JP2008543750A - 心不整脈の処置用の新規オキサビスピジン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、不整脈、特に心房性不整脈及び心室性不整脈の及び及び処置で有用な、式Ｉ：
Figure 2008543750

｛式中、R1、R2、R3、R41〜R46、X、Y及びZは本明細書中に定義の意味をもつ｝の化合物を提供する。

Description

本発明は、新規の医薬的に有用な化合物、特に心不整脈の処置で有用な化合物に関する。
心不整脈は、心拍動の早さ、規則性若しくは発生部位における異常として、または活性化の異常シークエンスを引き起こす伝導の攪乱として定義することができる。不整脈は推定発生部位によって(即ち、心房性及び房室を含む上室性不整脈並びに心室性不整脈)及び／または速度によって(即ち、徐脈性不整脈(遅い)及び頻脈(早い))臨床的に分類することができる。
心不整脈の処置において、主に伝導速度を遅くすることによって作用する「従来の」抗不整脈薬(クラスＩ抗不整脈薬)を使用する臨床試験における負の結果(たとえば、the outcome of the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST)、New England Journal of Medicine、321、406(1989)を参照されたい)は、選択的に心臓の再分極を遅延させて、QT間隔を引き延ばす化合物に関する薬剤開発を推し進めてきた。クラスIII抗不整脈薬は、心臓伝導に影響を与えることなく、膜内外作用電位差期間(外部K+電流の遮断により、または内部イオン電流が増加することによって起きることがある)及び治療抵抗性を引き延ばす薬剤として定義することができる。
再分極を遅らせることによって作用する現在まで知られている薬剤(クラスIIIまたは他のもの)の重要な欠点のひとつは、これらの薬剤は全て心室頻拍(torsades de pointes：転換点(turning of points))として公知の特徴的な形態の催不整脈作用（proarrhythmia）を示し、時には命にかかわることもあることが公知だということである。安全性の観点から、(フェノチアジン類、三環式抗うつ剤、抗ヒスタミン剤及び抗生物質などの非心臓性薬(non-cardiac drugs)を投与することによって解ってきた)この現象を最小化することは、効果的な抗不整脈薬を提供する上で解決すべき重要な問題である。
ビスピジン類(3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン)をベースとする抗不整脈薬は、中でも国際特許出願国際公開第WO91/07405号及び同第WO99/31100号、欧州特許出願第306 871号、同第308 843号及び同第655 228号並びに、米国特許第3,962,449号、同第4,556,662号、同第4,550,112号、同第4,459,301号及び同第5,468,858号、並びに文献、中でもJ．Med．Chem．39、2559、(1996)、Pharmacol. Res.、24、149(1991)、Circulation、90、2032(1994)及びAnal．Sci．9、429(1993)から公知である。
特定のオキサビスピジン(oxabispidine)化合物は、化学的にもの珍しいものとして開示されている(Chem．Ber.、96、2872 (1963)。心不整脈の処置で他の特定のオキサビスピジン化合物を使用することは、PCT国際公開第WO01/28992号に開示されている。かかるオキサビスピジン化合物の製造法は、PCT国際公開第WO02/28863号、同第WO02/28864号、同第WO02/83690号及び同第WO02/83691号に開示されている。さらに、かかる製造法で有用な酸付加塩がPCT国際公開第WO04/035592号に開示されている。
心不整脈の処置で有用なオキサビスピジン化合物のさらなる群は、まだ公開されていない国際特許出願第PCT/SE2005/000890号及び同第PCT/SE2005/000891号に開示されている。
本出願人は、意外にもカルバメート-置換アルキル基を含むオキサビスピジンをベースとする化合物のサブグループが予想外に有益な特性を示し、心不整脈の処置での使用で特に適していることを知見した。
本発明に従って、式Ｉ：
Figure 2008543750
｛式中、R1は、ハロ及びアリールから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC1-6アルキルを表し；
R2はHまたはC1-4アルキル(この後者の基は場合により一つ以上のハロ原子により置換される)を表し；
Xは、C1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC2-4ｎ-アルキレンを表し；
Yは、C1-6ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は、
(a)場合により、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(R5a)-J1-、-J1-N(R5b)-または-N(-J2-R5c)-が間に割り混んでいる、
(b)ハロ及びメチルから選択される一つ以上の基により、及び／またはハロ、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c、-N(R6d)-J2-R6e及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される一つ以上の基によって置換されている単一C1-6アルキル基によって、場合により置換される、及び／または
(c)別のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子上で、O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c-、-N(R6d)-J2-R6e、及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される置換基によって場合により置換されており；
J1及びJ2は独立して、それぞれの場合で独立して-C(O)-、-S(O)2-または-OC(O)-を表し、後者の基のC(O)部分は、J1やJ2が結合しているN-原子に結合するか、
またはJ1は直接結合を表していてもよく、
またはJ2は-[C(O)]1-2-N(R6g)-を表してもよく、後者の基の-N(R6g)-はR5c若しくはR6eに結合し；
Gは直接結合、-C(O)-または-C(O)O-を表し、後者の基のC(O)部分は、基Gが結合しているO-原子に結合する；
R5a及びR5bは独立してH若しくはC1-6アルキルを表し；
R5c及びR6a〜R6gは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル(ハロ、アリール及びHet1から選択される一つ以上の基により場合により置換される)、アリールまたはHet2を表し、
またはR6a〜R6d、R6f及びR6gは、それぞれの場合で独立してHを表し、
またはJ2が-C(O)-を表すとき、R5c若しくはR6eは、Hを表してもよい；
Het1及びHet2は、独立して酸素、窒素及び／または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５〜12員の複素環式基を表し、この基は-OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-N(R7a)R7b、-C(O)R7c、-C(O)OR7d、-C(O)N(R7e)R7f、-N(R7g)C(O)R7h、-S(O)2N(R7i)R7j及び-N(R7k)S(O)2R7mから選択される一つ以上の基により場合により置換される；
Zは直接結合、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R7n)-または-N(R7p)-S(O)2-を表し；
R7a〜R7pは独立して、C1-6アルキル若しくはアリールを表すか、またはR7a〜R7k、R7n及びR7pは独立してHを表し；
R3は、フェニルまたはHetaを表し、この後者の二つの基は場合により一つ以上のR8基により置換される；
Hetaは、酸素、窒素及び／または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５〜12員の複素環式基を表し；
R8は、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル(場合により-N(H)C(O)OR9aによって終端している)、C1-6アルコキシ、-N(R10a)R10b、-C(O)R10c、-C(O)OR10d、-C(O)N(R10e)R10f、-N(R10g)C(O)R10h、-N(R10i)C(O)N(R10j)R10k、-N(R10m)S(O)2R9b、-S(O)2N(R10n)R10p、-S(O)2R9c、-OS(O)2R9d、-Si(R9e)3及びアリールを表し；
R9a〜R9eはそれぞれの場合で独立して、C1-6アルキルまたはフェニルを表し、この後者の基は場合により、-OH、ハロ、シアノ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される一つ以上の基により場合により置換される；
R10a及びR10bは独立してH、C1-6アルキルを表すか、または一緒になってC3-6アルキレンを表して、４〜７員の窒素含有環を形成する；
R10c〜R10pは独立してHまたはC1-6アルキルを表し；及び
R41〜R46は独立してHまたはC1-3アルキルを表し；
ここで特に記載しない限り、それぞれのアリール基は、場合により置換されている｝の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体を提供する、但し、本化合物は以下に列挙するものを除く：
(a)tert-ブチル{2-[7-(2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
(b)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(c)tert-ブチル{2-[7-(4-ピリジン-4-イルブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
(d)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(e)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(f)tert-ブチル(2-{7-[4-(4-シアノフェニル)ブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(g)tert-ブチル(2-{7-[2-(2,4-ジシアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(h)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(i)tert-ブチル[2-(7-{3-[(4-シアノフェニル)アミノ]プロピル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(j)tert-ブチル2-{7-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチルカルバメート；
(k)tert-ブチル{2-[7-(2-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
(l){2-[7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}tert-ブチル-カルバメート；
(m)tert-ブチル[2-(7-{2-[[2-(4-シアノフェノキシ)エチル](メチルスルホニル)アミノ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(n)tert-ブチル{2-[7-(2-{(アミノカルボニル)[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]アミノ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；または
(o)tert-ブチル[2-(7-{2-[[3-(4-シアノフェニル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート。
上記定義の式Ｉの化合物は、以後、「本発明の化合物」と称することができる。
特に記載しない限り、本明細書中で定義するようにアルキル基及びアルコキシ基は直鎖であるか、または十分な数(即ち最小で３個)の炭素原子があるときは、分岐鎖及び／または環式であってもよい。さらに十分な数(即ち最小で４個)の炭素原子があるとき、かかるアルキル及びアルコキシ基も部分的に(part)環式/非環式であってもよい。かかるアルキル及びアルコキシ基は飽和であってもよく、あるいは十分な数(即ち最小で2個)の炭素原子があるとき、不飽和であるか、または一つ以上の酸素及び／または硫黄原子が間に割り込んでいてもよい。特に記載しない限り、アルキル及びアルコキシ基は、一つ以上のハロ、特にフルオロ原子で置換されていてもよい。
特に記載しない限り、本明細書中で定義するアルキレン基は、直鎖であるか、または十分な数(即ち最小で２個)の炭素原子があるときは、分岐鎖であってもよい。かかるアルキレン鎖は飽和であるか、または十分な数(即ち、最小2個)があるときには、不飽和であるか及び／または一つ以上の酸素及び／または硫黄原子が間に割り込んでいてもよい。特に記載しない限り、アルキレン基も一つ以上のハロ原子で置換されていてもよい。
本明細書中で使用するとき、「アリール」なる用語としては、C6-10アリール基、たとえばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。本明細書で使用するとき、「アリールオキシ」なる用語としては、C6-10アリールオキシ基、たとえばフェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。誤解を避けるために、本発明で参照されるアリールオキシ基は、オキシ基のO-原子を介して分子の残りの部分に結合する。特に記載しない限り、アリール及びアリールオキシ基は、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-N(R10a)R10b、-C(O)R10c、-C(O)OR10d、-C(O)N(R10e)R10f、-N(R10g)C(O)R10h、-N(R10m)S(O)2R9b、-S(O)2N(R10n)R10p、-S(O)2R9c、-OS(O)2R9d及び／または-Si(R9e)3(式中、R9b〜R9e及びR10a〜R10pは上記定義の通りである)などの一つ以上の基で置換されていてもよい。置換されているとき、アリール基は、１〜３個の置換基で置換されているのが好ましい。
本明細書中で使用するとき、「ハロ」なる用語としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。
複素環式(Het1、Het2及びHeta)基としては、１〜４個のヘテロ原子(酸素、窒素及び／または硫黄から選択される)を含み、環系の原子の総数は５〜１２であるものが挙げられる。複素環式(Het1、Het2及びHeta)基は、完全飽和、部分不飽和、全芳香族または部分芳香族であってもよい。記載され得る複素環式(Het1、Het2及びHeta)基の意義（values）としては、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]-フラニル、1,3-ジヒドロ-2,1-ベンゾイソキサゾリル2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジニル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、ナフト[1,2-b]フラニル、オキサジアゾリル、1,2-若しくは1,3-オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[5,1-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、3-スルホレニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラ-ヒドロベンゾ[e]ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラ-ヒドロピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ[5,1-c]ピリジニル、チオクロマニル、トリアゾリル、1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
Hetaの意義としては、ピリジニルが挙げられる。
複素環式(Het1、Het2及びHeta)基上の置換基は、それぞれの場合に応じて、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上にあってもよい。複素環式(Het1、Het2及びHeta)基の結合点は、(それぞれの場合に応じて)ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子を介して、または環系の一部として存在することができる任意の融合炭素環上の原子であってもよい。複素環式(Het1、Het2及びHeta)基は、N-またはS-酸素化型(oxidized form)であってもよい。
医薬的に許容可能な塩としては、塩及び溶媒和物が挙げられる。塩としては、酸付加塩が挙げられる。医薬的に許容可能な誘導体としては、オキサビスピジンまたは他の複素環式窒素原子でのC1-4アルキル四級アンモニウム塩及びN-オキシドも挙げられる。
本発明の化合物は互変異性形を示すことができる。全ての互変異性形及びその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素原子も含むことができるので、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在することができ、光学活性を示すことができる。ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィーまたは分別晶出などの慣用法によって分離することができる。種々の異性体は、分別晶出またはHPLCなどの慣用法を使用して、化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化もエピマー化も起こさない条件下で適宜な光学的に活性な出発材料の反応により、またはホモキラル酸による誘導体形成化、続いて慣用法(たとえばHPLC、シリカゲルのクロマトグラフィー)によるジアステレオ異性体エステルの分離によって製造することができる。全ての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書の最後に略語を列記する。
本発明の化合物としては、式中、J1及びJ2が-C(O)-を表さないものが挙げられる。
式Ｉの化合物としては、(a)または(b)のいずかがベンジル-{2-[7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルではないものが挙げられる。
式Ｉのさらなる化合物としては、式中、
R1は、場合によりフェニルにより置換されたC1-5アルキルを表し；
R2は、HまたはC1-3アルキルを表し；
Xは、ハロ(たとえばＦ)により場合により置換されたC2-4ｎ-アルキレンを表し；
Yは、C1-5ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は、
(a)場合により、他のヘテロ原子(N-、O-若しくはS-原子)に結合していないC-原子の間に、Oまたは-N(S(O)2R5c)-が割り混んでいる、または
(b)ハロ(たとえばF)によって場合により置換されている、及び／または
(c)別のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子上で、-O-R6a、-N(H)R6c及び-N(H)-J2-R6eから選択される置換基によって場合により置換されており；
J2は-OC(O)-を表し、後者の基のC(O)部分は、基J2が結合しているN-原子に結合しており；
R5c及びR6a〜R6gは独立してC1-4アルキル(ハロ(たとえばF)及びフェニルから選択される一つ以上の基により場合により置換される)を表し；または
R6a〜R6d、R6f及びR6gは、独立してそれぞれの場合において、Hを表し；または
J2が-C(O)-を表すとき、R5c若しくはR6eはHを表してもよい；
Zは直接結合、-O-、-S-または-S(O)2-を表し；
R3は、一つ以上のR8基により置換されたフェニルを表し；
R8はシアノまたはハロ(たとえばF若しくはCl)を表し；
R41〜R46は全てHを表す、
化合物が挙げられる。
式Ｉのさらなる化合物としては、式中、
R1はC1-5分岐アルキル(たとえばtert-ブチル)を表し；
R2はHまたはメチルを表し；
Xは、場合によりＦで置換されたC2-4ｎ-アルキレン(たとえばC2若しくはC3ｎ-アルキレン)を表す；
Yは、C1-4ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は、
(a)場合により、他のヘテロ原子(N-、O-若しくはS-原子)に結合していないC-原子同士の間に、Oが割り混んでいる、または
(b)Ｆで場合により置換されている、及び／または
(c)別のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子上で、-OH及びメトキシから選択される置換基によって場合により置換されており；
Zは直接結合、-S(O)2-、または特に-O-を表し；
R3は、その2-、6-及び／または特に4-位で、ハロ(たとえばF若しくはCl)及びシアノから選択される1〜３個の基で置換されたフェニルを表す、
化合物が挙げられる。
本発明の二つの特別な態様は、(a)または(b)のいずれかが式Iaの化合物でない化合物に関する。ここで式Ｉaの化合物は、式Ｉ｛式中、Xは、C1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC3ｎ-アルキレンを表す｝の化合物である。
式Ｉaの化合物は、式中、
R1はtert-ブチルを表し；
R2はメチルまたは、特にHを表し；
Xは-(CH2)3-を表し；
Yは、C2または、特にC3ｎ-アルキレンを表し；
Zは-O-を表し；
R3は、その4-位でシアノにより、及び場合によりその2-位及び／または6-位でFにより置換されたフェニルを表すものが挙げられる。
式Ｉaのさらなる化合物としては、式中、R3は、その4-位でシアノにより、及び場合によりその2-位でFにより置換されたフェニル(たとえばその4-位でシアノにより置換されたフェニル)を表す化合物が挙げられる。
本発明のさらなる態様は、(a)または(b)のいずれかが式Ｉbの化合物でない式Ｉの化合物に関する。ここで式Ｉbの化合物は、式ＩまたはＩa｛式中、R3は以下の構造フラグメント：
Figure 2008543750
（式中、波線は基Zへの結合位を示す；
R81はF、Clまたは、特にシアノを表し；
R82はハロ(たとえばF若しくはCl)を表し；及び
R83はハロ(たとえばF若しくはCl)、または特にHを表す）によって表される｝の化合物である。
式Ｉbの化合物としては、式中、
R1はtert-ブチルを表し；
R2はメチルまたは、特にHを表し；
XはC3または、特にC2ｎ-アルキレンを表し；
YはC3または、特にC2ｎ-アルキレンを表し；
Zは-O-を表すものが挙げられる。
式Ｉbの化合物としては、上記定義のように(a)または(b)のいずれかが式Ｉaの化合物ではないものが挙げられる。
式Ｉa及びＩbの化合物は、以後「本発明の化合物」と称することもできる。
本発明の化合物としては、たとえば以下に例示する化合物が挙げられる：
(a)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(b)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(c)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(d)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(e)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(f)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(g)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(h)(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-プロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル；
(i){3-[7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
(j)tert-ブチル{2-[7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}-カルバメート；
(k)tert-ブチル[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]-カルバメート；
(l)tert-ブチル(3-{7-[3-(2,4-ジシアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(m)tert-ブチル((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-2-フルオロプロピル)カルバメート；
(n)tert-ブチル(3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(o)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(p)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(q)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(r)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(s)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(t)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(u)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(v)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(w)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(x)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(y)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(z)tert-ブチル[2-(7-{2-[(4-シアノベンジル)オキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(aa)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ab)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ac)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-メトキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ad)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(ae)tert-ブチル[2-(7-{3-[(4-シアノフェニル)スルホニル]プロピル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(af)tert-ブチル[2-(7-{2-[2-(4-シアノフェニル)エトキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(ag)tert-ブチル(3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(ah)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ai)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(aj)tert-ブチル[2-(7-{2-[2-(4-シアノフェノキシ)エトキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(ak)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(al)tert-ブチル(2-{7-[3-(2,4-ジシアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(am)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
及びその塩及び／または溶媒和物。
本発明の特別な化合物としては、以下のもの：
(i)上記化合物(a)〜(aj)；
(ii)上記化合物(k)以外の上記化合物(a)〜(aj)；
(iii)上記化合物(a)〜(g)；または
(iv)上記化合物(a)〜(e)；
及びその塩及び／または溶媒和物が挙げられる。
この局面において特別な化合物としては、以下のもの：
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；または、特に
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート
及びその塩及び／または溶媒和物が挙げられる。
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメートの特別な形としては、下記の表１または表２のいずれかに詳細を記載した、X-線粉末回折（XRPD）測定において、約2-シータにおけるピークと相対強度値の存在を特徴とする結晶形が挙げられる。
Figure 2008543750
Figure 2008543750
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメートの他の形としては、X-線粉末回折(XRPD)測定において、以下の存在：
(a)25％を超える相対強度をもつ、上記表１または２のいずれかの2-シータ値におけるピーク(即ち、表１のピークa、b、c、e、i及びqまたは、表２のピークA、B及びI)；
(b)10％を超える相対強度をもつ、上記表１または２のいずれかの2-シータ値におけるピーク(即ち、表１のピークa、b、c、e、i、k、l、n及びqまたは、表２のピークA、B、G及びI)；または
(c)５％を超える相対強度をもつ、上記表１または２のいずれかの2-シータ値におけるピーク(即ち、表１のピークa、b、c、e、h、i、j、k、l、n、q及びwまたは表２のピークA、B、F、G、H、I、N、O、P及びX)を特徴とする結晶形が挙げられる。
上記tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメートの結晶形、即ちA型(上記表１から、XRPD測定において全てのピーク、若しくは特定の選択されたピークのみの存在を特徴とする)またはB型(上記表１から、XRPD測定において全てのピーク、若しくは特定の選択されたピークのみの存在を特徴とする)は、以下に列記された追加の特性：
(i)A型に関して：
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.1％未満の重量減、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)及び／または約79J/gの融点に関連する吸熱(associated endotherm)。
(i)B型に関して：
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.2％未満の重量減、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)及び／または約89J/gの融点に関連する吸熱
の一つ以上の存在をさらに特徴とすることができる。
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメートの特別な形は、以下の表３または４のいずれかに詳細が記載された、XRPD測定において約2-シータにおけるピークと相対強度が存在することを特徴とする結晶形が挙げられる。
Figure 2008543750
Figure 2008543750
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメートの他の形としては、X-線粉末回折(XRPD)測定において、以下の存在：
(a)25％を超える相対強度をもつ、表３または４のいずれかに記載の2-シータ値におけるピーク(即ち、表３のピークii若しくは、表４のピーク6〜10、17、19、23、24、27及び31)；または
(b)10％を超える相対強度をもつ、表３または４のいずれかに記載2-シータにおけるピーク(即ち、表３のピークi及びii若しくは、表４のピーク1〜3、6〜38、42及び43)
を特徴とする結晶形が挙げられる。
上記tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメートの結晶形、即ちA型(上記表３から、XRPD測定において全てのピーク、若しくは特定の選択されたピークのみの存在を特徴とする)またはB型(上記表４から、XRPD測定において全てのピーク、若しくは特定の選択されたピークのみの存在を特徴とする)は、以下に列記された追加の特性の一つ以上の存在をさらに特徴とすることができる：
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.2％未満の重量減を示す、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに：
(i)A型に関しては、約48℃；及び
(ii)B型に関しては、約66℃
で開始する融点(Tm)を示す。
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメートの特別な塩は、フマル酸またはマレイン酸との塩が挙げられる。
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、フマル酸塩の特定の形としては、以下の表５に詳細が記載された、粉末回X-線折(XRPD)測定において約2-シータにおけるピークと相対強度が存在することを特徴とする結晶形が挙げられる。
Figure 2008543750
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、フマル酸塩の他の形としては、X-線粉末回折(XRPD)測定において、以下：
(a)25％を超える相対強度をもつ、上記の表５に記載の2-シータ値におけるピーク(即ち、表５のピークI、II、V、XIII、XVI、XX、XXI及びXXVI)；または
(b)10％を超える相対強度をもつ、表５に記載2-シータ値におけるピーク(即ち、表５のピークI〜III、V、VII、VIII、XIII、XV〜XXVI及びXXVIII〜XXXI)
の存在を特徴とする結晶形が挙げられる。
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、フマル酸塩の結晶形、即ち、上記表５から、XRPD測定において全てのピークまたは特定の選択されたピークのみの存在を特徴とするものは、さらに以下に列記した追加の特性：
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.4％の重量減を示す、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約120℃で開始する融点(Tm)を示す
の一つ以上の存在により特徴付けられる。
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、マレイン酸の特別な形としては、以下の表６に詳細が記載された、（XRPD）測定において約2-シータにおけるピークと相対強度が存在することを特徴とする結晶形が挙げられる。
Figure 2008543750
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、マレイン酸の他の形としては、粉末回X-線折(XRPD)測定において、25％を超える相対強度をもつ、表６に記載の2-シータ値におけるピーク(即ち、表６のピーク(a)〜(d)、(f)〜(l)、(n)、(q)〜(z)及び(ab))の存在を特徴とする結晶形が挙げられる。
上記のtert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、マレイン酸、即ちXRPD測定において全てのピークまたは特定の選択されたピークのみの存在を特徴とするものは、さらに以下に列記した追加の特性：
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.2％の重量減、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)を示す
の一つ以上の存在を特徴とすることができる。
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメートの特定の塩としては、酒石酸(たとえばL-酒石酸)または臭化水素酸との塩が挙げられる。
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、L-酒石酸塩としては、以下の表７、表８、表９または表１０のいずれかに詳細を記載した、粉末回X-線折(XRPD)測定において約2-シータにおけるピークと相対強度が存在することを特徴とする結晶形が挙げられる。
Figure 2008543750
Figure 2008543750
Figure 2008543750
Figure 2008543750
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、L-酒石酸塩の他の形としては、X-線粉末回折(XRPD)測定において、
(a)25％を超える相対強度をもつ、上記の表７、表８、表９または表１０の2-シータ値におけるピーク(即ち、表７のピーク(A)〜(C)、(I)〜(N)、(P)、(Q)及び(S)、表８のピーク(i)、表９のピーク(I)、(VI)、(XIII)及び(XX)若しくは表１０のピーク(1)、(3)、(10)〜(13)、(15)及び(17))；または
(b)約10％を超える相対強度をもつ、表７、表８、表９または表１０の2-シータ値におけるピーク(即ち、表７の(A)〜(D)、(F)〜(N)、(P)〜(V)、(X)及び(Y)、表８のピーク(i)、(ii)、(v)、(viii)、(x)、(xii)、(xiv)、(xvi)、(xix)、(xxi)及び(xxii)、表９のピーク(I)、(VI)、(VI)、(IX)、(X)、(XIII)、(XIV)、(XVI)〜(XXII)及び(XXIV)または表１０のピーク(1)〜(3)、(6)〜(13)、(15)〜(19)及び(21))
の存在を特徴とする結晶形が挙げられる。
上記tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、L-酒石酸の結晶形、即ちA型(上記表７から、XRPD測定において全てのピーク、若しくは特定の選択されたピークのみの存在を特徴とする)またはB型(上記表８から、XRPD測定において全てのピーク、若しくは特定の選択されたピークのみの存在を特徴とする)は、以下に列記された追加の特性：
(i)A型に関して：
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.0％の重量減、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約134℃で開始する融点(Tm)；
(i)B型に関して：
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、60℃までで約1.8％の重量減、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)
(iii)C型に関しては、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約86℃で開始する融点(Tm)
の一つ以上の存在をさらに特徴とすることができる。
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、臭化水素酸塩の特別な形としては、以下の表１１に詳細を記載した、粉末回X-線折(XRPD)測定において約2-シータにおけるピークと相対強度が存在することを特徴とする結晶形が挙げられる。
Figure 2008543750
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、臭化水素酸塩の他の形としては、X-線粉末回折(XRPD)測定において、
(a)25％を超える相対強度をもつ、上記の表１１の2-シータ値におけるピーク(即ち、表１１のピークa〜d、k、o及びr)；または
(b)10％を超える相対強度をもつ、表１１の2-シータ値におけるピーク(即ち表１１のピークa〜d、h、k、m、o〜t、x、y及びaa)
の存在を特徴とする結晶形が挙げられる。
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、臭化水素酸塩の結晶形、即ち、上記表１１からXRPD測定において、全てのピークまたは特性の選択されたピークだけの存在を特徴とするものは、さらに以下に列記する追加の特性：
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.9％の重量減、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約114℃で開始する融点(Tm)
の一つ以上の存在を特徴とすることができる。
［製造例］
式Ｉ、Ｉa及びＩbの化合物は、当業者に公知の手順(たとえば、PCT国際公開第WO01/28992号、同第WO02/83690号、同第WO02/83691号、同第WO02/28863号、同第WO02/28864号及びWO2004/035592号に概説された手順、これらの開示は本明細書中、参照として含まれる)と類似の方法によって製造することができる。従って本発明に従って、以下の各段階を含む式Ｉ、Ｉa及びＩbの化合物の製造方法も提供される：
(a)式II：
Figure 2008543750
｛式中、R3、R41〜R46、Y及びZは上記定義の通りである｝の化合物と、式III：
Figure 2008543750
｛式中、L1は好適な離脱基、たとえばハロ(クロロ若しくはブロモなど)またはRaS(O)2O-を表し、ここでRaはC1-8アルカン、C1-8パーフルオロアルカンまたはフェニルを表し、この後者の基は場合により、C1-4アルキル(たとえばメチル)、ハロ及びニトロから選択される一つ以上の基によって選択される、X、R1及びR2は上記定義の通りである｝の化合物とを、たとえば、室温〜環流温度(たとえば約60℃)、好適な塩基(たとえばトリエチルアミン、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム、たとえば重炭酸ナトリウム)と好適な溶媒(たとえばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、THF、トルエン、MIBK、水、低級アルキルアルコール(たとえばエタノール)またはその混合物(たとえばトルエン若しくはMIBKと水との混合物))の存在下での反応；
(b)式IV：
Figure 2008543750
｛式中、R1、R2、R41〜R46及びXは上記定義の通りである｝の化合物と、式V：
Figure 2008543750
｛式中、L1、R3、Y及びZは上記定義の通りである｝の化合物との、たとえば室温〜環流温度(たとえば約60℃)、好適な塩基(たとえばアルカリ金属の炭酸塩(炭酸ナトリウム若しくはカリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(hydrogencarbonate)(たとえばNaHCO3)またはアルカリ金属の水酸化物(たとえばNaOH))及び好適な溶媒(たとえばC1-4アルキルアルコール(たとえばIPA)、水、芳香族炭化水素(たとえばトルエン)、ケトン(たとえばMIBK)、アセトニトリル、またはその混合物(たとえばC1-4アルキルアルコール、トルエン若しくはMIBKと水との混合物))の存在下での反応；
(c)式Ｉ｛式中、ＸはオキサビスピジンN-原子への結合点にCH2部分を含む｝の化合物に関しては、上記定義の式IIの化合物と式VI：
Figure 2008543750
｛式中、Xaは場合によりC1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって置換されたC1-3ｎ-アルキレンであり、R1及びR2は上記定義の通りである｝の化合物との、たとえば当業者に公知の条件下(たとえば周囲温度(たとえば15〜25℃)、好適な溶媒(たとえばジクロロメタン若しくはC1-3アルキルアルコール)の存在下、場合によりルイス酸またはプロトン源(たとえば酢酸などのカルボン酸)の存在下)での反応、続いて還元剤(たとえばNaBH3CN)の存在下、たとえば当業者に公知の条件下(たとえば周囲温度(たとえば15〜25℃)、好適な溶媒(たとえばジクロロメタン若しくはC1-3アルキルアルコール)の存在下)での還元；
(d)式Ｉ｛式中、基Ｙは-CH2CH(OH)CH2-部分(式中、CH2基は、オキサピジンN-原子への結合点を形成する)を含む｝の化合物に関しては、上記定義のような式IVの化合物と、場合により鏡像異性体形または鏡像異性体形的に富化形（濃縮された形）（enriched form)の式VII：
Figure 2008543750
｛式中、Yaは直接結合またはC1-3ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は、
(1)場合により-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(R5a)-J1-、-J1-N(R5b)-または-N(-J2-R5c)-が割り込んでおり、
(2)場合によりハロ及びメチルから選択される一つ以上の基によって、及び／またはハロ、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c、-N(R6d)-J2-R6e及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される一つ以上の基によって置換されている単一のC1-6アルキル基によって置換されている、及び／または
(3)場合により、別のヘテロ原子(N-、O-若しくはS-原子)へ結合していないC-原子上で、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c-、-N(R6d)-J2-R6e、及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される置換基により置換される、
且つR3、R5a〜R5c、R6a〜R6f、J1、J2、G及びZは上記定義の通りである｝の化合物との、たとえば高温(たとえば60℃〜環流)で、好適な溶媒(たとえば低級アルキルアルコール(IPAなど)、アセトニトリル、若しくは低級アルキルアルコールと水との混合物)中での反応；
(e)式Ｉ｛式中、ZはOを表す｝の化合物に関しては、式VIIa：
Figure 2008543750
｛式中、R1、R2、R41〜R46、X及びYは上記定義の通りである｝の化合物と、以下に定義の式IXの化合物との、ミツノブ（Mitsunobu）条件下での反応、たとえば15〜60℃で、好適なホスフィン(たとえばトリアリールホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン)、好適な脱水化剤(たとえばジアルキルアゾジカルボキシレート、たとえばジイソプロピルアゾジカルボキシレート)及び反応に対して不活性な溶媒(たとえばジクロロメタン)の存在下での反応；
(f)式Ｉ｛式中、XまたはYはハロにより置換されたアルキレン基を表す｝の化合物に関しては、式Ｉ｛XまたはYは、OHにより置換されたアルキレン基を表す｝の対応する化合物の、好適なハロゲン化剤(たとえばハロ基がFである化合物に関しては、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリドとの反応)を使用する置換；
(g)当業者に公知の方法を使用する、一つのR8置換基の別の置換基への転換；
(h)当業者に公知の方法(たとえば塩素化)を使用する、一つ以上の(さらなる)R8置換基の導入；または
(i)式Ｉの化合物の酸付加塩に関しては、式Ｉの対応する化合物と酸との反応。
存在する場合には、式Ｉの化合物（またはその化合物の塩）の種々の結晶形は、種々の条件下で、式Ｉの化合物（またはその塩）を結晶化することによって得ることができる。
たとえば、tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメートは、溶媒からの結晶化(たとえば、40〜５℃で、ジイソプロピルエーテル(IPE)とイソプロパノール(IPA)との混合物からの結晶化による)によって得ることができる。特に一つの形(上記A型)は、IPE/IPAの約５：１混合物(場合によりトルエン及び／またはMIBCの痕跡量を含む)から(HPLC面積から決定されるように、100％純度(たとえば99〜100％純度)未満の出発物質の結晶化)の結晶化によって得ることができ、別の形(上記B型)は、IPE/IPAの約１０：１混合物から(たとえばHPLC面積から決定されるように、100％純度である出発物質の結晶化)の結晶化によって得ることができる。
さらにtert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメートは、
(i)酢酸エチルと(残存)トルエンとの混合物中、tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメートの溶液からの溶媒を蒸発させ、続いて周囲温度で静置し、減圧下で溶媒残渣を除去し、残存油/結晶混合物を機械的に操作(たとえばスパチュラで攪拌)し、続いて減圧下及び周囲温度でさらに乾燥することによって一つの形(上記A型)で、及び
(ii)周囲温度(たとえば25℃)で水若しくはプロパン-2-オール中、または40℃で水若しくはヘプタン中でA型の結晶をスラリー化する、あるいは
54℃で溶液(たとえば水中の溶液)から前記材料を結晶化させることによって別の形(上記B形)で得ることができる。
また、tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、L-酒石酸塩は、
(i)エタノールから結晶化(たとえば周囲温度(たとえば25℃)〜５℃の任意の温度での)結晶化、続いて真空下40℃で24時間の乾燥、
イソプロピルアセテートとエタノールとの混合物からの結晶化、または
アセトン中の飽和溶液からの結晶化(この溶液は、アセトンにL-酒石酸を50℃で溶解(1gのL-酒石酸/アセトン25mL)し、次いでtert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)-カルバメートを温かい溶液に添加し、続いて減圧下で溶媒の容積の50％を蒸発させ、次いで得られた溶液を放冷する)により一つの形(上記A型)で；
(ii)A型の結晶を、周囲温度(約20〜25℃)〜40℃で水中にスラリー化することにより別の形(上記B型)で；及び
(iii)54〜71℃でA型の結晶を水中にスラリー化することにより別の形(上記C型)で得ることができる。
式II、III、IV、V、VI、VII及びVIIaの化合物は、本明細書中、その開示が参照として含まれる、PCT国際公開第WO01/28992号、同第WO02/28863号、同第WO02/28864号、同第WO02/83690号、同第WO02/83691号及び同第WO2004/035592号に記載若しくは参照される方法に従って、またはその類似方法に従って製造することができる。しかしながら、具体的な中間体の特定経路について以下に記載する。
式V｛式中、L1はハロを表し、ZはOを表す｝の化合物は、以下の経路(a)または(b)のいずれかによって製造することができる：
(a)式VIII：
Figure 2008543750
｛式中、R3及びYは上記定義の通りである｝の対応する化合物を、たとえば当業者に公知の条件下で、好適なハロゲン化剤を使用する置換；または
(b)式IX：
Figure 2008543750
｛式中、R3は上記定義の通りである｝の対応する化合物と、式X：
Figure 2008543750
｛式中、L2基はそれぞれハロを表す｝の化合物と、たとえば当業者に公知の条件下(たとえば高温(たとえば50〜70℃)で、好適な塩基(たとえばK2CO3)及び好適な溶媒(たとえばDMF若しくはアセトニトリル)の存在下)での反応。
式V｛式中、L1はRaS(O)2O-を表し、ZはOを表す｝の化合物は、上記定義の式VIIIの対応する化合物と、式XI：
Figure 2008543750
｛式中、L3はハロ(たとえばCl)またはRaS(O)2O-を表し、Raは上記定義の通りである｝の化合物とを、たとえば当業者に公知の条件下(たとえば−25℃〜周囲温度で、好適な塩基(たとえばトリエチルアミン若しくはK2CO3)、好適な溶媒(たとえばトルエン、キシレン、4-メチル-2-ペンタノン、アセトニトリル、DCM、若しくはその混合物)及び場合により好適な触媒(たとえばトリメチルアミン塩酸塩))での反応により製造することができる。
式VIIaの化合物は、上記定義のような式IVの対応する化合物と、以下に定義する式XIIの化合物との、たとえば当業者に公知の条件下(たとえば50〜80℃で、好適な塩基(たとえばK2CO3)及び好適な溶媒(たとえばアセトニトリル))での反応により製造することができる。
式VIIIの化合物は、当業者に公知の方法またはそれに類似する方法に従って製造することができる。しかしながら、以下の方法は特に有用である。
(a)式VIIIの化合物は、式IXの対応する化合物と、式XII：
Figure 2008543750
｛式中、L2及びYは上記定義の通りである｝の化合物と、たとえば当業者に公知の条件下(たとえば50〜100℃で、好適な塩基(たとえばK2CO3)と好適な溶媒(たとえばトルエン、4-メチル-2-ペンタノン若しくはアセトニトリル)の存在下での反応)での反応により製造することができる。
(b)式VIII｛式中、R3は構造フラグメント：
Figure 2008543750
（式中、R83は上記定義の通りである）を表す｝の化合物は、式XIII：
Figure 2008543750
｛式中、L3及びR83は上記定義の通りである｝の対応する化合物と、式XIV：
Figure 2008543750
｛式中、Yは上記定義の通りである｝の化合物との、たとえば当業者に公知の条件下(たとえば周囲(たとえば25℃)〜100℃の温度で、好適な塩基(たとえばアルカリ金属のアルコキシド、たとえばカリウムtert-ブトキシド)の存在下での反応)での反応により製造することができる。
(c)式VIII｛式中、Yは(CH2)2を表す｝の化合物は、式IXの対応する化合物と、式XV：
Figure 2008543750
の化合物との、たとえば当業者に公知の条件下(たとえば高温(たとえば80℃を超える、たとえば120〜130℃)で、テトラ-n-ブチルアンモニウムハライド(たとえばテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド若しくはヨーダイド)などの四級アンモニウム塩及び好適な溶媒(たとえばキシレンなどの炭化水素溶媒)の存在下(たとえば本明細書中、その開示が参照として含まれる米国特許第US4,885,396号を参照されたい)での反応により製造することができる。
式IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVの化合物及びその誘導体は、市販されているか、文献公知であるか、本明細書に記載のプロセスと類似の方法若しくは、標準的な方法に従って、好適な試薬及び反応条件を使用し、入手し易い出発物質から慣用の合成手順により製造することができる。
本明細書中に定義した化合物中のアリール(たとえばフェニル)基、及び(好適には)複素環式基上の置換基は、当業者に公知の方法を使用して他に特許請求した置換基に転換することができる。たとえばヒドロキシはアルコキシに転換することができ、フェニルはハロフェニルにハロゲン化することができ、ニトロは還元してアミノとすることができ、ハロはシアノで置換することができることなどが挙げられる。
当業者は、式Ｉの特定の化合物内での種々の標準的な置換基または官能基の相互置換及び変換によって式Ｉの他の化合物が提供されることを良く理解するだろう。たとえばヒドロキシは、還元してアルキレンに、またはハロに転換することができる。
本発明の化合物は、慣用法を使用してその反応混合物から単離することができる。
上記プロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護することができるか、保護する必要があることが当業者により理解されるだろう。
保護するのに望ましい官能基としては、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの好適な保護基としては、トリアルキルシリル及びジアリールアルキル基(たとえばtert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル及びアルキルカルボニル基(たとえばメチル-及びエチルカルボニル基)が挙げられる。フェノキシの好適な保護基としては、アルキル(即ちエーテル)基、たとえばメチルが挙げられる。アミノの好適な保護基としては、ベンジル、スルホンアミド(たとえばベンゼンスルホンアミド)、tert-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニル-メトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。アミジノ及びグアニジノの好適な保護基としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。カルボン酸の好適な保護基としては、C1-6アルキルまたはベンジルエステルが挙げられる。
官能基の保護及び脱保護は、上記反応段階のいずれかの前後で実施することができる。保護基は、当業者に公知の方法及び以下に記載の方法に従って除去することができる。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J．W．F．McOmie編、Plenum Press(1973年)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」、第三版、T．W．Greene及びP．G．M．Wutz、Wiley-Interscience(1999年)に記載されている。
当業者は、本明細書に記載のものとは別の方法、場合によってはより簡便な方法で本発明の化合物を得るために、本明細書に記載のそれぞれのプロセス段階を、別の順番で実施することができ、及び／またはそれぞれの反応を全体の経路の異なる段階で実施することができる（即ち、特定の反応について上記したものとは異なる中間体上で置換基を付加したり、及び／または化学変換することができる)。これは、中でも特定の基質に存在する他の官能基の特性、重要な中間体の利用可能性、及び導入すべき(もしあれば)保護基の戦略などの因子に依存する。明らかに、関与する化学反応の型は、前記合成段階で使用される試薬、使用する保護基の必要性及び種類、並びに合成を実施するためのシークエンスの選択に影響する。
最終脱保護段階の前に製造し得る式Ｉの化合物の特定の保護化誘導体は、そのままでは薬理学的活性を持たないかもしれないが、これらは非経口または経口的に投与して、その後体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することは、当業者にも理解されるだろう。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記述することができる。さらに、式Ｉの特定の化合物は、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
式Ｉの化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
上記の中間体の幾つかは新規である。本発明のさらなる局面によれば、以下のものが提供される：
(A)式III｛式中、Xは-(CH2)3-を表し、L1はRaS(O)2O-を表し、及びRaはメチル、フェニル(場合により２若しくは３個のメチル基、たとえばフェニル若しくは2,4,6-トリメチルフェニルにより置換される)、ニトロフェニル(たとえば2-、3-若しくは4-ニトロフェニル)またはクロロフェニル(たとえば2-、3-若しくは、特に4-クロロフェニル)を表す｝の化合物；
(B)式V｛式中、
L1はブロモ、または特にRaS(O)2O-を表し、
ZはOを表し、及び
R3は構造フラグメント：
Figure 2008543750
（式中、Ra及びR83は上記定義の通りである）を表す｝の化合物、またはその保護化誘導体；及び
(C)式VIII｛式中、R3は構造フラグメント：
Figure 2008543750
（式中、R83は上記定義の通りである）を表す｝の化合物、またはその保護化誘導体。
上記(B)及び(C)で定義した化合物｛式中、L1はRaS(O)2O-を表す｝は、あるいはそれぞれ式XV及びXVI：
Figure 2008543750
｛式中、R83、Ra及びYは上記定義の通りである｝の化合物としても表すことができる。
式Ｖ、XV及びXVIの化合物としては、式中、
Yは-(CH2)4-、-(CH2)3-または、特に-(CH2)2-を表し；
R83はHを表す化合物が挙げられる。
式XVの化合物に関連してRaの意義としては、一つ以上の(たとえば１〜３個の)メチル基によって場合により置換されたフェニル(たとえば2,4,6-トリメチルフェニルまたは、特に4-メチルフェニル)が挙げられる。
式V｛式中、L1はブロモを表す｝の具体的な化合物としては、4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリルが挙げられる。
式XVの具体的な化合物としては、2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネートが挙げられる。
式XVIの具体的な化合物としては、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリルが挙げられる。
〔医学及び薬理学的利用〕
本発明の化合物は薬理学的活性をもつので有用である。従ってこれらは薬剤（pharmaceuticals）として示される。
従って本発明のさらなる局面によれば、薬剤として使用するための本発明の化合物が提供される。
特に本発明の化合物は、以下に記載する試験で示されるように、心筋の電気生理学的活性(myocardial electrophysiological activity)を示す。
本発明の化合物は、不整脈、特に心房性不整脈及び心室性不整脈の予防と処置の両方で有用であると予想される。
本発明の化合物は、不整脈が重要な役割を果たすと考えられている、心臓病または、虚血心、心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓手術及び血栓塞栓事象などの心臓病に関連する適応症の処置または予防で示される。
不整脈の処置において、本発明の化合物は、心再分極を選択的に遅延させ、且つ不応状態 (refractoriness)を増加することが知見された。
本発明のさらなる局面によれば、不整脈の処置方法であって、かかる症状に罹患またはかかる症状に感受性のある（かかる症状を起こしやすい）ヒトに本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法が提供される。
〔医薬品調製物〕
本発明の化合物は、通常医薬的に許容可能な投与形で、遊離塩基または非毒性の有機または無機の酸付加塩として活性成分を含む医薬製剤の形状で、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内に、吸入により、または他の任意の非経口経路で投与することができる。
本発明の化合物は、通常医薬的に許容可能な投与形で、遊離塩基または非毒性の有機または無機の酸付加塩として活性成分を含む医薬製剤の形状で、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内に、吸入により、または他の任意の非経口経路で投与することができる。処置すべき疾患及び患者、並びに投与経路に依存して、組成物は種々の用量で投与することができる。
本発明のさらなる局面によれば、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと共に本発明の化合物を含む医薬製剤が提供される。
ヒトの治療における本発明の化合物の好適な一日分の用量は、経口投与で約0.005〜50.0mg/体重kgであり、非経口投与で約0.005〜15.0mg/体重kgである。ヒトの治療における本発明の化合物の一日分の用量の好ましい範囲は、経口投与で約0.005〜20.0mg/体重kgであり、非経口投与で約0.005〜10.0mg/体重kgである。
本発明の化合物は、不整脈及び／または他の心臓血管疾患の処置で有用な任意の他の薬剤と組み合わせることもできる。
従って、本発明のさらなる局面によれば、
(A)上記定義の本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体；及び
(B)抗凝血剤
とを含む組み合わせ製品（combination product）であって、各成分
(A)と(B)が、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと共に配合される前記組み合わせ製品が提供される。
そのような組み合わせ製品は、他の治療薬と組み合わせて本発明の化合物を投与することを提供し、従ってそれらの製剤の少なくとも一つは本発明の化合物を含み、少なくとも一つは他の治療薬を含む別々の製剤として提供されるか、または組み合わせ製剤(combined preparation)(即ち、本発明の化合物と他の治療薬とを含む単一の製剤として提供される)として提供することができる。
従って、さらに、
(1)上記定義の本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体、抗凝血剤、及び医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤを含む医薬製剤；
(2)以下の成分を含む部品のキット：
(a)上記定義の本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体と、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤとを混合して含む医薬製剤；及び
(b)医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと一緒に抗凝血剤を含む医薬組成物、
ここで前記成分(a)と(b)はそれぞれ、他方と共に投与するのに好適な形態で提供される、前記キットが提供される。
本明細書中で使用するとき、「抗凝血剤」なる用語は、アスピリン、ワルファリン、エノキサピリン(enoxaparin)、ヘパリン、低分子量ヘパリン、シロスタゾール(cilostazol)、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン(ticlopidine)、チロフィバン(tirofiban)、アブチキシマブ(abciximab)、ジピリダモール(dipyridamole)、血漿タンパク質画分、ヒトアルブミン、低分子量デキストラン、ヘタスターチ(hetastarch)、レテプラーゼ(reteplase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ダルテパリン(dalteparin)、フィルグラスチン(filgrastin)、免疫グロブリン、ギンコライド(ginkolide)B、ヒルジン(hirudins)、フォロパファント(foropafant)、ロセパファント(rocepafant)、ビバリルジン(bivalirudin)、デルマタン硫酸塩メジオラヌム(dermatan sulphate mediolanum)、エピチリバチド(eptilibatide)、チロフィバン(tirofiban)、トロンボモジュリン(thrombomodulin)、アブクマブ(abcxmab)、低分子量デルマタン硫酸塩-オポクリン(opocrin)、エプタコグ・アルファ(eptacog alfa)、アルガトロバン(argatroban)、ホンダパリナックス・ナトリウム(fondaparinux sodium)、チファコギン(tifacogin)、レピルジン(lepirudin)、デシルジン(desirudin)、OP2000、ロキシフィバン(roxifiban)、パラナパリン・ナトリウム(parnaparin sodium)、ヒトヘモグロビン(Hemosol)、ウシヘモグロビン(Biopure)、ヒトヘモグロビン(Northfield)、アンチトロンビンIII、RSR 13、ヘパリン-経口(Emisphere)遺伝子組み換えアンチトロンビンIII、H37695、エノキサパリン・ナトリウム(enoxaparin sodium)、メソグリカン(mesoglycan)、CTC 111、ビバリルジン(bivalirudin)、及びこれらの任意の誘導体及び／または組み合わせからなる群から選択される物質をさす。
特別な抗凝血剤としては、アスピリン及びワルファリンが挙げられる。
「抗凝血剤」なる用語は、またトロンビン阻害剤も指す。トロンビン阻害剤としては、低分子量トロンビン阻害剤が挙げられる。「低分子量トロンビン阻害剤」なる用語は、当業者に理解されるものであり、実験的に決定可能な程度(in-vivo及び／またはin-vitroで決定されるように)トロンビンを阻害し、約2,000未満、好ましくは約1,000未満の分子量をもつ、任意の物質(たとえば化合物：chemical compound)の組み合わせを指す。
好ましい低分子量トロンビン阻害剤としては、低分子量ペプチド-ベースの、アミノ酸-ベースの、及び／またはペプチド類似体-ベースのトロンビン阻害剤、並びにその誘導体が挙げられる。
「低分子量ペプチド-ベースの、アミノ酸-ベースの、及び／またはペプチド類似体-ベースのトロンビン阻害剤」なる用語は、当業者によく理解されるものであり、１〜４つのペプチド結合をもつ低分子量トロンビン阻害剤が挙げられ、及びClaessonのBlood Coagul．Fibrin．5巻、411頁(1994年)による総括書に記載のもの並びに本明細書中、その全ての開示が参照として含まれる、米国特許第US4,346,078号、PCT国際公開第WO93/11152号、WO93/18060号、WO93/05069号、WO94/20467号、WO94/29336号、WO95/35309号、WO95/23609号、WO96/03374号、WO96/06832号、WO96/06849号、WO96/25426号、WO96/32110号、WO97/01338号、WO97/02284号、WO97/15190号、WO97/30708号、WO97/40024号、WO97/46577号、WO98/06740号、WO97/49404号、WO97/11693号、WO97/24135号、WO97/47299号、WO98/01422号、WO98/57932号、WO99/29664号、WO98/06741号、WO99/37668号、WO99/37611号、WO98/37075号、WO99/00371号、WO99/28297号、WO99/29670号、WO99/40072号、WO99/54313号、WO96/31504号、WO00/01704号及びWO00/08014号並びに欧州特許出願第648 780号、468 231号、559 046号、641 779号、185 390号、526 877号、542 525号、195 212号、362 002号、364 344号、530 167号、293 881号、686 642号、669 317号、601 459及び623 596に開示のものが挙げられる。
本出願書において、トロンビン阻害剤の誘導体としては、活性であろうと不活性であろうと、化学修飾物(chemical modifications)、たとえばエステル、プロドラッグ及び代謝物、並びにこれらの任意の医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物、たとえば水和物、及びそのような任意の塩の溶媒和物が挙げられる。
好ましい低分子量ペプチド-ベースのトロンビン阻害剤としては、「ガトラン類(gatran)」として集合的に公知のものが挙げられる。特別なガトラン類としては、HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(イノガトラン(inogatran)として公知)及びHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(メラガトラン(melagatran)として公知)(それぞれPCT国際特許出願国際公開第WO93/11152号及びWO94/29336号、及びその中に含まれる略号のリストを参照されたい)が挙げられる。
PCT国際特許出願国際公開第WO97/23499号は、トロンビン阻害剤のプロドラッグとして有用なことが知見された多くの化合物を開示する。前記プロドラッグは一般式：
Figure 2008543750
｛式中、RaはH、ベンジルまたはC1-10アルキルを表し、Rb(Pab-Hのアミジノ単位の水素原子の一つを置き換える)はOH、OC(O)RcまたはC(O)ORdを表し、RcはC1-17アルキル、フェニルまたは2-ナフチルを表し、RdはC1-12アルキル、フェニル、C1-3アルキルフェニル、または2-ナフチルを表す｝をもつ。好ましい化合物としては、RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH｛式中、RaはベンジルまたはC1-10アルキル、たとえばエチルまたはイソプロピルを表し、特にEtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OHを表す｝をもつ。活性トロンビン阻害剤自体はPCT国際公開第WO94/29336号に開示されている。
さらなる低分子量トロンビン阻害剤としては、PCT国際特許出願国際公開第WO02/44145号に開示されたようなもの、たとえば以下の一般式：
Figure 2008543750
[式中、
Rcは-OHまたは-CH2OHを表し；
R1は少なくとも一つの任意選択のハロ置換基を表し；
R2は一つまたは二つのC1-3アルコキシ置換基を表し、その置換基のアルキル部分は、一つ以上のフルオロ置換基により置換されたそれらであり(即ち、R2は一つまたは二つのフルオロアルコキシ(C1-3)基を表す)；
Yは-CH2-または-(CH2)2-を表し；及び
R3は式Ｉ(i)またはＩ(ii)：
Figure 2008543750
｛式中、
R4はHまたは一つ以上のフルオロ置換基を表し；
R5はH、OR6またはC(O)OR7を表し；
R6はH、C1-10アルキル、C1-3アルキルアリールまたはC1-3アルキルオキシアリールを表し(その後者の二つの基のアルキル部分は場合により、一つ以上の酸素原子が割り込んでおり、後者の二つの基のアリール部分は場合により、ハロ、フェニル、メチルまたはメトキシから選択される一つ以上の置換基により置換されており、その後者の三つの基は場合により一つ以上のハロ置換基により置換されている)；
R7はC1-10アルキル(後者の基は場合により一つ以上の酸素原子が割り込んでいる)、またはC1-3アルキルアリールまたはC1-3アルキルオキシアリール(後者の二つの基のアルキル部分は場合により一つ以上の酸素原子が割り込んでおり、後者の二つの基のアリール部分は場合により、ハロ、フェニル、メチルまたはメトキシから選択される一つ以上の置換基により置換されており、後者の三つの基は場合により一つ以上のハロ置換基により置換されている)；及び
X1、X2、X3及びX4の一つまたは二つは、-N-を表し、その他のものは-CH-を表す｝の構造フラグメントを表す]
の化合物、及びその医薬的に許容可能な誘導体が挙げられる。
上記一般式｛式中、R5はH以外である｝の化合物は、トロンビン阻害剤のプロドラッグとして有用であることが判明した(トロンビン阻害剤としては、上記一般式（式中、R5はHである）の対応する化合物が挙げられる)。
PCT国際特許出願国際公開第WO02/44145号に開示の特別な化合物としては、以下の一般式：
Figure 2008543750
｛式中、
R2は-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2Fまたは-OCH2CHF2を表し；
R5はHまたはOR6を表し；及び
R6はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピルまたはシクロブチルを表す｝のものが挙げられる。
この点において、PCT国際特許出願国際公開第WO02/44145号に開示の特別な化合物としては、トロンビン阻害剤：
Figure 2008543750
及びそのメトキシアミジノプロドラッグ：
Figure 2008543750
が挙げられる。
本発明の化合物は、心不整脈に対して有効であるという利点をもつ。
本発明の化合物は、従来の化合物と比較して、特に優れた効能、高い選択性、及び／または全身クリアランスの低減という好都合な特性をもつ。この好都合な点は、実際、対応する有用な特性を提供することができる。たとえば、薬剤として使用するとき、本発明の化合物は、一日分の臨床用量が少なく、作用期間が長く、及び／または優れた副作用プロフィールを有することができる。
本発明の化合物は、従来公知の化合物よりも、ずっと有効で、毒性が低く、広い範囲の活性（クラスＩ、クラスII、クラスIII及び／またはクラスIV活性の任意の組み合わせを示すものを含む(特にクラスIII活性に加えて、クラスＩ及び／またはクラスIV活性を含む))、より強力で、より長く作用し、副作用が少なく(心室頻拍(torsades de pointes)などの催不整脈(proarrhythmias)の発生率が低いことを含む)、容易に吸収されたり、他の有用な薬理学的特性を持つことができるという好都合な点も有することができる。
〔生物学的試験〕
試験A
麻酔モルモットにおける電気生理学的な一次効果
体重500〜1000gのモルモットを使用した。実験の少なくとも１週間前から動物を収容し、その間、食事と水道水を自由に摂らせた。
ペントバルビタール(50〜60mg/kg)の腹腔内注射により麻酔を導入し、頸動脈（血圧記録及び血液採取用）と頸静脈(薬物注入用)へカテーテルを導入した。ECG(第II誘導)を記録するために四肢に針電極を設置した。直腸にサーミスタを設置し、動物を加熱パッド上に置き、37.5〜38.5℃の直腸温に設定した。
気管切開して、小動物用ベンチレーターで人工的に室内空気と換気させて、血液ガスをその種の正常範囲内に維持した。自律性の影響を減らすために、両方の迷走神経を首のところで切断し、実験開始15分前にプロプラノロール0.5mg/kgを静脈内投与した。
左心室の心外膜を左側開胸術により露出させ、単相性活動電位(MAP)の記録用にカスタム-デザインした吸引電極を、左心室の遊離壁(free wall)に適用した。この電極を、許容可能なシグナルが記録される限りある位置に保つか、新しい位置に移動させた。ペーシング用の双極電極を左心房にクリップで留めた。カスタム-メードした定電流刺激装置を使用してペーシング(1ms間隔、拡張閾値２回)を実施した。本試験を通して、５分毎に30秒間、正常な洞速度よりやや高めの脈拍数に心臓をペーシングした。
MAPシグナル、血圧シグナルと第II誘導ECGを、30秒のペーシング系列の最終10秒間及び続く１分の洞リズムの最終10秒間、パソコン上に全てのシグナルを集めた(サンプリング周波数（frequency）：1000Hz、各サンプリング時間：10秒)。カスタム-デザインしたプログラムを使用して、このシグナルを処理した(PhrmLab v4.0)。
この試験法は、ペーシングと洞リズムの両方の間に、３分隔てて2回の基底対照レコーディング(basal control recording)をとることから構成される。第二の対照を記録した後に、試験物質の初回分を30秒間、頸静脈カテーテルへ0.2mL／kgの容量で注入した。３分後、ペーシングを開始し、新たに記録した。先の投薬から５分後に、試験物質の次の分を投与した。各実験の間、６〜１０回の連続投薬を行った。
データ分析
この分析において測定される数多くの変数のなかで、活性化合物の比較及び選択に最も重要なものとして三つを選択した。選択された三つの変数は、ペーシング中の75％再分極でのMAP時間、ペーシング中の房室(AV)伝導時間(心房のペース脈拍と心室MAPの開始との間隔として定義される)、及び心拍数(洞リズム中のRR間隔として定義される)であった。収縮期及び拡張期の血圧を測定し、麻酔動物の血行力学状態を判定した。さらに不整脈及び／またはモルフォロジー変化についてECGをチェックした。
二回の対照記録の平均を０とし、試験物質の連続投与後に記録された効果をこの値からの変化率（パーセント変化）として表した。これらの比率値（パーセント値）を各記録前に投与された累積容量に対してプロットすることによって、用量応答曲線を作成できた。このようにして、各実験から３種の用量応答曲線を作成した。一つはMAP期間で、一つはAV伝導時間で、もう一つは洞振動数(RR間隔)についてである。試験物質を用いて実施した全ての実験の平均（mean）曲線を計算し、この平均曲線から強度値（potency values）を導いた。この実験でのあらゆる容量応答曲線は、得られたデータの線形結合により構築した。検討中の薬剤のクラスIII電気生理学的強度を評価するための指標として、MAP期間をベースラインから10％延長させる累積用量(D10)を使用した。
試験B
HERGチャネルブロッカーを検出するためのRb+-流出アッセイ
ヒトether-a-go-go関連遺伝子(HERG)は、心拍急激遅延整流電流(cardiac rapid delayed rectifier current)IKrを構成する、電圧型(voltage-gated)K+チャンネルをコードする。チャネル遮断のIC50値は、HERG-チャネルを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から脱分極-誘導Rb+-流をベースとする高スループット機能分析を使用して決定した。
細胞は10%FBSと0.6mg/mLハイグロマイシンBを補ったHam F12(Life Technologies，31765-027)で成長させ、一週間に二度ルーチンで継代培養した。実験的には、細胞をFalcon、384-ウエル組織培養-処理ブラックウォールの透明底プレートに15,000個/ウエルの密度で細胞を播種（plate）し、その後細胞培養器中、37℃で一晩培養した。
一晩培養した後、細胞プレートを洗浄し、Rb+-Load緩衝液(Rb+を含む生理的緩衝液)を添加した。細胞プレートを３時間培養して、その後、洗浄した。この洗浄後、試験化合物を添加した。次いで、細胞プレートをさらに10分間培養し、培養後、外部K+濃度を高めて細胞を脱分極し、HERGチャネルを活性化した。増大したK+濃度に10分間暴露した後、原子吸光分析（Atomic Absorption Spectrometry analysis）を使用して上清を新しいミクロプレートに移して続いてRb+含有量を決定した。
基底Rb+流(洗浄緩衝液だけを受容するウエルの上清中のRb+(mg/L)含有量)を100％阻害率として定義し、刺激されたRb+流(増大した外部カルシウム濃度だけに暴露されたウエル上清中のRb+(mg/L)含有量)を０％阻害率として定義した。
化合物の活性は、以下のようにして表す。
Figure 2008543750
A：試験化合物を受容するウエル中のRb+含有量＋増大した外部K+。
B：基底（basal）Rb+流。
C：刺激されたRb+流。
本発明を、以下の実施例により例示する。
一般的実験手順
マススペクトルは、以下の装置：MUX(8)-LCT、ZQ質量分光計及びQuattro micro(全てWaters Micromass製)の一つで記録した。
LC-MS：
分離は、勾配液を使用して、Synergi MAX RP(3×50mm、C12、4μm粒子)でAgilent 1100シリーズモジュールを使用して実施した。サンプルは、Waters 2700サンプルマネージャを使用して注入した。
移動相：ノーブランドの勾配液はアセトニトリル5%〜95%を適用した。
10mM酢酸アンモニウムまたは５mM蟻酸アンモニウム/５mM蟻酸を含む緩衝液を使用した。
マススペクトルは、エレクトロスプレーのついたWaters ZQ2000か、正負イオン化モードを切り替えするESCIインターフェースを使用して記録した。UVスペクトルは、Agilent 1100PDAにより、揮発性光散乱(evaporative light scattering：ELS)シグナルは、Sedere Sedex 55または75を使用して集めた。
データ収集と評価は、MassLynxソフトウエアを使用して実施した。
正確な質量は、LCTまたはQ-TOFマイクロ質量分光計(micro mass spectrometer)を使用して決定した。
1H-NMR及び13C-NMR測定は、それぞれ1H周波数：300、400、500及び600MHz及び、それぞれ13C周波数75.4、100.6、125.7及び150.9MHzで操作する、BRUKER ACP 300及びVarian 300、400、500及び600(Mercury、Unity plus and Unity Inova spectrometers)で実施した。
回転異性体は、スペクトル解釈が簡単かどうかに依存して、スペクトル上で表示されるかどうかは解らない。特に記載しないかぎり、化学シフトは内部標準としての溶媒のppmで表す。
中間体の合成
以下の中間体は、市販されていなかったので、以下に記載の方法により製造した。
製造例A
tert-ブチル[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]カルバメート
tert-ブチル[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]カルバメート(0.85g，2.2mmol；以下の実施例１１を参照されたい)をエタノール(10mL)に溶解した。次いで水酸化パラジウム(0.5g)を添加し、反応混合物を2.45バールの圧力下、４時間、Parr震蘯器中で水素化した。この反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を濃縮すると、橙色固体の表記化合物が得られた(0.71g，84%)。
製造例B
3,5-ジフルオロ-4-[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
(i)4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノール
酢酸(40mL)に溶解した臭素(13.54g，0.0846mol)を酢酸(80mL)中の2,6-ジフルオロフェノール(20g，0.153mol)の冷却溶液に滴下添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると、黄色液体状の4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノール(21g)が得られた。これをさらに精製することなく次段階ですぐに使用した。
(ii)4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニルメチルエーテル
臭化メチル(17.11g、0.12mol)を、乾燥アセトン(150mL)中の4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノール(21g，0.1mol；上記段階(i)参照のこと)とK2CO3(27.78g，0.2mol)の良く攪拌した懸濁液に０℃で添加した。窒素雰囲気下、60℃で攪拌を一晩しつづけた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を溶離液として石油エーテルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色液状の副題の化合物11.5gが得られた。
(iii)3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンゾニトリル
乾燥DMF(15mL)中の4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニルメチルエーテル(11.5g，0.0516mol；上記段階(ii)を参照)とCuCN(6.92g，0.0774mol)の混合物を、窒素雰囲気下、120℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いて溶離液として石油エーテル中2％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、薄黄色固体状の副題の化合物2.7gが得られた。
(iv)3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル
BBr3(6.61g，0.0264mol)をジクロロメタン(15mL)中の3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンゾニトリル(1.5g，0.0088mol；上記段階(iii)を参照)に−78℃で添加した。窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌し続けた。この反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると、灰色固体状の副題化合物1.1g(80.6%)が得られた。
(v)4-(3-ブロモプロポキシ)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル
乾燥DMF(50mL)中の3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(2.1g，0.0136mol；上記段階(iv)参照)、K2CO3(3.76g，0.0272mol)と1,3-ジブロモプロパン(16.48g，0.0816mol)の混合物を窒素雰囲気下、60℃で一晩攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水と塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させると残渣が生じ、これを溶離液として石油エーテル中2.5％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色液状の副題化合物1.5g(20%)が得られた。
(vi)tert-ブチル7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート
乾燥アセトニトリル35mL中の4-(3-ブロモプロポキシ)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル(1.5g，0.0054mol；上記段階(v)参照)、9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルHCl-塩(1.46g，4.8mmol、PCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)と乾燥K2CO3(2.25g，0.0162mol)の懸濁液を、窒素雰囲気下、60℃で３日間攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を溶離液として石油エーテル中20％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色ガム状液体の副題化合物1.1g(54%)が得られた。
(vii)3,5-ジフルオロ-4-[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロポキシ]-ベンゾニトリルHCl-塩
ジオキサン(20mL，HCl気体で飽和)を乾燥ジオキサン５mL中のtert-ブチル7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(1.1g，2.6mmol；上記段階(vi)参照)の溶液に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。ジオキサンをデカンテーションしてから、沈殿した固体を濾過により単離し、次いで乾燥ジエチルエーテルで(３回)洗浄し、真空乾燥した。これにより白色粉末状の表記化合物1.2gが得られた。これをさらに化合物の製造例ですぐに(さらに精製することなく)使用した。
API-MS：(M+1)=324.3。
製造例C
3,5-ジフルオロ-4-[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
(i)4-(2-ブロモエトキシ)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル
乾燥DMF(100mL)中の3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(10g，0.0649mol；上記製造例B(iv)参照)、無水K2CO3(17.94g、0.1298mol)と1,2-ジブロモエタン(73.2g，0.389mol)の懸濁液を窒素雰囲気下、60℃で一晩攪拌した。この反応物をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を溶離液として石油エーテル中1.5％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体状の副題化合物12gが得られた。
(ii)tert-ブチル7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート
乾燥アセトニトリル140mL中の4-(2-ブロモエトキシ)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル(12g，45.8mmol；上記段階(i)参照)、9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルHCl-塩(11.5g，0.0435mol；PCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)と乾燥K2CO3(25.32g，0.183mol)の懸濁液を窒素雰囲気下、60℃で５日間攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として石油エーテル中20％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体状の副題化合物12.55gが得られた。
(iii)3,5-ジフルオロ-4-[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
tert-ブチル7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(12.35g，30.6mmol；上記段階(ii)参照)をジオキサン20mLに溶解し、それからジオキサン100mL(HCl気体を飽和させたもの)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。溶媒をデカンテーションし、沈殿した固体を乾燥ジエチルエーテル(4回)洗浄し、次いで真空下で乾燥すると白色固体状の表記化合物12.35gが得られた。
13C-NMR(125MHz、D2O)：δ158.07，156.08，119.74，119.56，107.88，71.82，66.21，59.16，56.61，47.26。
製造例D
3-フルオロ-4-[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
(i)4-ブロモ-2-フルオロフェノール
酢酸(300mL)に溶解した臭素(68.7mL，1.339mol)を、酢酸(1300mL)中の2-フルオロフェノール(150g，1.339mol)の冷却溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌してから、重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると、液状の4-ブロモ-2-フルオロフェノール(210g)が得られた。これをさらに精製することなくすぐに次段階で使用した。
(ii)4-ブロモ-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン
臭化メチル(182.1mL，1.319mol)を０℃で、乾燥アセトン(1.7L)中の4-ブロモ-2-フルオロフェノール(210g，1.099mol；上記段階(i)参照)とK2CO3(303.92g，2.19mol)のよく攪拌した懸濁液に添加した。これを窒素雰囲気下、60℃で２日間攪拌し、反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を濃縮した。これにより液状の4-ブロモ-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン(225g)が得られ、これをさらに精製することなくすぐに次段階で使用した。
(iii)3-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリル
乾燥DMF(150mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン(107g，0.52mol；上記段階(ii)参照)、CuCN(70.4g，0.78mol)の混合物を120℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて溶離液として石油エーテル中３％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、固体状の副題化合物24.4gが得られた。
(iv)3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル
BBr3(23mL，0.242mol)をジクロロメタン(200mL)中の3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル(24.4g，0.16mol；上記段階(iii)参照)に−78℃で添加した。室温で一晩攪拌し続けた。別のBBr3(23mL，0.242mol)を−78℃で添加し、さらに窒素雰囲気下、室温でさらに２日間攪拌し続けた。この反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると、固体状の副題化合物20gが得られた。これをさらに精製することなく次段階で使用した。
(v)4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
乾燥DMF(150mL)中の3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(20g，0.1459mol；上記段階(iv)参照)、無水K2CO3(40.33g，0.2918mol)と1,2-ジブロモエタン(76.8mL，0.8754mol)の懸濁液を窒素雰囲気下、60℃で５日間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として石油エーテル中2％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、固体状の副題化合物21.6gが得られた。
(vi)7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
乾燥アセトニトリル200mL中の4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル(21.6g，0.0885mol；上記段階(v)参照)、9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(21.1g，0.07965mol；PCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)と乾燥K2CO3(48.9g，0.354mol)の懸濁液を、窒素雰囲気下、60℃で５日間攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として石油エーテル中27％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、固体状の副題化合物20.5gが得られた。
(vii)3-フルオロ-4-[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(20.5g；上記段階(vi)参照)をジオキサン20mLに溶解し、これにジオキサン100mL(HClガスを飽和させた)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。溶媒をデカンテーションし、沈殿した固体を乾燥ジエチルエーテルで洗浄(４回)し、真空乾燥すると、固体状の表記塩21gが得られた。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ7.50-7.46(2H，m)，7.19-7.15(1H，m)，4.31(2H，t)，4.19(2H，bs)，3.64(2H，m)，3.47-3.42(4H，m)，3.23-3.19(2H，m)，2.95(4H，bs)。
API-MS：(M+1)=292.1。
製造例E
3-フルオロ-4-[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル
(i)4-(3-ブロモプロポキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
乾燥DMF(80mL)中の4-シアノ-2-フルオロフェノール(8.5g，0.0620mol；上記製造例D(iv)参照)、無水K2CO3(17.14g，0.124mol)と1,3-ジブロモプロパン(37.7mL，0.372mol)の混合物を窒素雰囲気下、60℃で３日間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を溶離液として、石油エーテル中４％酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、白色固体状の副題化合物8.2gが得られた。
(ii)tert-ブチル7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート
乾燥アセトニトリル100mL中の4-(3-ブロモプロポキシ)-3-フルオロベンゾニトリル(8.2g，0.0318mol；上記段階(i)参照)、9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(8.58g，0.0325；PCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)と乾燥K2CO3(22.58g，0.165mol)の懸濁液を、窒素雰囲気下、60℃で２日間攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を溶離液として石油エーテル中45％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色固体状の副題化合物9.15gが得られた。
(iii)3-フルオロ-4-[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
tert-ブチル7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノナン-3-カルボキシレート(9.15g，22.5mmol；上記段階(ii)参照)をジオキサン15mLに取り、これにHClガスを飽和させたジエチルエーテル75mLを添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌し、その後溶媒をデカンテーションし、沈殿した固体を乾燥ジエチルエーテルで洗浄(4回)し、真空乾燥した。これにより、薄黄色固体状の副題化合物9gが得られた。
(iv)3-フルオロ-4-[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル
3-フルオロ-4-[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(6.54g，17.30mmol；上記段階(iii)参照)をK2CO3(15.94g，115.34mmol)、アセトニトリル(250mL)及び水(5mL)と混合した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、次いで蒸発させると、表記化合物5.2gが得られた。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ153.08，151.46，151.08，129.90，120.0，119.87，118.21，114.78，104.30，68.203，67.94，58.13，56.21，50.69，26.35。
製造例F
4-(3-ブロモプロポキシ)イソフタロニトリル
(i)2,4-ジブロモ-1-メトキシベンゼン
K2CO3(34.5g，0.243mol)をアセトニトリル(250mL)中の2,4-ジニトロフェノール(25g，0.009mol)の溶液に添加し、１０分間攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル(15mL，0.240mol)を添加し、この反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で12時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、茶色固体生成物として2,4-ジブロモ-1-メトキシベンゼン(26g，98.8%)が得られた。これをさらに精製することなく次段階で使用した。

(ii)4-メトキシイソフタロニトリル
2,4-ジブロモ-1-メトキシベンゼン(25g，0.094mol；上記段階(i)参照)を乾燥DMF(50mL)に溶解した。次いでCuCN(25.3g，0.283mol)を添加し、得られた混合物を120℃で15時間攪拌してから室温に冷却した。粗な混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として石油エーテル中25％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、薄黄色固体状の副題化合物(7.1g，24%)が得られた。
(iii)4-ヒドロキシイソフタロニトリル
4-メトキシイソフタロニトリル(2g，0.12mol；上記段階(ii))をキノリン(20mL)に溶解し、TMSI(2.7mL，0.018mol)を添加した。この反応混合物を120℃で14時間攪拌してから室温に冷却し、濃HClで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％NaOH水溶液で洗浄し、水性層を１N HClで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると、薄茶色固体状の副題化合物(1.1g，61%)が得られた。これをさらに精製することなく次段階で使用した。
(iv)4-(3-ブロモプロポキシ)イソフタロニトリル
4-ヒドロキシイソフタロニトリル(4.4g，0.03mol；上記段階(iii)参照)を乾燥DMF(100mL)に溶解した。1,3-ジブロモプロパン(36g，0.12mol)とK2CO3(8.2g，0.06mol)を添加した。次いで反応混合物を60℃で15時間攪拌してから、室温に冷却し、セライト(登録商標)床で濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として石油エーテル中2％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、薄黄色固体状の表記化合物(5.1g，63%)が得られた。
製造例G
2-[(4-シアノベンジル)オキシ]エチルメタンスルホネート
(i)4-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル
NaH(鉱油中60％懸濁液の2.4g，60mmol)を二回、ヘプタン(2×20mL)洗浄した。乾燥THF(20mL)とエチレングリコール(24.8g，400mmol)を15分で数回に分けて添加した(これにより、発熱反応と気体が発生した)。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いでこの混合物を80℃に温め、20分後、臭化ベンジル(7.84g，40mmol)を60分で数回に分けて添加した。次いでこの反応混合物を80℃で２時間攪拌してから室温に冷却した。飽和NH4Cl溶液(150mL)をゆっくりと添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出(３×100mL)し、水性NH4Cl溶液と塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した(ヘプタン：酢酸エチル(60：40)溶離液)。これにより副題化合物5.5g(76.5%)が得られた。
(ii)2-[(4-シアノベンジル)オキシ]エチルメタンスルホネート
4-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル(5.5g，30.5mmol；上記段階(i)参照)をDCM(61mL)に溶解し、−10℃に冷却した。トリエチルアミン(5mL，36.5mmol)とメタンスルホニルクロリド(3.84g，33.5mmol)を添加し、得られた混合物を−５℃未満で1.5時間攪拌して、次いで室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン(200mL)を添加し、混合物を水洗(2×100mL)し、次いでNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させると表記化合物7.3g(94%)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
製造例H
4-[2-(2-ブロモエトキシ)エチル]ベンゾニトリル
(i)2-(4-ブロモフェニル)エタノール
THF(250mL)中の4-ブロモフェニル酢酸(25g，0.116mol)の冷却(約０℃)溶液に、ボランメチルスルフィド(13.2g，0.174mol)を窒素雰囲気下で滴下添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を０〜５℃に冷却した後、1.5NのHCl(80mL)を滴下添加してクエンチした。約80℃で30分間温めた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、次いで乾燥した。濃縮後、生成物は無色液状で得られた(収率：23.3g，99%)。
(ii)[2-(4-ブロモフェニル)エトキシ]酢酸
DMF(100mL)中のNaH(9.6g，0.4mol)の懸濁液に、DMF(100mL)中の2-(4-ブロモフェニル)エタノール(20.1g，0.1mol；上記段階(i)参照)を０℃で添加した。次いで得られた混合物を室温で45分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、DMF(50mL)中のクロロ酢酸(9.4g，0.1mol)の溶液を添加し、得られた混合物を55〜60℃で３時間攪拌した。反応を冷たい水(約０℃)を添加してクエンチし、次いでpH2.0に酸性化した(1.5N HClを添加)。この混合物を酢酸エチル(5×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水と塩水で洗浄した。蒸発後、薄茶色固体状の副題化合物が得られた(収率：14g，54%)。
(iii)2-[2-(4-ブロモフェニル)エトキシ]エタノール
乾燥THF(150mL)中の[2-(4-ブロモフェニル)エトキシ]酢酸(14g，0.054mol；上記段階(ii)参照)の溶液に、ボランメチルスルフィド(6.16g，0.082mol)を０〜５℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物を０〜５℃で冷却した後、1.5NのHCl(80mL)を滴下添加し、得られた混合物を30分間環流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、濃縮すると、副題化合物が得られた(収率：10.8g，81%)。
(iv)2-[2-(4-シアノフェニル)エトキシ]エタノール
DMF(100mL)中の2-[2-(4-ブロモフェニル)エトキシ]エタノール(10.8g，0.044mol；上記段階(iii)参照)の溶液に、CuCN(7.8g，0.088mol)を添加し、140〜150℃で一晩環流した。蒸留によってDMFを除去した後、水を添加して反応をクエンチした。無機物を濾過により除去して、水性層を酢酸エチル抽出(4×100mL)した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーで精製(シリカゲル：60-120メッシュ，石油エーテル：酢酸エチル(75：25)溶離液)した。これにより副題化合物4.3g(51%)が得られた。
(v)4-[2-(2-ブロモエトキシ)エチル]ベンゾニトリル
DCM(50mL)中の2-[2-(4-シアノフェニル)エトキシ]エタノール(4.3g，0.0225mol；上記段階(iv)参照)の溶液に、トリフェニルホスフィン(11.8g，0.045mol)を添加した。得られた混合物を15分間攪拌し、０〜５℃に冷却した。DCM(25mL)中のCBr4(14.9g，0.045mol)の溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗な生成物をカラムクロマトグラフィーで精製(シリカゲル：60-120メッシュ，石油エーテル：酢酸エチル(70：30)溶離液)すると、表記化合物(収率：4.8g，84%)が得られた。
製造例I
tert-ブチル(3-ブロモプロピル)カルバメート
(Boc)2O(13.5g，0.062mol)を、窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン(125mL)中の3-ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩(15g，0.0688mol)とトリエチルアミン(13.89g，0.1376mol)の溶液に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水でクエンチした。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液として石油エーテル中５％酢酸エチルを使用するシリカゲルで精製すると、黄色油状の表記化合物11.6gが得られた。
製造例J
4-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イルメチル)ベンゾニトリル，塩酸塩
(i)7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
乾燥アセトニトリル200mL中の4-ブロモメチルベンゾニトリル(10g，0.054mol)、9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(11.5g，0.0439mol；PCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)と乾燥K2CO3(21.2g，0.153mol)の懸濁液をN2雰囲気下、60℃で一晩攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として石油エーテル中10％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると無色液状の副題化合物10gが得られた。
(ii)4-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イルメチル)ベンゾニトリル，塩酸塩
7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(10g；上記段階(i)参照)をジオキサン15mL(HClガスを飽和させたもの)に取り、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。ジオキサンをデカンテーションし、沈殿した固体を濾過し、乾燥ジエチルエーテル洗浄(4回)し、真空乾燥すると、粉末状の表記塩(7.5g)が得られた。これをさらに精製することなく次段階で使用した。
製造例K
2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート
別法１
(i)3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリル
カリウムtert-ブトキシド(19.35g)にエチレングリコール(160mL)を添加した。この混合物を50℃に加熱した。50℃で、3,4-ジフルオロベンゾニトリル(20g)を添加し、これをエチレングリコール(40mL)で洗浄した。あわせた溶液を80℃に加熱し、この温度で２時間保持してから、１時間で20℃に冷却した。反応混合物を濾過し、エチレングリコール(40mL)で洗浄した。濾液に、水(200mL)とジクロロメタン(200mL)を添加した。層を分離し、有機層を真空で濃縮すると、蝋状（ワックス状）白色固体の副題化合物(26.1g，100%収率)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.48-7.34(m，2H，CH ar)，7.05(t，J=8.3Hz，1H，CH ar，4.21(t，J=4.5Hz，2H，CH 2)，4.08-3.98(m，2H，CH 2)。
必要により、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリルは以下の手順を使用して再結晶することができる。
3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリル(4.0g)にトルエン(20mL)を添加し、この混合物を65℃に加熱した。65℃で、全ての物質が溶解した。この混合物を室温(約20℃)に放冷した。45〜40℃の間で結晶化が観察された。この反応混合物をさらに５℃に冷却した。反応混合物を濾過し、トルエン(5mL)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、オフホワイト色の結晶質固体の精製副題化合物(3.38g；85%収率)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.46-7.34(m，2H，CH ar)，7.04(t，J=8.3Hz，1H，CH arCFar)，4.21(t，J=4.5Hz，2H，CarOCH 2)，4.03(q，J=5.1Hz，2H，CH 2OH)，2.09(t，J=6.3Hz，1H，OH)。
(ii)2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート
3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリル(47.6g；上記段階(i)参照)に、ジクロロメタン(380mL)を添加した。これにトリエチルアミン(55mL)を添加し、ついで約６0分かけて、ジクロロメタン(380mL)中に溶解したパラ-トルエンスルホニルクロリド(50g)を添加した。水(380mL)を得られた混合物に添加し、層を分離した。下(有機)層を真空中で濃縮すると、白色固体状の表記化合物(87.9g；99.8%)が得られた。
必要により表記化合物を以下の方法を使用して再結晶することができる。
方法１
2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(167.7g)に、酢酸エチル(1.65L)を添加した。次いでこの混合物を環流(約78℃)まで加熱し、その時点で全ての物質が溶解した。この反応混合物を室温(約20℃)に放冷した。70℃〜75℃の間で結晶化が見られた。反応混合物を５℃に冷却した。この混合物を濾過し、酢酸エチル(165mL)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、白色の結晶質固体状の表記化合物(103.3g；61.6%)が得られた。
方法２
2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(10g)にトルエン(75mL)とアセトニトリル(5mL)を添加した。この混合物を80℃に加熱した。80℃で、全ての物質が溶解した。反応混合物を室温(約20℃)に冷却した。55〜50℃の間で結晶化が見られた。反応混合物をさらに５℃に冷却した。混合物を濾過し、固体をトルエン(10mL)で洗浄した。湿った固体を35℃で約18時間真空乾燥すると、オフホワイト色の結晶質固体状の表記化合物(9g，90%収率)が得られた。
方法３
2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(10g)にトルエン(75mL)を添加した。この混合物を95℃に加熱した。95℃で全ての物質が溶解した。反応混合物を室温(約20℃)に冷却した。65〜60℃の間で結晶化が見られた。反応混合物をさらに５℃に冷却した。混合物を濾過し、固体をトルエン(10mL)で洗浄した。湿った固体を35℃で約17時間真空乾燥するとオフホワイト色の精製した結晶質固体状の表記化合物(9.4g，94%収率)が得られた。
別法２
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(0.2kg)にアセトニトリル(0.85L)を20℃で添加した。これに炭酸カリウム(404g)を添加した；これをアセトニトリル(0.18L)で洗浄した。反応物を80℃±5℃に約１℃/分で加熱した。この反応混合物が80℃±5℃のときに、2-ブロモエタン-1-オール(0.31L)を約20分で添加した。これをアセトニトリル(0.18L)で洗浄した。温度を80℃±5℃に調節し、この温度に６時間保持した。次いで反応混合物を約１℃/分で30℃に冷却した。便宜上、反応を約12時間30℃に維持した。次いでトルエン(1.6L)と水(1.34L)をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を30℃に再加熱した。層を分離し、下(水性)層(約1.2L)を廃棄した。上(有機)層を減圧下で蒸留して、溶媒６容量(55℃未満で約1.2L)を除去した。次いで反応混合物を20℃に冷却し、水分量を分析した(通常＜0.1%w/w)。これにトリエチルアミン(245mL)を添加し、反応混合物を−10℃に冷却した。これにトリメチルアミン塩酸塩(28g)、続いてトルエン(1.2L)に溶解したパラ-トルエンスルホニルクロリド(292g)の溶液を、温度を−10℃±10℃に保持しながら添加した。添加が完了したら、反応混合物を20℃にあたためた。これに水(1.2L)を添加し、反応混合物を75℃に加熱した。75℃で層を分離し、下(水性)層を廃棄した。残った有機層に1M塩酸(1.2L)を加え、反応混合物を80℃に加熱した。層を分離し、下(水性)層を廃棄した。上(有機)層を約２時間で20℃に冷却した。便宜上、反応混合物を約12時間20℃に保持した。次いで反応混合物を約30分で５℃に冷却した。反応混合物を約１時間、５℃に保持した。混合物を濾過し、粗な固体をトルエン(200mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で約24時間、真空乾燥すると、白色結晶質固体の表記化合物(373g，76%収率)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(d，J=8.4Hz，2H，CH ar)，7.41-7.32(m，4H，CH ars)，6.94(d，J=8.2Hz，1H，CH ar)，4.44-4.38(m，2H，CH 2)，4.34-4.28(m，2H，CH 2)，2.45(s，3H，ArCH 3)。
別法３
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(5g)にキシレン(10mL)を20℃で添加した。得られた混合物にエチレンカーボネート(3.44g)とテトラ-n-ブチルアンモニウムヨーダイド(0.71g)を添加した。反応混合物を125℃±5℃に20分で加熱し、この温度で５時間保持した。便宜上、反応混合物を約15.5時間で20℃に冷却し、水分量を分析した(通常＜0.1%w/w)。冷却した反応混合物に、トリエチルアミン(7.1mL)と4-メチル-ペンタン-2-オン(16mL)を添加した。次いで反応混合物を−10℃に約20分で冷却し、その後トリメチルアミン塩酸塩(0.70g)、続いて4-メチルペンタン-2-オン(40mL)に溶解したパラ-トルエンスルホニルクロリド(7.34g)の溶液を添加した。添加している間、反応温度を−10℃±5℃に保持した。添加が完了したら、反応混合物を20℃に温めた。水(30mL)を添加し、反応混合物を72℃に添加し、この温度で層分離し、下(水性)層を廃棄した。残った(有機)層に、1M塩酸(30mL)を添加し、反応混合物を再び72℃に加熱した。層を分離し、下(水性)層を廃棄した。便宜上、上(有機)層を18時間で20℃に冷却した。次いでこの反応混合物を約10分かけて５℃に冷却し、その後、粗生成物を濾過により単離し、4-メチルペンタン-2-オン(5mL，５℃)で(濾紙（filter）上で)洗浄した。湿った固体を35℃で約24時間真空乾燥した。これにより白色結晶質固体状の表記化合物(7.3g；60%収率)が得られた。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(d，J=8.3Hz，2H)，7.41-7.32(m，3H)，6.95(t，J=8.2Hz，2H)，4.43-4.38(m，2H)，4.33-4.29(m，2H)，1.54(s，3H)。
別法４
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(10g)に、エチレンカーボネート(6.85g)、ヨウ化カリウム(1.2g)及びキシレン(21mL)を20℃で添加した。この反応混合物を140℃±５℃に、30分かけて加熱し、この温度で12時間保持した。便宜上、反応混合物を約８時間かけて20℃に冷却した。この冷却した反応混合物に、トリエチルアミン(7.1mL)と4-メチル-ペンタン-2-オン(14.25mL)を添加した。次いで反応混合物を−10℃に約５分で冷却し、その後トリメチルアミン塩酸塩(1.4g)、続いて4-メチルペンタン-2-オン(80mL)に溶解したパラ-トルエンスルホニルクロリド(14.6g)を添加した。添加している間、反応混合物を−10℃±５℃に保持した。添加が完了したら、反応混合物を20℃にあたためた。水(60mL)を添加し、反応混合物を75℃に加熱し、この温度で層を分離し、下(水性)層を廃棄した。残った(有機)層に1M塩酸(60mL)を添加し、反応混合物を75℃に再び加熱した。層を分離し、下(水性)層を廃棄した。便宜上、上(有機)層を約14時間かけて20℃に冷却した。次いで反応混合物を約10分で５℃に冷却し、その後、生成物を濾過により単離し、(濾紙上で)4-メチルペンタン-2-オン(10mL，５℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で約24時間、真空乾燥した。これにより白色結晶質固体状の表記化合物(16.9g；69%収率)が得られた。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85-7.77(m，2H)，7.43-7.30(m，4H)，6.95(t，J=8.3Hz，1H)，4.45-4.37(m，2H)，4.35-4.27(m，2H)，2.45(s，3H)。
製造例L
3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
DCM(160mL)中の3-アミノプロパン-1-オール(19.82g，264mmol)の溶液を35℃±３℃に加熱した。これに、DCM(100mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(60.01g，267mmol)の溶液を60分で添加した。添加している間、この反応混合物を35℃±３℃に保持した。添加が完了したら、反応混合物を４時間、35℃±３℃に保持した。次いで反応混合物を22℃±２℃に冷却し、一晩攪拌しておいた。トリエチルアミン(56mL，402mmol)を一度に添加した。次いで反応混合物を−10℃±３℃に冷却した。トリメチルアミン塩酸塩(12.79g，134mmol)を一度に添加した。得られた混合物をさらに−15℃±３℃に冷却した。反応混合物をこの温度でさらに５分間保持した。これに、DCM(260mL)中の2-メシチレンスルホニルクロリド(59.50g，272mmol)の溶液を、温度が−10℃未満に保持できるようにゆっくり(45分)添加した。添加完了後、反応混合物を−10℃±３℃でさらに15分間保持した。反応は高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)でモニターした。反応混合物を０℃を超えるまであたためた。水(100mL)を添加し、得られた二相混合物を５分間、急激に攪拌した。さらに水(300mL)を添加し、相を分離した。次いで有機層を減圧下で濃縮し、溶媒(410mL)を40℃未満の温度を保持しながら除去した。プロパン-2-オール(480mL)を添加した。得られた溶液を減圧下でさらに濃縮し、温度を40℃未満に保持しながら溶媒(195mL)を除去した。得られた溶液を20℃±３℃に冷却し、そして温度を20℃±３℃に保持しながら水(180mL)を30分±３分かけてゆっくりとシリンジポンプを介して添加した。これにより表記化合物が結晶化した。この混合物を10分かけて10℃±３℃に冷却した。生成物を濾過により集めた。次いでこれを１：１(v/v)のプロパン-2-オール：水(80mL)で置換洗浄した。生成物を35℃で16時間、真空乾燥した。これにより白色固体状の表記化合物(64.30g，179.97mmol，68%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(2H，d，J=0.4Hz)，4.65(1H，s)，4.02(2H，t，J=6.2Hz)，3.19(2H，q，J=6.4Hz)，2.63(6H，s)，2.32(3H，s)，1.86(2H，五重線，J=6.3Hz)，1.42(9H，s)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.13(2H，s)，6.81(1H，t，J=5.1Hz)，3.92(2H，t，J=6.5Hz)，2.93(2H，q，J=6.4Hz)，2.50(6H，五重線，J=1.8Hz)，2.29(3H，s)，1.70(2H，五重線，J=6.7Hz)，1.36(9H，d，J=8.5Hz)。
製造例M
3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル4-クロロベンゼンスルホネート
3-アミノ-1-プロパノール(10mL，9.81g，130.62mmol)をDCM(78mL)に溶解した。得られた混合物を35℃に加熱し、DCM(49mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(29.42g，130.76mmol)の溶液を温度を35℃±３℃に維持しながら45分で添加した。一度添加完了したら、反応混合物をさらに２時間、35℃±３℃で攪拌した。反応は、TLC(3：1酢酸エチル：イソヘキサン，過マンガン酸カリウム染色液（stain）)で分析した。反応混合物を22℃に冷却し、トリエチルアミン(27mL，193.71mmol)を添加した。−10℃に反応混合物をさらに冷却した後、トリメチルアミン塩酸塩(6.45g，66.14mmol)を添加し、温度を−15℃に下げた。−15℃で５分間攪拌し続けた。DCM(127mL)中の4-クロロベンゼンスルホニルクロリド(27.55g，130.53mmol)の溶液を、−10℃未満の温度を維持しながら45分かけて添加した。一度添加が完了したら、反応物を−10℃でさらに５分間攪拌してから、30分かけて５℃にあたためた。水(196mL)を添加し、得られた二相混合物を５分間急激に攪拌した。次いで相を分離し、上(水性)層を廃棄した。溶媒(186mL)を真空下、温度を40℃未満に保持しながら、蒸留により除去した。プロパン-2-オール(235mL)を添加した。さらに溶媒(81mL)を真空下、蒸留(温度を40℃未満に保持)により除去し、その後、混合物を20℃に冷却し、水(88mL)を60分で添加すると、溶液から生成物が結晶化した。生成物を濾過により集め、1：1(v/v)のプロパン-2-オール：水(100mL)で洗浄し、濾紙上でできる限り吸引乾燥してから、真空乾燥(35°C，16時間)すると、白色固体状の表記化合物(14.42g，41.22mmol，32%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(dt，J=8.9，2.2Hz，2H)，7.54(dt，J=9.0，2.3Hz，2H)，4.61(s，1H)，4.13(t，J=6.2Hz，2H)，3.18(q，J=6.4Hz，2H)，1.87(五重線，J=6.3Hz，2H)，1.42(s，9H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ155.93(C=O)，140.56(芳香族C-H)，134.41(芳香族C-H)，129.46(d，J=37.4Hz，ipso-C)，127.64(ipso-C)，68.42(CH2-O)，36.81(CH2-N)，29.35(-CH2CH2CH2-)，28.32(C-CH3)。
製造例N
3-(4-シアノフェノキシプロピル)4-メチルベンゼンスルホネート
別法１
(i)4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル
フラスコに4-ヒドロキシベンゾニトリル(50g，0.41mol，1当量)と炭酸カリウム(0.51mol，1.25当量)を添加した。この混合物に、4-メチル-2-ペンタノン(400mL)を添加した。攪拌を開始し、3-ブロモ-1-プロパノール(61.50g，0.4mol，1.05当量)を一度で添加した。この反応混合物を85〜90℃の温度で５時間加熱した。水(250mL)を添加し、得られた混合物を、固体が溶液中に消えるまで30℃に加熱した。水性層を有機層から分離した。有機層を4-メチル-2-ペンタノン(400mL)で希釈すると、副題化合物の溶液が得られ、これをさらに精製することなくすぐに次段階で使用した。
GC：95%の純度，LC：96.50%。
GC-MS：m/z=177。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(t，J=5.7Hz，1H)，2.07(五重線，J=6.0Hz，2H)，3.87(q，J=5.7Hz，2H)，4.17(t，J=6.0Hz，2H)，6.96(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)，7.59(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)。
(ii)3-(4-シアノフェノキシプロピル)4-メチルベンゼンスルホネート
上記段階(i)で製造した溶液を減圧蒸留した(蒸留温度50℃及び圧力100mbar)。溶媒を約500mL留去した。残渣の水分量は約0.002%w/wであった。この残渣を4-メチル-2-ペンタノン(400mL)で希釈し、トリエチルアミン(53.70g，0.53mol，1.25当量)を添加した。この反応混合物を−15℃に冷却し、トリメチルアミン塩酸塩(8.16g，0.083mol，0.2当量)を添加した。この攪拌している溶液に、4-メチル-2-ペンタノン(400mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(85.80g，0.445mol，1当量)を、温度を−10℃未満に維持しながら添加した。反応混合物を−10℃未満で３時間攪拌してから、室温までゆっくりとあたため、その温度でさらに18時間攪拌し続けた。水(300mL)をこの反応混合物に添加し、得られたスラリーを全ての固体が溶液中に取り込まれるまで加熱(約85℃)した。水性層を有機層から分離した。この有機層に塩酸(200mL，1M)を添加した。得られた混合物を、全ての固体が溶液中に消えるまで加熱(約85℃)した。水性層を有機層から分離した。有機層を放置して室温にして、２時間冷却した(５℃)。沈殿した固体を濾過により単離し、4-メチル-2-ペンタノン(100mL)で洗浄してから、減圧下、50℃でオーブン中で乾燥した。これにより無色固体状の表記化合物(114.25g，82%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，CDCl3,)δ2.11-2.19(2H，m)，3.99-4.04(2H，t)，4.22-4.26(2H，t)，6.81-6.84(2H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.74-7.77(2H，m)。
LC98.7%。
(M+H+アセトニトリル)+=373。
別法２
(i)4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル
フラスコに4-ヒドロキシベンゾニトリル(50g，0.41mol，1当量)とトルエン(400mL)を添加した。得られた混合物を65℃±5℃に加熱した。攪拌している反応混合物に、3-ブロモ-1-プロパノール(72.90g，0.51mol，1.25当量)を添加し、次いで20分かけて水酸化ナトリウム(210mL，2.5M，0.52mol，1.25当量)を添加した。この反応物を65〜70℃に17時間加熱した。水性層を有機層から60〜65℃で分離した。次いでこの有機層をさらに精製することなくすぐに次段階で使用した。
LC純度：95.3%。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(t，J=5.7Hz，1H)，2.07(五重線，J=6.0Hz，2H)，3.87(q，J=5.7Hz，2H)，4.17(t，J=6.0Hz，2H)，6.96(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)，7.59(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)。
(ii)3-(4-シアノフェノキシプロピル)4-メチルベンゼンスルホネート
トルエン(400mL)を、先の段階で製造した溶液に添加した。溶媒約330mLを減圧下(50℃で)留去した。この残渣にトルエン(200mL)とトリエチルアミン(53.70g，0.53mol，1.25当量)を添加した。反応混合物を−15℃に冷却し、トリメチルアミン塩酸塩(8.16g，0.083mol，0.2当量)を添加した。この攪拌している溶液にトルエン(300mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(85.80g，0.445mol，1当量)を、温度を−10℃未満に保持しながら添加した。残存したp-トルエンスルホニルクロリドをトルエン(100mL)で洗浄して反応混合物中に入れた。この反応混合物を３時間、−10℃未満に攪拌した。この反応混合物を放置して室温にゆっくりとあたため、次いで18時間攪拌した。この反応混合物に水(300mL)を添加し、得られたスラリーを、固体が全て溶液中に取り込まれるまで(85℃で)加熱した。水性層を有機層から分離した。この有機層に塩酸(200mL，1M)を添加した。有機層を室温に放冷し、次いで約５℃に冷却し、この温度でさらに２時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、次いでトルエン(100mL)で洗浄した。生成物を減圧下、オーブン(50℃)中で乾燥すると、無色固体状の表記化合物(94.20g，67%)が得られた。
LC純度：99.1%。
(M+H+アセトニトリル)+=373。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.15(五重線，J=5.9Hz，2H)，2.43(s，3H)，4.01(t，J=5.9Hz，2H)，4.24(t，J=5.9Hz，2H)，6.83(dd，J=6.9，1.9Hz，2H)，7.26(t，J=3.9Hz，6H)，7.56(t，J=16.2Hz，2H)，7.75(d，J=8.2Hz，2H)。
別法３
(i)4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル
フラスコに4-ヒドロキシベンゾニトリル(10g，82.7mmol，1当量)と炭酸カリウム(13.60g，98.7mmol，1.25当量)を加えた。この混合物にアセトニトリル(80mL)を添加し、攪拌しながら3-ブロモ-1-プロパノール(12.25g，86.40mmol，1.05当量)を添加した。この反応混合物を環流下(84℃)、５時間加熱してから、室温に放冷した。トルエン(80mL)と水(50mL)を添加し、得られた混合物を、全ての固体が溶液中に取り込まれるまで加熱(〜30℃)した。水性層を有機層から分離した。有機層が残った。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(t，J=5.7Hz，1H)，2.07(五重線，J=6.0Hz，2H)，3.87(q，J=5.7Hz，2H)，4.17(t，J=6.0Hz，2H)，6.96(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)，7.59(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)。
(ii)3-(4-シアノフェノキシプロピル)4-メチルベンゼンスルホネート
上記段階(i)で製造した溶液を蒸留して溶媒40mL除去した。次いでこの混合物を室温に放冷してから、トリエチルアミン(10.09g，98.7mmol，1.25当量)を添加した。この反応混合物を−15℃に冷却し、トリメチルアミン塩酸塩(1.57g，16.45mmol，0.2当量)を添加した。この攪拌している反応混合物に、トルエン(60mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(16.47g，86.38mmol，1.05当量)を、温度を−10℃未満に保持しながら添加した。反応混合物を−10℃未満で３時間攪拌してから、放置して室温にあたためた。水(60mL)を添加し、得られたスラリーを、全ての固体が溶液中に取り込まれるまで約60℃で加熱した。水性層を有機層から分離し、塩酸(60mL，0.5M)をこの有機層に添加した。得られた混合物を、全ての固体が溶液中に取り込まれるまで約62℃に加熱した。有機層を水性層から分離し、室温に放冷し、次いで約５℃で２時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、トルエン(20mL)で洗浄した。生成物を減圧下、オーブン(40℃)で乾燥すると、無色固体状の表記化合物(19.92g，73%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，CDCl3,)δ2.11-2.19(2H，m)，3.99-4.04(2H，t)，4.22-4.26(2H，t)，6.81-6.84(2H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.54-7.58(2H,m)，7.74-7.77(2H，m)。
LC99.6%。
(M+H+アセトニトリル)+=373。
製造例O
3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩
(i)キラル富化（chirally enriched）N,N-ビス(2(R)-オキシラニルメチル)ベンゼンスルホンアミド
別法１
ベンゼンスルホンアミド(120g，0.763moles)、(R)-エピクロロヒドリン(282.6g，3.054mole)と水(960g)を、２L反応フラスコに添加した。この混合物を40℃に加熱し、十分量の水酸化ナトリウム溶液(31%)を約５分で、pHが11.5〜12.0に上昇するように添加した(別法では、25%水酸化ナトリウム溶液を使用することができる)。水酸化ナトリウムの残り(201g，全部で1.557mole)を、pHが11.5〜12.0に、温度が40〜50℃に保持できるように(通常３〜４時間必要となる)添加した。この反応混合物を40〜45℃で２時間攪拌し、蒸留して水/エピクロロヒドリン３容量(360mL)を50mbar(5kPa)で、最大容量 (容器：source vessel) 温度43℃で除去した。クロロベンゼン(221.4g，1.67容積)を添加し、この混合物を0.5時間攪拌してから、沈降させた。下方の生成物(クロロベンゼン)層を分離し、クロロベンゼン(44.3g，0.33容積)をさらに使用して、抽出プロセスを繰り返した。二つの生成物層を次段階で使用するためにあわせた(以下の段階(ii)、別法１参照)。
別法２
ベンゼンスルホンアミド(175kg，1当量)、水(1365kg，8相対容積(rel. vol.))と(R)-エピクロロヒドリン(412kg，4当量)を反応容器に充填した。反応体を40℃に加熱した。十分量の水酸化ナトリウム水溶液を、約20分かけて添加して、pHを11.5〜12.0に調節した。次いで残りを、約150分かけて、反応物の温度が40℃〜50℃で、pHが11.5〜12.0になるように制御された方法で充填した(総充填量：90.8kg/水202kg)。水酸化ナトリウムの添加完了後、反応物を40℃〜45℃で２時間攪拌した。過剰量の(R)-エピクロロヒドリンを、真空蒸留(約60mbar(6kPa)，内部温度最大43℃，留出物525リットル，3相対容積)により水共沸物(water azeotrope)として除去した。クロロベンゼン(全部で387kg，2相対容積)を反応物に二回で充填した。それぞれ添加した後に、混合物を攪拌し、次いで沈降させてから、クロロベンゼン層を分離した。この二つのクロロベンゼン層を合わせて、次段階でさらに処理することなく使用した(以下の段階(ii)、別法２参照)。
(ii)キラル富化5-ベンジル-3(S),7(S)-ジヒドロキシ-1-フェニルスルホニル-1,5-ジアザシクロオクタン
別法１
メタノール(854g，18容積)を環流するまで加熱した。キラル富化N,N-ビス(2(R)-オキシラニルメチル)ベンゼンスルホンアミド(0.382mol；上記段階(i)、別法１参照)とベンジルアミン(37.3g，0.347mole)を同時にシリンジポンプを介して６時間で、反応容器の反対側から反応容器に添加した。この反応物は、試薬を添加する間中、環流で維持した。添加完了後、反応溶液をさらに３時間環流に維持してから、メタノール(14容積，840mL)を周囲圧力で反応容器から留去した。クロロベンゼン(266g，240mL)を添加し、さらにメタノール(4容積，240mL)が反応容器から集められるまで、蒸留を継続した。クロロベンゼン(133g，120mL)の二バッチ目を添加し、溶媒(4容積，クロロベンゼン/メタノール混合物240mL)を50mbar(5kPa)で反応混合物から留去した。(蒸留後に)残った混合物は、副題生成物とクロロベンゼンと、メタノール含有量＜0.1%w/wからなるものであった。この溶液を次段階で使用した(以下の段階(iii)、別法１参照)。
別法２
メタノール(2494kg，18相対容積；新品であるか、リサイクルのもの)を反応容器に充填し、環流温度(約65℃)に加熱した。同時に、約６時間かけて、上記段階(i)、別法２からのクロロベンゼン溶液(キラル富化N,N-ビス(2(R)-オキシラニルメチル)ベンゼンスルホンアミドを含む)とベンジルアミン(109kg，0.91当量)を充填した。このバッチは、添加する間じゅう環流させたままにした。反応物をさらに３時間、約65℃(環流温度)で攪拌した。次いでメタノール(1938kg，14相対容積)を周囲圧力での蒸留により除去してから、クロロベンゼン(775kg，4相対容積)を添加した。得られた溶液は、さらに処理することなく次段階(以下の段階(iii)、別法２参照)で使用した。
(iii)3-ベンジル-7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
別法１
クロロベンゼン(598g，9容積)と水(7.2g，0.4mole)を、クロロベンゼン中のキラル富化5-ベンジル-3(S),7(S)-ジヒドロキシ-1-フェニルスルホニル-1,5-ジアザシクロオクタンの溶液(0.382moles；上記の段階(ii)、別法１参照)に添加し、75℃に加熱した。硫酸(98%，134g，1.337moles)を、温度を75〜90℃に保持しながら、１時間かけて添加した。(別の態様では、キラル富化5-ベンジル-3(S),7(S)-ジヒドロキシ-1-フェニルスルホニル-1,5-ジアザシクロオクタンを硫酸に添加してもよい。) この二相性混合物を95℃に加熱し、３時間攪拌した。温度を50℃に調節し、メタノール(57g，1.2容積)を、温度を50〜60℃に保持できるような速度で添加した。この反応混合物を、60〜70℃の温度で、２時間かけてアンモニア水溶液(17.5%，346g，372mL)を添加して塩基性にして、次いで15分攪拌してから沈降させた(この混合物は沈降させている間、60℃に保持する)。下の水性相を分離し、上の有機層を結晶化容器に移した。水性層を反応容器に戻し、温度を45℃に調節してから、クロロベンゼン(133g，120mL)を添加した。分離プロセスを繰り返し(即ち、水性層を抽出し、層分離し)、第二の有機相を結晶化容器中の第一の有機相とあわせた。クロロベンゼン(660mL，11容積)を50mbar(5kPa)で生成物層から蒸留し、メタノール(470g，594mL)を１時間かけて添加した。添加している間、温度が低下するままにしておき、その後、得られたスラリーを５℃に冷却し、その温度で１時間保持してから濾過した。次いでフィルターケーキを、５℃または周囲温度でメタノールで２回(2×47.4g，(2×60mL))で洗浄し、30分間吸引して乾燥した。この生成物を真空オーブンに移し、40℃で一定の重量になるまで乾燥すると、副題化合物を得た(収率31%(42.5g)、段階(i)，(ii)及び(iii)の別法１全体で)。
別法２
上記段階(ii)、別法２からのクロロベンゼン/メタノール溶液を周囲圧力でさらに蒸留した(全部で溶媒700リットル(4相対容積)を除去した)。新しい及び／またはリサイクルのクロロベンゼン(350リットル，2容積)を充填し、次いで真空下(約50mbar(5kPa))で真空蒸留し続けて、溶媒をクロロベンゼンで置き換えた(さらに全部で700リットル(4相対容積)が蒸留により除去した)。さらにクロロベンゼン(新しいかリサイクルのもの，1575リットル，9相対容積)と水(21kg，1.05当量)を充填し、このバッチを75℃に加熱した。(別の態様では、クロロベンゼン/水混合物を硫酸に添加してもよい。) 温度を90℃まで上昇させつつ、硫酸(382kg，98％，3.5当量)を約１時間かけて充填した。二相性反応混合物を95℃でさらに３時間保持した。50〜55℃に冷却した後、メタノール(160kg，1.2相対容積)を、温度を50〜55℃に保持しながら充填した。アンモニア水溶液(水830kg中176kg)を、内容物の温度を60〜70℃にしながら制御された方法で充填した。15分間攪拌した後、このバッチを30分間沈降させて層分離した。この水性層をクロロベンゼン(388kg，2容積)で戻し抽出した後、有機相をあわせ、全部で1925リットル(11相対容積)のクロロベンゼンを真空下(50mbar(5kPa)，45℃)で蒸留した。メタノール(1330kg，9.6相対容積)を残渣に充填した。得られたスラリーを５℃に冷却し、１時間攪拌し、次いで固体を濾過により単離した。湿ったフィルターケーキを真空乾燥(〜50mbar(5kPa)，最大温度40℃)すると、副題化合物130.5kgが得られた(段階(i)，(ii)及び(iii)の別法２を通して32.7％収率)。
(iv)3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩
別法１
3-ベンジル-7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(40g，0.112mol；上記段階(iii)，別法１参照)と臭化水素酸(48%，179g，120mL)を122℃に加熱し、９時間攪拌した。この溶液を20℃に冷却してから、トルエン(173g，200mL)を添加し、得られた二相混合物を30分間攪拌した。沈降させてから、二相混合物の下の水性層を分離し、上のトルエン層を廃棄した。水性層を反応容器にもどし、水酸化ナトリウム(31%，181g，141mL)を45分かけて添加し、温度は最大60℃まで上昇するままにした。トルエン(156g，180mL)を添加し、温度を60℃に調節してから、層を分離し、下の水性層を廃棄した。生成物を含むトルエン層を60℃で水(120g)で洗浄してから40℃に冷却し、その後、イソ-プロパノール(345g，440mL)を添加した。塩酸(36%，25.9g，0.256mol)を40〜45℃で１時間かけて添加し、その後、混合物を５℃に冷却し、１時間攪拌した。生成物を濾過し、イソ-プロパノール(141g，180mL)で洗浄し、その後30分間吸引して乾燥してから、真空オーブンに移し、40℃で一定重量になるまで乾燥した(収率：88%，28.6g)。
別法２
3-ベンジル-7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(107kg，1当量.；段階(iii)，別法２参照)と臭化水素酸(229kg，水248kg中、9.5当量)を、予めスクラバー穴を開けて、110〜115℃に加熱しておいた容器に充填し、穴(vent)を閉め、やや加圧(4psi(0.27気圧))で122℃で加熱を続け、次いで122℃で９時間加熱した。15〜20℃に冷却した後、トルエン(463kg，5相対容積)を充填し、得られた二相混合物を攪拌してから、30分間沈降させた。層を分離し、下の水性層をもとの容器にもどした。この容器に、水酸化ナトリウム水溶液(149kg，12.5当量，水332kg中)を、内容物の温度を80℃未満に保持しながら充填した。この反応混合物を、温度15〜20℃に冷却してから、トルエン(416kg，4.5相対容積)を充填した。得られた二相混合物を60℃に加熱し、攪拌し、次いで60℃で30分間沈降させた。分離後、トルエン層を60℃で水(214kg，2相対容積)で洗浄し、次いで15〜20℃に冷却した。イソプロピルアルコール(925kg，11相対容積)を充填し、内容物を40℃に調節した。塩酸(25kg，2.3当量，水44.5kg中)を、内容物を40〜45℃に保持する制御された方法で充填した。40℃で１時間攪拌した後、得られたスラリーを５℃に冷却し、さらに２時間攪拌し続けた。固体を濾過により単離し、乾燥(最大温度40℃)すると、表記化合物78kg(89.7%)が得られた。
別法３
水(72mL)と濃硫酸(228mL)を、3-ベンジル-7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(100.06g，279mmol；上記段階(iii)参照)に添加した。(別の態様では、3-ベンジル-7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンを硫酸に添加することができる。) この反応混合物を130℃で９時間加熱し、その後室温に一晩、放冷した。この酸性溶液を水(300mL)を含む綺麗な容器に注ぎ、濃アンモニア水溶液(35%)を２時間かけて滴下添加した(550mL)。アンモニア添加終了後、反応混合物のpHを調べると、10であった。次いでトルエン(450mL)を添加し、温度を60℃に調節した。下の(水性)層を分離し、廃棄した。残っている上の層(有機層と界面層)に、5M水酸化ナトリウム溶液(300mL)を添加した。温度を60℃まで再び加熱し、15分間攪拌した。この層を分離し、下の水性層を除去した。イソプロパノール(1100mL)を有機相に添加し、得られた溶液を43℃に温めた。濃塩酸(54mL)を、温度を40〜45℃に維持しながら１時間かけて添加すると、生成物が沈殿した。次いでこの混合物を５℃に冷却し、１時間攪拌した。生成物を濾過により集め、フィルターケーキをイソプロパノール(400mL)で置換して洗浄してから、(濾紙上で)できる限り吸引により乾燥して、次いで真空乾燥した(40℃で64時間)。これにより結晶質、白色固体状の表記化合物が得られた(77.16g，95%)。
別法４
水(11.2mL)と濃硫酸(24.5mL)を5-ベンジル-3,7-ジヒドロキシ-1-フェニルスルホニル-1,5-ジアザシクロオクタン(2.92g，7.76mmol；上記段階(ii)参照)に添加した。この反応混合物を95℃で24時間加熱した。温度を60℃に調節し、トルエン(40mL)を添加した。次いで水酸化ナトリウム水溶液を添加し(５Mの150mL)て、内部温度を85℃まで上昇させた。反応混合物のpHを調べると、２であった。固体水酸化ナトリウムのペレットを幾つか添加した。pHを再び測定すると、13であった。層を分離し、水性相をトルエン(50mL)で洗浄した。有機相をあわせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、橙-茶色油状の3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンが得られた。これは、標準条件下、塩酸との反応により表記化合物(二塩酸塩)に転換することができる。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.25(m，5H)，4.38(s，1H)，3.69(s，1H)，3.49(m，2H)，3.34(m，2H)，2.99(d，J=13.8Hz，1H)，2.86(m，2H)，2.74(m，1H)，2.64(m，2H)。
別法５
77%硫酸(126.3g，0.99moles)と98%硫酸(68.4g，0.683moles)を注意深く混合すると、195gの85%硫酸(1.675moles，15当量)となった。(あるいは、水と98%硫酸を注意深く混合しても85％硫酸の同じ量が製造できる。) 反応混合物を100℃に加熱してから、3-ベンジル-7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノナン(40g，0.112moles；上記段階(iii)参照)を、45〜60分かけて数回に分けて添加する。この反応混合物を130℃に加熱し、その温度で９時間攪拌する。反応混合物を20〜25℃に冷却してから、水(120g)を約30分で添加し、その間、反応混合物を20〜50℃に保持する。この時点で、35%アンモニア溶液(193.6g，3.96moles)を約２時間で添加し、この添加の間、反応混合物を70℃未満に維持する。このバッチのpHが10以上であることを確認したら、トルエンを添加し、反応混合物を70〜75℃で15分間急激に攪拌する。約30分間、層を沈降させてから、下の(水性)層を廃棄する。残りの上の層(有機層及び界面層)に、5M水酸化ナトリウム溶液(139g，0.60moles)を添加し、反応混合物を60〜65℃で約15分間攪拌する。30分間攪拌した後、水性層と一緒に界面層を保持したまま層分離する。生成物(トルエン)層を40〜45℃に冷却してから、プロパノール(345g，440mL)を添加し、40〜45℃で１時間かけて36%塩酸(26.0g，0.257mols)を添加する。得られた混合物を５℃に冷却し、この温度で１時間攪拌する。生成物を濾過により単離し、イソプロパノール(126g，160mL)で洗浄し、(濾紙上で)吸引により30分間乾燥してから、真空オーブンに移す。表記化合物は40℃で一定重量になるまで乾燥する(30.1g，92.5%)。
製造例P
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩一水和物
別法１
固体3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩(200.2g，1.0当量；上記製造例O参照)、水酸化ナトリウム水溶液(2.5M，900mL，4.5相対容積)と固体2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼン-スルホネート(248.4g，1.05当量；上記製造例S参照)を反応容器に充填した。攪拌を開始し、トルエン(500mL，2.5相対容積)を充填し、反応物を27℃〜65℃に20分かけて加熱した。反応物を65℃±５℃で12時間保持し、次いで周囲温度で８時間攪拌し、次いで24時間静置した。この混合物を65℃に再加熱し、攪拌を停止した。下の水性層(最初の水性相)を分離し、水(900mL，4.5相対容積)とイソプロパノール(400mL，2相対容積)の混合物に添加すると、希釈された第一の水性相ができた。
もとの反応容器中に残った上のトルエン相(第一の有機相)は60℃であった。クエン酸水溶液(10%w/v，1000mL，5相対容積)の冷たい(20℃)溶液を、このトルエン相に添加した。得られた混合物は38℃であった。この混合物を５分間攪拌し、攪拌を停止すると、上が有機相で下が水性相(第二の水性相)となった。これらの相を分離し、有機層だけを廃棄した。希釈した第一の水性相を75℃に加熱した。次いで第二の水性相を、温度が70℃を超えたままであるような速度で添加した(これには22分かかった)。混合物を75℃で１時間攪拌し、次いで４時間で41℃に放冷した。次いでこの混合物を65時間攪拌した。いま23℃のこの混合物を濾過した。フィルターケーキは、水(800mL，4相対容積，水温は22℃であった)、次いで冷イソプロパノール(800mL，4相対容積，IPA温度は５℃であった)で置き換えて洗浄した。このケーキを濾紙上で40分間吸引して乾燥し、次いで固体を真空オーブンに移した。固体を50℃で20時間、一定重量になるまで乾燥した。これにより白色固体状の表記化合物(346.3g，90%)が得られた。
水、KF分析=3.4%(一水和物では3.1%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.23(3H，s)，2.73(6H，s)，2.74-2.90(5H，m)，2.95-3.0(4H，m)，3.4-3.45(2H，m)，3.65-3.70(4H，m)，4.19(2H，s)，4.30(2H，s)，6.84(2H，s)，6.95(1H，bs)，7.40(5H，s)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.43(9H，s)，2.17(3H，s)，2.75(2H，t)，2.90-2.94(4H，m)，3.14-3.22(4H，m)，3.22-3.4(6H，m)，3.89(2H，s)，4.13(2H，s)，6.74(2H，s)，7.12(1H，bs)，7.42-7.46(5H，m)。
別法２
固体3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩(100.1g，1.0当量.；上記製造例O参照)を、反応容器中の水酸化ナトリウム水溶液(水394gに固体NaOH44gを溶解したもの)に添加した。25℃で、固体2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(124.0g，1.05当量；下記製造例S参照)を反応容器に充填した。攪拌を開始し、トルエン(100g，1.0相対重量)を充填し、反応物を10分で25℃から、65℃±３℃に加熱した。この反応物を65℃±３℃に７時間保持した。攪拌を停止し、下の水性層(第一の水性相)を60〜65℃で分離し(少量の界面物質は有機相と一緒に保持した)、水(450g，4.5相対重量)とイソプロパノール(150g，1.5相対重量)の混合物に添加しすると、希釈された第一の水性相が生成した。
もとの反応容器中に残った上のトルエン層(第一の有機相)の温度は60℃であった。クエン酸水溶液(10%w/w，500g，5相対重量)の冷たい(20℃)溶液をこのトルエン相に添加した。得られた混合物の温度は40℃であった。この混合物を５分間攪拌し、次いで攪拌を停止すると、上の有機相と下の水性相(第二の水性相)が得られた。これらの相を分離し、有機相のみを廃棄した。
希釈した、第一の水性相を75℃に加熱した。第二の水性相を、温め、希釈した第一の水性相に、その温度が75℃±５℃の範囲に保持されるように添加した(これには54分かかった)。この混合物を75℃±５℃で１時間18分攪拌してから、72〜68℃に自然に13分で放冷した(この間に沢山沈殿が形成した)。次いでこのスラリーを、２時間かけて68℃〜40℃に自然に放冷し、その後、これを47分かけて40℃から５℃に氷/水浴中で冷却し、次いで５℃で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを冷たい(５℃)水(400g，4.0相対容積)、次いで冷たい(5℃)イソプロパノール(300g，3.0相対重量)で置換することにより洗浄した。このフィルターケーキを濾紙上で37分間、吸引乾燥してから、皿に移し、一晩風乾した。得られた固体(195g)を50℃で６時間30分、一定重量になるまで真空乾燥した。これにより白色固体状の表記化合物(176.50g，91%)が得られた。
水、KF分析=3.26%(一水和物では3.1%)。
別法３
固体3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩(100g,1.0当量；上記製造例O参照)、水酸化ナトリウム水溶液(2.5M，450mL，4.5相対容積)と固体2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホネート(117.86g，1.0当量.；以下の製造例S参照)を反応容器に充填した。攪拌を開始し、反応物を６時間、65℃±５℃に加熱した。この時点で、イソプロパノール(200mL，2相対容積)と水(400mL，4相対容積)を反応混合物に添加し、これを75℃に加熱した。クエン酸(10%w/v，500mL，5相対容積)を、温度が70を超えて維持できるようにゆっくりと添加した。クエン酸を添加している間に、生成物が溶液から沈殿した。得られた混合物をゆっくりと室温に放冷し、この温度で一晩攪拌した。固体生成物を濾過により集め、水(3×200mL，6相対容積)で濾紙上で洗浄した。次いでフィルターケーキを冷イソプロパノール(200mL，2相対容積)で洗浄してから、濾紙上で吸引乾燥し、真空オーブンに移した。生成物を真空中、50℃で20時間、一定重量になるまで乾燥した。これにより、白色固体状の表記化合物(168g，87%)が得られた。
水、KF分析=3.17%(一水和物では3.1%)。
別法４
22℃で、20%w/w水酸化ナトリウム水溶液(1.10moles；220.00g)を、300rpmで攪拌している２Lフラスコに添加した。水(24.98moles；450.00mL；450.00g)を22℃で、添加した。得られた混合物の最終温度は23℃であった。固体3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩(1.00当量.；343.38mmol；100.00g；上記製造例O参照)を添加し、この時点で混合物の温度は26℃に上昇した。固体2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼン-スルホネート(1.05当量.；361.05mmol；124.00g.；上記製造例S参照)を添加した(この添加による温度変化は観察されなかった)。トルエン(2.17moles；231.21mL；200.00g)を22℃で、添加し、これにより混合物の温度は23℃になった。この混合物を23℃から65℃°C±５℃に加熱し、次いでこの温度で６時間20分間保持した。攪拌をやめ、相を沈降させた（これには55秒かかった）。水性相(第一の水性相)を有機相から分離し、有機相と一緒に界面物質を保持した。分離時の相の温度は約54℃であった。攪拌下で、クエン酸10%w/w溶液(260.25mmol；500.00g)をトルエン相に添加して、温度40℃の混合物を得た。混合物の温度を45℃に調節し、その温度で攪拌をやめ、相を沈降させた（これには49秒かかった）。得られた水性相(第二の水性相)を有機相から分離して、界面物質を有機相と一緒に残した。次いで有機相を廃棄した。イソプロパノール(2.50moles；191.08mL；150.00g)を22℃で、第一の水性相(これは49℃であった)に添加すると、温度が47℃の混合物となった。第二の水性相、これは43℃で、希釈した第一の水性相(この時点で温度は44℃)に50秒かけて添加した。これにより、47℃の最終温度の混合物となった。添加している間に形成した沈殿は、結局容器中で攪拌しているときに隠れてしまった。攪拌速度を400rpmに高めて、混合物を72℃±３℃に加熱した。62℃で、混合物は攪拌できるようになった。72℃に到達するときに、攪拌速度を350rpmに下げて、混合物を30分間72℃±３℃に保持してから、一晩放冷した。次いでこの混合物を22℃から５℃に１時間で冷却してから、５℃に55分間保持した。生成物を濾過により集め(15cm径のブフナー漏斗)、これに65秒かかった。生成物を冷たい(5℃)水(22.20moles；400.00mL；400.00g)で洗浄し、これには35秒かかった。生成物のケーキを冷(5℃)イソプロパノール(4.99moles；382.17mL；300.00g)で洗浄し、これには60秒かかった(所望により、このイソプロパノール洗浄は省略して収量を高めることができるが、潜在的に生成物の純度は低下する)。このケーキを90分間できるだけ吸引乾燥して、その後、得られた湿った固体(236g)を真空中(70℃で５時間)乾燥すると、白色固体状の表記化合物(174.4g，90.4%)が得られた。所望により真空中でもっと長い時間(たとえば59時間)、70℃で乾燥することができ、これにより低水分量の固体が得られる(約0.3%w/wの水分量)。
水、KF分析=2.8%w/w(一水和物では3.1%w/w)。
別の冷却プロフィールを混合物(第一及び第二の水性相の混合物)に適用して、混合物の攪拌特性並びに濾過及び洗浄特性を高めることができる。たとえば、以下の通りである。
(便宜上)反応混合物を一晩で室温に冷却した後、混合物を500rpmで攪拌しながら80℃に加熱した。次いで混合物を：
(i)60分かけて70℃に冷却した；
(ii)30分かけて、70℃から75℃に加熱した；
(iii)60分かけて75℃から65℃に冷却した；及び
(iv)120分かけて、65℃から５℃に冷却した。
次いで得られた混合物を５℃で２時間保持した。
生成物を濾過により集め、次いで上記のように洗浄及び乾燥させた。
製造例Q
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩無水物
固体3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩(55.0kg，1.0当量；上記製造例O参照)と水酸化ナトリウム水溶液(2.5M，270.3kg，4.5相対容積)を反応容器(容器１)に充填した。トルエン(79.0kg，1.66相対容積)を添加し、攪拌を開始した。固体2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(71.5kg，1.10mol当量；下記製造例S参照)を第二の容器(容器２)に充填し、トルエン(171.0kg，3.59相対容積)を添加した。攪拌を開始し、混合物を44分かけて29.3℃に加熱すると、溶液が形成した。容器２の中のこの溶液を29.3℃で、容器１の混合物に添加した。次いで容器２にトルエン(45kg，0.95相対容積)を充填し、29.7℃に加熱し、次いで容器１の混合物に添加した。容器１の混合物を66.0℃に28分で攪拌しながら加熱し、この温度に17時間55分保持した。攪拌を停止し、相を66分間放置して分離させ、下の水性相(第一の水性相)を容器(容器３)に64.4℃で移した。脱塩水(137.5kg，2.5相対容積)とイソプロパノール(86.7kg，2相対容積)を容器３に添加すると、希釈された第一の水性相が形成し、その温度を35℃に調節した。容器１に保持した有機相(第一の有機相)を17.4℃に冷却し、クエン酸水溶液(0.5M，275.0kg，5相対容積)を添加し、36分間攪拌した。攪拌をやめ、相を25分間放置して分離させた。下の水性相(第二の水性相)を容器(容器4)に移し、上の有機相を廃棄した。第一の水性相(容器３)を75.6℃に加熱し、第二の水性相をこれに47分で添加した(容器３の温度を70℃を超えて保持するような速度で)。容器４に脱塩水(109.7kg，2相対容積)を充填し、濯いで容器３の混合物に入れた。この混合物(最初は73.3℃)を20.6℃に４時間17分で冷却してから、10時間33分攪拌した(この時間は便宜的で、４時間で充分)。次いで混合物を濾過すると固体が得られた。脱塩水(330.4kg，6相対容積)で置換洗浄を実施した。次いで固体を濾紙上で真空をかけて乾燥し、次いで50℃で66時間加熱して乾燥した。これにより、湿った白色固体状の表記化合物(104.40kg排出，乾燥重量92.26kgに等しい，87%)が得られた。
製造例R
tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート
別法１
(i)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(150g；上記製造例P参照)、イソプロパノール(IPA；450mL)と水(150mL)を金属水素化容器中であわせた。固体5%Pd/C触媒(4.5g，61%水湿潤，Johnson Matthey型440)を添加した。次いでこの混合物を水素圧2.5bar下で水素化し、同時に55℃に加熱した。ガス取り込み測定から、１時間後に反応は完了したことが判明した。39℃に冷却した後、触媒をガラス繊維濾紙で濾別除去した。触媒は濾紙上IPA(150mL)で洗浄し、あわせた濾液と洗液を次段階で使用した。
(ii)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
炭酸ナトリウム水溶液(1M，133mL)を、[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(上記段階(i)参照)の溶液に添加した。IPA(75mL)とトルエン(75ml)中の4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(44.4g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)の溶液を添加した。この反応物を73℃に４時間加熱し、次いで一晩、周囲温度で攪拌したままにした。溶媒(440mL)を84℃未満で留去した。トルエン(1L)を添加し、溶媒を蒸留した(水52mL，有機溶媒441mL)。さらにトルエン(500mL)を添加し、溶媒を再び蒸留(水82mL，有機溶媒437mL)した。次いで混合物を周囲温度に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(1M，450mL)を添加し、混合物を５分間攪拌し、次いで相を分離した。水性相を廃棄し、トルエン相をクエン酸水溶液(10%w/v，450mL)で洗浄した。このトルエン相を廃棄した。4-メチル-2-ペンタノール(MIBC；600mL)と水酸化ナトリウム水溶液(5M，450mL)をクエン酸相に添加した。５分間攪拌した後、相を分離し、水性相を廃棄した。MIBC相を塩化ナトリウム水溶液(20%w/v，150mL)で洗浄した。MIBCと塩化ナトリウム水溶液の混合物を減圧下、50℃未満で濃縮した(水(20mL)とMIBC(55mL)が集まった)。このMIBC溶液を33℃に冷却し、一晩攪拌しておいた。この溶液を清浄な容器に濾過した。溶媒(285mL)を70℃未満で減圧蒸留した。ジイソプロピルエーテル(IPE；900mL)を、温度が55℃を超えて維持できるような速度で添加した。次いでこの溶液を23℃に放冷した。90分後、結晶化が開始し、混合物を15分間攪拌してから５℃に冷却した。生成物を濾過により集めた。固体を濾紙上、IPE(300mL)で洗浄し、吸引して乾燥した。さらに55℃で真空乾燥すると、白色固体状の表記化合物(92.5g，78%、二段階で)が得られた。
別法２
(i)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(150g；上記製造例P参照)、イソプロパノール(IPA；225mL)と水(75mL)を金属水素化容器中であわせた。固体5%Pd/C触媒(4.7g，61%水湿潤，Johnson Matthey型440)を添加した。水素を容器に導入して攪拌を開始した。混合物を水素圧2.5bar下で水素化し、同時に55℃に加熱した(温度上射(temperature overshot)73℃)。ガスの取り込み測定から、反応は１時間後に完了したことが判明した。47℃に冷却した後、触媒をガラス繊維濾紙を通して濾別除去した。触媒を濾紙上でIPA(75mL)で洗浄し、合わせた濾液と洗液は次段階で使用した。
(ii)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(上記段階(i)参照)の溶液を55℃に温めた。炭酸ナトリウム水溶液(1M，133mL)を添加し、続いてIPA(75mL)とトルエン(75mL)中の4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(44.4g，たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号を参照)の温かい(40℃)溶液を添加した。この溶液をIPA(37mL)とトルエン(37mL)で濯いで反応フラスコにいれた。反応物を78℃で４時間加熱し、次いで周囲温度に一晩攪拌しておいた。トルエン(1050mL)を添加し、溶媒を蒸発させた(600mL)。この混合物を26℃に放冷した。水酸化ナトリウム水溶液(1M，450mL)を添加した。この混合物を５分間攪拌し、次いで相を分離した。水性相を廃棄し、トルエン相をクエン酸水溶液(10%w/v，450mL)で洗浄した。このトルエン相を廃棄した。4-メチル-2-ペンタノール(MIBC；600mL)と水酸化ナトリウム水溶液(5M，450mL)をクエン酸相に添加した。５分間攪拌した後、相を分離し、水性相を廃棄した。MIBC相を塩化ナトリウム水溶液(20%w/v，150mL)で洗浄し、相分離した。MIBC溶液を一晩攪拌しておいた(この一晩攪拌はなくてもよいが、この例では便宜的に実施した)。このMIBC相を減圧下で濃縮した(溶媒の78mLが集まった)。溶液を清浄な容器に濾過し、MIBC(150mL)で洗浄した。溶媒(437mL)を減圧下、＜70℃で蒸留した。ジイソプロピルエーテル(IPE；900mL)を55℃で添加すると、温度は40℃に低下した。この溶液を58℃に再加熱し、自然に周囲温度に放置した(28℃で沈殿が形成)。この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この混合物を５℃に冷却し、固体を濾過により集めた。フィルターケーキをIPE(300mL)で置換洗浄し、濾紙上で吸引して乾燥した。さらに70℃で真空乾燥すると、白色固体状の表記化合物(97.3g，82%、二段階で）が得られた。
別法３
(i)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(3.5%w/wが水である物質100g；上記製造例P参照)を金属水素化容器に添加した。予備混合したイソプロパノール(IPA；150mL)と水(50mL)を添加した。固体5%Pd/C触媒(4.0g，61%水湿潤，Johnson Matthey型440)を添加した。水素を容器に導入して攪拌を開始した。混合物を水素圧3.5bar下で水素化し、同時に55℃に加熱した(温度上射68℃)。ガスの取り込み測定から、反応は3.5時間後に完了したことが判明した。反応物を以下に詳細を記載する好適な時点で、次の反応容器に直接濾過した。触媒はIPA(50mL)で洗浄し、洗液は、以下に詳細を記載する好適な時点で次の反応容器に直接添加した。
(ii)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
清浄な容器に、4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(30.1g，たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号を参照されたい)、続いて炭酸ナトリウム水溶液(0.3M，300mL)を添加した。[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(上記段階(i)参照)、続いて触媒洗液(上記段階(i)参照)を添加した。この混合物を環流(78℃)温度に４時間加熱し、周囲温度に４日間放置した(この放置期間はなくてもよいが、この例では便宜上実施した)。溶媒を減圧蒸留により除去(236mL)した(IPAを確実に除去するには溶媒の約2.5容積を蒸留する必要がある)。トルエン(400mL)と水酸化ナトリウム水溶液(3M，100mL)を添加し、混合物を５分間攪拌した。相を27℃で分離し、下の水性相を廃棄した。クエン酸水溶液(10%w/v，300mL)を残りのトルエン相に添加した。５分間攪拌した後、相を分離し、上のトルエン相を廃棄した。4-メチル-2-ペンタノール(MIBC；600mL)と塩化ナトリウム(10％w/v)を含む水酸化ナトリウム水溶液(5M，450mL)をこのクエン酸相に添加した。５分間攪拌した後、30℃で相分離し、水性相を廃棄した。MIBC相を塩化ナトリウム水溶液(20%w/v，100mL)で洗浄し、５分間攪拌した後、相を分離した。MIBC溶液を一晩放置した(この一晩放置はなくてもよいが、この例では便宜上実施した)。MIBC相を44℃未満の温度で減圧濃縮した(プロセスのこの部分で到達し得る最高温度は70℃である)；溶媒を集めた(水18mL：MIBC35mL)。この溶液を清浄な容器に濾過し、MIBC(50mL)で洗浄した。溶媒(240mL)を70℃未満の温度で減圧蒸留した。ジイソプロピルエーテル(IPE；600mL)を添加し、溶液を64℃に再加熱した。この溶液を250rpmで攪拌し、自然に放冷した。２時間攪拌した後、温度は28℃に低下し、生成物が沈殿し始めた。さらに90分攪拌した後、温度は21℃に低下した。混合物を20分で５℃に冷却し、この温度で90分間保持した。生成物を濾過により集めた。フィルターケーキをIPE(200mL；IPE温度は20℃であった)で置換洗浄し、濾紙上で吸引して乾燥した。生成物を35℃で一晩真空乾燥すると、白色固体状の表記化合物(65.2g，85%、二段階で)が得られた。
別法４
(i)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(17.51%w/wが水である物質92.60kg；上記製造例P参照)と固体5%Pd/C触媒(3.70kg，61%水湿潤，Johnson Matthey型440)を金属水素化容器に添加した。予備混合したイソプロパノール(IPA；109.30kg)と水(46.2kg)を添加した。容器を水素で0.5barにパージして窒素を置換し、次いで水素を容器内に3.0barで導入し、攪拌を開始し、同時に55℃に加熱開始した(到達した最高温度は55.3℃であった)。反応混合物を水素下で１時間45分間保持してから、ガスの取り込みが停止し、このことは反応が完了したことを示した。反応混合物を20℃に冷却し、21時間35分放置した(この放置期間はなくてもよいが、便宜上実施した)。反応混合物を以下に記載する次の反応容器に濾過し、触媒ケーキはIPA(35.9kg)で洗浄し、以下に記載する次の反応容器に加えた。
(ii)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(22.50kg；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)、脱塩水(184.7kg)と炭酸ナトリウム溶液(1M，91.2kg)を清浄な容器に充填した。[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼン-スルホン酸塩(上記段階(i)参照)を添加し、触媒洗液(上記段階(i)参照)も添加した。混合物を78℃に35分で加熱し、この温度で４時間保持し、次いで25.1℃に冷却し、その温度で84時間42分放置した(この放置期間はなくてもよいが、この例では便宜上実施した)。溶媒(215.3kg)を減圧蒸留により除去した。トルエン(321.0kg)を添加し、反応混合物の温度を25.5℃に調節した。水酸化ナトリウム水溶液(3M，101.7kg)を反応容器に充填し、23分間攪拌した。攪拌を停止し、相を30分間放置して分離させた。下の水性相を廃棄した。上の有機相の攪拌を再び開始して、クエン酸水溶液(10%w/w，278.3kg)を添加し、23分間攪拌した。攪拌を停止し、相を40分放置して分離させた。下の水性相を第二の容器(容器２)に移し、上の有機相を廃棄した。次いで水性相を反応容器に戻し、攪拌を開始し、4-メチル-2-ペンタノール(MIBC；297.7kg)と、水酸化ナトリウム(10M，185.4kg)と塩化ナトリウム溶液(20%w/w，111.1kg)の予備混合溶液を添加して、15分間攪拌した。攪拌を停止し、30分間放置して相を分離させた。下の水性相を廃棄した。攪拌を再開して、塩化ナトリウム溶液(20%w/w，111.1kg)を添加し、反応容器の内容物を10分間攪拌した。攪拌を停止し、相を18分間放置して分離させた。下の水性相を廃棄した。攪拌を開始し、溶媒(42.3kg)を残った上の有機相から減圧蒸留により除去した。濃縮溶液を清浄な容器(容器３)に移し、反応容器を水洗して、残存する塩の汚染物を除去した。次いで有機相を47.3℃に加熱し、清浄な反応容器に熱時濾過した。MIBC(37.3kg)を容器３に添加し、反応容器に濾過し、溶液の大半と合わせた。溶媒(240.3kg)を70℃未満に混合物の温度を維持しながら減圧蒸留により除去し、その後、温度を53.1℃に調節し、ジイソプロピルエーテル(313.9kg)を添加した。温度を51.6℃に調節し、次いで110分で20℃に冷却し、14時間49分静置しておいた(この静置期間はなくてもよいが便宜上実施した)。スラリーを30分で５℃に冷却し、５℃で30分間保持した。次いで混合物を濾過し、冷(5℃)ジイソプロピルエーテル(134.5kg)での置換洗液を添加し、ケーキを窒素で135分間ブローした(これはなくてもよいが、便宜上実施した)。次いで固体を、30℃で87時間、減圧乾燥すると、白色固体状の表記化合物(49.05kg，80.7%)が得られた。
別法５
(i)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(3.33％w/wである物質150g；上記製造例P参照)を金属水素化容器に添加した。予備混合したイソプロパノール(IPA，180g)と水(75g)を添加した。固体5%Pd/C触媒(6.0g，61%水湿潤，Johnson Matthey型440)を添加した。窒素パージ後、水素を容器に導入し、攪拌を開始した。混合物を水素亜圧力3.5barで水素化し、同時に65℃に15分間加熱した(温度上射73℃)。ガスの取り込み測定から、30分後に反応が完了したことが判明した(これは加熱時間を含んでいた)。さらに65℃で30分後、反応物を23℃に冷却し、以下に詳細を記載する適宜の時点で次の反応容器に直接濾過した。触媒をIPA(60g)で洗浄し、洗液を以下に詳細を記載する適宜の時点で次の反応容器に直接濾過した。
(ii)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
清浄な容器に、4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(44.3g(上記，たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号)、無水[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩をベースとして0.98mol当量)、続いて炭酸ナトリウム水溶液(3%w/w，480g)を充填した。[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホン酸塩(上記段階(i)参照)の溶液、続いて触媒洗液(上記段階(i)参照)を添加した。得られた混合物を加熱して30分間、環流(78℃)させ、次いでその温度で２時間保持した。反応物を50℃に冷却した。溶媒(353g)を＜50℃で減圧蒸留により除去した。トルエン(375g)を添加し、温度を28℃±３℃に調節した。(以下の抽出操作はこの温度で実施した)。水酸化ナトリウム水溶液(10%w/w，180g)を添加し、混合物を５分間攪拌した。相を分離し、下の水性相を廃棄した。クエン酸水溶液(10%w/w，450g)をのこったトルエン相に添加した。５分間攪拌した後、相を分離し、上のトルエン相を廃棄した。4-メチル-2-ペンタノール(MIBC)(420g)と水酸化ナトウム/塩化ナトリウム(15%w/w wrt NaOH，7.5%w/w wrt NaCl，600g)の水溶液をクエン酸相に添加した。５分間攪拌した後、相を分離し、水性相を廃棄した。MIBC相を塩化ナトリウム水溶液(20%w/w，75g)で洗浄し、５分間攪拌した後、相分離した。MIBC相を＜50℃で減圧濃縮した(溶媒84gを除去した)。溶液を清浄な容器に濾過し、MIBC(60g)で洗浄した。溶媒(239g)を＜70℃で真空により蒸発させた。イソプロピルエーテル(IPE)(653g)を添加し、溶液を55℃を超えて再加熱した。溶液を攪拌し、一晩放冷した。翌日、混合物を周囲温度から５℃に15分で冷却した。10分間攪拌した後、生成物を濾過により集めた。フィルターケーキをIPE(225g；IPE温度は20℃であった)で置換洗浄し、吸引により乾燥した。生成物を55℃で減圧乾燥すると、白色固体状の表記化合物(100.2g，87%、二段階で)が得られた。
別法６
(a)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(1.00当量；267.56mmol；3.21％w/w水である物質150.30g；上記製造例P参照)を水素化容器に加えた。予備混合したイソプロパノール(3.00moles；229.30mL；180.00g)と水(4.16moles；75.00mL；75.00g)を添加し、続いて炭素に担持させた5%パラジウム(4.50g；約57%w/w水；Engelhard 5398)を添加した。この容器を窒素で(３回)、次いで水素で(２回)パージし、次いで２bar水素圧力で充填した。攪拌(600rpm)は、傾斜カーブインペラ(retreat curve impeller)のついたソリッドスターラーシャフトを使用して開始した。反応混合物の加熱を即座に開始し、15分後に反応物は目標温度(65℃±5℃)に到達した。全部で50分(加熱時間を含む)の反応時間後、もう水素の取り込みはなかった(4.846Lを消費；理論容積消費：5.801L)。反応物を25℃に冷却し、薄層クロマトグラフィー(1：1のX：DCM溶離液として、Xはクロロホルム：メタノール：濃アンモニア水溶液の比率＝80：18：2；シリカプレート，過マンガン酸カリウムを視覚化用に使用)で反応の完了を確認した。(この冷却及びサンプリング段階は、所望により省略することができる。) 触媒500mL計量シリンダーに直接濾過することにより除去した。次いで触媒をイソプロパノール(783.75mmol；60.00mL；47.10g)で洗浄した。
計量シリンダー中の溶液の総容積は480mLであり、次いでこれをイソプロパノールで最大500mLとした。計量シリンダー中の溶液の重量(副題化合物を含む)は461.5gであった。
その溶液を製造した[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩の重量は500mL中150g、または30%w/vであった。
その溶液を製造した[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩の重量は461.5g中150g、または32.5％w/wであった。
(b)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
3％w/w炭酸ナトリウム水溶液(95.10mmol；326.40mL；336.00g)を反応フラスコに充填した。上記パート(a)で製造した[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(350mL；[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩前駆体の105.2gと一致；無水等価物は101.8g)の溶液の一部を添加した。この混合物を、200rpmで攪拌しながら５分で40℃に加熱した。固体4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(174.67mmol；30.60g；上記たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号)を添加し、反応物を17分間かけて75℃に加熱した。反応物をこの温度で２時間保持した。フラスコ内容物は678gであった。真空を適用すると、温度は＜50℃に低下し、溶媒を留去した。フラスコ内容物は422gであった(このことは、溶媒の256g(2.44相対重量)が蒸留したことを意味する)。トルエン(2.85moles；301.88mL；263.00g)をフラスコ内容物(これは40℃であった)に添加した。水酸化ナトリウム水溶液(10%w/w)(315.02mmol；113.63mL；126.00g)を添加してから、得られた混合物を30℃に冷却した。12分後、攪拌を停止し、放置して沈降させた(30秒以内に沈降した)。層を30℃で分離し、界面の物質を(廃棄した)水性相と一緒にした。(所望により、水酸化ナトリウムの10%w/w水溶液などの水性塩基でのさらなる洗浄を有機相で実施して、メシチレンスルホン酸の痕跡量を除去することができる)。クエン酸の10%w/w水溶液(163.96mmol；302.83mL；315.00g)をこのトルエン相に添加した。７分後、攪拌を停止し、相を沈降させた(20秒以内に沈降した)。相を29℃で分離し、界面物質を(廃棄した)上部(有機相)と一緒に残した。4-メチル-2-ペンタノール(MIBC)(2.88moles；366.58mL；294.00g)、続いて水酸化ナトリウム水溶液(15%w/w)と塩化ナトリウム(7.5%w/w)(210.00g)を添加した。２分後、攪拌を停止し、相を沈降させた(60秒以内に沈降した)。相を37℃で分離し、界面物質を(廃棄した)下の(水性)と一緒に残した。塩化ナトリウム水溶液(20%w/w)(179.66mmol；45.74mL；52.50g)を添加し、攪拌した。２分後、攪拌を停止し、相を放置して沈降させた(80秒以内に沈降した)。相を35℃で分離し、全ての界面物質を(廃棄した)下の(水性)相と一緒に残した。フラスコ内容物は395gであった。溶液を真空蒸留し、これにより水19mLとMIBC58mLが集まった。フラスコ内容物は317gとなった(これは78g(0.75相対重量)が蒸留により除去したことを意味する)。残りの溶液を清浄な容器に濾過し、MIBC(411.05mmol；52.37mL；42.00g)でよく濯いだ。新しいフラスコ内容物は351gであった。この溶液を一晩置いておいた(便宜上)。この間にいくらか結晶化が起きた。混合物を60℃に加熱し、全ての物質を溶解させた。この溶液を＜70℃で真空蒸留すると、液体183mL(0.802のMIBC密度をベースとして、これは1.4相対重量)をがあつまった。ジイソプロピルエーテル(DIPE)(3.24moles；457.00mL；331.32g)を熱(70℃)MIBC溶液に添加すると、混合物の温度が52℃に低下した。溶液を60℃に再加熱し、次いで自然に放冷させた。27分後、フラスコ内容物は45℃に到達し、種結晶(56mg)を添加した。混合物を27℃に放冷し(これは２時間かかった)、この時までに大量の沈殿ができた。混合物を24分で５℃に冷却し、次いでこの温度で１時間保持した。次いで生成物を濾過により集め(プロセスは45秒かかった)、冷(5℃)DIPE(1.54moles；217.24mL；157.50g)で洗浄し、これに30秒要した。フィルターケーキをできるだけ濾紙上で吸引乾燥した(10分間)。湿った物質(99g)を真空中(55℃で)一定重量に到達するまで乾燥した(1.5時間かかった)。これにより白色固体状の表記化合物(68.3g，84%)が得られた。
製造例S
2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
別法１
DCM(320mL)中の2-アミノエタノール(40g，655mmol)の溶液を35℃±３℃に加熱した。これに、DCM(200mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(147.35g，655mmol)の溶液を110分で添加した。この反応混合物を添加している間、35℃±３℃に保持した。添加が完了したら、この反応混合物を35℃±3℃に１時間保持した。次いでこの反応混合物を22℃±２℃に冷却し、トリエチルアミン(137mL，982mmol)を一度に添加した。次いで反応混合物を−10℃±３℃に冷却し、トリメチルアミン塩酸塩(31.31g，327mmol)を一度に添加した。得られた混合物をさらに−15℃±３℃に冷却し、反応混合物をこの温度で５分間保持した。DCM(520mL)中の2-メシチレンスルホニルクロリド(143.22g，655mmol)の溶液を、温度が−10℃未満を保持できるように十分にゆっくり(30分)と添加した。添加完了後、反応混合物をさらに５分間、−10℃±３℃で保持した。反応混合物を０℃より上に温め、水(800mL)を添加した。得られた二相混合物を５分間急激に攪拌し、次いで相分離した。有機層を40℃未満の温度、減圧下で濃縮し、溶媒(960mL)を集めた。イソプロパノール(960mL)を添加し、得られた溶液を40℃未満で減圧下濃縮し、溶媒(320mL)を集めた。得られた溶液を25℃±３℃に冷却し、水(360mL)をゆっくり添加しながら、温度を25℃±３℃に保持した。(これにより表記化合物の発熱結晶化がおきる。) この混合物をゆっくりと攪拌し、10分で10℃±３℃に冷却した。生成物は濾過により集め、1：1v/vイソプロパノール：水(160mL)で置換洗浄した。生成物を40℃で12±６時間、真空乾燥すると、白色結晶質固体状の表記化合物(186.1g，83%)が得られた。m.p.74℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98(2H，s)，4.89(1H，b)，4.01(2H，t，J=5.1Hz)，3.39(2H，q，J=5.3Hz)，2.62(6H，s)，2.31(3H，s)，1.41(9H，s)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.13(2H，s)，6.97(1H，t，J=5.5Hz)，3.88(2H，t，J=5.4Hz)，3.15(2H，q，J=5.5Hz)，2.55(6H，s)，2.29(3H，s)，1.34(9H，s)。
別法２
2-アミノエタノール(30.7kg，20.501kmol；1.0当量)をジクロロメタン(800L，1065kg)に溶解した。この溶液を環流(38℃〜40℃)するまで加熱した。溶融したジ-tert-ブチルジカーボネート(109.6kg，0.501kmol；1.0当量)を60〜90分で添加した。この反応混合物を35℃〜40℃の間で３時間攪拌した。2-アミノエタノールの転換率をGCでチェックした。反応が完了したら、反応混合物を20℃に冷却した。トリエチルアミン(105L，76.2kg，0.75kmol；1.50当量)を反応容器に添加した。次いでこの反応混合物を０〜５℃の間に冷却した。トリメチルアミン塩酸塩(35.0kg，0.365kmol；0.72当量)、次いでメシチレンスルホニルクロリド(116.5kg，0.53kmol；1.06当量)のジクロロメタン(380L，507.6kg)中の溶液を反応容器に添加した。この添加は、内部温度が２℃未満に保持できるようにゆっくりと行った。反応混合物を−５℃で30分間攪拌し、転換率はTLCでモニターした。溶液を３℃に温め、水(625L)を反応混合物に添加し、10〜20分間攪拌しつづけた。15〜30分の進行時間の後、底部層(有機層)を除去した。上部層(水性層)を廃棄した。有機層を容器にもどした。次いで溶媒をジクロロメタンからイソプロパノールに置換し、これは、減圧下(最大温度＜35℃)で溶媒を除去(ジクロロメタン約1000L)し、次いでイソプロパノール(1050L)でこれを置換した。次いで残っている容積が約590Lになるまで蒸留を継続し、その後、水(180kg)を残っている溶媒に20℃、40分で添加した。結晶質2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート0.6kg〜0.8kgを用いて溶液に種結晶を入れた。次いで水(110kg)を20℃で25分で添加すると、その後結晶化がおきた。得られた懸濁液を60分で５℃〜10℃に冷却し、その温度でさらに60分間攪拌し、次いで濾過した。生成物をイソプロパノール：水(1：1v/v，220L)で二回洗浄し、次いで真空乾燥機中、最大温度35℃、減圧下で12時間乾燥した。これにより表記化合物が収率93.8%で得られた(161.3kg)。
製造例T
tert-ブチル{3-[7-(3-ヒドロキシプロピル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-プロピル}カルバメート
tert-ブチル[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]カルバメート(0.300g；1.05mmol；上記製造例A参照)，3-ブロモ-1-プロパノール(0.153mg；1.10mmol)と炭酸カリウム(0.218mg；1.58mmol)にアセトニトリル(10mL)を添加した。得られた混合物を60℃に加熱し、一晩攪拌した。次いでこの混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲル(10g，Isolute(登録商標)，溶離液：DCM(30mL)，アセトニトリル(30mL)，DCM/MeOH＝80：20(140mL)及びDCM/MeOH(NH3-飽和)(40mL)，10mL/画分、画分中の生成物8-22)で濾過することにより精製し、これにより表記化合物250mg(69.2%)が得られた。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.00(1H，s，ブロード)，3.86(2H，s)，3.75(2H，m)，3.14-3.07(4H，m)，2.91(2H，m)，2.52-2.47(4H，m)，2.39(2H，m)，2.24(2H，t)，1.73-1.64(4H，m)，1.42(9H，s)。
実施例
実施例１
tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート
3,5-ジフルオロ-4-[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(1.5g，3.92mmol；上記製造例C参照)，tert-ブチル(3-ブロモプロピル)カルバメート(0.94g，3.93mmol；上記製造例I参照)及びK2CO3(1.08g，7.85mmol)をアセトニトリル(50mL)中で混合し、この反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で24時間攪拌した。固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。次いで溶媒を合わせた濾液から蒸発させた。得られた粗生成物を、二回繰り返しシリカゲルのクロマトグラフィー(Horizon(商標)フラッシュ、Biotage(商標)，カラム：Flash 40+M，40×150mm，溶離液としてジクロロメタン中アンモニウムで飽和させたメタノールを使用)で精製した。化合物をさらに、MeCN/NH4OAc緩衝液系を使用する、Kromasil C8 10μｍ，250mm×21.2mmカラムを備えたWaters(登録商標)分取（preparative）HPLCシステムで分取HPLCにより精製した。
収率：0.42g(22%)。
(M+1)+=467.24(マイクロマスLCT)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ159.48，157.55，157,50，155,56，155.51，141,02，118.47，118.41，118.32，118.26，117.65，107.40，80.36，72.63，67.58，57.97，57.46，56.92，55.97，36.96，28.79，26.05。
実施例２
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート
別法A
3-フルオロ-4-[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エトキシ]-ベンゾニトリル塩酸塩(5g，0.0137mol；上記製造例D参照)、tert-ブチル2-ブロモエチルカルバメート(3.98g，0.0178mol；PCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)及び炭酸カリウム(7.57g，0.0548mol)の乾燥アセトニトリル(100mL)中の懸濁液を窒素雰囲気下、60℃で一晩攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中５％メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、油状の表記化合物4.6gが得られた。
別法B
tert-ブチル[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート(2.46g，10.1mmol；PCT国際特許出願国際公開第WO02/83690号及び同第WO2004/035592号参照)と4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル(2.75g，10.1mmol；上記製造例D(v)参照)を乾燥アセトニトリル(150mL)中、K2CO3(2.6g，19.1mmol)と混合した。この反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で一晩(19時間)攪拌した。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。トルエン(60mL)と、水(50mL)中のクエン酸10%溶液を添加し、この混合物を室温で1.5時間攪拌した。相を分離し、2M NaOH溶液(50mL)を添加して水層を塩基性にした。次いで水性層を酢酸エチル(75mL)で抽出し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させると、表記化合物4.39gが油状で得られた。これは後に固化した。
13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ158.26，154.12，152.46，152.38，152.14，131.11，120.68，120.51，118.90，116.34，104.93，79.99，69.71，69.84，68.65，58.70，57.88，57.79，56.64，37.94，28.78。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.56-7.54(2H，d)，7.31(1H，m)，4.39(2H，t)，3.87(2H，s)，3.19(2H，t)，3.03(2H，d)，2.88(2H，d)，2.8(2H，t)，2.63(2H,.dd)，2.59(2H，dd)，2.41(2H，t)，1.45(9H，s)。
正確な質量：[C22H31N4O4F+H]+=435.21(元素組成5ppm以内)。
別法C
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(100g；上記製造例P参照)に、イソプロパノール(300mL)と水(100mL)を添加した。これに炭素上に担持させた5%w/wパラジウム(4g)(約60%湿潤ペースト)を添加した。これを65℃に加熱し、3.5barで水素化した。この反応混合物を65℃で約16時間保持してから、20℃に冷却した。水素の取り込み総容積は4Lであった。触媒を濾過により除去し、触媒をイソプロパノール(50mL)で洗浄した。あわせた有機濾液とイソプロパノール触媒洗液を真空下で濃縮した。これにより白色結晶質固体が得られ、これをアセトニトリル(1.28L)中に取り出した。これに4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル(43.5g；上記製造例D(v)参照)と炭酸カリウム(250g)を添加した。反応物を環流(約80℃)まで加熱し、この温度で４時間保持した。反応混合物を約20℃に冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル(250mL)で洗浄した。合わせた有機濾液とアセトニトリル洗液とを真空下で濃縮し、残渣をトルエン(345mL)に取り出した。次いでこれを30℃に加熱し、この温度で抽出ワークアップ(work-up)の最後まで保持した。このトルエン溶液に、水(110mL)中の水酸化ナトリウム(12g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)相を廃棄した。保持した有機層に、クエン酸(30g)を水(270mL)に溶解した溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。残した水性層に酢酸エチル(330mL)と、水酸化ナトリウム(60g)と塩化ナトリウム(30g)を水(310mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)相を廃棄した。残した有機相に、塩化ナトリウム(10g)を水(40mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)相を廃棄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム(10g)で乾燥し、濾過し、乾燥剤を酢酸エチル(220mL)で洗浄した。あわせた有機濾液と酢酸エチル洗液とを真空下で濃縮すると、白色結晶質部分を含む薄黄色油状の表記化合物(72.00g，93%収率)が得られた。
表記化合物の結晶化は、必要により、以下の方法を使用して実施することができる。
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート(77g)にジイソプロピルエーテル(385mL)とイソプロパノール(77mL)を添加した。この混合物を65℃に加熱し、この温度で15分間保持してから19分で５℃に冷却した。結晶化は15℃〜10℃の間で認められた。混合物を５℃に２時間保持してから濾過し、冷ジイソプロピルエーテル(80mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で約19時間真空乾燥すると、オフホワイト固体状の表記化合物(54.5g，71%収率)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.48-7.30(m)，7.15-6.96(m)，6.30-6.01(m)，4.58-4.23(m)，3.91-3.82(m)，3.27-3.08(m)，3.04-2.87(m)，2.85-2.59(m)，2.48-2.35(m)，1.40(s)。
別法D
サンプル１
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(148g；上記製造例P参照)，にイソプロパノール(450mL)と水(150mL)を添加した。これに炭素上に担持させた5%w/wパラジウム(7.5g，約60%湿潤ペースト)を添加した。得られた混合物を65℃に加熱し、3.5barで水素化した。反応混合物を65℃で約14時間保持してから、20℃に冷却した。水素取り込み総容積は5.9Lであった。触媒を濾別除去し、触媒をイソプロパノール(75mL)で洗浄した。あわせた有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とを真空下で濃縮し、得られた残渣(白色結晶質固体)をアセトニトリル(1.9L)に取り出した。これに、2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(88.3g；上記製造例K参照)と炭酸カリウム(91g)を添加した。反応混合物を環流(約80℃)まで加熱し、この温度で８時間保持してから、室温(約20℃)に冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル(190mL)で洗浄した。あわせた濾液とアセトニトリルケーキ洗液を真空下で濃縮し、得られた残渣をトルエン(850mL)に取り出した。これに水酸化ナトリウム(26.6g)を水(240mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した有機層に、クエン酸(44.4g)を水(400mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、上の(有機層)を廃棄した。維持した水性層に酢酸エチル(1.25L)と、水酸化ナトリウム(89g)と塩化ナトリウム(44.4g)を水(460mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した有機層に、塩化ナトリウム(15g)を水(60mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した有機層を硫酸マグネシウム(75g)上で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別除去し、乾燥剤を酢酸エチル(410mL)で洗浄した。あわせた有機濾液と酢酸エチル洗浄液とを真空下で濃縮すると、黄色油状(97g)となった。この油状物をジイソプロピルエーテル(485mL)とイソプロパノール(100mL)に取り出した。次いでこれを環流(約68℃)まで加熱した。環流時、全ての物質が溶解し、反応混合物を室温(約20℃)に冷却した。混合物をさらに５℃に冷却してから濾過し、ジイソプロピルエーテル(200mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、オフホワイト固体状の表記化合物(60g，52.4%収率)が得られた。
サンプル２
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(173g；上記製造例P参照)に、イソプロパノール(530mL)と水(175mL)を添加した。炭素上に担持させた5%w/wパラジウム(約60％湿潤ペースト、8.7g)を添加した。反応混合物を65℃に加熱し、3.5barで水素化した。反応混合物を65℃に２時間保持し、次いで20℃に冷却した。水素の取り込み総容積は7.1Lであった。触媒を濾別除去し、触媒をイソプロパノール(90mL)で洗浄した。あわせた有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とを真空下で濃縮し、残渣(白色結晶質固体)をアセトニトリル(2.2L)に取り出した。これに2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(103.3g；上記製造例K参照)と炭酸カリウム(106.5g)を添加した。次いでこれを環流(約80℃)まで約30分で加熱した。反応混合物を80℃で８時間保持してから、室温(約20℃)に冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル(220mL)で洗浄した。あわせた濾液とアセトニトリルケーキ洗液とを真空下で濃縮し、得られた残渣をトルエン(1L)に取り出した。これに水酸化ナトリウム(31.2g)を水(280mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した有機層にクエン酸(52g)の水(470mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。維持した水性層に、酢酸エチル(1.45L)と水酸化ナトリウム(104g)と塩化ナトリウム(52g)を水(540mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した有機層に、塩化ナトリウム(17.3g)の水(70mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。有機層を硫酸マグネシウム(87g)上で乾燥し、濾過し、乾燥剤を酢酸エチル(480mL)で洗浄した。合わせた有機濾液と酢酸エチルケーキ洗液とを真空下で濃縮すると、黄色油状物(113g)が得られた。この油状物に、ジイソプロピルエーテル(600mL)とイソプロパノール(110mL)を添加し、この混合物を環流(約68℃)まで加熱した。環流時、全ての物質が溶解し、反応混合物を室温(約20℃)に冷却した。反応混合物をさらに５℃に冷却し、濾過した。固体を冷ジイソプロピルエーテル(240mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空オーブン中で乾燥すると、オフホワイト固体状の表記化合物(79g，59%収率)が得られた。
サンプル３
上記二つの手順からの二つの濾液と洗液とをあわせ、真空下で濃縮すると、粗な表記化合物がさらに80g得られた。この粗な混合物に、ジイソプロピルエーテル(530mL)とイソプロパノール(70mL)を添加すると混合物が得られ、これを65℃に加熱した。65℃で、全ての物質が溶解し、混合物を室温(約20℃)に冷却した。次いで混合物をさらに５℃に冷却してから濾過し、固体をジイソプロピルエーテル(70mL，5℃)で冷却した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、オフホワイト固体状の表記化合物(25g，31.3%収率)が得られた。
上記手順から得られた表記化合物のサンプル(即ちサンプル１〜３：それぞれ60g，79g及び25g)をあわせた。合わせた混合物にジイソプロピルエーテル(820mL)とイソプロパノール(82mL)を添加した。この混合物を65℃に加熱し、この温度で溶液が形成した。反応混合物を3時間で室温(約20℃)に冷却した。45℃〜40℃の間で結晶化が認められた。この混合物を20分でさらに５℃に冷却し、５℃でさらに20分保持した。反応混合物を濾過し、固体をジイソプロピルエーテル(165mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、オフホワイト固体状の再結晶化した表記化合物(149.3g，91%収率)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δH7.49-7.29(m，2H)，7.16-6.94(m，1H)，6.31-6.02(m，1H)，4.57-4.21(m，2H)，3.93-3.82(m，2H)，3.28-3.07(m，2H)，3.05-2.87(m，2H)，2.85-2.62(m，8H)，2.49-2.37(m，2H)，1.43(s，9H)。
別法E
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(60g；上記製造例P参照)に、イソプロパノール(92mL)と水(30mL)の溶液を添加した。これに炭素上に担持させた5%w/wパラジウム(61％湿潤ペーストの2.4g)を添加した。反応混合物を65℃に加熱し、2.5barで水素化した。反応混合物を65℃で20分間保持し、次いで20℃に冷却した。水素の取り込み総容積は2.2Lであった。触媒を濾別除去し、触媒をイソプロパノール(31mL)で洗浄した。有機の濾液とイソプロパノール触媒洗液を合わせた。これに、2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(35.1g；上記製造例K参照)と、炭酸ナトリウム(6.3g)を水(186mL)に溶解してなる溶液とを添加した。反応混合物を75℃に、約１℃/分で加熱した。反応混合物を75℃に12時間保持し、次いで20℃に約１℃/分で冷却した。反応混合物を減圧蒸留(50℃未満)で容積を減らし、溶媒約150mLを除去した。残った反応混合物にトルエン(175mL)を添加し、反応混合物を30℃に調節し、この温度で抽出仕上げの最終まで保持した。このトルエン溶液に、水酸化ナトリウム(10.8g)を水(98mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した有機層にクエン酸(18.0g)を水(162mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。維持した水性層に4-メチルペンタン-2-オール(210mL)と、水酸化ナトリウム(36g)と塩化ナトリウム(18g)を水(186mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した有機層に塩化ナトリウム(6g)を水(24mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。得られた混合物を減圧蒸留(70℃未満、溶媒約55mLを除去)により容積を減らした。次いでこれを清浄な容器に濾過し、4-メチル-ペンタン-2-オール(30mL)で洗浄した。この混合物を(70℃未満で)減圧蒸留により容積を減らし、約155mLの溶媒を除去した。この残渣に、温度を55℃を超えて維持しつつ、ジイソプロピルエーテル(560mL)を添加した。混合物を20℃に約0.25℃/分で冷却し、次いで20℃で約16時間保持した。この混合物を５℃に、約0.25℃/分で冷却し、５℃で約１時間保持した。混合物を濾過し、生成物を冷ジイソプロピルエーテル(125mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で、約22時間真空乾燥すると、白色、結晶質固体状の表記化合物(29g，63%収率)が得られた。
表記化合物の再結晶化は、必要により以下の方法を使用して実施することができる。
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート(164g)をジイソプロピルエーテル(820mL)とイソプロパノール(82mL)に添加した。次いでこの混合物を65℃に加熱し、この時点で溶液が形成した。この反応混合物を室温(約20℃)に冷却した。45℃〜40℃の間で結晶化が認められた。この混合物をさらに５℃に冷却してから濾過し、固体を冷ジイソプロピルエーテル(165mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で約18時間真空乾燥すると、再結晶化した表記化合物が得られた(149.3g；91%)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.53(d，J=9.8Hz，2H)，7.29(t，J=8.2Hz，1H)，4.38(t，J=5.9Hz，2H)，3.89-3.82(m，2H)，3.17(t，J=6.3Hz，2H)，3.01(d，J=11.5Hz，2H)，2.86(d，J=11.3Hz，2H)，2.78(t，J=6.0Hz，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.39(t，J=6.2Hz，2H)，1.41(s，9H)。
別法F
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(60g；上記製造例P参照)に、イソプロパノール(90mL)と水(30mL)の溶液を添加した。これに炭素上に担持した5%w/wパラジウム(61％湿潤ペースト2.4g)を添加した。この反応混合物を65℃に加熱し、2.5barで水素化した。この反応混合物を65℃で約45分保持し、次いで20℃に冷却した。水素の取り込み総容積は2.2Lであった。触媒を濾別除去し、触媒をイソプロパノール(31mL)で洗浄した。あわせた有機濾液とイソプロパノール触媒洗液に、2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(35.1g；上記製造例K参照)と炭酸ナトリウム(63g)を水(186mL)に溶解してなる溶液を添加した。この反応混合物を75℃に、約１℃/分で加熱し、この温度で12時間保持してから20℃に(約１℃/分で)冷却した。反応混合物を減圧蒸留(50℃未満)により容積を減らし、溶媒約140mLを除去した。残りの混合物にトルエン(172mL)を添加し、反応温度を30℃に調節して、抽出仕上げの終わるまでこの温度に保持した。このトルエン溶液に、水酸化ナトリウム(10.8g)を水(97mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。水酸化ナトリウム水溶液による抽出をもう一度繰り返し、下の(水性)層を再び廃棄した。保持した有機層に、クエン酸(18g)を水(162mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。維持した有機層に、酢酸エチル(210mL)と、水酸化ナトリウム(36g)と塩化ナトリウム(18g)を水(186mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の水性層を廃棄した。維持した有機層に、塩化ナトリウム(6g)を水(24mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の水性層を廃棄した。保持した層を硫酸マグネシウム(30g)上で乾燥した。無機固体を濾別除去し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。あわせた濾液と洗液とを真空下、50℃未満で濃縮すると、無色油状物(40g)が得られた。この油状物にジイソプロピルエーテル(175mL)とイソプロパノール(35mL)を添加した。この混合物を65℃に、約１℃/分で加熱した。次いで温度を65度に15分間保持した。次いでこの混合物を20℃に(約0.25℃/分で)冷却し、20℃で約16時間保持し、次いで５℃に(約0.25℃/分で)冷却してから、この最終温度で約１時間保持した。反応混合物を濾過し、固体を冷ジイソプロピルエーテル(36mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、白色固体状の表記化合物(28.2g，61%収率)が得られた。
別法G
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(300g；上記製造例P参照)にイソプロパノール(460mL)と水(150mL)を添加した。得られた混合物に、炭素に担持した5%w/wパラジウム(約60％湿潤ペースト12g)を添加した。次いでこの混合物を65℃に加熱し、2.5barで水素化した。反応混合物を65℃に約20分間保持してから、20℃に冷却した。水素の取り込み総容積は11.4Lであった。触媒を濾別除去し、イソプロパノール(150mL)で洗浄した。有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とをあわせた。これに、2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(175.5g；上記製造例K参照)と、炭酸ナトリウム(315g)を水(930mL)に溶解してなる溶液を添加した。反応混合物を75℃に加熱し、この温度で12時間保持してから20℃に冷却した。反応混合物を(50℃未満で)減圧下で容積を減らし、溶媒約650mLを除去した。残りの反応混合物にトルエン(860mL)を添加し、反応温度を30℃に調節して、抽出仕上げが終わるまでこの温度を維持した。トルエン溶液に、水酸化ナトリウム(54g)を水(485mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した(有機)溶液に、水酸化ナトリウム(54g)の水(485mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した(有機)層に、クエン酸(90g)の水(810mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。維持した(水性)層に、酢酸エチル(1.05L)、水酸化ナトリウム(180g)と塩化ナトリウム(90g)を水(930mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した(有機)層に、塩化ナトリウム(30g)を水(120mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した(有機)層を硫酸マグネシウム(150g)上で乾燥した。無機固体を濾別除去し、酢酸エチル(150mL)で洗浄した。得られた濾液と洗液を50℃未満で真空下で濃縮すると、黄色固体状の表記化合物(201g)が得られた。
上記手順をさらに３回(一度は300gの[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネートで、二度は450gの同じ材料で)繰り返すと、粗な表記化合物のバッチ200g、304gと300gが得られた。
上記の粗な表記化合物の４バッチ分(0.2kg，0.2kg，0.3kgと0.3kg)を合わせた。ジイソプロピルエーテル(5L)とイソプロパノール(1L)を合わせた物質に添加した。得られた混合物を65℃に加熱し、この温度で溶液が形成した。反応混合物を約６時間で室温(約20℃)に冷却した。結晶化が約37℃で認められた。便宜上、反応混合物を20℃で約16時間保持した。反応混合物を15分で５℃にさらに冷却し、この温度で５分保持した。反応混合物を濾過し、固体を冷ジイソプロピルエーテル(1L，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、精製したオフホワイト固体状の表記化合物(741g，74%収率)が得られた。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.53(d，J=9.5Hz，2H)，7.30(d，J=8.2Hz，1H)，4.38(t，J=5.9Hz，2H)，3.88-3.82(m，2H)，3.17(t，J=6.2Hz，1H)，3.01(d，J=11.2Hz，2H)，2.86(d，J=12.1Hz，2H)，2.78(t，J=5.8Hz，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.39(t，J=6.2Hz，2H)，1.37(s，9H)。
別法H
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(30g；上記製造例P参照)に、イソプロパノール(46mL)と水(15mL)の溶液を添加した。これに炭素上に担持した5%w/wパラジウム(61％湿潤ペースト1.2g)を添加した。反応混合物を65℃に加熱し、2.5barで水素化した。反応混合物を65℃で20分保持してから20℃に冷却した。水素の取り込みの総容積は1.1Lであった。触媒を濾別し、次いでイソプロパノール(15mL)で洗浄した。有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とをあわせた。これに2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(17.55g；上記製造例K参照)、炭酸ナトリウム(5.94g)を水(93mL)に溶解してなる溶液を添加した。反応混合物を約１℃/分で75℃に加熱した。反応混合物を75℃で12時間保持してから、約１℃/分で20℃に冷却した。反応混合物を(50℃未満で)減圧蒸留により容積を減らし、溶媒約60mLを除去した。残りの反応混合物にトルエン(75mL)を添加し、反応温度を30℃に保持し、この温度で抽出操作が終わるまで保持した。このトルエン溶液に、水酸化ナトリウム(3.6g)を水(32mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した有機層に、クエン酸(9g)を水(81mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。維持した水性層に、4-メチル-ペンタン-2-オール(104mL)、水酸化ナトリウム(18g)と塩化ナトリウム(9g)を水(93mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。維持した有機層に、塩化ナトリウム(3g)を水(12mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。得られた混合物を、減圧蒸留(約70℃未満、溶媒約15mLを除去)により容積を減らした。次いでこれを清浄な容器に濾過し、4-メチルペンタン-2-オール(15mL)で洗浄した。混合物を減圧蒸留(70℃未満)により容積を減らし、溶媒約90mLを除去した。温度を40℃を超えて維持しつつ、残渣にジイソプロピルエーテル(280mL)を添加した。この混合物を55℃に再加熱してから、20℃に(約0.25℃/分で)冷却し、この温度で約14時間保持した。次いで混合物を５℃に約0.25℃/分で冷却し、５℃で約２時間保持した。混合物を濾過し、フィルターケーキを冷ジイソプロピルエーテル(62mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を真空乾燥(約35℃、約22時間)すると、白色、結晶質固体状の表記化合物(17.8g，77%収率)が得られた。
別法I
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(101g；上記製造例P参照)に、イソプロパノール(152mL)と水(50mL)の溶液を添加した。これに、炭素上に担持させた5%w/wパラジウム(61％湿潤ペースト4g)を添加した。反応混合物を65℃に加熱し、2.5barで水素化した。反応混合物を65℃で約１時間保持し、次いで20℃に冷却した。水素の取り込みの総容積は3.8Lであった。触媒を濾別し、イソプロパノール(50mL)で洗浄した。有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とをあわせた。これに、2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(58.95g；上記製造例K参照)、炭酸ナトリウム(20.01g)を水(310mL)に溶解してなる溶液を添加した。反応混合物を75℃に加熱した。この反応混合物を75℃に12時間保持し、次いで20℃に冷却した。反応混合物を減圧蒸留(45℃未満)で容積を減らし、溶媒約210mLを除去した。残りの反応混合物にトルエン(290mL)を添加し、反応温度を30℃に保持し、この温度で抽出操作が終わるまで保持した。トルエン溶液に、水酸化ナトリウム(18.01g)を水(162mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を分離した。維持した有機層に、水酸化ナトリウム(18.18g)を水(162mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を分離した。維持した有機層に、クエン酸(30.15g)を水(270mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。維持した水性層に、4-メチルペンタン-2-オール(350mL)、水酸化ナトリウム(60.32g)と塩化ナトリウム(30.27g)を水(310mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下(水性)層を廃棄した。維持した有機層に、塩化ナトリウム(10.07g)を水(40mL)に溶解してなる溶液を添加した。層を分離し、下(水性)層を廃棄した。得られた混合物を減圧蒸留(60℃未満、溶媒約180mLを除去)により容積を減らし、清浄な容器に濾過し、4-メチル-ペンタン-2-オール(50mL)で洗浄した。混合物を減圧蒸留(60℃未満で)により容積を減らし、溶媒約124mLを除去した。この残渣に、ジイソプロピルエーテル(935mL)を、温度を55℃を超えて維持しながら添加した。この混合物を20℃に、次いで５℃に冷却し、この温度で約１時間保持した。混合物を濾過し、生成物を冷ジイソプロピルエーテル(200mL，5℃)で冷却した。湿った固体を35℃で約25時間真空乾燥すると、白色、結晶質固体状の表記化合物(51.4g，66%収率)が得られた。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50(d，J=9.5Hz，2H)，7.27(t，J=8.3Hz，1H)，4.36(t，J=5.8Hz，2H)，3.83(t，J=3.5Hz，2H)，3.15(t，J=6.2Hz，2H)，2.99(d，J=11.5Hz，2H)，2.84(d，J=11.3Hz，2H)，2.76(t，J=6.0Hz，2H)，2.66-2.50(m，4H)，2.37(t，J=6.3Hz，2H)，1.36(s，9H)。
表記化合物の結晶化は、必要により以下の方法のいずれかを使用して実施することができる。
方法１
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート(25g)に、ジイソプロピルエーテル(125.00mL)とイソプロパノール(12.50mL)を20℃、450RPMで添加した。この混合物を65℃に１時間30分で加熱し、この温度で15分保持してから、90分で20℃に冷却した。混合物を20℃で30分間保持した。この混合物に播種（seed）した。これにより直ちに結晶化が起きた。混合物を40℃に40分加熱した。混合物を１時間40分かけて20℃に冷却した。混合物を40℃に40分で加熱した。混合物を１時間40分で20℃に冷却した。混合物を40分で40℃に加熱した。混合物を１時間40分で20℃に冷却した。この混合物を20℃に約10時間保持した。混合物を30分で５℃に冷却した。この混合物を５℃で５分保持してから濾過し、冷ジイソプロピルエーテル(50mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で約24時間真空乾燥すると、白色結晶質固体状の結晶化表記化合物(21g，84%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.64-7.46(m，2H)，7.40-7.25(m，1H)，4.49-4.35(m，2H)，3.95-3.84(m，2H)，3.27-3.14(m，2H)，3.04(d，J=9.8Hz，2H)，2.96-2.76(m，4H)，2.74-2.53(m，4H)，2.50-2.37(m，2H)，1.42(s，9H)。
表記化合物の結晶化用の別の溶媒系としては、IPE/MIBC(比率は100：5〜100：15)が挙げられる。
方法2
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート(50g)を、予め混合しておいたジイソプロピルエーテル(500mL)とイソプロパノール(50mL)の385mLに20℃、300RPMで添加した。この混合物を65℃に0.3℃/分で加熱し、この温度で30分間保持してから、39℃に0.3℃/分で冷却した。この混合物に種結晶(0.5g固体)を入れ、39℃で２時間かまたは30分間保持した。混合物を５℃に0.3℃/分で冷却した。この混合物を便宜上、５℃に約14時間保持してから濾過し、ジイソプロピルエーテル(50mL)で洗浄した。(所望によりジイソプロピルエーテル洗浄は省略することができる)。湿った固体を40℃で約24時間真空乾燥すると、白色結晶質固体の結晶化した表記化合物が得られた。
収率：41g(39℃で2時間保持し、ジイソプロピルエーテル洗浄を使用する手順から)，82%；または
38g(39℃で30分保持し、ジイソプロピルエーテル洗浄を省略する手順から)，76%。
実施例３
tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート
別法A
3-フルオロ-4-[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エトキシ]-ベンゾニトリル塩酸塩(5g，0.0137mol；上記製造例D参照)、tert-ブチル(3-ブロモプロピル)カルバメート(4.24g，0.0178mol；上記製造例I参照)と炭酸カリウム(7.57g，0.0548mol)の乾燥アセトニトリル(100mL)中の懸濁液を窒素雰囲気下、60℃で一晩攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中５％メタノールを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状の表記化合物5.8gが得られた。
別法B
tert-ブチル[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]カルバメート(0.28g，0.98mmol；上記製造例A参照)、4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル(0.3g，1.12mmol；上記製造例D(v)参照)とK2CO3(0.25g，1.8mmol)をアセトニトリル(10mL)中、窒素雰囲気下で一晩、60℃で攪拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液から除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中４％メタノールを使用する、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、薄黄色固体状の表記化合物0.35gが得られた。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.22(2H，dd)，7.00(1H，m)，6.75(1H，s)，4.26(2H，t)，3.89(2H，s)，3.2-2.2(14H，m)，1.6(2H，bs)，1.32(9H，s)。
正確な質量：[C23H33N4O4F+H]+=449.25(元素組成5ppm以内)。
実施例４
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート
3-フルオロ-4-[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロポキシ]-ベンゾニトリル(2.4g，7mmol；上記製造例E参照)、tert-ブチル(3-ブロモプロピル)-カルバメート(1.84g，7.7mmol；上記製造例I参照)と乾燥K2CO3(2.9g，21mmol)の乾燥アセトニトリル(24mL)中の懸濁液を窒素雰囲気下、60℃で一晩攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてDCM中７〜８％メタノールを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色ガム状液体の表記化合物1.45gが得られた。
正確な質量：[C24H35N4O4F+H]+=463.27(元素組成の5ppm以内)。
実施例５
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート
別法A
表記化合物は、4-[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エトキシ]ベンゾニトリルの代わりに4-[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロポキシ]ベンゾニトリルを使用して、以下の実施例８と類似の方法で製造した(PCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)。
別法B
4-[3-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(5.4g，15.0mmol；PCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)、tert-ブチル(3-ブロモプロピル)-カルバメート(3.57g，15mmol；上記製造例I参照)とK2CO3(8.29g，60.0mmol)をアセトニトリル(200mL)と水(5mL)中で混合した。この反応混合物を2.5時間環流した。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、水洗し、MgSO4で洗浄し、蒸発させると、赤い油状物6.4gが得られた。この油状物を二つの画分に分け、シリカゲルのクロマトグラフィー(Horizon(商標)，Biotage(商標)からのフラッシュシステム、カラム：Flash40+M，40×150mm，溶離液としてジクロロメタン中のアンモニアで飽和させたメタノールを使用)により精製すると、油状の表記化合物が得られた。
収率：3.65g.
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.25，158.29，133.93，119.17，114.99，103.77，78.8，68.59，66.99，59.51，56.61，56.34，55.80，41.25，28.82，26.52，25.8。
別法C
tert-ブチル[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]-カルバメート(94.07g，250.51mmol；下記実施例11参照)を、炭素に担持させた5%パラジウム(9.43g，5%相対質量，約60%水分量の湿潤ペースト)、エタノール(500mL)、水(10mL)とクエン酸(14.46g，75.26mmol)を含む、予め混合しておいた懸濁液に添加した。得られた混合物を４bar、室温で18時間水素化した。TLC(1：1=ジクロロメタン：溶媒X，過マンガン酸カリウム染色液，X=80：18：2＝クロロホルム：メタノール：35%アンモニア水溶液)から、反応が完了したことが判明した。触媒を濾別除去し、エタノール(100mL)で洗浄した。得られた濾液と触媒洗液とを3-(4-シアノフェノキシ)プロピルブロミド(60.18g，250.65mmol；上記実施例，WO01/28992号)と1M炭酸ナトリウム水溶液(115mL)に添加した。これにより混合物が得られ、これを環流下４時間加熱した。さらに3-(4-シアノ-フェノキシ)プロピルブロミド(12.04g，50.15mmol)を添加し、混合物をさらに３時間環流した。TLC(1：1＝ジクロロメタン：X)から反応が完了したことが判明した。この反応混合物を真空下で濃縮すると、黄色油状物となった。この残渣をトルエン(400mL)と10%w/wクエン酸(600mL)との間で分配し、得られた二相混合物を室温で20分間攪拌した。さらに10%w/wクエン酸(500mL)を添加し、混合物を30分間攪拌した。第三の10%w/wクエン酸(500mL)を添加した。室温でさらに10分間一緒に攪拌した後、相を分離した。トルエン(750mL)と5M水酸化ナトリウムを保持した水性相に添加した。室温で15分間一緒に攪拌した後、再び相を分離した。さらに5M水酸化ナトリウム(100mL)を添加し、室温で10分間攪拌した。もう一回相を分離し、有機相を保持し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮すると、薄黄色油状の副題化合物(95.50g，214.81mmol)が得られた(86%)。
残っているトルエンを、酢酸エチル(600mL)に二回、再溶解し、次いで真空下で濃縮(これにより残存トルエンレベルを0.32wt%まで減らした)することにより生成物から除去した。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.74(dd，J=6.9，1.9Hz，2H)，7.06(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)，4.11(t，J=6.4Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.31(s，2H)，3.01(d，J=5.8Hz，3H)，2.96(d，J=11.5Hz，2H)，2.83(d，J=11.1Hz，2H)，2.36(t，J=6.9Hz，2H)，2.22(m，4H)，1.90(t，J=6.6Hz，2H)，1.49(t，J=5.9Hz，2H)，1.36(s，9H)。
周囲温度で約２週間放置した後(この時点て油性生成物が部分的に結晶化した)、以下の手順を使用して表記化合物が結晶形で得られた。
油状/結晶混合物を(室温で)約２時間減圧乾燥した。この時点で、生成物混合物の底部で結晶が成長し始め、固体のかたまりが油状物で覆われた。固体物質をスパチュラでくずし、油状物と固体との混合物を室温で一晩、減圧乾燥すると、その後、全ての生成物の混合物が結晶化した。この結晶質材料を小さな粒径に粉砕し、次いでさらに(室温で)約2.5日(週末)減圧乾燥した。これにより、結晶形の表記化合物87.1g(融点55℃の白色粉末)が得られた。分析(13C-NMRとHPLC、4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-ベンゾニトリルから意図的に合成したサンプルとの比較)から、この物質は不純物(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル)を〜１％含んでいることが解った。
実施例６
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート
塩化オキサリル(0.544g，0.4mmol)を−78℃で、DMSO(0.7g，0.9mmol)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を15分間攪拌してから、乾燥ジクロロメタンに溶解させたtert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)メチルカルバメート(0.5g，0.3mmol；2-メチルアミノエタノールとジ-tert-ブチルジカーボネートとの溶媒としてDCMを使用する標準条件下での反応により製造)を−78℃で滴下添加した。同じ温度で３時間攪拌し続けてから、トリエチルアミンを(−78℃で)添加し、この反応混合物を−30℃にあたためた。この反応物をクエン酸溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗な(0.35g)アルデヒド(tert-ブチル(2-オキソエチル)メチルカルバメート)が得られた。
この粗なアルデヒドをDCM(10mL)に取り出した。4-[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エトキシ]ベンゾニトリル(0.221g，0.8mmol；PCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)、続いて酢酸(0.182g，0.3mmol)を添加した。１時間攪拌した後、NaBH3CN(0.188g，0.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、続いて溶離液としてジクロロメタン中2.5％メタノールを使用する、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、薄黄色ガム状液体の表記化合物80mgが得られた。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(2H，dd)，7.00(2H，dd)，4.33(2H，t)4.20(2H，bs)，3.79(2H，b)，3.58(2H，m)，3.35(2H，d)，3.23(2H，d)，3.1(6H，m)，2.92(3H，s)，1.41(9H，s)。
実施例７
tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート
DAST(0.73g，0.0043mol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート(1.50g，0.0033mol；上記製造例R参照)のジクロロメタン(10mL)を窒素雰囲気下、−65℃で滴下添加した。この反応混合物をゆっくりと室温にして、この温度で２時間攪拌した（HPLCでモニターした）。反応混合物をNaHCO3(水溶液)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、溶離液としてメタノール-ジクロロメタンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、茶色がかったガム状固体の表記化合物0.40gが得られた。
実施例８
(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-プロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エトキシ]ベンゾニトリル(6.5g，0.02mol；PCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)、tert-ブチル(3-ブロモプロピル)カルバメート(6.0g，0.025mol；上記製造例I参照)と乾燥K2CO3(13.08g，0.0946mol)の乾燥アセトニトリル40mL中の懸濁液を、窒素雰囲気下、60℃で一晩攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として石油エーテル中20％酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、液状の副題生成物3.5gが得られた。
実施例９
{3-[7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-メチル)ベンゾニトリル塩酸塩(6.8g，0.021mol；上記製造例J参照)、tert-ブチル(3-ブロモプロピル)カルバメート(3.93g，0.017mol；上記製造例I参照)と乾燥K2CO3(8.24g，0.059mol)の乾燥アセトニトリル27mL中の懸濁液を、N2雰囲気下、60℃で一晩攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し，濾液を減圧下で濃縮すると、薄い液状の副題生成物37.5gが得られた。
実施例１０
tert-ブチル{2-[7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}-カルバメート
炭酸カリウム(3.82g，27.6mmol)を、アセトニトリル(150mL)中のtert-ブチル[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート(5.00g，18.4mmol；上記PCT国際特許出願国際公開第WO02/83690号及び同第WO2004/035592号参照)と4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(3.61g，18.4mmol)の混合物に添加した。この混合物を一晩環流下加熱し、室温に冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、水洗し、MgSO4上で乾燥した。分取HPLCで生成すると、酢酸一当量及び蟻酸一当量との塩として表記化合物7.04g(78%)が得られた。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.49(1H，bs)，7.77(2H，d)，7.58(2H，d)，4.15(2H，m)，3.75(2H，s)，3.69(2H，m)，3.46(2H，t)，3.33(2H，m)，3.16(2H，t)3.09(2H，m)，2.76(2H，m)，1.96(3H，s)，1.44(9H，s)。
実施例１１
tert-ブチル[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]カルバメート
別法A
3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩(25.08g，86.12mmol；上記製造例O参照)を2.5M水酸化ナトリウム(115mL)に添加した。3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(32.35g，90.50mmol；上記製造例L参照)とトルエン(65mL)を添加し、反応混合物を65℃で12時間加熱した。相を65℃で分離し、下の(水性)相を廃棄した。有機相を再び65℃に加熱し、次いで10%w/wクエン酸水溶液(125mL)で抽出した。相を分離し、上の(有機)相を廃棄した。このクエン酸水性層に、イソプロピルアセテート(150mL)と5M水酸化ナトリウム(75mL)を添加した。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。相を分離し、下の(水性)相を廃棄した。得られた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を真空下で除去すると、無色油状の表記化合物(29.13g，77.60mmol，90%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(m，5H)，3.85(s，2H)，3.51(s，2H)，3.32(q，J=9.1Hz，2H)，2.95(dd，J=38.9，11.2Hz，4H)，2.45(td，J=10.8，3.6Hz，4H)，2.32(t，J=5.9Hz，2H)，1.64(s，3H)，1.44(s，9H)。
別法B
3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩(116.77g，400.97mmol；上記製造例O参照)に、2.5M水酸化ナトリウム(430mL)を添加した。3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピルブロミド(95.25g，400.00mmol)のトルエン(240mL)中の溶液を添加し、反応混合物を65℃で12時間加熱した。相を分離し、下の(水性)層を廃棄した。有機相を10%w/wクエン酸水溶液(475mL)で抽出した。相を分離し、上の(有機)相を廃棄した。このクエン酸水溶液に、イソプロピルアセテート(750mL)と5M水酸化ナトリウム(200mL)を添加した。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。相を分離し、下の(水性)相を廃棄した。得られた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を真空下で除去すると、薄橙色油状の表記化合物(123.31g，328.38mmol，82%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.25(m，5H)，3.81(s，2H)，3.43(s，2H)，3.32(s，1H)，3.13(q，J=5.8Hz，2H)，2.85(t，J=11.0Hz，4H)，2.36(dd，J=11.2，3.2Hz，2H)，2.25(m，5H)，1.56(五重線，J=5.9Hz，2H)，1.37(s，9H)。
別法C
3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩(1.5g，0.005mol；上記製造例O参照)を乾燥アセトニトリル(20mL)に溶解した。K2CO3(3.5g，0.025mol)を添加し、この懸濁液を室温で10分間攪拌してから、tert-ブチル(3-ブロモプロピル)カルバメート(1.4g，0.006mol；上記製造例I参照)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中３％メタノールを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、茶色固体状の表記化合物(1.12g，58%)が得られた。
実施例１２
[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，4-クロロベンゼンスルホン酸塩
3-ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩(139.32g，636.40mmol)を、ジ-tert-ブチルジカーボネート(112.46g，510.13mmol)のMIBK(800mL)と2.5M水酸化ナトリウム(310mL)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応は、TLC(9：1＝イソヘキサン：酢酸エチル，過マンガン酸カリウム染色液)でモニターした。水(345mL)を添加し、混合物を10分間攪拌した。相を分離し、下の(水性)相を廃棄した。保持した有機相に、3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩(148.43g，509.68mmol；上記製造例O参照)と2.5M水酸化ナトリウム(660mL)を添加した。この混合物を65℃で７時間加熱した。65℃で相を分離し、下の(水性)相を廃棄した。有機相を65℃に再加熱し、10%w/wクエン酸水溶液(562mL)で抽出した。相を分離し、上の(有機)相を廃棄した。得られた水性相に、MIBK(800mL)と約10％w/w塩化ナトリウム(22.84g)を含む5M水酸化ナトリウム(230mL)を添加した。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。相を分離し、下の(水性)相を廃棄した。有機相を(70℃未満に温度を保持しつつ)減圧蒸留により溶媒(300mL)を共沸乾燥(azeo-dry)した。混合物を熱いままで濾過により透明にして、残渣をMIBK(115mL)で洗浄した。温度を60℃に調節し、精製した(J．Am．Pharm．Assoc．239-241(1949))4-クロロベンゼンスルホン酸(99.24g，515.20mmol)のMIBK(225mL)中の溶液を90分で添加した。次いで反応混合物を室温に冷却すると、溶液から生成物が結晶化した。混合物を５℃に冷却し、生成物を濾過により集め、ケーキをMIBK(225mL)で洗浄した。生成物は濾紙上でできる限り早く乾燥し、次いで真空中でオーブン乾燥(50℃，24時間)すると、白色固体状の表記化合物(257.44g，453.13mmol，89%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.61(d，J=8.7Hz，2H)，7.46-7.35(m，7H)，7.10(t，J=5.7Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.70(s，2H)，3.40(d，J=12.1Hz，3H)，3.07(d，J=11.9Hz，4H)，2.97(q，J=6.3Hz，2H)，2.84(t，J=7.1Hz，2H)，2.76(d，J=11.9Hz，2H)，1.70(五重線，J=6.7Hz，2H)，1.45(s，9H)。
実施例１３
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート，L-酒石酸塩
[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，4-クロロベンゼンスルホン酸塩(50.20g，88.36mmol；上記実施例12参照)に、プロパン-2-オール(150mL)と水(50mL)の混合物、続いて炭素上に担持させた5%パラジウム(2.53g，5%相対重量，約60%水湿潤ペースト)を添加した。得られた混合物を2.5barで水素化し、直ちに50℃に加熱した。一度、反応物が必要量の水素を取り込んだら、これを室温に冷却した。TLC(1：1＝ジクロロメタン：溶媒X，過マンガン酸カリウム染色液，X=80：18：2＝クロロホルム：メタノール：35%アンモニア水溶液)から、反応が完了したことが判明した。触媒を濾別除去し、プロパン-2-オール(75mL)で洗浄した。得られた濾液と触媒洗液に、1M炭酸ナトリウム水溶液(115mL)を添加した。得られた混合物を55℃に加熱し、3-(4-シアノフェノキシ)プロピル4-トルエンスルホネート(30.71g，92.67mmol；上記製造例N参照)を添加した。これにより混合物が得られ、次いで環流下、４時間加熱した。TLC(1：1＝クロロメタン：X)から、反応が完了したことが判明した。溶媒(236mL)を50℃未満に温度を保持しつつ、減圧蒸留により除去した。トルエン(220mL)と1M水酸化ナトリウム(100mL)を添加し、得られた混合物を室温に冷却してから、さらにトルエン(30mL)と1M水酸化ナトリウム(50mL)を添加した。相を分離し、10%w/wクエン酸(250mL)を保持した有機相に添加した。室温で15分間一緒に攪拌した後、相を再び分離した。保持した水性相に、イソプロピルアセテート(550mL)と5M水酸化ナトリウム(150mL)を添加した。室温で10分間攪拌した。相をもう一度分離し、有機相を保持し、20%w/w塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄した。溶媒(100mL)を、50℃未満に保持しつつ、減圧蒸留により有機相から除去した。残った混合物を熱いまま濾過して不溶性物質を除去し、次いでこれをイソプロピルアセテート(50mL)で洗浄した。(この時点で、所望により、中性形態のtert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメートを得られた濾液を濃縮して単離することができる。) この溶液を50℃に再加熱してから、(温めて)エタノール(150mL)に溶解させたL-酒石酸(13.42g，88.52mmol)を30分で添加した。得られた混合物を室温に冷却すると、生成物が溶液から結晶化した。この溶液を５℃に冷却し、生成物を濾過により集め、フィルターケーキをイソプロピルアセテート(150mL)で洗浄した。生成物を濾紙上でできる限り早く乾燥し、次いで真空オーブン乾燥(40℃，24時間)すると、白色固体状の副題化合物(44.00g，73.99mmol，84%)が得られた。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.65(dd，J=6.9，1.8Hz，2H)，7.06-7.02(m，2H)，4.38(s，2H)，4.19(s，2H)，4.14(t，J=6.0Hz，2H)，3.51(d，J=12.3Hz，2H)，3.27(s，1H)，3.11(t，J=5.9Hz，4H)，3.02(t，J=7.9Hz，2H)，2.90(d，J=11.8Hz，2H)，2.64(t，J=6.2Hz，2H)，2.24(dd，J=10.1，5.8Hz，2H)，1.74(t，J=6.0Hz，2H)，1.45(s，9H)。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ7.75(d，J=9.0Hz，2H)，7.11(d，J=8.7Hz，2H)，4.53(s，2H)，4.30(s，2H)，4.24(t，J=5.6Hz，3H)，3.57(d，J=12.6Hz，2H)，3.40(d，J=12.3Hz，2H)，3.12(d，J=12.3Hz，2H)，3.01(t，J=7.2Hz，4H)，2.94(t，J=6.2Hz，3H)，2.63(t，J=7.2Hz，2H)，2.21(五重線，J=6.5Hz，2H)，1.66(q，J=6.7Hz，2H)，1.43(d，J=10.8Hz，9H)。
実施例１４
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート，臭化水素酸塩
[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(123.31g，328.38mmol；上記実施例11参照)を、エタノール(620mL)、水(13mL)とクエン酸(19.14g，99.62mmol)の予め混合した溶液に溶解した。炭素上に担持させた5%パラジウム(12.36g，10%相対重量)を添加した。この反応混合物を室温、４barの圧力で一晩水素化した。反応はTLC(1：1＝ジクロロメタン：溶媒X，過マンガン酸カリウム染色液，X=80：18：2＝クロロホルム：メタノール：35%アンモニア水溶液)により完了したことをチェックした。触媒を濾別除去し、エタノール(150mL)で洗浄した。得られた濾液を洗液とを3-(4-シアノフェノキシ)-1-ブロモプロパン(94.52g，393.67mmol)と1M炭酸ナトリウム水溶液(150mL)に添加した。次いでこの混合物を環流下５時間加熱した。反応は、TLC(1：1＝ジクロロメタン：X)により完了したことをチェックした。反応混合物を室温で濾過し、真空下で濃縮すると、薄黄色油状物が得られた。この残渣にトルエン(500mL)とクエン酸20%w/v水溶液(1000mL)を添加した。得られた二相混合物を室温で30分間攪拌し、次いで相分離した。保持した水性相に、酢酸エチル(700mL)と5M水酸化ナトリウム水溶液(500mL)を添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。相を分離し、有機相を保持し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮すると、薄黄色油状の表記化合物(144.09g，274.16mmol，83%)が得られた。この油状物をジイソプロピルエーテル(600mL)ですりつぶすと、この時点で油状物は固化した。混合物を環流まで加熱し、プロパン-2-オール(70mL)を添加した。次いで混合物を室温に冷却し、この後、生成物を濾過により集め、ケーキをジイソプロピルエーテル(100mL)で洗浄した。生成物を濾紙上でできる限り吸引乾燥し、真空オーブン乾燥(40℃，16時間)すると、白色結晶質固体状の表記化合物(95.54g，181.78mmol，56%)が得られた。
融点=110〜116℃。
元素分析
実測値：臭素化物11.9%w/w，硫酸塩0.6%w/w。
計算値：C24H37N4O4Br：臭素化物15.4%w/w，硫酸塩0.0%w/w。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.72-7.64(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，4.26-4.13(m，4H)，3.61-3.50(m，2H)，3.39-3.28(m，3H)，3.21-2.99(m，6H)，2.98-2.85(m，2H)，2.72-2.61(m，2H)，2.33-2.20(m，2H)，1.83-1.71(m，2H)，1.48(s，9H)。
実施例１５
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート，フマル酸塩
別法A
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート(580mg，1.33mmol；上記実施例2参照)とフマル酸(155mg，1.33mmol)をアセトン(20mL)中で混合した。得られた溶液からゆっくりと溶媒を蒸発させると、結晶が得られた。結晶を集め、減圧乾燥すると、残存溶媒(1H-NMR測定により４％w/wと決定)を含む表記化合物の白色結晶717mg(98%)が得られた。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.56(m，1H)，7.54(m，1H)，7.31(m，1H)，6.67(s，2H)，4.45(t，2H)，4.18(m，2H)，3.66(m，2H)，3.40(t，2H)，3.36(m，2H)，3.27(m，2H)，3.11(t，2H)，3.04(m，4H)，1.39(s，9H)。
別法B
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート(15g)に、イソプロピルアセテート(150mL)を添加した。これにフマル酸(4.00g)とプロパン-2-オール(30mL)を添加した。得られた混合物を80℃に１時間で加熱し、この温度で１時間保持してから、20℃に４時間で冷却した。次いで反応混合物を約10時間20℃に保持してから、１時間半でさらに５℃に冷却し、５℃で15分間保持した。混合物を濾過し、冷イソプロピルアセテート(40mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で約24時間真空乾燥すると、白色、結晶質固体状の表記化合物(16.2g，85%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.67-7.52(m，2H)，7.33(t，J=8.6Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.48(t，J=5.4Hz，2H)，4.29-4.11(m，2H)，3.77-3.61(m，2H)，3.51-3.22(m，4H)，3.21-2.98(m，4H)，1.42(s，9H)，1.17(d，J=6.1Hz，4H)。
実施例１６
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート，マレイン酸塩
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート(400mg，0.92mmol；上記実施例2参照)とマレイン酸(107mg，0.92mmol)をアセトン(10mL)中であわせた。得られた溶液から溶媒をゆっくりと蒸発させると、結晶が得られた。結晶を集め、減圧乾燥すると、白色結晶の表記化合物410mg(81%)が得られた。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.54(m，2H)，7.30(m，1H)，6.23(s，2H)，4.45(t，2H)，4.18(m，2H)，3.68(m，2H)，3.40(t，2H)，3.37(m，2H)，3.28(m，2H)，3.11(t，2H)，3.05(m，4H)，1.39(s，9H)。
実施例１７
以下の化合物は、本明細書中に記載の方法に従って、またはその類似方法により、適宜な中間体(たとえば上記記載のものなど)から製造した。
(i)tert-ブチル(3-{7-[3-(2,4-ジシアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(ii)tert-ブチル((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-2-フルオロプロピル)カルバメート；
(iii)tert-ブチル(3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(iv)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(v)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(vi)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(vii)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(viii)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(ix)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(x)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(xi)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(xii)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(xiii)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(xiv)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(xv)tert-ブチル[2-(7-{2-[(4-シアノベンジル)オキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(xvi)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(xvii)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(xviii)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-メトキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(xix)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(xx)tert-ブチル[2-(7-{3-[(4-シアノフェニル)スルホニル]プロピル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(xxi)tert-ブチル[2-(7-{2-[2-(4-シアノフェニル)エトキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(xxii)tert-ブチル(3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(xxiii)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(xxiv)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(xxv)tert-ブチル[2-(7-{2-[2-(4-シアノフェノキシ)エトキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(xxvi)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；及び
(xxvii)tert-ブチル(2-{7-[3-(2,4-ジシアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
実施例１８
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート
tert-ブチル{3-[7-(3-ヒドロキシプロピル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}カルバメート(0.030g；0.087mmol；上記製造例T参照)、3,4-ジヒドロキシベンゾニトリル(0.012g；0.087mmol)とトリフェニルホスフィン(0.025g；0.096mmol)のDCM(2mL)中の攪拌混合物に、DCM(1mL)に溶解したジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.019g；0.096mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いでさらに40℃でさらに24時間攪拌した。次いで混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(SP4(商標)、フラッシュシステム(Biotage：商標)，カラム：Flash 12+M，9g。A：DCM，B：DCM/MeOH(NH3-飽和)80：20。溶離液系：1.15%B、48mL。2.線形勾配液、15〜30%B、156mL。3.30%B、48mL。4.線形勾配液、30〜40%B、156mL。画分容積：12mL。画分25-32中の生成物)により精製すると、表記化合物10mg(24.9%)が得られた。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.18(2H，m)，6.85(1H，m)，6.70(1H，s，ブロード)，4.13(2H，m)，3.90(2H，m)，3.20(2H，m)，3.10(2H，m)，2.92(2H，m)，2.59-2.48(6H，m)，2.34(2H，m)，2.06(2H，m)，1.60(2H，m)，1.46(9H，s)。
実施例１９
上記実施例の表記化合物は、上記試験Aで試験し、5.5より大きなD10値を示すことが知見された。実際、実施例２及び５の化合物は、それぞれD10値が6.3と6.8であることが判明した。
実施例２０
上記実施例の表記化合物は、上記試験Bで試験し、4.5より大きなpIC50値を示すことが知見された。実際、実施例２及び５の化合物は、それぞれpIC50値が5.0と6.19であることが判明した。
略号：
Ac=アセチル；
API=大気圧イオン化(MSに関連)；
aq.=水性；
br=ブロード(NMRに関連)；
Bt=ベンゾトリアゾール；
t-BuOH=tert-ブタノール；
CI=化学イオン化(MSに関連)；
mCPBA=メタ-クロロペルオキシ安息香酸；
d=二重線(NMRに関連)；
DAST=ジエチルアミノサルファー トリフルオリド；
DBU=ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン；
DCM=ジクロロメタン；
dd=二重線の二重線(NMRに関連)；
DMAP=4-ジメチルアミノピリジン；
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド；
DMSO=ジメチルスルホキシド；
EDC=1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド；
Et=エチル；
EtOAc=酢酸エチル；
eq.=当量；
ES=エレクトロスプレー(MSに関連)；
FAB=高速原子衝撃(MSに関連)；
FBS=ウシ胎児血清；
h=時間(単数または複数)；
HCl=塩酸；
HEPES=4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸；
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー；
IMS=工業用変性アルコール；
IPA=イソ-プロピルアルコール(プロパン-2-オール)；
m=多重線(NMRに関連)；
Me=メチル；
MeCN=アセトニトリル；
MeOH=メタノール；
MIBK=メチルイソブチルケトン；
min.=分(単数または複数)；
m.p.=融点；
MS=質量分光計；
NADPH=ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸，還元形態；
OAc=アセテート；
Pd/C=炭素上のパラジウム；
q=四重線(NMRに関連)；
RT=室温；
s=一重線(NMR)；
t=三重線(NMR)；
TEA=トリエチルアミン；
THF=テトラヒドロフラン；
tlc=薄層クロマトグラフィー；
TMSI=トリメチルシリルヨーダイド；
接頭文字：n-，s-，i-，t-及びtert-は、通常の意味：ノルマル、二級，イソ及び三級をもつ。

Claims (50)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008543750
     ｛式中、R1は、ハロ及びアリールから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC1-6アルキルを表し；
    R2はHまたはC1-4アルキル(この後者の基は場合により一つ以上のハロ原子により置換される)を表し；
    Xは、C1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC2-4ｎ-アルキレンを表し；
    Yは、C1-6ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は、
    (a)場合により、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(R5a)-J1-、-J1-N(R5b)-または-N(-J2-R5c)-が間に割り混んでいる、
    (b)ハロ及びメチルから選択される一つ以上の基により、及び／またはハロ、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c、-N(R6d)-J2-R6e及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される一つ以上の基によって置換されている単一C1-6アルキル基によって場合により置換される、及び／または
    (c)別のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子上で、O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c-、-N(R6d)-J2-R6e、及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される置換基によって場合により置換されており；
    J1及びJ2は独立して、それぞれの場合で独立して-C(O)-、-S(O)2-または-OC(O)-を表し、後者の基のC(O)部分は、J1やJ2が結合しているN-原子に結合するか、
    またはJ1は直接結合を表していてもよく、
    またはJ2は-[C(O)]1-2-N(R6g)-を表してもよく、後者の基の-N(R6g)-はR5c若しくはR6eに結合していてもよく；
    Gは直接結合、-C(O)-または-C(O)O-を表し、後者の基のC(O)部分は、基Gが結合しているO-原子に結合する；
    R5a及びR5bは独立してH若しくはC1-6アルキルを表し；
    R5c及びR6a〜R6gは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル(ハロ、アリール及びHet1から選択される一つ以上の基により場合により置換される)、アリールまたはHet2を表し、
    またはR6a〜R6d、R6f及びR6gは、それぞれの場合で独立してHを表し、
    またはJ2が-C(O)-を表すとき、R5c若しくはR6eは、Hを表してもよい；
    Het1及びHet2は、独立して酸素、窒素及び／または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５〜12員の複素環式基を表し、この基は-OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-N(R7a)R7b、-C(O)R7c、-C(O)OR7d、-C(O)N(R7e)R7f、-N(R7g)C(O)R7h、-S(O)2N(R7i)R7j及び-N(R7k)S(O)2R7mから選択される一つ以上の基により場合により置換される；
    Zは直接結合、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R7n)-または-N(R7p)-S(O)2-を表し；
    R7a〜R7pは独立して、C1-6アルキル若しくはアリールを表すか、またはR7a〜R7k、R7n及びR7pは独立してHを表し；
    R3は、フェニルまたはHetaを表し、この後者の二つの基は場合により一つ以上のR8基により置換される；
    Hetaは、酸素、窒素及び／または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５〜12員の複素環式基を表し；
    R8は、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル(場合により-N(H)C(O)OR9aによって終端している)、C1-6アルコキシ、-N(R10a)R10b、-C(O)R10c、-C(O)OR10d、-C(O)N(R10e)R10f、-N(R10g)C(O)R10h、-N(R10i)C(O)N(R10j)R10k、-N(R10m)S(O)2R9b、-S(O)2N(R10n)R10p、-S(O)2R9c、-OS(O)2R9d、-Si(R9e)3及びアリールを表し；
    R9a〜R9eはそれぞれの場合で独立して、C1-6アルキルまたはフェニルを表し、この後者の基は場合により、-OH、ハロ、シアノ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される一つ以上の基により場合により置換される；
    R10a及びR10bは独立してH、C1-6アルキルを表すか、または一緒になってC3-6アルキレンを表して、４〜７員の窒素含有環を形成する；
    R10c〜R10pは独立してHまたはC1-6アルキルを表し；及び
    R41〜R46は独立してHまたはC1-3アルキルを表し；
    ここで特に記載しない限り、それぞれのアリール基は、場合により置換されている｝の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体、但し、本化合物は以下に列挙されるものを除く：
    (a)tert-ブチル{2-[7-(2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
    (b)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (c)tert-ブチル{2-[7-(4-ピリジン-4-イルブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
    (d)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (e)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (f)tert-ブチル(2-{7-[4-(4-シアノフェニル)ブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (g)tert-ブチル(2-{7-[2-(2,4-ジシアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (h)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (i)tert-ブチル[2-(7-{3-[(4-シアノフェニル)アミノ]プロピル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
    (j)tert-ブチル2-{7-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチルカルバメート；
    (k)tert-ブチル{2-[7-(2-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
    (l){2-[7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}tert-ブチル-カルバメート；
    (m)tert-ブチル[2-(7-{2-[[2-(4-シアノフェノキシ)エチル](メチルスルホニル)アミノ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
    (n)tert-ブチル{2-[7-(2-{(アミノカルボニル)[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]アミノ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；または
    (o)tert-ブチル[2-(7-{2-[[3-(4-シアノフェニル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート。
  2. それぞれのアリール基が、特に記載しない限り、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-N(R10a)R10b、-C(O)R10c、-C(O)OR10d、-C(O)N(R10e)R10f、-N(R10g)C(O)R10h、-N(R10m)S(O)2R9b、-S(O)2N(R10n)R10p、-S(O)2R9c、-OS(O)2R9d及び-Si(R9e)3から選択される一つ以上の基により場合により置換されており、ここでR9b〜R9eとR10a〜R10pは請求項１の定義通りである、請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、R1はC1-5分岐アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式中、R2はHまたはメチルを表す、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
  5. 式中、Xは場合によりFで置換されたC2-4ｎ-アルキレンを表す、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
  6. 式中、Yは、C1-4ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は：
    (a)場合により、他のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子同士の間にOが割り込んでおり；
    (b)場合によりFにより置換される；及び／または
    (c)別のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子上で、-OH及びメトキシから選択される置換基により場合により置換されている、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
  7. 式中、Zは直接結合、-S(O)2-または-O-を表す、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
  8. 式中、R3は、その2-、6-及び／または4-位で、ハロ及びシアノから選択される１〜３個の基で置換されたフェニルを表す、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
  9. 前記化合物が以下のもの：
    (a)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
    (b)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (c)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
    (d)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
    (e)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
    (f)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
    (g)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (h)(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-プロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル；
    (i){3-[7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
    (j)tert-ブチル{2-[7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}-カルバメート；
    (k)tert-ブチル[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]-カルバメート；
    (l)tert-ブチル(3-{7-[3-(2,4-ジシアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
    (m)tert-ブチル((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-2-フルオロプロピル)カルバメート；
    (n)tert-ブチル(3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
    (o)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
    (p)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
    (q)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
    (r)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
    (s)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
    (t)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (u)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (v)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (w)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (x)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (y)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
    (z)tert-ブチル[2-(7-{2-[(4-シアノベンジル)オキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
    (aa)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (ab)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (ac)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-メトキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (ad)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
    (ae)tert-ブチル[2-(7-{3-[(4-シアノフェニル)スルホニル]プロピル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
    (af)tert-ブチル[2-(7-{2-[2-(4-シアノフェニル)エトキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
    (ag)tert-ブチル(3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
    (ah)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (ai)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (aj)tert-ブチル[2-(7-{2-[2-(4-シアノフェノキシ)エトキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
    (ak)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (al)tert-ブチル(2-{7-[3-(2,4-ジシアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
    (am)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、
    及びその塩及び／または溶媒和物から選択される、請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物。
  10. 式中、R3は、以下の構造フラグメント：
    Figure 2008543750
     ｛式中、波線は基Zへの結合位置を示し；
    R81はF、Clまたは、シアノを表し；
    R82はハロを表し；及び
    R83はハロまたはHを表す｝によって表される、請求項１〜９のいずれか1項に記載の化合物。
  11. 式中、ZはOを表す、請求項１０に記載の化合物。
  12. 式中、R1はtert-ブチルを表し；
    R2はメチルまたはHを表し；
    XはC3またはC2ｎ-アルキレンを表し；及び
    YはC3またはC2ｎ-アルキレンを表す、請求項１０または１１に記載の化合物。
  13. 式中、R2はHを表し；
    X及びYは両方ともC2ｎ-アルキレンを表し；
    R81はシアノを表し；
    R82はFを表し；及び
    R83はFまたはHを表す、請求項１０〜１２のいずれか1項に記載の化合物。
  14. tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメートまたはその塩及び／または溶媒和物。
  15. tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、フマル酸塩。
  16. tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、マレイン酸塩。
  17. X-線粉末回折測定において、2-シータ値で約4.280、8.513、11.259、14.120、17.570及び22.583度のピークの存在を特徴とする結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
  18. (I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.1％未満の重量減を示す、及び／または
    (II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)及び／または約79J/gの融点に関連する吸熱を示す、請求項１７に記載の結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
  19. X-線粉末回折測定において、2-シータ値で約8.012、9.459及び16.820度のピークの存在を特徴とする、結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
  20. (I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.2％未満の重量減を示す、及び／または
    (II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)及び／または約89J/gの融点に関連する吸熱を示す、請求項１９に記載の結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
  21. (I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.4％の重量減を示す、及び／または
    (II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約120℃で開始する融点(Tm)を示す、結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、フマル酸塩。
  22. (I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.2％の重量減を示す、及び／または
    (II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)を示す、結晶質tert-ブチル2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、マレイン酸塩。
  23. Xは、C1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC3ｎ-アルキレンを表す、請求項１〜９のいずれか1項に記載の化合物。
  24. R1はtert-ブチルを表し；
    R2はメチルまたはHを表し；
    Xは-(CH2)3-を表し；
    YはC2またはC3ｎ-アルキレンを表し；
    Zは-O-を表し；及び
    R3は、４-位でシアノにより、及び場合により2-及び／または6-位でＦにより置換されたフェニルを表す、請求項２３に記載の化合物。
  25. R2はHを表し；
    YはC3ｎ-アルキレンを表し；
    R3は、4-位でシアノにより、及び場合により2-位でＦにより置換されたフェニルを表す、請求項２３または２４に記載の化合物。
  26. tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメートまたはその塩及び／または溶媒和物。
  27. tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、酒石酸塩。
  28. tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、臭化水素酸塩。
  29. X-線粉末回折測定において、およそ
    (a)10.640；または
    (b)10.940、11.064、11.643、12.166、13.226、15.644、15.944、16.928、18.586、19.124、20.358及び21.824
    の2-シータ値におけるピークの存在を特徴とする結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート。
  30. (ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.2％未満の重量減を示す、及び／または
    (ii)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、
    (I)請求項２９(a)の結晶質材料に関しては、約48℃、または
    (II)請求項２９(b)の結晶質材料に関しては、約66℃、
    で開始する融点(Tm)を示す、請求項２９に記載の結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート。
  31. X-線粉末回折測定において、およそ：
    (a)5.346、7.175、8.222、16.126、16.458、16.721、18.670、19.723、19.996、21.442、21.599及び22.505；
    (b)5.059；
    (c)5.111、10.195、16.280及び19.958；または
    (d)5.315、8.304、16.553、16.718、18.627、18.785、19.976及び21.849
    の2-シータ値におけるピークの存在を特徴とする、結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、酒石酸塩。
  32. (i)請求項３１(a)の結晶質材料に関しては、
    (Ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約0.1％の重量減を示す、及び／または
    (II)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、約134℃で開始する融点(Tm)を示す；
    (ii)請求項３１(b)の結晶質材料に関しては、
    (Ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、60℃までで約1.8％の重量減を示す、及び／または
    (II)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、約90℃で開始する融点(Tm)を示す；
    (iii)請求項３１(c)の結晶質材料に関しては、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約86℃で開始する融点(Tm)を示す、請求項３１に記載の結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、酒石酸塩。
  33. (Ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.9％の重量減を示す、及び／または
    (II)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、約114℃で開始する融点(Tm)を示す、結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、臭化水素酸塩。
  34. 医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと混合する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む医薬製剤。
  35. 請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩を含む、不整脈の予防または処置で使用するための医薬製剤。
  36. 薬剤として使用するための、請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩。
  37. 不整脈の予防または処置で使用するための請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩。
  38. 不整脈の予防または処置で使用する薬剤の製造のための請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩の使用。
  39. 前記不整脈が心房性不整脈または心室性不整脈である、請求項３８に記載の使用。
  40. 不整脈の予防法または処置法であって、かかる疾患に罹患しているか、またはかかる症状を起こしやすいヒトに請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
  41. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
    (a)式II：
    Figure 2008543750
     ｛式中、R3、R41〜R46、Y及びZは、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式III：
    Figure 2008543750
     ｛式中、L1は離脱基を表し、且つX、R1及びR2は、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
    (b)式IV：
    Figure 2008543750
     ｛式中、R1、R2、R41〜R46及びXは、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式V：
    Figure 2008543750
     ｛式中、L1は上記定義の通りであり、且つR3、Y及びZは、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
    (c)式Ｉ｛式中、ＸはオキサビスピジンN-原子との結合点にCH2部分を含む｝の化合物に関しては、上記定義のような式IIの化合物と、式VI：
    Figure 2008543750
     ｛式中、Xaは、C1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC1-3ｎ-アルキレンを表し、且つR1及びR2は、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応、続いて還元剤の存在下における還元；
    (d)式Ｉ｛式中、Yは、-CH2CH(OH)CH2-部分(式中、CH2基は、オキサピジンN-原子との結合点を形成する)を含む｝の化合物に関しては、上記定義の式IVの化合物と、式VII：
    Figure 2008543750
     ｛式中、Yaは、直接結合またはC1-3ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は、
    (1)場合により-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(R5a)-J1-、-J1-N(R5b)-若しくは-N(-J2-R5c)-が間に入っており；
    (2)場合により、ハロ及びメチルから選択される一つ以上の基により、及び／またはハロ、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c、-N(R6d)-J2-R6e及び-N(R6f)C(NH)NH2から選択される一つ以上の基により置換されている単一のC1-6アルキル基により置換されているか、及び／または
    (3)場合により、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c-、-N(R6d)-J2-R6e、及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される置換基により、別のヘテロ原子(N-、O-若しくはS-原子)に結合していないC-原子上で置換されており、
    且つR3、R5a〜R5c、R6a〜R6f、J1、J2、G及びZは、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
    (e)式Ｉ｛式中、ＺはOを表す｝の化合物に関しては、ミツノブ（Mitsunobu）条件下、式VIIa：
    Figure 2008543750
     ｛式中、R1、R2、R41〜R46、X及びYは、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式IX：
    Figure 2008543750
     ｛式中、R3は請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
    (f)式Ｉ｛式中、XまたはYは、ハロにより置換されているアルキレン基を表す｝の化合物に関しては、好適なハロゲン化剤を使用する、式Ｉ｛式中、XまたはYはOHにより置換されているアルキレン基である｝の対応する化合物の置換；
    (g)一つのR8基の別の基への転換；
    (h)一つ以上の(さらなる)R8基の導入；
    (i)式Ｉの化合物の酸付加塩に関しては、式Ｉの対応する化合物と酸との反応；または
    (j)式Ｉの保護化誘導体の脱保護
    を含む、前記方法。
  42. 4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル。
  43. 式XV：
    Figure 2008543750
     ｛式中、Raは、C1-8アルカン、C1-8パーフルオロアルカンまたはフェニルを表し、この後者の基は場合により、C1-4アルキル、ハロ及びニトロから選択される一つ以上の置換基で置換されている、R83はHまたはFを表し、且つYは、請求項１の定義通りである｝の化合物。
  44. 式XVI：
    Figure 2008543750
     ｛式中、R83は請求項４３の定義の通りであり、且つYは、請求項１の定義通りである｝の化合物。
  45. Yは-(CH2)4-、-(CH2)3-または-(CH2)2-を表し；且つ
    R83はHを表す、請求項４１または４２に記載の化合物。
  46. Raは、一つ以上のメチル基により場合により置換されたフェニルを表す、請求項４３または４４に記載の式XVの化合物。
  47. 前記化合物が2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネートである、請求項４６に記載の化合物。
  48. 前記化合物が、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリルである、請求項４４または４５に記載の式XVIの化合物。
  49. 請求項４４に記載の式XVIの化合物の製造方法であって、
    (a)式XIII：
    Figure 2008543750
     ｛式中、L3はハロまたはRaS(O)2O-を表し、且つRa及びR83は請求項４３の定義の通りである｝の対応する化合物と、式XIV：
    Figure 2008543750
     ｛式中、Yは、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；または
    (b)式XVI｛式中、Yは(CH2)2を表す｝の化合物に関しては、式IX：
    Figure 2008543750
     ｛式中、R3は構造フラグメント：
    Figure 2008543750
     (式中、R83は請求項４３の定義の通りである)を表す｝の対応する化合物と、式XV：
    Figure 2008543750
     の化合物との反応を含む、前記プロセス。
  50. 請求項４３に記載の式XVの化合物の製造方法であって、
    (a)請求項４４、４５及び４９のいずれか１項に記載の式XVIの対応する化合物と、式XI：
    Figure 2008543750
     ｛式中、Raは請求項４３に定義の通りであり、且つL3は請求項４９に定義の通りである｝の化合物との反応；または
    (b)式XVIの対応する化合物の製造に関しては、請求項４９に記載の方法、その後、式XVIの化合物と式XI：
    Figure 2008543750
     ｛式中、Raは請求項４３に定義の通りであり、且つL3は請求項４９に定義の通りである｝の化合物との反応
    を含む、前記方法。
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