SK7812000A3 - Novel bispidine antiarrhythmic compounds - Google Patents

Description

Bispidínová zlúčenina, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom, jej použitie, medziprodukty na jej prípravu a spôsob prípravy týchto medziproduktov Oblasť techniky

Tento vynález sa týka farmaceutický využiteľných bispidínových zlúčenín, predovšetkým zlúčenín, ktoré sú využiteľné pri liečbe srdcových arytmií, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prípravku s ich obsahom, ich použitia, medziproduktov na ich prípravu a spôsobu prípravy týchto medziproduktov.

Doterajší stav techniky

Srdcové arytmie môžu byť definované ako abnormality, pokiaľ ide o rýchlosť, pravidelnosť alebo miesto pôvodu srdcového impulzu alebo porúch prenosu, čo spôsobuje abnormálny sled aktivácie. Arytmie sa môžu klasifikovať klinicky prostredníctvom predpokladaného miesta pôvodu (t.j. ako sú supraventrikulárne, vrátane atriálnych a atrioventrikulárnych, arytmie a ventrikulárne arytmie) a/alebo pomocou rýchlosti (t.j. bradyarytmie (pomalé) a tachyarytmie (rýchle)).

Pri liečení srdcových arytmií, negatívny výsledok v klinických pokusoch (pozri napríklad výsledok pokusu potlačenia srdcovej arytmie, Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) opísaný v New England Journal of Medicíne, 321, 406 (1989)), s použitím „tradičných“ antiarytmických liečiv, ktoré pôsobia primárne spomalením rýchlosti prenosu (trieda I antiarytmických liečiv), posunula vývoj liečiv v smere ku zlúčeninám, ktoré selektívne oneskorujú srdcovú depolarizáciu, teda predlžujú QT interval. Trieda III antiarytmických liečiv sa môže definovať ako liečivá, ktoré predlžujú trans-membránový účinok potenciálnej doby trvania (ktorá môže byť spôsobená zablokovaním vonkajších tokov K⁺ alebo zvýšením vnútorných tokov iónov) a odolnosti bez ovplyvnenia srdcového prenosu.

Jednou z kľúčových nevýhod až doteraz známych liečiv, ktoré pôsobia na spomaľovanie repolarizácie (trieda III alebo iné) je, že všetky z ich sú známe, že vykazujú osobitnú formu proarytmie, známu ako torsades de pointes (otočenie bodov), ktorá môže byť niekedy fatálna. Z hľadiska bezpečnosti, minimalizácie tohto fenoménu (ktorý, ako sa ukázalo, sa môže tiež vyskytovať ako následok podávania nekardiálnych liečiv, ako sú fenotiazíny, tricyklické antidepresívne činidlá, antihistamíny a antibiotiká) je kľúčovým problémom, ktorý je potrebné riešiť pri poskytovaní účinných antiarytmických liečiv.

-2Väčšina antiarytmických liečiv (vrátane triedy III antiarytmických liečiv) vykazuje dobu účinku medzi 3 a 12 hodín. Napríklad, pred nedávnom zaregistrovaný (schválený v decembri 1997, v USA, Švédsku, Anglicku, Dánsku, Belgicku, Holandsku, Fínsku, Taliansku a Rakúsku) selektívny antiarytmický liek triedy III, ibutilide, (Pharmacia Upjohn) má polčas eliminácie, ktorý v priemere predstavuje okolo 6 hodín, pri intravenóznom podávaní pre človeka ako pacienta.

Pri minimalizácii vedľajších účinkov (vrátane torsades de pointes) spojených s antiarytmickými liečivami, sa pre zlúčeniny, ktoré sú účinné, pôsobiace ale krátko, očakáva, že budú využiteľné. Na základe tohto, sa pre zlúčeniny, ktoré vykazujú dobu trvania účinku, ktorá je relatívne krátka (ďalej označené ako „krátko pôsobiace zlúčeniny“) dá očakávať, že budú klinicky výhodné, ak sa použijú pri akútnej konverzii arytmií, vrátane zníženej doby monitorovania a času hospitalizácie. Pod termínom „krátke pôsobenie“ sa v tomto kontexte rozumie polčas (t-1/2), nameraný podľa nižšie opísaného testu, medzi 1 a 120 minút, výhodne medzi 1 a 60 minút a predovšetkým medzi 1 a 30 minút a obzvlášť medzi 1 a 15 minút.

Antiarytmické liečivá na báze bispidínov (3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonány), sú známe, okrem iného, zmedzinárodnej patentovej prihlášky WO 91/07405, európskych patentových prihlášok 306 871, 308 843 a 655 228 a amerických patentov US 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 a 5,468,858, ako aj z časopiseckých článkov, vrátane, okrem iného, J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) a Anál. Sci. 9, 429, (1993). Známe antiarytmické zlúčeniny na báze bispidínu zahrňujú bisaramil (3metyl-7-etyl-9a,4'-(CI-benzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán), tedisamil (3' ,7'-bis(cyklopropylmetyOspiroícyklopentán-I.O'-SJJdiazabicykloíS.S.Ilnonán), SAZ-VII-22 (3-(4-chlórbenzoyl)-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán), SAZ-VII-23 (3-benzoyl-

7-izopropyl-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1]nonán), GLG-V-13 (3-(4-(1 H-imidazol-1-yl)benzoyl]-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán), KMC-IV-84 (7-[4'-(1 H-imidazolo-

1-yl)benzénsulfonyl]-3-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán dihydrochloristan a ambasilide (3-(4-aminobenzoyl)-7-benzyl-3,7-diazabicyklo{3.3. IJnonán).

Prekvapujúco sme zistili, že nová skupina zlúčenín na báze bispidínu vykazuje elektrofyziologickú aktivitu, predovšetkým elektrofyziologickú aktivitu triedy III a najmä ·· • · • e

-3elektrofyziologickú aktivitu triedy III s krátkym účinkom, a dá sa teda očakávať, že budú využiteľné pri liečení srdcových arytmií.

·· ···· • · • ···

Podstata vynálezu

R¹ a R² navzájom nezávisle od seba, predstavujú H, C^-alkyl alebo spolu tvoria O-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-;

R⁹ znamená Cv^-alkyl, fenyl, naftyl, Cí-3-aIkyIfenyl, (pričom tieto štyri skupiny sú prípadne substituované alebo ukončené jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C^-alkyl alebo C_M-alkoxy) alebo -(CH₂)_qCy¹;

R¹⁰ predstavuje H alebo -OH;

R¹¹ znamená H alebo Cwalkyl;

R predstavuje jeden alebo viac prípadných substituentov zvolených zo skupiny zahrňujúcej OH, kyanoskupinu, halogén, aminoskupinu, nitroskupinu, C^-alkyl, Ci.₆-alkoxy, -N(H)S(O)2R¹⁶, -OS(O)₂R^16a, N(H)C(O)N(H)R¹⁷ alebo -C(O)N(H)R¹⁸;

A znamená jednoduchú väzbu, C^-alkylén, -(CH₂)_nN(R²⁰)-, -(CH₂)_nS(O)_p-,

-(CH₂)_nO- (pričom pri posledných troch skupinách je skupina -(CH₂)_npripojená k uhlíkovému atómu, ktorý nesie R¹⁰ a R¹¹), -C(O)N(R²⁰)(pričom pri poslednej skupine je skupina -C(O)- pripojená k uhlíkovému atómu, ktorý nesie R¹⁰ a R¹¹), -N(R²⁰)C(O)O(CH2)n-, -N(R²⁰)(CH2)_n-4(pričom pri posledných dvoch skupinách je skupina N(R²⁰) pripojená k uhlíkovému atómu, ktorý nesie R¹⁰ a R¹¹) alebo -(CH₂)_mC(H)(OH)(CH₂)rr (pričom pri poslednej skupine je skupina -(CH₂)_m- pripojená k uhlíkovému atómu, ktorý nesie R¹⁰ a R¹¹);

B predstavuje jednoduchú väzbu, Ci.₆-alkylén, -N(R²³)(CH₂)r alebo -O(CH₂)r (pričom pri posledných dvoch skupinách je skupina -(CH₂)_r pripojená k bispidinovému atómu dusíka);

m znamená 1, 2 alebo 3;

n a r predstavujú, navzájom nezávisle od seba, 0, 1, 2, 3 alebo 4;

p znamená 0,1 alebo 2;

q predstavuje 0,1, 2 alebo 3;

X znamená O alebo S;

Cy¹ znamená päť- až sedem-členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov zvolených z O, N alebo S, pričom tento kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými z C(O)R²¹ alebo C(O)OR²²;

R¹⁶, R^16a, R²⁰ a R²³, navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo Ciuj-alkyl;

R¹⁷, R¹⁸, R²¹ a R²², navzájom nezávisle od seba, znamenajú H alebo Ci.₆-alkyl; alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu.

Farmaceutický prijateľné deriváty zahrňujú soli a solváty. Soľami, ktoré možno uviesť, sú kyslé adičné soli. Farmaceutický prijateľné deriváty zahrňujú tiež, na bispidínových dusíkoch, C^-alkyl kvartérne amóniové soli a N-oxidy, pod podmienkou, že N-oxid je prítomný na bispidínovovm dusíku, X neznamená S a/alebo p neznamená 0, ak A predstavuje -(CH₂)_n-S(O)_p-.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať tautomerizmus. Všetky tautomérne formy a ich zmesi sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a môžu teda vykazovať optický izomérne alebo diastereoizomérne vlastnosti. Diastereoizoméry sa môžu oddeliť s použitím

-5konvenčných postupov, napríklad chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou. Rozličné stereoizoméry sa môžu izolovať rozdelením racemickej alebo inej zmesi zlúčenín s použitím konvenčných postupov, napríklad frakčnej kryštalizácie alebo HPLC. Alternatívne sa môžu požadované optické izoméry pripraviť tiež reakciou vhodných opticky aktívnych materiálov pri podmienkach, ktoré nebudú spôsobovať racemizáciu alebo epimerizáciu, alebo derivatizáciou, napríklad s homochirálnou kyselinou, s následným oddelením diastereoizomérnych esterov pomocou konvenčných prostriedkov (napríklad HPLC, chromatografia na oxide kremičitom). Všetky stereoizoméry sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.

Alkylové skupiny, ktoré môže predstavovať R¹, R², R⁹, R¹¹, R¹², R¹⁶, R^16a, R¹⁷, R¹⁸, R²⁰, R²¹, R²² a R²³, a ktorými môže byť substituovaný R⁹, môžu byť lineárne alebo rozvetvené, môžu byť nasýtené alebo nenasýtené, môžu byť cyklické alebo acyklické alebo sčasti cyklické/acyklické a môžu byť prerušené kyslíkom a/alebo substituované jednou alebo viacerými atómami fluóru alebo hydroxyskupinou. Alkylénové skupiny, ktoré môžu predstavovať A a B, a reťazce -(CH₂)_m-, -(CH₂)_n-, (CH₂)q- a-(CH₂)r, ktoré môžu zahrňovať A, B a R⁹, (ako je príslušné), môžu byť lineárne alebo rozvetvené, môžu byť nasýtené alebo nenasýtené, môžu byť cyklické alebo acyklické a môžu byť prerušené kyslíkom. Alkoxylové skupiny, ktoré môže predstavovať R¹² a ktorými môže byť substituovaný R⁹, môžu byť lineárne alebo rozvetvené, môžu byť nasýtené alebo nenasýtené a môžu byť cyklické alebo acyklické. Alkylfenylové skupiny, ktoré môže predstavovať R⁹, môžu byť lineárne alebo rozvetvené a môžu byť nasýtené alebo nenasýtené.

Heterocyklické skupiny, ktoré môže predstavovať Cy¹, môžu mať aromatický alebo nearomatický charakter.

Halogénové skupiny, ktoré môže predstavovať R¹², a ktorými môže byť substituovaný R⁹, zahrňujú fluór, chlór, bróm a jód.

Skratky sú uvedené na konci tohto dokumentu.

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú také zlúčeniny, v ktorých:

R¹ predstavuje H, Ci-4-alkyl alebo spolu s R² znamená -O-(CH₂)₂-O- alebo

-(CH₂)₄-:

R² predstavuje H, alebo spolu s R¹ znamená -O-(CH₂)₂-O- alebo -(CH₂)₄-;

-6R⁹ znamená prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný Ci.₃alkylfenyl, prípadne substituovaný, prípadne nenasýtený, lineárny, rozvetvený alebo cyklický Ci-i₂-alkyl (pričom posledná uvedená skupina môže byť tiež prerušená atómom kyslíka), alebo -(CH₂)_qCy¹;

R¹¹ znamená H, CH₃ alebo CH₂OH;

R¹² nie je prítomný alebo predstavuje jeden alebo viac substituentov zvolených zo skupiny zahrňujúcej kyanoskupinu, OH, nitroskupinu, N(H)S(O)2R¹⁶, N(H)C(O)N(H)R¹⁷, C(O)N(H)R¹⁸; OS(O)2R^16a, aminoskupinu a C^-alkyl;

X znamená O;

A predstavuje jednoduchú väzbu, O, -CHr, -(CH₂)₂, -CH₂O-, (CH₂)₂O-, -CH₂S-,

-CH₂N(R²⁰)-, -C(O)N(R²⁰)-. -N(R²°)C(O)O(CH2)„-, -CH2CH(OH)- alebo N(R²⁰)(CH2)„;

B predstavuje prípadne nenasýtený, lineárny alebo rozvetvený, CM-alkylén, (ktorý je prípadne prerušený kyslíkom);

ak bispídínový dusík nesúci B prípadne nesie C^-alkylovú skupinu, pričom takto tvorí kvartérnu amóniovú soľ, alkylovou skupinou je metylová skupina.

Ak R¹² predstavuje substituent v para-polohe (napríklad ak je v tejto polohe prítomný jednoduchý substituent), výhodné substituenty zahrňujú kyanoskupinu, nitroskupinu a N(H)S(O)₂R¹⁶ (pričom v poslednej uvedenej skupine R¹⁶ znamená Ci.

₃-alkyl, predovšetkým metyl, etyl alebo n-propyl).

Ak R⁹ znamená -(CH2)qCy¹, výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú také zlúčeniny, v ktorých q znamená 0, 1 alebo 2 a Cy¹, obsahuje najmenej jeden atóm dusíka (napríklad Cy¹ predstavuje šesťčlenný kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka). Výhodné kruhové systémy, ktoré môže Cy¹ predstavovať, zahrňujú piperidín a piperazín (napríklad piperidin-4-yl a piperazin-1-yl). Výhodné prípadné substituenty na kruhu zahrňujú také substituenty, v ktorých R²¹ a R²², navzájom nezávisle od seba, predstavujú Ci_4-alkyl, výhodne substituovaný v polohe 4 vzhľadom na bod pripojenia k -(CH2)_q-.

-1 Predovšetkým výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú zlúčeniny z príkladov 1 až 74, ktoré sú opísané ďalej.

Predovšetkým výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú také zlúčeniny, v ktorých:

R¹ predstavuje H;

R² predstavuje H;

R⁹ znamená lineárny alebo rozvetvený C₂_7-alkyl, predovšetkým lineárny C₃.₆alkyl a najmä rozvetvený C₃_6-alkyl (napríklad izopropyl, izobutyl alebo terc-butyl);

R¹⁰ predstavuje -OH;

R¹¹ znamená H;

R¹² predstavuje kyanoskupinu, predovšetkým v para-polohe vzhľadom na A;

A znamená jednoduchú väzbu alebo -CH2O-;

B predstavuje -CH2- alebo -(CH2)2-.

Príprava

Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I, ktorý zahrňuje:

(a) reakciu zlúčeniny vzorca II,

kde R¹, R², R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B sú definované vyššie, so zlúčeninou vzorca III,

R⁹XC(O)L¹ (III),

- Ο pričom L¹ predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je Hal, imidazolyl alebo OC(O)XR⁹, Hal znamená Cl, Br alebo J a R⁹ a X sú definované vyššie, napríklad pri laboratórnej alebo vyššej teplote, v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad vodného NaOH, K2CO3 alebo TEA) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad DCM, THF, acetonitrilu, toluénu alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel);

(b) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom B predstavuje CH2 a R¹⁰ znamená OH, reakciou zlúčeniny vzorca IV,

(iv), x—_R9 kde R¹, R², R⁹ a X sú definované vyššie, so zlúčeninou vzorca V,

(V), pričom R¹¹, R¹² a A sú definované vyššie, napríklad pri zvýšenej teplote (napríklad 60 °C až teplota refluxu) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad nižší alkylalkohol (napríklad IPA), acetonitril alebo zmes nižšieho alkylalkoholu a vody);

(c) reakciou zlúčeniny vzorca IV, definovanej vyššie, so zlúčeninou vzorca VI,

(VI), kde L² predstavuje odstupujúcu skupinu (napríklad mezylát, tozylát alebo Hal), pričom Hal je definovaný vyššie) a R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B sú definované vyššie, napríklad pri zvýšenej teplote (napríklad medzi 35 °C a teplotou refluxu) v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad TEA alebo K2CO3) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu alebo DMSO);

(d) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹¹ predstavuje H, redukciou zlúčeniny vzorca VIII,

(VIII), kde R¹, R², R⁹, R¹², A, B a X sú definované vyššie, v prítomnosti vhodného redukčného činidla a pri vhodných reakčných podmienkach; napríklad pri príprave zlúčenín vzorca I, v ktorých R¹⁰ predstavuje OH, sa redukcia môže uskutočňovať pri miernych reakčných podmienkach v prítomnosti napríklad tetrahydroboritanu sodného a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad THF); a pri príprave zlúčenín vzorca I, v ktorých R¹⁰ predstavuje H, sa redukcia môže uskutočňovať aktiváciou skupiny C=O s použitím vhodného činidla (ako je napríklad tozylhydrazín) v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad tetrahydroboritanu sodného alebo kyántetrahydroboritanu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (ako je napríklad nižší alkohol);

(e) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ a R² obidva predstavujú H, redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca IX, ιυ -

(IX).

kde R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², X, A a B sú definované vyššie, a v ktorom skupina C=O môže byť aktivovaná s použitím vhodného činidla, ako je tozylhydrazín, v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad tetrahydroboritanu sodného alebo kyántetrahydroboritanu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (ako je napríklad nižší alkohol); ak je skupina C=O akťvovaná, krok aktivácie sa môže uskutočňovať pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad nižšieho alkoholu, ako je metanol, etanol alebo IPA); pričom potom sa môže k reakčnej zmesi pridať redukčné činidlo a redukcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 60 °C a teplotou refluxu, výhodne v prítomnosti vhodnej organickej kyseliny (napríklad kyseliny octovej);

(f) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ a R² predstavujú spolu -O(CH₂)₂O-, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca IX, definovanej vyššie, s etán-1,2-diolom, pri vhodných reakčných podmienkach, napríklad za predpokladu, že R⁹ neznamená terc-butyl, refluxovaním v prítomnosti pTSA a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad toluénu), alebo ak R⁹ predstavuje terc-butyl, pri miernych a/alebo nie kyslých podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe;

(g) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú N-oxidovými derivátmi bispidinového dusíka, oxidáciou zodpovedajúceho bispidinového dusíka zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v prítomnosti vhodného oxidačného činidla (nrpríklad mCPBA), napríklad pri teplote 0°C v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad DCM);

(h) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú derivátmi Ci^-alkylových kvartérnych amóniových solí, v ktorých je alkylová skupina pripojená k bispidinovému dusíku, reakciou na bispidínovom dusíku, zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I so zlúčeninou vzorca XI;

R^bHal (XI), kde R^b predstavuje Cm-alkyl a Hal je definovaný vyššie, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad DMF), s následným prečistením (s použitím napríklad HPLC) v prítomnosti vhodného poskytovateľa opačných iónov (napríklad NH^OAc);

(i) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹⁰ a R¹¹ predstavujú H, B znamená Ci.₆-alkylén a A predstavuje -N(R )(CH₂)_n-, reakciou zlúčeniny vzorca XII,

kde B^a znamená C^-alkylén a R¹, R², R⁹, R²⁰ (XII).

a X sú definované vyššie, so

(XIII).

v ktorom R¹², n a Hal sú definované vyššie, napríklad pri teplote 40 °C v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu);

(XIV).

(j) reakciou zlúčeniny vzorca II, ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou vzorca XIV,

R⁹XH ιζ kde R⁹ a X sú definované vyššie, v prítomnosti l.ľ-karbonyldiimidazolu, napríklad refluxovaním v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad THF); alebo (k) konverziou jedného R¹² substituenta na iný s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorca II sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XV,

(XV),

H v ktorom R¹ a R² sú definované vyššie, so zlúčeninou vzorca VI, definovanou vyššie, napríklad ako je popísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (postup, krok (c)), alebo v prípade zlúčenín vzorca II, kde B predstavuje CH₂ a R znamená OH, so zlúčeninou vzorca V, definovanou vyššie, napríklad ako je opísané pre syntézu zlúčenín vzorca í (postup krok (b)).

Zlúčeniny vzorca II, v ktorom R¹ a R² obidva predstavujú H, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XVI,

(XVI).

kde R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B sú definované vyššie, a v ktorom sa skupina C=O môže aktivovať s použitím vhodného činidla, ako je tozylhydrazín, napríklad ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (postup krok (e)).

-13·· « · · •·

Zlúčeniny vzorca IV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XV, ·· ···· • · · • ··· • · • · ·· • ·· •· • · · ·· ··· • · · «· ··· definovanej vyššie, so zlúčeninou vzorca III, definovanou vyššie, napríklad ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (postup krok (a)).

Zlúčeniny vzorca IV sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XV, definovanej vyššie, so zlúčeninou vzorca XIV, definovanou vyššie, v prítomnosti 1,ľ-karbonyldiimidazolu, napríklad ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (postup krok (j)).

Zlúčeniny vzorca IV, v ktorých R¹ a R² predstavujú H, sa môžu alternatívne pripraviť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca XVIII,

kde R⁹ a X sú definované vyššie, a v ktorom skupina C=O môže byť aktivovaná s použitím vhodného činidla, ako je tozylhydrazín, napríklad ako je opísané vyššie pre zlúčeniny vzorca 1 (postup krok (e)).

Zlúčeniny vzorca V sa môžu pripraviť podľa postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe. Napríklad zlúčeniny vzorca V, v ktorých:

(1) A predstavuje -CH₂O-, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIX, OH

i

R'² (XIX).

kde R¹² je definované vyššie, so zlúčeninou vzorca XX,

(XX).

kde R¹¹ je definované vyššie, napríklad pri zvýšenej teplote (medzi 60 °C a teplotou refluxu), v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad K₂CO₃ alebo NaOH) a

- 14vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu alebo toluénovej vody), alebo iným spôsobom ako je opísané v doterajšom stave techniky;

(2) A predstavuje -CH₂O-, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIX, definovanej vyššie, so zlúčeninou vzorca XXI,

(XXI), kde R¹¹ je definované vyššie, napríklad medzi laboratórnou teplotou a zvýšenou teplotou (napríklad 40 °C) v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad K2CO3 alebo etoxidu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu alebo DMF);

(3) A predstavuje jednoduchú väzbu a R¹¹ znamená H, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXII,

(XXII).

P.'*

A

M kde R¹² je definované vyššie, napríklad pri teplote medzi -15 °C a laboratórnou teplotou, v prítomnosti vhodného redukčného činidla (NaBH₄) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad THF), s následnou elimináciou výsledného medziproduktu, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad K2CO3) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu);

alebo (4) A predstavuje C^-alkylén, -(CH2)nN(R²⁰)-, -(CH2)_nS(O)2- alebo -(CH₂)_nO-, (pričom v posledných troch skupinách n znamená 1, 2, 3 alebo 4) alebo (CH₂)_mC(H)(OH)(CH2)_n, sa môžu pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca XXIII,

(XXIII), v ktorom A^a predstavuje jednoduchú väzbu, Ci.3-alkylén, -(CH2)n-iN(R²⁰), (CH2)_níS(O)2- alebo -(CH2)_n-iO-, (pričom v posledných troch skupinách n znamená 1, 2, 3 alebo 4) alebo -(CH2)_m-iC(H)(OH)(CH₂)_n, (kde n v poslednej skupine je definované vyššie), a R²⁰ a m majú vyššie definované významy, v prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napríklad mCPBA) napríklad refluxovaním v prítomnosti organického rozpúšťadla (napríklad DCM).

Zlúčeniny vzorca VI sa môžu pripraviť s použitím štandardných postupov.

Napríklad, zlúčeniny vzorca VI, v ktorých:

(1) A predstavuje -(CH^nO-, sa môžu pripraviť kopuláciou zlúčeniny vzorca XIX, definovanej vyššie, so zlúčeninou vzorca XXIV,

L⁴-(CH₂)_n-C(R¹⁰)(R¹¹)-B-L² (XXIV), kde L⁴ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu (napríklad Hal) a Hal, n, R¹⁰, R¹¹, B a L² sú definované vyššie;

(2) A predstavuje -C(O)N(R²⁰)-, sa môže pripraviť kopuláciou zlúčeniny vzorca XXV,

(XXV), kde R¹² a R²⁰ sú definované vyššie, so zlúčeninou vzorca XXVI,

L⁴-C(O)-C(R¹⁰)(R¹¹)-B-L² (XXVI), kde L⁴, R¹⁰, R¹¹, B a L² sú definované vyššie; alebo (3) R¹⁰ predstavuje -OH a R¹¹ znamená metyl substituovaný hydroxylovou skupinou, oxidáciou zlúčeniny vzorca XXVIA

- lb μ_„

(XXVIA), kde R¹², A, B a L² sú definované vyššie;

vo všetkých troch prípadoch pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe (napríklad ako je opísané vyššie).

Zlúčeniny vzorca V a VI, v ktorom A predstavuje -(CH₂)nS(O)- alebo (CH2)_nS(O)2-, sa môžu pripraviť oxidáciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom A znamená -(CH2)_nS-, kde n je definované vyššie, v prítomnosti príslušného množstva vhodného oxidačného činidla (napríklad mCPBA) a vhodného organického rozpúšťadla).

Zlúčeniny vzorca VIII sa môžu pripraviť podobným spôsobom ako zlúčeniny vzorca I (pozri napríklad postup krok (a) alebo (c)).

Alternatívne sa zlúčeniny vzorca VIII, v ktorom B predstavuje C2-alkylén, môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca IV, ktorá má vyššie definovaný význam, so zlúčeninou vzorca XXVII, o

(XXVII), kde A a R¹² sú definované vyššie, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad etanolu).

Zlúčeniny vzorca XII sa môžu pripraviť odstránením prípadne substituovanej benzyloxykarbonylovej jednotky zo zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorej R¹⁰ a

R¹¹ obidva predstavujú H a A znamená -N(R²⁰)C(O)OCH₂)-, B predstavuje B^a, pričom

- 17B^a je definované vyššie, pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorca XV sú známe z literatúry alebo sa dajú jednoducho pripraviť s použitím známych postupov. Napríklad, zlúčeniny vzorca XV, v ktorom R¹ a R², spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, predstavujú -0(CH₂)2-O-, -(CH₂)4- alebo -(CH₂)₅- sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXVIII, (XXVII), pričom R^1a a R^2a , spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, predstavujú O(CH₂)₂O-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-, v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad LiAIH₄) pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorca IX sa môžu pripraviť analogickým spôsobom ako zlúčeniny vzorca I. Napríklad, zlúčeniny vzorca IX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XVI, ktorá má vyššie definovaný význam, a zlúčeninou vzorca III, definovanou vyššie, napríklad ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (postup krok (a)).

Zlúčeniny vzorcov IX, XVI a XVIII sa môžu výhodne pripraviť reakciou (ako je príslušné) buď (i) zlúčeniny vzorca XXIX, (XXIX), kde R⁹ a X sú definované vyššie, alebo (ii) 4-piperidónu (alebo jeho chráneného derivátu) (ako je príslušné), buď (1) so zlúčeninou vzorca XXXI,

- w RIO

kde R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B sú definované vyššie, alebo (2) s NH3 (alebo jeho chráneným (napríklad benzylovým) derivátom) vo všetkých prípadoch v prítomnosti formaldehydu (napríklad vhodného zdroja formaldehydu, ako je paraformaldehyd alebo roztok formalínu). Tvorba zlúčenín vzorcov IX, XVI a XVIII sa môže uskutočňovať týmto spôsobom napríklad pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu (v závislosti od koncentrácie reakčných činidiel) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad etanolu alebo metanolu) a výhodne v prítomnosti organickej kyseliny (napríklad Cí-6-karboxylovej kyseliny, predovšetkým kyseliny octovej). Výhodne sme zistili, že tento spôsob sa môže použiť na prípravu bispidínových derivátov so začlenenou karbamátovou skupinou (-NC(O)XR⁹, kde N je jeden z bispidínových dusíkov) priamo z ľahko dostupných východiskových materiálov, teda vylúčením potreby dlhých viacstupňových syntéz, zahrňujúcich kopuláciu skupiny -C(O)XR⁹ k bispidínovej jednotke, s následnou tvorbou posledne uvedenej (ako aj vylúčením ďalších krokov chránenia/odstránenia chrániacej skupiny, ktoré sú potrebné). Odborníci v odbore si budú tiež vedomí toho, že zlúčeniny vzorca XV, v ktorom R¹ a R² obidva predstavujú H, sa môžu tiež pripraviť pomocou tohto postupu (t.j. reakciou zlúčeniny 4-piperidónu (alebo jej chráneného derivátu) s NH3 (alebo jeho chráneným derivátom) v prítomnosti formaldehydu, za predpokladu, že takto vytvorený medziprodukt sa následne redukuje pri vhodných reakčných podmienkach.

Zlúčeniny vzorca XXVIII sa môžu pripraviť v súlade s postupmi, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe. Napríklad, zlúčeniny vzorca XXVIII, v ktorých R¹ a R² spolu predstavujú -(CH2)4- alebo -(CH₂)5-, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXXII,

(XXXII),

Kde R^1a a R^2a spolu predstavujú -(CH₂)4- alebo -(CH₂)₅-, so zmesou kyseliny fosforečnej a kyseliny sírovej, napríklad pri teplote 120 °C.

Zlúčeniny vzorca XXXI sú z literatúry dobre známe alebo sa dajú jednoducho pripraviť s použitím známych postupov. Napríklad, zlúčeniny vzorca XXXI, v ktorom R¹⁰ predstavuje OH, R¹¹ znamená H a B predstavuje CH₂, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca V, v ktorom R¹¹ znamená H, s hydroxidom amónnym pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorcov III, XI, XIII, XIV, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVIA, XXVII, XXIX a XXXII a ich deriváty, sú buď komerčne dostupné, známe z literatúry, alebo sa môžu získať analogicky podľa postupov tam opísaných, alebo pomocou konvenčných syntetických metód, v súlade so štandardnými postupmi, z ľahko dostupných východiskových materiálov s použitím vhodných reakčných činidiel a reakčných podmienok.

Substituenty na arylovej 'napríklad fenyle) a (prípadne) heterocyklickej skupine (heterocyklických skupinách) v zlúčeninách vzorcov I, II, III, IV, V, VI, VIII, IX, XII, XIII, XIV, XVI, XVIII, XIX, XXII, XXIII, XXV, XXVIA, XXVII, XXIX a XXXI sa môžu konvertovať na iné nárokované substituenty s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe. Napríklad, nitrobenzén sa môže redukovať na aminobenzén, hydroxyskupina sa môže konvertovať na alkoxyskupinu, alkoxyskupina sa môže hydrolyzovať na hydroxyskupinu a podobne.,

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu izolovať zo svojich reakčných zmesí s použitím konvenčných postupov.

Odborníci v odbore si budú vedomí toho, že vo vyššie opísanom spôsobe môže byť potrebné, aby sa funkčné skupiny medziproduktov zlúčenín chránili pomocou chrániacich skupín.

-20Funkčné skupiny, ktoré je vhodné chrániť, zahrňujú hydroxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú kyselinu. Vhodné chrániace skupiny pre hydroxyskupinu zahrňujú trialkylsilylovú skupinu a diarylalkylsilylovú skupinu (napríklad terc-butyldimetysilyl, terc-butyldifenylsilyl alebo trimetylsilyl), tetrahydropyranylovú skupinu a alkylkarbonyloxylovú skupina (napríklad metyl- a etylkarbonyloxylová skupina). Vhodné chrániace skupiny pre aminoskupinu zahrňujú benzyl, terc-butyloxykarbonyl, 9-fluorenyl-metoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl. Vhodné chrániace skupiny pre karboxylovú skupinu zahrňujú Ci_6-alkyl alebo benzylestery.

Chránenie funkčných skupín a odstránenie chrániacich skupín z funkčných skupín sa môže uskutočňovať pred alebo po ktoromkoľvek z vyššie opísaných reakčných krokov.

Chrániace skupiny sa môžu odstrániť v súlade s postupmi, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.

Mnohé z chránených derivátov medziproduktov vyššie opísaných zlúčenín sú komerčne dostupné.

Použitie chrániacich skupín je komplexne opísané v „Protective Groups in Organic Chemistry“, vydal J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973) a „Protective Groups in Organic Synthesis“. 2^ Ed., T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991).

Odborníci skúsení v odbore si budú vedomí toho, že aby získali zlúčeniny podľa vynálezu alternatívnym, a v niektorých prípadoch výhodnejším postupom, jednotlivé kroky vyššie uvedeného spôsobu sa môžu uskutočňovať v odlišnom poradí, a/alebo jednotlivé reakcie sa môžu uskutočňovať v odlišnom stupni celkového postupu (t.j. môžu sa pridať substituenty a/alebo môžu sa uskutočniť chemické transformácie, na základe odlišných medziproduktov než ako sú uvedené v spojení s vyššie opísanými jednotlivými reakciami). Toto bude okrem iného závisieť na faktoroch, ako je povaha ďalších funkčných skupín prítomných v jednotlivom substráte, dostupnosti kľúčových medziproduktov a stratégie chrániacich skupín (ak jestvujú), ktorú bude potrebné prijať. Nepochybne, typ použitého chemického postupu bude ovplyvňovať výber reakčného činidla, ktoré sa použije v uvedených krokoch syntézy a, potrebu a typ chrániacich skupín, ktoré sa použijú, a postupnosť uskutočňovania syntéz.

-21 Odborníci v odbore si budú tiež vedomí toho, že hoci určité chránené deriváty zlúčenín vzorca I, ktoré sa môžu pripraviť pred konečným stupňom odstránenia chrániacich skupín, samotné nemusia vykazovať farmakologickú účinnosť, môžu sa podávať parenterálne alebo orálne a následne sa metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky účinné. Takéto deriváty sa môžu teda uvádzať ako „prekurzory“. Okrem iného sme zistili, že určité zlúčeniny vzorca I môžu pôsobiť ako prekurzory iných zlúčenín vzorca I.

Všetky prekurzory zlúčenín vzorca I sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.

Niektoré z vyššie uvedených medziproduktov sú nové. Vynález sa ďalej týka:

(a) novej zlúčeniny vzorca IV, ktorá je definovaná vyššie, alebo jej chráneného derivátu; (b) novej zlúčeniny vzorca IX, ktorá je definovaná vyššie, alebo jej chráneného derivátu; (c) novej zlúčeniny vzorca XVI, ktorá je definovaná vyššie, alebo jej chráneného derivátu; a (d) novej zlúčeniny vzorca XVIII, ktorá je definovaná vyššie, alebo jej chráneného derivátu.

Lekárske a farmaceutické použitie

Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné, pretože vykazujú farmakologickú účinnosť. Sú preto indikované ako farmaceutické prostriedky.

Vynález sa teda ďalej týka poskytnutia zlúčenín podľa vynálezu na použitie ako farmaceutických prostriedkov.

Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú predovšetkým myokardiálnu elektrofýziologickú účinnosť, napríklad ako je demonštrované v nižšie opísaných testoch.

Očakáva sa teda, že zlúčeniny podľa vynálezu budú využiteľné jednak na profýlaxiu ako aj na liečenie arytmií, a to predovšetkým atriálnych a ventrikulárnych arytmií.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda indikované na liečenie alebo profylaxiu srdcových ochorení, alebo na indikáciu vo vzťahu k srdcovým ochoreniam, pri ktorých sa predpokladá, že arytmie zohrávajú hlavnú rolu, vrátane ischemickej choroby srdca, náhlej srdcovej príhody, infarktu myokardu, zlyhania srdca, srdcovej chirurgii a tromboembolických prípadoch.

-22·· ···· • · • ··· ·· • · • · • · · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ···

Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu pri liečení arytmií selektívne spomaľujú repolarizáciu srdcového svalu, teda predlžujú QT interval a najmä vykazujú aktivitu triedy III. Hoci sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú aktivitu triedy III, predovšetkým pri liečení arytmií, ich spôsob (spôsoby) účinku nie je/nie sú nevyhnutne obmedzené na túto triedu.

Zistilo sa tiež, že zlúčeniny podľa vynálezu sú silne účinné, predsa však vykazujú dobu trvania účinku, ktorá je relatívne krátka (napríklad 1 až 120, výhodne 1 až 60, predovšetkým výhodne 1 až 30 a najmä 1 až 15 minút, ako sa nameralo v nižšie uvedených testoch), ak sa porovnajú so zlúčeninami známymi z doterajšieho stavu techniky. Očakáva sa preto, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú výhody uvedené vyššie pre zlúčeniny s krátkym účinkom.

Farmaceutické prípravky

Zlúčeniny podľa vynálezu sa budú bežne podávať subkutánne, intravenózne, intrarteriálne, transdermálne, intranasálne, inhaláciou alebo akoukoľvek inou parenterálnou cestou, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku buď vo forme voľnej zásady, farmaceutický prijateľného ionexu alebo netoxickej organickej alebo anorganickej kyslej adičnej soli, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. V závislosti od ochorenia pacienta, ktorý sa má liečiť, ako aj od spôsobu podávania, kompozície sa môžu podávať v rozličných dávkach.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež kombinovať s akýmikoľvek inými liečivami, využiteľnými pri liečbe arytmií a/alebo ďalších kardiovaskulárnych ochorení.

Vynález sa ďalej tiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.

Vhodné denné dávky zlúčenín podľa vynálezu pri terapeutickej liečbe ľudí predstavujú približne 0,05 až 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.

-23Zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodné vtom, že sú účinné proti arytmiám srdcového svalu.

Taktiež sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú kratšiu dobu trvania účinku ako zlúčeniny známe z doterajšieho stavu techniky a preto sa očakáva, že budú predovšetkým užitočné, ak sa použijú pri akútnej konverzii arytmií, ako je uvedené vyššie.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež výhodné vtom, že môžu byť účinnejšie, menej toxické, vykazovať širší rozsah účinnosti (vrátane toho, že vykazujú akékoľvek kombinácie účinnosti triedy I, triedy II, triedy III a/alebo triedy IV (predovšetkým účinnosti triedy I, triedy II a/alebo triedy IV okrem účinnosti triedy III), môžu byť silnejšie, poskytovať menej vedľajších účinkov (vrátane nižšieho výskytu proarytmií, ako je torsades de pointes), ľahšie sa absorbovať alebo že môžu vykazovať ďalšie užitočné farmakologické vlastnosti, v porovnaní so zlúčeninami podľa doterajšieho stavu techniky.

Biologické testy

Test A

Primárne elektrofyziologické účinky na anestetizovaných morčatách

Použili sa morčatá s hmotnosťou 660 a 1100 g. Zvieratá sa chovali počas najmenej jedného týždňa pred experimentom a mali počas tohto obdobia voľný prístup k potrave a tečúcej vode.

Anestézia sa uskutočnila pomocou intraperitoneálnej injekcie fenobarbitalu (40 až 50 mg/kg) a zaviedol sa katéter do krčnej artérie (na zaznamenávanie tlaku krvi a odoberanie vzoriek krvi) a do jugulárnej žily (na infúziu liečiva). Ihlové elektródy sa umiestnili na končatinu na zaznamenávanie ECG (zvod II). Termistor sa umiestnil na rektum a zvieratá sa umiestnili na vyhrievanú podložku, nastavenú na rektálnu teplotu medzi 37,5 a 38,5 °C.

Uskutočnila sa tracheotómia a zvieratá sa umelo ventilovali izbovým vzduchom s použitím malého ventilátora pre zvieratá, nastavenom na udržiavanie plynov krvi v rozmedzí normálneho rozsahu pre druh. Aby sa znížili autonómne

-24vplyvy, obidve pošvy sa preťali na krku a intravenózne sa podalo 0,5 mg/kg propranolu, 15 minút pred začatím experimentu.

Ľavý ventrikulárny epikard sa podrobil torakotómii na ľavej strane a do ľavej ventrikulárnej voľnej steny sa aplikovala zvyčajná odsávacia elektróda na zaznamenávanie monofázového účinného potenciálu (MAP). Elektróda sa udržiavala umiestnená tak dlho, pokiaľ bolo možné zaznamenávať prijateľný signál, inak sa premiestnila do novej polohy. Bipolárna elektróda na stimuláciu sa prichytila do ľavej predsiene. Stimulácia (trvanie 2 ms, dvojnásobok diastolického prahu) sa uskutočnila s bežne vyrobeným stimulátorom na konštantný prúd. Srdce sa stimulovalo pri frekvencii práve nad normálnou sínusovou rýchlosťou počas jednej minúty každých päť minút v priebehu celej štúdie.

Tlak krvi, MAP signál a zvod II ECG sa zaznamenávali na atramentový zapisovač Mingograph (Siemens-Elema, Švédsko). Všetky signály sa zachytávali (frekvencia odoberania vzoriek 1000 Hz) na PC počas posledných 10 sekúnd každej sekvencie stimulácie a počas posedných 10 sekúnd nasledujúcej minúty sínusového rytmu. Signály sa spracovali s použitím bežného programu vyvinutého na zhromažďovanie a analýzu fyziologických signálov meraných na pokusných zvieratách (pozri Axenborg a Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).

Experimentálny postup pozostával z odobratia dvoch bazálnych kontrolných záznamov, s rozdielom 5 minút, jednak počas stimulácie ako aj počas sínusového rytmu. Po druhom kontrolnom zázname sa infúzne podávala prvá dávka testovanej zlúčeniny v objeme 0,2 ml do katétra jugulárnej žily počas 30 sekúnd. O tri minúty neskôr sa začala stimulácia a uskutočnil sa nový záznam. Päť minút po predchádzajúcej dávke sa podala nová dávka testovanej látky. Počas každého experimentu sa podalo šesť až desať po sebe idúcich dávok.

Analytické dáta

Z početných premenných zaznamenávaných v týchto analýzach sa zvolili tri, ako najdôležitejšie na porovnanie a výber účinných zlúčenín. Tri zvolené premenné boli trvanie MAP pri 75 percentnej repolarizácii počas stimulácie, atrio-ventrikulárny (AV) vodivostný čas (definovaný ako interval medzi atriálnym stimulačným pulzom a

-25začiatkom ventrikulárneho MAP) počas stimulácie a srdcová frekvencia (definovaná ako RR interval počas sínusového rytmu). Systolický a diastolický tlak krvi sa merali na zhodnotenie hemodynamického statusu anestetizovaných zvierat. Ďalej sa skúmalo ECG na arytmie a/alebo morfologické zmeny.

Priemer z dvoch kontrolných meraní sa zvolil ako nula a účinky zaznamenané po po sebe idúcich dávkach testovanej látky sa vyjadrili ako percento zmeny tejto hodnoty. Grafickým zobrazením týchto percentuálnych hodnôt oproti kumulatívnej dávke podávanej pred každým záznamom bolo možné zostrojiť krivky dávka-odozva. Týmto spôsobom sa v každom experimente zostrojili tri krivky dávka-odozva, jedna pre trvanie MAP, jedna pre AV vodivostný čas a jedna pre sínusovú frekvenciu (RR interval). Vypočítala sa stredná krivka pre všetky experimenty uskutočnené s testovanou látkou a hodnoty účinnosti sa derivovali zo strednej krivky. Všetky krivky dávka-odozva v týchto pokusoch sa zostrojili lineárnym spojením získaných bodov dát. Kumulatívna dávky predlžujúca trvanie MAP o 10 % od základnej línie sa použila ako index na zhodnotenie elektrofyziologickej sily triedy III činidla, ktoré sa podrobilo skúmaniu (D10).

Test B

Metabolická stabilita testovaných zlúčenín

Na in vitro skríningu sa založilo stanovenie metabolickej stability zlúčenín podľa vynálezu.

Použila sa hepatická S-9 frakcia psa, človeka, králika a potkana s NADPH ako kofaktora. Vzorky boli nasledovné: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), Tris-HCI pufer (50 mM) pri pH 7,4 a 10 μΜ testovanej zlúčeniny.

Reakcia sa naštartovala pridaním testovanej zlúčeniny a ukončila sa po 0, 1,

5,15 a 30 minútach zvýšením hodnoty pH vo vzorke na viac ako 10 (NaOH; 1 mM). Po extrakcii rozpúšťadlom sa koncentrácia testovanej zlúčeniny zmerala oproti vnútornému štandardu pomocou LC (fluorescencia/detekcia UV).

Percento testovanej zlúčeniny, ktoré zostalo po 30 minútach (a teda ti/2) sa vypočítalo a použilo sa ako meranie metabolickej stability.

Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov.

-26Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné experimentálne postupy

Hmotnostné spektrá sa zaznamenali na Finnigan MAT TSQ 700 trojčlennom kvadrupólovom hmotnostnom spektrometre vybavenom elektrosprejovým rozhraním (FAB-MS) a VG Platform II hmotnostnom spektrometre vybavenom elektrosprejovým rozhraním (LC-MS), Hewlett Packard model 6890 plynovom chromatografe pripojenom k Hewlett-Packard model 5973A hmotnostnému spektrometru pomocou Hewlett Packard HP-5-MS GC kolóny alebo Shimadzu QP-5000 GC/hmotnostný spektrometer (Cl, metán). ¹H NMR a ¹³C NMR merania sa uskutočňovali na BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500 spektrometroch, pracujúcich pri ¹H frekvenciách 300, 400 a 500 MHz, a pri ¹³C frekvenciách 75,5, 100,6 a 125,7 MHz. Alternatívne sa ¹³C NMR merania uskutočnili na BRUKER ACE 200 spektrometri pri frekvencii 50,3 MHz.

Rotaméry môžu alebo nemusia byť označené v spektre, v závislosti od jednoduchosti interpretácie spektra. Ak nie je uvedené inak, chemické posuny sú udané v ppm, s rozpúšťadlom ako vnútorným štandardom.

Syntéza medziproduktov

Príklad A

4-(2-Oxiranylmetoxy)benzonitril

Epichlórhydrín (800 ml) a K₂CO₃ (414 g) sa pridali za miešania do roztoku p-kyanofenolu (238 g) v 2,0 I MeCN a reakčná zmes sa refluxovala pod inertnou atmosférou počas 2 hodín. Horúci roztok sa prefiltroval a filtrát sa prefiltroval a filtrát sa zahustil, čím sa získal číry olej, ktorý sa kryštalizoval z diizopropyléteru, pričom sa získal produkt vo výťažku 75 %.

¹³C NMR (CDCI₃); δ 44,4,49,7, 69,0, 104,5,115,3, 118,9, 134,0, 161,6

Príklad B

2-{[(3-Nitrofenyl)sulfonyloxy]metyl}oxirán m-Nitrobenzénsulfonylchlorid (12,6 g; 57 mmol) sa pridal do chladného (teplota -20 °C) roztoku (R)-(+)-glycidolu (5,5 g; 74 mmol) a TEA (10,3 ml; 74 mmol).

-27Reakčná zmes sa miešala pri teplote -20 °C počas 96 hodín. Roztok sa pre filtroval a filtrát sa premyl s kyselinou vínnou (10 % hmot./hmot.), soľankou, H₂O a zahustil sa, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 97 %.

’H NMR (CDCI3): δ 2,62 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,22 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,49 (dd,1 H), 7,80 (t, 1 H). 8,25 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,78 (m, 1H).

Príklad C

4-[(2S)-Oxiranylmetoxy]benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 90 % postupom opísaným v príklade A vyššie, vychádzajúc z (R)-(-)-epichlórhydrínu.

Príklad D

4-[(2R)-Oxiranylmetoxy]benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade A vyššie, vychádzajúc z (S)-(-)-epichlórhydrinu.

[a]D²⁰ = -14,1 ⁰ (c = 1,0; acetón) ¹H NMR (CDCI3): δ 2,79 (1H, m); 2,98 (1H, m); 3,39 (1H, m); 3,98 (1H, m); 4,37 (1H, m); 6,99 (2H, d); 7,60 (2H, d)

Príklad E

3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1 jnonán (a) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1 Jnonán

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa spôsobu opísaného v J. Org. Chem. 41, 1593, (1976) stou výnimkou, že 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo- [3.3.1]nonan-9-ón (taktiež pripravený podľa spôsobu opísaného v J. Org. Chem. 4Ί, 1593 (1976)) sa použil namiesto N-benzyl-N metylbispidónu.

(b) 3-Benzyl-3,7-diazazbicyklo[3.3.1 Jnonán

3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1 Jnonán (1,97 g; 6,4 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) sa rozpustil v EtOH (95 %) a hydrogenoval sa nad 5 % Pd/C pri tlaku 1 atmosféry, až pokým TLC indikovala, že reakcia je ukončená.

Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a zvyšok sa zahustil pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve v kvantitatívnom výťažku.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 30,1, 33,4, 36,0, 52,5, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7; 138,8

Príklad F terc-Butylester kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (a) terc-Butylester kyseliny 7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3karboxylovej

Paraformaldehyd (4,00 g; 127 mmol) sa pridal k roztoku benzylamínu (13,7 g; 126 mmol) v etanole (I90 ml). Roztok sa zahrial na teplotu 60 °C a v priebehu 2 hodín sa pridal roztok kyseliny octovej (15,2 g; 252 mmol) v etanole (160 ml). Po ďalšom miešaní počas jednej hodiny sa roztok ochladil na laboratórnu teplotu. Tento roztok sa pridal (počas 2 hodín) k zmesi 1-terc-butoxykarbonyl-4piperidónu (25,5 g; 127 mmol) a paraformaldehydu (4,80 g; 152 mmol) v etanole (270 ml), ktorý sa potom zahrial na teplotu 60 °C. Po refluxovaní cez noc sa roztok ochladil na laboratórnu teplotu. Etanol sa odstránil odparením. Extrakčné spracovanie sa uskutočnilo v zmesi toluén : voda a materiál sa prefiltroval cez oxid kremičitý v systéme toluén : etylacetát. Odparenie elučného činidla poskytlo pevný materiál (37,4 g). Čistota predstavovala 90 % plochy (HPLC) a výťažok bol 60 %. Kryštalizáciou z izopropanolu sa získala zlúčenina s čistotou 98% plochy (HPLC) a výťažok predstavoval 70 %.

MS (El; 70 eV): m/z 91 (100 %), m/z 57 (42 %), m/z 273 (32 %), m/z 330 (5 %) ¹³C NMR (CDCI3): δ 28,72, 47,71, 49,91, 50,60, 58,83, 59,16, 61,96, 80,18, 127,37, 128,45, 128,89. 137,57, 154,89, 213,66 ppm s použitím TMS ako referenčnej vzorky.

(b) terc-Butylester kyseliny 7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3karboxylovej (alternatívna príprava)

Benzylamín (6,51 g; 60,2 mmol), kyselina octová (72,3 g, 1200 mmol), paraformaldehyd (3,71 g; 120 mmol) a 1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidón (12,0 g;

60,2 mmol), sa pridali do etanolu (300 ml). Roztok sa zahrial na teplotu 65 °C a miešal sa pri tejto teplote počas 2 hodín. Uskutočnil sa rovnaký postup spracovania ako je postup opísaný v kroku (a) uvedenom vyššie, čím sa získalo

15,78 g materiálu, ktorý vykazoval čistotu 92 % plochy (HPLC) a výťažok predstavoval 70 %. Rekryštalizácia z izopropanolu poskytla zlúčeninu s čistotou 94 % plochy (HPLC) a vo výťažku 54 % .

(c) terc-Butylester kyseliny 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zmes 4-toluénsulfónhydrazidu (12,4 mmol; 2,30 g) a terc-butylesteru 7-benzyl9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej kyseliny (10,1 mmol; 4,00 g;

83,3 %; z kroku (a) uvedeného vyššie) sa rozpustila izopropanole (30 ml) a zahrievala sa pod refluxom počas 2 hodín. Pridala sa kyselina octová (2,5 mmol; 0,15 g) a kyántetrahydroboritan sodný (12,1 mmol, 0,76 g) a zmes sa opäť zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Suspenzia sa ochladila na teplotu prostredia a prefiltrovala sa. Filtrát sa zahustil a uskutočnilo sa extrakčné spracovanie v zmesi toluéne : voda. Toluénový roztok sa zahustil, čím sa získalo 0,95 g zlúčeniny uvedenej v podnázve, s čistotou 90 % plochy (GC) vo výťažku 60 %.

MS (El; 70 eV): m/z 259 (100 % ), m/z 91 (95 %), m/z 169 (45 %), m/z 57 (35 %), m/z 316 (25 %) ¹³C NMR (CDCI3): δ 28,67, 28,95, 31,11, 47,55, 48,38, 58,70, 58,96, 63,46; 78,71, 126,57, 128,00, 128,53, 138,94, 155,20 ppm s použitím TMS ako referenčnej vzorky (d) terc-Butylester kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej terc-Butylester 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej kyseliny (z kroku (c) uvedeného vyššie) sa debenzyloval podľa spôsobu opísaného v príklade E(b) uvedenom vyššie, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve v kvantitatívnom výťažku.

¹³C NMR (CDCI3): δ 28,05, 28,29, 31,33, 48,35, 49,11, 51,53, 79,34, 155,16

Príklad G

4-[3-(3,7-Diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril

-30HCI-nasýtený EtOAc (600 ml) sa pridal k roztoku terc-butylesteru 7-(3-(4kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej kyseliny (62 g; pozri príklad 2 uvedený nižšie) v EtOAc (600 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustil v MeCN (1,3 I) a pridal sa K₂CO₃ (100 g). Suspenzia sa miešala počas 12 hodín a prefiltrovala sa. Zahustením filtrátu sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 90 %.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,9, 29,2, 32,3, 50,9, 57,7, 60,8, 62,1, 66,0, 71,2, 104,0, 115,3,

119,1,133,9, 162,1

Zlúčenina uvedená v názve sa tiež ľahko konvertovala na hydrochloridovú soľ (tiež použitú ako medziprodukt v nižšie uvedených príkladoch) s použitím štandardných postupov.)

Príklad H

Izopropylester kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (a} Izopropylester kyseliny 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

NaOH (6,0 ml; 1OM), H₂O (10 ml) a izopropylchlórformiát (55 mmol) sa pridali k roztoku 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonánu (10,8 g; 50 mmol; pozri príklad E uvedený vyššie) v DCM (50 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 3 hodín a potom sa fázy oddelili. Organická fáza sa premyla s H₂O a so soľankou, vysušila sa a zahustila, pričom sa získal zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 95 %.

(b) Izopropylester kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa spôsobu opísaného v príklade E(b) uvedenom vyššie, z izopropylesteru kyseliny 7-benzyl-3,7-diazabicyklo- [3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z vyššie uvedeného kroku (a)).

FAB-MS (M + 1)⁺ 213 (m/z) ¹³C NMR (CD₃CN): δ 22,53, 29,34, 32,23, 49,46, 52,40, 68,67, 156,24

Príklad I

-31 terc-Butylester kyseliny 9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxytovej terc-Butylester kyseliny 7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3karboxylovej (1,2 g; 3,17 mmol) a paládium na uhlíkovej paste (0,10 g; 5 % Pd/C; 63 % vody) sa pridalo do etanolu (20 ml). Hydrogenolýza sa uskutočnila pri použití tlaku vodíka 4 bar. Po ukončení reakcie sa suspenzia prefiltrovala, zahustila a prečistila bleskovou chromatografiou, pričom sa získalo 0,20 g materiálu, ktorý vykazoval čistotu 93% plochy (GC).

MS (El; 70 eV): m/z 57 (100 %), m/z 96 (80 %), m/z 41 (40 %), m/z 140 (35 % ), m/z 110 (30 %), m/z 183 (30 % ), m/z 240 (15 %) ¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,52, 49,36, 50,48, 55,48, 80,96, 154,87, 213,41 ppm s použitím TMS ako referenčnej vzorky

Príklad J

Etylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropylamín

IPA (300 ml) sa za miešania pridala k suspenzii 4-(2-oxiranylmetoxy)benzonitrilu (100 g; 571 mmol; pozri príklad A uvedený vyššie) v NH₃ (500 ml; kone.), a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Zrazenina sa odfiltrovala a zvyšok sa zahustil a rekryštalizoval z MeCN, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 46 %.

(b) Etylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Roztok AcOH (0,30 g; 5,0 mmol) v MeOH (5 ml), a následne paraformaldehyd (0,33 g; 11,0 mmol), sa za miešania pridali k suspenzii 3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxypropylamínu (0,96 g; 5.0 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v MeOH (5 ml) pod inertnou atmosférou (N2). Teplota sa zvýšila na 55 °C a pridal sa roztok 1-etoxykarbonyl-4-piperidónu (0,86 g; 5,0 mmol) v MeOH (5 ml) a reakčná zmes sa miešala počas 6 hodín. Pevné podiely sa odfiltrovali a roztok sa zahustil. Pevný zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dietyléter. Vodná fáza sa zachytila a pH sa nastavilo na hodnotu 10 (4 M NaOH) a extrahovala sa s DCM. Spojené organické vrstvy sa zahustili a prečistili s použitím stĺpcovej

-32chromatografie (DCM : MeOH; 19:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 30 %.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 14,5, 48,0, 50,6, 57,3, 61,2, 62,2, 65,4, 70,3, 104,2, 115,3, 119,0, 133,9, 157,9, 161,9,211,7

Príprava zlúčenín vzorca I

Príklad 1

Etylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Etylchlórformiát (930 mg; 8,4 mmol) sa za miešania pridal k roztoku 4-[3-(3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitrilu (2,3 g; 7,6 mmol; pozri príklad G uvedený vyššie) a NaOH (1,5 ml; 10 M) v DCM (60 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny, premyl sa vodou a organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na2S0₄) a zahustila. Prečistenie s použitím stĺpcovej chromatografie (DCM : MeOH; 19 :1) poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve (1,4 g).

¹³C NMR (CDCI3): δ 14,7, 29,2, 32,7, 48,6, 56,7, 60,2, 61,3, 62,6, 65,0, 70,8, 104,0,

115,4, 129,8, 133,9, 157,6, 162,2

Príklad 2 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zmes terc-butylesteru kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (2,3 g; 10 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie) a 4-(2-oxiranylmetoxy)benzonitril (1,8 g; 10 mmol; pozri príklad A uvedený vyššie) v IPA (10 ml) a H₂O (1 ml) sa miešala pri teplote 60 °C počas 12 hodín Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl sa so soľankou, H₂O, vysušil a zahustil. Prečistenie s použitím stĺpcovej chromatografie (DCM : MeOH; 19 : 1) poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve vo výťažku 81 %.

¹³C NMR (CDCI3): δ 28,44, 28,77, 29,33, 31,93, 47,53, 49,34, 56,87, 60,14; 61,60,

65,03, 70,70, 79,37, 103,85, 115,32, 119,13, 133,79, 155,91, 162,16

-33Príklad 3

7-[(2.S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-1,1-dimetyletylester kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

4-[(2S~-Oxiranylmetoxy]benzonitril (5,19 g; 29,6 mmol; pozri príklad C uvedený vyššie) sa za miešania pridal k roztoku terc-butylesteru kyseliny 3,7diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylaovej (6,7 g; 29,6 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie) v IPA (30 ml) a H₂O (3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 12 hodín a potom pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, zvyšok sa rozpustil v DCM, vysušil (MgSO₄) a zahustil. Zvyšok sa prečistil s použitím stĺpcovej chromatografie (hexán : EtOAc : MeOH; 50 : 45 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej peny, s výťažkom 56 % (6,65 g).

[a]_20D = 16 (c= 1,0; MeOH).

ESI-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z) ¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,44, 28,77, 29,33, 31,93, 47,53, 49,34, 56,87, 60,14, 61,60, 65,03, 70,70, 79,37, 103,85, 115,32, 119,13, 133,79, 155,91, 162,16

Príklad 4 terc-Butylester kyseliny 7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo- [3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila analogicky podľa postupu opísaného v príklade 3 uvedenom vyššie, zo 4-[(2R)-oxiranylmetoxy]benzonitrilu (0,98 g; 5,59 mmol; pozri príklad D uvedený vyššie) a terc-butylesteru kyseliny 3,7diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (1,26 g; 5,59 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie). Po ukončení reakcie sa zvyšok rozpustil v DCM a premyl sa so soľankou, oddelil, vysušil (Na₂SO₄) a zahustil. Zvyšok sa rozpustil v MeOH (10 ml) a pridal sa 1 ekvivalent kyseliny vínnej. Sušenie vymrazením poskytlo produkt, zodpovedajúcu soľ kyseliny vínnej vo výťažku 88 % (2,7 g).

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,44, 28,77, 29,33, 31,93, 47,53, 49,34, 56,87, 60,14, 61,60,

65,03, 70,70, 79,37, 103,85, 115,32, 119,13, 133,79, 155,91; 162,16

Príklad 5

-34Izopropylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 1 uvedenom vyššie, z východiskového izopropylchlórformiátu.

ESI-MS (M + 1)⁺ 388 (m/z) ¹³C NMR (CDCI₃): δ 22,38, 29,22, 29,49, 32.82, 48,49, 49,43, 56,46, 60,09, 62,47,

64,85,68,38, 70,83, 103,96, 115,33. 119,26,133,90, 157,32. 162,20

Príklad 6 terc-Pentylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) terc-Pentylester kyseliny 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonáne-3-karboxylovej

Di-terc-pentyldikarbonát (6,1 ml; 25 mmol) sa za miešania pridal k roztoku 3benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonánu (5,41 g; 25 mmol; pozri príklad E uvedený vyššie) v THF (50 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 12 pri laboratórnej teplote a rozpúšťadlo sa odparilo.

(b) terc-Pentylester kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej terc-Pentylester 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej kyseliny (8,67 g; z kroku (a) uvedeného vyššie) sa rozpustil v EtOH (45 ml) a hydrogenoval sa nad 5 % Pd/C pri tlaku 1 atmosféry počas 10 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a zvyšok sa zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve.

(c) terc-Pentylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej terc-Pentylester 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonáne-3-karboxylovej kyseliny (1,0 g; 4,16 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) sa rozpustil v zmesi IPA:H₂O (9 : 1, 4 ml) a k výslednému roztoku sa pridal 4-(2-oxiranylmetoxy)benzonitril (1,.46 g; 8,32 mmol; pozri príklad A uvedený vyššie). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 3 hodín, zahustila sa a zvyšok sa podrobil

-35stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; gradient 1 : 0 až 68 : 32), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (1,45 g).

¹³C NMR (CDCh): δ 8,2, 25,8, 28,6, 31,8, 33,8, 47,4, 49,2, 56,6, 59,9, 61,3. 64,8,

70,6, 81,5, 103,6, 115,2, 119,0, 133,6. 155,7, 162,0

Príklad 7

Izopropylester kyseliny 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 3 opísanom vyššie, s použitím izopropylesteru kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (pozri príklad H uvedený vyššie). Výťažok predstavoval 90 % . ESI-MS (M + 1)⁺ 388 (m/z) ¹³C NMR (CDCh): δ 22,13, 22,20, 29,06, 29,31, 32,59, 48,30, 49,23, 56,34, 59,90, 62,24, 64,74, 68,14, 70,72, 103,74, 115,20, 119,02, 133,68, 157,07, 162,07

Príklad 8

Izobutylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 47 uvedenom nižšie, s použitím izobutylchlórformiátu a 1,5 ekvivalentu K₂CO₃ ako zásady. ESI-MS (M + 1)⁺402 (m/z) ¹³C NMR (CDCh): δ 19,09, 19,22, 27,84, 29,17, 29,34, 32,69, 48,33, 49,35, 56,48, 60,05, 62,36, 64,90, 70,85, 71,55, 103,71, 115,34, 119,16, 133,79, 157,67, 162,19

Príklad 9

Cyklopentylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 1 uvedenom vyššie, s použitím cyklopentylchlórformiátu.

FAB-MS (M + l)⁺ 414 (m/z) ¹³C NMR (CD3OD; 55 °C): δ 23,56, 23,70, 29,18, 29,46, 32,70, 32,95, 33,42, 48,28,

-3649,50; 56,35,60,09; 62,38, 64,94, 70,84, 77,86,103,92, 115,32,119,32, 133,65, 157,44,

162,21

Príklad 10 terc-Butylester kyseliny 7-{3-[4-kyano-2-(cyklopropylkarbamoyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (a) Metylester kyseliny 5-bróm-2-hydroxybenzoovej

Br₂ (52 g) sa pomaly za miešania pridal k roztoku metylsalicylátu (50 g; 330 mmol) v 300 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 10 hodín, vliala sa do ľadovej vody a zrazenina sa rekryštalizovala z MeOH; čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 83 %.

(b) Metylester kyseliny 5-kyano-2-hydroxybenzoovej

Metylester kyseliny 5-bróm-2-hydroxybenzoovej (190,8 g; z kroku (a) uvedeného vyššie) a CuCN (73,9 g) sa refluxovali v DMF (500 ml) počas 7 hodín. Teplota sa nechala poklesnúť na 80 °C a pridala sa HCI (500 ml) a FeCh (165,0 g). Reakčná zmes sa miešala počas 30 minút, zahustila sa a rozdelila medzi H₂O a DCM. Organická vrstva sa vysušila, zahustený zvyšok sa rekryštalizoval z metyletylketónu, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 61 %.

(c) N¹-Cyklopropyl-5-kyano-2-hydroxybenzamid

Cyklopropylamín (14,3 g) a Na (100 mg) sa pridali k roztoku metylesteru kyseliny

5-kyano-2-hydroxybenzoovej (10,0 g; z kroku (b) uvedeného vyššie) vDMSO (40 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 80 °C v pevne uzatvorenej oceľovej nádobe cez noc, zriedila sa s H₂O, okyslila a extrahovala s EtOAc, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (11,0 g), po zahustení organickej vrstvy.

(d) N’-Cyklopropyl-S-kyano-Ž-ÍŽ-oxiranylmetoxyJbenzamid

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade A uvedenom vyššie z N¹-cyklopropyl-5-kyano-2-hydroxybenzamidu (z kroku (c) uvedeného vyššie).

(e) terc-Butylester kyseliny {7-3-[4-kyano-2-(cyklopropylkarbamoyl)fenoxy]-2hydroxypropyi}-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 2 uvedenom vyššie z N¹-cyklopropyl-5-kyano-2-(2-oxiranylmetoxy)benzamidu (z kroku (d) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCI3): δ 6,5, 23,0, 28,0, 31,5, 47,5, 49,0, 57,0, 61,5, 72,0, 79,5, 105,0,113,0,118,0,123,0,136,0, 156,5,159,0,164,0

Príklad 11 terc-Butylester kyseliny 7-{ 3-[4-kyano-2-(izopropylkarbamoyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (a) N¹-lzopropyl-5-kyano-2-hydroxybenzamid

Metylester kyseliny 5-kyano-2-hydroxybenzoovej (8,85 g; 50 mmol; pozri príklad 10(b) uvedený vyššie) a NaCN (250 mg; 5 mmol) sa rozpustili v DMSO (10 ml) a pridali sa MeOH (50 ml) a izopropylamín (25 ml). Reakčná zmes sa zahrievala (teplota 60 °C) v pevne uzatvorenej oceľovej nádobe počas 10 hodín, MeOH sa odstránil pri zníženom tlaku a pridala sa H₂O (500 ml). Roztok sa okyslil s HCI (pH 1), prefiltroval a zrazenina sa premyla s Η₂Ο, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 93 %.

(b) N¹-izopropyl-S-kyano-2-(2-oxiranylmetoxy)benzamid

Z lúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade A uvedenom vyššie, N¹-izopropyl-5-kyano-2-hydroxybenzamidu (z kroku (a) uvedeného vyššie).

(c) terc-Butylester kyseliny 7-{3-[4-kyano-2-(izopropylkarbamoyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 2 uvedenom vyššie, z N¹-izopropyl-5-kyano-2-(2-oxiranylmetoxy)benzamidu (z kroku (b) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCI3): δ 22,64, 28,65, 28,76, 29,30, 31,73, 41,86, 47,64, 49,37,

60,35, 61,24, 64,93, 71,81, 79,49, 104,94, 113,45, 118,40, 123,71, 135,91,

136,47, 155,15, 159,64, 162,12

-38Príklad 12 terc-Butylester kyseliny 7-[2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propyl]-3,7-diazabicyklo-[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 2-[(4-Nitrofenoxy)metyl]oxirán

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade A uvedenom vyššie, zo 4-nitrofenolu.

(b) terc-Butylester kyseliny 7-[(2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propyl]-3,7-diazabicyklo- [3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 2 uvedenom vyššie, z 2-[(4-nitrofenoxy)metyl]oxiránu (z kroku (a) uvedeného vyššie).

'¹³C NMR (CDCI3): δ 28,64, 28,75, 29,35, 31,98, 47,54, 49,42, 56,83, 60,15, 61,55, 65,00, 71,10, 79,43, 93,82, 114,57, 125,73, 141,43, 155,94, 163,92

Príklad 13 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-aminofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila kvantitatívne z terc-butylesteru 7-[2hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej kyseliny (pozri príklad 12 uvedený vyššie) s použitím katalytickej hydrogenácie na 5 % Pd/C v EtOH pri tlaku 1 atmosféry.

¹³C NMR (CDCI3): δ 28,64, 28,82, 29,36, 30,97, 31,78, 47,61, 49,28, 58,19, 60,30, 62,07, 65,28, 71,15, 79,41, 115,71, 116,29, 140,02,152,04,155,15

Príklad 14 terc-Butylester kyseliny 7-{2-hydroxy-3-[4-(metylsulfonamido)fenoxy]propyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

MsCI (0,50 g; 4,40 mmol) sa za miešania pridal k roztoku terc-butylesteru 7-[3

-39(4-aminofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej kyseliny (1,68 g; 4,29 mmol; pozri príklad 13 uvedený vyššie) v pyridíne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 2,5 hodín a potom sa zahustila. Zvyšok sa rozdelil medzi DCM a NaHCO3 (nasýtený), organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila. Prečistenie s použitím sĺpcovej chromatografie (gradient 0 až 10 % MeOH v DCM) poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve vo výťažku 87 %.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,70, 28,70, 28,84, 29,09, 29,42, 31,93, 38,77, 47,64, 49,42, 57,01, 60,29, 61,84, 65,20, 70,79, 79,50, 115,48, 116,32, 124,53, 129,40, 155,94,

157,28

Príklad 15 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyano-2-metylfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 2-Metyl-4-kyanofenol

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 10(b) uvedenom vyššie, z 2-metyl-4-brómfenolu.

(b) 3-Metyl-4-(2-oxiranylmetoxy)benzonitril

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade A uvedenom vyššie, z 2-metyl-4-kyanofenolu z (kroku (a) uvedeného vyššie).

(c) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyano-2-metylfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7- diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxxlovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 2 uvedenom vyššie, z 3-metyl-4-(2-oxiranylmetoxy)benzonitrilu (z kroku (b) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCI₃): δ 22,84, 28,52, 28,70, 28,89, 32,06, 47,61, 49,51, 56,96,

60,28, 62,00, 65,14, 68,32, 70,65, 79,5, 103,53, 111,26, 119,44, 128,25, 131,85, 133,87, 156,01, 160,40

Príklad 16 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(2-amino-4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diaza

-40bicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 3-Nitro-4-(2-oxiranylmetoxy)benzonitril

4-Kyano-2-nitrofenol (0,80 g; 4,9 mmol) a K₂CO₃ (0,68 g; 4,9 mmol) sa refluxovali v MeCN (40 ml) počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozpustil v DMF (10 ml). K výslednému roztoku sa pridal 2-{[(3- nitrofenyl)sulfonyloxy]metyl}oxirán (1,2 g, 4,9 mmol; pozri príklad B uvedený vyššie). Roztok sa miešal pri teplote 40 °C počas 12 hodín a potom sa prefiltroval. Zrazenina sa premyla s H₂O, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 65 %.

(b) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyano-2-nitropfnoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabícyklo(3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

3-Nitro-4-(2-oxiranylmetoxy)benzonitril (2,9 g; 13,2 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) sa za miešania pridal k roztoku terc-butylesteru kyseliny 3,7diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (3 g; 13,2 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie) v IPA :H₂O (12,5 ml; 9 : 1), a reakčná zmes sa refluxovala počas 3 hodín. Zahustenie reakčnej zmesi a prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografiou (DCM : MeOH; 15:1) poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve vo výťažku 54 % .

¹³C NMR (CDCI3): Ô 28,4, 31,8, 47,4, 49,8, 56,7, 59,8, 60,5, 65,0, 71,9, 79,2,

103.7, 116,1. 116,7, 129,3, 137,3, 139,3, 155,4, 155,8 (c) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(2-amino-4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 98 % podľa postupu opísaného v príklade 13 uvedenom vyššie, z terc-butylesteru kyseliny 7-[3-(4kyano-2-nitrofenoxy)-2-hydroxypropyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonáne-3karboxylovej (z kroku (b) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCI3): δ 28,2, 31,7, 47,3, 49,2, 56,7, 59,9, 61,3, 65,4, 71,0, 79,2,

103.8, 111,5, 116,5, 119,6, 122,6, 137,4, 149,3, 155,7

Príklad 17

-41 terc-Butylester kyseliny 7-{ 3-[(4-kyano-2-(metylsulfonamido)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1])nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 80 % podľa postupu opísaného v príklade 14 uvedenom vyššie, z terc-butylesteru kyseliny 7-[3-(2-amino4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (pozri príklad 16 uvedený vyššie).

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,2, 28,5, 30,6, 39,4, 57,1, 59,4, 59,6, 64,9, 71,2, 77,4, 79,8,

104,3, 112,2, 118,4, 124,6, 129,5, 152,6, 155,7

Príklad 18 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyano-2-{[(etylamino)karbonyl]amino}fenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (a) N-(5-Kyano-2-hydroxyfenyl)-N'-etylmočovina

Etylizokyanát (7,1 g; 100 mmol) sa za miešania pridal k roztoku 2-amino-4kyanofenolu (13,4 g; 100 mmol) v MeCN (250 ml), a výsledný roztok sa miešal počas 12 hodín. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila (vákuum), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 70 %.

(b) N-[5-Kyano-2-(oxíranylmetoxy)fenyl]-N'-etylmočovina

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila vo výťažku 52 % podľa spôsobu opísaného v príklade 16(a) uvedenom vyššie, z N-(5-kyano-2- hydroxyfenyl)-N'etylmočoviny (z kroku (a) uvedeného vyššie).

(c) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyano-2-{[(etylamino)karbonyl]amino}fenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 40 % podľa postupu opísaného v príklade 16(b) uvedenom vyššie, z N-[5-kyano-2-(oxiranylmetoxy)fenyll-N'-etylmočoviny (z kroku (b) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCI3): δ 15,28, 28,63, 31,66, 34,73, 47,60, 49,42, 57,23, 59,70,

60,24, 65,79, 72,54, 79,71, 105,00, 113,17, 119,58, 121,22, 125,75, 131,44,

149,.84, 155,50

-42Príklad 19 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(3₁4-dikyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 4-(2-Oxiranylmetoxy)ftalonitril

Suspenzia 4-hydroxyftalonitrilu (3,5 g; 24,3 mmol), K₂CO₃ (4,03 g; 29,2 mmol) a 2-{[(3-nitrofenyl)sulfonyloxy]metyl}oxiránu (6,50 g; 25,0 mmol; pozri príklad B uvedený vyššie) v MeCN (170 ml) sa za miešania refluxovala počas 1,5 hodín. Ochladená reakčná zmes sa prefiltrovala, filtrát sa zahustil a pevný zvyšok sa rekryštalizoval z IPA, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve.

(b) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(3,4-dikyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3,1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 55% podľa postupu opísaného v príklade 2 uvedenom vyššie (s použitím MeCN ako rozpúšťadla) zo 4-(2-oxiranylmetoxy)ftalonitrilu (z kroku (a) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCI3): δ 28,8, 29,35, 31,96, 47,55, 49,45, 56,75, 60,12, 61,19, 65,14,

71,5, 79,47, 107,14, 115,19, 115.65, 117,15, 119,60, 120,06, 135,04, 155,98, 162,18

Príklad 20 terc-Butylester kyseliny 7-[2-(fenylkarbamoyl)etyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3karboxylovej (a) N’-Fenylakrylamid

Akryloylchlorid (28,5 ml; 350 mmol) sa za miešania pridal k roztoku fenylamínu (30 ml; 320 mmol) a TEA (56 ml; 400 mmol) v THF (1 I) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa miešala počas 3 hodín, vliala sa do soľanky a extrahovala sa s dietyléterom. Organická vrstva sa vysušila, zahustila a rekryštalizovala zo zmesi hexán : EtOAc (3:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 79 %.

(b) N¹-Fenyl-3-(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propánamid

N¹-Fenylakrylamid (1,0 g; 6,8 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) sa za miešania pridal k roztoku 3-benzyl-3,7-diazabicyklo(3.3.1]nonánu (1,5 g; 6,8 mmol; pozri príklad E uvedený vyššie) v EtOH (7 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 10 hodín a zahustila sa, čim sa získal zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 97 %.

(c) terc-Butylester kyseliny 7-[2-(fenylkarbamoyl)etyl]-3,7-diazabicyklo[(3.3.1)nonán-

3-karboxylovek

Roztok N¹-fenyl-3-(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propánamidu (2,5 g; 6,8 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) a di-terc-butyldikarbonát (3,3 g; 15 mmol) v EtOH (25 ml) sa hydrogenovali nad 5 % Pd/C pri 1 atmosfére počas 20 minút, zmes sa prefiltrovala cez stĺpec celitu a zahustila sa. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou (DCM : MeOH; 19:1) poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve vo výťažku 90 %.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,55, 30,29, 35,84, 48,00, 49,14, 55,08, 58,09, 79,29, 120,15, 123,79, 128,87,138,47, 156,07, 171,41

Príklad 21 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxypropyl)]-3,7-díazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3karboxylovej (a) 4-(3-Brómpropoxy)benzonitril

1,3-Dibrómpropán (1,02 I; 10 mol) sa za miešania pridalo k suspenzii pkyanofenolu (238 g; 2 mol), K₂CO₃ (276,4 g; 2 mol) v MeCN (2,7 I). Reakčná zmes sa refluxovala počas 4 hodín, prefiltrovala sa a zahustila. Zvyšok sa rekryštalizoval z izo-propyléteru, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 69 %.

(b) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxypropyl)]-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Roztok 4-(3-brómpropoxy)benzonitrilu (1,2 g; 52 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), TEA (0,35 ml) a terc-butylesteru kyseliny 3,7-diazabicyklo-[3.3.1]nonán3-karboxylovej (1,17 g; 52 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie) v DMSO (2 ml) sa zahrieval pri teplote 60 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi Na₂CO₃ (vodný) a DCM a organická vrstva sa oddelila, vysušila a podrobila stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; 22 : 1), čím sa získal zlúčenina uvedená názve vo výťažku 74 %.

FAB-MS (M + 1)⁺ 386 (m/z).

¹³C NMR (CDCI₃): δ 26,47, 28,52, 28,87, 31,31, 47,54, 48,72, 55,21, 58,29,

59,26, 66,56, 78,46, 103,42, 115,19, 119,21, 133,78, 154,98, 162,28

Príklad 22 terc-Butylester kyseliny 7-{2-[(4-kyanofenyl)karbamoyl]etyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (a) N¹-(4-Kyanofenyl)-3-chlórpropánamid

3-Chlórpropionylchlorid (1,08 g; 8,5 mmol) sa pridal k chladnému (teplota 10 °C) roztoku 4-kyanoanilínu (1,0 g; 8,5 mmol) a pyridínu (0,69 ml; 8,5. mmol) v DCM (40 ml), a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa extrahovala s HCI (2 N), premyla sa vodou, vysušila a zahustila, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 81 %.

(b) terc-Butylester kyseliny 7-{2-[(4-kyanofenyl)karbamoyl]etyl}-3,7-diazabicyklo[3:3.1 ]-nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 74 % podľa spôsobu opísaného v príklade 21 (b) uvedenom vyššie, z N¹-(4-kyanofenyl)-3-chlórpropánamidu (z kroku (a) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCI3): δ 28,5, 30,5, 36,5, 48,1, 49,3, 55,1, 59,0, 79,5, 106,4, 119,1, 120,0,133,1, 142,7, 156.3, 172,1

Príklad 23 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-3,7-diazabicyklo[3:3.1]nonán-3karboxylovej

L1BH4 (300 mg; 13,6 mmol) sa za miešania pridalo do roztoku terc-butylesteru kyseliny 7-{2-[(4-kyanofenyl)karbamoyl]etyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-45karboxylovej (1,36 g; 3,41 mmol; pozri príklad 22 uvedený vyššie) v toluéne (10 ml) a THF (5 m1) a reakčná zmes sa miešala počas 45 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a NaHCO₃ (vodný). Organická vrstva sa zahustila a podrobila sa stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; 9:1), čim sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 10 %.

¹³C NMR (CDCI3): δ 25,5, 28,6, 31,2, 41,1, 47,7, 48,8, 56,9, 59,0, 79,0, 97,4, 111,8, 120,7, 133,6, 151,7, 155,3

Príklad 24

Izopropylester kyseliny 7-[2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxyetyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 4-(2-Oxiranyl)benzonitril

NaBH₄ (1,6 g; 40 mmol) sa za miešania pridal k roztoku 4-kyanofenacylbromidu (8,8 g; 40 mmol) v THF (100 ml), a reakčná zmes sa miešala, až pokým sa pomocou TLC nestanovilo ukončenie reakcie. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a H₂O, a organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila. Zvyšok sa spracoval s K₂CO3 (0,08 mol) v MeCN (85 ml) pri laboratórnej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi CH₂CI₂ a H₂O. Organická vrstva sa premyla s H₂O (2 x 100 ml), oddelila sa a vysušila, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve v celkovom výťažku 90 %.

(b) Izopropylester kyseliny 7-[2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxyetyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Surová reakčná zmes z kroku (a) uvedeného vyššie sa kondenzovala s izopropylesterom kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (5,2 g; pozri príklad H uvedený vyššie) podľa spôsobu opísaného v príklade 7 vyššie, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve v celkovom výťažku 73 %.

FAB-MS (M + 1)⁺ 358 (m/z) ¹³C NMR (CDCI3): δ 22,39, 29,18, 32,76, 48,50, 49,38, 56,17, 59,90, 68,06,

68,46, 110,84, 119,03, 126,58, 132,04, 148,37, 157,32

-46Príklad 25

Izopropylester kyseliny 7-(4-kyanofenetyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3karboxylovej (a) 4-Kyanofenetyl metánsulfonát

MsCI (18,6 g; 164 mmol) sa za miešania pridal k roztoku 4-(2- hydroxyetyl)benzonitrilu (20 g; 136 mmol) a TEA (20,6 g; 204 mmol) v DCM (200 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote, až pokým sa pomocou TLC nestanovilo ukončenie reakcie. Pridala sa voda (200 ml) a organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve v kvantitatívnom výťažku.

(b) Izopropylester kyseliny 7-(4-kyanofenetyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3karboxylovej

Izopropylester kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (1,06 g; 5 mmol; pozri príklad H uvedený vyššie) sa za miešania pridal k suspenzii 4kyanofenetylmetánsulfonátu (1,13 g; 5 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) a K₂CO₃ (0,96 g; 7 mmol) v MeCN (5 ml) pod inertnou atmosférou (N₂), a reakčná zmes sa miešala počas 10 hodín . Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a NaHCO₃ (vodný). Organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila. Prečistenie s pomocou stĺpcovej chromatografie (DCM : MeOH; 19:1) poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve vo výťažku 88 %.

FAB-MS (M + 1)⁺ 342 (m/z) ¹³C NMR (CD3CN): δ 22,61, 22,67, 30,12, 30,16, 32,20, 34,02, 49,02, 49,18, 58,99, 59,68, 60,98, 68,26,110,21, 119,89, 130,57 132,99, 148,19, 156,33

Príklad 26 terc-Butylester kyseliny 7-(2-{[(benzyloxyl)karbonyl]amino}etyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonáne-3-karboxylovej (a) Benzyl-N-(2-brómetyl)karbamát

Roztok CBz-CI (7,7 ml; 54 mmol) vdioxáne (5 ml) sa za miešania pridal k chladnému (teplota 0 °C) roztoku 2-brómetylamínhydrobromidu (10,0 g; 49 mmol) v 40 ml 1 M zmesi NaOH : dioxán (3:1) pri Schotten-Baumanových podmienkach. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu a extrahovala sa s CHCI₃. Organická vrstva sa oddelila, zahustila a prečistila pomocou stĺpcovej chromatografie (CHCI₃), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 92 %.

(b) terc-Butylester kyseliny 7-(2-{[(benzyloxy)karbonyl)amino}etyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 44 % podľa postupu opísaného v príklade 25(b), s použitím benzyl-N (2-brómetyl)karbamátu (z kroku (a) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCI3): δ 28,64, 31,96, 37,89, 47,67, 49,38, 57,72, 59,30, 66,30, 79,11, 127,71, 128,05, 128,30, 137,08, 155,77, 156,88

Príklad 27 terc-Butylester kyseliny 7-{2-[4-kyanobenzylamino]etyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (a) terc-Butylester kyseliny 7-[2-aminoetyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade E(b) v kvantitatívnom výťažku, z terc-butylesteru kyseliny 7-(2-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}etyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (pozri príklad 26 uvedený vyššie).

(b) terc-Butylester kyseliny 7-{2-[4-kyanobenzylamino]etyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1Jnonán-3-karboxylovej p-Kyanobenzylbromid (0,765 g; 3,9 mmol) sa za miešania pridal k roztoku terc-butylesteru kyseliny 7-[2-aminoetyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3karboxylovej (1,04 g; 3.9 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v MeCN (15 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 °C počas 32 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii (EtOAc), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 74 %.

¹³C NMR (CD3OD): δ 27,65, 29,17, 31,06, 51,92, 57,34, 58,41, 78,86, 110,41,

118,41, 129,23, 131,89, 145,74, 155,91

-48Príklad 28 (R,R)- a (R,S) alebo (S.R)- a (S.S)-terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-2,4dihydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 4-Aoetoxy-4-(p-kyanofenyl)-1 -butén

Zlúčenina uvedené v podnázve sa pripravila podľa postupu opísaného v J. Am. Chem. Soc., 110, 3601 (1988).

(b) 1 -(4-Kyanofenyl)-2-(2-oxiranyl)etylacetát mCPBA (2,86 g; 70 % ) sa za miešania pridal k roztoku 4-acetoxy-4-(pkyanofenyl)-1-buténu (2,5 g; 11,6 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v DCM (20 ml.) a reakčná zmes sa refluxovala počas 3 hodín a potom sa ochladila. Kyselina m-chlórbenzoová sa odstránila filtráciou a filtrát sa premyl s NaHCO₃ (vodný), potom s vodou, fázy sa oddelili, vysušili, zahustili a prečistili pomocou stĺpcovej chromatografie (DCM), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 50 %.

(c) terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-4-(metylkarbonyloxy)-butylJ-

3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila vo výťažku 82 % podľa postupu opísaného v príklade 2 uvedenom vyššie, s použitím 1-(4-kyanofenyl)-2-(2oxiranyl)-etylacetátu (z kroku (b) uvedeného vyššie).

FAB-MS (M + 1)⁺ 458 (m/z) ¹³C NMR (CDCI3): δ 21,04, 28,57, 29,34, 31,81, 41,88, 47,58, 56,97, 60,51 , 62,43, 65,46, 72,47, 79,41, 111,36, 118,59, 126,82, 132,22 145,85, 155,99, 169,83 (d) (R,R)- a (R,S) alebo (S.R)- a (S.S)-terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-

2,4-dihydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Z terc-butylesteru kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-4-(metylkarbonyloxy)butyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (1,88 g; 4,12 mmol;

z kroku (c) uvedeného vyššie) sa odstránila chrániaca skupina nasledovne:

K roztoku chráneného medziproduktu v MeOH (2 ml) sa za miešania pridal sa roztok NaOH (0,21 g; 5 mmol) v MeOH (2 ml). Reakčná zmes sa refluxovala počas 2 hodín, rozdelila sa medzi dietyléter a vodu, a organická vrstva sa oddelila, vysušila, zahustila a podrobila stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; 49:1), čím sa získalo dva oddeliteľné diastereoizomérne páry vo výťažku 88 %. Zlúčenina uvedená v názve sa izolovala ako menej polárne diastereoizoméry. ESI-MS (M + 1)*417 (m/z) ¹³C NMR (CDCh): δ 28,25, 28,88, 30,69, 31,54, 43,18, 47,19, 48,31, 49,02,

56,29, 59,68, 64,65, 66,34, 72,97, 79,13, 110,09, 118,55,126,10, 131,57, 149,93, 155,59

Príklad 29 (S,R)- a (S,S)- alebo (R,R)- a (R.S)-terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-2,4dihydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa izolovala ako polárnejšie diastereoizoméry z príkladu 28 uvedeného vyššie.

ESI-MS (M + 1 )* 416 (m/z) ¹³C NMR (CDCh): δ 28,35, 29,00, 30,78, 31,62, 42,07, 47,24, 48,32, 49,13, 56,34, 59,86, 63,16, 64,27, 70,15, 79,23,110,00, 118,73, 126,15, 131,68,150,59, 155,68

Príklad 30 terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 4-1 ({[1 -(terc-Butyl)-l, 1 l-dimetylsilyl]oxy }-3-butenyl)benzonitril

Imidazol (11,5 g; 170 mmol) sa za miešania pridal k roztoku l-(p-kyano-fenyl)3-buten-4-olu (11,5 g; 87 mmol) a terc-butyldimetylsilylchloridu (12 g; 80 mmol) v DMF (50 ml), a reakčná zmes sa miešala pod N₂ (plynný) počas 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dietyléter. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, zahustila a podrobila stĺpcovej chromatografii (DCM), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 86 %.

(b) 4-1-({[1-(terc-Butyl)-1,1-dimetylsilyl]oxy}-4-hydroxybutyl)benzonitril

Komplex borán-metylsulfid (13 ml; 2 M; 26 mmol) sa za miešania pridal

-50k ochladenému (teplota 0 °C) roztoku 4-1-({[1-(terc-butyl)-1,1-dimetylsilyl]oxy}-3butenyl)benzonitrilu (15,2 g; 53 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v THF (100 ml). Teplota sa zvýšila na laboratórnu teplotu a zmes sa nechala miešať, pokým sa pomocou TLC nestanovilo úplné spotrebovanie východiskového materiálu. Teplota sa znížila na 0 °C a pridal sa roztok tetrahydrátu peroxoboritanu sodného (19 g; 123 mmol) vo vode (55 ml) a výsledná reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Pridala sa soľanka (100 ml) a dietyléter (150 ml) a organická vrstva sa oddelila vysušila, zahustila a podrobila stĺpcovej chromatografii (hexán: EtOAc; 1:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 85 %.

(c) 4-{[-1-(terc-Butyl)-1,1-dimetylsilyl]oxy}-4-(4-kyanofenyl)butylmetansulfonát

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila vo výťažku 98 % podľa postupu opísaného v príklade 25(a) uvedenom vyššie, zo 4-1-({[1-(terc-butyl)-1,1dimetylsilyl]-oxy}-4-hydroxybutyl)benzonitrilu (z kroku (b) uvedeného vyššie).

(d) terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-{[1-(terc-butyl)-1,1-dimetyl-silyl]oxy}butyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila vo výťažku 96 % podľa postupu opísaného v príklade 25(b) uvedenom vyššie, zo 4-{[1-(terc-butyl)-1,1-dimetylsilyl]oxy}-4-(4-kyanofenyl)butylmetansulfonátu (z kroku (c) uvedeného vyššie) a terc-butylesteru kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (pozri príklad F uvedený vyššie).

(e) terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]-nonán-3-karboxylovej

Tetrabutylamóniumfluorid (0,95 mmol) sa za miešania pridal k roztoku tercbutylesteru kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-{[1-(terc-butyl)-1,1 -dimetylsilyl]oxy}butyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (0,44 g; 0,85 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie) v THF (5 ml), a výsledná reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii (MeCN:MeOH; gradient 0 až 10 % MeOH), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 70 %.

ESI-MS (M + 1)⁺ 400 (m/z)

-51 ¹³C NMR (CDCI₃): δ 22,26, 28,37, 30,10, 37,26, 37,63, 47,68, 48,53, 57,73, 58,34, 59,12, 72,49, 78,95, 110,03, 119,05, 126,59, 131,71 , 151,05, 155,58

Príklad 31

Izopropylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 3-(4-kyanofenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán

EtOAc nasýtený s HCI (200 ml) sa za miešania pridal k roztoku terc-butylesteru kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-{[1 -(terc-butyl)-l, 1 -dimetylsilyIJoxyJbutyl]-

3.7- diaza-bicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (4,60 g; pozri príklad 30(d) uvedený vyššie) v EtOAc (50 ml), a reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v EtOH a nechal sa prejsť cez iónomeničovú živicu (Amberlyst IRA 400), zahustil sa a lyofilizoval, čím sa získal zlúčenina uvedená v podnázve v kvantitatívnom výťažku.

(b) Izopropylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]-nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila vo výťažku 77 % podľa postupu opísaného v príklade H(a) uvedenom vyššie, z 3-(4-kyanofenyl)-4-hydroxy-butyl]-

3.7- diazabicyklo[3.3.1]nonánu (z kroku (a) uvedeného vyššie).

FAB-MS (M + 1)⁺ 386 (m/z) ¹³C NMR (CDCI3): δ 22,33, 23,02, 28,57, 28,71, 30,78, 37,35, 48,21, 57,91, 58,50, 58,89, 59,46, 68,13, 72,54, 73,07, 110,17, 119,21, 126,61, 131,84, 151,26, 156,03

Príklad 32

Izopropylester kyseliny 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-2-metylpropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) [(2S)-2-Metyloxiran-2-yl]metylester kyseliny 3-nitro-1-benzénsulfonónovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podlá postupu opísaného v príklade B uvedenom vyššie z R-(+)-2-metylglycidolu.

(b) 4-{[(2S)-Metyloxiran-2-yl]metoxy)benzonitril

Suspenzia [(2S)-2-metyloxiran-2-yl]metylesteru kyseliny 3-nitro-1-benzénsulfonónovej (37,7 g; 138 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), K₂CO₃ (28 g) a p-kyanofenol (23,8 g; 200 mmol) vMeCN (300 ml) sa refluxovala počas 20 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku, rozpustil sa v étere a premyl s 2 M NaOH a potom so soľankou. Organická vrstva sa zahustila a podrobila sa stĺpcovej chromatografii (petroléter: EtOAc; 3:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve.

(c) Izopropylester kyseliny 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-2-metylpropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 7 uvedenom vyššie, zo 4-{[(2S)-metyloxiran-2-yl]metoxy}benzonitrilu (z kroku (b) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCI₃): δ 22,38, 22,80, 29,20, 29,56, 31,11, 48,09, 60,93, 61,78, 64,19,68,83, 71,32, 72,24, 103,91, 115,42,119,25, 134,01, 155,26, 161,94

Príklad 33 terc-Butylester kyseliny 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-2-metylpropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 2 uvedenom vyššie, zo 4-{[(2S)-metyloxiran-2-yl]metoxy}benzonitrilu (pozri príklad 32(b) uvedenom vyššie).

ESI-MS (M + 1)⁺416 (m/z) ¹³C NMR (CDCI₃):Ô 22,55, 28,57, 29,51, 30,92, 47,93, 48,62, 60,82, 62,04, 63,84, 71,41,80,0,104,01, 119,23, 134,09, 154,74,161,92

Príklad 34

2-Hydroxy-1,1-dimetyletylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]3,7diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (a) Etyl-2-(chlórkarbonyloxy)-2-metylpropanoát

-53Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa postupu opísaného v Ž: Org. Chim.,7, 1875 (1971).

(b) 2-Etoxy-1,1-dimetyl-2-oxymetylester kyseliny 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Roztok 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonánu (23,8 g; 110 mmol; pozri príklad E uvedený vyššie) v toluéne (100 ml) sa za miešania pridal k roztoku etyl-

2-(chlórkarbonyloxy)-2-metylpropanoátu (100 mmol) v toluéne (25 ml). Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a pridal sa TEA (25 ml; 180 mmol). Po 2 hodinách sa soli odfiltrovali a zvyšok sa zahustil, rozpustil v DCM a premyl s NaHCO3 (vodný). Organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila, čim sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 90 %.

(c) 2-Hydroxy-1,1-dimetyletylester kyseliny 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3karboxylovej

LiBH₄ (0,6 g; 26,7 mmol) sa za miešania pridal k roztoku 2-etoxy-1,1-dimetyl-

2-oxymetyl7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (5 g; 13,35 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) v THF (30 ml) a toluéne (20 ml), a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C počas 30 minút. Pridala sa voda (10 ml) a NaHCOs (vodný) a roztok sa extrahoval s DCM. Organická vrstva sa premyla vodou (3 x 100 ml), oddelila sa; vysušila, zahustila a podrobila stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH nasýtený s NH₃; 35:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 20 %.

(d) 2-Hydroxy-1,1-dimetyletylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-

3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

2-Hydroxy-1,1 -dimetyletylester kyseliny 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (z kroku (c) uvedeného vyššie) sa debenzyloval podľa postupu opísaného v príklade E(b) uvedenom vyššie a následne sa nechal reagovať so 4-(2-oxiranylmetoxy)benzonitrilom (pozri príklad A uvedený vyššie) podľa postupu opísaného v príklade 2 uvedenom vyššie, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve v celkovom výťažku 88 %.

ESI-MS (M + 1 )⁺ 418 (m/z) ¹³C NMR (CDCI₃): δ 26,02, 26,66, 29,25, 29,47, 32,73, 48,91, 49,65, 56,52,

-5460,07, 62,27, 65,08, 69,85, 70,63, 72,86, 104,08, 115,33, 119,17, 133,90, 157,68, 162,12

Príklad 35

-Kyano-1 -metyletylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicy klo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 1-Kyano-1-metyletylester kyseliny chlórmravčej

Roztok acetónkyanhydrínu (5 g; 59 mmol) v pyridíne (5 ml) sa za miešania pridal k roztoku COCI2 (30 ml; 1,92 M; 59 mmol) pri teplote -15 °C. Teplota sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu a reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín. Zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa zahustil a použil sa priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

(b) 1-Kyano-1-metyletylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diaza-bicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

1-Kyano-1-metyletylchlórformiát (0,4 g; 1,65 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) sa za miešania pridal k roztoku 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2hydroxypropoxy)benzonitrilu (0,5 g; 1,65 mmol; pozri príklad G uvedený vyššie) a K2CO3 (0,7 g) v MeCN (25 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 °C počas 2 hodín. Soli sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil a podrobil sa stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; 19:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 59 %.

ESI-MS (M + 1)⁺413 (m/z) ¹³C NMR (CDCI3): δ 27,29, 27,78, 28,60, 29,13, 31,31, 48,30, 49,22, 57,90,

60,29, 61,52, 65,66, 68,90, 70,67, 104,101, 115,46, 119,22, 120,29, 133,96, 153,58,162,19

Príklad 36

3,4-Dimetoxyfenetylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (a) 3,4-Dimetoxyfenetylester kyseliny 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3karboxylovej

3,4-Dimetoxyfenetylalkohol (3,64 g; 20 mmol) sa za miešania pridal k suspenzii 1,ľ-karbonyldiimidazolu (3,24 g; 20 mmol) v THF (20 ml) a zmes sa refluxovala počas 12 hodín. Pridal sa roztok 3-benzyl-3,7-diazabicyklo- [3.3.1]nonánu (4,33 g; 20 mmol; pozri príklad E uvedený vyššie) v THF (20 ml) a reakčná zmes sa refluxovala cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa rozpustil v H₂SO₄ (2 M; 25 ml) a extrahoval sa s dietyléterom. Pridal sa NaOH (3,5 ml; 5 M) a vodná fáza sa extrahovala s DCM. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a podrobila stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; gradient 0 až 30 % MeOH), čím sa získal zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 29 %.

(b) 3,4-Dimetoxyfenetylester kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila vo výťažku 70 % podľa postupu opísaného v príklade E(b) uvedenom vyššie, z 3,4-dimetoxyfenetylesteru kyseliny 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z kroku (a) uvedeného vyššie).

(c) 3,4-Dimetoxyfenetylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diaza-bicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 45 % podľa postupu opísaného v príklade 2 uvedenom vyššie, z 3,4-dimetoxyfenetylesteru kyseliny

3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z kroku (b) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCI3): δ 28,9, 32,3, 34,8, 48,3, 49,0, 55,5, 56,2, 59,5, 62,0, 64,6,

65,7, 70,6, 103,6, 111,0, 112,2, 115,0, 118,8, 120,7, 130,8, 133,5, 147,3, 148,5,

157,1, 161,8

Príklad 37

Fenylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylátu

Fenylchlórformiát (0,6 ml; 2,9 mmol) a NaOH (0,52 ml; 10 M, 5,2 mmol) sa za miešania pridal k roztoku 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxy-propoxy]benzonitrilu (0,796 g; 2,6 mmol; pozri príklad G uvedený vyššie) v toluéne (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 minút. Pridalo sa DCM a organická vrstva sa oddelila, vysušila, zahustila a rekryštalizovala z IPA, čím sa

-56získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 86 %.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,8, 29,2, 32,0, 48,6, 49,6, 56,9, 60,0, 62,1, 65,1, 70,5, 103,7,

115,2, 119,0, 121,6, 124,9, 128,9, 133,6, 151,1, 154,9, 162,0

Príklad 38

Benzylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila v kvantitatívnom výťažku podľa postupu opísaného v príklade 1 uvedenom vyššie, z CBz-OSu, s použitím TEA, namiesto NaOH, ako zásady.

ESI-MS (M + 1)⁺436 (m/z) ¹³C NMR (CDCI3): δ 29,31, 32,70, 48,88, 49,55, 56,77, 60,21, 62,.47, 65,13, 67,28, 70,86,104,04, 115,40, 119,23, 127,93, 128,43,133,94, 136,91, 157,39,166,22

Príklad 39 terc-Butylester kyseliny 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-(1,2-etyléndioxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 3,7-Dibenzyl 9-(1,2-etyléndioxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán

Roztok 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-9-ónu (10,0 g; 29,8 mmol; Bionet), etylénglykolu (20 g) a p-TSA (12,5 g; 65,7 mmol) v toluéne (200 ml) sa refluxoval v Dean-Starkovej aparatúre počas 12 hodín. Pridal sa NaOH (200 ml, 2 M) a organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila, čím sa získal zlúčenina uvedená v podnázve v kvantitatívnom výťažku.

(b) terc-Butylester kyseliny 7-benzyl-9-(1,2-etyléndioxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila vo výťažku 92 % podľa postupu opísaného v príklade 20(c) uvedenom vyššie, z 3,7-dibenzyl 9-(1,2-etylén-dioxy)-

3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonánu (z kroku (a) uvedeného vyššie).

(c) terc-Butylester kyseliny 9-(1,2-etyléndioxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-57- karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila v kvantitatívnom výťažku podľa postupu opísaného v príklade E(b) uvedenom vyššie, z terc-butylesteru kyseliny 7-benzyl-9-(1,2-etyléndioxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (z kroku (b) uvedeného vyššie).

(d) terc-Butylester kyseliny 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-(1,2etyléndioxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 44 % podľa postupu opísaného v príklade 3 uvedenom vyššie, z terc-butylesteru 9-(1,2-etyléndioxy)-

3,7-diazabicyklo[3.3.1)nonán-3-karboxylovej (z kroku (c) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,78, 37,71, 38,37, 46,00, 47,42, 53,83, 57,81, 60,81, 64,40, 65,45, 70,80, 79,81, 104,06, 106,95, 115,44, 119,24, 133,93, 156,24,

162,27

Príklad 40 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9,9-pentametylén-3,7diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) N-(Kyanoacetyl)benzylamid

Zmes benzylamínu (150 ml; 1,4 mol) a metylkyanoacetátu (130. ml; 1,4 mol) sa miešala pri teplote 100 °C počas 16 hodín pri kontinuálnom odstraňovaní MeOH. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu a zrazenina sa prefiltrovala a premyla s chladným EtOH, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 78 %.

(b) Etyl(2-cyklopentylidén)kyanoacetát

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila vo výťažku 69 % podľa postupu opísaného v Organic Synthesis, 39, 25 (1959), z cyklopentanónu a etylkyanoacetátu.

(c) 8-Benzyl-7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]dekán-6,10-dikarbonitril

N-(Kyanoacetyl)benzylamid (2,30 g; 13,2 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) a etyl(2-cyklopentylidénen)kyanoacetát (2,36 g; 13,2 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) sa za miešania pridali k roztoku etoxidu sodného (13 mmol) v EtOH (20 ml), a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Pridala sa voda (16 ml) a HCI (5 ml, kone.) a zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou a vysušila vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 55 %.

(d) 3-Benzyl-9.9-pentametylén-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-2,4,6,8-tetraón

8-Benzyl-7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]dekan-6,10-dikarbonitril (4,0 g; 13 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie) sa miešal v H₂SO₄ (20 ml, kone.) a H3PO4 (85 % ) počas 40 minút pri teplote 120 °C. Horúca reakčná zmes sa vliala do zmesi lädvoda a zrazenina sa odfiltrovala, premyla s EtOH a vysušila vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 43 %.

(e) 3-Benzyl-9,9-pentametylén-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán

3-Benzyl-9.9-pentametylén-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-2,4,6,8-tetraón (z kroku (d) uvedeného vyššie) sa redukoval s LiAIH₄ v dioxáne s použitím štandardných postupov, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve v kvantitatívnom výťažku.

(f) terc-Butylester kyseliny 7-benzyl-9,9-pentametylén-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-

3-karboxylovej

Di-terc-butyldikarbonát (0,92 g; 4,2 mmol) sa pridal k roztoku 3-benzyl-9,9pentametylén-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonánu (1,15 g; 4,2 mmol; z kroku (e) uvedeného vyššie) vTHF (50 ml) a reakčná zmes sa miešala až pokým sa pomocou TLC nestanovilo ukončenie reakcie. Rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 79%.

¹³C NMR (CDCI3): δ 23,80, 28,64, 30,26, 34,87, 35,21, 37,40, 42,43, 46,09, 46,68, 55,92, 56,46, 62,80, 78,58, 126,53, 128,00, 128,32, 139,53, 155,37 (g) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9,9-pentametylén-

3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila v celkovom výťažku 53 % podľa postupov opísaných v príkladoch E(b) a 2 uvedených vyššie, z terc-butylesteru kyseliny 7-benzyl-9,9-pentametylén-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (z kroku (f) uvedeného vyššie).

¹³C NMR (CDCIg): δ 23.83, 28,68, 35,13, 37,30, 42,77, 45,82, 46,84, 47,02, 54,26, 57,90,61,04, 65,34, 70,77, 79,32,104,03,115,44,119,17, 133,85, 156,00, 162,34

Príklad 41

7-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-[3-(4-kyanofenoxy)-2S-hydroxyropyl]-3-metyl-7-aza-3azoniabicyklo[3.3.1 Jnonánacetát

MeJ (1,5 mmol) sa za miešania pridal k roztoku terc-butylesteru kyseliny 7-[3(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonáne-3-karboxylovej (0,5 g; 1,24 mmol; pozri príklad 2 uvedený vyššie) v DMF (4 ml), a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Potom sa pridal toluén a rozpúšťadlá sa odstránili pri vo vákuu. Zvyšok sa prečistil s použitím HPLC (MeCN : H₂O; 70 : 30 izokraticky; NH₄OAc-pufer; C8 kolóna). Výsledná soľ sa získala vysušením vhodných frakcií vymrazením.

FAB-MS (M + 1)⁺416 (m/z) ¹³C NMR (CD3OD): δ 25,88, 27,24, 27,66, 57,76, 64,42, 66,18, 70,48, 81,93, 104,18, 115,40,118,52, 133,84, 156,04,162,12

Príklad 42

7-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-7-aza-3-azoniabicyklo[3.3.1 ]nonan-3-olát mCPBA (300 mg; 70 %; 1,22 mmol) sa za miešania pridal k roztoku tercbutylesteru kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (490 mg; 1,22 mmol; pozri príklad 2 uvedený vyššie) v DCM (10 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny a potom sa premyla s NaHCO₃ (vodný). Organická vrstva sa oddelila, vysušila, zahustila a podrobila sa stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; 19 :1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 98 %.

FAB-MS (M + 1)⁺418 (m/z) ¹³C NMR (CDCI3): δ 27,63, 28,52, 46,16, 65,30, 68,45, 70,53, 72,03, 72,53, 78,98, 104,23, 115,28, 119,04, 133,96, 155,51, 161,68

-60Príklad 43

7-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-7-aza-3azonia-bicyklo[3.3.1 ]nonan-3-olát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 70 % podľa postupu opísaného v príklade 42 uvedenom vyššie, z 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-! ,1-dimetyletylesteru kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonáne-3-karboxylovej, (pozri príklad 3 uvedený vyššie).

FAB-MS (M + 1)⁺417 (m/z)

Príklad 44

7-(Cyklopentyloxykarbonyl)-3-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-7-aza-3-azoniabicyklo[3.3.1]nonan-3-olát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 86 % podľa postupu opísaného v príklade 4?. uvedenom vyššie, z cyklopentylesteru kyseliny 7-[3-(4kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylatovej (pozri príklad 9 uvedený vyššie).

FAB-MS (M + 1)⁺430 (m/z) ¹³C NMR (CDCI₃): δ 23,68, 27,41, 32,61, 45,80, 65,21, 68,29, 70,30, 72,17, 72,71, 77,60,104,43,115,10,115,21, 118,95, 133,83, 134,11.156,10,161,45

Príklad 45

7-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-[3-(4-kyanofenoxy)propyl]-7-aza-3-azoniabicyklo- [3.3.1]lnonan-3-olát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 80 % podľa postupu opísaného v príklade 42 uvedenom vyššie, z terc-butylesteru kyseliny 7-(3kyanofenoxypropyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (pozri príklad 21 uvedený vyššie).

FAB-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z) ¹³C NMR (CDCI₃): δ 22,40, 27,12, 27,31, 28,50, 46,00, 66,04, 69,46, 70,58, 79,41,

104,23, 115,15, 119,05, 134,03, 155,54, 161,68

-61 Príklad 46

7-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-7-aza-3-azoniabicyklo[3.3.1]nonan-3-olát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 6 % podľa postupu opísaného v príklade 42 uvedenom vyššie, z terc-butylesteru kyseliny 7-[3-(4kyanoanilino)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (pozri príklad 23 uvedený vyššie).

FAB-MS (M + 1)⁺401 (m/z) ¹³C NMR (CDCh): δ 18,5, 22,3, 25,4, 27,3, 27,4, 28,6, 72,8, 79,2, 97,3, 112,1, 121,0, 133,6, 152,0, 155,5

Príklad 47 n-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

4-[3-(3,7-Diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril hydrochlorid, (1 g; 2,96 mmol; pozri príklad G uvedený vyššie) sa suspendoval v CH₂CI₂ (20 ml) a pridal sa nasýtený NaHCO₃ (40 ml). Pridal sa n-buty!chlórformiát (1,12 ekv.;

3,33 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc (18 až 20 hodín) pod N₂. Surový materiál sa chromatografoval na 3 cm x 18 cm silikagélovej kolóne eluovaním so zmesou hexány : etylacetát (2 : 1). Všetky frakcie obsahujúce požadovaný materiál sa spojili, čím sa získalo 420 mg (1,20 mmol; 41 % výťažok) zlúčeniny uvedenej v názve.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,58 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,40 - 3,90 (m, 8H), 3,30 - 2,85 (m, 4H), 2,60 -1,20 (m, 12H), 0,95 (t, 3H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 162,0, 157,5, 133,0, 119,0, 115,5, 104,0, 71,0, 70,5; 66,0, 65,5, 65,0, 62,5, 62,0, 61,0, 60,0, 58,0, 56,5, 49,5, 48,5, 33,0, 32,0, 31,0, 29,5, 29,0, 19,0,

13,5.

CI-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z)

-62Príklad 48

2-Chlóretylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxyropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej

Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 47 uvedenom vyššie, s použitím 2-chlóretylchlórformiátu, pričom sa získalo 783 mg (2,03 mmol; výťažok 69 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,55 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,50 - 4,10 (m, 6H), 4,10 - 3,90 (m, 3H), 3,30 - 3,60 (m, 2H), 3,30 - 3,00 (m, 5H), 2,65 - 2,29 (m, 3H), 2,20 - 2,05 (m, 2H), 1,95-1,65 (m, 5) ¹³C NMR (CDCI3): δ 162,0, 134,0, 119,0, 115,5, 71,0, 70,5; 66,2, 65,0, 62,5, 62,0, 61,0,60,0, 58,0, 56,5, 49,5, 48,5, 48,4, 43,0, 42,5, 32,7, 32,0, 29,5, 29,0

CI-MS (M + 1/408 (m/z)

Teplota topenia 104 až 105 °C

Príklad 49

Alylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 47 uvedenom vyššie, s použitím alylchlórformiátu, pričom sa získalo 828 mg (2,15 mmol; výťažok 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,52 - 7,40 (d, 2H), 6,95 - 6,80 (d, 2H), 5,90 - 5,75 (m, 1H), 5,25 5,05 (m, 2H), 4,75 - 4,40 (m, 2H), 4,40 - 3,80 (m, 6H), 3,20 - 2,80 (m, 4H), 2,60 -1,50 (m, 8H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 162,0, 134,0, 133,5, 119,0, 117,0, 115,0, 104,5, 71,0, 70,5, 66,0,

65,5,62,5, 62,0, 60,0, 58,0, 57,0, 49,0, 48,0, 32,0, 31,5, 29,5

Cl MS (M + 1)⁺ 386 (m/z)

-63Príklad 50 n-Propylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 47 uvedenom vyššie, s použitím n-propylchlórformiátu, pričom sa získalo 780 mg (2,01 mmol; výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,65 - 7,55 (d, 2H), 7,05 - 6,95 (d, 2H), 4,45 - 3,90 (m, 9H), 3,30 -

2,85 (m, 4H), 2,60 - 2,00 (m, 4H), 1,95 -1,60 (m, 5H), 1,00 - 0,90 (t, 3H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 162,0, 134,0, 119,0, 117,0, 104,0, 71,5, 67,5, 65,5, 63,0, 61,5,

57,5, 49,5, 49,0, 33,0, 32,0, 29,5, 22,0, 11,0

Cl MS (M + 1)⁺ 388 (m/z)

Príklad 51

4-Nitrobenzylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 47 uvedenom vyššie, s použitím 4-nitrobenzylchlórformiátu, pričom sa získalo 958 mg (2,00 mmol; výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej kryštalickej látky.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,25 - 8,15 (d, 2H), 7,65 - 7,45 (m, 4H), 7,05 - 6,90 (d, 2H), 5,40 -

5,10 (m, 2H), 4,48 - 4,15 (m, 3H), 4,05 - 3,85 (m, 3H), 3,34 - 2,90 (m, 5H), 2,63 - 2,30 (m, 4H), 2,00-1,69 (m, 4H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 162,0,144,5, 134,0, 128,0, 123,5, 119,0, 115,5, 71,5, 71,0, 66,1, 66,0, 65,0, 62,5, 62,0,61,0, 60,05, 58,0, 56,5, 49,5, 49,0, 32,5, 31,8, 29,5, 29,0

Cl MS (M + 1)⁺481 (m/z)

Teplota topenia 165 až 166 °C

Príklad 52

4-Fluórfenylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

-64Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 47 uvedenom vyššie, s použitím 4-fluórfenylchlórformiátu, pričom sa získalo 886 mg (2,02 mmol, výťažok

%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej kryštalickej látky.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,15 - 6,88 (m, 6H), 4,51 - 4,25 (m, 2H), 4,20 -

3,90 (m, 6H), 3,45 - 3,00 (m, 4H), 2,65 - 2,15 (m, 4H), 2,00 -1,70 (m, 4H), 1,55 (s, 2H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 161,8,147,5,134,0,123,5, 119,0, 116,0,115,5, 71,0, 66,0, 65,5,

62,5,61,8, 60,5, 58,5, 57,0, 50,0, 49,5, 49,0, 43,0, 32,5, 31,5, 29,5, 29,0

CI-MS (M + 1)⁺ 440 (m/z)

Teplota topenia 145 až 146 °C

Príklad 53

4-Metylfenylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo- [3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 47 uvedenom vyššie, s použitím p-tolylchlórformiátu, pričom sa získalo 790 mg (1,81 mmol, výťažok 61 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej kryštalickej látky.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,15 - 6,80 (m, 6H), 4,50 - 4,30 (m, 2H), 4,20

- 3,85 (m, 3H), 3,35 - 3 00 (m, 5H), 2,65 - 2,15 (m, 7H), 2,00 -1,55 (m, 4H) ¹³C NMR (CDCh): δ 162,3, 134,6, 133,9, 133,2, 129,6, 121,5, 119,2, 115,5, 104,0,

70,9, 66,2, 65,5, 62,5, 61,6, 60,3, 59,9, 58,6, 57,3, 49,8, 48,8, 48,7, 32,3, 31,6, 29,5,

29,1,20,8

CI-MS (M + 1)⁺ 436 (m/z)

Teplota topenia 125 až 126 °C

Príklad 54

4-Metoxyfenylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 47 uvedenom vyššie,

-65s použitím 4-metoxyfenyl chlórformiátu, pričom sa získalo 655 mg (1,45 mmol;

výťažok 49 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme jemnej bielej kryštalickej látky.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,60 - 7,45 (m, 2H), 7,10 - 6,70 (m, 6H), 4,55 - 4,20 (m, 3H), 4,20 - 3,85 (m, 4H), 3,75 (d, 3H), 3,60 - 3,00 (m, 4H), 2,75 -1,60 ¹³C NMR (CDCI3): δ 162,5, 162,3, 157,1, 155,8, 154,8, 145,2, 134,1, 133,5, 123,5,

122,9,119,4, 115,7, 114,4, 104,3, 71,1, 66,4, 65,7, 62,7, 61,8, 60,5, 60,3, 58,7, 55,8, 50,0,49,4, 49,1, 32,5, 31,7, 29,8, 29,4

CI-MS (M + 1)⁺ 452 (m/z)

Teplota topenia 110 až 111 °C

Príklad 55 (-)Mentylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]-nonán-3-karboxylovej

Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 47 uvedenom vyššie, s použitím (-)mentylchlórformiátu, pričom sa získalo 270 mg (0,56 mmol; výťažok 19 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej kryštalickej látky.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,65 - 7,50 (d, 2H), 7,0 - 6,90 (t, 2H), 4,70 - 3,90 (m, 8H), 3,50 -

2,85 (m, 5H), 2,60-1,20 (m, 18H), 1,20-0,60 (m, 1H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 162,4, 157,4, 134,0, 119,3, 115,6, 104,1, 75,8, 74,9, 71,4, 71,1,

65,1, 64,9, 62,4, 60,3, 60,1, 56,7, 56,5, 49,7, 48,7, 48,4, 48,3, 47,6, 41,9, 41,5, 34,6,

32,9, 32,8, 31,4, 31,2, 29,7, 29,3, 26,4, 23,7, 23,3, 22,4, 22,2, 21,6, 21,1, 17,0, 16,7

CI-MS (M + 1)⁺ 484 (m/z)

Teplota topenia 111 až 112 °C

Príklad 56 neo-Pentylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Pripravil sa podlá postupu opísaného v príklade 47 uvedenom vyššie,

-66s použitím neo-pentylchlórformiátu, pričom sa získalo .960 mg (2,31 mmol; výťažok

%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej kryštalickej látky.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,60 - 7,50 (d, 2H), 7,00 - 6,90 (d, 2H), 4,45 - 3,60 (m, 8H), 3,30 -

2,90 (m, 4H), 2,55-2,30 (m, 2H), 2,15- 2,00 (m, 2H), 1,90 -1,60 (m, 4H), 1,10 - 0,90 (s, 9H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 162,5, 158,1, 134,1, 119,4, 115,6, 104,3, 75,3, 71,1, 70,7, 66,8,

65,2,62,9, 62,3, 60,9, 60,4, 58,5,49,7, 49,0, 48,7, 33,1, 32,1; 31,7, 29,8, 29,6, 26,8 CI-MS (M .+ 1)⁺ 416 (m/z)

Teplota topenia 146 až 147 °C

Príklad 57

2-Metoxyetylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo- [3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 47 uvedenom vyššie, s použitím metoxyetylchlórformiátu, pričom sa získalo 420 mg (1,04 mmol, výťažok 35 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltého oleja.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,60 - 7,50 (d, 2H), 7,00 - 6,90 (d, 2H), 4,40 - 4,10 (m, 5H), 4,05 -

3,90 (m, 3H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,40 - 3,35 (s, 3H), 3,30 - 2,90 (m, 4H), 2,60 - 2,10 (m, 4H), 1,90-1,60 (m, 4H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 162,4, 157,6, 134,1, 133,4, 119,3, 115,5, 104,3, 71,2, 71,0, 70,7,

66,4, 65,3, 64,6, 62,7, 62,1, 60,8, 60,3; 58,9, 58,2 56,9, 49,7, 48,9, 32,8, 31,9, 29,8,

29,7, 29,5,

CI-MS (M + 1)⁺ 404 (m/z)

Príklad 58 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-terc-butylfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 4-terc-Butyl-1 -(2-oxiranylmetoxy)benzén

-67Zmes epichlórhydrínu (15,3 g; 0,165 mol), 4-terc-butylfenolu (5,0 g; 0,033 mol) a uhličitanu draselného (6,9 g; 0,050 mol) v acetonitrile (50 ml) sa refluxovala počas 5 hodín. Výsledná homogénna zmes sa ochladila pod teplotu refluxu a za vákua sa prefiltrovala cez sklenenú fritu. Organické podiely sa zahustili, čím sa získal surový produkt (7,9 g) vo forme kvapaliny. Blesková chromatografia na silikagéle (CH₂CI₂ : EtOAc; 19:1) poskytla požadovaný produkt (5,2 g; 76 %) vo forme kvapaliny.

¹H NMR (CDCI₃): δ 1,33 (s, 9H), 2,78 (m, 1H), 2,92 (t, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,21 (dd, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,32 (d, 2H) (b) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-terc-butylfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zmes terc-butylesteru kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylátu (2,2 g; 9,70 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie) a 4-terc-butyl-1-(2-oxiranylmetoxy)benzénu (2,0 g; 9,70 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v 2-propanole (10 ml) a vode (1 ml) sa miešal pri teplote 60 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, čím sa získal olej, ktorý sa rozpustil v hexánoch a nechal sa stáť, pokým sa nevyzrážali pevné látky. Pevné látky sa zachytili a vysušili, čím sa získal požadovaný produkt (0,28 g; 7 %) vo forme bielej pevnej látky.

Teplota topenia 75 až 77 °C ¹H NMR (CDCh): δ 1,32 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,62 - 1,78 (m, 2H), 1,79 -1,96 (m, 2H), 2,13 - 2,38 (m, 2H), 2,42 - 2,57 (m, 2H), 2,87 - 3,25 (m, 4H), 3,82 - 4,30 (m, 5H), 6,86 (d, 2H), 7,31 (d, 2H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 28,9, 29,1, 29,4, 29,7, 31,3, 31,7, 32,1, 34,3, 47,9, 48,1, 48,9,49,6, 57,4, 58,1,60,6, 61,9, 62,5, 65,5, 65,9, 70,7, 77,4, 79,7, 114,3, 126,4,

143,6,155,8,156,2,156,8

CI-MS (M + 1)⁺433 (m/z)

Príklad 59 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(fenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 jnonán3-karboxylovej (a) 1-(2-Oxiranylmetoxy)benzén

Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 58(a) uvedenom vyššie, s použitím fenolu (5,0 g; 0,053 mol), pričom sa získalo 7,8 g (98 % ) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme kvapaliny.

¹H NMR (CDCI₃): δ 2,77 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 6,87 - 7,03 (m, 3H), 7,22 - 7,35 (m, 2H) (b) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(fenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1jnonán-3-karboxylovej

Pripravil sa podľa postupu opísaného v príklade 58(b) uvedenom vyššie, z 1(2-oxiranylmetoxy)benzénu (2,0 g; 13,3 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), pričom sa získalo 2,4 g (48 % ) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej pevnej látky.

Teplota topenia 86 až 88 °C ¹H NMR (CDCI3): δ 1,47 (s, 9H), 1,58 -1,97 (m, 4H), 2,14 - 2,38 (m, 2H), 2,43 -

2,58 (m, 2H), 2,87 - 3,26 (m, 4H), 3,84 - 4,32 (m, 5H), 6,89 - 6,98 (m, 3H), 7,22 -

7,33 (m, 2H) ¹³C NMR (CDCI3) δ 28,9, 29,1, 29,3, 29,6, 31,3, 32,1, 47,9, 48,8, 49,6, 57,4,

58,1, 60,5, 61,8, 62,3, 65,5, 65,8, 70,6, 79,6, 114,8, 120,9, 129,5, 155,6, 156,0,

159,1

CI-MS (M + 1)⁺ 377 (m/z)

Príklad 60 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9.9-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) Etyl-(2.2'-dimetylidén)kyánacetát

Zmes acetónu (30,8 g; 0,530 mol), etylkyanoacetátu (50,0 g; 0,442 mol), octanu amónneho (6,80 g; 88,4 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (21,2 g; 0,354 mol) v benzéne (100 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 9 hodín, za azeotropického odstraňovania vody. Zmes sa premyla vodou (3 x 50 ml) a vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (50 ml): Spojené organické extrakty sa

-69vysušíli nad Na₂SO₄ a odparili na oranžový olej, ktorý sa destiloval vo vákuu pri teplote 70 až 75 °C pri tlaku 0,5 mm Hg, pričom sa získal zlúčenina uvedená v podnázve (43,1 g; 64 %) vo forme bezfarebnej kvapaliny.

¹H NMR (CDCh) δ 4,20 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,9 Hz, 3H) (b) 1 -Benzyl-3.5-dikyano-4,4-dimetyl-2,6-dioxopiperidón

KovQvý sodík (6,1 g; 0,264 mol) sa po kúskoch pridal do absolútneho etanolu (375 ml) pri teplote 25 °C pod dusíkom. Po rozpustení celého množstva sodíka sa postupne pridal N-(kyanoacetyl)benzylamid (46,9 g; 0,270 mol; pozri príklad 40(a) uvedený vyššie) a etyl-(2,2'-dimetylidén)kyanoacetát (41,3 g; 0,270 mol; z kroku (a) uvedeného vyššie). Tmavo oranžová zmes sa miešala počas 3 dní pri teplote 25 °C, vliala sa do vody (300 ml) a potom sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (100 ml), pričom sa vyzrážala pevná látka. Pevná látka sa zachytila filtráciou na lieviku zo sintrovaného skla, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (39,5 g, 52 %) vo forme žltohnedej pevnej látky.

Teplota topenia 140 až 145 °C ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,20 - 7,38 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,18 (s, 3H) (c) 3-Benzyl-9,9-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-2,4,6,8-tetraón

Zmes 1-benzyl-3,5-dikyano-4,4-dimetyl-2,6-dioxopiperidónu (9,5 g; 43,5 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) v kyseline fosforečnej (50 ml) a kyseline sírovej (50 ml) sa zahrievala pri teplote 120 ’C počas jednej hodiny. Zmes sa ochladila a vliala sa do zmesi ľad-voda (100 ml). Zmes sa extrahovala s chloroformom (3 x 100 ml), vysušila sa nad Na₂SO₄ a odparila na biely zvyšok, ktorý sa rekryštalizoval z metanolu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (980 mg; 8 %) vo forme bielej pevnej látky.

Teplota topenia 243 až 245 °C ¹H NMR (CDCh): δ 7,22 - 7,37 (m, 3H), 7,10 - 7,18 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,83 (s,

2H), 1,12 (s, 3H), 1,08 (s, 3H) (d) 3-Benzyl-9,9-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán

Roztok 3-benzyl-9,9-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-2,4,6,8-tetraónu (980 mg; 3,26 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie) v 1,4-dioxáne (25 ml) sa po kvapkách pridal k suspenzii hydridu hlinotolítneho (990 mg; 26,1 mmol) v 1,4dioxáne (30 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa refluxovala cez noc, ochladila sa na teplotu 0 °C a potom sa postupne pridala voda (1,0 ml), 15 %-ný vodný hydroxid sodný (1,0 ml), a ďalšia voda (3,0 ml). Zmes sa ďalej miešala počas jednej hodiny pri teplote 0 °C, potom sa prefiltrovala cez malý stípček celitu, pričom sa filtračný celitový koláč premyl s etylacetátom (100 ml). Filtrát sa odparil, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (676 mg; surový výťažok 85 %) vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa priamo použil v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,15 - 7,38 (m, 5H), 3,52 - 3,80 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,18 3,30 (m, 2H), 2,53 - 2,89 (m, 5H), 1,10 -1,32 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 138,8, 128,6, 128,3, 126,9, 77,4, 63,6, 55,0, 48,5, 39,5;

26,8,26,1

CI-MS (M + 1)⁺ 245 (m/z) (e) terc-Butyl-7-benzyl-9,9-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylát

Zmes 3-benzyl-9,9-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonánu (650 mg, 2,66 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie) a di-terc-butyldikarbonátu (580 mg; 2,66 mmol) v THF (8,0 ml) sa miešala počas 3 hodín pri teplote 25 °C. Zmes sa odparila, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (940 mg; surový výťažok 104 %) vo forme bledožltého oleja, ktorý sa priamo použil v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (CDCIa): δ 7,18 - 7,40 (m, 5H), 3,84 - 3,96 (m, 2H), 3,66 - 3,77 (m, 1 H), 3,35 - 3,60 (m, 4H), 2,57 - 2,75 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,25 -1,43 (m, 2H), 1,08 (s, 6H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 173,8, 155,2, 139,4, 128,3, 128,1, 126.6, 78,7, 62,6, 55,4,

54,8,46,5, 46,0, 38,5, 30,0, 28,7, 27,4, 25,6

CI-MS (M + 1)⁺ 345 (m/z) (f) terc-Butyl-9,9-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylát

Zmes terc-butyl-7-benzyl-9,9-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylátu (900 mg; 2,61 mmol; z kroku (e) uvedeného vyššie) a 10 % paládia na uhlíku (hmot./hmot; 90 mg) v absolútnom etanole (12 ml) sa miešalo cez noc pod 1 atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez stĺpec celitu, pričom celit sa premyl s etylacetátom (50 ml). Filtrát sa zahustil na olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélé eluovaním so zmesou metanol :metylénchlorid (1 : 10), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve(326 mg, 50 %) vo forme bledožltého oleja.

¹H NMR (CDCI3): δ 3,68 -3,83 (m, 2H), 3,37 - 3,48 (m, 2H), 3,15 - 3,29 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,56 (bs, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,18 -1,30 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,04 (s, 3H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 155,6, 79,7,48,3, 37,8, 30,3, 28,5, 26,9, 25,7, 24,4

CI-MS (M + 1)⁺ 255 (m/z) (g) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9,9-dimetyl-3,7diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zmes terc-butyl-9,9-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylátu (306 mg; 1,20 mmol; z kroku (f) uvedeného vyššie) a 4-(2-oxiranylmetoxy)benzonitrilu (211 mg; 1,20 mmol; pozri príklad A uvedený vyššie) v zmesi izopropanol: voda (2,0 ml; 9 :1) sa zahrievala pri teplote 60 °C počas 20 hodín. Zmes sa zahustila na olej, ktorý sa rozdelil medzi vodu (15 ml) a metylénchlorid (2 x 20 ml). Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad Na₂S0₄ a odparila na olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélé eluovaním so zmesou metylénchlorid : metanol (98:2). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili a zahustili, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (220 mg; 43 %) vo forme bezfarebného oleja.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,55 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,7 Hz), 3,71 - 3,99 (m, 8H), 2,42 - 2,99 (m, 6H), 1,45 -1,50 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). 1,13 (s, 6H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 162,0, 155,5, 133,7,118,9, 115,3, 103,8, 79,1, 70,5, 65,2,

60,5, 60,0, 56,5, 53,8, 53,2, 46,3, 38,2, 38,0, 28,3, 25,8, 25,4

-72CI-MS (M +1)⁺ 430 (m/z)

Príklad 61 terc-Butylester kyseliny 7-[[3-(4-kyanofenoxy)-1,1-dimetyl-2-hydroxy]propyl]-3,7diaza-bicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 2,3-Oxiranyl-3-metyl-1-butanol mCPBA (56 % ; 33,75 g; 1 :1 ekv.) sa pridali k roztoku 3-metyl-2-buten-1-olu (8,6 g; 100 mmol; 10,2 ml) v chloroforme (500 ml) pri teplote 0 °C a roztok sa miešal počas 10 minút pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 40 minút, rýchle sa zriedila s roztokom K2CO3 (200 g) a miešala sa počas 2 hodín. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad K2CO3 a zahustila vo vákuu, čím sa získal číry bezfarebný olej (8,6 g, 84 %). Olej sa bezprostredne použil v nasledujúcom kroku.

¹H NMR (CDCI3): δ 3,87 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) (b) 2,3-Oxiranyl-3-metyl-1 -butyl-p-toluénsulfonát

A

Roztok tozylchloridu (20,7 g; 110 mmol) νΟΗ₂ΟΙ₂ (300 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku 2,3-oxiranyl-3-metyl-1-butanolu s teplotou 0 °C (8,60 g; 84,3 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) a trietylamínu (21 ml; 150 mmol) v CH2CI2 (300 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a skladovala sa v mrazničke pri teplote -10 °C počas 36 hodín. Občas sa reakčná nádoba vybrala z mrazničky, pretrepala sa a uložila sa späť do mrazničky. Reakčná zmes sa premyla so soľankou (250 ml) a CH₂CI₂ vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala s CH2CI2 (4 x 75 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad Na₂SO₄ a zahustili sa vo vákuu, čím sa získal oranžový zvyšok. Zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéle eluovaním s gradientom EtOAc v hexáne (1 :9 až 1 :4). Frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu sa spojili a zahustili, pričom sa získalo 21,34 g (98 %) bezfarebného oleja.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,82 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,13 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,46 (s,

3H), 1,31 (s, 3H), 1,23 (s, 3H) (c) 4-(3-Metyl-2,3-oxiranylbutoxy)benzonitril

Roztok 4-kyanofenolu (10,41 g; 87 mmol) v suchom DMF (100 ml) sa po kvapkách pridal k suspenzii hydridu sodného (2,08 g; 87 mmol) v suchom DMF (200 ml). Roztok sa miešal počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote a následne sa pridal roztok 2,3-oxiranyl-3-metyl-1-butyl-p-toluénsulfonátu (21,34 g; 83 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) v suchom DMF (100 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa opatrne vliala do ľadovo chladnej H₂O (400 ml) a potom sa extrahovala s CHCI3 (1 x 500 ml, 3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad Na₂SO₄ a zahustili sa vo vákuu, čím sa získala biela pevná látka. Požadovaný produkt sa potom izoloval pomocou kryštalizácie z izopropyléteru (8,88 g, 53 %).

¹H NMR (CDCI3): δ 7,60 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,23 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1 H), 3,15 (m, 1H). 1,42 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) (d) terc-Butylester kyseliny 7-[[3-(4-kyanofenoxy)-1,1-dimetyl-2-hydroxy]propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1 jnonán-3-karboxylovej

Zmes 4-(3-metyl-2,3-oxiranylbutoxy)benzonitrilu (0,956 g; 4,70 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie) a terc-butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylátu (1,06 g; 4,70 mmol; pozri príklad F) sa refluxovala v zmesi izopropanol: H₂O (10:1; 10 ml) počas 5 dní. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil VCH2CI2 (150 ml), premyl sa vodou (50 ml), soľankou (50 ml), vysušil sa nad Na2SO4 a zahustil vo vákuu, čím sa získal svetložltý olej. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéle eluovaním so zmesou CH₂CI₂: CH3OH (80 :1) poskytlo 0,540 (27 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

R_f 0,43 (CH₂CI₂ : CH₃OH (25 :1)) ¹H NMR (CDCI3) δ 7,61 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 3,88 - 4,62 (m, 5H), 3,65 (brs, 1H), 2,89 -3,33 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 1,66 (brs, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,17 (s, 3H) CI-MS (M + 1)*430 (m/z)

Príklad 62 terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyano-2-hydroxyfenoxy)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 4-(3-Chlórpropoxy)-3-hydroxybenzonitril

NaH (0,20 g; 8,14 mmol) sa pri laboratórnej teplote pridal k roztoku 3,4dihydroxybenzonitrilu (1,00 g; 7,40 mmol) v DMF. Po miešaní počas 15 minút sa k zmesi pridal 1-bróm-3-chlórpropán (1,3 g; 8,14 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 40 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa rýchle zriedila vodou a extrahovala sa s EtOAc (100 ml). Etylacetátový extrakt sa premyl so soľankou (4 x 100 ml), vysušil sa nad Na₂SO₄ a zahustil vo vákuu. Výsledný surový produkt sa chromatografoval na kolóne oxidu kremičitého (5 cm x 18 cm) eluovaním so zmesou EtOAc a hexány (1 :4). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili a zahustili vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (0,5 g; 32 %).

CI-MS (M +1)⁺212 (m/z) ¹H NMR (CDCI₃): δ 2,34 (m, 2H), 3,78 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,37 (br s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,17 (m, 2H) (b) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyano-2-hydroxyfenoxy)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 jnonán-3-karboxylovej

Roztok 4-(3-chlórpropoxy)-3-hydroxybenzonitrilu (0,50 g; 2.36 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) a terc-butylesteru kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3karboxylovej (0,80 g; 3.54 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie) v acetonitrile (20 ml) sa miešal počas 20 hodín pri teplote 47 °C. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na kolóne oxidu kremičitého (4 cm x 24 cm) eluovaním so zmesou CH₂CI₂ a CH₃OH (98 : 2). Po eluovaní jedného litra vyššie uvedeného elučného činidla sa pomer CH₂CI₂ ku CH₃OH zmenil na 95:5. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili a zahustili vo vákuu, čím sa získalo 0,49 g polotuhej látky. Tento materiál sa suspendoval s hexánom, pričom sa získal zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,40 g; 42 %).

Teplota topenia 127 až 130 °C

CI-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z) ¹H NMR (CDCI3): δ 1,42 (s, 9H), 1,65 (br s, 2H), 1,92 (m, 4H), 2,25 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 4,12 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,18 (m, 2H)

-75¹³C NMR (CDCI3): δ 26,2, 28,5, 31,2, 47,9, 49,2, 55,1, 58,2, 59,1, 67,5, 79,6,

104,2, 102,5, 118,2, 119,5, 125,3, 146,8, 150,5, 155,8

Príklad 63 terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-2-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 4-(3-Butenyl)benzonitril

ZnCI₂ (15,0 g; 110 mmol) sa zahrieval pomocou spájkovacieho horáka za vákua až do roztavenia počas približne 20 minút. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridali horčíkové hobliny (2,7 g; 110 mmol) a v zahrievaní sa znova pokračovalo, pokým sa ZnCI₂ čiastočne znova roztavil (približne 5 minút). Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, umiestnila sa pod N₂ a pridal sa suchý THF (100 ml). Potom sa pridal 4-bróm-1-butén (11,0 ml; 110 mmol) a zmes sa spracovala ultrazvukom a zahrievaním počas 2 hodín a potom sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 dní. K tejto zmesi sa pridal Pd(Ph₃P)₄ (6,00 g; 5,19 mmol) v THF (60 ml) a následne 4-brómbenzonitril (20,0 g; 110 mmol) v THF (100 ml). Zmes sa miešala počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rýchle zriedila pridaním 3N HCI (500 ml) a extrahovala sa s éterom (2 x 400 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO_4l prefiltrovala a odparila, čím sa získalo 20,1 g zmesi olej/pevná látka. Zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne plnenej za mokra (6.5 x 40 cm; 10 % EtOAc/Hex) eluovaním s 10 % EtOAc/hexány. Po 500 ml prvej frakcii, sa zachytávali 200 ml frakcie. Frakcie 3 až 6 sa spojili a odparili, čím sa získalo 13,6 g (79 %) čírej polopevnej látky. Analýza pomocou ¹H NMR preukázala produkt uvedený v názve a 4brómbenzonitril (v pomere 2,.2/1 (približne)). Tento materiál sa použil priamo v nasledujúcom kroku.

(b) 4-(3-Oxiranylbutyl)benzonitril mCPBA (49,0 g; 288 mmol) sa pridal k roztoku produktu z kroku (a) uvedeného vyššie; 13,6 g; 57,7 mmol) v CH₂CI₂ (550 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 dní. K tomuto roztoku sa pridal CH₂CI₂ (200 ml) a organická vrstva sa premyla s nasýteným NaHCO₃ (500 ml), 10 % Na₂S₂O₃ (2 x

400 ml), nasýteným NaHCO₃ (400 ml) a soľankou (200 ml). Organická vrstva sa potom vysušila nad MgSO₄, prefiltrovala sa a odparila, čím sa získalo 13,9 g polopevnej látky. Analýza pomocou ¹H NMR preukázala prítomnosť produktu uvedeného v názve a 4-brómbenzonitrilu. Tento materiál sa použil priamo v nasledujúcom kroku.

(c) terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-2-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[(3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zmes produktu z kroku (b) uvedeného vyššie (400 mg; 2,31 mmol) sa zahrievala v prítomnosti terc-butylesteru kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3karboxylovej (374 mg; 1,65 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie) v 2-propanole (5 ml) pri teplote 60 °C počas 7 hodín. Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 dní. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne plnenej za mokra (3,5 x 24 cm, 1 :1 EtOAc/hexán) eluovaním so zmesou EtOAc: hexán (1:1). Po 50 ml prvej frakcii sa zachytávali 15 ml frakcie. Frakcie 66 až 70 sa spojili a odparili, pričom sa získalo 433 mg (66 %) produktu uvedeného v názve vo forme nie celkom bielej pevnej látky.

Teplota topenia 88 až 93 °C

CI-MS (M + 1/400 (m/z) ¹H NMR (CDCh): δ 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,99 - 4,25 (m, 2H), 3,60 - 3,69 (m, 1H), 3,5 (br s, 1H), 2,69 - 3,15 (m, 6H), 2,47 (m, 1H),

1,75 - 2,.4 (m, 6H), 1,54 -1,72 (m, 3H) 1,47 (s, 9H) ¹³C NMR (CDCh): δ 148,5, 132,3, 129,5, 119,3, 109,7, 79,6, 65,6,65,2, 60,7,

57,7,57,1,49,5,48,8, 47,8, 36,2, 32,2, 32,1, 31,4. 29,6, 29,0, 28,9

Príklad 64 terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (a) 4-(2-Oxiranyletoxy)benzonitril mCPBA (15,9 g; 65 mmol) sa za miešania pridal k roztoku 4-(4'-kyanofenoxy)but-1-énu (7,5 g; 56 mmol; pripravenému podľa postupu opísanému v J. Chem.

Soc. Perkin Trans. 1, 9 (1992) 1145-1148) vCH₂CI₂ (175 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa premyla s

-77NaHC03 (vodný) a organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (7,23 g; 38 mmol).

(b) terc-Butylester kyseliny 7-(4-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]-nonán-3-karboxylovej

4-(2-Oxiranyletoxy)benzonitril (0,946 g; 5,0 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) sa za miešania pridal k roztoku terc-butylesteru kyseliny 3,7-diazabicyklo- [3.3.1]nonán-3-karboxylovej (1,13 g; 5,0 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie) v MeCN (50 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 72 hodín. Reakčná zmes sa zahustila a zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii (CH2CI2 : MeOH; 15:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 88 % (1,84 g; 4,42 mmol).

FAB-MS (M + 1)⁺416 (m/z) ¹³C NMR (CDCI3): δ 28,74, 29,53, 32,22, 34,31, 47,13, 49,44,. 56,92 , 60,45, 62,89, 65,38, 79,96,104,01,115,22, 119,36, 134,03, 156,06,162,41

Príklad 65 terc-Butylester kyseliny 7-{3-[(4-kyanofenyl)tio]-2-hydroxypropyl}-3,7-diazabicyklo- [3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 64 uvedenom vyššie, s použitím (4-kyanofenylsulfonylmetyl)oxiránu (pripraveného podľa postupu opísaného v príklade A uvedenom vyššie z p-kyanotiofenolu). FAB-MS: (M+1)⁺418 (m/z) ¹³C NMR (CDCI3): δ 29,79, 30,54, 33,10, 37,80, 48,70, 50,52, 58,05, 59,07, 61,32, 65,12,66,36, 80,66, 109,24, 120,03,128,08, 133,18, 146,14, 156,93

Príklad 66 terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenoxy)-2-butenyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 4-(4-Kyanofenoxy)-1 -chlór-2-butén

1,4-Dichlórbutén (750 g; 5 mol) sa za miešania pridal k suspenzii 4-kyánfenolu (119,12 g; 1 mol) a K₂CO₃ (345 g; 2,5 mol) v MeCN (1000 ml) a reakčná zme sa refluxovala počas 4 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a zahustila. Zvyšok sa rozpustil v di-izo-propylétere (2000 ml) a po 24 hodinách sa zrazenina odfiltrovala. Filtrát sa zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme žltého oleja, ktorý státím stuhol (186 g; 0,89 mol).

(b) terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kvanofenoxy)-2-butenyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej terc-Butylester kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (1,13 g; 5 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie) sa za miešania pridal k roztoku 4-(4kyanofenoxy)-1-chlór-2-buténu (1,04 g; 5 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v MeCN (25 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa zahustila a rozdelila medzi dietyléter a KHSO₄ (0,3 M). Vodná vrstva sa spracovala s NaOH (2 M) a potom sa extrahovala s CH₂CI₂. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila, zahustila a prečistila s použitím stĺpcovej chromatografie (CH₂C₂: MeOH; 95:5), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,84 g; 2,1 mmol).

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,75, 32,18, 47,90, 49,04, 58,19, 59,05, 60,76, 68,77, 78,49,103,93, 115,65, 119,37,125,66, 133,95,155,39,161,96

Príklad 67 terc-Butylester kyseliny 7-{2-[2-(4-kyanofenoxy)etoxy]etyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 4-(2-Brómetoxy)benzonitril

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc., (1942) 103,114, avšak s použitím K₂CO3 ako zásady.

(b) 2-(4-Kvanofenoxy)etoxy]etanol

Etylénglykol (12 ml, 220 mmol) sa pridal k suspenzii NaH (2,8 g; 66 mmol) v DMF (10 ml) a reakčná zmes sa miešala počas 10 minút. Pridal sa 4-(2brómetoxyjbenzonitril (5 g; 22 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 80 °C počas 3 hodín a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a podrobila stĺpcovej chromatografii (hexán: EtOAc; 1:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 50 %.

-79(c) terc-Butylester kyseliny 7-{2-[2-(4-kyanofhenoxy)etoxy]etyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]-nonán-3-karboxylovej

Mezylchlorid (2,9 g; 29 mmol) sa za miešania pridal k roztoku 2-(4kyanofenoxy)etoxy]etanolu s teplotou -5 °C (5,0 g; 24 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) v CH2CI2 (50 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa premyla s H₂O a organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila. Časť olejového zvyšku (2,0 g; 7 mmol) sa rozpustila v MeCN (50 ml) a pridal sa K2CO3 (1,5 g; 10,5 mmol) a terc-butylester kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (1,6 g; 7 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie). Suspenzia sa refluxovala cez noc a soli sa odfiltrovali. Filtrát sa zahustil a prečistil s použitím stĺpcovej chromatografie (EtOAc), čím sa získal zlúčenina uvedená v názve (1,0 g; 2,4 mmol).

ESI-MS (M+1/417 (m/z) ¹³C NMR (CDCI3): δ 28,66, 29,13, 31,54, 47,74, 48,88, 58,15, 58,72, 59,54, 67,73,69,07, 69,90, 78,51, 104,01, 115,35, 119,24,133,93, 155,2

Príklad 68 terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3karboxylovej (a) Dimetylester kyseliny 2-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]malónovej

NaH (3,05 g; 127 mmol) sa za miešania pri teplote 0 °C pridalo k roztoku dimetylesteru kyseliny malónovej (17 g; 129 mmol) v MeCN (225 ml). Pridal sa roztok 4-kyanofenetylmetánsulfonátu (9,7 g; 43,1 mmol; pozri príklad 25(a) uvedený vyššie) v MeCN (50 ml) a reakčná zmes sa refluxovala cez noc. Pridal sa NaHCO₃ (3 g) a suspenzia sa prefiltrovala a zahustila. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a H₂O a organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila. Zvyšok sa prečistil s použitím stĺpcovej chromatografie (toluén : diizopropyléter; 1 : 3), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (14,6 g; znečistená dimetylesterom kyseliny malónovej). Tento produkt sa priamo použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

(b) Metylester kyseliny 4-(4-kyanofenoxy)butánovej

Zmes dimetylesteru kyseliny 2-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]malónovej (11,07 g;

42,4 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), NaCI (2,64 g; 45 mmol), H₂O (1,62 g; 90 mmol) a DMSO (35 ml) sa refluxovala počas 36 hodín. Pridala sa H₂O (400 ml) a zmes sa extrahovala s dietyléterom. Organická vrstva sa premyla s H₂O, vysušila a zahustila. Prečistenie s použitím stĺpcovej chromatografie (toluéne : diizopropyléter; 1 : 3) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (5,04 a; 24,8 mmol).

(c) 4-(4-Kyanofenoxy)-1-butanol

LiBH₄ (1,5 g; 71,1 mmol) sa za miešania pridal k roztoku metylesteru 4-(4kyanofenoxy)butánovej kyseliny (9,63 g; 47,4 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), MeOH (2,87 ml; 71,1 mmol) a dietyléteru (158 ml) a reakčná zmes sa refluxovala cez noc. Éterová fáza sa zachytila a zvyšok sa extrahoval s dietyléterom (3 x 50 ml). Spojená organická fáza sa vysušila, zahustila a prečistila s použitím stĺpcovej chromatografie (EtOAc : hexáne; 1 : 3), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (3,82 g; 21,8 mmol).

(d) 4-(4-Kyanofenoxy)butylester kyseliny metansulfónovej

Mezylchlorid (2,32 ml; 30 mmol) sa za miešania pri teplote 0 °C pridal k roztoku 4-(4-kyanofenoxy)-1-butanolu (5,2 g; 29,7 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie) a TEA (4,35 ml) v CH₂CI₂ (50 ml) a reakčná zmes sa miešala počas 4 hodín. Pridala sa H₂O (150 ml) a organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.

(e) terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila vo výťažku 73 % z 4-(4kyanofenoxy)-butylesteru kyseliny metansulfónovej a terc-butylesteru kyseliny

3,7-diazabicyklo-[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej (z kroku (d) uvedeného vyššie) podľa postupu opísaného v príklade 25(b) uvedenom vyššie.

¹³C NMR (CDCh): δ 26,23, 28,72, 29,09, 31,56, 36,01, 47,67, 48,72, 58,31,

58,81, 59,19, 78,39, 109,38, 119,19, 129,17, 129,42, 131,91, 132,16, 148,41,

155,05

Príklad 69 terc-Butylester kyseliny 7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3karboxylovej terc-Butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylát (3,62 g; 16 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie) sa za miešania pridal k roztoku 4-(2-brómetoxy)benzonitrilu (3,62g; 16 mmol; pozri príklad 67(a) uvedený vyššie) a TEA (3,34 ml; 24 mmol) v MeCN (70 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C cez noc a potom sa skladovala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Pevné podiely sa odfiltrovali, premyli s IPA (2 x 100 ml) a filtrát sa zahustil. Zvyšok sa rozdelil medzi DCM a NaHCO₃ (nasýtený), organická vrstva sa oddelila, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Olejový zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; 25:1), pričom sa získal zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 72 %.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 29,73, 30,25, 30,44, 32,73, 48,83, 50,00, 58,24, 59,71, 60,48, 68,04, 79,67,104,48,116,37,120,65,135,04,156,35, 163,23

Príklad 70

Metylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 1 uvedenom vyššie, z východiskovej látky, metylchlórformiátu.

Príklad 71

-terc-butoxykarbonyl-piperidin-4-ylester kyseliny 7-[2-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyll-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

N-(terc-Butyloxykarbonyl)-4-piperidinol (470 mg; 2,3 mmol; pozri Tetrahedron Lett.; 37; 36 (1996) 6439-6442) sa za miešania pridal k roztoku karbonyldiimidazolu (379 mg; 2,3 mmol) v MeCN a reakčná zmes sa miešala počas 48 hodín. V jednom podiele sa pridal 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxylbenzonitril (692 mg; 2,3 mmol; pozri príklad G uvedený vyššie) a reakčná zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a NaHCO₃ (nasýtený). Organická vrstva sa zachytila, vysušila, zahustila a prečistila s použitím stĺpcovej chromatografie (DCM : MeOH; 25 :1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 74 %.

r ·

-82¹³C NMR (CDCI₃): δ 29,51, 30,23, 30,52, 32,05, 33,75, 49,66, 50,60,54,53, 57,56,

59,45, 61,26, 61,84, 62,56, 63,47, 65,98, 67,27, 71,04, 71,51, 71,92, 80,59, 106,52,

116,42, 120,25,134,98, 155,84, 157,74,163,26

FAB-MS: (Μ + 1)⁺ 529,1 (m/z)

Príklad 72

Cyklopropylmetylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2(S)-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Ochladený roztok cyklopropánmetanolu (1,8 g; 25 mmol) v THF (7 ml) sa za miešania pri teplote 0 °C pridal k disperzii CDI (4,05 g; 25 mmol) v THF (15 ml) a reakčná zmes sa miešala počas 30 minút. Frakcia tohto roztoku (3,75 ml; 4,35 mmol) sa pridala k disperzii 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2(S)-hydroxypropoxy]benzonitrilu (2,25 g; 6,0 mmol; dihydrochloridová soľ; pripravená z kyseliny 3,7diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej a 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-1,1-dimetyletylesteru, analogicky podľa postupu opísaného v príklade G uvedenom vyššie) a K2CO3 (2,0 g; 14,5 mmol) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa zahrievala (85 °C) v pevne uzatvorenej nádobe počas 24 hodín, potom sa zahustila a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a vodu. Organická vrstva sa zachytila, vysušila, zahustila a podrobila stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; 95 : 5), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 29 %.

FAB-MS (M + 1)⁺ 400.0 (m/z)

Príklad 73

2-(4-Acetylpiperazin-1 -yl)etylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-

3,7-díazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (a) 1 -[4-(2-Hydroxyetyl)piperazín-1 -yljetanón

Anhydrid kyseliny octovej (5,1 g; 50 mmol) sa za miešania pridal k roztoku N(2-hydroxyetyl)piperazínu (6,5 g; 50 mmol) v DCM (5 ml). Reakčná zmes sa miešala, kým sa neukončila exotermická reakcia. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa znova odparil s toluénom. Surová zlúčenina sa použila bez ďalšieho čistenia.

-83(b) 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)etylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Roztok CDI (0,5 g; 3,1 mmol) v DCM (20 ml) sa za miešania pridal k roztoku

1-[4-(2-hydroxyetyl)-piperazín-1-yl]etanónu (0,5 g; 2,9 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v DCM (5 ml), a reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny. Pridala sa voda a organická vrstva sa zachytila, vysušila a zahustila, čím sa získal imidazolid vo výťažku 80 %. Roztok 4-(3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl)-2-hydroxypropoxy]benzo-nitrilu (375 mg; 1,25 mmol; pozri príklad G uvedený vyššie) v MeCN (25 ml) sa pridal k podielu imidazolidu (333 mg; 1,25 mmol) a K₂CO₃ (s) v MeCN (10 ml) a reakčná zmes sa miešala počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a vodu. Organická vrstva sa zachytila, vysušila, zahustila a podrobila stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; 95 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 35 %.

FAB-MS (M + 1)+ 499,4 (m/z)

Príklad 74 terc-Butylester kyseliny 7-(3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-2-hydroxymetylpropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1 jnonán-3-karboxylovej (a) 4-(2-Chlórmetylalyloxy)benzonitril

Roztok 4-kyanofhenolu (11,9 g; 0,1 mol) v 1,2-dimetoxyetáne (100 ml) sa pomaly za miešania pridal k ochladenej suspenzii (0 °C) NaH {4,0 g; 0,1 mol; 55% disperzia) v 1,2-dimetoxyetáne (250 ml). Reakčná zmes sa refluxovala počas jednej hodiny a potom sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. V jednom podiele sa pridal 3-chlór-2-chlórmetylpropén (20 g; 0,16 mol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 45 °C počas 40 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi DCM a NaHCO3 (nasýtený) a organická vrstva sa zachytila, vysušila, zahustila a prečistila s použitím stĺpcovej chromatografie (DCM : MeOH; 50 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 66 %.

(b) 4-(3-Chlór-2-hydroxy-2-hydroxymetylpropoxy)benzonitril

N-Metylmorfolín-N-oxid (490 mg; 3,64 mmol) a oxid osmičelý (80 μΙ; 4 hmôt. % roztoku vo vode) sa za miešania pridali k roztoku 4-(2-chlórmetylalyloxy)-84benzonitrilu (630 mg; 3,0 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v 10 ml vlhkého acetónu (12 % H₂O). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 36 hodín. Pridal sa Na₂SO₃ (1,0 g) a po jednej hodine sa pevné podiely odfiltrovali. Filtrát sa zahustil a zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; 50 : 1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 50 %.

(c) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-2-hydroxymetylpropylJ-

3,7-diazabícyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej

Zmes 4-(3-chlór-2-hydroxy-2-hydroxymetylpropoxy)benzonitrilu (180 mg; 0,74 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), terc-butylesteru kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (230 mg; 1,0 mmol; pozri príklad F uvedený vyššie) a K₂CO₃ (140 mg; 1,0 mmol) vMeCN (5 ml) sa refluxovala počas 48 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zahustil. Zvyšok sa rozpustil v dietylétere a roztok sa okyslil s KHSO4 (vodný). Vodná vrstva sa zachytila a po extrakcii sa pridal NaHCO₃ (nasýtený). Organická vrstva sa zachytila, vysušila, zahustila a podrobila stĺpcovej chromatografii (DCM : MeOH; 20 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 31 %.

¹³C NMR v D₂O (MeOH ako vnútorný štandard): δ 28,49, 29,05, 30,46, 47,81, 48,55, 60,25, 60,94, 61,19, 65,15, 69,41, 70,08, 72,93, 79,78, 104,13, 115,31, 119,03,133,91,154,98,161,72

FAB-MS (M+ 1)* 431.7 (m/z)

Príklad 75

Zlúčeniny z vyššie uvedených príkladov 1 až 74 sa testovali v teste A uvedenom vyššie a pre všetky sa zistilo, že vykazujú hodnotu D10 viac ako 6,0.

Skratky

AcOH = kyselina octová

ADDP = 1,1 '-(azodikarbonyl)piperidín

CBz = benzyloxykarbonyl

CDI = karbonyldiimidazol

Bu = butyl

DCM = dichlórmetán

DMF = dimetylformamid

DMSO = dimetylsulfoxid

Et = etyl

EtOAc =	etyiacetát
EtOH =	etanol
ESI =	elektrosprejové rozhranie
ekv. =	ekvivalenty
FAB =	bombardovanie rýchlymi atómami
IPA =	izopropanol
i-PrOH =	izopropanol
LC =	kvapalinová chromatografia
HPLC =	vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
mCPBA =	meta-chlórperoxybenzoová kyselina
Me =	metyl
MeCN =	acetonitrii
MeOH =	metanol
mezyl =	metánsufonát
Ms =	mezylát
MS =	hmotnostná spektroskopia
NADPH =	nikotínamid adenín dinukleotidfosfát, redukovaná forma
NMR =	nukleárna magnetická rezonancia
OSu =	O-sukcinyl
Pd/C =	paládium na uhlíku
pTSA =	para-toluénsulfónová kyselina
TEA =	trietylamín
THF =	tetrahydrofurán
TLC =	tenkovrstvová chromatografia
TMS =	tetrametylsilán

Predpony η-, s, i a t majú svoj zvyčajný význam: normálny, izo, sekundárny a terciámy.

-86·· ···· • · • ··· ·· • · · • ·

Claims (28)

1. Bispidínová zlúčenina všeobecného vzorca I,

R¹ a R² navzájom nezávisle od seba, predstavujú H, CA-alkyl alebo spolu tvoria -O-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-;

R⁹ znamená Ci-i₂-alkyl, fenyl, naftyl, Ci^-alkylfenyl, (pričom tieto štyri skupiny sú prípadne substituované alebo ukončené jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C_M-alkyl alebo C^-alkoxy) alebo -(CH₂)_qCy¹;

R¹⁰ predstavuje H alebo -OH;

R¹¹ znamená H alebo C^-alkyl;

R¹² predstavuje jeden alebo viac prípadných substituentov zvolených zo skupiny zahrňujúcej OH, kyanoskupinu, halogén, aminoskupinu, nitroskupinu, C^-alkyl, C^-alkoxy, -N(H)S(O)2R¹⁶, -OS(O)2R^16a, N(H)C(O)N(H)R¹⁷ alebo -C(O)N(H)R¹⁸;

A znamená jednoduchú väzbu, C-u-alkylén, -(CH₂)_nN(R²⁰)-, -(CH2)nS(O)p-, (CH2)nO- (pričom pri posledných troch skupinách je skupina -(CH2)npripojená k uhlíkovému atómu, ktorý nesie R¹⁰ a R¹¹), -C(O)N(R²⁰)(pričom pri poslednej skupine je skupina -C(O)- pripojená k uhlíkovému atómu, ktorý nesie R¹⁰ a R¹¹), -N(R²⁰)C(O)O(CH2)_n-, -N(R²⁰)(CH₂)_n(pričom pri posledných dvoch skupinách je skupina N(R²⁰) pripojená

-87k uhlíkovému atómu, ktorý nesie R¹⁰ a R¹¹) alebo (CH₂)mC(H)(OH)(CH₂)n- (pričom pri poslednej skupine je skupina (CH₂)_m- pripojená k uhlíkovému atómu, ktorý nesie R¹⁰ a R¹¹);

B predstavuje jednoduchú väzbu, Ci.₆-alkylén, -N(R²³)(CH₂)_r alebo

O(CH₂)_r (pričom pri posledných dvoch skupinách je skupina -(CH₂)_r pripojená k bispidínovému atómu dusíka);

m znamená 1,2 alebo 3;

n a r predstavujú, navzájom nezávisle od seba, 0,1, 2, 3 alebo 4;

p znamená 0,1 alebo 2;

q predstavuje 0,1,2 alebo 3;

X znamená O alebo S;

Cy¹ znamená päť- až sedem-členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov zvolených z O, N alebo S, pričom tento kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými z C(O)R²¹ alebo C(O)OR²²;

R¹⁶, R^16a, R²⁰ a R²³, navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo Ci^-alkyl; R¹⁷, R¹⁸, R²¹ a R²², navzájom nezávisle od seba, znamenajú H alebo C^-alkyl; alebo jej farmaceutický prijateľný derivát.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ predstavuje H, Ci^-alkyl alebo spolu s R² znamená -O-(CH₂)₂-O- alebo -(CH₂)₄-

3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R² predstavuje H alebo spolu s R¹ znamená-O-(CH₂)₂-O- alebo -(CH₂)₄-.

4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁹ znamená prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný Ci_₃-alkylfenyl, prípadne substituovaný, prípadne nenasýtený, lineárny, rozvetvený alebo cyklický Ci.i₂-alkyl (pričom posledná uvedená skupina môže byť tiež prerušená atómom kyslíka), alebo -(CH₂)_qCy¹.

5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R⁹ znamená lineárny alebo rozvetvený C₂.₇-alkyl.

6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹⁰ predstavuje OH.

7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹¹ znamená H, CH₃ alebo CH₂OH.

8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹² nie je prítomný alebo predstavuje jeden alebo viac substituentov zvolených zo skupiny zahrňujúcej kyanoskupinu, OH, nitroskupinu, N(H)SO2R¹⁶, N(H)C(O)N(H)R¹⁷, C(O)N(H)R¹⁸; OS(O)2R^16a, aminoskupinu a C^-alkyl;

9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde ak R¹² je v para-polohe, predstavuje kyanoskupinu, nitroskupinu alebo N(H)S(O)₂R¹⁶ (v ktorej R¹⁶ znamená C^-alkyi).

10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X znamená O.

11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A znamená jednoduchú väzbu, O, -CH₂-, -( CH₂)₂-, -CH₂O-, (CH₂)₂O-, -CH₂S-, -CH₂N(R²⁰)-, C(O)N(R²⁰)-, -N(R²⁰)C(O)O(CH2)n-, -CH2CH(OH)- alebo N(R²⁰)(CH2)_n.

12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde B predstavuje prípadne nenasýtený, lineárny alebo rozvetvený, Ci^-alkylén, (ktorý je prípadne prerušený kyslíkom).

13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde ak bispidínový dusík nesúci B nesie tiež Ci^-alkylovú skupinu, pričom takto tvorí kvartérnu amóniovú soľ, alkylovou skupinou je metylová skupina.

14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde ak R⁹ predstavuje -(CH₂)_qCy¹, q znamená 0, 1 alebo 2 a Cy¹, obsahuje najmenej jeden atóm dusíka.

15. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu definovanú v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 14, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.

16. Farmaceutický prípravok na použitie pri profylaxii alebo liečení arytmie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu definovanú v ktoromkoľvek z nárokov

1 až 14.

·· • · · • ·

-89·· ···· • · • ···

17. Zlúčenina definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 14, na použitie ako liečivo.

18. Zlúčenina definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 14, na použitie pri profylaxii alebo liečení arytmíe.

19. Použitie zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 14, ako účinnej zložky na prípravu lieku na použitie pri profylaxii alebo liečení arytmie.

20. Použitie podľa nároku 19, kde arytmia je atriálnou alebo ventrikulárnou arytmiou.

21. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I definovanej v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje (a) reakciu zlúčeniny vzorca II, (II).

kde R¹, R², R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B sú definované v nároku 1, so zlúčeninou vzorca III,

R⁹XC(O)L¹ (Hl).

pričom L¹ predstavuje odstupujúcu skupinu a R⁹ a X sú definované v nároku 1;

(b) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom B predstavuje CH₂ a R¹⁰ znamená OH, reakciu zlúčeniny vzorca IV, (IV), kde R¹, R², R⁹ a X sú definované v nároku 1, so zlúčeninou vzorca V, (V), pričom R¹¹, R¹² a A sú definované v nároku 1;

(c) reakciu zlúčeniny vzorca IV, definovanej vyššie, so zlúčeninou vzorca VI,

RIO (VI), kde L² predstavuje odstupujúcu skupinu a R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B sú definované v nároku 1;

(d) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹¹ predstavuje H, redukciu zlúčeniny vzorca (VIII).

kde R¹, R², R⁹, R¹², A, B a X sú definované v nároku 1;

(e) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ a R² obidva predstavujú H, redukciu kde R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², X, A a B sú definované v nároku 1, a v ktorom skupina C=O môže byť aktivovaná;

(f) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorých R¹ a R² predstavujú spolu -O(CH₂)2O-, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca IX, definovanej vyššie, s etán-1,2diolom;

(g) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú N-oxidovými derivátmi bispidínového dusíka, oxidáciu zodpovedajúceho bispidínového dusíka zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I;

(h) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú derivátmi CM-alkylových kvartérnych amóniových solí, v ktorých je alkylová skupina pripojená k bispidínovému dusíku, reakciu na bispidínovom dusíku, zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I so zlúčeninou vzorca XI;

R^bHal (XI), kde R^b predstavuje Ci-4-alkyl a Hal znamená Cl, Br alebo J;

(i) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorých R¹⁰ a R¹¹ predstavujú H, B znamená Ci-6alkylén a A predstavuje -NíR^ÍCH^n-, reakciu zlúčeniny vzorca XII,

99 ···· • · • ··· (ΧΠ), kde B^a znamená Ci^-alkylén a R¹, R², R⁹, R²⁰ a X sú definovaná v nároku 1, so zlúčeninou vzorca XIII, (CH,)„Hal (XIII), v ktorom R¹² a n sú definované v nároku 1 a Hal je definovaný vyššie;

(j) reakciu zlúčeniny vzorca II, ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou vzorca XIV,

R⁹XH (XIV), kde R⁹ a X sú definované v nároku 1, v prítomnosti 1,ľ-karbonyldiimidazolu; alebo (k) konverziou jedného R¹² substituenta na iný.

22. Zlúčenina vzorca IV, definovaná v nároku 21, alebo jej chránený derivát.

23. Zlúčenina vzorca IX, definovaná v nároku 21, alebo jej chránený derivát.

24. Zlúčenina vzorca XVI, (XVI),

-93kde R¹⁰, R^1Í, R¹², A a B sú definované v nároku 1, alebo jej chránený derivát.

25. Zlúčenina vzorca XVIII, ·· ···· • · • ··· (XVIII), kde R⁹ a X sú definované v nároku 1, alebo jej chránený derivát.

26. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca IX, XVI alebo XVIII, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu (ako je príslušné) buď (i) zlúčeniny vzorca XXIX, o

SA

XRS (XXIX), kde R⁹ a X sú definované v nároku 1; alebo (ii) 4-piperidónu, s (ako je príslušné), buď (1) so zlúčeninou vzorca XXXI,

R« (XXXI).

·· ···· • · • ··· ·· • · · • · kde R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B sú definované v nároku 1; alebo (2) NH₃, vo všetkých prípadoch v prítomnosti formaldehydu.

27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti organickej kyseliny.

28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že organickou kyselinou je kyselina octová.