DE60128112T2 - Aminoalkoxybenzoyl-benzofurane oder benzothiophene, verfahren zu ihrer herstellung und die enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Aminoalkoxybenzoyl-benzofurane oder benzothiophene, verfahren zu ihrer herstellung und die enthaltenden zusammensetzungen Download PDF

Info

Publication number
DE60128112T2
DE60128112T2 DE60128112T DE60128112T DE60128112T2 DE 60128112 T2 DE60128112 T2 DE 60128112T2 DE 60128112 T DE60128112 T DE 60128112T DE 60128112 T DE60128112 T DE 60128112T DE 60128112 T2 DE60128112 T2 DE 60128112T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
alkali metal
formula
carboxyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60128112T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60128112D1 (de
Inventor
Jean-Louis Assens
Claude Bernhart
Frederique Cabanel-Haudricourt
Dino Nisato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Application granted granted Critical
Publication of DE60128112D1 publication Critical patent/DE60128112D1/de
Publication of DE60128112T2 publication Critical patent/DE60128112T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein neue heterocyclische Derivate sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung neue Benzofuran- oder Benzothiophenderivate, die durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden können:
    Figure 00010001
    sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, wobei:
    A für -O-, -S- oder
    Figure 00010002
    steht,
    B für eine lineare oder verzweigte C1-C5-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch einen Hydroxylgruppe substituiert ist, steht,
    T für Wasserstoff steht,
    R für:
    • • eine Cyano- oder Hydroxymethylgruppe
    • • eine Oximgruppe der Formel: R4-O-N=CH- worin R4 eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet,
    • • eine Carboxylgruppe der allgemeinen Formel:
      Figure 00020001
      worin R5 für Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom, eine lineare oder verzweigte C1-C10-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
      Figure 00020002
      worin r 1 bis 4 bedeutet, steht,
    • • eine Carboxylgruppe der allgemeinen Formel:
      Figure 00020003
      worin R'5 für eine Piperidinylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine der Gruppen der allgemeinen Formel:
      Figure 00020004
      worin R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für eine C1-C4-Alkylgruppe stehen, R8 für eine lineare oder verzweigte C1-C6-Alkylengruppe steht und R9 für Wasserstoff, ein Alkalimetallatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht, N-substituiert ist,
    • • eine Aminocarbonylgruppe der Formel:
      Figure 00030001
      worin R10 für Wasserstoff, eine C1-C4-Alkyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe, eine obige Gruppe (c) oder eine der Gruppen:
      Figure 00030002
      worin R11 für eine Gruppe (a) steht und R12 für einen C1-C6-Alkylenrest steht,
    • • eine Gruppe der Formel:
      Figure 00030003
      worin R13 und R14 gleich oder verschieden sind und für einen C1-C4-Alkylrest oder eine C1-C4-Hydroxyalkylgruppe stehen,
    • • eine der Gruppen der folgenden Formel:
      Figure 00030004
      oder
      Figure 00030005
      steht, R1 für eine C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine Gruppe der Formel: -(CH2)p-R11 (m)worin R11 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und p für 1 bis 4 steht, steht, Am für eine stickstoffhaltige Gruppe der Formel:
      Figure 00040001
      worin: R2 für Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, eine Gruppe (m), eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, R3 für eine lineare oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe (m), eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe der Formel:
      Figure 00040002
      worin R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, C1-C4-Alkoxy- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe stehen, steht, R19 für Wasserstoff, eine C1-C5-Alkylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Mono-, Di- oder Trimethylphenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Trimethoxyphenylgruppe, eine Gruppe (a), eine Gruppe (b) oder eine Gruppe (c) steht, m und n jeweils für 0 oder 1 stehen, steht, R2 und R3 zusammengenommen für eine lineare oder verzweigte C3-C10-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe (a) oder eine Gruppe (m) substituiert und gegebenenfalls durch -O- unterbrochen ist, stehen, wobei diese Alternativen mit unabhängigen Gruppen R2 und R3 bzw. zusammengenommenen Gruppen R2 und R3 in der Formel (Am1) durch das Symbol
      Figure 00050001
      zwischen R2 und R3 dargestellt sind, W, W' und Z so beschaffen sind, daß: – Z für -O- oder -S- steht, wenn W und W' gleich sind und für CH stehen, – Z für
      Figure 00050002
      steht, wenn W für CH und W' für C-R20 steht, wobei R20 und R21 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, ein Halogenatom, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, einen C1-C4-Alkylrest wie Methyl oder einen C1-C4-Alkoxyrest wie Methoxy stehen, X für -O- oder -S- steht, Y für einen -CO- oder -CH2-Rest, einen Rest der Formel:
      Figure 00050003
      worin R22 Wasserstoff, einen C1-C4-Alkylrest oder einen Acylrest der Formel:
      Figure 00060001
      worin R23 für einen C1-C4-Alkylrest steht, bedeutet, oder
      Figure 00060002
      steht, mit der Maßgabe, daß die Gruppen R, R1 und Am insgesamt 0, 1 oder 2 Gruppen (a) enthalten, wobei diese Benzofuran- oder Benzothiophenderivate in Form von einzelnen Isomeren oder Isomerengemischen vorliegen, unter Ausschluß der Verbindung 2-Phenyl-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen-6-carbonsäuremethylester der folgenden Formel (72):
      Figure 00060003
  • Klassen bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen können durch die Verbindungen der Formel (1) wiedergegeben werden, worin:
    • – entweder R für eine Isopropoxycarbonylgruppe steht
    • – oder Am für eine Diethylpiperidinogruppe steht.
  • Ebenso ist eine spezifische Klasse von Verbindungen der Formel (I) diejenige, worin
    Y für einen -CO-Rest steht.
  • Eine andere Klasse bevorzugter Verbindungen der Formel (1) ist diejenige, worin
    Figure 00070001
    für einen Benzoylrest steht.
  • Ebenso ist eine spezielle Klasse von Verbindungen der Formel (1) diejenige, worin die Einheit:
    Figure 00070002
    für einen 4-Oxybenzoylrest steht.
  • Bevorzugt sind ebenso Verbindungen der Formel (1), worin X für -O- steht, sowie diejenigen Verbindungen, worin die Kette: -A-B-Am sich in 4-Position befindet.
  • Als bevorzugt erachtet werden können schließlich auch die Verbindungen der Formel (1), worin R1 für n-Butyl steht, B für eine Propylengruppe steht und Am für eine Diethylpiperidinylgruppe, insbesondere 3,5-Diethylpiperidinyl, steht.
  • Verbindungen der Formel (1) können in Form von optischen oder geometrischen Isomeren vorliegen, beispielsweise die in Rede stehenden Verbindungen, in denen Am für eine Diethylpiperidinylgruppe steht oder in denen R für eine -R4-O-N=CH-Gruppe steht.
  • Daher betrifft die Erfindung sowohl die einzelnen Isomere der Verbindungen der Formel (1) sowie Isomerengemische, insbesondere das razemische Gemisch.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der Formel (1) mit einer organischen oder anorganischen Säure.
  • Als Beispiele für organische Salze dieser Art seien Oxalat-, Maleat-, Fumarat-, Methansulfonat-, Benzoat-, Ascorbat-, Pamoat-, Succinat-, Hexamat-, Bismethylensalicylat-, Ethandisulfonat-, Acetat-, Propionat-, Tartrat-, Salicylat-, Citrat-, Gluconat-, Lactat-, Malat-, Cinnamat-, Mandelat-, Citraconat-, Aspartat-, Palmitat-, Stearat-, Itaconat-, Glykolat-, p-Aminobenzoat-, Glutamat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Theophyllinacetatsalze und Aminosäuresalze, wie ein Lysin- oder Histidinsalz, genannt.
  • Als anorganische Salze dieser Art seien Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Sulfamat-, Phosphat- und Nitratsalze genannt.
  • Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiarhytmische Eigenschaften, besitzen, da sich herausgestellt hat, daß sie zur Unterdrückung oder Prävention von Störungen des ventrikulären und atrialen Rhythmus in der Lage sind. Die meisten der erfindungsgemäßen Verbindungen haben elektrophysiologische Eigenschaften der Klassen 1, 2, 3 und 4 nach Vaughan-Williams, die bradycardisierende, blutdrucksenkende und nichtkompetitive α- und β-antiadrenerge Eigenschaften verleihen. Des weiteren haben die meisten der Verbindungen auch antioxidative Eigenschaften, eine Affinität zu sigma-Rezeptoren und einen Fähigkeit zur Verstärkung der NO-Synthese gezeigt.
  • Außerdem zeigen diese erfindungsgemäßen Verbindungen Hemmeigenschaften gegenüber hormonalen Mitteln, wie beispielsweise Angiotensin II, Arginin-Vasopressin, Neuropeptid Y oder Endothelin.
  • Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sich die in Rede stehenden Verbindungen möglicherweise sehr gut zur Verwendung bei der Behandlung bestimmter pathologischer Syndrome des Herz-Kreislauf-Systems, insbesondere bei der Behandlung von Angina pectoris, Hypertonie, atrialer, ventrikulärer oder supraventrikulärer Arrhythmie oder Hirnkreislaufinsuffizienz. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt mit oder ohne Komplikation durch Herzinsuffizienz oder zur Prävention von Postinfarkt-Mortalität verwendet werden.
  • Auf dem Gebiet der Tumorbekämpfung können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Antikrebsmittel-Potentiatoren geeignet sein.
  • Daher betrifft die Erfindung auch ein Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Benzofuran- oder Benzothiophenderivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß der Erfindung umfaßt.
  • Daher betrifft die Erfindung auch pharmazeutische oder veterinäre medizinische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Vehikel oder einem geeigneten Trägerstoff enthält.
  • Je nach dem gewählten Verabreichungsweg beträgt die Tagesdosis für einen Menschen mit einem Gewicht von 60 kg zwischen 2 und 2000 mg Wirkstoff, insbesondere zwischen 50 und 500 mg Wirkstoff.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können nach den folgenden Methoden hergestellt werden:
  • I. Die Verbindungen der Formel (1), worin
    • • Y für eine -CO-Gruppe steht,
    • • R1 keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält,
    • • Am für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) steht, wobei diese Gruppe keine Carbonsäure- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder Am für eine Gruppe (Am3), worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht,
    sind dadurch erhältlich, daß man:
    • A. Wenn R für eine Cyano- oder Hydroxymethylgruppe, eine Gruppe (a), worin R5 eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, oder auch die Gruppe (k), steht, ein Ketonderivat der allgemeinen Formel:
      Figure 00100001
      worin R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, A' für OH, SH oder NH2 steht und R' für eine Cyano- oder Hydroxymethylgruppe, die Gruppe (k) oder eine Gruppe -CO2R''5, worin R''5 einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest bedeutet, steht, in Gegenwart eines basischen Agens wie eines Alkalimetallcarbonats oder -hydroxids mit einer Verbindung der allgemeinem Formel: R24-8-Am' (3)worin Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2), wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3), worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, B die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und R24 für: ein Halogenatom wie beispielsweise Chlor, einen C1-C4-Alkylsulfonyloxy- oder C6-C10-Arylsulfonyloxyrest steht, umsetzt, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel I, worin A für -O- oder -S- steht, in Form der freien Base erhält. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder bei einer Temperatur von höchstens 90°C, wobei es sich bei diesem Lösungsmittel beispielsweise um ein polares Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder ein Keton wie beispielsweise Methylethylketon handeln kann.
    • B. Wenn R für eine Cyanogruppe, eine R4-O-N=CH-Gruppe oder eine Gruppe (a), worin R5 eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, oder auch die Gruppe (k) steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00110001
      worin A, B, R'1, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und R''5 für eine Cyanogruppe, die Gruppe (k), eine R4-O-N=CH-Gruppe oder eine Gruppe -CO2R''5, worin R''5 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, steht und Hal für ein Halogenatom wie beispielsweise Chlor oder Brom steht, mit einer gegebenenfalls in Salzform, beispielsweise Hydrochloridform, vorliegenden Verbindung der allgemeinen Formel: H-Am' (5)worin Am' die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, umsetzt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Agens wie eines Alkalimetallcarbonats oder -hydroxids oder eines Überschusses eines Amins der Formel (5) in Basenform durchführt, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Mediums und in einem polaren Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder Methylethylketon oder einem apolaren Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol.
    • C. Wenn R für eine Cyanogruppe, eine R4-O-N=CH-Gruppe, eine Gruppe (a), worin R5 eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, oder auch die Gruppe (k) steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00120001
      worin R'', R'1, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel:
      Figure 00130001
      worin A, B, Am', W, W', Z und Hal die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, umsetzt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Eisen(III)-chlorid oder Silbertrifluormethansulfonat durchführt, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält.
  • Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in einem apolaren Lösungsmittel wie einer halogenierten Verbindung, beispielsweise Dichlormethan oder Dichlorethan, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur.
  • Alternativ dazu sind die Verbindungen der Formel (1), worin die Gruppe Am für eine Gruppe (Am1), worin R2 und R3 verschieden sind, steht, dadurch erhältlich, daß man ein sekundäres Amin der Formel (1) mit einer Gruppe (Am1) der Formel -NH-R2 durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: Hal-R3 (8)worin Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, steht und R3 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, in ein tertiäres Amin umwandelt, wobei die Umsetzung vorzugsweise bei Rückflußtemperatur in Gegenwart eines basischen Agens wie eines Alkalimetallcarbonats oder -hydroxids durchgeführt wird, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält.
  • Die Verbindungen der Formel (1), worin R für eine Oximgruppe der Formel R4-O-N=CH- steht, können in Form von Stereoisomeren vorliegen.
  • Diese Oximderivate sind nach dem oben unter B) und C) beschriebenen Methoden in Form von Isomerengemischen erhältlich. Diese Isomere können jedoch nach bekannten Methoden, wie beispielsweise Chromatographie oder Fällung, auch in separater Form hergestellt werden.
    • D. Wenn R für die Gruppe (j) steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00140001
      worin A, B, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Phosgen umsetzt, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Mediums, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Hydrochloridform erhält, welche man dann gegebenenfalls mit einem basischen Agens wie einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat behandeln kann, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält.
  • Die Benzofuran- oder Benzothiophenderivate der Formel (1), die auch der allgemeinen Formel:
    Figure 00140002
    worin A, Am', B, R'1, T, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, sind selbst Synthesezwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel (1), worin Y für -CO- steht und Am für eine Gruppe (Am1) oder (Am2), wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch eine Gruppe (Am3), worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht und R1 keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält.
  • Zu diesem Zweck können ausgehend von den in Rede stehenden Verbindungen der Formel (10) die folgenden Methoden zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel (1) verwendet werden, d.h..
    • E. Wenn R für eine Gruppe (b), in der R'5 eine Gruppe (c) bedeutet, steht: a) wenn diese Gruppe (c) vom Typ primäres Dialkylaminoalkyl ist, setzt man eine Verbindung der Formel (10) nach Schützung der Aminofunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel:
      Figure 00150001
      worin R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und R8 für eine lineare C1-C6-Alkylengruppe steht, um, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen 30 und 50°C, wobei man die Umsetzung in Gegenwart von Carbonyldiimidazol und 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en durchführt, und entschützt dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält. b) wenn diese Gruppe (c) vom Typ sekundäres oder tertiäres Dialkylaminoalkyl ist, setzt man eine Verbindung der Formel (10) nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid zu einem Acylhalogenid um, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff und im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des Mediums, wonach man das Acylhalogenid mit einem Alkohol der obigen Formel (11), worin R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und R8 für eine sekundäre oder tertiäre C2-C6-Alkylengruppe steht, behandelt, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, wonach man gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man die Verbindungen der Formel (1) in Hydrohalogenidform bzw. bei Vorliegen der Verbindung der Formel (10) im Überschuß in Form der freien Base erhält, wobei man das Hydrohalogenid gegebenenfalls mit einem basischen Mittel wie einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat behandeln kann, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält.
    • F. Wenn R für eine Gruppe (a), in der R5 eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, oder eine Gruppe (b), in der R'5 eine gegebenenfalls durch eine C1-C4-Alkylgruppe N-substituierte Piperidinylgruppe oder eine Gruppe (d), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, bedeutet, steht, setzt man eine Verbindung der Formel (10) nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid zu einem Acylhalogenid um, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff und im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des Mediums, wonach man das Acylhalogenid dann mit einem Alkohol der allgemeinen Formel: R'''5-OH (12)worin R'''5 für eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe (b), worin R'5 eine gegebenenfalls durch eine C1-C4-Alkylgruppe N-substituierte Piperidinylgruppe oder eine Gruppe (d), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, bedeutet, steht, behandelt, wonach man dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Hydrohalogenidform bzw. bei Vorliegen der Verbindung der Formel (10) im Überschuß in Form der freien Base erhält, wobei man das Hydrohalogenid gegebenenfalls mit einem basischen Agens wie einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat behandeln kann, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält.
    • G. Wenn R für einen Gruppe (e), in der R10 eine Gruppe (f), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, bedeutet, steht, setzt man eine Verbindung der Formel (10) nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid zu einem Acylchlorid um, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff und im allgemeinen bei Rückflußtemperatur, welches man dann mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00180001
      worin R''5 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, behandelt, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, wonach man dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), worin R10 für eine Gruppe (f) steht, deren Gruppe R11 für eine Gruppe (a), worin R5 eine C1-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, steht, in Form der freien Base erhält.
    • H. Wenn R für eine Gruppe (e), in der R10 für eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe (c) bedeutet, steht, setzt man eine Verbindung der Formel (10) nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid zu einem Acylhalogenid um, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff und im allgemeinen bei Rückflußtemperatur, wonach man das Acylhalogenid mit einem Amin der allgemeinen Formel: R'10-NH2 (14)oder
      Figure 00180002
      worin R6, R7 und R8 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und R'10 für einen C1-C4-Alkyl- oder Aminorest steht, behandelt, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, wonach man dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man gegebenenfalls nach Basenbehandlung die gewünschte Verbindung der Formel (1) in Form eines Hydrohalogenids bzw. bei Vorliegen der Verbindung der Formel (10) im Überschuß in Form der freien Base erhält, wobei man das Hydrohalogenid gegebenenfalls mit einem basischen Agens wie einem Alkalimetalhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat behandeln kann, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält.
    • I. Wenn R für eine Gruppe (e), in der R10 eine Gruppe (g), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, bedeutet, steht, setzt man eine Verbindung der Formel (10) nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00190001
      worin R12 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und R' 11 für einen C1-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, umsetzt, vorzugsweise in einem polaren oder apolaren Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder einem halogenierten Wasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, wobei man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurefängers wie eines Amins, beispielsweise Triethylamin, durchführt, wonach man gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), worin Rio für eine Gruppe (g) steht, deren Gruppe R11 für eine Gruppe (a), worin R5 eine C1-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, steht, in Form der freien Base erhält.
    • J. Wenn R für eine Gruppe (h) steht, setzt man eine Verbindung der Formel (10) nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid zu einem Acylhalogenid um, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff und im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des Mediums, wonach man das Acylhalogenid dann mit einem Amin der allgemeinen Formel:
      Figure 00200001
      worin R13 und R14 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, behandelt, wonach man dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man ein Salz der gewünschten Verbindung der Formel (1) erhält, welches man mit einem geeigneten basischen Agens wie einem Alkalimetallcarbonat behandelt, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält.
    • K. Wenn R für eine Gruppe (e), in der R10 eine Hydroxylgruppe bedeutet, steht, setzt man eine Verbindung der Formel (10) nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, in Gegenwart eines Säurefängers, beispielsweise eines Amins wie Triethylamin, und von Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, im folgenden BOP, mit einem Salz von Benzyloxyamin, beispielsweise dem Hydrochlorid, um, wonach man dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man Benzyloxyaminocarbonylderivate erhält, welche man in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle oder Platinschwarz, hydriert, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält.
  • Bei den obigen Verfahren E. bis K. ist die Schützung der Aminfunktion der Verbindung der Formel (10), d.h. die vorgesehene Schützung, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, beispielsweise durch Behandlung mit einer Verbindung, die die Anbindung einer leicht abspaltbaren Gruppe ermpglicht, insbesondere mit Chlorameisensäure-9-fluorenylmethylester, erhältlich, und die Schützung erfolgt danach durch Behandlung mit einem sekundären Amin, beispielsweise Piperidin oder Diethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid.
  • Als Synthesezwischenprodukte für erfindungsgemäße Verbindungen können andere Verbindungen der Formel (1) verwendet werden, insbesondere die Cyanoderivate, die auch der allgemeinen Formel:
    Figure 00210001
    worin Am', A, B, R'1, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, entsprechen.
  • So kann man ausgehend von den in Rede stehenden Verbindungen der Formel (18) die folgenden Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin Y für -CO- steht, Am für eine Gruppe (Am1) oder (Am2), wobei diese Gruppierung keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch eine Gruppe (Am3), worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht und R1 keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, anwenden, d.h..
    • L. Wenn R für eine Gruppe (e), in der R10 Wasserstoff bedeutet, steht, hydrolysiert man eine Verbindung der Formel (18) in Gegenwart einer starken Säure wie beispielsweise Schwefelsäure und im allgemeinen bei Umgebungstemperatur, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält.
    • M. Wenn R für die Gruppe (1) steht, setzt man eine Verbindung der Formel (18) mit Tributylazidozinn um, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Benzol oder Toluol und gewöhnlich bei der Rückflußtemperatur des Mediums, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält.
  • Die Verbindungen der Formel (1), worin:
    • • Y für eine -CO-Gruppe steht,
    • • R1 keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält,
    • • Am für eine Gruppe (Am1), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält und in der R16 und/oder R17 und/oder R18 für einen Aminogruppe oder eine C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe stehen, oder auch eine Gruppe (Am3), worin R16 und/oder R17, und/oder R18 für einen Aminogruppe oder eine C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe stehen, steht, sind dadurch erhältlich, daß man: a) wenn R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine Aminogruppe stehen, eine Nitroverbindung der Formel:
      Figure 00230001
      worin A, B, R'1, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, aber keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, und Am1 für eine Gruppe (Am1), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält und in der R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine Nitrogruppe stehen, oder eine Gruppe (Am3), worin R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine Nitrogruppe stehen, steht, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium oder Zink in salzsaurem Medium und vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, hydriert, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur bei Normaldruck, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält. b) Wenn R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe stehen, eine Aminoverbindung der Formel:
      Figure 00240001
      worin A, B, R'1, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, aber keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, und Am2 für eine Gruppe (Am1), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält und in der R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine Aminogruppe stehen, oder eine Gruppe (Am3), worin R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine Aminogruppe stehen, steht, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel: Hal-SO2-R'16 (21)oder einem Anhydrid der allgemeinen Formel: (R'16SO2)2O (22)worin R'16 für einen linearen oder verzweigten C1-C4-Alkylrest steht, umsetzt, wobei man die Umsetzung vorzugsweise bei Umgebungstemperatur und in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aprotischen Lösungsmittel, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie eines Amins, beispielsweise Triethylamin, durchführt, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält.
  • III. Die Verbindungen der Formel (1), worin:
    • • Y für eine -CO-Gruppe steht,
    • • die durch R, R1 und Am, genauer gesagt; R, R1 und (Am1) oder (Am2), gebildete Gesamtheit 1 oder 2 Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppen, d.h. 1 oder 2 obige Gruppen (a), in denen R5 für Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom steht, enthält, sind dadurch erhältlich, daß man: a) wenn in dieser Formel (1) eine oder zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom steht, enthalten, wobei die andere Gruppe bzw. die anderen Gruppen von einer Gruppe -CO2R5, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, verschieden sind, eine Verbindung der Formel:
      Figure 00250001
      worin A, B, R, R1, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, Am'3 für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß obiger Definition steht und R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) so beschaffen sind, daß eine oder zwei davon eine Gruppe -CO2R''5, in der R''5 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, enthalten, wobei die andere Gruppe bzw. die anderen Gruppen von einer Gruppe -CO2R5, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, verschieden sind, in Gegenwart eines basischen Agens, nämlich eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid, verseift, wobei man die Verbindungen der Formel (1), in der eine oder zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für ein Alkalimetallatom steht, enthalten, in Form der freien Base erhält, wobei man die Verbindung gegebenenfalls mit einer starken Säure, beispielsweise Salzsäure, behandelt, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der R5 für Wasserstoff steht, in Form der freien Base erhält. Wenn jedoch in dieser Formel (1) R für eine Cyanogruppe steht und eine der Gruppen R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Carboxylgruppe enthält, kann man auch eine Verbindung der Formel (1), in der Y für -CO- steht, A, B, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, R für eine Cyanogruppe steht und R1, (Am1) und (Am2) so beschaffen sind, daß eine davon eine Gruppe -CO2R''5, worin R'' die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, enthält, mit Tributylzinnoxid behandeln, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält. b) Wenn in dieser Formel (1) zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom steht, und eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C8-Cycloalkylgruppe steht, enthalten, wobei die dritte Gruppe von einer Gruppe -CO2R5, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C8-Cycloalkylrest steht, verschieden ist, - entweder eine Verbindung der Formel:
      Figure 00260001
      Worin A, B, R, R1, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, Am'4 für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der oben angegebenen Definition steht und R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) so beschaffen sind, daß eine davon eine Gruppe -CO2R''5, in der R''5 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, enthält und eine andere davon eine Benzyloxycarbonylgruppe enthält, wobei die dritte Gruppe von einer Gruppe -CO2R5, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, verschieden ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle oder Platinschwarz, und vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel hydriert. – oder eine Verbindung der Formel:
      Figure 00270001
      worin A, B, R, R1, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, Am'5 für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der oben angegebenen Definition steht und R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) so beschaffen sind, daß eine davon eine Gruppe -CO2R''5, in der R''5 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, enthält und eine andere davon eine t-Butoxycarbonylgruppe enthält, wobei die dritte Gruppe von einer Gruppe -CO2R5, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, verschieden ist, in Gegenwart von Trifluoressigsäure und vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, hydrolysiert, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe steht, und eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für Wasserstoff steht, d.h. ein Carboxylgruppe, enthalten, erhält, wobei man die Verbindungen gegebenenfalls mit einem geeigneten basischen Agens, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, behandeln kann, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für ein Alkalimetallatom steht, und eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C8-Cycloalkylrest steht, enthalten, in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls wiederum mit einer starken Säure, beispielsweise Salzsäure, behandelt, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Carboxylgruppe und eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe steht, enthalten, in Form der freien Base erhält.
  • IV. Die Verbindungen der Formel (1), in der Y für eine Gruppe
    Figure 00280001
    steht, sind dadurch erhältlich, daß man:
    • a) Wenn R22 für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel (1), in der Y für eine -CO-Gruppe steht, mit einem Alkalimetallborhydrid wie Natriumborhydrid und vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol oder einem Ether reduziert, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält,
    • b) wenn R22 für einen C1-C4-Alkylrest oder einen Acylrest der Formel -CO-R23 steht, den so gebildeten sekundären Alkohol, d.h. eine Verbindung der Formel (1), in der Y für eine -CHOH-Gruppe steht: – entweder mit einem Alkalimetallalkoholat und dann mit einem Halogenid der allgemeinen Formel: R23-Hal (26)worin Hal und R23 die oben angegebene Bedeutung besitzen, – oder mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel:
      Figure 00290001
      worin Hal und R23 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin durchführt, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält.
  • Je nach der Struktur des Ausgangsprodukts können bei der Reduktion Gemische von Verbindungen erhalten werden. Diese Verbindungen können nach herkömmlichen Techniken, beispielsweise durch Elutionschromatographie, aus ihrem Gemisch abgetrennt werden.
  • V. Die Verbindungen der Formel (1), in der Y für eine -CH2-Gruppe steht, sind vorzugsweise dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (1), in der Y für eine -CHOH-Gruppe steht, mit einem Alkalimetallborhydrid wie Natriumborhydrid in Gegenwart von Trifluoressigsäure und vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Ether oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff reduziert, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält.
  • Im allgemeinen erfolgt die Reduktion der Verbindungen der Formel (1), in der Y für eine -CO- oder -CHOH-Gruppe steht, bei einer Temperatur von etwa –10 bis +10°C, vorzugsweise bei 0°C.
  • Die gemäß einer der oben beschriebenen Methoden in Form der freien Base erhaltenen Verbindungen der Formel (1) können danach durch Umsetzung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in pharmazeutisch unbedenkliche Salze umgewandelt werden, beispielsweise mit Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoarsäure, Bernsteinsäure, Hexaminsäure, Bismethylensalicylsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Theophyllinessigsäure oder mit Lysin oder Histidin.
  • Die Verbindungen der Formel (2), worin R' für eine Cyano- oder -CO2R''5-Gruppe steht, sowie die Verbindungen der Formel (4), worin R'' für eine Cyano- oder -CO2R''5-Gruppe steht, können ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    Figure 00310001
    worin R' für eine Cyano- oder -CO2R''5-Gruppe steht und R'1, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, hergestellt werden, indem man die Verbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator, beispielsweise Eisen (III)-chlorid, Zinn (IV)-chlorid oder Aluminiumchlorid, in einem Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff so mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    Figure 00310002
    worin W, W', Z und Hal die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und R25 für eine Methoxy-, Acetylthio- oder Nitrogruppe oder -A-B-Hal, worin A, B und Hal die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, steht, so daß ein Keton der allgemeinen Formel:
    Figure 00310003
    worin R' für eine Cyano- oder -CO2R''5-Gruppe steht und R'1, T, W, W', X, Z und R25 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, was folgende Produkte ergibt:
    • – wenn R25 für eine -A-B-Hal-Gruppe steht, gewünschte Verbindungen der Formel (4),
    • – wenn R25 für eine Methoxygruppe steht, Verbindungen, die in Gegenwart eines geeigneten Agens, wie Pyridinhydrochlorid, Bortribromid oder Aluminiumchlorid, zu Verbindungen der Formel (2), worin A' für OH steht, O-demethyliert werden,
    • – wenn R25 für eine Acetylthiogruppe steht, Verbindungen, die mit einem geeigneten basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxid, behandelt werden, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (2), worin A für SH steht, erhält,
    • – wenn R25 für eine Nitrogruppe steht, Verbindungen, die durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Palladium auf Kohle zu den gewünschten Verbindungen der Formel (2), worin A' für NH2 steht, reduziert werden.
  • Alternativ dazu sind die Verbindungen der Formel (2), worin A' für eine Hydroxylgruppe steht und R' für eine Cyano- oder -CO2R''5-Gruppe steht, ausgehend von einer Verbindung der Formel (28) erhältlich, welche man mit Phosgen und dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00320001
    worin W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, behandelt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure wie beispielsweise Aluminiumchlorid oder Zinn(IV)-chlorid durchführt und Ketone der Formel (30), worin R25 für eine Methoxygruppe steht, erhält.
  • Diese so erhaltenen Ketone der Formel (30) werden dann einer O-Demethylierung in Gegenwart eines geeigneten Agens wie Pyridinhydrochlorid, Bortribromid oder Aluminiumchlorid unterworfen, wobei man schließlich die gewünschten Verbindungen erhält.
  • Die Verbindungen der Formel (2), worin A' für eine Hydroxylgruppe steht und R' für eine Hydroxymethylgruppe steht, können ausgehend von einer Verbindung der Formel (2), worin R' für eine -CO2R''5- Gruppe steht, gemäß der folgenden Abfolge von Schritten hergestellt werden:
    • a) der betreffende Ester der Formel (2) wird bei der Rückflußtemperatur des Mediums mit Glykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure behandelt, wobei man einen Diether der allgemeinen Formel:
      Figure 00330001
      worin R'1, R''5, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, erhält,
    • b) die Verbindung der Formel (32) wird in einem Lösungsmittel wie einem Ether mit einem Alkalimetallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid zu einem Dialkohol der allgemeinen Formel:
      Figure 00330002
      worin R'1, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, reduziert,
    • c) der so erhaltene Dialkohol wird mit Pyridin-p-toluolsulfonat, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Mediums, entschützt, was die gewünschten Verbindungen ergibt.
  • Die Verbindungen der Formel (2), worin R' für die Gruppe (k) steht, sind durch Behandlung einer Verbindung der Formel (2), worin R' für eine -CO2R''5-Gruppe steht, mit Acetamidoxim in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, was zu den gewünschten Verbindungen führt, erhältlich.
  • Die Verbindungen der Formel (4), worin R'' für eine Cyanogruppe, einen -CO2R''5-Gruppe oder die Gruppe (k) steht, sind dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (2), worin R' für eine Cyano- oder -CO2R''5-Gruppe steht, mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel: Hal-B-Hal(34) worin Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, steht und B die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, umsetzt, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, wobei man die Reaktion in Gegenwart eines basischen Agens wie eines Alkalimetallcarbonats oder -hydroxids durchführt, wobei man die gewünschten Verbindungen erhält.
  • Ebenso sind die Verbindungen der Formel (4), worin R'' für eine R4-O-N=CH-Gruppe steht, dadurch erhältlich, daß man:
    • a) einen Ester der Formel (28), worin R' für eine Gruppe (a), worin R5 einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest bedeutet, steht, mit einem geeigneten Agens wie einem Hydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel:
      Figure 00340001
      worin R'1, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, reduziert,
    • b) diesen Alkohol der Formel (35) mit Oxalylchlorid zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel:
      Figure 00350001
      worin R'1, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, oxidiert,
    • c) den so erhaltenen Aldehyd in einem säureabfangenden Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: R4-O-NH2(37) gegebenenfalls in Form eines ihrer Salze, zu einem Oxim der allgemeinen Formel:
      Figure 00350002
      worin R'1, T und R4 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, umsetzt.
  • Dann behandelt man die betreffende Verbindung der Formel (38) entweder mit einer Verbindung der Formel (29) so, daß man die gewünschten Verbindungen erhält, oder zunächst mit Phosgen, dann mit einer Verbindung der Formel (31) und schließlich mit einem zur Bewirkung einer O-Demethylierung geeigneten Agens, beispielsweise Aluminiumchlorid, Pyridinhydrochlorid oder Bortribromid, was die gewünschten Verbindungen ergibt.
  • Die Verbindungen der Formel (6) sind ihrerseits folgendermaßen erhältlich:
    • A – Die Verbindungen der Formel (6), worin R'' für eine -CO2R''5-Gruppe in 5-Position steht und R'1 in 2-Position steht und für eine C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe steht, können gemäß der folgenden Abfolge von Schritten hergestellt werden: a) zunächst behandelt man ein Benzoat der allgemeinen Formel:
      Figure 00360001
      worin R''5, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, in Gegenwart von Phosphorpentoxid und Hexamethylentetramin mit Methansulfonsäure, wobei man ein Formylderivat der allgemeinen Formel:
      Figure 00360002
      worin R''5, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, erhält, b) dann setzt man diese Verbindung der Formel (40) mit einem Ester der allgemeinen Formel:
      Figure 00360003
      worin R'' für eine C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe steht, um, was die Verbindungen der allgemeinen Formel:
      Figure 00370001
      worin R''1, R''5, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, ergibt, c) diesen Ester der Formel (42) behandelt man mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, was die Säuren der allgemeinen Formel:
      Figure 00370002
      worin R''1, R''5, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, ergibt, d) diese Verbindung wird in Gegenwart von Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid und einem Säureakzeptor wie Triethylamin zu den gewünschten Verbindungen der Formel (6) cyclisiert.
    • B – Die Verbindungen der Formel (6), worin R'' für eine Cyanogruppe in 5-Position steht und R'1 in 2-Position steht und für eine C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe steht, kann folgendermaßen hergestellt werden: a) zunächst behandelt man ein Formylderivat der allgemeinen Formel:
      Figure 00380001
      worin Hal, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise eines Palladiumderivats wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, mit Zinkcyanid, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel:
      Figure 00380002
      worin T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, erhält, b) dann demethyliert man diese Verbindungen der Formel (45) mit Lithiumchlorid, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel:
      Figure 00390001
      worin T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, erhält, c) dann behandelt man diese Verbindung der Formel (46) in Gegenwart eines basischen Agens wie eines Alkalimetallcarbonats mit einem Ester der allgemeinen Formel:
      Figure 00390002
      worin R''1 und R''5 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel:
      Figure 00390003
      worin R''1 und R''5, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, erhält, d) und e) dieser Ester der Formel (48) wird in Gegenwart eines basischen Agens wie eines Alkalimetallhydroxids verseift, und die so erhaltene Säure wird in Gegenwart von Benzolsulfonylchlorid oder p- Toluolsulfonylchlorid und einem Säureakzeptor wie Triethylamin cyclisiert, was die gewünschten Verbindungen ergibt.
    • C – Die Verbindungen der Formel (6), worin R'' für eine Cyano- oder -CO2R''5-Gruppe in 5-Position steht und R'1 in 2-Positin steht und für eine Gruppe (m), worin R11 eine -CO2R''5-Gruppe bedeutet, steht, sind gemäß der folgenden Abfolge von Schritten erhältlich: a) entweder behandelt man ein Cyanoderivat der allgemeinen Formel:
      Figure 00400001
      worin T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, in Gegenwart von wäßrigem Ammoniak mit Iod, wobei man ein Iodderivat der allgemeinen Formel:
      Figure 00400002
      worin T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, erhält, oder man behandelt eine Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00410001
      worin T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, zunächst mit einem Alkalimetalliodid und einem Oxidationsmittel wie einem Alkalimetallhypochlorit, beispielsweise Natriumhypochlorit, dann mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid und schließlich mit einem Alkohol der allgemeinen Formel: R''5-OH (52)worin R''5 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, wobei man ein Iodderivat der allgemeinen Formel:
      Figure 00410002
      worin R''5, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, erhält,
    • b) man behandelt das Iodderivat der Formel (50) bzw. (53) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie eines Palladiumderivats, beispielsweise Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium, und Kupfer(I)-Iodid und in Gegenwart von Tetramethylguanidin mit einem Acetylenester der allgemeinen Formel: HC≡C-(CH2)p-CO2R''5 (54)worin R''5 und p die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (6) erhält.
    • D – Alternativ dazu sind die Verbindungen der Formel (6), worin R'' für eine Cyano- oder -CO2R''5-Gruppe in 5-Position steht und R'1 in 2-Position steht und für eine C3-C6-Alkylgruppe steht, dadurch erhältlich, daß man ein Iodderivat der Formel (53) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie eines Palladiumderivats, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, und Kupfer(I)-Iodid mit einem Acetylenderivat der allgemeinen Formel:
      Figure 00420001
      worin p die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, umsetzt, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (6) erhält.
    • E – Die Verbindungen der Formel (6), worin R'' für eine Cyano- oder -CO2R''5-Gruppe in 6-Position steht und R'1 in 2-Position steht und die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, können folgendermaßen hergestellt werden: a) man setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00430001
      worin R26, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, in Gegenwart von Pyridin mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00430002
      worin R26, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, um, b) man setzt die so gebildete Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise eines Palladiumderivats wie Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium, und eines Säureakzeptors wie Triethylamin mit einem Acetylenderivat der allgemeinen Formel: HC≡C-R1' (58)worin R'1 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel:
      Figure 00440001
      worin R'1, R26, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, um, c) diese Verbindung der Formel (59) wird dann in Gegenwart von Bortribromid bei einer Temperatur unter –50°C cyclisiert, was die heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel:
      Figure 00440002
      worin R'1, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und R'26 für eine Cyanogruppe steht, cyclisiert, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (6) erhält, oder R'26 für eine Carboxylgruppe steht, wobei man eine Säure erhält. d) diese Säure wird mit einem Alkohol der Formel (52) verestert, was gewünschte Verbindungen der Formel (6) ergibt.
    • F – Die Verbindungen der Formel (6), worin R'' für eine Cyano- oder -CO2R''5-Gruppe in 4-Position steht und R'1 in 2-Position steht und die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, sind folgendermaßen erhältlich: a) man setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00450001
      worin R26, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, in Gegenwart von Pyridin mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00450002
      worin R26, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, um, b) man setzt die so gebildete Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie eines Palladiumderivats, beispielsweise Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium, und eines Säureakzeptors wie Triethylamin mit einem Acetylenderivat der Formel (58) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel:
      Figure 00450003
      worin R'1, R26, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, um, c) diese Verbindung der Formel (63) wird dann in Gegenwart von Bortribromid cyclisiert, was die heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel:
      Figure 00460001
      worin R'1, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, und R'26 für eine Cyanogruppe steht, ergibt, was die gewünschten Verbindungen der Formel (6) ergibt, oder R'26 für eine Carboxylgruppe steht, was eine Säure ergibt, d) diese Säure wird mit einem Alkohol der Formel (52) verestert, wobei man gewünschte Verbindungen der Formel (6) erhält.
    • G – Die Verbindungen der Formel (6), worin R'' für eine Cyano- oder -CO2R''5-Gruppe in 7-Position steht und R'1 in 2-Position steht und die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, sind folgendermaßen erhältlich: a) man behandelt einen Alkohol der allgemeinen Formel:
      Figure 00460002
      worin R27 für eine Cyano- oder Formylgruppe steht und T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, in Gegenwart eines Rlkalimetallhydrids mit Methyliodid, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00470001
      worin R27, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, erhält, b) man setzt die so gebildete Verbindung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00470002
      worin R27, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, um, c) man behandelt die so gebildete Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie eines Palladiumderivats, beispielsweise Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium, mit einer Verbindung der Formel (58), was eine Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00470003
      worin R'1, R27, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, ergibt, d) die so gewählte Verbindung der Formel (68) wird dann: • wenn R27, für einen Cyanogruppe steht, mit Lithiumchlorid umgesetzt, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (6), worin R'' für eine Cyanogruppe steht, erhält, • wenn R27 für eine Formylgruppe steht, in Gegenwart von Mangan(II)-oxid und Essigsäure mit einem Alkalimetallcyanid umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
      Figure 00480001
      worin R27, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, erhält, welche mit Lithiumchlorid zu einem Gemisch eines Esters und einer Säure der allgemeinen Formel:
      Figure 00480002
      worin R28 für eine Methoxycarbonyl- oder Carboxylgruppe steht und R'1, T und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, cyclisiert, wonach dieses Gemisch in Gegenwart einer starken Säure wie Schwefelsäure mit Methanol behandelt wird, was gewünschte Verbindungen der Formel (6), worin R'' für eine Methoxycarbonylgruppe steht, ergibt.
  • Die anderen Verbindungen der Formel (6), d.h. die Verbindungen der Formel (6), worin R'' in 7-Position steht und für eine -CO2R''5-Gruppe mit Ausnahme der Methoxycarbonylgruppe steht, sind dadurch erhältlich, daß man einen Ester der Formel (6), worin R'' in 7-Position steht und für eine Methoxycarbonylgruppe steht, in Gegenwart eines basischen Agens wie eines Alkalimetallhydrids zu einem Salz umsetzt, welches man mit einer starken Säure wie Salzsäure ansäuert, was ein 7-Carboxybenzofuranderivat ergibt, welches mit einem Alkohol der allgemeinen Formel: R'a-OH (71)worin R'a für einen C2-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, verestert, wobei man gewünschte Verbindungen der Formel (6) erhält.
    • H – Die Verbindungen der Formel (6), worin R'' für die Gruppe (k) steht, sind dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (6), worin R'' für eine -CO2R''5-Gruppe steht, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid mit Acetamidoxim cyclisiert, wobei man die gewünschten Verbindungen erhält.
    • I – Die Verbindungen der Formel (6), worin R'' für eine R4-O-N=CH-Gruppe steht, entsprechen den Verbindungen der Formel (38), deren Herstellung oben beschrieben worden ist.
  • Die anderen Ausgangs- oder Zwischenverbindungen der verschiedenen oben beschriebenen Verfahren sind zum größten Teil bekannt oder nach bekannten Verfahren zugänglich.
  • So sind beispielsweise einige der Amine der Formel (3) oder Formel (5) bekannt und werden insbesondere in den Patentschriften US 4831054 oder EP 471609 beschrieben oder können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • So kann man beispielsweise 1-(2-Chlorethyl)-4-dicyclohexylmethylpiperazin herstellen, indem man N-Dicyclohexylmethylpiperazin mit Ethylenoxid zu 1-(2-Hydroxyethyl)-4-dicyclohexylmethylpiperazin umsetzt und dieses dann mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid in die gewünschte Verbindung umwandelt.
  • Ebenso ist 1-(2-Chlorethyl)-3,5-diethylpiperidin nach einem analogen Verfahren erhältlich, bei dem man aus Ethylenoxid und 2,5-Diethylpiperidin 1-(2-Hydroxyethyl)-3,5-diethylpiperidin herstellt und dieses dann mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid in die gewünschte Verbindung umwandelt.
  • Benzofuran- oder Benzothiophenderivate, die eine Monoalkylamino- oder Dialkylaminoalkoxybenzoylkette enthalten und am Homozyklus durch eine Aminogruppe, die selbst gegebenenfalls substituiert ist, substituiert sind, sind bereits bekannt. Derartige Verbindungen, die in der Patentschrift EP 0471609 beschrieben worden sind, haben vorteilhafte antiaryhtmische Eigenschaften gezeigt, die sich insbesondere durch pharmakologische Wirkung der Klassen 1, 2, 3 und 4 nach Vaughan-Williams äußern.
  • Diese Benzofuran- und Benzothiophenderivate weisen jedoch eine geringe Löslichkeit in wäßrigem Medium und eine geringe Verfügbarkeit auf oralem Wege auf.
  • Es wurde jedoch nun im Rahmen der Erfindung entdeckt, daß Benzofuran- oder Benzothiophenderivate, die eine Aminoalkoxybenzoylkette sowie andere über ein Kohlenstoffatom an den Heterozyklus gebundene Gruppen enthalten, ein analoges pharmakologisches Profil wie die vorbekannten Verbindungen aufweisen und gleichzeitig eine bessere metabolische Stabilität, eine höhere Löslichkeit und eine größere Bioverfügbarkeit auf oralem Wege bieten.
  • Die Ergebnisse von pharmakologischen Tests zur Bestimmung der Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich des Herz-Kreislauf-Systems sind nachstehend verzeichnet.
  • I. Antiarrhythmische Wirkung
  • Das Ziel dieses Tests besteht in der Bestimmung der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Gewährleistung eines Schutzes gegen reperfusionsinduzierte Arrhythmien. Hierzu verwendet man die folgendermaßen abgewandelte Methode von A.S. MANNING et al., Circ. Res. 1984, 55:545-548: In Gruppen aufgeteilte Ratten werden zunächst mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg intraperitoneal) anästhesiert und dann intubiert und unter assistierter Beatmung gehalten.
  • Dann wird in der rechten Jugularvene einen Kanüle für die intravenöse Verabreichung plaziert, eine intravenöse Dosis der zu untersuchenden Verbindung verabreicht und 5 Minuten später eine Ligaturschleife um den Ramus interventrikularis anterior in unmittelbarer Nähe seines Ursprungs gelegt. Diese Arterie wird dann durch Ziehen an den Enden der Ligatur 5 Minuten verschlossen, um durch Lockerung der Spannung Reperfusion zu induzieren.
  • Dann werden die durch diese Reperfusion induzierten Arrhythmien evaluiert.
  • Ein analoger Test wurde auf oralem Wege durchgeführt. In diesem Fall wird die zu untersuchende Verbindung 120 Minuten vor der Ligatur des Ramus interventrikularis anterior verabreicht.
  • Die Ergebnisse dieser Tests zeigten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die behandelten Tiere bei Dosen zwischen 0,3 und 10 mg/kg auf intravenösem Wege und 10-90 mg/kg auf oralem Wege mit einer Signifikanz von bis zu 100% schützen.
  • II. Antiadrenerge Eigenschaften
  • Das Ziel dieses Tests besteht in der Bestimmung der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verringerung der durch Phenylephrin induzierten Blutdruckerhöhung (Anti-α-Wirkung) und der durch Isoprenalin induzierten Beschleunigung der Herzfrequenz (Anti-β-Wirkung) beim vorher mit Pentobarbital und Chloralose anästhesierten Hund.
  • Zunächst bestimmt man für jeden Hund die Phenylephrindosis (5 oder 10 μg/kg), die zu einer Erhöhung des arteriellen Drucks zwischen 25 und 40 mm Hg führt, und die Isoprenalindosis (0,9 oder 1 μg/kg), die zu einer Erhöhung der Herzfrequenz zwischen 60 und 120 Schlägen/Minute führen sollte.
  • Die so bestimmten Phenylephrin- und Isoprenalindosen werden alternierend alle 10 Minuten verabreicht, und nach Erhalt von 2 aufeinanderfolgenden Referenzreaktionen wird eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung intravenös verabreicht.
  • – Anti-α-Wirkung
  • Man zeichnet die prozentuale Reduktion der induzierten Hypertonie durch die erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich zu der vor der Injektion dieser Verbindung erhaltenen Referenzhypertonie (ungefähr 100 mm Hg) auf.
  • – Anti-β-Wirkung
  • Man zeichnet die prozentuale Reduktion der induzierten Herzfrequenzbeschleunigung durch die zu untersuchende Verbindung auf.
  • Die Ergebnisse dieser Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Dosen von 1 bis 10 mg/kg anti-α- und/oder anti-β-Wirkungen aufweisen, die sich in Verringerungen der induzierten Hypertonie und/oder der induzierten Erhöhung der Herzfrequenz im Bereich von 50% bis nahezu 100% äußern.
  • III. Vorhofflimmern
  • Das Ziel dieses Tests besteht in der Beurteilung der Effektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in bezug auf das durch permanente Stimulation des Vagus induzierte Vorhofflimmern beim anästhesierten Hund gemäß der in Circulation 1993; 88:1030-1044, beschriebenen Methode.
  • Die zu untersuchenden Verbindungen werden in kumulativen Dosen von 3 und 10 mg/kg in langsamen intravenösen Perfusionen mit einer Dauer von 10 Minuten während einer Episode anhaltenden Vorhofflimmerns verabreicht.
  • Bei der Dosis von 10 mg/kg wandeln die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen 100 des Vorhofflimmerns in einen Sinusrhythmus um und verhindern die Reinduktion in 50 bis 100 der Fälle. Bei dieser Dosis beobachtet man signifikante Erhöhungen der Herzperiode sowie der effektiven refraktären Vorhofperioden für verschiedene Basiswerte der Herzperiode.
  • IV. Hemmwirkungen auf das neurohormonale System
  • Das Ziel dieses Tests besteht in der Suche nach Hemmwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen im Bezug auf durch verschiedene Peptide wie Noradrenalin (NA), Angiotensin II (A-II), Arginin-vasopressin (AVP), Neuropeptid Y (NPY) und Endothelin (ET) induzierte vasokonstriktorische Wirkungen sowie in bezug auf durch Isoprenalin (ISO) induzierte tachycarde Wirkungen bei der wachen Ratte.
  • Männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 300 g werden 24 Stunden vor dem Test ein Arterienkatheter (rechte Carotis) zur Messung des arteriellen Drucks und ein Venenkatheter (rechte Jugolarvene) zur Injektion der zu untersuchenden Produkte implantiert. Am nächsten Tag werden die Ratten in zylindrische Käfige gesetzt, und der Arterienkatheter wird über ein Drehgelenk eines Schwingsystems an einen Druckaufnehmer angeschlossen. Der Druckaufnehmer ist selbst an einen Polygraphen zur Aufzeichnung des arteriellen Drucks angeschlossen.
  • Dann wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf intravenösem Wege in bezug auf durch NA (1 μg/kg), A-II (100 μg/kg) und AVP (40 μg /kg) induzierten vasokorstriktorischen Wirkungen in Dosen von jeweils 3, 10 und 30 mg/kg bzw. 1,3 bis 10 mg/kg und nur bei einer Dosis von 10 mg/kg im Bezug auf durch NPY (6 mg/kg) und ET (0,5 mg/kg) induzierte vasokonstriktorische Wirkungen oder durch ISO (1 μg/kg) induzierte tachycarde Wirkungen untersucht.
  • Zunächst löst man die verschiedenen Peptidagonisten in 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung und die zu untersuchende Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel. Dann injiziert man diese Peptide als Bolus in einem Volumen von 0,05 ml/kg 30 und 10 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von 0,1 ml/kg einer Lösung der zu untersuchenden Verbindung oder von Lösungsmittel. Diese Peptidinjektionen werden dann 10, 30, 60 und 120 Minuten nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung wiederholt. Je nach Wirkdauer der zu prüfenden Verbindung können diese Injektionen alle 30 Minuten wiederholt werden, ohne jemals eine Gesamtzeit von 5 Stunden zu überschreiten.
  • Dann werden die Variationen des arteriellen Drucks nach Verabreichung eines gegebenen Peptids evaluiert, indem die Differenz zwischen der durch den Peptidagonisten induzierten Maximalwirkung und dem Basiswert des arteriellen Drucks zu verschiedenen Zeiten gemessen wird.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß NA, A-II, AVP, NPY und ET Erhöhungen des arteriellen Drucks von 45 ± 3, 40 ± 3, 30 ± 2 bzw. 34 ± 4 mm Hg induzieren und ISO eine Erhöhung der Herzfrequenz von 209 ± 7 Schlägen pro Minute induziert.
  • Darüber hinaus wird beobachtet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die durch NA, A-II und AVP induzierten vasokonstriktorischen Wirkungen dosisabhängig antagonisieren. Sie antagonisieren auch die durch NPY und ET induzierten Wirkungen und die durch ISO induzierte Erhöhung der Herzfrequenz. Bei den höchsten Dosen liegt die erhaltene Maximalhemmung nach 15 Minuten zwischen 40 und 80%, und die Wirkdauer beträgt mindestens 30 Minuten.
  • V. Toxizität
  • Es wurde gefunden, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihrer Verwendung bei der Therapie vereinbar ist.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in jeder zur Verabreichung bei der human- oder tiermedizinischen Therapie geeigneten Form vorliegen. So können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, transdermalen oder rektalen Verabreichung formuliert werden. Was die Verabreichungseinheit angeht, so kann sie beispielsweise die Form einer Tablette, eines Dragees, einer Kapsel, einer Hartgelatinekapsel, eines Pulvers, einer Suspension, eines Sirups oder auch eines Granulats zur oralen Verabreichung, eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung oder einer Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung annehmen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können pro Verabreichungseinheit beispielsweise 50 bis 500 mg Wirkstoff für die orale Verabreichung, 50-200 mg Wirkstoff für die rektale Verabreichung und 50 bis 150 mg Wirkstoff für die parenterale Verabreichung enthalten.
  • Je nach dem gewählten Verabreichungsweg werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder tiermedizinischen Zusammensetzungen hergestellt, indem man mindestens eine der Verbindungen der Formel (1) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieser Verbindung mit einem geeigneten Trägerstoff vereinigt, wobei letzterer beispielsweise aus mindestens einem unter den folgenden Substanzen ausgewählten Bestandteil bestehen kann: Lactose, Stärken, Talg, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Siliciumdioxid, destilliertes Wasser, Benzylalkohol oder Süßungsmittel.
  • Wenn es sich um Tabletten handelt, können diese so behandelt werden, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung aufweisen und eine vorbestimmte Wirkstoffmenge kontinuierlich freisetzen.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen:
  • BEISPIEL 1
  • 2-Butyl-3-[4-[3-dibutylaminopropoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
  • A. 3-Formyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden 2 g Phosphorsäureanhydrid und 40 ml Methansulfonsäure gegeben. Nach Erhitzen auf ungefähr 85°C wird die Wärmezufuhr eingestellt und bei einer Temperatur von 85°C bis 90°C eine innige Mischung von 7,6 g (0,05 mol) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 10,22 g (0,073 mol) Hexamethylentetramin portionsweise zugegen.
  • Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden auf 85/90°C erhitzt, auf 70°C abkühlen gelassen und mit 60 ml Wasser versetzt. Nach allmählicher Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert und dann mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, Kaliumhydrogensulfatlösung, erneut mit Wasser bis zur Neutralität und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 6,73 g der gewünschten Verbindung in roher Form.
    Ausbeute: 75%
    Fp.: 80-81°C
  • B. 2-Bromhexansäure-tert.-butylester
  • 25,16 g (0,129 mol) 2-Bromhexansäure werden in 200 ml Benzol mit 1 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach Abkühlen mit einer Eis/Wasser-Mischung werden bei einer Temperatur von ungefähr 7°C 32,8 g (2 Äquivalente) Oxalylchlorid in 50 ml Benzol zugetropft. Die Mischung wird 1 Stunde in der Kälte gerührt und dann wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene Säurechlorid in 500 ml Dichlormethan gelöst und dann bei einer Temperatur unter 10°C zu einer Mischung von 120 g (12,5 Äquivalente) tert.-Butanol und 24,9 g (1,75 Äquivalente) Triethylamin gegeben.
  • Die Mischung wird auf Umgebungstemperatur zurückkommen gelassen und mit 500 ml Wasser und dann mit 100 ml 3%iger Salzsäure gewaschen. Nach Abdampfen des Dichlormethans wird der Rückstand in Diethylether aufgenommen und mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, Kaliumsulfatlösung, Wasser und schließlich gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird unter vermindertem Druck destilliert.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 25 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 77%
    Kp.: 104-107°C (20 mm Hg)
  • C. 2-[(2-Formyl-4-methoxycarbonyl)phenoxy]hexansäuretert.-butylester
  • 6,73 g (37 mmol) 3-Formyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester und 10,32 g (1,1 Äquivalente) 2-Bromhexansäuretert.-butylester werden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst.
  • Nach Zugabe von 6,45 g (1,25 Äquivalente) Kaliumcarbonat wird in Wasserbad (bei ungefähr 80°C) 3 Stunden erhitzt. Nach Abdampfen des N,N-Dimethylformamids wird der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 3%iger Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 100/2).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 11,4 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 88%
  • D. 2-[(2-Formyl-4-methoxycarbonyl)phenoxy]-hexansäure
  • Eine Mischung von 17,16 g 2-[(2-Formyl-4-methoxycarbonyl)phenoxy]hexansäure-tert.-butylester und 100 ml Ameisensäure wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird mit Wasser bis zur Neutralität und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 14,7 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 100
  • E. 2-Butyl-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
  • Eine Mischung von 141,6 ml Triethylamin in 250 ml Toluol wird mit einer Lösung von 52,5 ml Benzolsulfonylchlorid in 250 ml Toluol versetzt. Nach Erhitzen auf 80°C wird bei einer Temperatur kleiner gleich 90°C eine Lösung von 85,3 g 2-[(2-Formyl-4-methoxycarbonyl)phenoxy]hexansäure in 500 ml Toluol zugetropft.
  • Nach beendeter Zugabe wird noch 0,5 Stunden weiter erhitzt, wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und mit Essigsäureethylester verdünnt. Dann wird mit Wasser, Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird unter vermindertem Druck destilliert.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 28,4 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 39%, bezogen auf 4-Hydroxybenzoesäuremethylester
    Kp.: 126-132°C (0,03 mbar)
  • F. 2-Butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran-5- carbonsäuremethylester
  • Unter Stickstoff werden 45,6 g (0,28 mol) Eisen(III)-Chlorid in 270 ml Dichlorethan gelöst und dann bei ungefähr 10°c mit einer Lösung von 32,51 g (0,14 mol) 2-butyl-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester in 180 ml Dichlorethan versetzt. Dann wird zwischen 10 und 15°C eine Lösung von 48,2 g (0,28 mol) Anisoylchlorid in 180 ml Dichlorethan zugegeben. Die Mischung wird auf Umgebungstemperatur zurückkommen gelassen und dann 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf eine Eis/Wasser-Mischung gegossen, wonach der Niederschlag abfiltriert wird.
  • Nach Trennung des Filtrats durch Absetzenlassen wird die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann durch Kristallisation gereinigt.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 48,84 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 95%
    Fp.: 75-78°C
  • G. 2-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
  • 48,84 g 2-Butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester und 55 g Aluminiumchlorid werden in 550 ml Toluol gelöst. Nach 2 Stunden Erhitzen auf 60°C im Wasserbad wird das Toluol abdekantiert.
  • Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst, mit Eis versetzt und 2 Stunden gerührt. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die drei organischen Phasen werden wiedervereinigt und mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Reinigung erfolgt dann durch Kristallisation aus Diisopropylether.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 26,45 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 56%
    Fp.: 152-153°C
  • H. 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino)propoxy]bezoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
  • 2,14 g (6 mmol) 2-Butyl-3-[4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester, 1,25 g (6 mmol) 3-Chlor-1-(dibutylamino)propan und 1 g Kaliumcarbonat werden in 35 ml Methylethylketon gelöst. Nach 22 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter Natriumchloridlösung wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 5/5) gereinigt.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,95 g der gewünschten Verbindung in Form der freien Base.
    Ausbeute: 94%
    Kernresonanzspektrum (NMR-Spektrum): wie erwartet
  • BEISPIEL 2
  • 2-Butyl-3-[4-[3-dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester-oxalat
  • 1,957 g 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester und 0,338 g (1 Äquivalent) Oxalsäure werden in Methanol gelöst.
  • Nach Eindampfen wird der Rückstand in Diethylether aufgenommen, trituriert und dann eingedampft. Danach wird unter Vakuum getrocknet.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,13 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 93%
    Fp.: 82-84°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 4
  • 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäurecyclohexylester-oxalat
  • Eine Mischung von 3,25 g 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäure und 3 ml Thionylchlorid wird in 60 ml Chloroform 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen bis zur Trockne wird mehrmals in Diethylether aufgenommen und aufkonzentriert, was ein Säurechlorid ergibt, das im folgenden in roher Form verwendet wird. Nach Zugabe von 50 ml Cyclohexanol wird 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zur Abtrennung des Cyclohexanols destilliert. Die nichtdestillierte Fraktion wird an Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Chlormethan/Methanol: 98/2), und die Hauptfraktion wird in verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Durch Extraktion mit Diethylether, Trocknen und Aufkonzentrieren erhält man das gewünschte Produkt in Form der freien Base, die durch Zugabe von Oxalsäure in absolutem Ethanol in die Salzform überführt wird.
  • Auf diese Art und Weise gewinnt man 2,203 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 50,6%
    Fp.: 96°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 5
  • 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-N-hydroxy-1-benzofuran-5-carboxamid-oxalat
  • A. 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-N-benzyloxy-1-benzofuran-5-carboxamid
  • 2,45 g 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl-1-benzofuran-5-carbosäure, 0,855 g (1,1 Äquivalente) Benzyloxyamin-hydrochlorid, 2,36 g (1,1 Äquivalente) BOP und 2 ml (ungefähr 3 Äquivalente) Triethylamin werden in 70 ml Dichlormethan umgesetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird eingedampft und mit Essigsäureethylester aufgenommen. Die Extrakte werden dann mit Wasser, Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser bis zur Neutralität und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man ungefähr 3 g der gewünschten Verbindung in roher Form.
  • B. 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-N-hydroxy-1-benzofuran-5-carboxamid-oxalat
  • 3,24 g 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-N-benzyloxy-1-benzofuran-5-carboxamid werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 5% Palladium auf Kohle bei Umgebungstemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Filtrieren über Diatomeenerde wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/wäßriges Ammoniak 90/10/0,5), was 1,82 g (Ausbeute: 66%) des gewünschten Produkts in Basenform ergibt.
  • 1,565 g der so erhaltenen Base werden dann in eine Lösung von 0,270 g Oxalsäure in Methanol eingetragen. Nach Eindampfen wird in Diethylether aufgenommen und kristallisieren gelassen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines amorphen Puders.
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 6
  • 2-Butyl-3-[4-[3-(2,2-dimethylpropyl)amino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
  • 16,73 g 2-Butyl-3-[4-(3-Brompropoxy)benzoyl-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester, 15,52 g (5 Äquivalente) Neopentylamin und 19,7 g Kaliumcarbonat werden in 200 ml Dimethylsulfoxid eingetragen.
  • Nach 18 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) gereinigt und aus Heptan kristallisieren gelassen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 10,6 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 62,5
    Fp.: 61-63°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 7
  • 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-N,N-diethyl-1-benzofuran-5-carboxamid-oxalat
  • 2,27 g 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäure und 2,5 ml Thionylchlorid werden in 50 ml Chloroform eingetragen.
  • Die Mischung wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und zweimal eingedampft. Dann wird der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit einer Lösung von 1,61 g N,N-Diethylamin in 10 ml Dichlormethan versetzt.
  • Nach Eindampfen wird der Rückstand in Kaliumcarbonatlösung aufgenommen und dann mit Diethylether extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5), was 1,65 g (Ausbeute: 66%) der gewünschten Verbindung in Form der freien Base ergibt.
  • Dann werden 1,62 g der so erhaltenen Base und 0,259 g Oxalsäure in Methanol gelöst, wonach die Mischung eingedampft wird. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und kristallisieren gelassen. Dann wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 1,54 g der gewünschten Verbindung in Form eines Feststoffs. NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 8
  • 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäure-[2-(dimethylamino)ethanol]esteroxalat
  • Unter Stickstoffatmosphäre werden 1,93 g (33,8 mmol) 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäure und 0,615 g Carbonyldiimidazol in 20 ml N,N-Dimethylformamid vermischt. Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde auf 40°C erhitzt und dann mit 0,583 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en gefolgt von 0,678 g (7,60 mmol) 2-(Dimethylamino)ethanol versetzt. Nach 18 Stunden bei 40°C wird bis zur Trockne eingeengt. Dann wird mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach das Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wird (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 90/10), was 1,47 g des gewünschten Produkts in Form der Base ergibt, welche dann in einer Lösung von Oxalsäure in absolutem Ethanol behandelt wird.
  • Auf diese Art und Weise gewinnt man 1,122 g der gewünschten Verbindung in Form eines amorphen Feststoffs.
    Ausbeute: 66,8
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 9
  • 3-{[{2-Butyl-3-{4-[3-{dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}propansäuremethylester
  • 2,54 g (5 mmol) 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäure, 0,768 g (5,5 mmol) 2-(Methoxycarbonyl)ethylamin-hydrochlorid, 2,3 ml (16,5 mmol) Triethylamin und 2,43 g (5,5 mmol) BOP werden in 50 ml Dichlormethan mit 15 ml N,N-Dimethylformamid eingetragen. Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und eingedampft, wonach der Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Nach Waschen mit Wasser, gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser bis zur Neutralität und gesättigter Natriumchloridlösung wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 100/3).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,1 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 71%
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 10
  • 3-{[(2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}propionsäure
  • 2 g 3-{[(2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}propansäuremethylester und 0,270 g (2 Äquivalente) Natriumhydroxid werden in eine Mischung von 50 ml Dioxan, 10 ml Methanol und 10 ml Wasser gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird eingedampft, wonach der Rückstand in Wasser aufgenommen wird. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von ungefähr 5 wird mit Dichlormethan extrahiert und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 100/7).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 1,55 g der gewünschten Verbindung in Form eines amorphen Feststoffs.
    Ausbeute: 79%
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 11
  • 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxamid
  • 3,5 g 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-cyano-1-benzofuran werden in 35 ml konzentrierter Schwefelsäure gemischt.
  • Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Dann wird in der Kälte mit Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Dann wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und durch Kristallisation aus Heptan gereinigt.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,68 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 74%
    Fp.: 90-92°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 12
  • 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-(1H-tetrazol-5-yl)-1-benzofuran
  • 3,26 g 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-cyano-1-benzofuran und 4,5 g (ungefähr 2 Äquivalente) Tributylzinnazid werden in 80 ml Toluol eingetragen. Die Mischung wird 90 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid chromatographiert wird (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 92/8). Dann wird aus Diisopropylether kristallisieren gelassen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 3,05 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 86%
    Fp.: 145-147°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 13
  • 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbohydrazid
  • 2,16 g (4,3 mmol) 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäure und 2,5 ml Thionylchlorid werden in 50 ml Chloroform eingetragen. Die Mischung wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und eingedampft.
  • Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird. Diese beiden Arbeitsgänge werden wiederholt. Das so gebildete Säurechlorid wird in 15 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und tropfenweise mit einer Lösung von 1 ml 98%igem Hydrazinhydrat und 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsmedium wird bei Umgebungstemperatur gerührt und dann eingedampft. Dann wird mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser gewaschen. Danach wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/wäßriges Ammoniak 85/5/0,2).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 1,13 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 41%
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 14
  • 5-(2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-1-benzofuran-5-yl)-1,3,4-oxadiozol-2-(3H)-on-hydrochlorid
  • 1,13 g 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbohydrazid werden in 20 ml Chloroform gelöst, wonach diese Lösung zu einer Lösung von 2,2 g Phosgen in 30 ml Chloroform getropft wird. Die Mischung wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird zunächst mit Wasser bis zur Neutralität und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man nach Kristallisation aus Diethylether 0,535 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 45%
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 15
  • 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbaldehyd-(E)-O-methyloxim-oxalat
  • A. 2-Butyl-5-hydroxymethylbenzofuran
  • 2,32 g (0,01 mol) 2-Butyl-1-benzofruan-5-carbonsäuremethylester in 20 ml Diethylether werden zu 0,400 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diethylether getropft, wonach die Mischung auf die Rückflußtemperatur des Ethers gebracht wird.
  • Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Unter Kühlung in einer Eis/Wasser-Mischung wird mit 1 N Salzsäurelösung hydrolysiert, wonach die Phasen getrennt werden. Dann wird mit Diethylether extrahiert und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 1,92 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 94%
  • B. 2-Butyl-benzofuran-5-carbaldehyd
  • 3,17 g (0,025 mol) Oxalylchlorid werden in 50 ml Dichlormethan auf –60°C abgekühlt und dann mit 3,67 g (0,054 mol) Dimethylsulfoxid in 20 ml Dichlormethan versetzt. Nach 10 Minuten Rühren werden 3,43 g (17 mmol) 2-Butyl-5-hydroxymethyl-1-benzofuran in 50 ml Dichlormethan zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren werden 15,7 ml (0,113 mol) Triethylamin zugegeben, wonach die Mischung wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wird. Nach Zugabe von Wasser werden die Phasen getrennt. Dann wird mit Dichlormethan extrahiert. Dann wird mit Wasser, Kaliumhydrogensulfatlösung bis zur Neutralität, Wasser, Natriumcarbonatlösung, Wasser und schließlich gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man die gewünschte Verbindung, die in roher Form verwendet wird.
  • C. 2-Butyl-1-benzofuran-5-carbaldehyd-(E)-O-methyloxim
  • 2,07 g 2-Butyl-1-benzofuran-5-carbaldehyd, 1,38 g Methoxyamin-hydrochlorid und 1,57 g Pyridin werden zu 25 ml Methanol gegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird eingedampft und in Diethylether aufgenommen. Dann wird mit Wasser, Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Heptan 1/1).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 1,96 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 83%
  • D. 2-Butyl-3-[4-(3-brompropoxy)benzoyl]-1-benzofuran-5-carbaldehyd-(E)-O-methyloxim
  • Unter Argon werden 6,94 g (2 Äquivalente) Eisen(III)-chlorid in 40 ml Dichlorethan gegeben. Nach Zugabe von 4,91 g (21 mmol) 2-Butyl-1-benzofuran-5-carbaldehyd-(E)-O-methyloxim in 25 ml Dichlorethan bei etwa +10°C werden zwischen +10 und +15°C 11,89 g (2 Äquivalente) 1-Chlorcarbonyl-4-(3-brompropoxy)benzol in 25 ml Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wird wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Gießen auf eine Eis/Wasser-Mischung wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat durch Absetzenlassen getrennt. Dann wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan).
  • Auf diese Art und Weise erhält man die gewünschte Verbindung, nämlich 2,74 g (E)-Isomer (Ausbeute: 27,5%) und 2,05 g (Z)-Isomer.
    Fp.: 78-81°C
  • E. 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbaldehyd-(E)-O-methyloxim-oxalat
  • 2,3 g (5 mmol) 2-Butyl-3-[4-(3-brompropoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbaldehyd-(E)-O-methyloxim, 1,28 g (2 Äquivalente) Dibutylamin, 1,38 g (2 Äquivalente) Kaliumcarbonat und 0,75 g (1 Äquivalent) Natriumiodid werden in 25 ml Acetonitril gegeben. Nach 4 Stunden am Rückfluß wird eingedampft. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 100/2,5), was 2,24 g (Ausbeute: 88%) der gewünschten Verbindung in Basenform ergibt.
  • 2,0 g der so erhaltenen Base und 0,361 g Oxalsäure werden dann zu Methanol gegeben und eingedampft. Dann wird in Diethylether aufgenommen und kristallisieren gelassen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,25 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 92%
    Kp.: 97-99°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 16
  • 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-hydroxymethyl-1-benzofuran
  • A. 2-Butyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
  • Eine Mischung von 4,93 g (14 mmol) 2-Butyl-3-(4-ethylenglykolhydroxy)benzoyl)-1-benzofuran-5-carbon säuremethylester, 2,17 g und 0,500 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Benzol wird zum Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Diethylether verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird getrocknet und eingedampft.
  • Auf diese Art und Weise erhält man die gewünschte Verbindung, die in roher Form verwendet wird.
  • B. 2-Butyl-5-hydroxymethyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-benzofuran
  • Eine Lösung des im vorhergehenden Schritt erhaltenen Rohprodukts in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran getropft.
  • Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird mit verdünnter Salzsäurelösung bis pH = 3 hydrolysiert, wonach die Phasen getrennt werden. Nach Extraktion mit Diethylether wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man die gewünschte Verbindung, die in roher Form verwendet wird. Sie kann jedoch durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt werden (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 100/2,5).
    Fp.: 100-101°C
  • C. 2-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-hydroxymethyl-1-benzofuran
  • Eine Lösung aus dem im vorhergehenden Schritt erhaltenen Rohprodukt und 0,8 g Pyridin-p-toluolsulfonat in 100 ml Aceton mit 10 ml Wasser wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen wird in einer Mischung von Diethylether und Wasser aufgenommen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen, was eine erste Charge des gewünschten Produkts ergibt.
  • Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Nach Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand in Diethylether aufgenommen und filtriert, was eine zweite Charge des gewünschten Produkts ergibt.
  • Auf diese Art und Weise erhält man nach Destillation aus Diethylether 3,37 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 74%
    Fp.: 180-182°C
  • D. 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-hydroxymethyl-1-benzofuran-oxalat
  • 1,68 g 2-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-hydroxymethyl-1-benzofuran, 1,18 g 1-Chlor-3-(dibutylamino)propan und 0,960 g Kaliumcarbonat werden in 70 ml Methylethylketon gelöst. Nach 6 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wird mit Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt werden. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5), was die gewünschte Verbindung in Form der freien Base ergibt.
  • Dann werden 2,50 g der so erhaltenen Base und 0,455 g Oxalsäure in Methanol vermischt, wonach eingedampft und in Diethylether aufgenommen wird. Nach Kristallisierenlassen wird filtriert und mit Diethylether gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,57 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 85,5%
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 17
  • 2-Butyl-3-[4-[3-(cis-3,5-diethyl-1-piperidinyl)propoxy]benzoyl]-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-benzofuran
  • A. 2-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-benzofuran
  • In einen Dreihalskolben werden unter Argon 1,018 g Acetamidoxim, 0,660 g Natriumhydrid, 6 g Molsieb und 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde Erhitzen auf 60°C wird eine Lösung von 4,03 g 2-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird Natriumchloridlösung zugegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 3,4 g der gewünschten Verbindung in kristallisierter Form.
    Ausbeute: 79%
    Fp.: 180-182°C
  • B. 2-Butyl-3-[4-(3-Brompropoxy)benzoyl]-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-benzofuran
  • 4,26 g (0,0113 mol) der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 11,44 g (5 Äquivalente) 1,3-Dibrompropan und 1,88 g (1,2 Äquivalente) Kaliumcarbonat werden in 100 ml Methylethylketon vermischt. Nach 3 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wird eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 100/3).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 3,58 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 64%
    Fp.: 85-87°C
  • C. 2-Butyl-3-[4-[3-(cis-3,5-diethyl-1-piperidinyl)propoxy]benzoyl-5-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-benzofuran
  • 3,4 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 1,21 g (1,1 Äquivalente) cis-3,5-Diethylpiperidin-hydrochlorid, 1,03 g (1 Äquivalent) Natriumiodid und 2,83 g (3 Äquivalente) Kaliumcarbonat werden in 100 ml Acetonitril eingetragen. Nach 6 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wird mit Wasser verdünnt, wonach die Phasen getrennt werden. Dann wird mit Essigsäureethylester extrahiert und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 100/2,5 und 2 Tropfen 20%iges wäßriges Ammoniak).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,55 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 67%
    Fp.: 81-83°C (nach Umkristallisation aus Heptan)
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 20
  • 2-Butyl-3-(4-{2-[methyl(4-nitrophenethyl)amino]ethoxy}benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
  • 4,3 g (9,36 mmol) 2-Butyl-3-[4-{3-brompropoxy)benzoyl]-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Acetonitril eingetragen und dann mit 1,7 g (9,36 mmol) N-Methyl-N-(4-nitrophenyl)ethylamin, 1,4 g (9,36 mmol) Natriumiodid und 2,58 g (18,7 mmol) Kaliumcarbonat versetzt.
  • Nach 18 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wird bis zur Trockne eingeengt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 99/1, dann 97/3).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 5,0 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 95,6%
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 21
  • 3-(4-{2-[(4-Aminophenethyl)(methyl)amino]ethoxy}benzoyl)-2-butyl-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
  • 5,0 g der im vorhergehenden Beispiel erhaltenen Verbindung werden in 100 ml absolutes Ethanol eingetragen und mit einer katalytisch wirksamen Menge Raney-Nickel versetzt.
  • Dann wird unter Normaldruck und bei Umgebungstemperatur hydriert. Nach beendeter Reaktion wird über Diatomeenerde filtriert und mit absolutem Ethanol gewaschen. Nach Aufkonzentrieren wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3, dann 95/5).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 3,57 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 75,5%
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 22
  • 2-Butyl-3-4-[2-(methyl{4-[(methylsulfonyl)amino]phenethyl}amino)ethoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
  • 3,57 g (6,75 mmol) der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 2,59 g (14,9 mmol) Methansulfonsäureanhydrid werden in 200 ml Dichlormethan eingetragen. Nach 18 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird bis zur Trockne eingeengt. Nach Aufnahme mit 2 N Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Natriumchloridlösung wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3, dann 50/50 und schließlich reines Methanol).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,928 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 71,5%
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 23
  • 3-(5-Cyano-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-2-yl)propansäuremethylester-oxalat
  • A. 3-Iod-4-hydroxybenzonitril
  • 11,9 g (0,1 mol) 4-Hydroxybenzonitril werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 250 ml 20%igem wäßrigem Ammoniak versetzt. Dann wird eine Lösung von 31,75 g Iod in 250 ml Methanol zugetropft, wobei man aufgrund der Explosivität der Reaktion vorsichtig vorgeht. Nach der Zugabe wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Methanols wird in Wasser verdünnt und mit Salzsäurelösung bis pH = 2-3 angesäuert. Dann wird mit Essigsäureethylester gewaschen und mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 24,73 g der gewünschten Verbindung.
    Fp.: 144-146°C
  • Nach dem gleichen Verfahren wie oben wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    3-Iod-4-hydroxybenzoesäureisopropylester.
  • B. 3-(5-Cyano-1-benzofuran-2-yl)propansäuremethylester
  • 19,38 g (79 mmol) der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 9,81 g (1,1 Äquivalente) Pent-4-insäuremethylester, 0,750 g (0,05 Äquivalente) Kupferiodid, 2,77 g Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium und 100 ml (10 Äquivalente) Tetramethylguanidin werden in 125 ml N,N-Dimethylformamid eingetragen. Nach 20 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird mit 1000 ml Wasser verdünnt und mit 600 ml Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel:
    Dichlormethan/Essigsäureethylester 100/1).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 9,93 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 59%
    Fp.: 91-92°C
  • Nach dem gleichen Verfahren wie oben wurde die folgende Verbindung erhalten:
    3-(5-Isopropoxycarbonyl-1-benzofuran-2-yl)propansäuremethylester.
    Fp.: 62-64°C
  • C. 3-[5-Cyano-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran-2-yl]propansäuremethylester
  • 9,91 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 50 ml Dichlorethan werden bei ungefähr +10°C unter Argon zu einer Lösung von 11,46 g (1,5 Äquivalente) Eisen(III)-chlorid in 80 ml Dichlorethan gegeben, wonach bei einer Temperatur von +10 bis +15°C 12,03 g (1,5 Äquivalente) Anisoylchlorid in 50 ml Dichlorethan zugegeben werden. Die Mischung wird auf Umgebungstemperatur zurückkehren gelassen und dann 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Gießen in eine Eis/Wasser-Mischung wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat durch Absetzenlassen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, wonach die organischen Phasen gewaschen und durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt werden (Elutionsmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 100/2).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 10,78 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 64%
    Fp.: 95-98°C
  • D. 3-[5-Cyano-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-2-yl]propansäuremethylester
  • 9,73 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 10,8 g Aluminiumchlorid werden in 350 ml Toluol eingetragen. Nach 6 Stunden Erhitzen auf 80°C wird abdekantiert. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran aufgenommen und vorsichtig mit Eis versetzt. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die drei organischen Phasen vereinigt werden. Nach Waschen mit Wasser wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 95/5, dann 90/10).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 5,57 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 95%
    Fp.: 156-158°C
  • E. 3-(5-Cyano-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-2-yl)propansäuremethylester-oxalat
  • 4,54 g (13 mmol) der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 2,95 g (1,1 Äquivalente) 3-Chlor-1-(dibutylamino)propan und 2,16 g (1,2 Äquivalente) Kaliumcarbonat werden in 70 ml Methylethylketon eingetragen. Nach 6 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter Natriumchloridlösung wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Heptan/Essigsäureethylester 5/5, Dichlormethan/Methanol 95/3, dann 90/10), was 6,65 g der gewünschten Verbindung in Form der freien Base ergibt. 2,32 g dieser Base werden entnommen und in Methanol eingetragen. Nach Zugabe von 0,416 g Oxalsäure wird eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und eingedampft. Dann wird durch Kristallisation aus Diethylether gereinigt.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,4 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 87%
    Fp.: 76-79°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie oben, aber unter Verwendung von Salzsäure anstelle von Oxalsäure erhält man:
    3-(4-{3-[cis-3,5-Diethylpiperidinyl]propoxy}benzoyl)-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-1-benzofuran-5-carbonsäure methylester-hydrochlorid (Beispiel 24).
    Ausbeute: 81%
    Fp.: 166-169°C (nach Kristallisation aus Diethylether)
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 25
  • 2-Butyl-5-cyano-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-oxalat
  • A. 2-Methoxy-5-cyanobenzaldehyd
  • Eine Mischung von 40,63 g 2-Methoxy-5-brombenzaldehyd, 13,35 g Zinkcyanid und 8,7 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 240 ml desoxigeniertem N,N-Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Argon erhitzt. Die Mischung wird wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und mit 500 ml Toluol extrahiert. Dann wird mit 2 × 600 ml 2 N wäßrigem Ammoniak und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird durch Kristallisation aus Diisopropylether gereinigt.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 30,2 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 99%
    Fp.: 115-118°C
  • B. 2-Hydroxy-5-cyanobenzaldehyd
  • 31,08 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 24,52 g Lithiumchlorid werden in 500 ml N,N-Dimethylformamid eingetragen. Nach 2 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Kaliumhydrogensulfatlösung aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 24,5 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 86%
  • C. 2-(2-Formyl-4-cyanophenoxy)hexansäuremethylester 24,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 47,52 g 2-Bromhexansäuremethylester und 28,8 g Kaliumcarbonat werden in 400 ml N,N-Dimethylformamid eingetragen. Nach 1,5 Stunden Erhitzen auf ungefähr 80°C wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Kaliumhydrogensulfatlösung aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 53,6 g der gewünschten Verbindung in roher Form.
    Fp.: 77-79°C
  • D. 2-(2-Formyl-4-cyanophenoxy)hexansäure
  • 53,6 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Rohverbindung und 8,6 g Natriumhydroxid werden in 320 ml Methanol mit 200 ml Dioxan und 160 ml Wasser eingetragen. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser mit konzentrierter Salzsäure aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 52,1 g der gewünschten Verbindung in roher Form.
  • E. 2-Butyl-5-cyano-1-benzofuran
  • 47,66 g Benzolsulfonylchlorid werden in 100 ml Toluol eingetragen und mit 68,23 g Triethylamin in 50 ml Toluol versetzt. Nach Erhitzen auf 80°C wird bei einer Temperatur unter 90°C eine Lösung von 52,1 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 400 ml Toluol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 0,5 Stunden erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur zurückkommen gelassen. Nach Waschen mit Wasser wird die wäßrige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml 2 N Natriumhydroxid gerührt, wonach die Phasen getrennt werden. Nach Extraktion mit Toluol wird mit Wasser, Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 19,94 g der gewünschten Verbindung.
    Gesamtausbeute für die 5 Schritte: 53%
  • F. 2-Butyl-5-cyano-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran
  • Unter Argon werden 32,43 g (2 Äquivalente) Eisen(III)-chlorid und 200 ml Dichlorethan eingetragen. Bei ungefähr 10°C werden 19,92 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung zugegeben, wonach bei einer Temperatur zwischen +10 und +15°C eine Lösung von 34,36 g (2 Äquivalente) Anisoylchlorid in 200 ml Dichlorethan eingetragen wird. Die Mischung wird wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 16 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Gießen auf eine Eis/Wasser-Mischung wird über eine Glasfritte filtriert. Nach Trennung des Filtrats durch Absetzen wird die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, wonach die organischen Phasen vermischt werden. Dann wird mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 24,87 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 74,5%
  • G. 2-Butyl-5-cyano-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzafuran
  • 16,27 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 19,9 g Aluminiumchlorid werden in 200 ml Toluol eingetragen. Nach 2 Stunden erhitzen auf 60°C wird das Toluol abdekantiert. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Wasser/Eis-Mischung versetzt. Nach 1 Stunde rühren werden die Phasen getrennt, wonach die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Dann werden die drei organischen Phasen vermischt und mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird durch Kristallisation aus Heptan gereinigt.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 14,05 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 90%
    Fp.: 152-153°C
  • H. 2-Butyl-5-cyano-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-oxalat
  • 2,02 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 1,45 g 3-Chlor-1-(dibutylamino)propan und 1,06 g Kaliumcarbonat werden in 30 ml Methylethylketon eingetragen. Nach 6 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wird Wasser zugegeben. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird durch Chromatographie an Aluminiumoxid gereinigt (Elutionsmittel: Heptan/Essigsäureethylester 95/5), was die gewünschte Verbindung in Form der freien Base ergibt (2,25 g; Ausbeute: 72%). Dann werden 1,86 g dieser Basenverbindung mit einer Lösung von 0,343 g Oxalsäure in Methanol vermischt. Nach Eindampfen wird Diethylether zugegeben. Nach einigen Stunden Rühren wird filtriert und mit Diethylether gewaschen. Dann wird kristallisieren gelassen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,11 g des Oxalats der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 96%
    Fp.: 85-87°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 26
  • 3-{[(2-Butyl-3-{4-[3-(neopentylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}propansäuremethylester
  • A. 2-Butyl-3-{4-[3-[(N-neopentyl-N-tert-butoxycarbonyl)amino]propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
  • 8,57 g (18 mmol) 2-Butyl-3-[4-[3-(neopentylamino)propoxy]benzoyl]-5-methoxycarbonylbenzofuran und 4,29 g (1,1 Äquivalente) tert-Butoxycarbonsäureanhydrid werden in 100 ml Chloroform eingetragen. Nach 3 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wird eingedampft.
  • Auf diese Art und Weise erhält man das gewünschte Produkt in roher Form.
  • B. 2-Butyl-3-{4-[3-[(N-neopentyl-N-tert-butoxycarbonyl)amino)propoxy]benzoyl}-2-benzofuran-5-carbonsäure
  • Das im vorhergehenden Schritt erhaltene Rohprodukt wird in 200 ml Dioxan mit 40 ml Methanol und 40 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 1,45 g (ungefähr 2 Äquivalente) Natriumhydroxid wird die Mischung 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Eindampfen wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert. Dann wird mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 11,23 g des gewünschten Produkts in roher Form.
    Ausbeute: 100
  • C. 3-{[(2-Butyl-3-[4-[3-[(N-neopentyl-N-tert-butoxycarbonyl)amino]propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}propansäuremethylester
  • 7,48 g des im vorhergehenden Schritt erhaltenen Rohprodukts, 2 g (1,1 Äquivalente) 3-Aminopropansäuremethylester-hydrochlorid, 4,5 g Triethylamin und 6,32 g (1,1 Äquivalente) BOP werden in 150 ml Dichlormethan eingetragen. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird eingedampft. Dann wird mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser, Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser, Natriumcarbonatlösung, Wasser und schließlich gesättigte Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 85/15).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 6,2 g des gewünschten Produkts in roher Form.
    Gesamtausbeute der 3 Schritte: 79,5
  • D. 3-{[(2-Butyl-3-{4-[3-(neopentylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-yl]carbonyl]amino}propansäuremethylester
  • 6,15 g des im vorhergehenden Schritt erhaltenen Produkts werden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt und mit 50 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird eingedampft und der Rückstand in Diethylether aufgenommen. Danach wird noch zweimal eingedampft. Dann wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/wäßriges Ammoniak 100/5/0,2).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 4,5 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 78%
  • BEISPIEL 27
  • 2-{[(2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}benzoesäuremethylesteroxalat
  • 6,28 g (0,012 mol) 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäure werden in 150 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 6 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen wird der Rückstand dreimal in Diethylether aufgenommen. Dann wird das so gebildete rohe Acylchlorid in 130 ml Dichlormethan eingetragen und mit 9 g (0,06 mol) 2-Methoxycarbonylanilin versetzt. Das Reaktionsmedium wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann eingedampft. Dann wird mit Essigsäureethylester extrahiert und mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 96/4), was 5,26 g des gewünschten Produkts in Basenform ergibt (Ausbeute: 68%). 2 g (3,1 mmol) des so erhaltenen Basenprodukts werden in 15 ml absolutem Ethanol gelöst, und 0,281 g (3,1 mmol) Oxalsäure werden in 10 ml absolutem Ethanol gelöst. Die beiden Lösungen werden vermischt und eingedampft. Nach Aufnehmen in Diethylether wird kristallisieren gelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 1,9 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 84%
    Fp.: 89°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 28
  • 2-{[(2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}benzoesäure-hydrochlorid
  • 3,26 g (5,1 mmol) 2-{[(2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}benzoesäuremethylester werden in 20 ml Dioxan gelöst.
  • Nach Zugabe von 0,407 g (10 mmol) Natriumhydroxid in 4 ml Wasser mit 4 ml Methanol wird das Medium 4 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen gelassen und dann filtriert. Dann wird mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser, 1 N Salzsäurelösung, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 96/4).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,06 des gewünschten Produkts.
    Ausbeute: 61%
    Fp.: 109°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 29
  • 2-Butyl-3-(4-{3-[cis-3,5-diethylpiperidinyl]propoxy}benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylesteroxalat
  • 3,19 g (4,89 mmol) 2-Butyl-3-(4-{3-[cis-3,5-diethylpiperidinyl]propoxy]benzoyl)-1-benzofuran-5-carbon säureisopropylester werden in 50 ml Isopropanol eingetragen und dann nacheinander mit 1 Löffel 10% Palladium auf Kohle und einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Dann wird unter Normaldruck 48 Stunden bei 45°C hydriert. Nach Absaugen über Diatomeenerde wird mit Isopropanol gewaschen, filtriert und auf konzentriert. Dann wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol, was 1,533 g (Ausbeute: 49,1%) der gewünschten Verbindung in Basenform ergibt.
  • 1,32 g (2,41 mmol) der so erhaltenen Basenverbindung werden in einer möglichst kleinen Menge Ethanol gelöst und mit 0,217 g (2,41 mmol) Oxazsäure versetzt. Nach Auf konzentrieren wird in Diethylether trituriert, abgesaugt und getrocknet. Danach wird durch Kristallisation gereinigt.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 1,203 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 78,3
    Fp.: 148-149°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 32
  • 3-(5-Cyano-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-2-yl)propansäure-hydrochlorid
  • Eine Mischung von 3, 55 g 3-(5-Cyano-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy)benzoyl]-1-benzofuran-2-yl)propansäuremethylester und 4,08 g (1 Äquivalent) Tributylzinnoxid wird 2,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigsäureethylester extrahiert und aufkonzentriert, was 3,17 g (Ausbeute: 91,50 der gewünschten Verbindungen in Basenform ergibt.
  • 3,1 g dieser Basenverbindung werden dann in Essigsäureethylester gelöst, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt, bis sich ein schwach saurer pH-Wert ergibt, und aus Essigsäureethylester kristallisieren gelassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,35 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 70,5%
    Fp.: 165-168°C (Essigsäureethylester)
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 154
  • (2-Butyl-3-(2-[4-(2-dibutylaminoethoxy)phenyl]-[1,3]dioxolan-2-yl)benzofuran-5-yl)methanol-oxalat
  • A. 3-(2-[4-(2-Bromethoxy)phenyl]-[1,3]dioxolan-2-yl]-2-butylbenzofuran-5-carbonsäuremethylester
  • 10,0 g (0, 022 mol) 3-[4-(2-Bromethoxy)benzoyl]-2-butylbenzofuran-5-carbonsäuremethylester, 3,39 g (0,055 mol) Ethylenglykol, 890 mg para-Toluolsulfonsäure (pTss) und 100 ml Benzol werden 3 Tage zum Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser mit einer Dean-Stark-Apparatur entfernt wird. Nach Eindampfen bis zur Trockne wird der Rückstand unter Verwendung von DCM (Dichlormethan) und dann einer Mischung von DCM und Essigsäureethylester (99/1) als Elutionsmittel an einer Siliciumdioxidsäule chromatographiert. So isoliert man 5 g der reinen gewünschten Verbindung.
  • B. (3-(2-[4-(2-Bromethoxy)phenyl]-[1,3]dioxolan-2-yl)-2-butylbenzofuran-5-yl)methanol
  • Unter Argon werden 4,87 g (0,097 mol) der im vorhergehenden Schritt A erhaltenen Verbindung in 20 ml wasserfreiem THF gelöst und auf –70°c abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 32 ml toluolische Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei –70°C gerührt. Dann wird bei –70°C 1 ml Methanol und nach Ende der Gasentwicklung Wasser zugegeben. Nach Filtration über Celite wird das Celitegel dreimal mit Essigsäureethylester gewaschen. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wäßrige Phase erneut mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: DCM/Essigsäureethylester 92/8).
  • Auf diese Art und Weise erhält man insgesamt 3,25 g der gewünschten Verbindung.
  • C. (2-Butyl-3-(2-[4-(2-dibutylaminoethoxy)phenyl]-[1,3]dioxolan-2-yl)benzofuran-5-yl)methanol
  • 3,25 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 2,64 g Dibutylamin, 1,02 g Natriumiodid, 2,83 g Kaliumcarbonat und 50 ml Acetonitril werden vermischt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen bis zur Trockne wird der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser und wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: DCM/Methanol 95/5).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 1,84 g der gewünschten Verbindung.
  • D. 2-Butyl-3-[2-[4-(2-dibutylaminoethoxy)phenyl]-[1,3]dioxolan-2-yl]benzofuran-5-yl)methanol-oxalat
  • 1,84 g der im vorhergehenden Schritt C erhaltenen Verbindung und 313 mg Oxalsäure werden in 20 ml Methanol vermischt. Nach Eindampfen wird in Ether trituriert und das Pulver über eine Fritte abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 1,7 g der gewünschten Verbindung.
    NMR-Spektrum: wie erwartet; siehe unten
  • BEISPIEL 155
  • 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-2-hydroxypropoxy)benzo-yl]benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-oxalat
  • A. 2-Butyl-3-(4-oxiranylmethoxybenzoyl)benzofuran-5-carbonsäureisopropylester
  • Eine Mischung von 3,15 g 2-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofuran-5-carbonsäureisopropylester, 25 ml 2sopropanol, 15 ml Epibromhydrin und 365 mg (1,1 Äquivalente) NaOH werden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 wird auf konzentriert und dann durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Dichlormethan).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 3,15 g der gewünschten Verbindung.
  • B. 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-2-hydroxypropoxy)benzoyl]benzofuran-5-carbonsäureisopropylester
  • 3,15 g der im vorhergehenden Schritt A erhaltenen Verbindung, 3,15 g Dibutylamin und 20 ml Acetonitril werden vermischt und 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt
    (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Dichlormethan, dann Methanol/Dichlormethan).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 3,6 g der gewünschten Verbindung.
  • C. 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-2-hydroxypropoxy)benzoyl]benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-oxalat
  • 3,6 g der im vorhergehenden Schritt B erhaltenen Verbindung und 585 mg Oxalsäure werden in Methanol vermischt. Nach Eindampfen wird in Ether trituriert und das Pulver auf einer Fritte abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,1 g der gewünschten Verbindung.
    Fp.: 87-88°C
    NMR-Spektrum: wie erwartet
  • BEISPIEL 158
  • 2-Butyl-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]benzofuran-5-carbonsäure-2-piperidin-1-ylethylesterhydrochlorid
  • A. 2-Butyl-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]benzofuran-5-carbonsäure-2-piperidin-1-ylethylester
  • 7,5 g (0,016 mol) 2-Butyl-3-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)benzoyl]benzofuran-5-carbonsäure werden in 50 ml CHCl3 gelöst und mit 15 ml SOCl2 versetzt. Nach 3 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wird eingedampft und dreimal in Ether aufgenommen. Dann wird in 50 ml DCM aufgenommen, wonach 2,34 ml 2-(N-Piperidyl)-1-ethanol (2,27 g; 0,0176 mol) zugegeben werden, wonach die Mischung 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Nach Eindampfen wird der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser, NaOH-Lösung, H2O und NaCl-Lösung gewaschen. Dann wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt
    (Elutionsmittel: DCM/Methanol/ NH4OH: 92/810,5).
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,32 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 25%
  • B. 2-Butyl-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]benzofuran-5-carbonsäure-2-piperidin-1-ylethylesterhydrochlorid
  • 2,3 g (0,004 mol) der im vorhergehenden Schritt A erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung von Ether und Essigsäureetrylester gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von Salzsäure in Ether wird eingedampft, in Ether aufgenommen und filtriert.
  • Auf diese Art und Weise erhält man 2,02 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: 78%
  • Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden nach den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt. Für jede dieser Verbindungen entsprachen die NMR-Spektren den beschriebenen Strukturen.
    Figure 00960001
    (Fortsetzung)
    Figure 00970001
    (Fortsetzung)
    Figure 00980001
    (Fortsetzung)
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    (Fortsetzung)
    Figure 01010001
    (Fortsetzung)
    Figure 01020001
    (Fortsetzung)
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    Figure 01050001
    (Fortsetzung)
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    (Fortsetzung)
    Figure 01080001
    (Fortsetzung)
    Figure 01090001
    (Fortsetzung)
    Figure 01100001
    (Fortsetzung)
    Figure 01110001
    (Fortsetzung)
    Figure 01120001
    (Fortsetzung)
    Figure 01130001
  • Außerdem wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt.
    Figure 01140001
  • Beispiel 149
  • Nach bekannten pharmazeutischen Techniken wurde eine Kapsel mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:
    Figure 01140002

    1H-NMR-Spektren 200 MHz
  • Beispiel 153
    • Lösungsmittel: DMSO
    • δ (ppm): 6,9-8,2 (nicht aufgelöstes Multiplett, 7H); 4,85 (breites Singulett, 1H); 3,7-4,3 (nicht aufgelöstes Multiplett, 6H); 2,2-3,0 (nicht aufgelöstes Multiplett, 8H); 0,6-1,8 (nicht aufgelöstes Multiplett, 21H)
  • Beispiel 154
    • Lösungsmittel: DMSO
    • δ (ppm): 6,7-7,5 (nicht aufgelöstes Multiplett, 7H); 4,45 (Singulett, 2H); 3,7-4,3 (nicht aufgelöstes Multiplett, 6H); 3,2-3,5 (nicht aufgelöstes Multiplett, 2H); 2,95 (breites Dublett von Dubletts, 4H); 2,80 (Triplett, 2H); 0,7-3,3 (nicht aufgelöstes Multiplett, 21H)
  • Beispiel 158
    • Lösungsmittel: DMSO
    • δ (ppm): 6,9-8,2 (nicht aufgelöstes Multiplett, 7H); 2,6-4,8 (nicht aufgelöstes Multiplett, 16H); 0,9-2,3 (nicht aufgelöstes Multiplett, 18H); 0,78 (Triplett, 3H)
  • Beispiel 162
    • Lösungsmittel: DMSO
    • δ (ppm): 6,9-8,2 (nicht aufgelöstes Multiplett, 7H); 3,0-4,4 (nicht aufgelöstes Multiplett, 8H); 2,80 (Triplett, 2H); 1,0-2,3 (nicht aufgelöstes Multiplett, 10H); 0,78 (Triplett, 3H)

Claims (42)

  1. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate der allgemeinen Formel:
    Figure 01160001
    sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, wobei: A für -O- oder -S- steht, B für eine lineare oder verzweigte C1-C5-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, steht, T für Wasserstoff steht, R für: • eine Cyano- oder Hydroxymethylgruppe • eine Oximgruppe der Formel: R4-O-N=CH worin R4 eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet, • eine Carboxylgruppe der allgemeinen Formel:
    Figure 01160002
    worin R5 für Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom, eine lineare oder verzweigte C1-C10-Alkylgruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
    Figure 01160003
    worin r 1 bis 4 bedeutet, steht, • eine Carboxylgruppe der allgemeinen Formel:
    Figure 01170001
    worin R'5 für eine Piperidinylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine C1-C4-Gruppe oder eine der Gruppen der allgemeinen Formel:
    Figure 01170002
    worin R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für eine C1-C4-Alkylgruppe stehen, R8 für eine lineare oder verzweigte C1-C6-Alkylengruppe steht und R9 für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht, N-substituiert ist, • eine Aminocarbonylgruppe der Formel:
    Figure 01170003
    worin R10 für Wasserstoff, eine C1-C4-Alkyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe, eine obige Gruppe (c) oder eine der Gruppen:
    Figure 01170004
    worin R11 für eine Gruppe (a) steht und R12 für einen C1-C6-Alkylenrest steht, • eine Gruppe der Formel:
    Figure 01180001
    worin R13 und R14 gleich oder verschieden sind und für einen C1-C4-Alkylrest oder eine eine C1-C4-Hydroxyalkylgruppe stehen, • eine der Gruppen der folgenden Formel:
    Figure 01180002
    steht, R1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel: -(CH2)p-R11 (m)worin R11 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und p für 1 bis 4 steht, steht, Am für eine stickstoffhaltige Gruppe der Formel:
    Figure 01180003
    worin: R2 für Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, eine Gruppe (m), eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, R3 für eine lineare oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe (m), eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe der Formel:
    Figure 01190001
    worin R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, C1-C4-Alkoxy- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe stehen, steht, R19 für Wasserstoff, eine C1-C5-Alkylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Mono-, Di- oder Trimethylphenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Trimethoxyphenylgruppe, eine Gruppe (a), eine Gruppe (b) oder eine Gruppe (c) steht, m und n jeweils für 0 oder 1 stehen, R2 und R3 zusammengenommen für eine lineare oder verzweigte C3-C10-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe (a) oder eine Gruppe (m) substituiert und gegebenenfalls durch -O- unterbrochen ist, stehen, steht, W, W' und Z so beschaffen sind, daß: – Z für -O- oder -S- steht, wenn W und W' gleich sind und für CH stehen, – Z für
    Figure 01190002
    steht, wenn W für CH und W' für C-R20 steht, wobei R20 und R21 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, ein Halogenatom, einen C1-C4-Alkylrest oder einen C1-C4- Alkoxyrest stehen, X für -O- oder -S- steht, Y für einen -CO- oder -CH2-Rest, einen Rest der Formel:
    Figure 01200001
    worin R23 Wasserstoff, einen C1-C4-Rlkylrest oder einen Acylrest der Formel:
    Figure 01200002
    worin R23 für einen C1-C4-Alkylrest steht, bedeutet, oder
    Figure 01200003
    steht, mit der Maßgabe, daß die Gruppen R, R1 und Am insgesamt 0, 1 oder 2 Gruppen (a) enthalten, wobei diese Benzofuran- oder Benzothiophenderivate in Form von einzelnen Isomeren oder Isomerengemischen vorliegen.
  2. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate nach Anspruch 1, worin Y für einen -CO-Rest oder
    Figure 01200004
    steht.
  3. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate nach Anspruch 1 oder 2, worin R für eine Isopropoxycarbonylgruppe steht.
  4. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Am für eine Diethyl piperidinylgruppe steht.
  5. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Y für einen -CO-Rest steht.
  6. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
    Figure 01210001
    für einen Benzoylrest steht.
  7. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
    Figure 01210002
    für einen 4-Oxybenzoylrest steht.
  8. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Kette: A-B-Am sich in 4-Position befindet.
  9. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1 für n-Butyl steht, B für eine Propylengruppe steht und Am für eine Diethylpiperidinylgruppe steht.
  10. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate nach Anspruch 9, worin es sich bei der Diethylpiperidinylgruppe um eine 3,5-Diethylpiperidinylgruppe handelt.
  11. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das pharmazeutisch unbedenkliche Salz unter Oxalat-; Maleat-, Fumarat-, Methanesulfonat-, Benzoat-, Ascorbat-, Pamoat-, Succinat-, Hexamat-, Bismethylensalicylat-, Ethandisulfonat-, Acetat-, Propionat-, Tartrat-, Salicylat-, Citrat-, Gluconat-, Lactat-, Malat-, Cinnamat-, Mandelat-, Citraconat-, Aspartat-, Palmitat-, Stearat-, Itaconat-, Glykolat-, p-Aminobenzoat-, Glutamat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Theophyllinacetatsalzen und Aminosäuresalzen, wie einem Lysin- oder Histidinsalz, ausgewählt sind.
  12. Benzofuran- oder Benzothiophenderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das pharmazeutisch unbedenkliche Salz unter Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Sulfamat-, Phosphat- und Nitratsalzen ausgewählt ist.
  13. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für eine Cyano- oder Hydroxymethylgruppe, die Gruppe (k) oder eine Gruppe (a), worin R5 eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketonderivat der allgemeinen Formel:
    Figure 01220001
    worin R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, A' für OH, SH oder NH2 steht und R' für eine Cyano- oder Hydroxymethylgruppe, die Gruppe (k) oder eine Gruppe -CO2R''5, worin R''5 einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest bedeutet, steht, in Gegenwart eines basischen Agens mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: R24-B-Am' (3)worin Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt und R24 für: – ein Halogenatom, einen C1-C4-Alkylsulfonyloxy- oder C6-C10-Arylsulfonyloxyrest steht, umsetzt, wodurch man die gewünschten Verbindungen, worin A für -O- oder -S- steht, in Form der freien Base erhält, wobei man die so erhaltenen Verbindungen in Form der freien Base gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure behandelt.
  14. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für eine Cyanogruppe, die Gruppe (k), eine R4-O-N=CH-Gruppe oder eine Gruppe (a), worin R5 eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    Figure 01240001
    worin A, B, T, X, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht, R'' für eine Cyanogruppe, die Gruppe (k), eine R4-O-N=CH-Gruppe oder eine Gruppe -CO2R''5, worin R''5 einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest bedeutet, steht und Hal für ein Halogenatom steht, mit einer gegebenenfalls in Salzform vorliegenden Verbindung der allgemeinen Formel: H-Am' (5)worin Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, umsetzt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Agens oder eines Überschusses des Amins der Formel (5) in Basenform durchführt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man dann gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  15. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für eine Cyanogruppe, eine R4-O-N=CH-Gruppe oder eine Gruppe (a), worin R5 eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, oder auch die Gruppe (k) steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    Figure 01250001
    worin T und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'' für eine Cyanogruppe, die Gruppe (k), eine R4-O-N=CH-Gruppe oder eine Gruppe -CO2R''5, worin R''5 einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest bedeutet, steht und R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel:
    Figure 01250002
    worin A, B, W, W' und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Hal für ein Halogenatom steht und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R1, und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, umsetzt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure durchführt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man dann gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  16. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für die Gruppe (j) steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01260001
    worin A, B, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht, und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, mit Phosgen umsetzt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Hydrochloridform erhält, welche man dann gegebenenfalls mit einem basischen Agens wie einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat behandeln kann, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  17. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für eine Gruppe (b), in der R'5 eine Gruppe (c) vom Typ primäres Dialkylaminoalkyl bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01270001
    worin A, B, T, X, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, und nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel:
    Figure 01280001
    worin R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen und R8 für eine lineare C1-C8-Alkylengruppe steht, umsetzt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart von Carbonyldiimidazol und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en durchführt, und dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  18. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für eine Gruppe (b), in der R'5 eine Gruppe (c) vom Typ sekundäres oder tertiäres Dialkylaminoalkyl bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01280002
    worin A, B, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, und nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Halogenierungsmittel zu einem Acylhalogenid umsetzt, welches man dann mit einem Alkohol der Formel:
    Figure 01290001
    worin R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen und R8 für eine sekundäre oder tertiäre C2-C6-Alkylengruppe steht, behandelt, und dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Hydrohalogenidform bzw. bei Vorliegen der Verbindung der Formel (10) im Überschuß in Form der freien Base erhält, wobei man das Hydrohalogenid gegebenenfalls mit einem basischen Agens wie einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat behandeln kann, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, und die so gebildete freie Base gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  19. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschie den sind und R für eine Gruppe (a), in der R5 eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, oder eine Gruppe (b), in der R'5 eine gegebenenfalls durch eine C1-C4-Alkylgruppe N-substituierte Piperidinylgruppe oder eine Gruppe (d), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01300001
    worin A, B, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, und nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Halogenierungsmittel zu einem Acylhalogenid umsetzt, welches man dann mit einem Alkohol der Formel: R'''5-OH (12)worin R'''5 für eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe (b), in der R'5 eine gegebenenfalls durch eine C1-C4-Alkylgruppe N-substituierte Piperidinylgruppe oder eine Gruppe (d), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht, behandelt, und dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Hydrohalogenidform bzw. bei Vorliegen der Verbindung der Formel (10) im Überschuß in Form der freien Base erhält, wobei man das Hydrohalogenid gegebenenfalls mit einem basischen Agens wie einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat behandeln kann, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, und die so gebildete freie Base gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  20. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für eine Gruppe (e), in der R10 eine Gruppe (f) die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01310001
    worin A, B, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, und nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Halogenierungsmittel zu einem Acylhalogenid umsetzt, welches man dann mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 01320001
    worin R''5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, behandelt, und dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man die gewünschten Verbindungen, worin R10 für eine Gruppe (f) steht, deren Gruppe R11 für eine Gruppe (a), worin R5 eine C1-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, steht, in Form der freien Base erhält, wobei man die so gebildete freie Base gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  21. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für eine Gruppe (e), in der R10 eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe (c) bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01330001
    worin A, B, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, und nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Halogenierungsmittel zu einem Acylhalogenid umsetzt, welches man dann mit einem Amin der allgemeinen Formel:
    Figure 01330002
    worin R6, R7 und R8 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen und R'10 für einen C1-C5-Alkyl- oder Aminorest steht, behandelt, und dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man gegebenenfalls nach Basenbehandlung die gewünschte Verbindung der Formel (1), in Form eines Hydrohalogenids bzw. bei Vorliegen der Verbindung der Formel (10) im Überschuß in Form der freien Base erhält, wobei man das Hydrohalogenid gegebenenfalls mit einem basischen Agens wie einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat behandeln kann, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, und die so gebildete freie Base gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  22. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für eine Gruppe (e), in der R10 eine Gruppe (g), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01340001
    worin A, B, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, und nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Salz der allgemeinen Formel:
    Figure 01350001
    worin R12 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt und R'11 für einen C1-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, umsetzt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurefängers durchführt, und dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man die gewünschten Verbindungen, in denen R10 für eine Gruppe (g) steht, deren Gruppe R11 für eine Gruppe (a), worin R5 eine C1-C4-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe bedeutet, steht, in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  23. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für eine Gruppe (h) steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01360001
    worin A, B, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, und nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, mit einem Halogenierungsmittel zu einem Acylhalogenid umsetzt, welches man dann mit einem Amin der allgemeinen Formel:
    Figure 01360002
    worin R13 und R14 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, behandelt, und dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man ein Salz der gewünschten Verbindung erhält, welches man mit einem geeigneten basischen Agens behandelt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, wobei man die so gebildete freie Base gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  24. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für eine Gruppe (e), in der R10 eine Hydroxylgruppe bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01370001
    worin A, B, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, und nach Schützung der Aminfunktion, wenn Am' für eine Gruppe (Am1), worin R2 Wasserstoff bedeutet, steht, in Gegenwart eines Säurefängers und von Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat mit einem Salz von Benzyloxyamin umsetzt und dann gegebenenfalls die gebildete Verbindung entschützt, wodurch man Benzyloxyaminocarbonylderivate erhält, welche man in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hydriert, wobei man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  25. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schützung der Aminfunktion durch Behandlung mit Chlorameisensäure-9-fluorenylmethylester und die Entschützung durch Behandlung mit einem sekundären Amin durchführt.
  26. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für eine Gruppe (e), in der R10 Wasserstoff bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01380001
    worin A, B, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, in Gegenwart einer starken Säure hydrolysiert, wobei man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  27. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1, (Am1) und (Am2) keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthalten, R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Rlkylsulfonamidogruppe verschieden sind und R für die Gruppe (1) steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01390001
    worin A, B, T, X, W, W' und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am' für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, wobei diese Gruppe keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, oder auch für eine Gruppe (Am3) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition, worin R16 und/oder R17 und/oder R18 von einer Amino- oder C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe verschieden sind, steht, mit Tributylazidozinn umsetzt, wobei man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  28. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1 keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält und Am für eine Gruppe (Am1), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält und in der R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine Aminogruppe stehen, oder eine Gruppe (Am3), worin R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine Aminogruppe stehen, steht dadurch gekennzeichnet, daß man eine Nitroverbindung der Formel:
    Figure 01400001
    worin A, B, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, aber keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am'1 für eine Gruppe (Am1), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält und in der R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine Nitrogruppe stehen, oder eine Gruppe (Am3), worin R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine Nitrogruppe stehen, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hydriert, wobei man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  29. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R1 keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält und Am für eine Gruppe (Am1), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält und in der R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe stehen, oder eine Gruppe (Am3), worin R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine C1-C4-Alkylsulfonamidogruppe stehen, steht dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminoverbindung der Formel:
    Figure 01410001
    worin A, B, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, aber keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, R'1 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Gruppe (m), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält, steht und Am'2 für eine Gruppe (Am1), die keine Carboxyl- oder Alkalimetallcarboxylatgruppe enthält und in der R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine Aminogruppe stehen, oder eine Gruppe (Am3), worin R16 und/oder R17 und/oder R18 für eine Aminogruppe stehen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem Halogenid der allgemeinen Formel: Hal-SO2-R'16 (21)oder einem Anhydrid der allgemeinen Formel: (R'16SO2)2O (22)worin R'16 für einen linearen oder verzweigten C1-C4-Rlkylrest steht, umsetzt, wobei man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  30. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht und eine oder zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom steht, enthalten, wobei die andere Gruppe bzw. die anderen Gruppen von einer Gruppe -CO2R5, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 01420001
    worin A, B, R, R1, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, Am'3 für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition steht und R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) so beschaffen sind, daß eine oder zwei davon eine Gruppe -CO2R''5, in der R''5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, enthalten, wobei die andere Gruppe bzw. die anderen Gruppen von einer Gruppe -CO2R5, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, verschieden sind, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids verseift, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der eine oder zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für ein Alkalimetallatom steht, enthalten, in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls mit einer starken Säure behandelt, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der R5 für Wasserstoff steht, in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure behandeln kann.
  31. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht und zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom steht, und eine Gruppe -CO2R2, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, enthalten, wobei die dritte Gruppe von einer Gruppe -CO2R5, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man – eine Verbindung der Formel:
    Figure 01430001
    worin A, B, R, R1, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, Am'4 für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition steht und R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) so beschaffen sind, daß eine davon eine Gruppe -CO2R''5, in der R''5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, enthält und eine andere davon eine Benzyloxycarbonylgruppe enthält, wobei die dritte Gruppe von einer Gruppe -CO2R5, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, verschieden ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hydriert, - eine Verbindung der Formel:
    Figure 01440001
    worin A, B, R, R1, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, Am'5 für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition steht und R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) so beschaffen sind, daß eine davon eine Gruppe -CO2R''5, in der R''5 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, enthält und eine andere davon eine t-Butoxycarbonylgruppe enthält, wobei die dritte Gruppe von einer Gruppe -CO2R5, in der R5 für einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest steht, verschieden ist, in Gegenwart von Trifluoressigsäure hydrolysiert, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe steht, und eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für Wasserstoff steht, enthalten, erhält, welche man gegebenenfalls mit einem geeigneten basischen Agens behandeln kann, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für ein Alkalimetall steht, und eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe steht, enthalten, in Form der freien Base erhält, welche man gegebenenfalls mit einer starken Säure behandelt, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der zwei der Gruppen R, R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Carboxylgruppe und eine Gruppe -CO2R5, in der R5 für eine C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylgruppe steht, enthalten, in Form der freien Base erhält, wobei man die so gebildeten freien Basen gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure behandeln kann.
  32. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CO-Gruppe steht, R für eine Cyanogruppe steht und eine der Gruppen R1 und (Am1) bzw. (Am2) eine Carboxylgruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (1) gemäß Anspruch 1, in der Y für eine -CO-Gruppe steht, R für eine Cyanogruppe steht, A, B, R1, T, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, Am für eine Gruppe (Am1) oder (Am2) gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition stehen und R1, (Am1) und (Am2) so beschaffen sind, daß eine davon eine Gruppe -CO2R''5, worin R''5 einen C1-C10-Alkyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest bedeutet, enthält mit Tributylzinnoxid behandelt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man dann gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  33. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für die Gruppe
    Figure 01460001
    steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (1) gemäß Anspruch 1, in der Y für eine -CO-Gruppe steht und A, B, Am, R, R1, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man dann gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  34. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für die Gruppe
    Figure 01460002
    worin R22 einen C1-C4-Alkylrest bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (1) gemäß Anspruch 1, in der Y für eine -CHOH-Gruppe steht und A, B, Am, R, R1, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, mit einem Alkalimetallalkoholat und dann mit einem Halogenid der Formel: R23-Hal worin Hal für ein Halogenatom steht und R23 für einen C1-C4-Alkylrest steht, umsetzt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man dann gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  35. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y
    Figure 01470001
    worin R22 einen Acylrest der Formel -CO-R23, worin R23 für einen C1-C4-Alkylrest steht, bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (1) gemäß Anspruch 1, in der Y für eine -CHOH-Gruppe steht und A, B, Am, R, R1, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, mit einem Acylhalogenid der Formel:
    Figure 01470002
    worin Hal für ein Halogenatom steht und R23 für einen C1-C4-Alkylrest steht, umsetzt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man dann gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  36. Verfahren zur Herstellung von Benzofuran- oder Benzothiophenderivaten nach Anspruch 1, worin Y für eine -CH2-Gruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (1) gemäß Anspruch 1, in der Y für eine -CHOH-Gruppe steht und A, B, Am, R, R1, W, W', X und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, mit einem Alkalimetallborhydrid und in Anwesenheit von Trifluoressigsäure reduziert, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base für die Gruppe erhält, welche man dann gegebenenfalls zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann.
  37. Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Benzofuran- oder Benzothiophenderivat oder ein pharmazeutisch unbebdenkliches Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 umfaßt.
  38. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein Benzofuran- oder Benzothiophenderivat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit einem pharmazeutischen Vehikel oder einem geeigneten Trägerstoff enthält.
  39. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung nach Anspruch 38 zur Behandlung von pathologischen Syndromen des Herz-Kreislauf-Systems.
  40. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung nach Anspruch 38 oder 39 zur Behandlung von Angina pectoris, Hypertonie, atrialer, ventrikulärer oder supraventrikulärer Arrhythmie, Hirnkreislaufinsuffizienz, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt mit oder ohne Komplikation durch Herzinsuffizienz oder zur Prävention von Postinfarkt-Mortalität.
  41. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 38 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50 bis 500 mg Wirkstoff enthält.
  42. Verwendung mindestens eines Benzofuran- oder Benzothiophenderivats oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pathologischen Syndromen des Herz-Kreislauf-Systems.
DE60128112T 2000-08-23 2001-08-23 Aminoalkoxybenzoyl-benzofurane oder benzothiophene, verfahren zu ihrer herstellung und die enthaltenden zusammensetzungen Expired - Lifetime DE60128112T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010833A FR2813308B1 (fr) 2000-08-23 2000-08-23 Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant
FR0010833 2000-08-23
PCT/FR2001/002657 WO2002016340A1 (fr) 2000-08-23 2001-08-23 Aminoalkoxybenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60128112D1 DE60128112D1 (de) 2007-06-06
DE60128112T2 true DE60128112T2 (de) 2007-12-27

Family

ID=8853673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60128112T Expired - Lifetime DE60128112T2 (de) 2000-08-23 2001-08-23 Aminoalkoxybenzoyl-benzofurane oder benzothiophene, verfahren zu ihrer herstellung und die enthaltenden zusammensetzungen

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7148240B2 (de)
EP (1) EP1315710B1 (de)
JP (1) JP5140226B2 (de)
KR (1) KR20030023769A (de)
CN (1) CN1471520A (de)
AT (1) ATE360625T1 (de)
AU (1) AU2001286003A1 (de)
BG (1) BG107554A (de)
BR (1) BR0113347A (de)
CA (1) CA2415852A1 (de)
CZ (1) CZ2003525A3 (de)
DE (1) DE60128112T2 (de)
EA (1) EA005825B1 (de)
FR (1) FR2813308B1 (de)
HU (1) HUP0302961A3 (de)
IL (1) IL153959A0 (de)
IS (1) IS6675A (de)
MA (1) MA26942A1 (de)
MX (1) MXPA03001536A (de)
NO (1) NO20030802L (de)
NZ (1) NZ523724A (de)
OA (1) OA12360A (de)
PL (1) PL362131A1 (de)
SK (1) SK2122003A3 (de)
WO (1) WO2002016340A1 (de)
ZA (1) ZA200300922B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129119B4 (de) * 2001-06-16 2007-10-04 Schwarz Pharma Ag Kristalline Salze von Benzoylbenzofuran-Derivaten, insbesondere von[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiod-phenoxy)-ethyl]-diethylamino und [2-(4-{1-[(3-Methyl-2-(S)-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]- methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylamino, deren Verwendung und Herstellung sowie diese Salze enthaltende Arzneimittel
DK1984333T3 (da) 2006-02-03 2012-07-23 Bionomics Ltd Substituerede benzofuraner, benzothiophener, benzoselenophener og indoler og deres anvendelse som inhibitorer af tubulinpolymerisering
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (de) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Verfahren zur Herstellung von Dronedaron unter Verwendung von Dibutylaminopropanolreagenz
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
WO2013121234A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
CN114736181B (zh) * 2022-04-28 2024-03-08 河南大学 可见光介导的酰基化苯并呋喃衍生物的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) * 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
US4024273A (en) * 1974-06-20 1977-05-17 Smithkline Corporation Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity
US4806663A (en) * 1987-04-06 1989-02-21 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4851554A (en) * 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4831054A (en) 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5364880A (en) * 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
CA2217373A1 (en) * 1996-10-10 1998-04-10 Michael John Martin Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2003525A3 (cs) 2003-06-18
CA2415852A1 (fr) 2002-02-28
SK2122003A3 (en) 2003-09-11
FR2813308B1 (fr) 2005-07-01
HUP0302961A2 (hu) 2003-12-29
HUP0302961A3 (en) 2005-02-28
AU2001286003A1 (en) 2002-03-04
JP2004506728A (ja) 2004-03-04
EA200300066A1 (ru) 2003-08-28
EP1315710A1 (de) 2003-06-04
EA005825B1 (ru) 2005-06-30
CN1471520A (zh) 2004-01-28
NO20030802L (no) 2003-04-23
WO2002016340A8 (fr) 2003-07-03
DE60128112D1 (de) 2007-06-06
BG107554A (bg) 2003-11-28
OA12360A (fr) 2006-05-16
MXPA03001536A (es) 2004-05-04
US20040010011A1 (en) 2004-01-15
JP5140226B2 (ja) 2013-02-06
US7148240B2 (en) 2006-12-12
WO2002016340A1 (fr) 2002-02-28
MA26942A1 (fr) 2004-12-20
IL153959A0 (en) 2003-07-31
ATE360625T1 (de) 2007-05-15
ZA200300922B (en) 2004-06-22
BR0113347A (pt) 2004-02-10
FR2813308A1 (fr) 2002-03-01
IS6675A (is) 2003-01-13
NZ523724A (en) 2005-02-25
EP1315710B1 (de) 2007-04-25
KR20030023769A (ko) 2003-03-19
PL362131A1 (en) 2004-10-18
NO20030802D0 (no) 2003-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60128112T2 (de) Aminoalkoxybenzoyl-benzofurane oder benzothiophene, verfahren zu ihrer herstellung und die enthaltenden zusammensetzungen
DE69822513T2 (de) Neue antiarrhytmische bispidin-verbindungen
JP5603849B2 (ja) アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物
DE60302336T2 (de) Neue pyridin- und quinolin-derivate
DE69935600T2 (de) Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
EP1751127B1 (de) Neue cylopenta[b]benzofuran-derivate und ihre verwendung
DE60019158T2 (de) Neue oxabispidin-verbindungen zur behandlung von herzarrhythmien
DD144545A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyridin-und piperidinderivaten
US5006570A (en) Dihydrobenzofuran- and chroman-carboxamide derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as neuroleptics
DE4027278A1 (de) Heterocyclisch substituierte indolsulfonamide
JP5372514B2 (ja) 新規なインドリジン誘導体、この調製方法およびこれを含む治療組成物
US5028616A (en) N-benzylpiperidine amides
DE60104866T2 (de) Aminoalkenylbenzoyl-benzofurane oder benzothiophene, verfahren zur ihrer herstellung und sie enthaltende zubereitungen
DE3424586A1 (de) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3520104A1 (de) Naphthoxazine, ihre herstellung und verwendung
KR20080040645A (ko) 항부정맥 전구체 화합물, 합성 방법 및 사용 방법
DE3813416A1 (de) 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
DK142983B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af ortho(phenylethynyl)-benzylaminer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
CH643841A5 (en) Novel 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and use
CH564537A5 (en) 3-Hydrazino-cycloalkane(c)pyridazines - with antihypertensive activity

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition