ES2237614T3

ES2237614T3 - Derivados de bencenosulfonamidas sustituidas con acilaminoalquilo.

Info

Publication number: ES2237614T3
Application number: ES01992696T
Authority: ES
Inventors: Holger Heitsch; Heinrich Christian Englert
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2000-11-03
Filing date: 2001-10-20
Publication date: 2005-08-01
Anticipated expiration: 2021-10-20
Also published as: MXPA03003608A; DE60109324D1; EP1345892A2; US6511989B2; AU2002218253B2; IL155657A; EP1345892B1; DE10054481A1; PT1345892E; AU1825302A; DE60109324T2; WO2002036556A2; CA2427429A1; IL155657A0; US20020123494A1; CA2427429C; JP2004513109A; WO2002036556A3; JP4039625B2; ATE290525T1

Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Fórmula)** en la que R(1) es 1) alquilo (C, -Ca); o 2) -O-alquilo (C--Ca) que está sin sustituir o está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; o 3) -O-alquilo (C--Ca) que está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, (alquilo (C, -Ca))-carbonilamino, alquilamino, (C--Ca), di(alquilo (C, -Ca))amino, hidroxicarbonilo, (alcoxi (C1Ca))carbonilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo y fenoxi, en que el grupo fenilo y el grupo fenoxi están sin sustituir o están sustituidos con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C, -C-), alcoxi (C, -Ca) y trifluorometilo o 4) -O-alquilo (C1-Ca)-E(1)-alquilo (C1 -C4)-D(1), en que D(1) es hidrógeno o -E(2)-alquilo (C1-C4)-D(2), en que D (2) es hidrógeno o -E(3)-alquilo (C1-Ca), en que E(1), E(2) y E(3), que son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes, son O, S o NH; o 5 -O-alquilo (C1-Ca)-O-alquilo (C1-Ca) que está sustituido en el grupo alcoxi terminal con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; o 6) -O-alquenilo (C2-Ca); o 7) -O-fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-Ca), alcoxi (Cl-C4) y trifluorometilo; o 8) halógeno; o 9) fenilo que está sin sustituir o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (Cj-Ca), alcoxi (Cl-Ca), -S(O)m-alquilo (C1-Ca), fenilo, amino, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, (alcoxi (Cl-Ca))-carbonilo y y formilo; o 10) alquenilo (C2-Cs) que está sin sustituir o está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y (alcoxi (Cl-Ca))-carbonilo; o 11) alquinilo (C2-Cs) que está sin sustituir o está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo y alcoxi (Cl-Ca); o 12) un heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; o 13) -S(O)m-fenilo que está sin sustituir o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (Cl-Ca), alcoxi (Cl-Ca) y trifluorometilo; R(2) es hidrógeno, alquilo (Cl-C6) o cicloalquilo (C3-C7), pero no es hidrógeno si Z es oxígeno; los residuos R(3), que son todos independientes unos de otros y pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo (C, -C-); A es uno de los residuos.

Description

Derivados de bencenosulfonamidas sustituidas con acilaminoalquilo.

La presente invención se refiere a derivados de bencenosulfonamidas sustituidas con acilaminoalquilo de fórmula I.

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en la que A, R(1), R(2), X, Y y Z tienen los significados indicados con posterioridad. Los compuestos de fórmula I son compuestos activos farmacéuticos útiles que tienen, por ejemplo, una acción inhibidora sobre canales de potasio sensibles a ATP en el músculo cardiaco y/o en el nervio cardiaco vagal y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular como la enfermedad cardiaca coronaria, arritmias, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatías, contractilidad disminuida del corazón o disfunción vagal del corazón, o para la prevención de la muerte cardiaca repentina. La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I, su uso y preparaciones farmacéuticas que las comprenden.

Para ciertas bencenosulfoniureas, ha sido descrita una acción de disminución del azúcar en sangre. Un prototipo de estas sulfonilureas que disminuyen el azúcar en sangre es la glibenclamida, que es usada terapéuticamente con un agente para el tratamiento de la diabetes mellitus. La glibenclamida bloquea los canales de potasio sensibles a ATP y es usada en la investigación como una herramienta para la exploración de canales de potasio de este tipo. Además de su acción de disminución del azúcar en sangre, la libenclamida tiene otras acciones que son atribuidas al bloqueo precisamente de estos canales de potasio sensibles a ATP pero que hasta ahora no ha sido usada con fines terapéuticos. Estas incluyen, en particular, una acción antifibriladora sobre el corazón. En el tratamiento de la fibrilación ventricular o sus etapas tempranas con glibenclamida, sin embargo, la considerable disminución del azúcar en sangre simultáneamente producida por esta sustancia sería indeseable o incluso peligrosa, ya que puede empeorar el estado del paciente, por la que la glibenclamida no es adecuada con fines clínicos como un agente antiarrítimico.

Diversos documentos de patentes, por ejemplo, US-A-5574069, US-A-5698596, US-A-5476850, US-A-5652268 o WO-A-00/03978, describen bencenosulfonil-ureas y -tioureas antifibriladoras que tienen una acción reducida de disminución del azúcar en sangre. El documento WO-A-00/15204 describe la acción de algunos de estos compuestos sobre el sistema nerviosos autónomo. Las propiedades de estos compuestos, sin embargo, no son todavía satisfactorias en diversos aspectos, y hay una necesidad continuada de compuestos que tengan un perfil de propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas más favorable que sean aún más adecuados, en particular, para el tratamiento de un ritmo cardiaco alterado y sus consecuencias como la muerte cardiaca repentina o una fuerza contráctil de miocardio debilitada.

Diversas bencenosulfonilureas que tienen un sustituyente acilaminoalquilo, en las que el grupo acilo puede derivar también, entre otros, de ácidos cinámicos, y la acción de disminución del azúcar en sangre de estos compuestos son descritas en los documentos DE-A-1443878, US-A-3454636, DE-A-1518877 y US-A-4066639. Las bencenosulfonilureas que se describen en el documento GB-A- 1116355 se caracterizan precisamente por una acción de disminución del azúcar en sangre, entre ellas algunas bencenosulfonilureas específicas que contienen un grupo heteroarilacriloilaminoalquilo en la posición para respecto al grupo sulfonilurea. En el documento WO-A-00/71513 (solicitud de patente internacional PCT/EP00/04091) se describen ciertos derivados de bencenosulfonamidas sustituidas con cinamoilaminoalquilo que se distinguen por una considerable acción sobre los canales de potasio sensibles a ATP en el corazón. Investigaciones adicionales mostraron que los derivados de bencenosulfomidas de la presente invención que contienen un sustituyente heteroariacriloiaminoalquilo en la posición meta respecto al grupo sulfonilo muestran una acción particularmente considerable sobre los canales de potasio sensibles a ATP del músculo cardiaco y/o del nervio cardiaco vagal, sin tener una acción considerable sobre los canales de potasio pancreáticos y que, por tanto, son compuestos farmacéuticos activos útiles, en particular para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I

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en la que R(1) es

1) alquilo (C_{1}-C_{4}); o

2) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está sin sustituir o está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; o

3) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, (alquilo (C_{1}-C_{4}))-carbonilamino, alquilamino, (C_{1}-C_{4}), di(alquilo (C_{1}-C_{4}))amino, hidroxicarbonilo, (alcoxi (C_{1}-C_{4}))carbonilo, piperidin-ilo, morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo y fenoxi, en que el grupo fenilo y el grupo fenoxi están sin sustituir o están sustituidos con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo o

4) -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-E(1)-alquilo (C_{1}-C_{4})-D(1), en que D(1) es hidrógeno o -E(2)-alquilo (C_{1}-C_{4})-D(2), en que D(2) es hidrógeno o -E(3)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en que E(1), E(2) y E(3), que son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes, son O, S o NH; o

5) -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está sustituido en el grupo alcoxi terminal con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; o

6) 6) -O-alquenilo (C_{2}-C_{4}); o

7) -O-fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo; o

8) halógeno; o

9) fenilo que está sin sustituir o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, amino, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, (alcoxi (C_{1}-C_{4}))-carbonilo y formilo; o

10) alquenilo (C_{2}-C_{5}) que está sin sustituir o está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y (alcoxi (C_{1}-C_{4}))-carbonilo; o

11) alquinilo (C_{2}-C_{5}) que está sin sustituir o está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo y alcoxi (C_{1}-C_{4}; o

12) un heteroarilo monocíclico de 5 miembros o y miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; o

13) -S(O)_{m}-fenilo que está sin sustituir o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo;

R(2) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), pero no es hidrógeno si Z es oxígeno;

los residuos R(3), que son todos independientes unos de otros y pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});

A es uno de los residuos

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en los que el enlace libre a través del cual es residuo está unido al grupo amino en la fórmula I está representado por el símbolo ---\bullet;

X es oxígeno o azufre;

Y es -(CR(3)_{2})_{n}-;

Z es NH u oxígeno;

m es 0, 1 o 2;

n es 1, 2, 3 o 4;

en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

Si los grupos, residuos, sustituyentes o variables se pueden producir varias veces en los compuestos de fórmula I, pueden tener todos independientemente uno de otro los significados indicados y pueden ser en cada caso iguales o diferentes.

El término alquilo indica residuos de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada. Esto se aplica también a grupos derivados de los mismos como, por ejemplo, alcoxi, calcoxicarbonilo o el residuo -S(O)_{m}-alquilo. Ejemplos de residuos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metil-butilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, n-hexilo o isohexilo. Ejemplos de alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi como n-propoxi e isopropoxi, butoxi como n-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi, etc. Lo mismo se aplica correspondientemente a residuos alquilos sustituidos, por ejemplo, residuos fenilaquilo, y a residuos alguilos divalentes (residuos alcadnodiilo), en todos los cuales los sustituyentes o los enlaces, a través de los cuales los residuos están unidos a los grupos vecinales, pueden estar situados en cualquiera de las posiciones deseadas. Ejemplos de residuos alquilo de este tipo que están unidos a dos grupos vecinales son -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- que, entre otros, pueden representar el grupo Y o pueden estar presentes en un grupo -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) que porta un sustituyente.

Alquenilo y alquinilo son residuos de hidrocarburos monoinsaturados o poliinsaturados de cadena lineal o ramificada, en los que los enlaces dobles y/o enlaces triples pueden estar situados en cualquiera de las posiciones deseadas. Preferentemente, los residuos alquenilo y alquinilo contienen un enlace doble o un enlace triple. Ejemplos de alquenilo y alquinilo son vinilo, prop-2-enilo (alilo), prop-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 3-metil-but-2-enilo, pent-2,4-dienilo, etinilo, prop-2-inilo (propargilo), prop-1-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo. En los residuos alquenilo y los residuos alquinilo sustituidos los dustituyentes pueden estar situados en cualquiera de las posiciones deseadas.

Ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, todos los cuales pueden estar también sustituidos con uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro residuos alquilos (C_{1}-C_{4}) iguales o diferentes, por ejemplo, residuos metilo.

Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro o flúor.

En los residuos fenilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualquiera de las posiciones deseadas. En los residuos fenilos monosustituidos, el sustituyente puede estar situado en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. En los residuos fenilos disustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 o la posición 3,5. Si un residuo fenilo porta un residuo fenilo adicional como un sustituyente, entonces este segundo residuo de fenilo puede estar también sin sustituir o puede estar sustituido con los sustituyentes que están indicados para el primer residuo fenilo, aparte de un residuo fenilo.

Los residuos heteroarilo que derivan de sistemas de anillos aromáticos de 5 miembros o 6 miembros monocíclicos pueden ser considerados también como residuos derivados de ciclopentadienilo o fenilo mediante la sustitución de uno o dos grupos CH y/o CH_{2} con S, O, N, NH (o N que porta un sustituyente como, por ejemplo, N-CH_{3}), siendo retenido el anillo aromático o formándose un sistema de anillos aromáticos. Además del uno o dos heteroátomos del anillo, contienen tres a cinco átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de heterarilo son, en particular, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2-tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo o piridazinilo. Un residuo heteroarilo puede estar unido a través de cualquier átomo de carbono del anillo. Por ejemplo, un residuo tienilo puede estar presente como un residuo 2-tienilo o un residuo 3-tienilo, un residuo furilo como un residuo 2-furilo o un residuo 3-furilo, un residuo piridilo como un residuo 2-piridilo, un residuo 3-piridilo o un residuo 4-piridilo. Un residuo que deriva de 1-3taizol o de imidazol puede estar unido a través de la posición 2, la posición 4 o la posición 5. Pueden estar presentes también heterociclos de nitrógeno adecuados como N-óxidos o como sales cuaternarias con un anión derivado de un ácido fisiológicamente tolerable como contraión. Por tanto, pueden estar presentes también anillos de piridina, como N-óxidos de piridina.

Un residuo de tetrahidrofuranilo puede estar unido a través de la posición 2 o la posición 3, un residuo tetrahidropiranilo a través de la posición 2, la posición 3 o la posición 4. Los residuos tetrahidrofuranilos y tetrahidropiranilos preferidos son tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidropiran-2-ilo.

La presente invención comprende todas las formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula I. Los centros asimétricos presentes en los compuestos de fórmula I pueden tener todos independientemente uno de otro la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereómeros posibles, así como las mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las relaciones. Por tanto los enantiómeros, por ejemplo, son un objeto de la invención en forma enantiómeramente pura, como antípoda levorrotatoria así como dextrorrotatoria, en la forma del racemato y en la forma de mezclas de dos formas enantiómeras en todas las relaciones. En presencia de isomerismo cis/tras o isomerismo E/Z, la forma cis, la forma trans, la forma E, la forma Z y las mezclas de estas formas en todas la relaciones son un objeto de la invención. Los estereoisómeros individuales pueden ser preparados, si se desea, mediante la resolución de una mezcla según los métodos habituales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización, o mediante el uso de sustancia de partida estereoquímicamente uniformes en la síntesis, o mediante reacciones estereoselectivas. Si es apropiado, se puede llevar a cabo una derivación antes de la separación de estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros se puede llevar a cabo en la etapa de los compuestos de fórmula I o en la etapa de un intermedio en el transcurso de la síntesis. La invención comprende también todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.

Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de fórmula I son, en particular, sales no tóxicas o sales farmacéuticamente utilizables. Pueden contener componentes de sales inorgánicas u orgánicas. Estas sales pueden ser preparadas, por ejemplo, a partir de compuestos de fórmula I que contienen uno o más grupos ácidos, y bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas. Las bases posibles son, por ejemplo, compuestos de metales alcalinos o compuestos de metales alcalino-térreos adecuados, como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o compuestos de amoníaco o de amino orgánicos o hidróxidos de amonio cuaternario. Las reacciones de los compuestos de fórmula I con bases para la preparación de las sales se llevan a cabo en general según procedimientos habituales en un disolvente o diluyente. Teniendo en cuenta la estabilidad fisiológica y química, las sales ventajosas en presencia de grupos ácidos son en muchos casos sales de sodio, potasio, magnesio o calcio que pueden portar uno o más residuos orgánicos en el átomo de nitrógeno. La formación de sales en el átomo de nitrógeno del grupo bencenosulfonamido en este caso conduce a compuestos de fórmula II,

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en la que A, R(1), R(2), X, Y y Z tienen los significados indicados con anterioridad y el catión M, por ejemplo, es un ion de metal alcalino o un equivalente de un ion de metal alcalino-térreo, por ejemplo, el ion de sodio, potasio, magnesio o calcio, o el ion de amonio sin sustituir o un ion de amonio que tiene uno o más residuos orgánicos. Un ion de amonio que representa M puede ser también, por ejemplo, el catión que es obtenido a partir de un aminoácido, en particular un aminoácido básico como, por ejemplo, lisina o arginina, por protonación.

Los compuestos de fórmula I que contienen uno o más grupos básicos, es decir, protonables, pueden estar presentes y pueden ser usados según la invención en la forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente tolerables, por ejemplo, en forma de sales con cloruro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos como, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, etc. Las sales por adición de ácidos pueden ser obtenidas también a partir los compuestos de fórmula I según procedimientos habituales conocidos para el experto en la técnica, por ejemplo, mediante combinación con un ácido orgánico o inorgánico en un disolvente o diluyente. Si los compuestos de fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la presente invención comprende también sales internas o betaínas (iones híbridos), además de las formas de sales descritas. La presente invención comprende también todas las sales de los compuestos de fórmula I que, debido a la baja tolerancia fisiológica, no son directamente adecuadas para ser usadas en productos farmacéuticos pero pueden ser usadas, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales fisiológicamente tolerables, por ejemplo, por intercambio aniónico o intercambio catiónico.

La presente invención comprende además todos los solvatos de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, hidratos o aductos con alcoholes, y también derivados de los compuestos de fórmula I como, por ejemplo, ésteres y amidas de grupos de ácidos, y profármacos y metabolitos activos de compuestos de fórmula I.

En una realización de la presente invención, el residuo de acilo A es un residuo de quinolino-3-carbonilo. El residuo A-NH- contenido en los respectivos compuestos que está unido al grupo Y en la fórmula I puede ser denominado, por ejemplo, un residuo 3-quinolinocarboxamido o un residuo quinolino-3-carbonilamino. En una realización adicional de la presente invención, el residuo de acilo A es un residuo 1-ciclohex-1-enocarbonilo. El residuo A-NH- contenido en los respectivos compuestos que está unido al grupo Y en la fórmula I puede ser denominado, por ejemplo, residuo 1-ciclohex-1-enocarbonilamino o residuo 1-ciclohex-1-enocarboxamido (o también residuo ciclohex-1-enocarboxamido). En una realización adicional de la presente invención, el residuo acilo A es un residuo 3-metilbut-2-enoilo. El residuo A-NH- contenido en los respectivos compuestos que está unido al grupo Y en la fórmula I puede ser denominado, por ejemplo, un residuo 3-metilbut-2-enoamido (o también residuo 3,3-dimetilacriloilamino).

En los compuestos de fórmula I en la que Z es oxígeno, X es preferentemente oxígeno.

Y es preferentemente el residuo -(CR(3)_{2})_{n}- en el que los residuos R(3) son hidrógeno o metilo, de forma particularmente preferente hidrógeno. n es preferentemente 2 ó 3, de forma particularmente preferente 2. Un grupo Y especialmente preferido es el grupo -CH_{2}-CH_{2}-.

Z es preferentemente NH; es decir, los compuestos preferidos de fórmula I son los derivados de bencenosulfonamidas de fórmula Ia.

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en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Un subgrupo de estos compuestos está formado por los derivados de bencenosulfonitioureas de fórmula Ib,

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en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables, otro subgrupo por los derivados de bencenosulfonilueas de fórmula Ic

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en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. En las fórmulas Ia, Ib y Ic, los residuos A, R(1), R(2), X e Y tienen los significados anteriormente indicados. Un subgrupo especial de los compuestos según la invención está formado por compuestos de fórmula I en los que X es oxígeno, Z es NH y R(2) es metilo.

Un residuo alquilo (C_{1}-C_{4}) que representa R(1) es preferentemente uno de los residuos metilo, etilo e isopropilo.

Un residuo -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) sin sustituir que representa R(1) es preferentemente uno de los residuos metoxi, etoxi y propoxi, en particular metoxi o etoxi. El grupo alquilo en un residuo -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido que represente R(1) es preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo que está sustituido en la posición 2. Un residuo -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) que representa R(1) es preferentemente uno de los residuos trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi, en particular trifluorometoxi. Un residuo -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) que representa R(1), que porta un sustituyente distinto de átomos de flúor, porta preferentemente uno de los sustituyentes (alquil (C_{1}-C_{4}))-carbonilamino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), di-(alquil (C_{1}-C_{4}))-amino, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenoxi y fenilo, de forma particularmente preferente uno de los sustituyentes morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenoxi y fenilo, de forma muy particularmente preferente uno de los sustituyentes tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo fenilo, en que el grupo fenilo y el grupo fenoxi pueden estar en cada caso sin sustituir o sustituidos como se indicó y están preferentemente sin sustituir. Los residuos -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) que portan un sustituyente distinto de los átomos de flúor son tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 2-fenoxietoxi, benciloxi y 2-feniletoxi, los residuos muy especialmente preferidos son tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi y benciloxi.

En el residuo -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-E(1)-alquilo (C_{1}-C_{4})-D(1) que representa R(1), los grupos E(1), E(2) y E(3) que pueden estar presentes en el mismo son preferentemente oxígeno. D(1) es preferentemente hidrógeno. Si D(1) tiene un significado distinto de hidrógeno, D(2) es preferentemente hidrógeno. Los significados preferidos del residuo -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-E(1)-alquilo (C_{1}-C_{4})-D(1) son -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), y un significado particularmente preferido es -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}). Los significados especialmente preferidos del residuo -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-E(1)-alquilo (C_{1}-C_{4})-D(1) son 2-metoxietoxi, 3-etoxietoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi, en particular 2-metoxietoxi y 2-etoxietoxi.

En el residuo -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) que representa R(1) en el que el grupo alcoxi terminal, es decir el grupo alcoxi que no está directamente unido al anillo de benceno en la fórmula I, está sustituido con átomos de flúor, el grupo alcoxi sustituido con flúor es preferentemente uno de los grupos trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Preferentemente, un residuo -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con flúor que representa R(1) es -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-CF_{3} o -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-CH_{2}-CF_{3}, de forma particularmente preferida 2-(trifluorometoxi)etoxi o 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi.

Un residuo -O-alquenilo (C_{2}-C_{4}) que presenta R(1) es preferentemente aliloxi.

Un residuo -O-fenilo que representa R(1) es preferentemente fenoxi sin sustituir o sustituido, de forma particularmente preferida fenoxi que está sin sustituir o sustituido en la posición 4, en particular fenoxi sin sustituir, 4-metilfenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-fluorofenoxi o 4-trifluoroetilfenoxi.

Halógeno que representa R(1) es preferentemente bromo o yodo.

Un residuo fenilo que representa R(1) es preferentemente fenilo sin sustituir o monosustituido, de forma particularmente preferida fenilo que está sin sustituir o sustituido en la posición 4, en particular fenilo sin sustituir, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo, especialmente fenilo sin sustituir.

Un residuo alquenilo (C_{2}-C_{5}) que representa R(1) es preferentemente alilo.

Un residuo alquinilo (C_{2}-C_{5}) que representa R(1) es preferentemente etinilo.

Un residuo heteroarilo que representa R(1) contiene preferentemente un heteroátomo en el anillo y es de forma particularmente preferida un residuo de piridilo, un residuo de tienilo o un residuo de furilo, en particular uno de los residuos 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tienilo y 2-furilo.

Un residuo -S(O)_{m}-fenilo que representa R(1) es preferentemente -S(O)_{m}-fenilo sin sustituir o monosustituido, de forma particularmente preferida -S(O)_{m}-fenilo sin sustituir, de forma especialmente preferida el residuo sin sustituir S-fenilo. m es preferentemente 0 ó 2, de forma particularmente preferida 0.

R(1) es preferentemente

1): metilo, etilo o isopropilo; o

2): metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi; o

3): tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 2-fenoxietoxi, benciloxi o 2-feniletoxi; o

4): 2-metoxietoxi o 2-etoxietoxi; o

5): 2-(trifluorometoxi)etoxi o 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi; o

6): aliloxi; o

7): fenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-metilfenoxi, 4-metoxifenoxi o 4-trifluorometilfenoxi; o

8): bromo o yodo; o

9): fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo; o

10): alilo; o

11): etinilo; o

12): furilo, tienilo o piridilo; o

13): -S-fenilo.

De forma particularmente preferida, R(1) es uno de los residuos mencionados en la definición general o en una preferida de R(1) que está unido a través de un átomo de oxígeno al anillo de benceno que `porta el grupo R(1), o es un residuo fenilo opcionalmente sustituido o un residuo heteroarilo. De forma muy particularmente preferida, R(1) es uno de los residuos metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-(trifluorometoxi)etoxi, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi y benciloxi.

Si Z es NH, R(2) es preferentemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o ciclohexilo, de forma particularmente preferida alquilo (C_{1}-C_{4}) o ciclohexilo, de forma muy particularmente preferida metilo, etilo, isopropilo o ciclohexilo, de forma especialmente preferida metilo, etilo o isopropilo. Un grupo específico de compuestos de fórmula I en la que Z es NH está formado por compuestos en los que R(2) es hidrógeno me metilo. Si Z es oxígeno, R(2) es preferentemente alquilo (C_{1}-C_{4}). Un significado especialmente preferido de R(2) es metilo.

Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que uno o más de los residuos presentes en los mismos tienen significados preferidos, de los que todas las combinaciones de definiciones de sustituyentes preferidos son un objeto de la presente invención. También con respecto a todos los compuestos preferidos de fórmula I, la presente invención comprende todas sus forma estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

Por tanto, por ejemplo, un grupo de compuestos preferidos está formado por los compuestos de fórmula I en la que Z es NH, X es azufre y R(2) es metilo, y los demás residuos tienen los significados generales o preferidos indicados con anterioridad, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

Un grupo de compuestos preferidos está formado también por los compuestos de fórmula I en la cual

Y es -CH_{2}-CH_{2}-;

R(2) es metilo, etilo, isopropilo o ciclohexilo;

y R(1), A, X y Z tienen los significados generales o preferidos indicados con anterioridad, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Los subgrupos particularmente preferidos de estos compuestos están formados por compuestos de fórmula I en la que Z es NH y/o X es azufre. Un subgrupo muy particularmente preferido está formado por compuestos en los que R(2) es metilo.

Un grupo adicional de compuestos preferidos está formado por los compuestos de fórmula I en la cual

R(1) es metoxi, etoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, trifluorometoxi, 2-(trifluorometoxi)etoxi, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi, tetrahidrofuranilmetoxi, tetrahidropiranilmetoxi o benciloxi; R(2) es metilo, etilo o isopropilo;

Z es NH;

y A, X e Y tienen los mismos significados generales o preferidos indicados con anterioridad, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

La presente invención se refiere también a procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I, que son ilustrados con posterioridad, y según los cuales los compuestos de la invención pueden ser obtenidos.

Los compuestos de fórmula I en la que X es azufre y Z es NH, es decir, bencenosulfoniltioureas de fórmula Ib,

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en la que A es R(1), R(2) e Y tienen los significados anteriormente mencionados, pueden ser preparados, por ejemplo, haciendo reaccionar bencenosulfonamidas de fórmula III,

9

en la que A, R(1) e Y tienen los significados anteriormente mencionados, en un disolvente o diluyente inerte con una base y con un isotiocianato sustituido en R(2) de fórmula IV

IVR(2)–N=C=S

en la que R(2) tiene los significados anteriormente indicados. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos, hidruros, amidas o alcóxidos, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, amida de sodio, amida de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, o hidróxidos de amonio cuaternario. La reacción del compuesto de fórmula III con la base se puede llevar a cabo inicialmente en una etapa separada y la sal resultante de fórmula V,

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en la que A, R(1) e Y tienen los significados anteriormente mencionados y el catión M^{1} es un ion de metal alcalino, por ejemplo, un ion de sodio o un ion de potasio, o un ion equivalente de metal alcalino-térreos, por ejemplo, de un ion de magnesio o un ion de calcio, o un ion de amonio, que es inerte bajo las condiciones de la reacción, por ejemplo, un ion de amonio cuaternario, pueden ser también aislados de forma intermedia, si se desea. La sal de la fórmula V, sin embargo, puede ser producida también de forma particularmente ventajosa in situ a partir del compuesto de fórmula III y hacerse reaccionar directamente con el isotiocianato de fórmula IV. Los disolventes inertes adecuados para la reacción son, por ejemplo, éteres como tetrahidrofurano (THF), dioxano, etilenglicol-dimetil-éter (DME) o dietilenglicol-dimetil-éter (diglima), cetonas como acetona o butanona, nitrilos como acetonitrilo, compuestos nitro como nitrometano, ésteres como acetato de etilo, amidas como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), triamida hexametilfosfórica (HMPA), sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO) o hidrocarburos como benceno, tolueno o xilenos. Además de ello, pueden ser adecuadas también mezclas de estos compuestos con otros. La reacción del compuesto de fórmula III o V con el compuesto de fórmula IV se lleva a cabo en general a temperaturas desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 150ºC, en particular desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 100ºC.

Los compuestos de fórmula I en la que X es oxígeno y X es NH, es decir, bencenosulfonilureas de fórmula Ic,

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en la que A, R(1), R(2) e Y tienen los significados anteriormente mencionados pueden ser preparados, por ejemplo, haciendo reaccionar, análogamente a la síntesis de los derivados de tioureas de fórmula Ib anteriormente descritos, bencenosulfonamidas de fórmula III o sus sales de fórmula V en un disolvente o diluyente inerte con una base y con un isocianato sustituido en R(2) de fórmula VI

VIR(2)-N=C=O

en la que R(2) tiene los significados anteriormente indicados. Las ilustraciones anteriores de la reacción con isotiocianatos se aplica correspondientemente a la reacción con los isocianatos.

Las bencenosulfonilureas de fórmula Ic pueden ser preparadas también a partir de las benenosulfonamidas de fórmula III o sus sales de fórmula V mediante reacción con 2,2,2-tricloroacetamidas sustituidas en R(2) de fórmula VII,

VIICl_{3}C-CO-NH-R(2)

en la que R(2) tienen los significados indicados con anterioridad, en presencia de una base en un disolvente inerte de punto de ebullición elevado como, por ejemplo, DMSO.

Las bencenosulfonilureas de fórmula Ic pueden ser preparadas también por medio de una reacción de conversión (desulfurización) a partir de las correspondientes bencenosulfoniltioureas de fórmula IV. La sustitución del átomo de azufre en el grupo de tiourea de los compuestos de fórmula Ib con un átomo de oxígeno se puede llevar a cabo, por ejemplo, por medio de óxidos o sales de metales pesados o mediante el uso de oxidantes domo peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio o ácido nitroso.

Las bencenosulfonil-ureas y -tioureas de fórmulas Ic y Ib pueden ser preparadas también mediante reacción de aminas de fórmula R(2)-NH_{2} en la que R(2) tiene los significados anteriormente mencionados, con isocianatos e isotiocianatos de bencenosulfonilo de fórmula VIII

12

en la que A, R(1), R, X, Y y Z tienen los significados indicados con anterioridad. Los isocianatos de sulfonilo de fórmula VIII (X = oxígeno) pueden ser obtenidos a partir de las bencenosulfonamidas de fórmula III según métodos habituales, por ejemplo, usando fosgeno. Los isocianatos de sulfonilo de fórmula VIII (X = azufre) pueden ser preparados mediante reacción de la sulfonamida de fórmula III con hidróxidos de metales alcalinos y disulfuro de carbono en un disolvente orgánico, como DMF, DMSO o NMP. La sal de di-metal alcalino del ácido sulfonilditiocarbámico obtenida se puede hacer reaccionar en un disolvente inerte usando un ligero exceso de fosgeno o un sustituto de fosgeno como trifosgeno o usando un éster de ácido clorofórmico (2 equivalentes) o usando cloruro de tionilo. La solución de iso(tio)cianato de sulfonilo de fórmula VIII obtenida se puede hacer reaccionar directamente con la amina apropiadamente sustituida de fórmula R(2)-NH_{2} o, si van a ser preparados compuestos de fórmula I en los que R(2) es hidrógeno, se puede hacer reaccionar con amoníaco.

Correspondientemente, partiendo de iso(tio)cianatos de bencenosulfonilo de fórmula VIII, mediante la adición de alcoholes de fórmula R(2)-OH en la que R(2) tiene los significados anteriormente mencionados con la excepción de hidrógeno, pueden ser preparados compuestos de fórmula I en la que Z es oxígeno, es decir, los derivados de bencenosulfoniluretanos de fórmula Ih,

13

en la que A, R(1), R(2), X e Y tienen los significados anteriormente mencionados, pero R(2), como se mencionó no es hidrógeno. Los compuestos de fórmula Ih pueden ser preparados también, por ejemplo, haciendo reaccionar, análogamente las síntesis anteriormente descritas, las benenosulfonamidas de fórmula III o sus sales de fórmula V en un disolvente inerte, por ejemplo, un éter de punto de ebullición elevado, con derivados reactivos de ácido carbónico, por ejemplo, con ésteres de ácido clorofórmico de fórmula Cl-CO-OR(2) o diésteres de ácido pirocarbónico de fórmula (R(2)O-C(=O))_{2}O en la que R(2) tiene los significados anteriormente mencionados con la excepción de hidrógeno. Partiendo de los compuestos de fórmula Ih en la que X es oxígeno, los compuestos de fórmula Ic pueden obtenerse a su vez mediante reacción con la amina apropiada de fórmula R(2)-NH_{2} en un disolvente inerte de punto de ebullición elevado, por ejemplo, tolueno, a temperaturas hasta el punto de ebullición del respectivo disolven-
te.

Las benenosulfonamidas de fórmula III como los compuestos de partida para los procedimientos para la síntesis de los derivados de bencenosulfonamidas de fórmula I pueden ser preparadas según métodos conocidos o análogos como se describe en la bibliografía, por ejemplo, en trabajos estándar como "Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie" [Métodos de Química Orgánica], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, y "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York, y en los documentos de patentes anteriormente indicados, si es necesario con un ajuste apropiado de las condiciones de la reacción como es habitual para el experto en la técnica. Se puede hacer uso también en este caso de variantes que son conocidas por sí mismas pero que no están ilustradas en mayor detalle en la presente memoria descriptiva. En la síntesis, puede ser apropiado también bloquear temporalmente grupos funcionales que reaccionarían de una manera no deseada o darían lugar a reacciones secundarias por grupos protectores, o emplearlos en la forma de grupos precursores que solo son convertidos posteriormente en los grupos deseados. Las estrategias de este tipo son conocidas por el experto en la técnica. Las sustancias de partida se pueden formar también in situ, si se desea, de forma que no son aisladas a partir de la mezcla de reacción, sino que se hacen reaccionar inmediatamente de forma adicional.

Por tanto es posible, por ejemplo, hacer reaccionar derivados de benceno p-sustituidos de fórmula XI,

14

en la que Y tiene los significados anteriormente mencionados y R(0) es, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o bromo o nitro, con anhídrido trifluoroacético en presencia de pridina en un disolvente inerte como, por ejemplo, THF para proporcionar compuestos de fórmula X,

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en la que Y, y R(0) tienen los significados indicados con anterioridad.

Partiendo de los compuestos de fórmula X en la que R(0) es nitro, es posible por medio de la reducción del grupo nitro usando un reductor como, por ejemplo, SnCl_{2} x 2 H_{2}O en un disolvente inerte como acetato de etilo, la diazotización de grupo amino resultante y la posterior reacción del compuesto de diazonio intermedio según procedimientos conocidos por sí mismos, como se describe, por ejemplo, en Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, por ejemplo, mediante reacción con yoduro de potasio para la preparaciones de los compuestos de yodo, para obtener los correspondientes compuestos sustituidos con halógenos en para de fórmula XI,

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en la que Y tiene los significados anteriormente indicados y Hal es halógeno.

Los compuestos de fórmula XI y los compuestos de fórmula X en la que R(0) es alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o bromo, que son colectivamente indicados como compuestos de fórmula XII,

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en la que Y tiene los significados anteriormente indicados y R(1a) es alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o halógeno, pueden ser convertidos de una manera conocida en las beneno-sulfonamidas de fórmula XIII,

18

en la que Y y R(1a) tienen los significados mencionados. La preparación de las sulfonamidas de fórmula XIII a partir de los compuestos de fórmula XII se puede llevar a cabo en una, dos o más etapas. En particular, son preferidos procedimientos en los que las acilaminas de fórmula XII con convertidas primero por medio de reactivos electrofílicos en presencia o ausencia de disolventes o diluyentes inertes a temperaturas de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 120ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, en los ácidos bencenosulfónicos 2,5-sustituidos o sus derivados como, por ejemplo, los haluros de ácidos sulfónicos. Para esto es posible, por ejemplo, llevar a cabo sulfonaciones usando ácido sufúrico o ácido sulfúrico fumante, o halosulfonaciones usando ácidos halosulfónicos como ácido clorosulfónico, o reacciones con haluros de sulfurilo en presencia de haluros metálicos anhidros o reacciones con haluros de tionilo en presencia de haluros metálicos anhidros con posteriores oxidaciones, llevadas a cabo de una manera conocida, para proporcionar cloruros de sulfonilo. Si los productos de reacción primarios son ácidos sulfónicos, estos pueden ser convertidos en haluros de ácidos sulfónicos directamente o bien después de un tratamiento con aminas como, por ejemplo, trietilamina o piridina, o con hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalino-térreos o con otras bases adecuadas, de una manera conocida por sí misma por medio de haluros de ácidos como, por ejemplo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, haluros de tionilo o haluros de oxalilo. La conversión de los derivados de ácido sulfúrico en las sulfonamidas de fórmula XIII se lleva a cabo de una manera conocida en la bibliografía. Preferentemente, los cloruros de sulfonilo se hacen reaccionar con amoníaco acuoso en un disolvente inerte como, por ejemplo, acetona a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.

Para la preparación de compuestos de fórmula I en la que R(1) es alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o halógeno, los compuestos de fórmula XIII pueden ser convertidos mediante tratamiento con un ácido como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, si es apropiado con la adición de un disolvente orgánico polar como metanol o etanol, a temperaturas de aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, en los compuestos de fórmula XIV,

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en la que R(1a) es alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o halógeno e Y tiene el significado anteriormente indicado.

Para la preparación de compuestos de fórmula I en la que R(1) es los demás residuos anteriormente mencionados, inicialmente el grupo sulfonamido es los compuestos adecuados de fórmula XIII puede ser temporalmente protegido mediante la conversión el grupo N-(N,N-dimetilaminometileno)sulfonamido. Por ejemplo, partiendo de compuestos de fórmula XIII, los compuestos de dimetialinometileno de fórmula XV,

20

en la que Y tiene los significados mencionados y R(1b) es alcoxi (C_{1}-C_{4}), bromo o yodo, pueden ser preparados haciendo reaccionar los compuestos de fórmula XIII, por ejemplo, con N,N-dimetilformamida, dimetil-acetal o haciéndolos reaccionar con N,N-dimetil-formamida en presencia de agentes deshidratantes como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo.

Los compuestos de fórmula XV en la que R(1b) es alcoxi (C_{1}-C_{4}) pueden ser seguidamente convertidos mediante excisión de éteres en los fenoles de fórmula XVI

21

en la que Y es como se definió anteriormente. Esta escisión de éteres se lleva a cabo, por ejemplo, mediante tratamiento de los compuestos de fórmula XV en la que R(1b) es metoxi con ácidos o con ácidos de Lewis como trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro o tricloruro de aluminio o sus eteratos, preferentemente con tribromuro de boro en un disolvente inerte como, por ejemplo, diclorometano.

Los fenoles de fórmula XVI obtenidos pueden ser convertidos en los compuestos de fórmula XVII

22

en la que Y tiene los significados anteriormente mencionados y R(1c) es uno de los residuos -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-E(1)-alquilo (C_{1}-C_{4})-D (1), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con flúor, -O-alquilo (C_{1}-C_{4})sustituido, -O-alquenilo (C_{2}-C_{4}) o -O-fenilo. Esta conversión se lleva a cabo por medio de una O-alquilacion de los fenoles de fórmula XVI usando compuestos de halógenos apropiadamente sustituidos como yoduros o bromuros o ésteres de ácidos sulfónicos como ésteres de ácido metanosulfónico, ésteres de ácido p-toluenosulfónico o ésteres de ácido trifluorometanosulfónico. Los ésteres de ácidos sulfónicos se pueden obtener a partir de los alcoholes correspondientemente sustituidos de fórmula R(1c)-H según procedimientos estándar, por ejemplo, usando cloruro de metanosulfonilo en un disolvente inerte en presencia de una base como carbonato de potasio o carbonato de cesio en el caso de los ésteres de ácido metanosulfónico. Por ejemplo, con (2-bromeetil)metil-etiléter o bromuro de bencilo, se obtienen los compuestos de fórmula XVII y, por tanto, los compuestos finales de fórmula I en los que R(1c) y R(1), respectivamente, es 2-metoxietoxi o benciloxi. La O-alquilación se lleva a cabo en general en presencia de una base en un disolvente inerte a temperaturas de aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente según procedimientos conocidos por sí mismos.

La preparación de compuestos de fórmula XVII en la que R(1c) es -O-fenilo se puede llevar a cabo por medio de una O-arilación de los fenoles de fórmula XVI con ácidos fenilborónicos, por ejemplo, con ácido fenilborónico o con ácidos fenilborónicos sustituidos como ácido 4-metoxifenilborónico, en presencia de catalizadores de cobre, por ejemplo, acetato de cobre (II). Reacciones análogas se describen, por ejemplo, en Tetrahedron Lett. 39 (1998),
2937.

Partiendo de los compuestos de fórmula XV en la que R(1b) es bromo o yodo, pueden ser obtenidos compuestos de fórmula XVIII

23

en los que Y tiene los significados indicados y R(1d) es uno de los residuos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, alquenilo (C_{2}-C_{5}), alquinilo (C_{2}-C_{5}), heteroarilo o -S(O)_{m}-fenilo. La conversión en los compuestos de fórmula XVIII se puede llevar a cabo por medio de acoplamiento de Suzuki catalizado con paladio usando ácidos arilborónicos, por ejemplo, ácido fenilborónico, ácido 4-metoxifenilborónico o ácido 4-metiltiofenilborónico, o ácidos heteroarilborónicos, por ejemplo, ácido tienilborónico, o por medio de un acoplamiento de Stille usando trialquilestannanos, por ejemplo, tributilestannilfurano, trimetilestannilpiridina o etiniltributilestannano. El acoplamiento de Suzuki se lleva a cabo en presencia de acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una base como, por ejemplo, carbonato de cesio o carbonato de potasio. Las reacciones correspondientes se describen en la bibliografía. El acoplamiento de Stille se lleva a cabo análogamente a los procedimientos de la bibliografía usando cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ii) como catalizador. La preparación de los estannanos adecuados se describe, por ejemplo, en Tetrahedron 49 (1993) 3325. La preparación de compuestos de fórmula XVIII en la que R(1d) es alquil se puede llevar a cabo por medio de acoplamiento de Nikishi-Kumada catalizado por Pd(0) de los compuestos de fórmula XV en la que R(1b) es yodo con un derivado de organo-zinc en presencia de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, acetato de paladio (II) y yoduro de cobre (I) como catalizadores en un disolvente inerte. Se describen los acoplamientos correspondientes, por ejemplo, en Synlett 1996, 473.

Los compuestos de fórmula XVIII en la que R(1d) es -S-fenilo pueden ser preparados análogamente a los procedimientos de la bibliografía, a partir de los compuestos de fórmula XV en la que R(1b) es yodo por medio de una reacción de sustitución nucleofílica catalizada por yoduro de cobre (I), usando la sal de sodio del tiofenol apropiado. El grupo tioéter introducido de esta manera, y solo estos grupos tioéter en otras posiciones de la molécula de fórmula I o de un intermedio sintético, puede ser oxidado mediante procedimientos estándar al grupo sulfóxido o al grupo sulfona, por ejemplo, usando un perácido como ácido m-cloroperbenzoico.

La posterior separación del grupo dimetilaminometileno y del grupo trifluoroacetilo que funcionan como un grupo protector de sulfonamido y un grupo protector de amino, respectivamente, de los compuestos de fórmulas XVII y XVIII conduce seguidamente a los correspondientes compuestos que tienen un grupo H_{2}N-Y y un grupo H_{2}N-SO_{2} que, junto con los compuestos de fórmula XVI, están representados por la fórmula XIX,

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en las que Y y R(1) tienen los significados indicados anteriormente para la fórmula I. Esta separación de los grupos protectores se puede llevar a cabo bajo condiciones básicas o ácidas. Preferentemente, se lleva a cabo mediante tratamiento de los compuestos de fórmulas XVII y XVIII en un disolvente inerte, por ejemplo, un alcohol, con ácidos como, por ejemplo, ácido clorhídrico.

Las bencenosulfonamidas de fórmula XIX son seguidamente aciladas usando derivados de ácidos carboxílicos de fórmula A-COOH, en la que el residuo A-CO- tiene los significados anteriormente indicados, para proporcionar las bencenosulfonamidas sustituidas con acilaminoalquilo de fórmula III. Los ácidos carboxílicos de fórmula A-COOH están disponibles en el comercio o pueden ser preparados según procedimientos de la bibliografía. La acilación se lleva a cabo generalmente convirtiendo el ácido carboxílico en primer lugar en un derivado reactivo, por ejemplo, mediante reacción con N,N'-carbonildiimidazol en un disolvente inerte como, por ejemplo, THF, dioxano o DMF, y una posterior reacción con la amina de fórmula XIX, si es apropiado en presencia de una base como trietilamina o piridina. Como derivados reactivos de los ácidos carboxílicos, pueden ser usados también los haluros de ácidos o los anhídridos de ácidos, por ejemplo. Las reacciones en este caso se llevan a cabo a temperaturas desde aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente o diluyente escogido, de forma particularmente ventajosa a temperatura ambiente. La acilación de las aminas de fórmula XIX usando los ácidos carboxílicos se puede llevar a cabo también, por ejemplo, en presencia de agentes de condensación como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metileno)amino)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TOTU) o hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP).

Las etapas descritas para la preparación de los compuestos de fórmula I se pueden llevar a cabo también en otra secuencia. Dependiendo de los sustituyentes que vayan a ser introducidos en las etapas individuales, puede ser ventajosa una u otra variante. Por tanto, por ejemplo, la preparación de los compuestos de fórmula III en la que R(1) es uno de los residuos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, alquienilo (C_{2}-C_{5}), alquinilo (C_{2}-C_{5}), heteroarilo o -S(O)_{m}-fenilo, se puede llevar a cabo también de forma que en primer lugar un compuesto de fórmula XIV en la que R(1a) es yodo o bromo es convertido mediante acoplamiento con un derivado de ácido carboxílico y protección temporal del grupo sulfonamido, como se describió anteriormente, en un compuesto de fórmula XX,

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en la que A e Y son como se definieron para la fórmula I y Hal^{1} es yodo o bromo. A partir del compuesto de fórmula XX, mediante los acoplamientos de Suzuki, Stille o Nikishi-Kumada anteriormente descritos, usando los componentes de acoplamiento apropiados mencionados con anterioridad, es posible obtener seguidamente los compuestos de fórmula XXI,

26

en la que A, R(1d) e Y tienen los significados indicados con anterioridad. Los compuestos de fórmula XXI pueden ser seguidamente convertidos en los compuestos de fórmula III mediante la separación del grupo protector de sulfonamido según el procedimiento descrito con anterioridad.

Los compuestos de fórmula I inhiben los canales de potasio sensibles a ATP y ejercen una influencia sobre la capacidad potencial de acción de células, en particular de las células del músculo cardiaco. En particular, tienen una acción normalizadora sobre una capacidad potencial de acción alterada como está presente, por ejemplo, en el caso de isquemia y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema cardiovascular, en particular de arritmias y sus secuelas, por ejemplo, de fibrilación ventricular o de muerte cardiaca repentina. La actividad de los compuestos de fórmula I puede ser demostrada, por ejemplo, en el modelo descrito con posterioridad, en el que se determina la duración de la capacidad potencial de acción sobre el músculo papilar de la cobaya.

Además de su acción sobre los canales de potasio sensibles a ATP en las células del músculo cardiaco, los compuestos de fórmula I pueden tener también una acción sobre el sistema nervioso autonómico periférico y/o central. En particular, ejercen una influencia sobre los canales de potasio sensibles a ATP del sistema nervioso vagal y tienen una acción estimuladora sobre el sistema nervioso vagal, en particular una acción estimuladora sobre el sistema nervioso vagal del corazón debido a la inhibición de canales de potasio sensibles a ATP en el nervio cardiaco.

En el caso ideal, existe una interacción óptima, adaptada a la situación particular, entre el sistema nervioso vagal (o parasimpatético) (= sistema nervioso depresor) y el sistema nervioso simpatético (= sistema nervioso estimulador). Sin embargo, en el caso de enfermedad, esta interacción puede estar alterada y puede estar presente una disfunción del sistema nervioso autonómico, es decir, puede existir un desequilibrio entre la actividad del sistema nervioso vagal y la actividad del sistema nervioso simpatético. El desequilibrio simpatovagal se entiende en general que significa una hiperactividad del sistema nervioso simpatético (= estimulador) y/o una hipoactividad del sistema nervioso vagal (= depresor), en el que las dos partes del sistema nervioso pueden ejercer recíprocamente una influencia una sobre otra. En particular, es conocido que una hipoactividad del sistema nervioso vagal puede lar lugar a una hiperactividad del sistema simpatético. Para evitar un deterioro de las células u órganos del cuero debido a procedimientos biológicos o bioquímicos disparados que están estimulados por una actividad excesivamente elevada del sistema nervioso simpatético, se intenta por lo tanto en tales casos compensar un desequilibrio simpatovagal, por ejemplo, para restablecer la actividad vagal normal eliminando una disfunción o hipoactividad vagal.

Ejemplos de enfermedades que pueden ser tratadas eliminando una disfunción vagal y, por tanto, compensando un desequilibrio simpatovagal perjudicial, son enfermedades cardiacas orgánicas como enfermedad cardiaca coronaria, insuficiencia cardiaca y cardiomiopatías. Los deterioros que pueden resultar de un desequilibrio del sistema nervioso autonómico cuando la disfunción afecta al corazón son, por ejemplo, debilitamiento de la fuerza contráctil miocardial y arritmias cardiacas fatales. La importancia del sistema nervioso autonómico para la muerte cardiaca repentina en enfermedades cardiacas fue descrita, por ejemplo, por P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: "implications for risk stratification after myocardial infarction"; Cardiac Electrophysiology Review 2 (1998) 38) o T. Kinugawa et al. ("Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure" Am. J. Physiol. 37 (1995) R310). Investigaciones experimentales con la estimulación eléctrica del nervio vago o análogos estimuladores de la acetilcolina transmisora vagal, por ejemplo, carbacol, confirman la acción protectora de una activación fagal frente a arritmias cardiacas fatales (véase, por ejemplo, E. Vanoli et al., "Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction" Circ. Res. 68 (1991)
1471).

Sin embargo, se puede producir también un desequilibrio simpatovagal, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno metabólico, por ejemplo, de diabetes mellitus (véase, por ejemplo, A. J. Burger et al., "Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus" Am. J. Cardiol. 80 (1997) 1198). Una hipoactividad del sistema vagal se puede producir también temporalmente, por ejemplo, en el caso de deficiencia de oxígeno, por ejemplo, deficiencia de oxígeno del corazón, que conduce a una secreción reducida de neurotransmisores vagales, por ejemplo, de acetilcolina.

Teniendo en cuenta la sorprendente capacidad de los compuestos de fórmula I para eliminar una hipoactividad del sistema vagal y para restablecer la actividad vagal normal, estos compuestos ofrecen una posibilidad eficaz de reducir, eliminar o prevenir disfunciones del sistema nervioso autonómico, en particular en el corazón, y sus secuelas como, por ejemplo, los estados de enfermedad mencionados. La eficacia de los compuestos de fórmula I en la supresión de disfunciones del sistema nervioso autonómico, en particular de una disfunción vagal del corazón, puede ser demostrada en el modelo de fibrilación ventricular inducida por cloroformo en ratones, descrito con posterioridad.

Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables pueden ser usados en animales, preferentemente en mamíferos y, en particular, en seres humanos como productos farmacéuticos por sí mismos, en mezclas de unos con otros o en la forma de preparaciones farmacéuticas. Los mamíferos en los que pueden ser usados o ensayados los compuestos de fórmula I son, por ejemplo, monos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, gatos y animales de granja mayores como, por ejemplo, ganado y cerdos. Por lo tanto, la invención se refiere también a los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos para ser usados como productos farmacéuticos y preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo y/o un profármaco del mismo como constituyente activo y un vehículo fisiológicamente tolerable, es decir, uno o más vehículos y/o excipientes (aditivos) farmacéuticamente aceptables). La invención se refiere además al uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para el tratamiento, incluida la terapia y profilaxis, del los síndromes mencionados con anterioridad o con posterioridad, a su uso para la preparación de productos farmacéuticos para el tratamiento, incluida la terapia y profilaxis, de los síndromes mencionados con anterioridad o con posterioridad, y a métodos para el tratamiento, incluida la terapia y profilaxis, de los síndromes mencionados con anterioridad o con posterioridad, que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo y/o un profármaco del mismo.

Las preparaciones farmacéuticas pueden estar previstas para un uso enteral o parenteral y contienen normalmente 0,5 a 90 por ciento en peso de al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. La cantidad de compuesto activo de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos en las preparaciones farmacéuticas es en general de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 500 mg, de forma particularmente preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg, por unidad de dosis. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser preparadas de una manera conocida por sí misma. Para esto, los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos son mezclados con uno o más vehículos y/o excipientes sólidos o líquidos y, si se desea, con otros compuestos activos farmacéuticos, por ejemplo, compuestos activos farmacéuticos que tengan actividad cardiovascular como, por ejemplo, antagonistas de calcio, inhibidores de ACE (o bloqueadores en 3) y se llevan a una forma de dosis y una forma de administración adecuadas que pueden ser seguidamente usadas como productos farmacéuticos en medicina humana o en medicina veterinaria.

Los posibles vehículos son sustancias orgánicas e inorgánicas que sean adecuadas, por ejemplo, para una administración enteral, por ejemplo, oral o rectal, o para una administración parenteral, por ejemplo, por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea o infusión, o para una administración tópica o percutánea, y que no reaccionen e una manera no deseada con los compuestos de fórmula I. Los ejemplos que pueden ser mencionados son agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes como etanol, propanodiol o alcoholes bencílicos, glicerol, polioles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, triacetato de glicerilo, gelatina, carbohidratos como lactosa o almidón, ácido esteárico y sus sales como estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina de petróleo o mezclas de dos o más vehículos, por ejemplo, mezclas de agua con uno o más disolventes orgánicos como mezclas de agua con alcoholes. Para una administración oral y rectal, en particular, se usan formas farmacéuticas como comprimidos, comprimidos revestidos con películas, comprimidos revestidos con azúcares, gránulos, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones, preferentemente soluciones aceitosas, alcohólicas o acuosas, jarabes, jugos o gotas, además de suspensiones o emulsiones. Para una aplicación tópica, en particular, se usan ungüentos, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizaciones, espumas, aerosoles, soluciones o polvos. Como disolventes para soluciones que incluyen soluciones para inyección o infusión, por ejemplo, se pueden usar agua o alcoholes como etanol, isopropanol o 1,2- propanodiol o sus mezclas de unos con otros o con agua. Otras formas farmacéuticas posibles son, por ejemplo, los implantes. Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables pueden ser también liofilizadas y los liofilizados obtenidos pueden ser usados, por ejemplo, para la producción de preparaciones para inyección. Son también adecuadas preparaciones liposomales, en particular para una aplicación tópica. Como ejemplos de excipientes (o aditivos) que pueden estar presentes en las preparaciones farmacéuticas, se pueden mencionar adyuvantes de flujo, conservantes, espesantes, estabilizantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, emulsionantes, sales (por ejemplo, para ejercer una influencia sobre la presión osmótica), sustancias tamponantes, colorantes, sabores y aromatizantes. Si se desea, las preparaciones farmacéuticas pueden contener también uno o más compuestos activos adicionales y/o, por ejemplo, una o más vitaminas.

Teniendo en cuenta su capacidad para inhibir los canales de potasio sensibles a ATP, en particular en el corazón, y/o para disminuir o eliminar una función inadecuada del sistema nervioso vagal y de esta forma una disfunción vagal o una disfunción del sistema nervioso autonómico, en particular en el corazón, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos son compuestos activos farmacéuticos útiles que son adecuados no solamente como anti-arrítmicos y para el control y prevención de secuelas de arritmias, sino también para el tratamiento y profilaxis de otras enfermedades cardiacas o trastornos del sistema cardiovascular. Ejemplos de estas enfermedades que pueden ser mencionados son insuficiencia cardiaca, cardiomiopatías, hipertrofia cardiaca, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, isquemia, disfunción vagal de corazón o, por ejemplo, disfunción vagal del corazón en diabetes mellitus. Los compuestos de fórmula I pueden ser generalmente empleados en el tratamiento de enfermedades que están asociadas con una disfunción del sistema nervioso autonómico o una hipoactividad o disfunción del sistema nervioso vagal, en particular en el corazón, o están provocadas por esta disfunción o en cuyo tratamiento se desea un aumento o normalización de la actividad del sistema nervioso vagal. Los compuestos de fórmula I pueden ser también empleados generalmente en enfermedades que se caracterizan por estados de deficiencia de oxígeno, en trastornos vasculares cerebrales, y en disfunciones del sistema nervioso autonómico, en particular de una disfunción vagal en el corazón, que se producen como consecuencia de un trastorno metabólico como, por ejemplo, de diabetes mellitus.

Los compuestos de fórmula I son especialmente usados como antiarrítmicos para el tratamiento de arritmias cardiacas de origen muy diferentes y especialmente para la prevención de la muerte cardiaca repentina debida a arritmia. Ejemplos de trastornos arrítmicos del corazón son arritmias supraventriculares como, por ejemplo, taquicardia atrial, fluteres atriales o arritmias supraventriculares paroxisomales, o arritmias ventriculares como extrasístoles ventriculares, pero en particular taquicardia ventricular con riesgo de muerte o la fibrilación ventricular fatal particularmente peligrosa. Son adecuados, en particular, en los casos en que las arritmias son el resultado de la constricción de un vaso coronario como ocurre, por ejemplo, en la angina de pecho o durante infartos de miocardio agudos o como resultado crónico de un infarto cardiaco. Por lo tanto, son particularmente adecuados para la prevención de la muerte cardiaca repentina en pacientes de post-infartos. Otros síndromes en los que las arritmias de este tipo y/o la muerte cardiaca repentina debía a arritmias forman parte son, por ejemplo, insuficiencia cardiaca o hipertrofia cardiaca como consecuencia de una presión sanguínea crónicamente elevada.

Además de ello, los compuestos de fórmula I son capaces de ejercer una influencia positiva sobre la contractilidad disminuida del corazón y una fuerza contráctil miocardial debilitada. Esta puede ser una disminución relacionada con enfermedades de la contractilidad cardiaca como, por ejemplo, en insuficiencia cardiaca, pero también casos agudos como fallo cardiaco en el caso de un choque. Generalmente, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables son adecuados para mejorar la función cardiaca. Específicamente en un trasplante de corazón, bajo la influencia de los compuestos de fórmula I, el corazón puede restablecer su capacidad de forma más rápida y más fiable después de que haya tenido lugar la operación. Puede aplicarse lo mismo a operaciones en el corazón que necesitan detener temporalmente la actividad cardiaca por medio de soluciones cardioplégicas.

Debido al hecho de que los compuestos de fórmula I, además de su acción cardiaca directa, es decir, el efecto sobre la capacidad potencial de acción de las células del músculo cardiaco, tienen también una acción indirecta sobre el sistema nervioso del corazón o sobre las partes del sistema nervioso que actúan en el corazón, pueden disminuir o evitar secuelas indeseables que emanan del sistema nervioso o mediadas por el sistema nervioso en el respectivo síndrome presente. Gracias a esto, puede ser reducido o evitado un peligro adicional para la salud como un debilitamiento de la fuerza contráctil miocardial o, en algunos casos, arritmias cardiacas fatales como fibrilación ventricular. Debido a la eliminación o reducción de la disfunción del sistema nervioso autonómico, los compuestos de fórmula I tienen el efecto de que la fuerza contráctil miocardial debilidad es normalizada nuevamente y de que ya no se desarrollan las arritmias cardiacas que pueden conducir a una muerte cardiaca repentina. Seleccionando compuestos de fórmula I que tengan un perfil adecuado de acción con respecto a la acción cardiaca directa (= efecto directo sobre la capacidad potencial de acción de las células del músculo cardiaco y gracias a esto un efecto directo sobre la fuerza contráctil y un efecto antiarrítmico directo) por una parte y la acción sobre los nervios cardiacos por otra parte, es posible ejercer una influencia favorable sobre las enfermedades cardiacas de forma particularmente eficaz por medio de los compuestos de fórmula I. Dependiendo del síndrome presente, puede ser ventajoso también en este caso emplear compuestos de fórmula I que tengan solamente un efecto cardiaco directo de forma relativamente ligera y, gracias a esto, por ejemplo, que tengan un efecto directo relativamente ligero sobre la fuerza contráctil del corazón o la formación de arritmias, poro que pueden mejorar o normalizar la fuerza contráctil miocardial o el ritmo cardiaco por medio del efecto sobre el sistema nervioso central.

La dosis de los compuestos de fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables depende, como es habitual, de las circunstancias del caso individual particular y es ajustada por el experto en la técnica según las reglas y procedimientos habituales. Depende, por ejemplo, del compuesto específico de fórmula I administrado, su potencia y duración de acción, de la naturaleza y gravedad del síndrome individual, del sexo, edad, peso y de la respuesta individual del ser humano o animal que va a ser tratado, o de si el tratamiento va a ser agudo o profiláctico o de si son administrados compuestos activos adicionales además de los compuestos de fórmula I. Normalmente, en el caso de administración a un adulto que pese aproximadamente 75 kg, es posible manejar una dosis que sea de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg por día, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg por día (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria puede ser administrada en la forma de una dosis oral o parenteral única o ser dividida en un cierto número de dosis individuales, por ejemplo, dos, tres o cuatro dosis. La administración se puede llevar a cabo también de forma continua. En particular, si son tratados casos agudos de arritmias cardiacas, por ejemplo, en una unidad de cuidados intensivos, puede ser ventajosa una administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección o por infusión continua intravenosa. Un intervalo de dosis preferido en situaciones críticas es entonces de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día. Dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo desde las dosis indicadas.

Aparte de los compuestos farmacéuticos activos en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de fórmula I pueden ser empleados también, por ejemplo, como elementos auxiliares para investigaciones bioquímicas o como un instrumento científico cuando se pretende un efecto respectivo sobre los canales de iones, o para el aislamiento o caracterización de canales de potasio. Pueden ser usados también para fines de diagnóstico, por ejemplo, diagnosis in vitro de muestras de células o muestras de tejidos. Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden ser usados además como intermedios químicos para la producción de compuestos activos farmacéuticos adicionales.

La invención se ilustra mediante los ejemplos que siguen, sin que esté restringida a estos.

Abreviaturas

DCI	Ionización química de desorción DDM Diclorometano
DMF	Dimetilformamida
EA	Acetato de etilo
ESI	Ionización por pulverización de electrones
FAB	Bombardeo con átomos rápidos
P.f.	Punto de fusión
h	Hora(s)
min	Minuto(s)
MS	Espectro de masas
TA	Temperatura ambiente
THF	Tetrahidrofurano

Ejemplo 1 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea

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a) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-metoxifenil)etil)acetamida

Se añadieron gota a gota 32,2 mg (0,25 moles) de anhídrido trifluoroacético a una solución de 22,3 ml (0,15 moles) de 2-(4-metoxifenil)etilamina y 24,7 ml (0,23 moles) de piridina en 125 ml de THF absoluto enfriado a 5ºC, y la solución resultante se agitó a TA durante 3 h. La solución de la reacción se vertió seguidamente en 750 ml de hielo, y el precipitado depositado se separó por filtración con succión y se secó a alto vacío a 40ºC. Resultaron 36,3 g del compuesto del título en forma de un sólido color beige.

P.f. 74-77ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/tolueno 1:4) = 0,62

MS (ESI): m/z = 248 [M+H]^{+}

b) 2-Metoxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)benzenosulfonamida

Se añadieron por partes 36,3 g (0,15 moles) del compuesto del ejemplo 1a) a 200 ml de ácido clorosulfónico y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió seguidamente gota a gota a aproximadamente 1,5 l de hielo y el precipitado depositado se separó por filtración con succión. El precipitado se disolvió en 100 ml de acetona, y la solución se trató con 250 ml de solución de amoníaco concentrado con enfriamiento con hielo y se agitó durante 45 minutos. La solución de la reacción se vertió seguidamente en aproximadamente 800 ml de hielo. La filtración del precipitado depositado con succión y el secado en un alto vacío produjeron 30,4 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.

P.f. 160-161ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 4:1) = 0,51

MS (DCI): m/z = 327 [M+H]^{+}

c) 5-(2-Aminoetil)-2-metoxibencenosulfonamida

Una solución de 30,3 g (93,0 mmol) del compuesto del ejemplo 1b) en 130 ml de ácido clorhídrico 2 N se calentó a reflujo durante 12 h. El precipitado depositado se separó por filtración con succión, se disolvió en 70 ml de agua y el pH de la solución resultante se ajustó a aproximadamente 10 mediante la adición de solución 2 N de hidróxido de sodio. Después de un breve calentamiento a 100ºC, la solución se enfrió en un baño con hielo y el precipitado depositado se separó por filtración con succión. El secado del precipitado a alto vacío produjo 13,7 g del compuesto del título en forma de un sólido color beige.

P.f. 180-181ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 4:1) = 0,02

MS (ESI): m/z = 231 [M+H]^{+}

d) 5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-metoxibencenosulfonamida

Una solución de 500 mg (2,89 mmol) de ácido 3-quinolinocarboxílico en 20 ml de THF absoluto fue tratada bajo una atmósfera de argón con 515 mg (3,18 mmol) de N,N'-carbonildiimidazol y se agitó a TA durante 3,5 h. La solución resultante se trató seguidamente de forma sucesiva con 1,4 ml de trietilamina y 770 mg (2,98 mmol) del compuesto del ejemplo 1c) y se agitó a TA durante 20 h. La solución de la reacción se vertió seguidamente en 20 ml de ácido clorhídrico 1 N. El precipitado depositado se separó por filtración, se lavó con un poco de agua y se secó a alto vacío. Resultaron 508 g del compuesto del título en forma de un sólido color beige.

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,34

MS (ESI): m/z = 386 [M+H]^{+}

e) 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Una solución de 501 mg (1,30 mmol) del compuesto del ejemplo 1d) y 178 mg (1,8 mmol) de terc-butóxido de potasio en 9 ml de DMF absoluta se agitó a 80ºC durante 20 minutos. Se añadieron 1,61 ml de una solución 1 M de isotiocianato de metilo en DMF absoluta y la solución resultante se agitó a 80ºC durante 1 h. La solución de la reacción se vertió seguidamente en 50 ml de ácido clorhídrico 1 N, y el precipitado depositado se separó por filtración con succión y se lavó repetidamente con agua. El secado del precipitado a alto vacío produjo 188 g del compuesto del título en forma de un sólido color beige.

P.f. 85ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,50

MS (ESI): m/z = 459 [M+H]^{+}

Ejemplo 2 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-metoxifenilsulfonil2]-3-metil-tiourea

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a) N-Dimetilaminometileno-2-metoxi-5-(2-(2-2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamide

Se disolvieron 30,2 g (92,6 mmol) del compuesto del ejemplo 1b) en 70 ml de DMF absoluta, se añadieron 14,0 ml (105,4 mmol) de dimetilformamida-dimetil-acetal, y la solución resultante se agitó a TA durante 3 h. Se concentró hasta sequedad, y el residuo se agitó con 100 ml de agua y 100 ml de solución de hidrogenosulfato de sodio resistente al 5%. El precipitado cristalino obtenido se lavó repetidamente con agua y seguidamente se secó a alto vacío. Resultaron 29,6 g del compuesto del título en forma de un sólido color blanco.

P.f. 143-144ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,25

MS (DCI): m/z = 382 [M+H]^{+}

b) N-Dimetilaminometileno-2-hidroxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamida

Se añadió gota a gota una solución 1 M de tribromuro de boro en DCM durante un período de 40 minutos a TA a una solución de 29,5 g (77,2 mmol) del compuesto del ejemplo 2a) en 450 ml de DCM. Después de agitar a TA durante 5 H, la mezcla de reacción se trató con 150 ml de metanol y seguidamente con aproximadamente 2 l de diisopropil-éter. El precipitado depositado se separó por filtración con succión y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 32,7 g de la sal de hidrobromuro del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

P.f. 160-161ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,52

MS (DCI): m/z = 368 [M+H]^{+}

c) N-Dimetilaminometileno-22-metoxietoxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamide

Una mezcla de 9,1 g (2,03 mmol) del compuesto del ejemplo 2b) y 7,1 g (50,8 mmol) de carbonato de potasio en 50 ml de DMF absoluta se trató con 6,7 ml (71,7 mmol) de 2-bromoetil-metil-éter y se agitó a 70ºC durante 3 h. Después de añadir 6,7 ml adicionales de 2-bromoetil-metiléter y agitar a 70ºC durante 2 h, la solución de la reacción se trató con aproximadamente 300 ml de EA. Se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. El aceite ligeramente amarillo residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EA. La concentración de las fracciones que contenían producto y el secado en un alto vacío produjeron 7,25 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.

P.f. 134-136ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,35

MS (DCI): m/z = 426 [M+H]^{+}

d) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida

Una solución de 7,24 g (17,0 mmol) del compuesto del ejemplo 2c) en 100 ml de metanol y 100 ml de ácido clorhídrico semi-concentrado se calentó a reflujo durante 8 h. Seguidamente se añadieron aproximadamente 40 ml a la solución de reacción y el precipitado depositado se separó por filtración con succión. El lavado del precipitado con etanol frío y un secado a alto vacío produjeron 4,0 g de la sal de hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

P.f. 230-233ºC

MS (DCI): m/z = 275 [M+H]^{+}

e) 5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-meoxietoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 250 mg (0,80 mmol) del compuesto del ejemplo 2d) y 167 mg (0,97 mmol) de ácido 3-quinolinocarboxílico, se obtuvieron 133 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

P.f. 170ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,19

MS (ESI): m/z = 430 [M+H]^{+}

f) 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 88 mg (0,20 mmol) del compuesto del ejemplo 2e) y 224 \mul (0.22 mmol) de una solución 1 M de isotiocianato de metilo en DMF absoluta, se obtuvieron 61 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo después de secar a alto vacío.

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,33

MS (ESI): m/z = 503 [M+H]^{+}

Ejemplo 3 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-metoxifenilsulfonil)fenilsulfonil]-3-metil-urea

29

Se disolvieron 50 mg (0,10 mmol) del compuesto del ejemplo 2f) en 1 ml de solución 1 N de hidróxido de sodio. Se añadieron 450 \mul de una solución concentrada al 35% de peróxido de hidrógeno y la solución resultante se calentó en el baño de agua durante 30 minutos. El pH de la solución se ajustó seguidamente a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. El precipitado depositado se separó por filtración con succión, se lavó con un poco de agua y se secó a alto vacío. Resultaron 20 g del compuesto del título en forma de un sólido color amarillo pálido.

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,08

MS (ESI): m/z = 487 [M+H]^{+}

Ejemplo 4 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)fenil-sulfonil]-3-metil-tiourea

30

a) 2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)etanol

Una mezcla de 36 ml (0,50 moles) de 2,2,2-trifluoroetanol, 66 g (0,75 moles) de carbonato de etileno y 70 ml (=,50 moles) de trietilamina se calentó a reflujo durante 16 h. La destilación de la mezcla de reacción a través de una columna Vigreux a presión normal produjo el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.

Punto de ebullición: 132ºC

MS (ESI): m/z = 145 [M+H]^{+}

b) N-Dimetilaminometileno-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfona-mida

Se añadieron lentamente gota a gota 16,5 ml (55,5 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 8,0 g (55,5 mmol) del compuesto del ejemplo 4a) y 7,8 ml (55,5 mmol) de trietilamina en 50 ml de THF absoluto enfriado a 0ºC. Después de agitar a TA durante 15 minutos, el cloruro de trietilamonio depositado se separó por filtración con succión y el filtrado se concentró hasta sequedad a vacío. Se añadieron 6,7 g (30 mmol) del metanosulfonato de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo a 5,7 g (15,5 mmol) del compuesto del ejemplo 2b) y 10 g de carbonato de potasio en 150 ml de DMF absoluta y la mezcla resultante se agitó a 110ºC durante 3 h. La solución de la reacción se vertió en 1 l de hielo-agua. Se extrajo repetidamente con EA y los extractos de EA combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Un secado a alto vacío produjo 6,8 g del compuesto del título.

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,32

MS (ESI): m/z = 494 [M+H]^{+}

c) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 2d), partiendo de 2,5 g (5,1 mmol) del compuesto del ejemplo 4b), se obtuvieron 1,3 g del compuesto del título usando ácido clorhídrico.

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,06

MS (ESI): m/z = 343 [M+H]^{+}

d) 5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 1.0 g (2,64 mmol) del compuesto del ejemplo 4c) y 550 mg (3,17 mmol) de ácido 3-quinolinocarboxílico, se obtuvieron 1.18 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

P.f. 206-210ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,46

MS (ESI): m/z = 498 [M+H]^{+}

e) 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)fenil-sulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 120 mg (0,24 mmol) del compuesto del ejemplo 4d) y 295 \mul (0.26 mmol) de una solución 1 M de isotiocianato de metilo en DMF absoluta, se obtuvieron 85 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco después de secar a alto vacío.

P.f. 115-120ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,52

MS (ESI): m/z = 571 [M+H]^{+}

Ejemplo 5 Sal de sodio de 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamidoetil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)fenil-sulfonil]-3-metil-tiourea

31

Se disolvieron 11 mg (0,28 mmol) de hidróxido de sodio en 5 ml de etanol absoluto. Se añadieron seguidamente 150 mg (0,25 mmol) del compuesto del ejemplo 4e) y la solución resultante se agitó a a TA durante 5 h. El precipitado que cristalizó de la solución se separó por filtración con succión y se secó a alto vacío. Resultaron 135 mg del compuesto del título en forma de un sólido color blanco.

P.f. 125ºC

MS (FAB): m/z = 571 [M-Na+H]^{+}, 593 [M+H]^{+}

Ejemplo 6 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)fenil-sulfonil]-3-metil-urea

32

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 3), partiendo de 40 mg (0,07 mmol) del compuesto del ejemplo 4e), se obtuvieron 24 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido usando peróxido de hidrógeno.

P.f. 128ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,47

MS (ESI): m/z = 555 [M+H]^{+}

Ejemplo 7 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-etoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea

33

a) N-Dimetilaminometileno-2-etoxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamide

Una mezcla de 2,0 g (5,44 mmol) del compuesto del ejemplo 2b) y 1,88 g (13,61 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de DMF absoluta se trató con 1,42 ml (19,05 mmol) de bromuro de etilo y se agitó a 70ºC durante 2 h. La solución de la reacción se trató seguidamente con aproximadamente 10 ml de EA. Se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se trituró con un poco de EA y el precipitado que permaneció se separó por filtración con succión. Un secado a alto vacío produjo 915 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

P.f. 148-150ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,57

MS (FAB): m/z = 396 [M+H]^{+}

b) 5-(2-Aminoetil)-2-etoxibencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 910 mg (2,31 mmol) del compuesto del ejemplo 7d), se obtuvieron 490 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando ácido clorhídrico.

P.f. 241-243ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,03

MS (ESI): m/z = 281 [M+H]^{+}

c) 5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-etoxibencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 485 mg (1,73 mmol) del compuesto del ejemplo 7b), se obtuvieron 500 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo.

P.f. 222-231ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,45

MS (ESI): m/z = 400 [M+H]^{+}

d) 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-etoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 495 mg (1,24 mmol) del compuesto del ejemplo 7c), se obtuvieron 222 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando isotiocianato de metilo.

P.f. 189-193ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,42

MS (ESI): m/z = 473 [M+H]^{+}

Ejemplo 8 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-propiloxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea

34

a) N-Dimetilaminometileno-2-propiloxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 7a), partiendo de 1,3 g (3,54 mmol) del compuesto del ejemplo 2b), con bromuro de n-propilo, se obtuvieron 771 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco después de una purificación cromatográfica sobre gel de sílice usando EA/n-heptano (8:1).

P.f. 142ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,58

MS (ESI): m/z = 410 [M+H]^{+}

b) 5-(2-Aminoeitil)-2-propiloxibencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 768 mg (1,87 mmol) del compuesto del ejemplo 8d), se obtuvieron 418 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando ácido clorhídrico.

P.f. 224-230ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,03

MS (DCI): m/z = 295 [M+H]^{+}

c) 5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-propiloxibencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 414 mg (1,40 mmol) del compuesto del ejemplo 8b), se obtuvieron 302 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo usando ácido 3-quinolinocarboxílico.

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,24

MS (ESI): m/z = 414 [M+H]^{+}

d) 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-propiloxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 296 mg (0,72 mmol) del compuesto del ejemplo 8d), se obtuvieron 321 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando isotiocianato de metilo.

P.f. 108-110ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,47

MS (ESI): m/z = 487 [M+H]^{+}

Ejemplo 9 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-propiloxifenilsulfonil]-3-metil-urea

35

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 3), partiendo de 70 mg (0,14 mmol) del compuesto del ejemplo 8d), se obtuvieron 37 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido usando peróxido de hidrógeno.

P.f. 120ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,38

MS (FAB): m/z = 471 [M+H]^{+}

Ejemplo 10 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-etoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

36

a) N-Dimetilaminometileno2-(2-etoxietoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamida

Una mezcla de 2,0 g (5,44 mmol) del compuesto del ejemplo 2b) y 1,88 g (6,80 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de DMF absoluta se trató con 2,14 ml (13,61 mmol) 2de 2-bromoetil-etil-éter y se agitó a 70ºC durante 1,5 h. La mezcla de la reacción se trató seguidamente con aproximadamente 10 ml de EA. Se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. El aceite incoloro residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EA/n-heptano (8:1). 81 La concentración de las fracciones que contenían producto y el secado en un alto vacío produjeron 1,35 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.

P.f. 88-91ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,40

MS (ESI): m/z = 440 [M+H]^{+}

b) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-etoxietoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 1.33 g (3,03 mmol) del compuesto del ejemplo 10d), se obtuvieron 700 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando ácido clorhídrico.

P.f. 203-205ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,04

MS (ESI): m/z = 289 [M+H]^{+}

c) 5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-etoxietoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 695 mg (2,15 mmol) del compuesto del ejemplo 10b), se obtuvieron 754 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando ácido 3-quinolinocarboxílico.

P.f. 220-226ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,33

MS (ESI): m/z = 444 [M+H]^{+}

d) 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-etoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 750 mg (1,69 mmol) del compuesto del ejemplo 10c), se obtuvieron 219 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido usando isotiocianato de metilo.

P.f. 50-52ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,47

MS (ESI): m/z = 517 [M+H]^{+}

Ejemplo 11 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-fenoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

37

a) N-Dimetilaminometileno2-(2-(2-fenoxietoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 2c), partiendo de 1.0 g (2,72 mmol) del compuesto del ejemplo 2b) y 1.91 mg (9,53 mmol) de bromuro de 2-fenoxietilo, se obtuvieron 886 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

P.f. 89-91ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,57

MS (ESI): m/z = 488 [M+H]^{+}

b) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-fenoxietoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 880 mg (1,81 mmol) del compuesto del ejemplo 11d), se obtuvieron 656 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando ácido clorhídrico.

P.f. 215ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,02

MS (DCI): m/z = 337 [M+H]^{+}

c) 5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-fenoxietoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 252 mg (0,68 mmol) del compuesto del ejemplo 11b), se obtuvieron 222 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo usando ácido 3-quinolinocarboxílico.

P.f. 205-209ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,62

MS (ESI): m/z = 492 [M+H]^{+}

d) 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-fenoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 108 mg (0,22 mmol) del compuesto del ejemplo 11c), se obtuvieron 121 mg del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo usando isotiocianato de metilo.

P.f. 110ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,48

MS (ESI): m/z = 565 [M+H]^{+}

Ejemplo 12 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-feniletoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

38

a) N-Dimetilaminometileno-22-(2-feniletoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamide

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 9a), partiendo de 1.5 g (4,01 mmol) del compuesto del ejemplo 2b) y g mmol de ácido quinolinocarboxílico, se obtuvieron 1.21 2mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando bromuro de 2-feniletilo.

P.f. 48ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,67

MS (ESI): m/z = 472 [M+H]^{+}

b) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-feniletoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 1.2 g (2,54 mmol) del compuesto del ejemplo 12a), se obtuvieron 880 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando ácido clorhídrico.

P.f. 207-212ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,73

MS (ESI): m/z = 321 [M+H]^{+}

c) 5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-feniletoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 350 mg (0,98 mmol) del compuesto del ejemplo 12b), se obtuvieron 256 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando ácido 3-quinolinocarboxílico.

P.f. 232-236ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,52

MS (ESI): m/z = 476 [M+H]^{+}

d) 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-feniletoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 125 mg (0,26 mmol) del compuesto del ejemplo 12c), se obtuvieron 140 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando isotiocianato de metilo.

P.f. 124ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,48

MS (FAB): m/z = 549 [M+H]^{+}

Ejemplo 13 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

39

a) N-Dimetilaminometileno-22,2,2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamide

Una solución de 1,44 ml (20,0 mmol) de 2,2,2-trifluoroetanol, 2,77 ml (20,0 mmol) de trietilamina y 1,6 ml (20,5 mmol) de cloruro de metanolsulfonilo en 20 ml de THF absoluto se agitó bajo atmósfera de argón durante 15 minutos. El cloruro de trietilamonio se separó por filtración y el filtrado se evaporó. Permanecieron 2,7 g de metanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo en forma de un líquido incoloro. Se disolvieron 2,68 g (15,05 mmol) de este compuesto en 80 ml de DMF absoluta bajo una atmósfera de argón y se añadieron 4,57 g (33,10 mmol) de carbonato de potasio y 2,21 g (6,02 mmol) del compuesto del ejemplo 2b). La mezcla de reacción resultante se agitó a 110ºC durante 3 h y seguidamente se vertió en 500 ml de hielo. La mezcla se extrajo repetidamente con EA, y las fases de EA combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Una purificación cromatográfica del residuo sobre gel de sílice usando EA produjo 1,20 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

P.f. 130ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,73

MS (ESI): m/z = 450 [M+H]^{+}

b) 5-(2-Aminoetil)-2-(2,2,2-trifluroetoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 1.14 g (2,53 mmol) del compuesto del ejemplo 13a), se obtuvieron 345 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando ácido clorhídrico.

P.f. 241ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,02

MS (ESI): m/z = 335 [M+H]^{+}

c) 5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 340 mg (1,02 mmol) del compuesto del ejemplo 13b), se obtuvieron 66 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo usando ácido 3-quinolinocarboxílico.

P.f. 196-202ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,40

MS (ESI): m/z = 453 [M+H]^{+}

d) 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 55 mg (0,12 mmol) del compuesto del ejemplo 13c), se obtuvieron 52 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido usando isotiocianato de metilo.

P.f. 75ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,28

MS (ESI): m/z = 527 [M+H]^{+}

Ejemplo 14 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-furil)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

40

a) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-nitrofenil)etil)acetamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1a), partiendo de 29.8 g (0,15 mmol) de hidrocloruro de 2-(4-nitrofenil)etilamina, se obtuvieron 34.7 g del compuesto del título en forma de un sólido color beige usando anhídrido trifluoroacético.

P.f. 96-97ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 1:1) = 0,52

MS (ESI): m/z = 263 [M+H]^{+}

b) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-aminofenil)etil)acetamida

Una solución de 34,6 g (0,13 moles) del compuesto del ejemplo 14a) y 197 g (0,87 moles) de SnCl_{2} x 2 H_{2}O en 1 l de EA se agitó a 80ºC durante 3,5 h. La solución de la reacción se trató seguidamente con 2 l de solución concentrada al 10% de hidrogenocarbonato de sodio, el precipitado se separó por filtración y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad a vacío. Resultaron 26,9 g del compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido.

P.f. 81-85ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 1:1) = 0,35

MS (ESI): m/z = 233 [M+H]^{+}

c) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-yodofenil)etil)acetamida

Una solución de 8,3 g (0,12 moles) de nitrito de sodio en 28 ml de agua se añadió gota a gota a una suspensión de 26,8 g (0,11 mmoles) del compuesto del ejemplo 14b) en 125 ml de ácido clorhídrico diluido enfriado a 0ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de 19,9 g (0,12 moles) de yoduro de potasio en 28 ml de agua y la solución de la reacción resultante se agitó a TA durante 3 h. Se extrajo con DCM, y la fase orgánica se separó, se lavó con solución concentrada al 10% de hidrogenosulfito de sodio y agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de una concentración y una purificación cromatográfica del residuo sobre gel de sílice usando DCM/EA (80:1), se obtuvieron 17,1 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.

P.f. 136-138ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 1:1) = 0,67

MS (DCI): m/z = 344 [M+H]^{+}

d) 2-Yodo-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida

Se añadieron por partes 10 g (29,1 mmol) del compuesto del ejemplo 14c) a 95 ml de ácido clorosulfónico enfriado a 0ºC. Después de agitar a TA durante 3,5 h, la solución de la reacción se añadió gota a gota a 400 ml de hielo y el precipitado depositado de separó por filtración con succión. Este precipitado se disolvió en 200 ml de acetona y se añadieron gota a gota 56 ml de solución concentrada da amoníaco a esta solución con enfriamiento mediante hielo. Después de agitar a TA durante 45 minutos, el precipitado depositado se separó por filtración con succión y la acetona se evaporó en un evaporador rotatorio. La solución que permaneció se extrajo con EA, y la fase de EA se separó, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Después de una concentración y una purificación cromatográfica del residuo sobre gel de sílice usando EA/heptano (1:2), se obtuvieron 4,5 g del compuesto del título.

P.f. a partir de 115ºC (ablandamiento)

R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 1:1) = 0,32

MS (ESI): m/z = 423 [M+H]^{+}

e) N-Dimetilaminometileno-2-yodo-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)etil)beceno-sulfonamida

Una solución de 2.9 g (6,87 mmol) del compuesto del ejemplo 14d) y 1,26 ml (8,26 mmol) de N-dimetilformamida-dimetil-acetal en 16 ml de DMF absoluta se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró hasta sequedad a vacío y el residuo se disolvió en 5 ml de DMF. Se añadieron gota a gota a esta solución 70 ml de una solución concentrada al 5% de hidrogenosulfato de sodio a 0ºC, y el precipitado depositado se separó por filtración con succión y se lavó con agua. El secado del precipitado a alto vacío produjo 3,2 g del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo.

P.f. 155-156ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 1:1) = 0,10

MS (ESI): m/z = 478 [M+H]^{+}

f) N-Dimetilaminometileno-2-(2-furil)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamide

Se añadieron 26,6 mg (0,03 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y 2,9 ml (9,28 mmol) de 2-(tri-n-butisestannil)furano bajo una atmósfera de argón a una solución de 3,1 g (6,70 mmol) del compuesto del ejemplo 14e) en 30 ml de DMF. La solución de la reacción resultante se calentó a reflujo durante 8 h. Seguidamente se diluyó con EA, y la solución se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Una purificación cromatográfica del residuo que permanecía después de evaporar el disolvente sobre gel de sílice, usando EA/n-heptano (1:1) proporcionó 2,6 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.

P.f. 150ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 1:1) = 0,06

MS (ESI): m/z = 418 [M+H]^{+}

g) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-furil)bencenosulfonamida

Una solución de 2,6 g (6,23 mmol) del compuesto del ejemplo 14f) y 9 ml de solución 2 N de hidróxido de sodio en 46 ml de etanol se agitó a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar a TA, el Ph de la solución se ajustó a 7 mediante la adición de ácido acético concentrado, y la solución se concentró hasta sequedad. El secado del residuo a alto vacío produjo 1,6 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,10

MS (ESI): m/z = 267 [M+H]^{+}

h) 5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-furil)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 1.5 g (1,68 mmol) del compuesto del ejemplo 14g), se obtuvieron 536 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo usando ácido 3-quinolinocarboxílico.

P.f. 196ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 4:1) = 0,12

MS (ESI): m/z = 422 [M+H]^{+}

i) 1-[5-(2-(3-Quinolinocarboxamido)etil)-2-(2-furil)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 260 mg (0,62 mmol) del compuesto del ejemplo 14h), se obtuvieron 210 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo usando isotiocianato de metilo.

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 4:1) = 0,28

MS (ESI): m/z = 495 [M+H]^{+}

Ejemplo 15 1-[5-(2-(3-Metilbut-2-enamido)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea

41

a) 5-(2-(3-Metilbut-2-enamido)etil-2-metoxibencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 465 mg (2,02 mmol) del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvieron 199 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando ácido 3,3-dimetilacrílico.

P.f. 156-160ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 4:1) = 0,21

MS (ESI): m/z = 313 [M+H]^{+}

b) 1-[5-(2-(3-Metilbut-2-enamido)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 90 mg (0,30 mmol) del compuesto del ejemplo 15a), se obtuvieron 66 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando isotiocianato de metilo.

P.f. 153-154ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 8:1) = 0,42

MS (ESI): m/z = 386 [M+H]^{+}

Ejemplo 16 1-[5-(2-(3-Metilbut-2-enamido)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-urea

42

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 3), partiendo de 45 mg (0,12 mmol) del compuesto del ejemplo 15b), se obtuvieron 17 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando peróxido de hidrógeno.

P.f. 199-203ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 8:1) = 0,09

MS (ESI): m/z = 370 [M+H]^{+}

Ejemplo 17 1-[5-(2-(3-Metilbut-2-enamido)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

43

a) -5-(2-(3-Metilbut-2-enamido)etil)-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 500 mg (1,61 mmol) del compuesto del ejemplo 2c), se obtuvieron 190 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando ácido 3,3-dimetilacrílico.

P.f. 120-127ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 4:1) = 0,15

MS (ESI): m/z = 357 [M+H]^{+}

b) 1-[5-(2-(3-Metilbut-2-enamido)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 185 mg (0,53 mmol) del compuesto del ejemplo 17a), se obtuvieron 68 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco usando isotiocianato de metilo.

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 4:1) = 0,37

MS (ESI): m/z = 430 [M+H]^{+}

Ejemplo 18 1-[5-(2-(1-Ciclohex-1-enocarboxamido)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea

44

a) 5-(2-(1-Metilbut-1-enocarboxamido)etil-2-metoxibencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 465 mg (2,02 mmol) del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvieron 598 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo usando ácido 1-ciclohex-1-enocarboxílico.

P.f. 155-157ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 4:1) = 0,21

MS (ESI): m/z = 339 [M+H]^{+}

b) 1-[5-(2-(1-Ciclohex-1-enocarboxamido)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 197 mg (0,58 mmol) del compuesto del ejemplo 18a), se obtuvieron 204 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando isotiocianato de metilo.

P.f. 179-182ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 8:1) = 0,42

MS (ESI):m/z = 412 [M+H]^{+}

Ejemplo 19 1-[5-(2-(1-Ciclohex-1-enocarboxamido)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-urea

45

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 3), partiendo de 70 mg (0,17 mmol) del compuesto del ejemplo 18b), se obtuvieron 57 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando peróxido de hidrógeno.

P.f. 175ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 8:1) = 0,15

MS (ES): m/z = 396 [M+H]^{+}

Ejemplo 20 1-[5-(2-(1-Ciclohex-1-enocarboxamido)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-isopropil-tiourea

46

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 197 mg (0,58 mmol) del compuesto del ejemplo 18a), se obtuvieron 213 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando isotiocianato de isopropilo.

P.f.80-85ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 8:1) = 0,50

MS (ESI): m/z = 440 [M+H]^{+}

Ejemplo 21 1-[5-(2-(1-Ciclohex-1-enocarboxamido)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-ciclohexil-tiourea

47

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 197 mg (0,58 mmol) del compuesto del ejemplo 18a), se obtuvieron 272 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco usando isotiocianato de ciclohexilo.

P.f. 171-173ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 8:1) = 0,53

MS (ESI): m/z = 480 [M+H]^{+}

Ejemplo 22 1-[5-(2-(1-Ciclohex-1-enocarboxamido)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

48

a) 5-(2-(1-Ciclohex-1-enocarboxamido)etil)-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 500 mg (1,61 mmol) del compuesto del ejemplo 2c), se obtuvieron 280 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido amorfo usando ácido 1-ciclohex-1-enocarboxílico.

P.f. 165-172ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 4:1) = 0,11

MS (ESI): m/z = 383 [M+H]^{+}

b) 1-[5-(2-(1-Ciclohex-1-enocarboxamido)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea

Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 135 mg (0,35 mmol) del compuesto del ejemplo 22a), se obtuvieron 106 mg del compuesto del título en forma de un sólido color beige usando isotiocianato de metilo.

P.f. 150-155ºC

R_{f} (SiO_{2}, EA/n-heptano 8:1) = 0,22

MS (ESI): m/z = 456 [M+H]^{+}

Investigaciones farmacológicas 1) Duración de la capacidad potencial de acción sobre el músculo papilar de la cobaya

Los estados de deficiencia de ATP, como se observa durante la isquemia en las células del músculo cardiaco, conducen a un acortamiento de la duración de la capacidad potencial de acción (ATP = trifosfato de adenosina). Son considerados como una de las causas de las denominadas arritmias de re-entrada que pueden provocar la muerte cardiaca repentina. La apertura de los canales de potasio sensibles a ATP mediante la disminución del nivel de ATP es considerada con la causa de esto. Para la medición de la capacidad potencia de acción sobre el músculo papilar de la cobaya, se empleó una técnica de microelectrodos estándar.

Cobayas de ambos sexos fueron sacrificadas mediante un golpe en la cabeza, los corazones fueron extirpados, y los músculos papilares fueron separadas y puestos en suspensión en un baño para órganos. El baño para órganos fue aclarado con solución de Ringer (136 mmol/l de aCl, 3,3 mmol/l de KCl, 2,5 mmol/l de CaCl_{2}, 1,2 mmol/l de KH_{2}PO_{4}, 1,1 mmol/l de SO_{4}Mg, 5,0 mmol de glucosa, 10,0 mmol/l de 1-(2-hidroxil)iperazino-4-(ácido 2-etanosulfónico) (HEPES), el pH se ajustó a 7,4 con NaOH) y se aireó con oxígeno al 100% a una temperatura de 37ºC. El músculo fue estimulado con impulsos de ondas cuadradas de 1 V y 1 minuto de duración y una frecuencia de 1Hz por medio de un electrodo. La capacidad potencia de acción fue derivada y registrada por medio de un microelectrodo de vidrio insertado por vía intracelular, que se rellenó con 3 mol/l de solución de KCl. El compuesto que iba a ser ensayado fue añadido a la solución de Ringer a una concentración de 2 \mumol/l. La capacidad potencial de acción fue ampliada usando un amplificador de Hugo Sachs (March-Hugstetten, Alemania) y se almacenó y analizó por medio de un ordenador. La duración de la capacidad potencia de acción se determinó a un grado de repolarización de 90% (APD_{90}). Después de un tiempo de equilibrio de 3 minutos, se produjo el acortamiento de la capacidad potencial de acción aclarando el músculo papilar con una solución de NaCl hipóxico. En este momento se separó la glucosa, el tampón de HEPES se sustituyó con tampón de PIPES (piperazino-1,4-(-ácido 2- etanosulfónico)), el pH se ajustó a 6,5 y la aireación se llevó a cabo usando nitrógeno al 100%. Después de un período de 60 minutos, esto condujo a un acortamiento considerable del APD_{90}. Después de este período, se añadió el compuesto del ensayo y se registró el nuevo alargamiento de la capacidad potencial de acción después de 60 minutos adicionales. Los compuestos del ensayo fueron añadidos a la solución del baño en forma de solución madre en propanodiol.

Se observaron los siguientes nuevos alargamientos de los valores de APD_{90}.

49

Los valores observados confirman la acción normalizadora de los compuestos según la invención sobre una duración de la capacidad potencial de acción hipóxicamente acortada.

2) Fibrilación ventricular inducida por cloroformo en el ratón (acción en el caso de disfunción vagal)

La hipopactividad del sistema nervioso vagal conduce a una hiperactividad del sistema nervioso simpatético. Los deterioros que pueden resultar de un desequilibrio del sistema nervioso autonómico cuando la disfunción afecta al corazón incluyen el debilitamiento de la fuerza contráctil miocardial y arritmias cardiacas fatales como la fibrilación ventricular. La acción de los compuestos del ensayo fue investigada en el modelo de fibrilación ventricular inducida por cloroformo en el ratón (véase J. W. Lawson, "Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse"; J. Pharmacol. Exp. Ther. 160 (1968) 22).

El compuesto del ensayo se disolvió en una mezcla de dimetil-sulfóxido (DMSO) y solución al 10 por ciento de hidrogenocarbonato de sodio y fue administrado por vía intraperitoneal (i.p.). La dosis fue de 3 mg/kg. Después de 30 minutos, el ratón fue anestesiado con cloroformo en un vaso de precipitado. Tan pronto como se produjo la detención respiratoria bajo anestesia profunda (etapa tóxica de la anestesia), el tórax del animal fue abierto usando un par de tijeras y fue visualmente inspeccionado el latido cardiaco. Se puede determinar en este caso a simple vista si el corazón está latiendo, fibrilando o se ha detenido. La detención respiratoria inducida por cloroformo a través de anoxia absoluta (deficiencia de oxígeno) en combinación una acción estimulante directa del cloroformo sobre el sistema nervioso simpatético hasta una estimulación fuerte del sistema nervioso simpatético que, por su parte, en combinación con la deficiencia energética provocada pro la deficiencia de oxígeno, conduce en el corazón a la arritmia fatal, fibrilación ventricular. Esta anestesia mediante cloroformo tóxico conduce a la fibrilación ventricular en un 100% de los ratones no tratados (testigos). La proporción porcentual de ratones con fibrilación ventricular en los grupos de ensayo individuales (que consisten en n animales) está indicada como la relación de fibrilación.

Se observaron las siguientes relaciones de fibrilación.

50

La reducción de la proporción porcentual de ratones que tenían fibrilación ventricular en comparación con los testigos (con un 100% de relación de fibrilación) confirma que los compuestos de fórmula I previenen significativamente la aparición de la fibrilación ventricular.

3) Acción sobre células CHO transfectadas con hSUR1/hKir6.2 (acción hipoglicémica)

El mecanismo de acción de sulfonilureas hipoglicémicas como, por ejemplo, la glibenclamida, ha sido aproximadamente dilucidado. El órgano diana de estos compuestos es las células del páncreas en las que bloquean los canales de potasio sensibles a ATP y producen una liberación la hormona hipoglicémica insulina ejerciendo una influencia sobre el potencial eléctrico de la membrana celular.

En términos de biología molecular, los canales de potasio sensibles a ATP están compuestos por el receptor de sulfonilurea SUR1 y el canal de potasio internamente rectificador Kir6.2 (Inagaki et al., Science 270 (1995) 1166; Inagaki et al., Neuron 16 (1996) 1011). Un compuesto hipoglicémico como, por ejemplo, glibenclamida, lleva a cabo, uniéndose al receptor de sulfonilurea, una despolarización de la membrana celular que conduce a un flujo interior aumentado de iones de calcio y, como consecuencia de lo mismo, a una liberación de insulina. El alcance de esta despolarización de la membrana celular que es provocado por los compuestos según la invención se investigó en células CHO que fueron transfectadas con los componentes clonados de canales de potasio sensibles a ATP pancreáticos, hSUR1 y hKir6.2, y activadas mediante pretratamiento con diaxozida, un abridor de canales de potasio sensibles a ATP. La potencia de un compuesto con respecto a la capacidad potencia de membrana de estas células CHO transfectadas y activadas es una medida de la capacidad potencial hipoglicémica de este compuesto.

Las células CHO que mostraban una expresión estable de SUR1 and Kir6.2 humanas fueron inoculadas en placas de microtitulación de 96 pocillos en el día anterior a la medición. En el día de la medición, las placas de microtitulación fueron lavadas tres veces con PBS (solución tamponante fisiológica). En la última etapa de lavado, permanecían 90 \mul en cada pocillo. En las células se introdujo seguidamente el colorante fluorescente DIBAC_{4} (Molecular Probes, Portland, OR, USA) mediante la adición de 90 \mul de una solución 10 micromolar de DIBAC_{4} en PBS y de 90 \mul de una solución 400 micromolar de dioxazida en PBS a cada pocillo. Después de un tiempo de incubación de 30 minutos a 37ºC, las placas de microtitulación fueron seguidamente transferidas a un lector de placas de microtitulación fluorescentes. Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA). Las células fueron seguidamente estimuladas por medio de un láser en argón (Innova 90; Coherent, Santa Clara, CA, USA) a una longitud de onda de 488 nm y la emisión de fluorescencia se midió por medio de una cámara CCD. La medición potencial de membrana comenzó después de 4 minutos mediante la adición de 20 \mul de una solución del compuesto del ensayo o de la solución testigo a cada pocillo, siendo medida la emisión de fluorescencia resultante cada 20 segundos durante un período de 20 minutos. Los datos muestran los valores medios de al menos 4 experimentos.

Se obtuvieron los siguientes resultados.

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Los resultados obtenidos confirman que los compuestos según la invención tienen una acción hipoglicémica nula o solamente muy ligera.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I

52

en la que R(1) es

1) alquilo (C_{1}-C_{4}); o

3) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, (alquilo (C_{1}-C_{4}))-carbonilamino, alquilamino, (C_{1}-C_{4}), di(alquilo (C_{1}-C_{4}))amino, hidroxicarbonilo, (alcoxi (C_{1}-C_{4}))carbonilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo y fenoxi, en que el grupo fenilo y el grupo fenoxi están sin sustituir o están sustituidos con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo o

5 -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está sustituido en el grupo alcoxi terminal con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; o

6) -O-alquenilo (C_{2}-C_{4}); o

8) halógeno; o

9) fenilo que está sin sustituir o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, amino, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, ciano,hidroxicarbonilo, carbamoilo, (alcoxi (C_{1}-C_{4}))-carbonilo y formilo; o

11) alquinilo (C_{2}-C_{5}) que está sin sustituir o está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); o

12) un heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; o

A es uno de los residuos

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X es oxígeno o azufre;

Y es -(CR(3)_{2})_{n}-;

Z es NH u oxígeno;

m es 0, 1 o 2;

n es 1, 2, 3 o 4;

2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que Z es NH, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

3. Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 y/o 2, en el que R(1) es

1) metilo, etilo o isopropilo; o

2) metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi; o

3) tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 2-fenoxietoxi, benciloxi o 2-feniletoxi; o

4) 2-metoxietoxi o 2-etoxietoxi; o

5) 2-(trifluorometoxi)etoxi o 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi; o

6) aliloxi; o

7) fenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-metilfenoxi, 4-metoxifenoxi o 4-trifluorometilfenoxi; o

8) bromo o yodo; o

9) fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo; o

10) alilo; o

11) etinilo; o

12) furilo, tienilo o piridilo; o

13)-S-fenilo,

4. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R(1) es metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-(trifluorometoxi)etoxi, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi, tetrahidrofuran-1-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi o benciloxi, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

5. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R(2) es alquilo (C_{1}-C_{4}) o ciclohexilo, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

\newpage

6. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R(2) es metilo, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende convertir una bencenosulfonamida de fórmula III,

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en un iso(tio)cianato de bencenosulfonilo de fórmula VIII y hacer reaccionar este con una amina de fórmula R(2)-NH_{2} o un alcohol de fórmula R(2)-OH,

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o para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que Z es NH, hacer reaccionar una bencenosulfonamida de fórmula III o una sal de la misma con un iso(tio)cianato de fórmula R(2)-N=C=X, o para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que Z es NH y X es oxígeno, hacer reaccionar una bencenosulfonamida de fórmula III o una sal de la misma con una tricloroacetamida de fórmula Cl_{3}C-CO-NH-R(2), o para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que Z es NH y X es oxígeno, desulfurar el correspondiente compuesto de fórmula I en la que Z es NH y X es azufre en el grupo tiourea, en la que A, R(1), R(2), X e Y son como se definieron en las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para ser usado como un producto farmacéutico.

9. Una preparación farmacéutica, que comprende al menos un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo y un vehículo farmacéuticamente tolerable.

10. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para la inhibición de canales de potasio sensibles a ATP o para la estimulación del sistema nervioso vagal.

11. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el tratamiento de una disfunción del sistema nervioso autonómico del corazón.

12. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para ser usado en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, estados isquémicos del corazón, enfermedad cardiaca coronaria, fuerza contráctil miocardial debilitada, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatías o arritmias cardiacas o para la prevención de la muerte cardiaca repentina o para la mejora de la función cardiaca.