, 59,42 Encontrado: C, 59,23
H, 6,29; N, 6,03; H, 6,18; N, 6,14.
20. Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_7oct-3-il)-5-benzofuranocarboxamida(Z)-2-butenodioato, rendimento de 83%, p.f. 193-195°C.
Análise para C23H30N2°6:
Calculado: C, 64,17; H, 7,02; N, 6,51;
Encontrado: C, 63,89; H, 6,85; N, 6,42.
21. Endo-2,3-dihidro-2,2,5-trimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/-3.2.l_7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida(Z)-2-butenodioato, rendimento de 65%, p.f. 173-174°C.
Anátise para
Calculado: C, 64,85; H, 7,26; N, 6,03;
Encontrado: C, 64,59; H, 7,41; N, 6,29.
22. Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azâiciclo/_3.2.l_7oct-3-il)-4-benzofuranocarboxamida(Z)-2-butenodioato, rendimento de 27%, p.f. 182-184°C.
Análise para C23H30N2°6:
Calculado: C, 64,17; H, 7,03; N, 6,51;
Encontrado: C, 63,95; H, 6,80; N, 6,72.
23. Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~ 3.2.1 7oct-3-il)-6-benzofuranocarboxa-27-
mida(Z)-2-butenodioato, rendimento de 43%, p.f. 174-176°C.
Análise para C23H3qN2°6:
Calculado:
Encontrado:
C, 64,17; H, 7,02; N, 6,51; C, 64,11; H, 6,97; N, 6,52.
24. Addo endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranocarboxilico, 8-metil-8-azabiciclo/-3.2.l_7oct-3-il éster(Z)-2-butenodioato, rendimento de 51%, p.f. 174-176°C.
Análise para C^H^NO?:
Calculado:
Encontrado:
C, 64,02; C, 64,02;
H, 6,77; N, H, 6,79; N,
3,25;
3,21.
25. Acido endo-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranocarboxílico, 8-metil-8-azabiciclo/3.2.1? oct-3-il éster(Z)-2-butenodioato, rendimento de 48%, p.f. 175-177°C.
Análise para C^H^CINO,?:
Calculado: C, 59,29; H,
Encontrado: C, 59,19; H,
6,06; N, 3,01; 6,15; N, 2,93.
26. Acido exo-2,2-dimetil-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico, 8-metil-8-azabiciclo/3.2.17 -oct-3-il éster (Z)-2-butenodioato, rendimento de 86%, p.f. 222-224°C.
Análise para C
23H28C1NO7:
Calculado: C, 59,29; H, 6,06; N, 3,01;
Encontrado: C, 59,42; H, 5,88; N, 2,81.
27. dl-endo-2,3-dihidro-5-metoxi-2-metil-N-(8-metil-8-azabiciclo/-3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida(Z)-2-butenodioato, rendimento de 62%, p.f. 172-174°C.
Análise para C23H30N2°7:
Calculado: C, 61,87; H, 6,77; N, 6,27; Encontrado: C, 61,62; H, 6,81; N, 6,10.
-2828. Ácido dl-endo-2-metil-5-metoxi-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico, 8-metil-8-azabiciclo/3.2.1? -oct-3-il éster (Z )-2-butenodioato, rendimento de 22%, p.f. 162-164°C.
Análise para C23H29NO Calculado: Encontrado:
C,
C,
61,73;
61,45;
H,
H,
6,53; N, 6,68; N,
3,13;
3,35.
29. Ácido endo-2,2-dimetil-7-cloro-2,3-dihidro-5-benzofuranocarboxilico, 8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_7-oct-3-il éster (Z )-2-butenodioato, rendimento de 20%, p.f. 154-156°C.
Análise para C23H28C1NO7:
Calculado: C, 59,29; H, Encontrado: C, 59,06; H,
6,06; N, 3,01; 6,31; N, 2,95.
30. Exo-2,2-dimetil-5-cloro-2,3-dihidro-N-(8-metil-8-azabiciclo/”3.2.1 ?oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 63%, p.f. 129-130,5°C.
Análise para C23H29C1N2°6:
Calculado: C, 58,28; H, 6,38; N, 5,91; Encontrado: C, 58,65; H, 6,62; N, 5,72.
31. Ácido dl-endo-5-fluoro-2,3-dihidro-2-metil-7-benzofuranocarboxilico, 8-metil-8-azabiciclo-/~3.2.l_7-oct-3-il éter (Z )-2-butenodioato , rendimento de 24%, p.f. 154-156°C.
Análise para C22H26FNO7’
Calculado: C, 60,68; H, 6,02; N, 3,22; Encontrado: C, 60,94; H, 6,21; N, 3,30.
32. dl-endo-5-cloro-2,3-dihidro-2-metil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1 7°ct-3-il)-7-benzof uranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 31%, p.f. 196-198°C
Análise para C22H27C^N2°6:
Calculado: C, 58,60; H, 6,04; N, 6,21;
Encontrado: C, 58,88; H, 6,26; N, 6,17.
33. dl-endo-2,3-dihidro-2-metil-N-(8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z )-2-butenodioato, rendimento de 43%, p.f. 144-146°C.
Análise para C22H28N2°6:
Calculado: C, 63,45; H, 6,78; N, 6,73; Encontrado: C, 63,72; H, 7,00; N, 6,75.
34. Ácido dl-endo-5-cloro-2,3-dihidro-2-metil-7-benzofuranocarboxílico, 8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1 7-oct-3-il éster (Z)-2-butenodioato, rendimento de 18%, p.f. 170-172°C.
Análise para CggHggClNO?:
Calculado: C, 58,47; H, 5,80; N, 3,10; Encontrado: C, 58,93; H, 6,02; N, 3,28.
35. Acido dl-endo-2,3-dihidro-2-metil-7-benzofuranocarboxílico, 8-metil-8-azabiciclo/-3.2.l_7oct-3-il éster (Z)-2-butenodioato, rendimento de 36%, p.f. 178-179°C.
Análise para C22H27NO7:
Calculado: C, 63,30; H, 6,52; N, 3,36;
Encontrado: C, 63,40; H, 6,76; N, 3,60.
36. Endo-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabicicb/_3.2.l_7oct-3-il)-8-cromancarboxamida(Z)-2-butenodioato, rendimento de 39%, p.f. 172-174°C.
Análise para C24H32N2°6:
Calculado: Encontrado
C, 64,85; H, 7,26; N, 6,30; C, 64,62; H, 7,24; N, 6,22.
37. Acido endo-2,3-dihidro-2,2,5-trimetil-7-benzofuranocarboxilico, 8-metil-8-azabiciclo/-3.2.1 7 oct-3-il éster(Z)-2-butenodioato, rendimento de 36%, p.f. 167-168°C.
Análise para C24H3iNO
Calculado: Encontrado:
7:
C,
C,
64,70;
64,46;
H,
H,
7,01; N, 3,14. 6,74; N, 2,95.
38. dl-exo-2,3-dihidro-2-metil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxami-
da (Z )-2-butenodioato, rendimento de 48%, p. f. 134- -135 °C.
Análise para C22H28N2°6:
Calculado: C, 63,45; H, 6,78; N, 6,73;
Encontrado: C, 63 ,15; H, 6,53; N, 6,47.
39. Exo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 42%, p.f. 171-173°C.
Análise para C23H3oN2°6:
Calculado: C, 64,17; H, 7,02; N, 6,51; Encontrado: C, 64,49; H, 7,10; N, 6,69.
40. Acido dl-endo-2,3-dihidro-2,5-dimetil-7-benzonofuranocarboxílico, 8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1_7 oct-3-il éster (Z)-2-butenodioato, rendimento de 6%, p.f. 161-164°C.
Análise para C23H29N°7*
Calculado:
Encontrado:
C, 64,02; H, 6,77; N, 3,28; C, 64,24; H, 6 ,54; N, 3 ,52.
41. Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-5-metoxi—N—(8—metil—8—azabiciclo/ 3.2.1 7oct-3-il)-7-benzenofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 65%, p.f. 189-190°C.
Análise para ^24Η32Ν2°7:
Calculado:
Encontrado:
C, 62,59; H, C, 62,30; H,
7,00; N, 6,08; 7,17; N, 6,03.
. Endo-5-fluoro-2,3-dihidro-2, 2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/-3.2.l_7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 50%, p.f. 178-180°C.
Análise para C23H29FN2°6:
Calculado: C, 61,60; H, 6,52; N, 6,25; Encontrado: C, 61,31; H, 6,77; N, 6,15.
Exemplos 43-46
Os intermediários seguintes foram prepa rados do mesmo modo gue foi descrito para os Exemplos 2-14.
43. Acido 2,2-dimetil-2,3-dihidro-6-clorobenzofuran-7-carboxilico, rendimento de 58%, p.f. 164-166°C.
Análise para C^H^ClOj:
Calculado: C, 58,29; H, 4,89;
Encontrado: C, 58,15; H, 4,92.
44. Acido 4-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranocarboxílico, rendimento de 71% (a partir do derivado N-formilo do metil éster), p.f. 166-169°C.
Análise para ^11^13^3:
Calculado:
Encontrado:
C, 63,76; H, 6,32; N, 6,76; C, 58,15; H, 6,55; N, 6,85.
45. Acido 2,2-dimetil-4-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico, rendimento de 69%, p.f. 174-175°C.
Análise para ci2H14°4*
Calculado: C, 64,85; H, 6,35;
Encontrado: C, 64,77; H, 6,19.
46. Ácido 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-7-benzofuranocarboxílico, rendimento de 74%, p.f. 143 -145°C.
Análise para C-^H^FC^:
Calculado: C, 62,85; H, 5,27;
Encontrado: C, 62,87; H, 5,13.
Exemplo 47
Ácido 5-amino-4-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico.
A. Preparação de ácido 4-cloro-5-nitro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico.
A uma mistura de 40 ml de ácido nítrico e 40 ml de ácido sulfúrico, arrefecida até aos 5°C, por meio de um banho de gelo externo, foram adicionados 10 g de ácido
4-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico durante um período de 28 minutos. Depois da agitação a 5°C, durante 10 minutos, a mistura foi adicionada a gelo sob agitação. O sólido resultante foi colectado por filtração e lavado com água. Depois da secagem ao ar, o resíduo foi cristalizado duas vezes com acetato de etilo/hexano de modo a proporcionar 3,5 g do intermediário desejado de subtítulo anteriormente referido, p.f. 260-262°C.
Análise para C^^H^gClNO^:
Calculado: C, 48,64; H, 3,71; N, 5,16; Encontrado: C, 48,36; H, 3,81; N, 5,30.
Β. Preparação de ácido 5-amino-4-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico.
Foi submetida uma mistura de 7,53 g do intermediário nitro designado no Exemplo 4 7A anterior, em 150 ml de acetato de etilo a uma atmosfera de hidrogénio durante 16 horas , na presença de paládio sobre carbono a 5%. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado a fim de dar um resíduo, o qual foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano proporcionando 5,1 g do intermediário desejado de título anteriormente referido, p.f. 185-187°C.
Análise para C^H^qCINO^:
Calculado: C, 55,13; H, 4,21; N, 5,84; Encontrado: C, 54,91; H, 4,50; N, 5,61.
Exemplo 48
Ácido 5-cloro-4-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico.
Uma mistura de metil 4-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-7-benzenofuranocarboxilato, 7,1 g de piridina, e 400 ml de tetrahidrofurano foi arrefecida até aos -30°C por meio de um banho externo de gelo seco/acetona. Poi adicionado, gota a gota, uma solução de 27,5 g de dicloreto de iodobenzeno em 100 ml de tetrahidrofurano à mistura. Depois da adição estar completa, a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo, foi adicionada água, e a mistura foi destilada ao vapor. Foram adicionados acetato de etilo e éter dietilico ao residuo. A mistura orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e foi concentrada in vacuo. Foram tratados onze gramas deste produto com 15 g de hidróxido de sódio e 200 ml de água seguindo-se o processo do Exemplo 1G anterior de modo a proporcionar 7,6 g do intermediário desejado de titulo anteriormente referido, p.f. 165-166,5°C.
Análise para ci2H13ClO4:
Calculado: C, 56,15; H, 5,11; Encontrado: C, 56,04; H, 5,21.
Seguindo o mesmo processo, foram transformados 19,9 g de metil 4-amino-2,2-dimetil-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxilato em 20,1 g de ácido 4-amino-5-cloro-2 ,2-dimetil-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxilico, p.f. 176-178°C.
Análise para cjjhj2C'I'NO3:
Calculado: Encontrado:
C, 54,67; H, 5,01; N, 5,80; C, 54,43; H, 5,22; N, 5,74.
Exemplos 49-58
Os compostos que se seguem foram preparados a partir do ácido carboxílico correspondente e da amina apropriada via o cloreto ácido preparado a partir do cloreto de tionilo, de acordo com o processo do Exemplo 16 ou foi produzido por meio de tratamente com tricloreto fosforoso.
49. 2 ,2-Dihidro-5-cloro-2, 2-dimetil-N-(1-azabiciclo/ 2.2.2 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-
2-butenodioato, rendimento de 75%, p.f. 195-197°C.
Análise para C22^27C1N2°6:
Calculado: C, 58,60; H, 6,04; N, 6,21;
Encontrado: C, 58.46; H, 6,01; N, 6 ,20.
50. Endo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-6-cloro-N-(8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z )-2-butenodioato, rendimento de 70%, p.f. 198,5-200°C.
Análise para C23H29C1N2°6:
Calculado: C, 59,42; H, 6,29; N, 6,03; Encontrado: C, 59,16, H, 6,24; N, 5,96.
51. Endo-7-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1 7oct-3-il)-5-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 79%, p.f. 194-196°C.
Análise para C22H29C^N2°6:
Calculado: C, 59,42; H, 6,29; N, 6,03; Encontrado: C, 59,48; H, 6,23; N, 6,00.
52. Endo-2, 3-dihidro-4-metoxi-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/-3.2.1 7oct-3-il)-7-benzenofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 50%, p.f. 194-195°C.
Análise para C24H32N2°7:
Calculado: C, 62,59; H, 7,00; N, 6,08;
Encontrado: C, 62,80; H, 7,11; N, 6,09.
53. N-(l-azabiciclo/~2.2.2 7oct-3-il)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-8-carboxamida (Z )-2-butenodioato, rendimento de 36%, p.f. 169-170°C.
Análise para C22H30N2°6:
Calculado: C, 64,17; H, 7,02; N, 6,51;
Encontrado: C, 64,00; H, 7,03; N, 6,46.
54. Endo -5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.1 7non-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 20%, p.f. 175-177°C.
Análise para C24H3ic^N2°6 60,18;
Calculado: c,
Encontrado: C, 60,42;
H, 6,52; N, 5,84; H, 6,75; N, 6,03.
. Endo-2 , 3-dihidro-2,2-dimet il-N- ( 9-metil-9-azabiciclo/~3.3.l_7non-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 36%, p.f. 153-154°C.
Análise para C24H32N2°6:
Calculado: Encontrado:
C, 65,48; H, C, 65,25; H,
7,47; N, 6,11; 7,24; N, 6,01.
56. Endo-2,3-dihidro-4-amino-5-cloro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l_7oct-3-il)-7i -benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de
45%, p.f. 211-213°C.
Análise para C^HgQClNgOg:
Calculado: C, 57,56; H, 6,30; N, 8,76.
ι Encontrado: C, 57,42; H, 6,28; N, 8,63.
57. Endo-5-cloro-2,3-dihidro-4-metoxi-2, 2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z )-2-butenodioato, rendimento de 49%, p.f. 179-180°C.
Análise para C24H3jCl^O.?:
Calculado: C, 58,24; H, 6,31; N, 5,66;
Encontrado: C, 57,96; H, 6,48; N, 5,78.
58. 5-fluoro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 50%, p.f. 178-180°C.
Análise para C23H29 Calculado: Encontrado:
FNo0,: 2 6
C,
C,
61,60;
61,31;
H,
H,
6,52; N, 6,77; N,
6,25;
6,15.
Exemplo 59
Endo-5-/ (dimetilamino )sulf onil7-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l_7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato.
A. Preparação de ácido 5-/“ (dimetilami-37-
ηο)sulfonil7-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranocarboxílico.
Foram arrefecidos cinquenta e oito gramas de ácido clorossulfónico até aos 10°C, e foi adicionada, lentamente uma solução de 19,2 g de ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxilico em 300 ml de cloreto de metileno, mantendo a temperatura entre 10-15°C. Quando a adição ficou completa,a mistura foi agitada no banho de gelo durante duas horas. A mistura foi adiionada à água gelada e o precipitado branco resultante foi recuperado por filtração.
O sólido foi adicionado a aproximadamente 200 ml de dimetilamina a 40% em água, que tinha sido arrefecida até aos 10°C. Depois da agitação durante a noite, a mistura foi acidificada com 6N de ácido clorídrico. O precipitado branco resultante foi recuperado por filtração. 0 resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano de modo a proporcionar 5,7 g do intermediário desejado de subtítulo anteriormente referido, p.f. 211-212°C.
Análise para C^^H^^NSOg:
Calculado: C, 52,16; H, 5,72; N, 4,68; Encontrado: C, 52,44; H, 5,79; N, 4,64.
B. Preparação de endo-5-/-(dimetilamino)sulfonil7-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1 7©ct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato.
Os 5,7 g do ácido benzofuranocarboxilico do Exemplo 59A anterior foram transformados no cloreto ácido e foram feitos reagir com tropamina de acordo com o processo do Exemplo 16, de modo a proporcionar 7,0 g do produto desejado de título anteriormente referido, p.f. 202-203°C.
Análise para C25H35N3SO8:
Calculado: C, 55,85; H, 6,56; N, 7,82;
C, 55,93; H, 6,56; N, 7,65.
Encontrado:
Exemplo 60
2,3-Dihidro-2, 2-dlmetil-N-(l-azabiciclo/~2.2.2_7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato.
Foi hidrogenada uma mistura de 2,4 g de 2,3-dihidro-5-cloro-2,2-dimetil-N-(l-azabiciclo/~2.2.2 7°ct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida, 0,51 g de trietilamina, 0,3 g de paládio sobre carbono a 5% e de 100 ml de etanol, a 60 psi e 40-50°C, durante a noite. A mistura foi arrefecida, filtrada, concentrada in vacuo, e foi convertida no sal de maleato.
A cristalização a partir de etanol/éter dietilico proporcionou 2,0 g do produto desejado de título anteriormente referido, p.f. 182-185°C.
Análise para C22H28N2°6:
Calculado: C, 63,45; H, 6,78; N, 6,73; Encontrado: C, 63,58; H, 6,91; N, 6,86.
Exemplo 61
Endo-2,2-dimetil-6-cloro-N-(8-metil-8-azabiciclo/-3.2.1 7oct-3-il)-8-cromanocarboxamida (Z)-2-butenodioato.
Seguindo o processo geral do Exemplo 48, foram deixados a reagir 1,96 g de endo-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l_7oct-3-il)-8-cromanocarboxamida (Z)-butenodioato, 50 ml de clorofórmio, 1,02 ml de piridina, e 1,24 g de dicloreto de iodobenzeno. Depois de trabalhados e depois da cristalização a partir de etanol/acetato de dietil foram isolados 350 mg do produto desejado de título anteriormente referido, p.f. 210-211°C.
Análise para C^Hg^ClN^g:
Calculado: C, 60,18; H, 6,52; N, 5,85; Encontrado: C, 59,94; H, 6,47; N, 5,75.
Exemplo 62
Endo-2, 3-dihidro-5-hidroxi-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l_7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z )-2-butenodioato.
Foi aquecida uma mistura de 1,4 g de endo-2,3-dihidro-5-metoxi-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/-3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida e de 11,5 g de hidrocloreto de piridina, sob uma atmosfera de azoto a 180°C durante três horas. A mistura fundida foi vazada quente sobre gelo e foi agitada durante a noite. A solução foi tornada básica com hidróxido de sódio, extraída com acetato de etilo, e foi feito borbulhar gás de dióxido de carbono na solução básica para ajustar o pH. A extracção com etilacetato e a concentração da solução orgânica proporcionou um residuo que foi convertido no sal de maleato. Depois da cristalização a partir de etanol/éter dietílico, foi isolado o produto de título anteriormente referido (114 mg), p.f. 228-231°C.
Análise para C23H30N2°7:
Calculado: C, 61',87; H, 6,77; N, 6,27;
Encontrado: C, 61,67; H, 7,00; N, 6,21.
Exemplo 63 s derivados de benzilo seguintes foram preparados a partir do cloreto ácido correspondente e do derivado 8-benzil-tropanamina apropriado. Estes compostos são úteis como intermediários pelo que podem ser desbloqueados (ver Exemplo 64 que se segue) e alquilados com o agente de alquilação apropriado a fim de se preparar os compostos deste invento, (ver Exemplo 65).
Endo -2,3-dihidro-2-metil-N-(8-benzil-8-azabiciclo/- 3.2.1 /oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)
-40-2-butenodioato, rendimento de 70%, p.f. I83-184°C.
Análise para C28H32N2°6:
Calculado: C, 68,28; H, 6,55; N, 5,69; Encontrado: C, 67,98; H, 6,54; N, 5,39.
Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-benzil-8-azabiciclo/-3.2.l_7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 49%, p.f. 186-187°C.
Análise para C29H34N2°6:
Calculado: C, 68,76; H, 6,77; N, 5,53; Encontrado: C, 68,97; H, 6,94; N, 5,63.
Endo-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-benzil-8-azabiciclo/ 3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarbo xamida, rendimento de 59%.
Análise para C25^29C^2°2 :
Calculado: C, 70,66; H, 6,88; N, 6,59; Encontrado: C, 70,39; H, 7,00; N, 6,43.
Exo-2-metil-2,3-dihidro-N-(8-benzil-8-azabiciclo/ 3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato, 82%, p.f. 125-127°C.
Análise para C^H^IS^Og:
Calculado: C,
Encontrado: C,
68,28;
68,00;
H, 6 ,55; N, 5 ,67; H, 6,61; N, 5,47.
Exo-2,2-dimetil-2, 3-dihidro-N-(8-benzil -8-azabiciclo/~3.2.l_7oct-3-il)-7-benziofuranocarboxamida (Z )-2-butenodioato, rendimento de 83%, p.f. 208,5-210°C.
Análise para C29H34N2°6:
Calculado: C, 68,76; H, 6,77; N, 5,53; Encontrado: C, 68,74; H, 7,03; N, 5,68.
-41Exemplo 64 ndo-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-azabicic3o-/_3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida (Z)-2-butenodioato.
Uma mistura de 3,4 g de 5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-benzil-8-azabiciclo/-3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofuranocarboxamida, 2,0 g de paládio sobre carbono a 10%, 0,7 ml de ácido clorídrico concentrado, e de 200 ml de ácido acético foi submetida a hidrogenação, a uma temperatura de aproximadamente 25-30°C. Depois de a libertação do hidrogénio ter cessado, a mistura de reacção foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. Foi purificado um grama do resíduo por cromatografia líquida de pressão elevada, utilizando-se etanol a 24% e hidróxido de amónio a 1% em acetato de etilo como eluente. As fracções desejadas foram combinadas , concentradas in vacuo, e convertidas no sal de maleato. A recristalização a partir de etanol/éter dietilico proporcionou 623 mg do intermediário desejado de título anterior mente referido, p.f. 210-212°C.
Análise para ^22^2 7^^^2^^6:
Calculado: C, 58,60; H, 6,04; N, 6,21;
Encontrado: C, 58,89; H, 6,14; N, 6,42.
Exemplo 65
O intermediário desbenzilatado do Exemplo 64 pode ser convertido no derivado N-alquilo desejado des te invento por tratamento do intermediário com o iodeto de (C^-Cg)alquilo apropriado em tetrahidrofurano ou álcool isopropilico na presença de carbonato de sódio.
Exemplo 66
5-Bromo-2, 3-dihidro-2, 2-dimetilbenzofuran-7-carboxilico ácido.
intermediário de título referido foi preparado com um rendimento de 20% a partir de 2-metil-2-propenil 5-bromo-3-(2-metil-2-propenil)-2-hidroxibenzoato por meio de aquecimento em refluxo com ácido fórmico a 90%.
Análise para CjjH^jBrO^:
Calculado: C, 48,73; H, 4,09;
Encontrado: C, 48,73; H, 4,13.
Exemplos 67-69
Os compostos seguintes foram preparados a partir dos ácidos benzofurancarboxílicos correspondentes e da amina apropriada seguindo o processo do Exemplo 16.
67. Endo-5-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-N-(8-metil-8-azabiciclo/“3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 16%, p.f. 185-187°C
Análise para C23H29BrN2°6:
Calculado: C, 54,23; H, 5,74; N, 5,50; Encontrado: C, 54,22; H, 5,79; N, 5,47.
68. 2,2-Dimetil-2,3-dihidro-5-fluoro-N-(1-azabiciclo/ 2.2.2 7oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 31%, p.f. 199-200°C.
Análise para C22H27FN2°6:
Calculado:
Encontrado:
C, 60,82; H, 6,26; N, 6 ,45; C, 61,07; H, 6,22; N, 6,34.
69. Endo-5-fluoro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(9-metil-9-azabiciclo/-3.3.l7non-3-il)-7-benzofurancarboxamida (Z)-2-butenodioato, rendimento de 16%, p.f. lll-112°c • /
Análise para C24H3iFN2°6:
Calculado: C, 62,33; H, 6,76; N, 6,06;
Encontrado: C, 62,28; H, 6,70; N, 5,85.
Outros compostos ilustrativos deste invento incluem:
Endo-5-metiltio-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida.
Endo-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida.
Endo-5-metilsulfinil-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/-3.2.1 7oct-3-il) - 7-benzofurancarboxamida.
5-Metiltio-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(1-azabiciclo/“2.2.27oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida.
5-Metilsulfinil-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(l-azabiciclo/~2.2.2 7oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida.
5-Metilsulfonil-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(1-azabiciclo/ 2.2.2 7°ct-3-il)-7-benzofurancarboxamida.
Endo-5-metiltio-2,3-dihidro-2, 2-dimetil-N-(9-metil-9-azabiciclo/~3.3.l7-non-3-il)-7-benzofurancarboxamida .
Endo-5-metilsulfinil-2,3-dihidro-2,2-dimet il-N- ( 9-metil-9-azabiciclo/- 3.3.l_7non-3-il)-7-benzofuran carboxamida.
Endo-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-2 ,2-di· metil-N-(9-metil-9-azabiciclo/~3.3.l_7non-3-il)-7-benzofuran carboxamida.
6-Cloro-3,4-dihidro-2, 2-dietil-N-(1-aza biciclo/ 2.2.2 7oct-3-il)-2H-benzopiran-8-carboxamida.
3,4-Dihidro-2,2-dietil-N-(l-azabiciclo/~2.2.+7-oct-3-il)-2H-l-benzopiran-8-carboxamida.
Endo-6-cloro-3,4-dihidro-2,2-dietil-N-(8-metil-8-azabiciclo/-3.2.l_7oct-3-il)-2H-l-benzopiran-8-carboxamida.
Endo-3 ,4-dihidro-2, 2-dietil-N-(8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_7oct-3-il)-2H-l-benzopiran-8-carboxamida.
Endo-6-cloro-3,4-dihidro-2,2-dietil-N-(9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.1 7non-3-il)-2H-l-benzopiran-8-carboxamida.
Endo-3,4-dihidro-2,2-dietil-N-(9-metil-9-azabiciclo/~3.3.1 7non-3-il)-2H-l-benzopiran-8-carboxamida.
6-Fluoro-3,4-dihidro-2, 2-dimetil-N-(1-azabiciclo/ 2.2.2_7oct-3-il)-2H-l-benzopiran-8-carboxamida.
6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-N-(1-azabiciclo/-2.2.2_7oct-3-il)-2H-l-benzopiran-8-carboxamida.
Endo-6-fluoro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-N-(9-metil-9-azabiciclo/~3.3.l_7non-3-il)-2H-l-benzopiran-8 -carboxamida.
Endo-6-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-N-45-
-(9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.1 7non-3-il)-2H-l-benzopiran-8-carboxamida.
Endo-6-fluoro-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-N-(8-metil-8-azabicielo/~3.2.l_7oct-3-il)-2H-l-benzopiran-8-carboxamida.
De acordo com outro aspecto deste invento, é proporcionado o emprego de compostos de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de um mamífero padecendo de enxaqueca, emese, distúrbios gastrointestinais, esquizofrenia, ou ansiedade num mamífero, o qual compreende a administração ao mámifero referido de uma quantidade eficiente de um composto de Fórmula I.
Os compostos de Fórmula I deste invento são antagonistas do receptor específico 5-HT3 de acção prolongada e oralmente eficientes, pelo que são úteis para o tratamento da enxaqueca. Por causa deste mecanismo, os compostos deste invento também devem ser úteis para o tratamento da emese, do problema de evacuação intestinal, da doença do intestino isquémico, da paresia diabética e gástrica, relaxamento do tracto gastro-intestinal, de outras dores gastrointestinais seguindo-se a cirurgia, obstectrícia ou assim como em cólicas abdominais, e para o tratamento dos distúrbios CNS, tais como, esquizofrenia e ansiedade. A capacidade destes compostos em antagonizar os efeitos de 5-HT foi avaliada pela sua inibição do reflexo de Von Bezold-Jarisch induzido pelo 5-HT injectado intravenosamente na ratazana (ver Paintal, Physiol. Rev., 53, 159 (1973)). Quando se administraram por via intravenosa 15 antes da administração do 5-HT, os compostos deste invento foram eficientes em inibir o reflexo de Bezold-Jarisch induzido pela Serotonina, conforme está sumarizado no quadro I que se segue.
Quadro I
Inibição do reflexo de Bezold-Jarisch induzido pela serotonina em ratazanas
Inibição em parcentagem do reflexo em ratazanas (mg/kg I.V.)
Composto do
Exemplo NQ 0,03 0,01 0,003 0,001
16 θ,ι
17 82 53 -2
18 1,2
19 90 66
20 16
21 87 11 0,3
22 -4
23 -8
24 38 21
25 83 19 10
26 2
27 20
28 4
29 -4
30 67 26
31 32
32 80 80 58
33 57 22
34 69 51 6
35 31
36 76 4
37 4
38 51 26
39 82 53 -2 3
40 67 14
41 -1
49 89 40
50 -3
52 -7
53 93 50
Quadro 1 (Cont. ) ’'
Inibição do reflexo de Bezold-Jarisch induzido pela serotonina em ratazanas
Inibição em percentagem do reflexo em ratazanas (mg/kg I.V )
Composto do
Exemplo NS 0,03 0,01 0,003 0,001
54 94 84
55 88
56 89 25
57 3
58 71
60 87 25
61 91 30
62 54
Estes compostos também podem ser utilizados como agentes antieméticos. Este emprego é exemplificado pelo composto do Exemplo 19, o qual bloqueou eficientemente a emese induzida pela cisplatina em cães com um Εϋ^θ i.v. de 35,6 mcg/kg. Desde que os receptores SHT^ sejam predominantes no Tracto Gl, outros empregos potenciais incluem outras doenças do tracto gastrointestinal, tais como, do intestino isquémico, do refluxo do esófago, etc.
De acordo com ainda outro aspecto deste invento, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em combinação com um ou mais portadores, diluentes ou excipientes farmacêuticamente aceitáveis.
Os compostos de Fórmula I deste invento podem ser administrados por várias vias incluindo as vias oral, rectal, transdérmicas, subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intranasal. Os compostos são normalmente empregues na forma de composições farmacêuticas. Tais composições são prepa-48-
radas de um modo bem conhecido na técnica'da especialidade farmacêutica e compreendem, pelo menos, um composto activo.
Em conformidade, o invento inclui uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo um composto de Fórmula I em combinação com um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
Na feitura das composições do presente invento, o ingrediente activo será normalmente misturado com um portador ou será diluido por um portador, ou metido num portador que pode ter a forma de uma cápsula, de uma bolsinha, de um papel ou de outro receptáculo. Quando o portador serve como diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Deste modo, a composição pode apresentar-se na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas espectorantes, bolsinhas, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (sob a forma de um sólido ou de um meio líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto activo, cápsulas de gelatina maleável e dura, supositórios, soluções estéreis injectáveis e pós estéreis empacotados.
Alguns exemplos de portadores, excipientes e diluentes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acacia, fosfato de cálcio, áiginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, metil celulose, metil- e propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. As formulações podem incluir, adicionalmente, agentes lubrificantes, agentes humidificantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes preservantes, agentes adoçantes ou agentes aromatizantes. As composições do invento podem, conforme é bem conhecido na técnica da especialidade, ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação rápida, sustida ou retardada do ingrediente activo depois da administração ao paciente.
-49As composições normalmente contêm ingrediente activo de cerca de 1% até cerca de 95% em peso e são, de preferência formuladas numa forma de unidade de dosagem, contendo cada dosagem cerca de 0,5 até cerca de 500 mg, mais normalmente de 1 até cerca de 300 mg, do ingrediente activo.
termo forma de unidade de dosagem refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de material activo calculada a fim de produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um portador farmacêutico adequado.
Os compostos activos são eficientes sobre uma ampla gama de dosagem e as dosagens típicas por dia serão normábiente dentro da gama de cerca de 0,20 até cerca de 50 mg/kg de peso de corpo. No tratamento de seres humanos adultos, é preferida uma gama de cerca de 0,020 até cerca de 10 mg/kg, numa única dose ou em doses divididas. Contudo, deve ser compreendido que a quantidade do composto actualmente administrada será determinada por um médico à luz de circunstâncias relevantes incluindo, o caso a ser tratado, a escolha do composto a ser administrado, a via de administração escolhida, a idade, o peso, e a resposta do paciente individual, e a gravidade dos sintomas do paciente e, por conseguin te, as gamas de dosagem anteriores não pretendem, de modo algum, limitar o âmbito do invento.
Os seguintes exemplos de formulação podem empregar, como ingredientes activos, qualquer um dos compostos farmacêuticos do invento. Os exemplos são ilustrativos e não pretendem, de modo algum, limitar o âmbito do invento.
Exemplo 70
As cápsulas de gelatina dura são preparadas utilizando-se os seguintes ingredientes:
Quantidade (mg/cápsula)
Endo-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1 7-oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida (Z)—2— -butenodioato
Amido seco
Estearato de magnésio
250
200
Os ingredientes anteriores são misturados e metidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 460 mg.
Exemplo 71
Uma fórmula de comprimido é preparada utilizando-se os ingredientes que se seguem:
Quantidade (mg/comprimido)
d-Endo-5-cloro-2,3-dihidro-2- -etil-2-metil-7-benzofurancar- boxílico ácido, 8-metil-8-aza- biciclo/-3.2.1 7-oct-3-il éster (Z)-2-butenodioato 250
Celulose microcristalina 400
dióxido de silicone 10
Acido esteárico 5
Os componentes são ligados e comprimidos de modo a formar comprimidos, contendo, cada um, 665 mg.
Exemplo 72
É preparada uma solução de aerossol contendo os componentes seguintes:
Peso em %
1-2,3-dihidro-2-metil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1 7oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida hidrocloreto
Etanol
Propelante 22 (Clorodifluorometano)
0,25
29,75
70,00 composto activo é misturado com etanol e a mistura é adicionada a uma porção do propelante 22, é arrefecido até aos -30°C e é transferido para um aparelho de enchimento. A quantidade requerida é, em seguida, posta num recipiente de aço inoxidável e é diluida com a quantidade restante de propelante. As unidades de válvula são, então, ajustadas ao recipiente.
Exemplo 73
Os comprimidos contendo, cada um, 60 mg de ingrediente activo são feitos como se segue:
ácido 4-fluoro-2,3-dihidro-2,2-dietil-7-benzofurancarboxílico, 8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1 7oct-3-il éster Jactobionato
Amido mg mg 35 mg
Celulose microcristalina Polivinilpirrolidona (sob a forma de uma solução em água a 10%) 4mg Amido de sódio carboximetilo
Estearato de magnésio talco
4,5 mg 0,5 mg 1 mg
Total
0 mg
ingrediente activo, o amido e a celulose são passados através de uraa peneira dos E.U. de malha ns 45 e são misturados. A solução de polivinilpirrolidóna é misturada com os pés resultantes, que são, então, passados através de uma peneira dos E.U. de malha nS 14. Os grânulos assim produzidos, são secos a 50-60°C e são passados através de uma peneira dos E.U. de malha n° 18. O amido de sódio carboximetilo, o estearato de magnésio e o talco, préviamente passados através de uma peneira dos E.U. de malha n2 60 são, em seguida, adicionados aos grânulos que, depois de misturados, são comprimidos em uma máquina de comprimidos a fim de produzir comprimidos, pesando cada um 150 mg.
Exemplo 74
As cápsulas contendo cada uma, 80 mg de medicamento são feitas como se segue:
2,3-dihidro-2,2,5-trimetil-N-(8-etil-8-azabiciclo/-3.2.1 7-oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida (Z)-2-butenodioato 80 mg
Amido 59 mg
Celulose microcristalina 59 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Total 200 mg ingrediente activo, celulose, amido e o estearato de magnésio são ligados, passados através de uma peneira dos E.U. de malha n° 45 e são metidos em cápsulas de elatina dura, em quantidades de 200 mg.
Exemplo 75
Os supositórios contendo, cada um, 225 mg de ingrediente activo são feitos como se segue:
Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l_7oct-3-il)-5-benzotiofenocarboxamida 225 mg glicéridos de ácido gordo saturado até 2.000 mg ingrediente activo é passado através de uma peneira dos E.U. de malha n2 60 e suspenso nos glicéridos de ácido gordo saturado préviamente fundidos tendo-se utilizado o calor mínimo necessário. A mistura é, em seguida, vazada num molde de supositório de capacidade nominal de 2 g e é deixada a arrefecer.
Exemplo 76
As suspensões contendo, cada uma, 50 mg, de medicamento por 5 ml de dose são feitas como se segue:
Endo-4-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l_7oct-3-il)-indolecarboxamida 50 mg
Celulose de sódio carboximetilo 50 mg
Xarope 1,25 ml
Solução de ácido benzóico 0,10 ml
Aroma q.b.
Corante q.b.
Agua purificada até 5 ml
O medicamento é passado através de uma peneira dos E.U. de malha nS 45 e é misturado com o sódio carboximetilcelulose e xarope de modo a formar uma pasta macia.
A solução de ácido benzóico, aroma e corante são diluidos com alguma água e são adicionados, sob agitação. Em seguida, é adicionada água suficiente para produzir o volume requerido.

Claims (3)

  1. lâ» - Hrocesso para s preparação do ti·® composto ds fórmula 1
    Ri ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável? em ques
    R.s e R_u sloj independentement©5 meti lo ou etilo, ou quando tomados conjuntaments com o átomo de carbono a que estão ligados3 formam um anel C^-C^ cxcloalquilo?
    E i 0, MH ou Ss
    R, s R,_ são, independentsmsnte, hidrogénio, metil o, halo» C.-C-» i X ci ’ ’ 1 O &ú , CC.j -C- alquil)-SCO)trif Itiorometi lo, amina, hiároKi, íCH.t)„WSO^-p cu CC,-Ca alquilICONH-p m ú 1 ou '2 ρ t é ®, 1 ou 2 ρ
  2. 2. □ ou mHe
    R„ é quinuc lidina
  3. 3 quinuclidina-M-óxido, í-a2abicicloE3«3» ilnon-i -ile
    e.~‘íú gue a é OH ou um grupo a c t ivad0r do acido C -~3 Ho ί·? ·ί 1 i co e 1 Rp Kia;: Kb5 F p ΠΙ são tal í Σomo d0f iΠ 1 d 0 s a n 10 r iormente. cont um CGflipOSto de fórrnu Ia III
    Z-FL
    ΒΠ1 SUS Ζ Ό Κ.-> C-cUj Lai CofRO dsf 1ι ί xduS ΗΠΐ^ΠΟΓκί^ίΠ tf
    OU
    V Í3 } a Η X OC Ο Cf ΟΓΊ «HC s^O
    eis que F í,5 R^P & v R, 3 2. jX. cl LJ Es Z s m são tal corao definidos antsrior- msn te a fi/n de dar ura compo s-to de fármul ,a 13 onde R„ © amino, ou Λ ’***'
    Cc) a halogonaçao ds uoi composto de fórmula
    CO-Z-R2 %
    (CH2)m com reagente m são tal como definidos an teriormen— fim ds proporcionar um composto .'de fórmula I onde R, é hidroxi ou à 5.
    Ce) a reacção ds um composto de fórmula >· onde R.;,, R.?? R_. s ts i e m são tal como definido te9 com dimeti-iamxna= de modo a proporcionar um fórmula I5 onde R. é (CH·^) .-JMSO.-j·· ou
    Cf) a reacção ds um composto de fórmula
    s.í i ter xarm«n~composto de (CH2)m alquilos ou
    Cq) a reacção de uíb composto de fórmula ‘Γ te, com um aqente de oxidação, e : Ubri*** 2.
    Ch5 a conversão facultativa do produto resultante num sal farma. . 4_ .
    v. t?U. u X C -Siíp3í 3 tLS? -SC S X tlS. y'j.~ i =
    KSxVxndiCâÇctu 1 fórmula
    2á, - Processo de acordo com a : terizado por se preparar um composto de ou um seu sal sarífisueuticsmente aceitávelí em ques
    R_ ε Rh são, independentemente, metilo ou. etilo, ou, quando tomados conjuntamente» com o átomo de carbono a. que estão liqa— nos3 Tansas um anel C^-C^ cicxoalquxlos
    E é 05 NH ou Ss
    Ph é hidrogénio, metilo, fluoro, cloro ou metoxi;
    m é 1 ou 2s alquilo.
    *rocesso ds acordo com a
    Kexvxnaxcsçso i5 fórmula, em ques aracterica-do por se preparar um composto de
    -V ,
    Ia m é 1 ou 2s
    Ré hidrogéniOit metilo., fluoro? bromo ou cloro; s
    Ã * * *
    íHteí >...L l~9-azabicicloC3»3. í 3~ηοπ-3-είίΙ ou Uffi seu sal farmaceuticamente aceitável
    4sà„ — Processo de acordo com < Reivindicação ís caracterizado por se preparar a endo—5—cloro -2 3 3-d i—hidro-25 2-d imeti1-N-C 3-meti1-S-asabic ic1o 13 «2„1« 3oct-3— —i1)—7—benzofuranocarboxamida ou um seu sal farmaceuticament* aceitável„
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