JP2008502677A - 新規オキサビスピジン化合物及び心不整脈の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

不整脈、特に心房性及び心室性不整脈の予防及び治療に有用である、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは明細書本文に与えられた意味を有する）の化合物を提供する。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、医薬として有用な新規化合物、特に心不整脈の治療に有用な化合物に関する。
背景及び先行技術
心不整脈は、心悸動の速度、規則性もしくは発生部位の異常、又は異常な活動化シーケンスの原因となる伝導障害と定義される。不整脈は、臨床的には推定される発生部位により（すなわち心房性及び房室性を含めた上心室性不整脈、ならびに心室性不整脈）、及び／又は速度により（すなわち徐脈型不整脈（遅い）及び頻脈型不整脈（速い））分類できる。
心不整脈の治療に際しては、主に伝導速度を低下させることにより作用する「伝統的な」抗不整脈薬（クラスＩ抗不整脈薬）を用いた臨床試験における否定的な結果（例えば、New England Journal of Medicine,321,406(1989) に報告された心不整脈抑制試験（ＣＡＳＴ）の結果を参照されたい）のため、心臓再分極を選択的に遅延させることによりＱＴ間隔を延長する化合物を求める薬物開発が促進された。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は、心伝導に影響を与えずに、貫膜作用電位持続時間を延長し（外向きＫ＋電流の遮断又は内向きイオン電流の増大により起きうる）、不応期を延長する薬物と定義できる。
再分極遅延により作用する従来既知の薬物（クラスＩＩＩなど）が有する重大な欠点の一つは、それらがすべてトルサード・ド・ポアント（トルサード型心室頻拍）として知られる、時には致命的となりうる独特な形の前不整脈を示すことが分かっていることである。安全性の観点から、この現象（これは、フェノチアジン類、三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン薬及び抗生物質など、心臓薬以外の薬物を投与した結果としてもみられる）を最小限に抑えることが、有効な抗不整脈薬を提供する際に解決すべき重要な問題である。
ビスピジン（bispidine）類（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン類）に基づく抗不整脈薬は、特に国際特許出願ＷＯ９１／０７４０５及びＷＯ９９／３１１００、欧州特許出願第３０６８７１、３０８８４３及び６５５２２８号、及びＵＳ特許第３，９６２，４４９、４，５５６，６６２、４，５５０，１１２、４，４５９，３０１及び５，４６８，８５８号、ならびに文献、中でも、J.Med.Chem.,39,2559(1996)、Pharmacol.Res.,24,149(1991)、Circulation,90,2032(1994) 及びAnal.Sci.,9,429(1993) から既知である。
特定のビスピジン化合物が、Chem. Ber., 96, 2872 (1963)に化学的好奇心により公開されている。心不整脈の治療における、特定の他のオキサビスピジン化合物の使用が、ＷＯ０１／２８９９２に開示されている。こうしたオキサビスピジン化合物製造のための方法は、ＷＯ０２／２８８６３、ＷＯ０２／２８８６４、ＷＯ０２／８３６９０及びＷＯ０２／８３６９１に開示されている。以下に定義するような、式Ｉのオキサビスピジン化合物は、これらの文献のいずれにも開示されていないし、示唆されてもいない。
本発明者らは意外にも、新規な一群のオキサビスピジン系化合物が電気生理学的活性を示し、従って心不整脈の治療に有用であると期待されることを見いだした。オキサビスピジン系化合物の新規の群は、先行技術の化合物と比較して、増強された効力、増強された選択性及び／又は全クリアランスの減少のような利点を有する。これらの都合の良い特性は、臨床日用量を減少させ、作用の持続を延長させ及び／又は副作用プロフィールを改良することにより、医薬品としてのこのような化合物の使用を特徴付けることが可能である。
発明の開示
本発明に従うと、式Ｉ
Figure 2008502677
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜１２アルキル（そのアルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ５ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの基で置換されていてもよい）を表すか、又は、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表し；
Ｒ５ａ〜Ｒ５ｅは、本明細書に使用された場合の各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（最後の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリール又はＨｅｔ３を表すか、又はＲ５ｄ又はＲ５ｅは、各々，Ｒ８ａ又はＲ８ｂと一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン（該アルキレン基は、Ｏ原子で中断されていてもよいし、及び／又は一つ又はそれより多くのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよい）を表すことができ；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｃ）Ｒ１０ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｅを表し；
Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｅは、独立して、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリールを表すか、又はＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ又はＲ１０ｄは、Ｈを表し；
Ｒ７は、本明細書に使用された場合の各出現において、Ｃ１〜１２アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｈｅｔ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（後二つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ５、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｒ１１ｄ、を表すか、又は、Ｒ８ａ又はＲ８ｂは、各々，Ｒ５ｄ又はＲ５ｅと一緒になってＣ３〜６アルキレン（そのアルキレン基は、Ｏ原子で中断されていてもよいし、及び／又は一つ又はそれより多くのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよい）を表すことができ；
Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリールを表すか、又は、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄが一緒になってＣ３〜６アルキレンを表し；
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、独立して、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）又はアリールを表し；
Ｄは、本明細書に使用された場合の各出現において、直接結合又はＣ１〜６アルキレンを表し；
Ｘは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ９ａは、本明細書に使用された場合の各出現において、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）又はアリールを表し；
Ｒ９ｂは、本明細書に使用された場合の各出現において、Ｈ又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、本明細書に使用された場合の各出現において、独立して、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、及びＨｅｔ６から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）アリール又はＨｅｔ７を表すか、又はＲ９ｃは、Ｈを表し；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）（Ｒ３ｅ）又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ｆ）（Ｒ３ｇ）を表し；
Ｒ３ａ〜Ｒ３ｇは、独立して、Ｃ１〜６アルキル（ハロ、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ｃ）Ｒ１６ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリール又はＨｅｔ９を表すか、又はＲ３ｃ及びＲ３ｄ〜Ｒ３ｇは、独立して、Ｈを表し；
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｄは、本明細書に使用された場合の各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ１０から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ１１を表すか、又はＲ１６ｃ及びＲ１６ｄは一緒になって、Ｏ原子により中断されていてもよい、Ｃ３〜６アルキレンを表し；
Ｅは、本明細書に使用された場合の各出現において、直接結合又はＣ１〜４アルキレンを表し；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１１は、独立して、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含有する、５〜１２員のヘテロ環式基を表し、該基は、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｅ）Ｒ１７ｆ、−Ｎ（Ｒ１７ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ｉ）Ｒ１７ｊ及び−Ｎ（Ｒ１７ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｌから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７ａ〜Ｒ１７ｌは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリールを表すか、又はＲ１７ａ〜Ｒ１７ｋは、独立して、Ｈを表し；
Ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ａ）−又は−Ｎ（Ｒ１８ｂ）Ｓ（Ｏ）２−により中断されていてもよい、及び／又は−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよいＣ２〜６アルキレンを表し；
Ｂは、−Ｚ１−｛［Ｃ（Ｏ）］ａＣ（Ｈ）（Ｒ１９ａ）｝ｂ−、−Ｚ２−［Ｃ（Ｏ）］ｃＮ（Ｒ１９ｂ）−、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ２−Ｎ（Ｒ１８ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｄ）−又は−Ｚ２−Ｏ−（６つの基の式中、Ｚ１又はＺ２は、Ｒ２を有している窒素原子に結合されている）を表し；
Ｚ１は、直接結合又は、−Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｆ）−により中断されていてもよいＣ１〜４アルキレンを表し；
Ｚ２は、本明細書に使用された場合の各出現において、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｈ）−により中断されていてもよいＣ２〜４アルキレンを表し；
ａ、ｂ及びｃは、独立して、０又は１を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；
Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｈは、独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１９ａは、Ｈを表すか、又は基Ｂが結合されている位置に対してオルト位である、フェニル又はピリジル基上の位置の単一Ｒ４置換基と一緒になって、Ｒ１９ａは、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ２０）で中断されるか又は終結されていてもよいＣ２〜４アルキレンを表し；
Ｒ１９ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルを表すか、又は基Ｂが結合されている位置に対してオルト位である、フェニル又はピリジル基上の位置の単一Ｒ４置換基と一緒になって、Ｒ１９ｂは、Ｃ２〜４アルキレンを表し；
Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｇは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ４は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ａで終結されていてもよい）、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、−Ｎ（Ｒ２２ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｈ、−Ｎ（Ｒ２２ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｊ）Ｒ２２ｋ、−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２ｎ）Ｒ２２ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ｄ及びアリールから選択される、一つ又はそれより多くの存在してもよい置換基を表し、そして、基Ｂが結合されている位置に対してオルト位である、フェニル又はピリジル基上の位置のＲ４置換基は、
（ｉ）Ｒ１９ａと一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ２０ｃ）で中断されるか又は終結されていてもよいＣ２〜４アルキレンを表すか；又は
（ｉｉ）Ｒ１９ｂと一緒になって、Ｃ２〜４アルキレンを表す；ことができ；
Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｄは、独立して、Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルを表すか、又は一緒になって、Ｃ３〜６アルキレンを表して４〜７員窒素含有環を生じ；
Ｒ２２ｃ〜Ｒ２２ｏは、独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルを表し；及び
Ｒ４１〜Ｒ４６は、独立して、Ｈ又はＣ１〜３アルキルを表し；
ここで、特定しないかぎり、各アリール及びアリールオキシ基は置換されていてもよい］
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる誘導体を提供し；これらの化合物を以下において「本発明の化合物」と呼ぶ。
疑念を避けるために、本明細書において基が「前に定義された（ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ ｄｅｆｉｎｅｄ）」、「前に定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ）」又は「上に定義された」により限定される場合、該基は、最初の出現及び最も広範な定義、ならびにその基についての各々の及びすべての他の定義を包含する。
別に特定しない限り、本明細書で定義されたアルキル基及びアルコキシ基は、直鎖であるか、又は、十分な数の（即ち、最低限で３）炭素原子がある場合は、分枝鎖及び／又は環式であることができる。さらに十分な数の（即ち、最低限で４）炭素原子がある場合、こうしたアルキル及びアルコキシ基は、部分環式／非環式であることができる。こうしたアルキル及びアルコキシ基はまた、飽和であるか、十分な数の（即ち、最低限で２）炭素原子がある場合は、不飽和であることができ及び／又は一つ又はそれより多くの酸素及び／又は硫黄原子で中断されることができる。別に特定しない限り、アルキル及びアルコキシ基はまた、一つ又はそれより多くのハロ（特にはフルオロ）原子で置換されることができる。
別に特定しない限り、本明細書で定義されたアルキレン基は、直鎖であるか、又は、十分な数の（即ち、最低限で２）炭素原子がある場合は、分枝鎖であることができる。こうしたアルキレン基はまた、飽和であるか、十分な数の（即ち、最低限で２）炭素原子がある場合は、不飽和であることができ及び／又は一つ又はそれより多くの酸素及び／又は硫黄原子で中断されることができる。別に特定しない限り、アルキレン基はまた、一つ又はそれより多くのハロ原子で置換されることができる。
本明細書で使用される用語「アリール」には、フェニル、ナフチルなどのようなＣ６〜１０アリール基が含まれる。本明細書で使用される用語「アリールオキシ」には、フェノキシ、ナフトキシなどのようなＣ６〜１０アリールオキシ基が含まれる。疑念を避けるために、本明細書で言及されるアリールオキシ基は、オキシ基のＯ原子を経て分子の残りに連結されている。別に特定しない限り、アリール及びアリールオキシ基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、−Ｎ（Ｒ２２ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｈ、−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２ｎ）Ｒ２２ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ、及び／又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ｄ（式中、Ｒ２１ｂ〜Ｒ２１ｄ及びＲ２２ａ〜Ｒ２２ｏは、前に定義された通りである）を含む、一つ又はそれより多くの置換基で置換されることができる。置換されている場合、アリール及びアリールオキシ基は、好ましくは１〜３の置換基で置換されている。
本明細書で使用される用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
記載することができるＨｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０及びＨｅｔ１１）基は、１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素及び／又は硫黄の群から選択される）を含有する基を含み、環系の原子の総数は５〜１２である。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０及びＨｅｔ１１）基は、完全に飽和、完全に芳香族、部分的に芳香族及び／又は二環式の性質であることができる。記載することができるヘテロ環式基には、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ［ｅ］ピリミジン、２、１、３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］フラニル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，３−ｂ］チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，３−オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル，ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［５，１−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、３−スルホレニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾピラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ［５，１−ｃ］ピリジニル、チオクロマニル、トリアゾリル、１，３，４−トリアゾロ［２，３−ｂ］ピリミジニルなどが含まれる。
記載することができるＨｅｔ１の意味（ｖａｌｕｅ）には、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル及びチアゾリルが含まれる。
Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０及びＨｅｔ１１）基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含有する環系のいずれの原子上にも位置することができる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０及びＨｅｔ１１）基の連結点は、（適切な場合）ヘテロ原子を含有する環系のあらゆる原子、又は環系の一部として存在することができる、いずれの縮合炭素環式環上の原子も介することができる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０及びＨｅｔ１１）基はまた、Ｎ−又はＳ−酸化形であってもよい。
薬学的に許容できる誘導体には、塩及び溶媒和物が含まれる。記載することができる塩には、酸付加塩が含まれる。薬学的に許容できる誘導体にはまた、オキサビスピジン窒素又は（ＧがＮを表す場合）ピリジル窒素における、Ｃ1-4アルキルの第四級アンモニウム塩及びＮ−オキシドを含み、ただし、Ｎ−オキシドが存在する場合：
（ａ）Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０及びＨｅｔ１１）基は、酸化されていないＳ−原子を含まず；及び／又は
（ｂ）Ｂが−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表す場合、ｎは０を表さない。
本発明の化合物は、互変異性を示していてもよい。互変異性形及びその混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物はまた、一つ又はそれより多くの不斉炭素原子を含有していてもよく、従って、光学及び／又はジアステレオ異性を示していてもよい。ジアステレオ異性体は、従来技術（例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶）を用いて分離することができる。多様な立体異性体の単離は、従来技術（例えば、分別結晶又はＨＰＬＣ）を用いて、化合物のラセミ混合物又は他の混合物を分離することにより行うことができる。あるいは、所望の光学異性体を、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下で、適切な光学的に活性な出発物質を反応させるか、又は、例えばホモキラルな酸を用いて誘導体化した後、従来の手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上でのクロマトグラフィー）によりジアステレオマーエステルを分離することにより、製造することができる。立体異性体はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
略語は、本明細書の最後にリストされている。
各可変基の好ましい意味は以下のようである。こうした意味は、適切な場合、前に又は以下に定義されたいずれの意味、定義、特許請求の範囲、側面又は態様でも使用することができる。特に、各々は、式（Ｉ）の最も広範な定義の、個々の制限として使用することができる。
各可変基の特定の意味は以下のようである。こうした意味は、適切な場合、前に又は以下に定義されたいずれの意味、定義、特許請求の範囲、側面又は態様でも使用することができる。特に、各々は、式（Ｉ）の最も広範な定義の、個々の制限として使用することができる。
Ｒ１は、そのアルキル基が少なくとも一つのフェニル又はフェノキシ基（両方とも、一つ又はそれより多くのハロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１〜４アルキルを表し；
Ａは、直接結合又はＣ１〜３アルキレン（Ｃ２アルキレンのような）を表し；
Ｂは、直接結合、Ｃ１〜３アルキレン（Ｃ２アルキレンのような）又はＣ１〜３アルコキシ（Ｃ２アルコキシのような、ここで、酸素は、Ｒ４で置換されていてもよいフェニル基に連結されている）を表し；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｃ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｒ３ｅを表し；
Ｒ３ａ〜Ｒ３ｂは各々独立して、水素又はＣ１〜３アルキル（メチル、エチル、イソプロピル又はプロピルのような）を表し；
Ｇは炭素を表し；
Ｒ４１〜Ｒ４６は水素を表し；及び
Ｒ４は、シアノ及び／又はハロ（フルオロのような）から選択される一つ又はそれより多くの存在してもよい置換基を表し、そしてＲ４置換基は、基Ｂが連結されている位置に対してオルト及び／又はパラである、フェニル基上の位置にある。
本発明の好ましい化合物には以下の化合物が含まれる：
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル｛該アルキル基は、ハロ、アリール［最後の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（後２つの基は、一つ又はそれより多くのハロ原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい］、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ５ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの基で置換されていてもよい｝を表すか、又は、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表し；
Ｒ５ａ〜Ｒ５ｅは、本明細書に使用された場合の各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（最後の基は、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいアリールオキシから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリール［最後の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ（ここで最後の基Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは一緒になってＣ３〜６アルキレンを表す）、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５アルコキシ（後２つの基は、一つ又はそれより多くのハロ原子で置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい］、Ｈｅｔ３を表すか、又は、Ｒ５ｄはＲ８ａと一緒になって、Ｃ４〜５アルキレン（該アルキレン基は、Ｏ原子により中断されていてもよい）を表し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｃ）Ｒ１０ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｅを表し；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｅは独立して、Ｃ１〜５アルキル（ハロ及び置換されていてもよいアリールから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、又は置換されていてもよいアリールを表し；
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル（ハロ、置換されていてもよいアリール、Ｃ１〜４アルコキシ及びＨｅｔ４から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（最後の基は、ハロ、シアノ及びニトロから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、−Ｄ−（置換されていてもよいアリール）、−Ｄ−（置換されていてもよいアリールオキシ）、−Ｄ−Ｈｅｔ５、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂを表すか、又は、Ｒ８ａはＲ５ｄと一緒になって、Ｃ４〜５アルキレン（該アルキレン基は、Ｏ原子により中断されていてもよい）を表し；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｄは独立して、Ｃ１〜４アルキル（ハロ、シアノ、ニトロ及び置換されていてもよいアリールから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）又は置換されていてもよいアリールを表し；
Ｄは、本明細書に使用された場合の各出現において、直接結合又はＣ１〜４アルキレンを表し；
Ｒ９ａは、Ｃ１〜６アルキル（一つ又はそれより多くのハロ基で置換されていてもよい）又は置換されていてもよいアリールを表し；
Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、本明細書に使用された場合の各出現において、独立して、Ｃ１〜５アルキル（ハロ、置換されていてもよいアリール及びＨｅｔ６から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリール又はＨｅｔ７を表すか、又はＲ９ｃは、Ｈを表し；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｃ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｒ３ｅを表し；
Ｒ３ａ〜Ｒ３ｅは独立して、Ｃ１〜５アルキル（ハロ、置換されていてもよいアリール及びＨｅｔ８から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリール又はＨｅｔ９を表すか、又はＲ３ｄは、Ｈを表し；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ３〜Ｈｅｔ９は独立して、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される１〜４ヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環式基を表し、該基は、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｃ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｈ及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｊから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｈ及びＲ１７ｊは独立して、Ｃ１〜４アルキル又は置換されていてもよいアリールを表すか、又は、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｃ及びＲ１７ｈは独立して、Ｈを表し；
Ａは、−ＯＨ及びアミノから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよいＣ２〜４アルキレンを表し；
Ｂは、−Ｚ１−、−Ｚ２−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ｂ）−、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ２−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｚ２−Ｏ−（後６つの基において、Ｚ２は、Ｒ２を有する窒素原子に連結されている）を表し；
Ｚ１は、直接結合又はＣ１〜４アルキレンを表し；
Ｚ２は、Ｃ２〜４アルキレンを表し；
Ｒ１９ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルを表すか、又は、基Ｂが結合されている位置に対してオルト位である、フェニル又はピリジル基上の位置の単一Ｒ４置換基と一緒になって、Ｒ１９ｂが、Ｃ２〜４アルキレンを表し；
Ｇが、Ｎを表す場合、Ｇは、Ｂの連結点に関してオルト又は特にパラ位に存在し；
Ｇが、Ｎを表す場合、Ｒ４は存在しないか、又は単一シアノ基を表し；
Ｒ４は存在しないか（即ち、Ｈを表す）、又は−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、及び−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルから選択される一つ又はそれより多くの置換基を表し、又は基Ｂが連結されている位置に対してオルト位である、フェニル又はピリジル基上の位置のＲ４置換基は、Ｒ１９ｂと一緒になってＣ２〜４アルキレンを表し；
Ｒ２１ｃは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２２ｃ、Ｒ２２ｅ、Ｒ２２ｆ及びＲ２２ｍは独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４１〜Ｒ４６は独立して、Ｈを表し；
アリール及びアリールオキシ基上の存在していてもよい置換基は、別に特定しない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（最後の２つの基は、一つ又はそれより多くのハロ原子で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ２２ｏから選択される一つ又はそれより多くの置換基である。
本発明のより好ましい化合物は、以下のものである：
Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖、又は部分環式／非環式Ｃ１〜６アルキルを表し、そのアルキル基は酸素により中断されていてもよく、及び／又は：（ｉ）一つ又はそれより多くのハロ又はＯＲ５ｂ基；及び／又は（ｉｉ）フェニル［最後の基は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ（最後の２つの基は、一つ又はそれより多くのハロ（例えば、フルオロ）原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルから選択される一つ又はそれより多くの（例えば、１〜３）置換基で置換されていてもよい］、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８ｂ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルから選択される一つの基；により置換されていてもよく、又は、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜５アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含有する４（例えば、５）〜１０員ヘテロ環式基を表し、該基は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルから選択される一つ又はそれより多くの（例えば、１〜３）置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、フェニル［最後の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ピロリジン−１−イル、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜５アルコキシ（最後の基は、一つ又はそれより多くのハロ（例えば、フルオロ）原子で置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい］又はＨｅｔ３を表し；
Ｒ５ｃは、Ｈ又はＣ１〜５アルキル（フェニル又はフェノキシで置換されていてもよく、最後の２つの基は、ハロ、シアノ及びＣ１〜２アルキルから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｈｅｔ３は、酸素及び窒素から選択される１〜２のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環式基を表し、該基は、オキソ、Ｃ１〜２アルキル及びＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル（最後の基は、一つ又はそれより多くのシアノ基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｃ）Ｒ１０ｄ 又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｅを表し；
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、独立して、Ｈ又はＣ１〜３アルキルを表し；
Ｒ１０ｅは、Ｃ１〜５アルキル（一つ又はそれより多くのフルオロ原子で置換されていてもよい）又はフェニル（ハロ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ７は、Ｈｅｔ４で置換されていてもよいＣ１〜５アルキルを表し；
Ｈｅｔ４は、酸素及び窒素から選択される１〜２のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環式基を表し、該基は、Ｃ１〜２アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル又は−Ｄ−（フェニル）［最後の基のフェニル部分は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシから選択される一つ又はそれより多くの（例えば、１〜３）置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｄは、Ｃ１〜３アルキレン（例えば、ＣＨ２又はＣ（ＣＨ３）２）を表し；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｒ３ｅを表し；
Ｒ３ａは、Ｃ１〜４アルキル（フェニル又は一つ又はそれより多くのハロ（例えば、フルオロ）原子で置換されていてもよい）、フェニル（最後の基は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシから選択される一つ又はそれより多くの（例えば、１〜３）置換基で置換されていてもよい）、又はＨｅｔ９を表し；
Ｈｅｔ９は、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環式基を表し、該基は、ハロ、Ｃ１〜２アルキル及びＣ１〜２アルコキシから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、独立して、Ｈ又はＣ１〜３アルキル（最後の基は、フェニル又は一つ又はそれより多くのハロ（例えば、フルオロ）原子で置換されていてもよい）、フェニル（最後の基は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシから選択される一つ又はそれより多くの（例えば、１〜３）置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ａは、Ｃ２ｎ−アルキレン又はＣ３ｎ−アルキレンを表し、最後の基は、オキサビスピジンＮ原子への連結点に関して２位で、−ＯＨにより置換されていてもよく；
Ｂは、−Ｚ１−、−Ｚ２−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ｂ）−、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｚ２−Ｏ−（最後の４つの基は、Ｒ２を有する窒素原子にＺ２が連結されている）を表し；
Ｚ１は、Ｃ１〜４アルキレンを表し；
Ｚ２は、Ｃ２〜３アルキレンを表し；
Ｒ１９ｂは、基Ｂが連結されている位置に対してオルトである、フェニル又はピリジル基上の位置の単一Ｒ４置換基と一緒になって、Ｃ２〜３アルキレンを表し；
ＧはＣＨを表し；
Ｒ４は存在しない（即ち、Ｈを表す）か、又は、基Ｂの連結点に関してオルト及び／又は、特に、パラ位の一つ又は二つのシアノ基を表すか、もしくは、Ｂが−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ｂ）−を表す場合、
（ｉ）基Ｂが連結されている位置に対してオルトである、フェニル又はピリジル基上の位置のＲ４置換基は、Ｒ１９ｂと一緒になって、Ｃ２〜３アルキレンを表すことができ、及び
（ｉｉ）Ｒ４はさらに、基Ｂの連結点に関してパラ位のニトロ基を表すことができる。
本発明の特別な化合物には、例えば、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩が含まれ、ここで別に特定しない限り、各可変基の各々は、前記で定義された意味、又は下記（ａ）〜（ｄ）の節のいずれかの意味を有する：
（ａ）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル、プロピル又はペンチルのような）を表し、それは、フェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，４−ジシアノ-フェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−アセチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−ピリジン、４−ピリジン、２−クロロ−３−ピリジン、６−メトキシ−３−ピリジン、２，６−ジクロロ−４−ピリジン、４，５−ジメチル−２−フラン、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾール、２，４−ジメチル−５−（１，３−チアゾール）、（１−メチル−２−（１Ｈ−イミダゾール）、２，６−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル又は２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される基で置換されていてもよく；及び／又は酸素原子により中断され又は終結されていてもよい；
（ｂ）Ｒ４１〜Ｒ４６は、水素である；
（ｃ）Ｒ２は、メチルスルホニル、アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、フェニルスルホニル、エチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、アセチル又はイソプロピルスルホニルを表す；
（ｄ）基
Figure 2008502677
は、フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル又は４−クロロフェニルを表す。
本発明の特に好ましい化合物には以下のものが含まれる：
Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖、又は部分環式／非環式Ｃ１〜６アルキルを表し、そのアルキル基は酸素により中断されていてもよく、及び／又は：（ｉ）一つ又はそれより多くのハロ又はＯＲ５ｂ基；及び／又は（ｉｉ）フェニル［最後の基は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ４アルキル）、Ｃ１〜２アルコキシ（ここでＣ１〜４アルキル及びＣ１〜２アルコキシは、一つ又はそれより多くのハロ（例えば、フルオロ）原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜２アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜２アルキルから選択される一つ又はそれより多くの（例えば、１〜３）置換基で置換されていてもよい］、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８ａ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルから選択される一つの基；により置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１は、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ環式基を表し、該基は、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１〜２アルキル及びＣ１〜２アルコキシから選択される一つ又はそれより多くの（例えば、１又は２）置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、ハロ、Ｃ１〜２アルキル及びＣ１〜２アルコキシから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ５ｃは、フェニル又はフェノキシ（最後の２つの基は、１又は２のシアノ基で置換されていてもよい）で置換されているＣ１〜３アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｃ）Ｒ１０ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｅを表し；
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは独立して、Ｈ又はＣ１〜２アルキル（例えば、メチル）を表し；
Ｒ１０ｅは、Ｃ１〜３アルキル（一つ又はそれより多くのフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ８ａは、Ｃ１〜４アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）又は−Ｄ−（フェニル）を表し；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｒ３ｅを表し；
Ｒ３ａは、Ｃ１〜２アルキル（フェニル又は一つ又はそれより多くのハロ（例えば、フルオロ）原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、独立して、Ｈ又はＣ１〜２アルキル（例えば、メチル）を表し；
Ａは、Ｃ２又はＣ３ｎ−アルキレンを表し；
Ｂは、−Ｚ１−又は−Ｚ２−Ｏ−（最後の基において、Ｚ２は、Ｒ２を有する窒素原子に連結されている）を表し；
Ｚ１は、Ｃ１〜３アルキレンを表し；
Ｚ２は、Ｃ２〜３ｎ−アルキレン（例えば、Ｃ２ｎ−アルキレン）を表し；
Ｒ４は存在しないか（即ち、Ｈを表す）、又は基Ｂの連結点に関して、パラ位のシアノ基を表す。
本発明の特に好ましい化合物には以下のものが含まれる：
Ｒ１は、ＯＲ５ｂ、フェニル［最後の基は、ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、メトキシ（最後の２つの基は、１〜３のフルオロ原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５ｃ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ３〜４アルキル又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８ａで置換されている、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−３アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロ環式基を表し、該基は、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、１又は２のメチル又はメトキシ基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ５ｃは、Ｈ又はベンジルを表し；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｃ）Ｒ１０ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３を表し；
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは独立して、メチル又は、好ましくは、Ｈを表し；
Ｒ８ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−フェニル又はＣ（ＣＨ３）２−フェニルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は、特に、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３を表し；
Ａは、−（ＣＨ２）２−を表し；
Ｂは、−（ＣＨ２）１〜３−（例えば、−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−）−又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（最後の基において、−（ＣＨ２）２−部分は、Ｒ２を有する窒素原子に連結されている）を表す。
本発明の好ましい化合物には、以下に記載する実施例の化合物が含まれる。この点で、記載してもよい本発明の好ましい化合物には、以下の化合物が含まれる：
（ｉ）［２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）−アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（ｉｉ）｛２−［７−（２−｛（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（ｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
（ｖ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
（ｖｉ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］尿素；
（ｖｉｉ）２−［７−（２−｛（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド；
（ｖｉｉｉ）２−［７−（２−｛（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド；
（ｉｘ）２−７−２−（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）アセトアミド；
（ｘ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アセトアミド；
（ｘｉ）Ｎ−ベンジル−２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アセトアミド；
（ｘｉｉ）２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）アセトアミド；
（ｘｉｉｉ）［２−（７−｛２−［［３−（４−シアノフェニル）プロピル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（ｘｉｖ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（７−｛２−［［３−（４−シアノフェニル）プロピル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アセトアミド；
（ｘｖ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル］−Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］メタンスルホンアミド；
（ｘｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
（ｘｖｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
（ｘｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
（ｘｉｘ）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−アセチルフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］尿素；
（ｘｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；
（ｘｘｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
（ｘｘｉｉ）Ｎ−（２−｛７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（４，５−ジメチル−２−フリル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｘｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｖｉｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−クロロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｉｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２，５−ジクロロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｖ）Ｎ−｛２−［７−（２−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（ピリジン−４−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（ピリジン−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｌ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｌｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｌｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｌｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（３−フェニルプロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｌｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｌｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｌｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２，６−ジメチルべンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｌｖｉｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
（ｘｌｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｘｌｉｘ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｌ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−フルオロ−４−（トリフルオロ-メチル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｌｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｌｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｌｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニル-エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；
（ｌｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｌｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｌｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−（３−フェニルプロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；
（ｌｖｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｌｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｉｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｉ）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｉｉ）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｉｉｉ）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｉｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（２−フェノキシエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｖｉ）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｖｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｌｘｖｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−クロロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｌｘｉｘ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（ｌｘｘ）Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｉ）Ｎ−（２−シアノベンジル）−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｉｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｉｉｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（３−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｉｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｖｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝エタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｖｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ’−メチル尿素；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｌｘｘｉｘ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｘ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｘｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｘｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝アセトアミド；
（ｌｘｘｘｉｖ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；
（ｌｘｘｘｖ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝プロパン−２−スルホンアミド；及び
（ｌｘｘｘｖｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）尿素；
又はそれらの薬学的に許容できる誘導体。
製造
本発明に従うと、以下の工程を含んでなる、式Ｉの化合物の製造のための方法もまた提供される：
（ａ） 式ＩＩ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは、前に定義した通りである）
の化合物と、式ＩＩＩ
Ｒ１−Ｌ１ ＩＩＩ
［式中、Ｌ１は、ハロ、アルカンスルホナート、パーフルオロアルカンスルホナート、アレーンスルホナート、−ＯＣ（Ｏ）ＸＲ７、イミダゾール又はＲ２３Ｏ−（式中、Ｒ２３は、例えばＣ１〜１０アルキル又はアリールを表し、該基は一つ又はそれより多くのハロ又はニトロ基で置換されていてもよい）のような脱離基を表し、及びＸ、Ｒ１及びＲ７は前に定義した通りである］
の化合物の、適した塩基（トリエチルアミン、炭酸カリウム、又は例えば、炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素塩）及び適切な溶媒［例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、水、低級アルキルアルコール（例えば、エタノール）、又はそれらの混合物］の存在下、例えば、室温から還流温度間での反応；
（ｂ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄを表す式Ｉの化合物については、式ＩＶ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＬ１は、前に定義した通りである）
の化合物と式Ｖ
Ｒ２４−Ｈ Ｖ
（式中、Ｒ２４は、−ＸＲ７又は−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄを表し、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ及びＸは前に定義した通りである）
の化合物の、例えば、前に記載したもの［方法工程（ａ）］と同一条件下での反応；
（ｃ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８ａを表す化合物については、前に定義された式ＩＩの化合物と、式ＶＩ
Ｒ８ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＶＩ
（式中、Ｒ８ａは前に定義した通りである）
の化合物との、適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）存在下、例えば、０℃から還流温度での、又は、当業者には既知の条件下、固相合成を経る反応；
（ｄ）式ＶＩＩ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ１及びＲ４１〜Ｒ４６は前に定義した通りである）
の化合物と、式ＶＩＩＩ
Figure 2008502677
［式中、Ｌ２は、ハロ、アルカンスルホナート（例えば、メシラート）、パーフルオロアルカンスルホナート又はアレーンスルホナート（例えば、ベンゼンスルホナート、２−又は４−ニトロベンゼンスルホナート、又は、特に、トルエンスルホナート）のような脱離基を表し、及びＲ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＧは前に定義した通りである］
の化合物との、適した塩基（トリエチルアミン又は炭酸カリウム）及び適切な溶媒［例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、低級アルキルアルコール（例えば、エタノール）、酢酸イソプロピル又はそれらの混合物］の存在下、例えば、高温（例えば、３５℃から還流温度の間）での反応；
（ｅ）Ａが、−ＯＨ又はアミノで２位（オキサビスピジンＮ原子に関して）が置換されているＣ３〜６アルキレンを表す式Ｉの化合物については、前に定義した式ＶＩＩの化合物と、式ＩＸ
Figure 2008502677
（式中、Ｙは、Ｏ又はＮＨを表し、そしてＲ２、Ｒ４、Ｂ及びＧは前に定義した通りである）
の化合物又はそれらの保護誘導体との、適した溶媒［例えば、低級アルキルアルコール（例えば、ＩＰＡ）、アセトニトリル、又は低級アルキルアルコールと水の混合物］の存在下、例えば、高温（例えば、６０℃〜還流）での反応；
（ｆ）Ｂが、−Ｚ２−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式Ｘ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ及びＺ２は前に定義した通りである）
の化合物と、式ＸＩ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ４及びＧは前に定義した通りである）
の化合物との、光延型条件下、例えば、三級ホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン）、アゾジカルボキシラート誘導体（例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）及び適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン又はトルエン）存在下、例えば、外界（例えば、２５℃）から還流温度での反応；
（ｇ）Ｇが、Ｎを表し、そしてＢが、−Ｚ２−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、前に定義した式Ｘの化合物と、式ＸＩＩ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ４及びＬ２は、前に定義した通りである）
の化合物との、適した塩基（例えば、水素化ナトリウム）及び適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）存在下、例えば、１０℃から還流温度の間での反応；
（ｈ）Ｂが、直接結合を表さないことを除いて、前に定義した通りである式Ｉの化合物については、式ＸＩＩＩ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４１〜Ｒ４６及びＡは前に定義した通りである）
の化合物と、式ＸＩＶ
Figure 2008502677
（式中、Ｂａは、直接結合を表さないことを除いて、前に定義したＢを表し、そしてＲ４、Ｇ、及びＬ２は前に定義した通りである）
の化合物との、適した塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）及び適切な有機溶媒［例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、低級アルキルアルコール（例えば、エタノール）、酢酸イソプロピル又はそれらの混合物］の存在下、例えば、高温（例えば、３５℃から還流温度の間）での反応；
（ｉ）式ＸＶ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは前に定義した通りである）
の化合物と、式ＸＶＩ
Ｒ２−Ｌ３ ＸＶＩ
［式中、Ｌ３は、適した脱離基（ハロ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｃ又は−ＮＨ２のような）を表し、そしてＲ２は前に定義した通りである］
の化合物との、例えば、当業者には既知の条件下での反応［（１）Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）（Ｒ３ｅ）又はＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ｆ）（Ｒ３ｇ）を表し、そしてＬ３が、ハロ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ａを表す場合、適した塩基（例えば、トリエチルアミン）及び適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ）存在下、外界より低い温度（例えば、０〜１０℃）から外界温度（例えば、２０〜３０℃）での反応；及び（２）Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）（Ｒ３ｅ）を表し、そしてＬ３が、−Ｎ（Ｒ３ｄ）（Ｒ３ｅ）を表す場合、高温（例えば、１１０〜１５０℃、１３０℃のような）での反応のような］；
（ｊ）Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３ｄを表す式Ｉの化合物については、前に定義した式ＸＶの化合物と、式ＸＶＩＩ
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ ＸＶＩＩ
［式中、Ｒは一価金属カチオン（例えば、カリウムイオンのようなアルカリ金属カチオン）を表すか、又は、Ｒは、Ｈを表さないことを除いて、前に定義したＲ３ｄを表す］
の化合物との、例えば、当業者には既知の条件下での反応［Ｒがカリウムイオンを表す場合、適した酸（例えば、酢酸）及び適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、水又はそれらの混合物）存在下、外界温度（例えば、１５〜３０℃）での反応］；
（ｋ）Ｒ１が、Ｒ１に関して前に定義した一つ又はそれより多くの置換基［置換基（単数及び複数）は、−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基である／を含む］で置換されたＣ１〜１２アルキルを表す、式Ｉの化合物については、式ＸＶＩＩＩ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜１２アルキレンを表し、該基は、Ｒ１に関して前に定義した一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよく、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ９ｂ、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは前に定義した通りである）
の化合物と、式ＸＩＸ
Ｌ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ ＸＩＸ
（式中、Ｒ９ｄ及びＬ２は前に定義した通りである）
の化合物との、例えば、当業者には既知の条件下での反応［適した塩基（トリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムのような）及び適切な溶媒（ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、又はそれらの混合物のような）存在下、例えば、外界温度（１５〜０℃のような）で］；
（ｌ）Ｒ１が、Ｒ１に関して前に定義した一つ又はそれより多くの置換基［置換基（単数及び複数）は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基である／を含む］で置換されたＣ１〜１２アルキルを表す、式Ｉの化合物については、前に定義した式ＩＩの化合物と、式ＸＩＸＡ又はＸＩＸＢ
Ｌ１−Ｒ１ａ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ ＸＩＸＡ
Ｌ１−Ｒ１ａ−Ｎ（Ｒ９ｂ）−ＳＯ２−Ｒ９ｄ ＸＩＸＢ
（式中、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは前に定義した通りである）
の化合物との、例えば、当業者には既知の条件下での反応［適した塩基（トリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムのような）及び適切な溶媒（ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、又はそれらの混合物のような）存在下、例えば、外界温度から還流温度で］；
（ｍ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表す、式Ｉの化合物については、式ＸＸ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表し、そしてＲ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ４１〜Ｒ４６及びＬ２は前に定義した通りである）
の化合物と、式ＸＸＩ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＧは前に定義した通りである）
の化合物との、適した塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム）及び適切な有機溶媒（例えば、アセトニトリル）存在下、例えば、室温から還流温度間での反応；
（ｎ）オキサビスピジン窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物については、適した酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ）存在下、例えば、０℃にて適した有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）存在下での、対応する式Ｉの化合物の対応するオキサビスピジン窒素の酸化；
（ｏ）Ｃ１〜４アルキル四級アンモニウム塩誘導体（アルキル基はオキサビスピジン窒素に結合されている）である、式Ｉの化合物については、オキサビスピジン窒素での、対応する式Ｉの化合物と、式ＸＸＩＩ
Ｒ２５−Ｌ４ ＸＸＩＩ
（式中、Ｒ２５は、Ｃ１〜４アルキルを表し、そしてＬ４は、ハロ、アルカンスルホナート又はアレーンスルホナートのような脱離基である）
の化合物との、適切な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）存在下、例えば、室温での反応、続いての、適した対イオン提供物（例えば、ＮＨ４ＯＡｃ）存在下での精製（例えば、ＨＰＬＣを使用して）；
（ｏ）当業者にはよく知られている技術を使用する、一つのＲ４置換基の別の置換基への変換；
（ｐ）当業者にはよく知られている技術を使用する、一つ又はそれより多くの（さらなる）Ｒ４置換基の芳香環への導入（例えば、塩素化）；
（ｑ）Ｒ１が、Ｃ１〜１２アルキレン（該基は、Ｒ１に関して前に定義した一つ又はそれより多くの置換基により置換されていてもよい）を表す、式Ｉの化合物については、式ＩＩ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは前に定義した通りである）
の化合物と、還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は類似化合物のような）及び適切な溶媒（１，２−ジクロロエタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物のような）存在下、例えば、当業者には既知の条件下（例えば、１５〜３０℃のような室温）での適切なアルデヒドとの反応；
（ｒ） 式ＶＩＩ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ１及びＲ４１〜Ｒ４６は前に定義した通りである）
の化合物と、式ＸＸＩＩＩ
Figure 2008502677
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ及びＧは前に定義した通りである）
の化合物との、還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は類似水素化物供与化合物のような）及び適切な溶媒（１，２−ジクロロエタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物のような）存在下、例えば、当業者には既知の条件下（例えば、１５〜３０℃のような室温）での反応；
（ｓ）前に記載した式Ｉの化合物の、保護誘導体の脱保護。
式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ及びＸＸＩの化合物は、文献の開示が本明細書において援用される、ＷＯ０１／２８９９２、ＷＯ０２／２８８６３、ＷＯ０２／２８８６４、ＷＯ０２／８３６９０及びＷＯ０２／８３６９１に記載されている又は参照した方法に従って、又は類似して製造することができる。
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＩＸＡ、ＸＩＸＢ、ＸＸＩＩの化合物及びそれら誘導体は、商業的に入手可能であるか、文献で既知であるか、又は本明細書に記載した方法に類似して得ることができるか、又は慣用的合成法によるか、標準技術に従って、適切な試薬及び反応条件を使用して、容易に入手可能な出発物質から得ることができる。
本明細書で定義した化合物中の、アリール（例えば、フェニル）及び（適切であれば）ヘテロ環式基上の置換基は、当業者には周知の技術を使用して、他の特許請求された置換基に変換することができる。例えば、ヒドロキシはアルコキシに変換することができ、フェニルはハロゲン化することができてハロフェニルを与え、ニトロは還元することができてアミノを与え、ハロをシアノで置き換えることができる、などである。
当業者はまた、式Ｉの特定の化合物内の、多様な置換基又は官能基相互変換及び転換が、式Ｉの他の化合物を提供するであろうことも認めるであろう。例えば、カルボニルはヒドロキシ又はアルキレンに還元することができ、及びヒドロキシはハロに変換することができる。
本発明の化合物は、慣用技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
上に記載した方法において、中間体化合物の官能基を、保護基で保護することができる、又は保護する必要があり得ることは、当業者には自明であろう。
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル基及びアルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチル−及びエチルカルボニルオキシ基）が含まれる。アミノに適した保護基には、ベンジル、スルホンアミド（例えば、ベンゼンスルホンアミド）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。アミジノ及びグアニジノに適した保護基には、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ１〜６アルキルエステル又はベンジルエステルが含まれる。
官能基の保護及び脱保護は、前記反応工程のいずれかの前又は後で行うことができる。保護基は、当業者にとって周知の技術及び本明細書中で以下に記載される技術によって除去することができる。
保護基の使用については、”Protective Groups in Organic Chemistry” , J.W.F.McOmie, Plenum Press(1973)、及び”Protective Groups in Organic Synthesis”，第３版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz,Wily-Interscience(1991)に十分に記載されている。
本発明の化合物を、別の、そしてある場合にはより都合のよい方法で得るために、本明細書に記載した各方法工程を異なる順序で実施することができ、及び／又は各反応を全体の経路の異なる段階で実施できる（即ち、本明細書中で前に記載した特定の反応に伴う異なる中間体に置換基を付加でき、及び／又は化学変換を実施することができる）ことは当業者には自明であろう。これは特に、個々の基質中に存在する他の官能基の性質、鍵となる中間体の入手しやすさ、及び適用すべき保護基の方式（保護基がある場合）などの要因に依存するであろう。行われる化学反応のタイプが、合成工程に使用する試薬の選択、用いる保護基の必要性及びタイプ、ならびに合成を達成するためのシーケンスに影響を及ぼすのは明らかである。
最終脱保護段階の前に形成される式Ｉの化合物の特定の保護誘導体そのものが薬理活性を有しなくても、それらが非経口又は経口投与された後に体内で代謝されて薬理活性を有する本発明化合物を生成し得ることも、当業者には自明であろう。従って、こうした化合物を「プロドラッグ」と記載することができる。さらに、特定の式Ｉの化合物が他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することもある。
式Ｉの化合物の全てのプロドラッグが本発明の範囲に含まれる。
本明細書中で前に言及された中間体のあるものは新規である。本発明のさらなる側面に従えば：（ａ）本明細書において前に定義した式ＩＩの化合物又はそれらの保護された誘導体；（ｂ）式ＩＶの化合物又はそれらの保護された誘導体；（ｃ）式ＶＩＩＩの化合物又はそれらの保護された誘導体；（ｄ）式ＩＸの化合物又はそれらの保護された誘導体；（ｅ）式Ｘの化合物又はそれらの保護された誘導体；（ｆ）式ＸＩＩＩの化合物又はそれらの保護された誘導体；（ｇ）式ＸＶの化合物又はそれらの保護された誘導体、もしＡが、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ａ）−又は−Ｎ（Ｒ１８ｂ）Ｓ（Ｏ）２−により中断され、及び／又はＢが、−Ｚ１−［Ｃ（Ｏ）］ａＣ（Ｈ）（Ｒ１９ａ）−、−Ｚ２−［Ｃ（Ｏ）］ｃＮ（Ｒ１９ｂ）−、−Ｚ２−Ｎ（Ｒ１８ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｄ）−を表すならば、式中、Ｒ１９ａは、Ｈ以外であり、そしてＲ１９ｂは、Ｈ又はＣ１〜６アルキル以外である；（ｈ）式ＸＶＩＩＩの化合物又はそれらの保護された誘導体；及び（ｉ）式ＸＸＩの化合物又はそれらの保護された誘導体；が提供される。
医学的及び医薬的使用
本発明の化合物は、薬理学的な活性を保有するために有用である。従ってこれらは、医薬として適用される。
従って、本発明の更なる側面によれば、医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。
特に本発明の化合物は、例えば以下に記載される試験において証明される、心筋電気生理学的活性を示す。
従って本発明の化合物は、不整脈、そして特に心房性及び心室性不整脈の予防及び治療の両方に有用であることが期待される。
従って本発明の化合物は、不整脈が主要な役割を演じていると信じられる、虚血性心疾患、突発性心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓手術及び血栓塞栓症の発生を含む心臓疾患、又は心臓疾患に関連する徴候の治療又は予防において適用される。
不整脈の治療において、本発明の化合物は、心臓再分極を選択的に遅延し、そして不応性を増加させることが見出された。
本発明の更なる側面によれば、不整脈の治療の方法が提供され、この方法は、このような状態に罹患している又は疑いのある人に、本発明の化合物の治療的に有効な量の投与を含んでなる。
医薬製剤
本発明化合物は、通常、薬学的に許容できる剤形に、有効成分を遊離塩基、又は無毒性の有機もしくは無機酸付加塩として含んでなる医薬製剤の形で、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内に、または吸入により、または他の任意の非経口経路で投与される。治療すべき障害および患者ならびに投与経路に依存して、組成物を種々の用量で投与できる。
本発明の化合物はまた、不整脈及び／又は他の心臓血管疾患の治療に有用な他のいかなる薬物とも組み合わせることができる。特に、本発明の化合物は、凝固阻止薬と組み合わせることができる。
本明細書で使用する用語「凝固阻止薬」には、アスピリン、ワルファリン（warfarin）、エノキサパリン（enoxaparin）、ヘパリン、低分子量ヘパリン、シロスタゾール（cilostazol）、クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン（ticlopidine）、チロフィバン（tirofiban）、アブシキシマブ（abciximab）、ジピリダモール（dipyridamole）、血漿タンパク分画、ヒトアルブミン、低分子量デキストラン、ヘタスターチ、レテプラーゼ（reteplase）、アルテプラーゼ（alteplase）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ダルテパリン（dalteparin）、フィルグラスチム（filgrastin）、免疫グロブリン、ギンコライドＢ、ヒルジン（hirudins）、ホロパファント（foropafant）、ロセパファント（rocepafant）、ビバリルジン（bivalirudin）、硫酸デルマタンメジオラヌム（dermatan sulfate mediolanum）、エプチリバチド（eptilibatide）、チロフィバン（tirofiban）、トロンボモジュリン（thrombomodulin）、アブシキマブ（abcxmab）、低分子量硫酸デルマタン−オポクリン（opocrin）、エプタコグアルファ（eptacog alfa）、アルガトロバン（argatroban）、フォンダパリヌクスナトリウム（fondaparinux sodium）、チファコギン（tifacogin）、レピルジン（lepirudin）、デシルジン（desirudin）、ＯＰ２０００、ロキシフィバン（roxifiban）、パルナパリンナトリウム（parnaparin sodium）、ヒトヘモグロビン（Hemosol）、ウシヘモグロビン（Biopure）、ヒトヘモグロビン（Northfield）、抗トロンビンＩＩＩ、ＲＳＲ１３、ヘパリン−経口（Emisphere）トランスジェニック抗トロンビンＩＩＩ、Ｈ３７６９５、エノキサパリンナトリウム（enoxaparin sodium）、メソグリカン（mesoglycan）、ＣＴＣ１１１、ビバリルジン（bivalirudin）及びそれらのいずれかの誘導体及び／又は組み合わせから成る群より選択される物質に関するものが含まれる。
記載することができる特別の凝固阻止薬には、アスピリン及びワルファリンが含まれる。
用語「凝固阻止薬」にはまた、トロンビン阻害薬に関するものも含まれる。記載することができるトロンビン阻害薬には、低分子量トロンビン阻害薬が含まれる。用語「低分子量トロンビン阻害薬」は、当業者には自明であろうし、実験的に決定可能な程度（例えば、インビボ及び／又はインビトロ試験により決定されるような）にトロンビンを阻害する、いずれかの問題の組成物（例えば、化学化合物）に関するものが含まれ、それは約２，０００以下、好ましくは約１，０００以下の分子量を有する。
好ましい低分子量トロンビン阻害薬には、低分子量ペプチドに基づいた、アミノ酸に基づいた、及び／又はペプチド類似体に基づいたトロンビン阻害薬、ならびにそれらの誘導体が含まれる。
用語「低分子量ペプチドに基づいた、アミノ酸に基づいた、及び／又はペプチド類似体に基づいたトロンビン阻害薬」は、当業者にはよく理解されているであろうし、１〜４のペプチド結合を有する低分子量トロンビン阻害薬に関するものが含まれ、及びClaesson in Blood Coagul. Fibrin. 5, 411 (1994)による総説に記載されているもの、ならびに、米国特許第４，３４６，０７８号、国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２、ＷＯ９３／１８０６０、ＷＯ９３／０５０６９、ＷＯ９４／２０４６７、ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９５／２３６０９、ＷＯ９６／０３３７４、ＷＯ９６／０６８３２、ＷＯ９６／０６８４９、ＷＯ９６／２５４２６、ＷＯ９６／３２１１０、ＷＯ９７／０１３３８、ＷＯ９７／０２２８４、ＷＯ９７／１５１９０、ＷＯ９７／３０７０８、ＷＯ９７／４００２４、ＷＯ９７／４６５７７、ＷＯ９８／０６７４０、ＷＯ９７／４９４０４、ＷＯ９７／１１６９３、ＷＯ９７／２４１３５、ＷＯ９７／４７２９９、ＷＯ９８／０１４２２、ＷＯ９８／５７９３２、ＷＯ９９／２９６６４、ＷＯ９８／０６７４１、ＷＯ９９／３７６６８、ＷＯ９９／３７６１１、ＷＯ９８／３７０７５、ＷＯ９９／００３７１、ＷＯ９９／２８２９７、ＷＯ９９／２９６７０、ＷＯ９９／４００７２、ＷＯ９９／５４３１３、ＷＯ９６／３１５０４、ＷＯ００／０１７０４及びＷＯ００／０８０１４；及び欧州特許出願６４８７８０、４６８２３１、５５９０４６、６４１７７９、１８５３９０、５２６８７７、５４２５２５、１９５２１２、３６２００２、３６４３４４、５３０１６７、２９３８８１、６８６６４２、６６９３１７、６０１４５９及び６２３５９６（これら全ての文献の開示は、本明細書において援用される）に開示されているものが含まれる。
本出願において、トロンビン阻害薬の誘導体には、活性にせよ又は不活性にせよ、エステルのような化学修飾物、プロドラッグ及び代謝物、及びこれらのいずれかの薬学的に許容できる塩及び溶媒和物（水和物のような）、及びこうした塩の溶媒和物が含まれる。
好ましい低分子量の、ペプチドに基づいたトロンビン阻害薬には、集合的に「ガトラン（ｇａｔｒａｎ）」として知られているものが含まれる。記載することができる特定のガトランには、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−Ｎａｇ−Ｈ（イノガトランとして知られている）及びＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（メラガトランとして知られている）（各々、国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２及びＷＯ９４／２９３３６を参照されたい、そして本明細書の略語のリストに含まれている）。
国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９は、トロンビン阻害薬のプロドラッグとして有用であることが見出されている多数の化合物を開示している。該プロドラッグは、一般式
ＲａＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒｂ
［式中、Ｒａは、Ｈ、ベンジル又はＣ１〜１０アルキルを表し、Ｒｂ（Ｐａｂ−Ｈのアミジノユニット中の一つの水素原子を置き換えている）は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ又はＣ（Ｏ）ＯＲｄを表し、Ｒｃは、Ｃ１〜１７アルキル、フェニル又は２−ナフチルを表し、そしてＲｄは、Ｃ１〜１２アルキル、フェニル、Ｃ１〜３アルキルフェニル又は２−ナフチルを表す］
を有する。好ましい化合物には、ＲａＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（式中、Ｒａは、ベンジル又はＣ１〜１０アルキル、例えば、エチル又はイソプロピルを表す）、特にＥｔＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨが含まれる。活性トロンビン阻害薬それ自身は、ＷＯ９４／２９３３６に開示されている。
従って本発明の更なる側面によれば、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物中に、本発明の化合物を含む医薬製剤が提供される。
ヒトの療法治療における本発明の化合物の適した日用量は、経口投与で約０．００５〜５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、そして非経口投与で約０．００５〜１５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトの療法治療における本発明の化合物の日用量の好ましい範囲は、経口投与で約０．００５〜２０．０ｍｇ／ｋｇ体重、そして非経口投与で約０．００５〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。
本発明の化合物は、これらが心臓性不整脈に対して有効である利益を有する。
本発明の化合物はまた、これらが、従来の技術で既知の化合物に対して、さらに効果があり、さらに毒性が低く、さらに広い活性の範囲［クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ及び／又はクラスＩＶ活性のいかなる組み合わせ（特にクラスＩＩＩ活性に加えてクラスＩ及び／又はクラスＩＶ活性）をも示すことを含み］を有し、さらに効力があり、さらに長期に作用し、さらに副作用が少なく（トルサード・ド・ポアントのような前不整脈の、より低い発生率を含む）、さらに容易に吸収されやすく、又は、他の有用な薬理学的特性を有することができる利益を有する。
生物学的試験
試験Ａ
麻酔モルモットにおける予備的電気生理学的効果
体重５００〜１０００ｇのモルモットを使用した。モルモットを実験前少なくとも１週間飼育し、そしてこの期間食餌及び水道水を自由に摂取させた。ペントバルビタール（５０〜６０ｍｇ／ｋｇ）の腹膜内注射によって麻酔を誘発し、そしてカテーテルを一方の頚動脈（血圧記録及び血液採取のため）及び一方の頚静脈（薬物注入のため）に導入した。ＥＣＧ（第ＩＩ誘導）の記録のために、脚に針電極を設置した。サーミスターを直腸に挿入し、動物を加熱パッド上に置き、３７．５〜３８．５℃の直腸温度に設定した。
気管切開を行い、動物を、その種に対する正常範囲の血中ガスを維持するように設定した、小動物用のベンチレータの使用によって室内空気で人工呼吸させた。実験開始の１５分前に、自律神経系の影響を少なくするために、両方の迷走神経を頸部で切断し、０．５ｍｇ／ｋｇのプロプラノールを静脈から与えた。
左心室心外膜を、左側開胸によって露出させ、単相活動電位（ＭＡＰ）を記録するための注文設計した吸引電極を左心室自由壁に適用した。電極は、受容できる信号を記録することができる限りはその位置に保持し、さもなければ新しい位置に移動させた。ペーシングのための双極電極を左心房にクリップで留めた。注文設計した定電流刺激装置でペーシング（持続時間１ｍｓ、拡張期閾値の２倍）を行った。実験を通して、５分毎の３０秒間、正常な洞調律より僅かに高い周期で心臓をペーシングした。
ＭＡＰ信号、血圧信号及び第ＩＩ誘導ＥＣＧは、各３０秒ペーシングシークエンスの最後の１０秒間、及びそれに続く１分間の洞律動の最後の１０秒間、パーソナルコンピューターで収集した（サンプリング周波数は１０００Ｈｚであり及び各サンプリング時間は１０秒であった）。信号は、注文設計コンピュータープログラム（PharmLab v 4.0）で処理した。
試験方法は、ペーシング及び洞律動の両方の期間の、３分間隔の二つの基礎対照を記録することからなっていた。２回目の対照を記録した後、試験物質の最初の用量を、０．２ｍＬ／ｋｇの容量で頚静脈のカテーテルに３０秒間で注入した。３分後、ペーシングを開始し、新たな記録を行った。前回の投与から５分後、試験物質の次の用量を投与した。各実験中に、６〜１０回の連続投与を行った。
データ分析
この分析で測定された多くの変数のうち、活性化合物の比較及び選択に対して最も重要なものとして、三つを選択した。選択した三つの変数は、ペーシング中の７５パーセント再極性におけるＭＡＰ持続期間、ペーシング中の房室（ＡＶ）伝導時間（心房ペーシングパルス及び心室ＭＡＰ開始の間隔として定義される）、及び心拍数（洞律動中のＲＲ間隔として定義される）であった。麻酔動物の血行動態を判定するために、収縮期及び拡張期の血圧を測定した。さらに、不整脈及び／又は形態学的変化について、ＥＣＧを検討した。
二つの対照記録の平均をゼロに設定し、試験物質の連続的投与後に記録された影響を、この値からのパーセント変化として表現した。これらのパーセント値を、各記録前に投与した累積用量に対してプロットすることにより、用量応答曲線を作ることが可能である。このようにして、各実験は、ＭＡＰ持続時間について一つ、ＡＶ伝導期間について一つ、そして洞周期（ＲＲ間隔）に対して一つの、三つの容量応答曲線を作製した。試験物質で実施した全ての実験の平均曲線を計算し、平均曲線から効力値を誘導した。これらの実験の全ての用量応答曲線を、得られたデータ点の線結合（linear connection）により作製した。ＭＡＰ持続時間をベースラインから１０％延長させる累積用量を、被験薬剤のクラスＩＩＩ電気生理学的効力を評価するための指数（Ｄ１０）として使用した。
試験Ｂ
ＨＥＲＧチャネル遮断薬の検出のためのＲｂ ＋ −流出アッセイ
ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ＨＥＲＧ）は、心急速遅延整流電流ＩＫｒの根底にある電位依存性Ｋ＋チャネルをコードする。ＨＥＲＧチャネル遮断についてのＩＣ５０値は、安定にＨＥＲＧチャネルを発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞からの脱分極誘発Ｒｂ＋−流出に基づいた、高スループット機能性アッセイを使用して決定された。
細胞は、１０％ＦＢＳ及び０．６ｍｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを補給したＨａｍ Ｆ１２（Life Technologies 31765-027）で増殖させ、週２回日常的に継代した。実験研究のため、細胞を、Falcon の３８４−ウェル組織培養処理黒壁透明底プレートに、１５，０００細胞／ウェルで蒔き、その後、細胞培養インキュベーター中、３７℃で一夜インキュベートした。
一夜インキュベートした後、細胞プレートを洗浄し、Ｒｂ＋−負荷緩衝液（Ｒｂ＋を含有する生理学的緩衝剤）を加えた。細胞プレートを次ぎに３時間インキュベートし、その後洗浄した。この洗浄に続いて、試験化合物を加えた。細胞プレートを次ぎにさらに１０分インキュベートし、このインキュベーション期間に続いて、細胞を脱分極し、そしてＨＥＲＧチャネルを活性化するため、外部Ｋ＋濃度を増加させた。増加したＫ＋濃度に１０分間暴露した後、原子吸光分光測定分析を使用する、Ｒｂ＋含量の続いての決定のため、上清を新しいマイクロプレートへ移した。
基礎Ｒｂ＋流出（洗浄緩衝液のみを受けたウェル上清中のＲｂ＋（ｍｇ／Ｌ）の含量）を、１００％阻害として定義し、刺激Ｒｂ＋流出（増加したカリウム濃度にのみ暴露されたウェル上清中のＲｂ＋（ｍｇ／Ｌ）の含量）を０％阻害として定義した。
化合物活性は、
Figure 2008502677
Ａ：試験化合物＋増加した外部Ｋ＋を受けたウェル中のＲｂ＋含量
Ｂ：基礎Ｒｂ＋流出
Ｃ：刺激Ｒｂ＋流出：
として表現された。
本発明は、以下の実施例によって例示される。
実施例
一般的実験方法
質量スペクトルは、以下の装置の一つで記録した：MUX(8)-LCT、ZQ質量分析計及びQuattro micro、全てWaters Micromassから。
ＬＣ−ＭＳ：
分離は、Agilent 1100 シリーズモジュール又はWaters 1525 ポンプを使用し、濃度勾配溶離を伴ったACT(Advanced Chromatography Technologies)ACE C8 3x50mm 3μmで実施した。試料は、Waters 2700 Sample Managerを使用して注入した。
移動相：
５％〜９５％アセトニトリルの一般的濃度勾配を適用した。１０ｍＭ酢酸アンモニウム又は５ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭギ酸を含有する緩衝液を使用した。
質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェース、スイッチングポジティブ及びネガティブイオン化モードを備えた、Waters ZQ2000又はWaters ZMDで記録した。ＵＶスペクトルは、Agilent 1100PDA又はWaters 2996 DADで集め、蒸発光散乱（ＥＬＳ）信号は、Sedere Sedex55又は75で集めた。データ収集及び評価は、MassLynxソフトウェアーを使用して実施した。
１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ測定は、各々、３００、４００、５００及び６００ＭＨｚの１Ｈ周波数及び７５．４、１００．６、１２５．７及び１５０．９ＭＨｚの１３Ｃ周波数で動作する、BRUKER ACP300及びVarian300、400、500及び600 Mercury、Unity plus及び Inova分光計で実施した。
スペクトル解釈の容易さに応じて、スペクトル中に回転異性体を認知できる場合とできない場合があった。別に記載しない限り、化学シフトは内部標準としての溶剤に関するｐｐｍで示される。
中間体の合成
以下の中間体は、商業的に入手不可能であり、従って以下に記載する方法により製造した。
製造例Ａ
メタンスルホン酸 ２−｛［３−（４−シアノフェニル）プロピル］メタンスルホニルアミノ｝エチルエステル
（ｉ）３−（４−シアノフェニル）アクリル酸エチルエステル
４−ブロモベンゾニトリル（５０ｇ、０．２７５ｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（３５．４ｇ、０．４１２ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（０．６１ｇ、０．００２７ｍｏｌ）、トリス−ｏ−トリルホスフィン（３．３４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７．３ｍＬ、０．４１２ｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、９５〜１００℃で２時間還流した。水（２５０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし（quenched）、エーテル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、１．５Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、及び溶離液として酢酸エチル含有石油エーテルを使用する、中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーにより、５５ｇ（９０％）の副題化合物を灰色がかった白色固形物として得た。
（ｉｉ）３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸エチルエステル
３−（４−シアノフェニル）アクリル酸エチルエステル（５０ｇ、０．２５ｍｏｌ；上記工程（ｉ）を参照されたい）の乾燥酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、１０％）を加え、続いてトリエチルアミン（５０．３ｇ、０．５ｍｏｌ）及びギ酸（５７．２ｇ、１．２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で一夜還流した。反応の完了後（ＴＬＣでモニターした）、混合物を濾過し、次ぎに濾液を、水、５％ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発により、５０ｇ（９９％）の副題化合物を淡黄色油状物として得た。
（ｉｉｉ）４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリル
ＬｉＢＨ４（１４ｇ、０．６５ｍｏｌ）の乾燥エーテル（４００ｍＬ）溶液に、３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５０ｇ、０．２４９ｍｏｌ；上記工程（ｉｉ）を参照されたい）を加え、続いてメタノール（２７ｍＬ）を滴加した。反応混合物を３時間還流した。反応完了後（ＴＬＣでモニターした）、冷飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）続いて水（３００ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。次ぎに層を分離した。水層をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮すると、粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として酢酸エチル含有石油エーテルを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、１６．５ｇ（４２％）の副題化合物を淡黄色液状物として得た。
（ｉｖ）４−（３−ブロモプロピル）ベンゾニトリル
４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリル（１３ｇ、０．０８１ｍｏｌ；上記工程（ｉｉｉ）を参照されたい）及びトリフェニルホスフィン（４２．３ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ＣＢｒ４（５３．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、０〜５℃で滴加した。生じた混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液として石油エーテル含有酢酸エチルを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１２．５ｇ（６９％）の副題化合物を黄色液状物として得た。
（ｖ）４−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンゾニトリル
４−（３−ブロモプロピル）ベンゾニトリル（８ｇ、０．０３５７ｍｏｌ；上記工程（ｉｖ）を参照されたい）の乾燥アセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（７．４ｇ、０．０５３５ｍｏｌ）及びエタノールアミン（１０．９ｇ、０．１７９ｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、一夜室温で攪拌し、その後濾過して濃縮した。このようにして得た粗生成物を、溶離液としてメタノール含有クロロホルムを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４．２ｇ（５７．５％）の副題化合物を淡黄色固形物として得た。
（ｖｉ）メタンスルホン酸 ２−｛［３−（４−シアノフェニル）プロピル］メタンスルホニル−アミノ｝エチルエステル
４−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンゾニトリル（４ｇ、０．０１９６ｍｏｌ；上記工程（ｖ）を参照されたい）の乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．９ｇ、０．０５８８ｍｏｌ）及び塩化メシル（５．６ｇ、０．０４９ｍｏｌ）を、０〜５℃で加えた。生じた混合物は次ぎに、室温で３０分攪拌し、その後、水（５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。生じた水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をメタノールから再結晶すると、４．２ｇ（６２％）の表題化合物を白色固形物として得た。
製造例Ｂ
Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］メタンスルホンアミド塩酸塩
（ｉ）７−（２−｛［３−（４−シアノフェニル）プロピル］メタンスルホニルアミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３５ｇ、０．０１ｍｏｌ；ＷＯ０１／２８９９２を参照されたい）、メタンスルホン酸 ２−｛［３−（４−シアノフェニル）プロピル］メタンスルホニルアミノ｝エチルエステル（３．７ｇ、０．０１ｍｏｌ；上記製造例Ａを参照されたい）及び無水Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（７０ｍＬ）に加えた混合物を、窒素雰囲気下、５５〜６０℃で３日間攪拌した。濾過及び濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶離液：石油エーテル−酢酸エチル、５０：５０）で精製した。収量：３．２５ｇ（６６％）。
（ｉｉ）Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］メタンスルホンアミド塩酸塩
７−（２−｛［３−（４−シアノフェニル）プロピル］メタンスルホニルアミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８ｇ、０．００９５ｍｏｌ；上記工程（ｉ）を参照されたい）を、飽和ＨＣｌ（ｇ）含有酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に加え、生じた混合物を一夜攪拌した。反応の完了時（ＴＬＣで決定されるような）、酢酸エチルをデカントし、生成物を高真空下で乾燥すると表題化合物を得た。収量：１．５ｇ（５４％）。
製造例Ｃ
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド
（ｉ）４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル
無水炭酸カリウム（２３３ｇ、１．６８ｍｏｌ）を、４−ヒドロキシベンゾニトリル（１００ｇ、０．８４ｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液に加え、生じた混合物を、Ｎ２雰囲気下、１時間攪拌した。反応混合物に、１，２−ジブロモエタン（３６２ｍＬ、４．２ｍｏｌ）を徐々に加え、次ぎに、５５〜６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次ぎに濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶離液：石油エーテル−酢酸エチル、９０：１０）で精製した。収量：６０ｇ（３２％）。
（ｉｉ）４−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］ベンゾニトリル
４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（３０ｇ、０．１３３ｍｏｌ；上記工程（ｉ）を参照されたい）及びエタノールアミン（４８ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）を混合し、窒素雰囲気下、約１２０℃で３時間還流した。混合物への水酸化ナトリウム溶液の添加により、反応をクエンチした。副題化合物をＤＣＭ（２ｘ２５０ｍＬ）を使用して抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。収量：１３．１ｇ（４８％）。
（ｉｉｉ）メタンスルホン酸 ２−｛［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホニルアミノ｝エチルエステル
４−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］ベンゾニトリル（１４ｇ、０．０６８ｍｏｌ；上記工程（ｉｉ）を参照されたい）の乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２８．４ｍＬ、０．２ｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（１３ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣにより）、水（２５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０−１２０メッシュ、溶離液：クロロホルム−メタノール、９８．５：１．５）により精製した。収量：１８．２ｇ（７４％）。
（ｉｖ） Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド
メタンスルホン酸 ２−｛［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホニルアミノ｝エチルエステル（１０ｇ、０．０２８ｍｏｌ；上記工程（ｉｉｉ）を参照されたい）の乾燥アセトン（１００ｍＬ）溶液に、臭化リチウム（４．８ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、一夜還流し、濾過しそして濃縮すると、表題化合物を得た。収量：１０ｇ（９７％）。
製造例Ｄ
トルエン−４−スルホン酸 ２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ウレイド｝エチルエステル
（ｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素
４−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］ベンゾニトリル（５ｇ、０．０２４２ｍｏｌ；上記製造例Ｃ（ｉｉ）を参照されたい）のジオキサン（６５ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）溶液に、室温で、シアン酸カリウム（４．９２ｇ、０．０６０６ｍｏｌ）、続いて酢酸（４．３６ｇ、０．０７２６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次ぎに、室温で一夜攪拌した後、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、水及びジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物は、さらにカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：３．５ｇ。
（ｉｉ）トルエン−４−スルホン酸 ２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ウレイド｝エチルエステル
中間体、１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）尿素（４．７ｇ、０．０１８８ｍｏｌ；上記工程（ｉ）を参照されたい）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１８．８９ｍＬ、１．１Ｍ）を−７８℃で加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、その後新しく結晶化したｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加した。次ぎに、反応混合物を−７８℃でさらに３０分攪拌した後、−３０℃まで温め、そして２時間以上攪拌した。水で反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、表題化合物を灰色がかった白色固形物として得た。収量：３．５ｇ。
製造例Ｅ
Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］尿素
（ｉ）７−（２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ウレイド｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン−４−スルホン酸 ２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−ウレイド｝エチルエステル（１５ｇ、０．０３７２ｍｏｌ、１．０当量；上記製造例Ｄを参照されたい）、９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．５２５ｇ、０．０３７２ｍｏｌ、１．０当量；ＷＯ０１／２８９９２を参照されたい）、融解Ｋ２ＣＯ３（７．７ｇ、０．０５５８ｍｏｌ、１．５当量）及び臭化リチウム（９．６ｇ、０．１１１６ｍｏｌ、３．０当量）の乾燥アセトニトリル（３５０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、４日間４０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣を、溶離液として３％メタノール含有ＤＣＭを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、副題化合物を白色固形物として得た。収量：７ｇ、４０．９％。
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］尿素
７−（２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ウレイド｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４４ｇ；上記工程（ｉ）を参照されたい）を、ＨＣｌ飽和乾燥ジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応物を次ぎに、室温で１時間攪拌した。生じた沈殿をＮ２下で濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、次ぎに真空下で乾燥すると表題化合物を得た。収量：６ｇ。
製造例Ｆ
トルエン−４−スルホン酸 ２−｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］ウレイド｝エチルエステル
（ｉ）１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエチル）尿素
４−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンゾニトリル（６．７ｇ、０．０３２８ｍｏｌ；上記製造例Ａ（ｖ）を参照されたい）及び尿素（２ｇ、０．０３２８ｍｏｌ）を混合し、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。生じた固形物を濾過し、乾燥すると、５．９ｇ（７２％）の副題化合物を白色固形物として得た。
（ｉｉ）トルエン−４−スルホン酸 ２−｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］ウレイド｝エチルエステル
１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエチル）尿素（５．９ｇ、０．０２３８ｍｏｌ；上記工程（ｉ）を参照されたい）を乾燥ピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。新たに製造したｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．９ｇ、０．０２６２７ｍｏｌ）を、一部ずつ０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、その後酢酸エチルを加え（生成物からピリジンを除去するため）、そして生じた固形物を濾過した。生成物を、溶離液としてメタノール含有ジクロロメタンを使用する、カラムクロマトグラフィーにより、続いてイソプロパノールからの再結晶により精製した。これにより、２．７ｇ（６２％）の表題化合物を無色結晶性固形物として得た。
1H NMR (300 MHz; CD3OD) δ 7.76-7.70 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 4.75 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.0 (m, 2H);
13C NMR (75.5MHz, CD3OD) δ 163.46, 148.78, 144.13, 142.18, 133.91, 131.06, 130.34, 127.41, 120.34, 111.47, 70.52, 48.65, 46.13, 34.05, 29.20, 21.81
製造例Ｇ
１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，３−ジメチル−１−（２−オキソエチル）尿素
（ｉ）１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル尿素
４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝ベンゾニトリル（５ｇ、０．０２４２ｍｏｌ；上記製造例Ｃ、工程（ｉｉ）を参照されたい）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（４ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（３．９ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で一夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン含有メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによる精製により、６ｇの副題化合物を淡黄色液状物として得た。
（ｉｉ）１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，３−ジメチル−１−（２−オキソエチル）尿素
塩化オキサリル（６．３ｇ、０．０４９７ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（７．６ｇ、０．０９４ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、−７８℃で滴加した。同一温度で１５分攪拌後、１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル尿素（６ｇ、０．０３２５ｍｏｌ；上記工程（ｉ）を参照されたい）のジクロロメタン溶液を加え、窒素雰囲気下で３時間攪拌を続けた。トリエチルアミン（１６．４ｍＬ、０．１６２５ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を徐々に−３０℃まで温めた。クエン酸水溶液で反応混合物をクエンチし、生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発により、４．５ｇの粗表題化合物を得、それはさらに精製することなく使用した。
製造例Ｈ
１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，３−ジメチル−１−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］尿素
７−（２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，３−ジメチルウレイド｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ；下記実施例５を参照されたい）を、ＨＣｌ含有ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、３０分攪拌した。反応混合物をデカントし、固形物を、ジクロロメタン及びＮａＨＣＯ３水溶液の二相混合物に溶解した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、１．３ｇの表題化合物を淡黄色固形物として得た。
製造例Ｉ
トルエン−４−スルホン酸 ２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−メチルウレイド｝−エチルエステル
（ｉ）１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル尿素
４−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］ベンゾニトリル（１ｇ、０．００９ｍｏｌ；上記製造例Ｃ、工程（ｉｉ）を参照されたい）及びＮ，Ｎ’−ジメチル尿素（０．４３ｇ、０．００４９ｍｏｌ）を、１３０℃で４時間、攪拌しながら加熱した。反応物を、カラムクロマトグラフィーにより直接精製すると、０．７ｇの副題化合物を灰色がかった白色固形物として得た。
（ｉｉ）トルエン−４−スルホン酸 ２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−メチル−ウレイド｝エチルエステル
よく攪拌した１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル尿素（６．６ｇ、０．０２５７ｍｏｌ；上記工程（ｉ）を参照されたい）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．８５Ｎ、１．７６６ｇ、０．０２７６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴加した。同一温度でさらに４５分攪拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．２５ｇ、０．０２７６ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を加え（一滴ずつ）、そして反応混合物を−４０℃で２時間攪拌した。５０ｍＬの水で反応物をクエンチし、室温まで温めた。生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５〜２５％メタノール含有クロロホルムを使用して）により、１．３６ｇの表題化合物を褐色粘着性液状物として得た。
製造例Ｊ
１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−メチル−１−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナ−３−イル）エチル］尿素塩酸塩
７−（２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−メチルウレイド｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２０ｍｇ；下記実施例６を参照されたい）を１０ｍＬの乾燥ジオキサンに溶解し、それに１０ｍＬのＨＣｌ飽和ジオキサンを加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。形成された固形物を濾過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、４００ｍｇの表題化合物を黄色固形物として得た。
製造例Ｋ
１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−３，３−ジメチル−１−（２−オキソエチル）尿素
（ｉ）４−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンゾニトリル
４−（３−ブロモプロピル）ベンゾニトリル（２０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を、激しく攪拌したエタノールアミン（２７．２ｇ、０．４４７ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８．５ｇ、０．１３３ｍｏｌ）の３００ｍＬ乾燥アセトニトリル混合物に加えた。攪拌を、窒素雰囲気下、室温で一夜続けた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。それにより得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール含有クロロホルムを使用して）により精製して、１５ｇの副題化合物を得た。
（ｉｉ）１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル尿素
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（３．９ｇ、０．０３６８ｍｏｌ）を、４−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］ベンゾニトリル（５ｇ、０．０２５ｍｏｌ；上記工程（ｉ）を参照されたい）及びトリエチルアミン（３．７ｇ、０．３６８ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）混合物に、０℃で加えた。攪拌を、室温で一夜続けた。反応混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いてのカラムクロマトグラフィー（４％メタノール含有ジクロロメタンを使用した）による精製により、７ｇの副題化合物を淡黄色粘着性液状物として得た。
（ｉｉｉ）１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−３，３−ジメチル−１−（２−オキソエチル）尿素
塩化オキサリル（４．８４ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５．９ｇ、０．０７６３ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、−７８℃で滴加した。同一温度で１５分後、１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル尿素（７ｇ、０．０２５４ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、窒素雰囲気下で３時間攪拌を続けた。トリエチルアミン（１２．８ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を加え（滴加）、次ぎに反応混合物を徐々に−３０℃まで温めた。１０％クエン酸（水溶液）で反応混合物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、６．５ｇの粗表題化合物を得、それはさらに精製することなく使用した。
製造例Ｌ
１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−３，３−ジメチル−１−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］尿素塩酸塩
７−（２−｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−３，３−ジメチルウレイド｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５ｇ；下記実施例７を参照されたい）をジオキサン（２０ｍＬ、ＨＣｌガスで飽和）に溶解し、２時間攪拌した。有機層をデカントし、残渣を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、３ｇの表題化合物を淡黄色固形物として得た。
製造例Ｍ
Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−メタンスルホンアミド
（ｉ）７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−シアノベンジルブロミド（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３３ｇ、０．０１ｍｏｌ；ＷＯ０１／２８９９２を参照されたい）及び炭酸カリウム（３．５２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。それにより得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル含有石油エーテルを使用して）で精製すると、２．６ｇの副題化合物を白色固形物として得た。
（ｉｉ）４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ）をジオキサン（２５ｍＬ、ＨＣｌガスで飽和）に加え、反応混合物を、室温で３時間攪拌した。ジオキサンをデカントして固体生成物から除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させると、１．８２ｇの副題化合物を白色固形物として得た。
（ｉｉｉ）Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド
２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１５ｇ、０．０７２４ｍｏｌ）のジクロロメタン（２２０ｍＬ）懸濁液を、トリエチルアミン（１８．３１ｇ、０．１８１ｍｏｌ）で３０分処理した。生じた混合物内に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（９．１１ｇ、０．０７９６ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した後、水でクエンチした。有機層を、水そして次ぎに食塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として２％酢酸エチル含有石油エーテルを使用した）により、４．５ｇの副題化合物を淡黄色油状物として得た。
（ｉｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ；上記工程（ｉｉ）を参照されたい）、Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド（０．７５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ；上記工程（ｉｉｉ）を参照されたい）及び炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、室温で１５分攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、それにより得られた残渣を、水及びジクロロメタン間に分配した。有機層を、水、続いて食塩水で洗浄し、次ぎに硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発、続いての残渣の真空乾燥により、０．９ｇの表題化合物を褐色固形物として得た。
製造例Ｎ
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−メタンスルホンアミド塩酸塩
（ｉ）Ｎ−ベンジルエタノールアミン
ベンジルブロミド（１５ｇ、０．０８７２ｍｏｌ）及びエタノールアミン（２６．５ｇ、０．４３６ｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、溶離液として４％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１２ｇ）を液状物として得た。
（ｉｉ）メタンスルホン酸 ２−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−エチルエステル
メタンスルホニルクロリド（１８．９ｇ、０．１６５５ｍｏｌ）を、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１０ｇ、０．０６６２ｍｏｌ、上記工程（ｉ）から）及びトリエチルアミン（２７．６ｍｌ、０．１９８７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌し、水及びジクロロメタン間に分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でこの溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として３％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、副題化合物（１２ｇ）を固形物として得た。
（ｉｉｉ）７−［２−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタンスルホン酸 ２−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−エチルエステル（４ｇ、０．０１３０ｍｏｌ；上記工程（ｉｉ）から）、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、０．０１３ｍｏｌ；ＷＯ０１／２８９９２を参照されたい）、乾燥Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）及び臭化リチウム（２．２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）懸濁液を、Ｎ２下、６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として４％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、副題化合物を固形物として得た（５ｇ）。
（ｉｖ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−メタンスルホンアミド塩酸塩
７−［２−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、０．０１１ｍｏｌ、上記工程（ｉｉｉ）から）を、２０ｍｌのジオキサン（ＨＣｌガスで飽和）に加え、室温で３０分攪拌した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、表題化合物を灰色がかった白色固形物として得た（３ｇ）。
製造例Ｏ
メタンスルホン酸 ２−（メタンスルホニル−フェネチル−アミノ）−エチルエステル
（ｉ）２−フェネチルアミノ−エタノール
エタノールアミン（１０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）及び１−フェニルエチルブロミド（５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、水及びジクロロメタン間に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、３％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を固形物として得た（２．５ｇ）。
（ｉｉ）メタンスルホン酸 ２−（メタンスルホニル−フェネチル−アミノ）−エチルエステル
メタンスルホニルクロリド（４．３ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を、よく攪拌した２−フェネチルアミノ−エタノール（２．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ、上記工程（ｉ）から）及びトリエチルアミン（４．６ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌し、水でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、３％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物を固形物として得た（３ｇ）。
製造例Ｐ
メタンスルホン酸 ２−［メタンスルホニル−（２−フェノキシエチル）−アミノ］−エチルエステル
（ｉ）（２−ブロモ−エトキシ）−ベンゼン：
フェノール（５ｇ、０．０５３ｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（６０ｇ、０．３１９ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２ｇ、０．１６ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下、６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を濃縮した。残渣を、１０％酢酸エチル含有石油エーテルを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、副題化合物を固形物として得た（１０ｇ）。
（ｉｉ）２−（２−フェノキシエチルアミノ）−エタノール
エタノールアミン（１８．２ｇ、０．２９８ｍｏｌ）及び（２−ブロモエトキシ）−ベンゼン（１０ｇ、０．０４９７ｍｏｌ、上記工程（ｉ）から）の混合物を、１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、水及びジクロロメタン間に分配した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、４％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、副題化合物を固形物として得た（３．８ｇ）。
（ｉｉｉ）メタンスルホン酸 ２−［メタンスルホニル−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル
メタンスルホニルクロリド（５．５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を、よく攪拌した２−（２−フェノキシエチルアミノ）−エタノール（３．５ｇ、０．０１９３ｍｏｌ，上記工程（ｉｉ）から）及びトリエチルアミン（５．８５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌し、水でクエンチした。化合物は、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、２％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を黄色固形物として得た（４ｇ）。
製造例Ｑ
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２−（ベンジル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−エチルエステル
（ｉ）９０ｍｌのＤＣＭに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．１８ｇ、６．５ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を、よく攪拌したＮ−ベンジルエタノールアミン（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．１ｇ、６．９ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）溶液に、０℃で滴加し、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発により、５００ｍｇの表題化合物を油状物として得た。
製造例Ｒ
トルエン−４−スルホン酸 ２−（１−ベンジル−３−メチル−ウレイド）−エチルエステル
（ｉ）１−ベンジル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−尿素
Ｎ−ベンジルエタノールアミン（３ｇ、０．０１９８ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチル尿素の混合物を、１３０℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、粗生成物を溶離液として３％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３．５ｇの副題化合物を液状物として得た。
（ｉｉ）トルエン−４−スルホン酸 ２−（１−ベンジル−３−メチル−ウレイド）−エチルエステル
ｎＢｕＬｉ（２．８Ｎ、１．０１ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）を、１−ベンジル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル尿素（３ｇ、０．０１４３ｍｏｌ、上記（ｉ）から）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、−７８℃で加え、同一温度で３０分、窒素雰囲気下で攪拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）の２０ｍｌ乾燥ＴＨＦ溶液を、−７８℃で滴加し、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。反応物をメタノールでクエンチし、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を溶離液として１２％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２．５ｇの表題化合物を固形物として得た。
製造例Ｓ
エタンスルホン酸 ２−（ベンジル−エタンスルホニル−アミノ）−エチルエステル
エタンスルホニルクロリド（２．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、よく攪拌したＮ−ベンジルエタノールアミン（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、水でクエンチした。化合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いての、溶離液として２％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を液状物として得た（０．８ｇ）。
実施例
実施例１
Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］尿素
３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（０．１８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ；ＷＯ０１／２８９９２を参照されたい）及びトルエン−４−スルホン酸 ２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−ウレイド｝エチルエステル（０．５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ；上記製造例Ｄを参照されたい）を、乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）中で混合し、６０℃で一夜攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）と一緒に０．５ｇのＰＳ−ＮＣＯ（ポリマー−支持イソシアナート）を加えた。混合物を２時間攪拌し、次ぎに濾過して蒸発させた。粗生成物をＳＣＸ−ＩＩ（カチオン交換剤）−プラグ（ｐｌｕｇ）上に置き、プラグを次ぎにＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ＮＨ３飽和）、８０：２０で溶離した。生成物をHorizon分取カラム（４０ｇ、Ａ：ＤＣＭ（１％ＭｅＯＨ）、Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３飽和）、８０：２０、濃度勾配、１０８０ｍＬで０〜３０％Ｂ）でさらに精製した。生成物を、次ぎにさらに分取ＨＰＬＣで精製し、最後にＤＣＭ／Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で抽出すると、１９３ｍｇ（５１．９％）の表題化合物を得た。
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ 162.2, 161.5, 136.2, 134.3, 129.9, 128.6, 127.7, 119.3, 115.3, 104.4, 68.6, 67.9, 64.2, 61.4, 57.3, 56.1, 49.2, 48.7
実施例２
Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド酒石酸塩
メタンスルホン酸 ２−｛［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホニル−アミノ｝エチルエステル（０．６０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ；上記製造例Ｃ（ｉｉｉ）を参照されたい）及び３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（０．３６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ；ＷＯ０１／２８９９２を参照されたい）をアセトニトリル（１２ｍＬ）中で混合した。生じた溶液を等量に３分割し、それを超音波容器に入れ、各容器にＫ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、超音波反応器中、１６０℃で１０分、反応を実施した。反応混合物を濾過して合わせ、５ｇのＳＣＸ−プラグに加えた。プラグを、すべての（比較的に）非極性物質が溶離し終わるまで、ＤＣＭ、アセトニトリル及びＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）で洗浄した。次ぎに生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ＮＨ３飽和）８０：２０で溶離した。１Ｈ ＮＭＲによる分析は、残余オキサビスピジン出発物質を示したので、生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、３００ｍｇのポリマー支持イソシアナートを加えた。生じた混合物を、一夜攪拌した。濾過及び蒸発により、４５０ｍｇの純粋な、遊離塩基生成物を得た。この生成物を次ぎにエタノールに溶解し、それに一当量（１４８．６ｍｇ）の酒石酸を加えた。生じた混合物を蒸発させ、水に溶解した。一夜凍結乾燥すると、６２３ｍｇ（５９％）の表題化合物を、無色粉末として得た。
13C NMR (遊離塩基 , 100.6 MHz, CDCl3) δ 161.7, 137.7, 134.3, 129.3, 128.5, 127.3, 119.2, 115.3, 104.8, 68.6, 67.6, 63.8, 59.0, 56.6, 56.4, 47.0, 44.9, 39.3
実施例３
Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
（ｉ）７−（２−｛［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホニルアミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド（６ｇ、０．０１９ｍｏｌ；上記製造例Ｃを参照されたい）及び無水炭酸カリウム（３．６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液に、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３５ｇ、０．０１９ｍｏｌ；ＷＯ０１／２８９９２を参照されたい）を加え、生じた混合物を、５０〜５５℃で一夜攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣで決定）、混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶離液：クロロホルム−メタノール、９９：１）によりさらに精製した。収量：４．２ｇ（４６％）。
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］メタンスルホンアミド
ジオキサン（１００ｍＬ）のＨＣｌ（ｇ）飽和溶液に、７−（２−｛［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホニルアミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、０．００７０ｍｏｌ；上記工程（ｉ）を参照されたい）を加え、その後反応物を１時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣで決定）、ジオキサンをデカントし、生成物（半固体）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。メタノールを濃縮した後、乾燥エーテル（５０ｍＬ）を加え、そして溶媒を再び濃縮した。これを２回繰り返し、最後に高真空下で生成物を乾燥した。収量：３．０ｇ（９９％）。
（ｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］メタンスルホンアミド（０．０７９ｇ、０．２ ｍｍｏｌ；上記工程（ｉｉ）を参照されたい）及び１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼン（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０４１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を超音波容器中で混合し、超音波反応器中、１６０℃で１５分加熱した。混合物を濾過し、ＳＣＸ−ＩＩプラグ上に加えた。プラグをＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０：２０）で洗浄した後、生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ＮＨ３飽和）、８０：２０で溶離した。生成物を、９ｇのHorizon分取クロマトグラフィーカラム（Ａ：ＤＣＭ（１％ＭｅＯＨ）、Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３飽和）、８０：２０．濃度勾配０〜２５％Ｂ、２７０ｍＬ（９ｍＬ分画ずつ））で精製すると、６３ｍｇ（６２．７％）の表題化合物を得た。
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 160.5, 159.1, 158.6, 131.8, 130.9, 128.1, 128.0, 116.6, 112.8, 112.7, 112.6, 102.3, 65.9, 65.0, 60.3, 56.3, 54.0, 53.7, 44.4, 42.6, 36.6
実施例４
Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（ピリジン−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］メタンスルホンアミド（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ；上記実施例３（ｉｉ）を参照されたい）及びピリジン−３−カルボアルデヒド（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、１．５時間振とうした。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜振とうした。１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）で反応をクエンチし、相を分離した。水層をＤＣＭ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせて蒸発させた。残渣を、シリカでのクロマトグラフィーにより精製すると、６６ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。
13C NMR (125.7MHz, CDCl3) δ 161.7, 150.6, 148.7, 136.7, 134.4, 133.4, 123.5, 119.2, 115.35, 104.8, 68.5, 67.6, 60.9, 58.8, 58.5, 56.9, 56.6, 56.3, 47.1, 45.4, 39.1
実施例５
７−（２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，３−ジメチルウレイド｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３，３−ジメチル−１−（２−オキソエチル）尿素（４．５ｇ；上記製造例Ｇを参照されたい）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、０．０１３ｍｏｌ；ＷＯ０１／２８９９２を参照されたい）、続いて氷酢酸（１．４７ｇ、０．０２４５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で一夜攪拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒蒸発、続いてのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た（６．５ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 7.59 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.82-3.77(m, 2H), 3.58-3.49 (3 H, m), 3.30-3.27 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 7 H), 2.6-2.3(m , 4H), 1.45 (s, 9H)
実施例６
７−（２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−メチルウレイド｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン−４−スルホン酸 ２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３−メチルウレイド｝エチルエステル（１．３５ｇ、３．２３３ｍｍｏｌ；上記製造例Ｉを参照されたい）、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ、６．４６６ｍｍｏｌ；ＷＯ０１／２８９９２を参照されたい）及び炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物を、４５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２〜２．５％メタノール含有ジクロロメタンを使用して）、そして分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、９２０ｍｇの表題化合物を白色固形物として得た。
MS: 474(M++H): C24H35N5O5(M++H) として計算値474。
実施例７
７−（２−｛１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−３，３−ジメチルウレイド｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−３，３−ジメチル−１−（２−オキソエチル）尿素（６．５ｇ；上記製造例Ｋを参照されたい）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、それに９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３６ｇ、０．０１９ｍｏｌ；ＷＯ０１／２８９９２を参照されたい）、続いて氷酢酸（２．１４ｇ、０３５７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．２４ｇ、０．０３５７ｍｏｌ）を、０℃で加えた。室温で一夜、攪拌を続けた。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒蒸発、続いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％メタノール含有ジクロロメタンを使用して）による精製により、７．５ｇの表題化合物を黄色粘着性液状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz); δ 7.57 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.09-3.9 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.23-3.1 (m, 6H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.75 (s, 6H), 2.63 (t, 2H), 2.52 (t,2H), 2.3-2.1 (m, 2H), 1.83 (t, 2H), 1.44 (s, 9H)
実施例８
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
ＮａＨ（６０％油中、０．０３９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ；上記製造例Ｍを参照されたい）を、０℃で加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。ベンジルブロミド（０．１５５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いての残渣のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％メタノール含有クロロホルムを溶離液として使用した）により、１６０ｍｇの表題化合物を淡黄色固形物として得た。
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 143.76, 136.07, 132.059, 129.30, 128.74, 128.14, 128.04, 118.83, 110.74, 68.17, 62.60, 57.70, 56.24, 55.94, 53.32, 51.38, 43.89, 39.18
実施例９
Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−Ｎ−（２−フェノキシ−エチル）−メタンスルホンアミド
（ｉ）４−［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−プロポキシ］−ベンゾニトリル（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、ＷＯ０１／２８９９２を参照されたい）、メタンスルホン酸 ２−［メタンスルホニル−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル（１．５１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、上記製造例Ｐ）及び乾燥Ｋ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下、６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を濃縮した。残渣を、溶離液として３％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１．４ｇ）を液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57(2H, d), 7.30 (2H, d), 7.03-6.89 (5H, m), 4.22-4.12 (8H, m), 4.03-4.00 (3H, bt), 3.79-3.71 (4H, m), 3.37 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.00 (3H, s) 2.85 (2H, m), 2.83-2.76 (2H, m), 2.50 (2H, bs)
実施例１０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノ−ベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
（ｉ）ベンゼンスルホン酸 ２−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−エチルエステル
ベンゼンスルホニルクロリド（２．２ｍｌ、０．０１７５ｍｏｌ）を、よく攪拌したＮ−ベンジルエタノールアミン（１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ、０．０１７５ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水でクエンチした。化合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発により、０．６ｇの所望の生成物を固形物として得た。この物質はさらに精製せずに、直接次ぎの工程で使用した。
（ｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノ−ベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホン酸 ２−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−エチルエステル（０．３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、上記工程（ｉ）から）、４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、上記製造例Ｍ（ｉｉ）から）及び炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下、６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として１０％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、８０ｍｇの表題化合物を液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.63(1H, m), 7.58-7.50 (6H, m), 7.30-7.27 (5H, m), 4.45(2H, s), 3.85 (2H, bt), 3.72-3.64 (2 H, bm), 3.37 (2H, m), 3.0-2.89 (4H, bm), 2.75-2.16 (6H, bm)
実施例１１
Ｎ−｛２−［７−（２−シアノ−ベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−メタンスルホンアミド（０．０７９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−ベンゾニトリル（０．０４１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．０４２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）を加えた。混合物を、超音波照射により加熱し（１５分、１６０℃）、そして濾過した。濾液を、カチオン交換カラム（ＳＣＸ−２、Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）、２ｇ）に充填した。カラムをジクロロメタン、アセトニトリル及びジクロロメタン／メタノール８０：２０で洗浄した後、粗生成物を２０％のアンモニア飽和メタノールを含有するジクロロメタンで溶離させた。真空下で濾液を濃縮し、粗生成物を、溶離液としてアンモニア飽和メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、５７ｍｇ（５５．９％）の表題化合物を得た。
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 159.06, 139.57, 131.78, 130.64, 130.24, 127.71, 125.27, 116.56, 115.58, 112.75, 110.56, 102.33, 65.84, 64.92, 58.67, 55.85, 53.80, 53.58, 44.66, 43.17, 36.36
実施例１２
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノ−ベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−メタンスルホンアミド
水素化ナトリウム（０．０１３ｇの６０％鉱油懸濁、ペンタンで洗浄）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−メタンスルホンアミド（０．１０９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２時間攪拌し、その間に、温度を室温まで上昇させた。０℃で、４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（０．０６５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、そこで水（５ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてアンモニア飽和メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、７９ｍｇ（５４．９％）の表題化合物を得た。
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 143.69, 142.72, 132.69, 132.46, 129.68, 128.63, 119.13, 118.74, 112.01, 111.11, 68.40, 63.27, 57.99, 56.38, 51.57, 44.95, 39.06
実施例１３
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素
（ｉ）１−ベンジル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，３−ジメチル−尿素
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（２．５５ｇ、０．０２３８ｍｏｌ）を、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（３ｇ、０．０１９８ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｇ、０．０２９８ｍｏｌ）の２５ｍｌＤＣＭ（乾燥）溶液に、０℃で滴加し、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いての、溶離液として３．５％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、４ｇの副題化合物を液状物として得た。
（ｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素
塩化オキサリル（１．１４ｇ、９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．０５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃で加え、３０分攪拌した。１−ベンジル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，３−ジメチル尿素（１．０５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ；上記工程（ｉ）から）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、同一温度で滴加し、同一温度で３時間攪拌を続けた。トリエチルアミン（１．８ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加え、反応混合物を−３０℃まで温めた。反応混合物を、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発により、０．７９ｇの粗アルデヒドを液状物として得た。この物質（０．７５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を次ぎにＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解し、４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルメチル）ベンゾニトリル（９６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物は、室温で一夜攪拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いての、溶離液として６．５％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、０．５ｇの所望の生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、０．３ｇの表題化合物を灰色がかった白色固形物として得た。
ＡＰＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４４８
実施例１４
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝アセトアミド
（ｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド
塩化アセチル（０．８５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で一滴ずつ加え、室温で一夜攪拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いての、溶離液として５％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、０．６８ｇの所望の生成物を油状物として得た。
（ｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝アセトアミド
塩化オキサリル（０．５７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．６３ｍｌ、９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、−７８℃で加え、１５分攪拌した。乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド（０．５８ｇ、３ｍｍｏｌ；上記工程（ｉ）から）を、同一温度で滴加し、同一温度で３時間攪拌を続けた。トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加え、反応混合物を−３０℃まで温めた。反応混合物を、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発により、０．５１ｇの粗アルデヒドを得た。この物質（０．５１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．５７ｇ、２．６ｍｍｏｌ；上記工程Ｍ（ｉｉ）から）及びモレキュラーシーブス（５００ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．２４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、攪拌を一夜続けた。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いての、溶離液として３％メタノール含有ジクロロメタンを使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２回）による精製により、４３０ｍｇの所望の生成物を得た。この物質（４３０ｍｇ）を、溶離液として１％酢酸含有アセトニトリルを使用する、分取ＨＰＬＣにより再び精製した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残渣を１０％ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭ間に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発により、表題化合物を液状物として得た（１５０ｍｇ）。
ＡＰＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４１９
実施例１５
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝プロパン−２−スルホンアミド
（ｉ）ベンジル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．９ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で一滴ずつ加え、窒素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いての、溶離液として１０％酢酸エチル含有石油エーテルを使用する、シリカゲルでの精製により、副題化合物（３．２ｇ）を油状物として得た。
（ｉｉ）ベンジル−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＤＭＳＯ（１．８ｇ、０．０２３７ｍｏｌ）を、塩化オキサリル（１．５ｇ、０．０１１８５ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、−７８℃で加え、１０分攪拌した。ベンジル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、０．００７９ｍｏｌ；上記（ｉ）から）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液を同一温度で滴加し、同一温度で３時間攪拌した。トリエチルアミン（５．５ｍｌ）を加え、反応混合物を−３０℃まで温め、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。化合物をジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発により、所望のアルデヒド（２．５ｇ）を液状物として得た。この物質（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を次ぎに、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１．９８ｇ、８ｍｍｏｌ、上記Ｍ（ｉ）から）及びＭｇＳＯ４（２ｇ）の混合物に加え、窒素雰囲気下、４時間攪拌した。メタノール（１０ｍｌ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（０．７６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜攪拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発、続いての、溶離液として３％メタノール含有クロロホルムを使用するシリカゲルでの精製により、所望の生成物（１．１ｇ）を灰色がかった白色固形物として得た。
（ｉｉｉ）４−［７−（２−ベンジルアミノ−エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルメチル］−ベンゾニトリル
ＨＣｌガスで飽和されたジオキサン（１０ｍｌ）を、ベンジル−｛２−［７−（４−シアノ−ベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、上記工程（ｉｉ）から）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に加え、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を乾燥ジエチルエーテルで希釈し、溶媒をデカントした。沈殿を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し（４回）、真空下で乾燥させると、副題化合物（０．５ｇ）のＨＣｌ塩を粉末として得た。
（ｉｖ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝プロパン−２−スルホンアミド
４−［７−（２−ベンジルアミノ−エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルメチル］−ベンゾニトリル（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、上記工程（ｉｉｉ）から）を３０ｍｌのＤＣＭ／１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１）に加え、１５分攪拌した。イソプロパンスルホニルクロリド（０．２８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌を続けた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発、続いての、溶離液として１０％酢酸エチル含有石油エーテルを使用する、シリカゲルでの精製により、所望の生成物（２８０ｍｇ）を白色固形物として得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル）によりさらに精製し、減圧下で蒸発させ、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭ間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒蒸発により、表題化合物（１４０ｍｇ）を灰色がかった白色固形物として得た。
ＡＰＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４８３
実施例１６
以下の化合物を、本明細書に記載した方法に従って又は類似して、適切な中間体（本明細書で前に記載したもののような）から製造した：
（ｉ）［２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（ｉｉ）｛２−［７−（２−｛（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（ｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
（ｖ）２−［７−（２−｛（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド；
（ｖｉ）２−［７−（２−｛（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド；
（ｖｉｉ）２−［７−（２−｛（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）アセトアミド；
（ｖｉｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アセトアミド；
（ｉｘ）Ｎ−ベンジル−２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アセトアミド；
（ｘ）２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）アセトアミド；
（ｘｉ）［２−（７−｛２−［［３−（４−シアノフェニル）プロピル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（ｘｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（７−｛２−［［３−（４−シアノフェニル）プロピル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アセトアミド；
（ｘｉｉｉ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］メタンスルホンアミド；
（ｘｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
（ｘｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
（ｘｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
（ｘｖｉｉ）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−アセチルフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］尿素；
（ｘｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；
（ｘｉｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
（ｘｘ）Ｎ−（２−｛７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
（ｘｘｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（４，５−ジメチル−２−フリル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｉｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−クロロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
（ｘｘｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｖｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｘｉｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２，５−ジクロロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（ピリジン−４−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（３−フェニルプロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｘｌ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２，６−ジメチルベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｘｌｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
（ｘｌｉｉ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｘｌｉｉｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｘｌｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｘｌｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｘｌｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｘｌｖｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；
（ｘｌｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｘｌｉｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
（ｌ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−（３−フェニルプロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；
（ｌｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｌｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｉｖ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｖ）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｖｉ）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｖｉｉ）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｖｉｉｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（２−フェノキシエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｉｘ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘ）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｌｘｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−クロロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｌｘｉｉｉ）Ｎ−（２−シアノベンジル）−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｌｘｉｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（３−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｖｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］メタンスルホンアミド；
（ｌｘｖｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
（ｌｘｖｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝エタンスルホンアミド；
（ｌｘｉｘ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ’−メチル尿素；
（ｌｘｘ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（ｌｘｘｉｖ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；及び
（ｌｘｘｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）尿素；
又はそれらの薬学的に許容できる誘導体。
実施例１７
上記実施例の表題化合物を、上記試験Ａで試験し、５．５を上回るＤ１０値を示すことが観察された。
実施例１８
上記実施例の表題化合物を、上記試験Ｂで試験し、４．５より大きなｐＩＣ５０値を示すことが観察された。実際、実施例２、３及び９（ｘｌｖｉ）の化合物は、各々、５．５５、５．８及び５．３８のｐＩＣ５０値を有していることが観察された。
略語
Ａｃ＝アセチル
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳに関して）
ａｑ．＝水性
ｂｒ＝幅広（ＮＭＲに関して）
Ｂｔ＝ベンゾトリアゾール
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＩ＝化学イオン化（ＭＳに関して）
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ｄ＝二重線（ＮＭＲに関して）
ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｄｄ＝二重線の二重線（ＮＭＲに関して）
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｅｑ．＝当量
ＥＳ＝エレクトロスプレー（ＭＳに関して）
ＦＡＢ＝高速原子衝撃（ＭＳに関して）
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ｈ＝時間（単数又は複数）
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用変性アルコール
ＩＰＡ＝イソ−プロピルアルコール（プロパン−２−オール）
ｍ＝多重線（ＮＭＲに関して）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分（単数又は複数）
ｍ．ｐ．＝融点
ＭＳ＝質量分析
ＮＡＤＰＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型
ＯＡｃ＝アセタート
Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持パラジウム
ｑ＝四重線（ＮＭＲに関して）
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重線（ＮＭＲに関して）
ｔ＝三重線（ＮＭＲに関して）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、通常の意味：ノルマル、第二、イソ及び第三、を有している。

Claims (45)

  1. 式Ｉ
    Figure 2008502677
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜１２アルキル（そのアルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ５ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの基で置換されていてもよい）を表すか、又は、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表し；
    Ｒ５ａ〜Ｒ５ｅは、本明細書に使用された場合の各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（最後の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリール又はＨｅｔ３を表すか、又はＲ５ｄ又はＲ５ｅは、各々，Ｒ８ａ又はＲ８ｂと一緒になって、Ｃ３〜６アルキレン（該アルキレン基は、Ｏ原子で中断されていてもよいし、及び／又は一つ又はそれより多くのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよい）を表すことができ；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｃ）Ｒ１０ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｅを表し；
    Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｅは、独立して、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリールを表すか、又はＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ又はＲ１０ｄは、Ｈを表し；
    Ｒ７は、本明細書に使用された場合の各出現において、Ｃ１〜１２アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｈｅｔ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）を表し；
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（後二つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ５、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｒ１１ｄ、を表すか、又は、Ｒ８ａ又はＲ８ｂは、各々，Ｒ５ｄ又はＲ５ｅと一緒になってＣ３〜６アルキレン（そのアルキレン基は、Ｏ原子で中断されていてもよいし、及び／又は一つ又はそれより多くのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよい）を表すことができ；
    Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリールを表すか、又は、Ｒ１１ｃ及びＲ１１ｄが一緒になってＣ３〜６アルキレンを表し；
    Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、独立して、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）又はアリールを表し；
    Ｄは、本明細書に使用された場合の各出現において、直接結合又はＣ１〜６アルキレンを表し；
    Ｘは、Ｏ又はＳを表し；
    Ｒ９ａは、本明細書に使用された場合の各出現において、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）又はアリールを表し；
    Ｒ９ｂは、本明細書に使用された場合の各出現において、Ｈ又はＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、本明細書に使用された場合の各出現において、独立して、Ｃ１〜６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、及びＨｅｔ６から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）アリール又はＨｅｔ７を表すか、又はＲ９ｃは、Ｈを表し；
    Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）（Ｒ３ｅ）又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ｆ）（Ｒ３ｇ）を表し；
    Ｒ３ａ〜Ｒ３ｇは、独立して、Ｃ１〜６アルキル（ハロ、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ｃ）Ｒ１６ｄから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリール又はＨｅｔ９を表すか、又はＲ３ｃ及びＲ３ｄ〜Ｒ３ｇは、独立して、Ｈを表し；
    Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｄは、本明細書に使用された場合の各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ１０から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ１１を表すか、又はＲ１６ｃ及びＲ１６ｄは一緒になって、Ｏ原子により中断されていてもよい、Ｃ３〜６アルキレンを表し；
    Ｅは、本明細書に使用された場合の各出現において、直接結合又はＣ１〜４アルキレンを表し；
    Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１１は、独立して、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含有する、５〜１２員のヘテロ環式基を表し、該基は、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｅ）Ｒ１７ｆ、−Ｎ（Ｒ１７ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ｉ）Ｒ１７ｊ及び−Ｎ（Ｒ１７ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｌから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１７ａ〜Ｒ１７ｌは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリールを表すか、又はＲ１７ａ〜Ｒ１７ｋは、独立して、Ｈを表し；
    Ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ａ）−又は−Ｎ（Ｒ１８ｂ）Ｓ（Ｏ）２−により中断されていてもよい、及び／又は−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよいＣ２〜６アルキレンを表し；
    Ｂは、−Ｚ１−｛［Ｃ（Ｏ）］ａＣ（Ｈ）（Ｒ１９ａ）｝ｂ−、−Ｚ２−［Ｃ（Ｏ）］ｃＮ（Ｒ１９ｂ）−、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ２−Ｎ（Ｒ１８ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｄ）−又は−Ｚ２−Ｏ−（６つの基の式中、Ｚ１又はＺ２は、Ｒ２を有している窒素原子に結合されている）を表し；
    Ｚ１は、直接結合又は、−Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｆ）−により中断されていてもよいＣ１〜４アルキレンを表し；
    Ｚ２は、本明細書に使用された場合の各出現において、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｈ）−により中断されていてもよいＣ２〜４アルキレンを表し；
    ａ、ｂ及びｃは、独立して、０又は１を表し；
    ｎは、０、１又は２を表し；
    Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｈは、独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｒ１９ａは、Ｈを表すか、又は基Ｂが結合されている位置に対してオルト位である、フェニル又はピリジル基上の位置の単一Ｒ４置換基と一緒になって、Ｒ１９ａは、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ２０）で中断されるか又は終結されていてもよいＣ２〜４アルキレンを表し；
    Ｒ１９ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルを表すか、又は基Ｂが結合されている位置に対してオルト位である、フェニル又はピリジル基上の位置の単一Ｒ４置換基と一緒になって、Ｒ１９ｂは、Ｃ２〜４アルキレンを表し；
    Ｒ２０は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｇは、ＣＨ又はＮを表し；
    Ｒ４は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ａで終結されていてもよい）、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、−Ｎ（Ｒ２２ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｈ、−Ｎ（Ｒ２２ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｊ）Ｒ２２ｋ、−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２ｎ）Ｒ２２ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ｄ及びアリールから選択される、一つ又はそれより多くの存在してもよい置換基を表し、そして、基Ｂが結合されている位置に対してオルト位である、フェニル又はピリジル基上の位置のＲ４置換基は、
    （ｉ）Ｒ１９ａと一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ２０ｃ）−で中断されるか又は終結されていてもよいＣ２〜４アルキレンを表すか；又は
    （ｉｉ）Ｒ１９ｂと一緒になって、Ｃ２〜４アルキレンを表す；ことができ；
    Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｄは、独立して、Ｃ１〜６アルキルを表し；
    Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルを表すか、又は一緒になって、Ｃ３〜６アルキレンを表して４〜７員窒素含有環を生じ；
    Ｒ２２ｃ〜Ｒ２２ｏは、独立して、Ｈ又はＣ１〜６アルキルを表し；及び
    Ｒ４１〜Ｒ４６は、独立して、Ｈ又はＣ１〜３アルキルを表し；
    ここで、特定しないかぎり、各アリール及びアリールオキシ基は置換されていてもよい］
    の化合物又はそれらの薬学的に許容できる誘導体。
  2. アリール及びアリールオキシ基上の存在してもよい置換基が、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、−Ｎ（Ｒ２２ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｈ、−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２ｎ）Ｒ２２ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ及び−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ｄ（式中、Ｒ２１ｂ〜Ｒ２１ｄ及びＲ２２ａ〜Ｒ２２ｏは、請求項１で定義された通りである）から選択される、一つ又はそれより多くの置換基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキル｛該アルキル基は、ハロ、アリール［最後の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（後２つの基は、一つ又はそれより多くのハロ原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい］、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ５ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選択される一つ又はそれより多くの基で置換されていてもよい｝を表すか、又は、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ５ａ〜Ｒ５ｅが、本明細書に使用された場合の各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（最後の基は、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいアリールオキシから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、アリール［最後の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ（ここで最後の基Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは一緒になってＣ３〜６アルキレンを表す）、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５アルコキシ（後２つの基は、一つ又はそれより多くのハロ原子で置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい］、Ｈｅｔ３を表すか、又は、Ｒ５ｄはＲ８ａと一緒になって、Ｃ４〜５アルキレン（該アルキレン基は、Ｏ原子により中断されていてもよい）を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｃ）Ｒ１０ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｅを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｅが、独立して、Ｃ１〜５アルキル（ハロ及び置換されていてもよいアリールから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、又は置換されていてもよいアリールを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄが、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル（ハロ、置換されていてもよいアリール、Ｃ１〜４アルコキシ及びＨｅｔ４から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（最後の基は、ハロ、シアノ及びニトロから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、−Ｄ−（置換されていてもよいアリール）、−Ｄ−（置換されていてもよいアリールオキシ）、−Ｄ−Ｈｅｔ５、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂを表すか、又は、Ｒ８ａはＲ５ｄと一緒になって、Ｃ４〜５アルキレン（該アルキレン基は、Ｏ原子により中断されていてもよい）を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１１ａ及びＲ１１ｄが、独立して、Ｃ１〜４アルキル（ハロ、シアノ、ニトロ及び置換されていてもよいアリールから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）又は置換されていてもよいアリールを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｄが、本明細書に使用された場合の各出現において、直接結合又はＣ１〜４アルキレンを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ９ａが、Ｃ１〜６アルキル（一つ又はそれより多くのハロ基で置換されていてもよい）又は置換されていてもよいアリールを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ９ｃ及びＲ９ｄが、本明細書に使用された場合の各出現において、独立して、Ｃ１〜５アルキル（ハロ、置換されていてもよいアリール及びＨｅｔ６から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリール又はＨｅｔ７を表すか、又はＲ９ｃが、Ｈを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｃ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｒ３ｅを表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３ａ〜Ｒ３ｅが、独立して、Ｃ１〜５アルキル（ハロ、置換されていてもよいアリール及びＨｅｔ８から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリール又はＨｅｔ９を表すか、又はＲ３ｄが、Ｈを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｈｅｔ１及びＨｅｔ３〜Ｈｅｔ９が、独立して、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロ環式基を表し、該基が、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｃ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｈ及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｊから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｈ及びＲ１７ｊが、独立して、Ｃ１〜４アルキル又は置換されていてもよいアリールを表すか、又は、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｃ及びＲ１７ｈが、独立して、Ｈを表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ａが、−ＯＨ及びアミノから選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよいＣ２〜４アルキレンを表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｂが、−Ｚ１−、−Ｚ２−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ｂ）−、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ２−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｚ２−Ｏ−（後６つの基において、Ｚ２は、Ｒ２を有する窒素原子に連結されている）を表す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｚ１が、直接結合又はＣ１〜４アルキレンを表す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｚ２が、Ｃ２〜４アルキレンを表す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１９ｂが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルを表すか、又は、基Ｂが結合されている位置に対してオルト位である、フェニル又はピリジル基上の位置の単一Ｒ４置換基と一緒になって、Ｒ１９ｂが、Ｃ２〜４アルキレンを表す、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｇが、Ｎを表す場合、Ｇは、Ｂの連結点に関してオルト又はパラ位に存在する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｇが、Ｎを表す場合、Ｒ４は存在しないか、又は単一シアノ基を表す、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ４が存在しないか、又は−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、及び−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルから選択される一つ又はそれより多くの置換基を表し、又は基Ｂが連結されている位置に対してオルト位である、フェニル又はピリジル基上の位置のＲ４置換基が、Ｒ１９ｂと一緒になってＣ２〜４アルキレンを表すことができる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ２１ｃが、Ｃ１〜４アルキルを表し、そしてＲ２２ｃ、Ｒ２２ｅ、Ｒ２２ｆ及びＲ２２ｍが、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表す、請求項１〜２３及び２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ４１〜Ｒ４６が、独立して、Ｈを表す、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. アリール及びアリールオキシ基上の存在していてもよい置換基が、別に特定しない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（最後の２つの基は、一つ又はそれより多くのハロ原子で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ２２ｏから選択される一つ又はそれより多くの置換基である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. アルキル基及びアルコキシ基が、別に特定しない限り：
    （ｉ）直鎖又は分枝鎖又は環式又は部分環式／非環式；
    （ｉｉ）飽和又は不飽和；
    （ｉｉｉ）一つ又はそれより多くの酸素原子により中断されている；及び／又は
    （ｉｖ）一つ又はそれより多くのフルオロ又はクロロ原子により置換されている；
    であることができる、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 以下の化合物である、請求項１に記載の化合物：
    （ｉ）［２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）−アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    （ｉｉ）｛２−［７−（２−｛（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    （ｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
    （ｖ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
    （ｖｉ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］尿素；
    （ｖｉｉ）２−［７−（２−｛（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド；
    （ｖｉｉｉ）２−［７−（２−｛（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド；
    （ｉｘ）２−［７−（２−｛（アミノカルボニル）［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）アセトアミド；
    （ｘ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アセトアミド；
    （ｘｉ）Ｎ−ベンジル−２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アセトアミド；
    （ｘｉｉ）２−（７−｛２−［［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）アセトアミド；
    （ｘｉｉｉ）［２−（７−｛２−［［３−（４−シアノフェニル）プロピル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    （ｘｉｖ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（７−｛２−［［３−（４−シアノフェニル）プロピル］（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アセトアミド；
    （ｘｖ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］メタンスルホンアミド；
    （ｘｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
    （ｘｖｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
    （ｘｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
    （ｘｉｘ）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−アセチルフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］尿素；
    （ｘｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；
    （ｘｘｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）尿素；
    （ｘｘｉｉ）Ｎ−（２−｛７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（４，５−ジメチル−２−フリル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｖｉｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−クロロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｉｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｘｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｘｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２，５−ジクロロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ-［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｘｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｘｉｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｘｖ）Ｎ−｛２−［７−（２−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｘｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｘｖｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（ピリジン−４−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（ピリジン−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｘｘｘｉｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｌ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｌｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｌｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｘｌｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（３−フェニルプロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｘｌｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｌｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｘｌｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２，６−ジメチルべンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｘｌｖｉｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］メタンスルホンアミド；
    （ｘｌｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ-［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル］−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
    （ｘｌｉｘ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
    （ｌ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
    （ｌｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
    （ｌｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
    （ｌｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；
    （ｌｉｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
    （ｌｖ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
    （ｌｖｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−（３−フェニルプロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；
    （ｌｖｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｌｖｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｉｘ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｉ）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｉｉ）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｉｉｉ）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｉｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（２−フェノキシエチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｖｉ）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｖｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｖｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−クロロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｉｘ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    （ｌｘｘ）Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｘｉ）Ｎ−（２−シアノベンジル）−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｘｉｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｘｉｉｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（３−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｘｉｖ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｘｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｘｖｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝エタンスルホンアミド；
    （ｌｘｘｖｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ’−メチル尿素；
    （ｌｘｘｖｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
    （ｌｘｘｉｘ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｘｘ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｘｘｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
    （ｌｘｘｘｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
    （ｌｘｘｘｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝アセトアミド；
    （ｌｘｘｘｉｖ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝尿素；
    （ｌｘｘｘｖ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝プロパン−２−スルホンアミド；又は
    （ｌｘｘｘｖｉ）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）尿素；
    又はそれらの薬学的に許容できる誘導体。
  31. Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝メタンスルホンアミド又はその薬学的に許容できる誘導体である、請求項３０に記載の化合物。
  32. 薬学的に許容できるアジュバンド、希釈剤又は坦体と混合された、請求項１〜３１のいずれか一項で定義された化合物を含む、医薬製剤。
  33. 不整脈の予防又は治療に使用するための医薬製剤であって、請求項１〜３１のいずれか一項で定義された化合物を含んでなる、前記医薬製剤。
  34. 医薬品として使用するための、請求項１〜３１のいずれか一項で定義された化合物。
  35. 不整脈の予防又は治療に使用するための、請求項１〜３１のいずれか一項で定義された化合物。
  36. 不整脈の予防又は治療に使用するための、薬物の製造のための活性成分としての、請求項１〜３１のいずれか一項で定義された化合物の使用。
  37. 不整脈が、心房性不整脈または心室性不整脈である、請求項３６に記載の使用。
  38. 不整脈の予防又は治療のための方法であって、こうした状態に罹患している又は疑いのある人に、請求項１〜３１のいずれか一項で定義された化合物の、治療的に有効な量の投与を含んでなる、前記方法。
  39. 不整脈又は心血管障害の治療のための薬物として使用するために、いずれか他の薬剤と組み合わされた、請求項１〜３１のいずれか一項に記載された化合物。
  40. 請求項１で定義された式Ｉの化合物の製造のための方法であって：
    （ａ）式ＩＩ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義した通りである）
    の化合物と、式ＩＩＩ
    Ｒ１−Ｌ１ ＩＩＩ
    （式中、Ｌ１は、脱離基を表し、そしてＸ、Ｒ１及びＲ７は、請求項１に定義した通りである）
    の化合物との反応；
    （ｂ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄを表す、式Ｉの化合物については、式ＩＶ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義した通りであり、Ｌ１は、上で定義した通りである）
    の化合物と式Ｖ
    Ｒ２４−Ｈ Ｖ
    （式中、Ｒ２４は、−ＸＲ７又は−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄを表し、そしてＲ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ及びＸは、請求項１に定義した通りである）
    の化合物との反応；
    （ｃ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８ａを表す、化合物については、上に定義された式ＩＩの化合物と、式ＶＩ
    Ｒ８ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＶＩ
    （式中、Ｒ８ａは、請求項１に定義した通りである）
    の化合物との反応；
    （ｄ）式ＶＩＩ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ１及びＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１に定義した通りである）
    の化合物と、式ＶＩＩＩ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｌ２は、脱離基を表し、そしてＲ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義した通りである）
    の化合物との反応；
    （ｅ）Ａが、−ＯＨ又はアミノで２位（オキサビスピジンＮ原子に関して）が置換されているＣ３〜６アルキレンを表す、式Ｉの化合物については、上に定義した式ＶＩＩの化合物と、式ＩＸ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｙは、Ｏ又はＮＨを表し、そしてＲ２、Ｒ４、Ｂ及びＧは、請求項１に定義した通りである）
    の化合物又はそれらの保護誘導体との反応；
    （ｆ）Ｂが、−Ｚ２−Ｏ−を表す、式Ｉの化合物については、式Ｘ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ及びＺ２は、請求項１に定義した通りである）
    の化合物と、式ＸＩ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ４及びＧは、請求項１に定義した通りである）
    の化合物との反応；
    （ｇ）Ｇが、Ｎを表し、そしてＢが、−Ｚ２−Ｏ−を表す、式Ｉの化合物については、上に定義した式Ｘの化合物と、式ＸＩＩ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ４は、請求項１に定義した通りであり、そしてＬ２は、上に定義した通りである）
    の化合物との反応；
    （ｈ）Ｂが、直接結合を表さないことを除いて、請求項１に定義した通りである、式Ｉの化合物については、式ＸＩＩＩ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４１〜Ｒ４６及びＡは、請求項１に定義した通りである）
    の化合物と、式ＸＩＶ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｂａは、直接結合を表さないことを除いて、請求項１に定義されたＢを表し、そしてＲ４及びＧは、請求項１に定義した通りであり、そしてＬ２は、上に定義した通りである）
    の化合物との反応；
    （ｉ）式ＸＶ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義した通りである）
    の化合物と、式ＸＶＩ
    Ｒ２−Ｌ３ ＸＶＩ
    （式中、Ｌ３は、適した脱離基を表し、そしてＲ２は、請求項１に定義した通りである）
    の化合物との反応；
    （ｊ）Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３ｄを表す、式Ｉの化合物については、上に定義した式ＸＶの化合物と、式ＸＶＩＩ
    Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ ＸＶＩＩ
    （式中、Ｒは、一価金属カチオンを表すか、又はＲは、Ｈを表さないことを除いて、請求項１に定義したＲ３ｄを表す）
    の化合物との反応；
    （ｋ）Ｒ１が、Ｒ１に関して請求項１に定義された、一つ又はそれより多くの置換基［置換基（単数及び複数）は、−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基である／を含む］で置換されたＣ１〜１２アルキルを表す、式Ｉの化合物については、式ＸＶＩＩＩ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜１２アルキレンを表し、該基は、Ｒ１に関して請求項１に定義された一つ又はそれより多くの置換基で置換されていてもよく、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ９ｂ、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義した通りである）
    の化合物と、式ＸＩＸ
    Ｌ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ ＸＩＸ
    （式中、Ｒ９ｄは、請求項１に定義した通りであり、そしてＬ２は、上に定義した通りである）
    の化合物との反応；
    （ｌ）Ｒ１が、Ｒ１に関して請求項１に定義された一つ又はそれより多くの置換基［置換基（単数及び複数）は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基である／を含む］で置換されたＣ１〜１２アルキルを表す、式Ｉの化合物については、上に定義された式ＩＩの化合物と、式ＸＩＸＡ又はＸＩＸＢ
    Ｌ１−Ｒ１ａ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ ＸＩＸＡ
    Ｌ１−Ｒ１ａ−Ｎ（Ｒ９ｂ）−ＳＯ２−Ｒ９ｄ ＸＩＸＢ
    （式中、Ｌ１及びＲ１ａは、上に定義した通りであり、そしてＲ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、請求項１に定義した通りである）
    の化合物との反応；
    （ｍ）Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表す、式Ｉの化合物については、式ＸＸ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表し、そしてＲ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ及びＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１に定義した通りであり、そしてＬ２は、上に定義した通りである）
    の化合物と、式ＸＸＩ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義した通りである）
    の化合物との反応；
    （ｎ）オキサビスピジン窒素Ｎ−オキシド誘導体である、式Ｉの化合物については、適した酸化剤存在下での、対応する式Ｉの化合物の対応するオキサビスピジン窒素の酸化；
    （ｏ）アルキル基がオキサビスピジン窒素に結合されている、Ｃ１〜４アルキル四級アンモニウム塩誘導体である、式Ｉの化合物については、対応する式Ｉの化合物のオキサビスピジン窒素での、式ＸＸＩＩ
    Ｒ２５−Ｌ４ ＸＸＩＩ
    （式中、Ｒ２５は、Ｃ１〜４アルキルを表し、そしてＬ４は、脱離基である）
    の化合物との反応；
    （ｏ）一つのＲ４置換基の別の置換基への変換；
    （ｐ）一つ又はそれより多くの（さらなる）Ｒ４置換基の芳香環への導入；
    （ｑ）Ｒ１が、Ｃ１〜１２アルキレン（該基は、Ｒ１に関して上に定義した一つ又はそれより多くの置換基により置換されていてもよい）を表す、式Ｉの化合物については、式ＩＩ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは、前に定義した通りである）
    の化合物と、還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は類似化合物のような）及び適切な溶媒（１，２−ジクロロエタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物のような）存在下での、例えば、当業者には既知の条件下（例えば、１５〜３０℃のような室温）での、適切なアルデヒドとの反応；
    （ｒ） 式ＶＩＩ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ１及びＲ４１〜Ｒ４６は、前に定義した通りである）
    の化合物と、式ＸＸＩＩＩ
    Figure 2008502677
     （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ及びＧは、前に定義した通りである）
    の化合物との、還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は類似水素化物供与化合物のような）及び適切な溶媒（１，２−ジクロロエタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物のような）存在下、例えば、当業者には既知の条件下（例えば、１５〜３０℃のような室温）での反応；又は
    （ｓ）請求項１で定義した、式Ｉの化合物の、保護誘導体の脱保護；
    を含んでなる、前記プロセス。
  41. 請求項４０で定義された、式ＩＩの化合物、又はそれらの保護誘導体。
  42. 請求項４０で定義された、式ＩＶの化合物、又はそれらの保護誘導体。
  43. 請求項４０で定義された、式Ｘの化合物、又はそれらの保護誘導体。
  44. 請求項４０で定義された、式ＸＩＩＩの化合物、又はそれらの保護誘導体。
  45. 請求項４０で定義された、式ＸＶＩＩＩの化合物、又はそれらの保護誘導体。
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