KR20080021114A

KR20080021114A - 심부정맥의 치료를 위한 신규한 옥사비스피딘 화합물

Info

Publication number: KR20080021114A
Application number: KR1020087000158A
Authority: KR
Inventors: 안니카 브죄레; 데이비드 클라딩보엘; 가레쓰 엔소; 애덤 헤링; 요한 카자너스; 로버트 룬드퀴비스트; 크리스티나 올슨; 칼-구스타브 지그프리드슨; 게르트 스트란드룬드
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2005-06-13
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2008-03-06
Also published as: ECSP078025A; US7928225B2; AU2006258293A1; AR057064A1; CN101243093A; CA2609938A1; MX2007015800A; AU2006258293B2; WO2006135316A1; JP2008543750A; EP1893619A1; US20090054422A1; NO20076052L

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것으로, 상기 화합물은 부정맥, 특히 심방 및 심실 부정맥의 예방 및 치료에 유용하다.

화학식 I

상기 화학식에서, R¹, R², R³, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, X, Y 및 Z는 발명의 상세한 설명에서 제시된 의미를 갖는다.

Description

심부정맥의 치료를 위한 신규한 옥사비스피딘 화합물{NEW OXABISPIDINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIAS}

본 발명은 신규한 약학적으로 유용한 화합물, 특히 심부정맥의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.

심부정맥은 심장 박동 기원의 속도, 규칙성 또는 부위에서의 비정상으로서 또는, 활성화의 비정상적인 순서를 야기하는 상태에서의 장애로서 정의될 수 있다. 부정맥은 그 기원의 추정되는 부위에 의하여 (즉, 심방 및 심방심실, 부정맥 및 심실 부정맥을 비롯한 심실상성으로서) 및/또는 속도에 의하여 (즉, 부정서맥(느림) 및 부정빈맥(빠름)) 임상적으로 분류될 수 있다.

심부정맥의 치료에서, 주로 전도 속도를 지연시켜 작용하는 "통상의" 항부정맥제(I형 항부정맥제)를 사용한 임상 실험에서의 부정적인 결과(예를 들면 문헌[New England Journal of Medicine, 321, 406(1989)]에 보고된 Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST)의 결과)는 심장 재분극을 선택적으로 지연시켜 QT 간격을 연장시키는 화합물에 대한 약물 개발을 촉진시켰다. III형 항부정맥제는 심장 전도에 영향을 미치지 않으면서 불응성 및 (외향 K⁺ 전류의 차단에 의하 여 또는 내향 이온 전류의 증가로부터 야기될 수 있는) 경막 활동 전위 기간을 연장시키는 약물로서 정의될 수 있다.

재분극을 지연시켜 작용하는 지금까지 알려진 약물(III형 또는 기타)의 중요한 단점중 하나는 이들이 비틀림 심실 빈맥으로서, 때때로 치명적일 수 있는 공지된 단일 형태의 부정맥 유발성을 나타내는 것으로 공지되어 있다는 점이다. 안전성 문제로부터, 이와 같은 현상(또한 비-심장 약물, 예컨대 페노티아진, 삼중환 항우울제, 항히스타민 및 항생제의 투여 결과로서 나타날 것으로 보이는)의 최소화는 효과적인 항부정맥제의 제공에서 해결되어야할 핵심 문제이다.

비스피딘(3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난)계 항부정맥제는 특히 국제 특허 출원 WO 91/07405 및 WO 99/31100, 유럽 특허 출원 제306,871호, 제308,843호 및 제655,228호 및 미국 특허 제3,962,449호, 제4,556,662호, 제4,550,112호, 제4,459,301호 및 제5,468,858호뿐 아니라, 문헌[J. Med. Chem. 39, 2559,(1996), Pharmacol. Res., 24, 149(1991), Circulation, 90, 2032(1994) 및 Anal. Sci. 9, 429(1993)]으로부터 공지된다.

특정의 옥사비스피딘 화합물은 문헌[Chem. Ber., 96, 2872(1963)]에서 화학적 호기심으로서 개시되어 있다. 심부정맥의 치료에서 특정의 기타 옥사비스피딘 화합물의 용도는 WO 01/28992에 개시되어 있다. 이러한 옥사비스피딘 화합물의 제조 방법은 WO 02/28863, WO 02/28864, WO 02/83690 및 WO 02/83691에 개시되어 있다. 추가로, 이와 같은 제조 방법에서 유용한 산 부가 염은 WO 04/035592에 개시되어 있다.

심부정맥의 치료에 유용한 옥사비스피딘 화합물의 추가의 군은 미공개 국제 특허 출원 PCT/SE2005/000890 및 PCT/SE2005/000891에 개시되어 있다.

본 출원인은 카르바메이트-치환된 알킬기를 포함하는 옥사비스피딘계 화합물의 하위군이 심부정맥의 치료에 사용하기에 특히 적절하게 되는 예상밖의 이로운 성질을 나타낸다는 것을 발견하였다.

발명의 개시

본 발명에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체로서, 단 상기 화합물은

(a) t-부틸 {2-[7-(2-{4-[(메틸설포닐)아미노]펜옥시}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;

(b) t-부틸 (2-{7-[2-(4-니트로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(c) t-부틸 {2-[7-(4-피리딘-4-일부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;

(d) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸)카르바메이트;

(e) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(f) t-부틸 (2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(g) t-부틸 (2-{7-[2-(2,4-디시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸)카르바메이트;

(h) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(i) t-부틸 [2-(7-{3-[(4-시아노페닐)아미노]프로필}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(j) t-부틸 2-{7-[2-(4-아미노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸카르바메이트;

(k) t-부틸 {2-[7-(2-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;

(l) {2-[7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}t-부틸-카르바메이트;

(m) t-부틸 [2-(7-{2-[[2-(4-시아노펜옥시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(n) t-부틸 {2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노펜옥시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트; 또는

(o) t-부틸 [2-(7-{2-[[3-(4-시아노페닐)프로필](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트

가 아닌 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체가 제공된다:

상기 화학식에서,

R¹은 할로 및 아릴로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내며;

R²는 H 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내며(여기서 후자의 기는 1 이상의 할로 원자로 임의로 치환됨);

X는 C_1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 C_2-4 n-알킬렌을 나타내며;

Y는 C_1-6 n-알킬렌을 나타내며, 여기서 알킬렌기는

(a) -O-, -C(O)-, -S(O)_0-2-, -N(R^5a)-J¹-, -J¹-N(R^5b)- 또는 -N(-J²-R^5c)로 임의로 차단되고/차단되거나,

(b) 할로 및 메틸로부터 선택된 1 이상의 기에 의하여 및/또는 할로, -O-G- R^6a, -J¹-N(R^6b)R^6c, -N(R^6d)-J²-R^6e 및 -N(R^6f)C(NH)NH₂)로부터 선택된 1 이상의 기로 치환된 단일의 C₁ _-6 알킬기에 의하여 임의로 치환되고/치환되거나,

(c) -O-G-R^6a, -J¹-N(R^6b)R^6c-, -N(R^6d)-J²-R^6e 및 -N(R^6f)C(NH)NH₂)로부터 선택된 치환체에 의하여, 또다른 이종원자(N-, O- 또는 S-원자)에 결합되지 않은 C-원자에서 임의로 치환되며;

J¹ 및 J²는 독립적으로 각각의 경우에서, -C(O)-, -S(O)₂- 또는 -OC(O)-를 독립적으로 나타내며, 여기서 상기 후자의 기의 C(O) 부분은 J¹ 또는 J²기가 결합된 N-원자에 결합되며, 또는

J¹은 대안으로 직접 결합을 나타낼 수 있거나

J²는 대안으로 -[C(O)]_1-2-N(R^6g)-를 나타낼 수 있으며, 상기 후자의 기의 -N(R^6g)-는 R^5c 또는 R^6e에 결합되며;

G는 직접 결합, -C(O)- 또는 -C(O)O-를 나타내며, 상기 후자의 기의 C(O) 부분은 G기가 결합된 O-원자에 결합되며;

R^5a 및 R^5b는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내며;

R^5c 및 R^6a 내지 R^6g는 독립적으로 각각의 경우에서, C_1-6 알킬(할로, 아릴 및 Het¹로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환됨), 아릴 또는 Het²를 나타내며, 또는

R^6a 내지 R^6d, R^6f 및 R^6g는 독립적으로 각각의 경우에서 H를 나타내거나

R^5c 또는 R^6e는, J²가 -C(O)-를 나타낼 경우, 대안으로 H를 나타낼 수 있으며;

Het¹ 및 Het²는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 포함하는 5원 내지 12원 복소환기를 나타내며, 상기 기는 -OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^7a)R^7b, -C(O)R^7c, -C(O)OR^7d, -C(O)N(R^7e)R^7f, -N(R^7g)C(O)R^7h, -S(O)₂N(R⁷ⁱ)R^7j 및 -N(R^7k)S(O)₂R^7m으로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며;

Z는 직접 결합, -0-, -C(O)-, -S(O)_0-2-, -S(O)₂-N(R⁷ⁿ)- 또는 -N(R^7p)-S(O)₂-를 나타내며;

R^7a 내지 R^7p는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 아릴을 나타내거나 또는 R^7a 내지 R^7k, R⁷ⁿ 및 R^7p는 독립적으로 H를 나타내며;

R³은 페닐 또는 Het^a를 나타내며, 상기 후자의 2 개의 기는 1 이상의 R⁸ 기로 임의로 치환되며;

Het^a는 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 포함하는 5원 내지 12원 복소환기를 나타내며;

R⁸은 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬(-N(H)C(O)OR^9a에 의해 임의로 말단화됨), C₁ _-6 알콕시, -N(R^10a)R^10b, -C(O)R^10c, -C(O)OR^10d, -C(O)N(R^10e)R^10f, -N(R^10g)C(O)R^10h, -N(R¹⁰ⁱ)C(O)N(R^10j)R^10k, -N(R^10m)S(O)₂R^9b, -S(O)₂N(R¹⁰ⁿ)R^10p, -S(O)₂R^9c, -OS(O)₂R^9d, -Si(R^9e)₃ 및 아릴을 나타내며;

R^9a 내지 R^9e는 독립적으로 각각의 경우에서 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내며, 여기서 후자의 기는 -OH, 할로, 시아노, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며;

R^10a 및 R^10b는 독립적으로 H, C_1-6 알킬을 나타내거나 또는 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내어 4원 내지 7원 질소 함유 고리를 생성하며;

R^10c 내지 R^10p는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내며; 그리고

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬을 나타내고;

여기서 각각의 아릴 기는, 특별한 언급이 없는 한, 임의로 치환된다.

상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 이하에서는 "본 발명의 화합물"로서 지칭할 수 있다.

특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬기 및 알콕시 기는 직쇄형 또는, 충분한 수(즉, 최소 3개)의 탄소 원자가 존재할 경우 분지쇄형 및/또는 고리형이 될 수 있다. 추가로, 충분한 수(즉, 최소 4 개)의 탄소 원자가 존재할 경우, 이러한 알킬 및 알콕시 기는 부분 고리형/비고리형이 될 수 있다. 또한, 이러한 알킬 및 알콕시 기는 포화될 수 있거나, 충분한 수(즉, 최소 2)의 탄소 원자가 존재할 경우 불포화되고/불포화되거나 1 이상의 산소 및/또는 황 원자에 의하여 차단될 수 있다. 특별한 언급이 없는 한, 알킬 및 알콕시 기는 1 이상의 할로, 특히 플루오로 원자로 치환될 수 있다.

특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬렌기는 직쇄형이거나 또는, 충분한 수(즉, 최소 2 개)의 탄소 원자가 존재할 경우 분지쇄가 될 수 있다. 또한, 상기 알킬렌 쇄는 포화되거나 또는, 충분한 수(즉, 최소 2 개)의 탄소 원자가 존재할 경우, 불포화되고/불포화되거나, 1 이상의 산소 및/또는 황 원자에 의하여 차단될 수 있다. 또한, 특별한 언급이 없는 한, 알킬렌기는 1 이상의 할로 원자에 의하여 치환될 수 있다.

용어 "아릴"은 본 명세서에서 사용할 경우, 이의 예로는 C_6-10 아릴 기, 예컨 대 페닐, 나프틸 등이 있다. 용어 "아릴옥시"는 본 명세서에서 사용할 경우, 이의 예로는 C₆ _-10 아릴옥시기, 예컨대 펜옥시, 나프톡시 등이 있다. 혼동을 피하기 위하여, 본 명세서에서 지칭되는 아릴옥시 기는 옥시-기의 O-원자를 경유하여 분자의 나머지에 결합된다. 특별한 언급이 없는 한, 아릴 및 아릴옥시 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, -N(R^10a)R^10b, -C(O)R^10c, -C(O)OR^10d, -C(O)N(R^10e)R^10f, -N(R^10g)C(O)R^10h, -N(R^10m)S(O)₂R^9b, -S(O)₂N(R¹⁰ⁿ)R^10p, -S(O)₂R^9c, -OS(O)₂R^9d 및/또는 -Si(R^9e)₃(여기서 R^9b 내지 R^9e 및 R^10a 내지 R^10p는 상기에서 정의한 바와 같음)을 비롯한 1 이상의 기로 치환될 수 있다. 치환될 경우, 아릴 기는 1 내지 3 개의 치환체에 의하여 치환되는 것이 바람직하다.

용어 "할로"가 본 명세서에서 사용할 경우, 이의 예로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 등이 있다.

언급할 수 있는 복소환(Het¹, Het² 및 Het^a) 기의 예로는 1 내지 4 개의 이종원자(산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택함)를 포함하는 것, 고리계에서 원자의 총수가 5 내지 12 개인 것 등이 있다. 복소환(Het¹, Het² 및 Het^a) 기는 그 성질이 완전 포화, 부분 불포화, 완전 방향족 또는 부분 방향족이 될 수 있다. 언급할 수 있는 각종 복소환(Het¹, Het² 및 Het^a) 기의 예로는 1-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 1,3-디히드로벤조[c]푸라닐, 1,3-디히드로-2,1-벤즈이속사졸릴 2,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 디옥사닐, 푸라닐, 헥사히드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 말레이미도, 모르폴리닐, 나프토[l,2-b]푸라닐, 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[e]피리미딘, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐, 크산테닐 등이 있다.

언급할 수 있는 Het^a의 예로는 피리디닐을 들 수 있다.

복소환(Het¹, Het² 및 Het^a) 기상의 치환체는 적절할 경우 이종원자를 포함하는 고리계에서 임의의 원자상에 배치될 수 있다. 복소환(Het¹, Het² 및 Het^a) 기의 결합 지점은 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 탄소환 고리상의 원자 또는, (필요할 경우) 이종원자를 포함하는 고리계에서의 임의의 원자에 의하여 가능할 수 있다. 또한, 복소환(Het¹, Het² 및 Het^a) 기는 N- 또는 S-산화된 형태로 존재할 수 있다.

약학적 허용가능한 유도체는 염 및 용매화물을 포함한다. 언급할 수 있는 염의 예로는 산 부가 염을 들 수 있다. 또한, 약학적 허용가능한 유도체는 옥사비스피딘 또는 기타의 복소환 질소 원자에서 C_1-4 알킬 4차 암모늄 염 및 N-옥시드를 포함한다.

본 발명의 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성체 형태 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.

또한, 본 발명의 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 그리하여 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체로서 존재할 수 있으며, 광학 활성을 나타낼 수 있다. 부분입체 이성체는 통상의 기법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리할 수 있다. 각종 입체이성체는 통상의 기법, 예를 들면 분별 결정화 또는 HPLC 기법을 사용하여 화합물의 라세미 또는 기타의 혼합물의 분리에 의하여 분리할 수 있다. 대안으로 소정의 광학 이성체는 라세미화 또는 에 피머화를 야기하지 않는 조건하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의하여 또는 예를 들면 호모키랄 산을 사용한 유도화에 이어서 통상의 방법(예, HPLC, 실리카상에서의 크로마토그래피)에 의한 부분입체 이성체 에스테르의 분리에 의하여 생성될 수 있다. 모든 입체이성체는 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.

본 명세서의 종반에 약어를 수록하였다.

언급할 수 있는 본 발명의 화합물은 J¹및J²가 -C(O)-를 나타내지 않는 것을 포함한다.

언급할 수 있는 화학식 I의 화합물은 (a) 또는 (b)가 벤질-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르밤산 t-부틸 에스테르가 아닌 것이다.

언급할 수 있는 추가의 화학식 I의 화합물은 R¹은 페닐로 임의로 치환된 C_1-5 알킬을 나타내며; R²는 H 또는 C_1-3 알킬을 나타내며; X는 할로(예, F)로 임의로 치환된 C_2-4 n-알킬렌을 나타내며; Y는 C_1-5 n-알킬렌을 나타내며, 상기 알킬렌기는

(a) 기타의 이종원자(N-, O- 또는 S-원자)에 결합되지 않은 C-원자들 사이에서 O 또는 -N(S(O)₂R^5c)-에 의하여 임의로 차단되고/차단되거나,

(b) 할로(예, F)에 의하여 임의로 치환되고/치환되거나,

(c) -O-R^6a, -N(H)R^6c및 -N(H)-J²-R^6e로부터 선택된 치환체에 의하여, 또다른 이종원자(N-, O- 또는 S-원자)에 결합되지 않은 C-원자에서 임의로 치환되며;

J²는 -OC(O)-이고, 상기 후자의 기의 C(O) 부분은 J²기가 결합된 N-원자에 결합되며;

R^5c 및 R^6a 내지 R^6g는 독립적으로 C_1-4 알킬[할로(예, F) 및 페닐로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환됨)을 나타내며, 또는

R^5c 또는 R^6e는 J²가 -C(O)-를 나타낼 경우 대안으로 H를 나타내며;

Z는 직접 결합, -0-, -S- 또는 -S(O)₂-를 나타내며;

R³은 1 이상의 R⁸ 기로 치환된 페닐을 나타내며;

R⁸은 시아노 또는 할로(예, F 또는 Cl)를 나타내며;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 모두 H를 나타내는 것들을 들 수 있다.

언급할 수 있는 추가의 화학식 I의 화합물에는

R¹은 C₁ _-5 분지된 알킬(예, t-부틸)을 나타내며;

R²는 H 또는 메틸을 나타내며;

X는 F로 임의로 치환된 C_2-4 n-알킬렌(예, C₂ 또는 C₃ n-알킬렌)을 나타내며;

Y는 C_1-4 n-알킬렌을 나타내며, 상기 알킬렌기는

(a) 기타의 이종원자(N-, O- 또는 S-원자)에 결합되지 않은 C-원자들 사이에서 O에 의하여 임의로 치환되고/치환되거나,

(b) F에 의하여 임의로 치환되고/치환되거나,

(c) -OH 및 메톡시로부터 선택된 치환체에 의하여, 또다른 이종원자(N-, O- 또는 S-원자)에 결합되지 않은 C-원자에서 임의로 선택되며;

Z는 직접 결합, -S(O)₂- 또는, 특히 -0-를 나타내며;

R³은 2-, 6- 및/또는 특히 4-위치에서 할로(예, F 또는 Cl) 및 시아노로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐을 나타내는 것들을 들 수 있다.

본 발명의 2 개의 특정의 구체예는 (a) 또는 (b)가 화학식 Ia의 화합물이 아닌 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 화학식 I_a의 화합물은 X가 C_1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 C₃ n-알킬렌을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.

언급할 수 있는 화학식 Ia의 화합물로는 R¹은 t-부틸을 나타내며; R²는 메틸 또는, 특히 H를 나타내며; X는 -(CH₂)₃-를 나타내며; Y는 C₂ 또는, 특히 C₃ n-알킬렌을 나타내며; Z는 -O-를 나타내며; R³은 4-위치에서 시아노에 의하여 치환되고 그리고 2- 및/또는 6-위치에서 F에 의하여 임의로 치환된 페닐을 나타냐는 것들을 들 수 있다.

언급할 수 있는 추가의 화학식 Ia의 화합물로는 R³가 4-위치에서 시아노에 의하여 치환되며, 그리고 2-위치에서 F에 의하여 임의로 치환된 페닐(예, 4-위치에서 시아노로 치환된 페닐)을 나타내는 것들을 들 수 있다.

본 발명의 추가의 구체적인 화합물은 (a) 또는 (b)가 화학식 Ib의 화합물이 아닌 화학식 I 및 I_a의 화합물에 관한 것이며, 여기서 화학식 Ib의 화합물은 R³이 화학식

의 구조 분절을 나타나는 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이며, 여기서 파상선은 Z기로의 결합 위치를 나타내며, R⁸¹은 F, Cl 또는, 특히 시아노를 나타내며, R⁸²는 할로(예, F 또는 Cl)를 나타내며, R⁸³은 할로(예, F 또는 Cl) 또는, 특히 H를 나타낸다.

언급할 수 있는 화학식 Ib의 화합물로는 R¹이 t-부틸을 나타내며; R²는 메틸 또는, 특히 H를 나타내며; X는 C₃ 또는, 특히 C₂ n-알킬렌을 나타내며; Y는 C₃ 또는, 특히 C₂ n-알킬렌을 나타내며; Z는 -O-를 나타내는 것들을 들 수 있다.

언급할 수 있는 화학식 Ib의 화합물로는 (a) 또는 (b)가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이 아닌 것들을 들 수 있다.

또한, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 이하에서 "본 발명의 화합물"로서 지칭할 수 있다.

언급할 수 있는 본 발명의 화합물로는 하기 실시예의 화합물, 예컨대

(a) t-부틸 (3-{7-[2-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(b) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(c) t-부틸 (3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(d) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(e) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)카르바메이트;

(f) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메틸카르바메이트;

(g) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노펜옥시)-2-플루오로프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(h) (3-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르;

(i) {3-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로 필}카르밤산 t-부틸 에스테르;

(j) t-부틸 {2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;

(k) t-부틸 [3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]-카르바메이트;

(l) t-부틸 (3-{7-[3-(2,4-디시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(m) t-부틸 ((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-플루오로프로필)카르바메이트;

(n) t-부틸 (3-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)메틸카르바메이트;

(o) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)메틸카르바메이트;

(p) t-부틸 (3-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)메틸카르바메이트;

(q) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메틸카르바메이트;

(r) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸)메틸카르바메이트;

(s) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(t) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(u) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(v) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(w) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(x) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(y) t-부틸 (3-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(z) t-부틸 [2-(7-{2-[(4-시아노벤질)옥시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(aa) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노펜옥시)-2-플루오로프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(ab) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(ac) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-메톡시프로필]-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(ad) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메틸카르바메이트;

(ae) t-부틸 [2-(7-{3-[(4-시아노페닐)설포닐]프로필}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(af) t-부틸 [2-(7-{2-[2-(4-시아노페닐)에톡시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(ag) t-부틸 (3-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(ah) t-부틸 (2-{7-[3-(4-플루오로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(ai) t-부틸 (2-{7-[3-(4-클로로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(aj) t-부틸 [2-(7-{2-[2-(4-시아노펜옥시)에톡시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(ak) t-부틸 (2-{7-[2-(4-브로모-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(al) t-부틸 (2-{7-[3-(2,4-디시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(am) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노-2-히드록시펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아 자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, 및

이들의 염 및/또는 용매화물을 들 수 있다.

언급할 수 있는 본 발명의 구체적인 화합물로는

(i) 상기 화합물 (a) 내지 (aj);

(ii) 상기 화합물 (k)를 제외한 상기 화합물 (a) 내지 (aj);

(iii) 상기 화합물 (a) 내지 (g); 또는

(iv) 상기 화합물 (a) 내지 (e) 및 이의 염 및/또는 용매화물을 들 수 있다.

이러한 구체예에서, 언급할 수 있는 특정의 화합물로는 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트; 또는 특히 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트 및 이들의 염 및/또는 용매화물을 들 수 있다.

언급할 수 있는 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트의 특정의 형태로는 하기 표 1 또는 하기 표 2에 상세하게 제시한 대략 2θ 및 상대적 강도에서의 피이크의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 들 수 있다.

언급할 수 있는 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트의 기타의 형태로는 X선 분말 회절(XRPD) 측정에서

(a) 25% 이상의 상대적 강도를 갖는 상기 표 1 또는 표 2의 2θ 값에서의 피이크(즉, 표 1의 피이크 a, b, c, e, i 및 q 또는 표 2의 피이크 A, B 및 I);

(b) 10% 이상의 상대적 강도를 갖는 상기 표 1 또는 표 2의 2θ 값에서의 피이크(즉, 표 1의 피이크 a, b, c, e, i, k, l, n 및 q 또는 표 2의 피이크 A, B, G 및 I); 또는

(c) 5% 이상의 상대적 강도를 갖는 상기 표 1 또는 표 2의 2θ 값에서의 피이크(즉, 표 1의 피이크 a, b, c, e, h, i, j, k, l, n, q 및 w 또는 표 2의 피이크 A, B, F, G, H, I, N, O, P 및 X)의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 들 수 있다.

상기에서 언급한 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트의 결정질 형태, 즉 형태 A(XRPD 측정에서, 모든 피이크 또는 특정의 선택한 피이크만의 존재를 특징으로 함, 상기 표 1) 또는 형태 B(XRPD 측정에서, 모든 피이크 또는 또는 특정의 선택한 피이크만의 존재를 특징으로 함, 상기 표 1)는 하기에 제시한 추가의 성질중 1 이상의 존재를 추가의 특징으로 할 수 있다:

(i) 형태 A의 경우

(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 0.1% 미만의 중량 손실 및/또는

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도로 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 90℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm) 및/또는 약 79 J/g의 용융의 관련 흡열;

(i) 형태 B의 경우

(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 0.2% 미만의 중량 손실 및/또는

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도로 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 90℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm) 및/또는 약 89 J/g의 용융의 관련 흡열.

언급할 수 있는 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트의 특정의 형태로는 X선 분말 회절(XRPD) 측정에서 대략 2θ 및 하기 표 3 또는 표 4에 상세하게 제시된 상대적 강도 값에서의 피이크의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 포함한다.

언급할 수 있는 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트의 기타의 형태로는 X선 분말 회절(XRPD) 측정에서

(a) 25% 이상의 상대적 강도를 갖는 상기 표 3 또는 표 4의 2θ 값에서의 피이크(즉, 표 3의 피이크 ii 또는 표 4의 피이크 6 내지 10, 17, 19, 23, 24, 27 및 31); 또는

(b) 10% 이상의 상대적 강도를 갖는 상기 표 3 또는 표 4의 2θ 값에서의 피이크(즉, 표 3의 피이크 i 및 ii 또는 표 4의 피이크 1 내지 3, 6 내지 38, 42 및 43)의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 들 수 있다.

전술한 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트의 결정질 형태, 즉 형태 A(XRPD 측정에서, 모든 피이크 또는 특정의 선택한 피이크만의 존재를 특징으로 함, 상기 표 3) 또는 형태 B(XRPD 측정에서, 모든 피이크 또는 또는 특정의 선택한 피이크만의 존재를 특징으로 함, 상기 표 4)는 하기에 제시한 추가의 성질중 1 이상의 존재를 추가의 특징으로 할 수 있다:

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우,

(i) 형태 A의 경우, 약 48℃; 및

(ii) 형태 B의 경우 약 66℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm).

언급할 수 있는 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트의 특정의 염으로는 푸마르산 또는 말레산과의 염을 들 수 있다.

언급할 수 있는 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트, 푸마르산 염의 특정의 형태는 X선 분말 회절(XRPD) 측정에서 하기 표 5에 상세하게 제시한 2θ 및 상대적 강도 값에서의 피이크의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 들 수 있다.

언급할 수 있는 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트, 푸마르산 염의 기타의 형태로는 X선 분말 회절(XRPD) 측정에서

(a) 25% 이상의 상대적 강도를 갖는 상기 표 5의 2θ 값에서의 피이크 (즉, 표 5의 피이크 I, II, V, XIII, XVI, XX, XXI 및 XXVI); 또는

(b) 10% 이상의 상대적 강도를 갖는 상기 표 5의 2θ 값에서의 피이크(즉, 표 5의 피이크 I 내지 III, V, VII, VIII, XIII, XV 내지 XXVI 및 XXVIII 내지 XXXI)의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 들 수 있다.

상기에서 언급한 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일l에틸)카르바메이트, 푸마르산 염의 결정질 형태, 즉 표 5의 모든 피이크 또는 특정의 선택한 피이크만의 존재를 특징으로 하는 것은 하기에 제시한 추가의 성질중 1 이상의 존재를 추가의 특징으로 할 수 있다:

(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 약 1.4%의 중량 손실 및/또는

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 120℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm).

언급할 수 있는 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트 말레산 염의 특정의 형태로는 X선 분말 회절(XRPD) 측정에서 하기 표 6에 상세하게 제시한 2θ 및 상대적 강도 값에서의 피이크의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 들 수 있다.

언급할 수 있는 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트, 말레산 염의 기타의 형태로는 X선 분말 회절(XRPD) 측정에서 25% 이상의 상대적 강도를 갖는 표 6의 2θ 값에서의 피이크(즉, 표 6의 피이크 (a) 내지 (d), (f) 내지 (l), (n), (q) 내지 (z) 및 (ab))의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 들 수 있다.

상기 언급한 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트, 말레산 염의 결정질 형태, 즉 표 6의 모든 피이크 또는 특정의 선택한 피이크만의 존재를 특징으로 하는 것은 하기에 제시한 추가의 성질중 1 이상의 존재를 추가의 특징으로 할 수 있다:

(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 약 1.2%의 중량 손실 및/또는

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 90℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm).

언급할 수 있는 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트의 특정의 염으로는 주석산(예, L-주석산) 또는 브롬화수소산과의 염을 들 수 있다.

언급할 수 있는 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, L-주석산 염의 특정의 예로는 하기 표 7, 표 8, 표 9 또는 표 10에 상세하게 제시된 X선 분말 회절(XRPD) 측정에서 대략 2θ 및 상대적 강도 값에서의 피이크의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 들 수 있다.

언급할 수 있는 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, L-주석산 염의 기타의 형태로는 X선 분말 회절(XRPD) 측정에서

(a) 25% 이상의 상대적 강도를 갖는 상기 표 7, 표 8, 표 9 또는 표 10의 2θ 값에서의 피이크(즉, 표 7의 피이크 (A) 내지 (C), (I) 내지 (N), (P), (Q) 및 (S), 표 8의 피이크 (i), 표 9의 피이크 (I), (VI), (XIII) 및 (XX) 또는 표 10의 피이크(1), (3), (10) 내지 (13), (15) 및(17)); 또는

(b) 10% 이상의 상대적 강도를 갖는 표 7, 표 8, 표 9 또는 표 10의 2θ 값에서의 피이크(즉, 표 7의 피이크 (A) 내지 (D), (F) 내지 (N), (P) 내지 (V), (X) 및 (Y), 표 8의 피이크 (i), (ii), (v), (viii), (x), (xii), (xiv), (xvi), (xix), (xxi) 및 (xxii), 표 9의 피이크 (I), (VI), (VI), (IX), (X), (XIII), (XIV), (XVI) 내지 (XXII) 및 (XXIV) 또는 표 10의 피이크 (1) 내지 (3), (6) 내지 (13), (15) 내지 (19) 및 (21))의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 포함한다.

상기에서 언급한 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, L-주석산 염의 결정질 형태, 즉 형태 A(XRPD 측정에서 표 7의 모든 피이크 또는 특정의 선택한 피이크만의 존재를 특징으로 함), 형태 B(XRPD 측정에서 상기 표 8의 모든 피이크 또는 특정의 선택한 피이크만의 존재를 특징으로 함) 또는 형태 C(XRPD 측정에서 표 9의 모든 피이크 또는 특정의 선택한 피이크만의 존재를 특징으로 함)는 하기에 제시한 추가의 성질 중 1 이상의 존재를 추가의 특징으로 할 수 있다:

(i) 형태 A의 경우

(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 약 1.0%의 중량 손실 및/또는

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 134℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm);

(i) 형태 B의 경우

(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 60℃ 이하에서 약 1.8%의 중량 손실 및/또는

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 90℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm);

(iii) 형태 C의 경우,

유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 86℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm).

언급할 수 있는 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, 브롬화수소산 염의 특정의 형태로는 X선 분말 회절(XRPD) 측정에서 하기 표 11에서 상세하게 제시한 대략 2θ 및 상대적 강도 값을 갖는 피이크의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 들 수 있다.

언급할 수 있는 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, 브롬화수소산 염의 기타의 형태로는 X선 분말 회절(XRPD) 측정에서

(a) 25% 이상의 상대적 강도를 갖는 상기 표 11의 2θ 값에서의 피이크(즉, 표 11의 피이크 a 내지 d, k, o 및 r); 또는

(b) 10% 이상의 상대적 강도를 갖는 상기 표 11의 2θ 값에서의 피이크(즉, 표 11의 피이크 a 내지 d, h, k, m, o 내지 t, x, y 및 aa)의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태를 들 수 있다.

상기에서 언급한 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, 브롬화수소산 염의 결정질 형태, 즉 XRPD 측정에서 상기 표 11의 모든 피이크 또는 특정의 선택한 피이크만의 존재를 특징으로 하는 것은 하기에 제시한 추가의 성질 중 1 이상의 존재를 추가의 특징으로 할 수 있다:

(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 약 1.9%의 중량 손실 및/또는

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 114℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm).

제조

화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 당업자에게 공지된 절차(예, 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO 01/28992, WO 02/83690, WO 02/83691, WO 02/28863, WO 02/28864 및 WO 2004/035592에 개시되어 있음)와 유사하게 제조할 수 있다. 그래서, 본 발명에 의하면, 하기를 포함하는 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 제조 방법을 제공하고자 한다:

(a) 예를 들면 실온 내지 환류 온도(예, 약 60℃)에서 적절한 염기(예, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨, 예컨대 중탄산나트륨) 및 적절한 용매(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, THF, 톨루엔, MIBK, 물, 저급 알킬 알콜(예, 에탄올) 또는 이의 혼합물(예, 톨루엔 또는 MIBK 및 물의 혼합물))의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응;

[상기 화학식에서, R¹, R², R³, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, X, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같고, L¹은 적절한 이탈기[예컨대 할로(예, 클로로 또는 브로모)] 또는 R^aS(O)₂O-을 나타내며, R^a 는 C_1-8 알칸, C_1-8 퍼플루오로알칸 또는 페닐을 나타내며, 상기 후자의 기는 C_1-4 알킬(예, 메틸), 할로 및 니트로로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된다]

(b) 예를 들면 실온 내지 환류 온도(예, 약 60℃)의 사이에서 적절한 염기[예, 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리 금속 탄산수소염(예, NaHCO₃) 또는 알칼리 금속 수산화물(예, NaOH))] 및 적절한 용매[예, C₁ 알킬 알콜(예, IPA), 물, 방향족 탄화수소(예, 톨루엔), 케톤(예, MIBK), 아세토니트릴 또는 이의 혼합물(예, C_1-4 알킬 알콜, 톨루엔 또는 MIBK 및 물의 혼합물)]의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물의 반응;

[상기 화학식에서, R¹, R², R³, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, L¹, X, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다]

(c) X기가 옥사비스피딘 N-원자로의 결합 지점에서 CH₂ 부분을 포함하는 화 학식 I의 화합물의 경우, 예를 들면 당업자에게 공지된 조건하에서[예컨대 상온에서(예, 15℃ 내지 25℃)에서 적절한 용매(예, 디클로로메탄 또는 C_1-3 알킬 알콜)의 존재하에, 임의로 루이스 산 또는 양성자 공급원(예, 카르복실산, 예컨대 아세트산)의 존재하에서] 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물의 반응, 이어서 환원제(예, NaBH₃CN)의 존재하에서, 예를 들면 당업자에게 공지된 조건하에서[예, 상온(예컨대 15℃ 내지 25℃)에서 적절한 용매(예, 디클로로메탄 또는 C₁ _-3 알킬 알콜)의 존재하에서]의 환원 반응;

[상기 화학식에서, X^a는 C₁ _-4 알킬 및 할로로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 C₁ _-3 n-알킬렌을 나타내며, R¹ 및 R²는 상기에서 정의한 바와 같다]

(d) Y기가 -CH₂CH(OH)CH₂- 부분(여기서 CH₂기는 옥사비스피딘 N-원자에 대한 결합점을 형성함)을 포함하는 화학식 I의 화합물의 경우, 예를 들면 고온(예, 6O℃ 내지 환류)에서 적절한 용매(예, 저급 알킬 알콜(예, IPA), 아세토니트릴 또는, 저급 알킬 알콜 및 물의 혼합물)의 존재하에 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물과, 임의로 거울상 이성체 또는 거울상 이성체가 풍부한 형태의 하기 화학식 VII의 화합물의 반응;

[상기 화학식에서, Y^a는 직접 결합 또는 C₁ _-3 n-알킬렌을 나타내며, 상기 알킬렌기는

(1) -O-, -C(O)-, -S(O)_0-2-, -N(R^5a)-J¹-, -J¹-N(R^5b)- 또는 -N(-J²-R^5c)-로 임의로 차단되고/차단되거나,

(2) 할로, -O-G-R^6a, -J¹-N(R^6b)R^6c-, -N(R^6d)-J²-R^6e 및 -N(R^6f)C(NH)NH₂)로부터 선택된 1 이상의 기로 치환된 단일의 C₁ _-6 알킬기에 의하여 및/또는 메틸 및 할로로부터 선택된 1 이상의 기에 의하여 임의로 치환되고/치환되거나,

(3) -O-G-R^6a, -J¹-N(R^6b)R^6c-, -N(R^6d)-J²-R^6e 및 -N(R^6f)C(NH)NH₂)로부터 선택된 치환체에 의하여, 또다른 이종원자(N-, O- 또는 S-원자)에 결합되지 않은 C-원자에서 임의로 치환되며,

R³, R^5a 내지 R^5c, R^6a 내지 R^6f, J¹, J², G 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다]

(e) Z가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 미츠우노부(Mitsunobu) 조 건하에서, 예를 들면 15℃ 내지 60℃에서 적절한 포스핀(예, 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀), 적절한 탈수제(예, 디알킬아조디카르복실레이트, 예컨대 디이소프로필아조디카르복실레이트) 및 반응 불활성 용매(예, 디클로로메탄)의 존재하에 하기 화학식 VIIa의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응;

[상기 화학식에서, R¹, R², R⁴¹ 내지 R⁴⁶, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다]

(f) X 또는 Y가 할로로 치환된 알킬렌기인 화학식 I의 화합물의 경우, 적절한 할로겐화제를 사용하는, X 또는 Y가 OH로 치환된 알킬렌기를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물의 치환 반응[예, 할로 기가 F인 화합물의 경우, (디에틸아미노)황 삼불소화물과 반응];

(g) 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 하나의 R⁸ 치환체의 또다른 치환체로 전환 반응;

(h) 당업자에게 공지된 기법(예, 염소화)을 사용한 1 이상의 (추가의) R⁸ 치환체의 도입 반응; 또는

(i) 화학식 I의 화합물의 산 부가 염의 경우, 화학식 I의 해당 화합물과 산의 반응.

존재할 경우, 화학식 I의 화합물의 각종 결정질 형태(또는 상기 화합물의 염)는 각종의 조건하에서 화학식 I의 화합물 (또는 이의 염)의 결정화에 의하여 얻을 수 있다.

예를 들면, t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트는 용매로부터 결정화에 의하여 (예, 40℃ 내지 5℃에서 디이소프로필 에테르(IPE) 및 이소프로판올(IPA)의 혼합물로부터의 결정화에 의하여) 얻을 수 있다. 특히, 하나의 형태(상기 형태 A)는 [IPE/IPA의 약 5:1 혼합물(미량의 톨루엔 및/또는 MIBC를 임의로 포함함)로부터 HPLC 면적 분석에 의하여 결정하는 바와 같이 100% 미만의 순수한 (예, 99 내지 100% 순수한) 출발 물질의] 결정화에 의하여 얻을 수 있는 반면, 또다른 형태(상기 형태 B)는 [IPE/IPA의 약 10:1 혼합물로부터 HPLC 면적 분석에 의하여 결정하는 바와 같이 100% 순수한 출발 물질의] 결정화에 의하여 얻을 수 있다.

추가로, t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트를 다음과 같이 하여 얻을 수 있다:

(i) 하나의 형태(상기 형태 A)에서는, 에틸 아세테이트 및 (잔류) 톨루엔의 혼합물중의 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트의 용액으로부터의 용매의 증발에 이어서 상온에서 정치시키고, 감압하에 용매 잔류물을 제거하고, 생성된 오일/결정 혼합물의 기계적 조절(예, 스파출라로 교반함)에 이어서 감압 및 상온하에서의 추가의 건조에 의하여 얻을 수 있고, 그리고

(ii) 또다른 형태(상기 형태 B)에서는, 상온에서(예, 25℃) 물 또는 프로판-2-올중에 또는, 40℃ 또는 54℃에서 물 또는 헵탄중에서 형태 A의 결정의 슬러리화시키고, 물질을 용액으로부터 결정화시켜(예, 물중의 용액) 얻을 수 있다.

또한, t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, L-주석산 염은

(i) 에탄올로부터 결정화시키고[예, 상온(예, 25℃) 내지 5℃의 임의의 온도에서], 진공하에서 40℃에서 24 시간 동안 건조시키고,

이소프로필 아세테이트와 에탄올의 혼합물로부터 결정화시키거나 또는

아세톤중의 포화 용액으로부터의 결정화[여기서 용액은 5O℃에서 아세톤에 L-주석산(아세톤 25 ㎖당 L-주석산 1 g)을 용해시킨 후, t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트를 따뜻한 용액에 첨가한 후, 용매의 50% 부피의 감압하의 증발에 이어서 생성된 용액이 냉각되도록 하여 생성됨]에 의한 하나의 형태(상기 형태 A)로;

(ii) 상온(예, 20℃ 내지 25℃) 내지 4O℃의 온도에서 물에 형태 A의 결정을 슬러리화시켜 또다른 형태(상기 형태 B)로; 및

(iii) 54℃ 내지 71℃에서 물에 형태 A의 결정을 슬러리화하여 추가의 형태(상기 형태 C)로 얻을 수 있다.

화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 및 화 학식 VIIa의 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO 01/28992, WO 02/28863, WO 02/28864, WO 02/83690, WO 02/83691 및 WO 2004/035592에 설명되거나 또는 인용된 절차에 의하여 또는 이와 유사하게 하여 생성될 수 있다. 그러나, 특정 중간체에 대한 특정의 경로는 하기에서 설명하고자 한다.

L¹은 할로를 나타내며, Z는 O를 나타내는 화학식 V의 화합물은 하기의 경로중 하나에 의하여 생성될 수 있다:

(a) 적절한 할로겐화제를 사용하여 예를 들면 당업자에게 공지된 조건하에서 하기 화학식 VIII의 해당 화합물을 치환시키는 반응;

(상기 화학식에서, R³및 Y는 상기에서 정의한 바와 같음)

(b) 예를 들면 당업자에게 공지된 조건하에서[예, 고온(예, 50℃ 내지 70℃)에서 적절한 염기(예, K₂CO₃) 및 적절한 용매(예, DMF 또는 아세토니트릴)의 존재하에서의 반응] 하기 화학식 IX의 해당 화합물과 하기 화학식 X의 화합물의 반응.

R³-0H

(상기 화학식에서, R³은 상기에서 정의한 바와 같음)

L²-Y-L²

(상기 화학식에서, 각각의 L²기는 할로를 나타냄).

L¹은 R^aS(O)₂O-를 나타내며 Z는 O를 나타내는 화학식 V의 화합물은 예를 들면 당업자에게 공지된 조건하에서(예, -25℃ 내지 상온에서 적절한 염기(예, 트리에틸아민 또는 K₂CO₃), 적절한 용매(예, 톨루엔, 크실렌, 4-메틸-2-펜타논, 아세토니트릴, DCM 또는 이의 혼합물) 및 임의로, 적절한 촉매(예, 트리메틸아민 염산염)의 존재하에 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응에 의하여 제조될 수 있다:

R^aS(O)₂-L³

상기 화학식에서, L³은 할로(예, Cl) 또는 R^aS(O)₂O-를 나타내며, R^a는 상기에서 정의한 바와 같다.

화학식 VIIa의 화합물은 예를 들면 당업자에게 공지된 조건하에서[예, 50℃ 내지 8O℃에서, 적절한 염기(예, K₂CO₃) 및 적절한 용매(예, 아세토니트릴)의 존재하에서의 반응] 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 해당 화합물을 하기에서 정의한 바와 같은 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다.

화학식 VIII의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의하여 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 그러나, 하기의 방법이 특히 유용하다.

(a) 화학식 VIII의 화합물은 예를 들면 당업자에게 공지된 조건하에서[예, 50℃ 내지 100℃에서, 적절한 염기(예, K₂CO₃) 및 적절한 용매(예, 톨루엔, 4-메틸-2-펜타논 또는 아세토니트릴)의 존재하에서의 반응] 화학식 IX의 해당 화합물을 하기 화학식 XII의 해당 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:

L²-Y-OH

상기 화학식에서, L² 및 Y 상기에서 정의한 바와 같다.

(b) R³가 화학식

의 구조 분절을 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 예를 들면 당업자에게 공지된 조건하에서[예, 상온(예, 25℃) 내지 10O℃의 온도에서 적절한 염기(예, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 칼륨 t-부톡시드)의 존재하에서] 하기 화학식 XIII의 해당 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:

(상기 화학식에서, L³ 및 R⁸³ 상기에서 정의한 바와 같음)

HO-Y-OH

(상기 화학식에서, Y는 상기에서 정의한 바와 같음)

(c) Y가 (CH₂)₂를 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 예를 들면 당업자에게 공지된 조건하에서[예, 고온(예, 80℃ 이상, 예컨대 120℃ 내지 130℃에서의 반응]에서, 4차 암모늄염, 예컨대 할로겐화테트라-n-부틸암모늄[예, 테트라-n-부틸암모늄 브롬화물 또는 요오드화물) 및 적절한 용매(예, 탄화수소 용매, 예컨대 크실렌)-예를 들면 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,885,396호 참조)의 존재하에] 화학식 IX의 해당 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:

화학식 XV

화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV의 화합물 및 이의 유도체를 입수할 수 있거나, 문헌에 공지되어 있거나 또는, 본 명세서에 기재된 방법과 유사하게 또는, 표준의 기법에 의하여 적절한 제제 및 반응 조건을 사용하여 입수가 용이한 출발 물질로부터 얻을 수 있다.

본 명세서에서 정의된 화합물에서의 아릴(예, 페닐) 및 (적절한 경우) 복소환 기(들)에서의 치환체는 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 기타의 청구한 치환체로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 히드록시는 알콕시로 전환될 수 있으며, 페닐은 할로겐화되어 할로페닐을 생성하며, 니트로는 환원되어 아미노를 생성하며, 할로는 시아노로 치환될 수 있다.

또한, 당업자는 화학식 I의 특정의 화합물에서 각종 표준 치환체 또는 작동기의 상호전환 및 변환은 화학식 I의 기타의 화합물을 제공한다는 것을 숙지할 것이다. 예를 들면 히드록시는 알킬렌으로 환원될 수 있거나 또는 할로로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상의 기법을 사용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

당업자는 상기에서 설명한 방법에서, 중간 화합물의 작용기를 보호기에 의하여 보호할 수 있거나 또는 보호되어야만 한다는 것을 숙지할 것이다.

보호하는 것이 바람직한 작용기로는 히드록시, 아미노 및 카르복실산 등이 있다. 히드록시에 대한 적절한 보호기로는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴 기(예, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 알킬카르보닐 기(예, 메틸- 및 에틸카르보닐 기)를 들 수 있다. 펜옥시에 대한 적절한 보호기로는 알킬(즉, 에테르) 기, 예컨대 메틸을 들 수 있다. 아미노의 적절한 보호기의 예로는 벤질, 설폰아미도(예, 벤젠설폰아미도), t-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 들 수 있다. 아미디노 및 구아니디노에 적절한 보호기로는 벤질옥시카르보닐을 들 수 있다. 카르복실산에 적절한 보호기로는 C_1-6 알킬 또는 벤질 에스테르를 들 수 있다.

작용기의 보호 및 탈보호는 상기에서 설명한 임의의 반응 단계의 이전 또는 이후에 실시할 수 있다. 보호기는 당업자에게 공지되고 그리고 하기에서 설명한 바와 같은 기법에 의하여 제거할 수 있다.

보호기의 사용은 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)] 및 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W. Greene P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)]에 기재되어 있다.

당업자는 대체의 그리고 특정의 경우에서, 보다 간편한 방법으로 본 발명의 화합물을 얻기 위하여 본 명세서에 언급한 각각의 방법을 상이한 순서로 실시할 수 있으며, 및/또는 개개의 반응은 전체 경로에서 상이한 단계에서 실시할 수 있다(즉, 치환체를 추가할 수 있거나 및/또는 상기에서 특정의 반응과 관련된 화합물에 대한 각종 중간체에 따라 화학적 변환을 실시한다)는 것을 숙지할 것이다. 이는 특히 특정의 기재에 존재하는 기타의 작용기의 성질, 핵심 중간체의 이용 가능성 및 (필요할 경우) 채택하고자 하는 보호기 전략과 같은 요인에 의존한다. 명백하게, 관련된 화학의 유형은 상기 합성 단계에 사용되는 제제의 선택, 사용하는 보호기의 필요성 및 유형 그리고 합성을 달성하기 위한 시퀀스에 영향을 미친다.

또한, 당업자는 최종 탈보호 단계 이전에 생성될 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정의 보호된 유도체가 이와 같은 약리학적 활성을 갖지 않을 수도 있으나, 이들은 비경구 또는 경구 투여된 후, 체내에서 대사되어 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다는 것을 숙지할 것이다. 그러므로, 이와 같은 유도체는 "프로드러그"로서 설명할 수 있다. 또한, 화학식 I의 특정의 화합물은 화학식 I의 기타의 화합물의 프로드러그로서 작용할 수 있다.

화학식 I의 모든 프로드러그는 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다.

상기에서 언급한 특정의 중간체는 신규하다. 본 발명의 추가의 구체예에 의하면,

(A) X는 -(CH₂)₃-을 나타내며, L¹은 R^aS(O)₂O-를 나타내며, R^a는 메틸, 페닐(임의로 2 또는 3 개의 메틸 기로 임의로 치환된 것, 예를 들면 페닐 또는 2,4,6-트리메틸페닐), 니트로페닐(예, 2-, 3- 또는 4-니트로페닐) 또는 클로로페닐(예, 2-, 3- 또는, 특히 4-클로로페닐)을 나타내는 것인 화학식 III의 화합물;

(B) L¹ 은 브로모 또는, 특히 R^aS(O)₂O-를 나타내며, Z는 O를 나타내며, R³은 화학식

의 구조 분절 또는 이의 보호된 유도체를 나타내며, 여기서 R^a 및 R⁸³은 상기에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물; 및

(C) R³은 화학식

의 구조 분절 또는 이의 보호된 유도체를 나타내며, 여기서 R⁸³은 상기에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.

L¹은 R^aS(O)₂O-를 나타내는 상기 (B) 및 (C)에서 정의한 화합물은 각각 하기 화학식 XV 및 하기 화학식 XVI의 화합물로서 나타낼 수 있다:

상기 화학식에서, R⁸³, R^a 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.

언급할 수 있는 화학식 V, 화학식 XV 및 화학식 XVI의 화합물로는 Y가 -(CH₂)₄-, -(CH₂)₃- 또는 특히 -(CH₂)₂-을 나타내며; R⁸³은 H를 나타내는 것들을 들 수 있다.

화학식 XV의 화합물과 관련하여 언급할 수 있는 R^a의 예로는 1 이상의(예, 1 내지 3 개의) 메틸 기(예, 2,4,6-트리메틸페닐 또는 특히 4-메틸페닐)로 임의로 치환된 페닐을 들 수 있다.

언급할 수 있는 L¹이 브로모를 나타내는 화학식 V의 특정의 화합물로는 4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로벤조니트릴을 들 수 있다.

언급할 수 있는 화학식 XV의 특정의 화합물로는 2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸톨루엔-4-설포네이트를 들 수 있다.

언급할 수 있는 화학식 XVI의 특정의 화합물로는 3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴을 들 수 있다.

의학적 및 약학적 용도

본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 지니기 때문에 유용하다. 그러므로, 이들은 약제로서 나타낸다.

그래서, 본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

특히, 본 발명의 화합물은 예를 들면 하기에 설명한 실험에서 예시한 바와 같은 심근 전기생리학적 활성을 나타낸다.

그리하여, 본 발명의 화합물은 부정맥, 특히 심방 및 심실 부정맥의 예방 및 치료 모두에 유용할 것으로 예상된다.

그러므로, 본 발명의 화합물은 허혈성 심장 질환, 갑작스러운 심장 마비, 심근 경색, 심부전, 심장 수술 및 혈전색전성 사례를 비롯한 부정맥이 주요한 역할을 할 것으로 생각되는 심장 질환과 관련된 심장 질환과 관련된 징후 또는 심장 질환의 치료 또는 예방에 관한 것이다.

부정맥의 치료에서, 본 발명의 화합물은 심장 재분극을 선택적으로 지연시키고, 불응성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 부정맥을 앓고 있거나 앓을 가능성이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 부정맥의 치료 방법을 제공한다.

약학적 제제

본 발명의 화합물은 흡입 또는 임의의 기타의 비경구 경로에 의하여 유리 염기 또는 비독성 유기 또는 무기 산 부가 염으로서 활성 성분을 포함하는 약학적 제제의 형태로, 약학적 허용가능한 투여 제형으로 경구, 피하, 정맥내, 동맥내, 경피, 비강내 투여할 수 있다. 치료하고자 하는 질환 및 환자뿐 아니라, 투여 경로에 따라서, 조성물은 각종 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 약학적 허용가능한 아주번트, 희석제 또 는 담체와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 배합물을 제공한다.

사람의 치료적 처치에서 본 발명의 화합물의 적절한 1일 투여량은 경구 투여의 경우 체중 1 ㎏당 약 0.005 내지 50.0 ㎎, 비경구 투여의 경우 체중 1 ㎏당 약 0.005 내지 15.0 ㎎이다. 사람의 치료적 처치에서 본 발명의 화합물의 바람직한 1일 투여량은 경구 투여의 경우 체중 1 ㎏당 약 0.005 내지 20.0 ㎎, 비경구 투여의 경우 약 0.005 내지 10.0 ㎎이다.

또한, 본 발명의 화합물은 부정맥 및/또는 기타의 심혈관 질환의 치료에 유용한 임의의 기타의 약물과 조합할 수 있다.

그래서, 본 발명의 추가의 구체예에 의하면,

(A) 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체; 및

(B) 항응고제를 포함하는 조합 생성물을 제공하며, 여기서 성분 (A) 및 성분 (B) 각각은 약학적 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 배합한다.

상기 조합 생성물은 기타의 치료제와 함께 본 발명의 화합물의 투여에 제공하며, 그리하여 상기 배합물의 1 이상이 본 발명의 화합물을 포함하며 1 이상은 기타의 치료제를 포함하는 별도의 배합물로서 제시될 수 있거나 또는, 조합된 제제(즉, 본 발명의 화합물 및 기타의 치료제를 포함하는 단일 배합물로서 제시됨)로서 제시(즉, 배합)될 수 있다.

그래서,

(1) 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용가 능한 유도체, 항응고제 및 약학적 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 배합물; 및

(2) (a) 약학적 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체와 혼합된 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체를 포함하는 약학적 배합물; 및

(b) 항응고제와 약학적 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 배합물을 포함하는 부분의 키트를 추가로 제공하며, 상기 성분 (a) 및 (b)는 각각 기타의 제제와 함께 투여하기에 적절한 제형으로 제공된다.

본 명세서에서 사용할 경우, 용어 "항응고제"라는 것은 아스피린, 와파린, 에녹사파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 실로스타졸, 클로피도그렐, 티클로피딘, 티로피반, 아브식시마브, 디피리다몰, 혈장 단백 분획, 사람 알부민, 저분자량 덱스트란, 헤타스타치, 레테플라제, 알테플라제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 달테파린, 필그라스틴, 면역글로불린, 징콜리드 B, 히루딘, 포로파판트, 로세파판, 비발리루딘, 더마탄 설페이트 메디올라눔, 에프틸리바타이드, 티로피반, 트롬보모둘린, 아브식마브, 저분자량 더마탄 설페이트-오포크린, 에프타코그 알파, 아르가트로반, 폰다파리눅스 나트륨, 티파코긴, 레피루딘, 데시루딘, OP2000, 록시피반, 파르나파린 나트륨, 사람 헤모글로빈(Hemosol), 소 헤모글로빈(Biopure), 사람 헤모글로빈(Northfield), 항트롬빈 III, RSR 13, 헤파린-오랄(Emisphere) 트랜스제닉 항트롬빈 III, H37695, 에녹사파린 나트륨, 메소글리칸, CTC 111, 비발리루딘 및 이의 임의의 유도체 및/또는 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 물질 등이 있 다.

언급할 수 있는 특정의 항응고제로는 아스피린 및 와파린을 들 수 있다.

용어 "항응고제"는 트롬빈 억제제를 지칭한다. 언급할 수 있는 트롬빈 억제제로는 저분자량 트롬빈 억제제를 들 수 있다. 용어 "저분자량 트롬빈 억제제"는 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 실험에 의하여 측정할 수 있는 정도로 (생체내 및/또는 시험관내 시험에 의하여 측정된 바와 같은) 트롬빈을 억제하며 그리고 분자량이 약 2,000 이하, 바람직하게는 약 1,000 이하인 물질(예, 화학적 화합물)의 조성물을 지칭한다.

바람직한 저분자량 트롬빈 억제제로는 저분자량 펩티드계, 아미노산계 및/또는 펩티드 유사체계, 트롬빈 억제제뿐 아니라 이의 유도체를 들 수 있다.

용어 "저분자량 펩티드계, 아미노산계 및/또는 펩티드 유사체계, 트롬빈 억제제"는 당업자에 의하여 1 내지 4 개의 펩티드 결합을 갖는 저분자량 트롬빈 억제제로 알려져 있으며, 문헌[Claesson in Blood Coagul. Fibrin. 5, 411(1994)]에 기재된 것뿐 아니라, 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,346,078호, 국제 특허 출원 WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 및 WO 00/08014; 및 유럽 특허 출원 제648 780호, 제468 231호, 제559 046호, 제641 779호, 제185 390호, 제526 877호, 제542 525호, 제195 212호, 제362 002호, 제364 344호, 제530 167호, 제293 881호, 제686 642호, 제669 317호, 제601 459호 및 제623 596호에 개시된 것 등이 있다.

본 출원에서, 트롬빈 억제제의 유도체로는 활성 또는 불활성이건간에, 화학적 변형예, 예컨대 에스테르, 프로드러그 및 대사물 및 약학적 허용가능한 염 및 용매화물, 예컨대 이들의 수화물 및 임의의 상기 염의 용매화물을 들 수 있다.

바람직한 저분자량 펩티드계 트롬빈 억제제로는 "가트란(gatran)"으로서 포괄적으로 공지된 것을 들 수 있다. 언급할 수 있는 특정한 가트란으로는 HOOC-CH₂-(R) Cha-Pic-Nag-H(이노가트란으로서 공지됨) 및 HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H(멜라가트란으로서 공지됨)를 들 수 있다(국제 특허 출원 WO 93/11152 및 WO 94/29336 각각 및 본 명세서에 포함된 약어 참조).

국제 특허 출원 WO 97/23499에는 트롬빈 억제제의 프로드러그로서 유용한 것으로 밝혀진 다수의 화합물이 개시되어 있다. 상기 프로드러그는 하기 화학식 R^aOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R^b를 가지며, 여기서 R^a는 H, 벤질 또는 C_1-10 알킬을 나타내며, R^b(Pab-H의 아미디노 단위에서 수소 원자중 하나를 치환시킴)는 OH, OC(O)R^c 또는 C(O)OR^d를 나타내며, R^c는 C_1-17 알킬, 페닐 또는 2-나프틸을 나타내며, R^d는 C_{1- 12} 알킬, 페닐, C_1-3 알킬페닐 또는 2-나프틸을 나타낸다. 바람직한 화합물로는 R^aOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH를 들 수 있으며, 여기서 R^a는 벤질 또는 C_1-10 알킬, 예를 들면 에틸 또는 이소프로필을 나타내며, 특히 EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH이다. 활성 트롬빈 억제제 자체는 WO 94/29336에 개시되어 있다.

언급할 수 있는 추가의 저분자량 트롬빈 억제제로는 WO 02/44145에 개시되어 있는 것, 예컨대 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체를 들 수 있다:

상기 화학식에서,

R^c는 -OH 또는 -CH₂OH를 나타내며;

R¹은 1 이상의 임의의 할로 치환체를 나타내며;

R²는 1 또는 2 개의 C_1-3 알콕시 치환체를 나타내며, 상기 치환체의 알킬 부분은 그 자체가 1 이상의 플루오로 치환체로 치환되며(즉, R²는 1 또는 2 개의 플루오로알콕시(C_1-3) 기를 나타냄);

Y는 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-를 나타내며;

R³은 하기 화학식 I(i) 또는 하기 화학식 I(ii)을 나타내며:

화학식 I(i)

화학식 I(ii)

상기 화학식에서,

R⁴는 H 또는 1 이상의 플루오로 치환체를 나타내며;

R⁵는 H, OR⁶또는 C(O)OR⁷을 나타내며;

R⁶은 H, C_1-10 알킬, C_1-3 알킬아릴 또는 C_1-3 알킬옥시아릴을 나타내며(상기 후자의 2 개의 기의 알킬 부분은 1 이상의 산소 원자에 의하여 임의로 차단되며, 상기 후자의 2 개의 기의 아릴 부분은 할로, 페닐, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 상기 후자의 3 개의 기는 1 이상의 할로 치환체로 임의로 치환됨);

R⁷은 C_1-10 알킬(상기 후자의 기는 1 이상의 산소 원자로 임의로 차단됨) 또는 C_1-3 알킬아릴 또는 C_1-3 알킬옥시아릴(상기 후자의 2 개의 기의 알킬 부분은 1 이상의 산소 원자에 의하여 임의로 차단되며, 상기 후자의 2 개의 기의 아릴 부분은 할로, 페닐, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 차단되며, 상기 후자의 3 개의 기는 1 이상의 할로 치환체로 임의로 치환됨)을 나타내며; 및

X₁, X₂, X₃ 및 X₄ 중 1 또는 2 개는 -N-을 나타내며, 나머지는 -CH-를 나타낸다.

R⁵가 H가 아닌 상기 화학식의 화합물은 트롬빈 억제제의 프로드러그로서 유용한 것으로 밝혀졌다(상기 트롬빈 억제제는 R⁵가 H인 화학식의 해당 화합물을 포함함).

언급할 수 있는 WO 02/44145에 개시된 특정의 화합물로는 하기 화학식의 것을 들 수 있다:

상기 화학식에서,

R²는 -OCHF₂, -OCF₃, -OCH₂CH₂F 또는 -OCH₂CHF₂를 나타내며;

R⁵는 H 또는 OR⁶을 나타내며; 및

R⁶은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 시클로부틸을 나타낸다.

이러한 구체예에서, 언급할 수 있는 WO 02/44145에 개시된 보다 구체적인 화합물로는 트롬빈 억제제 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab 및 이의 메톡시아미디노 프로드러그 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)를 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 심부정맥에 효과적인 잇점을 갖는다.

본 발명의 화합물은 종래 기술의 화합물에 비하여 이로운 성질, 특히 개선된 효능, 개선된 선택성 및/또는 전체 제거율의 감소를 갖는다. 이러한 잇점은 실제로 해당 유용한 성질을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 약학적 제제로서 사용할 경우, 이는 더 낮은 1일 임상적 투여량, 더 긴 작용 기간 및/또는 개선된 부작용 프로파일을 지닐 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 종래 기술에서 공지된 화합물에 비하여 효능이 더 크며, 독성이 더 적으며, 더 광범위한 활성을 지니며[I형, II형, III형 및/또는 IV형 활성의 임의의 조합(특히 III형 활성 이외에 I형 및/또는 IV형 활성)을 나타내는 것을 포함함], 더 유효하며, 더 긴 작용, 더 적은 부작용(부정맥 유발성 예컨대 비틀림의 더 적은 발생수 포함)을 산출하며, 흡수가 더 용이하며, 기타의 유용한 약리학적 성질을 지닐 수 있는 잇점을 갖는다.

생물학적 테스트

테스트 A

마취된 기니 피그에서의 1차 전기생리학적 효능

체중이 500 내지 1,000 g인 기니 피그를 사용하였다. 이 동물을 적어도 실험 1 주전 가두고, 이 기간중에 음식과 수도물에 대한 접근을 자유롭게 하였다.

마취제는 펜토바르비탈(50 내지 60 ㎎/㎏)을 복강내 주사로 유도하고, 카테터를 (혈압의 기록 및 혈액 채취를 위하여) 하나의 경동맥에 그리고 (약물 주입을 위하여) 하나의 경정맥에 삽입하였다. 니들 전극을 ECG의 기록을 위하여 사지에 배치하였다(납 II). 써머스터를 항문에 두고, 동물을 가열 패드에 두고, 37.5℃ 내지 38.5℃의 직장 온도로 설정하였다.

기관절개를 실시하고, 작은 동물용 인공호흡기를 사용하여 동물에게 실내 공기로 인공적으로 산소를 공급하여 혈중 기체가 종의 정상의 범위내에서 유지되도록 설정하였다. 자율적인 영향을 감소시키기 위하여 미주 모두를 목에서 절단하고, 실험 개시 15 분전에 0.5 ㎎/㎏의 프로프라놀롤을 정맥내 투여하였다.

좌심실 심장외막을 좌측 가슴절개술로 노출시키고, 단상 활동 전위(MAP)의 기록을 위한 개별 맞춤식 흡인 전극을 좌심실 자유 벽면에 부착시켰다. 허용가능한 시그날이 기록되는 동안 전극의 위치를 유지하고, 이를 새로운 위치로 이동시켰다. 조율을 위한 쌍극자 전극을 좌심방에 고정시켰다. 조율(1 ms 기간, 이완기 역치의 2배)은 맞춤식 일정한 전류 자극기를 사용하여 실시하였다. 심장은 실험 동안에 5 분마다 30 초간 자발적인 굴(sinus) 속도 이상의 주파수에서 박동되었다.

MAP 시그날, 혈압 시그날 및 납 II ECG를 30 초의 박동 시퀀스의 최종 10 초 그리고, 차후의 최소의 굴 리듬 최종 10 초 동안 퍼스날 컴퓨터에서 수집하였다(샘플링 주파수는 1,000 ㎐이고, 각각의 샘플 시간은 10 초이다). 시그날을 개별 맞춤식 컴퓨터 프로그램(PharmLab v 4.0)을 사용하여 처리하였다.

테스트 절차는 박동 리듬 및 굴 리듬 모두 동안 3 분씩 2 개의 기준 대조 기록치로 이루어진다. 제2의 대조 기록후, 테스트 물질의 1차 투여는 0.2 ㎖/㎏의 부피로 경정맥 카테트에 30 초간 주입하였다. 3 분후, 박동을 개시하고, 새로운 기록을 생성하였다. 이전의 투여 5 분후, 테스트 물질의 그 다음의 투여량을 투여하였다. 6 내지 10 초의 연속 투여는 각각의 실험중에 실시하였다.

데이타 분석

본 분석에서 측정한 다수의 변수중에서, 활성 화합물의 비교 및 선택을 위하여 가장 중요한 것으로서 3 개를 선택하였다. 선택한 3 개의 변수는 박동중에 75%의 재분극에서 MAP 기간, 박동중의 심방-심실(AV) 전도 시간(심방 박동 맥박과 심실 MAP의 개시 사이의 간격으로 정의함) 및 박동수(굴 리듬중의 RR 간격으로서 정의함)이다. 수축기 및 이완기 혈압을 측정하여 마취된 동물의 혈류역학적 상태를 판단하였다. 추가로, ECG는 부정맥 및/또는 형태학적 변경에 대하여 체크하였다.

2 개의 대조 기록치의 평균치를 0으로 조절하고, 테스트 물질의 연속 투여후 기록한 효과를 상기 값으로부터 변화율로서 나타냈다. 각각의 기록전 투여한 누적 투여량에 대한 비율을 도시하여 투여량-반응 곡선을 생성할 수 있다. 이러한 방법으로, 각각의 실험은 3 가지의 투여량-반응 속선을 생성하였으며, 하나는 MAP 기간에 대하여, 다른 하나는 AV-전도 시간에 대하여, 또다른 하나는 굴 주파수(RR 간 격)에 대하여 생성하였다. 테스트 물질을 사용하여 실시한 모든 실험의 평균 곡선을 계산하고, 효능 값을 평균 곡선으로부터 얻었다. 이들 실험에서의 모든 투여량-반응 곡선은 얻은 데이타 점의 선형 연결에 의하여 생성하였다. 기준선으로부터 10%의 MAP 기간을 연장시킨 누적 투여량은 조사시 제제의 III형 전기생리학적 효능을 평가하는 지수로서 사용하였다(D₁₀).

테스트 B

HERG 채널 블록커의 측정을 위한 Rb ⁺ -유출 분석

사람 에테르-어-고-고 관련 유전자(HERG)는 심장 급속 지연된 정류기 전류 Iκ_r 아래의 전압-작동 K⁺ 채널을 암호화하였다. HERG 채널 차단에 대한 IC₅₀ 값은 HERG-채널을 안정하게 발현시키는 중국 햄스터 난소 세포로부터 탈분극-유도된 Rb⁺-유출에 기초한 높은 완료 작동 분석을 사용하여 측정하였다.

10% FBS 및 0.6 ㎎/㎖ 하이그로마이신 B를 보충한 Ham F12(라이프 테크놀로지즈 31765-027)에서 세포를 성장시키고, 1주에 2회씩 통상적으로 통과시켰다. 실험 연구에 대하여, 세포를 Falcon, 384-웰 조직 배양 처리한 벽은 흑색으로 칠하고, 바닥이 깨끗한 평판에 15,000 세포/웰의 밀도로 파종한 후, 세포 항온배양기에서 37℃에서 밤새 배양하였다.

밤새 배양시킨 후, 세포 평판을 세정하고, Rb⁺-하중 완충액(Rb⁺를 포함하는 생리적 완충액)을 첨가하였다. 그후, 세포 평판을 3 시간 동안 배양한 후, 세정하 였다. 세정후, 테스트 화합물을 첨가하였다. 그후, 세포 평판을 또다른 10 분간 배양하고, 이와 같은 배양 시간 후, 외부 K⁺ 농도를 증가시켜 세포를 탈분극시키고, HERG 채널을 활성화시켰다. 증가된 K 농도에 10 분 노출후, 원자 흡수 분광학 분석을 사용하여 Rb⁺ 함량의 차후의 측정을 위하여 새로운 마이크로평판에 상청액을 옮겼다.

기준 Rb⁺ 유출[세정 완충액만 수용한 웰의 상청액중의 Rb⁺의 함량(㎎/ℓ)]은 100% 억제율로 정의하고, 자극된 Rb⁺ 유출[증가된 외부 칼륨 농도에만 노출된 웰의 상청액중의 Rb⁺의 함량(㎎/ℓ)]은 0% 억제율로서 정의하였다.

화합물 활성은 하기 수학식으로서 나타냈다:

상기 수학식에서,

A: 테스트 화합물을 수용하는 웰에서의 Rb⁺ 함량+증가된 외부 K⁺

B: 기준 Rb⁺ 유출.

C: 자극된 Rb⁺ 유출.

본 발명은 하기의 실시예에 의하여 예시된다.

일반적인 실험 절차

질량 스펙트럼은 워터스 마이크로매스로부터의 MUX(8)-LCT, ZQ Masspectrometer 및 Quattro micro의 기기중 하나에서 기록하였다.

LC-MS:

분리는 구배 용출을 사용하여 Synergi MAX RP(3×50 ㎜, C12, 4 ㎛ 입자)에 대한 Agilent 1100 Series Modules을 사용하여 실시하였다. 샘플은 Waters 2700 Sample Manager를 사용하여 투입하였다.

이동상: 일반적인 구배는 5% 내지 95% 아세토니트릴로부터 적용하였다.

10 mM 아세트산암모늄 또는 5 mM 포름산암모늄/5 mM 포름산을 포함하는 완충액을 사용하였다.

질량 스펙트럼은 전기분무 또는 ESCI 인터페이스를 장착한 Waters ZQ2000, 스위칭 양성 및 음성 이온화 방식을 사용하여 기록하였다. UV 스펙트럼은 Sedere Sedex 55 또는 75에 의한 Agilent 1100 PDA 및 증기화 광산란(ELS) 시그날에 의하여 수집하였다.

데이타 수집 및 평가는 MassLynx 소프트웨어를 사용하여 실시하였다.

정확한 중량은 LCT 또는 Q-TOF 마이크로 질량 분광계를 사용하여 측정하였다.

¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정은 각각 300, 400, 500 및 600 ㎒의 ¹H 주파수 및 각각 75.4, 100.6, 125.7 및 150.9 ㎒의 ¹³C 주파수에서 작동하는 BRUKER ACP 300 및 Varian 300, 400, 500 및 600 Mercury, Unity 플러스 및 Unity Inova 분광계에서 실시하였다.

회전이성체는 스펙트럼의 해석 용이성에 의존하여 스펙트럼에 표시하거나 또는 표시하지 않을 수 있다. 특별한 언급이 없는 한, 화학 이동은 내부 표준물로서 용매를 사용하여 ppm 단위로 제시하였다.

중간체 합성

하기의 중간체는 통상적으로 입수 가능하지 않으며, 하기에서 설명한 방법에 의하여 제조하였다.

제조 A

t-부틸 [3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]카르바메이트

t-부틸 [3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]카르바메이트(0.85 g, 2.2 mmol; 하기 실시예 11 참조)를 에탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 그후, 수산화팔라듐(0.5 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Parr 교반기에서 2.45 bar 압력하에 4 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (0.71 g, 84%)을 오렌지색 고체로서 얻었다.

제조 B

3,5-디플루오로-4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴 염산 염

(i) 4-브로모-2,6-디플루오로페놀

아세트산(40 ㎖)중의 브롬(13.54 g, 0.0846 mol)을 아세트산(80 ㎖)중의 2,6-디플루오로페놀(20 g, 0.153 mol)의 냉각된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 아황산나트륨 수용액으로 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매 증발에 의하여 4-브로모-2,6-디플루오로페놀(21 g)을 황색 액체로서 얻었다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(ii) 4-브로모-2,6-디플루오로페닐 메틸 에테르

요오드화메틸(17.11 g, 0.12 mol)을 무수 아세톤(150 ㎖)중의 4-브로모-2,6-디플루오로페놀(21 g, 0.1 mol; 상기 단계 (i) 참조) 및 K₂CO₃ (27.78 g, 0.2 mol)의 잘 교반된 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 교반을 60℃에서 밤새 질소 대기하에서 지속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 용출제로서 석유 에테르를 사용하는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 11.5 g의 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다.

(iii) 3,5-디플루오로-4-메톡시벤조니트릴

무수 DMF(15 ㎖)중의 4-브로모-2,6-디플루오로페닐 메틸 에테르(11.5 g, 0.0516 mol; 상기 단계 (ii) 참조) 및 CuCN(6.92 g, 0.0774 mol)의 혼합물을 120℃ 2 일간 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매 증발에 이어서 용출제로서 석유 에테르중 의 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 2.7 g의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

(iv) 3,5-디플루오로-4-히드록시벤조니트릴

BBr₃(6.61 g, 0.0264 mol)를 디클로로메탄(15 ㎖)중의 3,5-디플루오로-4-메톡시벤조니트릴(1.5 g, 0.0088 mol; 상기 단계 (iii) 참조)에 -78℃에서 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 질소 대기하에서 지속하였다. 그후, 반응 혼합물을 빙수로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매 증발에 의하여 1.1 g(80.6%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다.

(v) 4-(3-브로모프로폭시)-3,5-디플루오로벤조니트릴

무수 DMF(50 ㎖)중의 3,5-디플루오로-4-히드록시벤조니트릴(2.1 g, 0.0136 mol; 상기 단계 (iv) 참조), K₂CO₃(3.76 g, 0.0272 mol) 및 1,3-디브로모프로판(16.48 g, 0.0816 mol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트의 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매 증발에 의하여 잔류물을 얻고, 이를 용출제로서 석유 에테르중의 2.5% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g(20%)의 표제 화합물을 황색 액체로서 얻었다.

(vi) t-부틸 7-[3-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아 자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

35 ㎖의 무수 아세토니트릴중의 4-(3-브로모프로폭시)-3,5-디플루오로벤조니트릴(1.5 g, 0.0054 mol; 상기 단계 (v) 참조), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 t-부틸 에스테르 HCl-염(1.46 g, 4.8 mmol, WO 01/28992 참조) 및 무수 K₂CO₃(2.25 g, 0.0162 mol)의 현탁액을 60℃에서 3 일간 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 석유 에테르중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1.1 g(54%)의 표제 화합물을 무색, 껌상의 액체로서 얻었다.

(vii) 3,5-디플루오로-4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴 HCl-염

디옥산(20 ㎖, HCl 기체로 포화시킴)을 5 ㎖의 무수 디옥산중의 t-부틸 7-[3-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트(1.1 g, 2.6 mmol; 상기 단계 (vi) 참조)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 질소 대기하에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 분리하기 이전에 디옥산을 기울려 따른 후, 무수 디에틸 에테르(3 회)로 세정하고, 진공하에서 건조시켰다. 이는 1.2 g의 표제 화합물을 백색 분말로서 생성하였다. 이는 직접 추가의 화합물의 제조에 직접(즉, 추가로 정제하지 않고) 사용하였다. API-MS: (M+l)=324.3

제조 C

3,5-디플루오로-4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴 염산 염

(i) 4-(2-브로모에톡시)-3,5-디플루오로벤조니트릴

무수 DMF(100 ㎖)중의 3,5-디플루오로-4-히드록시벤조니트릴(10 g, 0.0649 mol; 상기 제조 B(iv) 참조), 무수 K₂CO₃(17.94 g, 0.1298 mol) 및 1,2-디브로모에탄(73.2 g, 0.389 mol)의 현탁액을 60℃에서 밤새 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 그후 용매를 감압하에 증발시켰다. 용출제로서 석유 에테르중의 1.5% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 12 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

(ii) t-부틸 7-[2-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

140 ㎖의 무수 아세토니트릴중의 4-(2-브로모에톡시)-3,5-디플루오로벤조니트릴(12 g, 45.8 mmol; 상기 단계 (i) 참조), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 t-부틸 에스테르 HCl-염(11.5 g, 0.0435 mol; WO 01/28992 참조) 및 무수 K₂CO₃(25.32 g, 0.183 mol)의 현탁액을 60℃에서 5 일간 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 석유 에테르중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 12.55 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

(iii) 3,5-디플루오로-4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴 염산 염

100 ㎖의 디옥산(HCl 기체로 포화시킴)을 첨가하기 이전에 t-부틸 7-[2-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트(12.35 g, 30.6 mmol; 상기 단계 (ii) 참조)를 20 ㎖의 디옥산에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 질소 대기하에서 교반하였다. 용매를 기울려 따르고, 침전된 고체를 무수 디에틸 에테르(4 회)로 세정한 후, 진공하에서 건조시켜 12.35 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

¹³C-NMR(125 ㎒, D₂O): δ 158.07, 156.08, 119.74, 119.56, 107.88, 71.82, 66.21, 59.16, 56.61, 47.26.

제조 D

3-플루오로-4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴 염산 염

(i) 4-브로모-2-플루오로페놀

아세트산(300 ㎖)에 용해된 브롬(68.7 ㎖, 1.339 mol)을 아세트산(1,300 ㎖)중의 2-플루오로페놀(150 g, 1.339 mol)의 냉각된 용액에 적가하였다. 아황산나트륨 수용액으로 퀀칭하기 이전에 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로 로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매 증발에 의하여 4-브로모-2-플루오로페놀(210 g)을 액체로서 얻었다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(ii) 4-브로모-2-플루오로-1-메톡시벤젠

요오드화메틸(182.1 ㎖, 1.319 mol)을 0℃에서 무수 아세톤(1.7 ℓ)중의 4-브로모-2-플루오로페놀(210 g, 1.099 mol; 상기 단계 (i) 참조) 및 K₂CO₃(303.92 g, 2.19 mol)의 잘 교반된 현탁액에 첨가하였다. 교반을 60℃에서 2 일간 질소 대기하에서 지속한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 이는 4-브로모-2-플루오로-1-메톡시벤젠(225 g)을 액체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(iii) 3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴

무수 DMF(150 ㎖)중의 4-브로모-2-플루오로-1-메톡시벤젠(107 g, 0.52 mol; 상기 단계 (ii) 참조), CuCN(70.4 g, 0.78 mol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 용출제로서 석유 에테르중의 3% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 24.4 g의 표제 화합물을 고체로서 얻었다.

(iv) 3-플루오로-4-히드록시벤조니트릴

BBr₃(23 ㎖, 0.242 mol)을 디클로로메탄(200 ㎖)중의 3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴(24.4 g, 0.16 mol; 상기 단계 (iii) 참조)에 -78℃에서 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 지속하였다. BBr₃의 또다른 분획(23 ㎖, 0.242 mol)을 -78℃에서 첨가하고, 실온에서 추가의 2 일간 질소 대기하에서 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 빙수로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매 증발에 의하여 20 g의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(v) 4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로벤조니트릴

무수 DMF(150 ㎖)중의 3-플루오로-4-히드록시벤조니트릴(20 g, 0.1459 mol; 상기 단계 (iv) 참조), 무수 K₂CO₃(40.33 g, 0.2918 mol) 및 1,2-디브로모에탄(76.8 ㎖, 0.8754 mol)의 현탁액을 60℃에서 5 일간 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 용출제로서 석유 에테르중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 21.6 g의 표제 화합물을 고체로서 얻었다.

(vi) 7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 t-부틸 에스테르

200 ㎖의 무수 아세토니트릴중의 4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로벤조니트릴(21.6 g, 0.0885 mol; 상기 단계 (v) 참조), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1] 노난-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(21.1 g, 0.07965 mol; WO 01/28992 참조) 및 무수 K₂CO₃(48.9 g, 0.354 mol)의 현탁액을 60℃에서 5 일간 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 석유 에테르중의 27% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 20.5 g의 표제 화합물을 고체로서 얻었다.

(vii) 3-플루오로-4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴 염산 염

7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(20.5 g; 상기 단계 (vi) 참조)를 20 ㎖의 디옥산에 용해시키고, 이에 100 ㎖의 디옥산(HCl 기체로 포화시킴)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 질소 대기하에서 교반하였다. 용매를 기울려 따르고, 침전된 고체를 무수 디에틸 에테르(4 회)로 세정하고, 건조시켜 21 g의 표제 염을 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (300 ㎒, D₂O): δ 7.50-7.46 (2H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 4.31 (2H, t), 4.19 (2H, bs), 3.64 (2H, m), 3.47-3.42 (4H, m), 3.23-3.19 (2H, m), 2.95 (4H, bs) API-MS: (M+1)=292.1

제조 E

3-플루오로-4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조 니트릴

(i) 4-(3-브로모프로폭시)-3-플루오로벤조니트릴

무수 DMF(80 ㎖)중의 4-시아노-2-플루오로페놀(8.5 g, 0.0620 mol; 상기 제조 D(iv) 참조), 무수 K₂CO₃(17.14 g, 0.124 mol) 및 1,3-디브로모프로판(37.7 ㎖, 0.372 mol)의 혼합물을 60℃에서 3 일간 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 그후 용매를 감압하에 증발시켰다. 용출제로서 석유 에테르중의 4% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 8.2 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

(ii) t-부틸 7-[3-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

100 ㎖의 무수 아세토니트릴중의 4-(3-브로모프로폭시)-3-플루오로벤조니트릴(8.2 g, 0.0318 mol; 상기 단계 (i) 참조), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(8.58 g, 0.0325; WO 01/28992 참조) 및 무수 K₂CO₃(22.58 g, 0.165 mol)의 현탁액을 60℃에서 2 일간 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 석유 에테르중의 45% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 9.15 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

(iii) 3-플루오로-4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭 시]벤조니트릴 염산 염

t-부틸 7-[3-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-노난-3-카르복실레이트(9.15 g, 22.5 mmol; 상기 단계 (ii) 참조)를 15 ㎖의 디옥산에서 취하고, 이에 HCl 기체로 포화된 75 ㎖의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 용매를 기울려 따르기 이전에 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 질소 대기하에서 교반하고, 침전된 고체를 무수 디에틸 에테르(4 회)로 세정하고, 진공하에서 건조시켰다. 9 g의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

(iv) 3-플루오로-4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴

3-플루오로-4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴 염산 염(6.54 g, 17.30 mmol; 상기 단계 (iii) 참조)을 K₂CO₃(15.94 g, 115.34 mmol), 아세토니트릴(250 ㎖) 및 물(5 ㎖)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 증발시키고, 5.2 g의 표제 화합물을 얻었다.

¹³C-NMR(125 ㎒, CDCl₃): δ 153.08, 151.46, 151.08, 129.90, 120.0. 119.87. 118.21, 114.78, 104.30, 68.203, 67.94, 58.13, 56.21, 50.69, 26.35.

제조 F

4-(3-브로모프로폭시)이소프탈로니트릴

(i) 2,4-디브로모-1-메톡시벤젠

K₂CO₃(34.5 g, 0.243 mol)를 아세토니트릴(250 ㎖)중의 2,4-디니트로페놀(25 g, 0.009 mol)의 용액에 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 O℃로 냉각시키고, 요오드화메틸(15 ㎖, 0.240 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(등록상표)로 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 2,4-디브로모-1-메톡시벤젠(26 g, 98.8%)을 갈색 고체 생성물로서 얻었다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(ii) 4-메톡시이소프탈로니트릴

2,4-디브로모-1-메톡시벤젠(25 g, 0.094 mol; 상기 단계 (i) 참조)을 무수 DMF(50 ㎖)에 용해시켰다. 그후, CuCN(25.3 g, 0.283 mol)을 첨가하고, 실온으로 냉각시키기 이전에 생성된 혼합물을 120℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 석유 에테르중의 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (7.1 g, 24%)을 담황색 고체로서 얻었다.

(iii) 4-히드록시이소프탈로니트릴

4-메톡시이소프탈로니트릴(2 g, 0.12 mol; 상기 단계 (ii) 참조)을 퀴놀린 (20 ㎖)에 용해시키고, TMSI(2.7 ㎖, 0.018 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 14 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키기 이전에, 진한 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10% 수성 NaOH로 세정하고, 수성층 을 1 N HCl로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 감압하에서 용매 증발에 의하여 표제 화합물 (1.1 g, 61%)을 담갈색 고체로서 얻었다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(iv) 4-(3-브로모프로폭시)이소프탈로니트릴

4-히드록시이소프탈로니트릴(4.4 g, 0.03 mol; 상기 단계 (iii) 참조)을 무수 DMF(100 ㎖)에 용해시켰다. 1,3-디브로모프로판(36 g, 0.12 mol) 및 K₂CO₃(8.2 g, 0.06 mol)를 첨가하였다. 그후, 실온으로 냉각시키기 이전에, 반응 혼합물을 60℃에서 15 시간 동안 교반하고, 셀라이트(등록상표)로 여과하였다. 여과액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 석유 에테르중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (5.1 g, 63%)을 담황색 고체로서 얻었다.

제조 G

2-[(4-시아노벤질)옥시]에틸 메탄설포네이트

(i) 4-[(2-히드록시에톡시)메틸]벤조니트릴

NaH(광유중의 2.4 g의 60% 현탁액, 60 mmol)를 헵탄(2×20 ㎖)으로 2회 세정하였다. 무수 THF(20 ㎖) 및 에틸렌 글리콜(24.8 g, 400 mmol)을 일부분씩 15 분간 첨가하였다(이는 발열 반응이 되며, 기체를 발생시켰다). 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그후, 혼합물을 80℃로 가온시키고, 20 분후, 브롬화벤질(7.84 g, 40 mmol)을 일부분씩 60 분에 걸쳐 첨가하였다. 실온으로 냉각시키기 이전에, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NH₄Cl 용액(150 ㎖)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르(3×100 ㎖)로 추출하고, NH₄Cl 수용액 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카상에서의 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트(60:40) 용출제)로 정제하였다. 이는 5.5 g(76.5%)의 표제 화합물을 산출하였다.

(ii) 2-[(4-시아노벤질)옥시]에틸 메탄설포네이트

4-[(2-히드록시에톡시)메틸]벤조니트릴(5.5 g, 30.5 mmol; 상기 단계 (i) 참조)을 DCM(61 ㎖)에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(5 ㎖, 36.5 mmol) 및 염화메탄설포닐(3.84 g, 33.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -5℃ 이하에서 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄(200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물(2×100 ㎖)로 세정한 후, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 7.3 g(94%)의 표제 화합물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

제조 H

4-[2-(2-브로모에톡시)에틸]벤조니트릴

(T) 2-(4-브로모페닐)에탄올

THF(250 ㎖)중의 4-브로모페닐 아세트산(25 g, 0.116 mol)의 냉각된 용액(약 O℃)에 보란 메틸 설피드(13.2 g, 0.174 mol)를 질소 대기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 1.5 N HCl(80 ㎖)을 적가하여 반응을 종결시켰다. 30 분간 약 80℃에서 가온시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시켰다. 생성물을 농축후 무색 액체로서 얻었다 (수율: 23.3 g, 99%).

(ii) [2-(4-브로모페닐)에톡시]아세트산

DMF(100 ㎖)중의 NaH(9.6 g, 0.4 mol)의 현탁액에 DMF(100 ㎖)중의 2-(4-브로모페닐)에탄올(20.1 g, 0.1 mol; 상기 단계 (i) 참조)의 용액을 O℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45 분 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, DMF(50 ㎖)중의 클로로아세트산(9.4 g, 0.1 mol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃ 내지 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 저온(약 O℃)의 물을 첨가하여 반응을 종결시키고, (1.5 N HCl을 첨가하여) pH 2.0으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(5×200 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 표제 화합물을 증발후 담갈색 고체로서 분리하였다(수율: 14 g, 54%).

(iii) 2-[2-(4-브로모페닐)에톡시]에탄올

무수 THF(150 ㎖)중의 [2-(4-브로모페닐)에톡시]아세트산(14 g, 0.054 mol; 상기 단계 (ii) 참조)의 용액에 보란 메틸 설피드(6.16 g, 0.082 mol)를 0℃ 내지 5℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 1.5 N HCl(80 ㎖)을 적가하고, 생성된 혼합물을 30 분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(수율: 10.8 g, 81%).

(iv) 2-[2-(4-시아노페닐)에톡시]에탄올

DMF(100 ㎖)중의 2-[2-(4-브로모페닐)에톡시]에탄올(10.8 g, 0.044 mol; 상기 단계 (iii) 참조)의 용액에 CuCN(7.8 g, 0.088 mol)을 첨가하고, 140℃ 내지 15O℃에서 밤새 환류시켰다. 증발로 DMF를 제거한 후, 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 무기 물질을 여과로 제거하고, 수성층을 에틸 아세테이트(4×100 ㎖)로 추출하였다. 농축시키기 이전에 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 60-120 메쉬, 석유 에테르:에틸 아세테이트(75:25) 용출제)로 정제하였다. 그리하여 4.3 g(51 %)의 표제 화합물을 산출하였다.

(v) 4-[2-(2-브로모에톡시)에틸]벤조니트릴

DCM(50 ㎖)중의 2-[2-(4-시아노페닐)에톡시]에탄올(4.3 g, 0.0225 mol; 상기 단계 (iv) 참조)의 용액에 트리페닐포스핀(11.8 g, 0.045 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분간 교반하고, 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. DCM(25 ㎖)중의 CBr₄(14.9 g, 0.045 mol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 60-120 메쉬, 석유 에테르:에틸 아세테이트(70:30) 용출제)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(수율: 4.8 g, 84%).

제조 I

t-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트

(Boc)₂O(13.5 g, 0.062 mol)를 0℃에서 무수 디클로로메탄(125 ㎖)중의 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드(15 g, 0.0688 mol) 및 트리에틸아민(13.89 g, 0.1376 mol)의 용액에 질소 대기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 몰로 퀀칭시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 용출제로서 석유 에테르중의 5% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 11.6 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.

제조 J

4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)벤조니트릴, 염산염

(i) 7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 t-부틸 에스테르

200 ㎖의 무수 아세토니트릴중의 4-브로모메틸벤조니트릴(10 g, 0.054 mol), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(11.5 g, 0.0439 mol; WO 01/28992 참조) 및 무수 K₂CO₃ (21.2 g, 0.153 mol)의 현탁액을 60℃에서 밤새 N₂ 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 석유 에테르중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 10 g의 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다.

(ii) 4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)벤조니트릴, 염산염

7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(10 g; 상기 단계 (i) 참조)를 15 ㎖의 디옥산(HCl 기체로 포화시킴)에서 취하고, 1 시간 동안 실온에서 질소 대기하에서 교반하였다. 디옥산을 기울려 따르고, 침전된 고체를 여과하고, 무수 디에틸 에테르(4 회)로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 염(7.5 g)을 분말로서 얻었다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.

제조 K

2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트

대체예 1

(i) 3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴

칼륨 t-부톡시드(19.35 g)에 에틸렌 글리콜(160 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 5O℃로 가열하였다. 50℃에서 3,4-디플루오로벤조니트릴(20 g)을 첨가하고, 이를 에틸렌 글리콜(40 ㎖)로 세정하였다. 합한 용액을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지한 후, 20℃로 1 시간 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸렌 글리콜(40 ㎖)로 세정하였다. 여과액에 물(200 ㎖) 및 디클로로메탄(200 ㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 왁스 백색 고체를 얻었다(26.1 g, 100% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃, 300 ㎒) δ 7.48-7.34 (m, 2H, CH _ar), 7.05 (t, J=8.3 ㎐, 1H, CH _ar, 4.21 (t, J=4.5 ㎐, 2H, CH ₂), 4.08-3.98 (m, 2H, CH ₂).

필요할 경우, 3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴은 하기의 절차를 사용하여 재결정화시킬 수 있다.

3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴(4.0 g)에 톨루엔(20 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 65℃로 가열하였다. 65℃에서 모든 물질이 용해되었다. 혼합물을 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 결정화는 45℃ 내지 4O℃에서 나타났다. 반응 혼합물을 5℃로 추가로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 톨루엔(5 ㎖)으로 세정하였다. 축축한 고체를 진공하에서 35℃에서 건조시켜 정제된 표제 화합물을 회백색, 결정질 고체로서 얻었다(3.38 g; 85% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃, 300 ㎒) δ 7.46-7.34 (m, 2H, CH _ar), 7.04 (t, J=8.3 ㎐, 1H, CH _arCF_ar), 4.21 (t, J=4.5 ㎐, 2H, C_arOCH ₂), 4.03 (q, J=5.1 ㎐, 2H, CH₂OH), 2.09 (t, J=6.3 ㎐, 1H, OH).

(ii) 2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트

3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴(47.6 g; 상기 단계 (i) 참조)에 디클로로메탄(380 ㎖)을 첨가하였다. 이에 트리에틸아민(55 ㎖)을 약 60 분간 첨가한 후, 염화파라-톨루엔설포닐(50 g)의 용액을 디클로로메탄(380 ㎖)에 용해시켰다. 물(380 ㎖)을 생성된 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 하부(유기) 층을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(87.9 g; 99.8%).

표제 화합물의 재결정은 필요할 경우 하기의 임의의 방법을 사용하여 실시할 수 있다.

방법 1

2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트(167.7 g)에 에틸 아세테이트(1.65 ℓ)를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류(약 78℃) 가열하고, 이때 모든 물질이 용해되었다. 반응 혼합물을 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 70℃ 내지 75℃에서 결정화가 나타났다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(165 ㎖)로 세정하였다. 축축한 고체를 35℃에서 진공하에서 건조시켜 정제된 표제 화합물을 백색, 결정질 고체로서 얻었다(103.3 g; 61.6%).

방법 2

2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트(10 g)에 톨루엔(75 ㎖) 및 아세토니트릴(5 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하였다. 8O℃에서 모든 물질이 용해되었다. 반응 혼합물을 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 결정화는 55℃ 내지 50℃에서 나타났다. 반응 혼합물을 5℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔(10 ㎖)으로 세정하였다. 축축한 고체를 35℃에서 진공하에서 약 18 시간 동안 건조시켜 정제된 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 얻었다(9 g, 90% 수율).

방법 3

2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트(10 g)에 톨루엔(75 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃로 가열하였다. 95℃에서 모든 물질이 용해되었다. 반응 혼합물을 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 결정화는 65℃ 내지 60℃에서 나타났다. 반응 혼합물을 5℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔(10 ㎖)으로 세정하였다. 축축한 고체를 35℃에서 약 16 시간 동안 진공하에서 건조시켜 정제된 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 얻었다(9.4 g, 94% 수율).

대체예 2

3-플루오로-4-히드록시벤조니트릴(0.2 ㎏)에 아세토니트릴(0.85 ℓ)을 20℃에서 첨가하였다. 이에 탄산칼륨(404 g)을 첨가하고, 이를 아세토니트릴(0.18 ℓ)로 세정하였다. 그후, 반응을 1 분당 약 1℃로 80℃±5℃로 가열하였다. 반응 혼합물이 80℃±5℃일 때, 2-브로모에탄-1-올(0.31 ℓ)을 약 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 이를 아세토니트릴(0.18 ℓ)로 세정하였다. 온도를 80℃±5℃로 조절하고, 이 온도에서 6 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 3O℃로 1 분당 약 1℃로 가열하였다. 편의상, 반응을 30℃에서 약 12 시간 동안 유지하였다. 톨루엔(1.6 ℓ) 및 물(1.34 ℓ)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 재가열하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층(약 1.2 ℓ)을 버렸다. 상부(유기)층을 감압하에서 증류시켜 약 6 부피의 용매(55℃ 미만에서 약 1.2 ℓ)를 제거하였다. 그후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 함량에 대하여 분석하였다(통상적으로 <0.1% w/w). 이에 트리에틸아민(245 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 이에 트리메틸아민 염산염(28 g)을 첨가한 후, -10℃±10℃에서 상기 온도를 유지하면서 염화파라-톨루엔설포닐(292 g)의 용액을 톨루엔(1.2 ℓ)에 용해시켰다. 첨가를 완료한 경우, 반응 혼합물을 20℃로 가온시켰다. 이에 물(1.2 ℓ)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 가열하였다. 75℃에서 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 보유된 유기층에 1 M 염산(1.2 ℓ)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 상부(유기)층을 20℃로 약 2 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 편의상, 반응 혼합물을 20℃에서 약 12 시간 동안 유지하였다. 그후, 반응 혼합물을 5℃로 약 30 분에 걸쳐 냉각시켰다. 반응 혼합물을 5℃에서 약 1 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 그후, 미정제 고체를 톨루엔(200 ㎖, 5℃)으로 세정하였다. 축축한 고체를 35℃에서 약 24 시간 동안 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(373 g, 76% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃, 300 ㎒) δ 7.80 (d, J=8.4 ㎐, 2H, CH _ar), 7.41-7.32 (m, 4H, CH _ars), 6.94 (d, J=8.2 ㎐, 1H, CH _ar), 4.44-4.38 (m, 2H, CH ₂), 4.34-4.28 (m, 2H, CH ₂), 2.45 (s, 3H, ArCH ₃).

대체예 3

3-플루오로-4-히드록시벤조니트릴(5 g)에 크실렌(10 ㎖)을 20℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물에 에틸렌 카보네이트(3.44 g) 및 요오드화테트라-n-부틸암모늄(0.71 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃±5℃로 20 분에 걸쳐 가열하고, 이 온도에서 5 시간 동안 유지하였다. 편의상, 반응 혼합물을 20℃로 약 15 시간 30 분에 걸쳐 냉각시키고, 이를 물 함량에 대하여 분석하였다(통상적으로 <0.1% w/w). 냉각된 반응 혼합물에 트리에틸아민(7.1 ㎖) 및 4-메틸-펜탄-2-온(16 ㎖)을 첨가하 였다. 그후, 반응 혼합물을 -10℃로 약 20 분에 걸쳐 냉각시키고, 그후, 트리메틸아민 염산염(0.70 g)을 첨가한 후, 4-메틸펜탄-2-온(40 ㎖)에 용해된 염화파라-톨루엔설포닐(7.34 g)의 용액을 첨가하였다. 첨가중에, 반응 온도를 -10℃±5℃로 유지하였다. 첨가를 완료한 때, 반응 혼합물을 20℃로 가온시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 72℃로 가열하고, 이 온도에서 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 보유된 (유기)층에 1 M 염산(30 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 72℃로 가열하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 편의상, 상부(유기)층을 20℃로 18 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 그후, 반응 혼합물을 5℃로 약 10 분간 냉각시키고, 그 후 미정제 생성물을 여과로 분리하고, 4-메틸펜탄-2-온(5 ㎖, 5℃에서)으로 (필터상에서) 세정하였다. 그후, 축축한 고체를 35℃에서 약 24 시간 동안 진공하에서 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 결정질 고체를 얻었다(7.3 g; 60% 수율).

¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 7.81 (d, J=8.3 ㎐, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 6.95 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 4.43- 4.38 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 2H), 1.54 (s, 3H).

대체예 4

3-플루오로-4-히드록시벤조니트릴(10 g)에 에틸렌 카보네이트(6.85 g), 요오드화칼륨(1.2 g) 및 크실렌 (21 ㎖)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 14O℃±5℃로 30 분에 걸쳐 가열하고, 이 온도에서 12 시간 동안 유지하였다. 편의상, 반응 혼합물을 20℃로 약 8 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 트리에 틸아민(7.1 ㎖) 및 4-메틸-펜탄-2-온(14.25 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 -10℃로 약 5 분에 걸쳐 냉각시키고, 그후 트리메틸아민 염산염(1.4 g)을 첨가하고, 염화파라-톨루엔설포닐(14.6 g)의 용액을 4-메틸펜탄-2-온(80 ㎖)에 용해시켰다. 첨가중에 반응 온도를 -10℃±5℃에서 유지하였다. 첨가를 완료한 때, 반응 혼합물을 20℃로 가온시켰다. 물(60 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 냉각시키고, 이 온도에서 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 보유된 (유기)층에 1 M 염산(60 ㎖)을 첨가하고, 다시 반응 혼합물을 75℃로 가열하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 편의상, 상부(유기)층을 20℃로 약 14 시간 동안 냉각시켰다. 그후, 반응 혼합물을 5℃로 약 10 분에 걸쳐 냉각시킨 후, 생성물을 여과로 분리하고, 4-메틸펜탄-2-온(10 ㎖, 5℃에서)으로 (필터상에서) 세정하였다. 축축한 고체를 35℃에서 약 24 시간 동안 진공하에서 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(16.9 g; 69% 수율).

¹H-NMR (300 ㎒, CDCl₃): δ 7.85-7.77 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 4H), 6.95 (t, J=8.3 ㎐, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).

제조 L

3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)프로필-2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트

DCM(160 ㎖)중의 3-아미노프로판-1-올(19.82 g, 264 mmol)의 용액을 35℃±3℃로 가열하였다. 이에 DCM(100 ㎖)중의 디-t-부틸 디카보네이트 (60.01 g, 267 mmol)의 용액을 60 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 동안 반응 혼합물을 35℃±3℃에서 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 35℃에서±3℃에서 4 시간 동안 유지하였다. 그후, 반응 혼합물을 22℃±2℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(56 ㎖, 402 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 -10℃±3℃로 냉각시켰다. 트리메틸아민 염산염(12.79 g, 134 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 -15℃±3℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 이 온도에서 추가의 5 분 동안 유지하였다. 이에, DCM(260 ㎖)중의 염화2-메시틸렌설포닐(59.50 g, 272 mmol)의 용액을 -10℃ 미만에서 유지하기에 충분히 느리게 (45 분) 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -10℃±3℃에서 추가의 15 분 동안 유지하였다. 반응을 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 모니터하였다. 반응 혼합물을 O℃보다 높게 가온시켰다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 5 분 동안 신속하게 교반하였다. 추가로 물(300 ㎖)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 용매(410 ㎖)를 40℃ 미만으로 온도를 유지하면서 제거하였다. 프로판-2-올(480 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 감압하에 농축시키고, 40℃ 미만으로 온도를 유지하면서 용매(195 ㎖)를 제거하였다. 생성된 용액을 20℃±3℃로 냉각시키고, 온도를 20℃±3℃에서 유지하면서 물(180 ㎖)을 주사기 펌프를 통하여 30 분±5 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다, 이는 표제 화합물의 결정화를 야기하였다. 혼합물을 10℃±3℃로 10 분에 걸쳐 냉각시켰다. 생성물을 여과로 수집하였다. 그후, 1:1 v/v 프로판-2-올:물(80 ㎖)로 대체하여 세정하였다. 그후, 생성물을 35℃에서 16 시간 동안 진공하에서 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체를 얻었다(64.30 g, 179.97 mmol, 68%).

¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 6.98 (2H, d, J=0.4 ㎐)₅ 4.65 (1H, s), 4.02(2H, t, J=6.2 ㎐), 3.19 (2H, q, J=6.4 ㎐), 2.63 (6H, s), 2.32 (3H, s), 1.86 (2H, quintet, J=6.3 ㎐), 1.42 (9H, s).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 7.13 (2H, s), 6.81 (1H, t, J=5.1 ㎐), 3.92 (2H, t, J=6.5 ㎐), 2.93 (2H, q, J=6.4 ㎐), 2.50 (6H, quintet, J=1.8 ㎐), 2.29 (3H, s), 1.70 (2H, quintet, J=6.7 ㎐), 1.36 (9H, d, J=8.5 ㎐).

제조 M

3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)프로필 4-클로로벤젠설포네이트

3-아미노-1-프로판올(10 ㎖, 9.81 g, 130.62 mmol)을 DCM(78 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 35℃로 가열하고, 온도를 35℃±3℃에서 유지하면서 DCM(49 ㎖)중의 디-t-부틸 디카보네이트 (29.42 g, 130.76 mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 일단 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 35℃±3℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(3:1 에틸 아세테이트:이소헥산, 과망간산칼륨 스테인)으로 분석하였다. 반응 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(27 ㎖, 193.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 추가로 냉각시킨 후, 트리메틸아민 염산염(6.45 g, 66.14 mmol)을 첨가하고, 온도를 -15℃로 감온시켰다. 교반을 -15℃에서 5 분 동안 지속하였다. 온도를 -10℃ 미만에서 유지하면서 DCM(127 ㎖)중의 염화4-클로로벤젠설포닐(27.55 g, 130.53 mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐 첨가 하였다. 일단 첨가를 완료하자마자, 5℃로 30 분에 걸쳐 가온시키기 이전에 반응을 -10℃에서 추가로 5 분 동안 교반하였다. 물(196 ㎖)을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 신속하게 5 분 동안 교반하였다. 그후, 상을 분리하고, 상부(수성)층을 버렸다. 온도를 40℃ 이하로 유지하면서 용매(186 ㎖)를 진공하에서 증류로 제거하였다. 프로판-2-올(235 ㎖)을 첨가하였다. 추가로 용매(81 ㎖)를 진공하에서 증류로 (온도를 40℃로 유지하면서) 제거하고, 그후, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물을 60 분에 걸쳐 첨가하여 생성물을 용액으로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과로 수집하고, 1:1 v/v 프로판-2-올:물(100 ㎖)로 세정하고, 가능한한 필터상에서 흡인 건조시킨 후, 진공하에서(35℃, 16 시간) 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(14.42 g, 41.22 mmol, 32%).

¹H NMR (300 ㎒₃ CDCl₃) δ 7.85 (dt, J=8.9, 2.2 ㎐, 2H), 7.54 (dt, J=9.0, 2.3 ㎐, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.13 (t, J=6.2 ㎐, 2H), 3.18 (q, J=64 ㎐, 2H), 1.87 (quintet, J=6.3 ㎐, 2H), 1.42 (s, 9H).

¹³C NMR(100 ㎒, CDCl₃) δ 155.93 (C=O), 140.56 (방향족 C-H), 134.41 (방향족 C-H), 129.46(d, J=37.4 ㎐, ipso-C), 127.64 (ipso-C), 68.42 (CH₂-O), 36.81 (CH₂-N), 29.35(-CH₂CH₂CH₂-), 28.32(C-CH₃).

제조 N

3-(4-시아노펜옥시프로필) 4-메틸벤젠설포네이트

대체예 1

(i) 4-(3-히드록시프로폭시)벤조니트릴

플라스크에 4-히드록시벤조니트릴(50 g, 0.41 mol, 1 eq.) 및 탄산칼륨(0.51 mol, 1.25 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물에 4-메틸-2-펜타논(400 ㎖)을 첨가하였다. 교반을 개시하고, 3-브로모-1-프로판올(61.50 g, 0.4 mol, 1.05 eq.)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 내지 9O℃로 5 시간 동안 가열하였다. 그후, 물(250 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물 30℃로 모든 고체가 용액으로 사라질 때까지 가열하였다. 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 유기층을 4-메틸-2-펜타논(400 ㎖)으로 희석하여 표제 화합물의 용액을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.

GC: 95% 순도

LC: 96.50%

GC-MS: m/z=177.

¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 1.50 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 2.07 (quintet, J=6.0 ㎐, 2H), 3.87 (q, J=5.7 ㎐, 2H), 4.17 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 6.96 (dd, J=6.9, 2.1 ㎐, 2H), 7.59 (dd, J=6.9, 2.1 ㎐, 2H).

(ii) 3-(4-시아노펜옥시프로필)-4-메틸벤젠설포네이트

상기 단계 (i)에서 생성된 용액을 감압하에 (증류물 온도 50℃ 및 압력 100 mbar) 증류시켰다. 약 500 ㎖의 용매를 증류 제거하였다. 잔류물의 물 함량은 약 0.002% w/w이다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논(400 ㎖)으로 희석하고, 트리에틸아민(53.70 g, 0.53 mol, 1.25 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 트리메틸아민 염산염(8.16 g, 0.083 mol, 0.2 eq.)을 첨가하였다. 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 교반중인 용액에 4-메틸-2-펜타논(400 ㎖)중의 염화p-톨루엔설포닐(85.80 g, 0.445 mol, 1 eq.)을 첨가하였다. 실온으로 서서히 냉각시키기 이전에 반응 혼합물을 -10℃ 이하에서 3 시간 동안 교반하고, 이 온도에서 추가로 18 시간 동안 교반을 지속하였다. 물(300 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 모든 고체가 용액으로 사라질 때까지 생성된 슬러리를 가열하였다(약 85℃). 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 유기층에 염산(200 ㎖, 1 M)을 첨가하였다. 그후, 모든 고체가 용액으로 사라질 때까지 생성된 혼합물을 가열하였다(약 85℃). 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 유기층을 실온으로 냉각되도록 하고, 2 시간 동안 냉각시켰다(5℃) . 침전된 고체를 여과로 분리하고, 오븐에서 50℃에서 감압하에 건조시키기 이전에 4-메틸-2-펜타논(100 ㎖)으로 세정하였다. 이는 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(114.25 g, 82%).

¹H-NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 2.11-2.19 (2H, m), 3.99-4.04 (2H, t), 4.22-4.26 (2H, t), 6.81-6.84 (2H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.74-7.77 (2H, m). LC 98.7%.

(M+H+아세토니트릴)⁺=373.

대체예 2

(i) 4-(3-히드록시프로폭시)벤조니트릴

플라스크에 4-히드록시벤조니트릴(50 g, 0.41 mol, 1 eq.) 및 톨루엔(400 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃±5℃로 가열하였다. 교반중인 반응 혼합물에 3-브로모-1-프로판올(72.90 g, 0.51 mol, 1.25 eq.)을 첨가하고, 그후 20 분에 걸쳐 수산화나트륨(210 ㎖, 2.5 M, 0.52 mol, 1.25 eq.)을 첨가하였다. 반응을 65℃ 내지 70℃로 17 시간 동안 가열하였다. 수성층을 유기층으로부터 60℃ 내지 65℃에서 분리하였다. 유기층을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC 순도 95.3%.

(ii) 3-(4-시아노펜옥시프로필)-4-메틸벤젠설포네이트

톨루엔(400 ㎖)을 상기 단계에서 생성된 용액에 첨가하였다. 약 330 ㎖의 용매를 감압하에 (50℃에서) 증류 제거하였다. 잔류물에 톨루엔(200 ㎖) 및 트리에틸아민(53.70 g, 0.53 mol, 1.25 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 냉각하고, 트리메틸아민 염산염(8.16 g, 0.083 mol, 0.2 eq.)을 첨가하였다. 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 교반중인 용액에 톨루엔(300 ㎖)중의 염화p-톨루엔설포닐(85.80 g, 0.445 mol, 1 eq.)을 첨가하였다. 잔류 염화p-톨루엔설포닐을 톨루엔(100 ㎖)과 함께 반응 혼합물로 세정하였다. 반응 혼합물을 -10℃ 이하로 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(300 ㎖)을 첨가하고, 모든 고체가 용액으로 사라질 때까지 상기 생성된 슬러리를 가열하였다(약 85℃). 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 유기층에 염산(200 ㎖, 1 M)을 첨가하였다. 유기층을 실온으로 냉각되도록 한 후, 약 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과로 분리한 후, 톨루엔(100 ㎖)으로 세정하였다. 생성물을 오븐(5O℃)에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(94.20 g, 67%).

LC 순도 99.1%

(M+H+아세토니트릴)⁺=373.

¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 2.15 (quintet, J=5.9 ㎐, 2H), 2.43 (s, 3H), 4.01 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 4.24 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 6.83 (dd, J=6.9, 1.9 ㎐, 2H), 7.26 (t, J=3.9 ㎐, 6H), 7.56 (t, J=16.2 ㎐, 2H), 7.75 (d, J=8.2 ㎐, 2H).

대체예 3

(i) 4-(3-히드록시프로폭시)벤조니트릴

플라스크에 4-히드록시벤조니트릴(10 g, 82.7 mmol, 1 eq.) 및 탄산칼륨(13.60 g, 98.7 mmol, 1.25 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물에 아세토니트릴(80 ㎖)을 첨가한 후, 교반하에 3-브로모-1-프로판올(12.25 g, 86.40 mmol, 1.05 eq.)을 첨가하였다. 실온으로 냉각시키기 이전에, 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열(84℃)하였다. 톨루엔(80 ㎖) 및 물(50 ㎖)을 첨가하고, 모든 고체가 용액으로 사라질 때까지 생성된 혼합물을 (약 30℃)로 가열하였다. 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 유기층을 보유하였다.

¹H-NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 1.50 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 2.07 (quintet, J=6.0 ㎐, 2H), 3.87 (q, J=5.7 ㎐, 2H), 4.17 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 6.96 (dd, J=6.9, 2.1 ㎐, 2H), 7.59 (dd, J=6.9, 2.1 ㎐, 2H).

(ii) 3-(4-시아노펜옥시프로필)-4-메틸벤젠설포네이트

상기 단계 (i)에서 생성된 용액을 증류시켜 40 ㎖의 용매를 제거하였다. 트리에틸아민(10.09 g, 98.7 mmol, 1.25 eq.)을 첨가하기 이전에, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 트리메틸아민 염산염(1.57 g, 16.45 mmol, 0.2 eq.)을 첨가하였다. 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서, 교반중인 반응 혼합물에 톨루엔(60 ㎖)중의 염화p-톨루엔설포닐(16.47 g, 86.38 mmol, 1.05 eq.)을 첨가하였다. 실온으로 가온시키기 이전에, 반응 혼합물을 -10℃ 이하로 3 시간 동안 교반하였다. 물(60 ㎖)을 첨가하고, 모든 고체가 용액으로 사라질 때까지 생성된 슬러리를 약 60℃로 가열하였다. 수성층을 유기층으로부터 분리하고, 염산(60 ㎖, 0.5 M)을 유기층에 첨가하였다. 모든 고체가 용액으로 사라질 때까지 생성된 혼합물을 약 62℃로 가열하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리하고, 이를 실온으로 냉각되도록 한 후, 이를 약 5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 분리하고, 톨루엔(20 ㎖)으로 세정하였다. 생성물을 오븐에서 (40℃에서) 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(19.92 g, 73%).

¹H-NMR (300 ㎒, CDCl₃,) δ 2.11-2.19 (2H, m), 3.99-4.04 (2H, t), 4.22-4.26 (2H, t), 6.81-6.84 (2H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.54-7.58 (2H,m), 7.74-7.77 (2H, m).

LC 99.6%.

(M+H+아세토니트릴)⁺=373.

제조 O

3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염

(i) 키랄 농축된 N,N-비스(2(R)-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드

대체예 1

벤젠설폰아미드(120 g, 0.763 mol), (R)-에피클로로히드린(282.6 g, 3.054 mol) 및 물(960 g)을 2 ℓ 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, pH가 11.5 내지 12.0이 되도록 충분한 수산화나트륨 용액(31%)을 약 5 분에 걸쳐 첨가하였다(대체예 절차에서, 25% 수산화나트륨 용액을 사용할 수 있다). 나머지 수산화나트륨(201 g, 총 1.557 mol)을 11.5 내지 12.0에서의 pH 및 40℃ 내지 50℃의 온도에서 유지되도록 하는 속도로 (일반적으로 3 내지 4 시간에 걸친 첨가를 필요로 함) 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 40℃ 내지 45℃에서 교반하고, 증류시켜 50 mbar(5 ㎪)에서 43℃의 최대 함량(공급원 용기) 온도로 3 부피(360 ㎖)의 물/에피클로로히드린을 제거하였다. 그후, 클로로벤젠(221.4 g, 1.67 부피)을 첨가하고, 침전되기 이전에 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 하부 생성물(클로로벤젠)층을 분리하고, 추가 부분의 클로로벤젠(44.3 g, 0.33 부피)을 사용하여 추출 과정을 반복하였다. 2 개의 생성물층을 그 다음 단계(상기 단계 (ii), 대체예 1 참조)에 사용하기 위하여 합하였다.

대체예 2

벤젠설폰아미드(175 ㎏, 1 eq.), 물(1,365 ㎏, 8 상대 부피) 및 (R)-에피클로로히드린(412 ㎏, 4 eq.)을 반응 용기에 채웠다. 반응물을 40℃로 가열하였다. 충분한 수성 수산화나트륨을 약 20 분에 걸쳐 첨가하여 pH를 11.5 내지 12.0로 조절하였다. 그후, 나머지를 반응의 온도를 4O℃ 내지 50℃로 유지하고 pH를 11.5 내지 12.0의 범위내로 유지하도록 약 150 분에 걸쳐 조절된 방식으로 채웠다(총 투입량: 202 ㎏의 물중의 90.8 kg). 수산화나트륨의 첨가를 완료한 후, 반응을 40℃ 내지 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 (R)-에피클로로히드린을 진공 증류[약 60 mbar(6 ㎪), 내부 온도 43℃ 최대, 525 ℓ의 증류물, 3 상대 부피]에 의하여 물 공비물로서 제거하였다. 그후, 클로로벤젠(총 387 ㎏, 2 상대 부피)을 2 부분으로 반응에 가하였다. 각각의 첨가후, 혼합물을 교반한 후, 클로로벤젠층이 분리되기 이전에 침전되도록 하였다. 그후, 2 개의 클로로벤젠층을 합하고, 그 다음 단계 (상기 단계 (ii), 대체예 2 참조)에서 추가의 처리 없이 사용하였다.

(ii) 키랄 농축된 5-벤질-3(S),7(S)-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자- 시클로옥탄

대체예 1

메탄올(854 g, 18 부피)을 환류 가열하였다. 키랄 농축된 N,N-비스(2R)-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드(0.382 mol; 상기 단계 (i), 대체예 1 참조) 및 벤질아민(37.3 g, 0.347 mol)을 동시에 주사기 펌프를 통하여 6 시간에 걸쳐 반응 용기의 대향면에서 반응 용기에 첨가하였다. 반응은 제제의 첨가중에 환류를 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 메탄올(14 부피, 840 ㎖)을 대기압에서 반응 용기로부터 증류시키기 이전에 반응 용액에 추가의 3 시간 동안 환류를 유지하였다. 그후, 클로로벤젠(266 g, 240 ㎖)을 첨가하고, 메탄올의 추가 부분(4 부피, 240 ㎖)을 용기로부터 수집할 때까지 증류를 지속하였다. 클로로벤젠의 제2의 부분(133 g, 120 ㎖)을 첨가하고, 용매의 혼합물(4 부피, 240 ㎖의 클로로벤젠/메탄올의 혼합물)을 반응 혼합물로부터 50 mbar(5 ㎪)에서 증류시켰다. 나머지 혼합물(증류후)은 메탄올 함량이 <0.1% w/w인 표제 화합물 및 클로로벤젠을 포함한다. 이 용액을 그 다음 단계 (하기 단계 (iii), 대체예 1 참조)에 사용하였다.

대체예 2

메탄올(2,494 ㎏, 18 상대 부피-새로운 것이거나 또는 재순환시킨 것)을 반응 용기에 넣고, 환류 온도(약 65℃)로 가열하였다. 동시에 그리고 약 6 시간에 걸쳐 상기 단계 (i), 대체예 2로부터의 클로로벤젠 용액(키랄 농축된 N,N-비스(2R)-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드를 포함함) 및 벤질아민(109 ㎏, 0.91 eq.)을 넣었다. 배취는 첨가동안 환류 상태를 유지하였다. 반응을 약 65℃(환류 온도)에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 그후, 클로로벤젠(775 ㎏, 4 상대 부피)을 첨가하기 이전에 메탄올(1,938 ㎏, 14 상대 부피)을 대기압에서 증류에 의하여 제거하였다. 생성 된 용액을 그 다음 단계(하기 단계 (iii), 대체예 2 참조)에서의 추가의 처리 없이 사용하였다.

(iii) 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

대체예 1

클로로벤젠(598 g, 9 부피) 및 물(7.2 g, 0.4 mol)을 클로로벤젠중의 키랄 농축된 5-벤질-3(S),7(S)-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄의 용액(0.382 mol; 상기 단계 (ii), 대체예 1 참조)에 첨가하고, 75℃로 가열하였다. 그후, 75℃ 내지 9O℃ 범위내의 온도를 유지하면서 황산(98%, 134 g, 1.337 mol)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. (대체의 구체예에서, 키랄 농축된 5-벤질-3(S),7(S)-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄을 황산에 첨가할 수 있다), 2상 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 온도를 50℃로 조절하고, 온도를 50℃ 내지 60℃의 온도로 유지하는 속도로 메탄올(57 g, 1.2 부피)을 첨가하였다. 수성 암모니아(17.5%, 346 g, 372 ㎖)를 2 시간에 걸쳐 60℃ 내지 70℃에서 첨가하여 반응 혼합물을 염기화한 후, 15 분간의 교반후 침전되도록 하였다(혼합물은 침전될 동안 60℃에서 유지하였다). 하부 수성층을 분리하고, 상부 유기층을 결정화 용기로 옮겼다. 수성층을 반응 용기에 넣고, 클로로벤젠(133 g, 120 ㎖)을 첨가하기 이전에 온도를 45℃로 조절하였다. 분리 과정을 반복하고(즉, 수성층을 추출하고, 상을 분리시킴), 제2의 유기상을 제1의 유기상과 결정화 용기내에서 합하였다. 그후, 클로로벤젠을 생성물층으로부터 50 mbar(5 ㎪)에서 증류시키고(660 ㎖, 11 부피), 메탄올(470 g, 594 ㎖)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가중에 온도 를 감온시키고, 그후, 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 여과시키기 이전에 이 온도에서 1 시간 동안 유지하였다. 그후, 필터 케이크를 5℃ 또는 상온에서 2 부분의 메탄올(2×47.4 g, (2×60 ㎖))로 세정하고, 30 분 동안 흡인 건조시켰다. 생성물을 진공 오븐으로 옮기고, 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물을 얻었다[단계 (i), (ii) 및 (iii)의 대체예 1에 대한 수율 31% (42.5 g)].

대체예 2

상기 단계 (ii), 대체예 2로부터의 클로로벤젠/메탄올 용액을 추가로 대기압에서 증류시켰다[총 700 ℓ(4 상대 부피)의 용매를 제거함]. 새로운 및/또는 재순환시킨 클로로벤젠(350 ℓ, 2 부피)을 넣은 후, 진공(약 50 mbar (5 ㎪))하에서 증류를 지속하여 클로로벤젠으로의 용매 교환을 완료하였다(총 추가의 700 ℓ(4 상대 부피)를 증류로 제거하였다). 추가로 클로로벤젠(새로운 또는 회수한 것, 1,575 ℓ, 9 상대 부피) 및 물(21 ㎏, 1.05 eq.)을 넣고, 배취를 75℃로 가열시켰다. (대체 구체예에서, 클로로벤젠/물 혼합물을 황산에 첨가할 수 있다). 온도를 90℃ 이하로 가열시키면서, 황산(382 ㎏, 3.5 eq.의 98%)을 약 1 시간에 걸쳐 가하였다. 2상 반응 혼합물을 추가의 3 시간 동안 95℃에서 유지하였다. 50℃ 내지 55℃로 냉각시킨 후, 온도를 50℃ 내지 55℃에서 유지하면서 메탄올(160 ㎏, 1.2 상대 부피)을 넣었다. 60℃ 내지 70℃에서 내용물을 유지하면서 수성 암모니아(830 ㎏의 물중의 176 ㎏)를 조절된 방식으로 넣었다. 15 분간 교반한 후, 배취를 30 분간 침전시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 클로로벤젠(388 ㎏, 2 부피)으로 역추출한 후, 유기층을 합하고, 총 1,925 ℓ(11 상대 부피)의 클로로벤젠을 진공하에 (50 mbar (5 ㎪), 45℃) 증류하였다. 메탄올(1,330 ㎏, 9.6 상대 부피)을 잔류물에 넣었다. 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과로 분리하였다. 젖은 필터 케이크를 진공하에서 (-50 mbar (5 ㎪), 40℃ 최대 온도) 건조시켜 130.5 ㎏의 표제 화합물을 얻었다(단계 (i), (ii) 및 (iii)의 대체예 2에 대하여 32.7% 수율).

(iv) 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염

대체예 1

3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (40 g, 0.112 mol; 상기 단계 (iii), 대체예 1 참조) 및 브롬화수소산(48%, 179 g, 120 ㎖)을 122℃로 가열하고, 9 시간 동안 교반하였다. 톨루엔(173 g, 200 ㎖)을 첨가하기 이전에 용액을 20℃로 냉각시키고, 생성된 2상 혼합물을 30 분간 교반하였다. 침전되도록 한 후, 2상 혼합물의 하부 수성층을 분리하고, 하부 톨루엔층을 버렸다. 수성층을 반응 용기로 보내고, 수산화나트륨(31%, 181 g, 141 ㎖)을 45 분에 걸쳐 첨가하여 온도를 초대 60℃로 승온되도록 하였다. 톨루엔(156 g, 180 ㎖)을 첨가하고, 층이 분리되기 이전에 온도를 6O℃로 조절하고, 하부 수성층을 버렸다. 40℃로 냉각시키기 이전에 생성물을 포함하는 톨루엔층을 물(120 g)로 60℃에서 세정하고, 이소프로판올(345 g, 440 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 염산(36%, 25.9 g, 0.256 mol)을 1 시간에 걸쳐 40℃ 내지 45℃에서 첨가하고, 그후 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, washed 이소프로판올(141 g, 180 ㎖)로 세정한 후, 진공 오븐으로 옮기기 이전에 30 분간 흡인 건조시키고, 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다(수율: 88%, 28.6 g).

대체예 2

3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난(107 ㎏, 1 eq.; 상기 단계 (iii), 대체예 2 참조) 및 브롬화수소산(229 ㎏, 248 ㎏ 물중의 9.5 eq.)을 용기에 가하고, 스크러버 환기를 개방시키고 초기에 110℃로부터 115℃가열하고, 환기를 밀폐시킨 후, 약간의 양의 압력[4 psi(0.27 대기압)]하에 122℃로 가열을 지속한 후, 9 시간 동안 122℃에서 교반하였다. 15℃ 내지 20℃로 냉각시킨 후, 톨루엔(463 ㎏, 5 상대 부피)을 넣고, 30 분간 침전되도록 하기 이전에 생성된 2상 혼합물을 교반하였다. 층을 분리하고, 하부 수성층을 초기의 용기로 보냈다. 80℃ 이하의 일정한 온도를 유지하면서 용기에 수성 수산화나트륨(149 ㎏, 332 ㎏ 물중의 12.5 eq.)을 넣었다. 톨루엔(416 ㎏, 4.5 상대 부피)을 넣기 이전에 반응 혼합물을 15℃ 내지 20℃ 범위내의 온도로 냉각시켰다. 생성된 2상 혼합물을 6O℃로 가열한 후, 교반하고, 30 분간 6O℃에서 침전시켰다. 분리후, 톨루엔층을 물(214 ㎏, 2 상대 부피)로 60℃에서 세정한 후, 15℃ 내지 20℃로 냉각시켰다. 이소프로필 알콜(925 ㎏, 11 상대 부피)을 넣고, 내용물을 4O℃로 조절하였다. 40℃ 내지 45℃ 범위내로 내용물을 유지하면서 염산(25 ㎏, 44.5 ㎏ 물중의 2.3 eq.)을 조절된 방식으로 넣었다. 1 시간 동안 40℃에서 교반한 후, 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 교반을 추가의 2 시간 동안 지속하였다. 고체를 여과로 분리하고, 건조(40℃ 최대 온도)시켜 78 kg(89.7%)의 표제 화합물을 얻었다.

대체예 3

물(72 ㎖) 및 진한 황산(228 ㎖)을 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난(100.06 g, 279 mmol; 상기 단계 (iii) 참조)에 첨가하였다. (대체 구체예에서, 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난을 황산에 첨가할 수 있다). 반응 혼합물을 9 시간 동안 13O℃에서 가열한 후, 실온으로 밤새 냉각되도록 하였다. 산성 용액을 물(300 ㎖)을 포함하는 깨끗한 용기에 붓고, 진한 수성 암모니아(35%)를 2 시간에 걸쳐 적가하였다(550 ㎖). 암모니아 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물의 pH를 체크하고, 10으로 하였다. 그후, 톨루엔(450 ㎖)을 첨가하고, 온도를 60℃로 조절하였다. 하부(수성)층을 분리시키고, 버렸다. 나머지 상부층(유기층 및 계면층)에 5 M 수산화나트륨 용액(300 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 재가열하고, 15 분간 교반하였다. 층을 분리하고, 하부 수성상을 제거하였다. 이소프로판올(1,100 ㎖)을 유기상에 첨가하고, 생성된 용액을 43℃로 가온시켰다. 그후, 진한 염산(54 ㎖)을 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 40℃ 내지 45℃에서 온도를 유지하고, 생성물이 침전되었다. 그후, 혼합물을 5℃로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하고, (필터상에서) 흡인에 의하여 가능한한 많은 필터 케이크를 건조시키기 이전에 이소프로판올(400 ㎖)로 교체하여 세정한 후, 진공하에서(40℃에서 64 시간 동안) 건조시켰다. 표제 화합물을 결정질, 백색 고체로서 얻었다(77.16 g, 95%).

대체예 4

물(11.2 ㎖) 및 진한 황산(24.5 ㎖)을 5-벤질-3,7-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄(2.92 g, 7.76 mmol; 상기 단계 (ii) 참조)에 첨가하였다. 반 응 혼합물을 24 시간 동안 95℃에서 가열하였다. 온도를 6O℃로 조절하고, 톨루엔(40 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 수산화나트륨 용액을 첨가하여(150 ㎖의 5 M) 내부 온도를 85℃로 승온시켰다. 그후, 반응 혼합물의 pH를 체크하고, 2이었다. 그후, 수개의 고체 수산화나트륨 펠릿을 첨가하였다. pH를 다시 측정하고, 13이었다. 층을 분리하고, 수성상을 톨루엔(50 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난을 오렌지색-갈색 오일로서 얻었다. 이를 표준 조건하에서 염산과 반응시켜 표제 화합물(이염산염 염)로 전환시켰다.

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 7.25 (m, 5H), 4.38 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.99 (d, J=13.8 ㎐, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.64 (m, 2H).

대체예 5

77% 황산(126.3 g, 0.99 mol) 및 98% 황산(68.4 g, 0.683 mol)을 조심스럽게 혼합하여 195 g의 85% 황산(1.675 mol, 15 eq.)을 얻었다. (대안으로, 물 및 98% 황산을 조심스럽게 혼합하여 동일한 함량의 85% 황산을 생성하였다). 반응 혼합물을 100℃로 가열한 후, 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난(40 g, 0.112 mol; 상기 단계 (iii) 참조)을 일부분씩 약 45 내지 60 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 13O℃로 가열하고, 이 온도에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 냉각한 후, 물(120 g)을 약 30 분에 걸쳐 첨가하고, 이때 반응 혼합물의 첨가는 20℃ 내지 50℃에서 유지하였다. 이때, 35% 암모니아 용액(193.6 g, 3.96 mol)을 약 2 시간에 걸쳐 첨가하고, 이때 반응 혼합물을 70℃ 이하로 유지하였다. 배취의 pH가 10 이상인 것을 확인한 후, 톨루엔을 첨가하고, 반응 혼합물을 신속하게 70℃ 내지 75℃에서 15 분간 교반하였다. 층이 약 30 분 동안 침전되도록 한 후, 하부(수성)층을 버렸다. 나머지 상부층(유기층 및 계면층)에 5 M 수산화나트륨 용액(139 g, 0.60 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 15 분 동안 60℃ 내지 65℃에서 교반하였다. 30 분간 침전시킨 후, 층을 분리하고, 임의의 계면 물질을 수성층과 함께 유지하였다. 이소프로판올(345 g, 440 ㎖)을 첨가하기 이전에, 생성물(톨루엔)층을 40℃ 내지 45℃로 냉각한 후, 1 시간 동안 40℃ 내지 45℃ 동안 36% 염산(26.0 g, 0.257 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 분리하고, 이소프로판올(126 g, 160 ㎖)로 세정한 후, 흡인에 의하여 (필터상에서) 30 분간 건조시키고, 그후 진공 오븐에 옮겼다. 그후, 표제 화합물을 일정한 중량으로 40℃에서 건조시켰다(30.1 g, 92.5%).

제조 P

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.11논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염 일수화물

대체예 1

고체 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염(200.2 g, 1.0 eq.; 상기 제조 O 참조), 수성 수산화나트륨(2.5 M, 900 ㎖, 4.5 상대 부피) 및 고 체 2-(t-부틸옥시카르보닐아미노)에틸-2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(248.4 g, 1.05 eq.; 하기 제조 S 참조)를 반응 용기에 넣었다. 교반을 개시하고, 톨루엔(500 ㎖, 2.5 상대 부피)을 넣고, 27℃로부터 65℃로 20 분간 가열하였다. 반응을 65℃±5℃에서 12 시간 동안 유지한 후, 상온에서 8 시간 동안 교반하고, 24 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 65℃로 재가열하고, 교반을 중지하였다. 하부 수성층(1차 수성상)을 분리하고, 물(900 ㎖, 4.5 상대 부피) 및 이소프로판올(400 ㎖, 2 상대 부피)의 혼합물에 첨가하여 희석된 1차 수성상을 생성하였다.

초기 반응 용기에 잔존하는 상부 톨루엔층(1차 유기상)의 온도는 6O℃로 보고되었다. 수성 구연산(10% w/v, 1,000 ㎖, 5 상대 부피)의 저온(20℃)의 용액을 상기 톨루엔 상에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 온도가 38℃이었다. 이 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 교반을 중지하여 상부 유기상 및 하부 수성상(2차 수성상)을 산출하였다. 이들 상을 분리하고, 유기상만을 버렸다. 희석된 1차 수성상을 75℃로 가열하였다. 그후, 2차 수성상은 온도가 70℃ 이상으로 유지되도록(이는 22 분 소요됨) 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 41℃로 4 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 그후, 혼합물을 65 시간 동안 교반하였다. 이제, 23℃인 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물(800 ㎖, 4 상대 부피, 물 온도 22℃)로 교체하여 세정한 후, 저온의 이소프로판올(800 ㎖, 4 상대 부피, IPA 온도 5℃)로 세정하였다. 케이크를 필터상에서 40 분간 무수 흡인시킨 후, 고체를 진공 오븐에 옮겼다. 고체를 일정한 중량으로 진공하에서 50℃에서 20 시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(346.3 g, 90%).

KF 분석에 의한 물=3.4%(일수화물은 3.1%를 필요로 함)

¹H-NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 1.44 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.73 (6H, s), 2.74-2.90 (5H, m), 2.95-3.0 (4H, m), 3.4-3.45 (2H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 4.19 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.84 (2H, s), 6.95 (1H, bs), 7.40 (5H, s).

¹H-NMR (400 ㎒, DMSO-d₆) δ 1.43 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.90-2.94 (4H, m), 3.14-3.22 (4H, m), 3.22-3.4 (6H, m), 3.89 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.12 (1H, bs), 7.42-7.46 (5H, m).

대체예 2

고체 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염(100.1 g, 1.0 eq.; 상기 제조 O 참조)을 반응 용기중의 수성 수산화나트륨(394 g의 물에 용해된 44 g의 고체 NaOH)에 첨가하였다. 25℃에서, 고체 2-(t-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(124.0 g, 1.05 eq; 하기 제조 S 참조)를 반응 용기에 넣었다. 교반을 개시하고, 톨루엔(100 g, 1.0 상대 중량)을 넣고, 반응을 10 분당 25℃로부터 65℃±3℃로 가열하였다. 반응을 65℃±3℃에서 7 시간 동안 유지하였다. 교반을 중지하고, 하부 수성층(1차 수성상)을 60℃ 내지 65℃에서 분리하고(소량의 계면 물질을 유기상과 함께 유지함), 물(450 g, 4.5 상대 중량) 및 이소프로판올(150 g, 1.5 상대 중량)의 혼합물에 첨가하여 희석된 1차 수성상을 생성하였다. 초기 반응 용기(1차 유기상)에 잔존하는 상부 톨루엔층의 온도는 6O℃이었 다. 수성 구연산(10% w/w, 500 g, 5 상대 중량)의 저온(20℃) 용액을 톨루엔 상에 첨가하였다. 생성된 혼합물의 온도는 40℃이었다. 이 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 교반을 중지하여 상부 유기상 및 하부 수성상(2차 수성상)을 얻었다. 이들 상을 분리하고, 유기상만을 버렸다.

희석된 1차 수성상을 75℃로 가열하였다. 온도가 75℃±5℃ 범위내에서 유지하도록 (이 단계는 54 분 소요됨) 2차 수성상을 가온시킨 희석된 1차 수성상에 첨가하였다. 혼합물을 75℃±5℃에서 1 시간 18 분 동안 교반한 후, 13 분에 걸쳐 72℃로부터 68℃로 자연적으로 냉각되도록 하였다(이때 상당량의 침전물이 형성되었다). 그후, 슬러리를 2 시간에 걸쳐 68℃로부터 40℃로 자연적으로 냉각되도록 한 후, 얼음/물조에서 40℃로부터 5℃로 47 분에 걸쳐 냉각시킨 후, 5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 저온(5℃) 물(400 g, 4.0 상대 부피)에 이어서, 저온(5℃) 이소프로판올(300 g, 3.0 상대 중량)로 교체하여 세정하였다. 필터 케이크를 필터상에서의 흡인에 의하여 37 분 동안 건조시킨 후, 이를 접시에 옮기고, 밤새 공기 건조시켰다. 그후, 생성된 고체(195 g)를 일정한 중량으로 진공하에서 50℃에서 6 시간 30 분 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(176.5O g, 91%).

KF 분석에 의한 물=3.26% (일수화물은 3.1%를 필요로 한다).

대체예 3

고체 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염(100 g, 1.0 eq; 상기 제조 O 참조), 수성 수산화나트륨(2.5 M, 450 ㎖, 4.5 상대 부피) 및 고 체 2-(t-부틸옥시카르보닐아미노)에틸-2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(117.86 g, 1.0 eq.; 하기 제조 S 참조)를 반응 용기에 넣었다. 교반을 개시하고, 반응을 65℃±5℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이때, 이소프로판올(200 ㎖, 2 상대 부피) 및 물(400 ㎖, 4 상대 부피)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 75℃로 가열하였다. 온도가 70℃ 이상으로 유지되도록 구연산(10% w/v, 500 ㎖, 5 상대 부피)을 서서히 첨가하였다. 구연산의 첨가중에, 생성물은 용액으로부터 침전되는 것으로 보고되었다. 생성된 혼합물은 서서히 실온으로 냉각되도록 하고, 이 온도에서, 밤새 교반하였다. 고체 생성물을 여과로 분리하고, 필터상에서 물(3×200 ㎖, 6 상대 부피)로 세정하였다. 그후, 필터 케이크를 저온의 이소프로판올(200 ㎖, 2 상대 부피)로 세정한 후, 필터상에서의 흡인에 의하여 건조시키고, 진공 오븐에 옮겼다. 생성물을 일정한 중량으로 진공하에서 50℃에서 20 시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(168 g, 87%).

KF 분석에 의한 물=3.17% (일수화물은 3.1%를 필요로 함)

대체예 4

22℃인 20% w/w 수성 수산화나트륨(1.10 mol; 220.00 g)의 용액을 300 rpm으로 교반하면서 2 ℓ 플라스크에 첨가하였다. 22℃인 물(24.98 mol; 450.00 ㎖; 450.00 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물의 최종 온도는 23℃이다. 고체 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염(1.00 eq.; 343.38 mmol; 100.00 g; 상기 제조 O 참조)을 첨가하고, 이때 혼합물의 온도를 26℃로 승온시켰다. 고체 2-(t-부틸옥시카르보닐아미노)에틸-2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(1.05 eq.; 361.05 mmol; 124.00 g.; 하기 제조 S 참조)를 첨가하였다(이러한 첨가로 인하여 온도 변화는 관찰되지 않았다). 그후, 22℃인 톨루엔(2.17 mol; 231.21 ㎖; 200.00 g)을 첨가하고, 이는 혼합물의 온도를 23℃로 떨어뜨렸다. 혼합물을 23℃로부터 65℃±5℃로 16 분간 가열한 후, 이 온도에서 6 시간 20 분 동안 유지하였다. 교반을 중지하고, 상이 침전되도록 하였다(이는 55 초 소요되었다). 유기상과 함께 계면 물질을 유지하면서 수성상(1차 수성상)을 유기상으로부터 분리하였다. 분리시 상의 온도는 약 54℃이었다. 교반하에, 10% w/w 구연산 수용액(260.25 mmol; 500.00 g)을 톨루엔 상에 첨가하여 온도가 40℃인 혼합물을 제공하였다. 혼합물의 온도를 45℃로 조절하고, 이 온도에서 교반을 중지하고, 상이 침전되도록 하였다(이는 49 초 소요되었다). 생성된 수성상(2차 수성상)을 유기상으로부터 분리하여 유기상을 갖는 계면 물질이 남았다. 유기상을 버렸다. 22℃인 이소프로판올(2.50 mol; 191.08 ㎖; 150.00 g)을 1차 수성상(그후 49℃가 됨)에 첨가하여 온도가 47℃인 혼합물을 제공하였다. 43℃가 된 2차 수성상을 희석한 1차 수성상(이때 온도는 44℃임)에 50 초에 걸쳐 첨가하였다. 이는 최종 온도가 47℃인 혼합물을 제공하였다. 첨가중에, 최종적으로 용기로의 교반을 방해하는 침전물이 형성되었다. 교반 속도를 400 rpm으로 증가시키고, 혼합물을 72℃±3℃로 가열하였다. 62℃에서 혼합물은 교반이 가능하게 되었다. 72℃에 도달하면, 교반 속도를 350 rpm으로 감소시키고, 혼합물을 72℃±3℃ 30 분간 유지시킨 후, 밤새 냉각되도록 하였다. 그후, 혼합물을 22℃로부터 5℃로 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 5℃에서 55 분간 유지하였다. 생성물을 여과(15 ㎝ 직경 Buchner 깔때기)로 수집하고, 이는 65 초 소요되었다. 생성물 케이 크를 저온(5℃)의 물(22.20 mol; 400.00 ㎖; 400.00 g)로 세정하고, 이는 35 초 소요되었다. 그 다음, 생성물 케이크를 저온(5℃) 이소프로판올(4.99 mol; 382.17 ㎖; 300.00 g)로 세정하고, 이는 60 초로 소요되었다(필요할 경우, 이러한 이소프로판올 세정물을 생략하여 수율을 증가시키지만, 이는 잠정적으로 생성물 순도를 감소시킨다). 케이크를 90 분에 걸쳐 가능한한 무수 상태로 흡인시킨 후, 생성된 습한 고체(236 g)를 진공하에서 (70℃에서 5 시간 동안) 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(174.4 g, 90.4%). 필요할 경우, 70℃에서의 진공하에서의 더 긴 건조 시간(예, 59 시간)을 사용하여 물 함량이 더 낮은(물 함량 약 0.3% w/w) 고체를 얻을 수 있다.

KF 분석에 의한 물=2.8% w/w (일수화물은 3.1% w/w를 필요로 한다).

또다른 냉각 프로필을 (1차 및 2차 수성상의) 혼합물에 적용하여 혼합물의 교반 성질뿐 아니라, 여과 및 세정 성질을 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 하기와 같다.

반응 혼합물(편의상)을 실온으로 밤새 냉각시킨 후, 500 rpm에서 교반하면서 혼합물을 8O℃로 가열하였다. 그후, 혼합물을

(i) 60 분에 걸쳐 70℃로 냉각시키고;

(ii) 30 분에 걸쳐 70℃로부터 75℃로 가열하고;

(iii) 60 분에 걸쳐 75℃로부터 65℃로 냉각시키고; 및

(iv) 120 분에 걸쳐 65℃로부터 5℃로 냉각시켰다.

생성된 혼합물을 5℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 상기와 같이 생성물을 여 과로 수집한 후, 세정 및 건조시켰다.

제조 Q

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염 무수물

고체 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염(55.0 ㎏, 1.0 eq.; 상기 제조 O 참조) 및 수성 수산화나트륨(2.5 M, 270.3 ㎏, 4.5 상대 부피)을 반응 용기(용기 1)에 넣었다. 톨루엔(79.0 ㎏, 1.66 상대 부피)을 첨가하고, 교반을 개시하였다. 고체 2-(t-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(71.5 ㎏, 1.10 mol. eq.; 하기 제조 S 참조)를 2차 용기(용기 2)에 넣고, 톨루엔(171.0 ㎏, 3.59 상대 부피)을 첨가하였다. 교반을 개시하고, 혼합물을 29.3℃로 44 분에 걸쳐 가열하여 용액을 형성하였다. 용기 2의 29.3℃의 용액을 용기 1의 혼합물에 첨가하였다. 그후, 용기 2에 톨루엔(45 ㎏, 0.95 상대 부피)을 넣고, 29.7℃로 가열한 후, 용기 1중의 혼합물에 첨가하였다. 용기 1의 혼합물을 66.O℃로 28 분에 걸쳐 교반하면서 가열하고, 이 온도에서 17 시간 55 분간 유지하였다. 교반을 중지하고, 상이 66 분에 걸쳐 분리되도록 하고, 하부 수성상(1차 수성상)을 64.4℃에서 용기(용기 3)로 이송하였다. 무기물을 제거한 물(137.5 ㎏, 2.5 상대 부피) 및 이소프로판올(86.7 ㎏, 2 상대 부피)을 용기 3에 첨가하여 희석된 1차 수성상을 얻고, 이의 온도를 35℃로 조절하였다. 용기 1에 보유된 유기상(1차 유기상)을 17.4℃로 냉각시키고, 수성 구연산 용액(0.5 M, 275.0 ㎏, 5 상대 부피)을 첨가하고, 36 분간 교반하였다. 교반을 중지하고, 상이 25 분간 분리되도록 하였 다. 하부 수성상(2차 수성상)을 용기(용기 4)로 분리시키고, 상부 유기상을 버렸다. 1차 수성상(용기 3의)을 75.6℃로 가열하고, 2차 수성상을 47 분간 첨가하였다(이 속도에서, 용기 3에서 70℃ 이상으로 온도가 유지되도록 하였다). 용기 4에 무기물 제거된 물(109.7 ㎏, 2 상대 부피)을 넣고, 용기 3에서 혼합물로 헹구었다. 혼합물(초기에는 73.3℃인 것으로 관찰됨)을 20.6℃로 4 시간 17 분에 걸쳐 냉각시킨 후, 10 시간 33 분 동안 교반하였다(이때 편의상 4 시간이 충분한 것으로 하였다). 그후, 혼합물을 여과하여 고체로서 얻었다. 무기물 제거된 물(330.4 ㎏, 6 상대 부피)로 대체 세정을 실시하였다. 그후, 진공을 가한 후, 50℃에서 66 시간 동안 가열하여 고체를 필터상에서 건조시켰다. 표제 화합물을 축축한 백색 고체로서 얻었다(104.40 ㎏ 방출됨, 건조 중량 당량 92.26 ㎏, 87%).

제조 R

t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트

대체예 1

(i) [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(150 g; 상기 제조 P 참조), 이소프로판올(IPA; 450 ㎖) 및 물(150 ㎖)을 금속 수소화 용기에서 합하였다. 고체 5% Pd/C 촉매(4.5 g, 61% 물 습함, Johnson Matthey 타입 440)를 첨가하였다. 그후, 혼합물 을 2.5 bar의 수소 압력하에서 수소화하고, 동시에 55℃로 가열하였다. 기체 흡수 측정은 반응이 1 시간 후 완료된 것으로 나타났다. 39℃로 냉각시킨 후, 촉매를 유리 섬유 여과지에 여과하여 제거하였다. 촉매를 필터상에서 IPA(150 ㎖)로 세정하고, 합한 여과액 및 세정액을 그 다음 단계에서 사용하였다.

(ii) t-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트

탄산나트륨 수용액(1 M, 133 ㎖)을 [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(상기 단계 (i) 참조)의 용액에 첨가하였다. IPA(75 ㎖) 및 톨루엔(75 ㎖)중의 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴(44.4 g; 예를 들면 WO 01/28992 참조)의 용액을 첨가하였다. 반응을 73℃로 4 시간 동안 가열한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 용매(440 ㎖)는 84℃ 미만에서 증류에 의하여 제거하였다. 톨루엔(1 ℓ)을 첨가하고, 용매를 증류시켰다(물 52 ㎖, 유기 용매 441 ㎖). 톨루엔의 추가의 부분(500 ㎖)을 첨가하고, 다시 용매를 증류시켰다(물 82 ㎖, 유기 용매 437 ㎖). 그후, 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 수성 수산화나트륨(1 M, 450 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 수성상을 버리고, 톨루엔 상을 수성 구연산(10% w/v, 450 ㎖)으로 세정하였다. 톨루엔 상을 버렸다. 4-메틸-2-펜탄올(MIBC; 600 ㎖) 및 수성 수산화나트륨(5 M, 450 ㎖)을 구연산 상에 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 수성 상을 버렸다. MIBC 상을 수성 염화나트륨(20% w/v, 150 ㎖)으로 세정하였다. MIBC 및 수성 염화나트륨의 혼합물을 감압하에 5O℃ 미만에서 농축 시켰다[물(20 ㎖) 및 MIBC(55 ㎖)를 수집하였다]. MIBC 용액을 33℃로 냉각시키고, 밤새 교반되도록 하였다. 용액을 깨끗한 용기로 여과하였다. 용매(285 ㎖)를 감압하에 70℃ 미만에서 증류시켰다. 온도가 55℃ 이상이 되도록 하는 속도로 디이소프로필 에테르(IPE; 900 ㎖)를 첨가하였다. 그후, 용액을 23℃로 냉각되도록 하였다. 90 분후, 결정화가 개시되었으며, 5℃로 냉각시키기 이전에 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하였다. 고체를 IPE(300 ㎖)로 필터상에서 세정하고, 흡인 건조시켰다. 55℃에서 진공하에서 추가로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(92.5 g, 2 단계에 걸쳐 78%).

대체예 2

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(150 g; 상기 제조 P 참조), 이소프로판올(IPA; 225 ㎖) 및 물(75 ㎖)을 금속 수소화 용기에서 합하였다. 고체 5% Pd/C 촉매(4.7 g, 61% 물 습함, Johnson Matthey 타입 440)를 첨가하였다. 수소를 용기에 투입하고, 교반을 개시하였다. 혼합물을 2.5 bar의 수소 압력하에서 수소화시키고, 55℃로 동시에 가열하였다(온도가 73℃가 넘도록 한다). 기체 흡수 측정에 의하여 반응이 1 시간 후 완료된 것으로 확인하였다. 47℃로 냉각시킨 후, 촉매를 유리 섬유 여과지를 통하여 여과로 촉매를 제거하였다. 촉매를 필터에서 IPA(75 ㎖)로 세정하고, 합한 여과액 및 세정액을 그 다음 단계에서 사용하였다.

[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(상기 단계 (i) 참조)의 용액을 55℃로 가온시켰다. 탄산나트륨 수용액(1 M, 133 ㎖)을 첨가한 후, IPA(75 ㎖) 및 톨루엔(75 ㎖)중의 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴(44.4 g, 예를 들면 WO 01/28992 참조)의 가온(40℃) 용액을 첨가하였다. 용액을 IPA(37 ㎖) 및 톨루엔(37 ㎖)으로 반응 플라스크로 헹구었다. 반응을 78℃로 4 시간 동안 가열한 후, 상온에서 밤새 교반되도록 하였다. 톨루엔(1,050 ㎖)을 첨가하고, 용매(600 ㎖)를 증류시켰다. 혼합물을 26℃로 냉각시켰다. 수성 수산화나트륨(1 M, 450 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 수성상을 버리고, 톨루엔 상을 수성 구연산(10% w/v, 450 ㎖)으로 세정하였다. 톨루엔 상을 버렸다. 4-메틸-2-펜탄올(MIBC; 600 ㎖) 및 수성 수산화나트륨(5 M, 450 ㎖)을 구연산 상에 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 수성상을 버렸다. MIBC 상을 수성 염화나트륨(20% w/v, 150 ㎖)으로 세정하고, 상을 분리하였다. 그후, MIBC 용액을 밤새 교반되도록 하였다(이와 같은 밤새 교반은 편의상 본 실시예를 실시한 것을 제외하고는 필요하지 않다). MIBC 상을 감압하에 농축시켰다(78 ㎖의 용매를 수집하였다). 용액을 깨끗한 용기로 여과하고, MIBC(150 ㎖)로 세정하였다. 용매(437 ㎖)를 감압하에 <70℃에서 증류시켰다. 디이소프로필 에테르(IPE; 900 ㎖)를 55℃에서 첨가하고, 온도는 4O℃로 떨어졌다. 용액을 58℃로 재가열한 후, 상온으로 자연적으로 냉각되도록 하 였다(28℃에서 침전물이 형성되었다). 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 고체를 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 IPE(300 ㎖)로 교체하여 세정하고, 필터상에서 흡인에 의하여 건조시켰다. 70℃에서 진공하에서 추가로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(97.3 g, 2 개의 단계에서 82%).

대체예 3

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(3.5% w/w 물인 100 g의 물질; 상기 제조 P 참조)을 금속 수소화 용기에 첨가하였다. 예비혼합된 이소프로판올(IPA; 150 ㎖) 및 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 고체 5% Pd/C 촉매(4.0 g, 61% 물 습함, Johnson Matthey 타입 440)를 첨가하였다. 수소를 용기에 투입하고, 교반을 개시하였다. 혼합물을 3.5 bar의 수소 압력하에 수소화시키고, 동시에 55℃로 가열하였다(온도는 68℃를 넘게 된다). 기체 흡수 측정에 의하면, 반응은 3.5 시간후 완료된 것으로 나타났다. 하기에서 상세하게 설명한 적절한 시점에서 반응을 그 다음 반응 용기로 직접 여과하였다. 촉매를 IPA(50 ㎖)로 여과하고, 하기에서 상세하게 설명한 적절한 시점에서 세정액을 그 다음 반응 용기로 직접 첨가하였다.

깨끗한 용기에 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴(30.1 g, 예를 들면 WO 01/28992 참조)을 넣고, 탄산나트륨(0.3 M, 300 ㎖)의 수용액을 가하였다. [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(상기 단계 (i) 참조)의 용액을 첨가한 후, 촉매 세정하였다(상기 단계 (i) 참조). 혼합물을 환류(78℃)하에 4 시간 동안 가열한 후, 상온에서 4 일간 방치하였다(이와 같은 방치 시간은 본 실시예에서는 편의상 실시한 것을 제외하고 필요치 않다). 용매(236 ㎖)를 여과로 감압하에 제거하였다(약 2.5 부피의 용매는 IPA의 제거를 위하여 증류시켜야만 한다). 톨루엔(400 ㎖) 및 수성 수산화나트륨(3 M, 100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 상을 27℃에서 분리하고, 하부 수성상을 버렸다. 수성 구연산(10% w/v, 300 ㎖)을 나머지 톨루엔 상에 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 상부 톨루엔 상을 버렸다. 4-메틸-2-펜탄올(MIBC; 600 ㎖) 및, 염화나트륨(10% w/v)을 포함하는 수산화나트륨(5 M, 450 ㎖)의 수용액을 구연산 상에 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 상을 30℃에서 분리하고, 수성상을 버렸다. MIBC 상을 수성 염화나트륨(20% w/v, 100 ㎖)으로 세정하고, 5 분 교반후, 상을 분리하였다. 그후, MIBC 용액을 밤새 방치하였다(이러한 밤새 방치는 편의상 본 실시예에서 실시한 것을 제외하고는 필요하지 않다). MIBC 상을 44℃ 미만의 온도에서 진공하에 농축시키고(이러한 방법의 일부분에서 도달될 수 있는 최대 온도는 70℃임); 용매를 수집하였다(물 18 ㎖: MIBC 35 ㎖). 용액을 깨끗한 용기로 여과하고, MIBC(50 ㎖)로 세정하였다. 용매(240 ㎖)를 진공하에서 70℃ 미만에서 증류시켰다. 디이소프로필 에테르(IPE; 600 ㎖)를 첨 가하고, 용액을 64℃로 재가열하였다. 용액을 250 rpm으로 교반하고, 자연적으로 냉각되도록 하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 온도는 28℃로 떨어졌으며, 생성물의 침전이 개시되었다. 추가로 90 분 동안 교반한 후, 온도가 21℃로 떨어졌다. 혼합물을 5℃로 20 분간 냉각시킨 후, 이 온도에서 90 분간 유지하였다. 생성물을 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 IPE로 대체하여 세정하고(200 ㎖; IPE 온도는 20℃), 필터상에서 흡인 여과하였다. 생성물을 밤새 진공하에서 35℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(65.2 g, 2 단계에 걸쳐 85%).

대체예 4

(i) [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(17.51% w/w 물인 92.60 ㎏의 물질; 상기 제조 P 참조) 및 고체 5% Pd/C 촉매(3.70 ㎏, 61% 물 습함, Johnson Matthey 타입 440)를 금속 수소화 용기에 첨가하였다. 예비혼합한 이소프로판올(IPA; 109.30 ㎏) 및 물(46.2 ㎏)을 첨가하였다. 용기를 수소로 0.5 bar로 세정하여 질소로 교체하고, 수소를 용기에 3.0 bar로 투입하고, 교반을 개시하고, 55℃로 동시에 가열을 개시하였다(도달된 최대 온도는 55.3℃이다). 반응이 완료되었다는 것을 나타내는 기체의 흡수를 중지하기 이전에, 반응 혼합물을 수소하에서 1 시간 45 분 동안 유지하였다. 그후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 21 시간 35 분간 방치하였다(이러한 방치 기간은 편의상 실시한 것을 제외하고는 필요하지 않다). 반응 혼합물 을 하기에서 나타낸 그 다음 반응 용기로 여과하고, 촉매 케이크를 IPA(35.9 ㎏)로 세정하고, 이를 하기에서 나타낸 그 다음 반응 용기에 첨가하였다.

(ii) t-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸카르바메이트

깨끗한 용기에 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴(22.50 kg; 예를 들면 WO 01/28992 참조), 무기물 제거된 물(184.7 ㎏) 및 탄산나트륨 용액(1 M, 91.2 ㎏)을 넣었다. [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(상기 단계 (i) 참조)의 용액을 첨가하고, 촉매 세정액(상기 단계 (i) 참조)을 첨가하였다. 혼합물을 78℃로 35 분에 걸쳐 가열하고, 이 온도에서 4 시간 동안 유지한 후, 25.1℃로 냉각시키고, 실온에서 84 시간 42 분 동안 방치하였다(이러한 방치 기간은 편의상 본 실시예에서 실시한 것을 제외하고는 필요하지 않다). 용매(215.3 ㎏)를 감압하에 증류로 제거하였다. 톨루엔(321.0 ㎏)을 첨가하고, 반응 혼합물의 온도를 25.5℃로 조절하였다. 수산화나트륨 용액(3 M, 101.7 ㎏)을 반응 용기에 넣고, 23 분간 교반하였다. 교반을 중지하고, 상이 30 분에 걸쳐 분리되도록 하였다. 하부 수성상을 버렸다. 상부 유기상의 교반을 다시 개시하고, 수성 구연산 용액(10% w/w, 278.3 ㎏)을 첨가하고, 23 분간 교반하였다. 교반을 중지하고, 상이 40 분에 걸쳐 분리되도록 하였다. 하부 수성상을 2차 용기(용기 2)로 보내고, 상부 유기상을 버렸다. 그후, 수성상을 반응 용기로 다시 보내고, 교반을 개시하고, 4-메틸-2-펜탄올(MIBC; 297.7 ㎏) 및 수산화나트륨(10 M, 185.4 ㎏) 및 염화나트륨 용액(20% w/w, 111.1 ㎏)의 예비혼합된 용액 을 첨가하고, 15 분간 교반하였다. 교반을 중지하고, 상이 30 분에 걸쳐 분리되도록 하였다. 하부 수성상을 버렸다. 교반을 다시 개시하고, 염화나트륨 용액(20% w/w, 111.1 ㎏)을 첨가하고, 반응 용기의 내용물을 10 분간 교반하였다. 교반을 중지하고, 상이 18 분 동안 분리되도록 하였다. 하부 수성상을 버렸다. 교반을 개시하고, 보유된 상부 유기상을 감압하에 증류에 의하여 용매(42.3 ㎏)를 제거하였다. 농축된 용액을 깨끗한 용기(용기 3)로 옮기고, 반응 용기를 물로 세정하여 잔류 염 오염을 제거하였다. 그후, 유기상을 47.3℃로 가열하고, 깨끗한 반응 용기로 고온 여과하였다. MIBC(37.3 ㎏)를 용기 3에 첨가한 후, 반응 용기로 여과하고, 벌크 용액과 합하였다. 그후, 혼합물의 온도를 70℃로 유지하면서 용매(240.3 ㎏)를 감압하에 증류에 의하여 제거한 후, 온도를 53.1℃로 조절하고, 디이소프로필 에테르(313.9 ㎏)를 첨가하였다. 온도를 51.6℃로 조절한 후, 20℃로 110 분에 걸쳐 냉각시키고, 이를 14 시간 49 분 동안 방치하였다(이러한 방치 시간은 불필요하나, 편의상 실시하였다). 슬러리를 5℃로 30 분에 걸쳐 냉각시키고, 5℃에서 30 분간 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 저온(5℃) 디이소프로필 에테르(134.5 ㎏)의 교체 세정액을 첨가하고, 케이크를 135 분 동안 질소로 취입하였다(이는 불필요하나, 편의상 실시하였다). 그후, 고체를 필터상에서 감압하에 30℃에서 87 시간 동안 가열하면서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(49.05 ㎏, 80.7%).

대체예 5

(i) [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(3.33% w/w 물인 150 g의 물질; 상기 제조 P 참조)을 금속 수소화 용기에 첨가하였다. 예비혼합된 이소프로판올(IPA, 180 g) 및 물(75 g)을 첨가하였다. 고체 5% Pd/C 촉매(6.0 g, 61% 물 습함, Johnson Matthey 타입 440)를 첨가하였다. 질소 세정후, 수소를 용기에 투입하고, 교반을 개시하였다. 혼합물을 3.5 bar의 수소 압력하에서 수소화하고, 15 분에 걸쳐 65℃로 동시에 가열하였다(온도가 73℃가 넘게 된다). 기체 흡수 측정에 의하면 반응이 30 분(이는 가열 시간을 포함함)후 완료되었다는 것을 알 수 있다. 추가로 65℃에서 30 분후, 반응을 23℃로 냉각시킨 후, 하기에서 설명한 적절한 시점에서 그 다음 반응 용기로 직접 여과하였다. 촉매를 IPA(60 g)로 세정하고, 세정액을 하기에서 설명한 적절한 시점에서 그 다음 반응 용기로 직접 첨가하였다.

깨끗한 용기에 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴[44.3 g(예를 들면 WO 01/28992 참조), 0.98 mol 당량의 무수 [2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염)에 이어서 탄산나트륨(3% w/w, 480 g)의 수용액을 넣었다. [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(상기 단계 (i) 참조)의 용액을 첨가한 후, 촉매 세정하였다(상기 단계 (i) 참조). 생성된 혼합물을 환류(78℃)로 30 분에 걸쳐 가열한 후, 이 온도에서 2 시 간 동안 유지하였다. 반응을 5O℃로 냉각시켰다. 용매(353 g)를 ≤5O℃에서 감압하에서 증류 제거하였다. 톨루엔(375 g)을 첨가하고, 온도를 28℃±3℃로 조절하였다. (이하의 모든 추출 공정은 이 온도에서 실시하였다). 수성 수산화나트륨(10% w/w, 180 g)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 하부 수성상을 버렸다. 수성 구연산(10% w/w, 450 g)을 나머지 톨루엔 상에 첨가하였다. 5 분 동안 교반후, 상을 분리하고, 상부 톨루엔 상을 버렸다. 4-메틸-2-펜탄올(MIBC)(420 g) 및 수산화나트륨/염화나트륨(15% w/w wrt NaOH, 7.5% w/w wrt NaCl, 600 g)의 수용액을 구연산 상에 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 수성상을 버렸다. MIBC 상을 수성 염화나트륨(20% w/w, 75 g)으로 세정하고, 5 분 교반 후 상을 분리하였다. MIBC 상을 감압하에 ≤5O℃에서 농축시켰다(84 g의 용매를 제거하였다). 용액을 깨끗한 용기로 여과하고, MIBC(60 g)로 세정하였다. 용매(239 g)를 진공하에서 <70℃에서 증류시켰다. 이소프로필 에테르(IPE)(653 g)를 첨가하고, 용액을 55℃ 이상으로 재가열하였다. 용액을 교반하고, 밤새 냉각되도록 하였다. 그 다음날, 혼합물을 상온으로부터 5℃로 15 분간 냉각시켰다. 10 분간 교반한 후, 생성물을 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 IPE로 교체하여 세정하고(225 g; IPE 온도는 20℃), 흡인에 의하여 건조시켰다. 생성물을 진공하에서 55℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(100.2 g, 2 개의 단계에 대하여 87%).

대체예 6

(a) [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에 스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(1.00 당량; 267.56 mmol; 3.21% w/w 물인 150.30 g의 물질; 상기 제조 P 참조)을 수소화 용기에 첨가하였다. 예비혼합한 이소프로판올(3.00 mol; 229.30 ㎖; 180.00 g) 및 물(4.16 mol; 75.00 ㎖; 75.00 g)을 첨가한 후, 5% 탄소상 팔라듐(4.50 g; 약 57% w/w 물; Engelhard 5398)을 첨가하였다. 용기를 질소(3회) 및 수소(2회)로 세정한 후, 2 bar의 수소 압력으로 하였다. 교반(600 rpm)은 후퇴 곡선 추진기가 장착된 고체 교반기 축을 사용하여 개시하였다. 반응 혼합물의 가열을 즉시 개시하고, 반응물은 15 분후 표적 온도에 (65℃±5℃로) 도달하였다. 50 분의 총 반응 시간(가열 시간 포함) 후, 추가로 수소를 취하지 않았다(4.846 ℓ가 소비되었으며; 이론적 부피 소비: 5.801 ℓ). 반응을 25℃로 냉각시키고, 반응 완료는 박층 크로마토그래피(1:1 X:용출제로서 DCM, 여기서 X는 80:18:2 비의 클로로포름:메탄올:진한 수성 암모니아; 실리카 플레이트, 과망간산칼륨으로 가시화함)로 완료를 확인하였다. (이러한 냉각 및 샘플 채취 단계는 필요할 경우 생략할 수 있다). 촉매를 여과로 직접 500 ㎖ 계량 실린더로 제거하였다. 그후, 촉매를 이소프로판올(783.75 mmol; 60.00 ㎖; 47.10 g)로 세정하였다. 계량 실린더중의 총 부피의 용액은 480 ㎖이고, 이는 이소프로판올로 500 ㎖ 이하로 만들었다. 계량 실린더중의 용액(표제 화합물 포함)의 중량은 461.5 g이었다. 용액이 생성된 것으로부터의 [2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염의 중량은 50O ㎖ 중의 15O g 또는 30% w/v이다. 용액이 생성된 것으로부터의 [2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염의 중량은 461.5 g중의 15O g 또는 32.5% w/w이다.

(b) t-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸카르바메이트

반응 플라스크에 3% w/w 수성 탄산나트륨(95.10 mmol; 326.40 ㎖; 336.00 g)의 용액을 넣었다. 상기 (a) 부분에서 생성된 [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염의 용액의 일부(350 ㎖; 105.2 g의 [2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염 전구체에 해당함; 무수 당량은 101.8 g임)를 첨가하였다. 200 rpm에서 교반하면서, 혼합물을 4O℃로 5 분에 걸쳐 가열하였다. 고체 4-[(2)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴(174.67 mmol; 30.60 g; 예를 들면 WO 01/28992 참조)을 첨가하고, 반응을 75℃로 17 분에 걸쳐 가열하였다. 반응을 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 플라스크의 내용물은 중량이 678 g이다. 진공을 가하여 온도가 ≤50℃가 되도록 하고, 용매를 증류로 제거하였다. 플라스크 내용물은 중량이 422 g이다(이는 256 g(2.44 상대 중량)의 용매가 증류되었다는 것을 의미한다). 톨루엔(2.85 mol; 301.88 ㎖; 263.00 g)을 플라스크 내용물(40℃임)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3O℃로 냉각시키기 이전에 수산화나트륨(10% w/w)(315.02 mmol; 113.63 ㎖; 126.00 g)의 수용액을 첨가하였다. 12 분후, 교반을 중지하고, 상이 침전되도록 하였다(침전은 30 초 이내에 발 생하였다). 상을 30℃에서 분리하여 (폐기한) 수성상을 갖는 계면 물질이 남았다. (필요할 경우, 수성 염기, 예컨대 수산화나트륨의 10% w/w 수용액을 사용한 추가의 세정은 유기상에서 실시하여 미량의 메시틸렌 설폰산을 제거할 수 있다). 10% w/w 수성 구연산(163.96 mmol; 302.83 ㎖; 315.00 g)의 용액을 톨루엔 상에 첨가하였다. 7 분후, 교반을 중지하고, 상이 침전되도록 하였다(침전은 20 초 이내에 발생하였다). 상을 29℃에서 분리하여 (폐기한) 상부 (유기) 상을 갖는 계면 물질이 남았다. 4-메틸-2-펜탄올(MIBC)(2.88 mol; 366.58 ㎖; 294.00 g)을 첨가한 후, 수산화나트륨(15% w/w) 및 염화나트륨(7.5% w/w)의 수용액(210.00 g)을 첨가하였다. 2 분후, 교반을 중지하고, 상이 침전되도록 하였다(침전은 60 초 이내에 발생하였다). 상을 37℃에서 분리하여 (폐기한) 하부 (수성) 상을 포함하는 계면 물질이 남았다. 염화나트륨의 수용액(20% w/w)(179.66 mmol; 45.74 ㎖; 52.50 g)을 첨가하고, 교반하였다. 2 분후, 교반을 중지하고, 상이 침전되도록 하였다(침전은 80 초 이내에 발생하였다). 상을 35℃에서 분리하여 (폐기한) 하부 (수성) 상을 포함하는 임의의 계면 물질이 남았다. 플라스크의 내용물은 중량이 395 g이었다. 용액을 진공하에서 증류시키고, 19 ㎖의 물 및 58 ㎖의 MIBC이 수집되었다. 플라스크 내용물은 중량이 317 g이다(이는 78 g(0.75 상대 중량)이 증류에 의하여 제거되었다는 것을 의미한다). 나머지 용액을 깨끗한 용기로 여과하고, MIBC(411.05 mmol; 52.37 ㎖; 42.00 g)로 세정하였다. 새로운 플라스크의 내용물은 중량이 351 g이었다. 용액을 밤새 방치하였다(편의상). 이때, 일부의 결정화가 발생하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 모든 물질이 용해되었다. 용액을 진공하에서 ≤70℃에서 증류시켜 183 ㎖ 의 액체(1.4 상대 중량인 0.802의 MIBC의 밀도에 기초함)를 수집하였다. 디이소프로필 에테르(DIPE)(3.24 mol; 457.00 ㎖; 331.32 g)를 고온(70℃) MIBC 용액에 첨가하고, 이는 혼합물의 온도를 52℃로 떨어뜨렸다. 용액을 60℃로 가열시키고, 자연적으로 냉각되도록 하였다. 27 분후, 플라스크 내용물은 45℃에 도달하고, 씨 결정(56 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 27℃로 냉각되도록 하고(이는 2 시간 소요됨), 다량의 침전물이 존재하였다. 혼합물을 5℃으로 24 분에 걸쳐 냉각시킨 후, 이 온도에서 1 시간 동안 유지하였다. 그후, 생성물을 여과에 의하여 수집하고(이 과정은 45 초 소요됨), 저온(5℃) DIPE(1.54 mol; 217.24 ㎖; 157.50 g)로 세정하고, 이는 30 초 소요되었다. 필터 케이크를 필터상에서 가능한한 건조하도록 하였다(10 분). 축축한 물질(99 g)을 진공하에서 (55℃에서) 일정한 중량으로 건조시켰다(이는 1.5 시간 소요되었다). 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(68.3 g, 84%).

제조 S

2-(t-부틸옥시카르보닐아미노)에틸-2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트

대체예 1

DCM(320 ㎖)중의 2-아미노에탄올(40 g, 655 mmol)의 용액을 35℃±3℃로 가열하였다. 이에, DCM(200 ㎖)중의 디-t-부틸 디카보네이트(147.35 g, 655 mmol)의 용액을 110 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃±3℃에서 첨가중에 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 35℃±3℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 그후, 반응 혼합물을 22℃±2℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(137 ㎖, 982 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 -10℃±3℃로 냉각시키고, 트리메틸아 민 염산염(31.31 g, 327 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 -15℃±3℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 5 분 동안 유지하였다. DCM(520 ㎖) 중의 염화2-메시틸렌설포닐(143.22 g, 655 mmol)의 용액을 온도가 -10℃ 미만에서 유지되도록 하기에 충분히 느리게 첨가하였다(30 분). 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -10℃±3℃에서 추가의 5 분간 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃ 이상으로 가온시키고, 물(800 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 신속하게 5 분 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 유기층을 감압하에 40℃ 미만의 온도에서 농축시키고, 용매(960 ㎖)를 수집하였다. 이소프로판올(960 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 감압하에 4O℃ 미만의 온도에서 농축시키고, 용매(320 ㎖)를 수집하였다. 생성된 용액을 25℃±3℃로 냉각시키고, 25℃±3℃에서 온도를 유지하면서 물(360 ㎖)을 서서히 첨가하였다. (이는 표제 화합물의 발열 결정화를 야기하였다). 혼합물을 서서히 교반하고, 10℃±3℃로 10 분에 걸쳐 냉각시켰다. 생성물을 여과로 수집한 후, 1:1 v/v 이소프로판올:물(160 ㎖)를 사용한 교체로 세정하였다. 생성물을 진공하에서 40℃에서 12±6 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(186.1 g, 83%). m.p. 74℃

¹H-NMR (300 ㎒, CDCl₃): δ 6.98 (2H, s), 4.89 (1H, b), 4.01 (2H, t, J=5.1 ㎐), 3.39 (2H, q, J=5.3 ㎐), 2.62 (6H, s), 2.31 (3H, s), 1.41 (9H, s).

¹H-NMR (300 ㎒, DMSO-d₆): δ 7.13 (2H, s), 6.97 (1H, t, J=5.5 ㎐), 3.88 (2H, t, J=5.4 ㎐), 3.15 (2H, q, J=5.5 ㎐), 2.55 (6H, s), 2.29 (3H, s), 1.34 (9H, s).

대체예 2

2-아미노에탄올(30.7 ㎏, 20.501 kmol; 1.0 eq.)을 디클로로메탄(800 ℓ, 1,065 ㎏)에 용해시켰다. 용액을 환류(38℃ 내지 4O℃) 가열하였다. 용융된 디-t-부틸 디카보네이트(109.6 ㎏, 0.501 kmol; 1.0 eq.)를 60 내지 90 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃ 내지 4O℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 2-아미노에탄올의 전환율은 GC로 체크하였다. 반응이 완료될 경우, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(105 ℓ, 76.2 ㎏, 0.75 kmol; 1.50 eq.)을 반응 용기에 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 -5℃로 냉각시켰다. 트리메틸아민 염산염(35.0 ㎏, 0.365 kmol; 0.72 eq.)에 이어서 디클로로메탄(380 ℓ, 507.6 ㎏)중의 염화메시틸렌설포닐(116.5 ㎏, 0.53 kmol; 1.06 eq.)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 이러한 첨가는 내부 온도가 -2℃ 이하로 유지되도록 하기에 충분히 느리게 실시하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 30 분간 교반한 후, 전환을 TLC에 의하여 모니터하였다. 용액을 3℃로 가온시키고, 물(625 ℓ)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 10 내지 20 분 동안 유지하였다. 15 내지 30 분의 침전 시간 후, 하부층(유기층)을 제거하였다. 상부층(수성층)을 버렸다. 유기층을 다시 용기로 옮겼다. 용매를 디클로로메탄으로부터 이소프로판올로 교환하고, 용매(약 1,000 ℓ의 디클로로메탄)를 감압하에 (<35℃의 최대 온도에서) 제거하여 실시한 후, 이를 이소프로판올(1,050 ℓ)로 교체하였다. 그후, 잔류 부피가 약 590 ℓ가 될 때까지 증류를 지 속한 후, 물(180 ㎏)을 나머지 용매에 40 분에 걸쳐 20℃에서 첨가하였다. 용액은 0.6 ㎏ 내지 0.8 ㎏의 결정질 2-(t-부틸옥시카르보닐아미노)에틸-2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트로 시드 처리하였다. 그후, 물(110 ㎏)을 25 분에 걸쳐 20℃에서 첨가한 후, 결정화가 발생하였다. 생성된 현탁액을 5℃ 내지 10℃로 60 분에 걸쳐 냉각시키고, 이 온도에서 또다른 60 분 동안 교반하고, 여과하였다. 생성물을 이소프로판올:물(1:1 v/v, 220 ℓ)로 2회 세정한 후, 35℃의 최대 온도에서 감압하에 12 시간 동안 진공 건조기내에서 건조시켰다. 이는 93.8%(161.3 ㎏)의 수율로 표제 화합물을 얻었다.

제조 T

t-부틸 {3-[7-(3-히드록시프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}카르바메이트

t-부틸 [3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]카르바메이트(0.300 g; 1.05 mmol; 상기 제조 A 참조), 3-브로모-1-프로판올(0.153 mg; 1.10 mmol) 및 탄산칼륨(0.218 mg; 1.58 mmol)에 아세토니트릴(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 그후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(10 g, Isolute(등록상표), 용출제: DCM(30 ㎖), 아세토니트릴(30 ㎖), DCM/MeOH 80:20(140 ㎖) 및 DCM/MeOH (NH₃-포화) (40 ㎖), 분율 8-22중의 10 ㎖/분율 생성물)을 통하여 여과로 정제하여 250 mg (69.2%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 6.00 (1H, s, broad), 3.86 (2H, s), 3.75 (2H, m), 3.14-3.07 (4H, m), 2.91 (2H, m), 2.52-2.47 (4H, m), 2.39 (2H, m), 2.24 (2H, t), 1.73-1.64 (4H, m), 1.42 (9H, s).

실시예

실시예 1

t-부틸 {3-{7-[2-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)에틸l-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트

3,5-디플루오로-4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴 염산 염(1.5 g, 3.92 mmol; 상기 제조 C 참조), t-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트(0.94 g, 3.93 mmol; 상기 제조 I 참조) 및 K₂CO₃(1.08 g, 7.85 mmol)를 아세토니트릴(50 ㎖)에서 혼합하고, 반응 혼합물을 60℃에서 질소 대기하에 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 아세토니트릴로 세정하였다. 합한 여과액으로부터 용매를 증발시켰다. 생성된 미정제 생성물을 2회 반복된 실리카 겔상의 크로마토그래피(Biotage^TM으로부터의 Horizon^TM 플래쉬 시스템, 컬럼: Flash 40+M, 4O×150 ㎜, 용출제로서 디클로로메탄중의 암모니아로 포화된 메탄올을 사용함)로 정제하였다. MeCN/NH₄OAc 완충액 시스템을 사용한 Kromasil C8 10 ㎛, 250 ㎜×21.2 ㎜ 컬럼이 장착된 Waters(등록상표) 정제용 HPLC 시스템상의 정제용 HPLC로 화합물을 추가로 정제하였다.

수율: 0.42 g(22%)

(M+l)⁺=467.24 (마이크로매스 LCT)

¹³C NMR(125 ㎒, CDCl₃): δ 159.48, 157.55, 157,50, 155,56, 155.51, 141,02, 118.47, 118.41, 118.32, 118.26, 117.65, 107.40, 80.36, 72.63, 67.58, 57.97, 57.46, 56.92, 55.97, 36.96, 28.79, 26.05.

실시예 2

t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트

대체예 A

무수 아세토니트릴(100 ㎖)중의 3-플루오로-4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴 염산 염(5 g, 0.0137 mol; 상기 제조 D 참조), t-부틸 2-브로모에틸카르바메이트(3.98 g, 0.0178 mol; WO 01/28992 참조) 및 탄산칼륨(7.57 g, 0.0548 mol)의 현탁액을 60℃에서 밤새 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4.6 g의 표제 화합물을 오일로서 얻었다.

대체예 B

t-부틸 [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트(2.46 g, 10.1 mmol; WO 02/83690 및 WO 2004/035592 참조) 및 4-(2-브로모에톡 시)-3-플루오로벤조니트릴(2.75 g, 10.1 mmol; 상기 제조 D(v) 참조)을 무수 아세토니트릴(150 ㎖)중의 K₂CO₃(2.6 g, 19.1 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 질소 대기하에서 밤새(19 h) 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔(60 ㎖) 및, 물중의 구연산 10% 용액(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 2 M NaOH 용액(50 ㎖)을 첨가하여 물층을 염기성으로 만들었다. 그후, 수성층을 에틸 아세테이트(75 ㎖)로 추출하고, 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 증발시켜 4.39 g의 표제 화합물을 오일로서 얻고, 이를 차후에 고형화하였다.

¹³C NMR(125 ㎒, CD₃OD): δ 158.26, 154.12, 152.46, 152.38, 152.14, 131.11, 120.68, 120.51, 118.90, 116.34, 104.93, 79.99, 69.71, 69.84, 68.65, 58.70, 57.88, 57.79, 56.64, 37.94, 28.78.

¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 7.56-7.54 (2H, d), 7.31 (1H, m), 4.39 (2H, t), 3.87 (2H, s), 3.19 (2H, t), 3.03 (2H, d), 2.88 (2H, d), 2.8 (2H, t), 2.63 (2H, dd), 2.59 (2H, dd), 2.41 (2H, t), 1.45 (9H, s)

정확한 질량: [C₂₂H₃₁N₄O₄F+H]⁺=435.21(원소 조성 5 ppm 이내).

대체예 C

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(100 g; 상기 제조 P 참조)에 이소프로판올(300 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하였다. 이에 5% w/w 탄소상 팔라듐(4 g)(약 60% 젖은 페이스트)을 첨가하였다. 이를 65℃로 가열하고, 3.5 bar에서 수소화하였다. 20℃로 냉각시키기 이전에, 반응 혼합물을 65℃에서 약 16 시간 동안 유지시키고; 수소 흡수의 총 부피는 4 ℓ이었다. 촉매를 여과로 제거하고, 촉매를 이소프로판올(50 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 여과액 및 이소프로판올 촉매 세정액을 진공하에서 농축시켰다. 백색 결정질 고체를 얻었으며, 이는 아세토니트릴(1.28 ℓ)에서 취하였다. 이에 4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로벤조니트릴(43.5 g; 상기 제조 D(v) 참조) 및 탄산칼륨(250 g)을 첨가하였다. 반응을 환류(약 80℃)로 가열하고, 이 온도에서 4 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(250 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 여과액 및 아세토니트릴 세정액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔(345 ㎖)에서 취하였다. 그후, 30℃로 가열하고, 추출 워크업의 종반까지 이 온도에서 유지하였다. 톨루엔 용액에 물(110 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(12 g)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성) 상을 버렸다. 물(270 ㎖)에 용해된 구연산(30 g) 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 상부(유기)층을 버렸다. 보유된 수성층에 에틸 아세테이트(330 ㎖) 및, 물(310 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(60 g) 및 염화나트륨(30 g)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성) 상을 버렸다. 물(40 ㎖)에 용해된 염화나트륨(10 g)의 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성) 상을 버렸다. 에틸 아세테이트층을 황 산마그네슘(10 g)상에서 건조시키고, 여과하고, 건조제를 에틸 아세테이트(220 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 여과액 및 에틸 아세테이트 세정액을 진공하에서 농축시켜 백색 결정질 부분을 포함하는 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다(72.00 g, 93% 수율).

필요할 경우 하기의 방법을 사용하여 표제 화합물의 결정화를 실시할 수 있다.

t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트(77 g)에 디이소프로필에테르(385 ㎖) 및 이소프로판올(77 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 15 분간 유지한 후, 5℃로 90 분 동안 냉각시켰다. 결정화는 15℃ 내지 10℃에서 발생하였다. 혼합물을 5℃에서 2 시간 동안 유지한 후, 여과하고, 저온의 디이소프로필에테르(80 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 진공하에서 35℃에서 약 19 시간 동안 건조시켜 결정화된 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(54.5 g, 71% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃, 300 ㎒) δ 7.48-7.30 (m), 7.15-6.96 (m), 6.30-6.01 (m), 4.58-4.23 (m), 3.91-3.82 (m), 3.27-3.08 (m), 3.04-2.87 (m), 2.85-2.59 (m), 2.48-2.35 (m), 1.40 (s).

대체예 D

샘플 1

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(148 g; 상기 제조 P 참조)에 이소프로판올(450 ㎖) 및 물(150 ㎖)을 첨가하였다. 이에 5% w/w 탄소상 팔라듐(7.5 g, 약 60% 젖은 페이스트)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃로 가열하고, 3.5 bar에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 14 시간 동안 유지한 후, 20℃로 냉각하고, 수소 흡수의 총 부피는 5.9 ℓ이다. 촉매를 여과로 제거하고, 촉매를 이소프로판올(75 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 여과액 및 이소프로판올 촉매 세정액을 진공하에서 농축시키고, 생성된 잔류물(백색 결정질 고체)을 아세토니트릴(1.9 ℓ)에서 취하였다. 이에 2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트(88.3 g; 상기 제조 K 참조) 및 탄산칼륨(91 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류(약 8O℃) 가열하고, 이 온도에서 8 시간 동안 유지한 후, 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(190 ㎖)로 세정하였다. 합한 여과액 및 아세토니트릴 케이크 세정액을 진공하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 톨루엔(850 ㎖)에서 취하였다. 이에 물(240 ㎖)중의 수산화나트륨(26.6 g)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(400 ㎖)에 용해된 구연산 (44.4 g)의 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 상부(유기)층을 버렸다. 보유된 수성층에 에틸 아세테이트(1.25 ℓ) 및, 물(460 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(89 g) 및 염화나트륨(44.4 g)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(60 ㎖)에 용해된 염화나트륨(15 g)의 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 보유된 유기층을 황산마그네슘(75 g)상에서 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과로 제거하고, 건조제를 에틸 아세테이트(410 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 여과액 및 에틸 아세테이트 세정액을 진공하에서 농축시켜 황색 오일(97 g)을 얻었다. 이 오일을 디이소프로필에테르(485 ㎖) 및 이소프로판올(100 ㎖)에서 취하였다. 그후, 이를 환류(약 68℃) 가열하였다. 환류시 모든 물질이 용해되었으며, 반응 혼합물을 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 혼합물을 추가로 5℃로 냉각시킨 후, 여과하고, 저온의 디이소프로필에테르(200 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 진공하에서 35℃에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(60 g, 52.4% 수율).

샘플 2

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(173 g; 상기 제조 P 참조)에 이소프로판올(530 ㎖) 및 물(175 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 5% w/w 탄소상 팔라듐(8.7 g의 약 60% 젖은 페이스트)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 3.5 bar에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 유지한 후, 20℃로 냉각시키고, 수소 흡수의 총 부피는 7.1 ℓ이다. 촉매를 여과로 제거하고, 촉매를 이소프로판올(90 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 여과액 및 이소프로판올 촉매 세정액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물(백색 결정질 고체)을 아세토니트릴(2.2 ℓ)에서 취하였다. 이에 2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸톨루엔-4-설포네이트(103.3 g; 상기 제조 K 참조) 및 탄산칼륨(106.5 g)을 첨가하였다. 그후, 이를 약 30 분간 환류(약 8O℃) 가열하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8 시간 동안 유지한 후, 실온(약 20℃) 으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(220 ㎖)로 세정하였다. 합한 여과액 및 아세토니트릴 케이크 세정액을 진공하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 톨루엔(1 ℓ)에서 취하였다. 이에 물(280 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(31.2 g)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(470 ㎖)에 용해된 구연산(52 g) 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 상부(유기)층을 버렸다. 보유된 수성층에 에틸 아세테이트(1.45 ℓ) 및, 물(540 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(104 g) 및 염화나트륨(52 g)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(70 ㎖)에 용해된 염화나트륨(17.3 g)의 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 유기층을 황산마그네슘(87 g)상에서 건조시키고, 여과하고, 건조제를 에틸 아세테이트(480 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 여과액 및 에틸 아세테이트 케이크 세정액을 진공하에서 농축시켜 황색 오일(113 g)을 얻었다. 이 오일에 디이소프로필에테르(600 ㎖) 및 이소프로판올(110 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류(약 68℃) 가열하였다. 환류시, 모든 물질이 용해되었으며, 반응 혼합물을 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 추가로 5℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 저온의 디이소프로필에테르(240 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 진공 오븐에서 35℃에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(79 g, 59% 수율).

샘플 3

상기 2 개의 절차로부터의 최종 여과액 및 세정액을 합하고, 진공하에서 농 축시켜 추가로 80 g의 미정제 표제 화합물을 얻었다. 이러한 미정제 혼합물에 디이소프로필에테르(530 ㎖) 및 이소프로판올(70 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 산출하며, 이를 65℃로 가열하였다. 65℃에서, 모든 물질이 용해되었으며, 혼합물을 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 그후, 혼합물을 추가로 5℃로 냉각시킨 후, 이를 여과하고, 고체를 저온 디이소프로필에테르(70 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 진공하에서 35℃에서 건조시켜 정제된 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(25 g, 31.3% 수율).

상기 3 개의 절차로부터의 표제 화합물 샘플(즉, 샘플 1 내지 3: 60 g, 79 g 및 25 g 각각)을 합하였다. 합한 혼합물에 디이소프로필에테르(820 ㎖) 및 이소프로판올(82 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 3 시간에 걸쳐 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 결정화는 45℃ 내지 4O℃에서 발생되었다. 혼합물을 추가로 5℃로 20 분간 추가로 냉각시킨 후, 5℃에서 20 분 이상 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 저온 디이소프로필에테르(165 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 35℃에서 진공하에서 건조시켜 재결정화된 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(149.3 g, 91% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃, 300 ㎒) δ H 7.49-7.29 (m, 2H), 7.16-6.94 (m, 1H), 6.31-6.02 (m, 1H), 4.57-4.21 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.28-3.07 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 8H), 2.49-2.37 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

대체예 E

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(60 g; 상기 제조 P 참조)에 이소프로판올(92 ㎖) 및 물(30 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 이에 5% w/w 탄소상 팔라듐(2.4 g의 61% 젖은 페이스트)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 2.5 bar에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 20 분간 유지한 후, 이를 20℃로 냉각시키고, 수소 흡수의 총 부피는 2.2 ℓ이다. 촉매를 여과로 제거하고, 촉매를 이소프로판올(31 ㎖)로 세정하였다. 유기 여과액 및 이소프로판올 촉매 세정액을 합하였다. 이에 2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트(35.1 g; 상기 제조 K 참조) 및, 물(186 ㎖)에 용해된 탄산나트륨(6.3 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 1 분당 약 1℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 12 시간 동안 유지한 후, 20℃로 1 분당 약 1℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 감압 증류(5O℃ 미만에서)로 부피를 감소시키고, 약 150 ㎖의 용매를 제거하였다. 나머지 반응 혼합물에 톨루엔(175 ㎖)을 첨가하고, 반응 온도를 30℃로 조절하고, 추출 워크 업의 종반까지 이 온도에서 유지하였다. 톨루엔 용액에 물(98 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(10.8 g)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(162 ㎖)에 용해된 구연산(18.0 g)의 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 상부(유기)층을 버렸다. 보유된 수성층에 4-메틸펜탄-2-올(210 ㎖) 및, 물(186 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(36 g) 및 염화나트륨(18 g)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(24 ㎖)에 용해된 염화나트륨(6 g)의 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸 다. 생성된 혼합물을 감압 증류(70℃ 미만에서, 약 55 ㎖의 용매를 제거함)에 의하여 부피를 감소시켰다. 그후, 이를 깨끗한 용기로 여과하고, 4-메틸-펜탄-2-올(30 ㎖)로 세정하였다. 혼합물을 감압 증류로 (70℃ 미만에서) 부피를 감소시키고, 약 155 ㎖의 용매를 제거하였다. 온도를 55℃ 이상으로 유지하면서 잔류물에 디이소프로필에테르(560 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 1 분당 약 0.25℃로 냉각시킨 후, 20℃에서 약 16 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 5℃로 1 분당 약 0.25℃로 냉각시키고, 이를 5℃에서 약 1 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 생성물을 저온 디이소프로필에테르(125 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 35℃에서 약 22 시간 동안 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(29 g, 63% 수율).

표제 화합물의 재결정화는 필요할 경우 하기의 방법을 사용하여 실시할 수 있다.

t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트(164 g)에 디이소프로필에테르(820 ㎖) 및 이소프로판올(82 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 이 혼합물을 65℃로 가열하고, 이때 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 결정화는 45℃ 내지 4O℃에서 발생하였다. 혼합물을 추가로 5℃로 냉각시킨 후, 이를 여과하고, 고체를 저온 디이소프로필에테르(165 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 35℃에서 약 18 시간 동안 진공하에서 건조시켜 재결정화된 표제 화합물을 얻었다(149.3 g; 91%).

¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 7.53 (d, J=9.8 ㎐, 2H), 7.29 (t, J=8.2 ㎐, 1H), 4.38 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.17 (t, J=6.3 ㎐, 2H), 3.01 (d, J=11.5 ㎐, 2H), 2.86 (d, J=11.3 ㎐, 2H), 2.78 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.39 (t, J=6.2 ㎐, 2H), 1.41 (s, 9H).

대체예 F

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(60 g; 상기 제조 P 참조)에 이소프로판올(90 ㎖) 및 물(30 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 이에 5% w/w 탄소상 팔라듐(2.4 g의 61% 젖은 페이스트)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 2.5 bar에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 약 45 분간 가열한 후, 이를 20℃로 냉각시키고; 수소 흡수의 총 부피는 2.2 ℓ이다. 촉매를 여과로 제거하고, 촉매를 이소프로판올(31 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 여과액 및 이소프로판올 촉매 세정액에 2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트(35.1 g; 상기 제조 K 참조) 및, 물(186 ㎖)중의 탄산나트륨(63 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 1 분당 약 1℃로 가열한 후, 이 온도에서 12 시간 동안 유지한 후, 20℃(1 분당 약 1℃)로 냉각하였다. 반응 혼합물을 감압 증류(50℃ 미만에서)로 부피를 감소시키고, 약 140 ㎖의 용매를 제거하였다. 나머지 혼합물에 톨루엔(172 ㎖)을 첨가하고, 반응 온도를 30℃로 조절하고, 이 온도에서 추출 워크업의 종반까지 유지하였다. 물(97 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(10.8 g)의 용액을 톨루엔 용액에 첨가하였다. 층 을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 수성 수산화나트륨을 사용한 추출을 1번 더 반복하고, 하부(수성)층을 다시 버렸다. 물(162 ㎖)에 용해된 구연산(18 g)의 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 상부(유기)층을 버렸다. 보유된 수성층에 에틸 아세테이트(210 ㎖) 및, 물(186 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(36 g) 및 염화나트륨(18 g)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부 수성층을 버렸다. 물(24 ㎖)에 용해된 염화나트륨(6 g)의 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부 수성층을 버렸다. 보유된 유기층을 황산마그네슘(30 g)에서 건조시켰다. 무기 고체를 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 50℃ 미만에서 진공하에서 농축시켜 무색 오일을 얻었다(40 g). 이러한 오일에 디이소프로필에테르(175 ㎖) 및 이소프로판올(35 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에 1 분당 약 1℃로 가열하였다. 그후, 온도를 65℃에서 15 분 동안 유지하였다. 그후, 혼합물을 20℃로 (1 분당 약 0.25℃) 냉각시키고, 20℃에서 약 16 시간 동안 유지한 후, 5℃로 (1 분당 약 0.25℃) 냉각시킨 후, 이와 같은 최종 온도에서 약 1 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 저온 디이소프로필에테르(36 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 35℃에서 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(28.2 g, 61% 수율).

대체예 G

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(300 g; 상기 제조 P 참조)에 이소프로판올(460 ㎖) 및 물(150 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 5% w/w 탄소상 팔라 듐(12 g의 약 60% 젖은 페이스트)을 첨가하였다. 그후, 혼합물을 65℃로 가열하고, 이를 2.5 bar에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 65℃에서 약 20 분간 유지한 후, 이를 20℃로 냉각시키고, 수소 흡수의 총 부피는 11.4 ℓ이다. 촉매를 여과로 제거하고, 이소프로판올(150 ㎖)로 세정하였다. 유기 여과액 및 이소프로판올 촉매 세정액을 합하였다. 이에 2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트(175.5 g; 상기 제조 K 참조) 및, 물(930 ㎖)에 용해된 탄산나트륨(315 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 이 온도에서 12 시간 동안 유지한 후, 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 증류(50℃ 미만에서)에 의하여 부피를 감소시키고, 약 650 ㎖의 용매를 제거하였다. 나머지 반응 혼합물에 톨루엔(860 ㎖)을 첨가하고, 반응 온도를 30℃로 조절하고, 이 온도에서 추출 워크업의 종반까지 유지하였다. 물(485 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(54 g)의 용액을 톨루엔 용액에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(485 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(54 g)의 용액을 상기 보유된 (유기) 용액에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(810 ㎖)에 용해된 구연산(90 g)의 용액을 상기 보유된 (유기)층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 상부(유기)층을 버렸다. 에틸 아세테이트(1.05 ℓ) 및, 물(930 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(180 g) 및 염화나트륨(90 g) 용액을 상기 보유된 (수성)층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(120 ㎖)에 용해된 염화나트륨(30 g)의 용액을 상기 보유된 (유기)층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 보유된 (유기)층을 황산마그네슘(150 g)상에서 건조시켰다. 무기 고체를 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 진공하에서 5O℃ 미만에서 농축시켜 미정제 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(201 g).

상기 절차를 추가로 3회 더 반복하여 (300 g의 [2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트로 1회, 450 g의 상기 물질로 2회 개시함) 200, 304 및 300 g의 미정제 표제 화합물의 배취를 얻었다.

상기에서 언급한 미정제 표제 화합물의 4 개의 배취(0.2 ㎏, 0.2 ㎏, 0.3 ㎏ 및 0.3 ㎏)를 합하였다. 디이소프로필에테르(5 ℓ) 및 이소프로판올(1 ℓ)을 상기 합한 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 약 6 시간에 걸쳐 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 결정화는 약 37℃에서 발생하였다. 편의상, 반응 혼합물을 20℃에서 약 16 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 추가로 5℃로 50 분에 걸쳐 냉각시키고, 5℃에서 5 분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 저온 디이소프로필에테르(1 ℓ, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 35℃에서 진공하에서 건조시켜 정제된 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(741 g, 74% 수율).

¹H NMR (400 ㎒₅ CD₃OD): δ 7.53 (d, J=9.5 ㎐, 2H), 7.30 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 4.38 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.17 (t, J=6.2 ㎐, 1H), 3.01 (d, J=11.2 ㎐, 2H), 2.86 (d, J=12.1 ㎐, 2H), 2.78 (t, J=5.8 ㎐, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.39 (t, J=6.2 ㎐, 2H), 1.37 (s, 9H).

대체예 H

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(30 g; 상기 제조 P 참조)에 이소프로판올(46 ㎖) 및 물(15 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 이에 5% w/w 탄소상 팔라듐(1.2 g의 61% 젖은 페이스트)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 2.5 bar에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 65℃에서 20 분간 유지한 후, 이를 20℃로 냉각시키고; 수소 흡수의 총 부피는 1.1 ℓ이다. 촉매를 여과로 제거한 후, 이소프로판올(15 ㎖)로 세정하였다. 유기 여과액 및 이소프로판올 촉매 세정액을 합하였다. 이에 2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트(17.55 g; 상기 제조 K 참조) 및, 물(93 ㎖)에 용해된 탄산나트륨(5.94 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 1 분당 약 1℃씩 가열하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 12 시간 동안 유지한 후, 20℃로 1 분당 약 1℃씩 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 증류(50℃ 미만에서)로 부피를 감소시키고, 약 60 ㎖의 용매를 제거하였다. 나머지 반응 혼합물에 톨루엔(75 ㎖)을 첨가하고, 반응 온도를 3O℃로 조절하고, 이 온도에서 추출 워크업의 종반까지 유지하였다. 물(32 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(3.6 g)의 용액을 톨루엔 용액에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(81 ㎖)에 용해된 구연산(9 g)의 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 상부(유기)층을 버렸다. 4-메틸-펜탄-2-올(104 ㎖) 및, 물(93 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(18 g) 및 염화나트륨(9 g)의 용액을 상기 보유된 수성층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(12 ㎖)에 용해된 염화나트륨(3 g)의 용액 을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 생성된 혼합물을 감압 증류(70℃ 미만에서, 약 15 ㎖의 용매를 제거함)로 부피를 감소시켰다. 그후, 이를 깨끗한 용기로 여과하고, 4-메틸펜탄-2-올(15 ㎖)로 세정하였다. 혼합물을 감압 증류(70℃ 미만에서)로 부피를 감소시키고, 약 90 ㎖의 용매를 감소시켰다. 4O℃ 이상의 온도를 유지하면서 잔류물에 디이소프로필에테르(280 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 (1 분당 약 0.25℃) 냉각시키기 이전에 55℃로 재가열하고, 이 온도에서 약 14 시간 동안 유지하였다. 그후, 혼합물을 5℃로 1 분당 약 0.25℃씩 냉각시키고, 5℃에서 약 2 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 저온 디이소프로필에테르(62 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 진공하에서 (35℃에서 약 22 시간 동안) 건조시켜 표제 화합물을 백색, 결정질 고체로서 얻었다(17.8 g, 77% 수율).

대체예 I

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산 염(101 g; 상기 제조 P 참조)에 이소프로판올(152 ㎖) 및 물(50 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 이에 5% w/w 탄소상 팔라듐(4 g의 61% 젖은 페이스트)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 2.5 bar에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 약 1 시간 동안 유지하고, 20℃로 냉각하고; 수소 흡수의 총 부피는 3.8 ℓ이다. 촉매를 여과로 제거하고, 이소프로판올(50 ㎖)로 세정하였다. 유기 여과액 및 이소프로판올 촉매 세정액을 합하였다. 이에 2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트(58.95 g; 상기 제조 K 참 조) 및, 물(310 ㎖)에 용해된 탄산나트륨(20.01 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 12 시간 동안 유지한 후, 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 증류(45℃ 미만에서)로 부피를 감소시키고, 약 210 ㎖의 용매를 제거하였다. 나머지 반응 혼합물에 톨루엔(290 ㎖)를 첨가하고, 반응 온도를 30℃로 조절하고, 이 온도에서 추출 워크업의 종반까지 유지하였다. 물(162 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(18.01 g)의 용액을 톨루엔 용액에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(162 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(18.18 g)의 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(270 ㎖)에 용해된 구연산(30.15 g)의 용액을 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 상부(유기)층을 버렸다. 4-메틸펜탄-2-올(350 ㎖) 및, 물(310 ㎖)중의 수산화나트륨(60.32 g) 및 염화나트륨(30.27 g)의 용액을 상기 보유된 수성층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 물(40 ㎖)에 용해된 염화나트륨(10.07 g)의 용액에 상기 보유된 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 생성된 혼합물을 감압 증류(6O℃ 미만에서, 약 180 ㎖의 용매를 제거함)에 의하여 부피를 감소시키고, 깨끗한 용기에 여과시킨 후, 4-메틸-펜탄-2-올(50 ㎖)로 세정하였다. 혼합물을 감압 증류(60℃ 미만에서)로 부피를 감소시키고, 약 124 ㎖의 용매를 제거하였다. 온도를 55℃ 이상으로 유지하면서 잔류물에 디이소프로필에테르(935 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각한 후, 5℃로 냉각하고, 이 온도에서 약 1 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 생성물을 저온 디이소프로필에테르(200 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 35 ℃에서 약 25 시간 동안 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(51.4 g, 66% 수율).

¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 7.50 (d, J=9.5 ㎐, 2H), 7.27 (t, J=8.3 ㎐, 1H), 4.36 (t, J=5.8 ㎐, 2H), 3.83 (t, J=3.5 ㎐, 2H), 3.15 (t, J=6.2 ㎐, 2H), 2.99 (d, J=11.5 ㎐, 2H), 2.84 (d, J=11.3 ㎐, 2H), 2.76 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.66-2.50 (m, 4H), 2.37 (t, J=6.3 ㎐, 2H), 1.36 (s, 9H).

표제 화합물의 결정화는 필요할 경우 하기 방법 중 하나를 사용하여 실시할 수 있다.

방법 1

t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트(25 g)에 20℃, 450 rpm에서 디이소프로필 에테르(125.00 ㎖) 및 이소프로판올(12.50 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃로 1 시간 30 분에 걸쳐 가열하고, 이 온도에서 15 분간 유지한 후, 20℃로 90 분에 걸쳐 냉각시켰다. 혼합물을 20℃에서 30 분간 유지하였다. 혼합물을 시드 처리하고, 이에 의하여 즉시 결정화가 발생하였다. 혼합물을 40℃로 40 분에 걸쳐 가열하였다. 혼합물을 20℃로 1 시간 40 분에 걸쳐 냉각시켰다. 혼합물을 4O℃로 40 분에 걸쳐 가열하였다. 혼합물을 20℃로 1 시간 40 분에 걸쳐 냉각시켰다. 혼합물을 40℃로 40 분에 걸쳐 가열하였다. 혼합물을 20℃로 1 시간 40 분에 걸쳐 냉각시켰다. 혼합물을 20℃에서 약 10 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 5 ℃로 30 분에 걸쳐 냉 각시켰다. 혼합물을 5℃에서 5 분 동안 유지한 후, 여과하고, 저온 디이소프로필 에테르(50 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 진공하에서 35℃에서 약 24 시간 동안 건조시켜 결정화된 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(21 g, 84%).

¹H-NMR (300 ㎒, CD₃OD): δ 7.64-7.46 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H), 3.04 (d, J=9.8 ㎐, 2H), 2.96-2.76 (m, 4H), 2.74-2.53 (m, 4H), 2.50-2.37 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

표제 화합물의 결정화를 위한 또다른 용매계는 IPE/MIBC(100:5 내지 100:15의 비)를 포함한다.

방법 2

t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트(50 g)에 385 ㎖의 예비혼합한 디이소프로필 에테르(500 ㎖) 및 이소프로판올(50 ㎖)를 20℃에서 300 RPM으로 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃로 0.3℃/분으로 첨가하고, 이 온도에서 30 분간 유지한 후, 39℃로 0.3℃/분으로 냉각시켰다. 혼합물을 시드 처리(0.5 g 고체)하고, 39℃에서 2 시간 또는 30 분 동안 유지하였다. 혼합물을 5℃로 0.3℃/분으로 냉각하였다. 혼합물을 5℃에서 약 14 시간 동안 유지한 후, 편의상 여과하고, 디이소프로필 에테르(50 ㎖)로 세정하였다. (필요할 경우, 디이소프로필 에테르로 세정하는 것은 생략할 수 있다). 축축한 고체를 진공하에서 40℃에서 약 24 시간 동안 건조시켜 결정화된 표제 화합물 백색 결정질 고체로서 얻었다.

수율: 41 g(39℃에서 2 시간 및 디이소프로필 에테르 세정을 이용한 절차로부터), 82% 또는, 38 g(디이소프로필 에테르 세정을 생략하고, 39℃에서 30 분간의 유지를 이용한 절차로부터), 76%.

실시예 3

t-부틸 (3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트

대체예 A

무수 아세토니트릴(100 ㎖)중의 3-플루오로-4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴 염산 염(5 g, 0.0137 mol; 상기 제조 D 참조), t-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트(4.24 g, 0.0178 mol; 상기 제조 I 참조) 및 탄산칼륨(7.57 g, 0.0548 mol)의 현탁액을 60℃에서 밤새 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 5.8 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.

대체예 B

t-부틸 [3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]카르바메이트(0.28 g, 0.98 mmol; 상기 제조 A 참조), 4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로벤조니트릴(0.3 g, 1.12 mmol; 상기 제조 D(v) 참조) 및 K₂CO₃(0.25 g, 1.8 mmol)를 아세 토니트릴(10 ㎖)에서 혼합하고, 60℃에서 질소 대기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하였다. 용출제로서 디클로로메탄중의 4% 메탄올을 사용하는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 0.35 g의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 7.31-7.22 (2H, dd), 7.00 (1H, m), 6.75(1H, s), 4.26 (2H, t), 3.89 (2H, s), 3.2-2.2(14H, m), 1.6 (2H, bs), 1.32 (9H, s).

정확한 질량: [C₂₃H₃₃N₄O₄F+H]⁺=449.25(원소 조성 5 ppm 이내).

실시예 4

t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노-2-플루오로펜옥시))프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트

무수 아세토니트릴(24 ㎖)중의 3-플루오로-4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴(2.4 g, 7 mmol; 상기 제조 E 참조), t-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트(1.84 g, 7.7 mmol; 상기 제조 I 참조) 및 무수 K₂CO₃(2.9 g, 21 mmol)의 현탁액을 60℃에서 밤새 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 DCM중의 7 내지 8% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1.45 g의 표제 화합물을 무색, 껌상의 액체로서 얻었다.

정확한 질량: [C₂₄H₃₅N₄O₄F+H]⁺=463.27(원소 조성 5 ppm 이내).

실시예 5

t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트

대체예 A

4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴(WO 01/28992 참조) 대신에 4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴을 사용하여 실시예 8과 유사하게 표제 화합물을 생성하였다.

대체예 B

4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴 염산 염(5.4 g, 15.0 mmol; WO 01/28992 참조), t-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트(3.57 g, 15 mmol; 상기 제조 I 참조) 및 K₂CO₃(8.29 g, 60.0 mmol)을 아세토니트릴(200 ㎖) 및 물(5 ㎖)중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하였다. 고체를 여과로 제거하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세정하고, MgSO₄로 건조시켜 6.4 g의 적색 오일로서 얻었다. 오일을 2 개의 분획으로 나누고, 실리카 겔상의 크로마토그래피(Horizon^TM, Biotage^TM로부터의 플래쉬 시스템, 컬럼: Flash 40+M, 40×150 ㎜, 용출제로서 디클로로메탄중의 암모니아로 포화된 메탄올 사용)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다.

수율: 3.65 g.

¹³C NMR(125 ㎒, CDCl₃): δ 162.25, 158.29, 133.93, 119.17, 114.99, 103.77, 78.8, 68.59, 66.99, 59.51, 56.61, 56.34, 55.80, 41.25, 28.82, 26.52, 25.8.

대체예 C

t-부틸 [3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]카르바메이트(94.07 g, 250.51 mmol; 하기 실시예 11 참조)에 5% 탄소상 팔라듐(9.43 g, 5% 상대 중량, 약 60% 물 젖은 페이스트), 에탄올(500 ㎖), 물(10 ㎖) 및 구연산(14.46 g, 75.26 mmol)을 포함하는 예비혼합된 현탁액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 bar에서 실온에서 18 시간 동안 수소화시켰다. TLC(1:1 디클로로메탄:용매 X, 과망간산칼륨 스테인, X=80:18:2 클로로포름:메탄올:35% 수성 암모니아)에 의하여 반응이 완료된 것을 확인하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 에탄올(100 ㎖)로 세정하였다. 생성된 여과액 및 촉매 세정액을 브롬화3-(4-시아노펜옥시)프로필 (60.18 g, 250.65 mmol; 예를 들면 WO 01/28992 참조) 및 1 M 수성 탄산나트륨(115 ㎖)에 첨가하였다. 이는 4 시간 동안 환류 가열한 혼합물을 제공한다. 추가로 브롬화3-(4-시아노펜옥시)프로필(12.04 g, 50.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 시간 동안 환류하였다. TLC(1:1 디클로로메탄:X)에 의하여 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 황색 오일로서 얻었다. 잔류물을 톨루엔(400 ㎖) 및 10% w/w 구연산(600 ㎖)에 분배하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 추가로 10% w/w 구연산(50O ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 제3 분획의 10% w/w 구연산(500 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 10 분 동안 함께 교반한 후, 상을 분리하였다. 톨루엔(750 ㎖) 및 5 M 수산화나트륨을 상기 보유된 수성상에 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 다시 상을 분리하였다. 추가로 5 M 수산화나트륨(100 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 교반을 10 분 동안 실시하였다. 상을 1회 이상 분리하고, 유기 상을 보유하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다(95.50 g, 214.81 mmol, 86%), 에틸 아세테이트(600 ㎖)에 다시 2회 용해시키고 진공하에서 농축시켜 생성물로부터 잔류 톨루엔을 제거하였다(이는 잔류 톨루엔 레벨을 0.32 중량%로 감소시켰다).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆): δ 7.74 (dd, J=6.9, 1.9 ㎐, 2H), 7.06 (dd, J=6.9, 2.1 ㎐, 2H), 4.11 (t, J=6.4 ㎐, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.01 (d, J=5.8 ㎐, 3H), 2.96 (d, J=11.5 ㎐, 2H), 2.83 (d, J=11.1 ㎐, 2H), 2.36 (t, J=6.9 ㎐, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.90 (t, J=6.6 ㎐, 2H), 1.49 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 1.36 (s, 9H).

상온에서 약 2 주 동안 방치한 후(이때, 오일성 생성물이 부분적으로 결정화됨), 표제 화합물을 하기 절차를 이용하여 결정질 형태로 얻었다.

오일/결정 혼합물을 감압하에 (실온에서) 약 2 시간 동안 건조시켰다. 이때, 결정이 생성물 혼합물의 바닥에서 성장하기 시작하였으며, 오일로 피복된 고체 매쓰가 형성되었다. 고체 물질을 스파츌라로 분쇄하고, 오일 및 고체의 혼합물을 감 압하에 실온에서 밤새 건조시킨 후, 전체 생성물 혼합물이 결정화되었다. 결정질 물질을 분쇄하여 입자 크기를 감소시킨 후, 이를 추가로 감압하에 (실온에서) 약 2.5 일 동안(주말) 건조시켰다. 결정질 형태의 87.1 g의 표제 화합물(융점이 55℃인 백색 분말)을 얻었다. 분석(¹³C NMR 및 HPLC 그리고, 4-(3-히드록시프로폭시)벤조니트릴)의 신중하게 합성된 샘플에 대한 비교에 의하면, 이와 같은 물질은 약 1%의 불순물(4-(3-히드록시프로폭시)벤조니트릴)을 포함한다는 것을 알 수 있다.

실시예 6

t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메틸카르바메이트

염화옥살릴(0.544 g, 0.4 mmol)을 -78℃에서 무수 디클로로메탄(10 ㎖)중의 DMSO(0.7 g, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 무수 디클로로메탄에 용해된 t-부틸 (2-히드록시에틸)메틸카르바메이트(0.5 g, 0.3 mmol; 용매로서 DCM을 사용하는 표준 조건하에서 2-메틸아미노에탄올과 디-t-부틸 디카보네이트의 반응에 의하여 생성됨)를 -78℃에서 적가하였다. 교반을 3 시간 동안 동일한 온도에서 지속한 후, 트리에틸아민을 (-78℃에서) 첨가하고, 반응 혼합물을 -3O℃로 가온하였다. 반응을 구연산 용액으로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의하여 (0.35 g)의 미정제 알데히드 (t-부틸 (2-옥소에틸)메틸카르바메이트)를 얻었다. 그후, 미정제 알데히드를 DCM(10 ㎖)에서 취하였다. 4-[2-(9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴(0.221 g, 0.8 mmol; WO 01/28992 참조)에 이어서 아세트산(0.182 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, NaBH₃CN(0.188 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 용출제로서 디클로로메탄중의 2.5% 메탄올을 사용한 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80 ㎎의 표제 화합물을 담황색 껌상의 액체로서 얻었다.

¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃): δ 7.58 (2H, dd), 7.00 (2H, dd), 4.33 (2H, t) 4.20 (2H, bs), 3.79 (2H, b), 3.58 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.23 (2H, d), 3.1 (6H, m), 2.92 (3H, s), 1.41 (9H, s).

실시예 7

t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노펜옥시)-2-플루오로프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트

디클로로메탄(10 ㎖)중의 DAST(0.73 g, 0.0043 mol)의 용액에 (10 ㎖)의 디클로로메탄중의 t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트(1.50 g, 0.0033 mol; 상기 제조 R 참조)를 질소 대기하에서 -65℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 만들고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다(HPLC로 모니터함). 반응 혼합물을 NaHCO₃(수성)로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수 로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 용출제로서 메탄올-디클로로메탄을 사용하여 정제하여 0.40 g의 표제 화합물을 갈색 껌상의 고체로서 얻었다.

실시예 8

(3-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르

40 ㎖의 무수 아세토니트릴중의 4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴(6.5 g, 0.02 mol; WO 01/28992 참조), t-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트(6.0 g, 0.025 mol; 상기 제조 I 참조) 및 무수 K₂CO₃(13.08 g, 0.0946 mol)의 현탁액을 6O℃에서 밤새 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 석유 에테르중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 3.5 g의 표제 화합물을 액체로서 얻었다.

실시예 9

{3-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}카르밤산 t-부틸 에스테르

27 ㎖의 무수 아세토니트릴중의 4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)벤조니트릴 염산염(6.8 g, 0.021 mol; 상기 제조 J 참조), t-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트(3.93 g, 0.017 mol; 상기 제조 I 참조) 및 무수 K₂CO₃(8.24 g, 0.059 mol)의 현탁액을 6O℃에서 밤새 N₂ 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 7.5 g의 표제 화합물을 흐린 액체로서 얻었다.

실시예 10

t-부틸 {2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트

탄산칼륨(3.82 g, 27.6 mmol)을 아세토니트릴(150 ㎖)중의 t-부틸 [2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트(5.00 g, 18.4 mmol; WO 02/83690 및 WO 2004/035592 참조) 및 4-(브로모메틸)벤조니트릴(3.61 g, 18.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 여과한 후, 증발하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해시키고, 물로 세정하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 정제용 HPLC에 의한 정제에 의하여 1 당량의 아세트산 및 1 당량의 포름산을 포함하는 7.04 g(78%)의 표제 화합물을 염으로서 얻었다.

¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.49(1H, bs), 7.77 (2H, d), 7.58 (2H, d), 4.15 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.69 (2H, m), 3.46 (2H, t), 3.33 (2H, m), 3.16 (2H, t) 3.09 (2H, m), 2.76 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.44(9H, s).

실시예 11

t-부틸 [3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]카르바메이트

대체예 A

3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염(25.08 g, 86.12 mmol; 상기 제조 O 참조)에 2.5 M 수산화나트륨(115 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)프로필 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(32.35 g, 90.50 mmol; 상기 제조 L 참조) 및 톨루엔(65 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물 65℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상을 65℃에서 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 유기상을 65℃로 다시 가열한 후, 10% w/w 수성 구연산(125 ㎖)으로 추출하였다. 상을 분리하고, 상부(유기) 상을 버렸다. 수성 구연산 상에 이소프로필 아세테이트(150 ㎖) 및 5 M 수산화나트륨(75 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 하부(수성) 상을 버렸다. 생성된 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(29.13 g, 77.60 mmol, 90%).

¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃): δ 7.31 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.32 (q, J=9.1 ㎐, 2H), 2.95 (dd, J=38.9, 11.2 ㎐, 4H), 2.45 (td, J=10.8, 3.6 ㎐, 4H), 2.32 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

대체예 B

3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염(116.77 g, 400.97 mmol; 상기 제조 O 참조)에 2.5 M 수산화나트륨(430 ㎖)을 첨가하였다. 톨루엔(240 ㎖)중의 브롬화3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)프로필(95.25 g, 400.00 mmol)의 용액 을 첨가하고, 반응 혼합물 65℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상을 분리하고, 하부(수성)층을 버렸다. 유기상을 10% w/w 수성 구연산(475 ㎖)으로 추출하였다. 상을 분리하고, 상부(유기) 상을 버렸다. 수성 구연산 상에 이소프로필 아세테이트(750 ㎖) 및 5 M 수산화나트륨(200 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 하부(수성) 상을 버렸다. 생성된 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 담오렌지색 오일로서 얻었다(123.31 g, 328.38 mmol, 82%).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆): δ 7.25 (m, 5H), 3.81 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.13 (q, J=5.8 ㎐, 2H), 2.85 (t, J=11.0 ㎐, 4H), 2.36 (dd, J=11.2, 3.2 ㎐, 2H), 2.25 (m, 5H), 1.56 (quintet, J=5.9 ㎐, 2H), 1.37 (s, 9H).

대체예 C

3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염(1.5 g, 0.005 mol; 상기 제조 O 참조)을 무수 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해시켰다. 그후, K₂CO₃(3.5 g, 0.025 mol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 10 분간 교반한 후, t-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트(1.4 g, 0.006 mol; 상기 제조 I 참조)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 15 시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(등록상표) 층에 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄중의 3% 메탄올을 사용하는 실리카 겔상에서의 플래쉬 컬 럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (1.12 g, 58%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 12

[3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르, 4-클로로벤젠설폰산 염

3-브로모프로필아민 히드로브로마이드(139.32 g, 636.40 mmol)에 MIBK(800 ㎖) 및 2.5 M 수산화나트륨(310 ㎖)중의 디-t-부틸 디카보네이트(112.46 g, 510.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 TLC(9:1 이소헥산:에틸 아세테이트, 과망간산칼륨 스테인)로 모니터하였다. 물(345 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 하부(수성) 상을 버렸다. 보유된 유기상에 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염(148.43 g, 509.68 mmol; 상기 제조 O 참조) 및 2.5 M 수산화나트륨(660 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 65℃에서, 상을 분리하고, 하부(수성) 상을 버렸다. 유기상을 다시 65℃로 가열하고, 10% w/w 수성 구연산(562 ㎖)으로 추출하였다. 상을 분리하고, 상부(유기) 상을 버렸다. 생성된 수성상에 약 10% w/v 염화나트륨(22.84 g)을 포함하는 5 M 수산화나트륨(230 ㎖) 및 MIBK(800 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 하부(수성) 상을 버렸다. (온도를 70℃ 이하로 유지하면서) 유기상을 감압하에 증류에 의하여 용매(300 ㎖)를 제거하여 공비 건조시켰다. 고온의 상태에서 혼합물을 여과로 투명하게 하고, 잔류물을 MIBK(115 ㎖)로 세정하였다. 온 도를 6O℃로 조절하고, MIBK(225 ㎖)중의 정제된 [문헌: J. Am. Pharm. Assoc. 239-241(1949) 참조) 4-클로로벤젠설폰산(99.24 g, 515.20 mmol)의 용액을 90 분에 걸쳐 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 생성물이 용액으로부터 결정화되도록 하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 생성물을 여과로 수집하고, 케이크를 MIBK(225 ㎖)로 세정하였다. 생성물을 필터로부터 가능한한 건조시킨 후, 진공하에서 (50℃, 24 시간) 오븐 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(257.44 g, 453.13 mmol, 89%).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆): δ 7.61 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.46-7.35 (m, 7H), 7.10 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (d, J=12.1 ㎐, 3H), 3.07 (d, J=11.9 ㎐, 4H), 2.97 (q, J=6.3 ㎐, 2H), 2.84 (t, J=7.1 ㎐, 2H), 2.76 (d, J=11.9 ㎐, 2H), 1.70 (quintet, J=6.7 ㎐, 2H), 1.45 (s, 9H).

실시예 13

t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, L-주석산 염

[3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르, 4-클로로벤젠설폰산 염(50.20 g, 88.36 mmol; 상기 실시예 12 참조)에 프로판-2-올(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)의 혼합물을 첨가하고, 5% 탄소상 팔라듐(2.53 g, 5% 상대 중량, 약 60% 물 젖은 페이스트)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5 bar에서 수소화시킨 후, 즉시 50℃로 가열하였다. 일단 반응이 요구량의 수 소를 취할 경우, 이를 실온으로 냉각시켰다. TLC(1:1 디클로로메탄: 용매 X, 과망간산칼륨 스테인, X=80:18:2 클로로포름:메탄올:35% 수성 암모니아)에 의하면, 반응이 완료되었다는 것을 알 수 있다. 촉매를 여과로 제거하고, 프로판-2-올(75 ㎖)로 세정하였다. 생성된 여과액 및 촉매 세정액에 1 M 수성 탄산나트륨(115 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃로 가열하고, 3-(4-시아노펜옥시)프로필 4-톨루엔설포네이트(30.71 g, 92.67 mmol; 상기 제조 N 참조)를 첨가하였다. 혼합물을 얻고, 이를 4 시간 동안 환류 가열하였다. TLC(1:1 디클로로메탄:X)에 의하면, 반응이 완료되었다는 것을 알 수 있다. 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 용매(236 ㎖)를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 톨루엔(220 ㎖) 및 1 M 수산화나트륨(100 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 추가로 톨루엔(30 ㎖) 및 1 M 수산화나트륨(50 ㎖)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 10% w/w 구연산(250 ㎖)을 상기 보유된 유기상에 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 상을 다시 분리하였다. 보유된 수성상에 이소프로필 아세테이트(550 ㎖) 및 5 M 수산화나트륨(150 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서의 교반을 10 분 동안 실시하였다. 상을 1번 더 분리하고, 유기상을 보유하고, 20% w/w 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 세정하였다. 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 용매(100 ㎖)를 감압하에 증류에 의하여 유기상으로부터 제거하였다. 고온인 상태로 나머지 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 그후 이소프로필 아세테이트(50 ㎖)로 세정하였다. (이러한 단계에서, 필요할 경우, 중성 형태의 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트를 생성된 여과액을 농축시켜 분리하였다). 용액을 50℃로 다시 가열한 후, 에탄올(150 ㎖)에 (가온하여) 용해된 L-주석산(13.42 g, 88.52 mmol)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켜 생성물이 용액으로부터 결정화되도록 하였다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 생성물을 여과로 수집하여 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트(150 ㎖)로 세정하였다. 생성물을 필터상에서 가능한한 건조시키고, 진공하에서 오븐 건조시켜(40℃, 24 시간) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(44.00 g, 73.99 mmol, 84%).

¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 7.65 (dd, J=6.9, 1.8 ㎐, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 3.51 (d, J=12.3 ㎐, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.11 (t, J=5.9 ㎐, 4H), 3.02 (t, J=7.9 ㎐, 2H), 2.90 (d, J=11.8 ㎐, 2H), 2.64 (t, J=6.2 ㎐, 2H), 2.24 (dd, J=10.1, 5.8 ㎐, 2H), 1.74 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 1.45 (s, 9H).

¹H NMR (400 ㎒, D₂O): δ 7.75 (d, J=9.0 ㎐, 2H), 7.11 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.6 ㎐, 3H), 3.57 (d, J=12.6 ㎐, 2H), 3.40 (d, J=12.3 ㎐, 2H), 3.12 (d, J=12.3 ㎐, 2H), 3.01 (t, J=7.2 ㎐, 4H), 2.94 (t, J=6.2 ㎐, 3H), 2.63 (t, J=7.2 ㎐, 2H), 2.21 (quintet, J=6.5 ㎐, 2H), 1.66 (q, J=6.7 ㎐, 2H), 1.43 (d, J=10.8 ㎐, 9H).

실시예 14

t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클 로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, 브롬화수소산 염

[3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르(123.31 g, 328.38 mmol; 상기 실시예 11 참조)를 에탄올(620 ㎖), 물(13 ㎖) 및 구연산(19.14 g, 99.62 mmol)의 예비혼합된 용액에 용해시켰다. 5% 탄소상 팔라듐(12.36 g, 10% 상대 중량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 및 4 bar 압력하에 밤새 수소화시켰다. 반응을 TLC(1:1 디클로로메탄:용매 X, 과망간산칼륨 스테인, X=80:18:2 클로로포름:메탄올:35% 수성 암모니아)로 완료에 대하여 체크하였다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 에탄올(150 ㎖)로 세정하였다. 생성된 여과액 및 세정액을 3-(4-시아노펜옥시)-1-브로모프로판(94.52 g, 393.67 mmol) 및 1 M 수성 탄산나트륨(150 ㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 TLC(1:1 디클로로메탄:X)로 완료에 대하여 체크하였다. 반응 혼합물을 실온에서 여과하고, 진공하에서 농축시켜 담황색 오일로서 얻었다. 잔류물에 톨루엔(500 ㎖) 및 20% w/v 수성 구연산(1,000 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 상을 분리하였다. 보유된 수성상에 에틸 아세테이트(700 ㎖) 및 5 M 수성 수산화나트륨(500 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 보유하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다(144.09 g, 274.16 mmol, 83%). 이 오일을 디이소프로필 에테르(600 ㎖)로 분쇄하고, 이때 오일이 고화되었다. 혼합물을 환류 가열하고, 프로판-2-올(70 ㎖)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그후 생성물을 여과로 수집하고, 케이크를 디이소프로필 에테르(100 ㎖)로 세정하였다. 생성물을 필터상에서 가능한한 흡인 건조시킨 후, 진공하에서 (40℃, 16 시간) 오븐 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(95.54 g, 181.78 mmol, 56%).

m.p.=110℃ 내지 116℃

C₂₄H₃₇N₄O₄Br에 대한 원소 분석

실측치: 브롬화물 11.9% w/w, 설페이트 0.6% w/w.

이론치: 브롬화물 15.4% w/w, 설페이트 0.0% w/w.

¹H NMR (300 ㎒, CD₃OD): δ 7.72-7.64 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.26-4.13 (m, 4H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 3H), 3.21-2.99 (m, 6H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.33- 2.20 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).

실시예 15

t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트, 푸마레이트 염

대체예 A

t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트(580 ㎎, 1.33 mmol; 상기 실시예 2 참조) 및 푸마르산(155 ㎎, 1.33 mmol)을 아세톤(20 ㎖)중에서 합하였다. 생성된 용액으 로부터 용매를 서서히 증발시켜 결정을 얻었다. 결정을 수집하고, 감압하에 건조시켜 잔류 용매를 포함하는 표제 화합물의 백색 결정 717 ㎎(98%)을 얻었다(¹H NMR 측정에 의하여 4% w/w로 측정됨).

¹H-NMR (500 ㎒, CD₃OD): δ 7.56 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.66_. (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.04 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).

대체예 B

t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트(15 g)에 이소프로필 아세테이트(150 ㎖)를 첨가하였다. 이에 푸마르산(4.00 g) 및 프로판-2-올(30 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8O℃로 1 시간에 걸쳐 가열하고, 이 온도에서 1 시간 동안 유지한 후, 20℃에서 4 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 그후, 반응 혼합물을 20℃에서 약 10 시간 동안 유지한 후, 추가로 5℃로 30 분 동안 냉각시킨 후, 5℃에서 15 분 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 저온 이소프로필 아세테이트(40 ㎖, 5℃)로 세정하였다. 축축한 고체를 진공하에서 35℃에서 약 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다(16.2 g, 85%).

¹H-NMR (300 ㎒, CD₃OD): δ 7.67-7.52 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.6 ㎐, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.48 (t, J=5.4 ㎐, 2H), 4.29-4.11 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.51-3.22 (m, 4H), 3.21-2.98 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.17 (d, J=6.1 ㎐, 4H).

실시예 16

t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트, 말레에이트 염

t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트(400 ㎎, 0.92 mmol; 상기 실시예 2 참조) 및 말레산(107 ㎎, 0.92 mmol)을 아세톤(10 ㎖)중에서 합하였다. 생성된 용액으로부터 용매를 서서히 증발시켜 결정을 얻었다. 결정을 수집하고, 감압하에 건조시켜 410 ㎎(81%)의 표제 화합물을 백색 결정을 얻었다.

¹H-NMR (500 ㎒, CD₃OD): δ 7.54 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.05 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).

실시예 17

본 명세서에 기재된 방법에 의하여 또는 이와 유사한 방법에 의하여 적절한 중간체(예컨대 상기에서 설명된 것)로부터 하기의 화합물을 생성하였다:

(i) t-부틸 (3-{7-[3-(2,4-디시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(ii) t-부틸 ((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-플루오로프로필)카르바메이트;

(iii) t-부틸 (3-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)메틸카르바메이트;

(iv) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)메틸카르바메이트;

(v) t-부틸 (3-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)메틸카르바메이트;

(vi) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메틸카르바메이트;

(vii) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸)메틸카르바메이트;

(vi) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(ix) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(x) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(xi) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(xii) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(xiii) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(xiv) t-부틸 (3-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)카르바메이트;

(xv) t-부틸 [2-(7-{2-[(4-시아노벤질)옥시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(xvi) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노펜옥시)-2-플루오로프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(xvii) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸)카르바메이트;

(xviii) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-메톡시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(xix) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메틸카르바메이트;

(xx) t-부틸 [2-(7-{3-[(4-시아노페닐)설포닐]프로필}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(xxi) t-부틸 [2-(7-{2-[2-(4-시아노페닐)에톡시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(xxii) t-부틸 (3-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(xxiii) t-부틸 (2-{7-[3-(4-플루오로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(xxiv) t-부틸 (2-{7-[3-(4-클로로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(xxv) t-부틸 [2-(7-{2-[2-(4-시아노펜옥시)에톡시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(xxvi) t-부틸 (2-{7-[2-(4-브로모-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트; 및

(xxvii) t-부틸 (2-{7-[3-(2,4-디시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트.

실시예 18

t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노-2-히드록시펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필]카르바메이트

DCM(2 ㎖)중의 t-부틸 {3-[7-(3-히드록시프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}카르바메이트(0.030 g; 0.087 mmol; 상기 제조 T 참조), 3,4-디히드록시벤조니트릴(0.012 g; 0.087 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.025 g; 0.096 mmol)의 교반된 혼합물에 DCM(1 ㎖)에 용해된 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.019 g; 0.096 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 또다른 24 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 그후, 혼합물을 진공하에서 농축 시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔상에서의 크로마토그래피(SP4^TM, Biotage^TM으로부터의 플래쉬 시스템. 컬럼: Flash 12+M, 9 g. A:DCM, B:DCM/MeOH (NH₃-포화) 80:20. 용출제 시스템: 1. 48 ㎖에 대하여 15% B. 2. 156 ㎖에 대하여 15 내지 30% B의 선형 구배, 3. 48 ㎖에 대하여 30% B. 4. 156 ㎖에 대하여 30 내지 40% B의 선형 구배. 분획 부피: 12 ㎖. 분획 25-32중의 생성물)로 정제하여 10 ㎎(24.9%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 7.18 (2H, m), 6.85 (1H, m), 6.70 (1H, s, broad), 4.13 (2H, m), 3.90 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.59-2.48 (6H, m), 2.34 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.46 (9H, s)

실시예 19

상기 실시예의 표제 화합물을 상기 테스트 A에서 테스트하였으며, 이의 pIC₅₀ 값은 5.5 초과인 것으로 밝혀졌다. 사실상, 실시예 2 및 실시예 5의 화합물은 각각 pIC₅₀ 값이 6.3 및 6.8인 것으로 밝혀졌다.

실시예 20

상기 실시예의 표제 화합물을 상기 테스트 B에서 테스트하였으며, 이의 pIC₅₀ 값은 4.5 초과인 것으로 밝혀졌다. 사실상, 실시예 2 및 실시예 5의 화합물은 각각 pIC₅₀ 값이 5.0 및 6.19인 것으로 밝혀졌다.

약어

Ac: 아세틸

API: 대기압 이온화(MS에 관하여)

aq.: 수성

br: 넓음(NMR에 관하여)

Bt: 벤조트리아졸

t-BuOH: t-부탄올

CI: 화학적 이온화(MS에 관하여)

mCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산

d: 이중선(NMR에 관하여)

DAST: 삼불화디에틸아미노황

DBU: 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM: 디클로로메탄

dd: 이중선의 이중선(NMR에 관하여)

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸설폭시드

EDC: 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드

Et: 에틸

EtOAc: 에틸 아세테이트

eq.: 당량

ES: 전자분무(MS에 관하여)

FAB: 급속 원자 충돌(MS에 관하여)

FBS: 태내 소 혈청

h: 시간(들)

HCl: 염산

HEPES: 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산

HPLC: 고 성능 액체 크로마토그래피

IMS: 공업용 메틸화 주정

IPA: 이소프로필 알콜(프로판-2-올)

m: 다중선(NMR에 관하여)

Me: 메틸

MeCN: 아세토니트릴

MeOH: 메탄올

MIBK: 메틸 이소부틸 케톤

min.: 분(들)

m.p.: 융점

MS: 질량 스펙트럼

NADPH: 니코틴아미드 아데노신 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원된 형태

OAc: 아세테이트

Pd/C: 탄소상 팔라듐

q: 사중선(NMR에 관하여)

RT: 실온

s: 단일선(NMR에 관하여)

t: 삼중선(NMR에 관하여)

TEA: 트리에틸아민

THF: 테트라히드로푸란

TLC: 박층 크로마토그래피

TMSI: 요오드화트리메틸실릴

접두어 n-, s-, i-, t- 및 t-는 노말, 2차, 이소 및 3차의 통상의 의미를 갖는다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체로서, 단 상기 화합물은

(a) t-부틸 {2-[7-(2-{4-[(메틸설포닐)아미노]펜옥시}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;

(b) t-부틸 (2-{7-[2-(4-니트로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(c) t-부틸 {2-[7-(4-피리딘-4-일부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;

(d) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸)카르바메이트;

(e) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(f) t-부틸 (2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(g) t-부틸 (2-{7-[2-(2,4-디시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸)카르바메이트;

(h) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(i) t-부틸 [2-(7-{3-[(4-시아노페닐)아미노]프로필}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(j) t-부틸 2-{7-[2-(4-아미노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸카르바메이트;

(k) t-부틸 {2-[7-(2-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;

(l) {2-[7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸} t-부틸-카르바메이트;

(m) t-부틸 [2-(7-{2-[[2-(4-시아노펜옥시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(n) t-부틸 {2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노펜옥시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트; 또는

(o) t-부틸 [2-(7-{2-[[3-(4-시아노페닐)프로필](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트

가 아닌 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체:

화학식 I

상기 화학식에서,

R¹은 할로 및 아릴로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내며;

R²는 H 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내며(여기서 후자의 기는 1 이상의 할로 원자로 임의로 치환됨);

X는 C_1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 C_2-4 n-알킬렌을 나타내며;

Y는 C_1-6 n-알킬렌을 나타내며, 여기서 알킬렌기는

(a) -O-, -C(O)-, -S(O)_0-2-, -N(R^5a)-J¹-, -J¹-N(R^5b)- 또는 -N(-J²-R^5c)로 임의로 차단되고/차단되거나,

(b) 할로 및 메틸로부터 선택된 1 이상의 기 및/또는 할로, -O-G-R^6a, -J¹- N(R^6b)R^6c, -N(R^6d)-J²-R^6e 및 -N(R^6f)C(NH)NH₂)로부터 선택된 1 이상의 기로 치환된 단일의 C₁ _-6 알킬기로 임의로 치환되고/치환되거나,

(c) -O-G-R^6a, -J¹-N(R^6b)R^6c-, -N(R^6d)-J²-R^6e 및 -N(R^6f)C(NH)NH₂)로부터 선택된 치환체에 의하여, 또다른 이종원자(N-, O- 또는 S-원자)에 결합되지 않은 C-원자에서 임의로 치환되며;

J¹ 및 J²는 독립적으로 각각의 경우에서, -C(O)-, -S(O)₂- 또는 -OC(O)-를 독립적으로 나타내며, 여기서 상기 후자의 기의 C(O) 부분은 J¹ 또는 J² 기가 결합된 N-원자에 결합되며, 또는

J¹은 대안으로 직접 결합을 나타낼 수 있거나

J²는 대안으로 -[C(O)]_1-2-N(R^6g)-를 나타낼 수 있으며, 상기 후자의 기의 -N(R^6g)-는 R^5c 또는 R^6e에 결합되며;

G는 직접 결합, -C(O)- 또는 -C(O)O-를 나타내며, 상기 후자의 기의 C(O) 부분은 G기가 결합된 O-원자에 결합되며;

R^5a 및 R^5b는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내며;

R^5c 및 R^6a 내지 R^6g는 독립적으로 각각의 경우에서, C_1-6 알킬(할로, 아릴 및 Het¹로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환됨), 아릴 또는 Het²를 나타내며, 또는

R^6a 내지 R^6d, R^6f 및 R^6g는 독립적으로 각각의 경우에서 H를 나타내거나

R^5c 또는 R^6e는, J²가 -C(O)-를 나타낼 경우, 대안으로 H를 나타낼 수 있으며;

Het¹ 및 Het²는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 포함하는 5원 내지 12원 복소환기를 나타내며, 상기 기는 -OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^7a)R^7b, -C(O)R^7c, -C(O)OR^7d, -C(O)N(R^7e)R^7f, -N(R^7g)C(O)R^7h, -S(O)₂N(R⁷ⁱ)R^7j 및 -N(R^7k)S(O)₂R^7m로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며;

Z는 직접 결합, -0-, -C(O)-, -S(O)_0-2-, -S(O)₂-N(R⁷ⁿ)- 또는 -N(R^7p)-S(O)₂-를 나타내며;

R^7a 내지 R^7p는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 아릴을 나타내거나 또는 R^7a 내지 R^7k, R⁷ⁿ 및 R^7p는 독립적으로 H를 나타내며;

R³은 페닐 또는 Het^a를 나타내며, 상기 후자의 2 개의 기는 1 이상의 R⁸ 기로 임의로 치환되며;

Het^a는 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 포함하는 5원 내지 12원 복소환기를 나타내며;

R⁸은 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬(-N(H)C(O)OR^9a에 의해 임의로 말단화됨), C₁ _-6 알콕시, -N(R^10a)R^10b, -C(O)R^10c, -C(O)OR^10d, -C(O)N(R^10e)R^10f, -N(R^10g)C(O)R^10h, -N(R¹⁰ⁱ)C(O)N(R^10j)R^10k, -N(R^10m)S(O)₂R^9b, -S(O)₂N(R¹⁰ⁿ)R^10p, -S(O)₂R^9c, -OS(O)₂R^9d, -Si(R^9e)₃ 및 아릴을 나타내며;

R^9a 내지 R^9e는 독립적으로 각각의 경우에서 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내며, 여기서 후자의 기는 -OH, 할로, 시아노, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며;

R^10a 및 R^10b는 독립적으로 H, C_1-6 알킬을 나타내거나 또는 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내어 4원 내지 7원 질소 함유 고리를 생성하며;

R^10c 내지 R^10p는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내며; 그리고

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬을 나타내고;

여기서 각각의 아릴 기는, 특별한 언급이 없는 한, 임의로 치환된다.
제1항에 있어서, 각각의 아릴 기는, 특별한 언급이 없는 한, -OH, 할로, 시아노, 니트로, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, -N(R^10a)R^10b, -C(O)R^10c, -C(O)OR^10d, -C(O)N(R^10e)R^10f, -N(R^10g)C(O)R^10h, -N(R^10m)S(O)₂R^9b, -S(O)₂N(R¹⁰ⁿ)R^10p, -S(O)₂R^9c, -OS(O)₂R^9d 및 -Si(R^9e)₃로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며, 여기서 R^9b 내지 R^9e 및R^10a 내지 R^10p는 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹은 C₁ _-5 분지된 알킬을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R²는 H 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 F로 임의로 치환된 C_2-4 n-알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y는 C_1-4 n-알킬렌을 나타내며, 상기 알킬렌기는

(a) O에 의하여, 기타의 이종원자(N-, O- 또는 S-원자)에 결합되지 않는 C-원자들 사이에서 임의로 차단되고/차단되거나;

(b) F로 임의로 치환되고/치환되거나;

(c) -OH 및 메톡시로부터 선택된 치환체에 의하여, 기타의 이종원자(N-, O- 또는 S-원자)에 결합되지 않은 C-원자에서 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, Z는 직접 결합, -S(O)₂- 또는 -0-를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R³은 할로 및 시아노로부터 선택된 1 내지 3 개의 기에 의하여 2-, 6- 및/또는 4-위치에서 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은

(a) t-부틸 (3-{7-[2-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디 아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(b) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(c) t-부틸 (3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(d) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(e) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)카르바메이트;

(f) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메틸카르바메이트;

(g) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노펜옥시)-2-플루오로프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(h) (3-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르;

(i) {3-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}카르밤산 t-부틸 에스테르;

(j) t-부틸 {2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;

(k) t-부틸 [3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]- 카르바메이트;

(1) t-부틸 (3-{7-[3-(2,4-디시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(m) t-부틸 ((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-플루오로프로필)카르바메이트;

(n) t-부틸 (3-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)메틸카르바메이트;

(o) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}프로필)메틸카르바메이트;

(p) t-부틸 (3-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)메틸카르바메이트;

(q) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메틸카르바메이트;

(r) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에틸)메틸카르바메이트;

(s) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(t) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(u) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(v) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(w) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노-2,6-디플루오로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(x) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(y) t-부틸 (3-{7-[2-(4-시아노펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(z) t-부틸 [2-(7-{2-[(4-시아노벤질)옥시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(aa) t-부틸 (2-{7-[3-(4-시아노펜옥시)-2-플루오로프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(ab) t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(ac) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-메톡시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(ad) t-부틸 (2-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메틸카르바메이트;

(ae) t-부틸 [2-(7-{3-[(4-시아노페닐)설포닐]프로필}-9-옥사-3,7-디아자비 시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(af) t-부틸 [2-(7-{2-[2-(4-시아노페닐)에톡시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(ag) t-부틸 (3-{7-[(2S)-3-(4-시아노펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트;

(ah) t-부틸 (2-{7-[3-(4-플루오로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(ai) t-부틸 (2-{7-[3-(4-클로로펜옥시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(aj) t-부틸 [2-(7-{2-[2-(4-시아노펜옥시)에톡시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;

(ak) t-부틸 (2-{7-[2-(4-브로모-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(al) t-부틸 (2-{7-[3-(2,4-디시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트;

(am) t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노-2-히드록시펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, 및

이들의 염 및/또는 용매화물

로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R³은 화학식
의 구조 분절로 나타내며, 여기서 파상선은 Z기로의 결합 위치를 나타내며; R⁸¹은 F, Cl 또는 시아노를 나타내고; R⁸²는 할로를 나타내며; R⁸³은 할로 또는 H를 나타내는 것인 화합물.
제10항에 있어서, Z는 O를 나타내는 것인 화합물.
제10항 또는 제11항에 있어서, R¹은 t-부틸을 나타내며; R²는 메틸 또는 H를 나타내며; X는 C₃ 또는 C₂ n-알킬렌을 나타내고; Y는 C₃ 또는 C₂ n-알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
제10항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R²는 H를 나타내며; X 및 Y는 모두 C₂ n-알킬렌을 나타내며; R⁸¹은 시아노를 나타내며; R⁸²는 F를 나타내며; R⁸³은 F 또는 H를 나타내는 것인 화합물.
t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트 또는 이의 염 및/또는 용매화물.
t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트, 푸마르산 염.
t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트, 말레산 염.
X선 분말 회절 측정에서 약 4.280, 8.513, 11.259, 14.120, 17.570 및 22.583°의 2θ 값에서의 피이크의 존재를 특징으로 하는 결정질 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트.
제17항에 있어서,

(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 0.1% 미만의 중량 손실을 나타나고/나타내거나,

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 90℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm) 및/또는 약 79 J/g의 용융의 관련 흡열을 나타내는

결정질 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트.
X선 분말 회절 측정에서 약 8.012, 9.459 및 16.820°의 2θ 값에서의 피이크의 존재를 특징으로 하는 결정질 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트.
제19항에 있어서,

(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 0.2% 미만의 중량 손실을 나타내고/나타내거나,

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 90℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm) 및/또는 약 89 J/g의 용융의 관련 흡열을 나타내는

결정질 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트.
(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 약 1.4%의 중량 손실을 나타내고/나타내거나,

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 120℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm)를 나타내는

결정질 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트, 푸마르산 염.
(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 약 1.2%의 중량 손실을 나타내고/나타내거나,

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 90℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm)를 나타내는

결정질 t-부틸 (2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르바메이트, 말레산 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 C_1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 C₃ n-알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
제23항에 있어서, R¹은 t-부틸을 나타내며; R²는 메틸 또는 H를 나타내며; X는 -(CH₂)₃-를 나타내며; Y는 C₂ 또는 C₃ n-알킬렌을 나타내며; Z는 -O-를 나타내며; R³은 4-위치에서 시아노로 치환되고, 2- 및/또는 6-위치에서 F로 임의로 치환된 페 닐을 나타내는 것인 화합물.
제23항 또는 제24항에 있어서, R²는 H를 나타내며; Y는 C₃ n-알킬렌을 나타내며; R³은 4-위치에서 시아노로 치환되고, 2-위치에서 F로 임의로 치환된 페닐을 나타낸 것인 화합물.
t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트 또는 이의 염 및/또는 용매화물.
t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, 주석산 염.
t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, 브롬화수소산 염.
X선 분말 회절 측정에서 약

(a) 10.640; 또는

(b) 10.940, 11.064, 11.643, 12.166, 13.226, 15.644, 15.944, 16.928, 18.586, 19.124, 20.358 및 21.824

의 2θ 값에서의 피이크의 존재를 특징으로 하는 결정질 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트.
제29항에 있어서,

(i) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 0.2% 미만의 중량 손실을 나타내고/나타내거나,

(ii) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우,

(I) 제29항의 (a)의 결정질 물질의 경우, 약 48℃에서의 개시,

(II) 제29항의 (b)의 결정질 물질의 경우, 약 66℃에서의 개시

를 갖는 융점(Tm)을 나타내는

결정질 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트.
X선 분말 회절 측정에서 약

(a) 5.346, 7.175, 8.222, 16.126, 16.458, 16.721, 18.670, 19.723, 19.996, 21.442, 21.599 및 22.505;

(b) 5.059;

(c) 5.111, 10.195, 16.280 및 19.958; 또는

(d) 5.315, 8.304, 16.553, 16.718, 18.627, 18.785, 19.976 및 21.849

의 2 θ 값에서의 피이크를 특징으로 하는 결정질 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, 주석산 염.
제31항에 있어서,

(i) 제31항의 (a)의 결정질 물질의 경우,

(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 약 1.0%의 중량 손실을 나타내고/나타내거나,

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 134℃에서의 개시를 갖는 융점(Tm)을 나타내며;

(ii) 제31항의 (b)의 결정질 물질의 경우,

(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 60℃ 이하에서 약 1.8%의 중량 손실을 나타내고/나타내거나,

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 90℃에서의 개시를 갖는 용융 온도(Tm)를 나타내고;

(iii) 제31항의 (c)의 결정질 물질의 경우, 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경 우, 약 86℃에서의 개시를 갖는 융점(Tm)을 나타내는

결정질 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, 주석산 염.
(I) 열중량 분석법에 의하여 특성화할 경우, 110℃ 이하에서 약 1.9%의 중량 손실을 나타내고/나타내거나,

(II) 유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서 1분당 10℃의 가열 속도에서 시차 주사 열량법에 의하여 특성화할 경우, 약 114℃에서의 개시를 갖는 융점(Tm)을 나타내는

결정질 t-부틸 (3-{7-[3-(4-시아노펜옥시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)카르바메이트, 브롬화수소산 염.
제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 염을 약학적 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학적 배합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 염을 포함하는, 부정맥의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 배합물.
약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 염.
부정맥의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 염.
부정맥의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 염의 용도.
제38항에 있어서, 상기 부정맥은 심방 또는 심실 부정맥인 것인 용도.
부정맥의 예방 또는 치료 방법으로서,

그러한 증상을 앓고 있거나 또는 앓기가 쉬운 사람에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법으로서,

(a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물과의 반응;

화학식 II

화학식 III

(상기 화학식에서, R¹, R², R³, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고, L¹은 이탈기를 나타냄)

(b) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물과의 반응;

화학식 IV

화학식 V

(상기 화학식에서, R¹, R², R³, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고, L¹은 상기에서 정의한 바와 같음)

(c) X기가 옥사비스피딘 N-원자로의 결합점에서 CH₂ 부분을 포함하는 화학식 I의 화합물의 경우, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물의 반응, 이어서 환원제의 존재하에서의 환원 반응;

화학식 VI

(상기 화학식에서, X^a는 C_1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 C₁ _-3 n-알킬렌을 나타내며, R¹ 및 R²는 제1항에서 정의한 바와 같음)

(d) Y기가 -CH₂CH(OH)CH₂- 부분(여기서 CH₂ 기는 옥사비스피딘 N-원자로의 결합점을 형성함)을 포함하는 화학식 I의 화합물의 경우, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물의 반응;

화학식 VII

(상기 화학식에서, Y^a는 직접 결합 또는 C_1-3 n-알킬렌을 나타내며, 상기 알킬렌기는

(1) -0-, -C(O)-, -S(O)_0-2-, -N(R^5a)-J¹-, -J¹-N(R^5b)- 또는 -N(-J²-R^5c)-로 임의로 차단되고/차단되거나,

(2) 할로 및 메틸로부터 선택된 1 이상의 기에 의하여 및/또는, 할로, -O-G-R^6a, -J¹-N(R^6b)R^6c, -N(R^6d)-J²-R^6e 및 -N(R^6f)C(NH)NH₂)로부터 선택된 1 이상의 기로 치환된 단일의 C₁ _-6 알킬기에 의하여 임의로 치환되고/치환되거나,

(3) -O-G-R^6a, -J¹-N(R^6b)R^6c-, -N(R^6d)-J²-R^6e 및 -N(R^6f)C(NH)NH₂)로부터 선택된 치환체에 의하여, 또다른 이종원자(N-, O- 또는 S-원자)에 결합되지 않은 C-원자에서 임의로 치환되며,

R³, R^5a 내지 R^5c, R^6a 내지 R^6f, J¹, J², G 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같음)

(e) Z가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 미츠우노부(Mitsunobu) 조건하에서 하기 화학식 VIIa의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물의 반응;

화학식 VIIa

화학식 IX

R³-OH

(상기 화학식에서, R¹, R², R³, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같음)

(f) X 또는 Y가 할로로 치환된 알킬렌기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 적절한 할로겐화제를 사용하는, X 또는 Y가 OH로 치환된 알킬렌기를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물의 치환 반응;

(g) 하나의 R⁸ 기의 다른 기로의 전환 반응;

(h) 1 이상의 (추가) R⁸ 기의 도입 반응;

(i) 화학식 I의 화합물의 산 부가 염의 경우, 화학식 I의 해당 화합물과 산의 반응; 또는

(j) 화학식 I의 보호된 유도체의 탈보호 반응

을 포함하는 제조 방법.
4-(2-브로모에톡시)-3-플루오로벤조니트릴.
하기 화학식 XV의 화합물:

화학식 XV

상기 화학식에서, R^a는 C_1-8 알칸, C_1-8 퍼플루오로알칸 또는 페닐을 나타내며, 상기 후자의 기는 C_1-4 알킬, 할로 및 니트로로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며, R⁸³은 H 또는 F를 나타내며, Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 XVI의 화합물:

화학식 XVI

상기 화학식에서, R⁸³은 제43항에서 정의한 바와 같고, Y는 제1항에서 정의 한 바와 같다.
제41항 또는 제42항에 있어서, Y는 -(CH₂)₄-, -(CH₂)₃- 또는 -(CH₂)₂-를 나타내며; R⁸³은 H를 나타내는 것인 화합물.
제43항 또는 제44항에 있어서, R^a는 1 이상의 메틸 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
제46항에 있어서, 상기 화합물은 2-(4-시아노-2-플루오로펜옥시)에틸 톨루엔-4-설포네이트인 것인 화합물.
제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 화합물은 3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴인 것인 화합물.
제44항에서 정의한 바와 같은 화학식 XVI의 화합물의 제조 방법으로서,

(a) 하기 화학식 XIII의 해당 화합물과 하기 화학식 XIV의 화합물의 반응; 또는

화학식 XIII

화학식 XIV

HO-Y-OH

(상기 화학식에서, L³은 할로 또는 R^aS(O)₂O-를 나타내며, R^a 및 R⁸³은 제43항에서 정의한 바와 같고, Y는 제1항에서 정의한 바와 같음)

(b) Y가 (CH₂)₂를 나타내는 화학식 XVI의 화합물의 경우, 하기 화학식 IX의 해당 화합물과 하기 화학식 XV의 화합물의 반응

을 포함하는 제조 방법:

화학식 IX

R³-OH

화학식 XV

(상기 화학식에서, R³은 화학식
의 구조 분절을 나타내며, R⁸³은 제43항에서 정의한 바와 같음)
제43항에서 정의된 바와 같은 화학식 XV의 화합물의 제조 방법으로서,

(a) 제44항, 제45항 및 제49항 중 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같은 화학식 XVI의 해당 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물의 반응; 또는

화학식 XI

R^aS(O)₂-L³

(상기 화학식에서, R^a는 제43항에서 정의한 바와 같고, L³은 제49항에서 정의한 바와 같음)

(b) 화학식 XVI의 해당 화합물을 제조하기 위하여 제49항에서 정의된 바와 같은 공정, 이어서 화학식 XVI의 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물의 반응

을 포함하는 제조 방법:

화학식 XI

R^aS(O)₂-L³

(상기 화학식에서, R^a는 제43항에서 정의한 바와 같고, L³은 제49항에서 정의된 바와 같음)