BG107554A - Производни на аминоалкоксибензоил-бензофуран или бензотиофен, метод за получаването им и състави, които ги съдържат - Google Patents

Производни на аминоалкоксибензоил-бензофуран или бензотиофен, метод за получаването им и състави, които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG107554A
BG107554A BG107554A BG10755403A BG107554A BG 107554 A BG107554 A BG 107554A BG 107554 A BG107554 A BG 107554A BG 10755403 A BG10755403 A BG 10755403A BG 107554 A BG107554 A BG 107554A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
alkali metal
formula
compound
benzofuran
Prior art date
Application number
BG107554A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Lois ASSENS
Claude Bernhart
- HAUDRICOURT Frederique CABANEL
Dino Nisato
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of BG107554A publication Critical patent/BG107554A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Производните на аминоалкоксибензоил-бензофуран или бензотиофен имат обща формула@@в която значенията на заместителите са посочени в описанието. Тези съединения могат да се използват в медицината католекарствени средства за лечение на патологични синдроми на кардиоваскуларната система, по-специално за лечение на ангина пекторис, хипертензия, атриална, вентрикуларна или суправентрикуларна аритмия,церебрална циркулаторна недостатъчност, сърдечна недостатъчност, усложнен или неусложнен от сърдечна недостатъчност инфаркт на миокарда или за профилактика на слединфарктна смъртност.

Description

ПРОИЗВОДНИ НА АМИНОАЛКОКСИБЕНЗОИЛ-БЕНЗОФУРАН или БЕНЗОТИОФЕН, МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ И СЪДЪРЖАЩИ ГИ СЪСТАВИ
Настоящето изобретение се отнася най-общо до нови хетероциклични производни и до метода за тяхното получаване.
По-специално изобретението се отнася до нови производни на бензофуран или бензотиофен, които могат да бъдат представени с обща формула:
както и техните фармацевтично приемливи соли, където:
О
II
А представлява -0-, -S- или — С
В представлява линейна или разклонена алкиленова група с С1-С5, която евентуално е субституирана е една хидроксилна група,
Т представлява водород или С1-С4 алкилов радикал.
R представлява:
- цианова или хидроксиметилна група
-оксимна група с формула: R4-O-N=CH-, в която R4 представлява алкилна група с СГС4,
-карбоксилна група с обща формула:
• ···· ·· · * · ···· • · « ···« · · · • · · · · · · · • · · · · ···· · ··· ··· ···· • · · · · · · · · · · ·· ·· о
II
С----OR5 (а) в която Rs представлява водород или атом на алкален метал, алкилна група с СрСю, която е с права или разклонена верига, циклоалкилна група с С3-С6, където R5 представлява група със следната обща формула:
(Ct 12)-/ (а-1) в която г е от 1 до 4
-карбоксилна група с обща формула
(Ь) в която R'5 представлява пиперидинилова група, евентуално N-субституирана с алкилова група С1-С4 или с една от групите с обща формула.
•A ff
Ν---- или R9 — Ο — С ORg-(c) (d) в която Ry, и R7, когато са еднакви или различни, представляват С1-С4 алкилова група, R$ представлява СгСб алкиленова група с права или разклонена верига и R9 представлява водород, атом на алкален метал или С1-С4 алкилова група, -аминокарбонилова група с формула
--NH— Rio (е) в която Rio представлява водород, алкилна група с СГС4 , хидроксилна или амино група, група като посочената по-горе с формула (с) или една от следващите групи:
— R12 -R11
Ф (g) в която Rii представлява група с формула (а) и Ri2 представлява алкиленов радикал с СГС6, • ···· ·· ·· · ···· • · · ···« ·· · • · · · · · · · · · • · · ··· ···· •·· ·· ·· ···· ·· ··
- група с формула:
О
II /R13 С--N ^R14 (h) в която R13 и R14, когато са еднакви или различни, представляват алкилов радикал с
С1-С4, или хидроксиалкилна група с С1-С4.
-една от групите с посочените по-долу формули:
N---NH
(j) или
N-О--N
СН3 или
(1) (Ю
Ri представлява алкилна група с Ci-Сб, циклоалкил с СрСб, фенил, бензил или група с формула. -(CH2)p-Rn (m) в която Ru има същите значения,както преди това, и р е число от 1 до 4.
Ат представлява азотна група с формула:
/R2--:
N
или
<16
--N N Rj9 или -Ι Λ d-R,?
(СН2)т ^R18
(Am2) (Атз) (Ami) в която: R2 представлява водород, алкилна група с С}-С6 с права или разклонена верига, субституирана с хидроксилна група, или с групата означена като (т), или циклоалкилна група с С3-С6 или с бензилна група,
R3 представлява алкилна група с СрСв с права или разклонена верига, евентуално субституирана с хидроксилна група, с циклоалкилна група с Сз-Сб, или с групата (т), или с бензилна група или фенилна група с формула:
• · • · · · · · · · ·i • · · · · · ·· • · · · · · · · ·· ··· ······· ·♦· ·· ·· ···♦ V»«·
R16
R18
R16, Rn и Ris, могат да са еднакви или различни и представляват водород, хидроксилна група, нитро, амино, алкокси С1-С4 или алкилсулфонамидо с С1-С4, Ri9 представлява водород, алкилна група С1-С5, дифениламино, моно-, ди- или триметилфенил, или моно-, ди- или триметоксифенил, групата (а), групата (б) или групата (с), тип поотделно представляват число 0 или 1,
R2 и R3 взети заедно представляват алкиленова група с С3-Сю, с права или разклонена верига, евентуално субституирана с хидроксилна група, с групата (а) или с групата (с) и евентуално свързани чрез -0-,
Тези алтернативни независими R2 и R3 или R2 и R3, взети заедно могат да се представят във формулата (Ami) чрез символа
------1
I
-----J разположен между R2 и R3,
W, W’ и Z имат такива значения, че
-когато W и W’ са еднакви представляват CH, Z представлява -0-, или -S- когато W е СН и W’ представлява C-R2o, a Z представлява -CH=OR2i,
R2o и R2i могат да са еднакви или различни и представляват водород, халогенен атом, например флуор, хлор или бром, алкилов радикал с С1-С4 като метил, или алкокси радикал с С)-С4 като метокси,
X представлява -О- или -S-,
Y представлява радикал -С0-, -СН2-, или радикал с формула
OR22
I
-----СН---- (73) в която R22 е водород, алкилов радикал с С1-С4, или ацил с формула:
О — С— R23 (74) • · · · · · · ·· ·« ···· ·· ··«··«· · • · · · ···· • · · · · · · · · · е · · · · · ···· •·· ·· ·t ···· ·· «е в която R23 представлява алкилов радикал с С1-С4, или У е радикал с формула:
СН2
I
при условие, че единството образувано от групите R, Ri и Ат съдържа 0, 1 или 2 групи с формула (а), и тези производни на бензофуран или на бензотиофен са под формата на индивидуални изомери или тяхната смес, с изключение на съединението метилов 2-фенил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензоил]бензо[Ь]тиофен-6-карбоксилат със следната формула
Предпочитани групи съединения съгласно изобретението могат да бъдат представени чрез съединенията с формула (1), в която:
- или R представлява изопропоксикарбонилна група
- или Ат представлява диетилпиперидино група
Също така особено предпочитана група съединения с формула 1 е тази, в която У представлява радикал - СОДруга група предпочитани съединения с формула (1) е тази, в която
W—W
представлява бензоилов радикал.
Също така по-специална група съединения с формула 1 е тази, в която ядрото
W-W
-’А/ представлява 4-оксибензоилов радикал.
• ··· • « · ·
Освен това съединенията с формула 1, в която X представлява -0-, са
W#·'1 предпочитани съединения, както и тези в които веригата
- Α-Β-Am се намира в позиция 4.
На края също така предпочитани могат да бъдат съединенията с формула (1), в която Ri представлява п-бутил, В представлява групата пропилен и Ат представлява групата диетилпиперидин в частност 3,5-диетилпиперидин.
Съединенията с формула (1) могат да бъдат представени под формата на оптични или геометрични изомери, например посочените съединения, в които Ат е диетилпиперидинилна група, или в които R представлява групата с формула -R4-0-N=CHСъобразно с това изобретението се отнася едновременно до индивидуалните изомери на съединенията с формула (1), както и до техните смеси, и по-специално до рацемичните смеси.
Изобретението се отнася също и до фармацевтично приемливи соли на съединенията с формула (1), които се образуват с органични или неорганични
киселини.
Като примери за такива соли на органични киселини могат да бъдат цитирани оксалати, малеати, фумарати, метансулфонати, бензоати, аскорбати, памоати, сукцинати, хексамати, бисметиленсалицилати, етандисулфонати, ацетати, цитрати, глюконати, лактати, малати, цинамати, соли на бадемената киселина, соли на цитраконова киселина, аспартати, соли на палмитинова киселина, стеарати, соли на итаконова киселина, глюконати, р-аминобензоати, глутамати, бензенсулфонати, ртолуенсулфонати и теофилин ацетати, както и соли, образувани от амино киселини, каквито са соли на лизин или хистидин.
Като подобни неорганични соли може да бъдат цитирани хлорхидрати, бромхидрати, сулфати, сулфамати, фосфати и нитрати.
Намерено бе, че съединенията съгласно изобретението притежават значителни фармакологични свойства, именно антиаритмични свойства, поради това, че проявяват възможността да премахват или да предпазват смущенията на вентрикуларния и аурикуларния ритъм. Повечето от съединенията от • · » ·
изобретението имат електрофизиологични свойства от класовете 1, 2, 3 и 4 от класификацията на Vaughan-Williams, които правят брадикардните свойства, антихипертензивните и α и β анти -адренергичните свойства некомпетитивни. Освен това повечето от съединенията показват антиоксидантни свойства, афинитет към сигма рецепторите и способност да повишават синтезата на N0.
От друга страна тези съединения според изобретението проявяват инхибиторни свойства спрямо различни хормони каквито са например ангиотензин II, аргинин вазопресин, невропептида У или ендотелина.
Тези свойства дават възможност споменатите съединения да бъдат много полезни при лечението на някои патологични синдроми на кардиоваскуларната система и по-специално за лечение на ангина пекторис, хипертония, и аритмия като атриална, вентрикуларна или суправентрикуларна, както и церебрална циркулаторна недостатъчност. Също така съединенията от изобретението могат да бъдат използвани за лечение на сърдечна недостатъчност, при усложнен или неусложнен от сърдечна недостатъчност инфаркт на миокарда, или за предпазване от пост инфарктна смъртност.
В областта на антитуморните средства съединенията от изобретението могат да бъдат използвани като потенциатори на противотуморни средства.
Следователно изобретението се отнася и до лекарствено средство, което се характеризира с това, че съдържа съединение, което е производно на бензофуран или на бензотиофен, или негова фармацевтично приеямлива сол, съгласно изобретението.
•До
Съобразно с това изобретението се отнася също и фармацевтични или ветеринарни състави, които съдържат като основен активен компонент поне едно съединение съгласно изобретението в комбинация с фармацевтичен носител или подходящ ексципиент.
В зависимост от избрания начин на приложение дневната дозировка за един човек със средно тегло 60 kg е между 2 и 2000 mg активно вещество, по-специално между 5 и 500 mg активно вещество.
Съединенията с формула (1) могат да бъдат получени чрез следните методи • · · · • · • · • « · ·
W·
I Съединенията с формула (1), в която
-У представлява групата -COI? , Ufa г*т_ттт_г>мго ιζοτχίΛΟΊ-'^'τίϊτυα гтххттта etttu гготх^лгчъгрьггта-т' ττα οττιζαττοτι л/г/аггатт IV] Ηϋ СЪДЬрЖа. КармиКСИ^хНа xpjxxi* xxjxix «лх*рwivvi^iu х t*u uxjxxvxxjxv/ix iuvIuJx.
.Аги тттх^тгр^гаоттара т^рх/тта /Атт»«4 ьгттгг ГАтП-Л КЯТЛ Т.Я^И
X ЬДХХ AXpW Д V A 4X.XAJ АХХХЗьХ. X р J» XXX* ух XJ.AX J Il_'AtA у4 ΧΧΧΑ^^-, lllliv XUJIX von^nvounuo гтхх/тта utiu vannnvrunQT xjq оттхгатт^Н РГТТИ Am ilXU X XX4X ib.4'1 RQp'ViUlti 1 XAU LUlllXU’lVil HlVA'-T-'i 11.411 £ 1111 алкилсулфонамидо c Cj-C.
Са гхаотттххтргтх ex- у/ Λ хг -хПях
АТ
X qmuua ттхх/тта тжтттх cxiyaixiaV х pj АХСЛ XXJ XXX
А В случая когато R представлява циано или хидроксиметилна група, група с формула y а), в която R представлява алкилна група c Ci-Cjo или циклолакил c Сз-Сб, или също и групата с формула (к), в присъствие на основен агент като карбонат или хидроксилат нн алкален метал реагира кетонов дериват с обща формула:
XXТ XXп
VV - VV // д \\._ζ А’ >zx /74.
0) в която R’
Vi представлява алкилна група с Ci-C6, циклоалкил с С3-С6, фенил или бензил, или група (in).
която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на
QTTirQTTATJ К<рТрТГ· T u/
Vb? ‘ ΐγίωίνχΐ J.TXW X X«s>X^ a 7 9 ’ >
представлява OH, SH и
NH2 и PJ представлява циано или хидроксиметилна група, групата уК^ или група с ^)ор1мула iZO^R- 5? л която R. 5 предста влява алкило§ радикал
С* Г\-Г\л WTTbJ ΤΤΊΛΚ-ΠΖΛαΤΤΤΖΙΧΤΊ ί> PTL.P рт_р ПииАППА Р ni^TTTQ fhrvryKfXZTTQ * v xxjj.xj •M'Xj.Ewj’’t.-wi ·,χυ · w '—'j k/xj»w Vj?vIdru4J.vn/xv w wχ-'Χχχ,χχ- wvLnuj*fXM4 (3)
В която Ат' представлява групата (Ami) и (Ат2), като тези групи не съдържат хгатх^лгхъттлтгиа гчлх/ттд uttxi ггатх/хртгрхгттатг πα ατττζαπ^τι хдатртт ггттхх рт_тттгх тнгххтгтагга (Атп~\ п XVLip'XJt-^XW/ZUXXXSX X ρ J' Лххх XXJXXX 1\Ц|_‘mL'1’V1U · Ц 1 11U CL1XXX £2Jx Vll itfXW X CbJX? will \J £J X_M,W 1 j 11‘--1 G y^ 1111*^ £J която R.fi и/или Ri- и/или Rig не са амино група, ти алкилсулфонамидо група с
C1-C4, В има същите значения както по-горе и R24 представлява:
Ипи νа ттрг^ххлтт апггчхл ιζατζτ.η'τ/χ χχ/λμζο па £хт_гтхл vrrrm αττιζυτττηχτττ rh rx xi хг tt p tz n w тхаттхжтлатт r* eJSiri Λα,'ΐνι νΓινΐΙ ui viw, Jk44.1v I3aj a kJ ivxk-’xx»4j ΑΧ,Ίν,'ρ-’^ cxjxikxxjxvj^ jxipK/xxxxjxwxW'Xl pw/^XAikiJk,'x V' xZ']-“С4 или арилсулфонилокси с С'ίο, при което е възможно да се получат под формата на свободна база желаните съединения с формула 1, в която А представлява -О- или —S-.
• 9 · ·
- или халогенкарбонилна група, което позволява да се получат под формата на свободна база желаните съединения с формула (1), в която А представлява:
О
-NH- С-ч».
Реакцията обикновено протича при температура на кипене на обратен хладник на използвания разтворител, или при температура, която не надвишава 90°С, като този разтворител може да бъде например полярен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид или кетон, какъвто е например метилетилкетон.
Б. В случая когато R представлява циано група, група с формула R4-O-N =СН-, група (а), в която R5 представлява алкидна група с СгСю или циклоалкил с С3-С6 или също и група с формула (к), се нагласява да реагира съединение с обща формула:
в която А, В, R'i, Т, X, W, W' и Z имат същите значения, както по-горе, и R представлява циано група, група (к), група R4- Ο- N = СН- или група -CO2R5, в която Rs има същите значения както по-горе, и Hal означава халогенен атом като хлор или бром, което съединение реагира със съединение с обща формула:
Н-Аш’ (5) която евентуално е под формата на сол, например хлорхидрат, и в която Ат' има същите значения както по-горе, и реакцията се осъществява в присъствие на основен агент като карбонат или хидроксид на алкален метал, или в излишък на амин с формула (5) под формата на основа, което позволява желаните съединения с формула (1) да се получат като свободни бази.
Обикновено реакцията се провежда при температура на кипене на обратен хладник на средата и в полярен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил или метилетилкетон или неполярен разтворител като бензен или толуен.
• · · ·
С- в случая когато R представлява циано група, група R4- Ο- N =СН-, група (а), в която R5 означава алкилна група с СрСю или циклоалкилна група с С3-С6 или също и група (к), се поставя да реагира съединение с обща формула
(6) в която R, R'i, Т и X имат същите значения както посочените преди това, с халогенат с обща формула:
в която А, В, Am', W, W', Z и Hal имат същите означения както преди това, и реакцията се провежда евентуално в присъствие на Люисова киселина като алуминиев хлорид, калаен хлорид, железен хлорид или сребърен трифлуорометансулфонат, което позволява да се получат желаните съединения с формула (1) под формата на свободни бази.
Обикновено горната реакция се провежда в среда от неполярен разтворител като халогенно съединение, например дихлорометан или дихлороетан и при температура която варира между стайна температура и температура на кипене на обратен хладник.
Алтернативно може да се получат съединения с формула (1), при които групата Ат представлява група (Ami), в която R2 и R3 са различни, като се трансформира вторичен амин с формула -NH- R2, в третичен амин чрез реакция с поне едно съединение с обща формула:
Hal R3 (8) в която Hal представлява халогенен атом, за предпочитане бром и R3 има същите занчения както по-горе, а реакцията се осъществява за предпочитане при температура на кипене на обратен хладник в присъствие на основен агент като карбонат или хидроксид на алкален метал, което води до получаване на желаните съединения с формула (1) под форма на свободна база.
• · • · · ·
• · · ·
Съединенията с формула (1), в която R представлява оксимна група с формула
R4- О- N=CH- могат да бъдат под формата на стереоизомери.
Описаните преди това методи в точка В) и С) позволяват да се получат тези оксимни производни под формата на изомерни смеси. При това тези изомери могат да бъдат получени в разделена форма чрез използване на известни методи, например чрез хроматография или утаяване.
D - в случая когато R представлява групата (j), за предпочитане при температура на кипене на обратен хладник на реакционната смес, реагира съединение с обща формула:
в която А, В, Т, W, W, X и Z имат същите значения като преди това, реагира с фосген и се получават желаните съединения с формула (1) под форма на хлорхидрат, който може да се обработи, ако е необходимо с основен реагент като хидроксид на алкален метал или карбонат на алкален метал, което води до получаване на желаните съединения под форма на свободна база.
Производните на бензофуран и бензотиофен с формула (1), които също съответстват на обща формула :
в която А, Ат', В, R\, Т, X, W, W' и Z имат същите значения както преди това, също така са междинни съединения в синтеза при получаването на други съединения с формула (1) в която У представлява -CO - и Ат представлява групата (Ami) и (Аггц), като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал или групата (Ат3), в която R16 и/или Rn и/или Ri8 са различни от амино група или от алкилсулфонамидо група с С1-С4, и в която R3 не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал.
·· ········ • · · · · J z · ·*·*··· ···· ··· ·· ·· ···· ·· ··
Вследствие на това и като се използват споменатите изходни съединения с формула (10) с помощта на следващите методи могат да се получат желаните съединения с формула (1), и по-специално.
Е.-в случая когато R представлява групата (Ь), в която R's представлява група с формула (с):
а) ако тази група (с) е от вида на първичен диалкиламиноалкил, за предпочитане в полярен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид и обикновено при температура, която варира между 30 и 50°С, се поставя да реагира съединение с формула (10) след защита на амино функцията, когато Ат' представлява група (Arm) , в която R2 представлява водород и той реагира с алкохол с обща формула:
R6\
---R8--ОН (Ц)
R?
в която R6 и R7 имат същите значения, както по-горе, и представлява алкиленова група с права верига с Сд-Се, като реакцията се провежда в присъствие на карбонил диимидазол и на 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, после ако е необходимо, образуваното съединение се депротектира и се получават желаните съединения с формула (1) под формата на свободна база.
б) ако групата (с) е от вида вторичен или третичен диалкиламиноалкил, поставя се да реагира за предпочитане в апротичен разтворител като халогенен въглеводород и обикновено при температура на кипене на обратен хладник на средата, съединението с формула (10) след защита на амино функционалната група, когато Ат' представлява групата (Ami) в която R2 представлява водород, и това се осъществява с халогенен агент като тионил хлорид, за да се получи ацилхалогенид, който после се третира, за предпочитане при температура на околната среда, с алкохол с формула (11), посочена по-горе, в която Re и R7 имат същите значения както по-горе и Rg представлява вторична или третична алкиленова група с С2-С6, после ако е необходимо, образуваното съединение се депротектира, при което се получават съединенията с формула (1) под формата на халохидрат или под форма на свободна база, когато съединението с формула (10) е в излишък, като този халохидрат може да се обработи ако е необходимо с основен агент като хидроксид • ···· ·· ·« ·· · · ·· ·· · ···· ···
...... ··.
е ···· ····· , , · · · · · · · · ··· ·· ·· · · · · · · ** на алкален метал или карбонат на алкален метал, за да се получат желаните съединения под форма на свободна база.
F- в случая когато R представлява или група (а), в която R5 представлява алкилна група с С1-Сю, или циклоалкил с С3-Се, или групата (Ь) в която R's представлява пиперидинилова група, евентуално N-субституирана с алкилна група с С1-С4, или в която R*5 представлява групата (d), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, поставя се да реагира съединение с формула (10), след защита на амино функцията, когато Ат' представлява група (Ami), в която R2 е водород, и реакцията се провежда за предпочитане в среда от халогенен въглеводород и обикновено при температура на кипене на средата на обратен хладник с халогенен реактив като тионилхлорид, за да се получи ацилхалогенид, който след това се третира с алкохол с обща формула:
R'5-OH (12) в която R'5 представлява алкилна група с Ci-Сщ, циклоалкил с С3-Сб или група (Ь), в която R'5 представлява групата пиперидинил, евентуално N-субституиран с алкилна група с С1-С4, където R’s представлява групата (d), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, после ако е необходимо образуваното съединение се защитава, и това позволява да се получат желаните съединения с формула (1) под форма на халохидрат или под форма на свободна база, когато съединението с формула (10) е в излишък, и този халохидрат може да се обработи, ако е необходимо с основен реактив като хидроксид на алкален метал или карбонат на алкален метал, за да се получат желаните съединения под форма на свободна база.
G-в случая, когато R представлява група (е), в която Rio представлява група (f), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, поставя се да реагира съединение с формула (10) след защита на амино функцията, когато Ат' представлява група (Ami), в която R2 е халоген, и това става за предпочитане при температура на кипене на обратен хладник с халогениращ реактив като тионилхлорид, за да се получи ацил халогенид, който след това се третира, за предпочитане при температура на околната среда, със съединение с формула:
/***
W
(13) в която R'5 има същите значения както по-горе, после ако е необходимо, образуваното съединение се депротектира, което води до получаването под форма на свободна база на желаните съединения с формула (1), в която Rio представлява група (f), където Rh представлява група (а), в която представлява алкидна група с С1-С4 или циклоалкил с С3-Сб.
Н.-в случая когато R представлява група (е), в която Rio представлява алкидна група с С1-С4, амино група или групата (с), след като се защитава амино функцията, се поставя да реагира съединение с формула (10), когато Ат' представлява групата (Ami), в кято R2 е водород, и това се осъществява за предпочитане в халогениран въглеводород и обикновено при температура на кипене на обратен хладник с халогенен реактив като тионил хлорид, за да се получи ацил халогенид, който после се третира за предпочитане при температура на околната среда, с амин с обща формула:
R6\
R’10---NH2 или N---R8---NH2 r7 z (14) (15) в която Ri,, R7 и R8 имат същите значения както преди това, и R'io представлява алкиден радикал с С1-С4 или амино група, после ако е необходимо полученото съединение се депротектира, и се получава евентуално след третиране с основа яа желаното съединение с формула (1) под формата на халохидрат или под форма на свободна база, когато съединението с формула (10) е в излишък, халохидрат, който може да се третира, ако е необходимо с основен реактив като хидроксид на алкален метал или карбонат на алкален метал, за да се получат желаните съединения под формата на свободни бази.
I - в случая когато R представлява група (е), в която Ri0 представлява група (g), несъдържаща карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, поставя се да реагира съединение с формула (10) след защита на амино функцията, когато Ат' • · • · ·· ··· · ···* представлява група (Ami), в която R2 е водород и това става, за предпочитане в полярен или неролярен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид или халогениран въглеводород, например дихлорометан, със сол на съединение с обща формула:
H2N---R12---С---OR'i 1 (16) в която R12 има същите значения като преди това и R'h представлява алкилов радикал с С1-С4 или циклоалкил с С3-С6, като реакцията се провежда в присъствие на киселиноотнемащ реактив като амин, например триетиламин, после образуваното съединение се депротектира, ако е необходимо, при което се получават под форма на свободни бази желаните съединения с формула (1) в която Rio представлява група (g), чийто заместител Rh означава групата (а), в която Re представлява алакилна група с С1-С4 или циклохексил с Сз~С().
J- в случая когато R представлява групата (h), след защита на амино функцията, се поставя да реагира съединение с формула (10), когато Ат' представлява групата (Ami), в която R2 е водород, и това се провежда за предпочитане в халогениран въглеводород и обикновено при температура на кипене на средата на обратен хладник, с халогениращ реактив като тионил хлорид, за да се получи ацил халогенид, който после се третира с амин с обща формула:
HN (17) в която R13 и R14 имат същите значения, както по-горе, после ако е необходимо образуваното съединение се защитава, което позволява да се получи сол на желаното съединение с формула (1) и то се третира с подходящ базичен агент като карбонат на алкален метал, за да се получат под формата на свободни бази желаните съединения с формула (1).
К- в случая когато R представлява групата (е), в която Ri0 представлява хидроксилна група, поставя се да реагира съединение с формула (10) след защита на амино функцията, когато Ат' представлява групата (Ami), в която R2£ водород, • · · ·
със сол на бензоилоксиамин, например хлорхидрат в присъствие на киселоноотнемащ агент, например амин като триетиламин, и на бензотриазол-1 -илокси-трис-(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфонат, после ВОС, и след това ако е необходимо се депротектира образуваното съединение, и се получават бензилоксиаминокарбонилни производни, които се хидрогенират в присъствие на подходящ катализатор, например паладий/въглерод или черна платина, за да се получат под форма на свободни бази желаните съединения с формула (1).
В използваните по-горе методи от Е до К защитата на амино функцията на съединението с формула (10), т.е. предвижданата защита, когато Ат' представлява групата (Ami), в която IL е водород, може да се получи например чрез третиране на поне едно съединение, което позволява фиксирането на група, която лесно се елиминира, а именно с помощта на 9-флуоренил-метилхлороформиат» и депротекцията се осъществява след това чрез третиране с вторичен амин, например пиперидин или диетиламин и това се провежда в подходящ разтворител, например Ν,Ν-диметил фоормамид.
Други съединения с формула (1) могат да бъдат използвани като междинни съединения в синтезата на съединенията от изобретението, именно циано производни, които също се включват в следващата общата формула:
в която Ат', А, В, R'i, Т, W, W, X и Z имат същите значения както по-горе.
Също така могат да се осъществят следващите методи, като се излиза от споменатите съединения с формула (18) за получаването на съединения с формула (1), в която У представлява -CO-, Am представлява групата (Ami), като тази група не съдържа карбоексилна група или карбоксилат на алкален метал или още групата (Ат3), в която Rig и/или Rn и/или Rjs са различни от амино група или групата алкилсулфонамидо с С1-С4, и в която Ri не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, т.е.:
• · · ·
L- в случая когато R представлява група (е), в която Ri0 представлява водород, съединението с формула (18) се хидролизира в присъствие на силна киселина, например сярна киселина и обикновено при температура на околната среда, при което желаните съединения с формула (1) се получават под форма на свободна база. М,- в случая когато R представлява група (I), за предпочитане среда от апротичен разтворител като ароматен въглеводород, например бензен или толуен, обикновено при температура на кипене на обратен хладник на средата, се поставя да реагира съединение с формула (18) с калаен трибутилазидо, при което се получават под формата на свободна база желаните съединения с формула (1).
II. Съединенията с формула (1) в която:
• У представлява групата -СО- • Ri не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, • Ат представлява група (AmJ, която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал и в която R16 и/или R ι γ и/или Rix и/или представляват амино група или групата алкилсулфонамидо с СГС4 или също Ат представлява групата (Ат3), в която Rn, и/или R17 и/или Ri8 и/или представляват амино група или алкилсулфонамидо група с СГС4, могат да бъдат получени по следния начин:
а) когато R16 и/или Ri? и/или Ri8 и/или представляват групата амино, като се хидрогенира за предпочитане при температура на околната среда и при нормално налягане, нитро съединение с формула:
W--W в която А, В, R'i, Т, W, W', X и Z имат същите значения, като по-горе, R има същите значения както преди това, но не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Am'i представлява или група (Ami), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и в която Ri6 и/или Rn и/или R18 представлява нитро група, или група (Ат3) в която R16 и/или Rn и/или Ri8 представляват нитро група, и това се осъществява в присъствие на подходящ • · ··
катализатор като Raney никел, платинов оксид, паладиев оксид или цинков оксид, в среда от хлороводородна киселина и за предпочитане в полярен разтворител, например алкохол, се получават под формата на свободни бази желаните съединения с формула (1).
б) когато R16 и/или R]7 и/или R18 представляват алкилсулфонамидо група с С]-С4, като се поставя да реагира амино съединение с формула :
в която А, В, R'i, Т, W, W, X и Z имат същите значения както първоначално, R има същите значения както по-горе, но не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат'2 представлява или група (Ami), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и в която Ri6 и/или R] , и/или Ris представляват амино група, или група (Ат3), в която R16 и/или RJ7 и/или Ri8 представляват амино група, и това съединение реагира с халогенид с обща формула:
Hal-SO2-R'i6 (21) или анхидрид с обща формула:
(R'i6SO2)2O (22) в която RA представлява алкиден радикал с права или разклонена верига с С1-С4, като реакцията се осъществява за предпочитане при температура на околната среда в органичен разтворител, например апротичен разтворител и евентуално в присъствие на акцептор на киселина като амин, например триетиламин, при което се получават под форма на свободни бази желаните съединения с формула (1).
III Съединенията с формула (1), в която:
• У представлява групата -СО- • цялостта,образувана от R, R3 и Ат, и по-специално R, Ri и (Ami) и (Ат2), съдържащи 1 или 2 карбоксилни групи, или карбоксилат на алкален метал, т.е. 1 или 2 група (а), посочени по-горе, в които R5 е водород или атом на алкален метал, • · • · · · ··· · · · · · · ·
999 99 99 9999 99 99 могат да бъдат получени по следния начин:
а) когато в тази формула (1) една или две от групите R, Ri и (Amt) и (Ат2), съдържат група -CO2R5, в която R5 представлява водород или атом на алкален метал, другата или другите групи са различни от групата -CO2Rs, в която представлява алкилен радикал с Ci-Сю или циклоалкил с С3-Сб, и това съединение се осапунва в присъствие на основен реактив, а именно хидроксид на алкален метал, например натриев хидроксид, и съединение с формула:
А—β—Ат’з (23)
В която А, В, R, Rb Т, W, W, X и Z имат същите значения както по-горе, Ат'3 представлява групата (Ami) или (Ат2), както са дефинирани преди това, и R, Ri и (Ат3) или (Ат2), са дефинирани така, че когато едната или двете от тях съдържат групата -CCER's, в която Rs има същите значения както преди това, другата или другите групи се различават с групата CCLRs, в която R5 представлява алкилен радикал с СрСю или циклоалкил с С3-С6, при което се получават под форма на свободни бази съединенията с формула (1), в която една или две от групите съдържат група -CO2R5, в която R5 представлява атом на алкален метал, и ако е необходимо, това съединение се третира със силна киселина, например хлороводородна киселина, при което се получават под форма на свободни бази желаните съединения е формула (1), в която R5 представлява водород. Все пак когато в тази формула (1) R представлява циано група и една от групите Ri, (Ami) или (Am2) съдържа карбоксилна група, може също да се обработи с оксид на трибутилкалай съединение с формула (1), където У представлява -СО-, А, В, Т, W, W', X и Z имат същите значения както преди това, R представлява циано група и Rb (Ami) и (Am2) са избрани така, че когато един от тях съдържа групата -CCER's в която R5 има същите значения както по-горе, и се получават под формата на свободни бази желаните съединения с формула (1).
• · ·· • · · ·
б) когато в тази формула (1) две от групите R, Ri, (Ami) или (Am2) съдържат: едната групата -CO2Rs, в която Rs представлява водород или атом на алкален метал, и другата групата -CO2Rs, в която Rs представлява алкидна група с Сд-Сю или циклолакил с С3-Сб, третата група е различна от групата -CO2Rs, в която Rs представлява алкилен радикал Ci-Сю или С3-Сб циклоалкил.
-или чрез хидрогениране на съединение с формула:
А—В—Ат'4 (24) в която А, В, R, Ri, Т, W, W, X и Z имат същите значения както по-горе, Ат'4 представлява група (Ат() или (Ат2) както са дефинирани преди това и R, Rt и (Ami) или (Ат2) са определени така, че едната от тях съдържа група -CO2Rs, в която Rs има същите значения както преди това, и другата от двете групи съдържа бензилоксикарбонилна група, а третата група е различна от групата -CO2Rs, в която R5 представлява алкилен радикал с СрСю или циклоалкил с С3-С6 и всичко това, в присъствие на подходящ катализатор, например паладий/въглерод или платина и за предпочитане в присъствие на органичен разтворител,
-или чрез хидролиза на съединение с формула:
в която А, В, R, Ri, Т, W, W, X и Z имат същите значения, както по-горе, Am's представлява група (Ami) или (Ат2), така както са дефинирани преди това, и R, Ri и (Ami) или (Ат2) са определени така, че една от тях съдържа групата -CO2Rs, в която Rs има същите значения както преди това, и друга от тези групи съдържа t-бутоксикарбонилна група, а третата група е различна от групата -CO2R5, в която Rs представлява алкилов радикал с Ci-Сю или циклоалкил с С3-С6 и всичко това се осъществява в присъствие на • * · · · · « · * · · · · ···♦ · ··· ··♦ ·»··
9 · 9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 трифлуорооцетна киселина и за предпочитане в органичен разтворител, например апротичен разтворител като метален хлорид, което позволява да се получат желаните съединения с формула (1), в която две от групите R, Ri, и (Ami) или (Ат2) съдържат едната групата -CO2R5, в която R5 представлява алкидна група с Ci-Сю или циклоалкил с С3-Сб, и другата е групата -CO2R5, в която R5 е водород, т.е. представлява карбоксилна група, и тези съединения могат да се обработват ако е необходимо с подходящ основен реактив, например хидроксид на алкален метал, за да се получат под форма на свободни бази желаните съединения с формула (1), в която две от групите R, Rb и (Ami) или (Ат2), съдържат едната групата -CO2R5, в която R5 представлява атом на алкален метал, другата съдържа групата с формула -CO2R5, в която R5 представлява алкилов
Чедо* радикал с СрСщ или циклоалкил с С3-Сб, като самите тези съединения ако е необходимо, могат да се третират със силна киселина, например хлороводородна киселина, за да се получат под форма на свободни бази желаните съединения с формула (1), в която две от групите R, Rb и (Ami) или (Ат2) съдържат едната карбоксилна група, а другата групата -CO2Rs, в която R5 представлява СрСщ алкил или С3-С6 циклолакил.
IV. Съединенията с формула (1), в която У представлява групата
OR22 могат да бъдат получени:
w а) когато R22 представлява водород, като се редуцира посредством борохидрид на алкален метал, например натриев борохидрид и за предпочитане в разтворител като алкохол или етер, съединение с формула (1), в която У представлява група -CO-, което позволява да се получат под формата на свободни бази желаните съединения с формула (1).
б) когато R22 представлява алкиден радикал с С]-С4 или ацилов радикал с формула
-CO-R23, поставя се да реагира така образуваният вторичен алкохол, т.е.
съединението с формула (1), в която У представлява групата-СНОН- с:
или алкохолат на алкален метал, и после реагира с халогенид с обща формула:
• · • · · · • « · · · · ·· • · 9 · · · · · ·· • · t · · · · · ·· ··· · · » · ···<· · · ··
R23-Hal(26) в която Hal и R23 имат същите значения както по-горе, или ацил халогенид с обща формула:
Ο
Hal— С--к23(27) в която Hal и R23 имат същите значения както по-горе, и реакцията се осъществява в присъствие на акцептор на киселина като пиридин, по такъв начин, че да се получат под форма на свободни бази желаните съдинения с формула (1).
В зависимост от структурата на изходния продукт смесите на съединенията могат да се получат по време на редукцията. Тези съединения могат да се разделят от тяхната смес съгласно класически методи, например чрез хроматография с елуиране.
V. Съединенията с формула (1), в която У представлява групата -СН2- могат да се получат за предпочитане чрез редукция с помощта на борохидрид на алкален метал като натриев борохидрид в присъствие на трифлуорооцетна киселина и за предпочитане в разтворител като алкохол, етер или халогениран въглеводород, редуцира се съединение с формула (1), в която У представлява групата -СНОН-, и се получават под форма на свободни бази желаните съединения с формула (1).
Обикновено редукцията на съединенията с формула (1), в която У представлява групата -CO- или -СНОН- се осъществява при температура от порядъка на -10°С до 10°С , за предпочитане при 0°С.
Съединенията с формула (1), получени под форма на свободни бази според един или друг от цитираните по-горе методи, могат след това да бъдат трансформирани във фармацевтично приемливи соли чрез реакция с подходяща органична или неорганична киселина, например оксалова киселина, малеинова киселина, фумарова, метансулфонова киселина, бензоена киселина, аскорбинова киселина, памоева киселина, янтарна киселина, хексамова киселина, бисметиленсалицилова киселина, етандисулфонова киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, винена киселина, салицилова киселина, лимонена киселина, глюконова киселина, • «9« ·* ··*· ·· · « ·· ··««««· 9 • · · · ···· • ···· · · · · · • · · · · · · 9 tt · ··· «· »· ···♦ 99 *· млечна киселина, ябълчена киселина, канелена киселина, бадемена киселина, цитраконова киселина, аспартамова киселина, палмитинова киселина, стеаринова киселина, итаконова киселина, гликолова киселина, р-аминобензоена киселина, глутаминова киселина, бензенсулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, теофилин оцетна киселина, или лизин или хистидин.
Съединенията с формула (2), в която R' представлява циано група или -CO2RH5, както и съединенията с формула (4), в която R представлява циано група или -CO2R5 могат да бъдат получени като се излиза от съединение с обща формула:
(28) в която R' представлява циано група или -CO2R5 и R', Т и X имат същите значения както по-горе,и това съединение се третира със съединение с обща формула.
О уу---W
Hal—е--ί 4l R25 (29) в която W, W', Z и Hal имат същите значения както по-горе, и R25 представлява метокси група, ацетилтио или нитро група, или група A-B-Hal. в която А,В и Hal имат същите значения както по-горе, и в присъствие на Люисова киселина като катализатор, например железен хлорид, калаен хлорид или алуминиев хлорид и в разтворител като халогениран въглеводород, реакцията се провежда така, че да се получи кетон с обща формула.
в която R' представлява циано група или “CO2Rs и R), Т, W, W, X, Z и R25 имат същите значения както по-горе, което дава възможност да се получи: -когато R25 представлява групата -A-B-Hal, желаните съединения с формула (1);
-когато R25 представлява метокси група, съединенията които се О-деметилират в присъствие на подходящ реагент като хлорхидрат на пиридин, борен трибромид • ♦ · · · · ·е » · ···· • · · · · ···· ··· ··· · * · ··· ·· ·· ···· ·· или алуминиев хлорид, за да се получат желаните съединения с формула (2), в която А' представлява ОН;
-когато R25 представлява ацетилтио група, съединенията, които се третират чрез подходящ основен реагент като хидроксид на алкален метал,за да се получат желаните съединения с формула (2), в която А представлява SH;
-когато R25 представлява нитро група, съединенията които се редуцират чрез хидрогениране в присъствие на подходящ катализатор като паладий/въглерод, за да се получат желаните съединения с формула (2), в която А' представлява NH2.
По алтернативен начин съединенията с формула (2), в която А' представлява хидроксилна група и R' представлява циано група или -CO2Rs могат да се получат от съединение с формула (28), което се обработва с фосген и после със съединение с обща формула:
ОСНз (31) в която W, W’ и Z имат същите значения както по-горе, и реакцията се осъществява в присъствие на Люисова киселина, например като алуминиев хлорид или калаен хлорид и се получава кетон с формула (30), в която R2s представлява метокси група. След това тези кетони с формула (30), получени като е описано по-горе, се подлагат на О-деметилиране в присъствие на подходящ реагент като хлорхидрат на пиридин, борен трибромид или алуминиев хлорид, за да се получат накрая желаните съединения.
Съединенията с формула (2), в която А' представлява хидроксилна група и R' представлява хидроксиметилна група, могат да бъдат получени като се излиза от съединение с формула (2), в която R' представлява групата -CO2R5, като се следват по-нататък описаните етапи:
а ) споменатият естер с формула (2) се обработва при температура на кипене на средата на обратен хладник с гликол в присъствие на р-толуен-сулфонова киселина, за да се образува диетер с обща формула:
(32) • · · · • · • · • · · ·
R5O2C
W—W
OH в която R', R5, T, X, W, W' и Z имат същите значения както по-горе, б/ съединението с формула (32) се редуцира с хидрид на алкален метал като литиево алуминиев хидрид и като разтворител се използва етер, за да се получи диалкохол с обща формула:
НОН2С
в която R'i, Т, X, W, W' и Z имат същите значения както по-горе,
в) така полученият диалкохол се депротектира с пиридинов р-толуен-сулфонат, за предпочитане при температура на кипене на средата на обратен хладник, което подволява да се получат желаните съединения.
Съединенията с формула (2), в която R' представлява групата (к), могат да се получат като се обработва съединение с формула (2), в която R' представлява група -CO2Rs с ацетамид оксим в присъствие на хидрид на алкален метал, при което се получават желаните съединения.
Съединенията с формула (4), в която R представлява циано група, групата -CO2Rs или групата (к), могат да бъдат получени, като се поставя да реагира, за предпочитане при температура на кипене на обратен хладник, съединение с формула (2), в която R1 представлява циано група или -CO2Rs с дихалогенирано съединение с обща формула:
Hal-B -Hal (34) в която Hal представлява халогенен атом, за предпочитане бром и В има същите значения както по-горе, и реакцията се провежда в присъствие на основен реагент като карбонат или хидроксил на алкален метал, което дава възможност да се получат желаните съединения.
Също така съединенията с формурд (4), в която R представлява групата R4-O-N=CH- могат да бъдат получени:
а ) като реагира естер с формула (28), в която Rk представлява групата (а), в която R5 представлява алкилов радикал с СрСю или циклоалкил с С3-С6 посредством подходящ агент като хидрид, например литиево алуминиев хидрид, за да се образува алкохол с обща формула:
R'l (35) в която R'i, Т и X имат същите значения както по-рано;
б) като се окислява този алкохол с формула (35) с оксалил хлорид, така че да се образува алдехид с обща формула:
(36) в която R'i, Т и X имат същите значения както първоначално,
в) като се поставя да реагира така полученият алдехид със съединение с обща формула: R4 - О - NH2 (37) евентуално под формата на една от неговите соли, и това се осъществява в разтворител, който е акцептор на киселината, например пиридин, за да се получи оксим с обща формула.
R4 — O-N = CII
(38) в която R'i, Т и R4 имат същите значения, както първоначално.
След това споменатото съединение с формула (38) се третира или със съединение с формула (29), така че да се получат желаните съединения, или най-напред с фосген, и после със съединение с формула (31), и на края с подходящ реагент, за да се предизвика О-деметилиране, например алуминев хлорид, хлорхидрат на пиридин или борен трибромид, което води до получаване на желаните съединения.
·♦·· ·· ·· ·· · · · · • · · · · · · • · · · ·«·· · • · ··· ···· • · · · · · · · · · · ·
Съединенията с формула (6) могат да бъдат получени по следния начин:
А- Съединенията с формула (6), в която R представлява групата -CCER'S, разположена в позиция 5 и R'i, разположен в позиция 2, представлява алкилна група с С]-С6, циклоалакил с С3-Сб, фенил или бензил, могат да бъдат получени съгласно следващите стадии:
а) първоначално се обработва бензоат с обща формула.
(39) 'w· в която Ri, T и X имат същите значения както първоначално, с метан-сулфонова киселина, в присъствие на фосфорен пентоксид и хексаметилен-тетрамин, за да се получи формилно производно с обща формула:
(40) в която R5, Т и X имат същите значения както по-горе,
б) след това полученото съединение с формула (40) реагира с естер с обща формула:
R1
СН--СОгСдНИ
I
Вг в която Ri представлява алкилна група с Ci-C6, циклоалкил с С3-С6, фенил или бензил, което позволява да се получи съединение с обща формула:
(41)
(42)
R1 — CH ~- CO2C4H9 -t в която Ri, R5, T и X имат същите значения както първоначално,
в) този естер с формула (42) се третира с мравчена киселина или трифлуорооцетна киселина, при което се получават киселините с обща формула:
R]— CH —СО2Н в която R”i, R”5, Т и X имат същите значения както първоначално,
г) циклизира се това съединение в присъствие на бензенсулфонил хлорид или ртолуенсулфонил хлорид и акцептор на киселина като триетиламин, при което се получават желаните съединения с формула (6).
В. Съединенията с формула (6), в която R представлява циано група, разположена в позиция 5, и R'i, която е разположена в позиция 2 и представлява алкилна група с С]-С6, циклоалкил с С3-С6, фенил или бензил, могат да бъдат получени както следва:
а) най-напред се третира формилно производно с обща формула:
(44) в която Hal, Т и X имат същите значения както първонацаяно, с цинков цианид в присъствие на подходящ катализатор, например производно на паладий като • · •· •· •· •· • · • · ·· ···* • · · · · • · · · • · · · · • · · · · • · · · ·· ·· тетракис-(трифенилфосфин)паладий, обща формула:
което води до получаване на съединение с
(45) в която Т и X имат същите значения както първоначално,
б) после това съединение с формула (45) се деметилира с литиев хлорид, при което се получават съединения с обща формула:
'’W'
(46) в която Т и X имат същите значения както първоначално,
в) след това полученото съединение с формула (46) се третира с естер с обща формула:
R-J ---СН---COOR5 (47)
Вг в която Ri, и Rs имат същите значения както първоначално, и това се осъществява в присъствие на основен агент като карбонат на алкален метал, което дава възможност да се получат съединенията с обща формула
в която Ri, Rs, Т и X имат същите значения както по-гор£ • ···· · · ·· · ···· • · ♦ ···· ·· · • ···· 4··· « • · · ··· ··«· ............... 30
г) и д) този естер с формула (48) се осапунва в присъствие на базичен реактив като хидроксид на алкален метал, и така получената киселина се циклизира в присъствие на бензенсулфонил хлорид или р-толуенсулфонил хлорид и акцептор на киселина като триетиламин, при което се получават желаните съединения.
С- Съединенията с формула (6), в която R представлява циано група или
-CCER's разположена в позиция 5, и R’i се намира в позиция 2 и представлява група (т), в която Rn представлява групата -CCER'h могат да бъдат получени съгласно етапите в следващата последователност:
а) или циано производно с обща формула.
(49) в която Т и X имат същите значения както първоначално, се обработва с йод в присъствие на амоняк, за да се образува йодно производно с обща формула:
(50) в която Т и X имат същите значения както първоначално, или съединение с обща формула.
(51) в която Т и X имат същите значения както първоначално, се третира най-напред с йодид на алкален метал и с окислителен реагент като хипохлорит на алкален метал, например натриев хипохлорит, след това се обработва с халогениращ агент като тионил хлорид и накрая с алкохол с обща формула:
• · · · • « • · · · • · ·· ···· * ♦ · · · ···· · ··· ··· ···· ............... 31
R5 -OH (52) в която R'b има същите значения както първоначално, и при това се получава йодно производно с обща формула:
в която R5, Т и X имат същите значения както първоначално,
б) йодно производно с формула (50) или (53) се поставя да реагира с ацетиленов естер с формула:
НС = С--(СН2)р—CO2R”5 (54) в която R5 и р имат същите значения както първоначално, и това се осъществява в присъствие на подходящ катализатор като паладиево производно, например дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий и на железен йодид и в присъствие на тетраметилгуанидин, което позволява да се получат желаните съединения с формула (6).
D- алтернативно съединенията с формула (6), в която R представлява циано група или -CCER'S, която се намира в позиция 5, и R'b който се намира в позиция 2 и представлява алкилна група с Сз-С<„ могат да бъдат получени като реагира йодно производно с формула (53) с ацетиленово производно с обща формула.
НС = С---(СН2)рА1---СНз (55) в която р има същите значения както първоначално, и това се осъществява в присъствие на подходящ катализатор като дериват на паладий, например тетракис (трифенилфосфин)паладий и железен йодид, при което се получават желаните съединения с формула (6).
Е- Съединенията с формула (6), в която R представлява циано група или -CO2R5, разположена в позиция 6 и R'b който се намира в позиция 2 и има същите значения както по-горе, могат да се получат както следва:
а) съединение с обща формула:
• · · · • · • · · ·
(56) в която R26, Т и X имат същите значения както първоначално, реагира с анхидрид на трифлуорометансулфонова киселина в присъствие на пиридин и се получава съединение с обща формула:
О — SO2CF3 (57) в която R26, Т и X имат същите значения както първоначално,
б) така образуваното съединение реагира с ацетиленово производно с обща формула:
ПС = С —R’i (58) в която R'i има същите значения както първоначално, и това се осъществява в присъствие на подходящ катализатор, например производно на паладий като дихлоро бис-(трифенилфосфин)паладий и акцептор на киселина като триетиламин, за да се получи съединение с обща формула:
в която R'i, R26, Т и X имат същите значения както първоначално,
в) после това съединение с формула (59) се циклизира в присъствие на борен трибромид при температура по-ниска от -50°С, при което се получават хетероциклични съединения с обща формула:
(59) • · · ·
(60) в която R'i, Т и X имат същите значения както първоначално, и R26 представлява циано група, при което се получават желаните съединения с формула (6), или R26 представлява карбоксилна група, при което се получава киселина,
г) тази киселина се естерифицира с алкохол с формула (52), при което се получават желаните съединения с формула (6).
F- Съединенията с формула (6), в която R представлява циано група или -CO2R5, разположена в позиция 4, и R'b която се намира в позиция 2 и има същите значения, както първоначално, могат да бъдат получени както следва:
а) съединение с обща формула:
(61) в която R26, Тих имат същите значения както първоначално, реагира с трифлуорометансулфонов анхидрид в присъствие на пиридин, и се получава съединение с обща формула:
SO2CF3 (62) в която R26, Т и X имат същите значения както първоначално,
б) така образуваното съединение реагира с ацетиленово производно с формула (58) и това се осъществява в присъствие на подходящ катализатор като производно на паладий, например дихлоро бис-(трифенилфосфин)-паладий и на акцептор на киселина като триетиламин, при което се получават съединенията с обща формула.
R26
-С = С--R’i
Х-СНз (63)
в която R'i, R26, Т и X имат същите значения както първоначално,
в) после това съединение с формула (63) се циклизира в присъствие на борен трибромид, при което се получават хетероциклични съединения с обща формула:
(64) в която R’i, Т и X имат същите значения, както първоначално, и R'2g представлява циано група, при което се получават желаните съединения с формула (6), или R'26 представлява карбоксилна група, при което се получава киселина,
г) тази киселина се естерифицира с алкохол с формула (52), при което се получават желаните съединения с формула (6).
G- Съединенията с формула (6), в която R представлява циано група или група -CO2Rn5, разположена в позиция 7, и R'b която се намира в позиция 2, и има същите значения както първоначално, могат да бъдат получени по следния начин.
а) алкохол с обща формула:
(65) в която R27 представлява циано група или формилна група, и Т и X имат същите значения, както първоначално, реагира с метил йодид в присъствие на хидрид на алкален метал, при което се получава съединение с обща формула:
ОН
X—СН3 (66) в която R27, Т и X имат същите значения, както първоначално,
б) така полученото съединение реагира с трифлуорометансулфонов анхидрид, за да се получи съединение с обща формула:
···· · · · · • · · · · · · • · · · ···· · ·· · · · · · · ·
• · · ·
OSO2CF3 х—СНз (67) в която R27, Т и X имат същите значения, както първоначално,
в) така образуваното съединение се третира със съединение с формула (58) в присъствие на подходящ катализатор като дериват на паладий, например дихлоро бис-(трифенилфосфин)паладий, при което се получава съединение с обща формула.
(68) в която R’i, R27, Т и X имат същите значения както първоначално,
г) след това така образуваното съединение с формула (68).
- когато R27 представлява циано група, реагира с литиев хлорид, за да се получат желаните съединения с формула (6), в която R представлява циано група,
- когато R27 представлява формилна група, реагира с цианид на алкален метал в присъствие на манганов оксид и на оцетна киселина, за да се получи съединение с обща формула:
—R'l в която R27, Т и X имат същите значения както първоначално, и горното съединение се циклизира с литиев хлорид, за да се получи смес от естер и киселина с обща формула:
(69) • ··· • · · ·
в която R-28 представлява метоксикарбонилна група или карбоксилна група, и R'b Т и X имат същиге значения, както първоначално, тази смес се обработва с метанол в присъствие на силна киселина като сярна киселина, което позволява да се получат желаните съединения с формула (6), в която R представлява метоксикарбонилна група.
Другите съединения с формула (6), т.е. съединенията с формула (6), в която R, намираща се в позиция 7, представлява групата -CO2R5, с изключение на група метоксикарбонилна, могат да бъдат получени чрез ос$щунване на естер с формула (6), в която R, намираща се в позиция 7, представлява метоксикарбонилна група и това се провежда в присъствие на основен реагент като хидроксид на алкален метал, за да се получи сол, която се подкиселява със силна киселина като хлороводородна киселина, за да се получи производно на 7-карбокси-бензофуран, което се естерифицира с алкохол с обща формула:
R'a-OH (71) в която R'a представлява алкиден радикал с С2-Сю или циклоалкил с С3-С6, което води до получаването на желаните съединения с формула (6).
Н- Съединенията с формула (6), в която R представлява групата (к), могат да се получат чрез циклизиране на съединение с формула (6), в която R представлява групата -CO2R5, посредством ацетамид оксим, и това се осъществява в присъствие на хидрид на алкален метал като натриев хидрид, при което се получават желаните съединения.
I- Съединенията с формула (6), в която R представлява група Rj-O-N CU-. всъщност съответстват на съединенията с формула (38), чието получаване беше описано по-горе..
• · · · ·♦ ·· •· · * ♦· · •· · • ·· ♦· ···· ♦ ·· • · · • ·· • · ♦· • · · ·
Другите изходни или междинни съединения, които участват в различните процеси, описани по-горе, са в по-голямата част известни съединения от нивото на техниката, или могат да бъдат получени по известни методи.
Например амините с формула (3) или с формула (5) са известни и са описани поспециално в патенти US 4831054 или ЕР 471609 или могат да бъдат получени чрез методи, които са описани в тях.
Например може да се получи 1-(2-хлороетил)-4-дициклохексилметил-пиперазин като реагира N-дициклохексилметилпиперазин с етилен оксид, за да се образува 1(2-хидроксиетил)-4-дициклохексилметилпиперазин, който после се обработва с хлориращ агент като тионил хлорид и се получава желаното съединение.
Също така може да се получи 1-(2-хлороетил)-3,5-диетил-пиперидин по аналогичен метод, който включва получаването на 1-(2-хидроксиетил)-3,5-диетил-пиперидин от етилен оксид и 2,5-диетилпиперидин, и след това трансформирането му с халогениращ реагент като тионил хлорид до получаване на желаното съединение.
Известни са производни на бензофуран или на бензотиофен, съдържащи моноалкиламино- или диалкиламино-алкокси-бензоилна верига и, която е субституирана в хомоцикъла с амино група, която също може да бъде заместена или незаместена. Такива съединения, които са описани в патент ЕР 0471609 са проявили интересни антиаритмични свойства, които се проявяват именно чрез фармакологичните ефекти от 1,2,3 и 4 клас по Vaughan-Williams.
Обаче тези производни на бензофуран и бензотиофен показват слаба разтворимост във водна среда, както и слаба наличност при перорално приложение.
Поради това беше установено в рамките на настоящето изобретение, че производните на бензофуран или бензотиофен, съдържащи аминоалкоксибензоилна верига, както и други групи, фиксирани към хетероцикъла посредством въглероден атом, показват аналогичен фармакологичен профил на този за известните от нивото на техниката съединения, като в същото време притежават подобра метаболитна стабилност, по-добра разтворимост и по-висока бионаличност при перорално приложение.
···· ·· «« · • · · · · · · • · ·· · · » · • ···« ···· е • · · ··· ···· ............... 38
Резултатите от извършените фармакологични тестове, с цел да се определят свойствата на съединенията съгласно изобретението върху кардиоваскуларната система са представени по-долу.
I. Аитиаритмична активност.
Целта на този тест е да се определи способността на съединенията съгласно изобретението да осигуряват защита при аритмии, предизвикани чрез реперфузия. За тази цел се използва метода, описан от MANNING A.S., et al., Cir.Res., 1984, 55, 545-548, който е модифициран по следния начин:
Първоначално се подлагат на анестезия с натриев пентобарбитал (60 mg/kg по интраперитонеален път), плъхове, разпределени в партиди, после се интубират и се поддържат на асистирано дишане.
После им се поставя канюла за интравенозно администриране в дясната югуларна вена, прилага се една интравенозна доза от изпитваното съединение и 5 min покъсно се поставя лигатурна скоба около предната слизаща лява коронарна артерия, и в непосредствена близост да нейното начало. След това се предизвиква оклузия на тази артерия за 5min чрез изтегляне върху краищата на лигатурата, така че да се предизвика реперфузия чрез отслабване на налягането.
След това се отчитат аритмиите, предизвикани чрез тази реперфузия.
Аналогично изпитване се провежда и по орален начин. В този случай изпитваното съединение се прилага 120 min преди лигатурата на долната лява коронарна артерия.
Резултатите от тези изпитвания показват, че съединенията от изобретението проявяват при третираните животни много висок профилактичен ефект, стигащ до 100% в дозировка между 0,3 и 10 mg/kg при интравенозно приложение, и 10 до 90 mg/kg при орално приложение.
П.Антиадренергични свойства
Целта на този тест е да се определи способността на съединенията от изобретението да понижават увеличението на кръвното налягане, предизвикано от фенилефрин • · · ·
(анти-α ефект), и ускоряването на сърдечната честота, предизвикано от изопреналин (анти-β ефект) при кучета, които предварително са анестезирани с фенобарбитал или хлоралоза.
Най-напред за всяко куче се определя дозата от фенилефрин (5 или 10 pg/kg), която предизвиква повишение на артериалното налягане между 25 и 40 mm Hg, и дозировката на изопреналин ( 0,9 или 1 mg/kg), която би трябвало да предизвика ускоряване на сърдечната честота между 60 и 120 удара/min.
Последователно се инжектират на всеки 10 min така определените дози от фенилефрин и изопреналин и след като се получат два последователни резултата с ееднакви стойности, прилага се доза от изпитваното съединение по интравенозен път.
Ефект анти-а
Отчита се процентното намаляване на хипертонията, предизвикана чрез съединението от изобретението, в сравнение с хипертонията, която е отчетена преди инжектирането на това съединение (около 100 mm Hg).
Ефект анти-β
Отбелязва се процента на редуциране, получен чрез изпитваното съединение, на първоначално предизвиканото ускоряване на сърдечната честота.
Резултатите от тези изпитвания показват, че при дози, които варират от 1 до 10 mg/kg съединенията от изобретението показват анти-α и/или анти-β ефекти, които се проявяват чрез редуцирането на предизвиканата хипертензия и/или на провокираното повишаване на сърдечния ритъм, което се движи от 50% почти до 100%.
Аурикул арни фибрилации
Целта на този тест е да се покаже ефикасността на съединенията от изобретението спрямо аурикуларната фибрилация, индуктирана от непрекъснато стимулиране на нервус вагус при анестезирани кучета, според метода, описан в Circulation, 1993,88; 1030-1044.
Изпитваните съединения се прилагат в нарастващи дози от 3 до 10 mg/kg чрез бавна интравенозна перфузия от 10 min по време на епизод на поддържана аурикуларна фибрилация.
При доза от 10 mg/kg съединенията от изобретението обикновено обръща в 100% от случаите аурикуларните фибрилации в синусов ритъм и с това предпазват реиндуцирането при 50 до 100% от случаите. В тази доза се наблюдават значителни увеличения на сърдечния период както и на ефективните аурикуларни периоди на рефракция при различни базални стойности на сърдечния период.
IV. Инхибиторни ефекти на невро-хормоналната система
Целта на този тест е да изучи инхибиторните ефекти на съединенията от изобретението по отношение на вазоконстрикторните ефекти, предизвикани от различни пептиди като норадреналин (NA), ангиотензин II (А-П), аргинин вазопресин (AVP), невропептид У (NPY) и ендотели (ЕТ) и също така по отношение на тахикардни ефекти, индуцирани от изопреналин (Iso) при неанестезирани плъхове
При мъжки плъхове порода Sprague Dawley с тегло приблизително 300 mg, 24h преди теста се имплантира артериален катетър (дясна каротидна артерия) за измерване артериалното налягане, и венозен катетър ( дясна югуларна вена) за инжектиране на изпитваното съединение. На другия ден плъховете се поставят в
цилиндрични кутии и артериалният катетър се свързва към уред за каптиране на налягането посредством свръзка, въртяща се върху балансьор. Този уред за каптиране на налягането също е свързан с полиграф, който регистрира артериалното налягане.
После се изучава действието на съединенията от изобретението при интравенозно приложение по отношение на вазоконстрикторните ефекти, предизвикани чрез NA (1 pg/kg), А-П (100 pg/kg) и AVP (40 pg/kg) в сравнение с респективните дозировки или 3, 10, 30 mg/kg, или 1,3 до 10 mg/kg, и единствено на доза от 10 mg/kg по отношение вазоконстрикторните ефекти, предизвикани чрез NPY (6 pg/kg) и ЕТ (0,5 pg/kg), или тахикардните ефекти, предизвикани чрез Iso (1 pg/kg).
• • · • • • · · · • • • V » · • · • * • · • · • · • • · · ♦ · · • · · • · ·
• • · · • · • · • · • · • • · · · • · · · • · · · ·· ··
Различните пептидни агонисти най-напред се разтварят в 0,9%-ов физиологичен разтвор и изпитваното съединение в подходящ разтворител. После тези пептиди се инжектират на тласаци (болуси) в обем от 0,05 ml/kg, като това се прави 30 min и 10 min преди интравенозното прилагане на 0,1 ml/kg разтвор на изпитваното съединение или на разтворителя. След това тези инжектирания на пептиди се повтарят 10, 30, 60 и 120 min след прилагането на изпитваното съединение. В зависимост от времетраенето на действието на тестваното съединение евентуално може да се продължи инжектирането на всеки 30 min, без да се превишава общото време от 5 h.
След това се отчитат измененията в артериалното налягане след прилагането на даден пептид, като се измерва в различни времена, разликата между максималния ефект, индуциран от пептидния агонист и базалната стойност на артериалното налягане.
Получените резултати показват, че NA, А-П, AVP, NPY и ЕТ предизвикват съответните повишения на артериалното налягане от 45± 3, 40± 3, 30± 2 и 34± 4 mmHg, a Iso предизивиква повишаване на сърдечната честота до 209 ±7 удари в минута.
Освен това се наблюдава, че съединенията от изобретението антагонизират по начин, зависещ от дозировката, вазоконстрикторните ефекти, индуцирани чрез NA, А-П и AVP. Също така те антагонизират ефектите, предизвикани от NPY, и от ЕТ, w както и повишаването на сърдечната честота, индуцирано чрез Iso. В най-завишени дозировки, полученото максимално инхибиране след 15 min варира между 40 и 80% и времетраенето на действието е най-малкото равно на 30 min или повече.
V, Токсичност
Токсичността на съединенията съгласно изобретението се показва сравнима с тяхното терапевтично приложение.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да бъдат представени под форма, подходяща за приложение в хуманната терапия или ветеринарната практика.
• · · · • ·
Например фармацевтичните състави от настоящето изобретение могат да бъдат приготвени за орално приложение, сублингвално, подкожно, интрамускулно, интравенозно, трансдермално или ректално. Що се отнася до единиците на приложение те могат да имат формата например на таблетки, дражета, капсули, твърди желатинови капсули, прахове, суспензия, сиропи или гранули за перорално приложение, супозитории за ректално приложение, или разтвор или суспензия за *«iW
парентерално приложение.
Фармацевтичните състави според изобретението могат да съдържат в една приложна дозировка например от 50 до 500 mg от теглото на активната съставка при орално приложение, от 50 до 200 mg активно вещество за ректално приложение и от 50 до 150 mg активно вещество за парентерално приложение.
В зависимост от избрания начин на приложение фармацевтичните или ветеринарните състави на изобретението могат да бъдат приготвени като се смесва поне едно от съединенията с формула (1) или фармацевтично приемлива сол на това съединение с подходящ ексципиент, като последният може например да се състои от поне един ингредиент, избран измежду следните субстанции: лактоза, нишесте, талк, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, алгинова киселина, колоидален силициев оксид, дестилирана вода, бензилов алкохол или подслаждащи агенти.
Когато трябва да се получат таблетки, те могат да бъдат обработени така, че да притежават удължено действие или забавено действие и по този начин да освобождават по един непрекъснат начин предварително определено количество от активното вещество.
ПРИМЕР 1
2-Бутил-3-[4-[3-дибутиламинопропокси]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат метил
А. З-Формил-4-хидрокси-бензоат метил
В тригърлена колба се поставят 2 g фосфорен анхидрид и 40 ml метансулфонова киселина. Загрява се до приблизително 85°С след това се прекратява загряването и • · · · • · • ·
при температура около 85°С до 90°С се прибавя на порции смес от 7.6 g (0.05 mol) метилов 4-хидрокси-бензоат и 10.22 g (0.073 mol) хексаметилентетрамин.
Слее като привърши прибавянето се загрява до 85°/90°С в продължение на 2h, оставя се да се охлади до 70°С и после се прибавят 60 ml вода. Оставя се да остане постепенно до стайна температура и после се екстрахира с етил ацетат. После се промива с вода, с воден разтвор на натриев бикарбонат, вода, разтвор на калиев сулфат, отново вода до неутрализация и на края с наситен разтвор на натриев
хлорид.
По този начин се получават 6.73 g от желаните съединения под форма на суров продукт. Добив 75%. P.F.: 80-81 °C.
B. 2-Бромо-хексаноат на трет-бутил
Разтварят се 25.16 g (0.129 mol) 2-бромо-хексанова киселина в 200 ml бензен, съдържащ 1 ml Ν,Ν-диметилформамид. Охлажда се посредством смес вода/лед и при температура около 7°С се приканват 32.8 g ( 2 еквивалента) оксалил хлорид в 50 ml бензен. В продължение на lh се разбърква на студено, после се оставя сместа да достигне температура на околната среда. Разтворителят се изпарява. После полученият хлороводород се разтваря в 500 ml дихлорометан, после при температура по-висока от 10°С се прибавя смес от 120 g (12.5 еквивалента) третбутанол и 24.9 g (1.75 еквивалента) триетиламин.
Оставя се да достигне до стайна температура и се промива с 500 ml вода, после със 100 ml 3% хлороводородна киселина. Дихлорометанът се изпарява, остатъкът се извлича с диетилов етер и се промива с вода, воден разтвор на натриев бикарбонат, вода, воден разтвор на калиев сулфат, и на края с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се дестилира под понижено налягане.
По този начин се получават 25 g желаното съединение.
Добив. 77%. Р.Е.. 104-107°I(20mmHg)
C. Трет.бутилов 2-1(2-формил-4-метоксикарбонил)-фенокси]-хексаноат
Разтварят се 6.73 g (37 mmol) метилов З-формил-4-хидрокси-бензоат и 10.32g (1,1 еквивалента) трет-бутилов 2-бромо-хексаноат в 100 ml Ν,Ν-диметилформамид.
; · ·· · : · · ···· > - · · · ··· ·.- ··· ·
........... 44 После се прибавят 6.45 g (1,25 еквивалента) калиев карбонат и се загрява на водна баня (приблизително до 80°С) в продължение на 3h. После се изпарява Ν,Νдиметилформамида. Извлича се с етил ацетат и се промива с 3% разтвор на кисел калиев сулфат, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография върху силика ( елуент: дихлорометан/етил ацетат 100/2).
По този начин се получават 11.4 g от желаното съединение. Добив: 88%.
D, 2-Г(2-формил-4-метоксикарбонил)-фенокси]-хексанова киселина
При температура на околната среда се прибавя в продължение на 24 h смес от 17.16 g трет-бутилов 2-[(2-формил-4-метоксикарбонил)-фенокси]-хексаноат и 100 tnl мравчена киселина. Разрежда се с вода и се екстрахира с етил ацетат. Промива се с вода до неутрализиране и после се прибавя наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 14,7 g от желаното съединение. Добив: 100%.
E, Метилов 2-бутил-1-бензофуран-5-карбоксилат
Към смес от 141,6 ml триетиламин в 250 ml толуен се прибавят 52.5 ml бензенсулфонил хлорид, разтворен в 250 ml толуен. Загрява се до 80°С, после при температура по-висока или равна на 90°С се прикапват 85.3 g 2-[(2-формил-4метоксикарбонил)-фенокси]-хексанова киселина, разтворена в 500 ml толуен.
След като приключи прибавянето загряването продължава за 0.5 h, оставя се да се охлади до температура на околната среда и се разрежда с етил ацетат. После се промива с вода, разтвор на кисел калиев сулфат, вода, разтвор на натриев бикарбонат, вода и насите н разтвор на натриев хлорид. След това се дестиилира под понижено налягане.
По този начин се получават 28.4 g от желаното съединение. Добив. 39% по отношение на метиловия 4-хидрокси-бензоат. РЕ. :126-132°С (0.03 rnbar)
F, Метилов 2-бутил-3-(4-метокси-бензоил)-1 -бензофуран-5-карбоксилат
Под налягане от аргон се разтварят 45.6 g (0.28 mol) железен хлорид в 270 ml дихлороетан, после при около 10°С се прибавят 32,51 g (0,14 mol) метилов 2-бутил1-бунзофуран-5-карбоксилат, разтворен в 180 ml дихлороетан. После при температура между 10 и 15 °C се прибавят 48.2 g (0,28 mol) анизоил хлорид в 180 ml дихлороетан. Сместа се оставя да достигне до стайна температура и при тази ··· • · · ·
температура се разбърква още 5h. След това реакционната смес се излива върху смес от лед/вода и утайката се филтрира.
Филтратът се отдекантира, водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичните слоеве се промиват с разтвор на натриев бикарбонат, вода и наситен разтвор на натриев хлорид, и после се пречистват чрез кристализация.
По този начин се получават 48.84 g от желаното съединение.
Добив: 95%. P.F.: 75-78°С.
G. Метилов 2-бутил-3-(4-хизидрокси-бензоил)-1-бензофуран-5-карбоксилат
Разтварят се 48.84 g метилов 2-бутил-3-(4-метокси-бензоил)-1-бензофуран-5карбоксилат и 55 g алуминиев хлорид в 550 ml толуен. Загрява се до 60°С на водна баня в продължение на 2h и после толуена се отдекантира.
Остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран, прибавя се лед и сместа се разбърква в продължение на 2h. Отдекантира се и водната фаза се екстрахира с етил ацетат. Трите органични фази се обединяват и се промиват с вода, после с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Слеед това се пречиства чрез кристализация от диизопропилов етер.
По този начин се получават 26.45 g от желаното съединение.
Добив: 56%.
P.F.: 152-153°С
H. метилов 2-бутил-3-[4-(3-дибутиламино)пропокси1-бензоил]-1 -бензофуран-5карбоксилат
В 35 ml метилетилкетон се разтварят 2.14 g (6 mmol) метилов 2-бутил-3-(4хидрокси-бензоил)-1-бензофуран-5-карбоксилат, 1.25 g (6 mmol) калиев З-хлоро-1(дибутиламино)пропан и 1 g калиев карбонат. Загрява се до кипене на обратен хладник в продължение на 22 h, разрежда се с вода и се екстрахира с етил ацетат. Промива се с наситен раазтвор на натриев хлорид и се пречиства чрез хроматография на силика ( елуент: хексан/етил ацетат 5/5).
По този тачин се получават 2.59 g от желаното съединение под форма на свободна база. Добив:94%.
Спектър на ядрено магнитен резонанс (NMR): сходен • · ··
ПРИМЕР 2
Оксалат на метилов 2-бутил-3-(4-(3-дибутиламино)пропокси1бензоил1-1бензофуран-5-карбоксилат
В метанол се разтварят 1.957 g метилов 2-бутил-З-(4-(3-(дибутиламино)-пропокси]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат и 0.338 g (1 еквивалент) оксалова киселина. Сместа се изпарява и остатъкът се извлича с диетилов етер, разрежда се и после се изпарява. После се суши под вакуум. По този начин се получават 2.13 g от желаното съединение. Добив: 93%.
P.F.: 82-84°С.
Спектър NMR: отговаря
Като се използва същата процедура както по-горе (пример 1 и пример 2) се получава следното съединение:
Хлорхидрат на метилов 2-бутил-6-метил-3-(4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксфИлат (Пример 3)
P.F.: 181-183°С (диетилов етер); Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 4
Оксалат на циклохексилов 2-бутил-3-(4-(3-дибутиламино)пропокси]бензоил1-1бензофуран-5-карбоксилат
Смес от 2-бутил-З-(4-(3-(дибутиламино)пропокси]бензоил]-1 -бензофуран-5карбоксилна киселина и 3 ml тионил хлорид в 60 ml хлороформ се загряват при кипене на обратен хладиик в продължение на lh. Концентрира се до сухо и после се провежда извличане с диетилов етер и последователни концентрации, при което се получава ацил хлорид, който се използва в сурова форма в следващите процедури. След това се прибавят 50 ml циклохексанол и се загрява до 100°С в продължение на 2h. После се охлажда, дестилира под вакуум, за да се отдели циклохексанол. Хроматографира се върху силика недестилираната фракция (елуент: хлорометан/ метанол: 98/2) и основната фракция се извлича с воден разтвор на разреден натриев карбонат. После се екстрахира с диетилов етер, суши се, концентрира се и се получава желания продукт под форма на свободна база, която се превръща в сол като се прибавя оксалова киселина в абсолютен алкохол. По този начин се получават 2.203 g от желаното съединение. Добив: 50.6%. Спектър NMR: сходен ПРИМЕР 5
Оксалат на 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси1бензоил]-К-хидрокси-1бензофуран-5-карбоксамид
A. 2-Бутил-3-[4-ГЗ-(дибутиламино)щюпокси1-бензоил]-Т4-бензоилокси-1бензофуран-5 -каобоксамид
Смес от 2.45 g 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]бензоил-1-бензофуран-5карбоксилна киселина, 0.855 g (1,1 еквивалента) бензоиламин хлорхидрат, 2.36 g (1.1 еквивалента) ВОР и 2 ml (около 3 еквивалента) триетиламин реагира в 70 ml дихлорометан. Разбърква се в продължение на lh при стайна температура, изпарява се и се извлича с етил ацетат. После екстрактите се промиват с вода, разтвор на кисел калиев сулфат, вода, разтвор на натриев бикарбонат и вода до неутрализиране, и на края с наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават приблизително 3 g суров продукт от съединението,
B. Оксалат на 2-бутил-3-14-[3-(дибутиламино)ппопокси]бензоил]-М-хидрокси-1 бензофуран-5-карбоксамид
В присъствие на 5% паладий/въглерод, при стайна температура и нормално налягане се хидрогенират 3.24 g 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]бензоил]-Т4-бензоилокси-1-бензофуран-5-карбоксамид в 100 ml метанол. Филтрира се върху въглен и се изпарява. После се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 90/10/0.5), при което се получават
1.82 g (добив 66%) от желания продукт под форма на свободна база.
След това 1.565 g от така получената база се прибавят към разтвор на 0.270 g оксалова киселина в метанол. Изпарява се, остатъкът се извлича с диетилов етер и се оставя да кристализира.
По същия начи се получава желаното съединение под форма на аморфен прах. Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 6
Метилов_______2-бутил-3-[4-[3-[(2,2-диметил-пропил)амино|поопокси]бензоилТ1беизофуран-5-карбоксилат
Смесват се 16.73 g метилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропокси)-бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат, 15.52 g (5 еквивалента) неопентиламин и 19.7 g калиев карбонат в 200 ml диметилсулфоксид.
Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h, после се изпарява, извлича се с вода и се екстрахира с етил ацетат. След това се промива 2 пъти с вода, и после с наситен разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол 95/5) и се оставя да кристализира в хептан.
По този начин се получават 10.6 g от желаното съединение. Добив:62.5% Р.Е:61-63°С
Спектър NMR: отговаря на изискванията
ПРИМЕР 7
Оксалат на 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]бензоил1-Ьи\[-диетил-1 бензофуран-5 -карбоксами д
Разтварят се 2.27 g 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилна киселина и 2.5 ml тионил хлорид в 50 ml хлороформ.
Сместа се загрява до кипене на обратен хладник в продължение на lh и после се изпарява. Остатъкът се извлича с диетилов етер и се изпарява два пъти. Полученият ***’ остатък се разтваря в 50 ml дихлорометан и се прибавят 1.61 g Ν,Ν-диетиламин, разтворен в 10 ml дихлорометан.
Тази смес се изпарява, остатъкът се извлича с разтвор на калиев карбонат, после се екстрахира с диетилов етер. След това се промива с вода, и наситен разтвор на натриев хлорид, и се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол 95/5), при което се получават 1.65 g .добив: 66%) от желаното съединение под форма на свободна база.
····
После се разтварят в метанол 1.62 g от така получената база и 0.259 g оксалова киселина и после се изпарява. Остатъкът се извлича с диетилов етер и се оставя да кристализира. Филтрира се, промива се с диетилов етер и се суши под вакуум.
По този начин се получават 1.54 g от желаното съединение под форма на твърдо вещество. Спектър NMR. отговаря
ПРИМЕР 8
Оксалат на 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]бензоил1-1 -бензофуран-5карбоксилат на [2-(диметиламино]етанол]
Под атмосфера от азот се смесват 1.93 g (3.8 mmol) 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропокси]бензоил]4 -бензофуран-5-карбоксилна киселина и 0.615 g карбон ил диимидазол в 20 ml N,N-диметилформамид. Реакционната среда се загрява до 40°С в продължение на 18 h и после се концентрира до сухо. След това се екстрахира с етил ацетат, екстрактът се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид и се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол 90/10) и се получава желаният продукт под форма на свободна база, която след това се обработва с разтвор на оксалова киселина в абсолютен етанол.
По този начин се получават 1.122 g от желаното съединение под форма на твърдо аморфно вещество. Добив: 66.8%.
Спектър NMR: отговаря.
ПРИМЕР 9
Метилов 3-{[(2-бутил-З-{4-(3-(дибутиламино)пропокси]бензоил}-1 -бензофуран-5ил )карбонил]амино 1 пропан оат
В 50 ml дихлорометан, съдържащ 15 ml Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 2.54 g (5 mmol) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]бензоил]-1 -бензофуран-5карбоксилна киселина, 0.768 g (5,5 mmol) хлорхидрат на 2-(метоксикарбонил)етиламии, 2.3 ml (16,5 mmol) триетииламин и 2.43 g (5,5 mmol) BOP. Реакционната среда се разбърква при стайна температура в продължение на 2h, изпарява се и се екстрахира остатъкът с етил ацетат. След това се промива с вода, разтвор на кисел калиев сулфат, вода, разтвор на натриев бикарбонат, отново вода до неутрализиране ♦ · · Λ
и наситен разтвор на натриев хлорид. После се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол 100/3).
По този начин се получават 2.1 g от желаното съединение. Добив : 71%.
Спектър NMR. отговаря
ПРИМЕР 10
3-1 [(2-бутил-З - {4-(3-( дибутиламино)пропокси]бензоил } -1 -бензоф уран-5 -ил)карбонил]амино} пропионова киселина
Прибавят се 2 g метилов 3-{[(2-бутил-3-{4-[3-(дибутиламино)пропокси] бензоил}-
1- бензофуран-5-ил)карбонил]амино}пропаноат и 0.270 g (2 еквивалента) натриев хидроксид към смес от 50 ml диоксан, и после се прибавят 10 ml метанол и 10 ml вода. Разбърква се в продължение на 2h при стайна температура, изпарява се разтворителят и остатъкът се извлича с вода. После сместа се подкиселява до pH около 5 с разредена хлороводородна киселина, екстрахира се с дихлорометан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол 100/7).
По този начин се получават 1.55 g от желаното съединение под форма на аморфно вещество. Добив: 79%.
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕРИ
2- Бутил-З - [4-[3 -(дибутиламино)пропокси]бензоил)-1 -бензофуран-5 -карбоксамид Смесват се 3.5 g 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]бензоил]-5-циано-1- *** бензофуран с 35 ml концентрирана сярна киселина.
Реакционната среда се разбърква при стайна температура в продължение на 24h и после се излива върху лед. На студено се алкализира с натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. После се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се пречиства чрез кристализация в хептан, По този начин се получават 2.68 g от желаното съединение.
Добив: 74% P.F.: 90-92°С, Спектър NMR: отговаря.
···«
ПРИМЕР 12
2-Б\тил-3-[443-(дибутиламино)ппопокси]бензоил]-5-( 1 Н-тетразол-5-ил)-1 бензофуран
Разтварят се 3.26 g 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]бензоил]-5-циано-1бензофуран и 4.5 g (около 2 еквивалента) трибутилкалиев азид в 80 ml толуен. Получената смес се загрява при кипене па обратен хладник в продължение на 90 h, изпарява се разтворителят и остатъкът се подлага на хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол 92/8). След това се оставя да крижстализира из диизопропилов етер.
По този начин се получават 3.05 g от желаното съединение. Добив: 86%.
P.F.: 145-147°С
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 13
2-Бутил-3-[4-ГЗ-(дибутиламино)пропокси1бензоил1-1-бензофуран-5-карбохидразид Разтварят се 2.16 g (4.3 mmol) 2=бутил-3-[4-[3’(дибутиламино)пропокси]=бензоил]1 -бензофуран-5-карбоксилна киселина и 2.5 g тионил хлорид в 50 ml хлороформ. Сместа се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на l h и после се изпарява.
Остатъкът се извлича с диетилов етер и после разтворителят се изпарява. Тези две операции се повтарят. Така образуваният ацил хлорид се извлича с 15 ml тетрахидрофуран и този разтвор се прикапва към 1 ml 98%-ов разтвор на хидразин хидрат в 15 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква при стайна температура и после се изпарява.Екстрахира се с етил ацетат и се промива с вода. След това се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан /метанол/амоняк 85/5/0.2)
По този начин се получават 1.13 g от желаното съединение. Добив:41%.
Спектър NMR: отговаря.
ПРИМЕР14
Хлорхидрат на 5-(2-бутил-3-[4-|'3-(дибутиламино)пропокси1бензоил]-1 -бензофуран6-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-(ЗН)-он • · * · · ···· *
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 99 9 9 9 9 99
Разтварят се 1.13 g 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]бензоил]=1 = бензофуран-5-карбохидразид в 20 ml хлороформ и този разтвор се приканва към разтвор на 2.2 g фосген в 30 ml хлороформ. Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 6h. След това се оставя да се охлади до стайна температура и се промива с вода до неутрализиране и после с наситен разтвор натриев бикарбонат.
По този начин се получават 0.535 g от желаното съединение след кристализация в диетилов етер. Добив: 45%.
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 15
Оксалат на 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]бензоил1-1 -бензофуран-5карбалдехид,(Е)О-метилоксим
W А. 2-бутил-5-хидроксиметил-бензофуран
Към 0.400 g литиево алуминиев хидрид в 20 ml диетилов етер се приканват 2.32 g (0,01 mol) метилов 2-бутил-1-бензофуран-5-карбоксилат в 20 ml диетилов етер и после се кипи на обратен хладник при температура на кипене на етера.
След края на прибавянето се разбърква 1 h при стайна температура. Реакцията се охлажда в смес от лед/вода, хидролизира се чрез 1N разтвор на хлороводородна киселина и се отдекантира. Екстрахира се с диетилов етер и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 1.92 g от желаното съединение.
Добив. 94%.
Б. 2-бутил-1 -бензофуран-5-карбалдехид
Охлаждат се до -60°С 3.17 g (0,025 mol) оксалил хлорид в 50 ml дихлорометан и после се прибавят 3.67 g (0.054 mol) диметилсулфоксид в 20 ml дихлорометан. Разбърква се в продължение на 10 min и после се прибавят 3.43 g (17 mmol) 2бутил-5-хидроксиметил-1-бензофуран в 50 ml дихлорометан. Отново се разбърква в продължение на 15 min, прибавят се 15.7 ml (0.113 mol) триетиламин и се оставя да достигне стайна температура. Прибавя се вода и се отдекантира. Екстрахира се с дихлорометан. После се промива с вода, с разтвор на кисел калиев сулфат до ·· · ···· ··· • · · ♦ · · ·· • · · · · ····· • · · · · · · · ·· ··· ·· ·· ···· ·· ·· неутрализиране, после вода, разтвор на натриев карбонат, вода и на края наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получава желаното съединение, което се използва в суров вид в следващите етапи.
В. 2-бутил-1 -бензофуран-5-кар$балдехид,(Е) О -метилокси,м
Прибавят се 2.07 g 2-бутил-1-бензофуран-5-карбалдехид, 1.38 g метоксиамин хлорхидрат и 1.57 g пиридин към 25 ml метанол. Разбърква се в продължение на 1 5h при стайна температура, изпарява се и се извлича с диетилов етер. Промива се с вода, разтвор на кисел калиев сулфат, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. После се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/хептан 1 /1).
% По този начин се получават 1.96 g от желаното съединение.
Добив: 83%.
Г. 2-Бутил-3-[4-(3-бромопропокси)-бензоил1-1-бензофуран-5-карбалдехид·. (Е) Ометилоксим
Под атмосфера от аргон се смесват 6.94 g (2 еквивалента) железен хлорид и 40 ml дихлороетан. После при +10°С се прибавят 4.91 g (21 mmol) 2-бутил-1-бензофуран5-карбалдехид, (Е) О-метилоксим, разтворен в 25 ml дихлороетан, после се прибавят 11.89 g (2 еквивалента) 1 -хлорокарбонил-4-(3-бромопропокси)-бензен в 25 ml дихлорометан при +10 до +15°С. Сместа се оставя да достигне до стайна температура и после се разбърква в продължение на 5h при стайна температура. След това се изсипва върху смес от лед/вода, утайката се филтрира и филтратът се отдекантира. После се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан).
По този начин се получава желаното съединение, а именно 2.47 g изомер (Е) (добив: 27.5%) и 2.05 g изомер (Z).
РЕ: 78-81 °C.
Д. Оксалат на 2-бутил-3-[4-ГЗ-(дибутиламино)пропокси1бензоил1-1 -бензофуран-5карбалдехид, (Е) О-метилоксим • · · · a · • · · · • · ·· ···· • ···· ···· · ··· ··· · · · * ··· ·· ·· ···· ·· ·· r· Д
B 25 ml ацетонитрил се разтварят 2.3 g (5 mmol) 2-бутил-3-[4-[3-бромо-пропокси= бензоил]-1-бензофуран-5-карабалдехид, (Е) О-метилоксим, 1.28 g (2 еквивалента) дибутиламин, 1.38 g (2 еквивалента) калиев карбонат и 0.75 g (1 еквивалент) натриев йодид. Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 4h и после се изпарява. Екстрахира се с етил ацетат и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. После се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол 100/2,5), при което се получават 2.24 g от желаното съединение под форма на свободна база. Добив: 88%.
След това 2.0 g от така получената база се разтварят в метанол и се смесват с 0.361 g оксалова киселина, и после разтворителят се изпарява. Извлича се с диетилов етер и се оставя да кристализира.
По този начин се получават 2.25 g от желаното съединение.
Добив: 92%.
P.F.: 97-99°С.
Спектър NMR. отговаря
ПРИМЕР 16
Оксалат на 2-бутил-3-[4-ГЗ-(дибутиламино)пропокси1бензоил1-5-хидрокси-метил-1 бензофуран
А. Метилов 2-бутил-3-Г2-(4-хидроксифенил)-1,3-диоксолан-2-ил1-1 -бензофуран-5карбоксилат
Смес от 4.93 g (14 mmol) метилов 2-бутил-3-(4-хидроксиетилен гликол-бензоил)-1бензофуран-5-каарбоксилат, 2.17 g и 0.500 g р-толуенсулфонова киселина в 250 ml бензен се кипи на обратен хладник. Разрежда се с диетилов етер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, вода и разтвор на натриев хлорид. После се суши и изпарява.
По този начин се получава желаното съединение, което се използва в суров вид в следващите стадии.
Б. 2-бутил-5-хидроксиметил-3-[2-(4-хидроксиФенил)Л,3-диоксолан-2-ил]-1бензофуран • · · · · ·· · · ·· ···· • · · · · · · ·· · • ···· ···· · • · · ··· ···· ............... 55
Към 1,4 g литиево алуминиев хидирид в 500 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки суровият продукт, получен в предишния етап, разтворен в 50 ml тетрахидрофуран.
Реакционната смес се разбърква за 2h при температура на околната среда, хидролизира се с разреден разтвор на хлороводородна киселина до рН=3 и се отдекантира. Сместа се екстрахира с диетилов етер и после се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получава желаното съединение, което се използва в суров вид. Все пак то може да бъде пречистено чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол 100/2,5)
P.F.: 100-101°С '*·· В. 2-бутил-3-(4-хидрокси-бензоил)-5-хидроксиметил-1-бензофуран
Разтворът образуван от суровия продукт, получен в предишния етап, и 0,8 g пиридин р-толуенсулфонат в 100 ml ацетон, съдържащ 10 ml вода се кипи на обратен хладник в продължение на 3h. После сместа се изпарява и се извлича със смес от диетилов етер/вода. Получената утайка се филтрира и се промива с вода и диетилов етер, при което се получава едно първоначално количество от желания продукт.
Отделената органична фаза се отдекантира, промива се с вода, разтвор на натриев бикарбонат, вода, и на края разтвор на натриев хлорид.
Получената смес се суши, изпарява, остатъкът се извлича с диетилов етер и се титрува, при което се получава допълнително количество от желания продукт. По този начин се получават 3,37 g от желаното съединение след прекристализация от диетилов етер.
Добив: 74%. P.F.: 180-182°
Г. Оксалат на 2-бутил-З-(4-(3-( дибутиламино)пропокси]бензоил]-5-хидроксиметил1 -бензофуран
Разтварят се 1,68 g 2-бутил-З -(4-хидрокси-бензоил)-5-хидроксиметил-1 -бензофуран, 1,18 g 1-хлоро-3-(дибутиламино)пропан и 0,960 g калиев карбонат в 70 ml метилетилкетон. Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 6 h, прибавя се вода и се отдекантира. Екстрахира се с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. После се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан /метанол 95/5), при което се получава желаното съединение под форма на свободна база.
После се смесват 2,50 g от така получената база и 0,455 g оксалова киселина в метанол , изпарява се и се извлича с диетилов етер. Оставя се да кристализира, филтрира се и се промива с диетилов етер.
По този се получават 2,57 g от желаното съединение. Добив: 85,5% Спектър NMR. отговаря
ПРИМЕР 17
А. 2-бутил-3-(4-хидрокси-бензоил)-5-(3-метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1бензофуран
В тригърлена колба под атмосфера от аргон се поставят 1,018 g ацетамид оксим, 0,660 g натриев хидрид, 6g молекулярно сито и 60 ml тетрахидрофуран. Сместа се загрява до 60°С в продължение на lh, прибавят се 4,03 g метилов 2бутил-3-(4-хидрокси-бензоил)-1-бензофуран-5-карбоксилат, разтворени в 50 ml тетрахидрофуран и се кипи на обратен хладник в продължение на 3 h. Разрежда се с воад, прибавя се разтвор на натриев хлорид и се екстрахира с етил ацетат. Промива се с наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 3,4 g от желаното съединение под форма на кристално вещество. Добив: 79%
P.F.: 180-182°С
Б. 2-бутил-3-Г4-(3-бромопропокси)бензоил1-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1бензофуран
Смесват се 4,26 g (0,0113 mol) от съединението, получено в предишния етап, 11,44 g (5 еквивалента) 1,3-дибромо-пропан и 1,88 g (1,2 еквивалента) калиев карбонат в 100 ml метилетилкетон. Реакционната смес се кипи на обратен хладник в продължение на 3h и се изпарява. Извлича се с вода и се екстрахира с етил ацетат. Промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/ метанол 100/3).
• ···· ···· · ··· · · · ···· • · · ·· ·· · · · · · · ··
По този начин се получават 3,58 g от желаното съединение.
Добив: 64%
P.F.: 85-87°С
В. 2-бутил-3-Г4-ГЗЧс15-ЗД-диетил-1-пиперидинил)-пропокси]бензоил-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил1-1 -бензофуран
Към 100 ml ацетонитрил се прибавят 3,4 g от съединението, получено в предишния етап, 1,21 g (1,1 еквивалент) хлорхидрат на С1з-3,5-диетил-пиперидин, 1,03 g (1 еквивалент) натриев йодид и 2,83 g (3 еквивалента) калиев карбонат. Реакционната смес се кипи на обратен хладник в продължение на 6h, разрежда се с вода и се отдекантира. Полученото се екстрахира с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. После се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/ метанол 100/2,5 и амоняк 20% : 2 капки).
По този начин се получават 2,55 g от желаното съединение.
Добив: 67%
P.F.: 81-83°С (след прекристализация от хептан)
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 18
Хлорхидрат на метилов 2-бутил-3-[4-[ЗЧс18-3,5-диметил-1-пиперидинил)пропокси|-бензоил1-1 -бензофуран-6-карбоксилат
А. Изопропилов З-метокси-4-трифлуорометансулфонилокси-бензоат
Към 20 ml дихлорометан се прибавят 2,1 g (0,01 mol) изопропилов З-метокси-4хидрокси-бензоат и 0,3 g (1,1 еквивалент) пиридин. След това при температура между 0°С и 5°С се приканва разтвор от 3,1 g (1,1 еквивалента) трифлуорометансулфонов анхидрид в 10 ml дихлорометан. После сместа се оставя да достигне стайна температура, разбърква се 0,5 h при тази те<мпература и после разтворителят се изпарява. Екстрахира се с етил ацетат и се промива с вода, разредена хлороводородна киселина, разтвор на натриев бикарбонат, вода и на края наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 3,22 g от желаното съединение.
Добив: 94%
Б. изопропилов 3-метокси-4-( 1 -хексин-1 -илЦзензоат
Към 25 ml Ν,Ν-диметилформамид се пп(рибавят 3,18 g (9^3 mmol) от съединението, получено в предишния етап, 1,52 g (2 еквивалента) 1-хексин, 6,5 ml (около 5 еквивалента) дихлоро бис-(трифенилфосфин)паладий. Сместа се загрява до 90°С в продължение на 2h, после се разрежда с вода и се прибавя разредена хлороводородна киселина. Екстрахира се с диетилов етер и се промива с вода, и наситен разтвор на натриев хлорид. После се пречиства чред хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/хептан 1/1).
По този начин се получават 1,35 g от желаното съединение.
Добив: 53%
В 2-бутил-1 -бензофуран-6-карбоксилна киселина
Разтварят се 9,62 g (35 mmol) от съединението, получено в предишния етап, в 200 ml дихлорометан и се охлажда приблизително до -70° С. После се прибавят 70 ml (2 еквивалента) 1М разтвор на борен трибромид в дихлорометан. Сместа се оставя да се загрее до температура на околната среда и при тази температура се разбърква в продължение на lh. После се охлажда чрез смес от лед/вода и се хидролизира. Екстрахира се с дихлорометан и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. После се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/ метанол 100/3).
По този начин се получават 2,5 g от желаното съединение.
Добив: 32,7%
P.F.: 102-104°С
Г. Метилов 2-бутил-1 -бензофуран-6-карбоксилат
Разтварят се 2,5 g от съединението, получено в предишния етап, в 80 ml метанол и се прибавя 1 ml концентрирана сярна киселина. Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 6h и се изпарява. После се екстрахира с диетилов етер, промива се с вода, разтвор на натриев бикарбонат, вода, наситен разтвор на натриев хлорид. По този начин се получават 2,60 g от желаното съединение.
Добив: 98%
Д. Метилов 2-бутил-3-[-4-(3-бромопропокси)-бензоил]-1 -бензофуран-6-карбоксилат • · · · • · • · · · • · ·· ···· • · · · · ···· · ··· ··· · · · ·
............... 59 В 150 ml дихлорометан се разтварят 2,60 g (11 mmol) от полученото в предишния етап съединение и 4,58 g (1,5 еквивалента) 4-(3-бромопропокси)-бензоил хлорид. При температура от 15°С до 20°С се прибавят 2,2 ml калаен хлорид в 50 ml дихлорометан. Сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 72 h, после се изсипва върху смес от лед/вода, филтрира се и се изпарява. Екстрахира се с етил ацетат и се промива с разтвор на натриев карбонат, вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. После се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/ етил ацетат 100/2).
По този начин се получават 3,59 g от желаното съединение. Добив: 76%.
Е. Хлорхидрат на метилов 2-бутил-3-Г4-[3-(с15-3,5-диметил-1-пиперидинил)'·** пропокси!-бензоил1-1 -бензоф уран-6-карбоксил ат
В 100 ml ацетонитрил се разтварят 3,9 g (8,2 mmol) от полученото в предишния етап съединение, 1,36 g (1,1 еквивалента) хлорхидрат на с1з-3,5-диетилпиперидин, 1,25 g (1 еквивалент) натриев йодид и 3,42 g (3 еквивалента) калиев карбонат. Сместа се загрява при кипене на обратен хладиик в продължение на 3h, разрежда се с вода и се отдекантира. После се екстрахира с етил ацетат. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол/ амоняк 100/3 0,1), при което се получават 3,36 g от желаното съединение под форма на свободна база. Добив: 81 %.
Спектър NMR: отговаря
После 3,30 g от така получената база се разтварят в диетилов етер и се прибавя разтвор на хидроген хлорид в диетилов етер. Сместа се филтрира и после се промива с диетилов етер. След това се пречиства чрез кристализация в диетилов етер.
По този начин се получават 2,74 g от желаното съединение. Добив: 77%.
P.F.: 169-171 °C
Спектър NMR: отговаря ··· ··· · · · · ··· ·· .......... 50
Като се използва същата процедура, както е описана по-горе, се получава следното съединение.
Хлорхидрат на метилов 2-бутиЛ’3-[4-(1-пиперидинил)пропокси]бензоил]-1бензофуран-6-кабоксилат (Пример 19)
P.F.: 176-178°С
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 20
Метилов__________2-бутил-3-(4-[ {2-[метил-(4-нитрофениамино1етокси} бензоил)-1 бензофуран-5-карбоксилат
В 50 ml ацетонитрил се разтварят 4,3 g (9,36 mmol) метилов 2-бутил-3-[4-(3бромопропокси)-бензоил]-1-бензофуран-6-карбоксилат и после се прибавят 1,7 g (9,36 mmol) Х-метил-Х-(4-нитрофенил)етиламин, 1,4 g (9,36 mmol) натриев йодид и 2,58 g (18,7 mmol) калиев карбонат.
Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 18 h, концентрира се до сухо и после се екстрахира с етил ацетат. Промива се с вода, наситен разтвор на натриев хлорид и после се пречиства чрез хроматография върху силика: (елуент. дихлорометан/метанол 99/1, и после 97/3).
По този начин се получават 5,0 g от желаното съединение.
Добив: 95,6%
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 21
3-(4-{2-[(4-аминофенетил)(метил)амино]етокси!бензоил)-2-бутил-1-бензофуран-5карбоксилат метилов
Разтварят се 5,0 g от полученото в предишния етап съединение в 100 ml абсолютен етанол и се прибавя каталитично количество Raney никел.
После се хидрогенира при нормално налягане и температура на околната среда. Когато реакцията спре да прогресира, филтрира се на активен въглен и се промива с абсолютен етанол. Разтворът се концентрира и после се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/ метанол 97/3, и после 95/5). По този начин се получават 3,57 g от желаното съединение.
• · · · • 9
9
9 99
Добив: 75,5%
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 22
2-бутил-3-{4-[2-(метил-{4-[(метилсулфонил)амино1фенетил}амино)етокси1бензоил}-! -бензофуран-5-карбоксилат метил
В 200 ml дихлорометан се разтварят 3,57 g (6,75 mmol) от съединението, получено в предишния стадий и 2,59 g (14^9 mmol) метансулфонов анхидрид. Реакционната смес се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 h и се концентрира на сухо. Извлича се чрез 2N разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етил ацетат. После се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, пречиства се чрез хроматография върху силиха: (елуент: дихлорометан/метанол 97/3, после 50/50, и на края чист метанол).
По този начин се получават 2,928 g от желаното съединение.
Добив: 71,5%
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 23
Оксалат на 3-(5-циано-3-{4-ГЗ-(дибутиламино)пропокси1бензоил] -1 -бензофуран-2 ил)пропаноат метил
А. 3 -йо до-4-хидрокси-бензонитрил
Разтварят се 11,9 g (0,1 mol) 4-хидрокси-бензонитрил в 250 ml метанол и се прибавят 250 ml 20%-ов амоняк . Поради това че получената реакционна смес мвй взривоопасна^много внимателно към нея се прикапва разтвор на 31,75 g йод в 250 ml метанол. След приключване на прибавянето се разбърква в продължение на 2 h при температура на околната среда. После метанолът се изпарява, сместа се разрежда с вода и се подкиселява до pH =2 до 3 с разтвор на хлороводородна киселина. После се екстрахира с етил ацетат и се промива с вода, разтвор на натриев тиосулфат и наситен разтвор на натриев хлорид .
По този начин се получават 24,73 g от желаното съединение.
P.F.: 144-146°С.
Като се използва същата процедура като по-горе, се получава следното съединение:
• ·« « ·· · ···· ·· · • · ·· ····
Изопропилов 3 - йодо-4-хидрокси-бе нзоат
Б. 3-(5-циано-1-бензофуран-2-ил)пропаноат метил
В 125 ml Ν,Ν-диметилформамид се разтварят 19,38 g (79 mmol) от съединението, получено в предишния етап, 9,81 g (1,1 еквивалента) метилов пент-4-иноат, 0,750 g (0,05 еквивалента) меден йодид, 2,77 g дихлоро бис-(трифенилфосфин)паладий и 100 ml (10 еквивалента) тетраметилгуанидин.
Сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 20 h, разрежда се със 1000 ml вода и се екстрахира с 600 ml етил ацетат. Промива се с вода, разредена хлороводородна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. После се пречиства чрез хроматография върху силика: (елуент: дихлорометан/ етил ацетат 100/1).
По този начин се получават 9,93 g от желаното съединение.
Добив: 59%
P.F.. 91-92°С
Като се използва същата процедура както по-горе се получава следното съединение:
3-(5-изопропоксикарбонил-1-бензофуран-2-ил)пропаноат метилов
P.F.: 62-64°С.
В. 3-[5-циано-3-(4-метокси-бензоил)-1 -бензофуран-2-ил]пропаноат метилов
Към разтвор на 11,46 g (1,5 еквивалента) железен хлорид в 80 ml дихлороетан под атмосфера от аргон се прибавят9,91 g от съединението, получено в предишния етап в 50 ml дихлороетан първоначално при температура около 10°С и после при температура от +10 до +15°С се прибавят 12,03 g (1,5 еквивалента) анизоил хлорид в 50 ml дихлороетан. Реакционната смес се оставя да достигне температура на околната среда, после се разбърква при тази температура в продължение на 5 h. Тя се излива върху смес лед/вода, получената утайка се филтрира и филтратът се отдекантира. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и се промиват органичните фази, които се пречистват чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/етил ацетат 100/2).
По този начин се получават 10,78 g от желаното съединение.
• · · · · · · · • · · · · ···· · ··· ··· ···· ··« ·· ·· ···· ·· ·· bj Добив: 64%, P.F.: 95-98°C.
Г. 3-[5-циано-3-(4-хидрокси-бензоил)- 1 -бензофуран-2-ил1пропаноат метилов Прибавят се 9,73 g от съединението, получено в предишния етап и 10,8 g алуминиев хлорид към 350 ml толуен. Получената смес се загрява до 80°С в продължение на 6 h и после се отдекантира. Остатъкът се извлича с тетрахидрофуран и после бавно се прибавя лед. Отново се отдекантира, водната фаза се екстрахира с етил ацетат и трите органични фази се обединяват. Промиват се с вода и се пречистват чрез хроматография вълху силика (елуент: дихлорометан/ етил ацетат 95/5 и после 90/10).
По този начин се получават 5,57 g от желаното съединение.
Добив: 95%
P.F.: 156-158°С.
Д. Оксалат на 3-(5-циано-3-|4-[3-(дибутиламино)пропокси1бензоил)-1 -бензофуран2-ил)пропаноат метилов
В 70 ml метилетилкетон се прибавят 4,54 g (13 mmol) от съединението, получено в предишния етап, 2,95 g (1,1 еквивалента) 3-хлоро-1-(дибутиламино)пропан и 2,16 g (1,2 еквивалента) калиев карбонат. Получената смес се кипи на обратен хладник в продължение на 6 h, после се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат. Промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и после се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: хептан/ етил ацетат 5/5, дихлорометан /метанол 95/3 и после 90/10), при което се получават 6,65 g от желаното съединение под форма на свободна база. Отделят се 2,32 g от тази база и се внасят в метанол. Към тази смес се прибавят 0,416 g оксалова киселина и полученото се изпарява. След това се извлича с диетилов етер и отново се изпарява. Пречиства се чрез кристализация о^иетилов етер.
По този начин се получават 2,4 g от желаното съединение.
Добив: 87%
P.F.:76-79°C
Спектър NMR: отговаря
Като се следва същата процедура както по-горе, но се използва хлороводородна киселина вместо оксалова киселина, се получава:
Хлорхидрат на 3 -(4- { 3 -[cis-3,5-диетилпиперидинил]пропокси} бензоил)-2-(3метокси-3-окосопропил)-1-бензофуран-5-карбооксилат метилов (Пример 24) Добив: 81%
P.F.:!66-!69°C (след кристализация из диетилов етер)
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 25
Оксалат на 2-бутил-5-циано-3-Г4-[3-(дибутиламино)пропокси]-бензоил1-1 бензофуран
A. 2-метокси-5-циано-бензалдехид
Смес от 40,63 g 2-метокси-5-бромо-бензалдехид, 13,35 g цинков цианид и 8,7 g тетракис(трифенилфосфин)паладий в 240 ml Ν,Ν-диметилформамид дезоксигениран се загряват под атмосфера от аргон в продължение на 3 h. Сместа се оставя да достигне температура на околната среда и се екстрахира двукратно с 600 ml 2N амоняк, и после с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез кристализация в диизопропилов етер.
По този начин се получават 30,2 g от желаното съединение.
Добив: 99%
P.F.: 115-118°С
Б. 2-хидрокси-5-циано-бензалдехид
В 500 ml Ν,Ν-диметилформамид прибавят 31,08 g от съединението, получено в предишния етап и 24,52 g литиев хлорид. Получената смес се кипи на обратен хладник в продължение на 2 h и после разтворителят се изпарява. Полученото се извлича с разтвор па кисел калиев сулфат и се екстрахира с етил ацетат. После се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 24,5 g от желаното съединение.
Добив: 86%
B. 2-(2-форм ил-4-циано-фенокси)хексаноат метилов • · · • · · • · ··· ·
PmPODOT Ozi ГТ ri'T TT/X ТТТ ТТТОТТГЧ тл ТЗ
WzMvvHitx νν vx xxvjijiviivxL· и ттт\о тттхттттттхет х хL/ ν/4, ** 1 я-м Д Лл етап съединение, 47,52 g 2-бромохексаноат метилов и
28,8 g калиев карлонат в 400 ml Ν,Ν-диметил-формамид.
A'xxzsz^rro оотства rmur Λνηπη δΟθΑ* т> ттхчгчтгх ττάιο/λτττχχλ uq 1 A l·» τχ ττζχχ'ττι» почтплптгтдпат op v’yivviu vv Julp/ww ilprl mKmJam OU jla 11рмД b,/l/ixvixrxv хаса x ,~z aa И iluUiv pUJ a vvpnx v^azx a Vv екстрахира с етил ацетат. Промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
Г | /ч «-rZVOTX ТДГОТТТХАГ ΓΤΖΊι ТТХ 7TTQ ХЗ ОПТ А7 А СТ ΖΛΤ' МГРпаиЛТЛ Ζ»Ά. OTiTJUpUrjA ттгхтт лчлтхо ТХ<> (>Т. ТИЪГЪТЛ
J.LO аСаЗй ααμ-άχλαα vv IaUjaj' t.cauca-1 3?м ма /ΆνηαΠνιv ν а>мДхахлмаах1м аамД крм|^х*Ам. аас! м.урмл-» продукт
ΤΛ Т? . *7*7 ПГ\О
Г.Г.. / /-/>
Смесват се 53,6 g от полученото в предишния етап съединение и 8,6 g натриев хидроксид в 320 ml метанол, съдържащ 200 ml диоксан и 160 ml вода. Получената
W·'
СТхЛО>Г> Г*£Ь ПООАпиТЧАЛтаС! ОО 1 S К ТТ-ГЧТХ· 'ТГХЗХЛТТДЗГЛОТ^ХГГЧО TXQ /чтр/чтгтхат^о АПРТТД ТЛ ΤΤΖΧ<*ΤΤΟ ТЖОТТОТХСТХЗО
1VAVV VV pUOMAApivSc*. JU А АА Alpxl 1 vAlUVpUl JpU. 11« VKvjlll«l« VpV^U XA UvUlV VV JflOAXCApZlxScA.
Остатъкът се извлича c вода, съдържаща концентрирана хлороводородна киселина и се екстрахира с етил ацетат. После се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
ГТгч тлаи uqnuu n/» гтгчттх/кгаоот' ^7 1 rt лт -суоттагтгггп ЛГИР^ИИР χτατνχ рт/гхгго ΠΓ'ΟΠνΚΤ iiV ινυιχ ilu xlxxx W xxi_>4xj XCAXZCAX vx Vb'VjiiXXH VXXAX V 1VU1V VJ^/VU XX^ZVZgJ, jr XV
ГТ 1 -паиолтх лтаи
AA· У 1 * * ^Z АА,ХАСАААV ~ A -уУШУЦ/ууШЛ ί^\.τ£»Γ*οατ pp Д7 AA rx Aprjo/arrr*Tzrrrhr»trtxn vnrArtixrr o 1 C\C\ rnl тлпири ix r*xa πημ/τοοστ Αδ 77 vnxvvt/UJ vv » r ,vv & vz viijvxxvj J xvpxzxxAxzx /ъ/А/упД Л-» xvv xxjj xvjijvi-i xx vv ixjzixkzClxzzxx νϋ,χ-u ггптл£Угипал*тлнг хз »νι1 пггчттхлохг Ί^οοτχ оа*рр г»а оагтшоа гг/> δΟθί rj тт/ч/»ттхз /»ха ттгттжь-оттхаот' А7
AjJ'XAVAXAJAMJ.VArAAA ΛΑ wZV ΑΑΛΑ AMJAjrVAA. A CAOXA VIVAVV VV OCAA J^/ZIUCA Дм MW V.· XA AAMVJAV VV AAjpXA KCAAA DU A g от полученото в предишния етап съединение, разтворено в 400
QH°f^ A5 ttp> π ι/атл rmuDT.nTTju nnuvonnauPTn оагпапаггртл _x vz . х^лмД jxUxvj xxlzxaxzxzLzx-u.xx iiMixAuxixJUiivxv^ ->ui ΜΛνωιιν x \j ζ>χλ<3τϊ<3 Рсюхгттгл/чιτυοτα ο*χαο г*ха ппл*-т»а /> плча тл олпиата /Тхя*зо ο&·»ηττ»αντ4ηα /-» τΌπτ/Λυ
М^мДСА. A VUAVM,XaVaaA.I(AA СА Vinw VV AA|_/MAVAXAAJ<A V ОиДЦ XA ААМДЛАСАЛ СА VptUjCA VV VAWVlpUATApU V lVJAJVlA.
Обединените органични отдеканатира. Екстрахира се c толуен и се промива с вода, разтвор на калиев
ΓΓγϊΟΤΊΤΖΛ OO TTr\i>TXXJr/-*TT3Q ТТГЧЛО VnniMQT-r\T^T4Oi4vrJTCT DT-tYW OUTTUVQ (аТГ\1СЬ~ат‘ ТТТХЛЛТТГХГХ/ЧЛД^-Т-акгЧ
IVVjIV VV Upy-ULyxua -X.j^yv%j /КрУШНА A/l j</4ACprJ.ZL XX D|_ZZ\Jf vilJliLLVU ξ VJAJ'VAX X . AkxiZKJ lypyuly LUJ л.у
По този напия се получават 19,94 g от желаното съединение.
ОЛТТТ ГТЛкЛТХП И»г» ΓΤΛΓΤντΆ Ζ3ΓΤΌ ТТТТГТ· мхц диипо οα ιιν 11 v v i адпл. J / 0.
Th 7».А\ГгГХХТТ_^_ТТТХаХХ/А-.7-/Д_ЛАРЗ,Т'ОТ>*СТХ-АхзхХОГХТХТт\_1 _£лоЬТОл4тС7ПСШ 13, у/Ух-йл unatty -j tl' туАУ&уд уудиудл/. a yyuuvy/pWM· • · · · · • · ·· ··
Под атмосфера от аргон се смесват 32,43 g (2 еквивалента) железен хлорид в 200 ττττν гглплото ту ДгХ/\^/ХК/|у W х 4ЛХХ.
При температура приблизително 10°C се прибавят 19,92 g тл -4-1 тттчтхАоосттг 74 4А ГГ /7 ρίΖΟΤΧϋηΤΤαΈΧΤΌλ охтио/чтхтт νττ/чтчтлтг nOOTDAnOU х> ПОП ml
IX · 1 Д VV HpIlVUU/11 V iyTV У'4“' VRlJnUWXVll 1 u) UlMLJVrVX /Х^11\„/^_/ГхД; jzxx-z x xzvjzvxx M X«vv xxxx nmnna тл гтгчтж 'тчзотл 'глиттапптхтп on гжооАт-ХАхгтзо г» ттгчгчттт:- тт^к^лхгтлжа мп 1 А Ъ ^ттртт ТОПЯ VpvAu хх XX£ZXX хиЗхх X V-lVXXXVp/U.1 Jj^U· VV pU-JVUpiWa JJ> нрмд xjwx/Kvxxxxv XXCX XV XX. vyiv^ ivua излива върху смес ле довода и се филтрира върху порест филтър, филтратът
CQ
ΓντττΛΧζ’ηχτ'τ'ΤΧΤΧα плпиото rfiaoo />о ovn'mnvrina ο птгупл-нгм^хот-агт кг гч-пт^оуттхттртгхт·#» ргтпдро V JL Дд/ХХСХХХХ Kip Ci, X> V//J,XXCX X u. \JgU3a W VAViyUAXipU V ДкхА^Х^рКЛПХ^ J C41X XX Vjyx tXXXXX “XX1XX X V VJlVVDV /*£> w смесват. Обединените органични слоеве се промиват с разреден разтвор на натриев nTivannmrq'r o/> rra rr ггплг.ггдгт ηαατπηη rrn иптпиоп ллггхчхчгл тт ΓΤ/4ζ*ττρι г»х» xTfTii^UH’/^'TTlPT v’xxxvu.pvvxxcix, χχν/χ,χ* xx xxdvxxxvxx pci-jxxzvp xxcx iiaxpnvu лмирпД. Ixwmv vv xxpv-ixxvx xScxx Tpv-j угушятпгпагкиа οτ.ην\/ nuirui'a ίattxzput пиуплппмАтаи)
Zl^ Vl’lUU VI |ΖΙΛψΧ1/1 Л_» VlXJiXiRw ,Μ,ιυνχνρ/Vl’lVX vwxy,
ГТа 'гггзъг uqijuu /»#» ттгчттх/тгаоат' 74 Я7 лг гчт' му^ттатхглгггч рт-ртггхирххтлр llV XWX1 ллл* ххххх VW XX’V/JXJ' XLKX/XXX · ,О » Vi. ZXYVdXViXXV J V Ч^ХЛ^ДХХХХ^хЗХд W.
ТТ/чАтлю' 74 ^ОЛ
B 200 ml толуен се разтварят 16,27 g от съединението, получено в предишния етап,и
Г»Л
VV onr^rvcrr>o тггч АНОГ4 ош рлххс* Дчх w » г « ттгуг* ТТЪ ΤΤΌΖΑΤΤη#» KTQ 7 А тх
V..· хх хх|7х/Д xxjxzxxvxxxxv xixi л»хх хх
TOTTv/f^UTL’T /*#* rvr nr#» ιζ а хгтхлхла lvjjjvuvi W К/ X ^VlVWui XXJ_Z(4<
Πητατχ irx.'T r*0 vy v i wl juiv u 1 v/vz
Ηαοτπαησ p Γτ#^'ττχαντχттгч/мЪх/гчохл тл г*х» тт-пргАаосг
ЛлО-л х juruifxzi. Jj i. чг'к^хххухкхД^/*_/\р^'рм.хх xx ууку iiyii viw/i
ЛМХОЛ Χ3Ζ4 TTG/тххл ТТ Τ’ ПО ТХ Г»ЖЖ4Л/> V1V1W OVAU/JIV^. 1U-JI1 V-LVXW rhaoQ or*
In /чтттЛкт^ахтткг-гча х>кь тх ηηπιτατο rhnoa ххх9 vi ДСххсххххххри· vv хх ххч/Дххсххи- чреюм- w екстрахира c етил ацетат. После трите органични слоеве се смесват и се промиват с вода и разтвор на натриев хлорид. После се пречистват чрез кристализация от
ΠΛ ТЛОПГ тстатегтхтх r»o ппгпптаопт 1 4 C\^ г» Лт м-оппплтл рпсг»ттглкг#»ххтлр W 1.V-JXX ХХХХТ-ГКХХ VV l.xv/dxj' LUUU‘ iTyv_z Q V/ I zxwjx wli v iv VUV^ILLLVlLrlv.
ТТгчАигт» · ΟΛϊθ/2
Д^Х7К7ГХМ. 7ν/υ т> р 1 S9_1 ^°г
X . X . , X _z х V3.
/ТхЛ/ХЗГЖО·^ МП 7_AxrT’lXrT_S — ΤΤΤΧθυΡ-7_Γ4-.Γ7-/ ТГТлАк/'ГТХТТОЖ.ГТЛТГГчЧтТ-ГЧОТТР νΡΜτΙ-ΑρΤΤΟΖΊΓ.» гт1_ 1 _ vxvvcuiui____na а. у/у хххах~чУ~Дххм.хху~2/~4ут ^^/~-\д,ххм y x Jrxjxciivxxxxiv /xx^/\zxxvxwxx |~vvxxwxxjxj~ x ~
А^кго гчгпх m о кг ννχιονψγ ргсххх
В 30 ml метилетилкетон се внасят 2Д)2 g от съединението^ получено в предишния ртчзтгтхта 1 4А гт ч/хслДххгх5 х ,-г^ &
'i^vn-mvu 1 -( мтлАг-гп^тлттажхтхтхгчАт-ггЛ/Чттагх zwxvjyv x ^^jrxvzj' x rxjxt*irlixxxv^xxj-/VxxClxx
Й1 ПА ο τζατττχΛϋ x,w χνννχκχνΟ
TZ ОТ> fif\u Ο Τ' ХХЧ-j-/WXXUX .
се кипи на обратен хладник в продължение на 6 h
IX ΤΤ/ΎΟΤΤΧ» /*#>
XX 11VVJ1V W
TTTVUtAqX? CT ПЛПП XXpH VUM/1 ХЛ^/Дх*.
Отдскантир а се и водната фаза се екстрахира с етил адетат.
• · · ···· · · · » · · · · · · · • ···· ···· · • · · ··· « * · · ·“ ’· ·· »··· ·· ·· Ζί-7 u /
Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се екстрахират с етил ацетат. Пречистват се чрез хроматография върху силика (елуент; хептан/ етил ацетат 95/5), при което се получава желаното съединение под форма на свободна база.( 2,25 g, добив: 72%). След това 1,86 g от тази база се смесват с 0,343 g оксалова киселина, разтворена в метанол. Получената смес се изпарява и се прибавя диетилов етер. Разбърква се в продължение на няколко часа, филтрира се и се промива с диетилов етер. След това се оставя да изкристализира. По този начин се получават 2,11 g оксалат на желаното съединение.
Добив: 96%.
P.F.. 85-87°С
Спектър NMR. отговаря ш ПРИМЕР 26
3-{[(2-бутил-3-{4-[3-(неопентиламино)пропокси1бензоил1-1-бензофуран-5ил)каобонил1амино) пропаноат метилов
А. 2-Бутил-3-{4-13-[(Х-неопентил-Ь[-трет-бутоксикарбонил)амино1пропокси1бензоил}-! -бензофуран-5-карбоксилат метилов
Към 100 ml хлорофоорм се прибавят 8,57 g (18 mmol) 2-бутил-3-[4-[3(неопентиламино)пропокси]бензоил]-5-метоксикарбонил-бензофуран и 4,29 g (1,1 еквивалента) анхидрид на трет-бутоксикарбоксилна киселина. Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 3 h и после се изпарява.
По този начин се получава желаното съединение като суров продукт.
Б. 2-бутил-3-{4-[3-ШЧ-неопентил-?4-трет-бутоксикарбонил)амино1пропокси1бензоил}-! -бензофуран-5-карбоксилна киселина
В 200 ml диоксан, съдържащ 40 ml метанол и 40 ml вода се разтваря суровият продукт, получен в предишния етап. Прибавят се 1,45 g (около 2 еквивалента) натриев хидроксид и после сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 48 h. После разтворителят се изпарява, остатъкът се извлича с вода и се подкиселява с разтвор на кисел калиев сулфат. Екстрахира се с етил ацетат и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
♦ ♦ ·· • · · · ·· *···»·· .
• · · « ··«« • ·»·« · · · · « ··· ··· · · · ·
........... ·· ·· 68 По този начин се получават 11,23 g от желаното съединение под форма на суров продукт.
Добив: 100%
В· 3-{[(2-бутил-3-{4-(3-[ПЧ-неопентил-Н-трет-бутоксикарбонил)-амино1-пропокси]бензоил}-! -бензофуран-5-ил)карбонил]амино}пропаноат метилов
В 150 ml дихлорометан се внасят 7,48 g от продукта, получен в предишния стадий, 2 g (1,1 еквивалента) хлорхидрат на метилов 3-амино-пропаноат, 4,5 g триетиламин и 6,32 g (1,1 еквивалента) ВОР. Получената смес се разбърква в продължение на 3h при температура на околната среда и после се изпарява. Полученото се екстрахира с етил ацетат и се промива с вода, разтвор на калиев хидроген сулфат, вода, разтвор на натриев карбонат, вода и на края наситен разтвор на натриев хлорид. После се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/етил ацетат 85/15).
По този начин се получават 6,2 g желаното съединение като суров продукт.
Общ добив от трите етапа: 79,5%
Г. Метилов_____3-{ Г(2-бутил-3-{4-ГЗ-(неопентиламино)пропокси1-бензоил }-1 бензофуран-5-ил)карбонил1амино1пропаноат
В 50 ml дихлорометан се разтварят 6,15 g от продукта, получен в предишния етап. Сместа се охлажда чрез баня лед/вода и се прибавят 50 ml трифлуоро-оцетна киселина. Получената смес се разбърква при температура на околната среда в продължение на lh, изпарява се и се извлича с диетилов етер. После отново се изпарява двукратно. Пречиства се чрез хроматография върху силика (елуент. дихлорометан/метанол/амоняк 100/5/0,2).
По този начин се получават 4,5 g от желаното съединение.
Добив: 78%
ПРИМЕР 27
Оксалат на метилов 2-П(2-бутил-3-{4-ГЗ-(дибутиламино)пропокси1бензоил)-1бензофуран-5-ил)карбонил1амино}бензоат
Разтварят се 6,28 g (0,012 mol) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]-бензоил]1-бензофуран-5-карбоксилна киселина в 150 ml хлороформ. После се прибавят 6 ml •-«MlM • ···· · · · · ·· · · · · • · · · · · · ·· · • · ·· ···· • ···· ···· · ··· ··· · · · · ··· ·· ·· ···· · · ·· тионил хлорид и се кипи на обратен хладник в продължение на 3 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се извлича трикратно с диетилов етер. После така образуваният суров ацил хлорид се прибавя към 130 ml дихлорометан и се добавят 9 g (0.06 mol) 2-метоксикарбониланилин. Реакционната смес се поддържа при температура на околната среда в продължение на 12 h и после се изпарява. Остатъкът се екстрахира с етил ацетат и се промива с разреден разтвор на калиев карбонат, вода, и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол 96/4), което води до получаване на 5,26 g от желаното вещество под форма на свободна база (добив: 68%). После 2 g (3.1 mmol) от така получената свободна база се разтварят в 15 ml абсолютен алкохол и 0,281 g (3,1 mmol) оксалова киселина в 10 ml абсолютен етанол. Получените два разтвора се смесват и се изпаряват. Остатъкът се извлича с диетилов етер и се оставя да кристализира. Образуваната утайка се филтрира и се суши.
По този начин се получават 1,9 g от желаното съединение.
Добив: 84%. P.F.: 89°С.
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 28
Хлорхидрат на 2-{[(2-бутил-3-{4-13-(дибутиламино)пропокси]бензоат}-1бензофуран-5-ил)карбонил]амино) бензоена киселина
Разтварят се 3,26 g (5,1 mmol) оксалат на 2-{[(2-бутил-3-{4-[3-(дибутиламино) пропокси]бензоил}-1-бензофуран-5-ил)карбонил]амино}-бензоат метилов в 20 ml диоксан.
Прибавят се 0,407 g (10 mmol) натриев хидроксид в 4 ml вода, съдържаща 4 ml метанол. После реакционната смес се оставя при температура на околната среда за 4h, и после се филтрира. Екстрахира се с етил ацетат, после се промива с вода, 1N разтвор на хлороводородна киселина, вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/метанол 96/4).
По този начин се получават 2,06 g от желаното вещество.
Добив: 61%.
P.F.: 109°С
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 29
Оксалат на 2-бутил-3-(4-13-Гс15-3,5-диетилпиперидинил]пропокси}бензил)-1 бензофуран-5-карбоксилат изопропилов
Внасят се 3,19 g (4,89 mmol) изопропилов 2-бутил-3-(4-{3-[сгз-3,5-диетилпиперидинил]-пропокси}бензоил)-1-бензофуран-5-карабоксилат в 50 ml изопропанол, след това последователно се прибавя 1 лъжица 10%-ов въглерод/ паладий и няколко капки концентрирана хлороводородна киселина. После се хидрогенира при нормално налягане в продължение на 48h при 45°С. Суши се върху активен въглен, промива се с изопропанол, филтрира се и се концентрира. След това се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/ метанол), при което се получават 1,533 g (добив: 49,1%) от желаното съединение под форма на свободна база.
После се разтварят 1,32 g (2.41 mmol) от така получената свободна база в минимално количество етанол, за да се осигури разтварянето, и се прибавят 0,217 g (2,41 mmol) оксалова киселина. Концентрира се, извлича се с диетилов етер, и се суши. После се пречиства чрез кристализация.
По този начин се получават 1,203 g от желаното съединение.
Добив: 78,3%, P.F.: 148-149°С
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 30
Хлорхидрат на метилов 2-бутил-З-[4-(cis-3,5-диметил-1-пиперидинил)-пропокси]бензоил]-1 -бендофуран-4-карбоксилат
А. Метилов 2-хидрокси-З -метокси-бензоат
Внасят се 25,5 g (0,152 mol) 2-хидрокси-З-метокси-бензоена киселина в 250 ml метанол, съдържащ 1 ml сярна киселина. Получената смес се кипи на обратен хладник в продължение на 4 дни, концентрира се до сухо, после се екстрахира с • · · · • · • · • · · · ··· · · · ···· ··· ·· ·· ···· ·· ·· _ етил ацетат. След това се промива с вода, 10%-ов разтвор на натриев карбонат, вода и разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 25,2 g от желаното съединение.
Добив: 91,2%
P.F.: 68-69°С
Б. Метилов 2-трифлуорометансулФонилокси-3-метокси-бензоат
Към 200 ml дихлорометан се прибавят 25 g (0,137 mol) от съединението, получено в предишния стадий и се прибавят 11,93 g (0,151 mol) пиридин. После се прибавя смес от 42,6 g (0,151 mol) трифлуорооцетен анхидрид в 200 ml дихлорометан при температура от 0°С до 5°С. След това се разбърква при температура на околната среда в продължение на 3h, концентрира се до сухо и се екстрахира с диетилов етер. W После се промива с вода, разредена хлороводородна киселина, вода, разреден разтвор на натриев бикарбонат, вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/хептан 5/5).
По този начин се получават 19,36 g от желаното съединение.
Добив: 54,9%
В. Метилов 2-( 1 -хексинил)-3-метокси-бензоат
Прибавят се 19,26 g (74,9 mmol) от полученото в предишния етап съединение към 200 ml N,N-диметилформамид, после се прибавят 12,3 g (16,85 ml; 149,7 mmol), 37,94 g (52,2 ml; 375 mmol) триетиламин и 2,62 g (3,74 mmol) ди-хлоро-бис(трифенилфосфин)палади.й. Загрява се до 90°С в продължение на 3h, после се ς разрежда с вода и се екстрахира с диетилов етер. След това се промива с разредена хлороводородна киселина, вода и разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/хептан 5/5, после дихлорометан).
Така се получават 6,1 g от желаното съединение. Добив: 33,1%
Г. Метилов 2-бутил-1 -бензофуран-4-карбоксилат
Прибавят се 5,45 g (22,1 mmol) от полученото в предишния етап съединение в 100 ml дихлорометан. После се прибавят 44,5 ml моларен разтвор на бромен трибромид в дихлорометан при температура около -5°С. Реакционната смес се разбърква при ··· «·· ···· ··· ·· ·· ···· ·· ·· __ температура на околната среда в продължение на 4h, после внимателно се добавя вода, като се поддържа темппературата по-висока от ЗО°С. След това се екстрахира с дихлорометан и се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан).
По този начин се получават 2 g от желаното съединение.
Добив: 39%
Д) Метилов 2-бутил-3-Г4-(3-бромопропокси)бензоил1-1-бензофуран-4-карбоксилат
Смесват се 4 g (17,2 mmol) от полученото в предишния етап съединение с 50 ml дихлороетан и се прибавят 7,2 g (25,8 mmol) 4-(3-бромопропокси)-бензоил хлорид. После се прибавят 3,44 ml (25,8 mmol) калаен тетрахлорид при температура 15°С до 20°С. Сместа се разбърква в продължение на 18h и се разрежда с дихлорометан. w Промива се с вода и воден разтвор на натриев хлорид, концентрира се и полученото се извлича с етил ацетат.
После се промива многократно с разреден воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и после с разтвор на натриев хлорид. Суши се и се концентрира. След това се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан).
По този начин се получават 5,66 g от желаното съединение.
Добив: 69,5%
Е) Хлорхидратна метилов 2-бутил-3-Г4-(с18-3,5-диметил-1 -пиперидинил)пропокси]бензоил1-1 -бензофуран-4-карбоксилат
Смесват се 2,8 g (5,9 mmol) от съединението, получено в предишния етап, и 100 ml ( ацетонитрил, и после се прибавят 0,979 g (1,1 еквивалент) хлорхидрат на cis-3,5диетилпиперидин, 0,899 g (1 еквивалент) натриев йодид и 2,46 g (3 еквивалента) калиев карбонат. Реакционната смес се кипи на обратен хладник в продължение на 2 h, после се разрежда с етил ацетат. Промива се с вода, разтвор на натриев хлорид, после се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: дихлорометан/ метанол/амоняк 98/2/0,1), при което се получават 2,137 g (добив: 71,6%) от желаното съединение като свободна база. След това 2,117 g от тази база се разтварят в минимално количество диетилов етер, после се прибавя необходимото ···« • · · ·
количество диетилов етер, съдържащ хлороводород, за да предизвика пълното утаяване на хлорхидратната сол. Образуваният хлорхидрат се филтрира и суши. По този начин се получават 2,078 g от желаното съединение.
Добив: 91,56%
P.F.: 135-136°С
Спектър NMR: отговаря
Като се използва същата процедура, описана по-горе се получава оксалат на метилов 2-бутил-3-[4-(3-( 1 -пиперидинил)пропокси]бензоил]-1 -бензофуран-4кабоксилат (Пример 31).
P.F.: 160°С
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 32
Хлорхидрат на 3-(5-циано-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]бензоил]-1 -бензофуран2-ил)пропанова киселина
Смес от 3,55 g метилов 3-(5-циано-3-[4-[3-(дибутиламино)пропокси]-бензоил]-1бензофуран и 4,08 g (1 еквивалент) калаен трибутил оксид се загрява до 100°С в продължение на 2,5 h. После сместа се разрежда с вода, екстрахира се с етил ацетат и се концентрира, при което се получават 3,17 g (добив: 91,5%) от желаното съединение под форма на свободна база.
После 3,1 g от тази база се раазтварят в етил ацетат, добавя се разтвор на хлороводород в диетилов етер до pH леко кисело и се оставя да изкристализира в етил ацетат. Филтрира се, промива се с етил ацетат и се суши под вакуум.
По този начин се получават 2,35 g or желаното съединение.
Добив: 70,5%
P.F.. 165-168°С (етил ацетат)
Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 154
Оксалат на (2-бугил-З -(2-[4-(2-дибутиламино-етокси)-фенил]-[ 1,3]-диоксолан-2ил)-бензофуран-5-ил)-метанол • · · · · ···· · • · · ··· ···· ............... 74
A. 3-(2-[4-(2-бромо-етокси)фенил]-[1,3]-диоксолан-2-ил)-2-бутил-бензофуран-5карбо»ксилат метилов
Смес от 10,0 g (0,022 mol) 3-[4-(2-бромо-етокси)-бензоил]-2-бутил-бензофуран-5карбоксилат метилов, 3,39 g (0,055 mol) етиленгликол, 890 mg пара-толуенсулфонова киселина (ApTs) и 100 ml бензен се кипят на обратен хладник в продължение на 3 h, като непрекъснато се отделя образуваната вода с помощта на апаратура на Dean- Stark. После се изпарява до сухо и остатъкът се хроматографира върху колона силикагел като за елуент се използва дихлорометан (DCM), и после смес от дихлорометан/етил ацетат 99/1). Така се изолират 5 g от желаното съединение в чист вид.
Б. (3-(2-Г4-(2-бромо-етокси)-фенил]-Г1,3]-диоксолан-2-ил)-2-бутил-бензофуран-5ил)-метанол
Разтварят се 4,87 g (0.097 mol) от полученото в етап А съединение в 20 ml безводен тетрахидрофуран (THF) под атмосфера от аргон и се охлажда до -70°С. При тази температура се прибавят 32 ml толуенов разтвор на диизобутил алуминев хидрид (DIBAL). След края на прибавянето се разбърква още за lh при -70°С. После при същата температура се прибавя 1 ml етанол, и когато спре отделянето на газове се добавя вода. Сместа се филтрира върху целит. Гелът и целита се промиват три пъти с етил ацетат. Органичната фаза се отдекантира и водната фаза се екстрахира отново с етил ацетат. Обединените органични слоеве се промиват с вода и воден разтвор на NaCl. Суши се върху Na2SO4. Пречиства се чрез хроматография върху силика (елуент: DMC/етил ацетат 92/8).
По този начин са получава общо 3,25 g от желаното съединение.
B. (2-бутил-3-(2-[4-(2-дибутиламино-етокси)-фенил1-Г 1.3 ]-диоксолан-2-ил)бе нзофуран-5 -ил 1-метано л
Смесват се 3,25 g от полученото в предишния етап съединение, 2,64 g дибутиламин, 1,02 g натриев йодид, 2,83 g калиев карбонат и 50 ml ацетонитрил, които се загряват при кипене на обратен хладник в за 3 h. Сместа се изпарява до сухо, остатъкът се извлича с етил ацетат и се промива с вода, и воден разтвор на • * · ·
4 4 4 4 4 • · ·· 4 4 44 • 4 4 4 4 · · 4 ·4 • 4 · 4 4 4 4 4 44 · 4 ·4 ·· 44 4 4·· ··
NaCI. Суши се над Na2SO4. Пречиства се чрез хроматография върху силиха (елуент: DCM/метанол 95/5).
По този начин се получават 1,84 g от желаното съединение.
Г. Оксалат на 2-бутил-3-(2-(4-(2-дибутиламино-етокси)-фенил1-(1,3]-диоксолан-2ил)-бе нзофуран-5 -ил )-метано л
Смесват се 1,84 g от полученото съединение в предишния етап В, и 313 mg оксалова киселина в 20 ml метанол. Сместа се изпарява, излива се в етер и получената утайка се филтрира. Суши се под вакуум. По този начин се получават 1,7 g от желаното съединение.
Спектър NMR: отговаря; виж по-горе.
ПРИМЕР 155
W Оксалат на 2-бутил-З-(4-(3-дибутиламино-2-хидрокси-пропокси)-бензоил1бензофуран-5-карбоксилат изопропилов
А.2-бутил-3-(4-оксиранилметокси-бензоил)-бензофуран-5-каарбоксилат изопропилов
Смес от 3,15 g изопропилов 2-бутил-3-(4-хидрокси-бензоил)-бензофуран-5карбоксилат, 25 ml изопропанол, 15 ml епибромхидрин и 365 mg (1,1 еквивалента) NaOH се кипи на обратен хладник в продължение на lh. Разтворителят се изпарява, остатъкът се извлича с вода и се екстрахира трикратно с етил ацетат. Промива се с вода и после с наситен разтвор ан NaCI. Суши се над Na2SO4 и се концентрира. Пречиства се чрез хроматография върху силика (елуент: етил ацетат/дихлорометан ).
По този начин се получават 3,15 g от желаното съединение. Б.2-бутил-3-(4-(3-дибутиламино-2-хидрокси-пропокси)-бензоил]-бензофуран-5карбоксилат изопропилов
Смесват се 3,15 g от съединението, получено в етап А, 3,15 g дибутиламин и 20 ml ацетонитрил и се кипи на обратен хладник в продължение на 16 h. Разтворителят се изпарява и се пречиства чрез хроматография върху силика (елуент: етил ацетат/дихлорометан, после метанол/дихлорометан).
По този начин се получават 3,6 g от желаното съединение.
• · ·· · · · · • ···· ···· · ··· · · · ····
............... 76 В. Оксалат на 2-бутил-3-[4-(3-дибутиламино-2-хидрокси-пропокси)-бензоил]бензофуран-5-карбоксилат изопропилов
Смесват се 3,6 g от съединението, получено в предишния етап Б, и 585 mg оксалова киселина в метанол. После разтворителят се изпарява. След тритуриране в етер се филтрира полученият прахов продукт. Суши се под вакуум. По този начин се получават 2,1 g от желаното съединение.
P.F.: 87-88°С. Спектър NMR: отговаря
ПРИМЕР 158
Хлорхидрат на 2-бутил-3-Г4-(3-пиперидин-1 -ил-пропокси)-бензоил1-бензофуран-5карбоксилат на 2-пиперидин-1-ил-етил
А. 2-бутил-3-Г4-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-бензоил]-бензофуран-5-карбоксилат на 2-пиперидин-1 -ил-етил
Разтварят се 7,5 g (0,016 mol) 2-бутил-3-[4-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-бензоил]бензофуран-5-карбоксилна киселина в 50 ml СНС13. Прибавят се 15 ml SOC12 . Получената смес се кипи на обратен хладник в продължение на 3h. След това се изпарява и се извлича трикратно с етер. Отново се разтваря в 50 ml DCM. Прибавят се 2,34 ml 2 -(N-пиперидил)-! -етанол (2,27 g; 0,0176 mol) и се раздбърква в продължение на 24h при температура на околната среда. Изпарява се и остатъкът се извлича с етил ацетат и се промива с вода, разтвор на NaOH, вода и разатвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография върху силика (елуент: ОСМ/метанол/ХН40Н 92/8/0,5)
По този начин се получават 2,32 g от желаното съединение.
Добив: 25%
Б. Хлорхидрат на 2-бутил-3-[4-(3-пиперидини(1-ил-пропокси)-бензоил1бензофуран-5-карбоксилат на 2-пиперидин-1 -ил-етил
Разтварят се 2,3 g (0,0004 mol) от съединението, получено в предишния етап А, в смес от етер и етил ацетат. Прибавя се разтвор на хлороводородна киселина, разтворена в етер. После се изпарява, извлича се с етер и се филтрира.
По този начин се получават 2,02 g от желаното съединение.
Добив; 7 8% ···· · · ·· « · · ·· • · · · · ···· · • · · · · · · · · « • ·· · · ·· ···· ·· ··
Като се използват описаните по-горе примери, получават се съединенията, представени в следващите таблици. За всяко от тези съединения спектрите NMR ве показват съответстващите стойности за описаните структури.
R—XX--jT— CO-----—<CH2)ff—Am'
---C4H9-«
R Am’ n’ характеристика пример
H2C——O — CO — -N(C4H9)2 3 оксалат 33
H5C2-O-CO- <^CH3 CH3 2 Хлорхидрат P.F.:133°C 34
H5C2-O-CO- — СНз 3 Хлорхидрат P.F.:164°C 35
Ά -N(C4H9)2 3 оксалат 36
h5c2-nh-co- -N(C4H9)2 3 оксалат 37
neo-HuC5-O-CO- -N(C4H9)2 3 оксалат P.F.:85°C 38
СУЛ -N(C4H9)2 3 оксалат P.F.:99°C 39
i-H9C4-O-CO- -N(C4H9)2 3 оксалат P.F.:98°C 40
« ♦ · • ··· ···· • · · * · · ·· ··
(i-H7C3)2-CH-CO- СНз А ^СН3 3 Оксалат P.F.:105°C 41
t-H9C4-CO2- снз А СНз 3 Оксалат P.F.:166°C 42
A. A СНз А ^--СНз 3 Оксалат (твърд бял аморфен) 43
п-Н7С3-СО2- -N(C4H9)2 3 Оксалат (твърд аморфен) 44
СНз (CH3)2N-CH2-C-O-CO- СНз -n(c4h9)2 3 Оксалат (твърд аморфен 45
(CH3)2N-(CH2)2-NH-CO- -N(C4H9)2 3 оксалат 46
Н5С2-СО2- Ό 3 Хлорхидрат P.F.:161-163°C 47
Н5С2-СО2- 2 Хлорхидрат P.F.:147-153°C 48
(CH3)2N-(CH2)2-CO2- снз A ^^СНз 3 Диоксалат (твърд) 49
Дихлорхидрат
• ···· • · · · f
'-J • · · · · • · · · · • · * · · ·
(CH3)2N-(CH2)2-CO2 'Ό 3 (твърдо вещество) 50
CH3O2C-(CH2)2-NH-CO- -N(C4H9)2 3 Оксалат (твърд аморфен) 51
HOCH2- 2 Оксалат (твърд аморфен) 52
HOCH2- Ό 3 Хлорхидрат Р.Е:173-175°С 53
NH-- -N(C4H9)2 3 Оксалат Р.Е:80°С 54
-N(C4H9)2 3 БазаР.Е:130°С 55
-N(C4H9)2 3 Хлорхидрат РЕ:142°С 56
H5C2O2C-O-CH-CO2- 1 СНз -N(C4H9)2 3 Оксалат Р.Е:86°С 57
ο нА -N(C4H9)2 3 Твърдо вещество P.F. :89-91° 150
···· • · · · ·· · ·»·· · · · • · · · · · · · • ···· · · · · · • · · ··· · · · ·
Н5С2СО2- Анз 2 Хлорхидрат (твърдо вещество) P.F..133-134°C 156
о (А ,0 3 Хлорхидрат (твърдо вещество) 158
НООС- о Ν—' / 3 Хлорхидрат аморфен 162
H3CO2C-Аф| п— co----θ—O-(CH2»-Ani
ЧА(ф--С4Н9-“
Am’ п’ характеристики примери
-N(C4H9-n)2 2 Оксалат P.F.:88°C 58
/ОН хо- 2 Оксалат; P.F.: 124°С 59
гл ---N N--СНз \__/ 3 База P.F..66-68°C 60
• · · · • · · · • · <* · · ·· ··»···· · • « · · ···· • · · · · · · · · · • · · ··· · · · · ··* · * · · · ♦ · · · · · ·
/·> ХСНз 2 Хлорхидрат P.F.;153° 61
Ό 2 хлорхидрат P.F.:122°C 62
'0 3 Хлорхидрат P.F.: 147°С 63
-N(C2H5)2 2 Хлорхидрат, P.F.rl 12°С 64
-N(C2H5)2 3 Хлорхидрат; P.F.: 105°C 65
~<D 2 Оксалат; P.F.: 185°С 66
-<D 3 Оксалат; P.F. 142°С 67
-<Σ> 3 Оксалат; P.F.: 155°С 68
3 Оксалат (аморфен прах) 69
—\ OCH3 3 Оксалат P.F..116°C 70
/~л / \_y V 2 БазаР.Е: 124°С 71
ш»>·
• · ··· • · • · • • · · ·
·· · • • • · • ♦ «
• · • • • • 9 •
• · · • • • • · * •
• · · • 9 • • · • ·
• · · * 9 • 4 ·« · · • « • «
и.„, ОСНз 3 Оксалат РЕ: 158° 72
снз V ^-СН3 3 Хлорхидрат; Р.Е: 135°С 73
снз X ^^СНЗ 2 Хлорхидрат; Р.Е:161°С 74
γ-у- ^Аснз 2 Хлорхидрат; Р.Е:133°С 75
^СНз 3 Оксалат (аморфен прах) 76
V снз 3 Хлорхидрат; P.F.: 141°С 77
~xD 3 Оксалат (твърдо вещество) 78
'ΧΗΝχΧΧχ/ 6αίχ 3 оксалат РЕ: 150-152°С 79
···· • · · · ·· ·· · β ♦ · · · · · · « · · · * · · · • ···· · · · · · «·· · · · ···· ··· ·· ·· ·«·» ·« ··
/— СНз ~'A 3 Оксалат (твърдо вещество) 80
o 2 Хлорхидрат; P.F.108-110°С 81
A 2 Хлорхидрат (твърдо вещество) P.F..153- 156°С 157
a 3 Хлорхидрат (твърдо вещество) P.F.: 131-133°С 159
fj
Am'
Ат’ η ‘ характеристики пример
С4Н9—η 1 - Ν—(СН2)4-С/Н2ОН 3 Оксалат (твърд аморфен) 82
-NHC4H9-11 3 Хлорхидрат P.F.: 176°С 83
• · · · • · • < ·«·· • · · · * • · · ·
СНз V CH3 2 Оксалат P.F.:148°C 84
/—< ^снз X СНЗ 3 Оксалат; P.F.: 161°С 85
<p4H9 “Π —N —(СН2)3--СО2СН3 3 Оксалат (твърд аморфен) 86
i-H7C3 ~~Ο2<·—--Π--CO----C__V-O—(СН2)П' —Am1
Ат’ п’ характеристики пример
-N(C4H9-n)2 3 Оксалат P.F.:94°C 87
^нз |^\оснз ОСНз 3 Оксалат; P.F.:85°C 88
-NH V^/^-ОСНз ОСНз 3 Хлорхидрат (аморфно вещество) 89
/ \ ^-снз —N N--ч 1 \---f -СНз 3 Трихлорхидрат P.F.:242° 90
4Ά3 3 Оксалат P.F.:163°C 91
--NH 3 Хлорхидрат (аморфно вещество) 92
<хЛ\Оси;; / 3 Хлорхидрат (аморфно твърдо вещество) 93
^Nh'X^Xs^z' '''Xp^'X бснз 3 Хлорхидрат P.F.: 116°С 94
>чз ο 2 Оксалат P.F.: 71 °C (аморфен прах) 95
ΛΑ --N 0 \_/ 3 База P.F. 94°С 96
снз ^^СНз 5 Оксалат P.F.: 120°С 97
лсщ 4 Оксалат P.F.: 121°С 98
Р Л 3 Хлорхидрат P.F.: 129°С 99
-ο —°H 3 Оксалат аморфно вещество) (бяло 100
0 3 Хлорхидрат РЕ: 158°С 101
-NH-CWn 2 Оксалат РЕ.:188°С 102
-NH-C^-n 3 Оксалат 170°С РЕ. 103
-N(C4H9-n)2 2 Оксалат аморфно вещество) (бяло 104
-<D 2 Оксалат РЕ 86°С 105
-<D 2 Хлорхидрат РЕ: 89°С 106
-<D 3 Хлорхидрат 179°С РЕ. 107
-<D 3 Оксалат РЕ: 150°С 108
2 Хлорхидрат Р. Е: 156°С 109
X cfh
• · · · • · • · • « • · • · • · ·
• ·· • · · • · ·« • · ·· • · · ·
снз Y — СНз 3 Оксалат РЕ: 127°С 110
сн3 СНз 3 Хлорхидрат Р Е: 86° 111
СНз 3 Хлорхидрат РЕ.. 161°С 112
А СНз 3 Хлорхидрат РЕ 172°С 113
^Гу\сн, Аснз 3 Хлорхидрат РЕ: 146°С 114
СНЗ 3 Хлорхидрат РЕ. 154°С 115
^САс 5 \сн3 3 Хлорхидрат Р.Е: 117°С 116
XNXb <ДА/ОД о 3 Хлорхидрат Твърдо вещество 117
• · · a a · • a a a
Am’
Am’ n’ xa рактеристики пример
3 База (аморфно твърдо вещество) 118
дснз 3 База P.F.: 108°С 119
<γΟΗ ЧУ\- 2 База P.F. . 80°С 120
Г~\ У=^ — N N--< 2 База(бяло аморфно вещество) 121
Г-А ^снз X ^СНз 2 База(бяло аморфно вещество) 122
• ♦ • · « ·
СНЗ V ‘СНз 3 База (бяло аморфно вещество) 123
-<D 2 Хлорхидрат (твърдо вещество) 124
—/—СНз 3 База Р.Е: 95°С 125
о / 2 База(бяло аморфно вещество) 126
Ό 3 База (твърдо аморфно вещество 127
-N(C2H5)2 2 База РЕ.: 73°С 128
./СНЗ л/~Лу х^^х-сн 3 Трихлорохидрат Р.Е:>200°С (разпадане) 129
X) ОСНЗ 3 Хлорохидрат Р.Е: 156° 130
4 С2^^снз СНз 3 База (аморфен прах) 131
γΡ. 3 Хлорхидрат Р.Е: 106°С 132
/СНЗ <ί ХСНз 3 Хлорхидрат P.F.: 116°С 133
/ \ --N О \__У 3 База P.F.: 85°С 134
СНз у СНз 5 База P.F.: 167°С 135
уУУ о 2 Хлорхидрат P.F.. 173°С 136
сн3 У СНз 4 База P.F.: 100°С 137
-А 3 Хлорхидрат (твърдо вещество) 138
-<3) 3 Хлорхидрат P.F.: 191°С 139
Α~θ о 3 Хлорхидрат (аморфен прах) 140
-<D 2 Хлорхидрат (твърдо вещество) 141
-N(C4H9)2 2 База (твърдо аморфно вещество) 142
-N(C4H9)2 3 Хлорхидрат (аморфен прах) 143
CH3 1 -Nil— C— C3H7 1 СНз 3 Хлорхидрат (аморфен прах) 144
-N(C2H5)2 3 БазаР.Е:83° 145
-Ό 2 Хлорхидрат РЕ: 188-190°С 146
-NH-C5H9-neo 3 База РЕ: 188°С 147
T 7 2 База (твърдо аморфно вещество) 148
···· * *
Аналогично се получават съединенията, представени в таблицата по-долу
съединение характеристики пример
Оксалат твърдо вещество P.F.: 130° 152
Масло 153
Оксалат, кристали Спектър NMR-както по-горе 154
ОН Оксалат (прах) P.F.: 87-88°С 155
—G—° /° \) ° Хлорхидрат,твърдо вещество P.F.:140-142°C 160
/=х%-0-°\/\jO θ X) Хлорхидрат, твърдо вещество, P.F.: 141-143°С 161
ПРИМЕР 149
Съгласно известните фармацевтични методи се получават капсули, които съдържат следните компоненти.
Компонент
Съединение от изобретението
Нишесте
Силиций колоидален
Mg
100,0
99,5
0,5
Спектри NMR 1Н при 200 MHz
ПРИМЕР 153
Разтворител: DMSO δ (ppm): 66.9-8.2 (масивен, 7Н); 4.85 ( единичен широк, 1Н); 3.7-4.3 (масивен, 6Н);
2.2-3 0 (масивен, 8Н); 0.6-1.8 (масивен, 21Н)
ПРИМЕР 154
Разтворител: DMSO δ (ppm): 6.9-8 2 (масивен, 7Н); 4.45 (единичен широк, 1Н); 3,7-4.3 (масивен, 6Н); 3.2-3.5 (масивен, 2Н), 2.95 (двоен широк, 4Н); 2.80 (триплет, 2Н); 0.7-3.3 (масивен, 21Н)
ПРИМЕР 158
Разтворител: DMSO
ч.- δ (ppm): 6.9-8.2 (масивен, 7Н); 2.6-4.8 (масивен, 16Н); 0 9-2.3 (масивен, 18Н); 0.78 (триплет, ЗН)
ПРИМЕР 162
Разтворител: DMSO δ (ppm): 6 9-8.2 (масивен, 7Н); 3.0-4.4 (масивен, 8Н); 2.80 (триплет, 2Н); 1.0-2.3 (масивен, 10Н); 0.78 (триплет, ЗН).

Claims (41)

  1. ПРЕТЕНЦИИ
    X Производни на бензофуран или бензотиофен с обща формула:
    както и техните фармацевтично приемливи соли, в която:
    О _ — Н_
    А представлява -О-, -S- или NH С
    В представлява линейна или разклонена алкиленова група с С1-С5, която евентуално е субституирана с една хидроксилна група,
    Т представлява водород или С1-С4 алкилов радикал.
    R представлява:
    - цианова или хидроксиметилна група
    - оксимна група с формула: R4-O-N=CH-, в която R4 представлява алкилна група с
    СГС4,
    -карбоксилна група с обща формула :
    II с or5 (а) в която R5 представлява водород или атом на алкален метал, алкилна група с СрСю, която е с права или разклонена верига, циклоалкилна група с Сз-Сб, където R5 представлява група със следната обща формула:
    (а-1) в която г е от 1 до 4
    -карбоксилна група с обща формула i?
    С---OR'5 (b) • · · · в която R'5 представлява пиперидинилова група, евентуално N-субституирана с алкилова група Ci-C4 или с една от групите с обща формула:
    N--Rs или
    R9—О —С — ORs(с) (d) в която Rg и R7, когато са еднакви или различни, представляват С1-С4 алкилова група, Re представлява СГС6 алкиленова група с права или разклонена верига и R9 представлява водород, атом на алкален метал или С1-С4 алкилова група, -аминокарбонилова група с формула
    ---С --NH—R10 (е) в която Rio представлява водород, алкидна група с С1-С4 , хидроксилна или амино група, група като посочената по-горе с формула (с) или една от следващите групи:
    или
    R12 - R11 ф (g) в която Ri 1 представлява група с формула (а) и Rj2 представлява алкиленов радикал сСгС6,
    - група с формула:
    О
    II
    С--N ^К13 ^R14 (h) в която R13 и R14,когато са еднакви или различни, представляват алкилов радикал с
    С1-С4, или хидроксиалкилна група с С1-С4.
    -една от групите с посочените по-долу формули:
    (i) или • · · · • · • · · · или
    Ri представлява алкилна група с СгСб, циклоалкил с СрСб, фенил, бензил или група с формула: -(CH2)p-Rn (m) в която Rn има същите значения,както преди това, и р е число от 1 до 4.
    Ат представлява азотна група с формула:
    (СН2)п ZR16 /R2— / \ Г Ίί^ 1 -N ; или N\ /N или — N Λ AR17 \r3_..J 4R18 (Ami) (Ап12) (Атз)
    в която: R2 представлява водород, алкилна група с Cj-Сб с права или разклонена верига, субституирана с хидроксилна група, или с групата означена като (т), или циклоалкилна група с С3-С6 или с бензилна група,
    R3 представлява алкилна група с Cj-Сб с права или разклонена верига, евентуално субституирана с хидроксилна група, с циклоалкилна група с С3-Сб, или с групата (т), или с бензилна група или фенилна група с формула:
    (О)т
    R17 (п)
    R16, Rn и R18, могат да са еднакви или различни и да представляват водород, хидроксилна група, нитро, амино, алкокси СГС4 или алкилсулфонамидо с Ci-C4, Ri9 представлява водород, алкилна група СгС5, дифениламино, моно-, ди- или триметилфенил, или моно-, ди- или триметоксифенил, групата (а), групата (б) или групата (с), тип представляват всяко 0 или 1, • · • · • · · ·
    R2 и R3 взети заедно представляват алкиленова група с С3-Сю, с права или разклонена верига, евентуално субституирана с хидроксилна група, с групата (а) или с групата (с) и евентуално свързани чрез -0-,
    W, W' и Z са избрани така, че:
    -когато W и W’ са еднакви представляват СН, Z представлява -0-, или -S- когато W е СН и W’ представлява C-R2o, a Z представлява -CH=C-R2i,
    R20 и R2i могат да са еднакви или различни и представляват водород, халогенен атом, например флуор, хлор или бром, алкилов радикал с С|-С4 като метил, или алкокси радикал с С1-С4 като метокси,
    X представлява -О- или -S-,
    Y представлява радикал -С0-, -СН2-, или радикал с формула
    OR22
    I
    -----СН---- (73) в която R22 е водород, алкилов радикал с С1-С4, или ацил с формула:
    О
    - С — R23 <74) в която R23 представлява алкилов радикал с С1-С4, или У е радикал с формула: при условие, че единството образувано от групите R, Rj и Ат съдържа 0, 1 или 2 групи с формула (а), и тези производни на бензофуран или на бензотиофен са под формата на индивидуални изомери или тяхната смес, с изключение на съединението метилов
  2. (2) l W· в която R'i представлява алкилна група с СгСб, циклоалкил с С3-Сб, фенил или бензил, или група (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, Т, W, W’, X и Z имат същите значения , както в претенция 1, А' представлява OH, SH и NH2 и R' представлява циано или хидроксиметилна група, групата (к) или група с формула -CO2R5, в която R5 представлява алкиден радикал с С1-Сю или циклоалкил с С3-Сб, със съединение с обща формула:
    R24 - В - Ат' (3) в която Ат' представлява групата (Ami) и (Ат2), така както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал или още Ат' представлява група (Ат3), както е дефинирана в претенция 1, при което тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат • ·· · • · · ·
    100 на алкален метал, или също Ат' представлява групата (АтЗ), както е дефинирана в претенция 1, в която Rie и/или R17 и/или R18 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4, В има същите значения както в претенция 1, и R24 представлява:
    - или халогенен атом, алкилсулфонилокси радикал с СрС4 или арилсулфонилокси с С6-Сю, което дава възможност да се получат под формата на свободни бази желаните съединения с формула 1, в която А представлява -О- или -S-.
    - или халогенкарбонилна група, което позволява да се получат под формата на свободна желаните съединения с формула (1), в която А представлява:
    О
    II — №П ( и така получените съединения под формата на свободни бази, ако е необходимо могат да бъдат третирани с подходяща органична или неорганична киселина, за да се образува приемлива фармацевтична сол.
    2. Производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R представлява изопропокси карбонилна група.
    ·· ·· • ·
    2-фенил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензоил]-бензо[Ь]тиофен-6-карбоксилат.
  3. 3. Производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претениця 1 или 2, характеризиращи се с това, че Am представляав диетилпиперидинилна група.
  4. 4. Производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращи се с това, че У прредставлава радикалът - СО-.
  5. 5. Производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претенция от 1 до 4, характеризиращи се с това, че
    W—W представлява бензоилов радикал.
  6. 6. Производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претенции от 1 до 5, характеризириращи се с това, че
    W-W представлява 4-оксибензоилов радикал.
  7. 7. Производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претениции от 1 до 6, характеризиращи се с това, че веригата:
    А-В- Ат се намира в позиция 4.
  8. 8. Производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претенции от1 до 7, характеризиращи се с това, че Ri представлява п-бутил, В представлява пропиленова група и Ат представлява група диетилпиперидин.
  9. 9. Производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че диетилпиперидинилната група и по-точно 3,5диетилпиперидинил.
  10. 10. Производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претенции от 1 до 9, характеризиращи се с това, че фармацевтично приемливите соли са избрани из между оксалат, малеат, фумарат, метансулфонат, бензоат, аскорбат, памоат, сукцинат, хексамат, бисметиленсалицилат, етандисулфонат, ацетат, пропионат, тартарат, салицилат, цитрат, глюконат, лакатат, малат, цинамат, сол на бадемена киселина, цитраконат, аспартат, палмитат, стеарат, итаконат, гликолат, раминобензоат, глутамат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и теофилин-ацетат, както и техни соли, образувани от амино киселина като лизин или хистидин.
  11. 11. Производни на бензофуран или на бензотиофен съглаасно коя да е от предишните претенции, характеризиращи се с това, че фармацевтично приемливите соли са избрани измежду хлорхидрат, бромхидрат, сулфат, сулфамат , фосфат и нитрат.
  12. 12. Метод за получаване на производни на бензофуран или бензотиофен съгласно претенция 1, при което У представлява група -CO- Rb (Ami) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, Rje и/или Ri7 и/или Rig са различни от амино група или алкилсулфонамидо с Ci-C4, и R представлава циано или хидроксиметилна група, групата (к) или група (а), в която R5 представлява алкидна група с СрСю или циклоалкил» с С3-С6, характеризиращ се с това, че в присъствие на основен реагент реагира съединение, производно на кетон с обща формула:
  13. 13. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претенция 1, където У прееедставлява група -CO-, Rb (АтЦ и (Ат2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, Ri6 и/или R17 и/или R18 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СГС4, и R представлява циано група, групата (к), групата с формула Rj-O-N =СН-, група (а), в която R5 представлява алкилна група с Ci-Cio или циклоалкил с C3-Q, характеризиращ се с това, че реагира съединение с обща формула: в която А, В, R'i, Т, X, W, W' и Z имат същите значения, както в претенция 1, R'4 представлява алкилна група с СгСб, циклоалкилна група с Сз-Сб, фенил или бензил, или група (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал и R представлява циано група, групата (к), група R4- О- N = СН- или групата ···· • · · ·
    101
    -CO2R5, в която R5 представлява алкилна група с Cj-Сю или циклоалкил с С3-С8 и Hal означава халогенен атом, което съединение реагира със съединение с обща формула:
    Н-Аш' (5) което евентуално е под формата на сол, като Ат' представлява групата (Ami) или (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, и тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, или още Ат' представлява групата (Аш3), както е дефинирана в претениця 1, в която Rie и/или Ri7 и/или са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4, като реакцията се осъществява в присъствие на основен реагент или в излишък на амин с формула (5) под формата на база, при което се получават желаните съединение под форма на свободни бази, което позволява, ако е необходимо те да реагират с подходяща органична или неорганична киселина, за да се образуват фармацевтично приемливи соли.
  14. 14. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен според претенция 1, къдено У представлява -CO-, Rb (Ami) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, която R]6 и/или R,7 и/или Ri8 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СГС4 и R представлява циано група, групата
    R4-0-N=CH-, групата (а), в която R5 представлява алкилна група с СрСщ или циклоалкил с С3-С6, или също така групата (к), характеризиращ се с това, че се поставя да реагира съединение с обща формула: в която Т и X имат същите значения както в претенция 1, R представлява циано група, групата (к), групата R4-O-N=CH- или групата -СО2 Rs в която R5 представлява алкил с СрСю или циклоалкил с С3-Се и R'i представлява алкилна група с Ci-Сб или циклоалкилна група с С3-Се, фенил или бензил, или групата (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, реагира с халогенид с обща формула:
    ···· ·· · ·· · · · · * • · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ··
    102 в която А, В, W, W и Z имат същите значения както в претенция 1, Hal представлява халогенен атом и Ат' представлява групата (Ат!) и (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и също така Ат' представлява групата (Ат3), както е дефинирана в претенция 1, R)6 и/или Rj? и/или RJ8 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С4-С4, като реакцията се осъществява евентуално в присъствие на Люисова киселина, при което се получават желаните съединения под форма на свободни бази, които могат след това да реагират, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина, за да се образува фармацевтично приемлива сол.
  15. 15. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен според претенция 1, в която У представлява групата -CO-, R] , (Ami) и (Ат2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, Rje и/или R;7 и/или Rjs са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СГС4 и R представлява групата (j), характеризиращ се с това, че се поставя да реагира фосгенът със съединение с обща формула:
    А—В—Ат' (9) в която А, В, Т, W, W, X и Z имат същите значения както в претенция 1, R\ означава алкилна група с Cj-Сб, циклоалкил с С3-Сб, фенил или бензил, или групата (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат' представлява група (Ami) и (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и също така Ат' представлява група (Ат3) както е дефинирана в претенция 1, в която R16 и/или Ri7 и/или R] а са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СГС4, при което се получават желаните съединения под форма на хлорхидрати, които могат да • · ··
    103 се третират, ако е необходимо с базичен реагент като хидроксид на алкален метал или карбонат на алкален метал, при което могат да се получат желаните съединения под форма на свободни бази, които могат да реагират, ако е необходимо с органична или неорганична киселина, за да се образуват фармацевтично приемливи соли.
  16. 16. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Ri, (Ami) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, Rif, и/или Ri7 и/или Ri8 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СрС4 и R представлява групата (Ь), в която R4 представлява група (с) от вида първичен диамино алкил, характеризиращ се с това, че се поставя да реагира съединение с формула:
    в която А, Ат', В, R'b Т, X, W, W' и Z имат същите значения както в претенция 1, R'i означава алкилна група с Ci-Сб, циклоалкил с СгСб, фенил или бензил, или групата (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат' представлява група (Ami) или (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и също така Ат' представлява група (Ат3) както е дефинирана в претенция 1, в която Ri6 и/или RJ7 и/или RJ8 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СгС4 , и след защита на амино функцията, когато Ат' представлява групата (Ami), в която R2 е водород, и това се осъществява с алкохол с обща формула:
    N---R-8--ОН (Π)
    R?
    в която R() и R? имат същите значения, както преди това и Rs представлява алкиленова група с права верига с СрСе, като реакцията се провежда в присъствие на карбонил диимидазол и на 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, после ако е • · · · необходимо, образуваното съединение се депротектира и се получават желаните съединения под форма на свободни бази, които може да се третират, ако е необходимо с органична или неорганична киселина за да се получат фармацевтично приемливи соли.
  17. 17. Метод за получаване на производни на бензофуран или бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Ri, (Ami) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, Ri6 и/или Ri7 и/или R18 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4 и R представлява групата (Ь), в която R'5 представлява групата (с) от вида вторичен или третичен диалкиламиноалкил, характеризиращ се с това, че се поставя да реагира съединение с формула:
    I в която А, Ат', В, R'i, Т, X, W, W' и Z имат същите значения както в претенция 1, R’i означава алкилна група с СГС6, циклоалкил с С3-С6, фенил или бензил, или групата (ш), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат' представлява група (Ami) или (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и също така Ат' представлява група (Ат3) както е дефинирана в претенция 1, в която R16 и/или R]7 и/или • R18 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4, и след защита на амино функцията, когато Ат' представлява групата (Ami), в която R2 е водород, и това се осъществява с халогениращ реагент за да се получи ацил халогенид, който после се третира с алкохол с формула:
    Rf>\
    ---Rs--ОН (ц) r7 • · ··
    105 в която R(. и R? имат същите значения, както преди това и R« представлява алкиленова група с права верига с Ci-Ce, после ако е необходимо се депротектира образуваното съединение, и при това се получават желаните съединение под форма на халохидрат или под форма на свободни бази, когато съединението с формула (10) е в излишък, и полученият халохидрат ако е необходимо може да баде обработен с базичен реагент като хидроксид на алкален метал или карбонат на алкален метал, за да се получат желаните съединения под форма на свободни бази, и така образуваната свободна база, ако е необходимо може да се третира с подходяща органична или неорганична киселина, за да се получат фармацевтично приемливи соли.
  18. 18. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Ri, (Amj) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, Ri6 и/или R17 и/или Ri8 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4 и R представлява групата (а), в която R5 представлява алкидна група с Ci-Cw или циклоалкил с С3-С6, или групата (б), в която R'3 представлява пиперидинилна група, евентуално Nсубституирана с СрС4 алкилна група или в която R'5 представлава групата (d), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, характеризиращ се с това, че се поставя да реагира съединение с формула: в която А, В, Т, X, W, W' и Z имат същите значения както в претенция 1, R'i означава алкилна група с СГС6, циклоалкил с С3-С6, фенил или бензил, или групата (ш), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат' представлява група (Ami) или (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и също така Ат' представлява група (Аш3) както е дефинирана в претенция 1, в която Rt6 • · · · • · • · · · « · ·· : .· • · · z ·· ··
    106 и/или Ri? и/или Rig са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4, и след защита на амино функцията, когато Ат' представлява групата (Ami), в която R2 е водород, и това се осъществява с халогениращ реагент за да се получи ацил халогенид, който после се третира с алкохол с формула:
    R'5 -ОН (12) в която R'5 представлява алкилна група с Ci-Сю, циклоалкил с Сз-Сб или групата (б), в която R’5 представлява пиперидинилна група, евентуално N-субституирана с алкилна група с СрС4 или R’s представлява групата (d), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, после ако е необходимо образуваното съединение се депротектира, и се получават желаните съединения под форма на халохидрат или под форма на свободни бази, когато съединението с формула (10) е в излишък, полученият халохидрат може да се третира по желание с базичен реагент като хидроксид на алкален метал или карбонат на алкален метал, за да се получат желаните съединения под форма на свободни бази, като така получената свободна база може по желание да бъде обработена с подходяща органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
  19. 19. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Ri, (Ami) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, R16 и/или RJ7 и/или Ri8 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СГС4 и R представлява групата (е), в която Rio представлява групата (f), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, характеризиращ се с това, че се поставя да реагира съединение с формула: в която А, В, Т, X, W, W' и Z имат същите значения както в претенция 1, R'i означава алкилна група с Ci-C6, циклоалкил с С3-С6, фенил или бензил, или групата • •44 • · 4 ·
    107 (m), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат' представлява група (Ami) или (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и също така Ат' представлява група (Ат3) както е дефинирана в претенция 1, в която R16 и/или Rn и/или Ris са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СГС4, и след защита на амино функцията, когато
    Ат' представлява групата (Ami), в която R2 е водород, и това се осъществява с халогениращ реагент за да се получи ацил халогенид, който после се третира със съединение с формула:
    в която R5 представлява алкилен радикал с СгСю или циклоалкил с С3-Сб, после така образуваното съединение се депротектира ако е необходимо, при което се получават под форма на свободни бази желаните съединения, където Rw представлява групата (1), чиято група Ru представлява групата (а), в която Rs представлява алкидна група с С1-С4 или циклоалкил с С3-Сб, така образуваната свободна база ако е необходимо може да бъде третирана с подходяща органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
  20. 20. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Rt, (Ami) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, Ru, и/или Ri? и/или R]8 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4 и R представлява групата (е), в която Rio представлява алкидна група с С1-С4, амино група или групата (с), характеризиращ се с това, че се поставя да реагира съединение с формула:
    НООС
    R'l
    W--W
    XX ζ
    А—В—Am'
    X (10) • · ·<
    108 f*·· в която А, В, T, X, W, W' и Z имат същите значения както в претенция 1, R'i означава алкидна група с Ci-C6, циклоалкил с С3-Сб, фенил или бензил, или групата (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат' представлява група (Ami) или (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и също така Ат' представлява група (Ат3) както е дефинирана в претенция 1, в която R16 и/или Rn и/или R18 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4, и след защита на амино функцията, когато Ат' представлява групата (Ami), в която R2 е водород, и това се осъществява с халогениращ реагент за да се получи ацил халогенид, който после се третира с амин с обща формула:
    R6\
    R’10---NH2 или N---R8---™12 r7 Z (14) (15) в която Кб, R7 и Rs имат същите значения както в претенция 1, и R'1O представлява алкиден радикал с С1-С4 или амино, после ако е необходимо полученото съединение се депротектира, и се получава евентуално след третиране с основа желаното съединение с формула (1) под формата на халохидрат или под форма на свободна база, когато съединението с формула (10) е в излишък, а халохидратът може да се третира ако е необходимо с основен реактив като хидроксид на алкален метал или карбонат на алкален метал, за да се получат желаните съединения под формата на свободни бази, които по желание могат да реагират с подходяща органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
  21. 21.. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Ri, (Ami) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, Ri6 и/или К,7 и/или Rt8 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4 и R представлява групата (е), в която Rm представлява групата (g), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, характеризиращ се с това, че се поставя да реагира съединение с формула:
    • · · · в която А, В, Т, X, W, W' и Z имат същите значения както в претенция 1, R'i означава алкилна група с Ci-C6, циклоалкил с С3-С6, фенил или бензил, или групата (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат' представлява група (Апц) или (Аш2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и също така Ат' представлява група (Ат3) както е дефинирана в претенция 1, в която RJ6 и/или R17 и/или Rix са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4, и след защита на амино функцията, когато Ат' представлява групата (Ami), в която R2 е водород, и реакцията се осъществява със сол на съединение с обща формула:
    О
    II
    H2n---R12---С---OR’I I (16) в която R12 има същите значения както в претенция 1, и R'n представлява алкилов радикал с СГС4 или циклоалкил с С3-Сб, като реакцията се провежда в присъствие на акцептор на киселина, после образуваното съединение се депротектира, ако е необходимо, при което се получават под форма на свободни бази желаните съединения, в които Rio представлява група (g), чийто заместител Ru означава групата (а), в която R5 представлява алакилна група с С1-С4 или циклохексил с С3Сб, и така образуваната свободна база ако е необходимо може да се третира с подходяща органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
  22. 22. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Ri, (Ami) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, Rr, и/или R17 и/или Ri8 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4 и R представлява групата (h), характеризиращ се с това, че се поставя да реагира съединение с формула:
    * · ··
    110 w--w
    ΛΑ z
    A—B—Am’ (10) в която А, В, T, X, W, W' и Z имат същите значения както в претенция 1, R'i означава алкилна група с СгСб, циклоалкил с С3-Сб, фенил или бензил, или групата (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат' представлява група (Ami) или (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, или също така Ат' представлява група (Ат3) както е дефинирана в претенция 1, в която R]6 и/или R17 и/или R18 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с С1-С4, и след защита на амино функцията, когато Ат' представлява групата (Ami), в която
    R2 е водород, и реакцията се осъществява с халогениращ реагент, за да се получи ацил халогенид, който после се третира с амин с обща формула:
    /R13
    HN (17) в която R]3 и R14 имат същите значения, както в претенция 1, после ако е необходимо образуваното съединение се защитава, което позволява да се получи сол на желаното съединение и то се третира с подходящ базичен агент, за да се получат под формата на свободни бази желаните съединения, и така образуваните ‘а*’* свободни бази ако е необходимо могат да се третират с органична или неорганична киселина, за да се получат фармацевтично приемливи соли.
  23. 23.. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Ri, (Ami) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, R16 и/или R17 и/или R18 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СгС4 и R представлява групата (е), в която Rio представлява хидроксилна група, характеризиращ се с това, че се поставя да реагира съединение с формула:
    Ill в която Λ В, Т, X, W, W' и Ζ имат същите значения както в претенция 1, R'i означава алкилна група с СГС6, циклоалкил с С3-С6, фенил или бензил, или групата (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат' представлява група (АтЦ или (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и също така Ат' представлява група (Ат3) както е дефинирана в претенция 1, в която R16 W и/или Rj7 и/или R18 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СГС4, и след защита на амино функцията, когато Ат' представлява група (Ami), в която R2 е водород, и това реагира със сол на бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат, после ако е необходимо образуваното съединение се депротектира, при което се получават производни на бензилоксиаминокарбонил, които се хидрогенират в присъствие на подходящ катализатор, за да се получат желаните съединение под форма на свободни бази, които се третират ако е необходимо с подходяща органична или неорганична киселина и се образуват фармацевтично приемливи соли.
  24. 24. Метод съгласно претенции от 17 до 23, характеризиращ се с това, че защитата на амино функцията се осъществява чрез третиране с 9-флуоренил-метилхлороформиат и депротекцията се провежда чрез третиране с вторичен амин.
  25. 25. Метод за получаване на производни на бензофуран или бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Ri, (Ami) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, R16 и/или Ri7 и/или RJ8 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с Ci-C4 и R представлява групата (е), в която Rjo представлява водород, характеризиращ се с това, че в присъствие на силна киселина се хидролизира следното съединение с формула:
    112 в която А, В, Т, X , W, W’ и Z имат същите значения както в претенция 1, R'i означава алкилна група с Ci-C6, циклоалкил с С3-С6, фенил или бензил, или групата (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат' представлява група (Ami) или (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, или също така Ат' представлява група (Ат3) както е дефинирана в претенция 1, в която Ri6 и/или Rp и/или Ri8 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СрСд, при което се получават желаните съединения под форма на свободни бази, които могат да бъдат третирани, ако е необходимо, с подходяща органична или неорганична киселина за да се образуват фармацевтично приемливи соли.
  26. 26. Метод за получаване на производни на бензофуран или бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Rx, (Ami) и (Am2) не съдържат карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, Rn, и/или R17 и/или Ris са различни от амино група или алкилсулфонамидо с СГС4 и R представлява групата (I), характеризиращ се с това, че се поставя да реагира с калаен трибутилазидо следното съединение с формула:
    в която А, В, Т, X , W, W’ и Z имат същите значения както в претенция 1, R'i означава алкилна група с Ci-C6, циклоалкил с С3-С6, фенил или бензил, или групата (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат' представлява група (Ami) или (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, като тази група не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, или също • ···
    113
    Η»»· така Am' представлява група (Ат3) както е дефинирана в претенция 1, в която R]6 и/или Rj7 и/или R18 са различни от амино група или алкилсулфонамидо с Ci-C4, при което се получават желаните съединения под форма на свободни бази, които могат да бъдат третирани, ако е необходимо с подходяща органична или неорганична киселина, за да се образува фармацевтично приемлива сол.
  27. 27. Метод за получаване на производни на бензофуран или бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Ri не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал и Ат представлява групата (Amj ), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал,и в която R16 и/или Rn и/или R]8 представляват амино група, или още Ат представлява групата (Ат3), в която Rj6 и/или R17 и/или Ri8 представляват амино група, характеризиращ се с това, че се хидрогенира нитро съединение с формула:
    в която А, В, R'i, Т, W, W’, X и Z имат същите значения, както в претенция 1, R има същите значения както в претенция 1, но не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, R'i означава алкилна група с Ci-C6, циклоалкил с С3С6, фенил или бензил, или групата (т), която не съдържа карбоксилна група или *н»» карбоксилат на алкален метал, и Am'i представлява или група (Ami), която не съдържа карбоксилна група, или карбоксилат на алкален метал, и в която R16 и/или
    Rn и/или Ri8 представляват нитро група, или групата (Ат3) в която R]6 и/или Rn и/или Rj8 представляват нитро група, и това съединение в присъствие на подходящ катализатор дава възможност да се получат под формата на свободни бази желаните съединения, които могат ако е необходимо да реагират с подходяща органична или неорганична киселина, при което се получава фармацевтично приемлива сол.
  28. 28. Метод за получаване на производни на бензофуран или бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, Ri не съдържа карбоксилна • · ··
    114 група или карбоксилат на алкален метал и .Ат представлява групата (Ami), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал,и в която Ri6 и/или R17 и/или Ris представляват алкилсулфонамидо група, с СГС4, или още Ат представлява групата (Ат3), в която R}6 и/или Rp и/или представляват алкилсулфонамидо група с СрС4, характеризиращ се с това, че се поставя да реагира амино съединение с формула: (20) в която А, В, R'i, Т, W, W, X и Z имат същите значения както в претенция 1, R има същите значения както в претенция 1, но не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал,R'i представлява алкилна група с Ci-C6, циклоалкил с С3-С6, фенил или бензил, или групата (т), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и Ат'2 представлява или група (Ami), която не съдържа карбоксилна група или карбоксилат на алкален метал, и в която Ri6 и/или R17 и/или Ri8 представляват амино група, или група (Ат3), в която Ri6 и/или Ri7 и/или R18 представляват амино група, и това съединение реагира с халогенид с обща формула:
    Hal-SO2-R'16 (21) или анхидрид с обща формула:
    (R'i6SO2)2O (22) в която R'16 представлява алкилен радикал с права или разклонена верига с Ci-C4, и евентуално в присъствие на акцептор на киселина, при което се получават под форма на свободни бази желаните съединения, които могат да реагират ако е необходимо с подходяща органична или неорганична киселина, за да се образува фармацевтично приемлива сол.
  29. 29. Метод за получаване на производни на бензофуран или бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -СО-, и една или две от групите R, Ri • · ·
    115 и (Ami) или (Am2) съдържат групата -CO2R5, в която R5 е водород или атом на алкален метал, другата или другите групи са различни от групата -CO2R5, в която R5 представлява алкилен радикал с СрСюили циклоалкил с С3-С6, характеризиращ се с това, че в присъствие на хидроксид на алкален метал се осапунва съединение с формула:
    Чк* в която А, В, R, Ri, Т, W, W', X и Z имат същите значения както в претенция 1, Ат'3 представлява групата (АпЩили (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, и R, Ri и (Ami) или (Ат2), са дефинирани така, че когато едната или двете от тях съдържат групата -CO2R5, в която Rs представлява алкилов радикал с Ci-Сю или циклолакил с С3-С6 другата или другите групи се различават с групата -CO2R5, в която R5 представлява алкилен радикал с Ci-Сю или циклоалкил с С3-Сб, при което се получават под форма на свободни бази съединенията с формула (1), в която една или две от групите
    R, Ri и (Ami) или (Ат2), съдържа група -CO2R5, в която R5 представлява атом на алкален метал, и това съединение се третира ако е необходимо със силна киселина, при което се получават под форма на свободни бази желаните съединения с формула (1), в която R5 представлява водород, и така образуваните свободни бази ако е необходимо могат да бъдат третирани с подходяща органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
  30. 30. Метод за получаване на производни на бензофуран или бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -СО-, и две от групите R, Rih (Arm) или (Am2) съдържат групата -CO2R5, в която R5 е водород или атом на алкален метал, другата група е -CO2R5, в която R5 представлява алкилен радикал с (д-Сю или циклоалкил с С3-Св, като третата група е различна от група -CO2R5, в която R5 представлява алкил СрСю или циклоалкил С3-С6, характеризиращ се с това, че • · ··
    116 “ се хидрогенира съединение с формула:
    в която А, В, R, Ri, Т, W, W, X и Z имат същите значения както в претенция 1, Am'4 представлява група (Amt) или (Ат2) както са дефинирани в претенция 1, и R, Rt и (Ami) или (Аш2) са определени така, че едната от тях съдържа група -COjR's в която R5 представлява алкилна група с СрСщ или циклоалкил с С3-С6, и другата от двете групи съдържа бензилоксикарбонилна група, а третата група е различна от w групата -CO2R5, в която R5 представлява алкиден радикал с Ci-C!0 или циклоалкил с С3-Сб и всичко това, в присъствие на подходящ катализатор, хидролизира се съединение с формула в която А, В, R, Ri, Т, W, W', X и Z имат същите значения, както в претенция 1, Ат'5 представлява група (Ami) или (Ат2), така както са дефинирани в претенция 1, и R, Ri и (AmJ или (Ат2) са определени така, че едната от тях съдържа групата CO^R's, в която Rh5 има същите значения както преди това, и друга от тези групи съдържа t-бутокси-карбонилна група, а третата група е различна от групата-CO2R5, в която Rs представлява алкилов радикал с Ci-Сщ или циклоалкил С3-С6 и това се осъществява в присъствие на трифлуорооцетна киселина, което позволява да се получат желаните съединения с формула (1), в която две от групите R, Rb и (Ami) или (Ап12) съдържат едната групата -CO2R5, в която R$ представлява алкилна група с С1-С10 или циклоалкил с С3-Сб, и другата е групата ~CO2R5, в която Rs е водород, и тези съединения могат да се обработват ако е необходимо с подходящ основен реактив, за да се получат под форма на свободни бази желаните съединения с формула (1), в която две от групите R, Rb и (Ат/) или (Ат2), съдържат едната групата -CO2Rs, в която R5 представлява атом на алкален метал, другата съдържа групата с формула -CO2R5, в която R5 представлява алкилов радикал с СрСю или циклоалкил с Сз-Сб, като самите тези съединения могат да се третират ако е необходимо със силна киселина, за да се получат под форма на свободни бази желаните съединения с формула (1), в която две от групите R, Ri и (Ami) или (Ami) съдържат едната карбоксилна група, а другата групата -CO2R5, в която R5 представлява СгСю алкил или С3-Сб циклолакил, и така образуваните свободни бази, ако е необходимо, могат да бъдат третирани с подходяща органична или неорганична киселина, за да се получат фармацевтично приемливи соли.
  31. 31. Метод за получаване на производни на бензофуран или бензотиофен според претенция 1, където У представлява групата -CO-, R представлява циано група и една от групите R, Rm (Ami) или (Ат2) съдържа карбоксилна група, характеризиращ се с това, че се обработва посредством оксид на трибутилкалай съединение с формула (1) съгласно претенция 1, в която У представлява групата CO-, R представлява циано група, и в която А,В, Rb Т, W,W’, X и Z имат същите значения както в претенция 1, Ат представлява групата (Ami) или (Ат2), както са дефинирани в претенция 1, и Rb (Απη) (Am2) са определени така, че когато една от двете съдържа групата -CO2R'5, в която R'N преедставлява алкилов радикал с Сг Сю или циклоалкил с С3-С6, за да се получат желаните съединения под форма на свободни бази, които могат да реагират, ако е необходимо с органиична или неорганична киселина, за да се образуват фармацевтично приемливи соли.
  32. 32. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претенция 1, в която У представлява групата
    ОН
    I — CI1— характеризиращ се с това, че посредством борохидрид на алкален метал се редуцира съединение с формула (1) съгласно претенция 1, в която У представлява групата -CO- и в която А,В, Am, R, Rb Т, W,W’, X и Z имат същите значения както в претенция 1, при което се получават желаните съединения под форма на свободна • · ·· ··
    118 база, която после може да реагира ако е необходимо с органична или неорганична киселина, за да се получат фармацевтично приемливи соли.
  33. 33. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претенция 1, в която У представлява групата:
    OR22
    ---СН--в която R22 представлява алкилов радикал с С1-С4, характеризиращ се с това, че се поставя да реагира съединение с формула (1), съгласно претенция 1, в която У представлява групата -СНОН- , и в която А,В, Am, R, Rb Т, W,W’, X и Z имат същите значения както в претенция 1, с алкохолат на алкален метал, и после с халогенид с формула: R23 - Hal в която Hal представлява халогенен атом и R23 представлява алкилов радикал С1-С4, при което се получават желаните съединения под форма на свободна база, която ако е необходимо може да реагира с органична или неорганична киселина, за да се образува фармацевтично приемлива сол.
  34. 34. Метод за получаване на производни на бензофуран или на бензотиофен съгласно претенция 1, където У представлява групата
    OR22
    I
    ---сн--в която R22 представлява ацилов радикал с формула -CO-R23, в която R23 представлява лакилов радикал СрС4, характеризиращ се с това, че се поставя да реагира съединение с формула (1) съгласно претенция 1, в която У представлява групата -СНОН- и в която А,В, Am, R, Rb Т, W, W\ X и Z имат същите значения както в претенция 1, с ацил халогенид с формула:
    Hal— С--Й23 (27) в която Hal представлява халогенен атом и R23 представлява алкилов радикал СрС4, при което се получават желаните съединения под форма на свободна база, която ··«· ··
    119 може ако е необходимо да реагира с органична или неорганична киселина, за да се образува фармацевтично приемлива сол.
  35. 35. Метод за получаване на производни на бензофуран или бензотиофен съгласно претенция 1, в която У представлява групата -СН2-, характеризиращ се с това, че посредством борохидрид на алкален метал в присъствие на трифлуорооцетна киселина се редуцира съединение с формула (1) съгласно претенция 1, в която У представлява групата -СНОН-, и в която А, В, Am, R, Rb Т, W, W’, X и Z имат същите значения както в претенция 1, при което се получават желаните съединения под форма на свободна база, която ако е необходимо може да реагира с подходяща органична или неорганична киселина, за да се образуват фармацевтично приемливи соли.
  36. 36. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа производно на бензофуран или бензотиофен или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенции от 1 до 11.
  37. 37. Фармацевтичен или ветеринарен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент поне едно производно на бензофуран или бензотиофен или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенции от 1 до 11, в комбинация с фармацевтичен носител или подходящ ексципиент.
  38. 38. Фармацевтичен или ветеринарен състав съгласно претенция 37, характеризиращ се с това, че се прилага за лечение на патологични синдроми на кардиоваскуларната система.
  39. 39. Фармацевтичен или ветеринарен състав съгласно претенция 37 или 38, характеризиращ се с това, че се прилага за лечение на ангина пекторис, хипертензия, атриална, вентрикуларна или суправентрикуларна аритмия, церебрална циркулаторна недостатъчност, сърдечна недостатъчност, усложнен или неусложнен от сърдечна недостатъчност инфаркт на миокарда, или за предпазване от слединфарктна смъртност.
    ···· • · ···· ····
    120
  40. 40. Фармацевтичен или ветеринарен състав съгласно претенция 37 до 39, характеризиращ се с това, че съдържа от 50 до 500 mg активно вещество.
  41. 41. Използване на поне едно производно на бензофуран или бензотиофен или тяхна фармацевтично приемлива сол съгласно претенции от 1 до 11, за приготвяне на лекарствено средство, което може да се прилага за лечение на патологични синдроми на кардиоваскуларната система.
BG107554A 2000-08-23 2003-02-13 Производни на аминоалкоксибензоил-бензофуран или бензотиофен, метод за получаването им и състави, които ги съдържат BG107554A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010833A FR2813308B1 (fr) 2000-08-23 2000-08-23 Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant
PCT/FR2001/002657 WO2002016340A1 (fr) 2000-08-23 2001-08-23 Aminoalkoxybenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107554A true BG107554A (bg) 2003-11-28

Family

ID=8853673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107554A BG107554A (bg) 2000-08-23 2003-02-13 Производни на аминоалкоксибензоил-бензофуран или бензотиофен, метод за получаването им и състави, които ги съдържат

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7148240B2 (bg)
EP (1) EP1315710B1 (bg)
JP (1) JP5140226B2 (bg)
KR (1) KR20030023769A (bg)
CN (1) CN1471520A (bg)
AT (1) ATE360625T1 (bg)
AU (1) AU2001286003A1 (bg)
BG (1) BG107554A (bg)
BR (1) BR0113347A (bg)
CA (1) CA2415852A1 (bg)
CZ (1) CZ2003525A3 (bg)
DE (1) DE60128112T2 (bg)
EA (1) EA005825B1 (bg)
FR (1) FR2813308B1 (bg)
HU (1) HUP0302961A3 (bg)
IL (1) IL153959A0 (bg)
IS (1) IS6675A (bg)
MA (1) MA26942A1 (bg)
MX (1) MXPA03001536A (bg)
NO (1) NO20030802L (bg)
NZ (1) NZ523724A (bg)
OA (1) OA12360A (bg)
PL (1) PL362131A1 (bg)
SK (1) SK2122003A3 (bg)
WO (1) WO2002016340A1 (bg)
ZA (1) ZA200300922B (bg)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129119B4 (de) * 2001-06-16 2007-10-04 Schwarz Pharma Ag Kristalline Salze von Benzoylbenzofuran-Derivaten, insbesondere von[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiod-phenoxy)-ethyl]-diethylamino und [2-(4-{1-[(3-Methyl-2-(S)-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]- methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylamino, deren Verwendung und Herstellung sowie diese Salze enthaltende Arzneimittel
NZ570014A (en) 2006-02-03 2011-04-29 Bionomics Ltd Substituted benzofurans, benzothiophenes, benzoselenophenes and indoles and their use as tubulin polymerisation inhibitors
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof
FR2963006B1 (fr) * 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
CN114736181B (zh) * 2022-04-28 2024-03-08 河南大学 可见光介导的酰基化苯并呋喃衍生物的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) * 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
US4024273A (en) * 1974-06-20 1977-05-17 Smithkline Corporation Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity
US4806663A (en) * 1987-04-06 1989-02-21 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4851554A (en) * 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4831054A (en) * 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) * 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5364880A (en) * 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
JPH10130258A (ja) * 1996-10-10 1998-05-19 Eli Lilly & Co ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP5140226B2 (ja) 2013-02-06
US20040010011A1 (en) 2004-01-15
NO20030802D0 (no) 2003-02-20
IL153959A0 (en) 2003-07-31
KR20030023769A (ko) 2003-03-19
OA12360A (fr) 2006-05-16
DE60128112T2 (de) 2007-12-27
DE60128112D1 (de) 2007-06-06
EA200300066A1 (ru) 2003-08-28
MXPA03001536A (es) 2004-05-04
MA26942A1 (fr) 2004-12-20
JP2004506728A (ja) 2004-03-04
HUP0302961A2 (hu) 2003-12-29
FR2813308A1 (fr) 2002-03-01
AU2001286003A1 (en) 2002-03-04
BR0113347A (pt) 2004-02-10
CZ2003525A3 (cs) 2003-06-18
EP1315710B1 (fr) 2007-04-25
CN1471520A (zh) 2004-01-28
WO2002016340A1 (fr) 2002-02-28
US7148240B2 (en) 2006-12-12
WO2002016340A8 (fr) 2003-07-03
IS6675A (is) 2003-01-13
CA2415852A1 (fr) 2002-02-28
EP1315710A1 (fr) 2003-06-04
ATE360625T1 (de) 2007-05-15
FR2813308B1 (fr) 2005-07-01
ZA200300922B (en) 2004-06-22
SK2122003A3 (en) 2003-09-11
PL362131A1 (en) 2004-10-18
EA005825B1 (ru) 2005-06-30
NO20030802L (no) 2003-04-23
HUP0302961A3 (en) 2005-02-28
NZ523724A (en) 2005-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5603849B2 (ja) アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物
BG107554A (bg) Производни на аминоалкоксибензоил-бензофуран или бензотиофен, метод за получаването им и състави, които ги съдържат
CA2340952C (en) Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
WO2006069788A1 (en) Organic compounds
KR20070007361A (ko) 1-아미노-프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 치료적 용도
CA2436130A1 (en) Substituted indoles and their use as integrin antagonists
KR20060127886A (ko) 5-ｈｔ6 수용체-관련 장애의 예방 및 치료에 사용될 수있는, 신규한 벤조퓨란 유도체
SK6112003A3 (en) Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives for the treatment of nervous system disorders
CA2146923A1 (en) Heterocyclic condensed benzoic acid derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
US5708174A (en) Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
JP2674199B2 (ja) 二環式アミン化合物およびその製造法
ES2969756T3 (es) Indazol carboxamidas como inhibidores de cinasas
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
JP4918209B2 (ja) アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
KR20110036931A (ko) 치환된 1-벤질-신놀린-4(1η)-온 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도
IL310568A (en) N-acylhydrazone compounds capable of inhibiting NAV 1.7 and/or NAV 1.8, methods for their preparation, preparations, uses and treatment methods that include them and a kit
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体