CN1471520A - 氨基烷氧基苯甲酰基-苯并呋喃类或苯并噻吩类,它们的制备方法以及含有它们的组合物 - Google Patents

氨基烷氧基苯甲酰基-苯并呋喃类或苯并噻吩类,它们的制备方法以及含有它们的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是通式(1)的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物。这些化合物特别作为治疗心血管系统病理综合症的药物是有效的。

Description

氨基烷氧基苯甲酰基-苯并呋喃类或苯并噻吩类， 它们的制备方法以及含有它们的组合物
本发明一般地涉及新的杂环衍生物以及它们的制备方法。
特别地，本发明涉及新的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，以及它们在药学上可接受的盐，这些衍生物可以用下述通式表示：
式中：
A代表-O-、-S-或
Figure A0181776600242
B代表任选地用羟基取代的直链或支链C1-C5亚烷基，
T代表氢或C1-C4烷基，
R代表：
·氰基或羟基甲基
·下式肟基团：
R4-O-N＝CH-
式中R4代表C1-C4烷基，
·下述通式的羧基：
Figure A0181776600243
式中R5代表氢或碱金属原子、直链或支链C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或R5代表下述通式的基团：
Figure A0181776600251
式中r代表1-4
·下述通式的羧基：
Figure A0181776600252
式中R5′代表哌啶基，其任选地被C1-C4烷基N-取代，或其中一个下述通式的基团：或
式中R6和R7相同或不同，它们代表C1-C4烷基，R8代表直链或支链C1-C6亚烷基，R9代表氢、碱金属原子或C1-C4烷基，
·下式的氨基羰基：
式中R10代表氢、C1-C4烷基、羟基或氨基、上述基团(c)或其中一个下述基团：或-R12-R11
                     (g)
式中R11代表基团(a)，R12代表C1-C6亚烷基，
·下式的基团：
式中R13和R14相同或不同，它们代表C1-C4烷基或C1-C4羟基烷基，
·其中一个下式的基团：或或
Figure A0181776600265
式中R1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基或下式基团：
-(CH2)p-R11            (m)
式中R11具有与前面相同的意义，p代表1-4，
Am代表下式含氮的基团：
Figure A0181776600266
或
Figure A0181776600267
或
Figure A0181776600268
式中：
R2代表氢、任选地被羟基取代的、直链或支链C1-C6烷基、基团(m)、C3-C6环烷基或苄基，
R3代表任选地被羟基取代的直链或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、基团(m)、苄基或下式的苯基：
式中：R16、R17和R18相同或不同，它们代表氢、羟基、硝基、氨基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基磺酰胺基，
R19代表氢、C1-C5烷基、二苯基甲基、单、二或三甲基苯基、单、二或三甲氧基苯基、基团(a)、基团(b)或基团(c)，
m和n各自都代表0或1，
R2和R3当它们一起时代表任选地被羟基、被基团(a)、被基团(m)取代的，还任选地被-O-中断的直链或支链C3-C10亚烷基，
用位于R2与R3之间的符号(原文第5页第12行)表示在式(Am1)中这些供选择的R2和R3各自独立或R2和R3连在一起，
W、W′和Z是：
-当相同的W和W′代表CH时，Z代表-O-或-S-，
-当W代表CH，W′代表C-R20时，Z代表
R20和R21相同或不同，它们代表氢，卤素原子，例如氟、氯或溴、C1-C4烷基，例如甲基，或C1-C4烷氧基，例如甲氧基，
X代表-O-或-S-，
Y代表-CO-、-CH2-基、下式的基：
Figure A0181776600281
式中：R22代表氢、C1-C4烷基或下式的酰基：
Figure A0181776600282
式中：R23代表C1-C4烷基，
或Y代表：
Figure A0181776600283
其条件是由R、R1和Am基团组成的整体含有0、1或2个基团(a)，
这些苯并呋喃或苯并噻吩衍生物呈各个异构体形式或其混合物形式，
但下式(72)化合物2-苯基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯除外：
Figure A0181776600284
本发明这些类的优选化合物可以用式(1)化合物表示，其中：
-或者R代表异丙氧基羰基
-或者Am代表二乙基哌啶基。
同样地，特别一类式I化合物是化合物，其中：
Y代表-CO-基。
另一类式(1)优选化合物是化合物，其中：
代表苯甲酰基。
同样地，特别一类式(1)化合物是化合物，其中整体：
代表4-氧代苯甲酰基。
同样地，X代表-O-的式(1)化合物是优选的化合物，以及其中下述链：
-A-B-Am
在4位的化合物。
最后，其中R1代表正-丁基、B代表亚丙基和Am代表二乙基哌啶基，特别地3，5-二乙基哌啶基的式(1)化合物也认为是优选的化合物。
式(1)化合物可以呈光学或几何异构体形式，例如其中Am代表二乙基哌啶基或其中R代表-R4-O-N＝CH-基团的上述化合物。
因此，本发明涉及式(1)化合物的单个异构体，以及它们的混合物，特别是外消旋混合物。
本发明还涉及用有机酸或无机酸生成的式(1)化合物在药学上可接受的盐。
作为这种有机酸盐的实例，可以列举草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、琥珀酸盐、己烷酸盐(hexamate)、双亚甲基水杨酸盐、乙二磺酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、天冬氨酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、对-氨基苯甲酸盐、谷氨酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和茶碱醋酸盐以及用氨基酸生成的盐，例如赖氨酸或组氨酸的盐。
作为这种无机盐可以列举盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。
人们发现，本发明的化合物具有显著的药理学性质，特别是抗心律失常性质，因为它们显示出能够抑制或预防心室和心房心律失常疾病。本发明的大多数化合物具有Vaughan-Williams分类的第1、2、3和4类电生理学性质，这些性质赋予心动过缓、抗高血压和非竞争的α和β抗肾上腺能的性质。此外，大多数化合物还显示抗氧化的性质，对σ受体的亲合力和增加NO合成的能力。
另外，本发明的这些化合物显示出不同荷尔蒙剂的抑制性质，例如像血管紧张素II、精氨酸加压素、Y神经肽或内皮素(endotheline)。
这些性质能够使得上述化合物在治疗心血管系统的某些病理综合症时非常有效，特别在治疗心绞痛、高血压、心律失常，特别是心房、心室或室上的心律失常、脑循环不足时更是如此。同样地，本发明的化合物能够用于治疗心脏供血不足、由心脏供血不足引起的并发或未并发的心肌梗塞，或用于预防梗塞后的死亡。
在抗肿瘤方面，本发明的化合物作为抗癌增强剂是有效的。
因此，本发明还涉及一种药物，其特征在于它含有本发明的由苯并呋喃或苯并噻吩衍生的化合物，或苯并呋喃或苯并噻吩在药学上可接受的盐。
因此，本发明还涉及药物组合物或兽药组合物，其中含有与适当的赋形剂或药用载体配合的至少一种本发明的化合物作为活性组分。
根据所选择的用药方式，体重60千克的人每天剂量是2-2000毫克活性组分，特别地是50-500毫克活性组分。
可以根据下述方法制备式(1)化合物：
I.式(1)化合物，其中：
·Y代表-CO-基团
·R1不包括羧基或碱金属羧酸根
·Am代表(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am代表(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，可以采用下述方法得到：
A.在R代表氰基或羟基甲基、基团(a)，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或基团(k)的情况下，在碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碳酸盐的存在下，让下述通式的酮衍生物：
Figure A0181776600311
式中R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，A′代表OH、SH或NH2，R′代表氰基或羟基甲基，基团(k)或基团-CO2R″5，其中R″5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，与下述通式的化合物进行反应：
R24-B-Am′    (3)
式中Am′代表(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，B具有与前面相同的意义，R24代表：
或者卤素原子，例如像氯原子，C1-C4烷基磺酰氧基或C6-C10芳基磺酰氧基，这样能够得到所希望的呈游离碱形式的式I化合物，其中A代表-O-或-S-
或者卤代羰基，这样能够得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中A代表：
Figure A0181776600312
该反应通常在使用的溶剂回流温度下或在不超过90℃的温度下进行，这种溶剂可以是例如极性溶剂，像N，N-二甲基甲酰胺，或酮，例如像甲乙酮。
B.在R代表氰基、R4-O-N＝CH-基团、基团(a)，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或基团(k)的情况下，让下述通式的化合物：
Figure A0181776600313
式中A、B、R′1、T、X、W、W′和Z具有与前面相同的意义，R″代表氰基、基团(k)、R4-O-N＝CH-基团或-CO2R″5基团，其中R″5具有与前面相同的意义，以及Hal代表卤素原子，例如像氯或溴，与下述通式的化合物进行反应：
H-Am′                  (5)
任选地呈盐形式，例如呈盐酸盐形式，其中Am′具有与前面相同的意义，该反应在碱性剂，例如碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物，或过量的呈碱形式的式(5)胺的存在下进行，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
一般地，在介质回流的温度下和在极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或甲乙酮中，或在非极性溶剂，例如苯或甲苯中进行该反应。
C.在R代表氰基、R4-O-N＝CH-基团、基团(a)，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或基团(k)的情况下，让下述通式的化合物：
式中R″、R′1、T和X具有与前面相同的意义，与下述通式的卤化物：
式中A、B、Am′、W、W′、Z和Hal具有与前面相同的意义，该反应任选地在路易斯(Lewis)酸，例如氯化铝、氯化锡、氯化铁或三氟甲磺酸银的存在下进行，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
通常地，上述反应在非极性溶剂，例如含卤素化合物，像二氯甲烷或二氯乙烷中，在室温至回流温度的温度下进行。
选择性地，通过如下方式可以得到式(1)化合物，其Am基团代表(Am1)，其中R2和R3是不同的：通过使用下述通式化合物经反应，将含有式-NH-R2的基团(Am1)的式(1)仲胺转化成叔胺：
Hal-R3            (8)
式中Hal代表卤素原子，优选地溴，R3具有与前面相同的意义，这个反应优选地是在回流温度下，在碱性剂，例如碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物存在下进行的，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
其中R代表式R4-O-N＝CH-的肟基团的式(1)化合物可以呈立体异构体形式。
前面B)和C)所描述的方法能够得到这些呈异构体混合物形式的肟衍生物。不过，采用已知的方法，例如像色谱或沉淀的方法可以得到呈分离形式的这些异构体。
D.在R代表基团(j)的情况下，优选在介质回流的温度下，让下述通式化合物：
Figure A0181776600331
式中A、B、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，与光气进行反应，这样得到呈盐酸盐形式的所希望的式(1)化合物，如果必要，该化合物可以用碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐处理，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
也满足下述通式的式(1)苯并呋喃或苯并噻吩衍生物：
Figure A0181776600332
式中A、Am′、B、R′1、T、X、W、W′和Z具有与前面相同的意义，本身是制备其它式(1)化合物的合成中间产物，其中Y代表-CO-，Am代表(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，其中R1不包括羧基或碱金属羧酸根。
为此，实施下述方法可以使用上述式(10)化合物，得到所希望的式(1)化合物，即：
E.在R代表基团(b)的情况下，其中R′5代表基团(c)：
a)如果这个基团(c)是伯二烷基氨基烷基类的，优选地在例如N，N-二甲基甲酰胺的极性溶剂中，通常在温度30-50C下，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团后，让式(10)化合物与下述通式的醇进行反应：
式中R6和R7具有与前面相同的意义，R8代表直链C1-C6亚烷基，这个反应在羰基二咪唑和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下进行，然后，如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。
b)如果这个基团(c)是仲或叔二烷基氨基烷基类的，优选地在例如卤化烃的质子惰性溶剂中，通常在介质回流温度下，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团后，让式(10)化合物与例如亚硫酰氯的卤化剂进行反应得到酰基卤，优选地在室温下，该酰基卤用上述式(11)的醇进行处理，其中R6和R7具有与前面相同的意义，R8代表仲或叔C2-C6亚烷基，然后，如果必要，使生成的化合物去保护，这样式(10)化合物过量时得到呈氢卤化物形式或呈游离碱形式的式(1)化合物，如果必要，该氢卤化物可以用碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐处理，得到所希望的化合物，呈游离碱形式。
F.在R代表基团(a)，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或者基团(b)，其中R′5代表任选地被C1-C4烷基N-取代的哌啶基，或其中R′5代表基团(d)，它不包括羧基或碱金属羧酸根，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团后，让式(10)化合物，优选地在卤化烃中，一般在介质回流的温度下，与卤化剂，例如亚硫酰氯进行反应，得到酰基卤，它再用下述通式的醇处理：
R_5-OH         (12)
式中R_5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或者基团(b)，其中R′5代表任选地被C1-C4烷基N-取代的哌啶基，或R′5代表基团(d)，它不包括羧基或碱金属羧酸根，然后，如果必要，使生成的化合物去保护，这样式(10)化合物过量时得到呈氢卤化物或呈游离碱状的所希望的式(1)化合物，如果必要，该氢卤化物可以用碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐处理，得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
G.在R代表基团(e)的情况下，其中R10代表基团(f)，它不包括羧基或碱金属羧酸根，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团后，让式(10)化合物进行反应，优选地在卤化烃中，一般地在回流温度下，让式(10)化合物与卤化剂，例如亚硫酰氯进行反应，得到酰基氯，它再优选地在室温下用下式化合物处理：
Figure A0181776600351
式中R″5具有与前面相同的意义，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中R10代表基团(r)，其R11基团代表基团(a)，其中R5代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
H.在R代表基团(e)的情况下，其中R10代表C1-C4烷基、氨基或基团(c)，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团后，让式(10)化合物进行反应，优选地在卤化烃中，一般地在回流温度下，让式(10)化合物与卤化剂，例如亚硫酰氯进行反应，得到酰基卤，它再优选地在室温下用下述通式的胺处理：
       R′10-NH2    或   (14)
式中R6、R7和R8具有与前面相同的意义，R′10代表C1-C4烷基或氨基，然后如果必要，使生成的化合物去保护，任选地在碱处理后，这样式(10)化合物过量时得到呈氢卤化物形式或呈游离碱形式的所希望的式(1)化合物，如果必要，该氢卤化物可以用碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐处理，得到所希望的呈游离碱形式的化合物。
I.在R代表基团(e)的情况下，其中R10代表基团(g)，它不包括羧基或碱金属羧酸根，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团后，让式(10)化合物进行反应，优选地在极性或非极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，或卤化烃，例如二氯甲烷中，让式(10)化合物与下述通式化合物进行反应：
Figure A0181776600361
式中R12具有与前面相同的意义，R′11代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基，该反应在酸的捕获剂，例如胺，像三乙胺的存在下进行，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中R10代表基团(g)，其R11基团代表基团(a)，其中R5代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
J.在R代表基团(h)的情况下，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团后，让式(10)化合物进行反应，优选地在卤化烃中，一般地在介质回流的温度下，让式(10)化合物与卤化剂，例如亚硫酰氯进行反应，得到酰基卤，它再用下述通式的胺处理：
Figure A0181776600362
式中R13和R14具有与前面相同的意义，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的式(1)化合物盐，然后用适当的碱性剂，例如碱金属碳酸盐进行处理，得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
K.在R代表基团(e)的情况下，其中R10代表羟基，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能后，在酸捕获剂(capteur d’acide)，例如胺，像三乙胺和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻(下面称之BOP)的存在下，让式(10)化合物与苄氧基胺盐，例如盐酸盐进行反应，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到苄氧基氨基羰基衍生物，然后在适当的催化剂，例如炭载钯或铂黑存在下，氢化该衍生物，得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
在前面E-K方法中，例如可以使用能够将容易除去的基团固定的化合物，特别地使用9-芴基甲基氯甲酸酯处理可以达到保护式(10)化合物的胺官能团，即当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，所希望的胺官能团保护，接着使用仲胺，例如哌啶或二乙胺处理进行去保护，可在适当溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中进行去保护。
式(1)的其它化合物可以用作合成本发明化合物的中间产物，特别是还满足下述通式的氰基衍生物：
式中Am′、A、B、R′1、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义。
因此，可以实施下述方法，即：使用上述式(18)化合物制备式(1)化合物，式(1)中Y代表-CO-，Am代表(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，其中R1不包括羧基或碱金属羧酸根，即：
L.在R代表基团(e)的情况下，其中R10代表氢，在强酸，例如像硫酸的存在下，一般地在室温下，水解式(18)化合物，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
M.在R代表基团(I)的情况下，优选地在质子惰性的溶剂，例如芳族烃，像苯或甲苯中，通常在介质回流温度下，让式(18)化合物与三丁基叠氮锡进行反应，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
II.式(1)化合物，其中：
·Y代表-CO-基团
·R1不包括羧基或碱金属羧酸根
·Am代表(Am1)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，其中R16和/或R17和/或R18代表氨基或C1-C4烷基磺酰胺基，或Am代表(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18代表氨基或C1-C4烷基磺酰胺基，可以按照下述方式得到：
a)R16和/或R17和/或R18代表氨基时，优选地在室温与标准压力下，氢化下式硝基化合物：
Figure A0181776600381
式中A、B、R′1、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，R具有与前面相同的意义，但不包括羧基或碱金属羧酸根，Am′1代表(Am1)基团，该基团不包括羧基或碱金属羧酸根，其中R16和/或R17和/或R18代表硝基，或者Am′1代表(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18代表硝基，在适当的催化剂，例如Raney镍、氧化铂或氧化钯或锌的存在下，在盐酸介质中，优选地在极性溶剂，例如醇中进行氢化，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
b)R16和/或R17和/或R18代表C1-C4烷基磺酰胺基团时，让下式氨基化合物：
Figure A0181776600382
式中A、B、R′1、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，R具有与前面相同的意义，但不包括羧基或碱金属羧酸根，Am′2代表(Am1)基团，该基团不包括羧基或碱金属羧酸根，其中R16和/或R17和/或R18代表氨基，或者Am′2代表(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18代表氨基，与下述通式的卤化物进行反应：
Hal-SO2-R′16     (21)
或与下述通式的酸酐进行反应：
(R′16SO2)2O      (22)
式中R′16代表直链或支链C1-C4烷基，该反应优选地在室温下与在有机溶剂，例如质子惰性溶剂中，任选地在酸受体，例如胺，像三乙胺存在下进行，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
III.式(1)化合物，其中：
·Y代表-CO-基团
·由R、R1和Am构成的整体，更确切地由R、R1和(Am1)或(Am2)构成的整体含有1或2个羧基或碱金属羧酸根，即1或2个上述基团(a)，其中R5代表氢或碱金属原子，
可以按照如下方式得到：
a)在这个式(1)中，R、R1和(Am1)或(Am2)基团中的一个或两个基团包括-CO2R5基团，其中R5代表氢或碱金属原子，另一个或另外一些基团不同于-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，这时在碱性剂，即碱金属氢氧化物，像氢氧化钠存在下，皂化下式化合物：
Figure A0181776600391
式中A、B、R、R1、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，Am′3代表如前面定义的(Am1)或(Am2)基团，R、R1和(Am1)或(Am2)基团是其中的一个或两个基团包括-CO2R″5基团，其中R″5具有与前面相同的意义，另一个或另外一些基团不同于-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中R、R1和(Am1)或(Am2)基团中的一个或两个基团包括-CO2R5基团，其中R5代表碱金属原子，如果必要，该化合物用强酸，例如盐酸处理，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中R5代表氢。不过，在这个式(1)中，R代表氰基，R1、(Am1)或(Am2)基团中的一个基团包括羧基，这时还可以用三丁基氧化锡处理式(1)化合物，其中Y代表-CO-，A、B、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，R代表氰基，R1、(Am1)和(Am2)基团是其中一个包括-CO2″5基团，其中R″5具有与前面相同的意义，得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
b)在这个式(1)中，R、R1、(Am1)或(Am2)基团中的两个基团包括，一个为-CO2R5基团，其中R5代表氢或碱金属原子，另一个为-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，第三个基团不同于-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，这时
-或者下式化合物：
式中A、B、R、R1、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，Am′4代表如前面定义的(Am1)或(Am2)基团，R、R1和(Am1)或(Am2)基团是其中的一个基团包括-CO2R″5基团，其中R″5具有与前面相同的意义，另一个基团包括苄氧基羰基，第三个基团不同于-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，在适当的催化剂，例如炭载钯或铂黑存在下，优选地在有机溶剂中进行氢化反应，
-或者下式化合物：
式中A、B、R、R1、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，Am′5代表如前面定义的(Am1)或(Am2)基团，R、R1和(Am1)或(Am2)基团是其中的一个基团包括-CO2R″5基团，其中R5具有与前面相同的意义，另一个基团包括叔丁氧基羰基，第三个基团不同于-CO2R5基团，其中R5代表C1-10烷基或C3-C6环烷基，在三氟醋酸的存在下，优选地在有机溶剂，例如质子惰性溶剂，像二氯甲烷中进行水解反应，
这样能够获得所希望的式(1)化合物，其中R、R1和(Am1)或(Am2)基团中的两个基团包括，一个为-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，另一个基团为-CO2R5基团，其中R5代表氢，即羧基，如果必要，该化合物可以用适当的碱性剂，例如碱金属氢氧化物处理，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中R、R1和(Am1)或(Am2)基团中的两个基团包括，一个为-CO2R5基团，其中R5代表碱金属原子，另一个基团为-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，如果必要，该化合物本身可用强酸，例如盐酸处理，得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中R、R1和(Am1)或(Am2)基团中的两个基团包括，一个为羧基，另一个基团为-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基。
IV式(1)化合物，其中Y代表下述基团：
Figure A0181776600411
可以按照如下方式得到：
a)R22代表氢时，使用碱金属硼氢化物，例如硼氢化钠，优选地在溶剂，例如醇或醚中，还原式(1)化合物，其中Y代表-CO-基团，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
b)R22代表C1-C4烷基或式-CO-R23酰基时，让如此生成的仲醇，即式(1)化合物，其中Y代表-CHOH-基团，与下述化合物进行反应：
-或者碱金属醇化物，然后与下述通式的卤化物进行反应：
R23-Hal                      (26)
式中Hal和R23具有与前面相同的意义，
-或者下述通式的酰基卤：
Figure A0181776600412
式中Hal和R23具有与前面相同的意义，该反应在酸受体，例如吡啶存在下进行，
以便得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
根据原料产品的结构，进行这种还原反应时可以得到化合物的混合物。可以采用一般的技术，例如采用洗脱色谱方法将这些化合物从它们的混合物中分离出来。
V可以按照下述方式制备式(1)化合物，其中Y代表-CH2-基团：优选地使用碱金属硼氢化物，例如硼氢化钠，在三氟醋酸存在下，优选地在溶剂，例如醇、醚或卤化烃中，还原式(1)化合物，其中Y代表-CHOH-基团，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物。
一般地，在温度约-10℃至+10℃，优选地0℃下，还原式(1)化合物，其中Y代表-CO-或-CHOH-基团。
根据上述一种或另一种方法得到的呈游离碱形式的式(1)化合物，通过与适当的有机酸或无机酸反应可以转化成在药学上可接受的盐，这些酸例如是草酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、己酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、肉桂酸、扁桃酸、柠康酸、天冬氨酸、棕榈酸、硬脂酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸或茶碱醋酸、赖氨酸或组氨酸。
可以由下述通式的化合物制备式(2)化合物，其中R′代表氰基或-CO2R″5基团，以及式(4)化合物，其中R″代表氰基或-CO2R″5基团，：
Figure A0181776600421
式中R′代表氰基或-CO2R″5基团，R′1、T和X具有与前面相同的意义，该化合物用下述通式的化合物进行处理：
式中W、W′、Z和Hal具有与前面相同的意义，R25代表甲氧基、乙酰基硫基或硝基或-A-B-Hal基团，其中A、B和Hal具有与前面相同的意义，在路易斯酸作为催化剂，例如氯化铁、氯化锡或氯化铝的存在下，在溶剂，例如卤化烃中进行这种处理，以便得到下述通式的酮：
式中R′代表氰基或-CO2R″5基团，R′1、T、W、W′、X、Z和R25具有与前面相同的意义，这样得到：
-R25代表-A-B-Hal基团时，所希望的式(4)化合物，
-R25代表甲氧基时，在适当试剂，例如吡啶盐酸盐、三溴化硼或氯化铝存在下使这些化合物进行O-去甲基反应，得到式(2)化合物，其中A′代表OH，
-R25代表乙酰基磺基时，用适当的碱性剂，例如碱金属氢氧化物处理这些化合物，得到所希望的式(2)化合物，其中A代表SH，
-R25代表硝基时，在适当催化剂，例如炭载钯的存在下，通过氢化作用还原这些化合物，得到所希望的式(2)化合物，其中A′代表NH2。
供选择地，其中A′代表羟基，R′代表氰基或-CO2R″5基团的式(2)化合物可以使用式(28)化合物得到，先使用光气，然后使用下述通式化合物处理式(28)化合物：
式中W、W′和Z具有与前面相同的意义，该反应在在路易斯酸，例如像氯化铝或氯化锡的存在下进行，得到式(30)的酮，其中R25代表甲氧基。
这时让如此生成的这些式(30)酮在适当的试剂，例如吡啶盐酸盐、三溴化硼或氯化铝存在下进行O-去甲基化作用，最后得到所希望的化合物。
按照如下步骤，可以使用R′代表-CO2R″5基团的式(2)化合物制备其中A′代表羟基，R′代表羟基甲基的式(2)化合物：
a)在介质的回流温度下，在对-甲苯磺酸的存在下，使用乙二醇处理上述式(2)酯，得到下述通式的二醚：
式中R′1、R″5、T、X、W、W′和Z具有与前面相同的意义，
b)在溶剂，例如醚中，使用碱金属氢化物，例如氢化铝锂还原式(32)的这种化合物，得到下述通式的二醇：
式中R′1、T、X、W、W′和Z具有与前面相同的意义，
c)使用对-甲苯磺酸吡啶酯，优选地在介质回流温度下，让如此得到的二醇去保护，这样得到所希望的化合物。
在碱金属氢化物存在下，使用乙酰胺肟处理R′代表-CO2R″5基团的式(2)化合物，可以得到R′代表基团(k)的式(2)化合物，这样得到所希望的化合物。
其中R″代表氰基、-CO2R″5基团或基团(k)的式(4)化合物可以如下方式制备：优选地在回流的温度下，让其中R′代表氰基或-CO2R″5基团的式(2)化合物与下述通式二卤化化合物进行反应：
Hal-B-Hal
                              (34)
式中Hal代表卤素原子，优选地溴，B具有与前面相同的意义，该反应在碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐存在下进行，这样得到所希望的化合物。
同样地，可以得到R″代表R4-O-N＝CH-基团的式(4)化合物：
a)使用适当的试剂，例如氢化物，像氢化铝锂，还原式(28)的酯，其中R′代表基团(a)，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，得到下述通式的醇：
Figure A0181776600442
式中R′1、T和X具有与前面相同的意义，
b)用草酰氯氧化式(35)的这种醇，以便得到下述通式的醛：
Figure A0181776600451
式中R′1、T和X具有与前面相同的意义，
c)让如此得到的醛与下述通式的化合物进行反应：
     R4-O-NH2                     (37)
任选地呈其盐形式，在酸捕获剂溶剂，例如吡啶中进行反应，生成下述通式的肟：
Figure A0181776600452
式中R′1、T和R4具有与前面相同的意义。
这时或者用式(29)的化合物处理上述式(38)的化合物，以便得到所希望的化合物，或者首先用光气，然后用式(31)的化合物，最后用可导致O-去甲基化作用的适当的试剂，例如氯化铝、吡啶盐酸盐或三溴化硼处理，这样得到所希望的化合物。
式(6)的化合物可以按照如下步骤得到：
A.根据下述步骤可以制备式(6)的化合物，其中R″代表在5位的-CO2R″5基团，在2位的R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，
a)首先在五氧化二磷和六亚甲基四胺存在下，用甲磺酸处理下述通式的苯甲酸酯：
Figure A0181776600453
式中R″5、T和X具有与前面相同的意义，得到下述通式甲酰基衍生物：
Figure A0181776600461
式中R″5、T和X具有与前面相同的意义，
b)然后让式(40)的这种化合物与下述通式的酯进行反应：
Figure A0181776600462
式中R″1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，这样提供了下述通式的化合物：
式中R″1、R″5、T和X具有与前面相同的意义，
c)用甲酸或三氟醋酸处理式(42)的这种酯，这样得到下述通式的酸：
Figure A0181776600464
式中R″1、R″5、T和X具有与前面相同的意义，
d)在苯磺酰氯或对-甲苯磺酰氯和例如三乙胺的酸受体的存在下，使这个化合物进行环化反应，这样得到所希望的式(6)化合物。
B.可以按照如下方式制备出式(6)化合物，其中R″代表在5位的氰基，在2位的R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，
a)首先在适当的催化剂，例如钯的衍生物，像四-(三苯基膦)钯存在下，使用氰化锌处理下述通式的甲酰基衍生物：
式中Hal、T和X具有与前面相同的意义，这样得到下述通式的化合物：
式中T和X具有与前面相同的意义，
b)然后使用氯化锂，使式(45)的这种化合物去甲基，这样得到下述通式的化合物：
Figure A0181776600473
式中T和X具有与前面相同的意义，
c)这时用下述通式的酯处理式(46)的这种化合物：
式中R″1和R″5具有与前面相同的意义，并且在例如碱金属碳酸盐的碱性剂存在下进行这种处理，这样得到下述通式的化合物：
Figure A0181776600482
式中R″1、R″5、T和X具有与前面相同的意义，
d)和e)在例如碱金属氢氧化物的碱性剂存在下，皂化式(48)的这种酯，再在苯磺酰氯或对-甲苯磺酰氯和像三乙胺的酸受体存在下，使如此得到的酸进行环化反应，这样得到所希望的化合物。
C.根据下述步骤可以得到式(6)化合物，其中R″代表在5位的氰基或-CO2R″5基团，在2位的R′1代表基团(m)，其中R11代表-CO2R″5基团：
a)或者在氨水存在下用碘处理下述通式氰基衍生物：
Figure A0181776600483
式中T和X具有与前面相同的意义，生成下述通式的碘衍生物：
Figure A0181776600491
式中T和X具有与前面相同的意义。
或者首先用碱金属碘化物和氧化剂，例如碱金属次氯酸盐，像次氯酸钠处理下述通式的化合物：
Figure A0181776600492
式中T和X具有与前面相同的意义，然后用卤化剂，例如亚硫酰氯，最后用下述通式醇处理：
    R″5-OH                   (52)
式中R″5具有与前面相同的意义，这样提供下述通式的碘衍生物：
Figure A0181776600493
式中R″5、T和X具有与前面相同的意义。
b)让式(50)或(53)的含碘衍生物与下述通式炔属酯进行反应：
HC≡C-(CH2)p-CO2R″5    (54)
式中R″5和p具有与前面相同的意义，在适当催化剂，例如钯衍生物，像双(三苯基膦)二氯化钯和碘化亚铜存在下，和在四甲基胍存在下进行这个反应，这样得到这些所希望的式(6)化合物。
D.选择性地，可以按照如下方式制备式(6)化合物，其中R″代表在5位的氰基或-CO2R″5基团，在2位的R′1代表C3-C6烷基：让式(53)的碘化衍生物与下述通式的炔属衍生物进行反应：
式中p具有与前面相同的意义，在适当催化剂，例如钯衍生物，像四(三苯基膦)钯和碘化亚铜存在下进行这个反应，这样得到所希望的式(6)化合物。
E.其中R″代表在6位的氰基团或-CO2R″5基团，位于2位的R1具有与前面相同的意义的式(6)化合物可以根据下述步骤得到：
a)让下述通式的化合物：
式中R26、T和X具有与前面相同的意义，与三氟甲磺酸酐在吡啶存在下进行反应，得到下述通式的化合物：
式中R26、T和X具有与前面相同的意义，
b)让如此生成的化合物与下述通式(58)炔属衍生物进行反应：
HC≡C-R1′               (58)
式中R1′具有与前面相同的意义，在适当催化剂，例如钯衍生物，像双-(三苯基膦)二氯化钯和酸受体，例如三乙胺存在下进行这种反应，得到下述通式化合物：
Figure A0181776600511
式中R1′、R26、T和X具有与前面相同的意义，
c)这时在三溴化硼存在下，在低于-50℃的温度下，使式(59)这个化合物进行环化反应，这样提供了下述通式的杂环化合物：
Figure A0181776600512
式中R′1、T和X具有与前面相同的意义，R′26代表氰基，这样提供了所希望的式(6)化合物，或者R′26代表羧基，这样提供了一种酸，
d)用式(52)的醇使这种酸酯化，这样提供了所希望的式(6)化合物。
F.其中R″代表在4位的氰基团或-CO2R″5基团，位于2位的R′1具有与前面相同意义的式(6)化合物可以根据下述步骤得到：
a)让下述通式化合物：
Figure A0181776600513
式中R26、T和X具有与前面相同的意义，在吡啶存在下与三氟甲磺酸酐进行反应，得到下述通式的化合物：
Figure A0181776600521
式中R26、T和X具有与前面相同的意义，
b)让如此生成的化合物与式(58)炔属衍生物进行反应，在适当催化剂，例如钯的衍生物，像双-(三甲基膦)二氯化钯，和酸受体，像三乙胺存在下进行这种反应，可提供下述通式化合物：
式中R′1、R26、T和X具有与前面相同的意义，
c)这时，在三溴化硼存在下，使式(63)的这种化合物进行环化反应，这样提供了下述通式的杂环化合物：
Figure A0181776600523
式中R′1、T和X具有与前面相同的意义，R′26代表氰基，这样得到所希望的式(6)化合物，或者R′26代表羧基时，这样得到一种酸，
d)使用式(52)的醇酯化这种酸，这样得到所希望的式(6)化合物。
G.其中R″代表在7位的氰基团或-CO2R″5基团，位于2位的R1具有与前面相同的意义的式(6)化合物可以根据下述步骤得到：
a)将下述通式的醇：
Figure A0181776600531
式中R27代表氰基或甲酰基，T和X具有与前面相同的意义，在碱金属氢化物的存在下，使用碘甲烷进行处理，得到下述通式的化合物：
式中R27、T和X具有与前面相同的意义，
b)让如此生成的化合物与三氟甲磺酸酐进行反应，生成下述通式的化合物：
Figure A0181776600533
式中R27、T和X具有与前面相同的意义，
c)在适当的催化剂，例如钯的衍生物，像双-(三苯基膦)二氯化钯存在下，使用式(58)的化合物处理如此生成的化合物，这样得到下述通式的化合物：
Figure A0181776600534
式中R′1、R27、T和X具有与前面相同的意义，
d)然后让如此生成的式(68)化合物与下述化合物进行反应：
·当R27代表氰基时，与氯化锂进行反应，生成所希望的式(6)化合物，其中R″代表氰基，
·当R27代表甲酰基时，在一氧化锰和醋酸存在下，与碱金属氰化物进行反应，得到下述通式的化合物：
式中R27、T和X具有与前面相同的意义，再用氯化锂进行环化反应，得到下述通式的酯和酸的混合物：
式中R28代表甲氧基羰基或羧基，R′1、T和X具有与前面相同的意义，在例如硫酸的强酸存在下用甲醇处理该混合物，这样得到所希望的式(6)化合物，其中R″代表甲氧基羰基。
其它的式(6)化合物，即其中在7位的R″代表-CO2R″5基团，但除甲氧基羰基外的式(6)化合物可以如下制备得到：皂化式(6)的酯，其中在7位的R″代表甲氧基羰基，在碱性剂，例如碱金属氢氧化物存在下进行皂化，得到一种盐，然后它用强酸，例如盐酸进行酸化，得到7-羧基-苯并呋喃衍生物，该衍生物用下述通式的醇酯化：
R′a-OH                (71)
式中R′a代表C2-C10烷基或C3-C6环烷基，这样得到所希望的式(6)化合物。
H.其中R″代表基团(k)的式(6)化合物可以如下制备得到：使用乙酰胺肟使式(6)的化合物进行环化，其中R″代表甲-CO2R″5基团，在碱金属氢化物，例如氢化钠存在下进行环化，这样得到所希望的化合物。
I.其中R″代表R4-O-N＝CH-基团的式(6)化合物事实上相应于式(38)的化合物，其制备方法已在前面描述过。
在上述不同的方法中涉及的其它原料或中间产物化合物，大多数是已知的化合物，或可以采用已知方法制备的化合物。
例如，人们特别地从专利US 4 831 054或EP 471 609中知道并描述的某些式(3)或式(5)的胺，或这些胺也可以采用其中描述的方法制备得到。
例如可以通过如下制备1-(2-氯乙基)-4-二环己基甲基哌嗪：让N-二环己基甲基哌嗪与环氧乙烷进行反应，生成1-(2-羟基乙基)-4-二环己基甲基哌嗪，它然后用氯化试剂，例如亚硫酰氯处理，得到所希望的化合物。
同样地，采用类似的方法可以得到1-(2-氯乙基)-3，5-二乙基哌啶，该方法涉及使用环氧乙烷和2，5-二乙基哌啶生成1-(2-羟基乙基)-3，5-二乙基哌啶，然后用氯化试剂，例如亚硫酰氯进行转化，得到所希望的化合物。
人们已经知道含有单烷基氨基-或二烷基氨基-烷氧基-苯甲酰基链的，并且在其碳环上被本身已取代或未取代的氨基所取代的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物。曾在专利EP0 471 609中描述的这样一些化合物显示出抗心律失常的有意义的性质，尤其表现在Vaughan-Williams分类第1、2、3和4类药理学作用。
不过，这些苯并呋喃或苯并噻吩衍生物在含水介质中很低的溶解度以及低口服利用性。
然而，现在发现了，在本发明的范围内，含有氨基烷氧基苯甲酰基链以及含有通过碳原子固定在杂环上的其它基团链的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，具有与现有化合物类似的药理学活性，同时赋予非常好的代谢稳定性，更高的溶解度和通过口服的非常好的生物利用性。
下面列出了所进行的药理学试验结果，这些试验的目的是确定本发明化合物在有关心血管系统方面的性质。
I. 抗心室心律不齐活性
这个试验的目的是确定本发明化合物提供抗因多次灌注所产生心律不齐的保护能力。为此，曾应用A.S.Manning等人在《Circ.Res.》，1984， 55，545-548中报道的方法，改进如下：
首先，使用戊巴比妥钠(通过腹膜内用药，60毫克/千克)麻醉分成批的鼠，然后它们插管，并且保持辅助呼吸。
接着将静脉内用药插管插入右颈静脉，给予静脉内剂量的待研究化合物，5分钟后，绷带环放在紧靠近其原点的左侧前面下行冠状动脉周围。用力拉绷带两端闭塞这个动脉5分钟，以便通过松驰张力诱发多次灌注。
然后评价通过这种多次灌注所诱导的心律不齐。
采用口服方式进行了类似的试验。在这种情况下，在绑左侧前面下行冠状动脉之前120分钟服用该待研究的化合物。
这些试验的结果表明，本发明的化合物显著地保护治疗的动物，通过静脉内用药的剂量为0.3-10毫克/千克，通过口服用药的剂量为10-90毫克/千克，其保护范围达100％。
II. 抗肾上腺素能的性质
这个试验的目的是使用预先用戊巴比妥和氯醛糖麻醉的狗，确定本发明化合物降低由苯肾上腺素(抗-α作用)诱导的血压升高，和由异丙基肾上腺素(抗-β作用)诱导的心脏速率增加的能力。
每支狗，首先测定了导致动脉血压升高25-40mmHg的苯肾上腺素的剂量(5或10微克/千克)，以及导致心脏速率增加60-120次/分的异丙基肾上腺素的剂量(0.9或1微克/千克)。
每10分钟交替注射如此测定的苯肾上腺素和异丙基肾上腺素的剂量，在达到2个连续参比应答后，通过静脉内使用待研究化合物的剂量。
- 抗-α作用
记录了在与在注射这种化合物之前达到的参比高血压(约100mmHg)相比时，在诱导的高血压下，使用本发明化合物所达到降低的百分数。
- 抗-β作用
记录了在诱导的心脏速率增加时，使用待研究化合物所达到降低的百分数。
这些试验的结果表明，剂量为1-10毫克/千克时，本发明的化合物具有抗-α作用和/或抗-β作用，这些作用反映在诱导的高血压和/或诱导的心脏速率增加可降低达到50％至事实上100％。
III. 心房纤维性颤动
这个试验的目的是评价本发明化合物在根据《Circulation》，1993，88，1030-1044描述的方法所麻醉的狗中，用持续刺激迷走神经诱导的心房纤维性颤动的效果。
在持续心房纤维性颤动期间以缓慢静脉内灌输方式用药10分钟，待研究化合物的累计剂量为3-10毫克/千克。
在剂量为10毫克/千克时，本发明的化合物一般地可使100％心房纤维性颤动转化成窦性节律，并且在50-100％病例中可以防止其再诱发。在这个剂量，观察到有关各种心脏期基础值的心脏期和心房有效不应期的显著增加。
IV. 对神经激素系统的抑制作用
这个试验的目的是探寻本发明化合物对由各种肽诱导的血管收缩作用的抑制作用，所述的肽例如是去甲肾上腺素(NA)、高血压素II(A-II)、精氨酸加压素(AVP)、神经肽Y(NPY)和内皮素(ET)，还有对在有知觉的鼠中用异丙基肾上腺素(Iso)诱导的心动过速作用的抑制作用。
在体重约300克的雄性Sprague Dawley大鼠中，在试验前24小时，植入动脉导管(右颈动脉)，用于测量动脉血压，植入静脉导管(右颈静脉)，用于注射待研究产品。在接下的时间里，这些鼠放在圆柱形笼中，动脉导管通过在摆锤上的旋转接头与压力传感器相连。这个压力传感器本身与记录动脉血压的多种波动描记器相连。
然后，有关用NA(1微克/千克)、A-II(100微克/千克)和AVP(40微克/千克)，各自剂量为3、10和30毫克/千克，或1.3-10毫克/千克诱导的血管收缩作用，用NPY(6微克/千克)和ET(0.5微克/千克)诱导的血管收缩作用，或用Iso(1微克/千克)诱导的心动过速作用，其剂量只是10毫克/千克，通过静脉内用药方式研究了本发明化合物的作用。
首先，将各种肽促效药溶于0.9％生理盐水中，待研究的化合物溶于适当的溶剂中。在静脉用药0.1毫升/千克待研究化合物溶液或溶剂前30和10分钟，以体积0.05毫升/千克大丸剂(en bolus)相继注射这些肽。在待研究化合物用药后10、30、60和120分钟相继重复注射这些肽。根据待试验化合物的作用时间，可以任选地每30分钟接着进行这些注射，但不要超过总时间5小时。
然后，通过测量在不同时间由肽促效药诱导的最大作用与动脉血压基础值之间的差，可以评价服用一定的肽后动脉血压的变化。
得到的结果表明，NA、A-II、AVP、NPY和ET诱导动脉血压升高分别为45±3、40±3、30±2和34±4mmHg，Iso诱导心脏速率增加为209±7次/分。
而且，观察到，本发明的化合物以与剂量相关的方式对抗由NA、A-II和AMP诱导的动脉收缩作用。它们还对抗由NPY和ET诱导的动脉收缩作用和由Iso诱导心脏速率增加。最大剂量时，15分钟后达到的最大抑制作用是40-80％之间变化，其作用时间是至少大于或等于30分钟。
V. 毒性
证明本发明化合物的毒性是与它们的治疗应用相一致的。
本发明的药物组合物可以是以适合于人服用或兽用治疗的任何形式。例如，本发明的药物组合物可以配制成口、舌下、皮下、肌内、静脉内、经皮或直肠用药形式。关于用药单位，其单位可取例如片剂形式，其中包括糖衣片剂、胶囊，其中包括硬明胶胶囊、粉剂、悬剂、口服糖浆或颗粒剂、直肠用栓剂或肠胃道外用药的溶液或悬剂。
本发明的药物组合物每用药单位可以含有，例如口服用药为50-500毫克活性组分，直肠用药为50-200毫克活性组分，以及胃道外用药为50-150毫克活性组分。
取决于所选择的用药方式，可以将至少一种式(1)化合物或这种化合物在药学上可接受的盐与适当的赋形剂混合，可以制备出本发明的药物组合物或兽药组合物，可能的是，赋形剂是由例如至少一种选自下述物质的组分组成：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸、胶体二氧化硅、蒸馏水、苯甲醇或甜味剂。
涉及片剂时，它们可以被处理达到其具有延长或缓释的活性，并且它们以连续的方式释放定量的活性组分。
下面非限制性实施例说明本发明化合物和组合物的制备方法。
实施例1
2-丁基-3-[4-[3-二丁基氨基丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
A. 3-甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯
在三颈圆底烧瓶中加入2克磷酸酐和40毫升甲磺酸。在约85℃下加热，这时停止加热，在温度85-90℃下，分份添加7.6克(0.05摩尔)4-羟基-苯甲酸甲酯和10.22克(0.073摩尔)六亚甲基四胺充分混合的混合物。
添加结束后，在85/90℃加热2小时，任其冷却到70℃，然后添加60毫升水。再逐渐回落到室温，然后用醋酸乙酯提取。然后用水、碳酸氢钠水溶液、水、硫酸氢钾溶液洗涤，再用水洗涤直到中性，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到6.73克所希望的化合物，呈粗制形式。
产率：75％
熔点：80-81℃。
B. 2-溴-己酸叔丁酯
在200毫升苯中，其中含有1毫升N，N-二甲基甲酰胺，溶解25.16克(0.129摩尔)2-溴-己酸。使用水/冰混合物冷却，在温度约7℃下滴加32.8克(2当量)草酰氯在50毫升苯中的溶液。冷搅拌1小时，然后回升到室温。蒸去溶剂。这时将得到的酰基氯溶解于500毫升二氯甲烷中，然后在温度低于10℃下将其溶液添加到120克(12.5当量)叔丁醇和24.9克(1.75当量)三乙胺的混合物中。
任其回到室温，先用500毫升水，然后用100毫升3％盐酸洗涤。蒸去二氯甲烷，然后用乙醚溶解该残留物，再用水、碳酸氢钠水溶液、水、硫酸钾溶液、水洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。这时在减压下蒸馏。
以这种方式得到25克所希望的化合物。
产率：77％
沸点(P.E.)：104-107℃(20mmHg)。
C. 2-[(2-甲酰基-4-甲氧基羰基)-苯氧基]-己酸叔丁酯
在100毫升N，N-二甲基甲酰胺中溶解6.73克(37毫摩尔)3-甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯和10.32克(1.1当量)2-溴-己酸叔丁酯。
这时添加6.45克(1.25当量)碳酸钾，用水浴(约80℃)加热3小时。蒸去N，N-二甲基甲酰胺。用醋酸乙酯溶解，再用3％硫酸氢钾溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/醋酸乙酯100/2)。
以这种方式得到11.4克所希望的化合物。
产率：88％
D. 2-[(2-甲酰基-4-甲氧基羰基)-苯氧基]-己酸
17.16克2-[(2-甲酰基-4-甲氧基羰基)-苯氧基]-己酸叔丁酯和100毫升甲酸的混合物在室温下搅拌混合24小时。用水稀释，再用醋酸乙酯提取。用水洗涤直到中性，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到14.7克所希望的化合物。
产率：100％。
E. 2-丁基-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
往141.6毫升三乙胺在250毫升甲苯中的混合物，添加52.5毫升溶解于250毫升甲苯中的苯磺酰氯。在80℃加热，然后在温度低于或等于90℃下滴加85.3克2-[(2-甲酰基-4-甲氧基羰基)-苯氧基]-己酸溶解于500毫升甲苯中的溶液。
添加结束后，继续加热0.5小时，任其回到室温，再用醋酸乙酯稀释。这时用水、硫酸氢钾溶液、水、碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。然后减压蒸馏。
以这种方式得到28.4克所希望的化合物。
产率：以4-羟基-苯甲酸甲酯计39％
沸点：126-132℃(0.03毫巴)。
F. 2-丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
在氩气下，将45.6克(0.28摩尔)氯化铁溶解于270毫升二氯乙烷中，然后在约10℃下添加32.51克(0.14摩尔)2-丁基-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯溶于180毫升二氯乙烷的溶液。然后在10-15℃下添加48.2克(0.28摩尔)茴香酰氯溶于180毫升二氯乙烷中的溶液。任其回到室温，然后在这个温度下搅拌5小时。把该反应混合物倒入冰/水混合物中，然后过滤沉淀。
倾析滤液，含水相用二氯甲烷提取。有机相用碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后结晶纯化。
以这种方式得到48.84克所希望的化合物。
产率：95％
熔点：75-78℃。
G. 2-丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
将48.84克2-丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯和55克氯化铝溶解于550毫升甲苯中。用水浴在60℃加热2小时，然后倾析甲苯。
把残留物溶于四氢呋喃中，添加冰，该混合物搅拌2小时。倾析，含水相用醋酸乙酯提取。合并3份有机相，先用水，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。这时在异丙醚中进行结晶纯化。
以这种方式得到26.45克所希望的化合物。
产率：56％
熔点：152-153℃。
H. 2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
在35毫升甲乙酮中，溶解2.14克(6毫摩尔)2-丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯、1.25克(6毫摩尔)3-氯-1-(二丁基氨基)丙烷和1克碳酸钾。升温回流22小时，稀释在水中，用醋酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤，再采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷/醋酸乙酯5/5)。
以这种方式得到2.95克所希望的化合物，呈游离碱形式。
产率：94％
核磁共振谱(NMR)：相符。
实施例2
2-丁基-3-[4-[3-二丁基氨基]丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯草酸 盐
在甲醇中溶解1.957克2-丁基3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯和0.338克(1当量)草酸。
蒸发，残留物溶解于乙醚中，研磨，然后蒸发。再真空干燥。
以这种方式得到2.13克所希望的化合物。
产率：93％
熔点：82-84℃。
NMR谱：相符。
按照与前面同样的方法(实施例1和2)制备出下述化合物：
2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯盐酸盐(实施例3)。
熔点：181-183℃(乙醚)。
NMR谱：相符。
实施例4
2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸环己酯草 酸盐
3.25克2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸和3毫升亚硫酰氯在60毫升氯仿中的混合物升温回流1小时。浓缩至干，然后溶解于乙醚中，接着浓缩，这样得到酰基氯，它可以粗制产物形式接着使用。这时添加50毫升环己醇，并在100℃加热2小时。冷却，然后真空蒸馏除去环己醇。未蒸馏的部分进行硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2)，将主要部分溶解于稀碳酸钠水溶液中。用乙醚提取，干燥与浓缩，这样可以得到所希望产物，呈游离碱形式，在无水乙醇中添加草酸使其产物盐化。
以这种方式得到2.203克所希望的化合物。
产率：50.6％
熔点：96℃。
NMR谱：相符。
实施例5
2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-N-羟基-1-苯并呋喃-5-酰胺 草酸盐
A. 2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-N-苄氧基-1-苯并呋喃-5- 甲酰胺
让2.45克2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸、0.855克(1.1当量)苄氧基胺盐酸盐、2.36克(1.1当量)BOP和2毫升(约3当量)三乙胺在70毫升二氯甲烷中进行反应。在常温下搅拌1小时，蒸发，溶解于醋酸乙酯中。然后用水、硫酸氢钾溶液、水、碳酸氢钠溶液洗涤、用水洗涤直到中性，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到3克所希望的粗化合物。
B. 2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-N-羟基-1-苯并呋喃-5-甲 酰胺草酸盐
在5％炭载钯存在下，在室温与标准压力下，3.24克2-丁基3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-N-苄氧基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺在100毫升甲醇中进行氢化。用硅藻土过滤，蒸发。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水90/10/0.5)，这样得到1.82克(产率：66％)所希望的产物，呈碱的形式。
然后把1.565克如此得到的碱加到0.270克草酸的甲醇溶液中。蒸发，用乙醚溶解，任其结晶。
以这种方式得到所希望的化合物，呈无定形粉末状。
NMR谱：相符。
实施例6
2-丁基-3-[4-[3-[(2，2-二甲基-丙基)氨基]丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲 酸甲酯
16.73克2-丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯、15.52克(5当量)新戊胺和19.7克碳酸钾加入200毫升二甲基亚砜中。
在室温下搅拌18小时，蒸发，溶解于水中，再用醋酸乙酯提取。然后用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)，任其在庚烷中结晶。
以这种方式得到10.6克所希望的化合物。
产率：62.5％
熔点：61-63℃。
NMR谱：相符。
实施例7
2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-N，N-二乙基1-苯并呋喃-5-甲 酰胺草酸盐
在500毫升氯仿中加入2.27克2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸和2.5毫升亚硫酰氯。
升温回流1小时，蒸发。将残留物溶解于乙醚中，蒸发两次。然后残留物溶解于50毫升二氯甲烷中，添加1.61克N，N-二乙胺溶于10毫升二氯甲烷的溶液
蒸发，残留物溶于碳酸钾溶液中，然后用乙醚提取。再用水和饱和氯化钠溶液洗涤，这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)，这样得到1.65克(产率：66％)所希望的化合物，呈游离碱形式。
然后，1.62克如此得到的碱和0.259克草酸溶于甲醇中，然后蒸发。残留物溶于乙醚中，任其结晶。过滤，用乙醚洗涤，再真空干燥。
以这种方式得到1.54克所希望的化合物，固体状。
NMR谱：相符。
实施例8
2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸-[2-(二甲 基氨基)乙]酯草酸盐
在氮气气氛下，1.93克(3.8毫摩尔)2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸和0.615克羰基二咪唑在20毫升N，N-二甲基甲酰胺中进行混合。反应介质在40℃加热1小时，然后添加0.583克1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，再添加0.678克(7.60毫摩尔)2-(二甲基氨基)乙醇。在40℃保持18小时，然后浓缩至干。再用醋酸乙酯提取，提取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇90/10)，得到1.47克所希望的产物，呈游离碱形式，它再用草酸的无水乙醇溶液处理。
以这种方式得到1.122克所希望的化合物，呈无定形固体状。
产率：66.8％
NMR谱：相符。
实施例9
3-{[(2-丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基)羰基] 氨基}丙酸甲酯
在50毫升二氯甲烷中，其中含有15毫升N，N-二甲基甲酰胺，加入2.54克(5毫摩尔)2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸、0.768克(5.5毫摩尔)2-(甲氧基羰基)乙胺盐酸盐、2.3毫升(16.5毫摩尔)三乙胺和2.43克(5.5毫摩尔)BOP。该反应介质在室温下搅拌2小时，蒸发，残留物用醋酸乙酯提取。这时用水、硫酸氢钾溶液、水、碳酸氢钠溶液洗涤、用水洗涤至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤。然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/3)
以这种方式得到2.1克所希望的化合物。
产率：71％
NMR谱：相符。
实施例10
3-{[(2-丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基)羰基] 氨基}丙酸
在50毫升二噁烷、10毫升甲醇和10毫升水的混合物中，加入2克3-{[(2-丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基)羰基]氨基}丙酸甲酯和0.270克(2当量)氢氧化钠。在室温下搅拌2小时，蒸发，然后残留物溶于水。这时用稀盐酸酸化到pH约5，再用二氯甲烷提取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/7)。
以这种方式得到1.55克所希望的化合物，呈无定形固体状。
产率：79％
NMR谱：相符。
实施例11
2-丁基-3-[4-3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
3.5克2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氰基-1-苯并呋喃在35毫升浓硫酸中进行混合。
该反应介质在室温下搅拌24小时，然后倒入冰中。用氢氧化钠冷碱化，用二氯甲烷提取。这时用饱和氯化钠溶液洗涤，再在庚烷中进行结晶纯化。
以这种方式得到2.68克所希望的化合物。
产率：74％
熔点：90-92℃。
NMR谱：相符。
实施例12
2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-(1H-四唑-5-基)-1-苯并呋喃
在80毫升甲苯中，加入3.26克2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氰基-1-苯并呋喃和4.5克(约2当量)三丁基叠氮化锡。该混合物加热回流90小时，蒸去溶剂，残留物采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇92/8)。然后任其在异丙醚中结晶。
以这种方式得到3.05克所希望的化合物。
产率：86％
熔点：145-147℃。
NMR谱：相符。
实施例13
2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-碳酰肼
在50毫升氯仿中，加入2.16克(4.3毫摩尔)2-丁基3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸和2.5毫升亚硫酰氯。该混合物升温回流1小时，蒸发。
残留物溶于乙醚中，再蒸去溶剂。重复该操作两次。将如此生成的酰基氯溶于15毫升四氢呋喃中，将这种溶液滴加到1毫升98％肼水合物在15毫升四氢呋喃中的溶液。该反应介质在室温下进行搅拌，然后蒸发。用醋酸乙酯提取，再用水洗涤。然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水85/5/0.2)。
以这种方式得到1.13克所希望的化合物。
产率：41％
NMR谱：相符。
实施例14
5-(2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氧基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-基)-1，3，4-氧噁二唑 -2-(3H)-酮盐酸盐
在20毫升氯仿中溶解1.13克2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-碳酰肼，将这种溶液滴加到2.2克光气在30毫升氯仿中的溶液。该混合物升温回流6小时。在回到室温后，首先用水洗涤直到中性，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。
以这种方式，在乙醚中结晶后得到0.535克所希望的化合物。
产率：45％
NMR谱：相符。
实施例15
2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-carbaldéhyde( 甲醛)(E)O-甲基肟草酸盐
A. 2-丁基5-羟基甲基-苯并呋喃
主0.400克氢化铝锂在20毫升乙醚中溶液，滴加2.32克(0.01摩尔)2-丁基-1-苯并呋喃-5甲酸甲酯在200毫升乙醚中的溶液，然后升温到乙醚回流的温度。
在加完后，在室温下搅拌1小时。在冰/水混合物中冷却，用1N盐酸溶液进行水解，倾析。用乙醚提取，再用水和饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到1.92克所希望的化合物。
产率：94％
B. 2-丁基-1-苯并呋喃-5-carbaldehyde
3.17克(0.025摩尔)草酰氯在50毫升二氯甲烷中的溶液冷却到-60℃，然后添加3.67克(0.054摩尔)二甲基亚砜在20毫升二氯甲烷中的溶液。搅拌10分钟，然后添加3.43克(17毫摩尔)2-丁基-5-羟基甲基-1-苯并呋喃在50毫升二氯甲烷中的溶液。搅拌15分钟，添加15.7毫升(0.113摩尔)三乙胺，任其回到室温。添加水，倾析。用二氯甲烷提取。这时用水、硫酸氢钾溶液洗涤直到中性、再用水、碳酸钠溶液、水和最后用饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到所希望的化合物，它可以粗制形式使用。
C. 2-丁基-1-苯并呋喃-5-carbaldehyde(E)O-甲基肟
在25毫升甲醇中添加2.07克2-丁基-1-苯并呋喃-5-carbaldehyde、1.38克甲氧基胺盐酸盐和1.57克吡啶。在室温下搅拌1.5小时，蒸发并溶于乙醚中。用水、硫酸氢钾溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/庚烷1/1)。
以这种方式得到1.96克所希望的化合物。
产率：83％
D. 2-丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-carbaldehyde(E)O-甲 基肟
在氩气下在40毫升二氯乙烷中加入6.94克(2当量)氯化铁。这时在约+10℃添加4.91克(21毫摩尔)2-丁基-1-苯并呋喃-5-carbaldehyde(E)O-甲基肟溶于25毫升二氯乙烷中的溶液，然后在10-15℃加入11.89克(2当量)1-氯羰基-4-(3-溴丙氧基)-苯在25毫升二氯乙烷中的溶液。任其升到室温，然后在室温下搅拌5小时。这时倒入冰/水混合物中，过滤沉淀，滤液倾析。采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。
以这种方式得到所希望的化合物，即2.74克异构体(E)(产率：27.5％)和2.05异构体(Z)。
熔点：78-81℃。
E. 2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5- carbaldehyde(E)-O-甲基肟草酸盐
在25毫升乙腈中，加入2.3克(5毫摩尔)2-丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-carbaldehyde(E)-O-甲基肟、1.28克(2当量)二丁胺、1.38(2当量)碳酸钾和0.75克(1当量)碘化钠。升温回流4小时，蒸发。用醋酸乙酯提取，再用水和饱和氯化钠溶液洗涤。然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/2.5)，这样得到2.24克(产率：88％)所希望的化合物，呈碱的形式。
这时在甲醇中添加2.0克如此得到的碱和0.361克草酸，蒸发。溶于乙醚中，任其结晶。
以这种方式得到2.25克所希望的化合物。
产率：92％
熔点：97-99℃。
NMR谱：相符。
实施例16
2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-羟基甲基-1-苯并呋喃草酸 盐
A. 2-丁基-3-[2-(4-羟基苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
4.93克(14毫摩尔)2-丁基-3-(4-羟基-乙二醇-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯、2.17克和0.500克对-甲苯磺酸在250毫升苯中的混合物升温回流。用乙醚稀释，用碳酸氢钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。干燥与蒸发。
以这种方式得到所希望的化合物，它可以粗制形式使用。
B. 2-丁基-5-羟基甲基-3-[2-(4-羟基苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]-1-苯并呋喃
往1.4克氢化铝锂在50毫升四氢呋喃中的溶液，滴加在前面步骤中得到的粗制产物，该产物溶于50毫升四氢呋喃中。
在室温下搅拌2小时，用稀的盐酸溶液进行水解，直到pH＝3，倾析。用乙醚提取，然后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到所希望的化合物，它可以粗制形式使用。不过，这种化合物可采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/2.5)。
熔点：100-101℃。
C. 2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-羟基甲基-1-苯并呋喃
由前面步骤所得到的粗制产物和0.8克对-甲苯磺酸吡啶酯在100毫升丙酮，其中含有10毫升水构成的溶液，升温回流3小时。蒸发，残留物溶于乙醚/水混合物中。过滤所得到的沉淀，用水和乙醚洗涤，这样得到第一种所希望的产物流。
倾析有机相，用水、碳酸氢钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。
干燥，蒸发，残留物用乙醚溶解，过滤，这样得到第二种所希望的产物流。
以这种方式，在乙醚中结晶后得到3.37克所希望的化合物。
产率：74％
熔点：180-182℃。
D. 2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-羟基甲基-1-苯并呋喃草 酸盐
在70毫升甲乙酮中溶解1.68克2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-羟基甲基-1-苯并呋喃、1.18克1-氯-3-(二丁基氨基)丙烷和0.960克碳酸钾。升温回流6小时，添加水，倾析。用醋酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤。然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)，这样得到所希望的化合物，呈游离碱形式。
然后，2.50克如此得到的碱和0.455克草酸在甲醇中进行混合，蒸发，残留物溶于乙醚中。任其结晶，过滤，并用乙醚洗涤。
以这种方式得到2.57克所希望的化合物。
产率：85.5％
NMR谱：相符。
实施例17
2-丁基-3-[4-[3-(顺-3，5-二乙基1-哌啶基)丙氧基]苯甲酰基-5-(3-甲基-1，2，4-噁 二唑-5-基)-1-苯并呋喃
A. 2-丁基3-(4-羟基苯甲酰基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-苯并呋喃
在三颈圆底烧瓶中，在氩气下加入1.018克乙酰胺肟、0.660克氢化钠、6克分子筛和60毫升四氢呋喃。在60加热1小时，添加4.03克2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯在50毫升四氢呋喃中的溶液，升温回流3小时。用水稀释，添加氯化钠溶液，用醋酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到3.4克所希望的化合物，呈结晶的形式。
产率：79％
熔点：180-182℃。
B  2-丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-苯并 呋喃
4.26克(0.0113摩尔)在前面步骤中得到的化合物、11.44克(5当量)1，3-二溴丙烷和1.88克(1.2当量)碳酸钾在100毫升甲乙酮中进行混合。混合物升温回流3小时，蒸发。残留物溶于水中，用醋酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤，然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷烷/醇100/3)。
以这种方式得到3.58克所希望的化合物。
产率：64％
熔点：85-87℃。
C.2-丁基-3-[4-[3-(顺-3，5-二乙基-1-哌啶基)丙氧基]苯甲酰基-5-(3-甲基- 1，2，4-噁二唑-5-基)-1-苯并呋喃
在100毫升乙腈中，加入3.4克在前面步骤中得到的化合物、1.21克(1.1当量)顺-3，5-二乙基哌啶盐酸盐、1.03克(1当量)碘化钠和2.83克(3当量)碳酸钾。混合物升温回流6小时，用水稀释，倾析。用醋酸乙酯提取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。然后，采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/2.5，20％氨水2滴)。
以这种方式得到2.55克所希望的化合物。
产率：67％
熔点：81-83℃(在庚烷中重结晶后)。
NMR谱：相符。
实施例18
2-丁基-3-[4-[3，5-顺-3，5-二甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲 酸甲酯盐酸盐
A. 3-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸异丙酯
在20毫升二氯甲烷中，加入2.1克(0.01摩尔)3-甲氧基-4-羟基-苯甲酸异丙酯和0.3克(1.1当量)吡啶。这时在0-5℃下滴加3.1克(1.1当量)三氟甲磺酸酐在10毫升二氯甲烷中的溶液。任其回到室温，在这个温度下搅拌0.5小时，再蒸发。用醋酸乙酯提取，用水、稀盐酸、碳酸氢钠溶液、水和最后用饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到3.22克所希望的化合物。
产率：94％
B. 3-甲氧基-4-(1-己炔-1-基)-苯甲酸异丙酯
在25毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入3.18克(9.3毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物、1.52克(2当量)1-己炔、6.5毫升(约5当量)三乙胺和0.325克(0.05当量)双(三苯基膦)二氯化钯。在90℃加热2小时，用水稀释，添加稀盐酸。用乙醚提取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/庚烷1/1)。
以这种方式得到1.35克所希望的化合物。
产率：53％
C. 2-丁基-1-苯并呋喃-6-甲酸
在200毫升二氯甲烷中加入9.62克(35毫摩尔)在前面步骤得到的化合物，冷却到-70℃。这时添加70毫升(2当量)1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。任其回到室温，在室温下搅拌1小时。用冰/水混合物冷却，再水解。用二氯甲烷提取，这时用水和饱和氯化钠溶液洗涤。然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/3)。
以这种方式得到2.5克所希望的化合物。
产率：32.7％
熔点：102-104℃。
D. 2-丁基-1-苯并呋喃-6-甲酸甲酯
在80毫升甲醇中加入2.5克在前面步骤中得到的化合物，添加1毫升浓硫酸。升温回流6小时，再蒸发。用乙醚提取，用水、碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到2.60克所希望的化合物。
产率：98％。
E. 2-丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲酸甲酯
在150毫升二氯甲烷中，加入2.60克(11毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物和4.58克(1.5当量)4-(3-溴丙氧基)-苯甲酰氯。在温度15-20℃下，这时添加2.2毫升氯化锡在50毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌72小时，然后倒入冰/水混合物中。过滤与蒸发。用醋酸乙酯提取，用碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/醋酸乙酯100/2)。
以这种方式得到3.95克所希望的化合物。
产率：76％。
F.2-丁基-3-[4-[3-(顺-3，5-二甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6- 甲酸甲酯盐酸盐
在100毫升乙腈中，加入3.9克(8.2毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物、1.36克(1.1当量)顺-3，5-二乙基哌啶盐酸盐、1.25克(1当量)碘化钠和3.42克(3当量)碳酸钾。升温回流3小时，稀释在水中，再倾析。用醋酸乙酯提取。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水100/3/0.1)，这样得到3.36克(产率：81％)所希望的化合物，呈碱的形式(NMR谱：相符)。
这时将3.30克如此得到的碱溶解于乙醚中，添加盐酸在乙醚中的溶液。过滤，然后用乙醚洗涤。然后在乙醚中结晶纯化。
以这种方式得到2.74克所希望的化合物。
产率：77％
熔点：169-171℃。
NMR谱：相符。
按照与前面类似的方法，制备下述化合物：
2-丁基-3-[4-(1-哌啶基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲酸甲酯盐酸盐(实施例19)
熔点：176-178℃。
NMR谱：相符。
实施例20
2-丁基-3-(4-{2-[甲基(4-硝基苯乙基)氨基]乙氧基}苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5- 甲酸甲酯
在50毫升乙腈中加入4.3克(9.36毫摩尔)2-丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)-苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲酸甲酯，然后添加1.7克(9.36毫摩尔)N-甲基N-(硝基苯基)乙胺、1.4克(9.36毫摩尔)碘化钠和2.58克(18.7毫摩尔)碳酸钾。
混合物升温回流18小时，浓缩至干，再用醋酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇99/1然后97/3)。
以这种方式得到5.0克所希望的化合物。
产率：95.6％
NMR谱：相符。
实施例21
3-(4-{2-[(4-氨基苯乙基)(甲基)氨基]乙氧基}苯甲酰基)-2-丁基-1-苯并呋喃- 5-甲酸甲酯
在100毫升无水乙醇中加入5.0克在前面实施例中得到的化合物，然后添加催化量的Raney镍。
然后在标准压力与室温下进行氢化。该反应不再进行时，用硅藻土过滤，用无水乙醇漂洗。浓缩，然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/3然后95/5)。
以这种方式得到3.57克所希望的化合物。
产率：75.5％
NMR谱：相符。
实施例22
2-丁基-3-{4-[2-(甲基{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯乙基}氨基)乙氧基]苯甲酰基 }-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
在200毫升二氯甲烷中，加入3.57克(6.75毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物和2.59克(14.9毫摩尔)甲磺酸酐。在室温下搅拌18小时，然后浓缩至干。残留物用2N碳酸氢钠溶液溶解，再用醋酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/3然后50/50，最后纯甲醇)。
以这种方式得到2.928克所希望的化合物。
产率：71.5％
NMR谱：相符。
实施例23
3-(5-氰基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲 酯草酸盐
A. 3-碘-4-羟基-苯腈
将11.9克(0.1摩尔)4-羟基-苯腈溶于250毫升甲醇中，添加250毫升20％氨水。由于该反应的爆炸特性，非常谨慎地滴加31.75克碘在250毫升甲醇中的溶液。在加完后，在室温下搅拌2小时。蒸去甲醇，稀释在水中，用盐酸溶液酸化直到pH＝2-3。然后用醋酸乙酯提取，用水、硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到24.73克所希望的化合物。
熔点：144-146℃。
采用与前面同样的方法，制备下述化合物：
3-碘-4-羟基-苯甲酸异丙酯。
B. 3-(5-氰基-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲酯
在125毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入19.38克(79毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物、9.81克(1.1当量)4-戊酸甲酯(pent-4-inoate)、0.750克(0.05当量)碘化铜、2.77克双(三苯基膦)二氯化钯和100毫升(10当量)四甲基胍。在室温下搅拌20小时，用1000毫升水稀释，用600毫升醋酸乙酯提取。用水、稀盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤。然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/醋酸乙酯100/1)。
以这种方式得到9.93克所希望的化合物。
产率：59％
熔点：91-92℃。
采用与前面同样的方法，得到下述化合物：
3-(5-异丙氧基羰基-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲酯
熔点：62-64℃。
C. 3-[5-氰基-3(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-2-基]丙酸甲酯
往11.46克(1.5当量)氯化铁在80毫升二氯乙烷中的溶液，该溶液保持在氩气下，在接近+10℃添加9.91克在前面步骤中得到的化合物在50毫升二氯乙烷中的溶液，然后在温度10-15℃下加入12.03克(1.5当量)茴香酰氯在50毫升二氯乙烷中的溶液。任其回到室温，然后在这个温度下搅拌5小时。倒入冰/水混合物，过滤沉淀，使滤液倾析。用二氯甲烷提取含水相，洗涤有机相，然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/醋酸乙酯100/2)。
以这种方式得到10.78克所希望的化合物。
产率：64％
熔点：95-98℃。
D. 3-[5-氰基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃-2-基]丙酸甲酯
在350毫升甲苯中加入9.73克在前面步骤中得到的化合物和10.8克氯化铝。在80℃加热6小时，然后倾析。该残留物溶于四氢呋喃中，缓慢添加冰。倾析，用醋酸乙酯提取含水相，合并3份有机相。用水洗涤，这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/醋酸乙酯95/5然后90/10)。
以这种方式得到5.57克所希望的化合物。
产率：95％
熔点：156-158℃。
E. 3-(5-氰基-3-{4-[3-(丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-2-基)丙酸 甲酯草酸盐
在70毫升甲乙酮中，加入4.54克(13毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物、2.95克(1.1当量)3-氯-1-(二丁基氨基)-丙烷和2.16克(1.2当量)碳酸钾。升温回流6小时，然后用水稀释，再用醋酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤，然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷/醋酸乙酯5/5，二氯甲烷/甲醇95/3然后90/10)，这样得到6.65克所希望的化合物，呈游离碱形式。取2.32克这种碱，加入甲醇中。往其中添加0.416克草酸，蒸发。残留物溶于乙醚中，蒸发。然后在乙醚中结晶纯化。
以这种方式得到2.4克所希望的化合物。
产率：87％
熔点：76-79℃。
NMR谱：相符。
按照与前面类似的方法，但使用盐酸代替草酸，得到以下产物：
3-(4-{3-[顺-3，5-二乙基哌啶基]丙氧基}苯甲酰基)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)- 1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯盐酸盐(实施例24)。
产率：81％
熔点：166-169℃(在乙醚中结晶后)
NMR谱：相符。
实施例25
2-丁基-5-氰基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃草酸盐
A. 2-甲氧基-5-氰基-苯甲醛
在氩气下，40.63克2-甲氧基-5-溴-苯甲醛、13.35克氰化锌和8.7克四(三苯基膦)钯在240毫升脱氧的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热3小时。任其回到室温，用600毫升甲苯提取。然后用600毫升2N氨水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，这时在异丙醚中结晶纯化。
以这种方式得到30.2克所希望的化合物。
产率：99％
熔点：115-118℃。
B. 2-羟基-5-氰基-苯甲醛
在500毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入31.08克在前面步骤中得到的化合物和24.52克氯化锂。升温回流2小时，蒸去溶剂。残留物溶于硫酸氢钾溶液中，再用醋酸乙酯提取。这时用水和饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到24.5克所希望的化合物。
产率：86％。
C. 2-(2-甲酰基-4-氰基-苯氧基)己酸甲酯
24.5克在前面步骤中得到的化合物、47.52克2-溴己酸甲酯和28.8克碳酸钾加到400毫升N，N-二甲基甲酰胺中。在约80℃下加热1.5小时，然后蒸去溶剂。残留物溶于硫酸氢钾溶液中，再用醋酸乙酯提取。这时用水和饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到53.6克所希望的化合物，呈粗制形式。
熔点：77-79℃。
D. 2-(2-甲酰基4-氰基-苯氧基)己酸
在含有200毫升噁烷和160毫升水的320毫升甲醇中加入53.6克在前面步骤中得到的粗制化合物和8.6克氢氧化钠。在室温下搅拌1.5小时，然后蒸发。残余物溶于含有浓盐酸的水中，再用醋酸乙酯提取。这时用水和饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到52.1克所希望的化合物，呈粗制形式。
E. 2-丁基-5-氰基-1-苯并呋喃
在100毫升甲苯中加入47.66克苯磺酰氯，添加68.23克三乙胺在50甲苯中的溶液。在80℃加热，然后在温度低于90℃下滴加52.1克在前面步骤中所得到化合物在400毫升甲苯中的溶液。加完后，接着加热0.5小时，然后任其回到室温。用水洗涤，含水相用甲苯提取。合并的有机相与100毫升2N的氢氧化钠一起搅拌，然后倾析。用甲苯提取，再用水、硫酸氢钾溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。
以这种方式得到19.94克所希望的化合物。
5个步骤总产率：53％。
F. 2-丁基-5-氰基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃
在氩气下，在200毫升二氯乙烷中加入32.43克(2当量)氯化铁。在约10℃下，这时添加19.92克在前面步骤中所得到化合物，然后在温度10-15℃下，加入34.36克(2当量)溶解于200毫升二氯乙烷中的茴香酰氯。任其回到室温，在这个温度下搅拌16小时。倒入冰/水混合物，用烧结玻璃过滤器过滤。滤液倾析，含水相用二氯甲烷提取，混合有机相。用稀碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。
以这种方式得到24.87克所希望的化合物。
产率：74.5％。
G. 2-丁基-5-氰基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-1-苯并呋喃
在200毫升甲苯中，加入16.27克在前面步骤中所得到化合物，和19.9克氯化铝。在60℃加热2小时，倾析甲苯。将残留物溶于四氢呋喃中，再添加水/冰混合物。搅拌1小时，倾析，含水相用醋酸乙酯提取。这时混合3份有机相，用水和氯化钠溶液洗涤。然后在庚烷中结晶纯化。
以这种方式得到14.05克所希望的化合物。
产率：90％
熔点：152-153℃。
H. 2-丁基-5-氰基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氢基]-苯甲酰基]-1-苯并呋喃草酸 盐
在30毫升甲乙酮中，加入2.02克在前面步骤中所得到化合物、1.45克3-氯-1-(二丁基氨基)丙烷和1.06克碳酸钾。升温回流6小时，再添加水。倾析，然后含水相用醋酸乙酯提取。合并的含水相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用醋酸乙酯提取。然后采用矾土色谱纯化(洗脱剂：庚烷/醋酸乙酯95/5)，这样得到所希望的化合，呈游离碱形式(2.25克；产率：72％)。这时1.86克这种碱性化合物与0.343克溶解于甲醇中的草酸进行混合。蒸发，再添加乙醚。搅拌几小时，过滤，用乙醚洗涤。这时任其结晶。
以这种方式得到2.11克所希望化合物的草酸盐。
产率：96％
熔点：85-87℃。
NMR谱：相符。
实施例26
3-{[(2-丁基-3-{4-[3-(新戊基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基)羰基] 氨基}丙酸甲酯
A. 2-丁基-3-{4-[3-[(N-新戊基-N-叔丁氧基羰基)氨基]丙氧基]苯甲酰基}-1- 苯并呋喃-5-甲酸甲酯
在100毫升氯仿中加入8.57克(18毫摩尔)2-丁基-3-[4-[3-(新戊基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲氧基羰基-苯并呋喃和4.29克(1.1当量)叔丁氧基甲酸酐。升温回流3小时，然后蒸发。
以这种方式得到所希望的产物，呈粗制形式。
B. 2-丁基-3-{4-[3-[N-新戊基-N-叔丁氧基羰基)氨基]丙氧基]苯甲酰基}-1- 苯并呋喃-5-甲酸
在200毫升二噁烷中，其中含有40毫升甲醇和40毫升水，溶解在前面步骤中所得到粗制化合物。添加1.45克(约2当量)氢氧化钠，然后在室温下搅拌48小时。蒸发，残留物溶于水中，再用硫酸氢钾溶液酸化。用醋酸乙酯提取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到11.23克所希望的产物，呈粗制形式。
产率：100％。
C. 3-{(2-丁基-3-{4-[3-[(N-新戊基-N-叔丁氧基羰基)氨基]丙氧基]苯甲酰基 }-1-苯并呋喃-5-基)羰基]氨基}丙酸甲酯
在150毫升二氯甲烷中，加入7.48克在前面步骤中所得到的粗制产物、2克(1.1当量)3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐、4.5克三乙胺和6.32(1.1当量)BOP。在室温下搅拌3小时，然后蒸发。用醋酸乙酯提取，再用水、硫酸氢钾溶液、水、碳酸钠溶液、水和最后饱和氯化钠溶液洗涤。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/醋酸乙酯85/15)。
以这种方式得到6.2克所希望的产物，呈粗制形式。
3个步骤总产率：79.5％。
D.3-{[ (2-丁基-3-{4-[3-(N-新戊基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基) 羰基]氨基}丙酸甲酯
在50毫升二氯甲烷中，溶解6.15克在前面步骤中所得到的产物。用冰/水浴冷却，再添加50毫升三氟醋酸。在室温下搅拌1小时，然后蒸发，残余物再溶于乙醚中。再蒸发两次以上。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水100/5/0.2)。
以这种方式得到4.5克所希望的化合物。
产率：78％。
实施例27
2-{[2-丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基)羰基] 氨基}苯甲酸甲酯草酸盐
在150毫升氯仿中溶解6.28克(0.012摩尔)2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸。这时添加6毫升亚硫酰氯，升温回流3小时。蒸发，然后将残留物在乙醚中处理3次。然后将如此生成的粗制酰基氯加入130毫升二氯甲烷中，再添加9克(0.06摩尔)2-甲氧基羰基苯胺。该反应介质在室温下保持12小时，再蒸发。用醋酸乙酯提取，用稀碳酸钾溶液、水和氯化钠溶液洗涤。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇94/4)，这样得到5.26克所希望的产物，呈碱的形式(产率：68％)。这时2克(3.1毫摩尔)如此得到的碱性产物溶解于15毫升无水乙醇中，0.281克(3.1毫摩尔)草酸溶解于10毫升无水乙醇中。将这两种溶液混合，再蒸发。将残留物溶于乙醚中，任其结晶。过滤生成的沉淀，再干燥。
以这种方式得到1.9克所希望的化合物。
产率：84％
熔点：89℃
NMR谱：相符。
实施例28
2-{[(2-丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基)羰基] 氨基}苯甲酸盐酸盐
在20毫升二噁烷中溶解3.26克(5.1毫摩尔)2-{[(2-丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。
添加0.407克(10毫摩尔)氢氧化钠到4毫升水，其中含有4毫升甲醇。这时该介质置于室温下达4小时，然后过滤。用醋酸乙酯提取，再用水、1N盐酸溶液、水和氯化钠溶液洗涤。然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇96/4)。
以这种方式得到2.06克所希望的产物。
产率：61％
熔点：109℃。
NMR谱：相符。
实施例29
2-丁基-3-(4-{3-[顺-3，5-二乙基哌啶基]丙氧基}苄基)-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙 酯草酸盐
在50毫升异丙醇中加入3.19克(4.89毫摩尔)2-丁基-3-(4-{3-[顺-3，5-二乙基哌啶基]丙氧基}苯甲酰基)-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯，然后相继添加1勺10％炭载钯和几滴浓盐酸。然后在标准压力下于45℃氢化48小时。用硅藻土脱水，用异丙醇漂洗，过滤与浓缩。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)，这样得到1.533克(产率：49.1％)所希望的化合物，呈碱的形式。
这时在乙醇中加入1.32克(2.41毫摩尔)如此得到的碱化合物，其乙醇的量是保证溶解该化合物所需的最小量，然后添加0.217克(2.41毫摩尔)草酸。浓缩，在乙醚中研磨，脱水和干燥。这时采用结晶纯化。
以这种方式得到1.203克所希望的化合物。
产率：78.3％
熔点：148-149℃。
NMR谱：相符。
实施例30
2-丁基-3-[4-(顺-3，5-二甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲酸 甲酯盐酸盐
A) 2-羟基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
在含有1毫升硫酸的250毫升甲醇中，加入25.5克(0.152摩尔)2-羟基-3-甲氧基-苯甲酸。将该混合物升温回流4天，浓缩至干，然后用醋酸乙酯提取。再用水、10％碳酸钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。
以这种方式得到25.2克所希望的化合物。
产率：91.2％
熔点：68-69℃。
B) 2-三氟甲磺酰氧基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
在200毫升二氯甲烷中加入25克(0.137摩尔)在前面步骤中得到的化合物，添加11.93克(0.151摩尔)吡啶。这时在温度0-5℃下添加42.6克(0.151摩尔)triflique酐在200毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌3小时，浓缩至干，再用乙醚提取。这时用水、稀盐酸、水、稀碳酸氢钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/庚烷5/5)。
以这种方式得到19.36克所希望的化合物。
产率：54.9％。
C) 2-(1-己炔基)-3-甲氢基-苯甲酸甲酯
在200毫升N，N-二甲基甲酰胺中添加19.26克(74.9毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物，然后添加12.3克(16.85毫，149.7毫摩尔)，37.94克(52.2毫升，375毫摩尔)三乙胺和2.62克(3.74毫摩尔)双-(三苯基膦)二氯化钯。在90℃加热3小时，这时用水稀释，用乙醚提取。然后用稀盐酸、水和氯化钠溶液洗涤。然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/庚烷5/5，然后二氯甲烷)。
以这种方式得到6.1克所希望的化合物。
产率：33.1％。
D)  2-丁基-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
在100毫升二氯甲烷中加入5.45克(22.1毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物。在温度约-5℃下，这时添加44.5毫升在二氯甲烷中的三溴化硼摩尔溶液。在室温下搅拌4小时，然后谨慎地添加水，同时保持温度低于30℃。然后用二氯甲烷提取，再采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。
以这种方式得到2克所希望的化合物。
产率：39％。
E) 2-丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
在50毫升二氯乙烷中加入4克(17.2毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物，添加7.2克(25.8毫摩尔)4-(3-溴丙氧基)苯甲酰氯。在15-20℃，这时添加3.44毫升(25.8毫摩尔)四氯化锡。搅拌18小时，再用二氯甲烷稀释。用水和氯化钠水溶液洗涤，浓缩并将产物用醋酸乙酯溶解。
这时用稀碳酸氢钠水溶液洗涤多次，然后用水再用氯化钠溶液洗涤。干燥与浓缩。这时采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。
以这种方式得到5.66克所希望的化合物。
产率：69.5％。
F) 2-丁基-3-[4-(顺-3，5-二甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲 酸甲酯盐酸盐
在100毫升乙腈中加入2.8克(5.9毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物，然后添加0.979克(1.1当量)顺-3，5-二乙基哌啶盐酸盐、0.899(1当量)碘化钠和2.46(3当量)碳酸钾。该混合物升温回流2小时，然后用醋酸乙酯稀释。用水和氯化钠溶液洗涤，然后采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水98/2/0.1)，这样得到2.137克(产率：71.6％)所希望的化合物，呈游离碱形式。
这时用最少量的乙醚溶解2.117克这种碱化合物，然后添加含有盐酸的乙醚，其乙醚的量足以使盐酸盐完全沉淀。生成的酸盐脱水，然后干燥。
以这种方式得到2.078克所希望的化合物。
产率：91.56％
熔点：135-136℃。
NMR谱：相符。
采用与前面同样的方法制备2-丁基-3-[4-(3-(1-哌啶基)丙氧基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯草酸盐(实施例31)。
熔点：160℃。
NMR谱：相符。
实施例32
3-(5-氰基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-2-基)丙酸盐 酸盐
3.55克3-(5-氰基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲酯和4.08克(1当量)三丁基氧化锡的混合物，在100℃加热2.5小时。用水稀释，再用醋酸乙酯提取，浓缩，这样得到3.17克(产率：91.5％)所希望的化合物，呈碱形式。
这时将3.1克这种碱性化合物溶解于醋酸乙酯中，添加盐酸的乙醚溶液，直到pH稍微酸性，任其在乙醚中结晶。过滤，用醋酸乙酯洗涤，再真空干燥。
以这种方式得到2.35克所希望的化合物。
产率：70.5％
熔点：165-168℃(醋酸乙酯)。
NMR谱：相符。
实施例154
(2-丁基-3-(2-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-苯基]-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯并呋喃 -5-基)甲醇草酸盐
A. 3-(2-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-1，3-二氧戊环-2-基)-2-丁基-苯并呋喃-5-甲酸 甲酯
10.0克(0.022摩尔)3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯甲酰基]-2-丁基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯、3.39克(0.055摩尔)乙二醇、890毫克对甲苯磺酸(pTsA)和100毫升苯升温回流3天，同时用Dean-Stark设备除去生成的水。然后蒸发至干，残留物采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM(二氯甲烷)，然后二氯甲烷/醋酸乙酯混合物99/1)。这样分离5克所希望的纯化合物。
B. 3-(2-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-1，3-二氧戊环-2-基)-2-丁基-苯并呋喃-5-基)- 甲醇
在氩气下，在20毫升无水THF中溶解4.87克(0.097摩尔)在前面步骤A中得到的化合物，冷却到-70℃。在这个温度下添加32毫升二异丁基氢化铝(DIBAL)的甲苯溶液。在加完后，再在-70℃下搅拌1小时。这时在-70℃下添加1毫升甲醇，然后在脱气后，添加水，用硅藻土过滤。用醋酸乙酯洗涤凝胶和硅藻土3次。倾析有机相，然后用醋酸乙酯再提取含水相。合并的有机相用水和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥。采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/醋酸乙酯92/8)
以这种方式得到3.25克所希望的化合物。
C. (2-丁基-3-(2-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-苯基]-1，3-二氧戊环-2-基)-苯并呋 喃-5-基)-甲醇
3.25克在前面步骤中得到的化合物、2.64克二丁基胺、1.02克碘化钠、2.83克碳酸钾和50毫升乙腈进行混合，将该混合物回流3小时。蒸发至干，残留物用醋酸乙酯溶解，再用水、氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥。采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)。
以这种方式得到1.84克所希望的化合物。
D. 2-丁基-3-(2-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-苯基]-1，3-二氧戊环-2-基)-苯并呋 喃-5-基)-甲醇草酸盐
1.84克在前面步骤C中得到的化合物和313毫克草酸在20毫升甲醇中进行混合。蒸发。在乙醚中研磨后，用烧结玻璃过滤器过滤其粉末。真空干燥。
以这种方式得到1.7克所希望的化合物。
NMR谱：相符；参见下面。
实施例155
2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸异丙 酯草酸盐
A. 2-丁基-3(4-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰基)-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯
3.15克2-丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯、25毫升异丙醇、15毫升表溴醇和365毫克(1.1当量)氢氧化钠混合物升温回流1小时。蒸发，残留物用水溶解，再用醋酸乙酯提取3次。用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，再浓缩。采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：醋酸乙酯/二氯甲烷)
以这种方式得到3.15克所希望的化合物。
B. 2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸 异丙酯
3.15克在前面步骤A中得到的化合物、3.15克二丁胺和20毫升乙腈进行混合，升温回流16小时。蒸去溶剂，再采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：醋酸乙酯/二氯甲烷，然后甲醇/二氯甲烷)。
以这种方式得到3.6克所希望的化合物。
C. 2-丁基-3-[4-(3-丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸 异丙酯草酸盐
3.6克在前面步骤B中得到的化合物和585毫克草酸在甲醇中进行混合。蒸发，在醚中研磨，用烧结玻璃过滤器过滤该粉末。真空干燥。
以这种方式得到2.1克所希望的化合物。
熔点：87-88℃。
NMR谱：相符。
实施例158
2-丁基-3-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸-2-哌啶-1-基 乙酯盐酸盐
A. 2-丁基-3-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸-2-哌啶-1- 基乙酯
在50毫升三氯甲烷中溶解7.5克(0.016摩尔)2-丁基-3-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸。添加15毫升亚硫酰氯。升温回流3小时。蒸发，用醚处理3次。该产物溶于50毫升二氯甲烷中。添加2.34毫升2-(N-哌啶基)-1-乙醇(2.27克，0.0176摩尔)-在室温下搅拌24小时。蒸发，用醋酸乙酯溶解残留物，再用水、氢氧化钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。采用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水：92/8/0.5)。
以这种方式得到2.32克所希望的化合物。
产率：25％
B. 2-丁基-3-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸-2-哌啶-1- 基乙酯盐酸盐
在(乙)醚和醋酸乙酯混合物中溶解2.3克(0.004摩尔)在前面步骤A中得到的化合物。添加溶解于醚中的盐酸溶液。蒸发，残留物溶于醚中，过滤。
以这种方式得到2.02克所希望的化合物。
产率：78％。
采用上述实施例所描述的方法，制备下面列出的化合物。这些化合物中每个化合物都证实其NMR谱与所描述结构一致。
Figure A0181776600862
Figure A0181776600871
Figure A0181776600881
Figure A0181776600901
Figure A0181776600911
Figure A0181776600921
Figure A0181776600941
Figure A0181776600991
Figure A0181776600992
Figure A0181776600993
还可以制备下列化合物。
Figure A0181776601041
实施例149
根据已知的药学技术，制备含有下述组分的胶囊：
组分                   Mg
本发明的化合物          100.0
淀粉                    99.5
胶体二氧化硅            0.5
1 H NMR谱，200MHz
实施例153
溶剂：DMSO
δ(ppm)：6.9-8.2(未分辨的峰值，7H)；4.85(宽单峰，1H)；3.7-4.3(未分辨的峰值，6H)；2.2-3.0(未分辨的峰值，8H)；0.6-1.8(未分辨的峰值，21H)实施例154
溶剂：DMSO
δ(ppm)：6.7-7.5(未分辨的峰值，7H)；4.45(单峰，2H)；3.7-4.3(未分辨的峰值，6H)；3.2-3.5(未分辨的峰值，2H)；2.95(宽双偶极天线，4H)；2.80(三重峰，2H)；0.7-3.3(未分辨的峰值，21H)
实施例158
溶剂：DMSO
δ(ppm)：6.9-8.2(未分辨的峰值，7H)；2.6-4.8(未分辨的峰值，16H)；0.9-2.3(未分辨的峰值，18H)；0.78(三重峰，3H)
实施例162
溶剂：DMSO
δ(ppm)：6.9-8.2(未分辨的峰值，7H)；3.0-4.4(未分辨的峰值，8H)；2.8(三重峰，2H)；1.0-2.3(未分辨的峰值，10H)；0.78(三重峰，3H)

Claims (41)

1、下述通式的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物：
以及它们在药学上可接受的盐，式中：
A代表-O-、-S-或
B代表任选地用羟基取代的直链或支链C1-C5亚烷基，
T代表氢或C1-C4烷基，
R代表：
·氰基或羟基甲基
·下式肟基团：
R4-O-N＝CH-
式中R4代表C1-C4烷基，
·下述通式的羧基：
式中R5代表氢或碱金属原子、直链或支链C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或R5代表下述通式的基团：
Figure A0181776600024
式中r代表1-4
·下述通式的羧基：
式中R5′代表任选地被C1-C4烷基N-取代的哌啶基，或其中一个下述通式的基团：
Figure A0181776600032
或
Figure A0181776600033
式中R6和R7相同或不同，它们代表C1-C4烷基，R8代表直链或支链C1-C6亚烷基，R9代表氢、碱金属原子或C1-C4烷基，
·下述通式的氨基羰基：
Figure A0181776600034
式中R10代表氢、C1-C4烷基、羟基或氨基、上述基团(c)或其中一个下述基团：
Figure A0181776600035
或-R12-R11(g)
式中R11代表基团(a)，R12代表C1-C6亚烷基，
·下式的基团：
式中R13和R14相同或不同，它们代表C1-C4烷基或C1-C4羟基烷基，
·其中一个下式的基团：或或
式中R1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，或下式基团：
-(CH2)p-R11             (m)
式中R11具有与前面相同的意义，p代表1-4，
Am代表下式含氮的基团：
Figure A0181776600045
或
Figure A0181776600046
式中：
R2代表氢、任选地被羟基取代的直链或支链C1-C6烷基、基团(m)、C3-C6环烷基或苄基，
R3代表任选地被羟基取代的直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、基团(m)、苄基或下式的苯基：
式中R16、R17和R18相同或不同，它们代表氢、羟基、硝基、氨基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基磺酰胺基，
R19代表氢、C1-C5烷基、二苯基甲基、单、二或三甲基苯基、单、二或三甲氧基苯基、基团(a)、基团(b)或基团(c)，
m和n各自代表0或1，
R2和R3当它们一起时代表任选地被羟基、被基团(a)或被基团(m)取代的，还任选地被-O-中断的直链或支链C3-C10亚烷基，
W、W′和Z是：
-当相同的W和W′代表CH时，Z代表-O-或-S-，
-当W代表CH，W′代表C-R20时，Z代表
Figure A0181776600052
R20和R21相同或不同，它们代表氢，卤素原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
X代表-O-或-S-，
Y代表-CO-、-CH2-基、下式的基团：
式中R22代表氢、C1-C4烷基或下式的酰基：
Figure A0181776600054
式中R23代表C1-C4烷基，或Y代表：
Figure A0181776600061
其条件是由R、R1和Am基团组成的整体含有0、1或2个基团(a)，
这些苯并呋喃或苯并噻吩衍生物呈各个异构体形式或其混合物形式，
但化合物2-苯基3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯除外。
2、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中R代表异丙氧基羰基。
3、根据权利要求1或2所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中Am代表二乙基哌啶基。
4、根据权利要求1-3中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中Y代表-CO-基。
5、根据权利要求1-4中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中：
代表苯甲酰基。
6、根据权利要求1-5中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中：
代表4-氧代苯甲酰基。
7、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中销A-B-Am在4位。
8、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中R1代表正-丁基，B代表亚丙基和Am代表二乙基哌啶基。
9、根据权利要求8所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中二乙基哌啶基是3，5-二乙基哌啶基。
10、根据权利要求1-9中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中药学上可接受的盐选自草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、琥珀酸盐、己烷酸盐、双亚甲基水杨酸盐、乙烷二磺酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、天冬氨酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、对-氨基苯甲酸盐、谷氨酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和茶碱醋酸盐以及用氨基酸生成的盐，例如赖氨酸或组氨酸的盐。
11、根据上述权利要求中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。
12、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1，(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表氰基或羟基甲基、基团(k)或基团(a)，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，其特征在于在碱性剂存在下，让下述通式的酮衍生物：
式中R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，A′代表OH、SH或NH2，R′代表氰基或羟基甲基，基团(k)或基团-CO2R″5，其中R″5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，与下述通式的化合物进行反应：
R24-B-Am′                 (3)
式中Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，B具有与权利要求1中限定的相同意义，R24代表：
-或者卤素原子，C1-C4烷基磺酰氧基或C6-C10芳基磺酰氧基，这样能够得到所希望的呈游离碱形式的化合物，其中A代表-O-或-S-，
-或者卤代羰基，这样能够得到所希望的呈游离碱形式的化合物，其中A代表-NH-CO-，
如此得到的这些呈游离碱形式的化合物，如果必要，可以用适当的有机酸或无机酸处理，生成药学上可接受的盐。
13、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1，(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表氰基、基团(k)、R4-O-N＝CH-基团或基团(a)，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，其特征在于让下述通式的化合物：
式中A、B、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，R″代表氰基、基团(k)、R4-O-N＝CH-基团或-CO2R″5基团，其中R″5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，以及Hal代表卤素原子，与下述通式的化合物进行反应：
H-Am′                  (5)
任选地呈盐形式，其中Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，该反应在碱性剂或过量的呈碱形式的式(5)胺的存在下进行，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物可以与适当的有机酸或无机酸进行反应，生成药学上可接受的盐。
14、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1，(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，R代表氰基、R4-O-N＝CH-基团、基团(a)，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或基团(k)，其特征在于让下述通式的化合物：
Figure A0181776600091
式中T和X具有与权利要求1中相同的意义，R″代表氰基、基团(k)、R4-O-N＝CH-基团或-CO2R″5基团，其中R″5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，与下述通式的卤化物反应：
Figure A0181776600092
式中A、B、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，Hal代表卤素原子，以及Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，该反应任选地在路易斯酸的存在下进行，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物可以与有机酸或无机酸进行反应，生成药学上可接受的盐。
15、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1，(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表基团(j)，其特征在于让下述通式的化合物与光气进行反应：
Figure A0181776600093
式中A、B、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，这样得到呈盐酸盐形式的所希望的化合物，如果必要，该化合物可以用碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐处理，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物可以与有机酸或无机酸进行反应，生成药学上可接受的盐。
16、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1、(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表基团(b)，其中R′5代表伯二烷基氨基烷基类的基团(c)，其特征在于让下式的化合物：
Figure A0181776600101
式中A、B、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，并且当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团之后，让式(10)化合物与下式的醇进行反应：
式中R6和R7具有与权利要求1中相同的意义，R8代表直链C1-C8亚烷基，这个反应在羰基二咪唑和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下进行，然后，如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的化合物，呈游离碱形式，如果必要，这些化合物可以用适当的有机酸或无机酸进行处理，得到药学上可接受的盐。
17、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1，(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表基团(b)，其中R′5代表仲或叔二烷基氨基烷基类的基团(c)，其特征在于让下式的化合物：
Figure A0181776600111
式中A、B、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，并且当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团之后，让式(10)化合物与卤化剂进行反应得到酰基卤，它然后用下式的醇进行处理：
Figure A0181776600112
式中R6和R7具有与如权利要求1中相同的意义，R8代表仲或叔C2-C6亚烷基，然后，如果必要，使生成的化合物去保护，这样式(10)化合物过量时得到所希望的化合物，呈氢卤化物形式或呈游离碱形式，如果必要，该氢卤化物可用碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐处理，得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，如此生成的游离碱可以用适当的有机酸或无机酸进行处理，得到药学上可接受的盐。
18、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1、(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表或者基团(a)，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或者基团(b)，其中R′5代表任选地被C1-C4烷基N-取代的哌啶基，或其中R′5代表基团(d)，它不包括羧基或碱金属羧酸根，其特征在于让下式的化合物：
式中A、B、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团之后，让式(10)化合物与卤化剂进行反应得到酰基卤，它然后用下述通式的醇进行处理：
R5_-OH           (12)
式中R_5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基或基团(b)，其中R′5代表任选地被C1-C4烷基N-取代的哌啶基，或其中R′5代表基团(d)，它不包括羧基或碱金属羧酸根，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样式(10)化合物过量时得到所希望的化合物呈氢卤化物形式或呈游离碱形式，如果希望，该氢卤化物可用碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐处理，得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，如此生成的游离碱可以用适当的有机酸或无机酸进行处理，得到药学上可接受的盐。
19、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1，(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表基团(e)，其中R10代表基团(f)，它不包括羧基或碱金属羧酸根，其特征在于让下式的化合物：
Figure A0181776600131
式中A、B、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团之后，让式(10)化合物与卤化剂进行反应得到酰基卤，它然后用下式的化合物进行处理：
Figure A0181776600132
式中R″5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，其中R10代表基团(f)，其R11基团代表基团(a)，其中R5代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基，如果必要，如此生成的游离碱可以用适当的有机酸或无机酸进行处理，生成药学上可接受的盐。
20、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1，(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表基团(e)，其中R10代表C1-C4烷基、氨基或基团(c)，其特征在于让下式的化合物：
Figure A0181776600133
式中A、B、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团之后，让式(10)化合物与卤化剂进行反应得到酰基卤，它然后用下述通式的胺进行处理：
    R′10-NH2    或    
Figure A0181776600141
(14)
式中R6、R7和R8具有与权利要求1中相同的意义，R′10代表C1-C4烷基或氨基，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样当式(10)化合物过量时，任选地在碱处理后得到呈氢卤化物形式或呈游离碱形式的所希望的式(1)化合物，如果必要，该氢卤化物用碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐处理，得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物可以与适当的有机酸或无机酸进行反应，生成药学上可接受的盐。
21、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1、(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表基团(e)，其中R10代表基团(g)，它不包括羧基或碱金属羧酸根，其特征在于让下式的化合物：
Figure A0181776600142
式中A、B、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团之后，让式(10)化合物与下述通式的化合物进行反应：
Figure A0181776600151
式中R12具有与权利要求1中相同的意义，R′11代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基，该反应在酸捕获剂存在下进行，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，其中R10代表基团(g)，其R11基团代表基团(a)，其中R5代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基，如果必要，如此生成的游离碱可以用适当的有机酸或无机酸进行处理，生成药学上可接受的盐。
22、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1，(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表基团(h)，其特征在于让下述通式的化合物：
式中A、B、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团之后，让式(10)化合物与卤化剂进行反应，得到酰基卤，它然后用下述通式的胺进行处理：
Figure A0181776600153
式中R13和R14具有与权利要求1中相同的意义，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的化合物盐，然后用适当的碱性剂进行处理，得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，如此生成的游离碱可以用有机酸或无机酸进行处理，生成药学上可接受的盐。
23、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1、(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表基团(e)，其中R10代表羟基，其特征在于让下式的化合物：
式中A、B、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，并且当Am′代表(Am1)基团，其中R2代表氢时，在保护胺官能团之后，在酸捕获剂和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻的存在下，让式(10)化合物与苄氧基胺进行反应，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到苄氧基氨基羰基衍生物，在适当的催化剂存在下，氢化该衍生物，得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些所希望的化合物可以用适当的有机酸或无机酸进行处理，生成药学上可接受的盐。
24、根据权利要求17-23中任一权利要求所述的方法，其特征在于使用9-芴基甲基氯甲酸酯处理进行胺官能用的保护，使用仲胺处理进行去保护。
25、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1、(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表基团(e)，其中R10代表氢，其特征在于在强酸存在下水解下式化合物：
式中A、B、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，所述化合物可以用适当的有机酸或无机酸进行处理，生成药学上可接受的盐。
26、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1、(Am1)和(Am2)不包括羧基或碱金属羧酸根，R16和/或R17和/或R18是不同于氨基或C1-C4烷基磺酰胺基的基团，以及R代表基团(1)，其特征在于下式化合物与三丁基叠氮锡进行反应：
式中A、B、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am′代表如权利要求1中限定的(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，所述化合物可以用适当的有机酸或无机酸进行处理，生成药学上可接受的盐。
27、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1不包括羧基或碱金属羧酸根，Am代表(Am1)基团，它不包括羧基或碱金属羧酸根，并且其中R16和/或R17和/或R18代表氨基，或Am代表(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18代表氨基，其特征在于下式硝基化合物：
Figure A0181776600181
式中A、B、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，R具有与权利要求1中相同的意义，但不包括羧基或碱金属羧酸根，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am1′代表或者(Am1)基团，它不包括羧基或碱金属羧酸根，并且其中R16和/或R17和/或R18代表硝基，Am1′或者代表其中R16和/或R17和/或R18代表硝基的(Am3)基团，式(9)化合物在适当催化剂存在下进行氢化，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，所述化合物可以与适当的有机酸或无机酸进行反应，生成药学上可接受的盐。
28、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表基团-CO-，R1不包括羧基或碱金属羧酸根，Am代表(Am1)基团，它不包括羧基或碱金属羧酸根，并且其中R16和/或R17和/或R18代表C1-C4烷基磺酰胺基，或Am代表(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18代表C1-C4烷基磺酰胺基，其特征在于下式氨基化合物：
式中A、B、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，R具有与权利要求1中相同的意义，但不包括羧基或碱金属羧酸根，R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，Am′2代表或者(Am1)基团，该基团不包括羧基或碱金属羧酸根，其中R16和/或R17和/或R18代表氨基，Am′2或者代表(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18代表氨基，式(20)化合物与下述通式的卤化物进行反应：
Hal-SO2-R′16             (21)
或与下述通式的酸酐进行反应：
(R′16SO2)2O            (22)
式中R′16代表直链或支链C1-C4烷基，该反应任选地在酸受体存在下进行，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些所希望的化合物可以与适当的有机酸或无机酸进行反应，生成药学上可接受的盐。
29、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表-CO-基团并且R、R1和(Am1)或(Am2)基团中一个或两个基团包括-CO2R5基团，其中R5代表氢或碱金属原子，另一个或另外一些基团不同于-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，其特征在于在碱金属氢氧化物存在下，皂化下式化合物：
Figure A0181776600191
式中A、B、R、R1、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，Am′3代表如权利要求1中定义的(Am1)或(Am2)基团，R、R1和(Am1)或(Am2)基团是其中的一个或两个包括-CO2R″5基团，其中R″5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，另一个或另外一些基团不同于-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中R、R1和(Am1)或(Am2)基团中的一个或两个包括-CO2R5基团，其中R5代表碱金属原子，如果必要，该化合物用强酸处理，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中R5代表氢，如果必要，这些如此生成的游离碱可以用适当的有机酸或无机酸进行处理，生成药学上可接受的盐。
30、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表-CO-基团，R、R1和(Am1)或(Am2)基团中的两个基团包括一个为-CO2R5基团，其中R5代表氢或碱金属原子，另一个为-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，第三个基团不同于-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，其特征在于：-在适当催化剂的存在下氢化下式化合物：
Figure A0181776600201
式中A、B、R、R1、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，Am′4代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，R、R1和(Am1)或(Am2)基团是其中一个基团包括-CO2R″5基团，其中R″5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，另一个基团包括苄氧基羰基，第三个基团不同于-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，
-在三氟醋酸的存在下水解下式化合物：
Figure A0181776600202
式中A、B、R、R1、T、W、W′、X和Z具有与在权利要求1中相同的意义，Am′5代表如权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，R、R1和(Am1)或(Am2)基团是其中一个基团包括-CO2R″5基团，其中R″5具有与前面相同的意义，另一个基团包括叔丁氧基羰基，第三个基团不同于-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，
这样能够得到所希望的式(1)化合物，其中R、R1和(Am1)或(Am2)基团中的两个基团包括，一个为-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，另一个基团为-CO2R5基团，其中R5代表氢，如果必要，该化合物用适当的碱性剂处理，得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中R、R1和(Am1)或(Am2)基团中的两个基团包括，一个为-CO2R5基团，其中R5代表碱金属原子，另一个基团为-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，如果必要，该化合物本身可用强酸处理，得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中R、R1和(Am1)或(Am2)基团中的两个基团包括，一个为羧基，另一个基团为-CO2R5基团，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，如果必要，这些如此生成的游离碱可以用适当的有机酸或无机酸进行处理，生成药学上可接受的盐。
31、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表-CO-，R代表氰基，R1、(Am1)或(Am2)基团中的一个基团包括羧基，其特征在于用三丁基氧化锡处理权利要求1所述的式(1)化合物，其中Y代表-CO-基团，R代表氰基，其中式中A、B、R1、T、W、W′、X和Z具有与在权利要求中相同的意义，Am代表如在权利要求1中限定的(Am1)或(Am2)基团，R1、(Am1)或(Am2)基团是它们中一个包括-CO2R″5基团，其中R″5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物可以与有机酸或无机酸进行反应，生成药学上可接受的盐。
32、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表下述基团：
其特征在于用碱金属硼氢化物还原权利要求1所述的式(1)化合物，其中Y代表-CO-基团，并且其中A、B、Am、R、R1、T、W、W′、X和Z具有与在权利要求1中相同的意义，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物可以与有机酸或无机酸进行反应，生成药学上可接受的盐。
33、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表下述基团：
其中R22代表C1-C4烷基，其特征在于权利要求1所述的式(1)化合物，其中Y代表-CHOH-基团，并且其中A、B、Am、R、R1、T、W、W′、X和Z具有与在权利要求1中相同的意义，与碱金属醇化物进行反应，然后与下式卤化物进行反应：
R23-Hal
其中Hal代表卤素原子，R23代表C1-C4烷基，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物可以与有机酸或无机酸进行反应，生成药学上可接受的盐。
34、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表下述基团：
Figure A0181776600221
其中R22代表-CO-R23的酰基，其中R23代表C1-C4烷基，其特征在于根据权利要求1所述的式(1)化合物，其中Y代表-CHOH-基团，并且其中A、B、Am、R、R1、T、W、W′、X和Z具有与在权利要求1中相同的意义，其与下式酰基卤进行反应：
Figure A0181776600222
式中Hal代表卤素原子，R23代表C1-C4烷基，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物可以与有机酸或无机酸进行反应，生成药学上可接受的盐。
35、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中Y代表-CH2-基团，其特征在于在三氟醋酸存在下，用碱金属硼氢化物还原根据权利要求1所述的式(1)化合物，其中Y代表-CHOH-基团，并且其中A、B、Am、R、R1、T、W、W′、X和Z具有与在权利要求1中相同的意义，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，如果必要，这些化合物可以与适宜的有机酸或无机酸进行反应，生成药学上可接受的盐。
36、药物，其特征在于它含有根据权利要求1-11中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物或在药学上可接受的盐。
37、药物组合物或兽药组合物，其特征在于它含有与适当赋形剂或药用载体配合的、至少一种根据权利要求1-11中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物或在药学上可接受的盐作为活性组分。
38、根据权利要求37所述的药物组合物或兽药组合物，用于治疗心血管系统病理综合症。
39、根据权利要求37或38所述的药物组合物或兽药组合物，用于治疗心绞痛、高血压、心房、心室或室上的心律失常、脑循环不足、心脏供血不足、由心脏供血不足引起的并发或未并发的心肌梗塞，或用于预防梗塞后的死亡。
40、根据权利要求37-39中任一权利要求所述的药物组合物或兽药组合物，其特征在于它含有50-500毫克活性组分。
41、至少一种根据权利要求1-11中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物或其在药学上可接受的盐，在生产用于治疗心血管系统病理综合症的药物中的应用。
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