SK2122003A3 - Aminoalkoxybenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same - Google Patents
Aminoalkoxybenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same Download PDFInfo
- Publication number
- SK2122003A3 SK2122003A3 SK212-2003A SK2122003A SK2122003A3 SK 2122003 A3 SK2122003 A3 SK 2122003A3 SK 2122003 A SK2122003 A SK 2122003A SK 2122003 A3 SK2122003 A3 SK 2122003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkali metal
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 421
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 108
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 93
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 89
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 80
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- -1 diethylpiperidyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 39
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 22
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N Tributyltin oxide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)O[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical class OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical class C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical class NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 claims 2
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WBDPHWBGJQIYDK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenyl-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1SC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 WBDPHWBGJQIYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 252
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 48
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 45
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 45
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 19
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 9
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ADXDNINQBWKXSI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(O)=O)C=C12 ADXDNINQBWKXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 6
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 6
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 6
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 4
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 4
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 4
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-chloropropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCCl ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 4
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUTBAPLQSJIXOY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 JUTBAPLQSJIXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQMQWUPBCZXTAX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C#N)C=C12 RQMQWUPBCZXTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGZSVBBLLGZHSF-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethylpiperidine Chemical group CCC1(CC)CCNCC1 DGZSVBBLLGZHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMXMSNDPWWXYCW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 SMXMSNDPWWXYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- XTTIWMDYLXGGHR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XTTIWMDYLXGGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTWXSZIQNTUNKR-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OC=CC2=C1 GTWXSZIQNTUNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDOIGWICBLEMHC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formyl-4-methoxycarbonylphenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1C=O FDOIGWICBLEMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISCMYCPBBQUMPT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-bromopropoxy)benzoyl]-2-butyl-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C=O)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 ISCMYCPBBQUMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUZQQIPZESHNMG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUZQQIPZESHNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N Methyl anthranilate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLBXZZOFEUAEOM-UHFFFAOYSA-N Vanillinsaeure-isopropylester Natural products COC1=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C1O LLBXZZOFEUAEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJLDCFFSKPZUFY-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-3-[2-[4-[2-(dibutylamino)ethoxy]phenyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-1-benzofuran-5-yl]methanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C1(C=2C3=CC(CO)=CC=C3OC=2CCCC)OCCO1 GJLDCFFSKPZUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCGKONUFZBFRDA-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-(hydroxymethyl)-1-benzofuran-3-yl]-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(CO)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 MCGKONUFZBFRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBXOIWRQTHNELQ-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-(hydroxymethyl)-1-benzofuran-3-yl]-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(CO)C=C12 JBXOIWRQTHNELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- OMJPRZXWFZPNGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 OMJPRZXWFZPNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGZGZYXBINGIHF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 DGZGZYXBINGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWRCJLJJIXYLNV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1O BWRCJLJJIXYLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FATHYSFNSPFQCT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(3-bromopropoxy)benzoyl]-2-butyl-1-benzofuran-6-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 FATHYSFNSPFQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRHUCOOOKKHTOT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-cyano-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-2-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCC(=O)OC)OC2=CC=C(C#N)C=C12 FRHUCOOOKKHTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADSJCWKOKYOJSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ADSJCWKOKYOJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- NBXOKFDATKQLMD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromohexanoate Chemical compound CCCCC(Br)C(=O)OC(C)(C)C NBXOKFDATKQLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGLNSLKJTBBTKX-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-1-benzofuran-5-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 OGLNSLKJTBBTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRHMTZYADABJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)butan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCC(N)CC1=CC=C2OCOC2=C1 LFRHMTZYADABJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSFMZAZELWTHL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3,5-diethylpiperidine Chemical compound CCC1CC(CC)CN(CCCl)C1 PQSFMZAZELWTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOJMKYXRNWLMJS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(dicyclohexylmethyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCl)CCN1C(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WOJMKYXRNWLMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWBJXYQHQCVZHS-UHFFFAOYSA-N 1-(dicyclohexylmethyl)piperazine Chemical compound C1CCCCC1C(N1CCNCC1)C1CCCCC1 KWBJXYQHQCVZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLBDLDNTMMZHL-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2OC=CC2=C1 LLLBDLDNTMMZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHILIQFOBNARN-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2 QMHILIQFOBNARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLHISLQJGXQCV-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethylpiperidine Chemical compound CCC1CCC(CC)NC1 IZLHISLQJGXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCASKYGFOUMPHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diethylpiperidin-1-yl)ethanol Chemical compound CCC1CC(CC)CN(CCO)C1 FCASKYGFOUMPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEJWGVEYRTRLC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyano-2-formylphenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C#N)C=C1C=O YLEJWGVEYRTRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRSPBACVZXQVPL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dicyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C1CCCCC1)C1CCCCC1 PRSPBACVZXQVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJOJAABIHXJKLM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonyl]amino]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)NC=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C=C12 ZJOJAABIHXJKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 2-bromohexanoic acid Chemical compound CCCCC(Br)C(O)=O HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOMCIGFFNJKILH-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 NOMCIGFFNJKILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAILKJOMQOMYJH-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-benzofuran-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2OC(CCCC)=CC2=C1 OAILKJOMQOMYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFUBJHGAMKKNQO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WFUBJHGAMKKNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOXYYSDDXLXJIX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 SOXYYSDDXLXJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBFFPNCQSCALMO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 LBFFPNCQSCALMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIROKNRALUBCAM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbohydrazide Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)NN)C=C12 IIROKNRALUBCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSNLUACOXEIGP-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(N)=O)C=C12 TVSNLUACOXEIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOPXAOKAVWMEL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylic acid;2-(dimethylamino)ethanol;oxalic acid Chemical compound CN(C)CCO.OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(O)=O)C=C12 AYOPXAOKAVWMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODFSFRPGXMGPU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-n,n-diethyl-1-benzofuran-5-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)N(CC)CC)C=C12 NODFSFRPGXMGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZYTYPXPWNKGOE-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-n-hydroxy-1-benzofuran-5-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)NO)C=C12 YZYTYPXPWNKGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUNNFMNBVYSWOF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-n-phenylmethoxy-1-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)NOCC=3C=CC=CC=3)C=C12 YUNNFMNBVYSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGOVFBCXJXFLJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound OC=1OC2=C(C=1)C=C(C=C2)C(=O)N NEGOVFBCXJXFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHVWLTZHSFVUBC-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethylpiperidine Chemical group CCC1CNCC(CC)C1 QHVWLTZHSFVUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHXKKAUOKMTRIF-FRKSIBALSA-N 3-[(5s,8s,11s)-8-(4-aminobutyl)-5-(carboxymethylcarbamoyl)-16-nitro-7,10,13-trioxo-2-oxa-6,9,12-triazabicyclo[12.4.0]octadeca-1(14),15,17-trien-11-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C21 IHXKKAUOKMTRIF-FRKSIBALSA-N 0.000 description 1
- MBJMRJRRGWUXBX-UHFFFAOYSA-N 3-[5-cyano-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-2-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCC(O)=O)OC2=CC=C(C#N)C=C12 MBJMRJRRGWUXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AANCRDNQVCLPRI-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)NCCC(O)=O)C=C12 AANCRDNQVCLPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIANFGZFLCRDV-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1C=O PHIANFGZFLCRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDXZGCTGAWUFZ-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1C=O HJDXZGCTGAWUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXUZUBUHDIIJH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-butyl-5-(hydroxymethyl)-1-benzofuran-3-yl]-1,3-dioxolan-2-yl]phenol Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(CO)C=C2C=1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)OCCO1 CTXUZUBUHDIIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVXWEKLOLROBR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-tert-butyl-3-hydroxy-6-methylpyran-2,5-dione Chemical compound CC(C)(C)C1(C)OC(=O)C(O)=C(Br)C1=O GVVXWEKLOLROBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAONDNGLTPLRKO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-iodobenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1I XAONDNGLTPLRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCMSXBTVZTAFN-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-3-[2-[4-[2-(dibutylamino)ethoxy]phenyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-1-benzofuran-5-yl]methanol Chemical compound C1=CC(OCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C1(C=2C3=CC(CO)=CC=C3OC=2CCCC)OCCO1 LHCMSXBTVZTAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOZFOGUTGOCSE-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-(2h-tetrazol-5-yl)-1-benzofuran-3-yl]-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C=3NN=NN=3)C=C12 YKOZFOGUTGOCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXGKMQVPLQFEPL-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-benzofuran-3-yl]-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C=3ON=C(C)N=3)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXGKMQVPLQFEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYHQEZCMGFUGFN-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-2-butyl-1-benzofuran-5-yl]methanol Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(CO)C=C2C=1C1(C=2C=CC(OCCBr)=CC=2)OCCO1 JYHQEZCMGFUGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERPYISWAKIFTI-UHFFFAOYSA-N [4-(3-bromopropoxy)phenyl]-[2-butyl-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-benzofuran-3-yl]methanone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C=3ON=C(C)N=3)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 CERPYISWAKIFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- LWHGDVNLEOZNDB-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC3CCCCC3)C=C12 LWHGDVNLEOZNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 3-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCN XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLPDRIMFIXNBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromohexanoate Chemical compound CCCCC(Br)C(=O)OC YGLPDRIMFIXNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNKHVVIBNOGDF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-benzofuran-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1C(=O)OC KVNKHVVIBNOGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZIMQINEDHLMA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-benzofuran-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2OC(CCCC)=CC2=C1 FJZIMQINEDHLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTAOOTDMYMGDLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C=1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)OCCO1 HTAOOTDMYMGDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXBIQBIYGDIOO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-benzofuran-4-carboxylate oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCC=1OC2=CC=CC(C(=O)OC)=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 KDXBIQBIYGDIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSMQYKJTPKVISO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-[4-[2-[methyl-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]ethoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN(C)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JSMQYKJTPKVISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTYAQTBKVXJAPC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-[4-[3-(2,2-dimethylpropylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCNCC(C)(C)C)C=C1 UTYAQTBKVXJAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTXKRUPFCBIZES-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 HTXKRUPFCBIZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFJARFOACSBKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 YXFJARFOACSBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYUADCGZHOVPZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-6-methyl-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC=1OC2=CC(C)=C(C(=O)OC)C=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 JNYUADCGZHOVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJIJIZFXHXSGA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-cyano-1-benzofuran-2-yl)propanoate Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(CCC(=O)OC)=CC2=C1 DFJIJIZFXHXSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTDGMFSECDOJL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-2-butyl-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C=1C1(C=2C=CC(OCCBr)=CC=2)OCCO1 ICTDGMFSECDOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIUTURKRMZWOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(2-bromoethoxy)benzoyl]-2-butyl-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCBr)C=C1 RMIUTURKRMZWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNDRLRHRSMNGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(3-bromopropoxy)benzoyl]-2-butyl-1-benzofuran-4-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC(C(=O)OC)=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 DSNDRLRHRSMNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAVRTHNVMXSRA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(3-bromopropoxy)benzoyl]-2-butyl-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 OCAVRTHNVMXSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOURTLGERNUYMX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[2-(4-aminophenyl)ethyl-methylamino]ethoxy]benzoyl]-2-butyl-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN(C)CCC1=CC=C(N)C=C1 NOURTLGERNUYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNBSXFGVOBWAR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-cyano-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-2-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC=1OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RCNBSXFGVOBWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEMQQCJGDBJSOP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-cyano-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran-2-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC=1OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 SEMQQCJGDBJSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIPQHHGEXZIQX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F DZIPQHHGEXZIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- XODWAKYOWJPLIJ-WMPKNSHKSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[3-[(3s,5r)-3,5-diethylpiperidin-1-yl]propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCN1C[C@@H](CC)C[C@@H](CC)C1 XODWAKYOWJPLIJ-WMPKNSHKSA-N 0.000 description 1
- CIPWZLPJFIQXSJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-methoxy-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F CIPWZLPJFIQXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRSVIZLQPWVFPC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-hydroxy-3-iodobenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C(O)C(I)=C1 PRSVIZLQPWVFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových heterocyklických derivátov a spôsobu ich prípravy. Tieto zlúčeniny sú použiteľné ako liečivá na liečenie patologických syndrómov kardiovaskulárneho systému.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka najmä nových derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu všeobecného vzorca (1)
a ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorom
A znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu —NH—/
B znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou,
T znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R znamená kyanoskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu, oxím všeobecného vzorca
R-O-N=CH— v ktorom R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu všeobecného vzorca (a)
Π 5 (a) , —
v ktorom R5 znamená atóm vodíka alebo atóm alkalického kovu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo R5 znamená skupinu všeobecného vzorca (a-1)
(a-1), kde r znamená 1 až 4, karboxylovú skupinu všeobecného vzorca (b)
O —Lqr’ v ktorom R5 znamená piperidylovú skupinu prípadne N-substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo jednou zo skupín všeobecného vzorca (c) alebo (d)
R6
N-R3-/
R7 (c) alebo
O
S
R—O—OR-(d) , v ktorých R6 a R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, R8 znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R9 znamená atóm vodíka, atóm alkalického kovu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu všeobecného vzorca (e) (e) , v ktorom R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu alebo aminoskupinu, už uvedenú skupinu (c) alebo jednu zo skupín (f) alebo (g)
I alebo —R-R v ktorých R11 znamená už uvedenú skupinu
Rlz znamená alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca (h)
R13 iln z k
v ktorom R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami droxyalkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka, jednu zo skupín (j) alebo (k) alebo (1)
(j) (k) (1),
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalky4 lovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú alebo benzylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (m) (m) , v ktorom R11 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a p znamená 1 až 4,
Am znamená dusíkatú skupinu všeobecného vzorca (Am.-) alebo (Am2) alebo (Am3)
alebo
(Am1)
(Am3) , v ktorých
R2 znamená atóm vodíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou, skupinu (m) , cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,
R3 znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu (m) , benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu všeobecného vzorca (n)
R17 (n) kde substituenty Rie, R17 a R18, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, ni5 troskupinu, aminoskupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R19 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, difenylmetylovú skupinu, mono-, di- alebo trimetylfenylovú skupinu, mono-, di-, alebo trimetoxyfenylovú skupinu, skupinu (a), skupinu (b) alebo skupinu (c), m a n znamenajú 0 alebo 1,
R2 a R3 spoločne znamenajú nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou, skupinou (a) alebo skupinou (m) a prípadne prerušenú atómom kyslíka, tie alternatívy, kedy R2 a R3 sú od seba nezávislé alebo R2 a R3 spoločne vo všeobecnom vzorci Am1 znamenajú symbol
-L umiestnený medzi substituentami R2 a R3,
W, W' a Z znamenajú:
ak W a W', ktoré sú rovnaké, znamenajú skupinu CH, Z znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, ak W znamená skupinu CH a W' znamená skupinu C-R20, Z znamená skupinu
CH
R20 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru, atóm chlóru alebo aróm brómu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je merylová skupina, alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxylová skupina,
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,
Y znamená skupinu -CO- alebo skupinu -CH2- alebo zvyšok všeobecného vzorca (73)
OR22 — CH—( v ktorom R22 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo acylovú skupinu všeobecného vzorca (74) 0
--— R23 v ktorom R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo
Y znamená skupinu vzorca
H,CCH, 2I I 2
o. „o pričom sa rozumie, že v kombinácii tvorenej skupinami R, R1 a Am sú prítomné 0, 1 alebo 2 skupiny (a), tieto deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu vo forme jednotlivých izomérov alebo v ich zmesí, s vylúčením metyl-2-fenyl-3-[4-(2-piperid-l-yletoxy)benzoyl]ben zo[b]tiofén-6-karboxylátu vzorca (72).
Skupina výhodných zlúčenín podlá tohto vynálezu môže byť reprezentovaná zlúčeninami všeobecného vzorca (1), v ktorých buď R znamená izopropoxykarbonylovú skupinu alebo Am znamená dietylpi7 peridínovú skupinu.
Rovnako tak špecifickú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (1) tvoria zlúčeniny, v ktorých Y znamená skupinu -CO-.
Iná skupina výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (1) je rvorená zlúčeninami, v ktorých zvyšok
W-W'
znamená benzoylovú skupinu.
Rovnako tak špecifickú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (1) tvoria zlúčeniny, v ktorých zvyšok
znamená 4-oxybenzoylovú skupinu.
Rovnako tak zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých X
znamená atóm kyslíka, | sú výhodnými zlúčeninami, ako tie, | v | kto- | ||
rých reťazec | |||||
A-B- | Am | ||||
je umiestnený v polohe | |||||
Napokon zlúčeniny | všeobecného | vzorca (1), | v ktorých | R’ | zna- |
mená n-butylovú skupinu, B znamená | propylénovú | skupinu a | Am | zna- |
mená dietylpiperidinovú skupinu, najmä 3,5-dietylpiperidínovú skupinu, sa môžu tiež považovať za výhodné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu vyskytovať vo forme optických alebo geometrických izomérov, ako sú napríklad zlúčeniny, v ktorých Am znamená dietylpiperidinovú skupinu alebo v ktorých R znamená skupinu
R-O-N=CH—
Vynález sa preto týka tak individuálnych izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (1), ako aj ich zmesí, najmä racemických zmesí .
Vynález sa týka aj farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca (1) vzniknutých z organickej alebo anorganickej kyseliny.
Ako príklady organických solí tohto typu sa môžu uviesť oxalátv, maleáty, fumaráty, metánsulfonáty, benzoáty, askorbáty, pamoáty, sukcináty, hexamáty, bismetylénsalicyláty, etándisulfonáty, acetáty, propionáty, tartaráty, salicyláty, citráty, glukonáty, laktáty, maláty, cinamáty, mandeláty, citrakonáty, aspartáty, palmitáty, stearáty, itakonáty, glykoláty, p-aminobenzoáty, glutamáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a teofilínacetáty, a soli vzniknuté z aminokyselín, ako soli s lyzínom alebo histidínom.
Ako soli tohto typu s anorganickou kyselinou sa môžu uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, sulfamáty, fosfáty a nitráty.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyznačujú pozoruhodnými farmakologickými vlastnosťami, najmä antiarytmickými vlastnosťami, pretože sa dokázalo, že sú schopné potlačiť alebo preventívne brániť poruchám komorového a sieňového rytmu. Prevažná časť zlúčenín podľa tohto vynálezu má elektrofyziologické vlastnosti tried 1, 2, 3 a 4 vo Vaughan-Williamsovej klasifikácii, ktoré sú bradykardickými, antihypertenzívnymi a anti-α-andrenergickými a anti-p-andrenergickými vlastnosťami a ktoré sú nekompetitívne. Navyše prevažná časť zlúčenín sa vyznačuje aj antioxidačnými vlastnosťami, afinitou k σ-receptorom a schopnosťou zvyšovať NO syntézu.
Navyše tieto zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú inhibičnými vlastnosťami na rôzne hormonálne látky, ako sú napríklad angiotenzín II, arginínový vazopresín, neuropeptid Y alebo endotelín.
Tieto vlastnosti spôsobujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pokladať za veľmi užitočné pri liečení určitých patologických stavov kardiovaskulárneho systému, najmä pri liečení angíny pectoris, hypertenzie, arytmie, najmä sieňovej, komorovej alebo supraventrikulárnej arytmie, alebo cerebrálnej obehovej insuficiencie. Rovnako tak sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu používať pri liečení zlyhania srdca alebo infarktu myokardu eventuálne komplikovaného zlyhaním srdca alebo pri prevencii post infarktového úmrtia.
V protinádorovej oblasti sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu použiť ako potenciátory protinádorových prostriedkov.
Podľa toho sa tento vynález týka aj liečiv, ktoré sa vyznačujú tým, že obsahujú zlúčeninu odvodenú od benzofuránu alebo benzotiofénu alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ podľa vynálezu .
Vynález sa podľa toho týka aj farmaceutických alebo veterinárnych kompozícií, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s vhodnou prísadou alebo farmaceutickým nosičom.
V závislosti od vybraného spôsobu aplikácie sa denná dávka pre človeka s hmotnosťou 60 kg pohybuje medzi 2 a 2000 mg aktívnej látky, najmä medzi 50 a 500 mg aktívnej látky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu pripraviť podlá nasledovných metód:
I. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých
Y znamená skupinu -CO-,
R1 neobsahuje karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alka10 lického kovu,
Am znamená skupinu (Am1) alebo (Am2) a tieto skupiny neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am znamená skupinu (Am3) , v ktorej R15 a/alebo
R17 a/alebo R18 nie sú aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, sa môžu pripraviť:
A. Ak R znamená kyanoskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu, skupinu (a), v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu (k), reakciou v prítomnosti bázického činidla, ako je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu, derivátu ketónu všeobecného vzorca (2)
R'
O W-W' v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu karboxylovú skupinu alebo skupinu karboxylátu alkalického kovu, T, W, W', X a Z majú už uvedené významy, A' znamená hydroxylovú skupinu, tiolovú skupinu alebo aminoskupinu, R' znamená kyanoskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu, skupinu (k) alebo skupinu -CO2R5 , v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca (3)
R—B~ Am' v ktorom Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu alebo skupinu (Am3) , kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 nie sú aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, B má už uvedený význam a R24 znamená:
buď atóm halogénu, ako je napríklad atóm chlóru, alebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktoré umožňujú získať požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy, v ktorých A je atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo halogénkarbonylovú skupinu, ktorá umožňuje pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy, v ktorých A znamená skupinu vzorca
Zvyčajne sa reakcia uskutočňuje pri teplote varu rozpúšťadla alebo pri teplote nepresahujúcej 90 °C, pričom rozpúšťadlom je polárne rozpúšťadlo, ako je N,N-dimetylformamid, alebo ketón, ako je napríklad metyletylketón.
B. Ak R znamená kyanoskupinu, skupinu R4-O-N=CH-, skupinu (a), v ktorej R5 je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo skupina (k), reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (4)
v ktorom A, B, R1 , T, X, W, W' a Z majú už uvedený význam a R'' znamená kyanoskupinu, skupinu (k), skupinu R4-O-N=CH- alebo skupinu -CO2R5'', kde R5 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a
Hal znamená atóm halogénu, napríklad, atóm chlóru alebo atóm brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (5)
H~Am' (5) prípadne vo forme soli, napríklad vo forme hydrochloridu, kde Am' má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, pričom reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti bázického činidla, ako je hydroxid alkalického kovu alebc uhličitan alkalického kovu, alebo v prítomnosti nadbytku aminu všeobecného vzorca (5) vo forme bázy, a získajú sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy.
Všeobecne sa reakcia uskutočňuje pri teplote varu použitého rozpúšťadla, pričom rozpúšťadlom je polárne rozpúšťadlo, ako je N,N-dimetylformamid, acetonitril alebo metyletylketón, alebo nepoláme rozpúšťadle, ako je benzén alebo toluén.
C. Ak R znamená kyanoskupinu, skupinu R4-O-N=CH-, skupinu (a), v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu (k), reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (6)
R v ktorom R'', R1 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, s halogenidom všeobecného vzorca (7)
Hal v ktorom A, B, Am' W, W', Za Hal majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, pričom reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid hlinitý, chlorid ciničitý, chlorid železitý, trifluórmetánsulfonát strieborný, a získajú sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy.
Uvedená reakcia sa bežne uskutočňuje v nepolárnom rozpúš ťadle, ako sú halogenované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán alebo dichlóretán, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu použitého rozpúšťadla.
Alternatívne sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom Am znamená skupinu (Am1), kde R2 a R3 sú rôzne, prevedením sekundárneho amínu všeobecného vzorca (1) obsahujúceho skupinu (Am1) všeobecného vzorca -NH-R2 na terciárny amín reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (8)
Hal—R3 (8) , kde Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu, a RJ má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, pričom reakcia sa uskutočňuje pri teplote varu použitého rozpúšťadla v prítomnosti bázického činidla, ako sú hydroxidy alkalického kovu alebo uhličitany alkalického kovu, a získajú sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R znamená oxímovú skupinu všeobecného vzorca R4-O-N=CH-, sa môžu vyskytovať vo forme stereoizomérov.
Metódy opísané pod B. a C. umožňujú pripraviť deriváty oxímov vo forme zmesí izomérov. Tieto izoméry sa však môžu pripraviť v oddelenej forme použitím známych metód, ako je napríklad chromatografia alebo precipitácia.
D. Ak R znamená skupinu (j), reakciou, výhodne pri teplote varu rozpúšťadla, zlúčeniny všeobecného vzorca (9)
v ktorom A, B, T, W, W', X a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, s fosgénom, pričom sa získajú požadované zlúčeniny vše obecného vzorca (1) vo forme hydrochloridu, ktorý sa potom pripadne nechá reagovať s bázickým činidlom, ako je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu, a získajú sa tak požadované zlúčeniny vo forme volnej bázy.
Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu všeobecného vzorca (1), ktoré zodpovedajú aj všeobecnému vzorcu (10)
v ktorom A, Am',
B,
R1 , T, X, W, W' a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, sú sami osebe syntetickými medziproduktami na prípravu iných zlúčenín všeobecného vzorca znamená s kupinu —CO—, a
Am' znamená skupinu pričom tieto skupiny neobsahujú ani karboxylovú skupinu ktorej karboxylátu alkalického
R10 a/alebo R17 a/alebo skupinu ani kovu, alebo skupinu (Am3) , v R18 nie sú aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až atómami uhlíka, a kde R' neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani alkalického kovu.
skupinu karboxylátu
Na tento účel sa na prípravu požadovaných zlúčenín všeobecného vzorca (1) zo zlúčenín všeobecného vzorca (10) môžu použiť nasledovné metódy:
E. Ak R znamená skupinu (b), v ktorej R5 znamená skupinu (c) :
a) ak táto skupina (c) je primárneho dialkylaminoalkylového typu, zlúčenina všeobecného vzorca (10), po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu Am1, v ktorej R“ znamená atóm vodíka, sa nechá reagovať, výhodne v polárnom rozpúšťadle, ako je N, N-dimetylformamid, a bežne pri teplote medzi 30 a 50 °C, s alkoholom všeobecného vzorca (11)
R6
N-R8-OH /
R7 v ktorom R° a R7 majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a R3 je nerozvetvená alkylénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti karbonyldiimidazolu a
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu, a v prípade potreby sa vo vzniknutej zlúčenine odstráni ochranná skupina a získa sa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (1) vo forme volnej bázy;
b) v prípade, že táto skupina (c) je sekundárneho alebo terciárneho dialkylaminoalkylového typu, sa zlúčenina všeobecného vzorca (10), po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1), v ktorej R2 znamená atóm vodíka, nechá reagovať, výhodne v nepolárnom rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík, a vo všeobecnosti pri teplote varu použitého rozpúšťadla, s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, pričom vznikne acylhalogenid, ktorý sa potom nechá reagovať, výhodne pri teplote miestnosti, s alkoholom už uvedeného všeobecného vzorca (11), v ktorom R6 a R7 majú už uvedený význam a R8 znamená sekundárnu alebo terciárnu alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, a prípadne sa vo vzniknutej zlúčenine odstráni ochranná skupina a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (1) vo forme hydrohalogenidu alebo vo forme volnej bázy, ak zlúčenina všeobecného vzorca (10) je v nadbytku, a hydrohalogenid sa môže v prípade potreby nechať reagovať s bázickým činidlom, ako je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu, pričom vzniknú požadované zlúčeniny vo forme volnej bázy.
F. Ak R znamená buď skupinu (a) , v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo skupinu (b), v ktorej R5 znamená piperidylovú skupinu pripadne N-substituovanú alkylovou skupinou s až 4 atómami uhlíka alebo v ktorej R5 znamená skupinu (d) , ktorá neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, zlúčenina všeobecného vzorca (10), po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1) , v ktorej R2 je atóm vodíka, sa nechá reagovať, výhodne v halogenovanom uhľovodíku a vo všeobecnosti pri teplote varu použitého rozpúšťadla, s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, pričom vznikne acylhalogenid, ktorý sa potom nechá reagovať s alkoholom všeobecného vzorca (12)
R5—OH (12ď v ktorom R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu (b), v ktorej R5 znamená piperidylovú skupinu pripadne M-substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R5 znamená skupinu (d), ktorá neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, a prípadne sa vo vzniknutej zlúčenine odstráni ochranná skupina a získajú sa požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme hydrohalogenidu alebo vo forme voľnej bázy, ak zlúčenina všeobecného vzorca (10) je v nadbytku, a hydrohalogenid sa môže v prípade potreby nechať reagovať s bázickým činidlom, ako je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu, pričom vzniknú požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy.
G. Ak R znamená skupinu (e), v ktorej R10 znamená skupinu (f), ktorá neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, zlúčenina všeobecného vzorca (10), po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1) , v ktorej R2 znamená atóm vodíka, sa nechá reagovať, výhodne v halogenovanom uhľovodíku a vo všeobecnosti pri teplote varu rozpúšťadla, s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, pričom vznikne acylchlorid, ktorý sa potom nechá reagovať, výhodne pri teplote miestnosti, so zlúčeninou všeobecného vzorca (13)
v ktorom R5 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a pripadne sa vo vzniknutej zlúčenine odstráni ochranná skupina a získajú sa požadované zlúčeniny všeobecného vzorce (1) vo forme voľnej bázy, v ktorom R10 znamená skupinu (f), v ktorej R11 znamená skupinu (a), v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.
H. Ak R znamená skupinu (e), v ktorej R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo skupinu (c) , zlúčenina všeobecného vzorca (10), po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1) , v ktorej R2 znamená atóm vodíka, sa nechá reagovať, výhodne v halogenovanom uhľovodíku a bežne pri teplote varu rozpúšťadla, s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, pričom vznikne acylhalogenid, ktorý sa potom nechá reagovať, výhodne pri teplote miestnosti, s aminom všeobecného vzorca 14 alebo 15
alebo (14)
R6
N-R-NH,
R7 (15) , v ktorých R6, R7 a R8 majú rovnaké významy, ako sa už uviedli, a R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminoskupinu, a prípadne sa vo vzniknutej zlúčenine odstráni ochranná skupina a po prípadnom spracovaní s bázou sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (1) vo forme hydrohalogenidu alebo vo forme voľnej bázy, ak je zlúčenina všeobecného vzorca (10) v nadbytku, alebo sa prípadne hydrohalogenid môže nechať reagovať s bázickým činidlom, ako je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu, a získajú sa tak požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy.
I. Ak R znamená skupinu (e), v ktorej R10 znamená skupinu (g) neobsahujúcu žiadnu karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, zlúčenina všeobecného vzorca 10, po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1) , v ktorej R2 znamená atóm vodíka, sa nechá reagovať, výhodne v polárnom alebo nepolárnom rozpúšťadle, ako je N, N-dimetylformamid alebo halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, so soľou zlúčeniny všeobecného vzorca 16
O
HjN-r'^^OR' (16), v ktorom R12 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a R11 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je amín, napríklad trietylamín, a potom sa prípadne vo vzniknutej zlúčenine odstráni ochranná skupina a získajú sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy, kde R*° znamená skupinu (g), v ktorej R11 znamená skupinu (a) , v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.
J. Ak R znamená skupinu (h), zlúčenina všeobecného vzorca (10), po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, v prípade že.Am' znamená skupinu (Am1), v ktorej R2 znamená atóm vodíka, sa nechá reagovať, výhodne v halogenovanom uhľovodíku a bežne pri teplote varu rozpúšťadla, s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, pričom vznikne acylhalogenid, ktorý sa potom nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (17)
R13
HN \
(17) , v ktorom R13 a R14 majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a po prípadnom odstránení ochrannej skupiny sa získa soľ požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (1), ktorá sa nechá reagovať s vhodným bázickým činidlom, ako je uhličitan alkalického kovu, a získajú sa požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy.
K. Ak R znamená skupinu (e) , v ktorej R10 znamená hydroxylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca 10, po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, v prípade že Am' znamená skupinu (Am1), v ktorej R2 znamená atóm vodíka, sa nechá reagovať so soľou benzyloxyamínu, napríklad s hydrochloridom, v prítomnosti akceptora kyseliny, napríklad amínu, ako je trietylamín, a benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfátu, v ďalšej časti opisu uvádzaného ako BOP, a potom sa prípadne v získanej zlúčenine odstráni ochranná skupina a získajú sa benzyloxyaminokarbonylové deriváty, ktoré sa hydrogenujú v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládia na uhlí alebo platinovej černi, a získajú sa požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy.
V uvedených postupoch E. až K. sa chránenie aminoskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca 10, t. j. predpokladané chránenie, keď Am' znamená skupinu (Am1) , kde R2 znamená atóm vodíka, môže uskutočňovať napríklad reakciou so zlúčeninou umožňujúcou pripojenie skupiny, ktorá sa dá ľahko odstrániť, najmä reakciou s 9-fluorenylmetylchloroformiátom, a kde sa odstránenie ochrannej skupiny potom uskutočňuje reakciou so sekundárnym amincm, napríklad piperidínom alebo dietylamínom, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v N,N-dimetylformamide.
Iné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu použiť ako syntetické medziprodukty na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, najmä kyanoderivátov, ktoré zodpovedajú aj všeobecnému vzorcu (18)
(18) , v ktorom Am', A, B, R1 , T, W, W' X a Z majú už uvedený význam.
Nasledovné metódy vychádzajúce zo zlúčenín všeobecného vzorca (18) sa môžu použiť aj na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorých Y znamená skupinu -CO-, Am znamená skupinu (Am1) alebo (Am2) , kde táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo skupinu (Am3) , v ktorej R16 a/alebo R17 a/alebo R18 nie sú aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a v ktorých R1 neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, t. j.:
L. Ak R znamená skupinu (e), v ktorej R10 znamená atóm vodíka, zlúčenina všeobecného vzorca (18) sa hydrolyzuje v prítomnosti silnej kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová, a bežne pri teplote miestnosti, a získajú sa požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy.
M. Ak R znamená skupinu (1), zlúčenina všeobecného vzorca (18) sa nechá reagovať výhodne v aprotickom rozpúšťadle, ako je aromatický uhľovodík, napríklad benzén alebo toluén, a bežne pri teplote varu rozpúšťadla, s tributylazidocínom a získajú sa tak
požadované zlúčeniny všeobecného vzorca zy. | (1) vo | forme | voľnej bá- | |
II. | Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v | ktorých | ||
Y | znamená skupinu -CO-, | |||
R1 | neobsahuje ani karboxylovú skupinu alkalického kovu, | ani skupinu | karboxylátu | |
Am | znamená skupinu (Am1), ktorá neobsahuje | ani | karboxylovú |
skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a v ktorej R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamená aminoskupinu alebo alkylsulf ónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo Am znamená skupinu (Am3) , v ktorej R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamená aminoskupinu alebo alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, sa môžu pripraviť nasledovným spôsobom:
a) ak R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú aminoskupinu, hydrogenáciou, výhodne pri teplote miestnosti a pri normálnom tlaku, nitrozlúčeniny všeobecného vzorca (19)
v ktorom A, B, R1’, T, W, W', X a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, R má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, ale neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, a lún1 znamená skupinu (Am1) , ktorá neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a v ktorej skupiny R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú nitroskupiny, alebo skupinu (Am3) , v ktorej skupiny R16 a/alebo R17 a/alebo R13 znamenajú nitroskupiny, v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je Raneyov nikel, oxid platičitý alebo oxid paládnatý alebo zinok v kyseline chlorovodíkovej, a výhodne v polárnom rozpúšťadle, napríklad alkohole, a získajú sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme volnej bázy.
b) Ak skupiny R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (20)
v ktorom A, B, R1 , T, W, W', X a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, R má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, ale neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, a Am2 buď znamená skupinu (Am1) , ktorá neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a v ktorej skupiny R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú aminoskupiny, alebo skupinu (Am3) v ktorej skupiny R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú aminoskupiny, s halogenidom všeobecného vzorca (21)
Hal—SO—R16' (21) alebo anhydridom všeobecného vzorca (22) (R1 —SO2)2O (22)' kde R16 znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote miestnosti v organickom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, a prípadne v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je amín, napríklad trietylamín, a získajú sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy.
III. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých
Y znamená skupinu -C0-, kombinácia tvorená substituentami R, R1 a Am, presnejšie R, R1, a (Am1) alebo (Am2), obsahuje jednu alebo dve karboxylové skupiny alebo skupiny karboxylátu alkalického kovu, t. j. 1 alebo 2 už uvedené skupiny (a) , v ktorých R5 znamená atóm vodíka alebo atóm alkalického kovu, sa môžu pripraviť:
a) ak v zlúčenine všeobecného vzorca (1) jedna alebo dve skupiny R, R1, a (Am1) alebo (Am2) obsahujú skupinu -CO2R5, v ktorej R5 znamená atóm vodíka alebo atóm alkalického kovu, ostatné skupiny sú odlišné od skupiny -CO2R5, kde R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu atómami uhlíka, zmydelnením v prítomnosti bázického menovite hydroxidu alkalického kovu, napríklad sodného, zlúčeniny všeobecného vzorca (23) s 3 az 6 činidla, hydroxidu
(23) , v ktorom A, B, R, R1, T, W, W', X a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, Am3 znamená skupinu (Am1) alebo (Am2) , ako sa už uviedlo, a R, R1 a (Am1) alebo (Am2) sú také skupiny, že jedna alebo dve z nich obsahujú skupinu -CO2R5 , v ktorej R5 má už uvedený význam, a ostatné skupiny sú odlišné od skupiny -CO2R5, kde R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy, v ktorom jedna alebo dve skupiny R, R1 a (Am1) alebo (Am2) obsahujú skupinu -CO2R5, v ktorej R5 znamená atóm alkalického kovu, a táto zlúčenina sa prípadne nechá reagovať so silnou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, a získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy, v ktorom R5 znamená atóm vodíka. Avšak v prípade, že v tejto zlúčenine všeobecného vzorca (1) R znamená kyanoskupinu a jedna zo skupín R1, (Am1) alebo (Am2) znamená karboxylovú skupinu, môže sa takisto reakciou s tributylcínoxidom previesť zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorej Y znamená skupinu -CO- a A, B, T, W, W', X a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, R je kyanoskupina a R1, (Am1) a (Am2) sú také skupiny, že jedna z nich znamená skupinu -CO2R5 , v ktorej R5 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, pričom vzniknú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy.
b) ak v zlúčenine všeobecného vzorca (1) jedna alebo dve skupiny R, R1, (Am1) alebo (Am2) obsahujú skupinu -CO2R3, v kto/ej R5 znamená atóm vodíka alebo atóm alkalického kovu, a ostatné skupiny obsahujú skupinu -CO2R5, v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a tretia skupina je odlišná od skupiny -CO2R3, v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, buď hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (24)
v ktorom A, B, R, R1 T, W, W', X a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, Am4 znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ktoré majú už uvedený význam, a R, R1 a (Am1) a (Am2) sú také skupiny, že jedna z nich znamená skupinu -CO2R5 , v ktorej R5 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a iná znamená benzyloxykarbonylovú skupinu a tretia skupina je odlišná od skupiny -CO2R5, v ktorej R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládia na uhlí alebo platinovej černe, a výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla;
alebo hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (25)
(25) , v ktorom A, B, R, R1 T, W, W', X a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, Am5 znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ktoré majú už uvedený význam, a R, R1 a (Am1) a (Am2) sú také skupiny, že jedna z nich znamená skupinu -CO2R5 , v ktorej R5 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, iná znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu, a tretia skupina je odlišná od skupiny -CO2R5, v ktorej R: znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej a výhodne v organickom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, čo umožňuje pripraviť požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom jeden alebo dva zo substituentov R, R' a (Am1) alebo (Am2) sú také, že jeden z nich znamená skupinu -CC2R;, v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a ostatné značia skupinu -CO2R:>, v ktorej R5 znamená atóm vodíka, t. j. karboxylovú skupinu, pričom sa tieto zlúčeniny prípadne môžu nechať reagovať s vhodným bázickým činidlom, napríklad hydroxidom alkalického kovu, pričom vzniknú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy, v ktorom jeden alebo dva zo substituentov R, R1 a (Am1) alebo (Am2) znamenajú skupinu -CO2R5, v ktorej RD znamená atóm alkalického kovu, a iný znamená skupinu -CC-R, v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom tieto zlúčeniny sa pripadne môžu nechať reagovať so silnou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy, v ktorom jedna alebo dve zo skupín R, R1 a (Am1) alebo (Am2) znamenajú karboxylovú skupinu a ostatné skupiny znamenajú skupinu -CO2R5, v krcrej R~ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.
IV. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v ktorých Y znamená skupinu
OR22
I — CH— sa môžu pripraviť nasledovným spôsobom:
a) ak substituent R22 znamená atóm vodíka, redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -C0-, borohydridom alkalického kovu, ako je borohydrid sodný, a výhodne v rozpúšťadle, ako je alkohol alebo éter, a získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme volnej bázy,
b) ak substituent R22 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo acylovú skupinu všeobecného vzorca -CO-R23, reakciou takto vzniknutého sekundárneho alkoholu, t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -CHOH-, buď s hydroxidom alkalického kovu a potom s halogenidom všeobecného vzorca (26) v ktorom Hal a R23 majú už uvedený význam, alebo s acylhalogenidom všeobecného vzorca (27)
O
Hal—W—R 23 (27) , v ktorom Hal a R23 majú už uvedený význam, pričom reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je pyridín, a získajú sa požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme volnej bázy.
V závislosti od štruktúry východiskového materiálu sa redukciou môžu pripraviť zmesi zlúčenín. Tieto zlúčeniny sa môžu zo zmesi separovať bežne známymi technikami, ako je napríklad elučná chromatografia.
V. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v ktorých Y znamená skupinu -CH2- sa výhodne môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -CHOH-, borohydridom alkalického kovu, ako je borohydrid sodný, v prítomnosci kyseliny trifluóroctovej a výhodne v rozpúšťadle, ako je alkohol, éter alebo halogenovaný uhľovodík, a získajú sa požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy.
Všeobecne sa redukcia zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorých Y znamená skupiny -CO- alebo -CHOH-, uskutočňuje pri teplote od -10 do +10 °C, výhodne pri teplote 0 ’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) získané použitím ktorejkoľvek z metód vo forme voľnej bázy sa môžu následne previesť na farmaceutický prijateľné soli reakciou s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, napríklad kyselinou šťaveľovou, kyselinou maleínovou, kyselinou fumarovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou askorbovou, kyselinou pamoovou, kyselinou jantárovou, kyselinou hexámovou, kyselinou bismetylénsalicylovou, kyselinou etándisuifónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou vínnou, kyselinou salicylovou, kyselinou citrónovou, kyselinou glukónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jablčnou, kyselinou škoricovou, kyselinou mandľovou, kyselinou citrakonovou, kyselinou aspartovou, kyselinou palmitovou, kyselinou stearovou, kyselinou itakonovcu, kyselinou glykolovou, kyselinou p-aminobenzoovou, kyselinou glutámovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou alebo kyselinou teofylínoctovou, alebo s lyzínom alebo histidínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2) v ktorých R' znamená kyanoskupinu alebo skupinu -CO2R5 , ako aj zlúčeniny všeobecného vzorca (4), v ktorých R'' znamená kyanoskupinu alebo skupinu -CO2R5 , sa môžu pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (28)
(28) , v ktorom R' znamená kyanoskupinu alebo skupinu -CO2R° a R- , Ta X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, sa nechajú reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (29)
Hal
O
II
(29) , v ktorom W, W', Za Hal majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a R25 znamená metoxylovú skupinu, acetyltioskupinu alebo nitroskupinu alebo skupinu -A-B-Hal, v ktorej A, B a Hal majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu železitého, chloridu ciničitého alebo chloridu hlinitého, ako katalyzátora, a v rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík, a získa sa tak ketón všeobecného vzorca (30)
(30) , v ktorom R' znamená kyanoskupinu alebo skupinu -CC^R3 a R1 , T, W, W',X, Z a R25 majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a získajú sa tak:
v prípade, že R25 znamená skupinu -A-B-Hal, požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (4), v prípade, že R25 znamená metoxylovú skupinu, sa zlúčeniny
O-demetylujú v prítomnosti vhodného činidla, ako je pyridín hydrochlorid, bromid boritý alebo chlorid hlinitý, a získajú sa tak zlúčeniny všeobecného vzorca (2) , v ktorom A' znamená hydroxylovú skupinu, v prípade, že R25 znamená acetyltioskupinu, sa zlúčeniny nechajú reagovať s vhodným bázickým činidlom, ako je hydroxid alkalického kovu, pričom vzniknú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (2), v ktorom A znamená tioskupinu, v prípade, že R25 znamená nitroskupinu, sa zlúčeniny redukujú hydrogenáciou v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je paládium na uhlí, a získajú sa tak zlúčeniny všeobecného vzorca (2), v ktorom A' znamená aminoskupinu.
Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (2), v ktorých A' znamená hydroxylovú skupinu a R' znamená kyanoskupinu alebo skupinu -CO2R5 môžu získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca (28), ktorá sa nechá reagovať s fosgénom a potom so zlúčeninou všeobecného vzorca (31)
v ktorom W, W' a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, pričom reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je napríklad chlorid hlinitý alebo chlorid ciničitý, pričom vzniknú ketóny všeobecného vzorca (30), v ktorých R25 znamená metoxylovú skupinu.
Takto vzniknuté ketóny všeobecného vzorca (30) sa potom O-demetylujú v prítomnosti vhodného činidla, ako je pyridín hydrochlorid, bromid boritý alebo chlorid hlinitý, pričom vzniknú požadované zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2), v ktorých A' znamená hydroxylovú skupinu a R' znamená hydroxymetylovú skupinu, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (2), v ktorých R znamená skupinu -CO2R5 nasledovnou postupnosťou reakcií:
a) uvedený ester všeobecného vzorca (2) sa nechá reagovať pri teplote varu použitého rozpúšťadla s glykolom. v prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej, pričom vznikne diéter všeobecného vzorca (32)
OH v ktorom R1 , R5 , T, X, W, W' a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
b) táto zlúčenina všeobecného vzorca (32) sa redukuje hydridom alkalického kovu, ako je 11tiumalumíniumhydrid, v rozpúšťadle, ako je éter, a pripraví sa tak diol všeobecného vzorca (33)
v ktorom R1 , T, X, W, W' a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
c) v takto získanom diole sa odstráni ochranná skupina reakciou s pyridín p-toluénsulfonátom, výhodne pri teplote varu reakčného prostredia, a získajú sa tak požadované zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2), v ktorom R' znamená skupinu (k), sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2), v ktorom R' je skupina -CO2R5 , s acetamidoxímom v prítomnosti hydridu alkalického kovu, a získajú sa tak požadované zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (4), v ktorých R'' znamená kyanoskupinu, skupinu -CO2R5 alebo skupinu (k), sa môžu pripraviť reakciou, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, so zlúčeninou všeobecného vzorca (2), v ktorom R' znamená kyanoskupinu alebo skupinu -CO2R5 , s dihalogenovanou zlúčeninou vše31 obecného vzorca (34)
Hal—B—Hal (34) v ktorom Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu, a B má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, pričom sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti bázického činidla, ako je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu, a získajú sa tak požadované zlúčeniny.
Rovnako tak zlúčeniny všeobecného vzorca (4), v.ktorom R'' znamená skupinu R4-O-N=CH-, sa môžu pripraviť:
a) redukciou esteru všeobecného vzorca (28), v ktorom R' znamená skupinu (a), v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, vhodným činidlom, ako je hydrid, napríklad, lítiumalumíniumhydrid, pričom vznikne alkohol všeobecného vzorca (35)
(35) , v ktorom R1 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
b) oxidáciou tohto alkoholu všeobecného vzorca (35) oxalylchloridom, pričom vznikne aldehyd všeobecného vzorca (36)
(36) , v ktorom R1 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a
c) reakciou takto vzniknutého aldehydu so zlúčeninou všeobec- ného vzorca (37) r-o-nh2 (37) pripadne vo forme jednej z jej solí, v rozpúšťadle, ktoré má vlastnosti akceptora kyseliny, napríklad v pyridine, a získa sa tak oxím všeobecného vzorca (38)
v ktorom R1 , T a R4 majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo.
Táto zlúčenina všeobecného vzorca (38) sa potom môže nechať reagovať buď so zlúčeninou všeobecného vzorca [29) a získajú sa tak požadované zlúčeniny alebo sa najskôr nechá reagovať s fosgénom a potom so zlúčeninou všeobecného vzorca (31) a nakoniec s činidlom vhodným na uskutočnenie O-demetylácie, napríklad reakciou s chloridom hlinitým, pyridín hydrochloridom alebo bromidom boritým, a získajú sa tak požadované zlúčeniny.
Ak ide o zlúčeniny všeobecného vzorca (6), môžu sa tieto zlúčeniny pripraviť nasledovným spôsobom:
A. Zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorom R'' znamená skupinu -CO2R5 umiestnenú v polohe 5 a skupina R1 umiestnená v polohe 2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, sa môžu pripraviť podľa nasledovnej postupnosti reakcií:
a)
najskôr sa benzoát | všeobecného vzorca (39 |
CO,R5 | |
T-{í | |
X—H |
(39) , v ktorom R5 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, nechá reagovať s kyselinou metánsulfónovou v prítomnosti oxidu
fosforečného a | hexametyléntetramínu a | získa sa zlúčenina vše- |
obecného vzorca | (40) | |
CO2R3 | ||
íl) 0 τ-H- n | (40) , | |
X-H |
v ktorom R5 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
b) táto zlúčenina všeobecného vzorca (40) sa potom nechá reagovať s esterom všeobecného vzorca (41)
R—CH-CO2C4H9-t Br (41), v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, a získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (42)
R—CH—CO2C4H9-t v ktorom R1 , R5 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
c) tento ester všeobecného vzorca (42) sa nechá reagovať s kyselinou mravčou alebo kyselinou trifluóroctovou, pričom vznikne kyselina všeobecného vzorca (43)
(43) ,
R—CH—CO,Η v ktorom R1 , R5 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
d) táto zlúčenina sa cyklizuje v prítomnosti benzénsulfonylchloridu alebo p-toluénsulfonylchloridu a akceptora kyseliny, ako je trietylamín, pričom vzniknú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (6) .
B. Zlúčeniny všeobecného vzorca (6) v ktorých R'' znamená kyanoskupinu umiestnenú v polohe 5 a skupina R1 umiestnená v polohe 2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, sa môžu pripraviť nasledovným spôsobom:
a) najskôr sa formylderivát všeobecného vzorca (44)
v ktorom Hal, T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, nechá reagovať s kyanidom zinočnatým v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad derivátu paládia, ako je tetrakis(trifenylfosfin)paládium, pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (45)
(45) , v ktorom T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
b) táto zlúčenina všeobecného vzorca (45) sa potom demstyluje chloridom lítnym a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (46)
v ktorom T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
c) táto zlúčenina všeobecného vzorca (46) sa potom nechá reagovať s esterom všeobecného vzorca (47)
(47 v ktorom R1 a R° majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, v prítomnosti bázického činidla, ako je uhličitan alkalického kovu, a získajú sa tak zlúčeniny všeobecného vzorca (48)
CN | |
0 | |
T H | II |
—CH | |
x | |
R—CH—CO2R3 (43) , v ktorom R1 , R5 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
d) a e) tento ester všeobecného vzorca (48) sa zmydelní v prítomnosti bázického činidla, ako je hydroxid alkalického kovu, a takto vzniknutá kyselina sa cyklizuje v prítomnosti benzénsulfonylchloridu alebo p-toluénsulfonylchloridu a akceptora kyseliny, ako je trietylamín, a získajú sa tak požadované zlúčeniny.
C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorom R-' znamená kyanoskupinu alebo skupinu -CO2R5 umiestnené v polohe 5 a skupina R1 umiestnená v polohe 2 znamená skupinu (m) , v ktorej R_i znamená skupinu -CO2R5 , sa môžu pripraviť podľa nasledovnej postupnosti reakcií:
a) buď sa kyanoderivát všeobecného vzorca (49)
(49) , v ktorom T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, nechá reagovať s jódom v prítomnosti vodného amoniaku, pričom vznikne jódderivát všeobecného vzorca (50)
(50) , v ktorom T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (51)
X-H v ktorom T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, najskôr nechá reagovať s jodidom alkalického kovu a oxidačným činidlom, ako je chlórnan alkalického kovu, napríklad chlórnan sodný, a potom s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, a nakoniec s alkoholom všeobecného vzorca (52)
R5'—OH (52)/ v ktorom R5 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a získa sa jódderivát všeobecného vzorca (53)
v ktorom R3 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
b) jódderivát všeobecného vzorca (50) alebo (53) sa nechá reagovať s acetylénickým esterom všeobecného vzorca (54)
HC=—(CH,)—CO,R5 (54)' v ktorom R5 a p majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je derivát paládia, napríklad dichlórbis(trifenylfosfin)paládium, a jodidu meďnatého, a v prítomnosti tetrametylguanidinu, a získajú sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (6).
D. Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorých R'' znamená kyanoskupinu alebo skupinu -CO2R5 umiestnené v polohe 5 a skupina R1 umiestnená v polohe 2 znamená alkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, môžu pripraviť reakciou jódderivátu všeobecného vzorca (53) s acetylénickým derivátom všeobecného vzorca (55) v ktorom p má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je derivát paládia, napríklad dichlórbis(trifenylfosfin)paládium, a jodidu meďnatého, a získajú sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (6).
E. Zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorom R'' noskupinu alebo skupinu -CO2R5 umiestnené v znamená kyapolohe a skupina
R1' sa umiestnená v polohe 2 má rovnaký význam, môžu pripraviť nasledovným spôsobom:
ako sa už uviedlo, zlúčenina všeobecného vzorca (56)
J ktorom Rt6, T a X majú rovnaký význam, ako sa uz uviedlo, sa nechá reagovať s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej v prítomnosti pyridínu, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzor
v ktorom R26, T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, derivátom všeobecného vzorca (58)
HCEE—Rr (58) , v ktorom R1 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je derivát paládia, napríklad dichlórbis(trifenylfosfin)paládium, a akceptora kyseliny, ako je trietylamín, pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (59)
v ktorom R1 , R26, T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
c) táto zlúčenina všeobecného vzorca (59) sa potom cyklizuje v prítomnosti bromidu boritého pri teplote nižšej než -50 °C a získajú sa tak heterocyklická zlúčeniny všeobecného vzorca (60)
R1' (60) , v ktorom R1 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a R26 znamená kyanoskupinu, a získajú sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (6) , alebo R25 znamená karboxylovú skupinu, a získa sa tak zodpovedajúca kyselina,
d) táto kyselina sa esterifikuje reakciou s alkoholom všeobecného vzorca (52) a získajú sa tak zlúčeniny všeobecného vzorca (6).
F. Zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorých R'' znamená kyanoskupinu alebo skupinu -CO2R5 umiestnené v polohe 4 a skupina Rx umiestnená v polohe 2 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, sa môžu pripraviť nasledovným spôsobom:
a) zlúčenina všeobecného vzorca (61)
v ktorom R26, T a X majú rovnaký význam, ako sa už definovalo, sa nechá reagovať s anhydridom kyseliny trif luórmetánsulfór.ove j v prítomnosti pyridínu a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (61) , (62)
O-SO,CF, j
x-ch3
v ktorom R26, T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
b) takto vzniknutá zlúčenina sa nechá reagovať s acetylénickým derivátom všeobecného vzorca (58) v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je derivát paládia, napríklad dichlórbis(trifenylfosf in) paládium, a akceptora kyseliny, ako je trietylamír., pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (63)
(63) , v ktorom R1 , R26, T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,.
c) táto zlúčenina všeobecného vzorca (63) sa potom cyklizuje v prítomnosti bromidu boritého a získajú sa tak heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (64)
(64) , v ktorom R1 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a R25 znamená kyanoskupinu, a získajú sa tak zlúčeniny všeobecného vzorca (6), alebo ak R26 znamená karboxylovú skupinu, získa sa kyselina,
d) táto kyselina sa esterifikuje alkoholom všeobecného vzorca (52), pričom vzniknú požadované zlúčeniny· všeobecného vzorca (6) .
G. Zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorých R'' znamená kyanoskupinu alebo skupinu -CO2R3 umiestnené v polohe 7 a skupina R1 umiestnená v polohe 2 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, sa môžu pripraviť nasledovným spôsobom:
a) alkohol všeobecného vzorca (65)
0-H
X-H (65) v ktorom R27 znamená kyanoskupinu alebo formylovú skupinu a majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, sa nechá reagovať metyljodidom v prítomnosti hydridu alkalického kovu a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (66)
0-H x-ch3 v ktorom R27, T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
b) takto vzniknutá zlúčenina sa nechá seliny trifluórmetánsulfónovej a získa
T
kyanhydridom sa zlúčenina všeobecného reagovať s (67) , v ktorom R27, T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
c) takto vzniknutá zlúčenina sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (58) v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je derivát paládia, napríklad dichlórbis(trifenylfosfín) paládium, a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (68)
(68) , v ktorom R1 , R27, T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo,
d) takto vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (68) sa potom postupne nechá reagovať:
ak R27 znamená kyanoskupinu, s chloridom litnym, pričom vzniknú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorých R'' znamená kyanoskupinu, ak R27 znamená formylovú skupinu, s kyanidom alkalického kovu v prítomnosti oxidu mangánatého a kyseliny octovej, a získa sa tak
v ktorom R27, T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, ktorá sa potom cyklizuje chloridom litnym, pričom vznikne zmes esteru a kyseliny všeobecného vzorca (70)
(70) , v ktorom R28 znamená metoxykarbonylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu a R1 , T a X majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a táto zmes sa nechá reagovať s metanolom v prítomnosti silnej ky43 seliny, ako je kyselina sírová, a získajú sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorých R'' znamená metoxykarbonylovú skupinu.
Iné zlúčeniny všeobecného vzorca (6), t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorých substituent R'' umiestnený v polohe 7 znamená skupinu -CO2R5 s výnimkou metoxykarbonylovej skupiny, sa môžu pripraviť zmydelnením esteru všeobecného vzorca (6), v ktorom substituent R'' umiestnený v polohe 7 znamená metoxykarbonylovú skupinu, v prítomnosti bázického činidla, ako je hydroxid alkalického kovu, pričom vznikne sol, ktorá sa okyslí silnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, a získa sa tak derivát 7-karboxybenzofuránu, ktorý sa esterifikuje alkoholom všeobecného vzorca (71) v ktorom Ra' znamená alkylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom vzniknú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (6).
H. Zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorých R'' znamená skupinu (k), sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorom R'' znamená skupinu -CO2R5 , použitím acetamidoxímu v prítomnosti hydridu alkalického kovu, ako je hydrid sodný, a získajú sa tak požadované zlúčeniny.
I. Zlúčeniny všeobecného vzorca (6), v ktorom R'' znamená skupinu R4-O-N=CH- v skutočnosti zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca (38) a ich príprava sa už opísala.
Prevažná časť východiskových zlúčenín alebo medziproduktov používaných v rôznych už opísaných postupoch sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi.
Napríklad niektoré amíny všeobecného vzorca (3) alebo všeobecného vzorca (5) sú zlúčeniny známe a opísané najmä v patente
US 4 831 054 alebo v patente EP 471 609.
Napríklad 1-(2-chlóretyl)-4-dicyklohexylmetylpiperazin sa môže pripraviť reakciou N-dicyklohexylmetylpiperazínu s etylénoxidom, pričom vznikne 1-(2-hydroxyetyl)-4-dicyklohexylmetylpiperazin, ktorý sa potom nechá reagovať s chloračným činidlom, ako je tionylchlorid, pričom vznikne požadovaná zlúčenina.
Rovnako tak 1-(2-chlóretyl)-3,5-dietylpiperidín sa môže pripraviť podobným postupom zahŕňajúcim tvorbu 1-(2-hydroxyetyl)-3,5-dietylpiperidinu z 2,5-dietylpiperidínu a etylénoxidu a následnej konverzii tejto zlúčeniny použitím halogenačného činidla, ako je tionylchlorid, pričom vznikne požadovaná zlúčenina.
Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu, ktoré obsahujú monoalkylaminoalkoxybenzoylový reťazec alebo dialkylamincalkoxybenzoylový reťazec a ktoré sú substituované na homocykle aminoskupinou a ktoré môžu byť alebo nie sú substituované, sú zlúčeniny známe. Tieto zlúčeniny, ktoré sa nárokujú v patente EP 0 471 609 majú výhodné antiarytmické vlastnosti vedúce r.ajmä k farmakologickému účinku Vaugham-Williamsových tried 1, 2, 3 a 4.
Tieto deriváty benzofuránu a benzotiofénu sa však vyznačujú nízkou rozpustnosťou vo vodných médiách a nízkou biodostupnosťou pri orálnej aplikácii.
Vzhľadom na to v súvislosti s vynálezom sa teraz zistilo, že deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu obsahujúce amincalkoxybenzoylový reťazec a iné skupiny pripojené na heterocykius cez atóm uhlíka sa vyznačujú farmakologickými vlastnosťami podobnými tým, ktoré sú známe v prípade zlúčenín podľa doterajšieho stavu techniky, ale súčasne sa vyznačujú lepšou metabolickou stabilitou a väčšou biodostupnosťou pri orálnej aplikácii.
Výsledky farmakologických testov uskutočňovaných s cieľom stanoviť vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu na kardiovaskulárny systém sú uvedené v ďalšej časti opisu.
I. Antiarytmická aktivita
Účelom tohto testu bolo stanovenie schopnosti zlúčenín podlá vynálezu chrániť proti reperfúziou indukovaným arytmiám. Použila sa pri tom metóda opísaná A. S. Manningom a kol. v Circ. Res., 55, 545-548 (1984), ktorá sa modifikovala nasledovným spôsobom:
Potkany rozdelené do skupín sa najskôr anestetizujú pentobarbitalom sodným (60 mg/kg intraperitoneálne a potom sa intubujú a udržiavajú sa na asistovanej respirácii. Na intravenóznu aplikáciu sa zavedie kanyla do pravej jugulárnej žily a intravenózne sa aplikuje testovaná zlúčenina a o 5 minút neskôr sa umiestni ligatúrna slučka okolo ľavej prednej zostupnej koronárnej tepny v bezprostrednej blízkosti jej začiatku. Táto tepna sa potom uzavrie na 5 minút zatiahnutím za konce ligatúry tak, že sa indukuje reperfúzia uvoľnením napätia.
Arytmie indukované touto reperfúziou sa potom vyhodnocujú.
Podobný test sa uskutočňuje použitím orálnej aplikácie. V tomto prípade sa študujú zlúčeniny aplikované 120 minú“ pred podviazaním ľavej anteriárnej koronárnej tepny.
Výsledky týchto testov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu chránia ošetrené živočíchy signifikantným spôsobom v rozsahu až do 100 % v dávkach medzi 0,3 a 10 mg/kg intravenózne a 10 až 90 mg/kg orálne.
II. Antiadrenergické vlastnosti
Cieľom tohto testu je stanovenie schopnosti zlúčenín podľa vynálezu znižovať zvýšenie krvného tlaku indukovaného fenylefrínom (anti-a-efekt) a urýchľovať srdcovú frekvenciu indukovanú izoprenalinom (anti-p-efekt) v prípade psov anestetizovaných vopred pentobarbitalom a chloralózou.
V prípade každého psa sa najskôr stanoví dávka fenylefrínu (5 alebo 10 μα/kg), ktorá by mala viesť k zvýšeniu arteriálneho tlaku medzi 25 a 40 mm Hg, a dávka izoprenalínu (0,9 alebo 1 pg/kg) , ktorá by mala viesť k zvýšeniu srdcovej frekvencie na 60 až 120 tepov/minútu.
Takto stanovené dávky fenylefrinu a izoprenalínu sa striedavo injikujú každých 10 minút a po dvoch následných referenčných odpovediach sa intravenózne aplikuje testovaná zlúčenina.
Anti-a-efekt
Zaznamenávajú sa percentá zníženia indukovanej hypertenzie zlúčeninou podľa vynálezu v porovnaní s referenčnou hypertenziou získanou pred injekciou tejto zlúčeniny (asi 100 mm Hg).
Anti-p-efekt
Zaznamenávajú sa percentá zníženia indukovaného zrýchlenia srdcového tepu po podaní zlúčeniny podľa vynálezu.
Výsledky týchto testov ukazujú, že pri dávkach pohybujúcich sa od 1 do 10 mg/kg sa zlúčeniny vyznačujú anti-a-efektmi a/alebo anti-p-efektmi, ktoré vedú k redukciám v rozsahu od 50 % do prakticky 100 % pri indukovanej hypertenzii a/alebo pri indukovanom zvýšení srdcového tepu.
III. Atriálna fibrilácia
Účelom tohto testu je stanovenie efektivity zlúčenín podľa vynálezu z hľadiska atriálnej fibrilácie indukovanej permanentnou stimuláciou blúdivého nervu v prípade psov anestetizovaných podľa metódy opísanej v Circulation 88, 1030-1044 (1993). Testované zlúčeniny sa aplikujú v kumulatívnych dávkach 3 a 10 mg/kg pomalými intravenóznymi infúziami v priebehu epizódy trvalej atriálnej fibrilácie. Pri dávke 10 mg/kg zlúčeniny podľa vynálezu vo všeobecnosti zmenia 100 % atriálnej fibrilácie na sínusoidný rytmus a preventívne bránia spätnému vyvolaniu v 50 až 100 % prípadov. Pri tejto dávke sa pozorovalo signifikantné zvýšenie v srdcovej fáze a v atriálnej efektivite odolných periód rôznych základných hodnôt srdcových fáz.
IV. Inhibičné účinky na neurohormonálny systém
Účelom tohto testu je hľadanie inhibičných účinkov zlúčenín podľa vynálezu z hľadiska vazokonštriktívnych efektov indukovaných rôznymi peptidmi, ako je noradrenalin (NA), angiotenzin II (A-II), arginínový vazopresin (AVP), neuropeptid Y (NPY) a endotelín (ET), ako aj z hľadiska tachykardických účinkov indukovaných izoprenalinom (Iso) v prípade potkanov pri vedomí.
Arteriálny katéter (pravá hlavová tepna) na meranie arteriálneho tlaku a venózny katéter (pravá krčná žila) na injikovanie testovanej zlúčeniny sa implantujú 24 hodín pred testom potkanom Sprague Dawley s hmotnosťou asi 300 g. Nasledujúci deň sa potkany umiestnia do valcovitých klietok a arteriálny katéter sa spojí s tlakovým senzorom cez otočný kĺb na kyvadle. Tento tlakový senzor sa pripojí k zapisovaču na zaznamenávanie arteriálneho tlaku.
Účinok zlúčeniny podľa vynálezu aplikovanej intravenózne sa potom hodnotí z hľadiska vazokonštrikčných účinkov indukovaných NA (1 μρ/kg) , A-II (100 pg/kg) a AVP (40 μg/kg) v dávkach 3, 10 alebo 30 mg/kg alebo 1,3 až 10 mg/kg a iba v jednej dávke 10 mg/kg na vazokonštrikčné účinky indukované NPY (6 μg/kg) a ET (0,5 μg/kg) alebo účinok na tachykardiu indukovanú Iso (ú μg/kg).
Rôzne peptidické agonisty sa najskôr rozpustia v 0,9 % fyziologickom soľnom roztoku a testovaná zlúčenina sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle. Tieto peptidy sa potom injekčné aplikujú ako bolus v objeme 0,05 ml/kg 30 a 10 minút pred intravenóznou aplikáciou 0,1 ml/kg roztoku testovanej zlúčeniny alebc rozpúšťadla. Tieto peptidové injekcie sa opakujú 10, 30, 60 a 120 minút po aplikácii testovanej zlúčeniny. V závislosti od dĺžky trvania účinku testovanej zlúčeniny sa tieto injekcie pri padne opakujú v 30 minútových intervaloch v celkovom čase 5 hodín .
Zmeny v arteriálnom tlaku po aplikácii peptidov sa potom hodnotia meraním v rôznych časových intervaloch a zaznamenáva sa rozdiel medzi maximálnym účinkom indukovaným peptidovým agonistom a základnou hodnotou arteriálneho tlaku. Získané výsledky ukazujú, že NA, A-II, AVP, NPY a ET indukujú zvýšenie arteriálneho tlaku o 45±3, 40±3, 30 + 2 a 34 ± 4 mm Hg a Iso indukuje zvýšenie srdcového tepu o 209 + 7 tepov/minútu.
Navyše sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu antagonizujú v závislosti od dávky vazokonštriktívne účinky indukované NA, A-II a AVP. Tieto zlúčeniny antagonizujú aj účinky indukované NPY a ET a zvyšujú tepovú frekvenciu indukovanú Iso. Vo vysokých dávkach sa maximum inhibície získa po 15 minútach a je v rozsahu 40 až 80 %, pričom trvanie účinku je väčšie alebo rovné 30 minútam.
V. Toxicita
Zistilo sa, že toxicita zlúčenín podľa vynálezu je kompatibilná s ich terapeutickým použitím.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu pripravovať v akejkoľvek forme vhodnej na aplikáciu v humánnej alebo veterinárnej terapii. Napríklad farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu formulovať na orálne, sublingválne, podkožné, intramuskulárne, intravenózne, transdermálne alebo rektálne aplikácie. Pokiaľ ide o aplikačnú jednotku, môžu sa tieto vyskytovať napríklad vo forme tabliet, cukrom potiahnutých tabliet, kapsúl, tvrdých želatínových kapsúl a práškov, suspenzií, sirupov alebo granúl na orálne aplikácie alebo ako čapíky na rektálne aplikácie alebo ako roztoky alebo suspenzie na parenterálne aplikácie.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať na aplikačnú jednotku od 50 do 500 mg aktívnej zložky na orálne aplikácie, od 50 do 200 mg aktívnej zložky na rektálne aplikácie a od 50 do 150 mg aktívnej zložky na parenterálne aplikácie.
V závislosti od vybraného spôsobu aplikácie sa farmaceutické alebo veterinárne kompozície podľa vynálezu môžu pripraviť kombináciou aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny s vhodným nosičom, pričom tento môže byť tvorený napríklad aspoň jednou prísadou vybranou zo skupiny zahŕňajúcej nasledovné látky: laktózu, škroby, mastenec, magnézium stearát, polyvinylpyrolidón, kyselinu algínovú, koloidnú siliku, destilovanú vodu, benzylalkohol alebo sladidlá.
Ak sa pripravujú kompozície, ako sú tablety, potom sa tieto môžu spracovať tak, že sa vyznačujú rovnomernou alebo oddialenou aktivitou a tak, že kontinuálne uvoľňujú vopred stanovené množstvo aktívnej zložky.
Nasledovné príklady, ktoré vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú, objasňujú prípravu zlúčenín a prostriedkov podľa vynálezu .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Mety1-2-buty1-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofurán-5-karboxylát
A. Metyl-3-formyl-4-hydroxybenzoát g anhydridu kyseliny fosforečnej a 40 ml kyseliny metánsulfónovej sa dá do trojhrdlej banky s okrúhlym dnom. Zmes sa zohreje na teplotu asi 85 °C, zohrievanie sa potom preruší a po častiach sa pridáva dobre premiešaná zmes 7,6 g (0,05 mol) metyl-4-hydroxybenzoátu a 10,22 g (0,073 mol) hexametyléntet50 ramínu, pričom sa teplota udržiava na 85 až 90 ’C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zohrieva počas 2 hodín na teplotu 85 až 90 ’C, nechá sa vychladnúť na teplotu 70 °C a potom sa pridá 60 ml vody. Reakčná zmes sa postupne nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátový roztok sa premyje vodou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokom hydrogensíranu draselného, znovu vodou a nakoniec nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.
Získa sa tak 6,73 g požadovanej zlúčeniny v surovej forme. Výťažok 75 %, t. t. 80-81 ’C.
B. terc-Butyl-2-brómhexanoát
26,16 g (0,129 mol) kyseliny 2-brómhexánovej sa rozpusti v 200 ml benzénu obsahujúceho 1 ml N, N-dimetylformamidu. Roztok sa ochladí zmesou ľadu a vody a pri teplote asi 7 ’C sa prikvapkáva zmes 32,8 g (2 ekvivalenty) oxalylchloridu v 50 ml benzénu. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 1 hodiny a nechá sa zohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Získaný chlorid kyseliny sa potom rozpustí v 500 ml dichlórmetánu a roztok sa pridá pri teplote nižšej než 10 °C k zmesi 120 g (12,5 ekvivalentov) terc-butanolu a 24,9 g (1,75 ekvivalentov) trietylamínu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a premyje sa 500 ml vody a potom 100 ml 3 % kyseliny chlorovodíkovej. Dichlórmetán sa odparí a odparok sa rozpustí v dietyléteri a premyje sa vodou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokom síranu draselného, vodou a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Destilácia sa uskutoční pri zníženom tlaku.
Týmto spôsobom sa získa 25 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 77 %, t. v. 104-107 °C (26,6 Pa).
C . terc-Butyl-2-[(2-formyl-4-metoxykarbonyl)fenoxy]hexanoát
6,73 g (37 mmol) metyl-3-formyl-4-hydroxybenzoátu a 10,32 g (1,1 ekvivalentu) terc-butyl-2-brómhexanoátu sa rozpustí v 100 ml N,N-dimetylformamidu. Potom sa pridá 6,45 g (1,25 ekvivalentu) uhličitanu draselného, zmes sa zohrieva vo vodnom kúpeli (teplota asi 80 °C) počas 3 hodín a N,N-dimetylformamid sa odparí. Odparok sa rozpusti v etylacetáte a premyje sa 3 % vodným roztokom hydrogensiranu draselného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa uskutočňuje chromatografiou na silike (eluent: 100/2 dichlórmetán/etylacetát).
Týmto spôsobom sa získa 11,4 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 88 %.
D. Kyselina 2-[2-formyl-4-(metoxykarbonyl)fenyloxy]hexánová
Zmes 17,16 g terc-butyl-2-[(2-formyl-4-(metoxykarbonyl)fenoxy]hexanoátu a 100 ml kyseliny mravčej sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Premývanie sa uskutočňuje vodou až do neutrálneho pH a potom nasýteným roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa získa 14,7 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 100 %.
E. Metyl-2-butyl-l-benzofurán-5-karboxylát
52,5 ml benzénsulfonylchloridu sa rozpustí v 250 ml toluénu a pridá sa do zmesi 141,6 ml trietylamínu v 250 ml toluénu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu 80 °C a pri teplote nižšej alebo rovnej 90 °C sa prikvapkáva 85,3 g kyseliny 2-[2-formyl-4-(metoxykarbonyl)fenoxy]hexánovej rozpustenej v 500 ml toluénu. Po skončení pridávania sa v zohrievaní pokračuje ešte počas 0,5 hodiny, reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa zriedi etylacetátom. Premývanie sa uskutočňuje vodou, roztokom hydrogensiranu draselného, vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Destilácia sa uskutočňuje pri zníženom tlaku.
Týmto spôsobom sa získa 28,4 g požadovanej zlúčeniny. Výťa52 žok 39 %, vzťahované na metyl-4-hydroxybenzoát, t. v. 126-132 °C (0,3 Pa).
F. Metyl-2-butyl-3-(4-metoxybenzoyl)-l-benzofurán-5-karboxylát
V atmosfére argónu sa 45,6 g (0,28 mol) chloridu železitého rozpustí v 270 ml dichlóretánu a potom sa približne pri teplote 10 °C pridá 32,51 g (0,14 mol) 2-butyl-l-benzofurán-5-karboxylátu rozpusteného v 180 ml dichlóretánu a následne sa pri teplote 10 až 15 °C pridá 48,2 g (0,28 mol) anizoylchloridu rozpusteného v 180 ml dichlóretánu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a potom sa mieša počas 5 hodín pri tejto teplote. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ladu a vody a vylúčená zrazenina sa potom odfiltruje. Filtrát sa oddelí usadením a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa prečistí kryštalizáciou.
Získa sa tak 48,84 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 95 %, t. t. 75-78 ’C.
G. Metyl-2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofurán-5-karboxylát
48,84 g metyl-2-butyl-3-(4-metoxybenzoyl)-l-benzofurán-5-karboxylátu a 55 g chloridu hlinitého sa rozpustí v 55C ml toluénu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín vo vodnom kúpeli na teplotu 60 °C a toluén sa oddelí usadením. Odparok sa rozpustí v tetrahydrofuráne, pridá sa lad a zmes sa mieša počas 2 hodín. Oddelenie fáz sa uskutoční usadením a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Všetky tri organické fázy sa spoja, premyjú sa vodcu a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa uskutočňuje kryštalizáciou z diizcpropyléteru.
Týmto spôsobom sa získa 26,45 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 56 %, t. t. 152-153 °C.
H. Metyl-2-butyl-3-{4-[3 - (dibutylamino)propoxy]benzoyl}-153
-benzofurán-5-karboxylát
2,14 g (6 mmol) metyl-2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofurán-5-karboxylátu, 1,25 g (6 mmol) 3-chlór-l-(dibutylamino)-propánu a 1 g uhličitanu draselného sa rozpustia v 35 ml metyletylketónu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 22 hodín na teplotu varu, zriedi sa vodou a extrakcia sa uskutoční etylacetátom. Etylacetátová fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a prečistenie sa uskutočňuje chromatografiou na silike (eluent: 5/5 hexán/etylacetát) .
Týmto spôsobom sa získa 2,95 g požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy. Výťažok 94 %.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) zodpovedá štandardu.
Príklad 2
Oxalát metyl-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl} -1-benzofurán-5-karboxylátu
1,957 g metyl-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxyjbenzoyl } -l-benzofurán-5-karboxylátu a 0,338 g (1 ekvivalent) kyseliny štavelovej sa rozpustí v metanole. Po odparení sa zvyšok rozmelní v dietyléteri a odparí sa. Vysušenie sa následne uskutočňuje vo vákuu.
Týmto spôsobom sa získa 2,13 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 93 %, t. t. 82-84 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 3
Postupom podlá príkladu 1 a príkladu 2 sa pripraví hydrochlorid metyl-2-butyl-6-metyl-3-{4-[3-(1-piperidyl)propoxy]benzoyl }-1-benzofurán-5-karboxylátu. T. t. 181-183 °C (dietyléter)
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 4
Oxalát cyklohexyl-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]-benzoyl}-l-benzofurán-5-karboxylátu
Zmes 3,25 g kyseliny 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofurán-5-karboxylovej a 3 ml tionylchloridu v 60 ml chloroformu sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu varu. Reakčná zmes sa zahustí dosucha, odparok sa rozpustí v dietyléteri a zahustením sa získa acylchlorid, ktorý sa následne použije v surovej forme. Pridá sa 50 ml cyklohexanolu a reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 100 °C. Po ochladení sa destiláciou vo vákuu odstráni nadbytok cyklohexanolu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silike (eluent: 98/2 dichlórmetán/metanol) a hlavné frakcie sa vyberú do zriedeného vodného roztoku uhličitanu sodného. Extrakciou dietyléterom, vysušením a zahustením sa získa požadovaný produkt vo forme voľnej bázy, ktorá sa preveaie na soľ pridaním kyseliny šťaveľovej v absolútnom etanole.
Týmto spôsobom sa pripraví 2,203 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 50,6 %, t. t. 96 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 5
Oxalát 2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-N-hydroxy-1-benzofurán-5-karboxamidu
A. 2-Butyl-3-{4 -[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-N-benzyloxy-
-1-benzofurán-5-karboxamid
2,45 g kyseliny 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl } -l-benzofurán-5-karboxylovej , 0,855 g (1,1 ekvivalentu) ben- zyloxyamín hydrochloridu, 2,36 g (1,1 ekvivalentu) BOP a 2 ml (asi 3 ekvivalenty) trietylamínu sa nechajú reagovať v 70 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosči, potom sa odparí a odparok sa vyberie do etylacetátu. Extrakty sa potom premyjú vodou, roztokom hydrogensíranu draselného, vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou až do neutrálneho pH a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa získajú 3 g požadovanej zlúčeniny v surovej forme.
B. Oxalát 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-N-
-hydroxy-1-benzofurán-5-karboxamidu
3,24 g 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-N-benzyloxy-l-benzofurán-5-karboxamidu v 100 ml metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 5 % paládia na uhlí pri teplote miestnosti a pri normálnom tlaku. Roztok prefiltrovaný cez infuzóriovú hlinku sa odparí. Odparok sa potom prečistí chromatografiou na silike (eluent: 90/10/0,5 dichlórmetán/metanol/vodný amoniak).
Získa sa tak 1,82 g (výťažok 66 %) požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy.
1,565 g takto pripravenej bázy sa potom pridá do roztoku 0,270 g kyseliny šťaveľovej v metanole. Zvyšok získaný odparením sa zaleje dietyléterom a produkt vykryštalizuje.
Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme amorfného prášku.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 6
Metyl-2-butyl-3-(4-{3- [ (2,2-dimetylpropyl)amino]propoxy}-benzoyl·) -1-benzofurán-5-karboxylát
16,73 g metyl-2-butyl-3-[4-(3-brómpropoxy)benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylátu, 15,52 g (5 ekvivalentov) neopentylamínu a
19,7 g uhličitanu draselného sa zmieša v 200 ml dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodin pri teplote miestnosti, odparí sa a odparok sa vyberie do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organický roztok sa postupne premyje dvakrát vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa uskutočňuje chromatografiou na silike (eluent: 95/5 dichlórmetán/metanol) a produkt vykryštalizuje z heptánu.
Týmto spôsobom sa získa 10,6 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 62,5 %, t. t. 61-63 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 7
Oxalát 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyi}-N,N-dietyl-l-benzofurán-5-karboxamidu
2,27 g kyseliny 2-butyl-3~{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-l-benzofurán-5-karboxylovej a 2,5 ml tionylchloridu sa pridá do 50 ml chloroformu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu varu a odparí sa. Odparok sa rozpustí v éteri a odparí sa a táto procedúra sa ešte raz zopakuje. Odparok sa potom rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a pridá sa 1,61 g N,N-dietylamínu rozpusteného v 10 ml dichlórmetánu. Po odparení sa zvyšok vyberie do roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa dietyléterom. Premytie sa uskutoční vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a surový produkt sa prečistí chromatografiou na silike (eluent: 95/5 dichlórmetán/metanol) . Získa sa tak 1,65 g (výťažok 66 %) požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy.
1,62 g takto pripravenej bázy a 0,259 g kyseliny šťaveiovej sa potom rozpustí v metanole a roztok sa odparí. Odparok sa vyberie do dietyléteru, produkt sa nechá vykryštalizovať, odfiltruje sa, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu.
Týmto spôsobom sa získa 1,54 g požadovanej zlúčeniny vo forme tuhej látky.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 8
Oxalát [2 - (dimetylamino) etanol] -2-butyl-3-{ 4 - [3 - (dibutylami.no) -propoxy]benzoyl}-l-benzofurán-5-karboxylátu
V atmosfére dusíka sa 1,93 g kyseliny 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofurán-5-karboxylovej a 0,615 g karbonyldiimidazolu zmieša v 20 ml N,N-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 40 °C, pridá sa 0,583 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu a následne 0,678 g (7,60 mmol) 2-(dimetylamino)etanolu. Reakčná zmes sa udržiava počas 18 hodín pri teplote 40 °C a odparí sa dosucha. Následne sa uskutoční extrakcia etylacetátom, extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a prečistenie sa uskutoční chromatografiou na silike (eluent: 90/10 dichlórmetán/metanol). Získa sa 1,47 g požadovaného produktu vo forme voľnej bázy, ktorá sa potom reakciou s roztokom kyseliny šťaveľovej v absolútnom etanole prevedie na požadovaný oxalát.
Získa sa tak 1,122 g požadovanej zlúčeniny, ktorá sa izoluje vo forme amorfnej tuhej látky. Výťažok 66,8 %.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 9 ·
Met y 1-3- { [ (2-butyl-3 - {4- [ 3- (dibutylamino) propoxy] benzoyl -benzofuran-5-yl)karbonyl]aminojpropanoát
2,54 g (5 mmol) kyseliny 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylaminc)propoxy] benzoyl}-l-benzofurán-5-karboxylovej, 0,768 g (5,5 mmol) 2-(metoxykarbonyl)etylamín hydrochloridu, 2,3 ml (16,5 mmol) trietylamínu a 2,43 g (5,5 mmol) BOP sa pridá do 50 ml dichlórmetánu obsahujúceho 15 ml N,N-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodin pri teplote miestnosti, odparí sa a odparok sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, roztokom hydrogensíranu draselného, vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou až do neutrálneho pH a nasýteným roztokom chloridu sodného, Prečistenie sa potom uskutoční chromatografiou na silike (eluent: 100/3 dichlórmetán/metanol).
Týmto spôsobom sa získa 2,1 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 71 %.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 10
Kyselina 3-{[(2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-yl)karbonyl]amino)propiónová g metyl-3-{[ (2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy.’benzoyl}-l-benzofuran-5-yl) karbonyl] amino}propanoátu a 0,270 g (2 ekvivalenty) hydroxidu sodného sa pridajú do zmesi 50 ml dicxánu a pridá sa 10 ml metanolu a 10 ml vody. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, odparí sa a potom sa pridá voda. Po okyslení zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 5 sa uskutoční extrakcia dichlórmetánom a extrakt sa cremyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa následne uskutočňuje chromatografiou na silike (eluent: 100/7 dichlórmetán/metanol) .
Týmto spôsobom sa získa 1,55 g požadovanej zlúčeniny vo forme amorfnej tuhej látky. Výťažok 79 %.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 11
2-Butyl-3 - { 4 - [3- (dibutylamino) propoxy] benzoyl} -1-benzofurár.-5-karboxamid
3,5 g 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-kyano-l-benzofuránu sa zmieša s 35 ml koncentrovanej kyseliny sírovej . Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti a potom sa naleje na lad. Za chladenia sa reakčná zmes zalkalizuje hydroxidom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom. Po premytí nasýteným roztokom chloridu sodného sa produkt potom prečistí kryštalizáciou z heptánu.
Týmto spôsobom sa získa 2,68 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 74 %, t. t. 90-92° C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 12
2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-(lH-tetrazol-5-yl)-1-benzofurán
3,26 g 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-kyano-l-benzofuránu a 4,5 g (asi 2 ekvivalenty) tributylcín azidu sa zmieša v 80 ml toluénu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 90 hodín na teplotu varu, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa prečistí chromatografiou na silike (eluent: 92/8 dichlórmetán/metanol). Kryštalizáciou z diizopropyléteru sa získa 3,05 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 86 %, t. t. 145-147 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 13
2-Buty1-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-l-benzofurán-5-karbohydrazid
2,16 g (4,3 mmol) kyseliny 2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)-propoxy]benzoyl}-l-benzofurán-5-karboxylovej a 2,5 ml tionylchloridu sa zmieša v 50 ml chloroformu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu varu a odparí sa. Odparok sa rozpustí v dietyléteri a znovu sa odparí. Tieto dve operácie sa zopakujú.
Takto vzniknutý chlorid kyseliny sa rozpusti v tetrahydrofuráne a tento roztok sa prikvapká k roztoku 1 ml 98 % hydrazin hydrátu v 15 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Po extrakcii etylacetátom a premytí vodou sa prečistenie uskutoční chromatografiou na silike (eluent: 85/5/0,2 dichlórmetán/metanol/vodný amoniak).
Týmto spôsobom sa získa 1,13 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 41 %.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 14
5-(2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran- — 6—yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H) -ón hydrochlorid
1,13 g 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofurán-5-karbohydrazidu sa rozpustí v 20 ml chloroformu a tento roztok sa prikvapkáva k roztoku 2,2 g fosgénu v 30 ml chloroformu. Reakčná zmes sa potom zohrieva počas 6 hodín na teplotu varu. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa uskutoční najskôr premytie vodou až do neutrálneho pH a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného.
Po kryštalizácii z dietyléteru sa týmto spôsobom získa 0,535 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 45 %.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 15
Oxalát (E)-O-metyloxímu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]-benzoyl}-l-benzofurán-5-karbaldehydu
A. 2-Butyl-5-hydroxymetylbenzofurán
2,32 g (0,01 mol) metyl-2-butyl-l-benzofurán-5-karboxylátu v 20 ml dietyléteru sa prikvapká k 0,400 g lítiumalumíniumhydridu v 20 ml dietyléteru a reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, ochladí sa v kúpeli ľadu a vody a uskutoční sa hydrolýza 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa oddelí usadením a uskutoční sa extrakcia dietyléterom a premytie vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa získa 1,92 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 94 %.
B. 2-Butyl-l-benzofurán-5-karbaldehyd
3,17 g (0,025 mol) oxalylchloridu v 50 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu -60 °C a pridá sa 3,67 g (0,054 mol) dimetylsulfoxidu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút a pridá sa 3,43 g (17 mmol) 2-butyl-5-hydroxymecyl-l-benzofuránu v 50 ml dichlórmetánu. V miešaní sa pokračuje počas 15 minút, pridá sa 15,7 ml (0,113 mol) trietylamínu a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa voda, fázy sa oddelia usadením a uskutoční sa extrakcia dichlórmezánom. Organická fáza sa premyje vodou, roztokom hydrogensíranu draselného až do neutrálneho pH, vodou, roztokom uhličitanu sodného, vodou a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej použije v surovom stave.
C. (E)-O-Metyloxím 2-butyl-l-benzofurán-5-karbaldehydu
Pripraví sa zmes 2,07 g 2-butyl-l-benzofurán-5-karbaldehydu, 1,38 g metoxyamín hydrochloridu a 1,57 g pyridínu v 25 ml metanolu. Zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, odparí sa a odparok sa rozpustí v dietyléteri. Uskutoční sa premytie vodou, roztokom hydrogensíranu draselného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a prečistenie chromatografiou na silike (eluent: 1/1 dichlórmetán/heptán).
Týmto spôsobom sa získa 1,96 g požadovanej zlúčeniny. Výťa žok 83 %.
D. (E)-O-Metyloxím 2-butyl-3-[4-(3-brómpropoxy)benzoyl]-1-benzofurán-5-karbaldehydu
V atmosfére argónu sa pridá 6,94 g (2 ekvivalenty) chloridu železitého do 40 ml dichlóretánu a pri teplote asi +10 °C sa pridá 4,91 g (21 mmol) (E) -O-metyloximu 2-butyl-l-benzofurán-5-karbaldehydu rozpusteného v 25 ml dichlóretánu a pri teplote medzi +10 a +15 °C sa p-ridá 11,89 g (2 ekvivalenty) 1-chlórkarbonyl-4-(3-brómpropoxy)benzénu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa pri tejto teplote mieša počas 5 hodín. Po naliatí reakčnej zmesi na zmes ľadu a vody sa zrazenina odfiltruje a filtrát sa oddelí usadením. Prečistenie sa uskutoční chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán).
Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina ako zmes 2,74 g (E)-izoméru (výťažok 27,5 %) a 2,05 g (Z)-izoméru. T. t. 78-81 °C.
E. Oxalát (E)-O-metyloxímu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)-propoxy]benzoyl}-1-benzofurán-5-karbaldehydu
2,3 g (5 mmol) (E)-O-metyloxímu 2-butyl-3-[4-(3-brómpropoxy)benzoyl]-l-benzofurán-5-karbaldehydu, 1,28 g (2 ekvivalenty) dibutylamínu, 1,38 g (2 ekvivalenty) uhličitanu draselného a 0,75 g (1 ekvivalent) jodidu sodného sa pridajú do 25 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu a odparí sa. Odparok sa extrahuje etylacetátom a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa potom uskutočni chromatografiou na silike (eluent: 100/2,5 dic'nlórmetán/metanol) . Získa sa tak 2,24 g (výťažok 88 %) produktu vo forme voľnej bázy.
2,0 g takto získanej bázy a 0,361 g kyseliny šťaveľovej sa zmieša v metanole a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa zmieša s dietyléterom a nechá sa vykryštalizovať.
Týmto spôsobom sa získa 2,25 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 92 %, t. t. 97-99 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 16
Oxalát 2-butyl-3-{4 - [ 3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-hydroxymetyl-1-benzofuránu
A. Metyl-2-butyl-3-[2-(4-hydroxyfenyl)-1,3-dioxolan-2-yl1-1-benzofurán-5-karboxylát
Zmes 4,93 g (14 mmol) metyl-2-butyl-3-[2-(4-etylénglykolhydroxy)benzoyl]-l-benzofurán-5-karboxylátu, 2,17 g a 0,500 g kyseliny p-toluénsulfónovej sa zohrieva na teplotu varu v 250 ml benzénu. Reakčná zmes sa potom zriedi dietyléterom a uskutoční sa premytie roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného. Roztok sa potom vysuší a odparí.
B. 2-Butyl-5-hydroxymetyl-3-[2-(4-hydroxyfenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-benzofurán
Surový produkt získaný v predchádzajúcom stupni rozpustený v 50 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká k 1,4 g lítiumalumíniumhydridu v 50 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, uskutoční sa hydrolýza zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej až kým sa nedosiahne pH 3 a oddelenie fáz sa uskutoční usadením. Extrakciou dietyléterom a potom premytím vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej použije v surovej forme. Táto zlúčenina sa takisto môže prečistiť chromatografiou na silike (eluent: 100/2,5 dichlórmetán/metanol). T. t. 100-101 °C.
C. 2-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-hydroxymetyl-l-benzofurán
Roztok surového produktu z predchádzajúceho stupňa a 0,8 g pyridín-p-toluénsulfonátu v 100 ml acetónu obsahujúceho 10 ml vody sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie do zmesi aietyléteru a vody. Získaná zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou a dietyléterom. Získa sa tak prvý podiel požadovaného produktu. Organická fáza sa oddelí usadením, premyje sa vodou a roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného. Vysušením a odparením sa získa odparok, ktorý sa rozmelní v dietyléteri a filtráciou sa získa druhý podiel požadovaného produktu.
Týmto spôsobom sa po kryštalizácii z dietyléteru získa 3,37 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 74 %, t. t. 180-182 °C.
D. Oxalát 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-hydroxymetyl-l-benzofuránu
1,68 g 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-hydroxymetyl-l-benzofuránu, 1,18 g l-chlór-3-(dibutylamino)propánu a 0,960 g uhličitanu draselného sa rozpustí v 70 ml metyletylketónu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu varu, pridá sa voda a fázy sa oddelia usadením. Po extrakcii etylacetátcm a premytí nasýteným roztokom chloridu sodného sa uskutočni prečistenie chromatografiou na silike (eluent: 95/5 dichlórmetán/mezanol). Získa sa tak zlúčenina vo forme volnej bázy.
2,50 g takto získanej bázy sa potom zmieša s 0,455 g kyseliny šťavelovej v metanole, uskutoční sa odparenie a odparok sa zmieša s dietyléterom. Produkt, ktorý vykryštalizuje, sa odfiltruje a premyje dietyléterom.
Týmto spôsobom sa získa 2,57 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 85,5%.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 17
2-Butyl-3-{4-[3-(cis-3, 5-dietyl-l-piperidyl)propoxy]benzovl}-565
-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-benzofurán
A. 2-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-benzofurán
1,018 g oximu acetamidu, 0,660 g hydridu sodného, 6 g molekulárnych sít a 60 ml tetrahydrofuránu sa umiestni v atmosfére argónu do trojhrdlej banky s okrúhlym dnom. Reakčná zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 60 °C a pridá sa 4,03 g metyl-2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-l-benzofurán-5-karboxylátu v 50 ml tetrahydrofuránu a zmes sa zohrieva počas 3 hodin na teplotu varu. Zmes sa zriedi vodou, pridá sa roztok chloridu sodného a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Premývanie sa uskutočni nasýteným roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa získa 3,4 g požadovanej zlúčeniny v kryštalickej forme. Výťažok 79 %, t. t. 180-182 °C.
B. 2-Butyl-3-[4-(3-brómpropoxy)benzoyl]-5-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-benzofurán
4,26 g (0,0113 mol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 11,44 g (5 ekvivalentov) 1,3-dibrómpropánu a 1,88 g (1,2 ekvivalentu) uhličitanu draselného sa zmieša v 100 ml metyletylketónu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu a odparí sa. Odparok sa vyberie do vody a extrahuje sa etylacetátom. Po premytí nasýteným roztokom chloridu sodného sa prečistenie uskutoční chromatografiou na silike (eluent: 100/3 dichlórmetán/metanol).
Týmto spôsobom sa získa 3,58 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 64 %, t. t. 85-87 °C.
C. 2-Butyl-3-{4-[3-(cis-3,5-dietyl-l-piperidyl)propoxy]-benzoyl }-5-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-benzofurán
3,4 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 1,21 g (1,1 ekvivalentu) cis-3,5-dietylpiperidin hydrochloridu, 1,03 g (1 ekvivalent) jodidu sodného a 2,83 g (3 ekvivalenty) uhličitanu draselného sa pridajú do 100 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu varu, zriedi sa vodou a fázy sa oddelia usadením. Uskutoční sa extrakcia etylacetátom a premytie nasýteným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa potom uskutočňuje chromatografiou na silike (eluent: 100/2,5 dichlórmetán/metanol a 2 kvapky 20 % vodného amoniaku).
Týmto spôsobom sa získa 2,55 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 67 %, t. t. 81-83 °C (po rekryštalizácii z heptánu)
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 18
Hydrochlorid mety1-2-butyl-3-{4-[3-(cis-3, 5-dietyl-l-piperidyl)-propoxy]benzoyl)-l-benzofurán-6-karboxylátu
A. Izopropyl-3-metoxy-4-trifluórmetánsulfonyloxybenzoát
2,1 g (0,01 mol) izopropyl-3-metoxy-4-hydroxybenzoátu a 0,3 g (1,1 ekvivalentu) pyridínu sa zmieša v 20 ml dichlórmetánu. Potom sa pri teplote medzi 0 a 5 °C prikvapká roztok 3,1 g (1,1 ekvivalentu) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfonovej v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti, mieša sa pri tejto teplote počas 30 minút a potom sa reakčná zmes odparí. Extrakciou etylacetátom, premytím vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného sa získa 3,22 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 94 %.
B. Izopropyl-3-metoxy~4-(1-hexin-l-yl)benzoát
3,18 g (9,3 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 1,52 g (2 ekvivalenty) 1-hexínu, 6,5 ml (asi 5 ekvivalentov) trietylamínu a 0,325 g (0,05 ekvivalentu) dichlórbis(trifenylfosfin)paládia sa pridá do 25 ml N, N-dimetylformamidu.
Reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 90 °C, zriedi ξ>Ί sa vodou a pridá sa zriedená kyselina chlorovodíková. Extrakciou dietyléterom a premytím vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného sa získa produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na silike (eluent: 1/1 dichlórmetán/heptán).
Týmto spôsobom sa získa 1,35 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 53 %.
C. Kyselina 2-butyl-l-benzofurán-6-karboxylová
9,62 g (35 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni sa pridá do 200 ml dichlórmetánu a zmes sa ochladí na teplotu asi -70 °C. Potom sa pridá 70 ml (2 ekvivalenty) 1 M roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša počas 1 hodiny. Po ochladení v zmesi ladu a vody sa uskutoční hydrolýza, extrakcia dichlórmetánom a premytie vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa potom uskutočni chromatografiou na silike (eluent: 100/3 dichlórmetán/metanol).
Týmto spôsobom sa pripraví 2,5 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 32 %, t. t. 102-104 °C.
D. Mety1-2-butyl-1-benzofurán-6-karboxylát
2,5 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni sa rozpusti v 80 ml metanolu a pridá sa 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu varu a potom sa odparí. Následne sa uskutočni extrakcia dietyléterom, premytie vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa získa 2,60 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 98 %.
E. Mety1-2-butyl-3-[4-(3-brómpropoxy)benzoyl]-l-benzofurán-6-karboxylát
2,60 g (11 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni a 4,58 g (1,5 ekvivalentu) 4-(3-brómpropoxy)benzoylchloridu sa zmieša v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pri teplote 15 až 20 °C pridá 2,2 ml chloridu ciničitého v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti, naleje sa do zmesi ladu a vody, prefiltruje sa a odparí sa. Uskutoční sa extrakcia etylacetátom a premytie roztokom uhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a následné prečistenie chromatografiou na silike (eluent: 100/2 dichlórmetán/etylacetát.
Týmto spôsobom sa získa 3,95 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 76 %.
F. Metyl-2-butyl-3-{4-[3-(cis-3,5-dietyl-l-piperidyl)prcpoxy]-benzoyl)-l-benzofurán-6-karboxylát hydrochlorid
3,9 g (8,2 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 1,36 g (1,1 ekvivalentu) cis-3,5-dietylpiperidin hydrochloridu, 1,25 g (1 ekvivalent) jodidu sodného a 3,42 g (3 ekvivalenty) uhličitanu draselného sa zmieša v 100 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu, zriedi sa vodou a fázy sa oddelia usadením. Potom sa uskutoční extrakcia etylacetátom. Prečistením chromatografiou na silike (eluent: 100/ /3/0,1 dichlórmetán/metanol/vodný amoniak) sa získa 3,36 g (výťažok 81 %) požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
3,30 g takto získanej bázy sa potom rozpustí v dietyléteri a pridá sa k nej éterický roztok chlorovodíka. Po filtrácii a následnom premytí dietyléterom sa produkt prečistí kryštalizáciou z dietyléteru.
Týmto spôsobom sa získa 2,74 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 77 %, t. t. 169-171 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 19
Hydrochlorid metyl-2-butyl-3-[4-(1-piperidyl)propoxy]benzoyl]-1-benzofurán-6-karboxylátu
Táto zlúčenina sa pripraví podlá predchádzajúceho príkladu. T. t. 176-178 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 20
Metyl-2-butyl-3 - (4-{2 - [metyl (4-nitrofenyletyl)amino] etoxy}-benzoyl)-1-benzofurán-5-karboxylát
4,3 g (9,36 mmol) metyl-2-butyl-3-[4-(3-brómpropoxy)benzo yl] -l-benzofurán-6-karboxylátu sa potom sa pridá 1,7 g (9,36 mmol) amínu, 1,4 g (9,36 mmol) jodidu pridá do 50 ml acetonitrilu a
N-metyl-N-(4-nitrofenyl)-etylsodného a 2,58 g (18,7 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa zohrieva počas 1'8 hodín na teplotu varu, odparí sa dosucha a extrahuje sa etylacetátom.
Etylacetátový extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa prečistí chromatografiou na silike (eluent: 99/1 a potom 97/3 zmesi dichlórmetán/metanol).
Týmto spôsobom sa získa 5,0 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok
95,6 %.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 21
Metyl-3-(4-(2-[(4-aminofenyletyl)(metyl)amino]etoxy)benzoyl)-2-butyl-l-benzofurán-5-karboxylát
5,0 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom príklade sa rozpustí v 100 ml absolútneho etanolu a pridá sa katalytické množstvo Raneyho niklu. Hydrogenácia sa potom uskutočňuje pri normálnom tlaku a pri teplote miestnosti. Po skončení hydrogenáΊΟ cie sa uskutoční filtrácia cez infuzóriovú hlinku a stípček sa prepláchne absolútnym etanolom. Po zahustení sa produkt prečistí chromatografiou na silike (eluent: 97/3 a potom 95/5 dichlórmetán/metanol).
Týmto spôsobom sa pripraví 3,57 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok: 7 5,5 % .
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 22
Metyl-2-buty1-3-{4-[2-(metyl) {4-[(metylsulfonyl)amino]fenyl·etyl}amino)etoxy]benzoyl}-1-benzofurán-5-karboxylát
3,57 g (6,75 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni a 2,59 g ((14,9 mmol) anhydridu kyseliny metánsulfónovej sa zmieša v 200 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti a odparí sa dosucha. Odparok sa zmieša s 2 N roztokom uhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Po premytí vodou a roztokom chloridu sodného sa uskutoční prečistenie na silike (eluent: 97/3 a potom 50/50 dichlórmetán/metanol a nakoniec čistý metanol).
Týmto spôsobom sa získa 2,928 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok: 71,5 % .
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 23
Oxalát metyl-3-(5-kyanc-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-l-benzofuran-2-yl)propanoátu
A. 3-Jód-4-hydroxybenzonitril
11,9 g (0,1 mol) 4-hydroxybenzonitrilu sa rozpustí v 250 ml metanolu a pridá sa k nemu 20 % vodný amoniak. Potom sa opatrne (vzhľadom na explozívny charakter reakcie) prikvapká 31,75 g jódu v 250 ml metanolu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Metanol sa odparí, zvyšok sa zriedi vodou a okyslí sa roztokom kyseliny chlorovodíkovej až na pH 2 až 3. Uskutoční sa extrakcia etylacetátom a extrakt sa premyje vodou, roztokom tiosíranu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa získa 24,73 g požadovanej zlúčeniny. T. t. 144-146 °C.
Rovnakým postupom sa pripraví izopropyl-3-jód-4-hydroxybenzoát.
B. Metyl-3-(5-kyano-l-benzofuran-2-yl)propanoát
19,38 g (79 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 9,81 g (1,1 ekvivalentu) metyl-4-pentanoátu, 0,750 g (0,05 ekvivalentu jodidu meďného, 2,77 g dichlórbis(trifenylfosfín)paládia a 100 ml (10 ekvivalentov) tetrametylguanidinu sa zmieša v 125 ml N,N-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa 1000 ml vody a extrahuje sa 600 ml etylacetátu. Extrakt sa premyje vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa potom uskutoční chromatografiou na silike (eluent: 100/1 dichlórmetán/etylacetát).
Týmto spôsobom sa pripraví 9,93 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok: 59 %; t. t. 91-92 ’C.
Rovnakým postupom sa pripraví metyl-3-(5-izopropoxykarbonyl-l-benzofuran-2-yl)propanoát, t. t. 62-64 °C.
C. Metyl-3-[5-kyano-3-(4-metoxybenzoyl)l-benzofuran-2-yl]-propanoát
9,91 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni v ml dichlóretánu sa pridá pri teplote asi +10 °C k roztoku
11,46 g (1,5 ekvivalentu) chloridu železitého v 80 ml dichlór72 etánu udržiavaného v atmosfére argónu a pri teplote +10 až +15 °C sa pridá 12,03 g (1,5 ekvivalentu) anizoylchloridu v 50 ml dichlóretánu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, pri tejto teplote sa mieša počas 5 hodin a naleje sa na zmes ľadu a vody, zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa oddelí usadením. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú a potom sa prečistia chromatografiou na silike (eluent: 100/2 dichlórmetán/etylacetát) .
Týmto spôsobom sa získa 10,78 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 64 %, t. t. 95-98 °C.
D. Metyl-3-[5-kyano-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-2-yl]-propanoát
9,73 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni a
10,8 g chloridu hlinitého sa zmieša v 350 ml toluénu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu 80 °C a potom sa rozdelí usadením. Odparok sa vyberie do tetrahydrofuránu a opatrne sa pridá ľad. Fázy sa oddelia usadením a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom a tri organické fázy sa spoja. Po premytí vodou sa uskutoční prečistenie chromatografiou na silike (eluent: 95/5 a potom 90/10 dichlórmetán/etylacetát).
Týmto spôsobom sa pripraví 5,57 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 95 %, t. t. 156-158 °C.
E. Oxalát metyl-3-(5-kyano-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]-benzoyl }ben zo f uran-2 -y 1) propanoátu
4,54 g (13 mol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 2,95 g (1,1 ekvivalentu) 3-chlór-l-(dibutylamino)propánu a 2,16 g (1,2 ekvivalentu) uhličitanu draselného sa zmieša v 70 ml metyletylketónu. Reakčná zmes sa potom zohrieva počas 6 hodin na teplotu varu, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Po premytí vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného sa produkt prečistí chromatografiou na silike (eluent: 5/5 hep tán/etylacetát, 95/3 a potom 90/10 dichlórmetán/metanol. Získa sa tak 6,65 g požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy. Vzorka
2,32 g tejto bázy sa rozpustí v metanole, pridá sa k nemu 0,416 g kyseliny šťaveľovej a metanol sa odparí. Odparok sa potom zmieša s dietyléterom a odparí sa. Prečistenie sa následne uskutoční kryštalizáciou z dietyléteru.
Týmto spôsobom sa získa 2,4 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 87 %, t. t. 76-79 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 24
Hydrochlorid metyl-3-{4-[3-(cis-3,5-dietylpiperidyl)propozy]-benzoyl}-2-(3-metoxy-3-oxopropyl)-1-benzofurán-5-karboxylátu
Tento produkt sa pripraví rovnakým spôsobom, ako sa už opísalo, ale použitím kyseliny chlorovodíkovej miesto kyseliny šťavelovej . Výťažok 81 %, t. t. 166-169 °C (po kryštalizácii z dietyléteru) .
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 25
Oxalát 2-butyl-5-kyano-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzcyl}-1-benzofuránu
A. 2-Metoxy-5-kyanobenzaldehyd
Zmes 40,63 g 2-metoxy-5-brómbenzaldehydu, 13,35 g kyanidu zinočnatého a 8,7 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia v 240 ml N,N-dimetylformamidu zbaveného kyslíka, sa zohrieva počas 3 hodín v atmosfére argónu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa 600 ml toluénu. Organická fáza sa dvakrát premyje 600 ml 2 N vodného amoniaku a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa uskutočňuje kryštalizáciou z diizopro pyléteru.
Týmto spôsobom sa pripraví 30,2 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 99 %, t. t. 115-118 °C.
B. 2-Hydroxy-5-kyanobenzaldehyd
31,08 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni a
24.52 g chloridu lítneho sa zmieša v 500 ml N,N-dimetylformamidu . Reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rozmelní v roztoku hydrogensíranu draselného a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Extrakt sa potom premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa pripraví 24,5 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 86 %.
C. Metyl-2-(2-formyl-4-kyanofenoxy)hexanoát
24.5 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni,
47.52 g metyl-2-brómhexanoátu a 28,8 g uhličitanu draselného sa zmieša v 400 ml N,N-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 1,5 hodiny na teplotu asi 80 °C a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa zmieša s roztokom hydrogensíranu draselného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa potom premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa získa 53,6 g požadovanej zlúčeniny v surovej forme. T. t. 77-79 °C.
D. Kyselina 2-(2-formyl-4-kyanofenoxy)hexánová
53.6 g surového produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni a 8,6 g hydroxidu sodného sa pridá do 320 ml metanolu obsahujúceho 200 ml dioxánu a 160 ml vody. Reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti a odparí sa. Odparok sa zmieša s vodou obsahujúcou koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa pripraví 52,1 g požadovanej zlúčeniny v surovej forme.
E. 2-Butyl-5-kyano-l-benzofurán
47,66 g benzénsulfonylchloridu sa pridá do 100 ml toluénu a pridá sa 68,23 g trietylamínu v 50 ml toluénu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu 80 °C a pri teplote nižšej než 90 °C sa prikvapkáva 52,1 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni rozpustenej v 400 ml toluénu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zohrieva počas 0,5 hodiny a nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti. Uskutoční sa premytie vodou a vodná fáza sa extrahuje toluénom. Spojené organické fázy sa miešajú so 100 ml 2 N hydroxidu sodného, fázy sa oddelia a uskutoční sa extrakcia toluénom, premytie vodou, roztokom hydrogensiranu draselného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa potom uskutoční chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán).
Týmto spôsobom sa pripraví 19,94 g požadovanej zlúčeniny.
Celkový výťažok pre 5 stupňov 53 %.
F. 2-Butyl-5-kyano-3- (4-metoxybenzoyl) -1-ber.zofurán
32,43 g (2 ekvivalenty) chloridu železitého sa pridá v atmosfére argónu do 200 ml dichlóretánu. Potom sa pri teplote asi +10 °C pridá 19,92 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni a pri teplote medzi +10 a +15 °C 34,36 g (2 ekvivalenty) anizoylchloridu rozpusteného v 200 ml dichlóretánu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín pri tejto teplote. Po naliatí do zmesi ľadu a vody sa zmes prefiltruje cez sklenenú fritu. Filtrát sa oddelí usadením a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, premyjú sa zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa potom uskutoční chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán).
Týmto spôsobom sa pripraví 24,87 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok 74,5 %.
G. 2-Butyl-5-kyano-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofurán
16,27 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni a
19,9 g chloridu hlinitého sa zmieša v 200 ml toluénu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodin na teplotu 60 °C a toluén sa oddelí usadením. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne a pridá sa zmes ľadu a vody. Takto získaná zmes sa mieša počas 1 hodiny, fázy sa oddelia usadením a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa potom premyjú vodou a roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa potom uskutoční kryštalizáciou z heptánu.
Týmto spôsobom sa pripraví 14,05 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 90 %, t. t. 152-153 °C.
H. 2-Butyl-5-kyano-3-(4-[3-(dibutylamíno)propoxy]benzoyl}-1-benzofurán
2,02 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni,
I. 45 g 3-chlór-l-(dibutylamíno)propánu a 1,06 g uhličitanu draselného sa zmieša v 30 ml metyletylketónu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu varu a pridá sa voda. Zmes sa oddelí usadením a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Prečistenie sa potom uskutoční chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého (eluent: 95/5 heptán/etylacetát) a získa sa požadovaná zlúčenina vo forme voľnej bázy (2,25 g, výťažok 72 %).
1,86 g tejto bázickej zlúčeniny a 0,343 g kyseliny šťaveľovej sa rozpusti v metanole a potom sa mieša. Zmes sa odparí a pridá sa dietyléter. Zmes sa potom mieša počas niekoľkých hodín, prefiltruje sa, premyje sa dietyléterom a prečistí sa kryštalizáciou .
Týmto spôsobom sa získa 2,11 g požadovanej zlúčeniny vo for me oxalátu. Výťažok 96 %, t. t. 85-87 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 26
Mety 1-3-{[ (2-butyl-3-{4 - [3-(neopentylamino)propoxy]benzoyl} -1-benzofuran-5-yl)karbonyl]amino}propanoát
A. Metyl-2-butyl-3-{4-[3-[(N-neopentyl-N-terc-butoxykarbonyl)-amino]propoxy]benzoyl}-1-benzofurán-5-karboxylát
8,57 g (18 mmol) 2-butyl-3-{4-[3-(neopentylamino]propoxy]-benzoyl}-5-metoxykarbonylbenzofuránu a 4,29 g (1,1 ekvivalentu) anhydridu kyseliny terc-butoxykarboxylovej sa zmieša v 100 ml chloroformu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu a odparí sa.
Týmto spôsobom sa pripraví požadovaný produkt v surovej forme .
B. Kyselina 2-butyl-3-(4-[3-[(N-neopentyl-N-terc-butoxykarbonyl)amino]propoxy]benzoyl}-1-benzofurán-5-karboxylová
Surový produkt pripravený v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 200 ml dioxánu obsahujúceho 40 ml metanolu a 40 ml vody. Pridá sa 1,45 g (asi 2 ekvivalenty) hydroxidu sodného a zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení sa zvyšok rozpustí vo vode a okyslí sa hydrogensíranom draselným. Po extrakcii etylacetátom sa uskutoční premytie vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa pripraví 11,23 g požadovanej zlúčeniny v surovej forme. Výťažok 100 %.
C. Metyl-3-{[(2-butyl-3-(4-[3-[(N-neopentyl-N-terc-butoxykarbonyl)amino]propoxy]benzoyl}-1-benzofurán-5-y1)karbonyl]amino}propanoát
7,48 g surového produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 2 g (1,1 ekvivalentu) noátu, 4,5 g trietylamínu a zmieša v 150 ml dichlormetánu hydrochloridu metyl-3-aminopropa-
6,32 g (1,1 ekvivalentu) BOP sa
Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Odparok sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje vodou, roztokom hydrogensíranu draselného, vodou a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa potom uskutočni chromatografiou na sili ke (eluent: 85/15 dichlórmetán/etylacetát).
Týmto spôsobom sa pripraví 6,2 g požadovaného produktu v surovej forme.
Celkový výťažok pre 3 stupne 79,5 %.
D. Metyl-3-{[(2-butyl-3-{4-[3-(neopentylamino)propoxy]benzoyl}-l-benzofuran-5-yl)karbonyl]amino}propanoát
6,15 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 50 ml dichlormetánu. Roztok sa ochladí v kúpeli so zmesou ľadu a vody a pridá sa 50 ml kyseliny trifluórtctovej . Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, odparí sa a zvyšok sa rozpustí v dietyléteri. Odparenie sa ešte uskutočni dvakrát. Odparok sa prečistí chromatografiou na silike (eluent 100/5/0,2 dichlórmetán/metanol/vodný amoniak).
Týmto spôsobom sa pripraví 4,5 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 78 %.
Príklad 27
Oxalát mety1-3-( [ ( 2-butyl-3-{4 —[3 —(dibutylamino) propoxy]-benzoyl }-l-benzofuran-5-yl)karbonyl]amino}benzoátu
6,28 g (0,012 mol) kyseliny 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)-propoxy]benzoyl}-l-benzofurán-5-karboxylovej sa rozpusti v 150 ml chloroformu. Potom sa pridá 6 ml tionylchloridu a zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu. Po odparení sa zvyšok trikrát rozpusti a odparí s dietyléterom. Takto vzniknutý surový acylchlorid sa potom rozpustí v 130 ml dichlórmetánu a pridá sa 9 g 2-metoxykarbonylanilínu. Reakčná zmes sa nechá stáť počas 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Prečistenie sa uskutočni chromatografiou na silike (eluent: 96/4 dichlórmetán/metanol) a získa sa 5,26 g požadovaného produktu vo forme volnej bázy (výťažok 68 %).
g (3,1 mmol) takto získaného bázického produktu sa potom rozpustí v 15 ml absolútneho etanolu a 0,281 g (3,1 mmol) kyseliny šťavelovej sa rozpustí v 10 ml etanolu. Oba roztoky sa zmiešajú a potom sa odparia. Odparok sa zmieša s dietyléterom a produkt vykryštalizuje. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší .
Týmto spôsobom sa získa 1,9 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 84 %, t. t. 89 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 28
Hydrochlorid kyseliny 2-{ [ (2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy] benzoyl}-1-benzofurán-5-y1)karbonyl]amino}benzoovej
3,26 g (5,1 mmol) oxalátu 2-{[(2-butyl-3-{ 4-[3-(dibutylamino) propoxy]benzoyl}-l-benzofuran-5-yl)karbonyl]amino}benzoátu sa rozpusti v 20 ml dioxánu. Potom sa pridá 0,407 g (10 mmol) hydroxidu sodného v 4 ml vody obsahujúcej 4 ml metanolu. Reakčná zmes sa nechá stáť počas 4 hodín pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Extrakciou etylacetátom a následným premytím vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného sa získa produkt, ktorý sa prečisti chromatografiou na silike (eluent: 96/4 dichlórmetán/metanol).
Týmto spôsobom sa získa 2,06 g požadovaného produktu. Výťažok 61 %, t. t. 109 ’C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 29
Oxalát izopropyl-2-butyl-3-{4-[3-(cis-3,5-dietylpiperidyl) propoxy}benzyl)-1-benzofurán-5-karboxylátu
3,19 g (4,89 mmol) izopropyl-2-butyl-3-{4-[3-(cis-3,5-dietylpiperidyl )propoxy]benzoyl}-1-benzofurán-5-karboxylátu sa rozpusti v 50 ml izopropanolu, pridá sa jedna lyžička 10 % paládia na uhli a niekoľko kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Hydrogenácia sa potom uskutočňuje pri normálnom tlaku počas 48 hodín pri teplote 45 ’C. Reakčná zmes sa preleje cez suchú infuzóriovú hlinku, produkt sa premyje izopropanolom, prefiltruje sa a zahustí sa. Prečistenie sa potom uskutočňuje chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/metanol) a získa sa 1,533 g (výťažok 49,1 %) požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy.
1,32 g (2,41 mmol) takto pripravenej bázy sa pridá do minimálneho množstva etanolu tak, aby sa dosiahlo isté rozpúšťanie, a pridá sa 0,217 g (2,41 mmol) kyseliny šťavelovej. Zmes sa zahustí, rozmelní sa v dietyléteri, produkt sa odfiltruje a vysuší sa. Prečistenie sa potom uskutočni kryštalizáciou.
Týmto spôsobom sa pripraví 1,203 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 78,3 %, t. t. 148-149 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 30
Hydrochlorid metyl-2-butyl-3-{[4-(cis-3, 5-dietyl-l-piperidyl)propoxy]benzoyl}-l-benzofurán-4-karboxylátu
A. Metyl-2-hydroxy-3-metoxybenzoát
25,5 g (0,152 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-metoxybenzoovej sa pridá do 250 ml metanolu obsahujúceho 1 ml kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zohrieva počas 4 dní na teplotu varu, zahustí sa dosucha a potom sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, 10 % roztokom uhličitanu sodného, vodou a nakoniec roztokom chloridu sodného.
Týmto spôsobom sa pripraví 25,2 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 91,2 %, t. t. 68-69 °C.
B. Metyl-2-(trifluórmetánsulfonyloxy)-3-metoxybenzoát g (0,137 mol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni sa pridá do 200 ml dichlórmetánu a pridá sa 11,93 g (0,151 mol) pyridinu. Potom sa pri teplote 0 až 5 °C pridá zmes
42,6 g (0,151 mol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej v 200 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodin pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí dosucha a extrahuje sa dietyléterom. Extrakt sa premyje vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nakoniec roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa uskutočňuje chromatografiou na silike (eluent: 5/5 dichlórmetán/heptán).
Týmto spôsobom sa pripraví 19,36 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 54,9 %.
C. Metyl-2- (1-hexinyl)-3-metoxybenzoát
19,26'g (74,9 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni sa pridá do 200 ml N,N-dimetylformamidu a pridá sa najskôr 12,3 g (16,85 ml, 149,7 mmol) a potom 37,96 g (52,2 ml, 375 mmol) trietylamínu a 2,62 g (3,74 mmol) dichlórbis (trifenylfosfin)paládia. Reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 90 °C, potom sa zriedi vodou, extrahuje sa dietyléterom a extrakt sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa potom uskutočňuje chromatografiou na silike (eluent: 5/5 dichlórmetán/heptán a po tom dichlórmetán).
Týmto spôsobom sa pripraví 6, 1 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 33,1 % .
D. Mety1-2-butyl-l-benzofurán-4-karboxylát
5,45 g (22,1 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu. Potom sa pri teplote asi -5 °C pridá 44,5 ml 1 M roztoku brcmidu boritého v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti a opatrne sa pridáva voda, pričom sa teplota udržiava pod 30 °C. Reakčná zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom a prečistenie sa uskutočňuje chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán) .
Týmto spôsobom sa pripraví 2 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 39 %.
E. Metyl-2-butyl-3-[4-(3-brómpropoxy)benzoyl]-l-benzofurán-4-karboxylát g (17,2 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni sa pridá do 50 ml dichlóretánu a pridá sa 7,2 g (25,8 mmol) 4-(3-brómpropoxy)benzoylchloridu. Potom sa pri teplote medzi 15 a 20 °C pridá 3,44 ml (25,8 mmol) chloridu ciničité’no. Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín a potom sa zriedi dichlórmetánom. Táto zmes sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, zahustí sa a produkt sa rozpustí v etylacetáte. Uskutoční sa niekoľkonásobné premytie zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom roztokom chloridu sodného. Produkt sa potom vysuší a zahustí. Prečistenie sa uskutočni chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán).
Týmto spôsobom sa pripraví 5,66 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 69,5 %.
F. Hydrochlorid metyl-2-butyl-3-{[4-(cís-3,5-dietyl-l-piperi dyl)propoxy)benzoyl}-l-benzofurán-5-karboxylátu
2,8 g (5,9 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni sa pridá do 100 ml acetonitrilu a pridá sa 0,979 g (1,1 ekvivalentu) cis-3,5-dietylpiperidín hydrochloridu, 0,899 g (1 ekvivalent) jodidu sodného a 2,46 g (3 ekvivalenty) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu a potom sa zriedi etylacetátom. Po premytí vodou a roztokom chloridu sodného sa produkt prečistí chromatografiou na silike (eluent: 98/2/0,1 dichlórmetán/metanol/vodný amoniak) a získa sa tak 2,137 g (výťažok 71,6 %) požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy.
2,117 g tejto bázy sa potom rozpustí v minimálnom množstve dietyléteru a pridá sa také množstvo dietyléteru obsahujúceho chlorovodík, ktoré je nutné na úplné vyzrážanie hydrochloridu. Vylúčený hydrochlorid sa odfiltruje a vysuší sa.
Týmto spôsobom sa pripraví 2,078 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 91,56 %, t. t. 135-136 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 31
Oxalát metyl-2-butyl-3-{4-[3-(1-piperidyl)propoxy]benzoyl}-l-benzofurán-4-karboxylátu
Pripraví sa rovnakým postupom, ako sa už opísalo. T. t. 160°
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 32
Hydrochlorid kyseliny 3-(5-kyano-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]-benzoyl}-1-benzofuran-2-yl)propánovej
Zmes 3,55 g metyl-3-(5-kyano-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]-benzoyl}-l-benzofuran-2-yl)propanoátu a 4,08 g (1 ekvivalent) tributylcínoxidu sa zohrieva počas 2,5 hodiny na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom, extrakt sa zahusti a získa sa 3,17 g (výťažok 91,5 %) požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy.
3,1 g tejto bázickej zlúčeniny sa rozpustí v etylacetáte a pridáva sa roztok chlorovodíka v dietyléteri, až kým zmes nemá slabo kyslú pH reakciu a nezačne kryštalizácia. Produkt sa odfiltruje, premyje sa etylacetátom a vysuší sa vo vákuu.
Týmto spôsobom sa pripraví 2,35 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 70,5 %, t. t. 165-168 °C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 154
Oxalát [2-butyl-3-(2-{4-[2-(dibutylamino)etoxy]fenyl}-1, 3-dioxolan-2-yl)benzofuran-5-yl]metanolu
A. Metyl-3-{2-[4-(2-brómetoxy)fenyl]-1,3-dioxolan-2-yl}-2-butylbenzofurán-5-karboxylát
10,0 g (0,022 mol) metyl-3-[4-(2-brómetoxy)benzoyl]-2-butylbenzofurán-5-karboxylátu, 3,39 g (0,055 mol) etylénglykolu a 890 mg kyseliny p-toluénsulfónovej (pTsA) sa zohrieva počas 3 dní na teplotu varu za súčasnej eliminácie vody v Dean-Starkovej aparatúre. Reakčná zmes sa potom odparí dosucha a odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci siliky (eluent: dichlórmetán a potom zmes 99/1 dichlórmetán/etylacetát).
Týmto spôsobom sa získa 5 g čistej požadovanej zlúčeniny.
B. (3-{2-[4-(2-brómetoxy)fenyl]-1,3-dioxolan-2-yl}-2-butylbenzofurán-5-y1)metanol
4,87 g (0,097 mol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v atmosfére argónu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu a zmes sa ochladí na teplotu -70 °C. Pri tejto teplote sa pridá 32 ml roztoku diizobutylalumíniumhydridu (DIBAL) v toluéne. Po ukončení pridávania sa zmes mieša počas ďalšej 1 hodiny pri teplote -70 °C a pridá sa 1 ml metanolu. Akonáhle skončí vývoj plynu, pridá sa voda a reakčná zmes sa prefiltruje cez celit. Odfiltrovaný gél a celiť sa trikrát premyjú etylacetátom. Organická fáza sa oddelí usadením a vodná fáza sa potom znovu extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení síranom sodným a odparení sa prečistenie uskutoční chromatografiou na silike (eluent: 92/8 dichlórmetán/etylacetát) .
Týmto spôsobom sa pripraví 3,25 g požadovanej zlúčeniny.
C. [2-Butyl-3-(2-{4-[2-(dibutylamino)etoxy]fenyl}-1, 3-dioxolan-2-yl)benzofuran-5-yl]metanol
Zmieša sa 3,25 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 2,64 g dibutylamínu, 1,02 jodidu sodného, 2,83 g uhličitanu draselného a 50 ml acetonitrilu a reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu. Po odparení dosucha sa odparok rozpustí v etylacetáte a uskutoční sa premytie vodou a vodným roztokom chloridu sodného a etylacetátový roztok sa vysuší síranom sodným. Prečistenie sa uskutočni chromatografiou na silike (eluent: 95/5 dichlórmetán/metanol) .
Týmto spôsobom sa pripraví 1,84 g požadovanej zlúčeniny.
D. Oxalát [2-butyl-3-(2-{4-[2-(dibutylamino)etoxy]fenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)benzofurán-5-y1]metanolu
Zmieša sa 1,84 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 313 mg kyseliny šťaveľovej v 20 ml metanolu. Reakčná zmes sa odparí, odparok sa rozmelní v dietyléteri a vylúčený prášok sa odfiltruje cez sklenenú fritu a vysuší sa.
Týmto spôsobom sa pripraví 1,7 g požadovanej zlúčeniny.
NMR spektrum zodpovedá štandardu (pozri ďalej).
Príklad 155
Oxalát izopropyl-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)-2-hydroxypropoxyjbenzoyl)benzofurán-5-karboxylátu
A. Izopropyl-2-butyl-3-(4-oxiranylmetoxybenzoyi)benzofurán-5-karboxylát
Zmes 3,15 g izopropyl-2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofurán-5-karboxylátu, 25 ml izopropanolu, 15 ml epibrómhydrínu a 365 mg (1,1 ekvivalentu) hydroxidu sodného sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu varu. Reakčná zmes sa odparí a odparok sa trikrát extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Vysušením etylacetátového extraktu síranom sodným a odparením sa získa produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: etylacetát/dichlórmetán).
Týmto spôsobom sa pripraví 3,15 g požadovanej zlúčeniny.
B. Izopropyl-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)-2-hydroxypropcxy] -benzoyl}benzofurán-5-karboxylát
3,15 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni A,
3,15 g dibutylamínu a 20 ml acetonitrilu sa zmieša a reakčná zmes sa zohrieva počas 16 hodín na teplotu varu. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa prečistí chromatografiou na silike (eluent: etylacetát/dichlórmetán a potom metanol/dichlórmetán).
Týmto spôsobom sa pripraví 3,6 g požadovanej zlúčeniny.
C. Oxalát izopropyl-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)-2-hydroxypropoxy]benzoyl}benzofurán-5-karboxylátu
3,6 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni B a 585 mg kyseliny šťavelovej sa zmieša v metanole. Reakčná zmes sa odparí a po rozmelnení v dietyléteri sa práškovitý produkt odfiltruje cez sklenenú fritu a vysuší sa vo vákuu.
Týmto spôsobom sa pripraví 2,1 g požadovanej zlúčeniny.
T. t. 87-88 ’C.
NMR spektrum zodpovedá štandardu.
Príklad 158
Hydrochlorid [2-(piperid-l-yl)etyl]-2-butyl-3-{4-[3-(piperíd-1-yl)propoxy]benzoyl}benzofurán-5-karboxylátu
A. [2-(Piperid-l-yl)etyl]-2-buty1-3-{4-[3-(piperid-l-yl)-propoxy]benzoylJbenzofurán-5-karboxylát
7,5 g (0,016 mol) kyseliny 2-butyl-3~{4-[3-(piperid-l-yl)-propoxy]benzoyl}benzofurán-5-karboxylovej sa rozpustí v 50 ml chloroformu a pridá sa 15 ml tionylchloridu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu, potom sa odparí a odparok sa trikrát spracuje s éterom. Produkt sa rozpusti v 50 ml dichlórmetánu, pridá sa 2,34 ml 2-(N-piperidyi)-1-etanolu a zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a zmes sa premyje vodou, roztokom hydroxidu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného. Prečistenie sa potom uskutočňuje chromatografiou na silike (eluent: 92/8/0,5 dichlórmetán/metanol/vodný amoniak).
Týmto spôsobom sa pripraví 2,32 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok: 25 %.
B. Hydrochlorid [2-(piperid-l-yl)etyl]-2-butyl-3-{4-[3-(piperid-l-yl) propoxy]benzoyl}benzofurán-5-karboxylátu
2,3 g (0,004 mol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni A sa rozpustí v zmesi éteru a etylacetátu a pridá sa roztok chlorovodíka v éteri. Reakčná zmes sa odparí, odparok sa rozmelní v éteri a produkt sa odfiltruje.
Týmto spôsobom sa pripraví 2,02 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok 78 %.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia postupom podlá už opísaných príkladov. Pre všetky tieto zlúčeniny NMR spektrá zodpovedajú opísanej štruktúre.
R | Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
H,C-t/ y^O-CO— | —N(C,H,), | 3 | Oxalát | 33 |
H,C—0-C0— | cr CH. | 2 | Hydrochlorid T. t. 133 °C | 34 |
HjC—O-CO— | V CH. J | 3 | Hydrochlorid T. t. 164 °C | 35 |
0 ŕti .i | -n(C4h,í | 3 | Oxalát | 36 |
HjC—NH—CO-- | —N(C4H9). | 3 | Oxalát T. t. 85 ’C | 37 |
neo-HnC5—0—CO— | -N(C4H,), | 3 | Oxalát T. t. 102 °C | 38 |
αΛ | —N(C4H,), | 3 | Oxalát T. t. 99 °C | 39 |
i-H,C—0-C0 — | —N(C4H,), | 3 | Oxalát T. c. 98 °C | 40 |
R | Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
(i-H7C.)—CH —CO— | xnzX/^'ch. X | 3 | Oxalát T. t. 105 °C | 41 |
t-H,C—CO2— | ^N^^CH. Y CH. J | 3 | Oxalát T. t. 166 °C | 42 |
aoi | CH. | 3 | Oxalát amorfná biela tuhá látka | 43 |
n-H,C—CO,— | —N(C4H,)2 | 3 | Oxalát amorfná tuhá látka | 44 |
CH. (CH.),N —CH,—[—O-CO-- CH. | —N(C4H,)2 | 3 | Oxalát amorfná tuhá látka | 45 |
(CH.),N—(CH2)—NH—CO— | —N(C4H9), | 3 | Oxalát | 46 |
h5c—co2— | I) | 3 | Hydrochlorid T. t. 161-163 °C | 47 |
HjC—CO,— | '0 | 2 | Hydrochlorid T. t. 147-153 °C | 48 |
(CH3),N-(CH,)—co,— | ^N^^Y^CH. Y CH. | 3 | Dioxalát tuhá látka | 49 |
(CH.).N-(CH,)—CO,— | A | 3 | Dihydrochlorid tuhá látka | 50 |
R | Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
H3CO,C-(CH,)—NH—CO— | —N(C4H9)2 | 3 | Oxalát amorfná tuhá látka | 51 |
HOCH,— | Ό | 2 | Oxalát amorfná tuhá látka | 52 |
HOCH2— | 3 | Hydrochlorid T. t. 173-175 °C | 53 | |
'‘>Q | —N(C4H9), | 3 | Oxalát T. t. 80 °C | 54 |
NH— | —N(C4H,)2 | 3 | Báza T. t. 130 °C | 55 |
0 HO^V^^ 0 | -N(C4H,)2 | 3 | Hydrochlorid T. t. 142 °C | 56 |
H,C,O,C-O-CH—CO,-- • - - 1 CH, | -N(C4H,), | 3 | Oxalát T. t. 86 °C | 57 |
HO ---\ 0 HO | -N(C4H,)2 | 3 | Tuhá látka T. t. 89-91 °C | 150 |
Hsc—co— | 2? | 2 | Hydrochlorid tuhá látka T. t. 133-134 °C | 156 |
R | Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
Q \___ 0 0=\ | Ό | 3 | Hydrochlorid tuhá látka | 158 |
HO,C — | 3 | Hydrochlorid amorfná látka | 162 |
Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
— N(C4H,-n), | 2 | Oxalát T. t. 88 °C | '58 |
OH — N '—c ý—n 0' | 2 | Oxalát T. t. 124 °C | 59 |
—/ \l—CH. | 3 | Báza T. t. 66-68 °C | 60 |
ch3 M CH, | 2 | Hydrochlorid T. t. 153 °C | 61 |
Ό | 2 | Hydrochlorid T. t. 122 °C | 62 |
Ό | 3 | Hydrochlorid T. t. 147 °C | 63 |
-N(C,H5)2 | 2 | Hydrochlorid T. t. 112 °C | 64 |
—N(C,H3)j | 3 | Hydrochlorid T. t. 105 °C | 65 |
Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
--(D | 2 | Oxalát T. t. 185 °C | 66 |
-\D | 3 | Oxalát T. t. 142 °C | 67 |
-\D | 3 | Oxalát T. t. 155 °C | 68 |
3 | Oxalát amorfný prášok | 69 | |
OCH, | 3 | Oxalát T. t. 116 °C | 70 |
^P —N N—( b | 2 | Báza T. t. 124 °C | 71 |
Y^OCH, OCH, | 3 | Oxalát T. t. 159 °C | 72 |
^N^V^CH. 1 CH, | 3 | Hydrochlorid T. t. 135 °C | 73 |
^N^Y^CH. d | 2 | Hydrochlorid T. t. 161 °C | 74 |
Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
Sh. J | 2 | Hydrochlorid T. t. 133 °C | 75 |
nQ^ch, ^CH. | 3 | Oxalát amorfný prášok | 76 |
4' ch3 | 3 | Hydrochlorid T. t. 141 °C | 77 |
-<D | 3 | Oxalát tuhá látka | 78 |
H3CO^^ | 3 | Oxalát T. t. 150-152 °C | 73 |
^ch3 Ό | 3 | Oxalát tuhá látka | 80 |
2 | Hydrochlorid T. t. 108-110 °C | 81 | |
-<f ch3 | 2 | Hydrochlorid tuhá látka T. t. 153-155 °C | 157 |
3 | Hydrochlorid tuhá látka T. t. 131-133 °C | 159 |
Am' | n' | Charakteristika | . Pr- |
C4H9-n —N—(CH,)—CH.OH | 3 | Oxalát amorfná látka | 82 |
—NH—C4H9-n | 3 | Hydrochlorid T. t. 176 °C | 83 |
XN'^Xr^^CH. V J | 2 | Oxalát T. t. 148 °C | 84 |
F CH. J | 3 | Oxalát T. t. 161 °C | 85 |
C4H9-n —N-(CH,).—CO,CH. | 3 | Oxalát amorfná látka | 86 |
Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
— N(C4H,-n), | 3 | Oxalát T. t. 94 °C | 87 |
CH. 1 1 Y^OCH3 OCH, | 3 | Oxalát T. t. 85 °C | 88 |
γ^ΌΟΗ, OCH, | 3 | Hydrochlorid amorfná látka | 89 |
—/ N—k /—CH. ^CH, | 3 | Trihydrochlorid T. t. 242 °C | 90 |
3 | Oxalát T. t. 163 °C | 91 | |
-νθ | 3 | Hydrochlorid amorfná látka | 92 |
^^OCH, | 3 | Hydrochlorid amorfná látka | 93 |
ΧχΝΗ/^χ/°χγ:?Γ% Η,ΟΟ^^ | 3 | Hydrochlorid T. t. 116 °C | 94 |
Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
d^ | 2 | Oxalát amorfný prášok T. t. 71 °C | 95 |
/—\ — N\__Q | 3 | Báza T. t. 94 °C | 96 |
'n^y^ch, ýr CH. J | 5 | Oxalát T. t. 120 °C | 97 |
Cý- CH. J | 4 | Oxalát T. t. 121 °C | 98 |
d^ | 3 | Hydrochlorid T. t. 129 °C | 99 |
— y>—OH | 3 | Oxalát biely amorfný prášok | 100 |
'0 | 3 | Hydrochlorid T. t. 158 °C | 101 |
—NH~ C4H,-n | 2 | Oxalát T. t. 188 °C | 102 |
—NH-C4H9-n | 3 | Oxalát T. t. 177 °C | 103 |
—N(C4H,-n), | 2 | Oxalát biely amorfný prášok | 104 |
Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
-νΊ) | 2 | Oxalát T. t. 86 °C | 105 |
-<D | 2 | Hydrochlorid T. t. 89 °C | 106 |
-JD | 3 | Hydrochlorid T. t. 179 °C | 107 |
-<D | 3 | Oxalát T. t. 150 °C | 108 |
X J | 2 | Hydrochlorid T. t. 156 °C | 109 |
‘Γ | 3 | Oxalát T. t. 127 °C | 110 |
X | 3 | Hydrochlorid T. t. 86- °C | 111 |
ch3 ~nÓ CH, | 3 | Hydrochlorid T. t. 161 °C | 112 |
ch3 x CH, | 3 | Hydrochlorid T. t. 172 °C | 113 |
Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
^CH. J | 3 | Hydrochlorid T. t. 146 °C | 114 |
CH, / 3ch M 1 “Ό | 3 | Hydrochlorid T. t. 154 °C | 115 |
VTCH3 ^CH. | 3 | Hydrochlorid T. t. 117 °C | 116 |
Ογ0^ 0 | 3 | Hydrochlorid tuhá látka | 117 |
100
Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
OCH, | 3 | Báza amorfná látka | 118 |
—1/ /> OCH, | 3 | Báza T. t. 108 °C | 119 |
1 r\ 1 x 0^0 1 | 2 | Báza T. t. 80 °C | 120 |
\_ý /~\ / — /N—(\ | 2 | Báza biela amorfná látka | 121 |
^n^<^ch3 ςχ CH. | 2 | Báza biela amorfná látka | 122 |
''N'^Y^CH. V CH. } | 3 | Báza biela amorfná látka | 123 |
101
Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
-<D | 2 | Hydrochlorid tuhá látka | 124 |
Λ~λ —__/N-CH. | 3 | Báza T. t. 95 °C | 125 |
Ό | 2 | Báza amorfná látka | 126 |
Ό | 3 | Báza amorfná látka | 127 |
—N(C2Hs)2 | 2 | Báza T. t. 73 °C | 128 |
—1/ \N—< f—CH. \—/ v_N \—CH. | 3 | Trihydrochlorid T. t. > 200 °C (rozkl.) | 129 |
HjCO^5^ | 3 | Hydrochlorid T. t. 156 °C | 130 |
CH, -<5 CH, | 3 | Báza amorfný prášok | 131 |
-ď' | 3 | Hydrochlorid T. t. 106 °C | 132 |
-ď CH, | 3 | Hydrochlorid T. t. 116 °C | 133 |
102
Am' | n' | Charakteristika | Pr. |
ΛΛ —_0 | 3 | Báza T. t. 86 °C | 134 |
ΤΗ. J | 5 | Báza T. t. 167 °C | 135 |
d^ | 2 | Hydrochlorid T. t. 173 °C | .136 |
'-Νγγ-CH, TH. | 4 | Báza T. t. 100 °C | 137 |
“Φ | 3 | Hydrochlorid tuhá látka | 138 |
-€D | 3 | Hydrochlorid T. t. 191 °C | 139 |
>O Ó | 3 | Hydrochlorid amorfný prášok | 140 |
-<D | 2 | Hydrochlorid tuhá látka | 141 |
— N(C4H,)2 | 2 | Báza amorfná tuhá látka | 142 |
-N(C4H,), | 3 | Hydrochlorid amorfný prášok | 143 |
103
Zim' | n' | Charakteristika | Pr. |
CH, --NH—C, H, CH. | 3 | Hydrochlorid amorfná látka | 144 |
— N(C.HS), | 3 | Báza T. t. 83 °C | 145 |
2 | Hydrochlorid T. t. 188-190 °C | 146 | |
—NH—C5H9-neo | 3 | Báza T. t. 188 °C | 147 |
u r r·» CH, H3C x ’ | 2 | Báza amorfná tuhá látka | 148 |
104
Takisto sa pripravili aj nasledovné zlúčeniny:
Štruktúra | Charakteristika | Pr. | |||||
^0 | 0 | Ό | xo' | Υγ^^-ΥΥ^·. Y | Oxalát | 152 | |
ry | s | Tuhá látka | |||||
Y | T. t. 130 °C | ||||||
0 | o | Y° | OH X | olej | 153 | ||
0 | |||||||
'γΥγ | 7- | ||||||
A^A | O | ||||||
Y | 0 7 | ý | -0 | Oxalát | 154 | ||
o-y | sklo | ||||||
HO' | Γ\\ | ||||||
y | -Ά | (NMR uvedené ďalej) | |||||
A | D | 0 | /T | OH HT | Oxalát | 155 | |
prášok | |||||||
(A | |||||||
•^o | T. t. 87-88 °C | ||||||
J | Hydrochlorid | 160 | |||||
o J | θ' | -0 | --q | tuhá látka | |||
Y^YI Γ | y— | T. t. 140-142 °C | |||||
AA | 0 | ||||||
0^0 1 | |||||||
0 | o | ^0, | -AD | Hydrochlorid | 161 | ||
tuhá látka | |||||||
TY | T“ | ||||||
0 | T. t. 141-143 °C | ||||||
O'Y) |
105
Príklad 149
Podľa známych farmaceutických technik sa pripravili kapsuly obsahujúce nasledovné ingrediencie:
Ingrediencia | mg |
Zlúčenina podľa vynálezu | 100,0 |
Škrob | 99,5 |
Koloidná silika | 0,5 |
^-NMR spektrá pri 200 MHz
Príklad 153
Rozpúšťadlo: DMSO δ (ppm) : 6,9-8,2 (nerozdelený pás, 7H) ; 4,85 (široký singlet,
1H) ; 3,7-4,3 (nerozdelený pás, 6H); 2,2-3,0 (nerozdelený pás,
8H); 0,6-1,8 (nerozdelený pás, 21 H).
Príklad 154
Rozpúšťadlo: DMSO δ (ppm) : 6,7-7,5 nerozdelený pás, 7H); 4,45 (singlet, 2H) ;
3,7-4,3 (nerozdelený pás, 6H); 3,2-3,5 (nerozdelený pás, 2H) ;
2,95 (široký dublet dubletu); 0,7-2,3 (nerozdelený pás, 21H) .
Príklad 158 δ (ppm): 6,9-8,2 (nerozdelený pás, 7H) ; 2,6-4,8 (nerozdelený pás, 16 H); 0,9-2,3 (nerozdelený pás, 18H); 0,78 (triplet, 3H) .
Príklad 162 δ (ppm): 6,9-8,2 (nerozdelený pás, 7H) ; 3,0-4,4 (nerozdelený pás, 8H) ; 2,80 (triplet, 2H) ; 1,0-2,3 (nerozdelený pás, 10H); 0,78 (triplet, 3H).
Claims (41)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu všeobecného vzorca (D (D a ich farmaceutický prijatelných solí, v ktoromA znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinuO —NH~rB znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou,T znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,R znamená kyanoskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu, oxím všeobecného vzorcaR-O~N=CH— /v ktorom R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu všeobecného vzorca (a) (a) ,107 v ktorom R5 znamená atóm vodíka alebo atóm alkalického kovu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo R5 znamená skupinu všeobecného vzorca (a-1) (a-1), kde r znamená 1 až 4, karboxylovú skupinu všeobecného vzorca (b) v ktorom R5' znamená piperidylovú skupinu prípadne M-substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo jednou zo skupín všeobecného vzorca (c) alebo (d) ť oN—R8 alebo R—O—-—OR8— /R7 (c) (d) v ktorých R6 a R', ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, R3 znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R9 znamená atóm vodíka, atóm alkalického kovu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu všeobecného vzorca (e)O , .II (e)' —U—NH—Ŕ° v ktorom R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu alebo aminoskupinu, už uvedenú skupinu (c) alebo jednu zo skupín (f) alebo (g)108 alebo v ktorých R11 znamená už uvedenú skupinuR12 znamená alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca (h) (h) , v ktorom R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyalkylovú skupinu s 1 až4 atómami uhlíka, jednu zo skupín (j) alebo (k) aleboCH, J aleboR1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (m) (m) , v ktorom R11 má rovnaký význam, ako sa už uviedol, a p znamená 1 až 4,Am znamená dusíkatú skupinu všeobecného vzorca (Am-J alebo (Am2) alebo (Am3)R-·--./ : —NR--(Am1) alebo alebo v ktorých109R znamena atóm vodíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou, skupinu (m), cykloalkylovú skupinu s 3 až β atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,R3 znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu (m) , benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu všeobecného vzorca (n)R17 (n) , kde substituenty R16, R17 a R18, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,R19 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, difenylmetylovú skupinu, mono-, di- alebo trimerylfenylovú skupinu, mono-, di-, alebo trimetoxyfenylovú skupinu, skupinu (a), skupinu (b) alebo skupinu (c), m a n znamenajú 0 alebo 1,R2 a R3 spoločne znamenajú nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou, skupinou (a) alebo skupinou (m) a prípadne prerušenú atómom kyslíka,W, W' a Z znamenajú:ak W a W', ktoré sú rovnaké, znamenajú skupinu CH, Z znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,110 ak W znamená skupinu CH a W' znamená skupinu C-R0, Z znamená skupinuR20 a R21 sú rovnaké alebo rôzne atóm halogénu, alkylovú skupinu znamenajú atóm vodíka,1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s1 až 4 atómami uhlíka, znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, znamená skupinu -COobecného vzorca (73) alebo skupinu -CH2- alebo zvyšok všev ktorom R22 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 atómami uhlíka alebo acylovú skupinu všeobecného vzorca až 4R23 (74) , v ktorom R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo znamená skupinu vzorcaH,C---CH, 2I I 2Ck ,0 pričom sa rozumie, že táto kombinácia tvorená skupinami R, R1 a Am obsahuje 0, 1 alebo 2 skupiny (a), tieto deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu vo forme jednotlivých izomérov alebo ich zmesi, s vylúčením metyl-2-fenyl-3-{4-[2-(piperid-l-yl)etoxy]benzoyl}-benzo[b]tiofén-6-karboxylátu.111
- 2. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podlá nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom R znamená izopropoxykarbonylovú skupinu.
- 3. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 alebo2 všeobecného vzorca (1), v ktorom Zim znamená dietylpiperidylovú skupinu.
- 4. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa jedného z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -CO-.
- 5. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa podľa jedného z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca (1), v ktorom skupina všeobecného vzorcaW-W' znamená benzoylovú skupinu.
- 6. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa podľa jedného z nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca (1), v ktorom skupina všeobecného vzorca —A—B—Am znamená 4-oxybenzoylovú skupinu.
- 7. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa podľa jedného z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca (1), v ktorom reťazec112 je umiestnený v polohe 4.
- 8. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa podľa jedného z nárokov 1 až 7 všeobecného vzorca (1), v ktorom R' znamená n-butylovú skupinu, B znamená propylénovú skupinu a Am znamená dietylpiperidylovú skupinu.
- 9. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 8 všeobecného vzorca (1), v ktorom dietylpiperidylovou skupinou je3,5-dietylpiperidylová skupina.
- 10. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa podľa jedného z nárokov 1 až 9 všeobecného vzorca (1) , v ktorom farmaceutický prijateľná soľ je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej cxaláty, maleáty, fumaráty, metánsulfonáty, benzoáty, askorbácy, pamoáty, sukcináty, hexamáty, bismetylénsalicyláty, etándisulfonáty, acetáty, propionáty, tartaráty, salicyláty, citráty, clukonáty, laktáty, maláty, cinamáty, mandeláty, citrakonáty, aspartáty, palmitáty, stearáty, itakonáty, glykoláty, p-aminobenzoáty, glutamáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a teofilínacezáty, a soli vzniknuté s aminokyselinami, ako sú soli s lyzincm alebo histidinom.
- 11. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (1), v ktorom farmaceutický prijateľná soľ je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, sulfamáty, fosfáty a nizráty.
- 12. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1) v ktorom Y znamená skupinu-CO-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R12 * * * 16 a/alebo R1' a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, R znamená kyanoskupinu alebo hydroxymetylovú113 skupinu, skupinu (k) alebo skupinu (a), v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa derivát ketónu všeobecného vzorca (2) v ktorom R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, T, W, W', X a Z majú významy, ktoré sa už uviedli v nároku 1, A' znamená hydroxylovú skupinu, tiolovú skupinu alebo aminoskupinu, R' znamená kyanoskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu, skupinu (k) alebo skupinu -CO2R5'', v ktorej R3'' znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, sa nechá reagovať v prítomnosti bázického činidla so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) v ktorom Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2) , ako sa už definovali v nároku 1, a táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' znamená skupinu (Am3) , ako sa už definovala v nároku 1, kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupina alebo alkylsulfónamidoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, B má význam uvedený v nároku 1 a R24 znamená:buď atóm halogénu alebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktoré umožňujú získať požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, v ktorom A znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,114 alebo halogénkarbonylovú skupinu, ktorá umožňuje pripraviť požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, v ktorom A znamená skupinu vzorca -NH-CO-, a následne sa takto získané zlúčeniny vo forme voľnej bázy, ak je to potrebné, nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 13. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -CO-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, Ri0 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená kyanoskupinu, skupinu (k), skupinu R4-O-N=CH- alebo skupinu (a) , v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (4) v ktorom A, B, T, X, W, W' a Z majú význam uvedený v nároku 1, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, a R' ' znamená kyanoskupinu, skupinu (k), skupinu R4-O-N=CH- alebo skupinu -CO2R5'', v ktorej R5'' znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a Hal znamená atóm halogénu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (5)H—Am' (5)115 pripadne vo forme soli, v ktorom Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am ) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo skupina Am' znamená skupinu (Am3), ako sa už definovala v nároku 1, kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti bázického činidla alebo nadbytku amínu všeobecného vzorca (5) v bázickej forme, a získajú sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy, ktoré sa, ak je to potrebné, nechajú reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 14. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu po dľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu-C0-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená kyanoskupinu, skupinu R4-O-N=CH-, skupinu (a) , v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu (k), vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (6) v ktorom T a X majú význam uvedený v nároku 1, R' ' znamená kyanoskupinu, skupinu (k), skupinu R-O-N=CH- alebo skupinu -CO2R5'', v ktorej R5'' znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, sa nechá rea116 govať s halogenidom všeobecného vzorca (1)O W-W. B_Am.(7), v ktorom A, B, W, W' a Z majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo v nároku 1, Hal znamená atóm halogénu a Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ako sa už definovali v nároku 1, neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' znamená skupinu (Am3) , ako sa už definovala v nároku 1, a kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, a reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej kyseliny a získajú sa požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, ktoré sa, ak je to potrebné, môžu nechať reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 15. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -C0-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená skupinu (j), vyznačujúci sa t ý m, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (9) v ktorom A, B, T, W, W', X a Z majú význam uvedený v nároku 1, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ako sa už definovali v nároku 1, a117 táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' znamená skupinu (Am3) , ako sa už definovala v nároku 1, a kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, sa nechá reagovať s fosgénom a získajú sa tak požadované zlúčeniny vo forme hydrochloridu, a tieto zlúčeniny sa môžu, ak je to potrebné, nechať reagovať s bázickým činidlom, ako je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu, a získajú sa tak požadované zlúčeniny vo forme bázy, ktoré sa, ak je to potrebné, môže nechať reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 16. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -CO-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená skupinu (b), v ktorej R5' znamená skupinu (c) primárneho dialkylaminoalkylového typu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (10)W-W'HO.v ktorom A, B, T, W, W', X a Z majú význam uvedený v nároku 1, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am znamená skupinu (Am1) alebo (Am2) , ako sa už definovali v nároku 1, a táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' znamená skupinu (Am3), ako sa už definovala v nároku 1, a kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú118 iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1) , kde R2 znamená atóm vodíka, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (11)R6N-R8-OH (11), /R7 v ktorom R° a R7 majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo v nároku 1, a R3 znamená nerozvecvenú alkylénovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti karbonyldiimidazolu a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu, a ak je to potrebné, zo vzniknutej zlúčeniny sa odstráni ochranná skupina a získajú sa požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, ktoré, ak je to potrebné, sa môžu nechať reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 17. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -CO-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R1S a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená skupinu (b) v ktorej R3' znamená skupinu (c) sekundárneho alebo terciárneho dialkvlaminoalkylového typu, vyznačujúci sa tým, že sa všeobecného vzorca (10) ziucemna (10) , v ktorom A, B, T, X, W, W' a Z R1' znamená alkylovú skupinu s 1 lovú skupinu s 3 až 6 atómami benzylovú skupinu alebo skupinu majú význam uvedený v nároku 1, až 6 atómami uhlíka, cykloalkyuhľíka, fenylovú skupinu alebo (m) neobsahujúcu ani karboxylovú119 skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ako sa už definovali v nároku 1, a táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo ešte Am' znamená skupinu (Am3) ako sa už definovala v nároku 1, a kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1) , kde R2 znamená atóm vodíka, nechá reagovať s halogenačným činidlom, pričom vznikne acylhalogenid, ktorý sa potom nechá reagovať s alkoholom všeobecného vzorca (11)R6N-R^-OH (11), /R7 v ktorom R6 a R7 majú rovnaký význam, ako sa už uviedol v nároku 1, a R3 znamená sekundárnu alebo terciárnu alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, a ak je potrebné, zo získanej zlúčeniny sa odstráni ochranná skupina a získajú sa požadované zlúčeniny vo forme hydrohalogenidu alebo vo forme voľnej bázy v prípade, kedy sa zlúčenina všeobecného vzorca (10) použije v nadbytku, a vzniknutý hydrohalogenid sa môže, ak je to potrebné, nechať reagovať s bázickým činidlom, ako je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu, pričom vzniknú požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, a takto získaná voľná báza sa, ak je to potrebné, nechá reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 18. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu-CO-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R16 a/alebo R17 a/alebo R13 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená skupinu (a) , v ktorej R5 znamená120 alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu (b), v ktorej R5' znamená piperidylovú skupinu prípadne N-substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo v ktorej R5' znamená skupinu (d) , ktorá neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (10) v ktorom A, B, T, X, W, W' a Z majú význam uvedený v nároku 1, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am' znamená skupinu (Zim1) alebo (Zim2) , ako sa už definovali v nároku 1, a táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' znamená skupinu (Am'), ako sa už definovala v nároku 1, a kde R16 a/alebo R17 a/alebo Ri8 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Zim' znamená skupinu (Zim1), kde R2 znamená atóm vodíka, nechá reagovať s halogenačným činidlom, pričom vznikne acylhalogenid, ktorý sa potom nechá reagovať s alkoholom všeobecného vzorca (12)R5—OH (12)' v ktorom R5''' znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu (b), v ktorej R5' znamená piperidylovú skupinu prípadne N-substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R5' znamená skupinu (d) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani121 skupinu karboxylátu alkalického kovu, a ak je to potrebné, zo získanej zlúčeniny sa odstráni ochranná skupina a získajú sa požadované zlúčeniny vo forme hydrohalogenidu alebo vo forme volnej bázy v prípade, kedy sa zlúčenina všeobecného vzorca (10) použije v nadbytku, a vzniknutý hydrohalogenid sa môže nechať reagovať s bázickým činidlom, ako je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu, pričom vzniknú požadované zlúčeniny vo forme volnej bázy, ktoré sa, ak je to potrebné, nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 19. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu —CO-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená skupinu (e), v ktorej R10 znamená skupinu (f), ktorá neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (10) v ktorom A, B, T, X, W, W' a Z majú význam uvedený v nároku 1, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ako sa už definovali v nároku 1, a táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' znamená skupinu (Am3) , ako sa už definovala v nároku 1, a kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4122 atómami uhlíka, po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1) , kde R2 znamená atóm vodíka, nechá reagovať s halogenačným činidlom, pričom vznikne acylchlorid, ktorý sa potom nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (13) v ktorom R5'' znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ak je to potrebné, zo získanej zlúčeniny sa odstráni ochranná skupina, a získajú sa požadované zlúčeniny vo forme volnej bázy, v ktorých R10 znamená skupinu (f), v ktorej skupina R11 znamená skupinu (a), v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a takto vzniknutá volná báza sa, ak je to potrebné, nechá reagovať s vhodnou organickou kyselinou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 20. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -CO-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená skupinu (e) , v ktorej R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo skupinu (c), vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (10) (10) , v ktorom A, B, T, X, W, W' a Z majú význam uvedený v nároku 1,123R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2) , ako sa už definovali v nároku 1, a táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' znamená skupinu (Am) , ako sa už definovala v nároku 1, a kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1) , kde R2 znamená atóm vodíka, sa nechá reagovať s halogenačným činidlom, pričom vznikne acylhalogenid, ktorý sa potom nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (14) alebo (15)R10—NH2 alebo R\N—R—NH, / 2R7 (14) v ktorom R6, R7 a R8 majú rovnaký význam, ako sa už uviedol v nároku 1, a R10' znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminoskupinu, následne sa, ak je potrebné, zo získanej zlúčeniny odstráni ochranná skupina, a po prípadnom bázickom spracovaní sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (1) vo forme hydrohalogenidu alebo vo forme voľnej bázy, ak sa zlúčenina všeobecného vzorca (10) použije v nadbytku, vzniknutý hydrohalogenid sa môže, ak je potrebné, nechať reagovať s bázickým činidlom, ako je hydroxid alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu, pričom vznikne požadovaná zlúčenina vo forme voľnej bázy, a takto získaná voľná báza sa, ak je potrebné, nechá reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná sol.
- 21. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu po124 dľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu —CO—, R , (Am ) a (Am ) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená skupinu (e), v ktorej R10 znamená skupinu (g) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, vyznačujúci sa sa zlúčenina všeobecného vzorca (10) y m, ze (10) , v ktorom A, B, T, X, W, W' a Z majú význam uvedený v nároku 1, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2) , ako sa už definovali v nároku 1, a táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' znamená skupinu (Am3) , ako sa už definovala v nároku 1, a kde R16 a/alebo R17 a/alebo Rlc sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, a po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1), kde R2 znamená atóm vodíka, sa nechá reagovať so soľou zlúčeniny všeobecného vzorca (16) (16) , v ktorom R12 má rovnaký význam, ako sa už uviedol v nároku 1, a R11' znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti činidla, ktoré má vlastnosti akceptora kyseliny, ak je potrebné, sa zo získanej zlúčeniny odstráni och125 ranná'skupina a získajú sa požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, v ktorých R10 znamená skupinu (g) , v ktorej R11 znamená skupinu (a) , v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a takto vzniknutá volná báza, ak je potrebné, sa nechá reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 22. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -C0-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená skupinu (h), vyznačujúci sa t ý m, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (10) v ktorom A, B, T, X, W, W' a Z majú význam uvedený v nároku 1, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ako sa už definovali v nároku 1, a táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' znamená skupinu (AmJ) , ako sa už definovala v nároku 1, a kde Rlc a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1) , kde R2 znamená atóm vodíka, nechá reagovať s halogenačným činidlom, pričom vznikne acylhalogenid, ktorý sa následne nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (17)126R13HNR14 (17) , v ktorom R13 a R14 majú rovnaký význam, ako sa už uviedol v nároku 1, a ak je potrebné, zo získanej zlúčeniny sa odstráni ochranná skupina a získa sa sol požadovanej zlúčeniny, ktorá sa nechá reagovať s vhodným bázickým činidlom a pripravia sa požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, a takto vzniknutá voľná báza, ak je potrebné, sa nechá reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľné sol.
- 23. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1) v ktorom Y znamená skupinu -C0-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R16 a/alebo R17 a/alebo R13 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená skupinu (e) , v ktorej R10 znamená hydroxylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (10) v ktorom A, B, T, X, W, W' a Z majú význam uvedený v nároku 1, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ako sa už definovali v nároku 1, a táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' znamená skupinu (AmJ) , ako sa už definovala v nároku 1, a kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4127 atómami uhlíka, po zavedení ochrannej skupiny na aminoskupinu, ak Am' znamená skupinu (Am1) , kde R2 znamená atóm vodíka, nechá reagovať so soľou benzyloxyamínu v prítomnosti činidla, ktoré má vlastnosti akceptora kyseliny, a benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluorfosfátu, a ak je potrebné, vo vzniknutej zlúčenine sa odstráni ochranná skupina a získajú sa tak benzyloxyaminokarbonylové deriváty, ktoré sa hydrogenujú v prítomnosti vhodného katalyzátora a pripravia sa požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, ktoré, ak je potrebné, sa nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 24. Spôsob podľa jedného z nárokov 17 až 23, vyznačujúci sa tým, že sa chránenie aminoskupiny uskutočňuje reakciou s 9-fluorenylmetylchloroformiátom a odstránenie ochrannej skupiny sa uskutočňuje reakciou so sekundárnym amínom.
- 25. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu. po- dľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -C0-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R16 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená skupinu (e), v ktorej Rlu znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (18) v ktorom A, B, T, X, W, W' a Z majú význam uvedený v nároku 1, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am' znamená128 skupinu (Am1) alebo (Am2) , ako sa už definovali v nároku 1, a táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' ešte znamená skupinu (Am3) ako sa už definovala v nároku 1, a kde R19 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydrolyzuje v prítomnosti silnej kyseliny a pripravia sa požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, ktoré, ak je potrebné, sa nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 26. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podlá nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -CO-, R1, (Am1) a (Am2) neobsahujú ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R15 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a R znamená skupinu (1), vyznačujúci sa t ý m, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (18) v ktorom A, B, T, X, W, W' a Z majú význam uvedený v nároku 1, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ako sa už definovali v nároku 1, a táto skupina neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, alebo Am' ešte znamená skupinu (Am3) , ako sa už definovala v nároku 1, a kde R10 a/alebo R17 a/alebo R18 sú iné ako aminoskupiny alebo alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, nechá reagovať s tributylazidocínom a pripravia sa požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, ktoré, ak je pot129 rebné, sa nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 27. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -C0-, R1 neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am znamená skupinu (Am1) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, a kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú aminoskupinu, alebo Am znamená tiež skupinu (Am3), v ktorej R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú aminoskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa nitrozlúčenina všeobecného vzorca (19) v ktorom A, B, T, W, W', X a Z majú význam uvedený v nároku 1, R má rovnaký význam, ako sa už uviedol v nároku 1, ale neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am1' znamená skupinu (Am1) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, kde R10 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú nitroskupinu, alebo skupinu (Am3) , v ktorej R16 a/ alebo R17 a/alebo R18 znamenajú nitroskupinu, hydrogenuje v prítomnosti vhodného katalyzátora a pripravia sa požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, ktoré, ak je potrebné, sa nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 28. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu130-CO-, R1 neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am znamená skupinu (Am1) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, a kde R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo Am znamená skupinu (Am3), v ktorej R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa aminozlúčenina všeobecného vzorca (20) v ktorom A, B, T, W, W', X a Z majú význam uvedený v nároku 1, R má rovnaký význam, ako sa už uviedol v nároku 1, ale neobsahuje ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, R1' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo skupinu (m) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu a Am2' znamená skupinu (Am1) neobsahujúcu ani karboxylovú skupinu ani skupinu karboxylátu alkalického kovu, a kde R10 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú aminoskupinu, alebo skupinu (Am3) , v ktorej R16 a/alebo R17 a/alebo R18 znamenajú aminoskupinu, nechá reagovať s halogenidom všeobecného vzorca (21)Hal—SO—R16' (21) alebo anhydridom všeobecného vzorca (22) , /22) (R1—SO,)2O v ktorých R10' znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne v prítomnosti akceptora kyseliny, a pripravia sa požadované zlúčeniny vo forme vol131 nej bázy, ktoré, ak je potrebné, sa nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 29. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -CO- a jedna alebo dve zo skupín R, R1, (Am1) alebo (Am2) ob- sahujú skupinu -CO2R5, v ktorej R5 znamená atóm vodíka alebo atóm alkalického kovu, a ostatné skupiny, ktoré sú odlišné od skupiny -CO2R5, v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (23) (23) , v ktorom A, B, R, R1, T, W, W', X a Z majú význam uvedený v nároku 1, Am3' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ako sa už definovali v nároku 1, a R, R1 a (Am1) alebo (Am2) sú také, že jedna alebo dve z nich znamenajú skupinu -CO2R5'', v ktorých R5'' znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a ostatné skupiny, ktoré sú odlišné od skupiny -CO2R5, v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, zmydelní v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu a získajú sa požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy, v ktorých jedna alebo dve zo skupín R, R1 a (Am1) alebo (Am2) znamenajú skupinu -CO2R5, v ktorej R5 znamená atóm alkalického kovu, a táto zlúčenina sa, ak je potrebné, môže nechať reagovať so silnou kyselinou a pripravia sa požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R5 znamená atóm vodíka, a takto vzniknuté voľné bázy, ak je potrebné, sa nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou132 kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 30. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu -CO- a jedna z dvoch skupín R, R1, (Am1) alebo (Am2) obsahuje skupinu -CO2R5, v ktorej R5 znamená atóm vodíka alebo atóm alkalického kovu, a druhá skupina obsahuje skupinu -CO2R5, v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a tretia skupina je odlišná od skupiny -CO2R5, v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (24) v ktorom A, B, R, R1, T, W, W', X a Z majú význam uvedený v nároku 1, Am4' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ako sa už definovali v nároku 1, a R, R1 a (Am1) alebo (Am2) sú také, že jedna z nich znamená skupinu -CO2R5'', v ktorej R5'' znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, druhá znamená benzyloxykarbonylovú skupinu a tretia skupina je odlišná od skupiny -CO2R5, v ktorej R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, hydrogenuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, zlúčenina všeobecného vzorca (25) (25) v ktorom A, B, R, Ri, T, W, W', X a Z majú význam uvedený v133 nároku 1, Am5' znamená skupinu (Am1) alebo (Am2), ako sa už definovali v nároku 1, a R, R1 a (Am1) alebo (Am2) sú také, že jedna z nich znamená skupinu -CO2R5'', v ktorej R5'' má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, druhá znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu a tretia skupina je odlišná od skupiny -CO2R5, v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, sa hydrolyzuje v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej, a pripravia sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých jedna z dvoch skupín R, R1 a (Am1) alebo (Am2) obsahuje skupinu -CO2R5, v ktorej R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a ďalšia skupina obsahuje skupinu -CO2R5, v ktorej R5 znamená atóm vodíka, a tieto zlúčeniny sa nechajú prípadne reagovať s vhodným bázickým činidlom, pričom vznikne požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (1) vo forme voľnej bázy, v ktorej jedna z dvoch skupín R, R1 a (Am1) alebo (Am2) obsahuje skupinu -CO2R5, v ktorej R3 znamená atóm alkalického kovu a ďalšia skupina -CO2R5, v ktorých R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a tieto zlúčeniny, ak je potrebné, sa môžu nechať reagovať so silnou kyselinou a pripravia sa tak požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme volnej bázy, v ktorých jedna z dvoch skupín R, R1· a (Am1) alebo (Am2) obsahuje karboxylovú skupinu, a ďalšia skupina skupinu -CO2R5, v ktorých R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, a takto vzniknuté volné bázy, ak je potrebné, sa nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 31. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená skupinu-CO-, R znamená kyanoskupinu a jedna zo skupín R1, (Am1) alebo (Am2) obsahuje karboxylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, v134 ktorej Y znamená skupinu -C0-, R znamená kyanoskupinu a kde A, B, R1, T, W, W', X a Z majú význam uvedený v nároku 1, Am znamená skupinu (Am1) alebo (Am2) , ako sa už definovali v nároku 1, a R1, (Am1) alebo (Am2) sú také, že jedna z nich znamená skupinu -CO2R5'', v ktorej R5'' znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka sa nechá reagovať s tributylcínoxidom, pričom vzniknú požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, ktoré, ak je potrebné, sa nechajú reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 32. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1) v ktorom Y znamená skupinuOHI — CH— /vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, v ktorom Y znamená skupinu -CO-, a kde A, B, Am, R, R1, T, W, W', X a Z majú význam uvedený v nároku 1, redukuje borohydridom alkalického kovu, pričom vzniknú požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy a tieto bázy, ak je potrebné, sa nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 33. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1) v ktorom Y znamená skupinuOR22I — CH— kde R22 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, v ktorej Y znamená skupinu -CHOH-, a kdeA, B, Zim, R, R1, T, W, W', X a Z majú význam uvedený v nároku 1,135 nechá reagovať s alkoxidom alkalického kovu a potom s halogenidom všeobecného vzorcaR23—Hal tkde Hal znamená atóm halogénu a R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a pripravia sa tak požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy a tieto bázy, ak je potrebné, sa nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná sol.
- 34. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu po- dľa nároku 1, všeobecného vzorca (1) v ktorom Y znamená skupinu OR22I —CH— kde rejRzz znamená acylovú skupinu všeobecného vzorca -CO-R2j v ktoR13 znamená alkylovú skupinu s1 až 4 arómami uhlíka, značujúci sa ý m, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1,Am, R, R1, T, W, kde A, B,W', ktorej Y znamená skupinu -CHOH-, aX a Z majú význam uvedený v nároku nechá reagovať s acylhalogenidom všeobecného vzorca (27)Hal—R23 (27) v ktorom Hal znamená atóm halogénu a R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a pripravia sa tak požadované zlúčeniny vo forme volnej bázy a tieto bázy, ak je potrebné, sa nechajú reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná sol.
- 35. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1) v ktorom Y znamená skupinu136-CH2-, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (1) podlá nároku 1, v ktorom Y znamená skupinu -CHOH-, a kde A, B, Am, R, R1, T, W, W', X a Z majú význam uvedený v nároku 1, redukuje borohydridom alkalického kovu v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej a pripravia sa tak požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy a tieto bázy, ak je potrebné, sa nechajú reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vznikne farmaceutický prijateľná soľ.
- 36. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje derivát benzofuránu alebo benzotiofénu alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11.
- 37. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku aspoň jeden derivát benzofuránu alebo benzotiofénu alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ podľa nárokov 1 až 11 v kombinácii s vhodnou prísadou alebo farmaceutickým nosičom.
- 38. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia podľa nároku 37 použiteľná na liečenie patologických syndrómov kardiovaskulárneho systému.
- 39. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia podľa nároku 37 alebo 38 použiteľná na liečenie angíny pectoris, hypercenzie, atriálnej arytmie, ventrikulárnej alebo supraventrikulárnej arytmie, cerebrálnej obehovej insuficiencie, srdcovej nedostatočnosti, infarktu myokardu, prípadne komplikovaného srdcovou nedostatočnosťou, alebo na prevenciu úmrtí po infarkte.
- 40. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia podľa niektorého z nárokov 37 až 39, vyznačujúca sa tým, že obsahuje od 50 do 500 mg aktívnej zložky.137
- 41. Použitie aspoň jedného derivátu benzofuránu alebo benzotiofénu alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, podľa niektorého z nárokov 1 až 11, na prípravu liečiva určeného na liečenie patologických syndrómov kardiovaskulárneho systému.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0010833A FR2813308B1 (fr) | 2000-08-23 | 2000-08-23 | Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant |
PCT/FR2001/002657 WO2002016340A1 (fr) | 2000-08-23 | 2001-08-23 | Aminoalkoxybenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK2122003A3 true SK2122003A3 (en) | 2003-09-11 |
Family
ID=8853673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK212-2003A SK2122003A3 (en) | 2000-08-23 | 2001-08-23 | Aminoalkoxybenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7148240B2 (sk) |
EP (1) | EP1315710B1 (sk) |
JP (1) | JP5140226B2 (sk) |
KR (1) | KR20030023769A (sk) |
CN (1) | CN1471520A (sk) |
AT (1) | ATE360625T1 (sk) |
AU (1) | AU2001286003A1 (sk) |
BG (1) | BG107554A (sk) |
BR (1) | BR0113347A (sk) |
CA (1) | CA2415852A1 (sk) |
CZ (1) | CZ2003525A3 (sk) |
DE (1) | DE60128112T2 (sk) |
EA (1) | EA005825B1 (sk) |
FR (1) | FR2813308B1 (sk) |
HU (1) | HUP0302961A3 (sk) |
IL (1) | IL153959A0 (sk) |
IS (1) | IS6675A (sk) |
MA (1) | MA26942A1 (sk) |
MX (1) | MXPA03001536A (sk) |
NO (1) | NO20030802L (sk) |
NZ (1) | NZ523724A (sk) |
OA (1) | OA12360A (sk) |
PL (1) | PL362131A1 (sk) |
SK (1) | SK2122003A3 (sk) |
WO (1) | WO2002016340A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200300922B (sk) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10129119B4 (de) * | 2001-06-16 | 2007-10-04 | Schwarz Pharma Ag | Kristalline Salze von Benzoylbenzofuran-Derivaten, insbesondere von[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiod-phenoxy)-ethyl]-diethylamino und [2-(4-{1-[(3-Methyl-2-(S)-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]- methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylamino, deren Verwendung und Herstellung sowie diese Salze enthaltende Arzneimittel |
JP5315060B2 (ja) | 2006-02-03 | 2013-10-16 | バイオノミックス リミテッド | 置換ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾセレノフェンおよびインドールおよびそれらのチューブリン重合阻害剤としての使用 |
FR2958290B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-10-19 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane |
HUP1000330A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-28 | Sanofi Sa | Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates |
AU2011202542A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-02-02 | Indian Institute Of Science | Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof |
FR2963006B1 (fr) * | 2010-07-21 | 2013-03-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane |
HUP1100167A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by mesylation |
HUP1100165A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by n-butylation |
FR2983198B1 (fr) | 2011-11-29 | 2013-11-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane |
EP2617718A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent |
WO2013121235A2 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group |
US9249119B2 (en) | 2012-02-14 | 2016-02-02 | Sanofi | Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group |
WO2013124745A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group |
WO2013178337A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by grignard reaction |
CN114736181B (zh) * | 2022-04-28 | 2024-03-08 | 河南大学 | 可见光介导的酰基化苯并呋喃衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3248401A (en) * | 1966-04-26 | Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans | ||
US4024273A (en) * | 1974-06-20 | 1977-05-17 | Smithkline Corporation | Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity |
US4806663A (en) * | 1987-04-06 | 1989-02-21 | The University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
US4851554A (en) * | 1987-04-06 | 1989-07-25 | University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
US4831054A (en) * | 1988-04-18 | 1989-05-16 | Taro Pharmaceuticals, Ltd. | 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia |
AT391316B (de) * | 1988-09-15 | 1990-09-25 | Ebewe Arzneimittel | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
US5364880A (en) * | 1993-06-16 | 1994-11-15 | Advanced Therapies, Inc. | Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use |
US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
FR2735365B1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-09-05 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires |
JPH10130258A (ja) * | 1996-10-10 | 1998-05-19 | Eli Lilly & Co | ベンゾ[b]チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法 |
-
2000
- 2000-08-23 FR FR0010833A patent/FR2813308B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-23 EP EP01965342A patent/EP1315710B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 EA EA200300066A patent/EA005825B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 SK SK212-2003A patent/SK2122003A3/sk unknown
- 2001-08-23 MX MXPA03001536A patent/MXPA03001536A/es unknown
- 2001-08-23 CN CNA018177662A patent/CN1471520A/zh active Pending
- 2001-08-23 DE DE60128112T patent/DE60128112T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 AT AT01965342T patent/ATE360625T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 CA CA002415852A patent/CA2415852A1/fr not_active Abandoned
- 2001-08-23 JP JP2002521441A patent/JP5140226B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-23 WO PCT/FR2001/002657 patent/WO2002016340A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 BR BR0113347-0A patent/BR0113347A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 CZ CZ2003525A patent/CZ2003525A3/cs unknown
- 2001-08-23 AU AU2001286003A patent/AU2001286003A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-23 PL PL01362131A patent/PL362131A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 US US10/362,138 patent/US7148240B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 OA OA1200300036A patent/OA12360A/fr unknown
- 2001-08-23 KR KR10-2003-7002620A patent/KR20030023769A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 IL IL15395901A patent/IL153959A0/xx unknown
- 2001-08-23 HU HU0302961A patent/HUP0302961A3/hu unknown
- 2001-08-23 NZ NZ523724A patent/NZ523724A/en unknown
-
2003
- 2003-01-13 IS IS6675A patent/IS6675A/is unknown
- 2003-02-03 ZA ZA200300922A patent/ZA200300922B/en unknown
- 2003-02-13 BG BG107554A patent/BG107554A/bg unknown
- 2003-02-17 MA MA27041A patent/MA26942A1/fr unknown
- 2003-02-20 NO NO20030802A patent/NO20030802L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1471520A (zh) | 2004-01-28 |
HUP0302961A2 (hu) | 2003-12-29 |
EP1315710A1 (fr) | 2003-06-04 |
FR2813308B1 (fr) | 2005-07-01 |
IS6675A (is) | 2003-01-13 |
DE60128112T2 (de) | 2007-12-27 |
EP1315710B1 (fr) | 2007-04-25 |
DE60128112D1 (de) | 2007-06-06 |
OA12360A (fr) | 2006-05-16 |
JP2004506728A (ja) | 2004-03-04 |
WO2002016340A1 (fr) | 2002-02-28 |
EA200300066A1 (ru) | 2003-08-28 |
MA26942A1 (fr) | 2004-12-20 |
NO20030802D0 (no) | 2003-02-20 |
CA2415852A1 (fr) | 2002-02-28 |
NO20030802L (no) | 2003-04-23 |
JP5140226B2 (ja) | 2013-02-06 |
US7148240B2 (en) | 2006-12-12 |
WO2002016340A8 (fr) | 2003-07-03 |
US20040010011A1 (en) | 2004-01-15 |
ZA200300922B (en) | 2004-06-22 |
KR20030023769A (ko) | 2003-03-19 |
IL153959A0 (en) | 2003-07-31 |
NZ523724A (en) | 2005-02-25 |
ATE360625T1 (de) | 2007-05-15 |
FR2813308A1 (fr) | 2002-03-01 |
AU2001286003A1 (en) | 2002-03-04 |
BG107554A (bg) | 2003-11-28 |
BR0113347A (pt) | 2004-02-10 |
MXPA03001536A (es) | 2004-05-04 |
CZ2003525A3 (cs) | 2003-06-18 |
EA005825B1 (ru) | 2005-06-30 |
HUP0302961A3 (en) | 2005-02-28 |
PL362131A1 (en) | 2004-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5603849B2 (ja) | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物 | |
SK2122003A3 (en) | Aminoalkoxybenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same | |
AU758807B2 (en) | Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-HT4 receptor antagonists | |
WO2008059865A1 (fr) | Nouveau dérivé 1,2-dihydroquinoline comprenant un groupe alkyle inférieur phénylchalcogéno substitué et un groupe phényle introduit par un ester en tant que substituants | |
US5298503A (en) | N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes | |
JP4918209B2 (ja) | アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
KR20230050255A (ko) | 신규한 벤조퓨라닐 히드록시페닐 메타논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 | |
JPH04210970A (ja) | ベンズアミド誘導体及びその中間体 |