KR20030023769A - 아미노알콕시벤조일-벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체,그의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

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KR20030023769A KR10-2003-7002620A KR20037002620A KR20030023769A KR 20030023769 A KR20030023769 A KR 20030023769A KR 20037002620 A KR20037002620 A KR 20037002620A KR 20030023769 A KR20030023769 A KR 20030023769A
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프레데리크 카바넬오드리꾸트
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사노피-신델라보
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 아미노알콕시벤조일-벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 특히 심혈관계의 병리적 증후군을 치료하기 위한 의약으로서 유용하다.
<화학식 1>

Description

아미노알콕시벤조일-벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물{AMINOALKOXYBENZOYL-BENZOFURAN OR BENZOTHIOPHENE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING SAME AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 일반적으로 신규 헤테로시클릭 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 신규 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
식 중, A는 -O-, -S- 또는이고,
B는 히드록실기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5알킬렌 기이고,
T는 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이고,
R은
- 시아노 또는 히드록시메틸기,
- 하기 화학식의 옥심기:
R4-O-N=CH-
(여기서, R4는 C1-C4알킬기임)
- 하기 화학식 a의 카르복실기:
(여기서, R5는 수소 또는 알칼리 금속 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기이거나, R5는 하기 화학식 (a-1)의 기를 나타냄:
여기서, r은 1 내지 4임)
- 하기 화학식 b의 카르복실기:
(여기서, R'5는 C1-C4알킬기로 임의로 N-치환된 피페리디닐기 또는 하기 화학식 c 또는 d의 기 중 하나이고:
여기서, 서로 같거나 다를 수 있는 R6및 R7은 C1-C4알킬기를 나타내고, R8은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬렌기를 나타내고, R9는 수소, 알칼리 금속 원자 또는 C1-C4알킬기를 나타냄)
- 하기 화학식 e의 아미노카르보닐기:
(여기서, R10은 수소, C1-C4알킬, 히드록실 또는 아미노기, 상기 화학식 c의 기 또는 하기 화학식 f 또는 g의 기 중 하나를 나타내고:
여기서, R11은 화학식 a의 기를 나타내고, R12는 C1-C6알킬렌 라디칼을 나타냄)
- 하기 화학식 h의 기
(여기서, R13및 R14는 서로 같거나 다를 수 있고, C1-C4알킬 라디칼 또는 C1-C4히드록시알킬기를 나타냄)
- 하기 화학식 j, k 또는 l의 기 중 하나를 나타내고,
R1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 하기 화학식 m의 기이고;
-(CH2)p-R11
(여기서, R11은 상기와 같은 의미를 갖고, p는 1 내지 4임)
Am은 하기 화학식 Am1, Am2또는 Am3의 질소를 갖는 기를 나타내고;
<화학식 Am1>
<화학식 Am2>
<화학식 Am3>
R2는 수소, 히드록실기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기, 화학식 m의 기, C3-C6시클로알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
R3은 히드록실기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, 화학식 m의 기, 벤질기 또는 하기 화학식 n의 페닐기를 나타내고:
R16, R17및 R18은 서로 같거나 다를 수 있고, 수소, 또는 히드록실, 니트로, 아미노, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬설폰아미도기를 나타내고,
R19는 수소, C1-C5알킬기, 디페닐메틸기, 모노-, 디- 또는 트리메틸페닐기, 모노-, 디- 또는 트리메톡시페닐기, 화학식 a의 기, 화학식 b의 기 또는 화학식 c의 기를 나타내고,
m 및 n은 0 또는 1이고,
R2및 R3는 함께 합쳐서 히드록실기, 화학식 a의 기 또는 화학식 m의 기로 임의로 치환되고 임의로 -O-가 사이에 들어갈 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C3-C10알킬렌기를 나타내고, R2및 R3가 서로 독립적이냐 함께 합쳐지느냐의 양자택일은 화학식 Am1에서 R2와 R3사이에 위치하는기호로 나타내고,
W, W' 및 Z는
- W 및 W'가 서로 같으며 CH를 나타내는 경우, Z는 -O- 또는 -S-를 나타내고,
- W가 CH이고, W'가 C-R20인 경우, Z는를 나타내고,
R20및 R21은 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬, 메틸과 같은 C1-C4알킬 라디칼, 또는 메톡시와 같은 C1-C4알콕시 라디칼을 나타내고,
X는 -O- 또는 -S-를 나타내고,
Y는 -CO- 또는 -CH2- 라디칼, 또는 하기 화학식 73의 라디칼을 나타내거나,
(여기서, R22는 수소, C1-C4알킬 라디칼 또는 하기 화학식 74의 아실 라디칼을 나타내고:
여기서, R23은 C1-C4알킬 라디칼을 나타냄)
또는 Y는를 나타내고,
R, R1및 Am 기의 조합은 0, 1 또는 2 개의 화학식 a의 기를 포함하는 것으로 이해되고, 이 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체는 각각의 이성질체 또는 그의 혼합물의 형태이고, 하기 화학식 72의 메틸 2-페닐-3-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)벤조일]-벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트는 제외된다.
본 발명의 바람직한 화합물의 부류는
- R이 이소프로폭시카르보닐기이거나
- Am이 디에틸피페리디노기
인 화학식 1의 화합물에 의해 대표될 수 있다.
유사하게, 화학식 1의 화합물의 특정 부류는 Y가 -CO- 라디칼을 나타내는 것이다.
바람직한 화학식 1의 화합물의 또다른 부류는
가 벤조일 라디칼을 나타내는 것이다.
유사하게, 화학식 1의 화합물의 특정 부류는 하기
가 4-옥시벤조일 라디칼인 것이다.
유사하게, -A-B-Am 사슬이 4번 위치에 위치하는 X가 -O-인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
마지막으로, R1이 n-부틸이고, B가 프로필렌기이고 Am이 디에틸피페리디닐기, 특히 3,5-디에틸피페리디닐인 화학식 1의 화합물도 또한 바람직한 것으로 여겨질 수 있다.
화학식 1의 화합물은 예를 들면 Am이 디에틸피페리디닐기이거나 R이 -R4-O-N=CH-기인 화합물의 경우 광학 또는 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 각 이성질체 및 그의 혼합물, 특히 라세미 혼합물 모두에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유기 또는 무기산으로부터 형성되는 화학식 1의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
이 유형의 유기 염의 예는 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파모에이트, 숙시네이트, 헥사메이트, 비스메틸렌살리실레이트, 에탄디설포네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 신나메이트, 만델레이트, 시트라코네이트, 아스파르테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 이타코네이트, 글리콜레이트, p-아미노벤조에이트, 글루타메이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 테오필린아세테이트 염 및 아미노산으로부터 형성된 염, 예를 들면라이신 또는 히스티딘 염을 들 수 있다.
이 유형의 무기 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 설파메이트, 인산염 및 질산염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 심실 및 심방 리듬의 장애를 억제하거나 예방할 수 있는 것으로 입증되었기 때문에 주목할 만한 약물학적 성질, 특히 항부정맥 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 대부분의 화합물은 바우간-윌리암스 (Vaughan-Williams) 분류의 클래스 1, 2, 3 및 4의 전기생리학적 성질을 갖고, 그로 인해 서맥, 항고혈압 및 비경쟁적 항-α-아드레날린성 및 항-β-아드레날린성 성질을 갖는다. 또한, 화합물의 대부분은 항산화 성질, 시그마 수용체에 대한 친화성 및 NO 합성을 증가시키는 능력을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 다양한 호르몬 약제, 예를 들면 안지오텐신 II, 아르기닌 바소프레신, 뉴로펩티드 Y 또는 엔도텔린에 대한 억제적 성질을 보인다.
이 성질들은 본 발명의 화합물이 심혈관계의 특정 병리학적 증후군의 치료, 특히 협심증, 고혈압, 부정맥, 특히 심방, 심실 또는 상실성 부정맥, 또는 뇌 순환 부전증의 치료에 매우 유용하다. 유사하게 본 발명의 화합물은 심부전 또는 심근 경색 (아마도 심부전에 의한 합병증일 것임)의 치료에 사용될 수 있고, 경색후 사망의 예방에도 사용될 수 있다.
항암 분야에서는, 본 발명의 화합물은 항암제의 강화제로서 사용될 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 본 발명에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜으로부터 유래된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로하는 의약 제품에 관한 것이다.
결과적으로, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 1 이상의 본 발명의 화합물을 적절한 부형제 또는 제약학적 비히클과 함께 포함하는 제약 또는 수의학 조성물에 관한 것이다.
선택된 투여 경로에 따라, 60 kg의 사람에 대한 하루 용량은 2 내지 2000 mg의 활성 성분, 특히 50 내지 500 mg의 활성 성분의 범위일 것이다.
화학식 1의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
I.Y가 -CO- 기이고,
R1이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고,
Am이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기이거나, Am이 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 화학식 Am3의 기인 화학식 1의 화합물은 다음과 같이 얻을 수 있다:
A.R이 시아노 또는 히드록시메틸기, R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 화학식 a의 기 또는 화학식 k의 기일 때, 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염과 같은 염기성 시약의 존재 하에서 하기 화학식 2의 케톤 유도체를 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다:
(여기서, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기이고, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 갖고, A'는 OH, SH 또는 NH2를 나타내고, R'는 시아노 또는 히드록시메틸기, 화학식 k의 기 또는 -CO2R"5기 (여기서, R"5는 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼을 나타냄)를 나타냄)
R24-B-Am'
(여기서, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 화학식 Am3의 기를 나타내고; B는 상기와 같은 의미를 갖고; R24는 A가 -O- 또는 -S-를 나타내는 화학식 1의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있게 하는, 염소 원자와 같은 할로겐 원자, 또는 C1-C4알킬설포닐옥시 또는 C6-C10아릴설포닐옥시 라디칼을 나타내거나, 또는 A가를 나타내는 화학식 1의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있게 하는 할로카르보닐기를 나타냄)
보통, 반응은 사용된 용매의 환류 온도 또는 90℃를 넘지 않는 온도에서 수행되고, 이 용매는 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 또는 케톤 (예: 메틸 에틸 케톤)과 같은 극성 용매일 수 있다.
B.R이 시아노기, R4-O-N=CH-기, R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내는 화학식 a의 기 또는 화학식 k의 기인 경우에는, 하기 화학식 4의 화합물을 임의로는 염의 형태, 예를 들면 염산염의 형태인 하기 화학식 5의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다:
(여기서, A, B, R'1, T, X, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 갖고, R"는 시아노기, 화학식 k의 기, R4-O-N=CH-기, 또는 R"5가 상기와 같은 의미를 갖는 -CO2R"5기를 나타내고, Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 염소 또는 브롬을 나타냄)
H-Am'
(여기서, Am'는 상기와 같은 의미를 가짐)
반응은 알칼리 금속 수산화물 또는 카르보네이트와 같은 염기성 시약 또는 과량의 염기 형태의 화학식 5의 아민의 존재 하에서 수행되고, 이에 의해 유리 염기 형태인 원하는 화학식 1의 화합물을 얻는다.
일반적으로, 반응은 매질의 환류 온도에서 및 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 극성 용매 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매에서 수행된다.
C.R이 시아노기, R4-O-N=CH-기, R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 화학식 a의 기, 또는 화학식 k의 기인 경우, 하기 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 할라이드와 반응시킴으로써 얻는다:
(여기서, R", R'1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, A, B, Am', W, W', Z 및 Hal은 상기와 같은 의미를 가짐)
반응은 임의로 루이스 산, 예를 들면 염화알루미늄, 염화제2주석, 염화제2철 또는 트리플루오로메탄설폰산은의 존재 하에서 이루어지고, 이에 의해 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있다.
보통, 상기 반응은 할로겐화된 화합물, 예를 들면 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 비극성 용매에서, 주위 온도와 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다.
별법으로, Am기가 R2및 R3가 서로 다른 화학식 Am1의 기를 나타내는 화학식 1의 화합물은 -NH-R2인 화학식 Am1의 기를 포함하는 화학식 1의 2급 아민을 하기 화학식 8의 화합물과의 반응에 의해 3급 아민으로 전환시킴으로써 얻을 수 있다:
Hal-R3
(여기서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬을 나타내고, R3는 상기와 같은 의미를 가짐).
반응은 바람직하게는 환류 온도에서, 알칼리 금속 수산화물 또는 카르보네이트와 같은 염기성 시약의 존재 하에서 수행되어, 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻는다.
R이 화학식 R4-O-N=CH-의 옥심기를 나타내는 화학식 1의 화합물은 입체이성질체의 형태일 수 있다.
B) 및 C)에 기재된 방법에 의하면 옥심 유도체를 이성질체의 혼합물의 형태로 얻을 수 있다. 그러나, 이 이성질체는 예를 들면 크로마토그래피 또는 침전과같은 공지의 방법을 사용하여 분리된 형태로 생성시킬 수 있다.
D.R이 화학식 j의 기인 경우에는, 바람직하게는 매질의 환류 온도에서, 하기 화학식 9의 화합물을 포스겐과 반응시킴으로써 화학식 (1)의 화합물을 염산 염의 형태로 얻을 수 있고, 염산염은 필요하다면 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 카르보네이트와 같은 염기성 시약으로 처리하여 원하는 유리 염기 형태의 화합물을 얻을 수 있다.
(여기서, A, B, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
하기 화학식 10에도 해당하는 화학식 1의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체는 그 자체가 Y가 -CO-이고, Am이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기, 또는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아민 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 화학식 Am3의 기이고, R1이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 1의 다른 화합물의 제조를 위한 합성 중간체이다.
(여기서, A, Am', B, R'1, T, X, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
이 때문에, 화학식 10의 화합물로부터 출발하는 하기 방법을 사용하여 화학식 1의 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
E. R이 R'5가 화학식 c의 기인 화학식 b의 기를 나타내는 경우:
a) 이 화학식 c의 기가 1급 디알킬아미노알킬 유형이면, 화학식 10의 화합물은 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 보통 30 내지 50℃의 온도에서 하기 화학식 11의 알콜과 반응시키고 (이 반응은 카르보닐디이미다졸 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에서 수행함), 그 후 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여, 화학식 1의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻는다;
(여기서, R6및 R7은 상기와 같은 의미를 갖고, R8은 직쇄 C1-C6알킬렌기를 나타냄)
b) 화학식 c의 기가 2급 또는 3급 디알킬아미노알킬 유형이라면, 화학식 10의 화합물은 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소와 같은 비극성 용매 중에서, 일반적으로는 매질의 환류 온도에서, 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화 시약과 반응시켜서 아실 할라이드를 얻고, 이어서 이것을 바람직하게는 주위 온도에서 R6및 R7이 상기와 같은 의미를 갖고 R8이 2급 또는 3급 C2-C6알킬렌기인 화학식 11의 알콜로 처리하고, 그 후, 필요하다면 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1의 화합물을 히드로할라이드 형태, 또는 화학식 10의 화합물이 과량인 경우 유리 염기 형태로 얻고, 이 히드로할라이드를 필요하다면 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 카르보네이트와 같은 염기성 시약으로 처리하여 유리 염기 형태의 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
F.R이 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 화학식 a의 기, 또는 R'5가 C1-C4알킬기로 임의로 N-치환된 피페리디닐기 또는 R'5가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 d의 기인 화학식 b의 기인 경우, 화학식 10의 화합물은 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 중에서, 일반적으로 매질의 환류 온도에서, 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화 시약과 반응시켜 아실 할라이드를 생성시키고, 이어서 이를 하기 화학식 12의 알콜로 처리하고, 이어서 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 원하는 화학식 1의 화합물을 히드로할라이드 형태 또는 화학식 10의 화합물이 과량인 경우 유리 염기 형태로 얻고, 히드로할라이드를 필요하다면 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 카르보네이트와같은 염기성 시약으로 처리하여 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있다.
R'"5-OH
(여기서, R'"5는 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기 또는 R'5가 C1-C4알킬기로 임의로 N-치환된 피페리디닐기 또는 R'5가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 d의 기인 화학식 b의 기임)
G.R이 R10이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 f의 기인 화학식 e의 기를 나타내는 경우, 화학식 10의 화합물은 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 중에서, 일반적으로는 환류 온도에서, 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응시켜서 아실 클로라이드를 얻고, 이어서 이를 바람직하게는 주위 온도에서 하기 화학식 13의 화합물로 처리하고, 그 후, 필요하다면 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 R10이 화학식 f의 기 (여기서, R11은 R5이 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 화학식 a의 기를 나타냄)인 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻는다.
(여기서, R5"는 상기와 같은 의미를 가짐)
H.R이 R10이 C1-C4알킬기, 아미노기 또는 화학식 c의 기인 화학식 e의 기를 나타내는 경우, 화학식 10의 화합물은 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 중에서 일반적으로 환류 온도에서, 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응시켜 아실 할라이드를 얻고, 이어서 이를 바람직하게는 주위 온도에서 하기 화학식 14 또는 15의 아민으로 처리하고, 그 후, 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하고, 임의로 염기 처리 후에, 원하는 화학식 1의 화합물을 히드로할라이드 형태 또는 화학식 10의 화합물이 과량인 경우 유리 염기 형태로 얻고, 히드로할라이드를 필요하다면 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 카르보네이트와 같은 염기성 시약으로 처리하여 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있다.
(여기서, R6, R7및 R8은 상기와 같은 의미를 갖고, R'10은 C1-C4알킬 또는 아미노 라디칼을 나타냄)
I.R이 R10이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트 기를 포함하지 않는 화학식 g의 기인 화학식 e의 기를 나타내는 경우, 화학식 10의 화합물은 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 극성 또는 비극성 용매 중에서 하기 화학식 16의 화합물의 염과 반응시키고 (이 반응은 아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 산 스캐빈저의 존재 하에서 수행됨), 그 후, 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 유리 염기 형태로 R10이 화학식 g의 기 (여기서, R11은 R5가 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 화학식 a의 기를 나타냄)인 원하는 화학식 1의 화합물을 얻는다.
(여기서, R12는 상기와 같은 의미를 갖고, R'11은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼을 나타냄)
J. R이 화학식 h의 기를 나타내는 경우, 화학식 10의 화합물은 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 중에서, 일반적으로 매질의 환류 온도에서, 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응시켜서 아실 할라이드를 얻고, 이어서 이를 하기 화학식 17의 아민으로 처리하고, 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 원하는 화학식 1의 화합물의 염을 얻고, 이를 알칼리 금속 카르보네이트와 같은 적절한 염기성 시약으로 처리하여 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있다.
(여기서, R13및 R14는 상기와 같은 의미를 가짐)
K.R이 R10이 히드록실기인 화학식 e의 기를 나타내는 경우, 화학식 10의 화합물은 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 산 스캐빈저, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 아민 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (이하, BOP로 언급함)의 존재 하에서 벤질옥시아민의 염, 예를 들면 염산염과 반응시키고, 그 후 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 벤질옥시아미노카르보닐 유도체를 얻고, 이를 적절한 촉매, 예를 들면 팔라듐/활성탄 또는 백금 블랙의 존재하에서 수소화시켜서 유리 염기 형태로 원하는 화학식 1의 화합물을 얻는다.
상기 E. 내지 K.의 방법에서, 화학식 10의 화합물의 아민 작용기의 보호, 즉 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우의 보호는 예를 들면, 쉽게 제거될 수 있는 기의 부착을 가능하게 하는 화합물로의 처리에 의해, 특히 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트로의 처리에 의해 달성될 수 있고, 보호기의 제거는 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 2급 아민, 예를 들면 피페리딘 또는 디에틸아민으로 처리함으로써 추후 수행된다.
화학식 1의 다른 화합물, 특히 하기 화학식 18에도 해당되는 시아노 유도체도 본 발명의 화합물을 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
(여기서, Am', A, B, R'1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
따라서, 화학식 18의 화합물로부터 출발하는 하기 방법은 Y가 -CO-를 나타내고, Am이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 또는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 화학식 Am3의 기를 나타내고, R1이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
L.R이 R10이 수소인 화학식 e의 기를 나타내는 경우, 화학식 18의 화합물은 황산과 같은 강산의 존재하에, 일반적으로 주위 온도에서 가수분해시켜, 유리 염기 형태로 원하는 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
M.R이 화학식 l의 기를 나타내는 경우, 화학식 18의 화합물은 바람직하게는방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매 중에서, 보통 매질의 환류 온도에서 트리부틸아지도틴과 반응시켜서 유리 염기 형태로 원하는 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
II.Y가 -CO-기를 나타내고,
R1이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고,
Am이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기를 나타내는 화학식 Am1의 기를 나타내거나, 또는 Am이 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기인 화학식 Am3의 기를 나타내는 화학식 1의 화합물은 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다:
a) R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기를 나타내는 경우, 바람직하게는 주위 온도 및 상압에서, 염산 매질 중의 적절한 촉매, 예를 들면 라니 니켈, 산화백금 옥시드 또는 산화팔라듐 또는 아연의 존재 하에서, 바람직하게는 알콜과 같은 극성 용매 중에서 하기 화학식 19의 니트로 화합물을 수소화시킴으로써 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있다.
(여기서, A, B, R'1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 갖고, R은 상기와 같은 의미를 갖지만 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, Am'1은 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고 R16및(또는) R17및(또는) R18이 니트로기를 나타내는 화학식 Am1의 기를 나타내거나 또는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 니트로기를 나타내는 화학식 Am3의 기를 나타냄)
b) R16및(또는) R17및(또는) R18이 C1-C4알킬설폰아미도기를 나타내는 경우, 바람직하게는 주위 온도에서, 유기 용매, 예를 들면 비극성 용매 중에서, 임의로 아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 산 수용체의 존재 하에서, 하기 화학식 20의 아미노 화합물을 하기 화학식 21의 할라이드 또는 하기 화학식 22의 무수물과 반응시킴으로써 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻는다.
(여기서, A, B, R'1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 갖고, R은 상기와 같은 의미를 갖지만 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, Am'2은 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기인 화학식 Am1의 기를 나타내거나 또는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기인 화학식 Am3의 기를 나타냄)
Hal-SO2-R'16
(R'16SO2)2O
(여기서, R'16은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬 라디칼을 나타냄)
III.Y가 -CO-기를 나타내고,
R, R1및 Am에 의해, 더욱 정확히는 R, R1및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기에 의해 형성되는 조합이 1 또는 2 개의 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기, 즉 R5가 수소 또는 알칼리 금속 원자인 화학식 a의 기 1 또는 2 개를 포함하는 화학식 1의 화합물은 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다:
a) 이 화학식 1에서 R, R1및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 중 1 또는 2 개는 R5가 수소 또는 알칼리 금속 원자인 -CO2R5기를 포함하고 나머지 다른 기는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼인 -CO2R5기가 아닌 경우, 염기성 시약, 즉 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화 나트륨의 존재 하에서 하기 화학식 23의 화합물을 비누화시킴으로써 R, R1및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 중 1 또는 2 개가 -CO2R5기 (여기서, R5는 알칼리 금속 원자임)를 포함하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 이 화합물을 필요하다면 염산과 같은 강산으로 처리하여 R5가 수소인 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻는다.
(여기서, A, B, R, R1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 갖고, Am'3는 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내고, R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기는 이 중의 1 또는 2개가 -CO2R"5기 (여기서, R"5는 상기한 바와 같은 의미를 가짐)를 포함하고, 나머지 다른 기는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼인 -CO2R5기가 아님)
그러나, 이 화학식 1에서 R이 시아노기를 나타내고 R1, 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 중의 하나가 카르복실기를 포함하는 경우, Y가 -CO-이고, A, B, T, W, W', X 및 Z가 상기와 같은 의미를 갖고, R이 시아노기를 나타내고, R1, 화학식Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 중 하나가 -CO2R"5기 (여기서 R"5는 상기와 같은 의미를 가짐)를 포함하는 화학식 1의 화합물을 트리부틸틴 옥시드에 의해 처리하여 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻는다.
b) 이 화학식 1에서, R, R1, 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기의 2 개 중 1 개는 R5가 수소 또는 알칼리 금속 원자인 -CO2R5기를 포함하고, 나머지 하나는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R5기를 포함하고, 세번째 기는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼인 -CO2R5기가 아닌 경우,
- 하기 화학식 24의 화합물을 적절한 촉매, 예를 들면 팔라듐/활성탄 또는 백금 블랙의 존재 하에서, 바람직하게는 유기 용매 중에서 수소화하거나,
- 또는 하기 화학식 25의 화합물을 트리플루오로아세트산의 존재 하에서, 바람직하게는 유기 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드와 같은 비극성 용매 중에서 가수분해함으로써,
R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기의 2 개 중 하나는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R5기를 포함하고, 다른 하나는 R5가 수소인 -CO2R5기, 즉 카르복실기를 포함하는 화학식 1의 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 이러한 화합물들을 필요하다면 적절한 염기성 시약, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기의 2 개 중 하나는R5가 알칼리 금속 원자인 -CO2R5기를 포함하고, 다른 하나는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼인 -CO2R5기를 포함하는 화학식 1의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있고, 이러한 화합물들 그 자체는 필요하다면 염산과 같은 강산으로 처리하여 R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기의 2 개 중 하나는 카르복실기를 포함하고, 나머지는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R5기를 포함하는 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있다.
(여기서, A, B, R, R1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 갖고, Am'4는 상기에 정의한 바와 같은 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내고, R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 중 하나는 R"5가 상기와 같은 의미를 갖는 -CO2R"5기를 포함하고 다른 하나는 벤질옥시카르보닐기를 포함하고, 세번째 기는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼인 -CO2R5기가 아님)
(여기서, A, B, R, R1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같은 의미를 갖고, Am'5는 상기에 정의한 바와 같은 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내고, R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 중 하나는 R"5가 상기와 같은 의미를 갖는 -CO2R"5기를 포함하고 다른 하나는 t-부톡시카르보닐기를 포함하고, 세번째 기는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼인 -CO2R5기가 아님)
IV. Y가기를 나타내는 화학식 1의 화합물은 다음과 같이 얻을 수 있다.
a) R22가 수소인 경우에는, Y가 -CO-기를 나타내는 화학식 1의 화합물을 바람직하게는 알콜 또는 에테르와 같은 용매 중에서 소듐 보로히드리드와 같은 알칼리 금속 보로히드리드에 의해 환원시켜서 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있고,
b) R22가 C1-C4알킬 라디칼 또는 화학식 -CO-R23의 아실 라디칼인 경우, 형성된 2급 알콜, 즉 Y가 -CHOH-기인 화학식 1의 화합물을
- 알칼리 금속 수산화물과 반응시킨 후, 하기 화학식 26의 할라이드와 반응시키거나,
R23-Hal
(여기서, Hal 및 R23은 상기와 같은 의미를 가짐)
- 또는 피리딘과 같은 산 수용체 존재 하에서 하기 화학식 27의 아실 할라이드와 반응시킴으로써 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻는다.
(여기서, Hal 및 R23은 상기와 같은 의미를 가짐)
출발 물질의 구조에 따라, 환원 과정에서 화합물들의 혼합물을 얻을 수 있다. 이 화합물들을 이들의 혼합물로부터 통상의 기술에 따라, 예를 들면 용출 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
V. Y가 -CH2-기인 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 Y가 -CHOH-기인 화학식 1의 화합물을 트리플루오로아세트산의 존재 하에서, 바람직하게는 알콜, 에테르 또는 할로겐화 탄화수소와 같은 용매 중에서 소듐 보로히드리드와 같은 알칼리 금속 보로히드리드에 의해 환원시킴으로써 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻는다.
일반적으로는, Y가 -CO- 또는 -CHOH-기인 화학식 1의 화합물의 환원은 -10℃내지 +10℃, 바람직하게는 0℃의 온도에서 수행한다.
상기 방법 중의 하나에 따라 유리 염기 형태로 얻은 화학식 1의 화합물은 추후 적절한 유기 또는 무기산, 예를 들면 옥살산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 헥삼산, 비스메틸렌살리실산, 에탄디설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 신남산, 만델산, 시트라콘산, 아스파르트산, 팔미트산, 스테아르산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 테오필린아세트산 또는 라이신 또는 히스티딘과의 반응에 의해 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
R'가 시아노 또는 -CO2R"5기인 화학식 2의 화합물, 및 또한 R"가 시아노 또는 -CO2R"5기인 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 28의 화합물로부터 출발하여 이 화합물을 촉매로서 루이스 산, 예를 들면 염화제2철, 염화제2주석 또는 염화알루미늄의 존재 하에서, 할로겐화 탄화수소와 같은 용매 중에서 하기 화학식 29의 화합물로 처리하여 하기 화학식 30의 케톤을 얻고, 이 화합물은
- R25가 -A-B-Hal기인 경우에는, 화학식 4의 원하는 화합물을 제공하는 것이고,
- R25가 메톡시기인 경우에는, 그 화합물을 적절한 시약, 예를 들면 피리딘 염산염, 보론 트리브로마이드 또는 염화알루미늄의 존재 하에서 O-탈메틸화시켜서 A'가 OH인 화학식 2의 화합물을 얻고,
-R25가 아세틸티오기인 경우에는, 그 화합물을 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기성 시약에 의하여 처리하여 A가 SH인 화학식 2의 원하는 화합물을 얻고,
- R25가 니트로기인 경우에는, 그 화합물을 팔라듐/활성탄과 같은 적절한 촉매의 존재 하에 수소화에 의해 환원시켜서 A'가 NH2인 화학식 2의 원하는 화합물을 얻는다.
(여기서, R'는 시아노 또는 -CO2R"5기이고, R'1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, W, W', Z 및 Hal은 상기와 같은 의미를 갖고, R25는 메톡시, 아세틸티오 또는 니트로기 또는 -A-B-Hal (여기서, A, B 및 Hal은 상기와 같은 의미를 가짐)을 나타냄)
(여기서, R'는 시아노 또는 -CO2R"5기를 나타내고, R'1, T, W, W', X, Z 및 R25는 상기와 같은 의미를 가짐)
별법으로, A'가 히드록실기이고, R'가 시아노 또는 -CO2R"5기인 화학식 2의 화합물은 염화알루미늄 또는 염화제2주석과 같은 루이스산의 존재 하에서 화학식 28의 화합물로부터 출발하여, 이를 포스겐으로 처리한 후 하기 화학식 31의 화합물로 처리하여 R25가 메톡시기인 화학식 30의 케톤을 얻는다.
(여기서, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
그 후, 화학식 30의 이 케톤을 피리딘 염산염, 보론 트리브로마이드 또는 염화알루미늄과 같은 적절한 시약의 존재 하에 O-탈메틸화시켜서 원하는 화합물을 최종적으로 얻는다.
A'가 히드록실기이고, R'가 히드록시메틸기인 화학식 2의 화합물은 R'가 -CO2R"5기인 화학식 2의 화합물로부터 출발하여 하기 순서의 단계를 따라 제조할 수있다:
a) 화학식 2의 에스테르를 매질의 환류 온도에서 p-톨루엔설폰산의 존재 하에 글리콜로 처리하여 화학식 32의 디에테르를 얻고:
(여기서, R'1, R"5, T, X, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
b) 이 화학식 32의 화합물을 에테르와 같은 용매 중에서 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 알칼리 금속 히드리드로 환원시켜 화학식 33의 디알콜을 얻고:
(여기서, R1', T, X, W, W' 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐)
c) 이렇게 얻은 디알콜을 바람직하게는 매질의 환류 온도에서 피리딘 p-톨루엔설포네이트로 탈보호시켜서 원하는 화합물을 얻는다.
R'가 화학식 k의 기인 화학식 2의 화합물은 R'가 -CO2R"5-기인 화학식 2의 화합물을 알칼리 금속 히드리드의 존재 하에 아세타미드 옥심으로 처리하여 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
R"가 시아노기, -CO2R"5-기 또는 화학식 k의 기인 화학식 4의 화합물은 바람직하게는 환류 온도에서, R'가 시아노 또는 -CO2R"5-기인 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 34의 디할로겐화된 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 카르보네이트와 같은 염기성 시약의 존재 하에서 반응시켜 원하는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
Hal-B-Hal
(여기서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬을 나타내고, B는 상기와 같은 의미를 갖는다)
유사하게, R"가 R4-O-N=CH-기인 화학식 4의 화합물은 다음과 같이 얻을 수 있다:
a) R'가 화학식 a의 기 (여기서, R5는 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼임)를 나타내는 화학식 28의 에스테르를 히드리드, 예를 들면 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 적절한 시약을 이용하여 환원시킴으로써 화학식 35의 알콜을 얻고:
(여기서, R'1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
b) 이 화학식 35의 알콜을 옥살릴 클로라이드로 산화시켜 화학식 36의 알데히드를 형성시키고:
(여기서, R'1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
c) 이렇게 얻은 알데히드를 피리딘과 같은 산 스캐빈저 용매 중에서 하기 화학식 37의 화합물, 임의로는 그의 염 중의 하나의 형태와 반응시킴으로써 화학식 38의 옥심을 생성시킴으로써 얻는다.
R4-O-NH2
(여기서, R'1, T 및 R4는 상기와 같은 의미를 가짐)
그 후, 화학식 38의 화합물을 화학식 29의 화합물로 처리하여 원하는 화합물을 얻거나, 또는 처음에 포스겐으로 처리하고, 그 후에 화학식 31의 화합물로 처리하고, 마지막으로 O-탈메틸화를 일으키기에 적절한 시약, 예를 들면 염화알루미늄,피리딘 염산염 또는 보론 트리브로마이드로 처리함으로써 원하는 화합물을 얻는다.
화학식 6의 화합물에 대하여는, 이들은 다음과 같이 얻을 수 있다:
A.R"가 5번 위치에 위치한 -CO2R"5기를 나타내고, R'1가 2번 위치에 위치한 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기를 나타내는 화학식 6의 화합물은 하기 순서의 단계에 따라 제조할 수 있다:
a) 먼저, 하기 화학식 39의 벤조에이트를 오산화인 및 헥사메틸렌테트라민의 존재 하에서 메탄설폰산으로 처리하여 하기 화학식 40의 포르밀 유도체를 얻고,
(여기서, R"5, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, R"5, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
b) 이어서, 이 화학식 40의 화합물을 하기 화학식 41의 에스테르와 반응시켜서 하기 화학식 42의 화합물을 얻고,
(여기서, R"1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기를 나타냄)
(여기서, R"1, R"5, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
c) 이 화학식 42의 에스테르를 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 반응시켜 화학식 43의 산을 얻고,
(여기서, R"1, R"5, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
d) 이 화합물을 벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 산 수용체, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에서 고리화시켜서 화학식 6의 원하는 화합물을얻는다.
B.R"가 5번 위치에 위치한 시아노기를 나타내고, R'1이 2번 위치에 위치한 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기를 나타내는 화학식 6의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다:
a) 먼저 하기 화학식 44의 포르밀 유도체를 적절한 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 유도체의 존재 하에서 시안화아연으로 처리하여 하기 화학식 45의 화합물을 얻고,
(여기서, Hal, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
b) 그 후, 이 화학식 45의 화합물을 염화리튬으로 탈메틸화시켜서 하기 화학식 46의 화합물을 얻고,
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
c) 이 화학식 46의 화합물을 알칼리 금속 카르보네이트와 같은 염기성 시약의 존재 하에서 하기 화학식 47의 에스테르로 처리하여 하기 화학식 48의 화합물을 얻고,
(여기서, R"1및 R"5는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, R"1, R"5, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
d) 및 e) 이 화학식 48의 에스테르를 알칼리 금속 수산화물과 같은 염기성 시약의 존재 하에서 비누화시키고, 이렇게 얻은 산을 벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 같은 산 수용체의 존재하에서 고리화시켜서 원하는 화합물을 얻는다.
C.R"가 5번 위치에 위치한 시아노 또는 -CO2R"5기를 나타내고, R'1이 2번 위치에 위치한 화학식 m의 기 (여기서 R11은 -CO2R"5기임)를 나타내는 화학식 6의 화합물은 하기 순서의 단계에 따라 얻을 수 있다:
a) 하기 화학식 49의 시아노 유도체를 수성 암모니아의 존재 하에서 요오드로 처리하여 하기 화학식 50의 요오드 유도체를 형성시키거나,
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
또는 하기 화학식 51의 화합물을 먼저 알칼리 금속 요오드화물 및 산화제, 예를 들면 차아염소산나트륨과 같은 알칼리 금속 차아염소산염으로, 그 후 티오닐클로라이드와 같은 할로겐화제로, 마지막으로 하기 화학식 52의 알콜로 처리하여 하기 화학식 53의 요오드 유도체를 얻고,
(여기서, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
R"5-OH
(여기서, R"5는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, R"5, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
b) 화학식 50 또는 화학식 53의 요오드화 유도체를 팔라듐 유도체, 예를 들면 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적절한 촉매 및 요오드화제1구리의 존재 하에서 및 테트라메틸구아니딘의 존재 하에서 하기 화학식 54의 아세틸렌 에스테르와 반응시켜서 원하는 화학식 6의 화합물을 얻는다.
(여기서, R"5및 p는 상기와 같은 의미를 가짐)
D.별법으로, R"가 5번 위치에 위치한 시아노 또는 -CO2R"5기를 나타내고, R'1이 2번 위치에 위치한 C3-C6알킬기를 나타내는 화학식 6의 화합물은 화학식 53의 요오드화 유도체를 팔라듐 유도체, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적절한 촉매 및 요오드화제1구리의 존재 하에서 하기 화학식 55의 아세틸렌 유도체와 반응시킴으로써 원하는 화학식 6의 화합물을 얻는다.
(여기서 p는 상기와 같은 의미를 가짐)
E.R"가 6번 위치에 위치한 시아노 또는 -CO2R"5기를 나타내고, 2번 위치에 위치한 R'1이 상기와 같은 의미를 갖는 화학식 6의 화합물은 하기와 같이 얻을 수 있다:
a) 하기 화학식 56의 화합물을 피리딘의 존재 하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜서 하기 화학식 57의 화합물을 얻고,
(여기서, R26, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, R26, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
b) 이렇게 형성된 화합물을 적절한 촉매, 예를 들면 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 유도체, 및 트리에틸아민과 같은 산 수용체의 존재 하에서 하기 화학식 58의 아세틸렌 유도체와 반응시켜서 하기 화학식 59의 화합물을 형성시키고:
(여기서, R'1는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, R'1, R26, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
c) 이 화학식 59의 화합물을 보론 트리브로마이드의 존재 하에서 -50℃ 미만의 온도에서 고리화시켜서 하기 화학식 60의 헤테로시클릭 화합물을 얻고,
(여기서, R'1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
R'26이 시아노기인 경우에는 원하는 화학식 6의 화합물을 얻은 것이고, 또는 R'26이 카르복실기인 경우에는 산을 얻은 것이고,
d) 이 산을 화학식 52의 알콜로 에스테르화시켜서 원하는 화학식 6의 화합물을 얻는다.
F.R"가 4번 위치에 위치한 시아노 또는 -CO2R"5기를 나타내고, 2번 위치에 위치한 R'1이 상기와 같은 의미를 갖는 화학식 6의 화합물은 하기와 같이 얻을 수 있다:
a) 하기 화학식 61의 화합물을 피리딘의 존재 하에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜서 하기 화학식 62의 화합물을 생성시키고,
(여기서, R26, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, R26, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
b) 이렇게 형성된 화합물을 팔라듐 유도체, 예를 들면 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적절한 촉매 및 트리에틸아민과 같은 산 수용체의 존재 하에서 화학식 58의 아세틸렌 유도체와 반응시켜서 하기 화학식 63의 화합물을 형성시키고,
(여기서, R'1, R26, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
c) 화학식 63의 화합물을 보론 트리브로마이드의 존재 하에서 고리화시켜서 하기 화학식 64의 헤테로시클릭 화합물을 얻고, 이 화합물은 R'26이 시아노기인 경우에는 원하는 화학식 6의 화합물을 얻은 것이고, R'26이 카르복실기인 경우는 산을 얻은 것이고,
(여기서, R'1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 갖고, R'26은 시아노기 또는 카르복실기임)
d) 이 산을 화학식 52의 알콜로 에스테르화시켜서, 원하는 화학식 6의 화합물을 얻는다.
G.R"가 7번 위치에 위치한 시아노 또는 -CO2R"5기를 나타내고, 2번 위치에 위치한 R'1이 상기와 같은 의미를 갖는 화학식 6의 화합물은 하기와 같이 얻을 수 있다:
a) 하기 화학식 65의 알콜을 알칼리 금속 히드리드의 존재 하에서 메틸 요오다이드로 처리하여 하기 화학식 66의 화합물을 얻고:
(여기서, R27은 시아노 또는 포르밀기이고, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, R27, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
b) 이렇게 형성된 화합물을 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 67의 화합물을 얻고,
(여기서, R27, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
c) 이렇게 형성된 화합물을 팔라듐 유도체, 예를 들면 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재 하에서 화학식 58의 화합물로 처리하여 하기 화학식 68의 화합물을 생성시키고,
(여기서, R'1, R27, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
d) 이렇게 형성된 화학식 68의 화합물을
- R27이 시아노기인 경우에는, 염화리튬과 반응시켜서 R"가 시아노기인 원하는 화학식 6의 화합물을 형성시키고,
- R27이 포르밀기인 경우에는, 산화망간 및 아세트산의 존재 하에서 알칼리 금속 시아나이드와 반응시켜서 하기 화학식 69의 화합물을 얻고, 이를 염화리튬으로 고리화시켜서 하기 화학식 70의 산 및 에스테르의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 황산과 같은 강산의 존재 하에서 메탄올로 처리하여 R"가 메톡시카르보닐기인 원하는 화학식 6의 화합물을 얻는다.
(여기서, R27, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
(여기서, R28은 메톡시카르보닐 또는 카르복실기를 나타내고, R'1, T 및 X는 상기와 같은 의미를 가짐)
화학식 6의 다른 화합물, 즉 7번 위치에 위치한 R"가 메톡시카르보닐기를 제외한 -CO2R"5기를 나타내는 화학식 6의 화합물은 7번 위치에 위치한 R"가 메톡시카르보닐기인 화학식 6의 에스테르를 알칼리 금속 수산화물과 같은 염기성 시약의 존재 하에서 비누화시켜서 염을 얻고, 이를 염산과 같은 강산으로 산성화시켜서 7-카르복시벤조푸란 유도체를 얻고, 이를 하기 화학식 71의 알콜로 에스테르화시켜서 원하는 화학식 6의 화합물을 생성시킴으로써 얻을 수 있다.
R'a-OH
(여기서, R'a는 C2-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼을 나타냄)
H.R"가 화학식 k의 기를 나타내는 화학식 6의 화합물은 소듐 히드리드와 같은 알칼리 금속 히드리드의 존재 하에서 아세타미드 옥심에 의해 R"가 -CO2R"5기인 화학식 6의 화합물을 고리화시켜서 원하는 화합물을 생성시킴으로써 얻을 수 있다.
I.R"가 R4-O-N=CH-기인 화학식 6의 화합물은 실제로는 화학식 38의 화합물에 해당하고, 그 제조방법은 상기하였다.
상기한 다양한 방법에 관계되는 다른 출발 화합물 또는 중간체 화합물의 대부분은 공지의 화합물 또는 공지의 방법으로 제조될 수 있는 화합물이다.
예를 들면, 화학식 3 또는 화학식 5의 아민의 일부는 공지된 것이고, 특히 US 4831054 또는 EP 471609에 기재되어 있거나, 그에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들면, 1-(2-클로로에틸)-4-디시클로헥실메틸피페라진은 N-디시클로헥실메틸피페라진을 에틸렌 옥시드와 반응시켜 1-(2-히드록시에틸)-4-디시클로헥실메틸피페라진을 얻고, 이어서 이를 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제로 처리하여 원하는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
유사하게, 1-(2-클로로에틸)-3,5-디에틸피페리딘은 에틸렌 옥시드 및 2,5-디에틸피페리딘으로부터 1-(2-히드록시에틸)-3,5-디에틸피페리딘을 제조하는 것을 포함하는 유사한 방법을 사용하고, 이를 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제를 사용하여 전환시켜서 원하는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
모노알킬아미노- 또는 디알킬아미노알콕시벤조일 사슬을 포함하고, 그 자체가 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 아미노기로 호모사이클이 치환된 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체는 이미 공지된 것이다. EP 0471609 특허에 개시된 이러한 화합물은 유익한 항부정맥 성질을 가져서 바우간-윌리암스 분류의 클래스 1, 2, 3및 4의 약리학적 효과를 나타내는 것으로 입증되었다.
그러나, 이 벤조푸란 및 벤조티오펜 유도체는 수성 매질에 낮은 용해도를 나타내고 경구 투여되었을 때 낮은 이용률을 나타낸다.
실제로, 본 발명의 경우에, 탄소 원자를 통해 헤테로고리에 부착된 아미노알콕시벤조일 사슬 및 다른 기를 포함하는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체가 선행 기술의 화합물과 유사한 약리학적 프로파일을 나타내고, 동시에 경구 투여시 더 좋은 대사 안정성, 더 높은 용해도 및 더 큰 생체이용률을 제공하는 것이 발견되었다.
심혈관계에 대한 본 발명의 화합물의 성질을 측정하기 위한 목적으로 수행된 약리학적 시험의 결과를 하기에 기재하였다.
I.항부정맥 활성
이 시험의 목적은 재관류로 유도된 부정맥에 대한 보호 작용을 하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위한 것이다. 이 목적을 위하여, 문헌 [A.S. Manning et al. in Circ. Res. 1984, 55: 545-548]에 보고된 방법을 다음과 같이 변형하여 사용하였다: 배치로 나눈 랫트를 먼저 펜토바르비탈 나트륨 ( 복강내로 60 mg/kg)으로 마취한 후, 삽관하고 보조 호흡 하에서 유지하였다. 정맥내 투여를 위한 캐뉼라를 오른쪽 경정맥 내로 삽입하고, 연구할 화합물의 정맥내 용량을 투여하고, 5 분 후, 결찰 루프를 왼쪽 전방 하행 관상 동맥 주변에, 그 기점에 바로 근접한 곳에 위치시켰다. 그 후 결찰사의 끝을 잡아당김으로써 5 분 동안 이 동맥을 폐색시키고, 장력을 완화시킴으로써 재관류를 유도하였다.
그 후 이 재관류에 의해 유도된 부정맥을 평가하였다.
경구 투여에 대해 유사한 시험을 수행하였다. 이 경우, 연구될 화합물을 왼쪽 전방 하행 관상동맥을 결찰하기 120 분 전에 투여하였다.
시험의 결과에 의해 본 발명의 화합물이 처리된 동물을 0.3 내지 10 mg/kg의 정맥내 용량 및 10 내지 90 mg/kg의 경구 용량에서 100% 까지 이르는 현저한 방식으로 보호한다는 것이 입증되었다.
II. 항아드레날린 성질
이 시험의 목적은 본 발명의 화합물이 펜토바르비탈 및 클로랄로스로 미리 마취된 개에서 페닐에프린에 의해 유도된 혈압 상승을 감소시키고 (항-α효과) 이소프레날린에 의해 유도된 심박수의 증가를 감소시키는 (항-β효과) 능력을 측정하는 것이다.
각 개에 대하여, 동맥압을 25 내지 40 mmHg 증가시키는 페닐에프린의 용량 (5 또는 10 ㎍/kg) 및 심박수를 60 내지 120 박동/분 증가시키는 이소프레날린의 용량 (0.9 또는 1 ㎍/kg)을 먼저 결정하였다.
이렇게 결정된 페닐에프린 및 이소프레날린의 용량을 10 분마다 교대로 주사하고, 2 번의 연속적 기준 반응을 얻은 후, 연구될 화합물의 용량을 정맥내로 투여하였다.
-항-α효과
이 화합물의 주사 전 얻어진 기준 고혈압 (약 100 mmHg)과 비교한 본 발명의 화합물에 의한 유도된 고혈압의 감소 퍼센트를 기록하였다.
-항-β효과
연구될 화합물에 의한 유도된 심박수 증가의 감소 퍼센트를 기록하였다.
이 시험의 결과에 의해, 본 발명의 화합물은 1 내지 10 mg/kg 범위의 용량에서 항-α효과 및(또는) 항-β효과를 나타냄으로써, 유도된 고혈압 및(또는) 유도된 심박수 증가를 50% 내지 실질적으로 100% 감소시킨다는 것이 입증되었다.
III.심방 세동
이 시험의 목적은 문헌 [Circulation 1993; 88: 1030-1044]에 기재된 방법에 따라 마취된 개에서 미주 신경의 영구 자극에 의해 유도된 심방 세동에 대한 본 발명의 화합물의 효력을 평가하는 것이다.
연구될 화합물을 지속성 심방 세동의 발작 중 3 및 10 mg/kg의 누적 용량으로 10 분 동안 서서히 정맥내 주입하여 투여하였다. 10 mg/kg의 용량에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 심방 세동의 100%를 동방 결절 리듬으로 전환시키고, 50 내지 100%의 경우에서 그의 재유도를 예방하였다. 이 용량에서, 심장 주기의 현저한 증가 및 심장 주기의 다양한 기준치에 대한 심방의 유효 불응기의 현저한 증가가 관찰되었다.
IV. 신경호르몬계에 대한 억제 효과
이 시험의 목적은 의식이 있는 랫트에서 노르아드레날린 (NA), 안지오텐신 II (A-II), 아르기닌 바소프레신 (AVP), 뉴로펩티드 Y (NPY) 및 엔도텔린 (ET)과 같은 다양한 펩티드에 의해 유도된 혈관 수축 효과 및 이소프레날린 (Iso)에 의해 유도된 빈맥 효과에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과에 대해 조사하는 것이다.동맥압을 측정하기 위한 동맥 카테터 (오른쪽 경동맥) 및 연구될 화합물을 주사하기 위한 정맥 카테터 (오른쪽 경정맥)를 약 300 g 무게의 수컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 랫트에 시험 24 시간 전에 이식하였다. 다음 날, 랫트를 원통형 케이지에 두고 동맥 카테터를 펜듈럼 상의 회전하는 조인트를 통하여 압력 센서에 연결시켰다. 이 압력 센서 자체는 동맥압을 기록하기 위한 폴리그래프에 연결시켰다.
그 후 정맥내로 투여된 본 발명의 화합물의 활성을 NA (1 ㎍/kg), A-II (100 ㎍/kg) 및 AVP (40 ㎍/kg)에 의해 유도된 혈관 수축 효과에 대하여는 각각 3, 10 및 30 mg/kg의 용량 또는 1.3 내지 10 mg/kg의 용량에서 측정하고, NPY (6 ㎍/kg) 및 ET (0.5 ㎍/kg)에 의해 유도된 혈관수축 효과 또는 Iso (1 ㎍/kg)에 의해 유도된 빈맥 효과에 대해서는 10 mg/kg의 용량에서만 측정하였다.
먼저, 다양한 펩티드 효능제를 0.9% 생리 식염수에 용해시키고 연구될 화합물을 적절한 용매에 용해시켰다. 0.1 mg/kg의 연구될 화합물의 용액 또는 용매의 정맥내 투여 30분 전 및 10분 전에 덩어리 형태의 이 펩티드를 0.05 ml/kg의 부피로 주사하였다. 이 펩티드 주사를 연구될 화합물의 투여 후 10, 30, 60 및 120 분에 반복하였다. 시험될 화합물의 작용 시간에 따라, 이 주사를 총 5 시간을 넘지 않는 범위 내에서 30 분마다 임의로 반복할 수 있다.
그 후, 펩티드 효능제에 의해 유도된 최대 효과와 동맥압의 기본값 사이의 차이를 다양한 시간에서 측정함으로써 주어진 펩티드의 투여 후의 동맥압의 변화를 평가하였다. 얻어진 결과에 의해 NA, A-II, AVP, NPY 및 ET가 45±3, 40±3,30±2 및 34±4 mmHg의 동맥압 증가를 각각 유도하고, Iso는 분당 209±7 박동의 심박수 증가를 유도한다는 것을 알 수 있었다. 또한, 본 발명의 화합물이 NA, A-II 및 AVP에 의해 유도된 혈관 수축 효과에 용량-의존적 방식으로 길항작용하는 것이 관찰되었다. 이들은 또한 NPY 및 ET에 의해 유도된 효과 및 Iso에 의해 유도된 심박수 증가에 길항작용한다. 최고 용량에서, 15 분 후 얻어진 최고 억제는 40 내지 80% 사이의 범위였고, 작용 시간은 30 분 이상이었다.
V. 독성
본 발명의 화합물의 독성은 이들의 치료적 용도와 양립가능한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 사람 또는 수의학적 치료시 투여에 적합한 모든 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 또는 직장 투여용으로 제조될 수 있다. 투여 단위에 관해서는, 경구 투여를 위해서는 정제, 당의정, 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 현탁액, 시럽 또는 과립의 형태, 직장 투여를 위해서는 좌약의 형태 또는 비경구 투여를 위해서는 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 투여 단위 당, 예를 들면 경구 투여를 위해서는 50 내지 500 mg의 활성 성분, 직장 투여를 위해서는 50 내지 200 mg의 활성 성분 또는 비경구 투여를 위해서는 50 내지 150 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택된 투여 경로에 따라, 본 발명의 제약 또는 수의학적 조성물은 1 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 적절한 부형제와 함께 포함시킴으로써 제조될 것이고, 적절한 부형제는 예를 들면, 락토스, 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 콜로이드성 실리카, 증류수, 벤질 알콜 또는 감미제로부터 선택된 1 이상의 성분으로 이루어질 수 있다.
조성물이 정제인 경우, 이 정제는 지속적 또는 지연적 활성을 나타내도록, 또한 미리 결정된 양의 활성성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다. 하기의 비제한적 실시예는 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조를 예시한다.
실시예 1
메틸 2-부틸-3-[4-[3-디부틸아미노프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
A.메틸 3-포르밀-4-히드록시벤조에이트
2 g의 무수 인산 및 40 ml의 메탄설폰산을 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 약 85℃로 가열한 후, 가열을 멈추고 85℃ 내지 90℃의 온도에서 7.6 g (0.05 mol)의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 10.22 g (0.073 mol)의 헥사메틸렌테트라민의 혼합물을 조금씩 첨가하였다.
첨가가 끝난 후, 혼합물을 85℃/90℃에서 2 시간 동안 가열하고 70℃로 냉각시킨 후, 60 ml의 물을 첨가하였다. 혼합물을 점차적으로 주위 온도로 되게 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 물, 중탄산 나트륨 수용액, 물, 황산수소칼륨 용액, 다시 물로 세척하여 중성이 되도록 하고, 마지막으로 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 6.73 g의 원하는 화합물을 조생성물 형태로 얻었다.
수율: 75%
M.p.: 80-81℃
B.tert-부틸 2-브로모헥사노에이트
25.16 g (0.129 mol)의 2-브로모헥산산을 1 ml의 N,N-디메틸포름아미드를 함유하는 200 ml의 벤젠에 용해시켰다. 용액을 물/얼음 혼합물로 냉각시키고 약 7℃의 온도에서 50 ml의 벤젠 중의 32.8 g (2 당량)의 옥살릴 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 냉각 조건 하에서 교반한 후, 다시 주위 온도가 되게 하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 산 염화물을 500 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 10℃ 미만의 온도에서 120 g (12.5 당량)의 tert-부탄올 및 24.9 g (1.75 당량)의 트리에틸아민의 혼합물에 첨가하였다.
혼합물을 주위 온도가 되게 하고 500 ml의 물에 이어 100 ml의 3% 염산으로 세척하였다. 디클로로메탄을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 취하고 물, 중탄산 나트륨 수용액, 물, 황산수소칼륨 용액, 물 및 마지막으로 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 감압 하에서 증류시켰다.
이 방법으로 25 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 77%
B.p.: 104-107℃ (20 mmHg)
C.tert-부틸 2-[(2-포르밀-4-메톡시카르보닐)페녹시]헥사노에이트
6.73 g (37 mmol)의 메틸 3-포르밀-4-히드록시벤조에이트 및 10.32 g (1.1 당량)의 tert-부틸 2-브로모헥사노에이트를 100 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다.
그 후 6.45 g (1.25 당량)의 탄산 칼륨을 첨가하고 혼합물을 수조 (약 80℃)에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후 N,N-디메틸포름아미드를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고 3% 황산수소칼륨의 용액, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 100/2 디클로로메탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
이 방법으로 11.4 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 88%
D.2-[(2-포르밀-4-메톡시카르보닐)페녹시]헥산산
17.16 g의 tert-부틸 2-[(2-포르밀-4-메톡시카르보닐)페녹시]헥사노에이트 및 100 ml의 포름산의 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 중성 pH가 얻어질 때까지 물로 세척한 후, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 14.7 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 100%
E.메틸 2-부틸-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
250 ml의 톨루엔에 용해시킨 52.5 ml의 벤젠설포닐 클로라이드를 250 ml의 톨루엔 중의 141.6 ml의 트리에틸아민의 혼합물에 첨가하였다. 80℃에서 가열한 후, 500 ml의 톨루엔에 용해시킨 85.3 g의 2-[(2-포르밀-4-메톡시카르보닐)페녹시]헥산산을 90℃ 미만의 온도에서 적가하였다.
첨가가 완료된 후, 0.5 시간 동안 계속 가열하고, 혼합물을 주위 온도가 되게 하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 그 후, 물, 황산수소칼륨 용액, 물, 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 감압 하에서 증류시켰다.
이 방법으로, 28.4 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 메틸 4-히드록시벤조에이트에 대하여 39%
B.p.: 126-132℃ (0.03 mbar)
F.메틸 2-부틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
아르곤 하에서, 45.6 g (0.28 mol)의 염화 제2철을 270 ml의 디클로로에탄에 용해시킨 후 180 ml의 디클로로에탄에 용해시킨 32.51 g (0.14 mol)의 메틸 2-부틸-1-벤조푸란-5-카르복실레이트를 약 10℃에서 첨가하였다. 10 내지 15℃의 온도에서 180 ml의 디클로로에탄에 용해시킨 48.2 g (0.28 mol)의 아니소일 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도가 되게 한 후, 이 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 혼합물에 부은 후 침전을 여과하였다.
여액을 정치시켜 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 결정화에 의해 정제하였다.
이 방법으로, 48.84 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 95%
M.p.: 75-78℃
G.메틸 2-부틸-3-(4-히드록시벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
48.84 g의 메틸 2-부틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 및 55 g의 염화 알루미늄을 550 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 60℃의 수조에서 2 시간 동안 가열한 후, 톨루엔을 정치시켜 분리하였다.
잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 얼음을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 정치시켜 분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 3번 추출한 유기상을 합하고 물에 이어 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 결정화시켜 정제하였다.
이 방법으로, 26.45 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 56%
M.p.: 152-153℃
H.메틸 2-부틸-3-[4-(3-디부틸아미노)프로폭시]-벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
2.14 g (6 mmol)의 메틸 2-부틸-3-(4-히드록시벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트, 1.25 g (6 mmol)의 3-클로로-1-(디부틸아미노)프로판 및 1 g의 탄산 칼륨을 35 ml의 메틸 에틸 케톤에 용해시켰다. 혼합물을 22 시간 동안 환류시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 5/5 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
이 방법으로 2.95 g의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다.
수율: 94%
핵자기공명 (NMR) 스펙트럼: 표준
실시예 2
메틸 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
1.957 g의 메틸 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 및 0.338 g (1 당량)의 옥살산을 메탄올에 용해시켰다.
증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 취한 후, 연마시키고 증발시켰다. 이어서 진공 하에서 건조시켰다.
이 방법으로 2.13 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 93%
M.p.: 82-84℃
NMR 스펙트럼: 표준
하기 화합물을 상기와 같은 방법 (실시예 1 및 실시예 2)으로 제조하였다:
메틸 2-부틸-6-메틸-3-[4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 염산염 (실시예 3)
M.p.: 181-183℃ (디에틸 에테르)
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 4
시클로헥실 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
60 ml의 클로로포름 중의 3.25 g의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산 및 3 ml의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 농축시켜 건조한 후 디에틸 에테르로 여러번 취하고 농축시켜서, 아실 클로라이드를 얻고, 이를 추후 조 생성물 형태로 사용하였다. 50 ml의 시클로헥사놀을 첨가하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 감압 하에서 증류시켜 시클로헥사놀을 제거하였다. 용해되지 않은 분획을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 클로로메탄/메탄올: 98/2)하고 주 분획을 탄산 나트륨의 묽은 수용액으로 취하였다. 디에틸 에테르로 추출하고 건조하고 농축하여, 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 이를 무수 에탄올 중의 옥살산에 의해 염으로 만들었다.
이 방법으로, 2.203 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 50.6%
M.p.: 96℃
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 5
2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-N-히드록시-1-벤조푸란-5-카르복사미드 옥살레이트
A.2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-N-벤조일옥시-1-벤조푸란-5-카르복사미드
2.45 g의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일-1-벤조푸란-5-카르복실산, 0.855 g (1.1. 당량)의 벤질옥시아민 염산염, 2.36 g (1.1 당량)의 BOP 및 2 ml (약 3 당량)의 트리에틸아민을 70 ml의 디클로로메탄에서 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하였다. 추출물을 물, 황산수소칼륨 용액, 물, 중탄산 나트륨 용액, 물로 중성 pH가 될 때까지 세척한 후, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 약 3 g의 원하는 조화합물을 얻었다.
B.2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-N-히드록시-1-벤조푸란-5-카르복사미드 옥살레이트
100 ml의 메탄올 중의 3.24 g의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-N-벤질옥시-1-벤조푸란-5-카르복사미드를 주위 온도 및 상압에서 5% 팔라듐/활성탄 상에서 수소화시켰다. 규조토 상에서 여과하고 증발시켰다. 실리카 상의 크로마토그래피 (용출제: 90/10/0.5 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아)에 의하여 정제하여 1.82 g (수율: 66%)의 원하는 생성물을 염기 형태로 얻었다.
이렇게 얻은 1.565 g의 염기를 메탄올 중의 0.270 g의 옥살산의 용액에 첨가하였다. 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 취하고, 이를 결정화시켰다.
이 방법으로 원하는 화합물을 무정형 분말의 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 6
메틸 2-부틸-3-[4-[3-[(2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
16.73 g의 메틸 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로폭시)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트, 15.52 g (5 당량)의 네오펜틸아민 및 19.7 g의 탄산 칼륨을 200 ml의 디메틸 설폭시드에 넣었다.
혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 물로 취하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 두번 세척한 후 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 실리카 상의 크로마토그래피 (용출제: 95/5 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하고 헵탄으로 결정화시켰다.
이 방법으로, 10.6 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 62.5%
M.p.: 61-63℃
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 7
2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-N,N-디에틸-1-벤조푸란-5-카르복사미드 옥살레이트
2.27 g의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산 및 2.5 ml의 티오닐 클로라이드를 50 ml의 클로로포름에 넣었다.
혼합물을 1 시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 취하고 두번 증발시켰다. 그 후 잔류물을 50 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 10ml의 디클로로메탄에 용해시킨 1.61 g의 N,N-디에틸아민을 첨가하였다.
증발시키고, 잔류물을 탄산 칼륨 용액으로 취하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 실리카 상의 크로마토그래피 (용출제: 95/5 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여, 1.65 g (수율: 66%)의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다.
이렇게 얻은 1.62 g의 염기 및 0.259 g의 옥살산을 메탄올에 용해시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 취하고 결정화시켰다. 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조하였다.
이 방법으로, 1.54 g의 원하는 화합물을 고체 형태로 얻었다.
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 8
[2-(디메틸아미노)에탄올] 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
질소 대기 하에서, 1.93 g (3.8 mmol)의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산 및 0.615 g의 카르보닐디이미다졸을 20 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 혼합시켰다. 반응 매질을 40℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 0.583 g의 1,8-디아자바이시클로-[5.4.0]운데크-7-엔에 이어 0.678 g (7.60 mmol)의 2-(디메틸아미노)에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 유지한 후 농축시켜 건조하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 실리카 상의 크로마토그래피 (용출제: 90/10 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여, 1.47 g의 원하는 생성물을 염기 형태로 얻고, 이 염기를 무수 에탄올 중의 옥살산의 용액으로 처리하였다.
이 방법으로, 1.122 g의 원하는 화합물을 무정형 고체 형태로 얻었다.
수율: 66.8%
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 9
메틸 3-{[(2-부틸-3-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트
2.54 g (5 mmol)의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산, 0.768 g (5.5 mmol)의 2-(메톡시카르보닐)에틸아민 염산염, 2.3 ml (16.5 mmol)의 트리에틸아민 및 2.43 g (5.5 mmol)의 BOP를 15 ml의 N,N-디메틸포름아미드를 함유하는 50 ml의 디클로로메탄에 넣었다. 반응 매질을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물, 황산수소칼륨, 물, 중탄산 나트륨 용액, 물로 중성 pH가 될 때까지 세척하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 실리카 상의 크로마토그래피 (용출제: 100/3 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다.
이 방법으로, 2.1 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 71%
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 10
3-{[(2-부틸-3-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일)카르보닐]아미노}프로피온산
2 g의 메틸 3-{[(2-부틸-3-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트 및 0.270 g (2 당량)의 수산화 나트륨을 50 ml의 디옥산, 10 ml의 메탄올 및 10 ml의 물의 혼합물에 넣었다. 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 물로 취하였다. pH가 약 5가 될 때까지 묽은 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 실리카 상의 크로마토그래피 (용출제: 100/7 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다.
이 방법으로, 1.55 g의 원하는 화합물을 무정형 고체의 형태로 얻었다.
수율: 79%
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 11
2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복사미드
3.5 g의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-5-시아노-1-벤조푸란을 35 ml의 진한 황산에 혼합하였다.
반응 매질을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반한 후 얼음에 부었다. 냉각 조건 하에서 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 헵탄으로 결정화시켜 정제하였다.
이 방법으로, 2.68 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 74%
M.p.: 90-92℃
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 12
2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-5-(1H-테트라졸-5-일)-1-벤조푸란
3.26 g의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-5-시아노-1-벤조푸란 및 4.5 g (약 2 당량)의 트리부틸틴 아지드를 80 ml의 톨루엔에 넣었다. 혼합물을 90 시간 동안 환류하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용출제: 92/8 디클로로메탄/메탄올). 이어서 디이소프로필 에테르로 결정화시켰다.
이 방법으로, 3.05 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 86%
M.p.: 145 -147℃
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 13
2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르보히드라지드
2.16 g (4.3 mmol)의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산 및 2.5 ml의 티오닐 클로라이드를 50 ml의 클로로포름에 넣었다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 증발시켰다.
잔류물을 디에틸 에테르로 취하고 용매를 증발시켰다. 이 두 조작을 반복하였다. 이렇게 생성된 아실 클로라이드를 15 ml의 테트라히드로푸란으로 취하고, 이 용액을 15 ml의 테트라히드로푸란 중의 1 ml의 98% 히드라진 수화물의 용액을 적가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 교반한 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 그 후 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 85/5/0.2 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아)하여 정제하였다.
이 방법으로, 1.13 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 41%
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 14
5-(2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-(3H)-온 염산염
1.13 g의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르보히드라지드를 20 ml의 클로로포름에 용해시키고, 이 용액을 30 ml의 클로로포름 중의 2.2 g의 포스겐의 용액에 적가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 혼합물이 주위 온도로 돌아온 후, 중성 pH가 될 때까지 먼저 물로 세척하고, 그 후 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 디에틸 에테르로 결정화한 후 0.535 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 45%
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 15
2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르브알데히드 (E)-O-메틸옥심 옥살레이트
A.2-부틸-5-히드록시메틸벤조푸란
20 ml의 디에틸 에테르 중의 2.32 g (0.01 mol)의 메틸 2-부틸-1-벤조푸란-5-카르복실레이트를 20 ml의 디에틸 에테르 중의 0.400 g의 리튬 알루미늄 히드리드에 적가한 후, 혼합물을 에테르의 환류 온도가 되게 하였다.
첨가가 끝난 후, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 혼합물에서 냉각하고 1N 염산 용액으로 가수분해시키고, 정치시켜 분리하였다. 디에틸 에테르로 추출하고 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 1.92 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 94%
B.2-부틸-1-벤조푸란-5-카르브알데히드
50 ml의 디클로로메탄 중의 3.17 g (0.025 mol)의 옥살릴 클로라이드를 -60℃로 냉각시키고, 20 ml의 디클로로메탄 중의 3.67 g (0.054 mol)의 디메틸 설폭시드를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고 50 ml의 디클로로메탄 중의 3.43 g (17 mmol)의 2-부틸-5-히드록시메틸-1-벤조푸란을 첨가하였다. 15 분 동안 교반하고, 15.7 ml (0.113 mol)의 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 되게하였다. 물을 첨가하고 정치시켜 분리하였다. 디클로로메탄으로 추출하였다. 물, 황산수소칼륨으로 중성 pH가 될 때까지 세척하고, 물, 중탄산 나트륨, 물로 세척하고, 마지막으로 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 원하는 화합물을 얻었고, 이를 조생성물 형태로 사용하였다.
C.2-부틸-1-벤조푸란-5-카르브알데히드 (E)-O-메틸옥심
2.07 g의 2-부틸-1-벤조푸란-5-카르브알데히드, 1.38 g의 메톡시아민 염산염 및 1.57 g의 피리딘을 25 ml의 메탄올에 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 취하였다. 물, 황산수소칼륨, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 그 후 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 1/1 디클로로메탄/헵탄).
이 방법으로, 1.96 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 83%
D.2-부틸-3-[4-(3-브로모프로폭시)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르브알데히드 (E)-O-메틸옥심
아르곤 하에서, 6.94 g (2 당량)의 염화 제2철을 40 ml의 디클로로에탄에 첨가하였다. 그 후 25 ml의 디클로로에탄에 용해된 4.91 g (21 mmol)의 2-부틸-1-벤조푸란-5-카르브알데히드 (E)-O-메틸옥심을 약 +10℃에서 첨가하고, 25 ml의 디클로로메탄 중의 11.89 g (2 당량)의 1-클로로카르보닐-4-(3-브로모프로폭시)벤젠을 +10 내지 +15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 되게 한 후, 5 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 후 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 침전을 여과하고, 여액을 정치시켜 분리하였다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 디클로로메탄).
이 방법으로, 원하는 화합물, 즉 2.74 g의 (E) 이성질체 (수율: 27.5%) 및 2.05 g의 (Z) 이성질체를 얻었다.
M.p.: 78-81℃
E.2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르브알데히드 (E)-O-메틸옥심 옥살레이트
2.3 g (5 mmol)의 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로폭시)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르브알데히드 (E)-O-메틸옥심, 1.28 g (2 당량)의 디부틸아민, 1.38 g (2 당량)의 탄산 칼륨 및 0.75 g (1 당량)의 요오드화 나트륨을 25 ml의 아세토니트릴에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출제: 100/2.5 디클로로메탄/메탄올), 2.24 g (수율: 88%)의 원하는 화합물을 염기 형태로 얻었다.
이렇게 얻은 2.0 g의 염기 및 0.361 g의 옥살산을 메탄올에 첨가하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 취하고, 결정화시켰다.
이 방법으로, 2.25 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 92%
M.p. : 97-99℃
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 16
2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-5-히드록시메틸-1-벤조푸란 옥살레이트
A.메틸 2-부틸-3-[2-(4-히드록시페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
4.93 g (14 mmol)의 메틸 2-부틸-3-(4-(에틸렌 글리콜 히드록시)벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트, 250 ml의 벤젠 중의 2.17 g 및 0.500 g의 p-톨루엔설폰산의 혼합물을 환류시켰다. 디에틸 에테르로 희석하고 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 건조하고 증발시켰다.
B.2-부틸-5-히드록시메틸-3-[2-(4-히드록시페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-1-벤조푸란
50 ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 전 단계에서 얻은 조생성물을 50 ml의 테트라히드로푸란 중의 1.4 g의 리튬 알루미늄 히드리드에 적가하였다.
혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 묽은 염산 용액으로 pH가 3이 될 때까지 가수분해시키고, 정치시켜 분리하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 원하는 화합물을 얻고, 이를 조생성물의 형태로 사용하였다. 그러나, 이 화합물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다 (용출제: 100/2.5 디클로로메탄/메탄올).
M.p.: 100-101℃
C.2-부틸-3-(4-히드록시벤조일)-5-히드록시메틸-1-벤조푸란
전 단계에서 얻은 조 생성물 및 10 ml의 물을 함유하는 100 ml의 아세톤 중의 0.8 g의 피리딘 p-톨루엔설포네이트로 형성된 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르/물 혼합물로 취하였다. 침전을 여과하고 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 원하는 생성물을 첫번째로 얻었다.
유기상을 정치시켜 분리하고, 물, 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척하였다.
건조하고 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 취하고 여과하여, 원하는 생성물을 두번째로 얻었다.
이 방법으로, 3.37 g의 원하는 화합물을 디에틸 에트로로 결정화한 후 얻었다.
수율: 74%
M.p.: 180-182℃
D.2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-5-히드록시메틸-1-밴조푸란 옥살레이트
1.68 g의 2-부틸-3-(4-히드록시벤조일)-5-히드록시메틸-1-벤조푸란, 1.18 g의 1-클로로-3-(디부틸아미노)프로판 및 0.960 g의 탄산칼륨을 70 ml의 메틸 에틸 케톤에 용해시켰다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고, 물을 첨가하고 정치시켜 분리하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 그 후 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출제: 95/5 디클로로메탄/메탄올), 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다.
이렇게 얻은 2.50 g의 염기를 그 후 메탄올 중의 0.455 g의 옥살산에 혼합하고, 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 취하였다. 결정화시키고, 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다.
이 방법으로, 2.57 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 85.5%
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 17
2-부틸-3-[4-[3-(시스-3,5-디에틸-1-피페리디닐)프로폭시]벤조일-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-벤조푸란
A.2-부틸-3-(4-히드록시벤조일)-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-벤조푸란
1.018 g의 아세타미드 옥심, 0.660 g의 소듐 히드리드, 6 g의 분자 체 및 60 ml의 테트라히드로푸란을 아르곤 하에서 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 60℃에서 1 시간 동안 가열하고, 50 ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 4.03 g의 메틸 2-부틸-3-(4-히드록시벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 염화 나트륨 용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 3.4 g의 원하는 화합물을 결정 형태로 얻었다.
수율: 79%
M.p.: 180-182℃
B.2-부틸-3-[4-(3-브로모프로폭시)벤조일]-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-벤조푸란
4.26 g (0.0113 mol)의 전 단계에서 얻은 화합물, 11.44 g (5 당량)의 1,3-디브로모프로판 및 1.88 g (1.2 당량)의 탄산 칼륨을 100 ml의 메틸 에틸 케톤과 혼합시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 물로 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 100/3 디클로로메탄/메탄올).
이 방법으로, 3.58 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 64%
M.p.: 85-87℃
C.2-부틸-3-[4-[3-(시스-3,5-디에틸-1-피페리디닐)프로폭시]벤조일-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-벤조푸란
3.4 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 1.21 g (1.1 당량)의 시스-3,5-디에틸피페리딘 염산염, 1.03 g (1 당량)의 요오드화 나트륨 및 2.83 g (3 당량)의 탄산 칼륨을 100 ml의 아세토니트릴에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고, 물로 희석하고 정치시켜 분리하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 염화 나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 그 후 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 100/2.5 디클로로메탄/메탄올 및 20% 수성 암모니아 2 방울).
이 방법으로, 2.55 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 67%
M.p.: 81-83℃ (헵탄으로 재결정한 후)
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 18
메틸 2-부틸-3-[4-[3-(시스-3,5-디메틸-1-피페리디닐)프로폭시]벤조일]1-벤조푸란-6-카르복실레이트 염산염
A.이소프로필 3-메톡시-4-트리플루오로메탄설포닐옥시벤조에이트
2.1 g (0.01 mol)의 이소프로필 3-메톡시-4-히드록시벤조에이트 및 0.3 g (1.1 당량)의 피리딘을 20 ml의 디클로로메탄에 첨가하였다. 10 ml의 디클로로메탄 중의 3.1 g (1.1 당량)의 무수 트리플루오로메탄설폰산의 용액을 0℃ 내지 5℃의 온도에서 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 되게 하고, 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 물, 묽은 염산, 중탄산 나트륨 용액, 물 및 마지막으로 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 3.22 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 94%
B.이소프로필 3-메톡시-4-(1-헥신-1-일)벤조에이트
3.18 g (9.3 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물, 1.52 g (2 당량)의 1-헥신, 6.5 ml (약 5 당량)의 트리에틸아민 및 0.325 g (0.05 당량)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 25 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하고, 물로 희석하고, 묽은 염산을 첨가하였다. 디에틸 에테르로 추출하고, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 1/1 디클로로메탄/헵탄).
이 방법으로, 1.35 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 53%
C.2-부틸-1-벤조푸란-6-카르복실산
전 단계에서 얻은 9.62 g (35 mmol)의 화합물을 200 ml의 디클로로메탄에 첨가하고, 혼합물을 약 -70℃로 냉각시켰다. 그 후, 디클로로메탄 중의 1M 보론 트리브로마이드 용액 70 ml (2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 되게 하고, 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 얼음/물 혼합물로 냉각시키고 가수분해시켰다. 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이어서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 100/3 디클로로메탄/메탄올).
이 방법으로, 2.5 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 32.7%
M.p.: 102-104℃
D.메틸 2-부틸-1-벤조푸란-6-카르복실레이트
2.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물을 80 ml의 메탄올에 첨가하고, 1 ml의 진한 황산을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류하고, 증발시켰다. 디에틸 에테르로 추출하고, 물, 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 2.60 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 98%
E.메틸 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로폭시)벤조일]-1-벤조푸란-6-카르복실레이트
2.60 g (11 mol)의 전 단계에서 얻은 화합물 및 4.58 g (1.5 당량)의 4-(3-브로모프로폭시)벤조일 클로라이드를 150 ml의 디클로로메탄에 첨가하였다. 그 후, 50 ml의 디클로로메탄 중의 2.2 ml의 염화 제2주석을 15 내지 20℃의 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하고, 얼음/물 혼합물에 붓고 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산 나트륨 용액, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 그 후 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 100/2 디클로로메탄/에틸 아세테이트).
이 방법으로, 3.95 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 76%
F.메틸 2-부틸-3-[4-[3-(시스-3,5-디메틸-1-피페리디닐)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-6-카르복실레이트 염산염
3.9 g (8.2 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물, 1.36 g (1.1 당량)의 시스-3,5-디에틸피페리딘 염산염, 1.25 g (1 당량)의 요오드화 나트륨 및 3.42 g (3 당량)의 탄산 칼륨을 100 ml의 아세토니트릴에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 물에 희석하고, 정치시켜 분리하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출제: 100/3/0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아), 3.36 g (수율: 81%)의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다 (NMR 스펙트럼: 표준).
이렇게 얻은 3.30 g의 염기를 디에틸 에테르에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 염화수소의 용액을 첨가하였다. 여과 후 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서 디에틸 에테르로 결정화시켜 정제하였다.
이 방법으로, 2.74 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 77%
M.p.: 169-171℃
NMR 스펙트럼: 표준
하기 화합물을 상기와 같은 프로토콜을 따라 제조하였다:
메틸 2-부틸-3-[4-(1-피페리디닐)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-6-카르복실레이트 염산염 (실시예 19)
M.p.: 176-178℃
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 20
메틸 2-부틸-3-(4-{2-[메틸(4-니트로페네틸)아미노]-에톡시}벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
4.3 g (9.36 mmol)의 메틸 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로폭시)벤조일]-1-벤조푸란-6-카르복실레이트를 50 ml의 아세토니트릴에 첨가한 후, 1.7 g (9.36 mmol)의 N-메틸-N-(4-니트로페닐)에틸아민, 1.4 g (9.36 mmol)의 요오드화 나트륨 및 2.58g (18.7 mmol)의 탄산 칼륨을 첨가하였다.
혼합물을 18 시간 동안 환류시키고, 농축하여 건조하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 99/1에 이어 97/3의 디클로로메탄/메탄올).
이 방법으로, 5.0 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 95.6%
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 21
메틸 3-(4-{2-[(4-아미노페네틸)(메틸)아미노]-에톡시}벤조일)-2-부틸-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
앞의 실시예에서 얻은 5.0 g의 화합물을 100 ml의 무수 에탄올에 첨가하고 촉매량의 라니 니켈을 첨가하였다.
그 후 상압 및 주위 온도에서 수소화시켰다. 반응이 더 이상 진행되지 않을 때, 규조토 상에서 여과하고 무수 에탄올로 세척하였다. 농축한 후 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 97/3에 이어 95/5의 디클로로메탄/메탄올).
이 방법으로, 3.57 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 75.5%
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 22
메틸 2-부틸-3-{4-[2-(메틸{4-[(메틸설포닐)-아미노]페네틸}아미노)에톡시]벤조일}-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
3.57 g (6.75 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물 및 2.59 g (14.9 mmol)의 무수 메탄설폰산을 200 ml의 디클로로메탄에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고 농축하여 건조하였다. 잔류물을 2 N 중탄산 나트륨 용액으로 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척한 후, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 97/3에 이어 50/50 디클로로메탄/메탄올 및, 마지막으로 순수한 메탄올).
이 방법으로, 2.928 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 71.5%
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 23
메틸 3-(5-시아노-3-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]-벤조일}-1-벤조푸란-2-일)프로파노에이트 옥살레이트
A.3-요오도-4-히드록시벤조니트릴
11.9 g (0.1 mol)의 4-히드록시벤조니트릴을 250 ml의 메탄올에 용해시키고 250 ml의 20% 수성 암모니아를 첨가하였다. 그 후, 250 ml의 메탄올 중의 31.75 g의 요오드의 용액을 반응이 폭발성이 있으므로 조심스럽게 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 물로 희석하고 pH가 2 내지 3이 될 때까지 염산 용액으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 물, 소듐 티오설페이트 용액 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 24.73 g의 원하는 화합물을 얻었다.
M.p.: 144-146℃
하기 화합물을 동일한 방법을 사용하여 제조하였다: 이소프로필 3-요오도-4-히드록시벤조에이트.
B.메틸 3-(5-시아노-1-벤조푸란-2-일)프로파노에이트
19.38 g (79 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물, 9.81 g (1.1 당량)의 메틸 4-펜타노에이트, 0.750 g (0.05 당량)의 요오드화 구리, 2.77 g의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 100 ml (10 당량)의 테트라메틸구아니딘을 125 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 1000 ml의 물로 희석하고 600 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물, 묽은 염산, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서 실리카 상의 크로마토그래피 (용출제: 100/1 디클로로메탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
이 방법으로, 9.93 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 59%
M.p.: 91-92℃
하기 화합물을 상기와 동일한 방법으로 얻었다: 메틸 3-(5-이소프로폭시카르보닐-1-벤조푸란-2-일)프로파노에이트.
M.p.: 62-64℃
C.메틸 3-[5-시아노-3-(4-메톡시벤조일)-1-벤조푸란-2-일]프로파노에이트
50 ml의 디클로로에탄 중의 9.91 g의 전 단계에서 얻은 화합물을 +10℃ 근처에서, 아르곤 하에서 유지된 80 ml의 디클로로에탄 중의 11.46 g (1.5 당량)의 염화제2철의 용액에 첨가한 후, 50 ml의 디클로로에탄 중의 12.03 g (1.5 당량)의 아니소일 클로라이드를 +10 내지 +15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 되게 한 후, 이 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 이를 얼음/물 혼합물에 붓고, 침전을 여과하고 여액을 정치시켜 분리하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 세척하고, 이 유기상을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 100/2 디클로로메탄/에틸 아세테이트).
이 방법으로, 10.78 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 64%
M.p.: 95-98℃
D.메틸 3-[5-시아노-3-(4-히드록시벤조일)-1-벤조푸란-2-일]프로파노에이트
9.73 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 10.8 g의 염화알루미늄을 350 ml의 톨루엔에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 가열한 후 정치시켜 분리하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란으로 취하고 얼음을 첨가하였다. 정치시켜 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고 세 번 추출된 유기상을 모았다. 물로 세척하고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 95/5에 이어 90/10 디클로로메탄/에틸 아세테이트).
이 방법으로, 5.57 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 95%
M.p.: 156-158℃
E.메틸 3-(5-시아노-3-{4-[3-(디부틸아미노)-프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-2-일)프로파노에이트 옥살레이트
4.54 g (13 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물, 2.95 g (1.1 당량)의 3-클로로-1-(디부틸아미노)프로판 및 2.16 g (1.2 당량)의 탄산 칼륨을 70 ml의 메틸 에틸 케톤에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출제: 5/5 헵탄/에틸 아세테이트, 95/3 및 90/10 디클로로메탄/메탄올), 6.65 g의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다. 2.32 g의 이 염기의 샘플을 취하여 메탄올에 첨가하였다. 0.416 g의 옥살산을 거기에 첨가하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 취하고 증발시켰다. 이어서 디에틸 에테르로 결정화시켜서 정제하였다.
이 방법으로, 2.4 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 87%
M.p.: 76-79℃
NMR 스펙트럼: 표준
하기 화합물을 상기와 동일한 방법에 따르되, 옥살산 대신 염산을 사용하여 제조하였다: 메틸 3-(4-{3-[시스-3,5-디에틸피페리디닐]프로폭시}벤조일)-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 염산염 (실시예 24).
수율: 81%
M.p.: 166-169℃ (디에틸 에테르로 결정화한 후)
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 25
2-부틸-5-시아노-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란 옥살레이트
A.2-메톡시-5-시아노벤즈알데히드
240 ml의 탈산소화된 N,N-디메틸포름아미드 중의 40.63 g의 2-메톡시-5-브로모벤즈알데히드, 13.35 g의 시안화아연 및 8.7 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 혼합물을 아르곤 하에서, 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 되게 하고 600 ml의 톨루엔으로 추출하였다. 이어서 600 ml의 2 N 수성 암모니아로 두 번 세척한 후, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 결정화시켜 정제하였다.
이 방법으로, 30.2 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 99%
M.p.: 115-118℃
B.2-히드록시-5-시아노벤즈알데히드
31.08 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 24.52 g의 염화 리튬을 500 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 황산수소칼륨 용액으로 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 24.5 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 86%
C.메틸 2-(2-포르밀-4-시아노페녹시)헥사노에이트
24.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 47.52 g의 메틸 2-브로모헥사노에이트 및 28.8 g의 탄산 칼륨을 400 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하였다. 혼합물을 약 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 황산수소칼륨용액으로 취하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 53.6 g의 원하는 화합물을 조 생성물 형태로 얻었다.
M.p.: 77-79℃
D.2-(2-포르밀-4-시아노페녹시)헥산산
53.6 g의 전 단계에서 얻은 조화합물 및 8.6 g의 수산화 나트륨을 200 ml의 디옥산 및 160 ml의 물을 함유하는 320 ml의 메탄올에 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 진한 염산을 함유하는 물로 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 52.1 g의 원하는 화합물을 조생성물 형태로 얻었다.
E.2-부틸-5-시아노-1-벤조푸란
47.66 g의 벤젠설포닐 클로라이드를 100 ml의 톨루엔에 첨가하고, 50 ml의톨루엔 중의 68.23 g의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열한 후, 400 ml의 톨루엔에 용해된 52.1 g의 전 단계에서 얻은 화합물을 90℃ 미만의 온도에서 적가하였다. 적가가 끝나자마자, 0.5 시간 동안 계속 가열한 후, 혼합물을 주위 온도로 되게 하였다. 물로 세척하고 수상을 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기상을 100 ml의 2N 수산화 나트륨과 함께 진탕하고 정치시켜 분리하였다. 톨루엔으로 추출하고, 물, 황산수소칼륨, 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 디클로로메탄).
이 방법으로, 19.94 g의 원하는 화합물을 얻었다.
5 단계의 전체 수율: 53%
F.2-부틸-5-시아노-3-(4-메톡시벤조일)-1-벤조푸란
32.43 g (2 당량)의 염화제2철을 아르곤 하에서 200 ml의 디클로로에탄에 첨가하였다. 그 후, 19.92 g의 전 단계에서 얻은 화합물을 약 10℃에서 첨가하고, 200 ml의 디클로로에탄에 용해된 34.36 g (2 당량)의 아니소일 클로라이드를 +10 내지 +15℃의 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 되게 하고 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 얼음/물 혼합물에 붓고 소결된 유리 상에서 여과하였다. 여액을 정치시켜 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 혼합하였다. 묽은 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 디클로로메탄).
이 방법으로, 24.87 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 74.5%
G.2-부틸-5-시아노-3-(4-히드록시벤조일)-1-벤조푸란
16.27 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 19.9 g의 염화 알루미늄을 200 ml의 톨루엔에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하고 정치시켜 톨루엔을 분리하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시키고 물/얼음 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 정치시켜 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 3 번 추출한 유기상을 혼합하고 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서 헵탄으로 결정화시켜 정제하였다.
이 방법으로, 14.05 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 90%
M.p.: 152-153℃
H.2-부틸-5-시아노-3-[4-[3-(디부틸아미노)-프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란
2.02 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 1.45 g의 3-클로로-1-(디부틸아미노)프로판 및 1.06 g의 탄산 칼륨을 30 ml의 메틸 에틸 케톤에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고 물을 첨가하였다. 혼합물을 정치시켜 분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 알루미나 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출제: 95/5 헵탄/에틸 아세테이트), 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다 (2.25 g; 수율: 72%). 1.86 g의 이 염기 화합물과 메탄올 중의 0.343 g의 옥살산을 혼합하였다. 혼합물을 증발시키고 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을몇 시간 동안 교반하고, 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 그 후, 결정화시켰다.
이 방법으로, 2.11 g의 원하는 옥살레이트 화합물을 얻었다.
수율: 96%
M.p.: 85-87℃
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 26
메틸 3-{[(2-부틸-3-{4-[3-(네오펜틸아미노)프로폭시]-벤조일}-1-벤조푸란-5-일)카르보닐]아미노)프로파노에이트
A.메틸 2-부틸-3-{4-[3-[(N-네오펜틸-N-tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
8.57 g (18 mmol)의 2-부틸-3-[4-[3-(네오펜틸아미노)프로폭시]벤조일]-5-메톡시카르보닐-벤조푸란 및 4.29 g (1.1 당량)의 tert-부톡시카르복실산 무수물을 100 ml의 클로로포름에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후 증발시켰다.
이 방법으로, 원하는 화합물을 조생성물 형태로 얻었다.
B.2-부틸-3-{4-[3-[(N-네오펜틸-N-tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-카르복실산
전 단계에서 얻은 조생성물을 40 ml의 메탄올 및 40 ml의 물을 함유하는 200 ml의 디옥산에 용해시켰다. 1.45 g (약 2 당량)의 수산화 나트륨을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 증발시키고, 잔류물을 물로 취하고 황산수소칼륨 용액을 사용하여 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
이 방법으로, 11.23 g의 원하는 화합물을 조생성물 형태로 얻었다.
수율: 100%
C.메틸 3-{[(2-부틸-3-{4-[3-[(N-네오펜틸-N-tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트
7.48 g의 전 단계에서 얻은 조생성물, 2 g (1.1 당량)의 메틸 3-아미노프로파노에이트 염산염, 4.5 g의 트리에틸아민 및 6.32 g (1.1 당량)의 BOP를 150 ml의 디클로로메탄에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 물, 황산수소칼륨 용액, 물, 탄산나트륨 용액, 물 및 마지막으로 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 85/15 디클로로메탄/에틸 아세테이트).
이 방법으로, 6.2 g의 원하는 화합물을 조생성물 형태로 얻었다.
3 단계의 총 수율: 79.5%
D.메틸 3-{[(2-부틸-3-{4-[3-(네오펜틸아미노)-프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트
6.15 g의 전 단계에서 얻은 생성물을 50 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 얼음/물 조에서 냉각시키고 50 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다.혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 취하였다. 두 번 더 증발시켰다. 그 후 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 100/5/0.2 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아).
이 방법으로, 4.5 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 78%
실시예 27
메틸 2-{[(2-부틸-3-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]-벤조일}-1-벤조푸란-5-일)카르보닐]아미노}벤조에이트 옥살레이트
6.28 g (0.012 mol)의 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실산을 150 ml의 클로로포름에 용해시켰다. 6 ml의 티오닐 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 그 후 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 3 번에 걸쳐 취하였다. 이렇게 생성된 조 아실 클로라이드를 130 ml의 디클로로메탄에 첨가하고 9 g (0.06 mol)의 2-메톡시카르보닐아닐린을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 12 시간 동안 유지하고 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 묽은 탄산 칼륨 용액, 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 그 후 실리카 상의 크로마토그래피 (용출제: 96/4 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 5.26 g의 원하는 생성물을 염기 형태로 얻었다 (수율: 68%). 이렇게 얻은 2 g (3.1 mol)의 염기 생성물을 15 ml의 무수 에탄올에 용해시키고 0.281 g (3.1 mol)의 옥살산을 10 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 두 용액을 혼합하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 취하고 결정화시켰다. 생성된 침전을 여과하고건조하였다.
이 방법으로, 1.9 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 84%
M.p.: 89℃
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 28
2-{[(2-부틸-3-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일)카르보닐]아미노}벤조산 염산염
3.26 g (5.1 mmol)의 메틸 2-{[(2-부틸-3-{4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]카르보닐]아미노}벤조에이트 옥살레이트를 20 ml의 디옥산에 녹였다.
4 ml의 메탄올을 함유하는 4 ml의 물 중의 0.407 g (10 mmol)의 수산화나트륨을 첨가했다. 그 후 매질을 주위온도에서 4 시간 동안 방치한 후 여과했다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 물, 1N 염산 용액, 물 및 염화나트륨 용액으로 세척을 했다. 이어서, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용출제: 96/4 디클로로메탄/메탄올).
이 방법으로, 2.06 g의 원하는 생성물을 얻었다.
수율: 61%
M.p.: 109℃
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 29
이소프로필 2-부틸-3-(4-{3-[시스-3,5-디에틸피페리디닐]-프로폭시}벤질)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
3.19 g (4.89 mmol)의 이소프로필 2-부틸-3-(4-{3-[시스-3,5-디에틸피페리디닐]프로폭시}벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트를 50 ml의 이소프로판올에 넣은 후, 1 스푼의 10%의 팔라듐/활성탄 및 몇 방울을 진한 염산을 연속적으로 첨가했다. 이어서 45℃ 상압에서 48 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 규조토 상에서 회수하고, 생성물을 이소프로판올로 세척하고, 여과 및 농축시켰다. 그 후 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출제: 디클로로메탄/메탄올), 1.533 g (수율 49.1%)의 원하는 화합물을 염기 형태로 얻었다.
그렇게 얻은 1.32 g (2.41 mmol)의 염기 화합물을 용해가 될 수 있는 최소량의 에탄올에 넣고 0.217 g (2.41 mmol)의 옥살산을 첨가했다. 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르로 연마하고, 생성물을 여과 및 건조했다. 그 후 결정화시켜 정제했다.
이 방법으로, 1.203 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 78.3%
M.p.: 148-149℃
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 30
메틸 2-부틸-3-[4-(시스-3,5-디메틸-1-피페리디닐)-프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-4-카르복실레이트 염산염
A)메틸 2-히드록시-3-메톡시벤조에이트
25.5 g (0.152 mol)의 2-히드록시-3-메톡시-벤조산을 1 ml의 황산을 포함하는 250 ml의 메탄올에 넣었다. 혼합물을 4일간 환류시키고, 농축하여 건조시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 그 후 물, 10% 탄산 나트륨 용액, 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척했다.
이 방법으로, 25.2 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 91.2%
M.p.: 68-69℃
B)메틸 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-메톡시벤조에이트
25 g (0.137 mol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 200 ml의 디클로로메탄에 넣고, 11.93 g (0.151 mol)의 피리딘을 첨가했다. 그 후, 0℃ 내지 5℃의 온도에서 200 ml의 디클로로메탄 중의 42.6 g (0.151 mol)의 트리플산 무수물의 혼합물을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 농축하여 건조시키고, 디에틸 에테르로 추출했다. 그 후 물, 묽은 염산, 물, 묽은 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척했다. 그 후 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 5/5 디클로로메탄/헵탄).
이 방법으로, 19.36 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 54.9%
C)메틸 2-(1-헥시닐)-3-메톡시벤조에이트
19.26 g (74.9 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 200 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 넣은 후, 12.3 g (16.85 ml; 149.7 mmol), 37.94 g (52.2 ml; 375 mmol)의 트리에틸아민 및 2.62 g (3.74 mmol)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 가열한 후, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 그 후 묽은 염산, 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척했다. 그 후 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (용출제: 5/5 디클로로메탄/헵탄에 이어 디클로로메탄).
이 방법으로, 6.1 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 33.1%
D)메틸 2-부틸-1-벤조푸란-4-카르복실레이트
5.45 g (22.1 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 100 ml의 디클로로메탄에 넣었다. 그 후 약 -5℃의 온도에서 디클로로메탄 중 브로민 트리브로마이드의 몰 용액 44.5 ml를 첨가했다. 그 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 온도가 30℃ 미만이 되도록 유지하면서 물을 조심스럽게 첨가했다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 디클로로메탄).
이 방법으로, 2 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 39%
E)메틸 2-부틸-3-[4-(3-브로모프로폭시)벤조일]-1-벤조푸란-4-카르복실레이트
4 g (17.2 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 50 ml의 디클로로에탄에 넣고, 7.2 g (25.8 mmol)의 4-(3-브로모프로폭시)벤조일 클로라이드를 첨가했다. 그 후 15℃ 내지 20℃에서 3.44 ml (25.8 mmol)의 사염화주석을 첨가했다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석했다. 이 혼합물을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 농축하고, 그 생성물을 에틸 아세테이트로 회수했다. 그 후 묽은 중탄산나트륨 수용액, 물에 이어 염화나트륨 용액으로 수 차례 세척했다. 생성물을 건조 및 농축시켰다. 그 후 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 디클로로메탄).
이 방법으로, 5.66 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 69.5%
F)메틸 2-부틸-3-[4-(시스-3,5-디메틸-1-피페리디닐)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-4-카르복실레이트 염산염
2.8 g (5.9 mmol)의 전 단계에서 얻은 화합물을 100 ml의 아세토니트릴에 넣은 후, 0.979 g (1.1 당량)의 시스-3,5-디에틸피페리딘 염산염, 0.899 g (1 당량)의 요오드화 나트륨 및 2.46 g (3 당량)의 탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석했다. 물 및 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 실리카 상의 크로마토그래피 (용출제: 98/2/0.1 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아)에 의해 정제하여, 2.137 g (수율 :71.6%)의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다.
2.117 g의 이 염기 화합물을 최소량의 디에텔 에테르에 녹인 후, 염산염의완전한 침전을 일으킬 수 있는 양의 디에틸 에테르 (염화수소를 포함함)를 첨가했다. 생성된 염산염을 여과한 후 건조시켰다.
이 방법으로, 2.078 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 91.56%
M.p.: 135-136℃
NMR 스펙트럼: 표준
메틸 2-부틸-3-[4-(3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-4-카르복실레이트 옥살레이트 (실시예 31)를 상기와 같은 방법을 사용하여 제조했다.
M.p.: 160℃
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 32
3-(5-시아노-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-2-일)프로판산 염산염
3.35 g의 메틸 3-(5-시아노-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로폭시]벤조일]-1-벤조푸란-2-일)프로파노에이트 및 4.08 g (1 당량)의 트리부틸틴 옥시드를 100℃에서 2.5 시간동안 가열했다. 이것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 농축시켜 3.17 g (수율 : 91.5%)의 원하는 화합물을 염기 형태로 얻었다.
그 후 3.1 g의 이 염기 화합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 디에틸 에테르 중의 염화 수소의 용액을 약한 산성의 pH가 얻어질 때까지 첨가하고, 에틸 아세테로 결정화시켰다. 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서건조시켰다.
이 방법으로, 2.35 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 70.5%
M.p.: 165-168℃ (에틸 아세테이트)
NMR 스펙트럼: 표준
실시예 154
(2-부틸-3-(2-[4-(2-디부틸아미노에톡시)페닐]-1,3-디옥솔란-2-일)벤조푸란-5-일)메탄올 옥살레이트
A.메틸 3-(2-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-1,3-디옥솔란-2-일)-2-부틸벤조푸란-5-카르복실레이트
10.0 g (0.022 mol)의 메틸 3-[4-(2-브로모에톡시)벤조일]-2-부틸벤조푸란-5-카르복실레이트, 3.39 g (0.055 mol)의 에틸렌 글리콜, 890 mg의 파라 톨루엔설폰산 (pTsA) 및 100 ml의 벤젠을 3일간 환류시키고, 딘-스타르크 장치를 사용하여 생성된 물을 제거했다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 칼럼에서 DCM(디클로로메탄)에 이어 DCM/에틸아세테이트 (99/1) 혼합물로 용출시켜서 크로마토그래피하였다. 이와 같이 5 g의 정제된 원하는 화합물을 단리시켰다.
B. (3-(2-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-1,3-디옥솔란-2-일)-2-부틸벤조푸란-5-일)메탄올
4.87 g (0.097 mol)의 전 단계 A에서 얻은 화합물을 20 ml의 무수 THF에 아르곤 하에서 녹이고, 혼합물을 -70℃까지 냉각시켰다. 톨루엔 중 디이소부틸알루미돔 히드리드 (DIBAL) 용액 32 ml을 이 온도에서 첨가했다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 -70℃에서 1시간 더 교반시켰다. 1 ml의 메탄올을 첨가한 후, 기체가 더이상 방출되지 않을 때 물을 첨가했다. 셀라이트로 여과했다. 겔 및 셀라이트를 에틸 아세테이트로 3회 세척했다. 유기상을 침강시켜 분리한 후, 수상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기상을 물 및 NaCl 수용액으로 세척했다. Na2SO4상에서 건조시켰다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 92/8의 DCM/에틸아세테이트).
이 방법으로 총 3.25 g의 원하는 화합물을 얻었다.
C.(2-부틸-3-(2-[4-(2-디부틸아미노에톡시)-페닐]-1,3-디옥솔란-2-일)벤조푸란-5-일)-메탄올
3.25 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 2.64 g의 디부틸아민, 1.02 g의 요오드화 나트륨, 2.83 g의 탄산칼륨 및 50 ml의 아세토니트릴을 혼합하고, 그 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이를 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 회수하고, 물 및 NaCl 수용액으로 세척했다. Na2SO4상에서 건조시켰다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하였다 (용출제: 95/5의 DCM/메탄올).
이 방법으로, 1.84 g의 원하는 화합물을 얻었다.
D.2-부틸-3-(2-[4-(2-디부틸아미노에톡시)-페닐]-1,3-디옥솔란-2-일)벤조푸란-5-일)메탄올 옥살레이트
1.84 g의 전 단계 C에서 얻은 화합물 및 20 ml의 메탄올 중의 313 mg의 옥살산을 혼합했다. 혼합물을 증발시켰다. 에테르로 연마한 후, 그 분말을 소결된 유리 상에서 여과했다. 진공하에서 건조시켰다.
이 방법으로, 1.7 g의 원하는 화합물을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 표준, 이하 참조
실시예 155
이소프로필 2-부틸-3-[4-(3-디부틸아미노-2-히드록시-프로폭시)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
A.이소프로필 2-부틸-3-(4-옥시라닐메톡시-벤조일)벤조푸란-5-카르복실레이트
3.15 g의 이소프로필 2-부틸-3-(4-히드록시벤조일)벤조푸란-5-카르복실레이트, 25 ml의 이소프로판올, 15 ml의 에피브로모히드린 및 365 mg (1.1 당량)의 NaOH의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물로 회수하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 추출물을 물에 이어 NaCl 포화용액으로 세척했다. Na2SO4상에서 건조하고, 생성물을 농축시켰다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 에틸 아세테이트/디클로로메탄).
이 방법으로, 3.15 g의 원하는 화합물을 얻었다.
B.이소프로필 2-부틸-3-[4-(3-디부틸아미노-2-히드록시프로폭시)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트
3.15 g의 전 단계 A에서 얻은 화합물, 3.15 g의 디부틸아민 및 20 ml의 아세토니트릴을 혼합하고, 혼합물을 16시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 에틸 아세테이트/디클로로메탄에 이어 메탄올/디클로로메탄).
이 방법으로, 3.6 g의 원하는 화합물을 얻었다.
C.이소프로필 2-부틸-3-[4-(3-디부틸아미노-3-히드록시프로폭시)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
3.6 g의 전 단계 B에서 얻은 화합물 및 메탄올 중의 585 mg의 옥살산을 혼합했다. 혼합물을 증발시켰다. 에테르로 연마한 후, 그 분말을 소결된 유리 상에서 여과했다. 진공하에서 건조했다.
이 방법으로, 2.1 g의 원하는 화합물을 얻었다.
M.p.: 87-88℃
NMR 스펙트럼 : 표준
실시예 158
2-피페리딘-1-일에틸 2-부틸-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트 염산염
A.2-피페리딘-1-일에틸 2-부틸-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트
7.5 g (0.016 mol)의 2-부틸-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)벤조일]벤조푸란-5-카르복실산을 50 ml의 CHCl3에 녹이고, 15 ml의 SOCl2를 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 증발시키고, 잔류물을 에테르로 3회에 걸쳐 회수했다. 생성물을 50 ml의 DCM으로 회수했다. 2.34 ml의 2-(N-피페리딜)-1-에탄올 (2.27 g; 0.0176 mol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반했다. 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 회수하고, 혼합물을 물, NaOH용액, H2O 및 NaCl용액으로 세척했다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: DCM/메탄올/NH4OH: 92/8/0.5).
이 방법으로, 2.32 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 25%
B.2-피페리딘-1-일에틸 2-부틸-3-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트 염산염
2.3 g (0.004 mol)의 전 단계 A에서 얻은 화합물을 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 녹였다. 에테르에 녹인 염산의 용액을 첨가했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 회수하고, 여과시켰다.
이 방법으로, 2.02 g의 원하는 화합물을 얻었다.
수율 : 78%
이하에 열거한 화합물을 앞의 실시예에서 설명한 방법을 사용하여 제조했다. 이 화합물 각각에 대하여, NMR 스펙트럼이 기재된 구조에 일치하는 것이 입증되었다.
하기 화합물도 또한 제조하였다.
실시예 149
하기 성분을 함유하는 캡슐을 공지의 제약 기술에 따라 제조하였다.
성분 Mg
본 발명의 화합물 100.0
전분 99.5
콜로이드성 실리카 0.5
200 MHz에서의 1 H NMR 스펙트럼
실시예 153
용매: DMSO
δ(ppm): 6.9-8.2 (분해되지 않은 피크, 7H); 4.85 (광역 단일선, 1H); 3.7-4.3 (분해되지 않은 피크, 6H); 2.2-3.0 (분해되지 않은 피크, 8H); 0.6-1.8 (분해되지 않은 피크, 21H)
실시예 154
용매: DMSO
δ(ppm): 6.7-7.5 (분해되지 않은 피크, 7H); 4.45 (단일선, 2H); 3.7-4.3 (분해되지 않은 피크, 6H); 3.2-3.5 (분해되지 않은 피크, 2H); 2.95 (광역 이중 이중선(dd)); 2.80 (삼중선, 2H); 0.7-3.3 (분해되지 않은 피크, 21H)
실시예 158
용매: DMSO
δ(ppm): 6.9-8.2 (분해되지 않은 피크, 7H); 2.6-4.8 (분해되지 않은 피크, 16H); 0.9-2.3 (분해되지 않은 피크, 18H); 0.78 (삼중선, 3H)
실시예 162
용매: DMSO
δ(ppm): 6.9-8.2 (분해되지 않은 피크, 7H); 3.0-4.4 (분해되지 않은 피크, 8H); 2.80 (삼중선, 2H); 1.0-2.3 (분해되지 않은 피크, 10H); 0.78 (삼중선, 3H)

Claims (41)

  1. 하기 화학식 1의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    (식 중, A는 -O-, -S- 또는이고,
    B는 히드록실기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5알킬렌 기이고,
    T는 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이고,
    R은
    - 시아노 또는 히드록시메틸기,
    - 하기 화학식의 옥심기:
    R4-O-N=CH-
    (여기서, R4는 C1-C4알킬기임)
    - 하기 화학식 a의 카르복실기:
    <화학식 a>
    (여기서, R5는 수소 또는 알칼리 금속 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기이거나, R5는 하기 화학식 (a-1)의 기를 나타냄:
    <화학식 a-1>
    여기서, r은 1 내지 4임)
    - 하기 화학식 b의 카르복실기:
    <화학식 b>
    (여기서, R'5는 C1-C4알킬기로 임의로 N-치환된 피페리디닐기 또는 하기 화학식 c 또는 d의 기 중 하나이고:
    <화학식 c>
    <화학식 d>
    여기서, 서로 같거나 다를 수 있는 R6및 R7은 C1-C4알킬기를 나타내고, R8은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬렌기를 나타내고, R9는 수소, 알칼리 금속 원자 또는 C1-C4알킬기를 나타냄)
    - 하기 화학식 e의 아미노카르보닐기:
    <화학식 e>
    (여기서, R10은 수소, C1-C4알킬, 히드록실 또는 아미노기, 상기 화학식 c의 기 또는 하기 화학식 f 또는 g의 기 중 하나를 나타내고:
    <화학식 f>
    <화학식 g>
    여기서, R11은 화학식 a의 기를 나타내고, R12는 C1-C6알킬렌 라디칼을 나타냄)
    - 하기 화학식 h의 기
    <화학식 h>
    (여기서, R13및 R14는 서로 같거나 다를 수 있고, C1-C4알킬 라디칼 또는 C1-C4히드록시알킬기를 나타냄)
    - 하기 화학식 j, k 또는 l의 기 중 하나를 나타내고,
    <화학식 j>
    <화학식 k>
    <화학식 l>
    R1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 하기 화학식 m의 기이고;
    <화학식 m>
    -(CH2)p-R11
    (여기서, R11은 상기와 같은 의미를 갖고, p는 1 내지 4임)
    Am은 하기 화학식 Am1, Am2또는 Am3의 질소를 갖는 기를 나타내고;
    <화학식 Am1>
    <화학식 Am2>
    <화학식 Am3>
    R2는 수소, 히드록실기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기, 화학식 m의 기, C3-C6시클로알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R3은 히드록실기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, 화학식 m의 기, 벤질기 또는 하기 화학식 n의 페닐기를 나타내고:
    <화학식 n>
    R16, R17및 R18은 서로 같거나 다를 수 있고, 수소, 또는 히드록실, 니트로, 아미노, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬설폰아미도기를 나타내고,
    R19는 수소, C1-C5알킬기, 디페닐메틸기, 모노-, 디- 또는 트리메틸페닐기, 모노-, 디- 또는 트리메톡시페닐기, 화학식 a의 기, 화학식 b의 기 또는 화학식 c의 기를 나타내고,
    m 및 n은 0 또는 1이고,
    R2및 R3는 함께 합쳐서 히드록실기, 화학식 a의 기 또는 화학식 m의 기로 임의로 치환되고 임의로 -O-가 사이에 들어갈 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C3-C10알킬렌기를 나타내고,
    W, W' 및 Z는
    - W 및 W'가 서로 같으며 CH를 나타내는 경우, Z는 -O- 또는 -S-를 나타내고,
    - W가 CH이고, W'가 C-R20인 경우, Z는를 나타내고,
    R20및 R21은 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐 원자, C1-C4알킬 라디칼, 또는 C1-C4알콕시 라디칼을 나타내고,
    X는 -O- 또는 -S-를 나타내고,
    Y는 -CO- 또는 -CH2- 라디칼, 또는 하기 화학식 73의 라디칼을 나타내거나,
    <화학식 73>
    (여기서, R22는 수소, C1-C4알킬 라디칼 또는 하기 화학식 74의 아실 라디칼을 나타내고:
    <화학식 74>
    여기서, R23은 C1-C4알킬 라디칼을 나타냄)
    또는 Y는를 나타내고,
    R, R1및 Am 기의 조합은 0, 1 또는 2 개의 화학식 a의 기를 포함하는 것으로 이해되고, 이 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체는 각각의 이성질체 또는 그의 혼합물의 형태이고, 화합물 메틸 2-페닐-3-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)벤조일]-벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트는 제외된다.)
  2. 제1항에 있어서, R이 이소프로폭시카르보닐기를 나타내는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Am이 디에틸피페리디닐기를 나타내는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -CO- 라디칼을 나타내는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    가 벤조일 라디칼을 나타내는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    가 4-옥시벤조일 라디칼을 나타내는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사슬 A-B-Am이 4번 위치에 위치한 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 n-부틸이고, B가 프로필렌기이고, Am이 디에틸피페리디닐기인 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
  9. 제8항에 있어서, 디에틸피페리디닐기가 3,5-디에틸피페리디닐기인 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염이 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파모에이트, 숙시네이트, 헥사메이트, 비스메틸렌살리실레이트, 에탄디설포네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 신나메이트, 만델레이트, 시트라코네이트, 아스파르테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 이타코네이트, 글리콜레이트, p-아미노벤조에이트, 글루타메이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 테오필린아세테이트 염 및 라이신 또는 히스티딘 염을 포함하는 아미노산으로부터 형성된 염으로부터 선택되는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염이염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 설파메이트, 인산염 및 질산염으로부터 선택되는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
  12. 하기 화학식 2의 케톤 유도체를 염기성 시약의 존재 하에서 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고, 이렇게 얻은 유리 염기 형태의 화합물을 필요하다면 적절한 유기 또는 무기 산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 시아노 또는 히드록시메틸기, 화학식 k의 기, 또는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 화학식 a의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 2>
    (여기서, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기이고, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, A'는 OH, SH 또는 NH2를 나타내고, R'는 시아노 또는 히드록시메틸기, 화학식 k의 기 또는 -CO2R"5기 (여기서, R"5는 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼을 나타냄)를 나타냄)
    <화학식 3>
    R24-B-Am'
    (여기서, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타내고; B는 제1항에서와 같은 의미를 갖고; R24는 A가 -O- 또는 -S-를 나타내는 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있게 하는, 할로겐 원자, 또는 C1-C4알킬설포닐옥시 또는 C6-C10아릴설포닐옥시 라디칼을 나타내거나, 또는 A가 -NH-CO-를 나타내는 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻을 수 있게 하는 할로카르보닐기를 나타냄)
  13. 염기성 시약 또는 염기 형태인 과량의 하기 화학식 5의 아민의 존재 하에서 하기 화학식 4의 화합물을 임의로는 염의 형태인 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜서 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 이 염기를 필요하다면 적절한 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 제약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 시아노기, 화학식 k의 기, R4-O-N=CH-기, 또는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내는 화학식 a의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 4>
    (여기서, A, B, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, R"는 시아노기, 화학식 k의 기, R4-O-N=CH-기, 또는 R"5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬인 -CO2R"5기를 나타내고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)
    <화학식 5>
    H-Am'
    (여기서, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
  14. 하기 화학식 6의 화합물을 임의로는 루이스 산의 존재 하에서 하기 화학식 7의 할라이드와 반응시켜서 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 이 염기를 필요하다면 적절한 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 제약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 시아노기, R4-O-N=CH-기, R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내는 화학식 a의 기, 또는 화학식 k의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 6>
    (여기서, T 및 X는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R"는 시아노기, 화학식 k의 기, R4-O-N=CH-기, 또는 R"5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R"5기를나타내고, R'1은 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타냄)
    <화학식 7>
    (여기서, A, B, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
  15. 하기 화학식 9의 화합물을 포스겐과 반응시켜서 원하는 화합물을 염산염의 형태로 얻고, 필요하다면 염산염을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 카르보네이트와 같은 염기성 시약으로 처리하여 원하는 유리 염기 형태의 화합물을 얻고, 이 염기를 필요하다면 유기 또는 무기산과 반응시켜서 제약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 화학식 j의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 9>
    (여기서, A, B, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
  16. 하기 화학식 10의 화합물을 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아미노 작용기의 보호 후, 카르보닐디이미다졸 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에서 하기 화학식 11의 알콜과 반응시키고, 그 후, 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 이 염기를 필요하다면 적절한 유기 또는 무기산으로처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 R'5가 1급 디알킬아미노알킬 유형의 화학식 c의 기인 화학식 b의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 10>
    (여기서, A, B, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
    <화학식 11>
    (여기서, R6및 R7은 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R8은 직쇄 C1-C8알킬렌기를 나타냄)
  17. 하기 화학식 10의 화합물을 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아미노 작용기의 보호 후, 할로겐화제와 반응시켜서 아실 할라이드를 생성시키고, 이어서 하기 화학식 11의 알콜로 처리한 후, 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 원하는 화합물을 히드로할라이드 형태 또는 화학식 10의 화합물이 과량인 경우 유리 염기 형태로 얻고, 이 히드로할라이드를 필요하다면 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 카르보네이트와 같은 염기성 시약으로 처리하여 유리 염기 형태의 원하는 화합물을 얻고, 이렇게 생성된 유리 염기를, 필요하다면 적절한 유기 또는 무기산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 R'5가 2급 또는 3급 디알킬아미노알킬 유형의 화학식 c의 기인 화학식 b의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 10>
    (여기서, A, B, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
    <화학식 11>
    (여기서, R6및 R7은 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R8은 2급 또는 3급 C2-C6알킬렌기를 나타냄)
  18. 하기 화학식 10의 화합물을 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 할로겐화제와 반응시켜 아실 할라이드를 생성시키고,이어서 이를 하기 화학식 12의 알콜로 처리하고, 그 후 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 원하는 화합물을 히드로할라이드 형태 또는 화학식 10의 화합물이 과량인 경우 유리 염기 형태로 얻고, 히드로할라이드를 필요하다면 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 카르보네이트와 같은 염기성 시약으로 처리하여 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 그 후, 이렇게 생성된 유리 염기를 필요하다면 적절한 유기 또는 무기산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 화학식 a의 기, 또는 R'5가 C1-C4알킬기로 임의로 N-치환된 피페리디닐기 또는 R'5가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 d의 기인 화학식 b의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 10>
    (여기서, A, B, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
    <화학식 12>
    R'"5-OH
    (여기서, R'"5는 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기 또는 R'5가 C1-C4알킬기로 임의로 N-치환된 피페리디닐기 또는 R'5가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 d의 기인 화학식 b의 기를 나타냄)
  19. 하기 화학식 10의 화합물을 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 할로겐화제와 반응시켜서 아실 할라이드를 생성시키고, 이어서 하기 화학식 13의 화합물로 처리한 후, 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 R10이 화학식 f의 기 (여기서, R11은 R5이 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 화학식 a의 기를 나타냄)인 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 필요하다면 이렇게 생성된 유리 염기를 적절한 유기 또는 무기산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고,R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 R10이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 f의 기인 화학식 e의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 10>
    (여기서, A, B, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
    <화학식 13>
    (여기서, R5"는 C1-C10알킬 라디칼 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼을 나타냄)
  20. 하기 화학식 10의 화합물을 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 할로겐화제와 반응시켜 아실 할라이드를 얻고, 이어서 이를 하기 화학식 14 또는 15의 아민으로 처리하고, 그 후, 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하고, 임의로 염기 처리 후에, 원하는 화학식 1의 화합물을 히드로할라이드 형태 또는 화학식 10의 화합물이 과량인 경우 유리 염기 형태로 얻고, 히드로할라이드를 필요하다면 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 카르보네이트와 같은 염기성 시약으로 처리하여 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 필요하다면, 이 염기를 적절한 유기 또는 무기산과 반응시켜서 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 R10이 C1-C4알킬기, 아미노기 또는 화학식 c의 기인 화학식 e의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 10>
    (여기서, A, B, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
    <화학식 14>
    <화학식 15>
    (여기서, R6, R7및 R8은 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'10은 C1-C4알킬 또는 아미노 라디칼을 나타냄)
  21. 하기 화학식 10의 화합물을 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 산 스캐빈저의 존재 하에서 하기 화학식 16의 화합물의 염과 반응시키고, 그 후, 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 유리염기 형태로 R10이 화학식 g의 기 (여기서, R11은 R5가 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 화학식 a의 기를 나타냄)인 원하는 화합물을 얻고, 이렇게 생성된 유리 염기를, 필요하다면 적절한 유기 또는 무기산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 R10이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 g의 기인 화학식 e의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 10>
    (여기서, A, B, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는)R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
    <화학식 16>
    (여기서, R12는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'11은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼을 나타냄)
  22. 하기 화학식 10의 화합물을 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 할로겐화제와 반응시켜서 아실 할라이드를 얻고, 이어서 이를 하기 화학식 17의 아민으로 처리하고, 그 후 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 원하는 화합물의 염을 얻고, 이를 적절한 염기성 시약으로 처리하여 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 이렇게 생성된 유리 염기를, 필요하다면 유기 또는 무기산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 화학식 h의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 10>
    (여기서, A, B, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
    <화학식 17>
    (여기서, R13및 R14는 제1항에서와 같은 의미를 가짐)
  23. 하기 화학식 10의 화합물을 Am'가 R2가 수소인 화학식 Am1의 기를 나타내는 경우 아민 작용기의 보호 후, 산 스캐빈저 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재 하에서 벤질옥시아민의 염과 반응시키고, 그 후 필요하다면, 생성된 화합물의 보호기를 제거하여 벤질옥시아미노카르보닐 유도체를 얻고, 이를 적절한 촉매의 존재하에서 수소화시켜서 유리 염기 형태로 원하는 화합물을 얻고, 필요하다면 이를 적절한 유기 또는 무기산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 R10이 히드록실기인 화학식 e의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 10>
    (여기서, A, B, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의기를 나타냄)
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트로 처리함으로써 아민 작용기를 보호하고, 2급 아민으로 처리함으로써 보호기를 제거시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 하기 화학식 18의 화합물을 강산의 존재하에서 가수분해시켜서 유리 염기 형태로 원하는 화합물을 얻고, 필요하다면 이 염기를 적절한 유기 또는 무기산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 R10이 수소인 화학식 e의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 18>
    (여기서, A, B, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
  26. 하기 화학식 18의 화합물을 트리부틸아지도틴과 반응시켜서 유리 염기 형태로 원하는 화합물을 얻고, 필요하다면 이 염기를 적절한 유기 또는 무기산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기가 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아니고, R이 화학식 l의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 18>
    (여기서, A, B, T, X, W, W' 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R'1은C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 제1항에 정의된 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내거나, 또는 Am'는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기 또는 C1-C4알킬설폰아미도기가 아닌 제1항에 정의된 화학식 Am3의 기를 나타냄)
  27. 하기 화학식 19의 니트로 화합물을 적절한 촉매의 존재 하에서 수소화시켜서 유리 염기 형태로 원하는 화합물을 얻고, 필요하다면 이를 적절한 유기 또는 무기 산과 반응시켜서 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, Am이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기인 화학식 Am1의 기를 나타내거나 또는 Am이 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기인 화학식 Am3의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 19>
    (여기서, A, B, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R은 제1항에서와 같은 의미를 갖지만 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'1은 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고 R16및(또는) R17및(또는) R18이 니트로기인 화학식 Am1의 기를 나타내거나 또는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 니트로기인 화학식 Am3의 기를 나타냄)
  28. 하기 화학식 20의 아미노 화합물을 임의로 산 수용체의 존재 하에서 하기 화학식 21의 할라이드 또는 하기 화학식 22의 무수물과 반응시킴으로써 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 필요하다면 이를 적절한 유기 또는 무기산과 반응시켜서 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO- 기이고, R1이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, Am이 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고 R16및(또는) R17및(또는) R18이 C1-C4알킬설폰아미도기인 화학식 Am1의 기를 나타내거나 또는 Am이R16및(또는) R17및(또는) R18이 C1-C4알킬설폰아미도기인 화학식 Am3의 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 20>
    (여기서, A, B, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, R은 제1항에서와 같은 의미를 갖지만 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고, R'1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 벤질기, 또는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않는 화학식 m의 기를 나타내고, Am'2는 카르복실기 또는 알칼리 금속 카르복실레이트기를 포함하지 않고 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기인 화학식 Am1의 기를 나타내거나 또는 R16및(또는) R17및(또는) R18이 아미노기인 화학식 Am3의 기를 나타냄)
    <화학식 21>
    Hal-SO2-R'16
    <화학식 22>
    (R'16SO2)2O
    (여기서, R'16은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬 라디칼을 나타냄)
  29. 하기 화학식 23의 화합물을 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에서 비누화시킴으로써 R, R1및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 중 1 또는 2 개가 -CO2R5기 (여기서, R5는 알칼리 금속 원자임)를 포함하는 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 필요하다면 이 화합물을 강산으로 처리하여 R5가 수소인 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 필요하다면 이렇게 형성된 유리 염기를 적절한 유기 또는 무기산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO-기를 나타내고, R, R1및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 중 1 또는 2개가 R5가 수소 또는 알칼리 금속 원자인 -CO2R5기를 포함하고 나머지 다른 기(들)는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼인 -CO2R5기가 아닌 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 23>
    (여기서, A, B, R, R1, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, Am'3는 제1항에 정의한 바와 같은 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내고, R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기는 이 중의 1 또는 2개가 -CO2R"5기 (여기서, R"5는 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼임)를 포함하고, 나머지 다른 기(들)는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼인 -CO2R5기가 아님)
  30. 하기 화학식 24의 화합물을 적절한 촉매의 존재 하에서 수소화하거나, 또는 하기 화학식 25의 화합물을 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 가수분해함으로써, R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기의 2 개 중 하나는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R5기를 포함하고, 다른 하나는 R5가 수소인 -CO2R5기를 포함하는 화학식 1의 원하는 화합물을 생성시키고, 이러한 화합물들을 필요하다면 적절한 염기성 시약으로 처리하여 R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기의 2 개 중 하나는 R5가 알칼리 금속 원자인 -CO2R5기를 포함하고, 다른 하나는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R5기를 포함하는 화학식 1의 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 이러한 화합물들 그 자체를 필요하다면 강산으로 처리하여 R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기의 2 개 중 하나는 카르복실기를 포함하고, 다른 하나는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R5기를 포함하는 원하는 화학식 1의 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 이렇게 형성된 유리 염기를 필요하다면 적절한 유기 또는 무기산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO-기를 나타내고, R, R1및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기의 2 개 중 1 개는 R5가 수소 또는 알칼리 금속 원자인 -CO2R5기를 포함하고, 다른 하나는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R5기를 포함하고, 세번째 기는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R5기가 아닌 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 24>
    (여기서, A, B, R, R1, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, Am'4는 제1항에 정의한 바와 같은 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내고, R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 중 하나는 R"5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R"5기를 포함하고 다른 하나는 벤질옥시카르보닐기를 포함하고, 세번째 기는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R5기가 아님)
    <화학식 25>
    (여기서, A, B, R, R1, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, Am'5는 제1항에 정의한 바와 같은 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내고, R, R1, 및 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 중 하나는 R"5가 상기와 같은 의미를 갖는 -CO2R"5기를 포함하고 다른 하나는 t-부톡시카르보닐기를 포함하고, 세번째 기는 R5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬기인 -CO2R5기가 아님)
  31. Y가 -CO-기를 나타내고, R이 시아노기를 나타내고, A, B, R1, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖고, Am은 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기를 나타내고, R1, 화학식 Am1의 기 및 화학식 Am2의 기 중 하나는 R"5가 C1-C10알킬 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼인 -CO2R"5기를 포함하는 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 트리부틸틴 옥시드로 처리하여 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 필요하다면 이 염기를 유기 또는 무기산과 반응시켜 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CO-기를 나타내고, R이 시아노기를 나타내고, R1, 화학식 Am1의 기 또는 화학식 Am2의 기 중 1 개는카르복실기를 포함하는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
  32. Y는 -CO-기를 나타내고, A, B, Am, R, R1, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖는 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 알칼리 금속 보로히드리드에 의해 환원시켜서 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 필요하다면 이 염기를 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는,
    Y가기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
  33. Y는 -CHOH-기를 나타내고 A, B, Am, R, R1, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖는 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 알칼리 금속 알콕시드와 반응시킨 후, 하기 화학식 26의 할라이드와 반응시킴으로써 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 필요하다면 이 염기를 유기 또는 무기산과 반응시켜서 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는,
    Y가 R22가 C1-C4알킬 라디칼인기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 26>
    R23-Hal
    (여기서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R23은 C1-C4알킬 라디칼을 나타냄)
  34. Y는 -CHOH-기를 나타내고 A, B, Am, R, R1, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖는 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 27의 아실 할라이드와 반응시킴으로써 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 필요하다면 이 염기를 유기 또는 무기산과 반응시켜서 제약학적으로 허용가능한 염을 얻는 것을 특징으로 하는,
    Y가기 (여기서, R22는 R23이 C1-C4알킬 라디칼인 화학식 -CO-R23의 아실 라디칼을 나타냄)를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
    <화학식 27>
    (여기서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R23은 C1-C4알킬 라디칼을 나타냄)
  35. Y가 -CHOH-기를 나타내고, A, B, Am, R, R1, T, W, W', X 및 Z는 제1항에서와 같은 의미를 갖는 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 알칼리 금속 보로히드리드에 의해 환원시킴으로써 원하는 화합물을 유리 염기 형태로 얻고, 필요하다면 이 염기를 적절한 유기 또는 무기산과 반응시켜서 제약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는, Y가 -CH2- 기를 나타내는 제1항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
  36. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 제품.
  37. 활성 성분으로서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 1 이상의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 적절한 부형제 또는 제약 비히클과 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 또는 수의학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 심혈관계의 병리학적 증후군을 치료하기 위한 제약 또는 수의학적 조성물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 협심증, 고혈압, 심방 부정맥, 심실 또는 상실성 부정맥, 뇌 순환 부전증, 심부전, 심부전에 의한 합병증일 수 있는 심근 경색의 치료, 또는 경색후 사망의 예방을 위한 제약 또는 수의학적 조성물.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 활성성분을 50 내지 500 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 또는 수의학적 조성물.
  41. 심혈관계의 병리적 증후군을 치료하기 위한 의약 제품의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 1 이상의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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