DE69822513T2

DE69822513T2 - Neue antiarrhytmische bispidin-verbindungen

Info

Publication number: DE69822513T2
Application number: DE69822513T
Authority: DE
Inventors: Gert Strandlund; Christer Alstermark; Annika Björe; Magnus Björsne; Marianne Frantsi; Torbjörn Halvarsson; Kurt-Jürgen Hoffmann; Eva-Lotte Lindstedt; Magnus Polla
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-12-10
Publication date: 2005-03-10
Anticipated expiration: 2018-12-11
Also published as: WO1999031100A1; NZ504909A; ZA9811130B; ID24638A; HUP0102307A2; SE9704709D0; KR20010024723A; HUP0102307A3; EP1047695B1; TR200001757T2; DE69822513D1; IS5522A; US6291475B1; NO20003137D0; PL341388A1; EE200000365A; AR017217A1; BR9813668A; ATE261964T1; CN1284956A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch wertvolle Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die sich zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eignen.
Herzrhythmusstörungen können als Anomalien bei der Frequenz, der Regelmäßigkeit bzw. der Ausgangsstelle des kardialen Impulses oder als Leitungsstörungen, die zu einer anomalen Aktivierungssequenz führen, definiert werden. Klinisch lassen sich Arrhythmien nach der vermuteten Ursprungsstelle (d. h. als supraventrikuläre Arrhythmien, die atriale und atrioventrikuläre Arrhythmien einschließen, und ventrikuläre Arrhythmien) und/oder nach der Frequenz (d. h. Bradyarrhythmien (langsam) und Tachyarrhythmien (schnell)) klassifizieren.
Bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen waren die negativen Ergebnisse von klinischen Studien (siehe beispielsweise das Ergebnis des Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), von dem im New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989) berichtet wurde) mit „herkömmlichen" Antiarrhythmika, die vor allem durch eine Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit wirken (Klasse-I-Antiarrhythmika), Anlaß zur Entwicklung von Arzneimitteln in Richtung auf Verbindungen, die selektiv die kardiale Repolarisierung verzögern und somit das QT-Intervall verlängern. Klasse-III-Antiarrhythmika können als Arzneimittel definiert werden, die das transmembrane Aktionspotential (das durch die Blockierung von nach außen gerichteten K⁺-Strömen oder vermehrte nach innen gerichtete Ionenströme verursacht werden kann) und die Refraktärität verlängern, ohne die kardiale Erregungsleitung zu beeinflussen.
Einer der Hauptnachteile der bislang bekannten Arzneimittel, die durch eine Verzögerung der Repolarisierung wirken (Klasse III oder andere), ist, daß sie alle, wie bekannt, eine als Torsades de Pointes (atypische ventrikuläre Tachykardie) bekannte, unverwechselbare Form von Proarrhythmie zeigen, die gelegentlich tödlich ausgehen kann. Unter Sicherheitsgesichtspunkten ist die Minimierung dieses Phänomens (von dem auch gezeigt wurde, daß es als Folge der Verabreichung von Nicht-Herzarzneimitteln wie Phenothiazinen, tricyclischen Antidepressiva, Antihistaminen und Antibiotika auftreten kann) ein Schlüsselproblem, das es bei der Bereitstellung wirksamer Antiarrhythmika zu lösen gilt.
Die meisten Antiarrhythmika (einschließlich Antiarrhythmika der Klasse III) haben eine Wirkungsdauer zwischen 3 und 12 Stunden. Das selektive Antiarrhythmikum der Klasse III mit dem Namen Ibutilid (Pharmacia Upjohn) beispielsweise, das vor kurzem registriert wurde (zugelassen in den USA, Schweden, Großbritannien, Dänemark, Belgien, den Niederlanden, Finnland, Italien und Österreich, Stand Dezember 1997) hat eine Eliminierungshalbwertszeit, die durchschnittlich bei etwa 6 Stunden liegt, wenn man das Arzneimittel einem menschlichen Patienten intravenös verabreicht.
Beim Minimieren von Nebenwirkungen (einschließlich Torsades de Pointes), die mit Antiarrhythmika assoziiert sind, ist zu erwarten, daß Verbindungen, die bei intravenöser Verabreichung effektiv sind, jedoch eine kurze Wirkungsdauer haben, von Nutzen sind.
Dementsprechend steht zu erwarten, daß Verbindungen mit einer relativ kurzen Wirkungsdauer (im folgenden als "kurzwirksame Verbindungen" bezeichnet) klinische Vorteile bieten, wenn man sie bei der akuten Konversion von Arrhythmien einsetzt, einschließlich einer reduzierten Überwachungs- und Hospitalisierungszeit. In diesem Zusammenhang bedeutet "kurzwirksam" eine wie im unten beschriebenen Test gemessene Halbwertszeit (t_1/2) von zwischen 1 und 120 Minuten, vorzugsweise zwischen 1 und 60 Minuten, besonders bevorzugt zwischen 1 und 30 Minuten und insbesondere zwischen 1 und 15 Minuten.
Auf Bispidinen (3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonanen) basierende Antiarrhythmika sind unter anderem aus der internationalen Patentanmeldung WO 91/07405, aus den europäischen Patentanmeldungen 306 871, 308 843 und 655 228 und aus den US-Patentschriften 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 und 5,468,858, sowie aus Zeitschriftenartikeln einschließlich unter anderem J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) und Anal. Sci. 9, 429, (1993) bekannt. Zu den bekannten antiarrhythmischen Verbindungen auf Bispidinbasis gehören Bisaramil (3-Methyl-7-ethyl-9a,4'-(Cl-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), Tedisamil (3',7'-Bis(cyclopropylmethyl)spiro(cyclopentan-1,9'-3,7]diazabicyclo[3.3.1]nonan), SAZ-VII-22 (3-(4-Chlorbenzoyl)-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), SAZ-VII-23 (3-Benzoyl-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), GLG-V-13 (3-[4-(1H-Imidazol-1-yl)benzoyl]-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), KMC-IV-84 (7-[4'-(1H-Imidazolo-1-yl)benzolsulfonyl]-3-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydroperchlorat und Ambasilid (3-(4-Aminobenzoyl)-7-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1] nonan).
In EP 308 843 werden Antiarrhythmika offenbart, die auf Bispidinen mit einem Amidosubstituenten an einem der Bispidin-Stickstoffatome basieren.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine neue Gruppe von auf Bispidinen basierenden Verbindungen elektrophysiologische Wirkung, vorzugsweise elektrophysiologische Klasse-III-Wirkung, insbesondere kurzwirksame elektrophysiologische Klasse-III-Wirkung zeigt und von diesen Verbindungen daher zu erwarten steht, daß sie bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen von Nutzen sind.
Offenbarung der Erfindung
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I
wobei
R¹ und R² unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen oder gemeinsam -O-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅- bilden;
R⁹ für C_1-12-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, C_1-3-Alkylphenyl (wobei die vier Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy substituiert oder terminiert sind) oder -(CH₂)_qCy¹ steht;
R¹⁰ für H oder -OH steht;
R¹¹ für H oder C_1-4-Alkyl steht;
R¹² für einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -N(H)S(O)₂R¹⁶, -OS(O)₂R^16a, -N(H)C(O)N(H)R¹⁷ und -C(O)N(H)R¹⁸ steht;
A für -(CH₂)_nN(R²⁰)-, -(CH₂)_nS(O)_p-, -(CH₂)_nO- (wobei in den drei letztgenannten Gruppen die -(CH₂)_n-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R¹⁰ und R¹¹ trägt), -C(O)N(R²⁰)- (wobei in der letztgenannten Gruppe die -C(O)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R¹⁰ und R¹¹ trägt), -N(R²⁰)C(O)O(CH₂)_n-, -N(R²⁰)(CH₂)_n- (wobei in den zwei letztgenannten Gruppen die N(R²⁰)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R¹⁰ und R¹¹ trägt) oder -(CH₂)_mC(H)(OH)(CH₂)_n- steht (wobei in der letztgenannten Gruppe die -(CH₂)_m-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R¹⁰ und R¹¹ trägt);
B für eine Einfachbindung, C_1-6-Alkylen, -N(R²³)(CH₂)_r- oder -O(CH₂)_r- steht (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen die -(CH₂)_r-Gruppe an das Bispidinstickstoffatom gebunden ist);
m für 1, 2 oder 3 steht;
n und r unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen;
p für 0, 1 oder 2 steht;
q für 0, 1, 2 oder 3 steht;
X für O oder S steht;
Cy¹ für einen Piperidin- oder einen Piperazinring steht, wobei der Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C(O)R²¹ und C(O)OR²² substituiert ist;
R¹⁶, R^16a, R²⁰ und R²³ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen und
R¹⁷, R¹⁸, R²¹ und R²² unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Derivate bereitgestellt;
wobei Alkylgruppen, die von R¹, R², R⁹, R¹¹, R¹², R¹⁶ R^16a, R¹⁷, R¹⁸, R²⁰, R²¹, R²² und R²³ dargestellt werden können und durch die R⁹ substituiert sein kann, geradkettig oder verzweigt sein können, gesättigt oder ungesättigt sein können, cyclisch, acyclisch oder teils cyclisch/acyclisch sein können und durch Sauerstoff unterbrochen und/oder durch eine oder mehrere Fluor- oder Hydroxylgruppen substituiert sein können; Alkylengruppen, die von B dargestellt werden können, und -(CH₂)_m-, -(CH₂)_n-, -(CH₂)_q- und -(CH₂)_r-Ketten, die (je nachdem) in A, B und R⁹ enthalten sein können, geradkettig oder verzweigt sein können, gesättigt oder ungesättigt sein können, cyclisch oder acyclisch sein können und durch Sauerstoff unterbrochen sein können; Alkoxygruppen, die von R¹² dargestellt werden können, und durch die R⁹ substituiert sein kann, geradkettig oder verzweigt sein können, gesättigt oder ungesättigt sein können und cyclisch oder acyclisch sein können und Alkylphenylgruppen, die von R⁹ dargestellt werden können, geradkettig oder verzweigt sein können und gesättigt oder ungesättigt sein können.
Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten gehören Salze und Solvate. Als Salze können beispielsweise Säureadditionssalze erwähnt werden. Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten gehören auch quaternäre C_1-4-Alkylammoniumsalze und N-Oxide an den Bispidin-Stickstoffatomen, mit der Maßgabe, daß, wenn ein N-Oxid an einem Bispidin-Stickstoffatom vorliegt, X nicht für S steht, und/oder p nicht für 0 steht, wenn A für -(CH₂)_nS(O)_p- steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können tautomer sein. In den Schutzbereich der Erfindung fallen alle tautomeren Formen und deren Mischungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten und daher optisch isomer und/oder diastereoisomer sein. Diastereoisomere lassen sich durch herkömmliche Verfahren, z. B. Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, trennen. Die verschiedenen Stereoisomere können durch Auftrennung eines Racemats oder einer anderen Mischung der Verbindungen durch herkömmliche Verfahren, z. B. fraktionierte Kristallisation oder HPLC, isoliert werden. Alternativ dazu lassen sich die gewünschten optischen Isomere darstellen, indem man die entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmaterialien unter Bedingungen umsetzt, bei denen es nicht zu einer Racemisierung bzw. Epimerisierung kommt, oder derivatisiert, beispielsweise mit einer homochiralen Säure, und anschließend die diastereomeren Ester auf herkömmliche Weise (z. B. HPLC, Kieselgelchromatographie) trennt. Alle Stereoisomere fallen in den Schutzumfang der Erfindung.
Zu den Halogengruppen, für die R¹² stehen kann und mit denen R⁹ substituiert sein kann, zählen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Abkürzungen sind am Ende dieser Beschreibung aufgeführt.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen die, in denen:
R¹ für H, C_1-4-Alkyl oder gemeinsam mit R² für -O(CH₂)₂O- oder -(CH₂)₄- steht;
R² für H oder gemeinsam mit R¹ für -O(CH₂)₂O- oder -(CH₂)₄- steht;
R⁹ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes C_1-3-Alkylphenyl, gegebenenfalls substituiertes, gegebenenfalls ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C_1-12-Alkyl (wobei die letztgenannte Gruppe auch durch ein O-Atom unterbrochen sein kann) oder -(CH₂)_qCy¹ steht;
R¹¹ für H, CH₃ oder CH₂OH steht;
R¹² für einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Cyano, OH, Nitro, N(H)S(O)₂R¹⁶, N(H)C(O)N(H)R¹⁷, C(O)N(H)R¹⁸, OS(O)₂R^16a, Amino und C_1-6-Alkyl steht;
X für O steht;
A für O, -CH₂O-, -(CH₂)₂O-, -CH₂S-, -CH₂N(R²⁰)-, -C(O)N(R²⁰)-, -N(R²⁰)C(O)O(CH₂)_n-, -CH₂CH(OH)- oder N(R²⁰)(CH₂)_n- steht;
B für gegebenenfalls ungesättigtes, geradkettiges oder verzweigtes C_1-4-Alkylen steht (wobei diese Gruppe auch gegebenenfalls durch O unterbrochen ist);
wenn das Bispidin-Stickstoffatom, das B trägt, auch eine C_1-4-Alkylgruppe trägt und somit ein quaternäres Ammoniumsalz bildet, es sich bei der Alkylgruppe um eine Methylgruppe handelt.
Steht R¹² für einen Substituenten in der para-Stellung (beispielsweise wenn ein einzelner Substituent in dieser Stellung vorhanden ist), so zählen zu den bevorzugten Substituenten Cyano, Nitro und N(H)S(O)₂R¹⁶ (wobei in der letztgenannten Gruppe R¹⁶ für C_1-2-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder n-Propyl, steht).
Bevorzugte Ringsysteme, die durch Cy¹ dargestellt werden können, schließen Piperidin und Piperazin (z. B. Piperidin-4-yl und Piperazin-1-yl) ein. Bevorzugte gegebenenfalls vorhandene Substituenten am Ring schließen die ein, in denen R²¹ und R²² unabhängig voneinander für C_1-4-Alkyl stehen, die sich vorzugsweise in der 4-Stellung, bezogen auf den Anknüpfungspunkt an -(CH₂)_q-, beffinden.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die unten in den Beispielen beschriebenen Verbindungen ein.
Zu den insbesondere bevorzugten Verbindungen der Erfindung zählen die, in denen:
R¹ für H steht;
R² für H steht;
R⁹ für geradkettiges oder verzweigtes C_2-7-Alkyl, insbesondere geradkettiges C_3-6-Alkyl und vor allem verzweigtes C_3-6-Alkyl (z. B. Isopropyl, Isobutyl oder tert.-Butyl) steht;
R¹⁰ für -OH steht;
R¹¹ für H steht;
R¹² für Cyano steht, insbesondere in der para-Stellung, bezogen auf A;
A für -CH₂O- steht;
B für -CH₂- oder -(CH₂)₂- steht.
Darstellung
Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitgestellt, bei dem man:

(a) eine Verbindung der Formel II
in welcher R¹, R², R¹⁰, R¹¹, R¹², A und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III R⁹XC(O)L¹ IIIin welcher L¹ für eine Abgangsgruppe wie Hal, Imidazolyl oder -OC(O)XR⁹ steht, wobei Hal für Cl, Br oder I steht, und R⁹ und X wie oben definiert sind, beispielsweise bei oder oberhalb Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natronlauge, K₂CO₃ oder TEA) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. DCM, THF, Acetonitril, Toluol oder Mischungen solcher Lösungsmittel) umsetzt;
(b) bei Verbindungen der Formel I, in denen B für CH₂ und R¹⁰ für OH steht, eine Verbindung der Formel IV
in welcher R¹, R², R⁹ und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V
in welcher R¹¹, R¹² und A wie oben definiert sind, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z. B. 60°C bis Rückfluß) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. eines niederen Alkylalkohols (z. B. IPA), Acetonitril oder einer Mischung eines niederen Alkylalkohols und Wasser) umsetzt;
(c) eine wie oben definierte Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI
in welcher L² für eine Abgangsgruppe (z. B. Mesylat, Tosylat oder Hal, wobei Hal wie oben definiert ist) steht und R¹⁰, R¹¹, R¹², A und B wie oben definiert sind, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z. B. zwischen 35°C und Rückflußtemperatur) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. TEA oder K₂CO₃) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril oder DMSO) umsetzt;
(d) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹¹ für H steht, eine Verbindung der Formel VIII
in welcher R¹, R², R⁹, R¹², A, B und X wie oben definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels und unter geeigneten Reaktionsbedingungen reduziert; zur Bildung von Verbindungen der Formel I, in denen R¹⁰ für OH steht, kann man die Reduktion beispielsweise unter milden Reaktionsbedingungen in Gegenwart von z. B. Natriumborhydrid und einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. THF) durchführen; und zur Bildung von Verbindungen der Formel I, in denen R¹⁰ für H steht, kann man die Reduktion durch Aktivierung der C=O-Gruppe mit einem geeigneten Mittel (wie Tosylhydrazin) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. eines niederen Alkylalkohols) durchführen;
(e) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und R² beide für H stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel IX
in welcher R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², X, A und B wie oben definiert sind und in denen die C=O-Gruppe mit einem geeigneten Mittel wie Tosylhydrazin aktiviert werden kann, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. eines niederen Alkylalkohols) reduziert; wenn die C=O-Gruppe aktiviert wird, so kann der Aktivierungsschritt bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. eines niederen Alkylalkohols wie Methanol, Ethanol oder IPA) durchgeführt werden, worauf man die Reaktionsmischung mit dem Reduktionsmittel versetzen und die Reduktion bei zwischen 60°C und Rückfluß, vorteilhaft in Gegenwart einer geeigneten organischen Säure (z. B. Essigsäure) durchführen kann;
(f) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und R² gemeinsam für -O(CH₂)₂O- stehen, eine entsprechende, wie oben definierte Verbindung der Formel IX mit Ethan-1,2-diol unter geeigneten Reaktionsbedingungn umsetzt, beispielsweise, vorausgesetzt R⁹ steht nicht für tert.-Butyl, durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart von pTSA und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Toluol), oder, wenn R⁹ für tert.-Butyl steht, unter milden und/oder nichtsauren Bedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind;
(g) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um Bispidinstickstoff-N-oxidderivate handelt, den entsprechenden Bispidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. mCPBA) beispielsweise bei 0°C in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. DCM) oxidiert;
(h) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um quaternäre C_1-4-Alkylammoniumsalzderivate handelt, in denen die Alkylgruppe an einen Bispidinstickstoff gebunden ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I am Bispidinstickstoff mit einer Verbindung der Formel XI R^bHal XIin welcher R^b für C_1-4-Alkyl steht und Hal wie oben definiert ist, beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. DMF) umsetzt und anschließend in Gegenwart einer geeigneten Gegenionenquelle (z. B. NH₄OAc) aufreinigt (z. B. durch HPLC);
(i) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹⁰ und R¹¹ für H stehen, B für C_1-6-Alkylen steht und A für -N(R²⁰)(CH₂)_n- steht, eine Verbindung der Formel XII
in welcher B^a für C_1-6-Alkylen steht und R¹, R², R⁹, R²⁰ und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIII
in welcher R¹², n und Hal wie oben definiert sind, beispielsweise bei 40°C in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril) umsetzt;
(j) eine wie oben definierte Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel XIV R⁹XH XIVin welcher R⁹ und X wie oben definiert sind, in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol umsetzt; beispielsweise indem man in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. THF) auf Rückfluß erhitzt; oder
(k) einen R¹²-Substituenten unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren in einen anderen R¹²-Substituenten umwandelt.

Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XV
wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel VI, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (c)) beschrieben oder, im Fall von Verbindungen der Formel II, wobei B für CH₂ und R¹⁰ für OH steht, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel V, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (b)) beschrieben, dargestellt werden.
Verbindungen der Formel II, in denen sowohl R¹ als auch R² für H stehen, lassen sich durch Reduktion einer Verbindung der Formel XVI
wobei R¹⁰, R¹¹, R¹², A und B wie oben definiert sind und wobei die C=O-Gruppe mit einem geeigneten Mittel wie Tosylhydrazin aktiviert werden kann, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (e)) beschrieben, darstellen.
Verbindungen der Formel IV lassen sich durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XV mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel III, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (a)) beschrieben, darstellen.
Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XV mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XIV in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (j)) beschrieben, darstellen.
Alternativ dazu können Verbindungen der Formel IV, in denen R¹ und R² für H stehen, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XVIII
wobei R⁹ und X wie oben definiert sind und wobei die C=O-Gruppe mit einem geeigneten Mittel wie Tosylhydrazin aktiviert werden kann, beispielsweise wie oben für Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (e)) beschrieben, dargestellt werden.
Verbindungen der Formel V lassen sich gemäß dem Fachmann gut bekannten Verfahren darstellen. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel V, in denen:

(3) A für -CH₂O- steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX
in welcher R¹² wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XX
in welcher R¹¹ wie oben definiert ist, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (zwischen 60°C und Rückflußtemperatur) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. K₂CO₃ oder NaOH) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril oder Toluol/Wasser), oder wie sonst im Stand der Technik beschrieben, darstellen;
(3) A für -CH₂O- steht, durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XIX mit einer Verbindung der Formel XXI
in welcher R¹¹ wie oben definiert ist, beispielsweise zwischen Raumtemperatur und erhöhter Temperatur (z. B. 40°C) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. K₂CO₃ oder Kaliumethanolat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril oder DMF) darstellen; oder
(3) A für -(CH₂)_nN(R²⁰)-, -(CH₂)_nS(O)₂- oder -(CH₂)_nOsteht (wobei in den letzten drei Gruppen n für 1, 2, 3 oder 4 steht) oder -(CH₂)_mC(H)(OH)(CH₂)n- steht, durch Oxidation einer Verbindung der Formel XXIII
in welcher A^a für -(CH₂)_n-1N(R²⁰)-, -(CH₂)_n-1S(O)₂- oder -(CH₂)_n-1O- steht (wobei in den letzten drei Gruppen n für 1, 2, 3 oder 4 steht) oder -(CH₂)_m-1C(H)(OH)(CH₂)_n- steht (wobei in der letzten Gruppe n wie oben definiert ist) und R²⁰ und m wie oben definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. mCPBA), beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. DCM) darstellen.

Verbindungen der Formel VI lassen sich durch Standardverfahren herstellen. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel VI, in denen:

(1) A für -(CH₂)_nO- steht, durch Kupplung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XIX mit einer Verbindung der Formel XXIV L⁴-(CH₂)_n-C(R¹⁰)(R¹¹)-B-L² XXIVwobei L⁴ für eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. Hal) steht und Hal, n, R¹⁰, R¹¹, B und L² wie oben definiert sind, darstellen;
(2) A für -C(O)N(R²⁰)- steht, durch Kupplung einer Verbindung der Formel XXV
wobei R¹⁰ und R²⁰ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXVI L⁴-C(O)-C(R¹⁰)(R¹¹)-B-L² XXVIwobei L⁴, R¹⁰, R¹¹, B und L² wie oben definiert sind, darstellen; oder
(3) R¹⁰ für -OH steht und R¹¹ für hydroxylsubstituiertes Methyl steht, durch Oxidation einer Verbindung der Formel XXVIA
wobei R¹², A, B und L² wie oben definiert sind, darstellen, in allen drei Fällen unter Bedingungen, die dem Fachmann gut bekannt sind (z. B. wie im folgenden beschrieben).

Verbindungen der Formel V und VI, in denen A für -(CH₂)_nS(O)- oder -(CH₂)_nS(O)₂- steht, lassen sich darstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der A für -(CH₂)_nS- steht, wobei n wie oben definiert ist, in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. mCPBA) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels oxidiert.
Verbindungen der Formel VIII lassen sich ähnlich wie Verbindungen der Formel I darstellen (siehe beispielsweise Verfahrensschritte (a) oder (c)).
Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel VIII, in denen B für C₂-Alkylen steht, darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel XXVII
in welcher A und R¹² wie oben definiert sind, beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Ethanol) umsetzt.
Verbindungen der Formel XII lassen sich darstellen, indem man von einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher R¹⁰ und R¹¹ beide für H stehen und A für -N(R²⁰)C(O)O(CH₂)- steht, B für B^a steht und B^a wie oben definiert ist, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen abspaltet.
Verbindungen der Formel XV sind aus der Literatur bekannt oder unter Anwendung bekannter Verfahren leicht erhältlich. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel XV, in denen R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für -O-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅- stehen, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXVIII
in welcher R^1a und R^2a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für -O-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅- stehen, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. LiAlH₄) unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen darstellen.
Verbindungen der Formel IX können analog Verbindungen der Formel I dargestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel IX durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XVI und einer wie oben definierten Verbindung der Formel III, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (a)) beschrieben, darstellen.
Verbindungen der Formeln IX, XVI und XVIII lassen sich vorteilhaft durch Umsetzung (je nach Fall) entweder (i) einer Verbindung der Formel XXIX
in welcher R⁹ und X wie oben definiert sind, oder (ii) von 4-Piperidon (oder eines geschützten Derivats davon) mit (je nach Fall) entweder (1) einer Verbindung der Formel XXXI
in welcher R¹⁰, R¹¹, R¹², A und B wie oben definiert sind, oder (2) NH₃ (oder einem geschützten (z. B. Benzyl-)Derivat davon), in allen Fällen in Gegenwart eines Formaldehyds (z. B. einer geeigneten Formaldehydquelle wie Paraformaldehyd oder einer Formalinlösung) darstellen. Die Bildung von Verbindungen der Formeln IX, XVI und XVIII kann auf diese Weise beispielsweise zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur (je nach Konzentration der Reaktionspartner) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Ethanol oder Methanol) und vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure (z. B. einer C_1-6-Carbonsäure, insbesondere Essigsäure) erfolgen. Wir haben vorteilhaft gefunden, daß sich dieses Verfahren zur Darstellung von eine Carbamatgruppe (-NC(O)XR⁹, wobei N eines der Bispidin-Stickstoffatome ist) enthaltenden Bispidinderivaten direkt aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien anwenden läßt, wodurch die Notwendigkeit langwieriger, viele Schritte umfassender Synthesen, bei denen eine -C(O)XR⁹ Gruppe an eine Bispidineinheit gekuppelt und anschließend letztere gebildet wird, vermieden werden kann (und auch weitere erforderliche Schritte, in denen geschützt und entschützt wird, vermieden werden können). Es wird dem Fachmann weiterhin einleuchten, daß sich auf diese Weise (d. h. durch Umsetzung einer Verbindung von 4-Piperidon (oder eines geschützten Derivats davon) mit NH₃ (oder einem geschützten Derivat davon) in Gegenwart eines Formaldehyds) auch Verbindungen der Formel XV darstellen lassen, in denen R¹ und R² beide jeweils für H stehen, vorausgesetzt, das so gebildete Zwischenprodukt wird anschließend unter geeigneten Reaktionsbedingungen reduziert.
Verbindungen der Formel XXVIII lassen sich nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren darstellen. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel XXVIII, in denen R^1a und R^2a zusammen für -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅stehen, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXII
in welcher R^1a' und R^2a' zusammen für -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅- stehen, mit einer Mischung von Phosphorsäure und Schwefelsäure, beispielsweise bei 120°C, darstellen.
Verbindungen der Formel XXXI sind aus der Literatur gut bekannt oder unter Anwendung bekannter Verfahren leicht erhältlich. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel XXXI, in denen R¹⁰ für OH steht, R¹¹ für H und B für CH₂ steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel V, in welcher R¹¹ für H steht, unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen mit Ammoniumhydroxid umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln III, XI, XIII, XIV, XIX, XX, XXI, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVIA, XXVII, XXIX und XXXII und deren Derivate sind entweder im Handel erhältlich, literaturbekannt oder können analog der hier beschriebenen Verfahren oder durch herkömmliche Synthesevorschriften nach Standardverfahren aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen erhalten werden.
Substituenten an der/den Arylgruppe(n) (z. B. Phenylgruppe(n)) und (falls vorhanden) der/den heterocyclischen Gruppe(n) in den Verbindungen der Formeln I, II, III, IV, V, VI, VIII, IX, XII, XIII, XIV, XVI, XVIII, XIX, XXIII, XXV, XXVIA, XXVII, XXIX und XXXI lassen sich durch Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren in andere beanspruchte Substituenten umwandeln.
So kann man beispielsweise Nitrobenzol zu einem Aminobenzol reduzieren, Hydroxy in Alkoxy umwandeln, Alkoxy zu Hydroxy hydrolysieren, usw.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
Es wird dem Fachmann einleuchten, daß die funktionellen Gruppen von Zwischenprodukten in den oben beschriebenen Verfahren durch Schutzgruppen geschützt sein können bzw. geschützt werden müssen.
Funktionelle Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden, schließen Hydroxy, Amino und Carbonsäure ein. Als Schutzgruppen für Hydroxy eignen sich beispielsweise Trialkylsilyl- und Diarylalkylsilylgruppen (z. B. tert.-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Tetrahydropyranyl und Alkylcarbonyloxygruppen (z. B. Methyl- und Ethylcarbonyloxygruppen). Als Schutzgruppen für Amino eignen sich beispielsweise Benzyl, tert.-Butyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Als Schutzgruppen für Carbonsäure eignen sich beispielsweise C_1-6-Alkyl- oder Benzylester.
Das Schützen und Entschützen von funktionellen Gruppen kann vor oder nach einem der hier beschriebenen Reaktionsschritte erfolgen.
Schutzgruppen lassen sich nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren und wie im folgenden beschrieben entfernen.
Viele geschützte Derivate der oben beschriebenen Zwischenprodukte sind im Handel erhältlich.
Die Anwendung von Schutzgruppen ist in „Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J W F McOmie, Plenum Press (1973) und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991), umfassend beschrieben.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann man zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf alternative und gelegentlich zweckmäßigere Art und Weise die einzelnen obenerwähnten Verfahrensschritte in einer anderen Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Umsetzungen auf einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen (d. h. die Einführung von Substituenten und/oder chemische Transformationen können unter Verwendung von anderen Zwischenprodukten als den oben in Verbindung mit einer bestimmten Umsetzung erwähnten durchgeführt werden). Dies hängt unter anderem von Faktoren wie der Beschaffenheit von anderen in einem bestimmten Substrat vorhandenen funktionellen Gruppen, der Verfügbarkeit von wichtigen Zwischenprodukten und der anzuwendenden Schutzgruppenstrategie (falls es eine solche gibt) ab. Somit beeinflußt die Art der beteiligten Chemie klar die Wahl der in den Syntheseschritten verwendeten Reagentien, die Notwendigkeit und die Art von angewandten Schutzgruppen und die Reihenfolge, in der die Synthese durchgeführt wird.
Für den Fachmann ist es ferner leicht ersichtlich, daß bestimmte geschützte Derivate von Verbindungen der Formel I, die vor einem abschließenden Entschützungsschritt hergestellt werden können, zwar an sich möglicherweise nicht pharmakologisch wirksam sind, aber nach parenteraler oder oraler Verabreichung im Körper unter Bildung von pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen metabolisiert werden können. Derartige Derivate können daher als „Prodrugs" beschrieben werden. Weiterhin können bestimmte Verbindungen der Formel I als Prodrugs für andere Verbindungen der Formel I wirken.
Alle Prodrugs der Verbindungen der Formel I fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
Einige der hier angesprochenen Zwischenprodukte sind neu. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden somit bereitgestellt: (a) eine neue wie oben definierte Verbindung der Formel IV oder ein geschütztes Derivat davon; (b) eine neue wie oben definierte Verbindung der Formel IX oder ein geschütztes Derivat davon; (c) eine neue wie oben definierte Verbindung der Formel XVI oder ein geschütztes Derivat davon; und (d) eine neue wie oben definierte Verbindung der Formel XVIII oder ein geschütztes Derivat davon.
Medizinische und pharmazeutische Verwendung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Wert, da sie pharmakologisch wirksam sind. Sie sind daher als Pharmazeutika indiziert.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Pharmazeutika bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen insbesondere myokardiale elektrophysiologische Aktivität, wie beispielsweise im unten beschriebenen Test gezeigt wird.
Es ist daher zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl für die Prophylaxe als auch die Behandlung von Arrhythmien und insbesondere atrialen und ventrikulären Arrhythmien eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Behandlung bzw. Prophylaxe von Herzkrankheiten oder für mit Herzkrankheiten in Zusammenhang stehende Indikationen, von denen angenommen wird, daß bei ihnen Arrhythmien eine wichtige Rolle spielen, einschließlich ischämischer Herzkrankheit, plötzlich eintretendem Herzanfall, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Operationen am Herzen und thromboembolischen Ereignissen indiziert.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Arrhythmien selektiv die kardiale Repolarisierung verzögern, somit das QT-Intervall verlängern, und insbesondere Klasse-III-Aktivität zeigen. Wenngleich gefunden wurde, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere Klasse-III-Aktivität zeigen, so ist/sind bei der Behandlung von Arrhythmien ihre Wirkungsweise(n) nicht notwendigerweise auf diese Klasse beschränkt.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, jedoch eine relativ kurze Wirkungsdauer haben (z. B. 1 bis 120, vorzugsweise 1 bis 60, besonders bevorzugt 1 bis 30 und insbesondere 1 bis 15 Minuten, gemessen wie im Test unten beschrieben), verglichen mit den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen. Es steht daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die oben für kurzwirksame Verbindungen erwähnten Vorteile aufweisen.
Pharmazeutische Zubereitungen
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt normalerweise auf subkutanem, intravenösem, intraarteriellem, transdermalem oder intranasalem Weg, durch Inhalation oder über eine andere parenterale Route, in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder in Form einer freien Base, als pharmazeutisch unbedenklichen Ionenaustauscher oder als nichttoxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz enthalten, in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform. Je nach zu behandelnder Störung und zu behandelndem Patienten sowie Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen in verschiedenen Dosen verabreicht werden.
Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen zur Behandlung von Arrhythmien und/oder anderen kardiovaskulären Erkrankungen geeigneten Arzneimitteln zu kombinieren.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Geeignete Tagesdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei parenteraler Verabreichung bei etwa 0,05 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß sie gegen Herzrhythmusstörungen wirken.
Es wurde außerdem gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine kürzere Wirkungsdauer als die im Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, und es steht daher zu erwarten, daß sie sich bei Anwendung in der akuten Konversion von Arrhythmien als besonders nützlich erweisen werden, wie oben erwähnt.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch den Vorteil aufweisen, daß sie im Vergleich zu vorbekannten Verbindungen eine höhere Wirksamkeit, eine geringere Toxizität, ein breiteres Wirkungsspektrum (einschließlich Fällen, in denen sie eine Kombination von Klasse-I-, Klasse-II-, Klasse-III- und/oder Klasse-IV-Wirkung (insbesondere Klasse-I-, Klasse-II- und/oder Klasse-IV-Wirkung zusätzlich zur Klasse-III-Wirkung) aufweisen) besitzen können, stärker sein können, weniger Nebenwirkungen hervorrufen (einschließlich weniger Fällen, in denen es zu Proarrhythmien wie Torsades de Pointes kommt), leichter resorbiert werden können oder andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen können.
Biologische Tests
Test A
Primäre elektrophysiologische Wirkungen in betäubten Meerschweinchen
Es wurden Meerschweinchen mit einem Gewicht zwischen 660 und 1100 g verwendet. Die Tiere wurden vor dem Experiment wenigstens eine Woche lang in Käfigen gehalten und hatten während dieser Zeit freien Zugang zu Futter und Leitungswasser.
Die Betäubung erfolgte durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (40 bis 50 mg/kg), und in eine A. carotis (zur Aufzeichnung des Blutdrucks und der Entnahme von Blutproben) und in eine V. jugularis (zur Arzneimittelinfusion) wurden Katheter gelegt. Die Extremitäten wurden zur Aufnahme von EKGs (Leitung II) mit Nadelelektroden versehen. Ein Thermistor wurde in das Rektum eingeführt und das Tier wurde auf ein Heizkissen gesetzt, das auf eine Rektaltemperatur zwischen 37,5 und 38,5°C eingestellt war.
Man führte eine Tracheotomie durch und beatmete das Tier künstlich mit Zimmerluft unter Verwendung eines Beatmungsgerätes für kleine Tiere, wodurch die Blutgase in dem für die Spezies normalen Bereich gehalten wurden. Um autonome Einflüsse zu vermindern, wurden beide N. vagi im Hals durchgetrennt und 15 Minuten vor Beginn des Experiments 0,5 mg/kg Propranolol intravenös verabreicht.
Durch eine Thorakotomie auf der linken Seite wurde das linke ventrikuläre Epikard freigelegt, und eine für diesen Zweck entwickelte Saugelektrode zur Aufzeichnung des monophasischen Aktionspotentials (MAP) wurde an die freie linke Ventrikelwand angelegt. Die Elektrode wurde solange in dieser Position belassen, wie ein annehmbares Signal aufgezeichnet werden konnte, war dies nicht mehr der Fall, so wurde sie in eine neue Position verschoben. Als Schrittmacher wurde eine bipolare Elektrode an das linke Atrium angeheftet. Das Schrittmachen (Dauer 2 ms, doppelter diastolischer Schwellenwert) erfolgte mit einem für diesen Zweck hergestellten Stimulator mit konstanter Stromstärke. Das Schrittmachen am Herzen erfolgte während der gesamten Studie 1 Minute lang jede fünfte Minute, mit einer Frequenz, die knapp über der normalen Sinusrate lag.
Blutdruck, MAP-Signal und das EKG von Ableitung II wurden auf einem Mingograph-Ink-Jet Recorder (Siemens-Elema, Schweden) aufgezeichnet. Alle Signale der letzten 10 Sekunden der einzelnen Schrittmachersequenzen und der letzten 10 Sekunden der darauffolgenden Minute des Sinusrhythmus wurden auf einem PC gesammelt (Probenfrequenz 1000 Hz). Die Signale wurden mit einem für diesen Zweck entwickelten Programm zur Erfassung und Analyse von in Labortieren gemessenen physiologischen Signalen verarbeitet (siehe Axenborg und Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).
Die Testvorschrift bestand in der Aufnahme von zwei basalen Kontrollaufzeichnungen im Abstand von 5 Minuten sowohl während des Schrittmachens als auch vom Sinusrhythmus. Nach der zweiten Kontrollaufnahme wurde die erste Dosis der Testsubstanz im Verlauf von 30 Sekunden in einem Volumen von 0,2 ml in den Katheter in der V. jugularis infundiert. Drei Minuten später wurde mit dem Schrittmachen begonnen und eine neue Aufzeichnung angefertigt. Fünf Minuten nach der vorherigen Dosis wurde die nächste Dosis der Testsubstanz verabreicht. In jedem Experiment wurden sechs bis zehn aufeinanderfolgende Dosen verabreicht.
Datenanalyse
Von der Vielzahl der in dieser Analyse gemessenen Variablen wurden drei als die wichtigsten für den Vergleich und die Auswahl von Wirkstoffen ausgewählt. Bei den drei ausgewählten Variablen handelte es sich um die MAP-Dauer bei 75 Prozent Repolarisierung während des Schrittmachens, die atrioventrikuläre (AV) Überleitungszeit (definiert als das Intervall zwischen dem atrialen Schrittmacherpuls und dem Beginn des ventrikulären MAP) während des Schrittmachens, und die Herzfrequenz (definiert als RR-Intervall während des Sinusrhythmus). Zur Beurteilung des hämodynamischen Status des betäubten Tieres wurde systolischer und diastolischer Blutdruck gemessen. Weiterhin wurde das EKG auf Arrhythmien und/oder morphologische Veränderungen untersucht.
Als Nullwert wurde der Mittelwert der beiden Kontrollaufzeichnungen genommen, und die nach aufeinander folgenden Dosen der Testsubstanz aufgezeichneten Wirkungen wurden als prozentuale Abweichungen von diesem Wert ausgedrückt. Durch Auftragen dieser Prozentwerte gegen die vor der jeweiligen Aufzeichnung verabreichte kumulative Dosis war es möglich, Dosis-Reaktions-Kurven zu konstruieren. Auf diese Weise erhielt man für jedes Experiment drei Dosis-Reaktions-Kurven, eine für die MAP-Dauer, eine für die AV-Überleitungszeit und eine für die Sinusfrequenz (RR-Intervall). Für alle mit einer Testsubstanz durchgeführten Experimente wurde eine mittlere Kurve berechnet, und von dieser mittleren Kurve wurden die Wirksamkeitswerte abgeleitet. Alle Dosis-Reaktions-Kurven in diesen Experimenten wurden durch Verbinden der erhaltenen Datenpunkte durch Linien konstruiert. Zur Abschätzung der elektrophysiologischen Klasse-III-Wirksamkeit des untersuchten Mittels wurde die kumulative Dosis, bei der die MAP-Dauer im Vergleich zum Ausgangswert um 10% verlängert war, verwendet (D₁₀).
Test B
Metabolische Stabilität der Testverbindungen
Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ein in-vitro-Screen erstellt.
Verwendet wurde die hepatische S-9-Fraktion aus Hund, Mensch, Kaninchen und Ratte, mit NADPH als Cofaktor. Die Assaybedingungen waren wie folgt: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), Tris-HCl-Puffer (50 mM), pH 7,4, und 10 μM Testverbindung.
Die Umsetzung wurde durch Zugabe der Testverbindung gestartet und nach 0, 1, 5, 15 bzw. 30 Minuten durch Anheben des pH-Wertes in der Probe auf einen Wert von über 10 (NaOH; 1 mM) beendet. Nach einer Lösungsmittelextraktion wurde die Konzentration der Testverbindung durch LC (Fluoreszenz/UV-Nachweis) gegen einen internen Standard gemessen.
Es wurde die Menge an nach 30 Minuten noch verbliebener Testverbindung in Prozent (und somit t_1/2) berechnet und als Maß für die metabolische Stabilität verwendet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiele
Allgemeine experimentelle Vorschriften
Massenspektren wurden auf einem Finnigan MAT TSQ 700 Triple-Quadrupole-Massenspektrometer (FAB-MS), das mit einer Elektrospray-Schnittstelle ausgestattet war, und einem mit einer Elektrospray-Schnittstelle ausgestatteten VG Platform II-Massenspektrometer (LC-MS), einem über eine Hewlett Packard HP-5-MS-GC-Säule mit einem Hewlett-Packard Modell 5973A-Massenspektrometer verbundenen Hewlett Packard Modell 6890-Gaschromatographen oder einem Shimadzu QP-5000 GC/Massenspektrometer (CI, Methan) aufgenommen. ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Messungen wurden auf BRUKER ACP 300 und Varian UNITY Plus 400- und 500-Spektrometern, die bei ¹H-Frequenzen von 300, 400 bzw. 500 MHz und bei ¹³C-Frequenzen von 75,5, 100,6 bzw. 125,7 MHz betrieben wurden, durchgeführt. Alternativ dazu wurden ¹³C-NMR-Messungen auf einem BRUKER ACE 200-Spektrometer bei einer Frequenz von 50,3 MHz durchgeführt.
Je nachdem, wie leicht die Spektren zu interpretieren waren, sind Rotamere in den Spektren aufgeführt oder auch nicht. Wenn nicht anders angegeben, sind die chemischen Verschiebungen in ppm mit dem Lösungsmittel als internem Standard aufgeführt.
Synthese von Zwischenprodukten
Beispiel A
4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril
Eine gerührte Lösung von p-Cyanophenol (238 g) in 2,0 l MeCN wurde mit Epichlorhydrin (800 ml) und K₂CO₃ (414 g) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 h unter einer inerten Atmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch man ein klares Öl erhielt, das aus Diisopropylether kristallisiert wurde, was das Produkt in einer Ausbeute von 75% lieferte.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 44,4, 49,7, 69,0, 104,5, 115,3, 118,9, 134,0, 161,6
Beispiel B
2-{[(3-Nitrophenyl)sulfonyloxy]methyl}oxiran
Eine kalte (–20°C) Lösung von (R)-(+)-Glycidol (5,5 g; 74 mmol) und TEA (10,3 ml; 74 mmol) wurde mit m-Nitrobenzolsulfonylchlorid (12,6 g; 57 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 96 h bei –20°C gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Weinsäure (10 Gew.-%), Kochsalzlösung und H₂O gewaschen und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 97% erhielt.
¹N-NMR (CDCl₃): δ 2,62 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,22 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,49 (dd, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,78 (m, 1H)
Beispiel C
4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 90% gemäß der oben in Beispiel A beschriebenen Vorschrift ausgehend von (R)-(–)-Epichlorhydrin dargestellt.
Beispiel D
4-[(2R)-Oxiranylmethoxy]benzonitril
Die Titelverbindung wurde nach der in Beispiel A oben beschriebenen Vorschrift ausgehend von (S)-(–)-Epichlorhydrin dargestellt.
[α]_D ²⁰ = –14,1° (c = 1,0; Aceton)
¹N-NMR (CDCl₃): δ 2,79 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,37 (1H, m), 6,99 (2H, d), 7,60 (2H, d)
Beispiel E
3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
(a) 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem in J. Org. Chem. 41, 1593, (1976), beschriebenen Verfahren dargestellt, wobei jedoch anstelle von N-Benzyl-N-methylbispidon 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (ebenfalls gemäß dem in J. Org. Chem. 41, 1593, (1976) beschriebenen Verfahren dargestellt) verwendet wurde.
(b) 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (1,97 g; 6,4 mmol; aus Schritt (a) oben) wurde in EtOH (95%) gelöst und bei 1 atm über 5% Pd/C hydriert, bis die Umsetzung gemäß DC beendet war. Der Katalysator wurde über eine Schicht Celite abfiltriert und der Rückstand wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 30,1, 33,4, 36,0, 52,5, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7, 138,8
Beispiel F
3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 7-Benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von Benzylamin (13,7 g; 126 mmol) in Ethanol (190 ml) wurde mit Paraformaldehyd (4,00 g; 127 mmol) versetzt. Die Lösung wurde auf 60°C erhitzt und im Verlauf von 2 Stunden mit einer Lösung von Essigsäure (15,2 g; 252 mmol) in Ethanol (160 ml) versetzt. Nachdem eine weitere Stunde lang gerührt worden war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Diese Lösung wurde (im Verlauf von 2 Stunden) zu einer Mischung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (25,5 g; 127 mmol) und Paraformaldehyd (4,80 g; 152 mmol) in Ethanol (270 ml), die auf 60°C erhitzt worden war, gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Ethanol wurde abgedampft. Extraktive Aufarbeitung erfolgte in Toluol : Wasser, und das Material wurde mit einem Toluol : Essigsäureethylester-System durch Kieselgel filtriert. Eindampfen des Eluats lieferte ein festes Material (37,4 g). Die Reinheit betrug 90 Flächen-% (HPLC), und die Ausbeute war 60%. Nach Kristallisieren aus Isopropanol erhielt man eine Verbindung mit einer Reinheit von 98 Flächen-% (HPLC) in einer Ausbeute von 70%.
MS (EI; 70 eV): m/z 91 (100%), m/z 57 (42%), m/z 273 (32%), m/z 330 (5%)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,72, 47,71, 49,91, 50,60, 58,83, 59,16, 61,96, 80,18, 127,37, 128,45, 128,89, 137,57, 154,89, 213,66 ppm mit TMS als Referenz.
(b) 7-Benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (alternatives Herstellungsverfahren)
Benzylamin (6,51 g; 60,2 mmol), Essigsäure (72,3 g, 1200 mmol), Paraformaldehyd (3,71 g; 120 mmol) und 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (12,0 g; 60,2 mmol) wurden zu Ethanol (300 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 65°C erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde wie in Schritt (a) oben beschrieben aufgearbeitet, wodurch man 15,78 g Material mit einer Reinheit von 92 Flächen-% (HPLC) in einer Ausbeute von 70% erhielt. Umkristallisieren aus Isopropanol lieferte eine Verbindung mit einer Reinheit von 94 Flächen-% (HPLC) in einer Ausbeute von 54%.
(c) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von 4-Toluolsulfonhydrazid (12,4 mmol; 2,30 g) und 7-Benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (10,1 mmol; 4,00 g; 83,3%; aus Schritt (a) oben) wurde in Isopropanol (30 ml) gelöst und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Essigsäure (2,5 mmol; 0,15 g) und Natriumcyanoborhydrid (12,1 mmol; 0,76 g) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde nochmals 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und in Toluol : Wasser extraktiv aufgearbeitet. Die Toluollösung wurde eingeengt, wodurch man 0,95 g der im Untertitel genannten Verbindung erhielt, mit einer Reinheit von 90 Flächen-% (GC) in einer Ausbeute von 60%.
MS(EI; 70 eV): m/z 259 (100%), m/z 91 (95%), m/z 169 (45%), m/z 57 (35%), m/z 316 (25%)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,67, 28,95, 31,11, 47,55, 48,38, 58,70, 58,96, 63,46, 78,71, 126,57, 128,00, 128,53, 138,94, 155,20 ppm mit TMS als Referenz.
(d) 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (c) oben) wurde gemäß dem oben in Beispiel E(b) beschriebenen Verfahren debenzyliert, wodurch man die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,05, 28,29, 31,33, 48,35, 49,11, 51,53, 79,34, 155,16
Beispiel G
4-[3-(3,7-Diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril
Eine Lösung von 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (62 g; siehe Beispiel 2 unten) in EtOAc (600 ml) wurde mit HCl-gesättigtem EtOAc (600 ml) versetzt, und die Mischung wurde 4 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde in MeCN (1,3 l) gelöst und K₂CO₃ (100 g) wurde zugesetzt. Die Suspension wurde 12 h gerührt und dann filtriert. Durch Einengen des Filtrats erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 90%.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,9, 29,2, 32,3, 50,9, 57,7, 60,8, 62,1, 66,0, 71,2, 104,0, 115,3, 119,1, 133,9, 162,1
(Die Titelverbindung konnte unter Anwendung von Standardverfahren auch leicht in das Hydrochloridsalz (das ebenfalls in den Beispielen unten als Zwischenprodukt verwendet wurde) umgewandelt werden.)
Beispiel H
3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
(a) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Eine Lösung von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (10,8 g; 50 mmol; siehe Beispiel E oben) in DCM (50 ml) wurde mit NaOH (6,0 ml; 10 M), H₂O (10 ml) und Chlorameisensäureisopropylester (55 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h gerührt, und die Phasen wurden dann getrennt. Die organische Phase wurde mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 95% erhielt.
(b) 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel E(b) beschriebenen Verfahren aus 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester (aus Schritt (a) oben) dargestellt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 213 (m/z)
¹³C-NMR (CD₃CN): δ 22,53, 29,34, 32,23, 49,46, 52,40, 68,67, 156,24
Beispiel I
9-Oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
7-Benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,2 g; 3,17 mmol) und eine Paste von Palladium-auf-Aktivkohle (0,10 g; 5% Pd/C; 63% Wasser) wurden in Ethanol (20 ml) gegeben. Die Hydrogenolyse erfolgte unter Anwendung eines Wasserstoffdrucks von 4 bar. Nach Ende der Umsetzung wurde die Suspension filtriert, eingeengt und durch Flash-Chromatographie auf gereinigt, wodurch man 0,20 g Material mit einer Reinheit von 93 Flächen-% (GC) erhielt.
MS (EI; 70 eV): m/z 57 (100%), m/z 96 (80%), m/z 41 (40%), m/z 140 (35%), m/z 110 (30%), m/z 183 (30%), m/z 240 (15%)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,52, 49,36, 50,48, 55,48, 80,96, 154,87, 213,41 ppm mit TMS als Referenz
Beispiel J
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureethylester
(a) 3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropylamin
Eine gerührte Suspension von 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril (100 g; 571 mmol; siehe Beispiel A oben) in NH₃ (500 ml; konz.) wurde mit IPA (300 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und der Rückstand eingeengt und aus MeCN umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 46% erhielt.
(b) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureethylester
Eine gerührte Suspension von 3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropylamin (0,96 g; 5,0 mmol; aus Schritt (a) oben) in MeOH (5 ml) wurde unter einer inerten Atmosphäre (N₂) mit einer Lösung von AcOH (0,30 g; 5,0 mmol) in MeOH (5 ml) und dann mit Paraformaldehyd (0,33 g; 11,0 mmol) versetzt. Die Temperatur wurde auf 55°C erhöht, eine Lösung von 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidon (0,86 g; 5,0 mmol) in MeOH (5 ml) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 6 h gerührt. Die festen Bestandteile wurden abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt. Der feste Rückstand wurde zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgenommen, der pH-Wert wurde auf 10 eingestellt (4 M NaOH) und die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und unter Anwendung von Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 19 : 1) auf gereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 30% erhielt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 14,5, 48,0, 50,6, 57,3, 61,2, 62,2, 65,4, 70,3, 104,2, 115,3, 119,0, 133,9, 157,9, 161,9, 211,7
Darstellung von Verbindungen der Formel I
Beispiel 1
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureethylester
Eine gerührte Lösung von 4-[3-(3,7-Diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (2,3 g; 7,6 mmol; siehe Beispiel G oben) und NaOH (1,5 ml; 10 M) in DCM (60 ml) wurde mit Chlorameisensäureethylester (930 mg; 8,4 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei RT gerührt und dann mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 19 : 1) lieferte die Titelverbindung (1,4 g).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 14,7, 29,2, 32,7, 48,6, 56,7, 60,2, 61,3, 62,6, 65,0, 70,8, 104,0, 115,4, 129,8, 133,9, 157,6, 162,2
Beispiel 2
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (2,3 g; 10 mmol; siehe Beispiel F oben) und 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril (1,8 g; 10 mmol; siehe Beispiel A oben) in IPA (10 ml) und H₂O (1 ml) wurde 12 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in DCM gelöst, mit Kochsalzlösung und H₂O gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 19 : 1) lieferte die Titelverbindung in einer Ausbeute von 81%.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,44, 28,77, 29,33, 31,93, 47,53, 49,34, 56,87, 60,14, 61,60, 65,03, 70,70, 79,37, 103,85, 115,32, 119,13, 133,79, 155,91, 162,16
Beispiel 3
3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-7-[(2S)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-1,1-dimethylethylester
Eine gerührte Lösung von 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (6,7 g; 29,6 mmol; siehe Beispiel F oben) in IPA (30 ml) und H₂O (3 ml) wurde mit 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril (5,19 g; 29,6 mmol; siehe Beispiel C oben) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 h bei 60°C und dann 48 g bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in DCM gelöst, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan : EtOAc : MeOH; 50 : 45 : 5) aufgereinigt, wodurch man das Titelprodukt als einen weißen Schaum in einer Ausbeute von 56% (6,65 g) erhielt.
[α]₂₀ ^D = 16 (c = 1,0; MeOH).
ESI-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,44, 28,77, 29,33, 31,93, 47,53, 49,34, 56,87, 60,14, 61,60, 65,03, 70,70, 79,37, 103,85, 115,32, 119,13, 133,79, 155,91, 162,16
Beispiel 4
7-[(2R)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde analog dem oben in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 4-[(2R)-Oxiranylmethoxy]benzonitril (0,98 g; 5,59 mmol; siehe Beispiel D oben) und 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,26 g; 5,59 mmol; siehe Beispiel F oben) dargestellt. Nach Ende der Umsetzung wurde der Rückstand in DCM gelöst und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) gelöst und mit 1 Äq. Weinsäure versetzt. Durch Gefriertrocknen erhielt man das Produkt als das entsprechende Weinsäuresalz in einer Ausbeute von 88% (2,7 g).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,44, 28,77, 29,33, 31,93, 47,53, 49,34, 56,87, 60,14, 61,60, 65,03, 70,70, 79,37, 103,85, 115,32, 119,13, 133,79, 155,91, 162,16
Beispiel 5
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Dargestellt gemäß dem oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, mit Chlorameisensäureisopropylester als Ausgangsmaterial.
ESI-MS (M + 1)⁺ 388 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 22,38, 29,22, 29,49, 32,82, 48,49, 49,43, 56,46, 60,09, 62,47, 64,85, 68,38, 70,83, 103,96, 115,33, 119,26, 133,90, 157,32, 162,20
Beispiel 6
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-pentylester
(a) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-pentylester
Eine gerührte Lösung von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (5,41 g; 25 mmol; siehe Beispiel E oben) in THF (50 ml) wurde mit Dikohlensäuredi-tert.-pentylester (6,1 ml, 25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 h bei RT gerührt, und das Lösungsmittel wurde dann abgedampft.
(b) 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-pentylester
7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-pentylester (8,67 g; aus Schritt (a) oben) wurde in EtOH (45 ml) gelöst und 10 h bei 1 atm über 5% Pd/C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rückstand eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt.
(c) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-pentylester
3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.- pentylester (1,0 g; 4,16 mmol; aus Schritt (b) oben) wurde in IPA : H₂O (9 : 1; 4 ml) gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde mit 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril (1,46 g; 8,32 mmol; siehe Beispiel A oben) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 60°C gerührt und dann eingeengt, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; Gradient 1 : 0 bis 68 : 32) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung (1,45 g) erhielt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 8,2, 25,8, 28,6, 31,8, 33,8, 47,4, 49,2, 56,6, 59,9, 61,3, 64,8, 70,6, 81,5, 103,6, 115,2, 119,0, 133,6, 155,7, 162,0
Beispiel 7
7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 3 oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester (siehe Beispiel H oben) dargestellt. Die Ausbeute betrug 90%.
ESI-MS (M + 1)⁺ 388 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 22,13, 22,20, 29,06, 29,31, 32,59, 48,30, 49,23, 56,34, 59,90, 62,24, 64,74, 68,14, 70,72, 103,74, 115,20, 119,02, 133,68, 157,07, 162,07
Beispiel 8
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisobutylester
Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 47 unten beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäureisobutylester und 1,5 Äq. K₂CO₃ als Base dargestellt.
ESI-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 19,09, 29,22, 27,84, 29,17, 29,34, 32,69, 48,33, 49,35, 56,48, 60,05, 62,36, 64,90, 70,85, 71,55, 103,71, 115,34, 119,16, 133,79, 157,67, 162,19
Beispiel 9
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäurecyclopentylester
Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäurecyclopentylester dargestellt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 414 (m/z)
¹³C-NMR (CD₃OD; 55°C): δ 23,56, 23,70, 29,18, 29,46, 32,70, 32,95, 33,42, 48,28, 49,50, 56,35, 60,09, 62,38, 64,94, 70,84, 77,86, 103,92, 115,32, 119,32, 133,65, 157,44, 162,21
Beispiel 10
7-{3-[(4-Cyano-2-(cyclopropylcarbamoyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 5-Brom-2-hydroxybenzoesäuremethylester
Eine gerührte Lösung von Silicylsäuremethylester (50 g; 330 mmol) in 300 ml Essigsäure wurde langsam mit Br₂ (52 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 h bei RT gerührt und dann in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wurde aus MeOH umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 83% erhielt.
(b) 5-Cyano-2-hydroxybenzoesäuremethylester
5-Brom-2-hydroxybenzoesäuremethylester (190,8 g; aus Schritt (a) oben) und CuCN (73,9 g) wurden in DMF (500 ml) 7 h unter Rückfluß erhitzt. Die Temperatur wurde auf 80°C kommen gelassen, und HCl (500 ml) und FeCl₃ (165,0 g) wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Min. gerührt, eingeengt und zwischen H₂O und DCM verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde aus Methylethylketon umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 61% erhielt.
(c) N¹-Cyclopropyl-5-cyano-2-hydroxybenzamid
Eine Lösung von 5-Cyano-2-hydroxybenzoesäuremethylester (10,0 g; aus Schritt (b) oben) in DMSO (40 ml) wurde mit Cyclopropylamin (14,3 g) und Na (100 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem geschlossenen Stahlgefäß über Nacht auf 80°C erhitzt und dann mit H₂O verdünnt, angesäuert und mit EtOAc extrahiert, wodurch man nach Einengen der organischen Phase die im Untertitel genannte Verbindung (11,0 g) erhielt.
(d) N¹-Cyclopropyl-5-cyano-2-(2-oxiranylmethoxy)benzamid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel A beschriebenen Verfahren aus N¹-Cyclopropyl-5-cyano-2-hydroxybenzamid (aus Schritt (c) oben) dargestellt.
(e) 7-{3-[(4-Cyano-2-(cyclopropylcarbamoyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1)nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus N¹-Cyclopropyl-5-cyano-2-(2-oxiranylmethoxy)benzamid (aus Schritt (d) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 6,5, 23,0, 28,0, 31,5, 47,5, 49,0, 57,0, 61,5, 72,0, 79,5, 105,0, 113,0, 118,0, 123,0, 136,0, 156,5, 159,0, 164,0
Beispiel 11
7-{3-[(4-Cyano-2-(isopropylcarbamoyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) N¹-Isopropyl-5-cyano-2-hydroxybenzamid
5-Cyano-2-hydroxybenzoesäuremethylester (8,85 g; 50 mmol; siehe Beispiel 10(b) oben) und NaCN (250 mg; 5 mmol) wurden in DMSO (10 ml) und MeOH (50 ml) gelöst und mit Isopropylamin (25 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem geschlossenen Stahlgefäß 10 h erhitzt (60°C), das MeOH wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde mit H₂O (500 ml) versetzt. Die Lösung wurde mit HCl angesäuert (pH 1) und filtriert und der Niederschlag wurde mit H₂O gewaschen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 93% erhielt.
(b) N¹-Isopropyl-5-cyano-2-(2-oxiranylmethoxy)benzamid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel A beschriebenen Verfahren aus N¹-Isopropyl-5-cyano-2-hydroxybenzamid (aus Schritt (a) oben) dargestellt.
(c) 7-{3-[(4-Cyano-2-(isopropylcarbamoyl)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus N¹-Isopropyl-5-cyano-2-(2-oxiranylmethoxy)benzamid (aus Schritt (b) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 22,64, 28,65, 28,76, 29,30, 31,73, 41,86, 47,64, 49,37, 60,35, 61,24, 64,93, 71,81, 79,49, 104,94, 113,45, 118,40, 123,71, 135,91, 136,47, 155,15, 159,64, 162,12
Beispiel 12
7-[2-Hydroxy-3-(4-nitrophenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 2-[(4-Nitrophenoxy)methyl]oxiran
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel A beschriebenen Verfahren aus 4-Nitrophenol dargestellt.
(b) 7-[2-Hydroxy-3-(4-nitrophenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-[(4-Nitrophenoxy)methyl]oxiran (aus Schritt (a) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,64, 28,75, 29,35, 31,98, 47,54, 49,42, 56,83, 60,15, 61,55, 65,00, 71,10, 79,43, 93,82, 114,57, 125,73, 141,43, 155,94, 163,92
Beispiel 13
7-[3-(4-Aminophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde unter Anwendung von katalytischer Hydrierung über 5% Pd/C in EtOH bei 1 atm quantitativ aus 7-[2-Hydroxy-3-(4-nitrophenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (siehe Beispiel 12 oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,64, 28,82, 29,36, 30,97, 31,78, 47,61, 49,28, 58,19, 60,30, 62,07, 65,28, 71,15, 79,41, 115,71, 116,29, 140,02, 152,04, 155,15
Beispiel 14
7-{2-Hydroxy-3-[4-(methylsulfonamido)phenoxy]propyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine gerührte Lösung von 7-[3-(4-Aminophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,68 g; 4,29 mmol; siehe Beispiel 13 oben) in Pyridin (20 ml) wurde mit MsCl (0,50 g; 4,40 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen DCM und NaHCO₃ (ges.) verteilt und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie (Gradient 0 bis 10% MeOH in DCM) lieferte die Titelverbindung in einer Ausbeute von 87%.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,70, 28,70, 28,84, 29,09, 29,42, 31,93, 38,77, 47,64, 49,42, 57,01, 60,29, 61,84, 65,20, 70,79, 79,50, 115,48, 116,32, 124,53, 129,40, 155,94, 157,28
Beispiel 15
7-[3-(4-Cyano-2-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 2-Methyl-4-cyanophenol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel 10(b) beschriebenen Verfahren aus 2-Methyl-4-bromphenol dargestellt.
(b) 3-Methyl-4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitril
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel A beschriebenen Verfahren aus 2-Methyl-4-cyanophenol (aus Schritt (a) oben) dargestellt.
(c) 7-[3-(4-Cyano-2-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 3-Methyl-4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitril (aus Schritt (b) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 22,84, 28,52, 28,70, 28,89, 32,06, 47,61, 49,51, 56,96, 60,28, 62,00, 65,14, 68,32, 70,65, 79,5, 103,53, 111,26, 119,44, 128,25, 131,85, 133,87, 156,01, 160,40
Beispiel 16
7-[3-(2-Amino-4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 3-Nitro-4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitril
4-Cyano-2-nitrophenol (0,80 g; 4,9 mmol) und K₂CO₃ (0,68 g; 4,9 mmol) wurden in MeCN (40 ml) 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer abgezogen, und der Rückstand wurde in DMF (10 ml) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 2-{[(3-Nitrophenyl)sulfonyloxy]methyl}oxiran (1,2 g, 4,9 mmol; siehe Beispiel B oben) versetzt. Die Lösung wurde 12 h bei 40°C gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wurde mit H₂O gewaschen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 65% erhielt.
(b) 7-[3-(4-Cyano-2-nitrophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine gerührte Lösung von 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (3 g; 13,2 mmol; siehe Beispiel F oben) in IPA : H₂O (12,5 ml; 9 : 1) wurde mit 3-Nitro-4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitril (2,9 g; 13,2 mmol) aus Schritt (a) oben) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Einengen der Reaktionsmischung und Aufreinigung durch Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 15 : 1) lieferte die Titelverbindung in einer Ausbeute von 54%.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,4, 31,8, 47,4, 49,8, 32,06, 56,7, 59,8, 60,5, 65,0, 71,9, 79,2, 103,7, 116,1, 116,7, 129,3, 137,3, 139,3, 155,4, 155,8
(c) 7-[3-(2-Amino-4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 98% aus 7-[3-(4-Cyano-2-nitrophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (b) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,2, 31,7, 47,3, 49,2, 56,7, 59,9, 61,3, 65,4, 71,0, 79,2, 103,8, 111,5, 116,5, 119,6, 122,6, 137,4, 149,3, 155,7
Beispiel 17
7-{3-[(4-Cyano-2-(methylsulfonamido)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 80% gemäß dem oben in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren aus 7-[3-(2-Amino-4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (siehe Beispiel 16 oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,2, 28,5, 30,6, 39,4, 57,1, 59,4, 59,6, 64,9, 71,2, 77,4, 79,8, 104,3, 112,2, 118,4, 124,6, 129,5, 152,6, 155,7
Beispiel 18
7-[3-(4-Cyano-2-{[(ethylamino)carbonyl]amino}phenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) N-(5-Cyano-2-hydroxyphenyl)-N'-ethylharnstoff
Eine gerührte Lösung von 2-Amino-4-cyanophenol (13,4 g; 100 mmol) in MeCN (250 ml) wurde mit Ethylisocyanat (7,1 g; 100 mmol) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde 12 h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (im Vakuum), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 70% erhielt.
(b) N-[5-Cyano-2-(oxiranylmethoxy)phenyl]-N'-ethylharnstoff
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 52% gemäß dem oben in Beispiel 16(a) beschriebenen Verfahren aus N-(5-Cyano-2-hydroxyphenyl)-N'-ethylharnstoff (aus Schritt (a) oben) dargestellt.
(c) 7-[3-(4-Cyano-2{[(ethylamino)carbonyl]amino}phenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 40% gemäß dem oben in Beispiel 16(b) beschriebenen Verfahren aus N-[5-Cyano-2-(oxiranylmethoxy)phenyl]-N'-ethylharnstoff (aus Schritt (b) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 15,28, 28,63, 31,66, 34,73, 47,60, 49,42, 57,23, 59,70, 60,24, 65,79, 72,54, 79,71, 105,00, 113,17, 119,58, 121,22, 125,75, 131,44, 149,84, 155,50
Beispiel 19
7-[3-(3,4-Dicyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 4-(2-Oxiranylmethoxy)phthalsäurenitril
Eine gerührte Suspension von 4-Hydroxyphthalsäurenitril (3,5 g; 24,3 mmol), K₂CO₃ (4,03 g; 29,2 mmol) und 2-{[(3-Nitrophenyl)sulfonyloxy]methyl}oxiran (6,50 g; 25,0 mmol; siehe Beispiel B oben) in MeCN (170 ml) wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und der feste Rückstand wurde aus IPA umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt.
(b) 7-[3-(3,4-Dicyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 55% gemäß dem oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren (unter Verwendung von MeCN als Lösungsmittel) aus 4-(2-Oxiranylmethoxy)phthalsäurenitril (aus Schritt (a) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,8, 29,35, 31,96, 47,55, 49,45, 56,75, 60,12, 61,19, 65,14, 71,5, 79,47, 107,14, 115,19, 115,65, 117,15, 119,60, 120,06, 135,04, 155,98, 162,18
Beispiel 21
7-[3-(4-Cyanophenoxypropyl)]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 4-(3-Brompropoxy)benzonitril
Eine gerührte Suspension von p-Cyanophenol (238 g; 2 mol) und K₂CO₃ (276,4 g; 2 mol) in MeCN (2,7 l) wurde mit 1,3-Dibrompropan (1,02 l; 10 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropylether umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 69% erhielt.
(b) 7-[3-(4-Cyanophenoxypropyl)]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine gerührte Lösung von 4-(3-Brompropoxy)benzonitril (1,2 g; 53 mmol; aus Schritt (a) oben), TEA (0,35 ml) und 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,17 g; 52 mmol; siehe Beispiel F oben) in DMSO (2 ml) wurde 12 h auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Na₂CO₃ (wäßrig) und DCM verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 22 : 1) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 74% erhielt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 386 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 26,47, 28,52, 28,87, 31,31, 47,54, 48,72, 55,21, 58,29, 59,26, 66,56, 78,46, 103,42, 115,19, 119,21, 133,78, 154,98, 162,28
Beispiel 22
7-{2-[(4-Cyanophenyl)carbamoyl]ethyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) N¹-(4-Cyanophenyl)-3-chlorpropionsäureamid
Eine gekühlte (10°C) Lösung von 4-Cyanoanilin (1,0 g; 8,5 mmol) und Pyridin (0,69 ml; 8,5 mmol) in DCM (40 ml) wurde mit 3-Chlorpropionsäurechlorid (1,08 g; 8,5 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl (2 N) extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 81% erhielt.
(b) 7-{2-[(4-Cyanophenyl)carbamoyl]ethyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 74% gemäß dem oben im Beispiel 21(b) beschriebenen Verfahren aus N¹-(4-Cyanophenyl)-3-chlorpropionsäureamid (aus Schritt (a) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,5, 30,5, 36,5, 48,1, 49,3, 55,1, 59,0, 79,5, 106,4, 119,1, 120,0, 133,1, 142,7, 156,3, 172,1
Beispiel 23
7-[3-(4-Cyanoanilin)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine gerührte Lösung von 7-{2-[(4-Cyanophenyl)carbamoyl]ethyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,36 g; 3,41 mmol; siehe Beispiel 22 oben) in Toluol (10 ml) und THF (5 ml) wurde mit LiBH₄ (300 mg; 13,6 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 45 Min. gerührt. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und der Rückstand wurde zwischen DCM und NaHCO₃ (wäßrig) verteilt. Die organische Phase wurde eingeengt und einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 9 : 1) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 10% erhielt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 25,5, 28,6, 31,2, 41,1, 47,7, 48,8, 56,9, 59,0, 79,0, 97,4, 111,8, 120,7, 133,6, 151,7, 155,3
Beispiel 24
7-[2-(4-Cyanophenyl)-2-hydroxyethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
(a) 4-(2-Oxiranyl)benzonitril
Eine gerührte Lösung von 4-Cyanophenacylbromid (8,8 g; 40 mmol) in THF (100 ml) wurde mit NaBH₄ (1,6 g; 40 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde gerührt, bis die Umsetzung gemäß DC beendet war. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde zwischen DCM und H₂O verteilt und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Nacht bei Raumtemperator mit K₂CO₃ (0,08 mol) in MeCN (85 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ und H₂O verteilt. Die organische Phase wurde mit H₂O (2 × 100 ml) gewaschen, abgetrennt und getrocknet, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Gesamtausbeute von 90% erhielt.
(b) 7-[2-(4-Cyanophenyl)-2-hydroxyethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Die rohe Reaktionsmischung aus Schritt (a) oben wurde gemäß dem oben in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester (5,2 g; siehe Beispiel H oben) kondensiert, wodurch man die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 73% erhielt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 358 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 22,39, 29,18, 32,76, 48,50, 49,38, 56,17, 59,90, 68,06, 68,46, 110,84, 119,03, 126,58, 132,04, 148,37, 157,32
Beispiel 27
7-{2-[4-Cyanobenzylamino]ethyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 7-[2-Aminoethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel E(b) beschriebenen Verfahren in quantitativer Ausbeute aus 7-(2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}ethyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (siehe Beispiel 26 oben) dargestellt.
(b) 7-{2-[4-Cyanobenzylamino]ethyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine gerührte Lösung von 7-[2-Aminoethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,04 g; 3,9 mmol; aus Schritt (a) oben) in MeCN (15 ml) wurde mit p-Cyanobenzylbromid (0,765 g; 3,9 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 32 h bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (EtOAc) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 74% erhielt.
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 27,65, 29,17, 31,06, 51,92, 57,34, 58,41, 78,86, 110,41, 118,41, 129,23, 131,89, 145,74, 155,91
Beispiel 28
(R,R)- und (R,S)- oder (S,R)- und (S,S)-7-[4-(4-Cyanophenyl)-2,4-dihydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 4-Acetoxy-4-(p-cyanophenyl)-1-buten
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem in J. Am. Chem. Soc., 110, 3601 (1988) beschriebenen Verfahren dargestellt.
(b) Essigsäure-1-(4-cyanophenyl)-2-(2-oxiranyl)ethylester
Eine gerührte Lösung von 4-Acetoxy-4-(p-cyanophenyl)-1-buten (2,5 g; 11,6 mmol; aus Schritt (a) oben) in DCM (20 ml) wurde mit mCPBA (2,86 g; 70%) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die m-Chlorbenzoesäure wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit NaHCO₃ (wäßrig) und dann mit Wasser gewaschen, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie (DCM) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 50% erhielt.
(c) 7-[4-(4-Cyanophenyl)-2-hydroxy-4-(methylcarbonyloxy)-butyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 82% gemäß dem oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Anwendung von Essigsäure-1-(4-cyanophenyl)-2-(2-oxiranyl)ethylester (aus Schritt (b) oben) dargestellt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 458 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 21,04, 28,57, 29,34, 31,81, 41,88, 47,58, 56,97, 60,51, 62,43, 65,46, 72,47, 79,41, 111,36, 118,59, 126,82, 132,22, 145,85, 155,99, 169,83
(d) (R,R)- und (R,S)- oder (S,R)- und (S,S)-7-[4-(4-Cyanophenyl)-2,4-dihydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
7-[4-(4-Cyanophenyl)-2-hydroxy-4-(methylcarbonyloxy)butyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,88 g; 4,12 mmol; aus Schritt (c) oben) wurde wie folgt entschützt: eine gerührte Lösung des geschützten Zwischenprodukts in MeOH (2 ml) wurde mit einer Lösung von NaOH (0,21 g; 5 mmol) in MeOH (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann zwischen Diethylether und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, eingeengt und einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 49 : 1) unterzogen, wodurch man zwei trennbare Paare von Diastereomeren in einer Ausbeute von 88% erhielt. Die Titelverbindung wurde als die weniger polaren Diastereoisomere isoliert.
ESI-MS (M + 1)⁺ 417 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,25, 28,88, 30,69, 31,54, 43,18, 47,19, 48,31, 49,02, 56,29, 59,68, 64,65, 66,34, 72,97, 79,13, 110,09, 118,55, 126,10, 131,57, 149,93, 155,59
Beispiel 29
(S,R)- und (S,S)- oder (R,R)- und (R,S)-7-[4-(4-Cyanophenyl)-2,4-dihydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde als die polareren Diastereoisomere aus Beispiel 28 oben isoliert.
ESI-MS (M + 1)⁺ 416 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,35, 29,00, 30,78, 31,62, 42,07, 47,24, 48,32, 49,13, 56,34, 59,86, 63,16, 64,27, 70,15, 79,23, 110,00, 118,73, 126,15, 131,68, 150,59, 155,68
Beispiel 30
7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 4-1(-{[1-(tert.-Butyl)-1,1-dimethylsilyl]oxy}-3-butenyl)benzonitril
Eine gerührte Lösung von 1-(p-Cyanophenyl)-3-buten-1-ol (11,5 g; 87 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (12 g; 80 mmol) in DMF (50 ml) wurde mit Imidazol (11,5 g; 170 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 10 h unter N₂(g) gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, eingeengt und einer Säulenchromatographie (DCM) unterzogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 86% erhielt.
(b) 4-1(-{[1-(tert.-Butyl)-1,1-dimethylsilyl]oxy}-4-hydroxybutyl)benzonitril
Eine gerührte und gekühlte (0°C) Lösung von 4-1(-{[1-(tert.-Butyl)-1,1-dimethylsilyl]oxy}-3-butenyl)benzonitril (15,2 g; 53 mmol; aus Schritt (a) oben) in THF (100 ml) wurde mit Boran-Methylsulfid-Komplex (13 ml; 2 M; 26 mmol) versetzt. Die Temperatur wurde auf RT erhöht und es wurde weiter gerührt, bis gemäß DC alles Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Temperatur wurde auf 0°C gesenkt, eine Lösung von Natriumperborattetrahydrat (19 g; 123 mmol) in Wasser (55 ml) wurde zugesetzt und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 12 h bei RT gerührt. Kochsalzlösung (100 ml) und Diethylether (150 ml) wurden zugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, eingeengt und einer Säulenchromatographie (Hexan : EtOAc; 1 : 1) unterzogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 85% erhielt.
(c) Methansulfonsäure-4-{[-1-(tert.-butyl)-1,1-dimethylsilyl]oxy}-4-(4-cyanophenyl)butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 98% gemäß dem oben in Beispiel 25(a) beschriebenen Verfahren aus 4-1(-{[1-(tert.-Butyl)-1,1-dimethylsilyl]oxy}-4-hyroxybutyl)benzonitril (aus Schritt (b) oben) dargestellt.
(d) 7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-{[-1-(tert.-butyl)-1,1-dimethylsilyl]oxy}butyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 96% gemäß dem oben in Beispiel 25(b) beschriebenen Verfahren aus Methansulfonsäure-4-{[-1-(tert.-butyl)-1,1-dimethylsilyl]oxy}-4-(4-cyanophenyl)butylester (aus Schritt (c) oben) und 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (siehe Beispiel F oben) dargestellt.
(e) 7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine gerührte Lösung von 7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-{[-1-(tert.-butyl)-1,1-dimethylsilyl]oxy}butyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester ((0,44 g; 0,85 mmol; aus Schritt (d) oben) in THF (5 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,95 mmol) versetzt und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (MeCN : MeOH; Gradient von 0 bis 10% MeOH) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 70% erhielt.
ESI-MS (M + 1)⁺ 400 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 22,26, 28,37, 30,10, 37,26, 37,63, 47,68, 48,53, 57,73, 58,34, 59,12, 72,49, 78,95, 110,03, 119,05, 126,59, 131,71, 151,05, 155,58
Beispiel 31
7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
(a) 3-(4-Cyanophenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Eine gerührte Lösung von 7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-{[-1-(tert.-butyl)-1,1-dimethylsilyl]oxy}butyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (4,60 g; siehe Beispiel 30(d) oben) in EtOAc (50 ml) wurde mit HCl-gesättigtem EtOAc (200 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in EtOH gelöst und über Ionenaustauscherharz (Amberlyst IRA 400) gegeben, eingeengt und lyophilisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
(b) 7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 77% gemäß dem oben in Beispiel H(a) beschriebenen Verfahren aus 3-(4-Cyanophenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (a) oben) dargestellt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 386 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 22,33, 23,02, 28,57, 28,71, 30,78, 37,35, 48,21, 57,91, 58,50, 58,89, 59,46, 68,13, 72,54, 73,07, 110,17, 119,21, 126,61, 131,84, 151,26, 156,03
Beispiel 32
7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-2-methylpropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
(a) 3-Nitro-1-benzolsulfonsäure-[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel B beschriebenen Verfahren aus R-(+)-2-Methylglycidol dargestellt.
(b) 4-{[(2S)-Methyloxiran-2-yl]methoxy}benzonitril
Eine Suspension von 3-Nitro-1-benzolsulfonsäure-[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methylester (37,7 g; 138 mmol; aus Schritt (a) oben), K₂CO₃ (28 g) und p-Cyanophenol (23,8 g; 200 mmol) in MeCN (300 ml) wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, in Ether gelöst und mit 2 M NaOH und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt und einer Säulenchromatographie (Petrolether : EtOAc; 3 : 1) unterzogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt.
(c) 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-2-methylpropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren aus 4-{[(2S)-Methyloxiran-2-yl]methoxy}benzonitril (aus Schritt (b) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 22,38, 22,80, 29,20, 29,56, 31,11, 48,09, 60,93, 61,78, 64,19, 68,83, 71,32, 72,24, 103,91, 115,42, 119,25, 134,01, 155,26, 161,94
Beispiel 33
7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-2-methylpropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 4-{[(2S)-Methyloxiran-2-yl]methoxy}benzonitril (siehe Beispiel 32 (b) oben) dargestellt.
ESI-MS (M + 1)⁺ 416 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 22,55, 28,57, 29,51, 30,92, 47,93, 48,62, 60,82, 62,04, 63,84, 71,41, 80,0, 104,01, 119,23, 134,09, 154,74, 161,92
Beispiel 34
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-hydroxy-1,1-dimethylethylester
(a) 2-(Chlorcarbonyloxy)-2-methylpropionsäureethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem in Zh. Org. Khim., 7, 1875 (1971) beschriebenen Verfahren dargestellt.
(b) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-ethoxy-1,1-dimethyl-2-oxymethylester
Eine gerührte Lösung von 2-Chlorcarbonyloxy)-2-methylpropionsäureethylester (100 mmol) in Toluol (25 ml) wurde mit einer Lösung von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (23,8 g; 110 mmol; siehe Beispiel E oben) in Toluol (100 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit TEA (25 ml; 180 mmol) versetzt. Nach 2 h wurden die Salze abfiltriert und der Rückstand eingeengt, in DCM gelöst und mit NaHCO₃ (wäßrig) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 90% erhielt.
(c) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-hydroxy-1,1-dimethylethylester
Eine gerührte Lösung von 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-ethoxy-1,1-dimethyl-2-oxymethylester (5 g; 13,35 mmol; aus Schritt (b) oben) in THF (30 ml) und Toluol (20 ml) wurde mit LiBH₄ (0,6 g; 26,7 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 30 Min. auf 100°C erhitzt. Wasser (10 ml) und NaHCO₃ (wäßrig) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, abgetrennt, getrocknet, eingeengt und einer Säulenchromatographie (DCM: mit NH₃ gesättigtes MeOH; 35 : 1) unterzogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 20% erhielt.
(d) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-hydroxy-1,1-dimethylethylester
7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-hydroxy-1,1-dimethylethylester (aus Schritt (c) oben) wurde gemäß dem oben in Beispiel E(b) beschriebenen Verfahren debenzyliert und anschließend mit 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril (siehe Beispiel A oben) gemäß dem oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 88% erhielt.
ESI-MS (M + 1)⁺ 418 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 26,02, 26,66, 29,25, 29,47, 32,73, 48,91, 49,65, 56,52, 60,07, 62,27, 65,08, 69,85, 70,63, 72,86, 104,08, 115,33, 119,17, 133,90, 157,68, 162,12
Beispiel 35
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-1-cyano-1-methylethylester
(a) Chlorameisensäure-1-cyano-1-methylethylester
Eine gerührte Lösung von COCl₂ (30 ml; 1,92 M; 59 mmol) wurde bei –15°C mit einer Lösung von Aetoncyanohydrin (5 g; 59 mmol) in Pyridin (5 ml) versetzt. Die Temperatur wurde auf RT erhöht, und die Reaktionsmischung wurde 2 h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt und direkt, ohne weitere Aufreinigung, in dem nächsten Schritt eingesetzt.
(b) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-1-cyano-1-methylethylester
Eine gerührte Lösung von 4-[3-(3,7-Diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (0,5 g; 1,65 mmol; siehe Beispiel G oben) und K₂CO₃ (0,7 g) in MeCN (25 ml) wurde mit Chlorameisensäure-1-cyano-1-methylethylester (0,4 g; 1,65 mmol; aus Schritt (a) oben) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 40°C gerührt. Die Salze wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt und einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 19 : 1) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 59% erhielt.
ESI-MS (M + 1)⁺ 413 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 27,29, 27,78, 28,60, 29,13, 31,31, 48,30, 49,22, 57,90, 60,29, 61,52, 65,66, 68,90, 70,67, 104, 101, 115,46, 119,22, 120,29, 133,96, 153,58, 162,19
Beispiel 36
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-3,4-dimethoxyphenethylester
(a) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-3,4-dimethoxyphenethylester
Eine gerührte Suspension von 1,1'-Carbonyldiimidazol (3,24 g; 20 mmol) in THF (20 ml) wurde mit 3,4-Dimethoxyphenethylalkohol (3,64 g; 20 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 12 h unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (4,33 g; 20 mmol; siehe Beispiel E oben) in THF (20 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in H₂SO₄ (2 M; 25 ml) gelöst und mit Diethylether extrahiert. NaOH (3,5 ml; 5 M) wurde zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; Gradient von 0 bis 30% MeOH) unterzogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 29% erhielt.
(b) 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-3,4-dimethoxyphenethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 70% gemäß dem oben in Beispiel E(b) beschriebenen Verfahren aus 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-3,4-dimethoxyphenethylester (aus Schritt (a) oben) dargestellt.
(c) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-3,4-dimethoxyphenethylester
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 45% gemäß dem oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-3,4-dimethoxyphenethylester (aus Schritt (b) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,9, 32,3, 34,8, 48,3, 49,0, 55,5, 56,2, 59,5, 62,0, 64,6, 65,7, 70,6, 103,6, 111,0, 112,2, 115,0, 118,8, 120,7, 130,8, 133,5, 147,3, 148,5, 157,1, 161,8
Beispiel 37
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäurephenylester
Eine gerührte Lösung von 4-[3-(3,7-Diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzoni tril (0,796 g; 2,6 mmol; siehe Beispiel G oben) in Toluol (5 ml) wurde mit Chlorameisensäurephenylester (0,36 ml; 2,9 mmol) und NaOH (0,52 ml; 10 M; 5,2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Min. bei RT gerührt. DCM wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, eingeengt und aus IPA umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 86% erhielt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,8, 29,2, 32,0, 48,6, 49,6, 56,9, 60,0, 62,1, 65,1, 70,5, 103,7, 115,2, 119,0, 121,6, 124,9, 128,9, 133,6, 151,1, 154,9, 162,0
Beispiel 38
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde in quantitativer Ausbeute gemäß dem oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus CBz-OSu unter Verwendung von TEA anstelle von NaOH als Base dargestellt.
ESI-MS (M + 1)⁺ 436 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 29,31, 32,70, 48,88, 49,55, 56,77, 60,21, 62,47, 65,13, 67,28, 70,86, 104,04, 115,40, 119,23, 127,93, 128,43, 133,94, 136,91, 157,39, 166,22
Beispiel 39
7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-(1,2-ethylendioxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 3,7-Dibenzyl-9-(1,2-ethylendioxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Eine Lösung von 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (10,0 g; 29,8 mmol; Bionet), Ethylenglycol (20 g) und p-TSA (12,5 g; 65,7 mmol) in Toluol (200 ml) wurde 12 h in einem Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. NaOH (200 ml, 2 M) wurde zugesetzt und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
(b) 7-Benzyl-9-(1,2-ethylendioxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 92% gemäß dem oben in Beispiel 20(c) beschriebenen Verfahren aus 3,7-Dibenzyl-9-(1,2-ethylendioxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (a) oben) dargestellt.
(c) 9-(1,2-Ethylendioxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in quantitativer Ausbeute gemäß dem oben in Beispiel E(b) beschriebenen Verfahren aus 7-Benzyl-9-(1,2-ethylendioxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (b) oben) dargestellt.
(d) 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-(1,2-ethylendioxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 44% gemäß dem oben in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 9-(1,2-Ethylendioxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (c) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,78 37,71, 38,37, 46,00, 47,42, 53,83, 57,81, 60,81, 64,40, 65,45, 70,80, 79,81, 104,06, 106,95, 115,44, 119,24, 133,93, 156,24, 162,27
Beispiel 40
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) N-(Cyanoacetyl)benzylamid
Eine Mischung von Benzylamin (150 ml; 1,4 mol) und Cyanoessigsäuremethylester (130 ml; 1,4 mol) wurde 16 h bei 100°C gerührt, wobei ständig MeOH entfernt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abkühlen gelassen und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem EtOH gewaschen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 78% erhielt.
(b) (2-Cyclopentyliden)cyanoessigsäureethylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 69% analog dem in Organic Synthesis, 39, 25 (1959) beschriebenen Verfahren aus Cyclopentanon und Cyanoessigsäureethylester dargestellt.
(c) 8-Benzyl-7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-6,10-dicarbonsäurenitril
Eine gerührte Lösung von Natriumethanolat (13 mmol) in EtOH (20 ml) wurde mit N-(Cyanoacetyl)benzylamid (2,30 g; 13,2 mmol; aus Schritt (a) oben) und (2-Cyclopentyliden)cyanoessigsäureethylester (2,36 g; 13,2 mmol) aus Schritt (b) oben) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 96 h bei RT gerührt. Wasser (16 ml) und HCl (5 ml, konz.) wurden zugesetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 5% erhielt.
(d) 3-Benzyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-2,4,6,8-tetraon
8-Benzyl-7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-6,10-dicarbonsäurenitril (4,0 g; 13 mmol; aus Schritt (c) oben) wurde in H₂SO₄ (20 ml, konz.) und H₃PO₄ (85%) 40 Min. bei 120°C gerührt. Die heiße Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit EtOH gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 43% erhielt.
(e) 3-Benzyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-2,4,6,8-tetraon (aus Schritt (d) oben) wurde mit LiAlH₄ in Dioxan unter Anwendung von Standardvorschriften reduziert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
(f) 7-Benzyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 3-Benzyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (1,15 g; 4,2 mmol; aus Schritt (e) oben) in THF (50 ml) wurde mit Dikohlensäureditert.-butylester (0,92 g; 4,2 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde gerührt, bis die Umsetzung gemäß DC beendet war. Das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer abgezogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 79% erhielt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 23,80, 28,64, 30,26, 34,87, 35,21, 37,40, 42,43, 46,09, 46,68, 55,92, 56,46, 62,80, 78,58, 126,53, 128,00, 128,32, 139,53, 155,37
(g) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 53% gemäß den oben in Beispielen E(b) und 2 beschriebenen Verfahren aus 7-Benzyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (f) oben) dargestellt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 23,83, 28,68, 35,13, 37,30, 42,77, 45,82, 46,84, 47,02, 54,26, 57,90, 61,04, 65,34, 70,77, 79,32, 104,03, 115,44, 119,17, 133,85, 156,00, 162,34
Beispiel 41
Essigsäure-7-(tert.-butyloxycarbonyl)-3-[3-(4-cyanophenoxy)-2S-hydroxypropyl]-3-methyl-7-aza-3-azoniabicyclo[3.3.1]nonylester
Eine gerührte Lösung von 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (0,5 g; 1,24 mmol; siehe Beispiel 2 oben) in DMF (4 ml) wurde mit MeI (1,5 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 48 h bei RT gerührt. Dann wurde mit Toluol versetzt, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch HPLC (MeCN : H₂O; 70 : 30 isokratisch; NH₄OAc-Puffer; C8-Säule) aufgereinigt. Das Salzprodukt wurde durch Gefriertrocknen der entsprechenden Fraktionen erhalten.
FAB-MS (M + 1)⁺ 416 (m/z)
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 25,88, 27,24, 27,66, 57,76, 64,42, 66,18, 70,48, 81,93, 104,18, 115,40, 118,52, 133,84, 156,04, 162,12
Beispiel 42
7-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-[3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-7-aza-3-azoniabicyclo[3.3.1]nonan-3-olat
Eine gerührte Lösung von 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (490 mg; 1,22 mmol; siehe Beispiel 2 oben) in DCM (10 ml) wurde bei 0°C mit mCPBA (300 mg; 70%; 1,22 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h gerührt und dann mit NaHCO₃ (wäßrig) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, eingeengt und einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 19 : 1) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 98% erhielt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 418 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 27,63, 28,52, 46,16, 65,30, 68,45, 70,53, 72,03, 72,53, 78,98, 104,23, 115,28, 119,04, 133,96, 155,51, 161,68
Beispiel 43
7-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-[(2S)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-7-aza-3-azoniabicyclo[3.3.1]nonan-3-olat
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 70% gemäß dem oben in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren aus 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-7-[(2S)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-1,1-dimethylethylester (siehe Beispiel 3 oben) dargestellt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 417 (m/z)
Beispiel 44
7-(Cyclopentyloxycarbonyl)-3-[3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-7-aza-3-azoniabicyclo[3.3.1]nonan-3-olat
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 86% gemäß dem oben in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren aus 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäurecyclopentylester (siehe Beispiel 9 oben) dargestellt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 430 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 23,68, 27,41, 32,61, 45,80, 65,21, 68,29, 70,30, 72,17, 72,71, 77,60, 104,43, 115,10, 115,21, 118,95, 133,83, 134,11, 156,10, 161,45
Beispiel 45
7-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-7-aza-3-azoniabicyclo[3.3.1]nonan-3-olat
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 80% gemäß dem im obigen Beispiel 42 beschriebenen Verfahren aus 7-(3-Cyanophenoxypropyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (siehe Beispiel 21 oben) dargestellt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 22,40, 27,12, 27,31, 28,50, 46,00, 66,04, 69,46, 70,58, 79,41, 104,23, 115,15, 119,05, 134,03, 155,54, 161,68
Beispiel 46
7-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-[-3-(4-cyanoanilino)propyl]-7-aza-3-azoniabicyclo[3.3.1]nonan-3-olat
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 6% gemäß dem im obigen Beispiel 42 beschriebenen Verfahren aus 7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (siehe Beispiel 23 oben) dargestellt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 401 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 18,5, 22,3, 25,4, 27,3, 27,4, 28,6, 72,8, 79,2, 97,3, 112,1, 121,0, 133,6, 152,0, 155,5
Beispiel 47
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-n-butylester
4-[3-(3,7-Diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril-hydrochlorid (1 g; 2,96 mmol; siehe Beispiel G oben) wurde in CH₂Cl₂ (20 ml) und gesättigter NaHCO₃ (40 ml) suspendiert. Chlorameisensäure-n-butylester (1,12 Äq.; 3,33 mmol) wurde zugegeben, unter der Ansatz wurde über Nacht (18 bis 20 h) bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Das rohe Material wurde an einer 3 cm × 18 cm messenden Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (2 : 1) als Laufmittel chromatographiert. Alle das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, wodurch man 420 mg (1,20 mmol; 41% Ausbeute) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,58 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,40–3,90 (m, 8H), 3,30–2,85 (m, 4H), 2,60–1,20 (m, 12H), 0,95 (t, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 162,0, 157,5, 133,0, 119,0, 115,5, 104,0, 71,0, 70,5, 66,0, 65,5, 65,0, 62,5, 62,0, 61,0, 60,0, 58,0, 56,5, 49,5, 48,5, 33,0, 32,0, 31,0, 29,5, 29,0, 19,0, 13,5
CI-MS (m + 1)⁺ 402 (m/z)
Beispiel 48
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-chlorethylester
Dargestellt gemäß dem oben in Beispiel 47 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäure-2-chlorethylester, wodurch man 783 mg (2,03 mmol; 69% Ausbeute) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,55 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,50–4,10 (m, 6H), 4,10–3,90 (m, 3H), 3,90–3,60 (m, 2H), 3,30–3,00 (m, 5H), 2,65–2,29 (m, 3H), 2,20–2,05 (m, 2H), 1,95–1,65 (m, 5H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 162,0, 134,0, 119,0, 115,5, 71,0, 70,5, 66,2, 65,0, 62,5, 62,0, 61,0, 60,0, 58,0, 56,5, 49,5, 48,5, 48,4, 43,0, 42,5, 32,7, 32,0, 29,5, 29,0
CI-MS (M + 1)⁺ 408 (m/z)
Schmp. 104–105°C
Beispiel 49
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureallylester
Dargestellt gemäß dem oben in Beispiel 47 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäureallylester, wodurch man 828 mg (2,15 mmol; 73% Ausbeute) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,52–7,40 (d, 2H), 6,95–6,80 (d, 2H), 5,90–5,75 (m, 1H), 5,25–5,05 (m, 2H), 4,75–4,40 (m, 2H), 4,40–3,80 (m, 6H), 3,20–2,80 (m, 4H), 2,60–1,50 (m, 8H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 162,0, 134,0, 133,5, 119,0, 117,0, 115,0, 104,5, 71,0, 70,5, 66,0, 65,5, 62,5, 62,0, 60,0, 58,0, 57,0, 49,0, 48,0, 32,0, 31,5, 29,5
CI-MS (M + 1)⁺ 386 (m/z)
Beispiel 50
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-n-propylester
Dargestellt gemäß dem oben im Beispiel 47 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäure-n-propylester, wodurch man 780 mg (2,01 mmol; 68% Ausbeute) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,65–7,55 (d, 2H), 7,05–6,95 (d, 2H), 4,45–3,90 (m, 9H), 3,30–2,85 (m, 4H), 2,60–2,00 (m, 4H), 1,95–1,60 (m, 5H), 1,00–0,90 (t, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 162,0, 134,0, 119,0, 117,0, 104,0, 71,5, 67,5, 65,5, 63,0, 61,5, 57,5, 49,5, 49,0, 33,0, 32,0, 29,5, 22,0, 11,0
CI-MS (M + 1)⁺ 388 (m/z)
Beispiel 51
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester
Dargestellt gemäß dem oben im Beispiel 47 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäure-4-nitrobenzylester, wodurch man 958 mg (2,00 mmol; 68% Ausbeute) der Titelverbindung als einen gelben, kristallinen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,25–8,15 (d, 2H), 7,65–7,45 (m, 4H), 7,05–6,90 (d, 2H), 5,40–5,10 (m, 2H), 4,48–4,15 (m, 3H), 4,05–3,85 (m, 3H), 3,34–2,90 (m, 5H), 2,63–2,30 (m, 4H), 2,00–1,69 (m, 4H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 162,0, 144,5, 134,0, 128,0, 123,5, 119,0, 115,5, 71,5, 71,0, 66,1, 66,0, 65,0, 62,5, 62,0, 61,0, 60,05, 58,0, 56,5, 49,5, 49,0, 32,5, 31,8, 29,5, 29,0
CI-MS (M + 1)⁺ 481 (m/z)
Schmp. 165–166°C
Beispiel 52
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-4-fluorphenylester
Dargestellt gemäß dem oben im Beispiel 47 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäure-4-fluorphenylester, wodurch man 886 mg (2,02 mmol; 68% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen, kristallinen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,60–7,50 (m, 2H), 7,15–6,88 (m, 6H), 4,51–4,25 (m, 2H), 4,20–3,90 (m, 6H), 3,45–3,00 (m, 4H), 2,65–2,15 (m, 4H), 2,00–1,70 (m, 4H), 1,55 (s, 2H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 161,8, 147,5, 134,0, 123,5, 119,0, 116,0, 115, 71,0, 66,0, 65,5, 62,5, 61,8, 60,5, 58,5, 57,0, 50,0, 49,5, 49,0, 43,0, 32,5, 31,5, 29,5, 29,0
CI-MS (M + 1)⁺ 440 (m/z)
Schmp. 145–146°C
Beispiel 53
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-4-methylphenylester
Dargestellt gemäß dem oben im Beispiel 47 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäure-p-tolylester, wodurch man 790 mg (1,81 mmol; 61% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen, kristallinen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,60–7,55 (m, 2H), 7,15–6,80 (m, 6H), 4,50–4,30 (m, 2H), 4,20–3,85 (m, 3H), 3,35–3,00 (m, 5H), 2,65–2,15 (m, 7H), 2,00–1,55 (m, 4H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 162,3, 134,6, 133,9, 133,2, 129,6, 121,5, 119,2, 115,5, 104,0, 70,9, 66,2, 65,5, 62,5, 61,6, 60,3, 59,9, 58,6, 57,3, 49,8, 48,8, 48,7, 32,3, 31,6, 29,5, 29,1, 20,8
CI-MS (M + 1)⁺ 436 (m/z)
Schmp. 125–126°C
Beispiel 54
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-4-methoxyphenylester
Dargestellt gemäß dem oben im Beispiel 47 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäure-4-methoxyphenylester, wodurch man 655 mg (1,45 mmol; 49% Ausbeute) der Titelverbindung als einen feinen weißen, kristallinen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,60–7,45 (m, 2H), 7,10–6,70 (m, 6H), 4,55–4,20 (m, 3H), 4,20–3,85 (m, 4H), 3,75 (d, 3H), 3,60–3,00 (m, 4H), 2,75–1,60 (m, 7H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 162,5, 162,3, 157,1, 155,8, 154,8, 145,2, 134,1, 133,5, 123,5, 122,9, 119,4, 115,7, 114,4, 104,3, 71,1, 66,4, 65,7, 62,7, 61,8, 60,5, 60,3, 58,7, 55,8, 50,0, 49,4, 49,1, 32,5, 31,7, 29,8, 29,4
CI-MS (M + 1)⁺ 452 (m/z)
Schmp. 110–111°C
Beispiel 55
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-(–)-menthylester
Dargestellt gemäß dem oben im Beispiel 47 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäure-(–)-menthylester, wodurch man 270 mg (0,56 mmol; 19% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen, kristallinen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,65–7,50 (d, 2H), 7,05–6,90 (t, 2H), 4,70–3,90 (m, 8H), 3,50–2,85 (m, 5H), 2,60–1,20 (m, 18H), 1,20–0,60 (m, 1H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 162,4, 157,4, 134,0, 119,3, 115,6, 104,1, 75,8, 74,9, 71,4, 71,1, 65,1, 64,9, 62,4, 60,3, 60,1, 56,7, 56,5, 49,7, 48,7, 48,4, 48,3, 47,6, 41,9, 41,5, 34,6, 32,9, 32,8, 31,4, 31,2, 29,7, 29,3, 26,4, 23,7, 23,3, 22,4, 22,2, 21,6, 21,1, 17,0, 16,7
CI-MS (M + 1)⁺ 484 (m/z)
Schmp. 111–112°C
Beispiel 56
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureneopentylester
Dargestellt gemäß dem oben im Beispiel 47 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäureneopentylester, wodurch man 960 mg (2,31 mmol; 78% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen, kristallinen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,60–7,50 (d, 2H), 7,00–6,90 (d, 2H), 4,45–3,60 (m, 8H), 3,30–2,90 (m, 4H), 2,55–2,30 (m, 2H), 2,15–2,00 (m, 2H), 1,90–1,60 (m, 4H), 1,10–0,90 (s, 9H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 162,5, 158,1, 134,1, 119,4, 115,6, 104,3, 75,3, 71,1, 70,7, 66,8, 65,2, 62,9, 62,3, 60,9, 60,4, 58,5, 49,7, 49,0, 48,7, 33,1, 32,1, 31,7, 29,8, 29,6, 26,8
CI-MS (M + 1)⁺ 416 (m/z)
Schmp. 146–147°C
Beispiel 57
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-methoxyethylester
Dargestellt gemäß dem oben im Beispiel 47 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäure-2-methoxyethylester, wodurch man 420 mg (1,04 mmol; 35% Ausbeute) der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,60–7,50 (d, 2H), 7,00–6,90 (d, 2H), 4,40–4,10 (m, 5H), 4,05–3,90 (m, 3H), 3,65–3,55 (m, 2H), 3,40–3,35 (s, 3H), 3,30–2,90 (m, 4H), 2,60–2,10 (m, 4H), 1,90–1,60 (m, 4H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 162,4, 157,6, 134,1, 133,4, 119,3, 115,5, 104,3, 71,2, 71,0, 70,7, 66,4, 65,3, 64,6, 62,7, 62,1, 60,8, 60,3, 58,9, 58,2, 56,9, 49,7, 48,9, 32,8, 31,9, 29,8, 29,7, 29,5
CI-MS (M + 1)⁺ 404 (m/z)
Beispiel 58
7-[3-(4-tert.-Butylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 4-tert.-Butyl-1-(2-oxiranylmethoxy)benzol
Eine Mischung von Epichlorhydrin (15,3 g; 0,165 mol), 4-tert.-Butylphenol (5,0 g; 0,033 mol) und Kaliumcarbonat (6,9 g; 0,050 mol) in Acetonitril (50 ml) wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene heterogene Mischung wurde auf unter Rückflußtemperatur abgekühlt und im Vakuum durch eine Glasfritte filtriert. Die organischen Komponenten wurden eingeengt, wodurch man das Rohprodukt (7,9 g) als eine Flüssigkeit erhielt. Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂: EtOAc; 19 : 1) lieferte das gewünschte Produkt (5,2 g; 76%) als eine Flüssigkeit.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,33 (s, 9H), 2,78 (m, 1H), 2,92 (t, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,21 (dd, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,32 (d, 2H)
(b) 7-(3-(4-tert.-Butylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (2,2 g; 9,70 mmol; siehe Beispiel F oben) und 4-tert.-Butyl-1-(2-oxiranylmethoxy)benzol (2,0 g; 9,70 mmol; aus Schritt (a) oben) in 2-Propanol (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde 18 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Öl eingeengt, das in Hexan gelöst und dann stehengelassen wurde, bis sich Feststoffe bildeten. Die Feststoffe wurden gesammelt und getrocknet, wodurch man das gewünschte Produkt (0,28 g; 7%) als einen weißen Feststoff erhielt.
Schmp. 75–77°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,32 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,62–1,78 (m, 2H), 1,79–1,96 (m, 2H), 2,13–2,38 (m, 2H), 2,42–2,57 (m, 2H), 2,87–3,25 (m, 4H), 3,82–4,30 (m, 5H), 6,86 (d, 2H), 7,31 (d, 2H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,9, 29,1, 29,4, 29,7, 31,3, 31,7, 32,1, 34,3, 47,9, 48,1, 48,9, 49,6, 57,4, 58,1, 60,6, 61,9, 62,5, 65,5, 65,9, 70,7, 77,4, 79,7, 114,3, 126,4, 143,6, 155,8, 156,2, 156,8
CI-MS (M + 1)⁺ 433 (m/z)
Beispiel 60
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) (2,2'-Dimethyliden)cyanoessigsäureethylester
Eine Mischung von Aceton (30,8 g; 0,530 mol), Cyanoessigsäureethylester (50,0 g; 0,442 mol), Ammoniumacetat (6,80 g; 88,4 mmol) und Eisessig (21,2 g; 0,354 mol) in Benzol (100 ml) wurde mit azeotroper Entfernung von Wasser 9 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft, das im Vakuum bei 0,5 mm Hg bei 70–75°C destilliert wurde, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (43,1 g; 64%) als eine farblose Flüssigkeit erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 4,20 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,9 Hz, 3H)
(b) 1-Benzyl-3,5-dicyano-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidon
Bei 25°C wurde Natriummetall (6,1 g; 0,264 mol) unter Stickstoff Stückchen für Stückchen zu absolutem Ethanol (375 ml) gegeben. Nachdem das ganze Natrium in Lösung gegangen war, wurden nacheinander N-(Cyanoacetyl)benzylamid (46,9 g; 0,270 mol; siehe Beispiel 40(a) oben) und (2,2'-Dimethyliden)cyanoessigsäureethylester (41,3 g; 0,270 mol; aus Schritt (a) oben) zugesetzt. Die dunkelorangefarbene Lösung wurde 3 Tage lang bei 25°C gerührt und dann in Wasser (300 ml) gegossen und mit konzentrierter Salzsäure (100 ml) versetzt, worauf ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde durch Filtrieren durch einen Trichter mit Glasfritte gesammelt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (39,5 g, 52%) als einen beigefarbenen Feststoff erhielt.
Schmp. 140–145°C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,20–7,38 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
(c) 3-Benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-2,4,6,8-tetraon
Eine Mischung von 1-Benzyl-3,5-dicyano-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidon (9,5 g; 43,5 mmol; aus Schritt (b) oben) in Phosphorsäure (50 ml) und Schwefelsäure (50 ml) wurde 1 h auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und in Eiswasser (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert und der Extrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem weißen Rückstand eingedampft, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (980 mg; 8%) als einen weißen Feststoff erhielt.
Schmp. 243–245°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22–7,37 (m, 3H), 7,10–7,18 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,08 (s, 3H)
(d) 3-Benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Eine Lösung von 3-Benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-2,4,6,8-tetraon (980 mg; 3,26 mmol; aus Schritt (c) oben) in 1,4-Dioxan (25 ml) wurde bei 0°C zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (990 mg; 26,1 mmol) in 1,4-Dioxan (30 ml) getropft. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann auf 0°C abgekühlt, worauf nacheinander Wasser (1,0 ml), 15%ige Natronlauge (1,0 ml) und weiteres Wasser (3,0 ml) zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt und dann durch eine dünne Schicht Celite filtriert, und der Celite-Kuchen wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (676 mg; 85% Rohausbeute) als ein farbloses Öl erhielt, das direkt, ohne weitere Aufreinigung, in den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,15–7,38 (m, 5H), 3,52–3,80 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,18–3,30 (m, 2H), 2,53–2,89 (m, 5H), 1,10–1,32 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 138,8, 128,6, 128,3, 126,9, 77,4, 63,6, 55,0, 48,5, 39,5, 26,8, 26,1
CI-MS (M + 1)⁺ 245 (m/z)
(e) 7-Benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von 3-Benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (650 mg; 2,66 mmol; aus Schritt (d) oben) und Dikohlensäuredi-tert.-butylester (580 mg; 2,66 mmol) in THF (8,0 ml) wurde 3 Stunden lang bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (940 mg; 104% Rohausbeute) als ein hellgelbes Öl erhielt, das direkt, ohne weitere Aufreinigung, in den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,18–7,40 (m, 5H), 3,84–3,96 (m, 2H), 3,66–3,77 (m, 1H), 3,35–3,60 (m, 4H), 2,57–2,75 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,25–1,43 (m, 2H), 1,08 (s, 6H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 173,8, 155,2, 139,4, 128,3, 128,1, 126,6, 78,7, 62,6, 55,4, 54,8, 46,5, 46,0, 38,5, 30,0, 28,7, 27,4, 25,6
CI-MS (M + 1)⁺ 345 (m/z)
(f) 9,9-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von 7-Benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (900 mg; 2,61 mmol; aus Schritt (e) oben) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle (w/w; 90 mg) in absolutem Ethanol (12 ml) wurde über Nacht unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde durch eine Schicht Celite abfiltriert, wobei das Celite mit Essigsäureethylester (50 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt, das unter Verwendung von Methanol : Methylenchlorid (1 : 10) als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert wurde, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (326 mg; 50%) als hellgelbes Öl erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,68–3,83 (m, 2H), 3,37–3,48 (m, 2H), 3,15–3,29 (m, 2H), 2,80–2,90 (m, 2H), 2,56 (bs, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,18–1,30 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,04 (s, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 155,6, 79,7, 48,3, 37,8, 30,3, 28,5, 26,9, 25,7, 24,4
CI-MS (M + 1)⁺ 255 (m/z)
(g) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von 9,9-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1)nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (306 mg; 1,20 mmol; aus Schritt (f) oben) und 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril (211 mg; 1,20 mmol; siehe Beispiel A oben) in Isopropanol : Wasser (2,0 ml; 9 : 1) wurde 20 h auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde zu einem Öl eingeengt, das zwischen Wasser (15 ml) und Methylenchlorid (2 × 20 ml) verteilt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das unter Verwendung von Methylenchlorid : Methanol (98 : 2) an Kieselgel chromatographiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (220 mg; 43%) als farbloses Öl erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,55 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,7 Hz), 3,71–3,99 (m, 8H), 2,42–2,99 (m, 6H), 1,45–1,50 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,13 (s, 6H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 162,0, 155,5, 133,7, 118,9, 115,3, 103,8, 79,1, 70,5, 65,2, 60,5, 60,0, 56,5, 53,8, 53,2, 46,3, 38,2, 38,0, 28,3, 25,8, 25,4
CI-MS (M + 1)⁺ 430 (m/z)
Beispiel 61
7-[[3-(4-Cyanophenoxy)-1,1-dimethyl-2-hydroxy]propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 2,3-Oxiranyl-3-methyl-1-butanol
Eine Lösung von 3-Methyl-2-buten-1-ol (8,6 g; 100 mmol; 10,2 ml) in Chloroform (500 ml) wurde bei 0°C mit mCPBA (56%; 33,75 g; 1,1 Äq.) versetzt und die Lösung wurde 10 Min. bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde dann 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit einer gesättigten K₂CO₃-Lösung (200 g) gequencht und 2 h gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über K₂CO₃ getrocknet und im Vakuum zu einem klaren, farblosen Öl (8,6 g; 84%) eingeengt. Das Öl wurde unmittelbar in den nächsten Schritt eingesetzt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,87 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,32 (s, 3H)
(b) p-Toluolsulfonsäure-2,3-oxiranyl-3-methyl-1-butylester
Eine Lösung von Tosylchlorid (20,7 g; 110 mmol) in CH₂Cl₂ (300 ml) wurde bei 0°C zu einer Lösung von 2,3-Oxiranyl-3-methyl-1-butanol (8,60 g; 84,3 mmol; aus Schritt (a) oben) und Triethylamin (21 ml; 150 mmol) in CH₂Cl₂ (300 ml) getropft. Der Ansatz wurde 1 h bei 0°C gerührt und dann 36 h bei –10°C in einem Gefrierschrank aufbewahrt. Zwischendurch wurde das Reaktionsgefäß aus dem Gefrierschrank entnommen, geschüttelt und dann wieder in den Gefrierschrank zurückgestellt. Die Reaktionsmischung wurde mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, und die CH₂Cl₂-Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (4 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem orangefarbenen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von EtOAc in Hexan (1 : 9 bis 1 : 4) unterzogen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wodurch man 21,34 g (98%) eines farblosen Öls erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,82 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,13 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,23 (s, 3H)
(c) 4-(3-Methyl-2,3-oxiranylbutoxy)benzonitril
Eine Lösung von 4-Cyanophenol (10,41 g; 87 mmol) in trockenem DMF (100 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (2,08 g; 87 mmol) in trockenem DMF (200 ml) getropft. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure-2,3-oxiranyl-3-methyl-1-butylester (21,34 g; 83 mmol; aus Schritt (b) oben) in trockenem DMF (100 ml) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig in eiskaltes H₂O (400 ml) gegossen und dann mit CHCl₃ (1 × 500 ml, 3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem schmutzigweißen Feststoff eingeengt. Das gewünschte Produkt wurde dann durch Kristallisieren aus Isopropylether isoliert (8,88 g, 53%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,60 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,23 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,39 (s, 3H)
(d) 7-[[3-(4-Cyanophenoxy)-1,1-dimethyl-2-hydroxy)propyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von 4-(3-Methyl-2,3-oxiranylbutoxy)benzonitril (0,956 g; 4,70 mmol; aus Schritt (c) oben) und 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,06 g; 4,70 mmol; siehe Beispiel F) wurde 5 Tage lang in Isopropanol : H₂O (10 : 1; 10 ml) unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (150 ml) gelöst, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem hellgelben Öl eingeengt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von CH₂Cl₂ : CH₃OH (80 : 1) als Laufmittel lieferte 0,540 g (27%) der Titelverbindung.
R_f 0,43 (CH₂Cl₂ : CH₃OH (25 : 1))
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,61 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 3,88–4,62 (m, 5H), 3,65 (brs, 1H), 2,89–3,33 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 1,66 (brs, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)
CI-MS (M + 1)⁺ 430 (m/z)
Beispiel 62
7-[3-(4-Cyano-2-hydroxyphenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1)nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 4-(3-Chlorpropoxy)-3-hydroxybenzonitril
Eine Lösung von 3,4-Dihydroxybenzonitril (1,00 g; 7,40 mmol) in DMF wurde bei Raumtemperatur mit NaH (0,20 g; 8,14 mmol) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurde 1-Brom-3-chlorpropan (1,3 g; 8,14 mmol) zur Mischung gegeben. Der Ansatz wurde 40 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gequencht und mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (4 × 100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule (5 cm × 18 cm) unter Verwendung einer Mischung von EtOAc und Hexan (1 : 4) als Laufmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein Öl (0,5 g; 32%) erhielt.
CI-MS (M + 1)⁺ 212 (m/z)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,34 (m, 2H), 3,78 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,37 (brs, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,17 (m, 2H)
(b) 7-[3-(4-Cyano-2-hydroxyphenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 4-(3-Chlorpropoxy)-3-hydroxybenzonitril (0,50 g; 2,36 mmol; aus Schritt (a) oben) und 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (0,80 g; 3,54 mmol; siehe Beispiel F oben) in Acetonitril (20 ml) wurde 20 h bei 47°C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (4 cm × 24 cm) unter Verwendung einer Mischung von CH₂Cl₂ und CH₃OH (98 : 2) als Laufmittel chromatographiert. Nachdem mit 1 Liter des obigen Laufmittels eluiert worden war, wurde das Verhältnis von CH₂Cl₂ zu CH₃OH auf 95 : 5 geändert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch man 0,49 g eines Halbfeststoffs erhielt. Dieses Material wurde mit Hexan angeteigt, wodurch man die Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff (0,40 g; 42%) erhielt.
Schmp. 127–130°C
CI-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,42 (s, 9H), 1,65 (brs, 2H), 1,92 (m, 4H), 2,25 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 4,12 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,18 (m, 2H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 26,2, 28,5, 31,2, 47,9, 49,2, 55,1, 58,2, 59,1, 67,5, 79,6, 104,2, 102,5, 118,2, 119,5, 125,3, 146,8, 150,5, 155,8
Beispiel 63
7-[4-(4-Cyanophenyl)-2-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 4-(3-Butenyl)benzonitril
ZnCl₂ (15,0 g; 110 mmol) wurde im Vakuum etwa 20 Min. mit einer Lötlampe erhitzt, bis es zusammengeschmolzen war. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Magnesiumspähne (2,7 g; 110 mmol) zugesetzt, und es wurde nochmals erhitzt, bis das ZnCl₂ wiederum teilweise zusammengeschmolzen war (etwa 5 Min.). Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, unter N₂ gegeben und mit trockenem THF (100 ml) versetzt. Dann wurde 4-Brom-1-buten (11,0 ml; 110 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde 2 h erwärmt und ultraschallbehandelt und anschließend 1,5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese Mischung wurde mit Pd(Ph₃P)₄ (6,00 g; 5,19 mmol) in THF (60 ml) und dann mit 4-Brombenzonitril (20,0 g; 110 mmol) in THF (100 ml) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von 3 N HCl (500 ml) gequencht und mit Ether (2 × 400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 20,1 g einer Öl/Feststoff-Mischung erhielt. Der Rückstand wurde an einer naß gepackten Kieselgelsäule (6,5 × 40 cm; 10% EtOAc/Hex) unter Verwendung von 10% EtOAc/Hexan als Laufmittel aufgereinigt. Nach einem Vorlauf von 500 ml wurden 200-ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 3–6 wurden vereinigt und eingedampft, wodurch man 13,6 g (79%) eines klaren Halbfeststoffs erhielt. ¹H-NMR-Analyse zeigte das im Untertitel genannte Produkt und 4-Brombenzonitril (in einem Verhältnis von (ungefähr) 2,2/1). Dieses Material wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.
(b) 4-(3-Oxiranylbutyl)benzonitril
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) oben; 13,6 g; 57,7 mmol) in CH₂Cl₂ (550 ml) wurde mit mCPBA (49,0 g; 288 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit CH₂Ch₂ (200 ml) versetzt, und die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (500 ml), 10%iger Na₂S₂O₃-Lösung (2 × 400 ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung (400 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man 13,9 g eines Halbfeststoffs erhielt. ¹H-NMR-Analyse zeigte, daß das im Untertitel genannte Produkt und 4-Brombenzonitril vorlagen. Dieses Material wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.
(c) 7-[4-(4-Cyanophenyl)-2-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Produktmischung aus Schritt (b) oben (400 mg; 2,31 mmol) wurde in Gegenwart von 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (374 mg; 1,65 mmol; siehe Beispiel F oben) in 2-Propanol (5 ml) 7 h auf 60°C erhitzt. Die Lösung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde an einer naßgepackten Kieselgelsäule (3,5 × 24 cm, 1 : 1 EtOAc/Hexan) unter Verwendung von EtOAc : Hexan (1 : 1) als Laufmittel chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 50 ml wurden 15-ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 66–70 wurden vereinigt und eingedampft, wodurch man 433 mg (66%) des Titelprodukts als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt.
Schmp. 88–93°C
CI-MS (M + 1)⁺ 400 (m/z)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,99–4,25 (m, 2H), 3,60–3,69 (m, 1H), 3,5 (brs, 1H), 2,69–3,15 (m, 6H), 2,47 (m, 1H), 1,75–2,4 (m, 6H), 1,54–1,72 (m, 3H), 1,47 (s, 9H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 148,5, 132,3, 129,5, 119,3, 109,7, 79,6, 65,6, 65,2, 60,7, 57,7, 57,1, 49,5, 48,8, 47,8, 36,2, 32,2, 32,1, 31,4, 29,6, 29,0, 28,9
Beispiel 64
7-[4-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 4-(2-Oxiranylethoxy)benzonitril
Eine gerührte Lösung von 4-(4'-Cyanophenoxy)but-1-en (7,5 g; 56 mmol; dargestellt gemäß dem in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 9 (1992) 1145–1148 beschriebenen Verfahren) in CH₂Cl₂ (175 ml) wurde mit mCPBA (15,9 g; 65 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit NaHCO₃ (wäßrig) gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (7,23 g; 38 mmol) erhielt.
(b) 7-[4-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine gerührte Lösung von 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,13 g; 5,0 mmol; siehe Beispiel F oben) in MeCN (50 ml) wurde mit 4-(2-Oxiranylethoxy)benzonitril (0,946 g; 5,0 mmol; aus Schritt (a) oben) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 72 h bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (CH₂Cl₂ : MeOH; 15 : 1) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 88% erhielt (1,84 g; 4,42 mmol).
FAB-MS (M + 1)⁺ 416 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,74, 29,53, 32,22, 34,31, 47,13, 49,44, 56,92, 60,45, 62,89, 65,38, 79,96, 104,01, 115,22, 119,36, 134,03, 156,06, 162,41
Beispiel 65
7-{3-[(4-Cyanophenoxy)thio]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde gemäß der oben in Beispiel 64 beschriebenen Vorschrift unter Verwendung von (4-Cyanophenylsulfonylmethyl)oxiran (dargestellt gemäß der oben in Beispiel A beschriebenen Methode aus p-Cyanothiophenol) dargestellt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 418 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 29,79, 30,54, 33,10, 37,80, 48,70, 50,52, 58,05, 59,07, 61,32, 65,12, 66,36, 80,66, 109,24, 120,03, 128,08, 133,18, 146,14, 156,93
Beispiel 66
7-[4-(4-Cyanophenoxy)-2-butenyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 4-(4-Cyanophenoxy)-1-chlor-2-buten
Eine gerührte Suspension von 4-Cyanophenol (119,12 g; 1 mol) und K₂CO₃ (345 g; 2,5 mol) in MeCN (1000 ml) wurde mit 1,4-Dichlorbuten (750 g; 5 mol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropylether (2000 ml) gelöst, und nach 24 h wurde der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein gelbes Öl erhielt, das sich beim Stehenlassen verfestigte (186 g; 0,89 mol).
(b) 7-[4-(4-Cyanophenoxy)-2-butenyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine gerührte Lösung von 4-(4-Cyanophenoxy)-1-chlor-2-buten (1,04 g; 5 mmol; aus Schritt (a) oben) in MeCN (25 ml) wurde mit 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,13 g; 5 mmol; siehe Beispiel F oben) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zwischen Diethylether und KHSO₄ (0,3 M) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit NaOH (2 M) behandelt und anschließend mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie (CH₂Cl₂ : MeOH; 95 : 5) auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,84 g; 2,1 mmol) erhielt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,75, 32,18, 47,90, 49,04, 58,19, 59,05, 60,76, 68,77, 78,49, 103,93, 115,65, 119,37, 125,66, 133,95, 155,39, 161,96
Beispiel 67
7-{2-[2-(4-Cyanophenoxy)ethoxy]ethyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 4-(2-Bromethoxy)benzonitril
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem in J. Chem. Soc., (1942) 103, 114 beschriebenen Verfahren dargestellt, wobei jedoch als Base K₂CO₃ verwendet wurde.
(b) 2-(4-Cyanophenoxy)ethoxy]ethanol
Eine Suspension von NaH (2,8 g; 66 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit Ethylenglycol (12 ml, 220 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang gerührt. 4-(2-Bromethoxy)benzonitril (5 g; 22 mmol; aus Schritt (a) oben) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 80°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und einer Säulenchromatographie (Hexan : EtOAc; 1 : 1) unterzogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 50% erhielt.
(c) 7-{2-[2-(4-Cyanophenoxy)ethoxy]ethyl}-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine gerührte Lösung von 2-(4-Cyanophenoxy)ethoxy]ethanol (5,0 g; 24 mmol; aus Schritt (b) oben) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde bei –5°C mit Mesylchlorid (2,9 g; 29 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H₂O gewaschen, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Ein Teil des öligen Rückstands (2,0 g; 7 mmol) wurde in MeCN (50 ml) gelöst und mit K₂CO₃ (1,5 g; 10,5 mmol) und 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,6 g; 7,0 mmol; siehe Beispiel F oben) versetzt. Die Suspension wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, und die Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie (EtOAc) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,0 g; 2,4 mmol) erhielt.
ESI-MS (M + 1)⁺ 417 (m/z)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 28,66, 29,13, 31,54, 47,74, 48,88, 58,15, 58,72, 59,54, 67,73, 69,07, 69,90, 78,51, 104,01, 115,35, 119,24, 133,93, 155,2
Beispiel 69
7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine gerührte Lösung von 4-(2-Bromethoxy)benzonitril (3,62 g; 16 mmol; siehe Beispiel 67(a) oben) und TEA (3,34 ml; 24 mmol) in MeCN (70 ml) wurde mit 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (3,62 g; 16 mmol; siehe Beispiel F oben) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt und dann 48 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit IPA (2 × 100 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen DCM und NaHCO₃ (gesättigt) verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 25 : 1) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 72% erhielt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 29,73, 30,25, 30,44, 32,73, 48,83, 50,00, 58,24, 59,71, 60,48, 68,04, 79,67, 104,48, 116,37, 120,65, 135,04, 156,35, 163,23
Beispiel 70
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäuremethylester
Die Titelverbindung wurde gemäß dem oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäuremethylester als Ausgangsmaterial dargestellt.
Beispiel 71
7-[2-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-ylester
Eine gerührte Lösung von Carbonyldiimidazol (379 mg; 2,3 mmol) in MeCN wurde mit N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-piperidinol (470 mg; 2,3 mmol; siehe Tetrahedron Lett.; 37; 36 (1996) 6439–6442) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 48 h gerührt. 4-[3-(3,7-Diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxylbenzonitril (692 mg; 2,3 mmol; siehe Beispiel G oben) wurde in einer Portion zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen DCM und NaHCO₃ (gesättigt) verteilt. Die organische Phase wurde gesammelt, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 25 : 1) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 74% erhielt.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 29,51, 30,23, 30,52, 32,05, 33,75, 49,66, 50,60, 54,53, 57,56, 59,45, 61,26, 61,84, 62,56, 63,47, 65,98, 67,27, 71,04, 71,51, 71,92, 80,59, 106,52, 116,42, 120,25, 134,98, 155,84, 157,74, 163,26
FAB-MS (M + 1)⁺ 529,1 (m/z)
Beispiel 72
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2(S)-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäurecyclopropylmethylester
Eine gerührte Dispersion von CDI (4,05 g; 25 mmol) in THF (15 ml) wurde bei 0°C mit einer gekühlten Lösung von Cyclopropanmethanol (1,8 g; 25 mmol) in THF (7 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Eine Fraktion dieser Lösung (3,75 ml; 4,35 mmol) wurde zu einer Dispersion von 4-[3-(3,7-Diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2(S)-hydroxypropoxy)benzonitril (2,25 g; 6,0 mmol; Dihydrochloridsalz; dargestellt aus 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure und 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-1,1-dimethylethylester, analog zu dem oben in Beispiel G beschriebenen Verfahren) und K₂CO₃ (2,0 g; 14,5 mmol) in THF (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem geschlossenen Stahlgefäß 24 Stunden lang erhitzt (85°C) und dann eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde gesammelt, getrocknet, eingeengt und einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 95 : 5) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 29% erhielt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 400,0 (m/z)
Beispiel 73
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethylester
(a) 1-[4-(2-Hydroxyethyl)peperazin-1-yl]ethanon
Eine gerührte Lösung von N-(2-Hydroxyethyl)piperazin (6,5 g; 50 mmol) in DCM (5 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (5,1 g; 50 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt, bis die exotherme Reaktion beendet war. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zusammen mit Toluol eingedampft. Die rohe im Untertitel genannte Verbindung wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
(b) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethylester
Eine Lösung von CDI (0,5 g; 3,1 mmol) in DCM (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanon (0,5 g; 2,9 mmol; aus Schritt (a) oben) in DCM (5 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die organische Phase wurde gesammelt, getrocknet und eingeengt, wodurch man das Imidazolid in einer Ausbeute von 80% erhielt. Ein Teil des Imidazolids (333 mg; 1,25 mmol) und K₂CO₃ (fest) in MeCN (10 ml) wurde mit einer Lösung von 4-[3-(3,7-Diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (3,75 mg; 1,25 mmol; siehe Beispiel G oben) in MeCN (25 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde gesammelt, getrocknet, eingeengt und einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 95 : 5) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 35% erhielt.
FAB-MS (M + 1)⁺ 499,4 (m/z)
Beispiel 74
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-2-hydroxymethylpropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(a) 4-(2-Chlormethylallyloxy)benzonitril
Eine Lösung von 4-Cyanophenol (11,9 g; 0,1 mol) in 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) wurde langsam zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Suspension von NaH (4,0 g; 0,1 mol; 55%ige Dispersion) in 1,2-Dimethoxyethan (250 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 3-Chlor-2-chlormethylpropen (20 g; 0,16 mol) wurde in einer Portion zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 40 Stunden lang bei 45°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen DCM und NaHCO₃ (gesättigt) verteilt und die organische Phase wurde gesammelt, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 50 : 1) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 66% erhielt.
(b) 4-(3-Chlor-2-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)benzonitril
Eine gerührte Lösung von 4-(2-Chlormethylallyloxy)benzonitril (630 mg; 3,0 mmol; aus Schritt (a) oben) in 10 ml nassem Aceton (12% H₂O) wurde mit N-Methylmorpholin-N-oxid (490 mg; 3,64 mmol) und Osmiumtetroxid (80 μl; 4%ige (w/w) Lösung in Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 36 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Na₂SO₃ (1,0 g) wurde zugesetzt, und nach 1 Stunde wurden die festen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 50 : 1) unterzogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 50% erhielt.
(c) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-2-hydroxymethylpropyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von 4-(3-Chlor-2-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)benzonitril (180 mg; 0,74 mmol; aus Schritt (b) oben), 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (230 mg; 1,0 mmol; siehe Beispiel F oben) und K₂CO₃ (14 0 mg; 1,0 mmol) in MeCN (5 ml) wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, und die Lösung wurde mit KHSO₄ (wäßrig) angesäuert. Die wäßrige Phase wurde abgenommen und mit NaHCO₃ (gesättigt) versetzt und dann mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde abgenommen, getrocknet, eingeengt und einer Säulenchromatographie (DCM : MeOH; 20 : 1) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 31% erhielt.
¹³C-NMR in D₂O (MeOH als interner Standard): δ 28,49, 29,05, 30,46, 47,81, 48,55, 60,25, 60,94, 61,19, 65,15, 69,41, 70,08, 72,93, 79,78, 104,13, 115,31, 119,03, 133,91, 154,98, 161,72
FAB-MS (M + 1)⁺ 431,7 (m/z)
Beispiel 75
Die Titelverbindungen aus den Beispielen 1 bis 74 oben wurden dem obigen Test A unterzogen, wobei gefunden wurde, daß ihre D₁₀-Werte allesamt bei über 6,0 lagen.
Abkürzungen

AcOH = Essigsäure
ADDP = 1,1'-(Azodicarbonyl)piperidin
atm = Atmosphären
CBz = Benzyloxycarbonyl
CDI = Carbonyldiimidazol
Bu = Butyl
DCM = Dichlormethan
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
Et = Ethyl
EtOAc = Essigsäureethylester
EtOH = Ethanol
ESI = Electron Spray Interface
Äq. = Äquivalente
FAB = Fast Atom Bombardment
h = Stunden
IPA = Isopropanol
i-PrOH = Isopropanol
LC = Flüssigchromatographie
HPLC = Hochleistungsflüssigchromatographie
mCPBA = meta-Chlorperbenzoesäure
Me = Methyl
MeCN = Acetonitril
MeOH = Methanol
Mesyl = Methansulfonat
min = Minuten
Ms = Mesylat
MS = Massenspektroskopie
NADPH = Nikotinamidadenindinukleotidphosphat, reduzierte Form
NMR = kernmagnetische Resonanz
OSu = O-Succinyl
Pd/C = Palladium-auf-Aktivkohle
pTSA = para-Toluolsulfonsäure
RT = Raumtemperatur
ges. = gesättigt
TEA = Triethylamin
THF = Tetrahydrofuran
DC = Dünnschichtchromatographie
TMS = Tetramethylsilan

Die Präfixe n, s, i und t haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen: normal, iso, sekundär und tertiär.

Claims

Verbindungen der Formel I
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen oder gemeinsam -O-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅- bilden; R⁹ für C_1-12-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, C_1-3-Alkylphenyl (wobei die vier Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy substituiert oder terminiert sind) oder -(CH₂)_qCy¹ steht; R¹⁰ für H oder -OH steht; R¹¹ für H oder C_1-4-Alkyl steht; R¹² für einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -N(H)S(O)₂R¹⁶, -OS(O)₂R^16a, -N(H)C(O)N(H)R¹⁷ und -C(O)N(H)R¹⁸ steht; A für -(CH₂)_nN(R²⁰)-, -(CH₂)_nS(O)_p-, -(CH₂)_nO- (wobei in den drei letztgenannten Gruppen die -(CH₂)_n-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R¹⁰ und R¹¹ trägt), -C(O)N(R²⁰)- (wobei in der letztgenannten Gruppe die -C(O)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R¹⁰ und R¹¹ trägt), -N(R²⁰)C(O)O(CH₂)_n-, -N(R²⁰)(CH₂)_n- (wobei in den zwei letztgenannten Gruppen die N(R²⁰)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R¹⁰ und R¹¹ trägt) oder -(CH₂)_mC(H)(OH)(CH₂)_n- steht (wobei in der letztgenannten Gruppe die -(CH₂)m-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R¹⁰ und R¹¹ trägt); B für eine Einfachbindung, C_1-6-Alkylen, -N(R²³)(CH₂)_r- oder -O(CH₂)_r- steht (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen die -(CH₂)_r-Gruppe an das Bispidinstickstoffatom gebunden ist); m für 1, 2 oder 3 steht; n und r unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen; p für 0, 1 oder 2 steht; q für 0, 1, 2 oder 3 steht; X für O oder S steht; Cy¹ für einen Piperidin- oder einen Piperazinring steht, wobei der Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C(O)R²¹ und C(O)OR²² substituiert ist; R¹⁶, R^16a, R²⁰ und R²³ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen und R¹⁶, R¹⁸, R²¹ und R²² unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Derivate; wobei Alkylgruppen, die von R¹, R², R⁹, R¹¹, R¹², R¹⁶, R^16a, R¹⁷, R¹⁸, R²⁰, R²¹, R²² und R²³ dargestellt werden können und durch die R⁹ substituiert sein kann, geradkettig oder verzweigt sein können, gesättigt oder ungesättigt sein können, cyclisch, acyclisch oder teils cyclisch/acyclisch sein können und durch Sauerstoff unterbrochen und/oder durch eine oder mehrere Fluor- oder Hydroxylgruppen substituiert sein können; Alkylengruppen, die von B dargestellt werden können, und -(CH₂)_m-, -(CH₂)_n- -(CH₂)_q- und -(CH₂)_r-Ketten, die (je nachdem) in A, B und R⁹ enthalten sein können, geradkettig oder verzweigt sein können, gesättigt oder ungesättigt sein können, cyclisch oder acyclisch sein können und durch Sauerstoff unterbrochen sein können; Alkoxygruppen, die von R¹² dargestellt werden können, und durch die R⁹ substituiert sein kann, geradkettig oder verzweigt sein können, gesättigt oder ungesättigt sein können und cyclisch oder acyclisch sein können und Alkylphenylgruppen, die von R⁹ dargestellt werden können, geradkettig oder verzweigt sein können und gesättigt oder ungesättigt sein können.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für H, C_1-4-Alkyl oder gemeinsam mit R² für -O(CH₂)₂O- oder -(CH₂)₄- steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R² für H oder gemeinsam mit R¹ für -O(CH₂)₂O- oder -(CH₂)₄steht.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁹ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes C_1-3-Alkylphenyl, gegebenenfalls substituiertes, gegebenenfalls ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C_1-12-Alkyl (wobei die letztgenannte Gruppe auch durch ein O-Atom unterbrochen sein kann) oder -(CH₂)_qCy¹ steht.
Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R⁹ für geradkettiges oder verzweigtes C_2-7-Alkyl steht,
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹⁰ für -OH steht.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹¹ für H, CH₃ oder CH₂OH steht.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹² für einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Cyano, OH, Nitro, N(H)SO₂R¹⁶, N(H)C(O)N(H)R¹⁷, C(O)N(H)R¹⁸, OS(O)₂R^16a, Amino und C_1-6-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 8, wobei, wenn sich R¹² in der para-Stellung befindet, dieser Rest für Cyano, Nitro oder N(H)S(O)₂R¹⁶ (wobei R¹⁶ für C_1-3-Alkyl steht) steht.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X für O steht.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei A für O, -CH₂O-, -(CH₂)₂O-, -CH₂S-, -CH₂N(R²⁰)-, -C(O)N(R²⁰)-, -N(R²⁰)C(O)O(CH₂)_n-, -CH₂CH(OH)- oder N(R²⁰)(CH₂)_nsteht.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei B für gegebenenfalls ungesättigtes, geradkettiges oder verzweigtes C_1-4-Alkylen steht (wobei diese Gruppe auch gegebenenfalls durch O unterbrochen ist).
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei, wenn das Bispidin-Stickstoffatom, das B trägt, auch eine C_1-4-Alkylgruppe trägt und somit ein quaternäres Ammoniumsalz bildet, es sich bei der Alkylgruppe um Methyl handelt.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in einer Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Prophylaxe oder der Behandlung einer Arrhythmie, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Prophylaxe oder der Behandlung einer Arrhythmie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Prophylaxe oder der Behandlung einer Arrhythmie.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei es sich bei der Arrhythmie um Vorhofarrhythmie oder ventrikuläre Arrhythmie handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel II
in welcher R¹, R², R¹⁰, R¹¹, R¹², A und B wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III R⁹XC(O)L¹ IIIin welcher L¹ für eine Abgangsgruppe steht und R⁹ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (b) bei Verbindungen der Formel I, in denen B für CH₂ und R¹⁰ für OH steht, eine Verbindung der Formel IV
in welcher R¹, R², R⁹ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V
in welcher R¹¹, R¹² und A wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (c) eine wie oben definierte Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI
in welcher L² für eine Abgangsgruppe steht und R¹⁰, R¹¹, R¹², A und B wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (d) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹¹ für H steht, eine Verbindung der Formel VIII
in welcher R¹, R², R⁹, R¹², A, B und X wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert; (e) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und R² beide für H stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel IX
in welcher R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², X, A und B wie in Anspruch 1 definiert sind und in denen die C=O-Gruppe aktiviert sein kann, reduziert; (f) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und R² gemeinsam für -O(CH₂)₂O- stehen, eine entsprechende, wie oben definierte Verbindung der Formel IX mit Ethan-1,2-diol umsetzt; (g) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um Bispidinstickstoff-N-oxidderivate handelt, den entsprechenden Bispidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert; (h) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um quaternäre C_1-4-Alkylammoniumsalzderivate handelt, in denen die Alkylgruppe an einen Bispidinstickstoff gebunden ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I am Bispidinstickstoff mit einer Verbindung der Formel XI R^bHal XIin welcher R^b für C_1-4-Alkyl steht und Hal für Cl, Br oder I steht, umsetzt; (i) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹⁰ und R¹¹ für H stehen, B für C_1-6-Alkylen steht und A für -N(R²⁰)(CH₂)_n- steht, eine Verbindung der Formel XII
in welcher B^a für C_1-6-Alkylen steht und R¹, R², R⁹, R¹⁰ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIII
in welcher R¹² und n wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal wie oben definiert ist, umsetzt; (j) eine wie oben definierte Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel XIV R⁹XH XIVin welcher R⁹ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol umsetzt; oder (k) einen R¹²-Substituenten in einen anderen umwandelt.
Verbindungen der Formel IV, wie in Anspruch 20 definiert, und deren geschützte Derivate.
Verbindungen der Formel IX, wie in Anspruch 20 definiert, und deren geschützte Derivate.
Verbindungen der Formel XVIII
in welcher R⁹ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, und deren geschützte Derivate.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IX oder XVIII, bei dem man eine Verbindung der Formel XXIX
in welcher R⁹ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit (je nachdem) entweder (1) einer Verbindung der Formel XXXI
in welcher R¹⁰, R¹¹, R¹², A und B wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (2)NH₃ umsetzt, jeweils in Gegenwart eines Formaldehyds.
Verfahren nach Anspruch 24, bei dem man die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Säure durchführt.
Verfahren nach Anspruch 25, bei dem es sich bei der organischen Säure um Essigsäure handelt.