CN101243093A - 用于治疗心律不齐的新型氧杂双哌啶化合物 - Google Patents

Abstract

提供了式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴¹－R⁴⁶、X、Y和Z具有说明书中给出的意义，所述化合物可用于预防和治疗心律不齐，特别是房性和室性心律不齐。

Description

用于治疗心律不齐的新型氧杂双哌啶化合物

发明领域

本发明涉及新型药学上有用的化合物，具体是可用于治疗心律不齐的化合物。

背景及现有技术

心律不齐可定义为心脏搏动速率、规律性或起源部位的反常，或定义为导致异常激活顺序的传导紊乱。临床上，心律不齐可通过假定起源部位进行分类(即室上性心律不齐，包括房性和房室心律不齐，和室性心律不齐)和/或通过速率进行分类(即，慢速性心律不齐(慢的)和快速性心律不齐(快的))。

在心律不齐的治疗中，使用传统抗心律不齐药物(其主要通过降低传导速度来发挥作用(I类抗心律不齐药物))在临床试验中的负面结果(参阅例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)报道的Cardiac Arrhythmia Suppression Trial(心律不齐抑制试验)(CAST)结果)，促使开发一些选择性延迟心脏再极化并因此延迟QT间隔的化合物。III类抗心律不齐药物可定义为延长跨膜动作电位持续期限(其可由向外的K⁺离子流的阻滞引起，或由向内的离子电流的增加引起)和不应性，且不影响心脏传导的药物。

迄今为止已知的通过延迟再极化起作用的药物(III类或其它)的重要不足之一在于：它们均显示出称为尖端扭转型室性心动过速(torsades de poindes)的促心律不齐作用(proarrhythmia)的独特形式，这有时可能是致命的。从安全性的角度出发，这种现象(在服用非心脏药物，例如吩噻嗪、三环抗忧郁药、抗组胺剂和抗生素时，也导致显示出同样的现象)的最小化是提供有效的抗心律不齐药物时所需要解决的一个关键问题。

在国际专利申请WO 91/07405和WO 99/31100、欧洲专利申请306871、308843和655228以及US专利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858，以及期刊论文包括，J.Med.Chem.39，2559，(1996)，Pharmacol.Res.，24，149(1991)，Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429，(1993)等中已经公开了基于双哌啶(bispidine)类(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷类)的抗心律不齐药物。

在Chem.Ber.，96，2872(1963)中公开了作为新的化学制品的某些氧杂双哌啶化合物。在WO 01/28992中公开某些其他氧杂双哌啶化合物在治疗心律不齐中的用途。在WO 02/28863、WO02/28864、WO 02/83690和WO 02/83691中公开了制备这些氧杂双哌啶化合物的方法。在WO 04/035592中公开了可用于这些制备方法中的酸加成盐。

未公开国际专利申请号PCT/SE2005/000890和PCT/SE2005/000891中公开了可用于心律不齐治疗中的其它氧杂双哌啶化合物。

我们惊讶地发现：包含氨基甲酸酯取代的烷基的一组基于氧杂双哌啶的化合物出人意料地具有使得它们特别适用于治疗心律不齐的有利性能。

发明内容

本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的衍生物：

其中

R¹表示任选被一个或多个选自卤素和芳基的基团取代的C_1-6烷基；

R²表示H或C_1-4烷基，后一基团任选被一个或多个的卤素原子取代)；

X表示任选被一个或多个选自C_1-4烷基和卤素的基团取代的C_2-4正亚烷基；

Y表示C_1-6正亚烷基，所述正亚烷基：

(a)任选被-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-N(R^5a)-J¹-、-J¹-N(R^5b)-或-N(-J²-R^5c)-间隔，

(b)任选被一个或多个选自卤素和甲基的基团和/或单个C_1-6烷基取代，所述C_1-6烷基被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-O-G-R^6a、-J¹-N(R^6b)R^6c、-N(R^6d)-J²-R^6e和-N(R^6f)C(NH)NH₂)，和/或

(c)任选在没有连接到另一杂原子(N、O或S原子)的C原子上被选自以下的取代基取代：-O-G-R^6a、-J¹-N(R^6b)R^6c-、-N(R^6d)-J²-R^6e和-N(R^6f)C(NH)NH₂；

J¹和J²每次出现时独立表示-C(O)-、-S(O)₂-或-OC(O)-，其中后一基团中C(O)部分连接到所述J¹或J²连接到的N原子上，

或J¹也可表示直接键，

或J²也可表示-[C(O)]_1-2-N(R^6g)-，其中后一基团中-N(R^6g)-连接到R^5c或R^6e；

G表示直接键、-C(O)-或-C(O)O-，其中后一基团中C(O)部分连接到所述基团G连接到的O原子；

R^5a和R^5b独立表示H或C_1-6烷基；

R^5c和R^6a-R^6g每次出现时独立表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基和Het¹)、芳基或Het²，

或R^6a-R^6d、R^6f和R^6g每次出现时独立表示H，

或当J²表示-C(O)-时，R^5c或R^6e也可表示H；

Het¹和Het²独立表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、氧代基、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^7a)R^7b、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7d、-C(O)N(R^7e)R^7f、-N(R^7g)C(O)R^7h、-S(O)₂N(R⁷ⁱ)R^7j和-N(R^7k)S(O)₂R^7m；

Z表示直接键、-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-S(O)₂-N(R⁷ⁿ)-或-N(R^7p)-S(O)₂-；

R^7a-R^7p独立表示C_1-6烷基或芳基，或R^7a-R^7k、R⁷ⁿ和R^7p独立表示H；

R³表示苯基或Het^a，后述两个基团任选被一个或多个R⁸基团取代；

Het^a表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基团；

R⁸表示-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烷基(任选被-N(H)C(O)OR^9a封端)、C_1-6烷氧基、-N(R^10a)R^10b、-C(O)R^10c、-C(O)OR^10d、-C(O)N(R^10e)R^10f、-N(R^10g)C(O)R^10h、-N(R¹⁰ⁱ)C(O)N(R^10j)R^10k、-N(R^10m)S(O)₂R^9b、-S(O)₂N(R¹⁰ⁿ)R^10p、-S(O)₂R^9c、-OS(O)₂R^9d、-Si(R^9e)₃和芳基；

R^9a-R^9e每次出现时独立表示C_1-6烷基或苯基，后一基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、卤素、氰基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^10a和R^10b独立表示H、C_1-6烷基或一起表示C_3-6亚烷基，得到4-7元含氮环；

R^10c-R^10p独立表示H或C_1-6烷基；和

R⁴¹-R⁴⁶独立表示H或C_1-3烷基；

其中，除非另有说明，否则各芳基任选被取代；

条件是所述化合物不是：

(a){2-[7-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

(b)(2-{7-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(c){2-[7-(4-吡啶-4-基丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

(d)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(e)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(f)(2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(g)(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(h)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(i)[2-(7-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(j)2-{7-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；

(k){2-[7-(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

(l){2-[7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

(m)[2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲基磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(n){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；或

(o)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲基磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。

如上所定义的式I化合物，可在下文中称为“本发明化合物”。

除非另作说明，本文中所定义的烷基和烷氧基可以为直链，或者当存在足够数目(即至少三个)碳原子时，其可以为支链和/或环状的。此外，当存在足够数目(即至少四个)碳原子时，这种烷基和烷氧基还可以为部分环状/非环的。这种烷基和烷氧基还可以为饱和，或者当存在足够数目(即至少两个)碳原子时，其可以为不饱和和/或被一个或者多个氧和/或硫原子间隔。除非另作说明，所述烷基和烷氧基还可以被一个或者多个卤素原子且特别是氟原子取代。

除非另作说明，本文中所定义的亚烷基可以为直链，或者当存在足够数目(即至少两个)碳原子时，其可以为支链的。这种亚烷基链还可以为饱和，或者当存在足够数目(即至少两个)碳原子时，其可以为不饱和和/或被一个或者多个氧和/或硫原子间隔。除非另作说明，所述亚烷基还可以被一个或者多个卤素原子取代。

当在本文中使用时，术语“芳基”包括C_6-10芳基，比如苯基和萘基等等。当在本文中使用时，术语“芳氧基”包括C_6-10芳氧基，比如苯氧基和萘氧基等等。为了避免产生疑义，本文中所述的芳氧基经氧基的O-原子连接在分子的剩余部分上。除非另作说明，芳基和芳氧基可以被一个或者多个以下取代基取代，包括：-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-N(R^10a)R^10b、-C(O)R^10c、-C(O)OR^10d、-C(O)N(R^10e)R^10f、-N(R^10g)C(O)R^10h、-N(R^10m)S(O)₂R^9b、-S(O)₂N(R¹⁰ⁿ)R^10p、-S(O)₂R^9c、-OS(O)₂R^9d和/或-Si(R^9e)₃(其中R^9b-R^9e和R^10a-R^10p如上所定义)。当被取代时，优选芳基被1～3个取代基所取代。

当在本文中使用时，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

可以提及的杂环(Het¹、Het²和Het³)包括含有1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)并且其中环体系中原子总数为5-12个原子的那些杂环。杂环(Het¹、Het²和Het³)基团的特征可为完全饱和、部分不饱和、完全芳香或部分芳香的基团。可以提及的杂环(Het¹、Het²和Het³)基团包括1-氮杂双环[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并二烷基、苯并二氧杂环庚烷基(benzodioxepanyl)、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吗啉基、2，1，3-苯并二唑基、苯并唑烷基(benzoxazolidinyl)、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、2，3-二氢苯并咪唑基、2，3-二氢苯并[b]-呋喃基、1，3-二氢苯并[c]呋喃基、1，3-二氢-2，1-苯并异唑基、2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶基、二氧杂环己基、呋喃基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，3-b]噻唑基、吲哚基、异喹啉基、异唑烷基、异唑基、马来酰亚胺基、吗啉基、萘并[1，2-b]呋喃基、二唑基、1，2-或1，3-嗪烷基(oxazinanyl)、唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[5，1-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、环丁砜基(sulfolanyl)、3-环丁烯砜基(3-sulfolenyl)、4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并吡唑基、5，6，7，8-四氢苯并[e]-嘧啶、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢-吡啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶基、3，4，5，6-四氢嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5，1-c]吡啶基、硫代苯并二氢吡喃基、三唑基和1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基、呫吨基等。

可提及的Het^a的值包括吡啶基。

适当时，杂环(Het¹、Het²和Het^a)基团上的取代基可以位于含有杂原子的环体系中的任何原子上。杂环(Het¹、Het²和Het^a)基团的连接点可以经含有(适当时)杂原子的环体系中的任何原子或者可以经作为部分环体系存在的任何稠合碳环上的原子进行连接。杂环(Het¹、Het²和Het^a)基团还可以为N-氧化物或者S-氧化物形式。

药学上可接受的衍生物包括盐和溶剂化物。可以提及的盐包括酸加成盐。药学上可接受的衍生物还包括，在氧杂双哌啶或其它杂环氮原子上的C_1-4烷基季铵盐和N-氧化物。

本发明化合物可以表现出互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物都包括在本发明范围内。

本发明化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可作为对映结构体或非对映异构体存在，并可表现出旋光性。非对映结构体可以利用常规技术进行分离，例如层析法或分步结晶法。不同的立体异构体可以通过使用常规技术分离化合物的外消旋体或其它混合物得到分离，例如分步结晶或HPLC技术。另外，所需的旋光异构体可以通过以下方法得到：使适当的旋光性原料在不引起外消旋化或差向异构化作用的条件下与例如纯手性酸进行反应或者进行衍生化，然后通过常规方法(例如HPLC、进行硅胶层析分离)分离出非对映酯。所有立体异构体都包括在本发明范围内。

缩略语列于本说明书的结尾。

可提及的本发明化合物包括其中J¹和J²不表示-C(O)-的那些化合物。

可提及的式I化合物包括(a)或(b)不是苄基-{2-[7-(4-氰苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-氨基甲酸叔丁酯的那些化合物。

可提及的其它式I化合物包括以下化合物，其中：

R¹表示任选被苯基取代的C_1-5烷基；

R²表示H或C_1-3烷基；

X表示任选被卤素(例如F)取代的C_2-4正亚烷基；

Y表示C_1-5正亚烷基，所述正亚烷基：

(a)任选在没有连接到其它杂原子(N、O或S原子)的C原子之间被O或-N(S(O)₂R^5c)-间隔，

(b)任选被卤素(如F)取代，和/或

(c)任选在没有连接到其它杂原子(N、O或S原子)的C原子上被选自以下的取代基取代：-O-R^6a、-N(H)R^6c和-N(H)-J²-R^6e；

J²表示-OC(O)-，其中后一基团中C(O)部分连接到所述基团J²连接到的N原子上；

R^5c和R^6a-R^6g独立表示C_1-4烷基(任选被一个或多个选自卤素(如F)和苯基的基团取代)；

或R^6a-R^6d、R^6f和R^6g每次出现时独立表示H，

或当J²表示-C(O)-时，R^5c或R^6e可任选表示H；

Z表示直接键、-O-、-S-或-S(O)₂-；

R³表示被一个或多个R⁸基团取代的苯基；

R⁸表示氰基或卤素(如F或Cl)；

R⁴¹-R⁴⁶都表示H。

可提及的其它式I化合物还包括以下化合物，其中：

R¹表示C_1-5支链烷基(如叔丁基)；

R²表示H或甲基；

X表示任选被F取代的C_2-4正亚烷基(如C₂或C₃正亚烷基)；

Y表示C_1-4正亚烷基，所述正亚烷基：

(a)任选在没有连接到其它杂原子(N、O或S原子)的C原子之间被O间隔，

(b)任选被F取代，和/或

(c)任选在没有连接到其它杂原子(N、O或S原子)的C原子上被选自-OH和甲氧基的取代基取代；

Z表示直接键、-S(O)₂-或特别是-O-；

R³表示在2-、6-和/或特别是4-位置被1-3个选自卤素(如F或Cl)和氰基的基团取代的苯基。

本发明两个具体实施方案涉及(a)或(b)不是式Ia化合物的式I化合物，其中式Ia化合物是其中X表示任选被一个或多个选自C_1-4烷基和卤素的基团取代的C₃正亚烷基的式I化合物。

可提及的Ia化合物包括以下化合物，其中：

R¹表示叔丁基；

R²表示甲基或特别是H；

X表示-(CH₂)₃-；

Y表示C₂或特别是C₃正亚烷基；

Z表示-O-；

R³表示在4-位置被氰基取代和任选在2-和/或6-位置被F取代的苯基。

可提及的其它Ia化合物包括其中R³表示在4-位置被氰基取代和任选在2-位置被F取代的苯基(如在4-位置被氰基取代的苯基)的那些化合物。

本法明其它具体实施方案涉及(a)或(b)不是式Ib化合物的式I和Ia化合物，其中式Ib化合物为其中R³用以下结构片段表示的式I或Ia化合物：

其中波浪线表示连接到Z基团的位置而

R⁸¹表示F、Cl或特别是氰基，

R⁸²表示卤素(如F或Cl)而

R⁸³表示卤素(如F或Cl)或特别是H。

可提及的式Ib化合物包括以下化合物，其中：

R¹表示叔丁基；

R²表示甲基或特别是H；

X表示C₃或特别是C₂正亚烷基；

Y表示C₃或特别是C₂正亚烷基；

Z表示-O-。

可提及的式Ib化合物包括(a)或(b)不是如上所定义的式Ia化合物的那些化合物。

式Ia和Ib化合物在下文中也可称为“本发明化合物”。

可提及的本发明化合物包括以下实例化合物及其盐和/或溶剂化物，例如：

(a)(3-{7-[2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(b)(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(c)(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(d)(3-{7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(e)(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(f)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(g)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(h)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}-丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(i){3-[7-(4-氰苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；

(j){2-[7-(4-氰苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

(k)[3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；

(l)(3-{7-[3-(2，4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(m)((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}-2-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(n)(3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(o)(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(p)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(q)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(r)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(s)(3-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(t)(2-{7-[2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(u)(2-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(v)(2-{7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(w)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(x)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(y)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(z)[2-(7-{2-[(4-氰苄基)氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(aa)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ab)(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ac)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲氧基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ad)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(ae[2-(7-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(af)[2-(7-{2-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(ag)(3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ah)(2-{7-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ai)(2-{7-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(aj)[2-(7-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(ak)(2-{7-[2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(al)(2-{7-[3-(2，4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(am)(3-{7-[3-(4-氰基-2-羟基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯。

可提及的本发明具体化合物包括以下化合物及其盐和/或溶剂化物：

(i)以上化合物(a)-(aj)；

(ii)以上化合物(a)-(aj)，而不是以上化合物(k)；

(iii)以上化合物(a)-(g)；或

(iv)以上化合物(a)-(e)。

在这方面，可提及的具体化合物包括以下化合物及其盐和/或溶剂化物：

(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；或特别是

(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯。

可提及的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的具体形式包括特征为在X射线粉末衍射(XRPD)测试中存在如下表1或表2中详细列出的2θ峰和相对强度值的结晶形式。

峰标记	角度(2θ，°)	相对强度(％)
			a	4.280	79.2
b	8.513	100.0
			c	11.259	27.1
d	12.770	7.8
			e	14.120	25.7
f	15.652	2.4
			g	17.020	4.4
h	17.217	7.7
			i	17.570	28.2
j	18.576	8.8
			k	18.780	12.3
l	19.041	12.7
			m	19.608	3.9
n	20.514	18.5
			o	20.940	3.7
p	21.295	2.8
			q	22.583	25.8
r	23.006	3.9
			s	23.501	4.5
t	23.759	3.6
			u	24.018	4.4
v	24.480	3.9
			w	25.354	5.1
x	25.637	3.0
			y	26.599	3.0
z	34.379	3.4

表1：(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯A晶型的XRPD峰

峰标记	角度(2θ，°)	相对强度(％)
			A	8.012	100.0
B	9.459	27.3
			C	9.995	1.9
D	10.782	2.4
			E	13.049	3.0
F	15.542	9.9
			G	15.616	10.4
H	16.073	7.2
			I	16.820	32.2
J	17.716	4.4
			K	17.903	3.7
L	18.693	2.3
			M	19.306	3.1
N	20.030	7.5
			O	20.728	6.2

P	21.637	5.7
			Q	22.008	2.4
R	22.518	4.4
			S	23.026	4.2
T	24.322	2.5
			U	24.717	3.6
V	25.768	4.1
			W	28.556	3.8
X	32.430	9.1

表2：(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯B晶型的XRPD峰

可提及的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯其它晶型包括特征为在X射线粉末衍射(XRPD)测试中存在以下峰的晶型：

(a)相对强度超过25％的以上表1或表2的2θ峰(即表1的峰a、b、c、e、i和q或表2的峰A、B和I)；

(b)相对强度超过10％的以上表1或表2的2θ峰(即表1的峰a、b、c、e、i、k、l、n和q或表2的峰A、B、G和I)；

(c)相对强度超过5％的以上表1或表2的2θ峰(即表1的峰a、b、c、e、h、i、j、k、l、n、q和w或表2的峰A、B、F、G、H、I、N、O、P和X)。

上述(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的结晶形式，即A晶型(特征为XRPD测试中存在的所有峰或仅存在选自上表1的某些峰)或B晶型(特征为XRPD测试中存在的所有峰或仅存在选自上表1的某些峰)可还具有存在一个或多个下列其它性能的特征：

(i)就A晶型而言

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时重量损失不到0.1％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征(带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟)时，熔融温度(Tm)的起点为约90℃和/或相应的熔融热为约79J/g；

(i)就B晶型而言

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时重量损失不到0.2％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征(带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟)时，熔融温度(Tm)的起点为约90℃和/或相应的熔融热为约89J/g；

可提及的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的具体形式包括特征为在X射线粉末衍射(XRPD)测试中存在如下表3或表4中详细列出的2θ峰和相对强度值的结晶形式。

峰标记	角度(2θ，°)	相对强度(％)
			i	5.281	23.4
ii	10.640	100.0
			iii	12.469	2.4
iv	13.220	1.3
			v	13.831	5.1
vi	14.583	2.3
			vii	17.505	5.4
viii	18.495	7.8
			ix	19.124	5.2
x	19.660	5.8
			xi	20.665	7.2
xii	21.165	4.1

xiii	22.022	2.0
			xiv	22.801	2.2
xv	23.462	3.2
			xvi	23.778	4.2
xvii	25.033	3.8
			xviii	32.368	1.9

表3：(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯A晶型的XRPD峰

峰标记	角度(2θ，°)	相对强度(％)
			1	5.466	11.3
2	6.772	10.4
			3	8.499	22.0
4	9.580	7.4
			5	10.387	8.7
6	10.940	35.7
			7	11.064	39.4
8	11.643	33.8
			9	12.166	27.2
10	13.226	28.7
			11	13.560	16.4
12	13.762	12.0
			13	14.339	14.4
14	14.804	13.9
			15	15.479	19.7
16	15.644	26.3
			17	15.944	54.3
18	16.221	12.2
			19	16.928	48.0
20	17.681	11.6
			21	17.884	11.8
22	18.376	12.3
			23	18.586	62.2
24	19.124	100.0
			25	19.457	19.2
26	20.081	14.8
			27	20.358	58.9
28	20.880	16.3
			29	21.116	15.0
30	21.537	19.9
			31	21.824	35.7
32	21.979	20.2
			33	22.172	16.5
34	22.399	14.7
			35	23.279	14.1
36	23.764	11.8

37	23.996	14.8
			38	24.860	11.9
39	25.632	8.9
			40	25.979	8.6
41	27.453	9.6
			42	28.952	12.9
43	29.644	12.1

表4：(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯B晶型的XRPD峰

可提及(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的其它晶型包括特征为在X射线粉末衍射(XRPD)测试中存在以下峰的结晶形式：

(a)相对强度超过25％的以上表3或表4的2θ峰(即表3的峰ii或表4的峰6-10、17、19、23、24、27和31)；

(b)相对强度超过10％的以上表3或表4的2θ峰(即表3的峰i和ii或表4的峰1-3、6-38、42和43)。

上述(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的结晶形式，即A晶型(特征为XRPD测试中存在所有峰或仅存在选自上表3的某些峰)或B晶型(特征为XRPD测试中存在所有峰或仅存在选自上表4的某些峰)可还具有存在一个或多个下列其它性能的特征：

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时显示重量损失不到0.2％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征(带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟)时，显示熔融温度(Tm)的起点为：

(i)就A晶型而言，约48℃；和

(ii.)就B晶型而言，约66℃。

可提及的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的具体盐包括富马酸或马来酸盐。

可提及的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯富马酸盐的具体形式包括特征为在X射线粉末衍射(XRPD)测试中存在如下表5中详细列出的2θ峰和相对强度值的结晶形式。

峰标记	角度(2θ，°)	相对强度(％)
			I	5.180	58.2
II	7.785	49.9
			III	8.429	13.1
IV	9.363	5.1
			V	10.397	53.4
VI	10.694	4.6
			VII	11.899	14.8
VII	12.337	24.2
			IX	13.048	9.5
X	13.314	11.4
			XI	13.912	5.6
XII	14.282	8.1
			XIII	14.973	37.9
XIV	15.687	8.5
			XV	16.584	12.2
XVI	17.022	71.5
			XVII	17.427	22.4
XVIII	17.529	19.2
			XIX	18.886	20.5
XX	20.759	46.4
			XXI	20.936	100.0
XXII	21.849	16.3
			XXIII	21.971	18.9
XXIV	22.405	11.8
			XXV	22.680	13.6
XXVI	23.014	30.5
			XXVII	24.705	9.3
XXVIII	26.299	13.6

XXIX	26.877	12.0
			XXX	27.143	13.2
XXXI	27.462	19.0
			XXXII	29.424	9.7

表5：(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯富马酸盐的XRPD峰

可提及的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯富马酸盐的其它晶型包括特征为在X射线粉末衍射(XRPD)测试中存在以下峰的结晶形式：

(a)相对强度超过25％的以上表5的2θ峰(即表5的峰I、II、V、XIII、XVI、XX、XXI和XXVI)；或

(b)相对强度超过10％的以上表5的2θ峰(即表5的峰I-III、V、VII、VIII、XIII、XV-XXVI和XXVIII-XXXI)；

上述(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯富马酸盐的结晶形式，即特征为XRPD测试中存在所有峰或仅存在选自上表5的某些峰的那些晶型可还具有存在一个或多个下列其它性能的特征：

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时显示重量损失为约1.4％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征(带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟)时，显示熔融温度(Tm)的起点为约120℃。

可提及的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯马来酸盐的具体晶型包括特征为在X射线粉末衍射(XRPD)测试中存在如下表6中详细列出的2θ峰和相对强度值的结晶形式。

峰标记	角度(2θ，°)	相对强度(％)
			(a)	5.978	51.9
(b)	8.600	100.0
			(c)	11.918	44.2
(d)	12.071	99.2
			(e)	13.795	18.8
(f)	15.632	25.3
			(g)	15.810	35.7
(h)	16.169	51.9
			(i)	17.065	36.1
(j)	17.241	89.4
			(k)	18.016	73.6
(l)	19.699	96.0
			(m)	20.211	16.1
(n)	20.660	53.2
			(o)	21.569	18.4
(p)	22.021	13.8
			(q)	22.586	44.0
(r)	22.878	68.0
			(s)	23.654	31.9
(t)	24.028	51.4
			(u)	24.097	54.2
(v)	24.438	36.8
			(w)	24.702	28.3
(x)	27.079	28.3
			(y)	27.759	34.8
(z)	28.395	42.1
			(aa)	29.192	15.1
(ab)	30.247	34.5
			(ac)	32.061	14.1
(ad)	34.348	18.7
			(ae)	39.290	15.4

表6：(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯马来酸盐的XRPD峰

可提及的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸酯马来酸盐的其它晶型包括特征为在X射线粉末衍射(XRPD)测试中存在相对强度超过25％的上表6的2θ处的峰(即表6的峰(a)-(d)、(f)-(l)、(n)、(q)-(z)和(ab))的结晶形式。

上述(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯马来酸盐的结晶形式，即特征为在XRPD测试中存在所有峰或仅存在选自上表6的某些峰的那些晶型可还具有存在一个或多个下列其它性能的特征：

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时显示重量损失为约1.2％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征(带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率]10℃/分钟)时，显示熔融温度(Tm)的起点为约90℃。

可提及的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的具体盐包括酒石酸(如L-酒石酸)或氢溴酸盐。

可提及的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸盐的具体形式包括特征为在XRPD测试中存在如下表7、表8、表9或表10中详细列出的2θ峰和相对强度值的结晶形式。

峰标记	角度(2θ，°)	相对强度(％)
			(A)	5.346	100.0
(B)	7.175	44.4
			(C)	8.222	50.2
(D)	10.682	11.8
			(E)	13.800	8.9
(F)	14.373	16.6
			(G)	15.200	12.3
(H)	15.920	12.6

(I)	16.126	27.6
			(J)	16.458	86.5
(K)	16.721	29.1
			(L)	18.670	44.8
(M)	19.723	62.7
			(N)	19.996	38.1
(O)	20.264	8.2
			(P)	21.442	26.8
(Q)	21.599	40.5
			(R)	22.081	11.2
(S)	22.505	60.7
			(T)	24.519	12.6
(U)	24.654	16.6
			(V)	25.687	9.9
(W)	26.851	7.4
			(X)	27.481	14.5
(Y)	28.544	14.1
			(Z)	29.202	8.4

表7：(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸盐A晶型的XRPD峰

峰标记	角度(2θ，°)	相对强度(％)
			(i)	5.059	100.0
(ii)	7.346	13.3
			(iii)	8.091	7.8
(iv)	9.712	3.5
			(v)	10.124	14.5
(vi)	13.608	3.0
			(vii)	13.931	3.9
(viii)	14.380	11.7
			(ix)	15.220	7.4
(x)	15.587	24.3
			(xi)	16.211	5.0
(xii)	16.475	24.1
			(xiii)	17.396	4.2
(xiv)	18.164	15.5
			(xv)	18.901	9.8
(xvi)	19.078	18.9
			(xvii)	19.360	5.8
(xviii)	19.480	5.3
			(xix)	20.329	18.3
(xx)	21.488	9.4
			(xxi)	21.760	12.4
(xxii)	22.164	10.2
			(xxiii)	22.570	5.8

(xxiv)	23.183	3.9
			(xxv)	25.221	4.5
(xxvi)	25.748	5.4
			(xxvii)	27.593	5.1
(xxviii)	29.150	3.6

表8：(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸盐B晶型的XRPD峰

峰标记	角度(2θ，°)	相对强度(％)
			(I)	5.111	100.0
(II)	7.139	6.6
			(III)	7.662	8.9
(IV)	7.800	6.4
			(V)	8.355	21.3
(VI)	10.195	28.9
			(VII)	10.929	3.8
(VIII)	13.788	8.6
			(IX)	14.379	13.6
(X)	14.847	10.0
			(XI)	15.294	9.0
(XII)	15.543	7.3
			(XIII)	16.280	33.6
(XIV)	16.787	17.1
			(XV)	17.320	9.0
(XVI)	17.510	14.4
			(XVII)	18.461	16.1
(XVIII)	18.805	11.8
			(XIX)	19.501	13.5
(XX)	19.958	26.2
			(XXI)	20.502	22.3
(XXII)	21.058	13.6
			(XXIII)	21.361	9.2
(XXIV)	21.783	12.3
			(XXV)	23.104	6.4
(XXVI)	23.602	9.4
			(XXVII)	24.832	9.0
(XXVIII)	25.439	8.5
			(XXIX)	28.599	6.7

表9：(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸盐C晶型的XRPD峰

峰标记	角度(2θ，°)	相对强度(％)
			(1)	5.315	100.0
(2)	7.231	19.9
			(3)	8.304	39.0
(4)	10.652	7.9
			(5)	13.770	9.9
(6)	14.331	14.2
			(7)	15.138	10.6
(8)	15.837	10.4
			(9)	16.236	16.5
(10)	16.553	74.0
			(11)	16.718	33.2
(12)	18.627	32.5
			(13)	18.785	29.1
(14)	19.696	7.2
			(15)	19.976	32.2
(16)	21.546	24.4
			(17)	21.849	33.7
(18)	22.647	15.3
			(19)	22.816	22.7
(20)	24.597	6.8
			(21)	24.834	10.5
(22)	27.764	8.7

表10：(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸盐D晶型的XRPD峰

可提及的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸盐的其它晶型包括特征为在X射线粉末衍射(XRPD)测试中存在以下峰的结晶形式：

(a)相对强度超过25％的以上表7、表8、表9或表10的2θ峰(即表7的峰(A)-(C)、(I)-(N)、(P)、(Q)和(S)，表8的峰(i)，表9的峰(I)、(VI)、(XIII)和(XX)或表10的峰(1)、(3)、(10)-(13)、(15)和(17))；或

(b)相对强度超过10％的以上表7、表8、表9或表10的2θ峰(即表7的峰(A)-(D)、(F)-(N)、(P)-(V)、(X)和(Y)，表8的峰(i)、(ii)、(v)、(viii)、(x)、(xii)、(xiv)、(xvi)、(xix)、(xxi)和(xxii)，表9的峰(I)、(IV)、(VI)、(IX)、(X)、(XIII)、(XIV)、(XVI)-(XXII)和(XXIV)或表10的峰(1)-(3)、(6)-(13)、(15)-(19)和(21))。

上述(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸盐的结晶形式，即A晶型(特征为XRPD测试中存在所有峰或仅存在选自上表7的某些峰)、B晶型(特征为XRPD测试中存在所有峰或仅存在选自上表8的某些峰)或C晶型(特征为XRPD测试中存在所有峰或仅存在选自上表9的某些峰)可还具有存在一个或多个下列其它性能的特征：

(i)就A晶型而言

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时重量损失为约1.0％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征(带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟)时，熔融温度(Tm)的起点为约134℃；

(i)就B晶型而言

(I)当用热重分析法表征时，高达60℃时重量损失为约1.8％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征(带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟)时，熔融温度(Tm)的起点为约90℃；

(iii)就C晶型而言，当采用差示扫描量热法表征(带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟)时，熔融温度(Tm)的起点为约86℃。

可提及的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯氢溴酸盐的具体晶型包括特征为在X射线粉末衍射(XRPD)测试中存在如下表11中详细列出的2θ值和相对强度峰的结晶形式。

峰标记	角度(2θ，°)	相对强度(％)
			a	3.077	28.8
b	6.102	100.0
			c	9.140	29.6
d	12.190	51.6
			e	13.555	4.3
f	13.978	4.5
			g	14.902	6.7
h	15.238	12.2
			i	15.751	9.7
j	17.702	9.9
			k	18.320	26.0
l	18.873	7.7
			m	19.573	13.0
n	19.944	8.1
			o	20.201	22.8
p	20.336	13.5
			q	20.971	14.8
r	21.771	25.5
			s	22.482	12.1
t	22.633	13.4
			u	25.204	6.4
v	25.755	5.8
			w	26.123	7.7
x	26.344	11.8
			y	26.537	14.5
z	27.889	7.0
			aa	29.254	10.9
ab	31.930	6.0
			ac	32.320	6.0
ad	33.594	7.4
			ae	40.281	8.2

表11：(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯氢溴酸盐的XRPD峰

可提及的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯氢溴酸盐的其它晶型包括特征为在X射线粉末衍射(XRPD)测试中存在以下峰的结晶形式：

(a)相对强度超过25％的以上表11的2θ峰(即表11的峰a-d、k、o和r)；或

(b)相对强度超过10％的以上表11的2θ峰(即表11的峰a-d、h、k、m、o-t、x、y和aa)。

上述(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸酯氢溴酸盐的结晶形式，即特征为XRPD测试中存在所有峰或仅存在选自上表11的某些峰的那些晶型可还具有存在一个或多个下列其它性能的特征：

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时显示重量损失为约1.9％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征(带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟)时，显示熔融温度(Tm)的起点为约114℃。

制备

式I、Ia和Ib化合物可通过与本领域中技术人员已知方法类似的方法制备(如WO 01/28992、WO 02/83690、WO 02/83691、WO 02/28863、WO 02/28864和WO 2004/035592中描述的方法，所述文献的公开内容通过引用结合于本文中)。因此，本发明提供制备式I、Ia和Ib化合物的方法，所述方法包括：

(a)使式II化合物与式III化合物反应，例如在室温至回流温度(例如约60℃)下，在适当的碱(例如三乙胺、碳酸钾或者碳酸氢盐(比如碳酸氢钠))和适当的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、MIBK、水、低级烷醇(例如乙醇)或其混合物(如甲苯或MIBK和水的混合物))存在下进行，

其中R³、R⁴¹-R⁴⁶、Y和Z如上所定义，

其中L¹表示合适的离去基团(如卤素(例如氯或溴)或R^aS(O)₂O-，其中R^a表示C_1-8烷基、C_1-8全氟烷基或苯基，后一基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：C_1-4烷基(例如甲基)、卤素和硝基；而X、R¹和R²如上所定义；

(b)使式IV化合物与式V化合物反应，例如在室温至回流温度(例如约60℃)下，在适当的碱(例如碱金属碳酸盐(如碳酸钠或钾)、碱金属碳酸氢盐(如NaHCO₃)或碱金属氢氧化物(如NaOH))和适当的溶剂(如C_1-4烷醇(如IPA)、水、芳族烃(如甲苯)、酮(如MIBK)、乙腈或其混合物(如C_1-4烷醇、甲苯或MIBK和水))存在下进行

其中R¹、R²、R⁴¹-R⁴⁶和X如上所定义，

其中L¹、R³、Y和Z如上所定义；

(c)就其中X基团包含在连接到氧杂双哌啶N原子的连接点的CH₂部分的式I化合物而言，使如上所定义的式II化合物与式VI化合物反应，例如在本领域技术人员已知的条件(例如在室温(15-25℃)下，在适当的溶剂(如二氯甲烷或C_1-3烷醇)和任选Lewis酸和质子源下(如乙酸等羧酸)存在下)进行；然后在还原剂(如NaBH₃CN)存在下进行还原，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在室温(15-25℃)下，在适当的溶剂(如二氯甲烷或C_1-3烷醇)存在下)进行，

其中X^a表示任选被一个或多个选自C_1-4烷基和卤素的基团取代的C_1-3正亚烷基而R¹和R²如上所定义；

(d)就其中Y基团包含-CH₂CH(OH)CH₂-部分的式I化合物(其中CH₂基团形成连接到氧杂双哌啶N原子的连接点)而言，使如上所定义的式IV化合物与式VII化合物反应，例如在较高温度(例如60℃-回流温度)下，在适当溶剂(例如低级烷醇(如IPA)、乙腈或低级烷醇和水的混合物)存在下进行，

任选为对映异构体或富对映异构体形式，其中Y^a表示直接键或C_1-3正亚烷基，所述亚烷基为：

(1)任选被-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-N(R^5a)-J¹-、-J¹-N(R^5b)-或-N(-J²-R^5c)-间隔，

(2)任选被一个或多个选自卤素和甲基的基团和/或单一C_1-6烷基取代，所述C_1-6烷基被一个或多个选自如下的基团取代：卤素、-O-G-R^6a、-J¹-N(R^6b)R^6c、-N(R^6d)-J²-R^6e和-N(R^6f)C(NH)NH₂)，和/或

(3)任选在不连接到另一杂原子(N、O或S原子)的C原子上被选自如下的取代基取代：-O-G-R^6a、-J¹-N(R^6b)R^6c-、-N(R^6d)-J²-R^6e和-N(R^6f)C(NH)NH₂，

而R³、R^5a-R^5c、R^6a-R^6f、J¹、J²、G和Z如上所定义；

(e)就其中Z表示O的式I化合物而言，使式VIIa化合物与如下定义的式IX化合物在Mitsunobu条件下反应，例如在15-60℃在合适膦(如三苯基膦等三芳基膦)、合适脱水剂(如偶氮二羧酸二异丙基酯等偶氮二羧酸二烷基酯)和反应惰性溶剂(如二氯甲烷)存在下进行：

其中R¹、R²、R⁴¹-R⁴⁶、X和Y如上所定义，；

(f)就其中X或Y表示被卤素取代的亚烷基的式I化合物而言，采用合适卤化剂(如其中卤素基团为F的化合物与二乙氨基三氟化硫反应)取代其中X或Y表示被OH取代的亚烷基的相应式I化合物；

(g)采用本领域中技术人员熟知的技术使一个R⁸取代基转变成另一R⁸取代基；

(h)采用本领域中技术人员熟知的技术(如氯化)引入一个或多个(其它)R⁸取代基；或

(i)就式I化合物的酸加成盐而言，使相应的式I化合物与酸反应。

如果存在式I化合物(或这种化合物的盐)的不同结晶形式，可通过式I化合物(或其盐)在不同条件下结晶获得。

例如(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯可通过从溶剂中结晶(如通过在40-5℃下，从二异丙基醚(IPE)和异丙醇(IPA)的混合物结晶)获得。具体地讲，一种晶型(以上A晶型)可通过(如通过HPLC面积分析确定的纯度不到100％(例如99-100％纯度)的原料)从IPE/IPA的约5∶1混合物(任选包含微量甲苯和/或MIBC)结晶获得，而另一晶型(以上B晶型)可通过(如通过HPLC面积分析确定的纯度为100％的原料)从IPE/IPA的约10∶1混合物结晶获得。

此外，可通过以下方法获得(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯：

(i)一种晶型(以上A晶型)：通过从(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯在乙酸乙酯和(残余)甲苯混合物中的溶液蒸发溶剂，然后室温下静置，减压下除去溶剂残余物，机械处理(如用刮刀搅拌)所得油/晶体混合物，接着在室温下进一步减压干燥，和

(ii)另一晶型(以上B晶型)，通过：

室温(如25℃)下制备A晶型在水或丙-2-醇中的浆液或40℃下制备A晶型晶体在水或庚烷中的浆液，或

在54℃使所述材料从溶液(如在水中的溶液)中结晶。

同样，可通过以下方法获得(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸盐：

(i)一种晶型(以上A晶型)，通过：

(如在室温(如25℃)-5℃的任意温度下)从乙醇结晶，然后40℃下真空干燥24小时，

从乙酸异丙酯和乙醇的混合物结晶，或

从在丙酮中的饱和溶液结晶(所述溶液通过在50℃将L-酒石酸溶解于丙酮(每25mL丙酮1gL-酒石酸)，然后将(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)-氨基甲酸叔丁酯加入温溶液，再减压蒸发50％体积溶剂，然后使所得溶液冷却)；

(ii)另一晶型(以上B晶型)，通过在室温(如20-25℃)-40℃制备A晶型在水中的浆液；和

(iii)另一晶型(以上C晶型)，通过在54-71℃制备A晶型在水中的浆液。

式II、III、IV、V、VI、VII和VIIa可按照或通过与WO 01/28992、WO 02/28863、WO 02/28864、WO 02/83690、WO 02/83691和WO2004/035592中描述或提及的方法的类似方法制备，所述文献的公开内容通过引用结合于本文中。然而，制备特殊中间物的具体路线如下所述。

式V化合物可通过任一以下路线制备，其中L¹表示卤素而Z表示O：

(a)采用适当卤化剂取代式VIII的相应化合物，例如在本领域中技术人员已知的条件下进行：

其中R³和Y如上所定义；或

(b)使式IX的相应化合物与式X化合物反应，例如在本领域中技术人员已知的条件下进行(如在较高温度(如50-70℃)下在合适的碱(如K₂CO₃)和合适的溶剂(如DMF或乙腈)存在下反应)：

R³-OH                      IX

其中R³如上所定义的，：

L²-Y-L²                    X

其中各L²基团表示卤素。

式V化合物，其中L¹表示R^aS(O)₂O-而Z表示O，可通过如上定义的式VIII的相应化合物与式XI化合物反应制备，例如在本领域技术人员已知的条件下进行(如在-25℃-室温下在合适的碱(如三乙胺或K₂CO₃)、合适的溶剂(如甲苯、二甲苯、4-甲基-2-戊酮、乙腈、DCM或其混合物)和任选合适的催化剂(如三甲胺盐酸盐)存在下反应)：

R^aS(O)₂-L³    XI

其中L³表示卤素(如Cl)或R^aS(O)₂O-而R^a如上所定义。

式VIIa化合物可通过如上定义的式IV化合物与如下定义的式XII化合物反应制备，例如在本领域中技术人员已知的条件下进行(如在50-80℃下、在合适的碱(如K₂CO₃)和合适的溶剂(如乙腈)存在下反应)。

式VIII化合物可按照或通过与本领域中技术人员已知的方法的类似方法制备。然而，下列方法特别有用。

(a)式VIII化合物可通过式IX的相应化合物与式XII化合物反应制备，例如在本领域中技术人员已知的条件下进行(如在50-100℃下、在合适的碱(如K₂CO₃)和合适的溶剂(如甲苯、4-甲基-2-戊酮或乙腈)存在下反应)：

L²-Y-OH             XII

其中L²和Y如上所定义。

(b)式VIII化合物，其中R³表示结构片段：

其中R⁸³如上所定义，

可通过式XIII的相应化合物与式XIV化合物反应获得，例如在本领域中技术人员已知的条件下进行(如在室温(如25℃)-100℃下、在合适的碱(如叔丁醇钾等碱金属醇化物)存在下反应)：

其中L³和R⁸³如上所定义的，：

HO-Y-OH                 XIV

其中Y如上所定义。

(c)式VIII化合物，其中Y表示(CH₂)₂，可通过式IX的相应化合物与式XV化合物反应制备，

例如在本领域中技术人员已知的条件下进行(例如在较高温度(如80℃以上，如约120-130℃)下、在季铵盐如卤化四正丁基铵(如溴或碘化四丁基铵)和合适的溶剂(如二甲苯等烃溶剂)存在下反应-参见，例如US 4,885,396，所述文献的公开内容通过引用结合于本文中)。

式IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV及其衍生物或者可以市场购买到、公开于文献中或者可以通过与本文中所述方法的类似方法获得，或者根据标准技术使用适当的溶剂和反应条件，由可轻易获得的原料通过常规合成方法获得。

采用本领域技术人员熟知的工艺，可以将本文中定义的化合物中的芳基(例如苯基)和(如果适当)杂环基团上的取代基转化为其它要求的取代基。例如，羟基可以转化为烷氧基，苯基可卤化而得到卤代苯基，硝基可还原而得到氨基，卤素可被氰基替换等等。

本领域技术人员还可以理解，某些式I化合物中的标准取代基或者官能团的互变和转化将提供其它式I化合物。例如，羟基可还原为亚烷基或转化为卤素。

本发明化合物可利用常规技术从它们的反应混合物中分离出来。

本领域技术人员应当理解，在上述方法中，中间体化合物的官能团可以或者可能需要通过保护基团进行保护。

需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基(例如，甲基羰基和乙基羰基)。合适的苯氧基保护基包括烷(如醚)基，如甲基。合适的氨基保护基包括苄基、磺酰胺基(例如，苯磺酰胺基)、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。合适的脒基和胍基保护基包括苄氧基羰基。合适的羧酸保护基包括C_1-6烷基或苄基酯。

官能团的保护和脱保护可在任何上述反应步骤之前或之后进行。所述保护基可根据本领域技术人员熟知的技术和如下文所述的技术除去。

保护基的应用已公开于″Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基)″，J.W.F.McOmie编辑，PlenumPress(1973)和″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基、)″，第三版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。

本领域技术人员应当理解，为了以其它方式、并且在某些情况下更为便利的方式获得本发明化合物，本文中所提及的各个工艺步骤可以以不同顺序进行，和/或单个反应可在整个合成路线的不同阶段进行(即可以对先前所述与特定反应相关的不同中间体加上取代基和/或对其进行化学转化)。这取决于以下因素：比如存在于特定反应底物上的其它官能团的性质、关键中间体的可获得性以及欲采用的保护基策略(如果需要)等。很明显，所涉及的化学类型将影响用于所述合成步骤的试剂的选择、所用的保护基的需要及其类型和完成合成的顺序。

本领域技术人员还应当理解，虽然可在最终的脱保护阶段之前制得的一些受保护的式I化合物衍生物，它们本省可能不具有药理活性，但是它们可非胃肠道给药或口服给药，之后在体内代谢从而形成具有药理活性的本发明化合物。因此，这样的衍生物描述为“前药”。此外，一些式I化合物可作为其它式I化合物的前药。

所有式I化合物的前药都包括在本发明范围内。

一些上述中间体是新的。因此在此本发明的另一方面提供：

(A)式III化合物，其中X表示-(CH₂)₃-而L¹表示R^aS(O)₂O-，R^a表示甲基、苯基(任选被2或3个甲基取代，如苯基或2，4，6-三甲基苯基)、硝基苯基(如2-、3-或4-硝基苯基)或氯苯基(如2-、3-或特别是4-氯苯基)；

(B)式V化合物或其受保护衍生物，其中

L¹表示溴，特别是R^aS(O)₂O-，

Z表示O而

R³表示结构片段：

其中R^a和R⁸³如上所定义；和

(C)式VIII化合物或其受保护衍生物，其中R³表示结构片段：

其中R⁸³如上所定义。

以上(B)和(C)定义的化合物，其中L¹表示R^aS(O)₂O-，可任选分别表示成式XV和XVI化合物：

其中R⁸³、R^a和Y如上所定义。

可提及的式V、XV和XVI化合物包括其中各基团如下定义的那些化合物，其中：

Y表示-(CH₂)₄-、-(CH₂)₃-或特别地-(CH₂)₂-；

R⁸³表示H。

针对式XV化合物可提及的R^a值包括任选被一个或多个(如1-3个)甲基取代的苯基(如2，4，6-三甲基苯基，或特别是4-甲基苯基)。

可提及的具体式V化合物，其中L¹表示溴，包括4-(2-溴乙氧基)-3-氟苄腈。

可提及的具体式XV化合物包括甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯。

可提及的具体式XVI化合物包括3-氟-4-(2-羟乙氧基)苄腈。

医药用途

本发明化合物是有用的，这是因为它们具有药理学活性。因此，它们可以用作药物。

因此，本发明的另一方面提供了用作药物的本发明化合物。

具体地讲，本发明化合物表现出了心肌电生理学活性，例如在下述测试中证实。

由此，预期本发明化合物可用于预防和治疗心律不齐，特别是房性和室性心律不齐。

由此，本发明化合物可用于治疗或预防其中确认心律不齐起主要作用的心脏病或者与心脏病相关的适应征，包括局部缺血性心脏病、心脏病骤然发作、心肌梗塞、心力衰竭、心脏手术和血栓栓塞性病症。

在心律不齐的治疗中，已经发现本发明化合物可以选择性地延迟心脏复极化和增强不应性。

本发明的另一方面提供了治疗心律不齐的方法，所述方法包括给药患有或易患该病症的人治疗有效量的本发明化合物。

药物制剂

本发明化合物通常以药物制剂的形式口服、皮下、静脉内、动脉内、经皮、鼻内给药、通过吸入给药或者通过任何其它非胃肠道途径给药，所述药物制剂是在药学上可接受的剂型中含有游离碱或者无毒有机或无机酸加成盐形式的活性成分。取决于欲进行治疗的病症和患者以及给药途径，所述组合物可以以不同剂量给药。

本发明的另一方面提供了药物制剂，所述药物制剂包括本发明化合物，同时混合有药学上可接受的辅药、稀释剂或者载体。

在人类治疗中，本发明化合物的合适日剂量为：在口服给药时为约0.005～50.0mg/kg体重，在非胃肠道给药时为约0.005～15.0mg/kg体重。在人类治疗中，本发明化合物的优选日剂量为：在口服给药时为约0.005～20.0mg/kg体重，在非胃肠道给药时为约0.005～10.0mg/kg体重。

本发明化合物还可与用于治疗心律不齐和/或心脏血管病症的任何其它药物组合。

因此，本发明另一方面提供组合产品，所述产品包括：

(A)如上所定义的本发明化合物或其药学上可接受的衍生物；和

(B)抗凝血剂，

其中组分(A)和(B)各自与药学上可接受的辅药、稀释剂或载体混合而配制。

这种组合产品用来给予本发明化合物和其它治疗剂，且因此可或者作为独立制剂提供，其中这些制剂中至少一种包含本发明化合物而至少一种包含其它治疗剂，或者可作为组合制剂提供(配制)(即作为包含本发明化合物和其它治疗剂的单一制剂提供)。

因此，本发明还提供：

(1)药物制剂，所述制剂包含如上所定义的本发明化合物或其药学上可接受的衍生物、抗凝血剂和药学上可接受的辅药、稀释剂或载体；和

(2)一套试剂盒，所述试剂盒包括以下各组分：

(a)药物制剂，所述制剂包括如上所定义的本发明化合物或其药学上可接受的衍生物，同时混合有药学上可接受的辅药、稀释剂或载体；和

(b)药物制剂，所述制剂包括抗凝血剂以及药学上可接受的辅药、稀释剂或载体，

所述组分(a)和(b)各自以适于与另一组分组合给药的形式提供。

当用于本文中时，术语“抗凝血剂”包括一种选自以下的物质：阿斯匹林、华法林、依诺肝素、肝磷脂、低分子量肝磷脂、西洛他唑、氯吡格雷、噻氯匹定、替罗非班、阿昔单抗、潘生丁、血浆蛋白组分、人白蛋白、低分子量葡聚糖、羟乙基淀粉、瑞替普酶、阿替普酶、链激酶、尿激酶、达肝素、非可司亭、immunoglogulin、银杏内酯B、水蛭素、福罗帕泛、罗塞帕泛、比伐芦定、硫酸皮肤素mediolanum、eptilibatide、替罗非班、栓调蛋白、abcxmab、低分子量硫酸皮肤素-opocrin、重组人凝结因子VIIa、阿加曲班、戊聚糖钠、替法可近(tifacogin)、来匹卢定、地西卢定、OP2000、罗西非班、依诺肝素钠、人血红蛋白(Hemosol)、牛血红蛋白(Biopure)、人血红蛋白(Northfield)、抗凝血酶III、RSR 13、口服肝磷脂(Emisphere)转基因抗凝血酶III、H37695、依诺肝素钠、mesoglycan、CTC 111、比伐卢定(bivalirudin)及其任何衍生物和/或组合物。

可提及的具体抗凝血剂包括阿斯匹林和华法林。

术语“抗凝血剂”还包括凝血抑制因子。

可以提及的凝血抑制因子包括低分子量凝血抑制因子。本领域熟练技术人员可以理解术语“低分子量凝血抑制因子”，并且其包括任何将凝血因子抑制至可试验确定的程度(通过体内和/或体外试验确定)的物质(例如化合物)的组合物，并且所述物质的分子量低于约2,000，优选低于约1,000。

优选低分子量凝血抑制因子包括低分子量肽基、氨基酸基、和/或肽类似物基凝血抑制因子及其衍生物。

本领域技术人员应当充分理解，术语“低分子量肽基、氨基酸基和/或肽类似物基的凝血抑制因子”包括具有1-4个肽键的低分子量凝血抑制因子，并且包括由Claesson发表在Blood Coagul.Fibrin.5，411(1994)的综述论文中所述的那些以及公开于US专利No4,346,078、国际专利申请WO 93/11152、WO 93/18060、WO 93/05069、WO 94/20467、WO 94/29336、WO 95/3 5309、WO 95/23609、WO96/03374、WO 96/06832、WO 96/06849、WO 96/25426、WO 96/32110、WO 97/01338、WO 97/02284、WO 97/15190、WO 97/30708、WO97/40024、WO 97/46577、WO 98/06740、WO 97/49404、WO 97/11693，、WO 97/24135，WO 97/47299、WO 98/01422、WO 98/57932、WO99/29664、WO 98/06741、WO 99/37668、WO 99/37611、WO 98/37075、WO 99/00371、WO 99/28297，WO 99/29670、WO 99/40072、WO99/54313、WO 96/31504、WO 00/01704和WO 00/08014以及欧洲专利申请648780、468231、559046、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317、601459和623596中的那些，所有文献的公开内容通过引用结合于本文中。

在本申请中，凝血抑制因子衍生物包括化学改性物(具活性或者惰性的，如酯、前药和代谢产物)和任何这些物质的药学上可接受的盐以及溶剂化物(比如水合物)，和任何上述盐的溶剂化物。

优选低分子量肽基的凝血抑制因子包括已知为“凝血酶原抑制剂(gatrans)”的那些。可以提及的具体凝血酶原抑制剂包括HOOC-CH₂-(R)Cha-Pic-Nag-H(已知为伊诺加群)和HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H(已知为美拉加群)(分别参见国际专利申请wO 93/11152和WO 94/29336和其中包含的略语表)。

国际专利申请WO 97/23499公开了多种可以用作凝血抑制因子前药的化合物。所述前药具有以下通式

R^aOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R^b

其中R^a表示H、苄基或者C_1-10烷基，R^b(其替代Pab-H脒基单元中的一个氢原子)表示OH、OC(O)R^c或者C(O)OR^d，R^c表示C_1-17烷基、苯基或者2-萘基，和R^d表示C_1-12烷基、苯基、C_1-3烷基苯基或者2-萘基。优选的化合物包括

R^aOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R^a表示苄基或者C_1-10烷基，例如乙基或者异丙基，特别是EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-PabOH。活性凝血抑制因子本身已在WO 94/29336中公开。

可提及的其它低分子量凝血抑制因子包括WO 02/44145中公开的那些，如以下通式的化合物或其药学上可接受的衍生物：

其中

R^c表示-OH或-CH₂OH；

R¹表示至少一个任选卤素取代基；

R²表示一个或两个C_1-3烷氧基取代基，所述取代基的烷基部分本身被一个或多个氟取代基取代(即R²表示一个或两个氟(C_1-3)烷氧基)；

Y表示-CH₂-或-(CH₂)₂-；和

R³表示式I(i)或I(ii)的结构片段：

其中

R⁴表示H或一个或多个氟取代基；

R⁵表示H、OR⁶或C(O)OR⁷；

R⁶表示H、C_1-10烷基、C_1-3烷芳基或C_1-3烷氧基芳基(后述两个基团的烷基部分任选被一个或多个氧原子间隔，而后述两个基团的芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、苯基、甲基或甲氧基，后述三个基团也任选被一个或多个卤素取代基取代)；

R⁷表示C_1-10烷基(后一基团任选被一个或多个氧原子间隔)或C_1-3烷芳基或C_1-3烷氧基芳基(后述两个基团的烷基部分任选被一个或多个氧原子间隔，而后述两个基团的芳基部分任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、苯基、甲基或甲氧基，后述三个基团也任选被一个或多个卤素取代基取代)；和

X₁、X₂、X₃和X₄中的一个或两个表示-N-而其它表示-CH-。

已发现以上通式的化合物(其中R⁵不为H)可用作凝血抑制因子的前药(所述凝血抑制因子包括其中R⁵为H的以上通式的相应化合物)。

可提及的WO 02/44145中公开的特定化合物包括以下通式的那些：

其中

R²表示-OCHF₂、-OCF₃、-OCH₂CH₂F或-OCH₂CHF₂；

R⁵表示H或OR⁶；和

R⁶表示甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丁基。

在此方面，可提及的在WO 02/44145中公开的更特别的化合物包括凝血抑制剂：

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab及其甲氧基脒基前药

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)。

本发明化合物的优点在于它们能够有效抗心律不齐。

本发明化合物优于现有技术中的化合物，具体地讲，更有效、选择性更强和/或总清除率减少。这些优点可在实际使用中提供相应有用性能。例如，当用作药物制剂时，本发明化合物可具有较低的日临床剂量、更长的作用时间和/或改善的副作用。

与现有技术中已知的化合物相比，本发明化合物还可具有以下优点：它们可能更为高效、毒性更低、活性范围更宽(包括表现出任何I类、II类、III类和/或IV类活性的组合(尤其是除III类活性以外还有I类和/或IV类活性))、更有效、作用持续时间更长、产生更少的副作用(包括更低的前心律不齐，例如尖端扭转型室性心动过速)、更易于吸收或者具有其它有用的药理学性能。

生物试验

试验A

在麻醉豚鼠中的主要电生理学作用

使用体重为500-1000g的豚鼠。在实验前将动物饲养至少一周，在此期间它们可以自由摄取食物和自来水。

通过腹膜内注射戊巴比妥(50-60mg/kg)来进行麻醉，并且将导管插入一支颈动脉内(用于记录血压和采集血样)和一支颈静脉内(用于输注药物)。将针状电极置于四肢上以记录ECGs(lead II)。将热敏电阻置于直肠中并且将动物放置在加热垫上，把直肠温度设置为37.5-38.5℃。

进行气管切开术，使用小动物通风机给动物人工换气(空气)，将血液气体设置为该类动物的正常范围内。为了降低自主影响，在开始试验前15分钟，将颈口中的两条迷走神经都切断，并静脉内给予0.5mg/kg普萘洛尔。

通过左侧胸廓切开术暴露出左心室心外膜，并且在左心室壁上应用记录单相动作电位(MAP)的专门设计的吸入电极。将电极保持在能够记录可接受的信号的位置上，否则它将移动至新的位置。将双极电极夹在左心房上。用定制的恒电流刺激器进行调步(1ms持续时间，舒张阈的两倍)。在每次研究的五分钟时间内，将心脏的节律定步为超出正常窦速率30秒钟。

在每次30秒定步频率的最后10秒和之后的窦节律分钟的最后10秒期间，在个人电脑上收集MAP信号、血压和铅II ECG(采样频率1000Hz和每次采样周期为10秒)。使用定制程序对信号进行处理(PharmLab v4.0)。

在定步和窦旋律期间，测试操作由间隔3分钟的两次基准对照记录组成。在第二次对照记录后，将第一次剂量的测试物以0.2mL/kg的体积输注到颈静脉导管内，输注30秒。三分钟后开始定步，并进行新的记录。前次剂量给药五分钟后，给药下一剂量的测试物质。在每次实验期间连续给药6-10次。

数据分析

在该分析中测定的多个变量中，选择3个变量作为比较和选择活性化合物的最重要变量。所选的3个变量是在定步期间在75％再极化的MAP持续时间，在定步期间的心房-心室(AV)传导时间(定义为心房跳动与心室MAP开始之间的时间间隔)和心搏率(定义为窦节律期间的RR间隔)。对心脏收缩和心脏舒张血压进行测定，以判断麻醉动物的血动力学状态。此外，对ECG进行检查以获知心律不齐和/或形态的改变。

将两个对照记录的平均值设定为零点，并且将测试物连续给药后记录的作用表示为该值的百分比变化。通过将这些百分比值相对于每个记录前施用的累积剂量绘图，可构建剂量-反应曲线。通过这种方法，每个实验可以产生3条剂量反应曲线，一条关于MAP持续时间，一条关于AV传导时间，一条关于窦频率(RR时间间隔)。对用一种测试物进行的所有实验的平均曲线进行计算，并从平均曲线中推导出效力值。在这些实验中的所有剂量-反应曲线都是通过线性连接所获得的数据点来构建。使用与基准相比将MAP持续时间延长10％的累积剂量作为评价测试物的III类电生理学效力的指数(D₁₀)。

试验B

用于检测HERG通道阻断剂的Rb⁺-流量测定

在心脏快速延迟整流器电流I_Kr作用下，人类ether-a-go-go相关基因(HERG)编码栅极电压K⁺通道。利用基于稳定表达HERG-频道的中国仓鼠卵巢细胞去极化诱发的Rb⁺-流量的高流通量官能测定，对HERG通道阻断的IC₅₀值进行确定。

在补充有10％FBS和0.6mg/mL潮霉素B的Ham F12(LifeTechnologies 31765-027)中对细胞进行培养并且其通常每周繁殖两次。为了进行试验研究，将细胞以15,000细胞/孔的密度置于Falcon，384-孔组织培养-处理黑色-壁清洁-底部板的板中，并且随后在细胞培养培养器中，在37℃下将其培养过夜。

培养过夜之后，对细胞板进行洗涤并且将Rb⁺-负载缓冲液(含有Rb⁺的生理缓冲液)加入其中。然后将细胞板配药3小时，随后对其进行洗涤。在上述洗涤之后，将试验化合物加入其中。然后再将细胞板培养10分钟，并且在此次培养之后，增加外部K⁺浓度以对细胞进行去极化和对HERG通道进行活化。在对升高的K⁺浓度曝置十分钟后，将上清液转入新的微板中，以随后利用原子吸收光谱分析对Rb⁺含量进行测定。

将基本Rb⁺流量(仅仅接收洗涤缓冲液的孔中的上清液中的Rb⁺含量(mg/L)定义为100％抑制作用，并且将受激的Rb⁺流量(仅仅暴露于升高的外部钾浓度的孔的上清液中的Rb⁺含量(mg/L))定义为0％抑制作用。

化合物活性表示为：

$100\×[1-\frac{A-B}{C-B}]$

A：容纳试验化合物+升高的外部K⁺的孔中的Rb⁺含量。

B：基本Rb⁺流量。

C：受激的Rb⁺流量。

本发明通过以下实施例进行说明。

实施例

一般实验操作

质谱在以下一种仪器上进行记录：MUX(8)LCT、ZQ质谱仪和Quattro micro，都得自Waters Micromass。

LC-MS：使用Agilent 1l00 Series Modules在Synergi MAXRP(3×50 C12，4um颗粒)上用梯度洗脱进行分离。样品使用Waters2700 Sample Manager进行注射。

流动相：应用5％-95％乙腈的一般梯度。

使用含有10mM乙酸铵或者5mM甲酸铵/5mM甲酸的缓冲液。

质谱采用装备有电喷射或ESCI界面、转换正负离子化模式的Waters ZQ2000进行记录。通过Agilent 1100 PDA对UV光谱进行收集和通过Sedere Sedex 55或者75收集汽化的光散射(ELS)信号。

使用MassLynx软件进行数据收集和评价。

采用LCT或Q-TOF微型质谱仪确定实测质量。

¹H NMR和¹³C NMR测定在BRUKER ACP 300和Varian 300、400、500和600 Mercury、Unity plus和Unity Inova光谱仪上进行，在¹H频率分别300、400、500和600 MHz和¹³C频率分别在75.4、100.6、125.7和150.9MHz下进行操作。

在光谱中能否指出旋转异构体取决于光谱是否易于解析。除非另有说明，化学位移以ppm给出，同时溶剂作为内标。

中间体的合成

以下中间体不能市场购买到，因此通过如下所述方法对其进行制备。

制备A

[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

将[3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.85g，2.2mmol；参见以下实施例11)溶解于乙醇(10mL)中。然后加入氢氧化钯(0.5g)并在Parr震动器中将反应混合物在2.45bar压力下氢化4小时。将反应混合物过滤并减压浓缩溶剂，得到橙色固体状标题化合物(0.71g，84％)。

制备B

3，5-二氟-4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈盐酸 盐

(i)4-溴-2，6-二氟苯酚

将溶解于乙酸(40mL)中的溴(13.54g，0.0846mol)逐滴加入2，6-二氟苯酚(20g，0.153mol)在乙酸(80mL)中的冷溶液中并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和亚硫酸氢钠水溶液猝灭，然后用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂得到黄色液体状4-溴-2，6-二氟苯酚(21g)。将所得产物不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。

(ii)4-溴-2，6-二氟苯基甲醚

0℃下将甲基碘(17.11g，0.12mol)加入4-溴-2，6-二氟苯酚(21g，0.1mol；参见以上步骤(i))和K₂CO₃(27.78g，0.2mol)在无水丙酮(150mL)中的良好搅拌悬浮液中。60℃下、氮气气氛中继续搅拌过夜。将反应混合物过滤、蒸发溶剂且残余物通过硅胶柱层析法(采用石油醚作为洗脱液)纯化，得到11.5g无色液体状亚标题化合物。

(iii)3，5-二氟-4-甲氧基苄腈

将4-溴-2，6-二氟苯基甲醚(11.5g，0.0516mol；参见以上步骤(ii))和CuCN(6.92g，0.0774mol)在无水DMF(15mL)中的混合物在120℃下、氮气气氛中搅拌2天。将反应混合物冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，然后通过硅胶柱层析法(采用2％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)纯化，得到2.7g浅黄色固体状亚标题化合物。

(iv)3，5-二氟-4-羟基苄腈

-78℃下将BBr₃(6.61g，0.0264mol)加入3，5-二氟-4-甲氧基苄腈(1.5g，0.0088mol；参见以上步骤(iii))/二氯甲烷(15mL)中。室温下、氮气气氛中继续搅拌过夜。然后反应混合物用冰水猝灭并用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到1.1g(80.6％)灰色固体状亚标题化合物。

(v)4-(3-溴丙氧基)-3，5-二氟苄腈

将3，5-二氟-4-羟基苄腈(2.1g，0.0136mol；参见以上(iv)步骤)、K₂CO₃(3.76g，0.0272mol)和1，3-二溴丙烷(16.48g，0.0816mol)在无水DMF(50mL)中的混合物在60℃下、氮气气氛中搅拌过夜。反应混合物通过Celite^过滤并在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到残余物，所述残余物通过硅胶柱层析法(采用2.5％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)纯化，得到1.5g(20％)黄色液体状亚标题化合物。

(vi)7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷-3-甲酸叔丁酯

将4-(3-溴丙氧基)-3，5-二氟苄腈(1.5g，0.0054mol；参见以上步骤(v))、9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯HCl盐(1.46g，4.8mmol，参见WO 01/28992)和无水K₂CO₃(2.25g，0.0162mol)在35mL无水乙腈中的混合物在60℃下、氮气气氛中搅拌3天。反应混合物通过Celite^过滤，然后将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(采用20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)纯化，得到1.1g(54％)无色、粘性液体状亚标题化合物。

(vii)3，5-二氟-4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]-苄腈 HCl盐

将二烷(20mL，用HCl气体使之饱和)加入7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(1.1g，2.6mmol；参见以上步骤(vi))在5mL无水二烷中的溶液中。将所得混合物在RT下、氮气气氛中搅拌1小时。将二烷倒出，沉淀的固体过滤分离，然后用无水二乙醚洗涤(3次)和真空干燥。这样得到1.2g白色粉末状标题化合物。所得化合物可直接(即不经过进一步纯化)用于制备其它化合物。

API-MS：(M+1)＝324.3

制备C

3，5-二氟-4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈盐酸 盐

(i)4-(2-溴乙氧基)-3，5-二氟苄腈

将3，5-二氟-4-羟基苄腈(10g，0.0649mol；参见以上制备B(iv))、无水K₂CO₃(17.94g，0.1298mol)和1，2-二溴甲烷(73.2g，0.389mol)在无水DMF(100mL)中的悬浮液在60℃下、氮气气氛中搅拌过夜。反应混合物通过Celite^过滤，然后将溶剂减压蒸发。残余物通过硅胶柱层析法(采用1.5％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)纯化，得到12g白色固体状亚标题化合物。

(ii)7-[2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬 烷-3-甲酸叔丁酯

将4-(2-溴乙氧基)-3，5-二氟苄腈(12g，45.8mmol；参见以上步骤(i))、9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯HCl盐(11.5g，0.0435mol；参见WO 01/28992)和无水K₂CO₃(25.32g，0.183mol)在140mL无水乙腈中的悬浮液在60℃下、氮气气氛中搅拌5天。反应混合物通过Celite^过滤，然后将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(采用20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)纯化，得到12.55g白色固体状亚标题化合物。

(iii)3，5-二氟-4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈 盐酸盐

将7-[2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(12.35g，30.6mmol；参见以上步骤(ii))溶解于20mL二烷中，然后加入100mL二烷(用HCl气体饱和)。将所得混合物在RT下、氮气气氛中搅拌1小时。将二烷倒出，沉淀固体用无水二乙醚洗涤(4次)，然后真空干燥，得到12.35g白色固体状标题化合物。

¹³C-NMR(125MHz，D₂O)：δ158.07，156.08，119.74，119.56，107.88，71.82，66.21，59.16，56.61，47.26.

制备D

3-氟-4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈盐酸盐

(i)4-溴-2-氟苯酚

将溶解于乙酸(300mL)中的溴(68.7mL，1.339mol)逐滴加入2-氟苯酚(150g，1.339mol)在乙酸(1300mL)中的冷却溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用亚硫酸氢钠水溶液猝灭并用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到(210g)液体状4-溴-2-氟苯酚。所得化合物可不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。

(ii)4-溴-2-氟-1-甲氧基苯

0℃下将甲基碘(182.1mL，1.319mol)加入4-溴-2-氟苯酚(210g，1.099mol；参见以上步骤(i))和K₂CO₃(303.92g，2.19mol)在无水丙酮(1.7L)中的良好搅拌悬浮液中。将反应混合物在60℃下、氮气气氛中连续搅拌2天，然后过滤并将溶剂减压浓缩。这样得到液体状4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(225g)，所述化合物可不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。

(iii)3-氟-4-甲氧基苄腈

将4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(107g，0.52mol；参见以上步骤(ii))、CuCN(70.4g，0.78mol)在无水DMF(150mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，然后通过硅胶柱层析法(采用3％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)纯化，得到24.4g固体状亚标题化合物。

(iv)3-氟-4-羟基苄腈

-78℃下将BBr₃(23mL，0.242mo1)加入3-氟-4-甲氧基-苄腈(24.4g，0.16mol；参见以上步骤(iii))/二氯甲烷(200mL)中。室温下继续搅拌过夜。-78℃下加入另一份BBr₃(23mL，0.242mol)并在RT下、氮气气氛中继续搅拌另外2天。反应混合物用冰水猝灭并用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到20g固体状亚标题化合物。所得化合物不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。

(v)4-(2-溴乙氧基)-3-氟苄腈

将3-氟-4-羟基苄腈(20g，0.1459mol；参见以上步骤(iv))、无水K₂CO₃(40.33g，0.2918mol)和1，2-二溴乙烷(76.8mL，0.8754mol)在干DMF(150mL)中的悬浮液在60℃下、氮气气氛中搅拌5天。反应混合物通过Celite^过滤并将溶剂减压蒸发。残余物通过硅胶柱层析法(采用2％乙酸乙酯/石油醚作为脱洗液)纯化，得到21.6g固体状亚标题化合物。

(vi)7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 -3-甲酸叔丁酯

将4-(2-溴乙氧基)-3-氟苄腈(21.6g，0.0885mol；参见以上步骤(v))、9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3 3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(21.1g，0.07965mol；参见WO 01/28992)和无水K₂CO₃(48.9g，0.354mol)在200mL无水乙腈中的悬浮液在60℃下、氮气气氛中搅拌5天。反应混合物通过Celite^过滤并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(采用27％乙酸乙酯/石油醚作为脱洗液)纯化，得到20.5g固体状亚标题化合物。

(vii)3-氟-4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈盐酸 盐

将7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(20.5g；参见以上步骤(vi))溶解于20mL二烷，向其中加入100mL二烷(用HCl气体饱和)。所得混合物在RT下、氮气气氛中搅拌1h。将溶剂倒出且沉淀固体用无水二乙醚(4次)洗涤并真空干燥，得到21g固体状标题盐。

¹H-NMR(300MHz，D₂O)：δ7.50-7.46(2H，m)，7.19-7.15(1H，m)，4.31(2H，t)，4.19(2H，bs)，3.64(2H，m)，3.47-3.42(4H，m)，3.23-3.19(2H，m)，2.95(4H，bs)API-MS：(M+1)＝292.1

制备E

3-氟-4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈

(i)4-(3-溴丙氧基)-3-氟苄腈

将4-氰基-2-氟苯酚(8.5g，0.0620mol；参见以上制备D(iv))、无水K₂CO₃(17.14g，0.124mol)和1，3-二溴丙烷(37.7mL，0.372mol)在无水DMF(80mL)中的混合物在60℃下、氮气气氛中搅拌3天。反应混合物通过Celite^过滤，然后将溶剂减压蒸发。残余物通过硅胶柱层析法(采用4％乙酸乙酯/石油醚作为脱洗液)纯化，得到8.2g白色固体状亚标题化合物。

(ii)7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 -3-甲酸叔丁酯

将4-(3-溴丙氧基)-3-氟苄腈(8.2g，0.0318mol；参见以上步骤(i))、9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(8.58g，0.0325；参见WO 01/28992)和无水K₂CO₃(22.58g，0.165mol)在100mL无水乙腈中的悬浮液在60℃下、氮气气氛中搅拌2天。反应混合物通过Celite^过滤并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(采用45％乙酸乙酯/石油醚作为脱洗液)纯化，得到9.15g黄色固体状亚标题化合物。

(iii)3-氟-4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈盐酸 盐

将7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(9.15g，22.5mmol；参见以上(ii))溶解于15mL二烷中，向其中加入75mL用HCl气体饱和的二乙醚。将所得混合物在RT下、氮气气氛中搅拌1h，然后将溶剂倒出且沉淀固体用无水二乙醚(4次)洗涤并真空干燥。这样得到9g浅黄色固体状亚标题化合物。

(iv)3-氟-4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈

将3-氟-4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈盐酸盐(6.54g，17.30mmol；参见以上步骤(iii))与K₂CO₃(15.94g，115.34mmol)、乙腈(250mL)和水(5mL)混合。将所得混合物在RT下搅拌过夜，过滤，然后蒸发，这样得到5.2g标题化合物。

¹³C-NMR(125MHz，CDCl₃)：δ153.08，151.46，151.08，129.90，120.0. 119.87.118.21，114.78，104.30，68.203，67.94，58.13，56.21，50.69，26.35.

制备F

4-(3-溴丙氧基)异苯二甲腈

(i)2，4-二溴-1-甲氧基苯

将K₂CO₃(34.5g，0.243mol)加入2，4-二硝基苯酚(25g，0.009mol)在乙腈(250mL)中的溶液中并搅拌10分钟。将反应混合物冷却到0℃，加入甲基碘(15mL，0.240mol)，将反应混合物在60℃下、氮气气氛中搅拌12h。将反应混合物冷却到RT并通过Celite^床过滤。将滤液减压浓缩，得到褐色固体产物2，4-二溴-1-甲氧基苯(26g，98.8％)。所得产物不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。

(ii)4-甲氧基异苯二甲腈

将2，4-二溴-1-甲氧基苯(25g，0.094mol；参见以上步骤(i))溶解于无水DMF(50mL)中。然后加入CuCN(25.3g，0.283mol)，将所得混合物在120℃下搅拌15h，然后冷却到RT。粗混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(采用25％乙酸乙酯/石油醚作为脱洗液)纯化，得到浅黄色固体状亚标题化合物(7.1g，24％)。

(iii)4-羟基异苯二甲腈

将4-甲氧基异苯二甲腈(2g，0.12mol；参见以上步骤(ii))溶解于喹啉(20mL)中并加入TMSI(2.7mL，0.018mol)。将反应混合物在120℃下搅拌14h，然后冷却到RT，用浓HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层用10％NaOH溶液洗涤而水层用1NHCl酸化。产物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。减压蒸发溶剂，提供浅褐色固体状亚标题化合物(1.1g，61％)。所得化合物不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。

(iv)4-(3-溴丙氧基)异苯二甲腈

将4-羟基异苯二甲腈(4.4g，0.03mol；参见以上步骤(iii))溶解于无水DMF(100mL)中。加入1，3-二溴丙烷(36g，0.12mol)和K₂CO₃(8.2g，0.06mol)。然后将反应混合物在60℃下搅拌15h，接着冷却到RT并通过Celite^床过滤。滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(采用2％乙酸乙酯/石油醚作为脱洗液)纯化，得到浅黄色固体状标题化合物(5.1g，63％)。

制备G

甲基磺酸2-[(4-氰苄基)氧基]乙酯

(i)4-[(2-羟基乙氧基)甲基]苄腈

NaH(2.4g在矿物油中的60％悬浮液，60mmol)用庚烷(2×20mL)洗涤两次并在15分钟内将无水THF(20mL)和乙二醇(24.8g，400mmol)分次加入(这导致放热反应并产生气体)。将所得混合物在RT下搅拌2h。然后将混合物加热到80℃，20分钟后，在60分钟内将苄基溴(7.84g，40mmol)分次加入。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后冷却到RT。缓慢加入NH4Cl饱和溶液(150mL)，所得混合物用二乙醚(3×100mL)萃取，用NH₄Cl水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后蒸发和通过硅胶层析法(庚烷∶乙酸乙酯(60∶40)作为脱洗液)。这样得到5.5g(76.5％)亚标题化合物。

(ii)甲基磺酸2-[(4-氰苄基)氧基]乙酯

将4-[(2-羟基乙氧基)甲基]苄腈(5.5g，30.5mmol；参见以上步骤(i))溶解于DCM(61mL)中并冷却到-10℃。加入三乙胺(5mL，36.5mmol)和甲基磺酰氯(3.84g，33.5mmol)，将所得混合物在-5℃以下搅拌1.5h，然后在RT下搅拌过夜。加入二氯甲烷(200mL)，混合物用水洗涤(2×100mL)，然后用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂得到7.3g(94％)标题化合物，所述化合物可不经过进一步纯化而使用。

制备H

4-[2-(2-溴乙氧基)乙基]芐腈

(i)2-(4-溴苯基)乙醇

在氮气气氛中向4-溴苯基乙酸(25g，0.116mol)在THF(250mL)中的冷冻(约0℃)溶液中逐滴加入二甲硫醚硼烷(borane methylsulphide)(13.2g，0.174mol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物冷却到0-5℃之后，通过逐滴加入1.5NHCl(80mL)使反应物猝灭。在约80℃加热30分钟后，反应混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥。浓缩后得到无色液体状产物(产量：23.3g，99％)。

(ii)[2-(4-溴苯基)乙氧基]乙酸

0℃下向NaH(9.6g，0.4mol)在DMF(100mL)中的悬浮液中加入2-(4-溴苯基)乙醇(20.1g，0.1mol；参见以上步骤(i))在DMF(100mL)中的溶液。然后将所得混合物在室温下搅拌45分钟。在将反应混合物冷却到0℃后，加入氯乙酸(9.4g，0.1mol)在DMF(50mL)中的溶液，将所得混合物在55-60℃下搅拌3h。通过加入冷水(约0℃)使反应物猝灭，然后酸化到pH2.0(通过加入1.5N HCl)。混合物用乙酸乙酯(5×200mL)萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤。蒸发后分离出浅褐色固体状亚标题化合物(产率：14g，54％)。

(iii)2-[2-(4-溴苯基)乙氧基]乙醇

在0-5℃下向[2-(4-溴苯基)乙氧基]乙酸(14g，0.054mol；参见以上步骤(ii))在无水THF(150mL)中的溶液中逐滴加入二甲硫醚硼烷(borane methyl sulphide)(6.16g，0.082mol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物冷却到0-5℃后，逐滴加入1.5N HCl(80mL)，使所得混合物回流30分钟。将反应混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤并浓缩得到标题化合物(产率：10.8g，81％)。

(iv)2-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]乙醇

向2-[2-(4-溴苯基)乙氧基]乙醇(10.8g，0.044mol；参见上述步骤(iii))在DMF(100mL)中的溶液中加入CuCN(7.8g，0.088mol)并在140-150℃下回流过夜。蒸馏除去DMF后，加入水使反应物猝灭。过滤除去无机物质，水层用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后浓缩。粗产物通过柱层析法(硅胶：60-120目，石油醚∶乙酸乙酯(75∶25)为脱洗液)纯化。这样得到4.3g(51％)亚标题化合物。

(v)4-[2-(2-溴乙氧基)乙基]苄腈

向2-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]乙醇(4.3g，0.0225mol；参见步骤(iv))在DCM(50mL)中的溶液中加入三苯基膦(11.8g，0.045mol)。将所得混合物搅拌15分钟并冷却到0-5℃。逐滴加入CBr₄(14.9g，0.045mol)在DCM(25mL)中的溶液并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，所得粗产物通过柱层析法(硅胶：60-120目，石油醚∶乙酸乙酯(70∶30)为脱洗液)纯化，得到标题化合物(产率：4.8g，84％)。

制备I

(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下、氮气气氛中将(Boc)₂O(13.5g，0.062mol)逐滴加入3-溴丙基胺氢溴酸盐(15g，0.0688mol)和三乙胺(13.89g，0.1376mol)在无水二氯甲烷(125mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌1h并用水猝灭。有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，然后在硅胶上(采用5％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)纯化，得到11.6g黄色油状标题化合物。

制备J

4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-基甲基)苄腈盐酸盐

(i)7-(4-氰苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯

将4-溴甲基苄腈(10g，0.054mol)、9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(11.5g，0.0439mol；参见WO 01/28992)和无水K₂CO₃(21.2g，0.153mol)在200mL无水乙腈中的悬浮液在60℃下、N₂气氛中搅拌过夜。反应混合物通过Celite^过滤并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(采用10％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)纯化，得到10g无色液体状亚标题化合物。

(ii)4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)苄腈盐酸盐

将7-(4-氰基苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(10g；参见以上步骤(i))溶解于15mL二烷(用HCl气体饱和)并在RT下、氮气气氛中搅拌1h。倒出二烷，将沉淀固体过滤，用无水二乙醚(4次)洗涤并真空干燥，得到粉末状标题盐(7.5g)。所得化合物不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。

制备K

甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯

供选方案1

(i)3-氟-4-(2-羟基乙氧基)苄腈

向叔丁醇钾(19.35g)中加入乙二醇(160mL)。然后将混合物加热到50℃。在50℃加入3，4-二氟苄腈(20g)，所得物在乙二醇(40mL)中洗涤。将合并的溶液加热到80℃，保持该温度2小时，然后在1小时内冷却到20℃。将反应混合物过滤并用乙二醇(40mL)洗涤。向滤液中加入水(200mL)和二氯甲烷(200mL)。将各层分离并将有机层真空浓缩，得到蜡白色固体状亚标题化合物(26.1g，100％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.48-7.34(m，2H，CH _ar)，7.05(t，J＝8.3Hz，1H，CH _ar，4.21(t，J＝4.5Hz，2H，CH ₂)，4.08-3.98(m，2H，CH ₂).

如果需要，可采用以下方法使3-氟-4-(2-羟基乙氧基)苄腈重结晶。

向3-氟-4-(2-羟基乙氧基)苄腈(4.0g)加入甲苯(20mL)，将该混合物加热到65℃。65℃下，所有原料溶解。使混合物冷却到室温(约20℃)。在45-40℃发现结晶。将反应混合物进一步冷却到5℃。将反应混合物过滤并用甲苯(5mL)洗涤。35℃下将潮湿固体真空干燥，得到白色结晶固体状纯化亚标题化合物(3.38g；85％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.46-7.34(m，2H，CH _ar)，7.04(t，J＝8.3Hz，1H，CH _arCF_ar)，4.21(t，J＝4.5Hz，2H，C_arOCH ₂)，4.03(q，J＝5.1Hz，2H，CH ₂OH)，2.09(t，J＝6,3Hz，1H，OH).

(ii)甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯

向3-氟-4-(2-羟基乙氧基)苄腈(47.6g；参见以上步骤(i))中加入二氯甲烷(380mL)。向其中加入三乙胺(55mL)，然后，约60分钟内加入对甲苯磺酰氯(50g)溶解于二氯甲烷(380mL)中的溶液。将水(380mL)加入所得混合物中并将各层分离。将下层(有机层)真空浓缩，得到白色固体状标题化合物(87.9g；99.8％)。

如果需要，可采用任意以下方法进行标题化合物的重结晶。

方法1

向甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(167.7g)中加入乙酸乙酯(1.65L)。然后将该混合物加热回流(约78℃)，在此温度所有原料溶解。使反应混合物冷却到室温(约20℃)。在70-75℃发现结晶。将反应混合物冷却到5℃。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯(165mL)洗涤。35℃下将潮湿固体真空干燥，得到白色结晶固体状纯化亚标题化合物(103.3g；61.6％)。

方法2

向甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(10g)中加入甲苯(75mL)和乙腈(5mL)。将该混合物加热到80℃。80℃下，所有原料溶解。使混合物冷却到室温(约20℃)。在55-50℃发现结晶。将反应混合物进一步冷却到5℃。将反应混合物过滤并用甲苯(10mL)洗涤。35℃下将潮湿固体真空干燥约18小时，得到白色结晶固体状纯化标题化合物(9g；90％产率)。

方法3

向甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(10g)中加入甲苯(75mL)。将该混合物加热到95℃。95℃下，所有原料溶解。使混合物冷却到室温(约20℃)。在65-60℃发现结晶。将反应混合物进一步冷却到5℃。将反应混合物过滤并用甲苯(10mL)洗涤固体。35℃下将潮湿固体真空干燥约17小时，得到白色结晶固体状纯化标题化合物(9.4g；94％产率)。

供选方案2

20℃下，向3-氟-4-羟基苄腈(0.2kg)中加入乙腈(0.85L)。向其中加入碳酸钾(404g)；所得物用乙腈(0.18L)洗涤。然后将反应物以约1℃/分钟加热到  80℃±5℃。当反应混合物为80℃±5℃时，在约20分钟内加入2-溴-乙-1-醇(0.31L)。所得物用乙腈(0.18L)洗涤。将温度调整到80℃±5℃并在该温度保持6小时。然后以约1℃/分钟将反应混合物冷却到30℃。方便起见，将反应物在30℃保持约12小时。然后将甲苯(1.6L)和水(1.34L)加入反应混合物。将反应混合物再加热到30℃。将各层分离并丢弃下层(水层)(约1.2L)。减压蒸馏上层(有机层)以除去6体积的溶剂(在不到55℃时约1.2L)。然后将反应混合物冷却到20℃并分析水含量(通常＜0.1％重量/重量)。向其中加入三乙胺(245mL)，然后将反应混合物冷却到-10℃。向其中加入三甲胺盐酸盐(28g)，然后加入对甲苯磺酰氯(292g)溶解于甲苯(1.2L)中的溶液，同时将温度保持在-10℃±10℃。完全加入后，将反应混合物加热到20℃。向其中加入水(1.2L)，将反应混合物加热到75℃。75℃下将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入1M盐酸(1.2L)，将反应混合物加热到80℃。将各层分离并丢弃下层(水层)。在约2小时内将上层(有机层)冷却到20℃。方便起见，将反应物在20℃保持约12小时。然后在约30分钟内将反应混合物冷却到5℃。将反应混合物在5℃保持约1小时。将混合物过滤，然后用甲苯(200mL，5℃)洗涤粗固体。将潮湿固体在35℃下真空干燥约24小时，得到白色结晶固体状标题化合物(373g；76％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H，CH _ar)，7.41-7.32(m，4H，CH _ars)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H，CH _ar)，4.44-4.38(m，2H，CH ₂)，4.34-4.28(m，2H，CH ₂)，2.45(s，3H，ArCH ₃).

供选方案3

20℃下，向3-氟-4-羟基苄腈(5g)中加入二甲苯(10mL)。向所得混合物中加入碳酸乙二醇酯(3.44g)和碘化四正丁铵(0.71g)。20分钟内将反应混合物加热到125℃±5℃并在该温度保持5小时。方便起见，在约15.5小时内将反应混合物冷却到20℃并分析水含量(通常＜0.1％重量/重量)。向冷却的反应混合物中加入三乙胺和(7.1mL)和4-甲基-戊-2-酮(16mL)。在约20分钟内将反应混合物冷却到-10℃，之后加入三甲胺盐酸盐(0.70g)，然后加入对甲苯磺酰氯(7.34g)溶解于4-甲基-戊-2-酮(40mL)中的溶液。加入过程中，将反应温度保持在-10℃±5℃。加入完成后，将反应混合物加热到20℃。加入水(30mL)并将反应混合物加热到72℃，在此温度下，将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留层(有机层)中加入1M盐酸(30mL)，然后再将反应混合物加热到72℃将各层分离并丢弃下层(水层)。方便起见，在18小时内将上层(有机层)冷却到20℃。然后在约10分钟内将反应混合物冷却到5℃，之后过滤分离粗产物并(在过滤器上)用4-甲基-戊-2-酮(5mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃下真空干燥约24小时。这样得到白色结晶固体状标题化合物(7.3g；60％产率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：

7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41-7.32(m，3H)，6.95(t，J＝8.2Hz，2H)，4.43-4.38(m，2H)，4.33-4.29(m，2H)，1.54(s，3H).

供选方案4

20℃下，向3-氟-4-羟基苄腈(10g)中加入碳酸乙二醇酯(6.85g)、碘化钾(1.2g)和二甲苯(21mL)。30分钟内，将反应混合物加入到140℃±5℃，并在该温度下保持12小时。方便起见，在约8小时内将反应混合物冷却到20℃。向冷却的反应混合物中加入三乙胺(7.1mL)和4-甲基-戊-2-酮(14.25mL)。然后在约5分钟内将反应混合物冷却到-10℃，之后，加入三甲胺盐酸盐(1.4g)，然后加入对甲苯磺酰氯(14.6g)溶解于4-甲基-戊-2-酮(80mL)中的溶液。加入过程中，将反应温度保持在-10℃±5℃。加入完成后，将反应混合物加热到20℃。加入水(60mL)并将反应混合物加热到75℃，在此温度下，将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留层(有机层)中加入1M盐酸(60mL)，然后再将反应混合物加热到75℃。将各层分离并丢弃下层(水层)。方便起见，在14小时内将上层(有机层)冷却到20℃。然后在约10分钟内将反应混合物冷却到5℃，之后过滤分离产物并(在过滤器上)用4-甲基-戊-2-酮(10mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃下真空干燥约24小时。这样得到白色结晶固体状标题化合物(16.9g；69％产率)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.85-7.77(m，2H)，7.43-7.50(m，4H)，6.95(t，J＝8.3Hz，1H)，4.45-4.37(m，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.45(s，3H).

制备L

2，4，6-三甲基苯磺酸3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酯

将3-氨基丙-1-醇(19.82g，264mmol)在DCM(160mL)中的溶液加热到35℃±3℃。60分钟内，向其中加入二碳酸二叔丁酯(60.01g，267mmol)在DCM(100mL)中的溶液。加入过程中将反应混合物保持在35℃±3℃。加入完成后，将反应混合物在35℃±3℃保持4小时。然后将反应混合物冷却到22℃±2℃，搅拌过夜。一次性加入三乙胺(56mL，402mmol)。然后将反应混合物冷却到-10℃±3℃。一次性加入三甲胺盐酸盐(12.79g，134mmol)。将反应混合物进一步冷却到-15℃±3℃。将反应混合物在该温度保持另外5分钟。向其中足够缓慢加入2-均三甲基苯磺酰氯(59.50g，272mmol)在DCM(260mL)中的溶液以将温度保持在不到-10℃(45分钟)。加入完成后，将反应混合物在-10℃±3℃保持另外15分钟。通过高压液相色谱(HPLC)监控反应。将反应混合物加热到0℃以上。加入水(100mL)并将所得两相混合物快速搅拌5分钟。再加入水(300mL)并将各相分离。然后将有机层减压浓缩并除去溶剂(410mL)，同时保持温度低于40℃。加入丙-2-醇(480mL)。将所得溶液进一步减压浓缩并除去溶剂(195mL)，同时保持温度低于40℃。将所得溶液冷却到20℃±3℃，通过注射泵在30分钟±5分钟缓慢加入水(180mL)，同时将温度保持在20℃±3℃。这样导致标题化合物结晶。在10分钟内将混合物冷却到10℃±3℃。过滤收集产物。然后通过用1∶1体积/体积丙-2-醇∶水(80mL)置换来将其洗涤。然后将产物在35℃下真空干燥16小时。这样得到白色固体状标题化合物(64.30g，179.97mmol，68％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.98(2H，d，J＝0.4Hz)，4.65(1H，s)，4.02(2H，t，J＝6.2Hz)，3.19(2H，q，J＝6.4Hz)，2.63(6H，s)，2.32(3H，s)，1.86(2H，九重峰，J＝6.3Hz)，1.42(9H，s).

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.13(2H，s)，6.81(1H，t，J＝5.1Hz)，3.92(2H，t，J＝6.5Hz)，2.93(2H，q，J＝6.4Hz)，2.50(6H，九重峰，J＝1.8Hz)，2.29(3H，s)，1.70(2H，九重峰，J＝6.7Hz)，1.36(9H，d，J＝8.5Hz).

制备M

4-氯苯磺酸3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酯

将3-氨基丙-1-醇(10mL，9.81g，130.62mmol)溶解于DCM(78mL)中。将所得混合物加热到35℃并在45分钟内加入二碳酸二叔丁酯(29.42g，130.76mmol)在DCM(49mL)中的溶液，同时将温度保持在35℃±3℃。加入完成后，将反应混合物在35℃±3℃搅拌另外2小时。通过TLC(3∶1  乙酸乙酯∶异己烷，高锰酸钾着色)分析反应物。将反应混合物冷却到22℃，加入三乙胺(27mL，193.71mmol)。将反应混合物进一步冷却到-10℃后，加入三甲胺盐酸盐(6.45g，66.14mmol)并将温度降到-15℃。在-15℃继续搅拌5分钟。然后在45分钟内加入4-氯苯磺酰氯(27.55g，130.53mmol)在DCM(127mL)中的溶液，保持温度低于-10℃。加入完成后，将反应物在-10℃搅拌另外5分钟，然后在30分钟内加热到5℃。加入水(196mL)并将所得两相混合物快速搅拌5分钟。然后将各相分离并丢弃上层(水层)。真空蒸馏除去溶剂(186mL)，保持温度低于40℃。然后加入丙-2-醇(235mL)。再真空蒸馏除去溶剂(81mL)(保持温度低于40℃)，之后将混合物冷却到20℃并在60分钟内加入水(88mL)，使产物从溶液中结晶。过滤收集产物。用1∶1体积/体积丙-2-醇∶水(100mL)洗涤，在过滤器中尽可能抽吸干燥，然后真空干燥(35℃，16h)，得到白色固体状标题化合物(14.42g，41.22mmol，32％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.85(dt，J＝8.9，2.2Hz，2H)，7.54(dt，J＝9.0，2.3Hz，2H)，4.61(s，1H)，4.13(t，J＝6.2Hz，2H)，3.18(q，J＝6.4Hz，2H)，1.87(九重峰，J＝6.3Hz，2H)，1.42(s，9H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ155.93(C＝O)，140.56(芳族C-H)，134.41(芳族C-H)，129.46(d，J＝37.4Hz，ipso-C)，127.64(ipso-C)，68.42(CH₂-O)，36.81(CH₂-N)，29.35(-CH₂CH₂CH₂-)，28.32(C-CH₃).

制备N

4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氧基丙基)酯

供选方案1

(i)4-(3-羟基丙氧基)苄腈

向烧瓶中加入4-羟基苄腈(50g，0.41mol，1当量)和碳酸钾(0.51mol，1.25当量)。向该混合物中加入4-甲基-2-戊酮(400mL)。开始搅拌并一次性加入3-溴-1-丙醇(61.50g，0.4mol，1.05当量)。将反应混合物加热到85-90℃，保持5小时。然后加入水(250mL)并将所得混合物加热到30℃直到所有固体溶于溶液。将水层与有机层分离。有机层用4-甲基-2-戊酮(400mL)稀释以得到亚标题化合物的溶液，所述溶液不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。

GC：95％纯度，LC：96.50％

GC-MS：m/z＝177

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50(t，J＝5.7Hz，1H)，2.07(九重峰，J＝6.0Hz，2H)，3.87(q，J＝5.7Hz，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，6.96(dd，J＝6.9，2.1Hz，2H)，7.59(dd，J＝6.9，2.1Hz，2H).

(ii)4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氧基丙基)酯

将以上步骤(i)得到的溶液减压蒸馏(蒸馏温度50℃而压力100mbar)。将约500mL溶剂蒸馏掉。残余物的水含量为约0.002％体积/体积。残余物用4-甲基-2-戊酮(400mL)稀释并加入三乙胺(53.70g，0.53mol，1.25当量)。将反应混合物冷却到-15℃并加入三甲胺盐酸盐(8.16g，0.083mol，0.2当量)。向搅拌溶液中加入对甲苯磺酰氯(85.80g，0.445mol，1当量)/4-甲基-2-戊酮(400mL)，同时保持温度低于-10℃。将反应混合物在低于-10℃搅拌3小时，然后使之缓慢加热到室温，继续在室温搅拌另外18小时。将水(300mL)加入反应混合物中，将所得浆液加热(约85℃)直到所有固体进入溶液。将水层与有机层分离。向有机层加入盐酸(200mL，1M)。然后将所得混合物加热(85℃)直到所有固体进入溶液。将水层与有机层分离。使有机层达到室温并然后冷却(5℃)2小时。沉淀固体过滤分离并用4-甲基-2-戊酮(100mL)洗涤，然后在烘箱中在50℃下减压干燥。这样得到无色固体状标题化合物(114.25g，82％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)δ2.11-2.19(2H，m)，3.99-4.04(2H，t)，4.22-4.26(2H，t)，6.81-6.84(2H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.74-7.77(2H，m).

LC98.7％。

(M+H+乙腈)⁺＝373。

供选方案2

(i)4-(3-羟基丙氧基)苄腈

向烧瓶中加入4-羟基苄腈(50g，0.41mol，1当量)和甲苯(400mL)。将所得混合物加热到65℃±5℃。向搅拌反应混合物中加入3-溴-1-丙醇(72.90g，0.51mol，1.25当量)，然后在20分钟内加入氢氧化钠(210mL，2.5M，0.52mol，1.25当量)。将反应物加热到65-70℃，保持17小时。在60-65℃下将水层与有机层分离。然后将有机层不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。

LC纯度95.3％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50(t，J＝5.7Hz，1H)，2.07(九重峰，J＝6.0Hz，2H)，3.87(q，J＝5.7Hz，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，6.96(dd，J＝6.9，2.1Hz，2H)，7.59(dd，J＝6.9，2.1Hz，2H).

(ii)4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氧基丙基)酯

将甲苯(400mL)加入以上步骤得到的溶液。将约330mL溶剂减压蒸馏掉(在50℃)。向残余物中加入甲苯(200mL)和三乙胺(53.70g，0.53mol，1.25当量)。将反应混合物冷却到-15℃并加入三甲胺盐酸盐(8.16g，0.083mol，0.2当量)。向搅拌溶液加入对甲苯磺酰氯(85.80g，0.445mol，1当量)在甲苯(300mL)中的溶液，同时保持温度低于-10℃。用甲苯(100mL)将残余对甲苯磺酰氯洗入反应混合物。将反应混合物在不到-10℃搅拌3小时。将反应混合物缓慢加热到室温，然后搅拌18小时。向反应混合物中加入水(300mL)并将所得浆液加热(约85℃)直到所有固体进入溶液。将水层与有机层分离。向有机层加入盐酸中(200mL，lM)。使有机层冷却到室温，然后到约5℃，将其在此温度搅拌2小时。沉淀固体过滤分离，然后用甲苯洗涤(100mL)。在烘箱中(在50℃)将产物减压干燥，得到无色固体状标题化合物(94.20g，67％)。

LC纯度99.1％

(M+H+乙腈)⁺＝373。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.15(九重峰，J＝5.9Hz，2H)，2.43(s，3H)，4.01(t，J＝5.9Hz，2H)，4.24(t，J＝5.9Hz，2H)，6.83(dd，J＝6.9，1.9Hz，2H)，7.26(t，J＝3.9Hz，6H)，7.56(t，J＝16.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2 Hz，2H).

供选方案3

(i)4-(3-羟基丙氧基)苄腈

向烧瓶中加入4-羟基苄腈(10g，82.7mmol，1当量)和碳酸钾(13.60g，98.7mmol，1.25当量)。向该混合物中加入乙腈(80mL)，然后搅拌加入3-溴-1-丙醇(12.25g，86.40mmol，1.05当量)。将反应混合物在回流温度(84℃)加热5小时，再使之冷却到室温。加入甲苯(80mL)和水(50mL)，然后将所得混合物加热(≈30℃)直到所有固体进入溶液。将水层与有机层分离。保留有机层。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50(t，J＝5.7Hz，1H)，2.07(九重峰，J＝6.0Hz，2H)，3.87(q，J＝5.7Hz，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，6.96(dd，J＝6.9，2.1Hz，2H)，7.59(dd，J＝6.9，2.1Hz，2H).

(ii)4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氧基丙基)酯

将步骤(i)得到的溶液蒸馏除去40mL溶剂。然后让混合物冷却到室温，接着加入三乙胺(10.09g，98.7mmol，1.25当量)。将反应混合物冷却到-15℃并加入三甲胺盐酸盐(1.57g，16.45mmol，0.2当量)。向搅拌反应混合物中加入对甲苯磺酰氯(16.47g，86.38mmol，1.05当量)/甲苯(60mL)，同时保持温度不到-10℃。将反应混合物在不到-10℃搅拌3小时，然后使之升温到室温。加入水(60mL)并将所得浆液加热到60℃直到所有固体进入溶液。将水层与有机层分离并将盐酸(60mL，0.5M)加入有机层。将所得混合物加热到约62℃直到所有固体进入溶液。将有机层与水层分离，使之冷却到室温并然后在5℃加热2小时。沉淀固体过滤分离并用甲苯(20mL)洗涤。在烘箱(在40℃)中将产物减压干燥，得到无色固体状标题化合物(19.92g，73％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)δ2.11-2.19(2H，m)，3.99-4.04(2H，t)，4.22-4.26(2H，t)，6.81-6.84(2H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.74-7.77(2H，m).

LC 99.6％。

(M+H+乙腈)⁺＝373。

制备O

3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐

(i)富手性N，N-二(2(R)-环氧乙基甲基)苯磺酰胺

供选方案1

将苯磺酰胺(120g，0.763摩尔)、(R)-表氯醇(282.6g，3.054摩尔)和水(960g)加入2L反应瓶。将混合物加热到40℃，然后在约5分钟内加入足够氢氧化钠溶液(31％)从而将pH提高到11.5-12.0(供选方法中，可采用25％氢氧化钠溶液)。然后以一定的速率将剩余的氢氧化钠(201g，共1.557摩尔)加入以保持pH为11.5-12.0而温度为40-50℃(通常需要3-4小时加入)。然后将反应混合物在40-45℃搅拌2小时并在50mbar(5kPa)以内容物(源容器)最高温度为43℃蒸馏除去3体积(360mL)水/表氯醇。然后加入氯苯(221.4g，1.67体积)并将混合物搅拌0.5小时，再使之沉降。分离下产物(氯苯)层并采用另一份氯苯(44.3g，0.33体积)重复萃取步骤。将两产物层合并，用于下一步骤(参见以下供选方案1步骤(ii))。

供选方案2

将苯磺酰胺(175kg，1当量)、水(1365kg，8相对体积)和(R)-表氯醇(412kg，4当量)投入反应容器。将反应物加热到40℃。在约20分钟内加入足够氢氧化钠水溶液以将pH调整到11.5-12.0。在约150分钟内将剩余物以受控方式投入，使得反应温度保持在40℃-50℃而pH保持在11.5-12.0(总负荷：90.8kg/202kg水)。氢氧化钠完全加入后，将反应物在40℃-45℃搅拌2小时。过量的(R)-表氯醇作为水共沸物真空蒸馏除去(60mbar(6kPa)，内部温度最高为43℃，525升蒸馏物，3相对体积)。然后分两份将氯苯(总387kg，2相对体积)投入反应。每次加入后，搅拌混合物，然后使之沉降，再将氯苯层分离。然后将两氯苯层结合并不经过进一步处理用于下一步骤(参见以下供选方案2步骤(ii))。

(ii)富手性5-苄基-3(S)，7(S)-二羟基-1-苯磺酰-1，5-二氮杂环辛烷

供选方案1

将甲醇(854g，18体积)加热回流。6小时内通过注射泵在反应容器的相对侧将富手性N，N-二(2(R)-环氧乙基甲基)苯磺酰胺(0.382mol；参见以上供选方案1步骤(i))和苄胺(37.3g，0.347摩尔)同时加入反应容器。在加入试剂过程将反应物保持回流。加入完成后，将反应溶液保持回流另外3小时，再在大气压下将甲醇(14体积，840mL)从反应容器中蒸馏出。然后加入氯苯(266g，240mL)并继续蒸馏直到从反应容器中收集到另一份甲醇(4体积，240mL)。加入第二份氯苯(133g，120mL)并在50mbar(5kPa)下将溶剂混合物(4体积，240mL氯苯/甲醇混合物)从反应混合物中蒸馏出。剩余混合物(蒸馏后)包含亚标题化合物和氯苯，甲醇浓度＜0.1％体积/体积。将该溶液用于下一步骤(参见以下供选方案1步骤(iii))。

供选方案2

将甲醇(2494kg，18相对体积，新鲜或回收的)投入反应容器并加热到回流温度(约65℃)。同时，约6小时内投入以上供选方案步骤(i)的氯苯溶液(包含富手性N，N-双(2(R)-环氧乙基甲基)苯磺酰胺)和苄胺(109kg，0.91当量)。在加入过程中保持回流。将反应物在约65℃(回流温度)搅拌另外3小时。然后在大气压下蒸馏除去甲醇(1938kg，14相对体积)，再加入氯苯(775kg，4相对体积)。所得溶液不经过进一步处理用于下一步骤(参见以下供选方案2步骤(iii))。

(iii)3-苄基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

供选方案1

将氯苯(598g，9体积)和水(7.2g，0.4摩尔)加入富手性5-苄基-3(S)，7(S)-二羟基-1-苯基磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷在氯苯中的溶液(0.382摩尔，参见以上供选方案1步骤(ii)中并加热到75℃。然后在1小时内加入硫酸(98％，134g，1.337摩尔)，同时保持温度为75-90℃。(供选实施方案中，可将富手性5-苄基-3(S)，7(S)-二羟基-1-苯基磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷加入硫酸中)。将两相反应混合物加热到95℃并搅拌3小时。将温度调整到50℃并以一定速率加入甲醇(57g，1.2体积)以保持温度为50-60℃。通过在60-70℃下在2小时内加入氨水(17.5％，346g，372mL)将反应混合物碱化，然后搅拌15分钟后使之沉降(在使之沉降过程中将混合物保持在60℃)。将下水层分离并将上有机层转移到结晶容器。将水层返回到反应容器并将温度调整到45℃，然后加入氯苯(133g，120mL)。重复分离过程(即萃取水层并将分离各相)并在结晶容器中将第二有机相和第一有机相合并。然后在50mbar(5kPa)下将氯苯从产物层(660mL，11体积)中蒸馏出来并在1小时内加入甲醇(470g，594mL)。加入过程中允许温度下降，之后将所得浆液冷却到5℃并在过滤之前在该温度下保持1小时。然后在5℃或室温用两份甲醇(2×47.4g，(2×60mL))洗涤滤饼，然后抽吸干燥30分钟。将产物转移到真空烘箱并在40℃干燥到恒定重量，得到亚标题化合物(产率：供选方案1步骤(i)、(ii)和(iii)，31％(42.5g))。

供选方案2

大气压下将以上供选方案2步骤(ii)的氯苯/甲醇溶液进一步蒸馏(除去总700升(4相对体积)溶剂)。投入新鲜和/或回收的氯苯(350升，2体积)，然后继续真空(约50mbar(5kPa))蒸馏直到溶剂完全转换成氯苯(蒸馏过程中除去另外总700升(4相对体积))。投入另外的氯苯(新鲜或回收的，1575升，9相对体积)和水(21kg，1.05当量)并将该批料加热到75℃。(一个供选实施方案中，可将氯苯/水混合物加入硫酸)。在约1小时，将硫酸(382kg，3.5当量，98％)投入，同时将温度提高到90℃。将两相反应混合物在95℃保持另外3小时。冷却到50-55℃后，投入甲醇(160kg，1.2相对体积)，同时保持温度为50-55℃。以受控方式将氨水(176kg/830kg水)投入，同时保持成分为60-70℃。搅拌15分钟，使该批料沉降30分钟，将各层分离。用氯苯(388kg，2体积)反萃取水层后，将有机层合并并在真空(50mbar(5kPa)，45℃)下蒸馏共1925升(11相对体积)氯苯。将甲醇(1330kg，9.6相对体积)投入剩余物。将所得浆液冷却到5℃，搅拌1小时，然后过滤将固体分离。真空(～50mbar(5kPa)，最高40℃)下干燥湿滤饼，得到130.5kg亚标题化合物(产率：供选方案2步骤(i)、(ii)和(iii)，32.7％)。

(iv)3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐

供选方案1

将3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(40g，0.112mol；参见以上供选方案1步骤(iii))和氢溴酸(48％，179g，120mL)加热到122℃并搅拌9小时。将所得溶液冷却20℃，加入甲苯(173g，200ml)并将所得两相混合物搅拌30分钟。沉降后，将两相混合物的下水层分离并丢弃上甲苯层。将水层返回到反应容器中并在45分钟内加入氢氧化钠(31％，181g，141mL)，允许温度提高到最高60℃。加入甲苯(156g，180mL)并将温度调整到60℃，将各层分离并丢弃下水层。在60℃下用水(120g)洗涤包含产物的甲苯层，冷却到40℃，之后加入异丙醇(345g，440mL)。然后40-45℃下在1小时内加入盐酸(36％，25.9g，0.256mol)，将混合物冷至5℃并搅拌1小时。将产物过滤，用异丙醇洗涤(141g，180mL)，然后抽吸干燥30分钟，再转移到真空烘箱并在40℃干燥到恒定重量(产率：88％，28.6g)。

供选方案2

将3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(107kg，1当量；参见以上供选方案2步骤(iii))和氢溴酸(229kg，9.5当量/248kg水)投入容器中，开始在打开洗涤器通风口下加热到110-115℃，然后密封通风口，继续在小正压(4psi(0.27空气))下加热到122℃，然后在122℃下搅拌9小时。冷却到15-20℃后，投入甲苯(463kg，5相对体积)并搅拌所得两相混合物，然后使之沉降30分钟。将各层分离并将下水层返回到原来容器。然后向该容器中投入氢氧化钠水溶液(149kg，12.5当量/332kg水)同时保持所容物温度低于80℃。将反应混合物冷却到15-20℃，投入甲苯(416kg，4.5相对体积)。将所得两相混合物加热到60℃，然后在60℃下搅拌、沉降30分钟。分离后，60℃下甲苯层用水(214kg，2相对体积)洗涤，然后冷却到15-20℃。投入异丙醇(925kg，11相对体积)并将所容物调整到40℃。以受控方式投入盐酸盐(25kg，2.3当量/44.5kg水)，保持所容物为40-45℃。在40℃下搅拌1小时后，将所得浆液冷却到5℃并继续搅拌另外2小时。固体过滤分离并干燥(最高温度40℃)，得到78kg(89.7％)标题化合物。

供选方案3

将水(72mL)和浓硫酸(228mL)加入3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(100.06g，279mmol；参见以上步骤(iii))。(供选实施方案中，可将3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷加入硫酸中)。将反应混合物在130℃加热9小时，然后冷却到室温过夜。将酸性溶液倒入含水(300mL)的干净容器中并在2小时内逐滴加入浓氨水(35％，550mL)。氨水完全加入后，检测反应混合物的pH并发现为10。然后加入甲苯(450mL)，将温度调整到60℃。将下层(水层)分离并丢弃。向保留的上层(有机层和界面层)中加入5M氢氧化钠溶液(300mL)。将混合物再加热到60℃并搅拌15分钟。将各层分离并除去下水层。将异丙醇(1100mL)加入有机相中并将所得溶液升温到43℃。然后在1小时内加入浓盐酸(54mL)，保持温度为40-45℃，在该温度下沉淀产物。然后将混合物冷却到5℃并搅拌1小时。过滤收集产物且滤饼用异丙醇(400mL)置换洗涤，再(在过滤器上)尽可能抽吸干燥并然后真空干燥(40℃下64小时)。这样得到结晶白色固体状标题化合物(77.16g，95％)。

供选方案4

将水(11.2mL)和浓硫酸(24.5mL)加入5-苄基-3，7-二羟基-1-苯磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷(2.92g，7.76mmol；参见以上步骤(ii))中。将反应混合物在95℃加热24小时。将温度调整到60℃并加入甲苯(40mL)。然后加入氢氧化钠溶液(150mL，5M)，使得内部温度提高到85℃。然后检测反应混合物的pH，发现为2。然后加入几片固体氢氧化钠。再次测量pH，发现为13。将各层分离并用甲苯(50mL)萃取水相。将有机相合并、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩，得到橙棕油状3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。该产物可通过在标准条件下与盐酸反应转化成标题化合物(二盐酸盐)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.25(m，5H)，4.38(s，1H)，3.69(s，1H)，3.49(m，2H)，3.34(m，2H)，2.99(d，J＝13.8Hz，1H)，2.86(m，2H)，2.74(m，1H)，2.64(m，2H).

供选方案5

将77％硫酸(126.3g，0.99摩尔)和98％硫酸(68.4g，0.683摩尔)仔细混合，得到195g85％硫酸(1.675摩尔，15当量)。(任选将水和98％硫酸仔细混合，制备相同量的85％硫酸)。将反应混合物加热到100℃，再在约45-60分钟内分批加入3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(40g，0.112摩尔；参见以上步骤(iii))。将反应混合物加热到130℃并在该温度下搅拌9小时。将反应混合物冷却到20-25℃后，在约30分钟内加入水(120g)，在此加入过程中，将反应混合物保持在20-50℃。此时，在约2小时内，加入35％氨水(193.6g，3.96摩尔)，在此加入过程中，将反应混合物保持低于70℃。在确认该批料的pH为10以上后，加入甲苯并将反应混合物在70-75℃下快速搅拌15分钟。使各层沉降约30分钟，然后丢弃下层(水层)。向保留的上层(有机层和界面层)中加入5M氢氧化钠溶液(139g，0.60摩尔)并将反应混合物在60-65℃下搅拌约15分钟。沉降30分钟后，将各层分离，用水层保留所有界面物质。将产物(甲苯)层冷却到40-45℃，然后加入异丙醇(345g，440mL，然后在1小时和40-45℃下，加入36％盐酸(26.0g，0.257摩尔)。将所得混合物冷却到5℃并在该温度下搅拌1小时。产物过滤分离，用异丙醇(126g，160mL)洗涤，然后(在过滤器上)通过抽吸干燥30分钟，转移到真空烘箱。然后将标题化合物在40℃下干燥到恒定重量(30.1g，92.5％)。

制备P

[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁 酯，2，4，6-三甲基苯磺酸盐一水合物

供选方案1

将固体3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(200.2g，1.0当量；参见以上制备O)、氢氧化钠溶液(2.5M，900mL，4.5相对体积)和固体2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(248.4g，1.05当量；参见以下制备S)投入反应容器。开始搅拌，投入甲苯(500mL，2.5相对体积)并在20分钟内将反应物从27℃加热到65℃。将反应物在65℃±5℃保持12小时，然后在室温搅拌8小时并使之静置24小时。将混合物再加热到65℃并停止搅拌。将下水层(第一水层)分离并加入水(900mL，4.5相对体积)和异丙醇(400mL，2相对体积)的混合物中，从而得到稀释的第一水相。

发现保持在原来反应容器中的上甲苯层(第一有机相)的温度为60℃。然后将含水柠檬酸(10％重量/体积，1000mL，5相对体积)的冷(20℃)溶液加入该甲苯相中。所得混合物的温度为38℃。将该混合物搅拌5分钟，然后停止搅拌，得到上有机相和下水相(第二水相)。将这些相分离并仅丢弃有机相。将稀释的第一水相加热到75℃。然后以一定的速率加入第二水相，使得温度保持70℃以上(这需要22分钟)。将混合物在75℃搅拌1小时，然后使之在4小时内冷却到41℃。将混合物搅拌65小时。将混合物(现在为23℃)过滤。滤饼通过用水置换(800mL，4相对体积，水温为22℃)和冷异丙醇(800mL，4相对体积，IPA温度为5℃)洗涤。在过滤器上将滤饼抽吸干燥40分钟，然后将固体转移到真空烘箱。将固体在50℃真空干燥20分钟直到恒定重量。这样得到白色固体状标题化合物(346.3g，90％)。

水(KF分析)＝3.4％(一水合物要求3.1％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.44(9H，s)，2.23(3H，s)，2.73(6H，s)，2.74-2.90(5H，m)，2.95-3.0(4H，m)，3.4-3.45(2H，m)，3.65-3.70(4H，m)，4.19(2H，s)，4.30(2H，s)，6.84(2H，s)，6.95(1H，bs)，7.40(5H，s).

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.43(9H，s)，2.17(3H，s)，2.75(2H，t)，2.90-2.94(4H，m)，3.14-3.22(4H，m)，3.22-3.4(6H，m)，3.89(2H，s)，4.13(2H，s)，6.74(2H，s)，7.12(1H，bs)，7.42-7.46(5H，m).

供选方案2

将固体3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100.1g，1.0当量；参见以上制备O)加入包含于反应容器中的氢氧化钠溶液(44 g固体NaOH溶解于394 g水)中。25℃下，将固体2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(124.0g，1.05eq；参见以下制备S)投入反应容器。开始搅拌，投入甲苯(100g，1.0相对重量)并在10分钟内将反应物从25℃加热到65℃±3℃。将反应物在65℃±3℃保持7小时。停止搅拌并在60-65℃将下水层(第一水层)分离(少量界面材料保留在有机层相中)，然后将其加入水(450g，4.5相对重量)和异丙醇(150g，1.5相对重量)的混合物中，从而得到稀释的第一水相。发现保留在原反应容器中的上甲苯层(第一有机层)的温度为60℃。将含水柠檬酸(10％重量/重量，500g，5相对重量)的冷(20℃)溶液加入甲苯相中。所得混合物的温度40℃。将该混合物搅拌5分钟，然后停止搅拌，得到上有机相和下水相(第二有机相)。将这些相分离并仅丢弃有机相。

将稀释的第一水相加热到75℃。然后将第二水相加入热、稀释的第一水相，使得温度保持在75℃±5℃(这需要54分钟)。将混合物在75℃±5℃搅拌1小时18分钟，然后使之在13分钟内从72℃自然冷却到68℃(这时形成许多沉淀物)。然后在2小时内使浆液从68℃自然冷却到40℃，之后在47分钟内在冰/水浴中将其从40℃冷却到5℃，然后在5℃搅拌1小时。将混合物过滤，滤饼通过用冷(5℃)水(400g，4.0相对体积)置换和冷(5℃)异丙醇(300g，3.0相对重量)洗涤。在过滤器上将滤饼抽吸干燥37分钟，然后将固体转移到碟子上并使之风干过夜。然后将所得固体(195g)在50℃真空干燥6小时30分钟直到恒定重量。这样得到白色固体状标题化合物(176.50g，91％)。

水(KF分析)＝3.26％(一水合物要求3.1％)

供选方案3

将固体3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100g，1.0eq；参见以上制备O)、氢氧化钠溶液(2.5M，450mL，4.5相对体积)和固体2，4，6-三甲基-苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(117.86g，1.0当量；参见以下制备S)投入反应容器。开始搅拌并将反应物加热到65℃±5℃，保持6小时。此时，将异丙醇(200mL，2相对体积)和水(400mL，4相对体积)加入反应混合物中，然后将其加热到75℃。缓慢加入柠檬酸(10％重量/体积，500mL，5相对体积)从而温度保持在70℃以上。加入柠檬酸过程中，发现产物从溶液中沉淀出来。使所得混合物缓慢冷却到室温，在此温度将其搅拌过夜。过滤分离固体产物，在过滤器上用水(3×200mL，6相对体积)洗涤。然后用冷异丙醇(200mL，2相对体积)洗涤滤饼，在过滤器上通过抽吸干燥，然后转移到真空烘箱。将产物在50℃下真空干燥20小时直到恒定重量。这样得到白色固体状标题化合物(168g，87％)。

水(KF分析)＝3.17％(一水合物要求3.1％)

供选方案4

将20％重量/重量氢氧化钠水溶液(1.10摩尔，220.00g)溶液(其为22℃)加入2L烧瓶，以300rpm搅拌。然后加入水(24.98摩尔，450.00mL；450.00g)(22℃)。所得混合物的最终温度为23℃。加入固体3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(1.00当量；343.38毫摩尔；100.00g；参见以上制备O)，这时混合物的温度提高到26℃。加入固体2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(1.05当量；361.05毫摩尔；124.00g；参见以下制备S)(没有观察到由于加入带来的温度变化)。然后加入甲苯(2.17摩尔；231.21mL；200.00g)(22℃)，这导致混合物温度降到23℃。在16分钟内将混合物从23℃加热到65℃±5℃，然后在此温度保持6小时20分钟。停止搅拌并使各相沉降(这需要55秒)。将水相(第一水相)从有机相分离，界面材料保持在有机相中。分离时相温度为约54℃。保持搅拌，将10％重量/重量柠檬酸水溶液(260.25毫摩尔；500.00g)加入甲苯相，得到温度为40℃的混合物。然后将混合物温度调整到45℃，在此温度停止搅拌，然后使各相沉降(这需要49秒)。将所得水相(第二水相)从有机相分离，界面材料保持在有机相中。然后丢弃有机相。将异丙醇(2.50摩尔；191.08mL；150.00g)(22℃)加入第一水相(然后其为49℃)中，得到温度为47℃的混合物。50秒内将第二水相(其为43℃)加入稀释的第一水相(这时温度为44℃)。这样得到最终温度为47℃的混合物。加入过程中，形成沉淀物，最终影响容器中的搅拌。将搅拌速率提高到400rpm并将混合物加热到72℃±3℃。62℃时，混合物变成可搅拌的。达到72℃时，将搅拌速率降低到350rpm并将混合物在72℃±3℃保持30分钟，然后使之冷却过夜。然后在1小时内将混合物从22℃冷却到5℃，再在5℃保持55分钟。过滤(15cm直径Büchner漏斗)收集产物，这需要65秒。用冷(5℃)水(22.20摩尔，400.00mL；400.00g)洗涤产物饼，这需要35秒。接下来用冷(5℃)异丙醇(4.99摩尔；382.17mL；300.00g)洗涤产物饼，这需要60秒(如果需要，可省略异丙醇洗涤以提高产率，但可能降低产物纯度)。90分钟内将饼尽可能抽干，之后将所得潮湿固体(236g)真空干燥(70℃，5小时)，得到白色固体状标题化合物(174.4g，90.4％)。如果需要，可在70℃下采用更长周期(如59小时)真空干燥，得到水含量低的固体(水含量约0.3％重量/重量)。

水(KF分析)＝2.8％(一水合物要求3.1％)

可将供选冷却方案用于(第一和第二水相)混合物以改善混合物的搅拌性能及过滤和洗涤吸能，所述方案如下所述：

将反应混合物(方便起见)冷却到室温过夜后，将混合物加热到80℃，以500rpm搅拌。然后将混合物：

(i)在60分钟内冷却到70℃；

(ii)在30分钟内从70℃加热到75℃；

(iii)在60分钟内从75℃冷却到65℃；和

(iv)在120分钟内从65℃冷却到5℃。

然后将所得混合物在5℃保持2小时。过滤收集如上产物，然后洗涤和干燥。

制备Q

[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 2，4，6-三甲基苯磺酸盐一水合物

将固体3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(55.0kg，1.0当量；参见以上制备O)和氢氧化钠水溶液(2.5M，270.3kg，4.5相对体积)投入反应容器(容器1)中。加入甲苯(79.0kg，1.66相对体积)并开始搅拌。将固体2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(71.5kg，1.10mol.当量；参见以下制备S)投入第二容器(容器2)中并加入甲苯(171.0kg，3.59相对体积)。开始搅拌并在44分钟内将混合物加热到29.3℃以形成溶液。然后将容器2中的29.3℃溶液加入容器1中的混合物中。然后向容器2中投入甲苯(45kg，0.95相对体积)，加热到29.7℃，然后加入容器1中的混合物中。在28分钟内将容器1中的混合物搅拌加热到66.0℃并在该温度保持17小时55分种。停止搅拌并在66分钟内使各相分离并将下水层(第一水层)转移到64.4℃的容器(容器3)。将去离子水(137.5kg，2.5相对体积.)和异丙醇(86.7kg，2相对体积)加入容器3中，得到稀释的第一水相，将其温度调整到35℃。将保留在容器1中的有机相(第一有机相)冷却到17.4℃，加入柠檬酸水溶液(0.5M，275.0kg，5相对体积)并搅拌36分钟。停止搅拌并使各相分离25分钟。将下水相(第二水相)分离到容器(容器4)并丢弃上有机相。将第一水相(容器3中)加热到75.6℃并在47分钟内将第二水相加入其中，以一定的速率以保持容器3中的温度在70℃以上。向容器4中投入去离子水(109.7kg，2相对体积)并将其冲洗到容器3中的混合物内。然后在4小时17分钟内将混合物(最初为73.3℃)冷却到20.6℃，再搅拌10小时33分钟(为了方便，4小时就足够)。然后将混合物过滤得到固体。用去离子水(330.4kg，6相对体积)置换洗涤。然后在过滤器上将固体真空干燥，接着在50℃加热66小时。这样得到潮湿白色固体状标题化合物(取出104.40kg，干重92.26kg，87％)。

制备R

(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环 [3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯

供选方案1

(i)[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 2，4，6-三甲基苯磺酸盐

在金属氢化容器中将[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(150g；参见以上制备P)、异丙醇(IPA；450mL)和水(150mL)混合。加入固体5％Pd/C催化剂(4.5g，61％水分，Johnson Matthey type 440)。然后在2.5bar氢气压下将混合物氢化并同时加热到55℃。气体吸收测试显示1小时后反应完成。冷却到39℃后，通过玻璃纤维过滤纸滤去催化剂。在过滤器上用IPA(150mL)洗涤催化剂，合并的滤液和洗涤液用于下一步骤。

(ii)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环 [3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯

将碳酸钠水溶液(1M，133mL)加入[2-(9-氧杂-3，7-二氟杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(参见以上步骤(i))溶液。加入4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈(44.4g；参见例如WO 01/28992)在IPA(75mL)和甲苯(75mL)中的溶液。将反应加热到73℃保持4小时，然后在室温下搅拌过夜。通过在不到84℃蒸馏除去溶剂(440mL)。加入甲苯(1L)并将溶剂蒸馏(水52mL，有机溶剂441mL)。加入另一份甲苯(500mL)并再次蒸馏溶剂(水82mL，有机溶剂437mL)。然后将混合物冷却到室温。加入氢氧化钠水溶液(1M，450mL)，将混合物搅拌5分钟，然后将各相分离。丢弃水相并用含水柠檬酸(10％重量/体积，450mL)洗涤甲苯相。丢弃甲苯相。将4-甲基-2-戊醇(MIBC；600mL)和氢氧化钠溶液(5M，450mL)加入柠檬酸相中。搅拌5分钟后，将各相分离并丢弃水相。用氯化钠水溶液(20％重量/体积，150mL)洗涤MIBC相。将MIBC和氯化钠水溶液的混合物在50℃以下减压浓缩(收集到水(20mL)和MIBC(55mL))。将MIBC溶液冷却到33℃，然后搅拌过夜。将溶液过滤到干净容器。将溶剂(285mL)在70℃以下减压蒸馏。以一定速率加入二异丙醚(IPE；900mL)，使得温度保持在55℃以上。然后使溶液冷却到23℃。90分钟后，开始结晶，搅拌混合物15分钟，将其冷却到5℃。过滤收集产物。在过滤器上用IPE(300mL)洗涤固体并抽吸干燥。在55℃进一步真空干燥，得到白色固体状标题化合物(92.5g，两个步骤78％)。

供选方案2

(i)[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 2，4，6-三甲基苯磺酸盐

在金属氢化容器中将[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(150g；参见以上制备P)、异丙醇(IPA；225mL)和水(75mL)混合。加入固体5％Pd/C催化剂(4.7g，61％水分，Johnson Matthey type 440)。将氢气引入容器并开始搅拌。在2.5bar氢气压下将混合物氢化并同时加热到55℃(温度高达73℃)。气体吸收测试显示1小时后反应完成。冷却到47℃后，通过玻璃纤维过滤纸滤去催化剂。在过滤器上用IPA(75mL)洗涤催化剂，合并的滤液和洗涤液用于下一步骤。

(ii)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环 [3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯

将[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐溶液(参见以上步骤(i))加热到55℃。加入碳酸钠水溶液(1M，133mL)，然后加入4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈(44.4g；参见例如WO 01/28992)在IPA(75mL)和甲苯(75mL)中的热(40℃)溶液。用IPA(37mL)和甲苯(37mL)将溶液清洗到反应烧瓶中。将反应加热到78℃保持4小时，然后在室温下搅拌过夜。加入甲苯(1050mL)并将溶剂(600mL)蒸馏。然后使混合物冷却到26℃。加入氢氧化钠水溶液(1M，450mL)。将混合物搅拌5分钟，然后将各相分离。丢弃水相并用含水柠檬酸(10％重量/体积，450mL)洗涤甲苯相。丢弃甲苯相。将4-甲基-2-戊醇(MIBC；600mL)和氢氧化钠水溶液(5M，450mL)加入柠檬酸相中。搅拌5分钟后，将各相分离并丢弃水相。用氯化钠水溶液(20％重量/体积，150mL)洗涤MIBC相，将各相分离。然后将MIBC搅拌过夜(这种搅拌过夜并非必须，但在该实施例中为了便利而进行)。将MIBC相减压浓缩(收集到78mL溶剂)。将溶液过滤到干净容器，用MIBC(150mL)洗涤。在＜70℃将溶剂(437mL)减压蒸馏。在55℃加入二异丙醚(IPE；900mL)，温度降到40℃。将溶液再加热到58℃，然后使之自然冷却到室温(28℃时，形成沉淀物)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却到5℃并过滤收集固体。在过滤器上通过用IPE(300mL)置换洗涤滤饼并抽吸干燥。在70℃进一步真空干燥，得到白色固体状标题化合物(97.3g，两个步骤82％)。

供选方案3

(i)[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 2，4，6-三甲基苯磺酸盐

将[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(100g材料，3.5％重量/重量水；参见以上制备P)加入金属氢化容器。加入预混合的异丙醇(IPA；150mL)和水(50mL)。加入固体5％Pd/C催化剂(4.0g，61％水分，Johnson Matthey type 440)。将氢气引入容器并开始搅拌。在3.5bar氢气压下将混合物氢化并同时加热到55℃(温度高达68℃)。气体吸收测试显示3.5小时后反应完成。将反应物直接过滤到在下面详述的合适位置的下一反应容器。用IPA(150mL)洗涤催化剂并将洗涤液直接加入在下面详述的合适位置的下一反应容器。

(ii)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环 [3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯

向干净容器中依次投入4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈(30.1g，参见例如WO 01/28992)和碳酸钠水溶液(0.3M，300mL)。加入[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐溶液(参见以上步骤(i))和催化剂洗涤液(参见以上步骤(i))。将混合物在回流温度(78℃)加热4小时，然后保持室温4天(这样持续的时间并非必须，但在此实施例中为了便利而进行)。通过减压蒸馏除去溶剂(236mL)(约2.5体积溶剂需要蒸馏除去以确保除去IPA)。加入甲苯(400mL)和氢氧化钠水溶液(3M，100mL)并将混合物搅拌5分钟。在27℃将各相分离并丢弃下水相。将柠檬酸水溶液(10％重量/体积，300mL)加入保留的甲苯相中。搅拌5分钟后，将各相分离并丢弃甲苯相。将4-甲基-2-戊醇(MIBC；600mL)和包含氯化钠(10％重量/体积)的氢氧化钠水溶液(5M，450mL)加入柠檬酸相。搅拌5分钟后，将各相在30℃分离并丢弃水相。用氯化钠水溶液(20％重量/体积，100mL)洗涤MIBC相，且搅拌5分钟后，各相分离。然后使MIBC溶液静置过夜(这样过夜静置并非必须，但在此实施例中为了便利而进行)。将MIBC相在不到44℃下真空浓缩(该方法这部分可达到的最高温度为70℃)；收集溶剂(水18mL∶MIBC 35mL)。将溶液过滤到干净容器，用MIBC(50mL)洗涤。将溶剂(240mL)在70℃以下蒸馏。加入二异丙醚(IPE；600mL)并将溶液再加热到64℃。以250rpm搅拌溶液并使之自然冷却。搅拌2小时后，温度降到28℃，产物开始沉淀。再搅拌90分钟后，温度降到21℃。在20分钟内将混合物冷却到5℃，然后在该温度保持90分钟。过滤收集产物。在过滤器上用IPE(200mL；IPE温度为20℃)置换洗涤滤饼并抽吸干燥。在35℃进一步真空干燥过夜，得到白色固体状标题化合物(65.2g，两个步骤85％)。

供选方案4

(i)[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 2，4，6-三甲基苯磺酸盐

将[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(92.60kg材料，17.51％重量/重量水；参见以上制备P)和固体5％Pd/C催化剂(3.70 kg，61％水，Johnson Matthey type 440)加入金属氢化容器。加入预混合的异丙醇(IPA；109.30kg)和水(46.2kg)。容器用氢气(0.5bar)洗涤来置换氮气并将氢气引入容器直到压力为3.0bar，开始搅拌，同时开始加热到55℃(达到的最高温度为55.3℃)。将反应混合物在氢气下保持1小时45分钟直到气体吸收测试停止，表明反应完成。然后将反应混合物混合物冷却到20℃并使之静置21小时35分钟(这样静置周期并非必须，但为了便利而进行)。将反应混合物直接过滤到下面指出的下一反应容器，将催化剂饼用IPA(35.9kg)洗涤并加入下面指出的下一反应容器。

(ii)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环 [3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯

向干净容器中投入4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈(22.50kg；参见例如WO 01/28992)、去离子水(184.7kg)和碳酸钠溶液(1M，91.2kg)。加入[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐溶液(参见以上步骤(i))，同样加入催化剂洗涤液(参见以上步骤(i))。在35分钟内将混合物加热到78℃并在该温度保持4小时，然后冷却到25.1℃并在室温保持84小时42分钟(这样静置时间并非必须，在此实施例中为了便利而进行)。通过减压蒸馏除去溶剂(215.3kg)。加入甲苯(321.0kg)并将反应混合物温度调整到25.5℃。将氢氧化钠溶液(3M，101.7kg)投入反应容器并搅拌23分钟。停止搅拌并使各相分离30分钟。丢弃下水相。重新开始搅拌上有机相并加入柠檬酸水溶液(10％重量/体积，278.3kg)，搅拌23分钟。停止搅拌并使各相分离40分钟。将下水相转移到第二容器(容器2)并丢弃上有机相。然后将水相返回到反应容器，开始搅拌，加入4-甲基-2-戊醇(MIBC；297.7kg)及氢氧化钠(10M，185.4kg)和氯化钠溶液(20％w/w，111.1kg)的预混合溶液并搅拌15分钟。然后停止搅拌并使各相分离30分钟。丢弃下水相。重新开始搅拌并加入氯化钠溶液(20％重量/重量，111.1kg)，将反应容器中的所容物搅拌10分钟。停止搅拌并使各相分离18分钟。丢弃下水相。开始搅拌并通过减压蒸馏从保留的上有机相除去溶剂(42.3kg)。将浓缩溶液转移到干净容器(容器3)，反应容器用水洗涤以除去残余盐杂质。然后将有机相加热到47.3℃并热过滤到干净的反应容器。将MIBC(37.3kg)加入容器3，然后过滤到反应容器并和大部分溶液混合。然后通过减压蒸馏除去溶剂(240.3kg)，保持混合物温度低于70℃，之后，将温度调整到53.1℃并加入二异丙醚(313.9kg)。在110分钟内将温度调整到51.6℃，然后冷却到20℃并使之静置14小时49分钟(这样的静置周期并非必须，但为了方便而进行)。然后在30分钟内将浆液冷却到5℃并在5℃保持30分钟。然后将混合物过滤并加入冷(5℃)二异丙醚(134.5kg)置换洗涤液并用氮气吹滤饼135分钟(这并非必须，但为了方便而进行)。然后在过滤器上将固体减压干燥，在30℃加热87小时，得到白色固体状标题化合物(49.05kg，80.7％)。

供选方案5

(i)[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 2，4，6-三甲基苯磺酸盐

将[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(150g材料，3.33％重量/重量水；参见以上制备P)加入金属氢化容器。加入预混合的异丙醇(IPA，180g)和水(75g)。加入固体5％Pd/C催化剂(6.0g，61％水，JohnsonMatthey type 440)。氮气洗涤后，将氢气引入容器并开始搅拌。将混合物在3.5bar氢气压力下氢化并同时在15分钟内加热到65℃(温度冲到73℃)。气体吸收测试表明：30分钟后反应完成(这包括加热时间)。在65℃保持另外30分钟，将反应物冷却到23℃，然后直接过滤到下面详述的适当位置的下一反应容器。用IPA(60g)洗涤催化剂并将洗涤液直接加入下面详述的适当位置的下一反应容器。

(ii)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环 [3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯

向干净容器中投入4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈(44.3g，(参见例如WO 01/28992)，0.98mol当量，基于无水[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐计算)，然后投入碳酸钠水溶液(3％重量/重量，480g)。加入[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐溶液(参见以上步骤(i))，然后加入催化剂洗涤液(参见以上步骤(i))。将混合物加热回流(78℃)30分钟，然后在此温度保持2小时。将反应物冷却到50℃。通过在≤50℃减压蒸馏除去溶剂(353g)。加入甲苯(400mL)，将温度调整到28℃±3℃。(后面的所有萃取过程都在该温度下进行)。加入氢氧化钠溶液(10％重量/重量，180g)并将混合物搅拌5分钟。将各相分离并丢弃下水相。将柠檬酸水溶液(10％重量/重量，450g)加入保留的甲苯相中。搅拌5分钟后，将各相分离并丢弃上甲苯相。将4-甲基-2-戊醇(MIBC)(420g)和氢氧化钠/氯化钠(15％重量/重量NaOH，7.5％重量NaCl，600g)水溶液加入柠檬酸相。搅拌5分钟后，将各相分离并丢弃水相。用氯化钠水溶液(20％重量/重量，75g)洗涤MIBC相，搅拌5分钟后，各相分离。在≤50℃将MIBC相减压浓缩(除去84g溶剂)；将溶液过滤到干净容器，用MIBC(60g)洗涤。在＜70℃将溶剂(239g)真空蒸馏。加入二异丙醚(IPE)(653g)并将溶液再加热到55℃以上。搅拌溶液并使之冷却过夜。第二天，在15分钟内将混合物从室温冷却到5℃。搅拌10分钟后，过滤收集产物。用IPE(225g；IPE温度为20℃)置换洗涤滤饼并抽吸干燥。在55℃进一步将产物真空干燥过夜，得到白色固体状标题化合物(100.2g，两个步骤87％)。

供选方案6

(a)[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 2，4，6-三甲基苯磺酸盐

将[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(1.00当量；267.56毫摩尔；150.30g材料，3.21％重量/重量水；参见以上制备P)加入氢化容器。加入预混合的异丙醇(3.00摩尔；229.30mL；180.00g)和水(4.16摩尔；75.00mL；75.00g)，然后加入5％钯碳(4.50g；约57％重量水；Engelhard5398)。容器用氮气(3×)和氢气(2×)洗涤，然后充氢气直到氢气压为2bar。采用带有回转曲线叶轮的实心搅拌轴开始搅拌(600rpm)。立即开始加热反应混合物，15分钟后反应物达到目标温度(65℃±5℃)。50分钟总反应时间(包括加热时间)后，不再消耗氢气(消耗了4.846L；理论体积消耗：5.801L)。将反应物冷却到25℃，通过薄层色谱法(1∶1 X∶DCM作为脱洗液，其中X是比例为80∶18∶2的氯仿∶甲醇∶浓氨水；二氧化硅板，高锰酸钾显色)确认反应完成。(如果需要，可省略该冷却和取样步骤)。过滤将催化剂直接移到500mL量筒。然后用异丙醇(783.75毫摩尔；60.00mL；47.10g)洗涤催化剂。量筒中溶液总体积为480mL，然后用异丙醇使其达到500mL。量筒中溶液(包含亚标题化合物)重量为461.5g。

组成该溶液的[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐的重量为150g/500mL或30％重量/体积。

组成该溶液的[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐的重量为150g/461.5g或32.5％重量/重量。

(b)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环 [3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯

向反应烧瓶中投入3％重量/重量碳酸钠水溶液(95.10毫摩尔；326.40mL；336.00g)。加入以上部分(a)产生的一部分[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(350mL；等同于105.2g[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐前体；无水等同物为101.8g)。在5分钟内将混合物加热到40℃，以200rpm搅拌。加入固体4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈(174.67毫摩尔；30.60g；参见例如WO 01/28992)并在17分钟内将反应物加热到75℃。将反应物在该温度保持2小时。烧瓶内容物重量为678g。抽真空，导致温度降到≤50℃，蒸馏除去溶剂。现在烧瓶内容物重量为422g(这意味着蒸馏出256g(2.44相对重量)溶剂)。将甲苯(2.85摩尔；301.88mL；263.00g)加入烧瓶内容物(其为40℃)。加入氢氧化钠(10％重量/重量)水溶液(315.02毫摩尔；113.63mL；126.00g)，然后将所得混合物冷却到30℃。12分钟后，停止搅拌，使各相沉降(30秒内发生沉降)。将各相在30℃分离，界面材料保留在(丢弃)水相中。(如果需要，用碱水溶液如10％重量/重量氢氧化钠水溶液再次洗涤有机相以除去微量均三甲基苯磺酸)。将10％重量/重量柠檬酸水溶液(163.96毫摩尔；302.83mL；315.00g)加入甲苯相。7分钟后，停止搅拌并使各相沉降(20秒内发生沉降)。各相在29℃分离，界面材料保留在(丢弃)上(有机)相中。加入4-甲基-2-戊醇(MIBC)(2.88摩尔；366.58mL；294.00g)，然后加入氢氧化钠(15％重量/重量)和氯化钠(7.5％重量/重量)的水溶液(210.00g)。2分钟后，停止搅拌并使各相沉降(60秒内发生沉降)。将各相在37℃分离，界面材料保留在(丢弃)下(水)相中。加入氯化钠(20％重量/重量)(179.66毫摩尔；45.74mL；52.50g)并搅拌。2分钟后，停止搅拌并使各相沉降(80秒内发生沉降)。将各相在35℃分离，界面材料保留在(丢弃)下(水)相中。烧瓶内容物重量为395g。将溶液真空蒸馏，收集19mL水和58mL MIBC。现在烧瓶内容物重量为317g(这意味着蒸馏除去78g(0.75相对重量))。将剩余溶液过滤到干净容器并用MIBC(411.05毫摩尔；52.37mL；42.00g)洗涤。新烧瓶内容物重量为351g。将溶液保留过夜(为了方便)。此时，发生结晶。将混合物加热到60℃，所有原料溶解。在≤70℃将溶液真空蒸馏，收集183mL液体(根据MIBC密度为0.802，这为1.4相对重量)。将二异丙醚(DIPE)(3.24摩尔；457.00mL；331.32g)加入热(70℃)MIBC溶液，导致混合物温度降到52℃。将溶液再加热到60℃，然后使之自然冷却。27分钟后，烧瓶内容物达到45℃并加入晶种(56mg)。使混合物冷却到27℃(这需要2小时)，这时出现大量沉淀物。在24分钟内将混合物冷却到5℃，然后在此温度保持1小时。然后过滤收集产物(该过程需要45秒)并用冷(5℃)DIPE(1.54摩尔；217.24mL；157.50g)洗涤，这需要30秒。在过滤器上将滤饼仅可能抽干(10分钟)。然后将湿材料(99g)真空干燥(55℃)直到恒定重量(这需要1.5小时)。这样得到白色固体状标题化合物(68.3g，84％)。

制备S

2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯

供选方案1

将2-氨基乙醇(40g，655mmol)在DCM(320mL)中的溶液加热到35℃±3℃。在110分钟内向其中加入二碳酸二叔丁酯(147.35g，655mmol)在DCM(200mL)中的溶液。在加入过程中，将反应混合物保持在35℃±3℃。加入完成后，将反应混合物在35℃±3℃保持1小时。然后将反应混合物冷却到22℃±2℃并一次性加入三乙胺(137mL，982mmol)。然后将反应混合物冷却到-10℃±3℃并一次性加入三甲基胺盐酸盐(31.31g，327mmol)。将所得混合物进一步冷却到-15℃±3℃，然后反应混合物在该温度保持5分钟。将2-三甲基苯磺酰氯(143.22g，655mmol)在DCM(520mL)中的溶液缓慢加入以保持温度低于-10℃(30分钟)。加入完成后，将反应混合物在-10℃±3℃保持另外5分钟。将反应混合物升温到0℃以上并加入水(800mL)。将所得两相混合物快速搅拌5分钟，然后使各相分离。将有机层在不到40℃减压浓缩并收集溶剂(960mL)。加入异丙醇(960mL)并将所得溶液在40℃以下减压浓缩，收集溶剂(320mL)。将反应物溶液冷却到25℃±3℃并缓慢加入水(360mL)，同时将温度保持在25℃±3℃。(这导致标题化合物放热结晶)。将混合物缓慢搅拌并在10分钟内冷却到10℃±3℃。过滤收集产物，然后用1∶1体积/体积异丙醇∶水(160mL)置换洗涤。将产物在40℃真空干燥12±6小时，得到白色结晶固体状标题化合物(186.1g，83％)。

熔点74℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.98(2H，s)，4.89(1H，b)，4.01(2H，t，J＝5.1Hz)，3.39(2H，q，J＝5.3Hz)，2.62(6H，s)，2.31(3H，s)，1.41(9H，s).

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.13(2H，s)，6.97(1H，t，J＝5.5Hz)，3.88(2H，t，J＝5.4Hz)，3.15(2H，q，J＝5.5Hz)，2.55(6H，s)，2.29(3H，s)，1.34(9H，s).

供选方案2

将2-氨基乙醇(30.7kg，20.501kmol；1.0当量)溶解于二氯甲烷(800 L，1065kg)。将溶液加热回流(38℃-40℃)。在60-90分钟内加入熔融二碳酸二叔丁酯(109.6kg，0.501kmol；1.0当量)。将反应混合物在35℃-40℃下搅拌3小时。通过GC检测2-氨基乙醇的转化率。当反应完成时，将反应混合物冷却到20℃。然后将三乙胺(105L，76.2kg，0.75kmol；1.50当量)加入反应容器。然后将反应混合物冷却到0℃至-5℃。将三甲胺盐酸盐(35.0kg，0.365kmol；0.72当量)和三甲基苯磺酰氯(116.5kg，0.53kmol；1.06当量)在二氯甲烷(380L，507.6kg)中的溶液加入反应容器。缓慢加入使界面温度保持在-2℃以下。将反应混合物在-5℃搅拌30分钟并通过TLC监控转化率。将溶液加热到3℃，将水(625L)加入反应混合物并保持搅拌10-20分钟。沉降15-30分钟后，除去底层(有机层)。丢弃上层(水层)。将有机层转移回容器。然后将溶剂从二氯甲烷变换成异丙醇，这通过减压(最高温度＜35℃)除去溶剂(约1000L二氯甲烷)并然后用异丙醇(1050L)代替来实现。然后继续蒸馏直到剩余体积为约590L，之后20℃下在40分钟内将水(180kg)加入剩余溶剂。向溶液中加入0.6kg-0.8kg结晶2，4，6-三甲基苯磺酸酯2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯晶种。然后20℃下在25分钟内加入水(110kg)，之后发生结晶。60分钟内将所得悬浮液冷却到5℃-10℃，在此温度搅拌另外60分钟，然后过滤。产物用异丙醇∶水(1∶1体积/体积；220L)洗涤两次，然后在真空干燥器中在最高温度为35℃下减压干燥12小时。这样得到标题化合物，产率为93.8％(161.3kg)。

制备T

{3-[7-(3-羟基丙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-丙基}氨基 甲酸叔丁酯

向[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.300g；1.05mmol；参见以上制备A)、3-溴-1-丙醇(0.153mg；110mmol)和碳酸钾(0.218mg；1.58mmol)中加入乙腈(10mL)。将所得混合物加热到60℃并搅拌过夜。然后将混合物过滤并将滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶过滤纯化(10g，Isolute，洗脱液：DCM(30mL)，乙腈(30mL)，DCM/MeOH 80∶20(140mL)和DCM/MeOH(用NH3饱和)(40mL)，10mL/馏分，产物在馏分8-22中)，这样得到250mg(69.2％)标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ6.00(1H，s，宽)，3.86(2H，s)，3.75(2H，m)，3.14-3.07(4H，m)，2.91(2H，m)，2.52-2.47(4H，m)，2.39(2H，m)，2.24(2H，t)，1.73-1.64(4H，m)，1.42(9H，s)

实施例

实施例1

(3-{7-[2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1] 壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯

在乙腈(50mL)中将3，5-二氟-4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈盐酸盐(1.5g，3.92mmol；参见以上制备C)、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.94g，3.93mmol；参见以上制备I)和K₂CO₃(1.08g，7.85mmol)混合并将反应混合物在60℃下、氮气气氛中搅拌24h。将固体过滤并用乙腈洗涤。然后将溶剂从合并的滤液中蒸馏出来。所得粗产物通过两次重复硅胶层析法(产自Biotage^TM的Horizon^TM快速系统，柱：Flash 40+M，40×150mm，采用用氨水饱和的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)纯化。该化合物通过在waters^preparative HPLC系统上的制备HPLC(装备有Kromasil C8 10μm，250mm×21.2mm柱，采用MeCN/NH₄OAc缓冲液)进一步纯化。

产率：0.42g(22％)

(M+1)⁺＝467.24(micromass LCT)

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ159.48，157.55，157，50，155，56，155.51，141，02，118.47，118.41，118.32，118.26，117.65，107.40，80.36，72.63，67.58，57.97，57.46，56.92，55.97，36.96，28.79，26.05.

实施例2

(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3- 基}乙基)氨基甲酸叔丁酯

供选方案A

将3-氟-4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]-苄腈盐酸盐(5g，0.0137mol；参见以上制备D)、2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(3.98g，0.0178mol；参见WO 01/28992)和碳酸钾(7.57g，0.0548mol)在无水乙腈(100mL)中的悬浮液在60℃、氮气气氛中搅拌过夜。反应混合物通过Celite^过滤并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(采用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到油状标题化合物。

供选方案B

在无水乙腈(150mL)中将[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.46g，10.1mmol；参见WO 02/83690和WO 2004/035592)和4-(2-溴乙氧基)-3-氟苄腈(2.75g，10.1mmol；参见以上制备D(v))与K₂CO₃(2.6g，19.1mmol)混合。将反应混合物在60℃、在氮气气氛中搅拌过夜(19h)。将固体过滤并将溶剂蒸发。加入甲苯(60mL)和柠檬酸水溶液(10％，50mL)，然后将混合物在RT搅拌1.5h。将各相分离并通过加入2MNaOH溶液(50mL)使得水层变成碱性。然后水层用乙酸乙酯(75mL)萃取并将有机层分离，用MgSO₄干燥，然后蒸发，得到4.39g油状标题化合物，所述化合物随后固化。

¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)：δ158.26，154.12，152.46，152.38，152.14，131.11，120.68，120.51，118.90，116.34，104.93，79.99，69.71，.69.84，68.65，58.70，57.88，57.79，56.64，37.94，28.78.

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.56-7.54(2H，d)，7.31(1H，m)，4.39(2H，t)，3.87(2H，s)，3.19(2H，t)，3.03(2H，d)，2.88(2H，d)，2.8(2H，t)，2.63(2H，.dd)，2.59(2H，dd)，2.41(2H，t)，1.45(9H，s)

实测质量：[C₂₂H₃₁N₄O₄F+H]⁺＝435.21(元素组成的5ppm内)。

供选方案C

向[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(100g；参见以上制备P)中加入异丙醇(300mL)和水(100mL)。向其中加入5％重量/重量钯碳(4g)(约60％潮湿糊状物)。将其加热到65℃并在3.5bar氢化。将反应混合物在65℃保持约16小时，然后冷却到20℃；氢气吸收总体积为4L。过滤除去催化剂并用异丙醇(50mL)洗涤催化剂。将合并的有机滤液和异丙醇催化剂洗液真空浓缩。这样得到白色结晶固体，将其溶解于乙腈(1.28L)中。向其中加入4-(2-溴乙氧基)-3-氟苄腈(43.5g；参见以上制备D(v))和碳酸钾(250g)。将反应物加热回流(约80℃)并在该温度保持4小时。将反应混合物冷却到约20℃。将反应混合物过滤，滤饼用乙腈(250mL)洗涤。将合并的有机滤液和乙腈洗液真空浓缩，将残余物溶解于甲苯(345mL)。然后将其加热到30℃并保持该温度直到萃取结束。向该甲苯溶液加入氢氧化钠(12g)溶于水(110mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下(水)相。向保留的有机层中加入柠檬酸(30g)溶解于水(270mL)中的溶液。将各层分离并丢弃上层(有机层)。向保留的水层加入乙酸乙酯(330mL)、氢氧化钠(60g)和氯化钠(30g)溶解于水(310mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下(水)相。向保留的有机层中加入氢氧化钠(10g)溶解于水(40mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下(水)相。乙酸乙酯层用硫酸镁(10g)干燥、过滤，干燥剂用乙酸乙酯(220mL)洗涤。将合并的有机滤液和乙酸乙酯洗液真空浓缩，得到其中包含白色结晶部分的浅黄色油状标题化合物(72.00g，93％产率)。

如果需要，可采用以下方法进行标题化合物的结晶。

向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(77g)中加入二异丙醚(385mL)和异丙醇(77mL)。将该混合物加热到65℃并在该温度保持15分钟，然后在90分钟内冷却到5℃。发现在15-10℃结晶。将混合物在5℃保持两小时，然后过滤和用冷二异丙醚(80mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃下真空干燥约19小时，得到白色固体状结晶标题化合物(54.5g，71％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.48-7.30(m)，7.15-6.96(m)，6.30-6.01(m)，4.58-4.23(m)，3.91-3.82(m)，3.27-3.08(m)，3.04-2.87(m)，2.85-2.59(m)，2.48-2.35(m)，1.40(s).

供选方案D

样品1

向[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(148g；参见以上制备P)中加入异丙醇(450mL)和水(150mL)。向其中加入5％重量/重量钯碳(7.5g，约60％潮湿糊状物)。将所得反应混合物加热到65℃并在3.5bar下氢化。将反应混合物在65℃保持约14小时，然后冷却到20℃；氢气吸收总体积为5.9L。过滤除去催化剂并用异丙醇(75mL)洗涤催化剂。将合并的有机滤液和异丙醇催化剂洗液真空浓缩并将所得残余物(白色结晶固体)溶解于乙腈(1.9L)中。向其中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(88.3g；参见以上制备K)和碳酸钾(91g)。将反应物加热回流(约80℃)并在该温度保持8小时，然后冷却到室温(约20℃)。将反应混合物过滤，滤饼用乙腈(190mL)洗涤。将合并的滤液和乙腈滤饼洗液真空浓缩并将所得残余物溶解于甲苯(850mL)中。向其中加入氢氧化钠(26.6g)溶于水(240mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入柠檬酸(44.4g)溶解于水(400mL)中的溶液。将各层分离并丢弃上层(有机层)。向保留的水层加入乙酸乙酯(1.25L)、氢氧化钠(89g)和氯化钠(44.4g)溶解于水(460mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入氯化钠(15g)溶解于水(60mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。保留的有机层用硫酸镁(75g)干燥。硫酸镁过滤除去且干燥剂用乙酸乙酯(410mL)洗涤。将合并的有机滤液和乙酸乙酯洗液真空浓缩，得到黄色油状物(97g)。将该油状物溶解于二异丙醚(485mL)和异丙醇(100mL)中。然后将其加热回流(约68℃)。回流时，所有材料溶解，将反应混合物冷却到室温(约20℃)。进一步将混合物冷却到5℃，然后过滤并用冷二异丙醚(200mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃下真空干燥，得到白色固体状标题化合物(60g，52.4％产率)。

样品2

向[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(173 g；参见以上制备P)中加入异丙醇(530mL)和水(175mL)。然后加入5％重量/重量钯碳(8.7g，约60％潮湿糊状物)。将反应混合物加热到65℃并在3.5bar下氢化。将反应混合物在65℃保持约2小时，然后冷却到20℃；氢气吸收总体积为7.1L。过滤除去催化剂并用异丙醇(90mL)洗涤催化剂。将合并的有机滤液和异丙醇催化剂洗液真空浓缩，将残余物(白色结晶固体)溶解于乙腈(2.2L)中。向其中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(103.3g；参见以上制备K)和碳酸钾(106.5g)。然后将其加热回流(约80℃)约半小时。将反应混合物在80℃保持8小时，然后冷却到室温(约20℃)。将反应混合物过滤，滤饼用乙腈(220mL)洗涤。将合并的有机滤液和乙腈滤饼洗液真空浓缩并将所得残余物溶解于甲苯(1L)中。向其中加入氢氧化钠(31.2g)溶于水(280mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入柠檬酸(52g)溶解于水(470mL)中的溶液。将各层分离并丢弃上层(有机层)。向保留的水层加入乙酸乙酯(1.45L)、氢氧化钠(104g)和氯化钠(52g)溶解于水(540mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入氯化钠(17.3g)溶解于水(70mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。有机层用硫酸镁(87g)干燥、过滤，干燥剂用乙酸乙酯(480mL)洗涤。将合并的有机滤液和乙酸乙酯洗液真空浓缩，得到黄色油状物(113g)。向该油状物中加入二异丙醚(600mL)和异丙醇(110mL)中，将该混合物加热回流(约68℃)。回流时，所有材料溶解，将反应混合物冷却到室温(约20℃)。将混合物进一步冷却到5℃，然后将反应混合物过滤。固体用冷二异丙醚(240mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃真空干燥，得到白色固体状标题化合物(79g，59％产率)。

样品3

将以上两步骤的最终滤液和洗涤液合并并真空浓缩得到另外80g粗标题化合物。向该粗混合物中加入二异丙醚(530mL)和异丙醇(70mL)，这样得到混合物，然后将其加热到65℃。在65℃，所有材料溶解，将混合物冷却到室温(约20℃)。然后将混合物进一步冷却到5℃，然后过滤，固体用冷二异丙醚(70mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃下真空干燥，得到白色固体状纯化标题化合物(25g，31.3％产率)。

将以上三步骤得到的标题化合物样品(即样品1-3：分别60g、79g和25g)合并。向合并的混合物中加入二异丙醚(820mL)和异丙醇(82mL)，将该混合物加热到65℃，在此温度形成溶液。在3小时内将反应混合物冷却到室温(约20℃)。在45-40℃观察到结晶。20分钟内将混合物进一步冷却到5℃并在5℃保持另外20分钟。将反应混合物过滤，固体用冷二异丙醚(165mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃下真空干燥，得到白色固体状重结晶标题化合物(149.3g，91％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δH7.49-7.29(m，2H)，7.16-6.94(m，1H)，6.31-6.02(m，1H)，4.57-4.21(m，2H)，3.93-3.82(m，2H)，3.28-3.07(m，2H)，3.05-2.87(m，2H)，2.85-2.62(m，8H)，2.49-2.37(m，2H)，1.43(s，9H).

供选方案E

向[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(60g；参见以上制备P)中加入异丙醇(92mL)和水(30mL)。向其中加入5％重量/重量钯碳(2.4g，约61％潮湿糊状物)。将反应混合物加热到65℃并在2.5bar下氢化。将反应混合物在65℃保持约20分钟，然后冷却到20℃；氢气吸收总体积为2.2L。过滤除去催化剂并用异丙醇(31mL)洗涤催化剂。将有机滤液和异丙醇催化剂洗液合并。向其中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(35.1g；参见以上制备K)和碳酸钠(6.3g)溶解于水(186mL)中的溶液。以约1℃/分钟将反应混合物加热到75℃。将反应混合物在75℃保持20小时，然后以约1℃/分钟冷却到20℃。通过减压蒸馏(50℃以下)减小反应混合物体积，除去约150mL溶剂。向剩余反应混合物加入甲苯(175mL)并将反应温度调整到30℃，保持在该温度直到萃取结束。向甲苯溶液中加入氢氧化钠(10.8g)溶于水(98mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入柠檬酸(18.0g)溶解于水(162mL)中的溶液。将各层分离并丢弃上层(有机层)。向保留的水层加入4-甲基戊-2-醇(210mL)、氢氧化钠(36g)和氯化钠(18g)溶解于水(186mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下(水)相。向保留的有机层中加入氯化钠(6g)溶解于水(24mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下(水)相。通过减压蒸馏减少所得混合物体积(70℃以下，除去约55mL溶剂)。然后将其过滤到干净容器并用4-甲基戊-2-醇(30mL)洗涤。通过减压蒸馏(70℃以下)减小反应混合物体积，除去约155mL溶剂。向残余物中加入二异丙醚(560mL)，同时保持温度在55℃以上。以约0.25℃/分钟将混合物冷却到20℃，然后在20℃保持约16小时。以约0.25℃/分钟将混合物冷却到5℃并在5℃保持约1小时。将混合物过滤且产物用冷二异丙醚(125mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃下真空干燥约22小时，得到白色结晶固体状标题化合物(29g，63％产率)。

如果需要，可采用以下方法进行标题化合物的重结晶。

向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(164g)中加入二异丙醚(820mL)和异丙醇(82mL)。将该混合物加热到65℃，在此温度形成溶液。将反应混合物冷却到室温(约20℃)。在45-40℃观察到结晶。将混合物进一步冷却到5℃，然后将其过滤，固体用冷二异丙醚(165mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃真空下干燥约18小时，得到重结晶标题化合物(149.3g，91％产率)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.53(d，J＝9.8Hz，2H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，4.38(t，J＝5.9Hz，2H)，3.89-3.82(m，2H)，3.17(t，J＝6.3Hz，2H)，3.01(d，J＝11.5Hz，2H)，2.86(d，J＝11.3Hz，2H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.39(t，J＝6.2Hz，2H)，1.41(s，9H).

供选方案F

向[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(60g；参见以上制备P)中加入异丙醇(90mL)和水(30mL)的溶液。向其中加入5％重量/重量钯碳(2.4g，约61％潮湿糊状物)。将反应混合物加热到65℃并在2.5bar下氢化。将反应混合物在65℃保持约45分钟，然后冷却到20℃；氢气吸收总体积为2.2L。过滤除去催化剂并用异丙醇(31mL)洗涤催化剂。向结合的有机滤液和异丙醇催化剂洗液中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(35.1g；参见以上制备K)和碳酸钠(63g)溶解于水(186mL)中的溶液。以约1℃/分钟将反应混合物加热到75℃，然后在此温度保持12小时，然后冷却到20℃(以约1℃/分钟)。通过减压蒸馏(50℃以下)减小反应混合物体积，除去约140mL溶剂。向剩余反应混合物加入甲苯(172mL)并将反应温度调整到30℃，保持在该温度直到萃取结束。向甲苯溶液中加入氢氧化钠(10.8g)溶于水(97mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。这样用氢氧化钠溶液萃取再重复一次，再丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入柠檬酸(18g)溶解于水(162mL)中的溶液。将各层分离并丢弃上层(有机层)。向保留的水层加入乙酸乙酯(210mL)、氢氧化钠(36g)和氯化钠(18g)溶解于水(186mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下水层。向保留的有机层中加入氯化钠(6g)溶解于水(24mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下水层。保留的有机层通过硫酸镁干燥(30g)。过滤除去无机固体，用乙酸乙酯(30mL)洗涤。合并的滤液和洗涤液在50℃以下真空浓缩，得到无色油(40g)。向该油状物中加入二异丙醚(175mL)和异丙醇(35mL)。以约1℃/分钟将该混合物加热到65℃。然后将温度在65℃保持15分钟。然后将混合物冷却到20℃(约0.25℃/分钟)，在20℃保持约16小时，然后冷却到5℃(约0.25℃/分钟)，在此最终温度保持约1小时。将反应混合物过滤，固体用冷二异丙醚(36mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃下真空干燥，得到白色固体状标题化合物(28.2g，61％产率)。

供选方案G

向[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(300g；参见以上制备P)中加入异丙醇(460mL)和水(150mL)。向所得混合物中加入5％重量/重量钯碳(12g，约60％潮湿糊状物)。然后将混合物加热到65℃并在2.5bar下氢化。将反应混合物在65℃保持约20分针，然后冷却到20℃；氢气吸收总体积为11.4L。过滤除去催化剂并用异丙醇(150mL)洗涤。将有机滤液和异丙醇催化剂洗液合并。向其中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(175.5g；参见以上制备K)和碳酸钠(315g)溶解于水(930mL)中的溶液。将反应混合物加热到75℃，将其在此温度保持12小时，然后冷却到20℃。通过减压蒸馏(50℃以下)减小反应混合物体积，除去约650mL溶剂。向剩余反应混合物加入甲苯(860mL)并将反应温度调整到30℃，保持在该温度直到萃取结束。向甲苯溶液中加入氢氧化钠(54g)溶于水(485mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的(有机)溶液中加入氢氧化钠(54g)溶于水(485mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入柠檬酸(90g)溶解于水(810mL)中的溶液。将各层分离并丢弃上层(有机层)。向保留的水层加入乙酸乙酯(1.05L)、氢氧化钠(180g)和氯化钠(90g)溶解于水(930mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下水层。向保留的(有机)层中加入氯化钠(30g)溶解于水(120mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。保留的(有机)层通过硫酸镁(150g)干燥。过滤除去无机固体，用乙酸乙酯(150mL)洗涤。合并的滤液和洗涤液在50℃以下真空浓缩，得到黄色固体状粗标题化合物(201g)。

另外重复以上步骤3次(一次以300g、两次以450g[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐开始)得到200、304和300g粗标题化合物。

将上述四批粗标题化合物(0.2kg、0.2kg、0.3kg和0.3kg)合并。将二异丙醚(5L)和异丙醇(1L)加入合并的材料。将所得混合物加热到65℃，在此温度形成溶液。在约6小时内将反应混合物冷却到室温(约20℃)。在约37℃观察到结晶。为了便利，将反应混合物在20℃保持约16小时。50分钟内将混合物进一步冷却到5℃并在5℃保持5分钟。将反应混合物过滤，固体用冷二异丙醚(1L，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃真空干燥，得到白色固体状纯化标题化合物(741g，74％产率)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.53(d，J＝9.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，4.38(t，J＝5.9Hz，2H)，3.88-3.82(m，2H)，3.17(t，J＝ 6.2Hz，1H)，3.01(d，J＝11.2Hz，2H)，2.86(d，J＝12.1Hz，2H)，2.78(t，J＝5.8Hz，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.39(t，J＝6.2Hz，2H)，1.37(s，9H).

供选方案H

向[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(30g；参见以上制备P)中加入异丙醇(46mL)和水(15mL)的溶液。向其中加入5％重量/重量钯碳(1.2g，约61％潮湿糊状物)。将反应混合物加热到65℃并在2.5bar下氢化。将反应混合物在65℃保持20分钟，然后冷却到20℃；氢气吸收总体积为1.1L。过滤除去催化剂，然后用异丙醇(15mL)洗涤。将有机滤液和异丙醇催化剂洗液合并。向其中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(17.55g；参见以上制备K)和碳酸钠(5.94g)溶解于水(93mL)中的溶液。以约1℃/分钟将反应混合物加热到75℃。将反应混合物在75℃保持12小时，然后以约1℃/分钟冷却到20℃。通过减压蒸馏(50℃以下)减小反应混合物体积，除去约60mL溶剂。向剩余的反应混合物中加入甲苯(75mL)并将反应温度调整到30℃，保持在该温度直到萃取结束。向甲苯溶液中加入氢氧化钠(3.6g)溶于水(32mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入柠檬酸(9g)溶解于水(81mL)中的溶液。将各层分离并丢弃上层(有机层)。向保留的水层加入4-甲基-戊-2-醇(104mL)、氢氧化钠(18g)和氯化钠(9g)溶解于水(93mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入氯化钠(3g)溶解于水(12mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。通过减压蒸馏减小所得混合物体积(70℃以下，除去约15mL溶剂)。然后将其过滤到干净容器并用4-甲基戊-2-醇(15mL)洗涤。通过减压蒸馏(70℃以下)减小反应混合物体积，除去约90mL溶剂。向残余物中加入二异丙醚(280mL)，同时保持温度在40℃以上。将混合物再加热到55℃，然后冷却到20℃(约0.25℃/分钟)，将其在此温度保持约14小时。然后以约0.25℃/分钟将混合物冷却到5℃并在5℃保持约2小时。将混合物过滤且滤饼用冷二异丙醚(62mL，5℃)洗涤。将潮湿固体真空干燥(35℃，约22小时)，得到白色结晶固体状标题化合物(17.8g，77％产率)。

供选方案1

向[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐(101g；参见以上制备P)中加入异丙醇(152mL)和水(50mL)的溶液。向其中加入5％重量/重量钯碳(4g，约61％潮湿糊状物)。将反应混合物加热到65℃并在2.5bar下氢化。将反应混合物在65℃保持约1小时，然后冷却到20℃；氢气吸收总体积为3.8L。过滤除去催化剂并用异丙醇(50mL)洗涤。将有机滤液和异丙醇催化剂洗液合并。向其中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(58.95g；参见以上制备K)和碳酸钠(20.01g)溶解于水(310mL)中的溶液。将反应混合物加热到75℃。将反应混合物在75℃保持12小时，然后冷却到20℃。通过减压蒸馏(在45℃以下)减小反应混合物体积，除去约210mL溶剂。向剩余反应混合物加入甲苯(290mL)并将反应温度调整到30℃，保持在该温度直到萃取结束。向甲苯溶液中加入氢氧化钠(18.01g)溶于水(162mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入氢氧化钠(18.18g)溶于水(162mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入柠檬酸(30.15g)溶解于水(270mL)中的溶液。将各层分离并丢弃上层(有机层)。向保留的水层加入4-甲基戊-2-醇(350mL)、氢氧化钠(60.32g)和氯化钠(30.27g)溶解于水(310mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。向保留的有机层中加入氯化钠(10.07g)溶解于水(40mL)中的溶液。将各层分离并丢弃下层(水层)。通过减压蒸馏减小所得混合物体积(60℃以下，除去约180mL溶剂)，将其过滤到干净容器，然后用4-甲基戊-2-醇(50mL)洗涤。通过减压蒸馏(在60℃以下)减小反应混合物体积，除去约124mL溶剂。向残余物中加入二异丙醚(935mL)，同时保持温度在55℃以上。将混合物冷却到20℃，然后冷却到5℃并将其在此温度保持约1小时。将混合物过滤且产物用冷二异丙醚(200mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃下真空干燥约25小时，得到白色结晶固体状标题化合物(51.4g，66％产率)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.50(d，J＝9.5Hz，2H)，7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，4.36(t，J＝5.8Hz，2H)，3.83(t，J＝3.5Hz，2H)，3.15(t，J＝6.2Hz，2H)，2.99(d，J＝11.5Hz，2H)，2.84(d，J＝11.3Hz，2H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66-2.50(m，4H)，2.37(t，J＝6.3Hz，2H)，1.36(s，9H).

如果需要，可采用以下方法进行标题化合物的结晶。

方法1

在20℃、450RPM下向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(25g)中加入二异丙醚(125.00mL)和异丙醇(12.50mL)。在1小时30分钟内将该混合物加热到65℃，在此温度保持15分钟，然后在90分钟内冷却到20℃。将混合物在20℃保持30分钟。向混合物中加入晶种，这会导致立即结晶。在40分钟内将混合物加热到40℃。在1小时40分钟内将混合物冷却到20℃。在40分钟内将混合物加热到40℃。在1小时40分钟内将混合物冷却到20℃。在40分钟内将混合物加热到40℃。在1小时40分钟内将混合物冷却到20℃。将混合物在20℃保持约10小时。在30分针内将混合物冷却到5℃。将混合物在5℃保持5分钟，然后过滤并用冷二异丙醚(50mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃下真空干燥约24小时，得到白色结晶固体状结晶标题化合物(21g，84％)。

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.64-7.46(m，2H)，7.40-7.25(m，1H)，4.49-4.35(m，2H)，3.95-3.84(m，2H)，3.27-3.14(m，2H)，3.04(d，J＝9.8Hz，2H)，2.96-2.76(m，4H)，2.74-2.53(m，4H)，2.50-2.37(m，2H)，1.42(s，9H).

用于标题化合物结晶的供选溶剂体系包括IPE/MIBC(比例为100∶5-100∶15)。

方法2

在20℃、300RPM向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(50g)中加入385mL预混合的二异丙醚(500mL)和异丙醇(50mL)。以0.3℃/min将该混合物加热到65℃并在此温度保持30分钟，然后以0.3℃/min冷却到39℃。向混合物中加入晶种(0.5g固体)并在39℃保持2小时或30分钟。以0.3℃/min将混合物冷却到5℃。为了便利，将混合物在5℃保持约14小时，然后过滤并用二异丙醚(50mL)洗涤。(如果需要，用二异丙醚洗涤可省略。)将潮湿固体在40℃下真空干燥约24小时，得到白色结晶固体状结晶标题化合物。

产率：41g(采用在39℃保持2小时和二异丙醚洗涤的方法)，82％；或

38g(采用在39℃保持30分钟和省略二异丙醚洗涤的方法)，76％。

实施例3

(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3- 基}丙基)氨基甲酸叔丁酯

供选方案A

将3-氟-4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]-苄腈盐酸盐(5g，0.0137mol；参见以上制备D)、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.24g，0.0178mol；参见以上制备I)和碳酸钾(7.57g，0.0548mol)在无水乙腈(100mL)中的悬浮液在60℃、氮气气氛中搅拌过夜。反应混合物通过Celite^过滤并减压浓缩溶剂。残余物通过硅胶柱层析法(采用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到黄色油状标题化合物。

供选方案B

在乙腈(10mL)中将[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.98mmol；参见以上制备A)、4-(2-溴乙氧基)-3-氟苄腈(0.3g，1.12mmol；参见以上制备D(v))和K₂CO₃(0.25g，1.8mmol)混合并在60℃、氮气气氛中搅拌过夜。将反应混合物过滤并减压将溶剂从滤液中除去。残余物通过硅胶柱层析法(采用4％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到0.35g浅黄色固体状标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.31-7.22(2H，dd)，7.00(1H，m)，6.75(1H，s)，4.26(2H，t)，3.89(2H，s)，3.2-2.2(14H，m)，1.6(2H，bs)，1.32(9H，s).

实测质量：[C₂₃H₃₃N₄O₄F+H]⁺＝449.25(在元素组成的5ppm内)

实施例4

(3-{7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3- 基}丙基)氨基甲酸叔丁酯

3-氟-4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]-苄腈(2.4g，7mmol；参见以上制备E)、(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.84g，7.7mmol；参见以上制备I)和无水K₂CO₃(2.9g，21mmol)在无水乙腈(24mL)中的悬浮液在60℃、氮气气氛中搅拌过夜。将反应混合物通过Celite^过滤并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(采用7-8％甲醇/DCM作为洗脱液)纯化，得到1.45g无色粘性液体状标题化合物。

实测质量：[C₂₄H₃₅N₄O₄F+H]⁺＝463.27(在元素组成的5ppm内)

实施例5

(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙 基)氨基甲酸叔丁酯

供选方案A

采用4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈代替4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈(参见WO01/28992)按照与下面实施例8的类似方法制备标题化合物。

供选方案B

在乙腈(200mL)和水(5mL)中将4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈盐酸盐(5.4g，15.0mmol；参见WO01/28992)、(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.57g，15mmol；参见以上制备I)和K₂CO₃(8.29g，60.0mmol)混合。将反应混合物回流2.5h。将固体过滤出来并将溶剂蒸发。将粗产物溶解于二氯甲烷，用水洗涤，用MgSO₄干燥并蒸发，得到6.4g红色油状物。将该油状物分成两份并通过硅胶层析法(Horizon^TM，来自Biotage^TM的快速系统，柱：Flash40+M，40×150mm。采用氨水饱和的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到油状标题化合物。

产量：3.65g。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ162.25，158.29，133.93，119.17，114.99，103.77，78.8，68.59，66.99，59.51，56.61，56.34，55.80，41.25，28.82，26.52，25.8.

供选方案C

向[3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]-氨基甲酸叔丁酯(94.07g，250.51mmol；参见以下实施例11)中加入包含5％钯碳(9.43g，5％相对重量，60％潮湿糊状物)、乙醇(500mL)、水(10mL)和柠檬酸(14.46g，75.26mmol)的预混合悬浮液。将所得混合物在4bar和室温下氢化约18小时。TLC(1∶1二氯甲烷∶溶剂X，高锰酸钾着色，X＝80∶18∶2的氯仿∶甲醇∶35％氨水)表明反应完成。过滤除去催化剂并用乙醇洗涤(100mL)。将所得滤液和催化剂洗涤液加入3-(4-氰基苯氧基)丙基溴(60.18g，250.65mmol；参见例如WO 01/28992)和1M碳酸钠水溶液(115mL)。这样得到混合物，将混合物在回流温度加热4小时。另外加入3-(4-氰基-苯氧基)丙基溴(12.04g，50.15mmol)，将混合物回流另外3小时。TLC(1∶1二氯甲烷∶X)表明反应完成。将反应混合物真空浓缩，得到黄色油状物。残余物在甲苯(400mL)和10％重量/重量柠檬酸(600mL)中分开，将所得两相混合物在室温搅拌20分钟。另外加入10％重量柠檬酸(500mL)并将混合物搅拌30分钟。加入第三份10％重量/重量柠檬酸(500mL)。在室温下一起搅拌另外10分钟，使各相分离。将甲苯(750mL)和5M氢氧化钠加入保留的水相中，将各相再次分离。加入另外5M氢氧化钠(100mL)，然后在室温搅拌10分钟。将各相再次分离，保留有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并真空干燥，得到浅黄色油状亚标题化合物(95.50g，214.81mmol，86％)。

通过两次再溶解于乙酸乙酯(600mL)，然后真空浓缩(这样将残余甲苯水平降低到0.32％重量)将残余甲苯从产物中除去。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.74(dd，J＝6.9，1.9Hz，2H)，7.06(dd，J＝6.9，2.1Hz，2H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.31(s，2H)，3.01(d，J＝5.8Hz，3H)，2.96(d，J＝11.5Hz，2H)，2.83(d，J＝11.1Hz，2H)，2.36(t，J＝6.9Hz，2H)，2.22(m，4H)，1.90(t，J＝6.6Hz，2H)，1.49(t，J＝5.9Hz，2H)，1.36(s，9H).

在室温静止约2周后(此时油状产物部分结晶)，通过采用以下方法得到结晶形式的标题化合物。

将油/晶体混合物减压干燥(室温)约2小时。此时，晶体开始在产物混合物底部生长，形成被油包覆的固体物质。用刮板将固体材料弄碎，然后将油和固体混合物在RT减压干燥过夜，之后全部产物混合物结晶。将晶体研磨以减小粒径，然后进一步减压干燥(RT)约2.5天(周末)。这样得到87.1g结晶形式的标题化合物(熔点为55℃的白色粉末)。分析(通过¹³C NMR和HPLC及对比特意合成的样品4-(3-羟基丙氧基)-苄腈)表明该材料包含～1％杂质(4-(3-羟基丙氧基)苄腈)。

实施例6

(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙 基)甲基氨基甲酸叔丁酯

在-78℃将草酰氯(0.544g，0.4mmol)加入DMSO(0.7g，0.9mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌15分钟，然后在-78℃，逐滴加入(2-羟基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.3mmol；通过2-甲基氨基乙醇和二碳酸二叔丁酯在标准条件下采用DCM作为溶剂的反应制备)溶解于无水二氯甲烷的溶液。在相同温度继续搅拌3h，然后(在-78℃)加入三乙胺并将反应混合物升温到-30℃。反应物用柠檬酸溶液猝灭并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到(0.35g)粗醛((2-氧代乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯)。

然后将所得粗醛溶解于DCM(10mL)。加入4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈(0.221g，0.8mmol；参见WO01/28992)，然后加入柠檬酸(0.182g，0.3mmol)。搅拌1h后，加入NaBH₃CN(0.188g，0.3mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，用水猝灭并用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，然后通过硅胶柱层析法(采用2.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到80mg浅黄色粘性液体状标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.58(2H，dd)，7.00(2H，dd)，4.33(2H，t)4.20(2H，bs)，3.79(2H，b)，3.58(2H，m)，3.35(2H，d)，3.23(2H，d)，3.1(6H，m)，2.92(3H，s)，1.41(9H，s).

实施例7

(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3- 基}乙基)氨基甲酸叔丁酯

在-65℃、氮气气氛中向DAST(0.73g，0.0043mol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴加入(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，0.0033mol；参见以上制备R)在(10mL)二氯甲烷中的溶液。将反应混合物缓慢升温到RT并在此温度下搅拌2h(通过HPLC监控)。反应混合物用NaHCO₃(水溶液)猝灭并用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析法(采用甲醇-二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到0.40g褐色粘性固体状标题化合物。

实施例8

(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3.7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}- 丙基)氨基甲酸叔丁酯

将4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈(6.5g，0.02mol；参见WO 01/28992)、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g，0.025mol；参见以上制备I)和无水K₂CO₃(13.08g，0.0946mol)在40mL无水乙腈的悬浮液在60℃、氮气气氛中搅拌过夜。反应混合物通过Celite^过滤并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(采用20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)纯化，得到3.5g液体状亚标题化合物。

实施例9

{3-[7-(4-氰基苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基甲 酸叔丁酯

将4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基-甲基)苄腈盐酸盐(6.8g，0.021mol；参见以上制备J)、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.93g，0.017mol；参见以上制备I)和无水K₂CO₃(8.24g，0.059mol)在27mL无水乙腈的悬浮液在60℃、N₂气氛中搅拌过夜。反应混合物通过Celite^过滤并将滤液减压浓缩，得到7.5g浅色液体状亚标题化合物。

实施例10

{2-[7-(4-氰基苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-氨基 甲酸叔丁酯

将碳酸钾(3.82g，27.6mmol)加入[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g，18.4mmol；参见WO 02/83690和WO 2004/035592)和4-(溴甲基)苄腈(3.61g，18.4mmol)在乙腈(150mL)中的混合物中。将混合物加热回流过夜，冷却到室温，过滤，然后蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)，用水洗涤并用MgSO₄干燥。通过制备HPLC纯化，得到7.04g(78％)标题化合物，为与一当量柠檬酸和一当量甲酸的盐。

¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.49(1H，bs)，7.77(2H，d)，7.58(2H，d)，4.15(2H，m)，3.75(2H，s)，3.69(2H，m)，3.46(2H，t)，3.33(2H，m)，3.16(2H，t)3.09(2H，m)，2.76(2H，m)，1.96(3H，s)，1.44(9H，s).

实施例11

[3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

供选方案A

向3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(25.08g，86.12mmol；参见以上制备O)中加入2.5M氢氧化钠(115mL)。然后加入2，4，6-三甲基苯磺酸3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酯(32.35g，90.50mmol；参见以上制备L)和甲苯(65mL)并将反应混合物在65℃加热12小时。将各相在65℃分离并丢弃下层(水层)。将有机相再加热到65℃，然后用10％重量/重量柠檬酸水溶液萃取(125mL)。将各相分离并丢弃上(有机)相。向含水柠檬酸相中加入乙酸异丙酯(150mL)和5M氢氧化钠(75mL)。将所得混合物在室温搅拌15分钟。将各相分离并丢弃下(水)相。将所得有机相干燥(MgSO₄)、过滤并将溶剂真空除去，得到无色油状标题化合物(29.13g，77.60mmol，90％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.31(m，5H)，3.85(s，2H)，3.51(s，2H)，3.32(q，J＝9.1Hz，2H)，2.95(dd，J＝38.9，11.2Hz，4H)，2.45(td，J＝10.8，3.6Hz，4H)，2.32(t，J＝5.9Hz，2H)，1.64(s，3H)，1.44(s，9H).

供选方案B

向3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(116.77g，400.97mmol；参见以上制备O)中加入2.5 M氢氧化钠(430mL)。加入3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基溴(95.25g，400.00mmol)在甲苯(240mL)中的溶液并将反应混合物在65℃加热12小时。将各相分离并丢弃下层(水层)。有机相用10％重量/重量柠檬酸水溶液(475mL)萃取。将各相分离并丢弃上(有机)相。向含水柠檬酸相中加入乙酸异丙酯(750mL)和5M氢氧化钠(200mL)。将所得混合物在室温搅拌15分钟。将各相分离并丢弃下层(水层)。将所得有机相干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂真空除去，得到浅橙色油状标题化合物(123.31g，328.38mmol，82％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.25(m，5H)，3.81(s，2H)，3.43(s，2H)，3.32(s，1H)，3.13(q，J＝5.8Hz，2H)，2.85(t，J＝11.0Hz，4H)，2.36(dd，J＝11.2，3.2Hz，2H)，2.25(m，5H)，1.56(九重峰，J＝5.9Hz，2H)，1.37(s，9H).

供选方案C

将3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(1.5g，0.005mol；参见以上制备O)溶解于无水乙腈(20mL)中。然后加入K₂CO₃(3.5g，0.025mo1)并将悬浮液在RT搅拌10分钟，然后加入(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，0.006mol；参见以上制备I)并将反应混合物在60℃、氮气气氛中搅拌15h。将反应混合物冷却到RT，通过Celite^床过滤并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析法(采用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到(1.12g，58％)褐色固体状标题化合物。

实施例12

[3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯 4-氯苯磺酸盐

向3-溴丙胺氢溴酸盐(139.32g，636.40mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(112.46g，510.13mmol)在MIBK(800mL)中的溶液和2.5M氢氧化钠(310mL)。将所得混合物在室温搅拌1小时。反应通过TLC(9∶1异己烷∶乙酸乙酯，高锰酸钾着色)监控。加入水(345mL)并将混合物搅拌10分钟。将各相分离并丢弃下(水)相。向保留的有机相中加入3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(148.43g，509.68mmol；参见以上制备O)和2.5M氢氧化钠(660mL)。将混合物在65℃加热7小时。在65℃，将各相分离并丢弃下(水)相。将有机相再加热到65℃并用10％重量/重量柠檬酸水溶液(562mL)萃取。将各相分离并丢弃上(有机)相。向所得水相中加入MIBK(800mL)和5M氢氧化钠(230mL)，所述氢氧化钠溶液包含约10％重量/体积氯化钠(22.84g)。将所得混合物在室温搅拌15分钟。将各相分离并丢弃下(水)相。通过减压蒸馏(保持温度低于70℃)除去溶剂(300mL)将有机相共沸干燥。乘热过滤使混合物澄清并用MIBK(115mL)洗涤残余物。将温度调整到60℃并在90分钟内加入纯化的(参见J.Am.Pharm.Assoc.239-241(1949))4-氯苯磺酸(99.24g，515.20mmol)在MIBK(225mL)中的溶液。然后将反应混合物混合物冷却到室温，使产物从溶液中结晶出来。将混合物冷却到5℃，过滤收集产物且滤饼用MIBK(225mL)洗涤。在过滤器上使产物尽可能干燥，然后真空烘箱干燥(50℃，24h)，得到白色固体状标题化合物(257.44g，453.13mmol，89％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46-7.35(m，7H)，7.10(t，J＝5.7Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.70(s，2H)，3.40(d，J＝12.1Hz.3H).3.07(d，J＝11.9Hz，4H)，2.97(q，J＝6.3Hz，2H)，2.84(t，J＝7.1Hz，2H)，2.76(d，J＝11.9Hz，2H)，1.70(九重峰，J＝6.7Hz，2H)，1.45(s，9H).

实施例13

(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙 基)氨基甲酸叔丁基酯L-酒石酸盐

向[3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯4-氯苯磺酸盐(50.20g，88.36mmol；参见以上实施例12)中加入丙-2-醇(150mL)和水(50mL)的混合物，然后加入5％钯碳(2.53g，5％相对重量，约60％潮湿糊状物)。将所得混合物在2.5bar下氢化并立即加热到50℃。一旦反应物消耗所需量的氢，将其冷却到室温。TLC(1∶1二氯甲烷∶溶剂X，高锰酸钾着色，X＝80∶18∶2氯仿∶甲醇∶35％氨水)显示反应完成。过滤除去催化剂并用丙-2-醇(75mL)洗涤。向所得滤液和催化剂洗涤液中加入1M碳酸钠水溶液(115mL)。将所得混合物加热到55℃并加入4-甲苯磺酸3-(4-氰基苯氧基)丙酯(30.71g，92.67mmol；参见以上制备N)。这样得到混合物，然后将混合物在回流温度加热4小时。TLC(1∶1二氯甲烷∶X)显示反应完成。通过减压蒸馏除去溶剂(236mL)，保持温度在50℃以下。加入甲苯(220mL)和1M氢氧化钠(100mL)并将所得混合物冷却到室温，然后加入另外的甲苯(30mL)和1M氢氧化钠(50mL)。将各相分离并将10％重量/重量柠檬酸(250mL)加入保留的有机相。在室温一起搅拌15分钟，将各相再次分离。向保留的水相中加入乙酸异丙酯(550mL)和5M氢氧化钠(150mL)。然后在室温搅拌10分钟。将各相再次分离，保留有机相并用20％重量/重量氯化钠溶液(50mL)洗涤。通过减压蒸馏将溶剂(100mL)从有机相中除去，保持温度在50℃以下。乘热过滤剩余混合物以除去不溶物质，所述不溶物质溶液用乙酸异丙酯(50mL)洗涤。(这时，如果需要，可通过浓缩所得滤液分离中性(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯)。将溶液再加热到50℃，然后在30分钟内加入L-酒石酸(13.42g，88.52mmol)(通过加热)溶解于乙醇(150mL)中的溶液。将所得混合物冷却到室温，使产物从溶液中结晶出来。将溶液冷却到5℃，过滤收集产物且滤饼用乙酸乙酯(150mL)洗涤。在过滤器上将产物尽可能干燥，然后真空烘箱干燥(40℃，24h)，得到白色固体状亚标题化合物(44.00g，73.99mmol，84％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.65(dd，J＝6.9，1.8Hz，2H)，7.06-7.02(m，2H)，4.38(s，2H)，4.19(s，2H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(d，J＝12.3Hz，2H)，3.27(s，1H)，3.11(t，J＝5.9Hz，4H)，3.02(t，J＝7.9Hz，2H)，2.90(d，J＝11.8Hz，2H)，2.64(t，J＝6.2Hz，2H)，2.24(dd，J＝10.1，5.8Hz，2H)，1.74(t，J＝6.0Hz，2H)，1.45(s，9H).

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.53(s，2H)，4.30(s，2H)，4.24(t，J＝5.6Hz，3H)，3.57(d，J＝12.6Hz，2H)，3.40(d，J＝12.3Hz，2H)，3.12(d，J＝12.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.2Hz，4H)，2.94(t，J＝6.2Hz，3H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(九重峰，J＝6.5Hz，2H)，1.66(q，J＝6.7Hz，2H)，1.43(d，J＝10.8Hz，9H).

实施例14

(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙 基)氨基甲酸叔丁酯氢溴酸盐

将[3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(123.31g，328.38mmol；参见以上实施例11)溶解于乙醇(620mL)、水(13mL)和柠檬酸(19.14g，99.62mmol)的预混合溶液。然后加入5％钯碳(12.36g，10％相对重量)。将反应混合物在室温、4bar压力下氢化过夜。通过TLC(1∶1二氯甲烷∶溶剂X，高锰酸钾着色，X＝80∶18∶2氯仿∶甲醇∶35％氨水)确认反应完成。催化剂过滤除去并用乙醇(150mL)洗涤。然后将所得滤液和洗涤液加入3-(4-氰基苯氧基)-1-溴丙烷(94.52g，393.67mmol)和1 M碳酸钠水溶液(150mL)。然后将混合物在回流温度加热5小时。通过TLC(1∶1二氯甲烷∶X)确认反应完成。将反应混合物在室温过滤并真空浓缩，得到浅黄色油状物。向残余物中加入甲苯(500mL)和20％重量/体积柠檬酸水溶液(1000mL)。将所得两相混合物在室温搅拌30分钟，然后将各相分离。向保留的水相中加入乙酸乙酯(700mL)和5M氢氧化钠水溶液(500mL)，然后将混合物在室温搅拌15分钟。将各相分离并将有机相保留、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩，得到浅黄色油状标题化合物(144.09g，274.16mmol，83％)。将该油状物与二异丙醚(600mL)一起研磨，此时该油状物固化。将混合物加热回流并加入丙-2-醇(70mL)。然后将混合物冷却到室温，之后产物过滤收集且滤饼用二异丙醚(100mL)洗涤。在将过滤器上将产物尽可能抽干，然后在烘箱中真空干燥(40℃，16h)，得到白色结晶固体状标题化合物(95.54g，181.78mmol，56％)。熔点＝110-116℃

元素分析

实测值：溴11.9％重量/重量，硫酸盐0.6％重量/重量。

C₂₄H₃₇N₄O₄Br计算：溴15.4％重量，硫酸盐0.0％重量/重量。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.72-7.64(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，4.26-4.13(m，4H)，3.61-3.50(m，2H)，3.39-3.28(m，3H)，3.21-2.99(m，6H)，2.98-2.85(m，2H)，2.72-2.61(m，2H)，2.33-2.20(m，2H)，1.83-1.71(m，2H)，1.48(s，9H).

实施例15

(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3- 基}乙基)氨基甲酸叔丁酯富马酸盐

供选方案A

在丙酮(20mL)中将(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(580mg，1.33mmol；参见以上实施例2)和富马酸(155mg，1.33mmol)混合。通过将溶剂从所得溶液中缓慢蒸发得到晶体。将晶体收集并减压干燥，得到717mg(98％)包含残余溶剂(通过¹HNMR测定：4％重量/重量)标题化合物白色晶体。

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.56(m，1H)，7.54(m，1H)，7.31(m，1H)，6.67(s，2H)，4.45(t，2H)，4.18(m，2H)，3.66(m，2H)，3.40(t，2H)，3.36(m，2H)，3.27(m，2H)，3.11(t，2H)，3.04(m，4H)，1.39(s，9H).

供选方案B

向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(15g)中加入乙酸异丙酯(150mL)。向其中加入富马酸(4.00g)和丙-2-醇(30mL)。在1小时内将所得混合物加热到80℃，并在此温度保持1小时，然后在4小时内冷却到20℃。将反应混合物在20℃保持约10小时，然后在半小时内进一步冷却到5℃，在5℃保持15分钟。将混合物过滤并用冷乙酸异丙酯(40mL，5℃)洗涤。将潮湿固体在35℃下真空干燥约24小时，得到白色结晶固体状标题化合物(16.2g，85％)。

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.67-7.52(m，2H)，7.33(t，J＝8.6Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.48(t，J＝5.4Hz，2H)，4.29-4.11(m，2H)，3.77-3.61(m，2H)，3.51-3.22(m，4H)，3.21-2.98(m，4H)，1.42(s，9H)，1.17(d，J＝6.1Hz，4H).

实施例16

(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3- 基}乙基)氨基甲酸叔丁酯马来酸盐

在丙酮中(10mL)中将(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.92mmol；参见以上2)和马来酸(107mg，0.92mmol)混合。通过将溶剂从所得溶液中缓慢蒸发得到晶体。将晶体收集并减压干燥，得到410mg(81％)白色晶体状标题化合物。

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.54(m，2H)，7.30(m，1H)，6.23(s，2H)，4.45(t，2H)，4.18(m，2H)，3.68(m，2H)，3.40(t，2H)，3.37(m，2H)，3.28(m，2H)，3.11(t，2H)，3.05(m，4H)，1.39(s，9H).

实施例17

按照或通过本文中描述的类似方法采用合适的中间物(如上文中描述的那些)制备以下化合物：

(i)(3-{7-[3-(2，4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ii)((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}-2-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(iii)(3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(iv)(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(v)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(vi)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(vii)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(viii)(3-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ix)(2-{7-[2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(x)(2-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(xi)(2-{7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(xii)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(xiii)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(xiv)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(xv)[2-(7-{2-[(4-氰基苄基)氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(xvi)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(xvii)(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(xviii)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲氧基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(xix)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(xx)[2-(7-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(xxi)[2-(7-{2-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(xxii)(3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(xxiii)(2-{7-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(xxiv)(2-{7-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(xxv)[2-(7-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(xxvi)(2-{7-[2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；和

(xxvii)(2-{7-[3-(2，4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯。

实施例18

(3-{7-[3-(4-氰基-2-羟基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬 -3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯

向{3-[7-(3-羟基丙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.030g；0.087mmol；参见以上制备T)、3，4-二羟基苄腈(0.012g；0.087mmol)和三苯基膦(0.025g；0.096mmol)在DCM(2mL)的搅拌混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.019g；0.096mmol)溶解于DCM(1mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，在40℃搅拌另外24小时。然后将混合物真空浓缩。通过硅胶层析法(条件如下)将粗产物纯化，得到10mg(24.9％)标题化合物：SP4^TM，来自Biotage^TM的快速系统。柱：Flash 12+M，9g。A：DCM，B：DCM/MeOH(用NH₃饱和的)80∶20。洗脱液体系：1.48mL 15％B，2.156mL 15-30％B线性梯度，3.48mL 30％B，4.156mL 30-40％B线性梯度。馏分体积：12mL。产物在馏分25-32中。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.18(2H，m)，6.85(1H，m)，6.70(1H，s，宽)，4.13(2H，m)，3.90(2H，m)，3.20(2H，m)，3.10(2H，m)，2.92(2H，m)，2.59-2.48(6H，m)，2.34(2H，m)，2.06(2H，m)，1.60(2H，m)，1.46(9H，s)

实施例19

在以上测试A中对以上实施例的标题化合物进行测试并发现D₁₀值大于5.5。实际上，发现实施例2和5的化合物的D₁₀值分别为6.3和6.8。

实施例20

在以上测试B中对以上实施例的标题化合物进行测试并发现pIC₅₀值大于4.5。实际上，发现实施例2和5的化合物的pIC₅₀值分别为5.0和6.19。

缩略语

Ac     ＝    乙酰基

API    ＝    大气压电离(MS)

aq.    ＝    水

br     ＝    宽峰(NMR)

Bt     ＝    苯并三唑

t-BuOH ＝    叔丁醇

CI     ＝    化学电离(MS)

mCPBA  ＝    间-氯过氧苯甲酸

d      ＝    双重峰(关于NMR)

DAST   ＝    二乙基氨基三氟化硫

DBU    ＝    二氮杂双环[5.4.0]十

             一-7-烯

DCM    ＝    二氯甲烷

dd     ＝    双二重峰(NMR)

DMAP   ＝    4-二甲基氨基吡啶

DMF     ＝    N，N-二甲基甲酰胺

DMSO    ＝    二甲亚砜

EDC     ＝    1-[3-(二甲基氨基)丙

              基]-3-乙基碳二亚胺

Et      ＝    乙基

EtOAc   ＝    乙酸乙酯

eq.     ＝    当量

ES      ＝    电喷射(MS)

FAB     ＝    快速原子轰击(MS)

FBS     ＝    胎牛血清

h       ＝    小时

HCl     ＝    盐酸

HEPES   ＝    4-(2-羟乙基)-1-哌嗪

              乙磺酸

HPLC    ＝    高效液相层析法

IMS     ＝    工业用甲醇变性洒精

IPA     ＝    异丙醇(丙-2-醇)

m       ＝    多重峰(NMR)

Me      ＝    甲基

MeCN    ＝    乙腈

MeOH    ＝    甲醇

MIBK    ＝    甲基异丁酮

min.    ＝    分钟

m.p.    ＝    熔点

MS      ＝    质谱

NADPH   ＝    磷酸烟酰胺腺嘌呤二

              核苷酸，还原形式

OAc     ＝    乙酸酯

Pd/C    ＝    钯碳

q       ＝    四重峰(NMR)

RT      ＝    室温

s       ＝    单峰(NMR)

t       ＝    三重峰(NMR)

TEA     ＝    三乙胺

THF     ＝    四氢呋喃

tlc     ＝    薄层层析法

TMSI    ＝    三甲基甲硅烷基碘

前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有它们通常的含义：正、仲、异和叔。

Claims (50)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的衍生物：

其中

R¹表示任选被一个或多个选自卤素和芳基的基团取代的C_1-6烷基；

R²表示H或C_1-4烷基，后一基团任选被一个或多个的卤素原子取代；

X表示任选被一个或多个选自C_1-4烷基和卤素的基团取代的C_2-4正亚烷基；

Y表示C_1-6正亚烷基，所述正亚烷基：

(a)任选被-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-N(R^5a)-J¹-、-J¹-N(R^5b)-或-N(-J²-R^5c)-间隔，

(b)任选被一个或多个选自卤素和甲基的基团和/或单个C_1-6烷基取代，所述C_1-6烷基被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-O-G-R^6a、-J¹-N(R^6b)R^6c、-N(R^6d)-J²-R^6e和-N(R^6f)C(NH)NH₂)，和/或

(c)任选在没有连接到另一杂原子(N、O或S原子)的C原子上被选自以下的取代基取代：-O-G-R^6a、-J¹-N(R^6b)R^6c-、-N(R^6d)-J²-R^6e和-N(R^6f)C(NH)NH₂；

J¹和J²每次出现时独立表示-C(O)-、-S(O)₂-或-OC(O)-，其中后一基团中C(O)部分连接到所述J¹或J²连接到的N原子上，

或J¹也可表示直接键，

或J²也可表示-[C(O)]_1-2-N(R^6g)-，其中后一基团中-N(R^6g)-连接到R^5c或R^6e；

G表示直接键、-C(O)-或-C(O)O-，其中后一基团中C(O)部分连接到所述基团G连接到的O原子；

R^5a和R^5b独立表示H或C_1-6烷基；

R^5c和R^6a-R^6g每次出现时独立表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基和Het¹)、芳基或Het²，

或R^6a-R^6d、R^6f和R^6g每次出现时独立表示H，

或当J²表示-C(O)-时，R^5c或R^6e也可表示H；

Het¹和Het²独立表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、氧代基、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^7a)R^7b、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7d、-C(O)N(R^7e)R^7f、-N(R^7g)C(O)R^7h、-S(O)₂N(R⁷ⁱ)R^7j和-N(R^7k)S(O)₂R^7m；

Z表示直接键、-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-S(O)₂-N(R⁷ⁿ)-或-N(R^7p)-S(O)₂-；

R^7a-R^7p独立表示C_1-6烷基或芳基，或R^7a-R^7k、R⁷ⁿ和R^7p独立表示H；

R³表示苯基或Het^a，后述两个基团任选被一个或多个R⁸基团取代；

Het^a表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基团；

R⁸表示-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烷基(任选被-N(H)C(O)OR^9a封端)、C_1-6烷氧基、-N(R^10a)R^10b、-C(O)R^10c、-C(O)OR^10d、-C(O)N(R^10e)R^10f、-N(R^10g)C(O)R^10h、-N(R¹⁰ⁱ)C(O)N(R^10j)R^10k、-N(R^10m)S(O)₂R^9b、-S(O)₂N(R¹⁰ⁿ)R^10p、-S(O)₂R^9c、-OS(O)₂R^9d、-Si(R^9e)₃和芳基；

R^9a-R^9e每次出现时独立表示C_1-6烷基或苯基，后一基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、卤素、氰基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^10a和R^10b独立表示H、C_1-6烷基或一起表示C_3-6亚烷基，得到4-7元含氮环；

R^10c-R^10p独立表示H或C_1-6烷基；和

R⁴¹-R⁴⁶独立表示H或C_1-3烷基；

其中，除非另有说明，否则各芳基任选被取代；

条件是所述化合物不是；

(a){2-[7-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

(b)(2-{7-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(c){2-[7-(4-吡啶-4-基丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

(d)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(e)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(f)(2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯；

(g)(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(h)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(i)[2-(7-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(j)2-{7-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；

(k){2-[7-(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

(l){2-[7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

(m)[2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲基磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(n){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；或

(o)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲基磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。

2.权利要求1的化合物，其中除非另有说明，否则各芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-N(R^10a)R^10b、-C(O)R^10c、-C(O)OR^10d、-C(O)N(R^10e)R^10f、-N(R^10g)C(O)R^10h、-N(R^10m)S(O)₂R^9b、-S(O)₂N(R¹⁰ⁿ)R^10p、-S(O)₂R^9c、-OS(O)₂R^9d和/或-Si(R^9e)₃，其中R^9b-R^9e和R^10a-R^10p如权利要求1中所定义。

3.权利要求1或2的化合物，其中R¹表示C_1-5支链烷基。

4.以上权利要求中任一项的化合物，其中R²表示H或甲基。

5.以上权利要求中任一项的化合物，其中X表示任选被F取代的C_2-4正亚烷基。

6.以上权利要求中任一项的化合物，其中Y表示C_1-4正亚烷基，所述正亚烷基：

(a)任选在没有连接到其它杂原子(N、O或S原子)的C原子之间被O间隔，

(b)任选被F取代，和/或

(c)任选在没有连接到其它杂原子(N、O或S原子)的C原子上被选自-OH和甲氧基的取代基取代。

7.以上权利要求中任一项的化合物，其中Z表示直接键、-S(O)₂-或-O-。

8.以上权利要求中任一项的化合物，其中R³表示在2-、6-和/或4-位置被1-3个选自卤素和氰基的基团取代的苯基。

9.以上权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物选自以下化合物及其盐和/或溶剂化物：

(a)(3-{7-[2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(b)(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(c)(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(d)(3-{7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(e)(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(f)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(g)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(h)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}-丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(i){3-[7-(4-氰基苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；

(j){2-[7-(4-氰基苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

(k)[3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；

(l)(3-{7-[3-(2，4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(m)((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}-2-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(n)(3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(o)(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(p)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(q)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(r)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(s)(3-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(t)(2-{7-[2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(u)(2-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(v)(2-{7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(w)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(x)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(y)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(z)[2-(7-{2-[(4-氰基苄基)氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(aa)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ab)(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ac)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲氧基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ad)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；

(ae)[2-(7-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(af)[2-(7-{2-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(ag)(3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ah)(2-{7-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(ai)(2-{7-[3-(4-氯苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(aj)[2-(7-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(ak)(2-{7-[2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(al)(2-{7-[3-(2，4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(am)(3-{7-[3-(4-氰基-2-羟基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯。

10.以上权利要求中任一项的化合物，其中：

R³表示结构片断：

其中

其中波浪线表示连接到Z基团的位置；

R⁸¹表示F、Cl或氰基，

R⁸²表示卤素；而

R⁸³表示卤素或H。

11.权利要求10的化合物，其中Z表示O。

12.权利要求10或11的化合物，其中：

R¹表示叔丁基；

R²表示甲基或H；

X表示C₃或C₂正亚烷基；和

Y表示C₃或C₂正亚烷基。

13.权利要求10-12中任一项的化合物，其中

R²表示H；

X和Y均表示C₂正亚烷基；

R⁸¹表示氰基；

R⁸²表示F；和

R⁸³表示F或H。

14.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯或其盐和/或溶剂化物。

15.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯富马酸盐。

16.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯马来酸盐。

17.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯晶体，其特征在于X-射线粉末衍射测试中在2θ值为约4.280、8.513、11.259、14.120、17.570和22.583度处有峰。

18.权利要求17的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯晶体，其中：

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时显示重量损失小于0.1％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征，采用带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟，熔融温度(Tm)的起点为约90℃和/或相应的熔融热为约79J/g。

19.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯晶体，其特征在于X-射线粉末衍射测试中在2θ值为约8.012、9.459和16.820度处有峰。

20.权利要求19的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯晶体，其中：

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时显示重量损失不到0.2％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征，采用带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟，熔融温度(Tm)的起点为约90℃和/或相应的熔融热为约89J/g。

21.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯富马酸盐晶体，其中：

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时显示重量损失为约1.4％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征，采用带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟，显示熔融温度(Tm)的起点为约120℃。

22.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯马来酸盐晶体，其中：

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时显示重量损失为约1.2％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征，采用带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟，显示熔融温度(Tm)的起点为约90℃。

23.权利要求1-9中任一项的化合物，其中X表示任选被一个或多个选自C_1-4烷基和卤素的基团取代的C₃正亚烷基。

24.权利要求23的化合物，其中：

R¹表示叔丁基；

R²表示甲基或H；

X表示-(CH₂)₃-；

Y表示C₂或C₃正亚烷基；

Z表示-O-；和

R³表示在4-位置被氰基和任选在2-和/或6-位置被F取代的苯基。

25.权利要求23或24的化合物，其中：

R²表示H；

Y表示C₃正亚烷基；

R³表示在4-位置被氰基和任选在2-位置被F取代的苯基。

26.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯或其盐和/或溶剂化物。

27.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯酒石酸盐。

28.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯氢溴酸盐。

29.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯晶体，其特征在于X-射线粉末衍射测试中在2θ值为如下值处有峰：

(a)10.640；或

(b)10.940、11.064、11.643、12.166、13.226、15.644、15.944、16.928、18.586、19.124、20.358和21.824。

30.权利要求29的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯晶体，其中：

(i)当用热重分析法表征时，高达110℃时显示重量损失不到0.2％，和/或

(ii)当采用差示扫描量热法表征，采用带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟，显示熔融温度(Tm)的起点为：

(I)就权利要求29(a)的晶体而言，约48℃；或

(II)就权利要求29(b)的晶体而言，约66℃。

31.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯酒石酸盐晶体，其特征在于X-射线粉末衍射测试中在2θ值为如下值处有峰：

(a)5.346、7.175、8.222、16.126、16.458、16.721、18.670、19.723、19.996、21.442、21.599和22.505；

(b)5.059；

(c)5.111、10.195、16.280和19.958；或

(d)5.315、8.304、16.553、16.718、18.627、18.785、19.976和21.849。

32.权利要求31的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯酒石酸盐晶体，其中：

(i)就权利要求31(a)的晶体而言

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时显示重量损失为约1.0％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征，采用带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟，熔融温度(Tm)的起点为约134℃；

(ii)就权利要求31(b)的晶体而言

(I)当用热重分析法表征时，高达60℃时重量损失为约1.8％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征，采用带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟，熔融温度(Tm)的起点为约90℃；

(iii)就权利要求31(c)的晶体而言，当采用差示扫描量热法表征，采用带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟，熔融温度(Tm)的起点为约86℃。

33.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯氢溴酸盐晶体，其中：

(I)当用热重分析法表征时，高达110℃时显示重量损失为约1.9％，和/或

(II)当采用差示扫描量热法表征，采用带小孔的密闭杯，在氮气流下，升温速率10℃/分钟，显示熔融温度(Tm)的起点为约114℃。

34.一种药物制剂，所述药物制剂包括与药学上可接受的辅药、稀释剂或者载体混合的权利要求1-33中任一项中定义的化合物或盐。

35.一种用于预防或治疗心律不齐的药物制剂，所述药物制剂包括权利要求1-33中任一项中定义的化合物或盐。

36.用作药物的权利要求1-33中任一项中定义的化合物或盐。

37.用于预防或治疗心律不齐的权利要求1-33中任一项中定义的化合物或盐。

38.权利要求1-33中任一项中定义的化合物或盐用于制备预防或治疗心律不齐的药物中的用途。

39.权利要求38的用途，其中所述心律不齐为房性或室性心律不齐。

40.一种预防或者治疗心律不齐的方法，该方法包括给予患有该症状或者对该症状敏感的人治疗有效量的权利要求1-33任一项所定义的化合物或盐。

41.一种制备权利要求1所定义的化合物的方法，所述方法包括：

(a)使式II化合物

其中R³、R⁴¹-R⁴⁶、Y和Z如权利要求1所定义，与式III化合物反应，

其中L¹表示离去基团而X、R¹和R²如权利要求1所定义；

(b)使式IV化合物

其中R¹、R²、R⁴¹-R⁴⁶和X如权利要求1所定义，与式V化合物反应，

其中L¹如上所定义而R³、Y和Z如权利要求1所定义；

(c)就其中X基团在连接到氧杂双哌啶N原子的连接点包含CH₂部分的式I化合物而言，使如上所定义的式II化合物与式VI化合物反应，

其中X^a表示任选被一个或多个选自C_1-4烷基和卤素的基团取代的C_1-3正亚烷基而R¹和R²如权利要求1所定义，然后在还原剂存在下进行还原；

(d)就其中Y基团包含-CH₂CH(OH)CH₂-部分的式I化合物(其中CH₂基团形成连接到氧杂双哌啶N原子的连接点)而言，使如上所定义的式IV化合物与式VII化合物反应，

其中Y^a表示直接键或C_1-3正亚烷基，所述亚烷基为：

(1)任选被-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-N(R^5a)-J¹-、-J¹-N(R^5b)-或-N(-J²-R^5c)-间隔，

(2)任选被一个或多个选自卤素和甲基的基团和/或单一C_1-6烷基取代，所述C_1-6烷基被一个或多个选自如下的基团取代：卤素、-O-G-R^6a、-J¹-N(R^6b)R^6c、-N(R^6d)-J²-R^6e和-N(R^6f)C(NH)NH₂)，和/或

(3)任选在不连接到另一杂原子(N、O或S原子)的C原子上被选自如下的取代基取代：-O-G-R^6a、-J¹-N(R^6b)R^6c-、-N(R^6d)-J²-R^6e和-N(R^6f)C(NH)NH₂，

而R³、R^5a-R^5c、R^6a-R^6f、J¹、J²、G和Z如权利要求1所定义；

(e)就其中Z表示O的式I化合物而言，使式VIIa化合物：

其中R¹、R²、R⁴¹-R⁴⁶、X和Y如权利要求1所定义，与式IX化合物在Mitsunobu条件下反应，

R³-OH                  IX

其中R³如权利要求1所定义；

(f)就其中X或Y表示被卤素取代的亚烷基的式I化合物而言，采用合适卤化剂取代其中X或Y表示被OH取代的亚烷基的相应式I化合物；

(g)使一个R⁸取代基转变成另一R⁸取代基；

(h)引入一个或多个(其它)R⁸取代基；

(i)就式I化合物的酸加成盐而言，使相应的式I化合物与酸反应；或

(j)使式I的受保护衍生物脱保护。

42.4-(2-溴乙氧基)-3-氟苄腈。

43.一种式XV化合物

其中R^a表示C_1-8烷基、C_1-8全氟烷基或苯基，后一基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤素和硝基，R⁸³表示H或F而Y如权利要求1所定义。

44.一种式XVI化合物，

其中R⁸³如权利要求43所定义而Y如权利要求1所定义。

45.权利要求41或42的化合物，其中：

Y表示-(CH₂)₄-、-(CH₂)₃-或-(CH₂)₂-；而

R⁸³表示H。

46.权利要求43或44的式XV化合物，其中R^a表示任选被一个或多个甲基取代的苯基。

47.权利要求46的化合物，其中所述化合物为甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯。

48.权利要求44或45的式XVI化合物，其中所述化合物为3-氟-4-(2-羟基乙氧基)苄腈。

49.一种制备如权利要求44所定义的式XVI化合物的方法，所述方法包括：

(a)使式XIII的相应化合物

其中L³表述卤素或R^aS(O)₂O-而R^a和R⁸³如权利要求43所定义，与式XIV化合物反应，

HO-Y-OH                     XIV

其中Y如权利要求1所定义；或

(b)就其中Y表示(CH₂)₂的式XVI化合物而言，使式IX的相应化合物

R³-OH                       IX

其中R³表示结构片段

其中R⁸³如权利要求43所定义，与式XV化合物反应，

50.一种制备权利要求43所定义的式XV化合物的方法，所述方法包括：

(a)使权利要求44、45和49中任一项所定义的式XVI的相应化合物与式XI化合物反应，

R^aS(O)₂-L³                            XI

其中R^a如权利要求43所定义而L³如权利要求49所定义；或

(b)权利要求49所定义的制备式XVI的相应化合物的方法，然后使式XVI的化合物与式Xl化合物反应，

R^aS(O)₂-L³                            XI

其中R^a如权利要求43所定义而L³如权利要求49所定义。