ES2315314T3 - Derivados de bencenosulfonamida sustituidos con heteroarilacriloilaminoalquilo, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. - Google Patents

Derivados de bencenosulfonamida sustituidos con heteroarilacriloilaminoalquilo, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I, (Ver fórmula) en la que R(1) es 1) alquilo (C1-C4); o 2) -O-alquilo(C1-C4) que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; o 3) -O-alquilo(C1-C4) que está sustituido con un sustituyente seleccionados del grupo que consiste en nitro, (alquil (C1-C4))-carbonilamino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C1-C4))-amino, hidroxicarbonilo, (alcoxi (C1-C4))-carbonilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo y fenoxi, en los que el grupo fenilo y el grupo fenoxi no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y trifluorometilo; o 4) -O-alquil(C1-C4)-E(1)-alquil(C1-C4)-D(1), en el que D(1) es hidrógeno o -E(2)-alquil(C1-C4)-D(2), en el que D (2) es hidrógeno o -E(3)-alquilo(C1-C4), en los que E(1), E(2) y E(3), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son O, S o NH; o 5) -O-alquil(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4) que está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; o 6) -O-alquenilo(C2-C4); o 7) -O-fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y trifluorometilo; o 8) halógeno; o 9) fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -S(O)m-alquilo(C1-C4), fenilo, amino, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, (alcoxi (C1-C4))-carbonilo y formilo; o 10) alquenilo (C2-C5) que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y (alcoxi (C1-C4))-carbonilo; o 11) alquinilo (C2-C5) que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo y alcoxi (C1-C4); o 12) heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; o 13) -S(O)m-fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y trifluorometilo; R(2) es hidrógeno o alquilo (C1-C6), pero no es hidrógeno si Z es oxígeno; los restos R(3) y R(4), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo (C1-C4); los restos R(5), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo (C1-C3); Het es heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y trifluorometilo; X es oxígeno o azufre; Y es -(CR(5)2)n-; Z es NH u oxígeno; m es 0, 1 ó 2; n es 1, 2, 3 ó 4; en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

Description

Derivados de bencenosulfonamida sustituidos con heteroarilacriloilaminoalquilo, su preparación, su uso y preparaciones farmacéuticas que los comprenden.
La presente invención se refiere a derivados de bencenosulfonamida sustituida con heteroarilacriloilaminoalquilo de fórmula I,
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en la que R(1), R(2), R(3), R(4), Het, X, Y y Z tienen los significados indicados a continuación. Los compuestos de fórmula I son compuestos farmacéuticamente activos valiosos que tienen, por ejemplo, una acción inhibidora en los canales de potasio sensibles al ATP en el músculo cardiaco y/o en el nervio cardiaco vagal, y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular tales como enfermedad cardiaca coronaria, arritmias, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatías, contractilidad del corazón disminuida o disfunción vagal del corazón, o para prevenir la muerte cardiaca súbita. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, a su uso y a preparaciones farmacéuticas que los comprenden.
Para algunas bencenosulfonilureas se ha descrito una acción de reducción de azúcar en la sangre. Un prototipo de dichas sulfonilureas que reducen el azúcar en la sangre es la glibenclamida, que tiene uso terapéutico como un agente para el tratamiento de la diabetes mellitus. La glibenclamida bloquea los canales de potasio sensibles al ATP y se usa en investigación como una herramienta para la exploración de los canales de potasio de este tipo. Además de su acción reductora del azúcar en la sangre, la glibenclamida tiene otras acciones que se atribuyen precisamente al bloqueo de estos canales de potasio sensibles al ATP, pero que hasta ahora no se han usado terapéuticamente. Estas acciones incluyen, en particular, una acción antifibriladora en el corazón. Sin embargo, en el tratamiento de la fibrilación ventricular o sus etapas tempranas con glibenclamida, la notable reducción de azúcar en la sangre producida simultáneamente por esta sustancia sería indeseable o incluso peligrosa, ya que puede empeorar más el estado del paciente, por lo que la glibenclamida no es adecuada clínicamente como un antiarrítmico
Varios documentos de patentes, por ejemplo US-A-5574069, US-A-5698596, US-A-5476850, US-A-5652268 o WO-A-00/03978, describen bencenosulfonilureas y tioureas antifibriladoras que tienen una acción reducida de disminución del azúcar en la sangre. El documento WO-A-00/15204 describe la acción de algunos de estos compuestos en el sistema nervioso autónomo. Sin embargo, las propiedades de estos compuestos, todavía no son satisfactorias en diferentes aspectos, y siguen siendo necesarios compuestos que tengan un perfil de propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas más favorable, que sean todavía más adecuados, en particular, para el tratamiento de un ritmo cardiaco alterado y de sus consecuencias, tales como la muerte cardiaca súbita o una fuerza contráctil miocárdica debilitada.
Se describen diferentes bencenosulfonilureas que tienen un sustituyente acilaminoalquilo, en las que el grupo acilo también se puede obtener, entre otros, de ácidos cinámicos, y la acción de reducción del azúcar en la sangre de estos compuestos, en los documentos DE-A-1443878, US-A-3454636, DE-A-1518877 y US-A-4066639. Las bencenosulfonilureas que se describen en el documento GB-A-1116355 se caracterizan solo por su acción de reducción de azúcar en la sangre, entre ellas algunas bencenosulfonilureas específicas que contienen un grupo heteroarilacriloilaminoalquilo en la posición para al grupo sulfonilurea. En el documento WO-A-00171513 (Solicitud Internacional de Patente PCT/EP00/04091) se describen algunas bencenosulfonamidas sustituidas con cinamoilaminoalquilo que se distinguen por su marcada acción sobre los canales de potasio sensibles al ATP en el corazón. Otras investigaciones mostraron que los derivados de bencenosulfonamida de la presente invención que contienen un sustituyente heteroarilacriloilaminoalquilo en posición meta al grupo sulfonilo, muestran una acción particularmente marcada sobre los canales de potasio sensibles al ATP del músculo cardiaco y/o del nervio cardiaco vagal, sin tener una acción marcada sobre los canales de potasio pancreáticos, y por lo tanto son compuestos farmacéuticamente activos valiosos, en particular para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I,
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en la que
R(1) es
1) alquilo (C_{1}-C_{4}); o
2) -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; o
3) -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) que está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en nitro, (alquil (C_{1}-C_{4}))-carbonilamino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), di(alquil (C_{1}-C_{4}))-amino, hidroxicarbonilo, (alcoxi (C_{1}-C_{4}))-carbonilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo y fenoxi, en los que el grupo fenilo y el grupo fenoxi no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo; o
4) -O-alquil(C_{1}-C_{4})-E(1)-alquil(C_{1}-C_{4})-D(1), en el que D(1) es hidrógeno o -E(2)-alquil(C_{1}-C_{4})-D(2), en el que D(2) es hidrógeno o -E(3)-alquilo(C_{1}-C_{4}), en los que E(1), E(2) y E(3), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son O, S o NH; o
5) -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) que está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; o
6) -O-alquenilo(C_{2}-C_{4}); o
7) -O-fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo; o
8) halógeno; o
9) fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo, amino, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, (alcoxi (C_{1}-C_{4}))-carbonilo y formilo; o
10) alquenilo (C_{2}-C_{5}) que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y (alcoxi (C_{1}-C_{4}))-carbonilo; o
11) alquinilo (C_{2}-C_{5}) que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); o
12) heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; o
13) -S(O)_{m}-fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo;
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R(2) es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), pero no es hidrógeno si Z es oxígeno;
los restos R(3) y R(4), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
los restos R(5), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
Het es heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo;
X es oxígeno o azufre;
Y es -(CR(5)_{2})_{n}-;
Z es NH u oxígeno;
m es 0, 1 ó 2;
n es 1, 2, 3 ó 4;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Si los grupos, restos, sustituyentes o variables pueden encontrarse varias veces en los compuestos de fórmula I, todos independientemente entre sí pueden tener los significados indicados y en cada caso pueden ser iguales o diferentes.
El término alquilo indica restos de hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica a los grupos derivados de los mismos, tales como por ejemplo, alcoxi, alcoxicarbonilo o el resto -S(O)_{m}-alquilo. Los ejemplos de restos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, n-hexilo o isohexilo. Los ejemplos de alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi tal como n-propoxi e isopropoxi, butoxi tal como n-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi, etc. Se aplica lo mismo de forma correspondiente a los restos alquilo sustituidos, por ejemplo restos fenilalquilo, y a los restos alquilo divalentes (restos alcanodiilo), en todos los cuales los sustituyentes o los enlaces, a través de los cuales los restos están unidos a los grupos vecinos, pueden estar situados en cualesquiera posiciones deseadas. Los ejemplos de restos alquilo de este tipo que están unidos a dos grupos vecinos son -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- los cuales, entre otros, pueden representar el grupo Y o pueden estar presentes en un grupo -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) que lleva un sustituyente.
Alquenilo y alquinilo son restos hidrocarburo monoinsaturados o poliinsaturados, de cadena lineal o ramificada, en los que los dobles enlaces y/o triples enlaces pueden estar situados en cualesquiera posiciones deseadas. Preferiblemente, los restos alquenilo y alquinilo contienen un doble enlace o un triple enlace. Los ejemplos de alquenilo y alquinilo son vinilo, prop-2-enilo (alilo), prop-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 3-metil-but-2-enilo, pent-2,4-dienilo, etinilo, prop-2-inilo (propargilo), prop-1-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo. En los restos alquenilo y restos alquinilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones deseadas.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o flúor.
En los restos fenilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones deseadas. En restos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar situado en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. En restos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en posiciones 2,3, posiciones 2,4, posiciones 2,5, posiciones 2,6, posiciones 3,4 o posiciones 3,5. Si un resto fenilo lleva un resto fenilo adicional como un sustituyente, entonces este segundo resto fenilo también puede no estar sustituido o puede estar sustituido con los sustituyentes que se han indicado para el primer resto fenilo, aparte de con un resto fenilo.
Los restos heteroarilo que derivan de sistemas de anillos aromáticos monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros, también se pueden considerar restos derivados de ciclopentadienilo o fenilo por sustitución de uno o dos grupos CH y/o grupos CH_{2} por S, O, N, NH (o N que lleva un sustituyente tal como, por ejemplo, N-CH_{3}), reteniéndose el sistema de anillo aromático o formándose un sistema de anillo aromático. Además del uno o dos heteroátomos del anillo, contienen de tres a cinco átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de heteroarilo son en particular furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2-tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidil o piridazinilo. Un resto heteroarilo puede estar unido por un átomo de carbono del anillo. Por ejemplo, un resto tienilo puede estar presente como un resto 2-tienilo o resto 3-tienilo, un resto furilo como un resto 2-furilo o resto 3-furilo, un resto piridilo como un resto 2-piridilo, resto 3-piridilo o resto 4-piridilo. Un resto que deriva de 1,3-tiazol o de imidazol puede estar unido por la posición 2, la posición 4 o la posición 5. Los heterociclos con nitrógeno adecuados también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias con un anión derivado de un ácido fisiológicamente tolerable como contraión. Por lo tanto, también pueden estar presentes anillos de piridina, por ejemplo, como N-óxidos de piridina.
En restos heteroarilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones deseadas y pueden estar en cualesquiera combinaciones deseadas, con la condición de que el grupo heteroaromático correspondiente sea estable y sus propiedades sean adecuadas para el uso pretendido. Si los compuestos de fórmula I contienen grupos nitro, entonces preferiblemente en total no hay más de dos grupos nitro presentes en la molécula. Por ejemplo, un resto 2-tienilo, resto 2-furilo o resto 2-pirrolilo monosustituidos pueden estar sustituidos en la posición 3, la posición 4 o la posición 5, un resto 3-tienilo, resto 3-furilo o resto 3-pirrolilo monosustituidos, en la posición 2, posición 4 o posición 5. Un resto 2-tienilo, resto 2-furilo o resto 2-pirrolilo disustituidos pueden estar sustituidos en las posiciones 3,4, posiciones 3,5 o posiciones 4,5, un resto 3-tienilo, resto 3-furilo o resto 3-pirrolilo disustituidos, en las posiciones 2,4, posiciones 2,5 o posiciones 4,5. Un resto 2-piridilo monosustituido puede estar sustituido en la posición 3, posición 4, posición 5 o posición 6, un resto 3-piridilo monosustituido en la posición 2, posición 4, posición 5 o posición 6, y un resto 4-piridilo monosustituido en la posición 2 o la posición 3. Un resto 2-piridilo disustituido, puede estar sustituido, por ejemplo, en las posiciones 3,4, posiciones 3,5, posiciones 3,6, posiciones 4,5, posiciones 4,6 o posiciones 5,6.
Un resto tetrahidrofuranilo puede estar unido por la posición 2 o la posición 3, un resto tetrahidropiranilo por la posición 2, la posición 3 o la posición 4.
Los restos tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo preferidos son tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidropiran-2-ilo.
La presente invención comprende todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I. Los centros asimétricos presentes en los compuestos de fórmula I, pueden todos, independientemente entre sí, tener la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los posibles enantiómeros y diastereómeros así como mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las proporciones. La invención incluye, por lo tanto, por ejemplo enantiómeros en forma de enantiómero puro, tanto como antípodas levógiros como dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de las dos formas enantiómeras en todas las proporciones. En presencia de isomería cis/trans o isomería E/Z, son objeto de la invención la forma cis, la forma trans, la forma E, la forma Z y mezclas de estas formas en todas las proporciones. Los estereoisómeros individuales se pueden preparar, si se desea, por resolución de una mezcla de acuerdo con métodos habituales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, o por el uso de sustancias de partida estereoquímicamente uniformes en la síntesis, o por reacciones estereoselectivas. Si es adecuado, puede llevarse a cabo una derivatización antes de la separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo en la etapa de los compuestos de fórmula I o en la etapa de un producto intermedio en el curso de la síntesis. La invención comprende también todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I son, en particular, sales farmacéuticamente utilizables o sales no tóxicas. Pueden contener componentes salinos inorgánicos u orgánicos. Dichas sales se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de fórmula I que contenga uno o más grupos ácido, y bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas. Son bases posibles, por ejemplo, los compuestos de metales alcalinos o compuestos de metales alcalinotérreos adecuados, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o amoniaco o compuestos amino orgánicos o hidróxidos de amonio cuaternario. Las reacciones de los compuestos de la fórmula I con bases para la preparación de las sales en general se llevan a cabo según procedimientos habituales en un disolvente o diluyente. Debido a la estabilidad fisiológica y química, las sales ventajosas en presencia de grupos ácidos son, en muchos casos, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amonio, que pueden portar uno o más restos orgánicos en el átomo de nitrógeno. La formación de sal en el átomo de nitrógeno del grupo bencenosulfonamida en este caso conduce a los compuestos de fórmula II,
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en la que R(1), R(2), R(3), R(4), Het, X, Y y Z tienen los significados indicados antes, y el catión M es, por ejemplo, un ion de metal alcalino o un equivalente de un ion de metal alcalinotérreo, por ejemplo el ion sodio, potasio, magnesio o calcio, o el ion amonio no sustituido o un ion amonio que tiene uno o más restos orgánicos. Un M que representa ion amonio también puede ser, por ejemplo, el catión que se obtiene de un aminoácido, en particular un aminoácido básico, tal como, por ejemplo, lisina o arginina, por protonación.
Los compuestos de fórmula I que contienen uno o más grupos básicos, es decir, protonables, pueden estar presentes y pueden usarse de acuerdo con la invención, en forma de sus sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerables, por ejemplo como sales con cloruro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos tales como, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, etc. Las sales de adición de ácido también se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula I de acuerdo con procedimientos habituales conocidos para el experto en la técnica, por ejemplo, por combinación con un ácido orgánico o inorgánico en un disolvente o diluyente. Si los compuestos de fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la presente invención también comprende las sales internas o betaínas (iones híbridos), además de las formas salinas descritas. La presente invención también comprende todas las sales de los compuestos de fórmula I, que debido a la baja tolerabilidad fisiológica no son adecuadas directamente para usar en productos farmacéuticos, pero se pueden usar, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para preparar sales fisiológicamente tolerables, por ejemplo por intercambio aniónico o intercambio catiónico. En los compuestos de fórmula I en la que Z es oxígeno, X es preferiblemente oxígeno.
Y es preferiblemente el resto -(CR(5)_{2})_{n}- en el que los restos R(5) son hidrógeno o metilo, en particular preferiblemente hidrógeno. n es preferiblemente 2 ó 3, en particular preferiblemente 2. Un grupo Y especialmente preferido es el grupo -CH_{2}-CH_{2}-.
Z es preferiblemente NH, es decir, los compuestos preferidos de la fórmula I son los derivados de bencenosulfonamida de la fórmula Ia,
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en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Un subgrupo de estos compuestos está formado por los derivados de bencenosulfoniltiourea de fórmula Ib,
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en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables, otro subgrupo por los derivados de bencenosulfonilurea de fórmula Ic,
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en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. En las fórmulas Ia, Ib y Ic los restos R(1), R(2), R(3), R(4), Het, X y Y tienen los significados indicados anteriormente. Un subgrupo especial de los compuestos de acuerdo con la invención, está formado por los compuestos de la fórmula I en la que X es oxígeno, Z es NH y R(2) es metilo.
Un resto R(1) que representa alquilo (C_{1}-C_{4}) es preferiblemente uno de los restos metilo, etilo e isopropilo.
Un resto R(1) que representa -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) es preferiblemente uno de los restos metoxi, etoxi y propoxi, en particular metoxi o etoxi. El grupo alquilo en un resto R(1) que representa -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo que está sustituido en la posición 2. Un resto R(1) que representa O-alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con flúor es preferiblemente uno de los restos trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi, en particular trifluorometoxi. Un que resto R(1) que representa -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) que lleva un sustituyente distinto de átomos de flúor, preferiblemente lleva uno de los sustituyentes (alquil (C_{1}-C_{4}))-carbonilamino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), di(alquil (C_{1}-C_{4}))-amino, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenoxi y fenilo, en particular preferiblemente uno de los sustituyentes morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenoxi y fenilo, muy en particular preferiblemente uno de los sustituyentes tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y fenilo, en el que el grupo fenilo y el grupo fenoxi en cada caso puede no estar sustituidos o estar sustituidos como se ha indicado y preferiblemente no están sustituidos. Los restos -O-alquilo(C_{1-}C_{4}) que llevan un sustituyente distinto de átomos de flúor especialmente preferidos, son tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrathidropiran-2-ilmetoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 2-fenoxietoxi y benciloxi, son restos muy especialmente preferidos tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi y benciloxi.
En el resto R(1) que representa -O-alquil(C_{1}-C_{4})-E(1)-alquil(C_{1}-C_{4})-D(1), los grupos E(1), E(2) y E(3) que pueden estar presentes en los mismos son preferiblemente oxígeno. D(1) es preferiblemente hidrógeno. Si D(1) tiene un significado distinto de hidrógeno, D(2) es preferiblemente hidrógeno. Los significados preferidos del resto -O-alquil(C_{1}-C_{4})-E(1)-alquil(C_{1}-C_{4})-D(1) son -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) y -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), un significado particularmente preferido es -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}). Los significados especialmente preferidos del resto -O-alquil(C_{1}-C_{4})-E(1)-alquil(C_{1}-C_{4})-D(1) son 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi, en particular 2-metoxietoxi y 2-etoxietoxi.
En un resto R(1) que representa el resto -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con flúor, preferiblemente el grupo alcoxi terminal, es decir, el grupo alcoxi que no está directamente unido al anillo de benceno en la fórmula I, está sustituido con flúor. Preferiblemente, dicho grupo alcoxi terminal sustituido con flúor es trifluorometoxi. Preferiblemente, un R(1) que representa el resto -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con flúor es -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-CF_{3}, en particular preferiblemente 2-(trifluorometoxi)etoxi.
Un R(1) que representa el resto -O-alquenilo(C_{2}-C_{4}) es preferiblemente aliloxi.
Un R(1) que representa el resto -O-fenilo es preferiblemente fenoxi no sustituido o monosustituido, en particular preferiblemente fenoxi que no está sustituido o está sustituido en la posición 4, en particular fenoxi no sustituido, 4-metilfenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-fluorofenoxi o 4-trifluorometilfenoxi.
El R(1) que representa halógeno es preferiblemente bromo o yodo.
Un R(1) que representa el resto fenilo es preferiblemente fenilo no sustituido o monosustituido, en particular preferiblemente fenilo que no está sustituido o está sustituido en la posición 4, en particular fenilo no sustituido, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo, en especial fenilo no sustituido.
Un R(1) que representa el resto alquenilo (C_{2}-C_{5}) es preferiblemente alilo.
Un R(1) que representa el resto alquinilo (C_{2}-C_{5}) es preferiblemente etinilo.
Un R(1) que representa el resto heteroarilo preferiblemente contiene un heteroátomo en el anillo y en particular preferiblemente es un resto piridilo, resto tienilo o resto furilo, en particular uno de los restos 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tienilo y 2-furilo.
Un R(1) que representa el resto -S(O)_{m}-fenilo es preferiblemente -S(O)_{m}-fenilo no sustituido o monosustituido, en particular preferiblemente -S(O)_{m}-fenilo no sustituido, en especial preferiblemente el resto -S-fenilo no sustituido.
m es preferiblemente 0 ó 2, en particular preferiblemente 0.
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R(1) es preferiblemente
1) metilo, etilo o isopropilo; o
2) metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi; o
3) tetrahidrofurano-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 2-fenoxietoxi o benciloxi; o
4) 2-metoxietoxi o 2-etoxietoxi; o
5) 2-(trifluorometoxi)etoxi; o
6) aliloxi; o
7) fenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-metilfenoxi, 4-metoxifenoxi o 4-trifluorometilfenoxi; o
8) bromo o yodo; o
9) fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo; o
10) alilo; o
11) etinilo; o
12) furilo, tienilo o piridilo; o
13) -S-fenilo.
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En particular preferiblemente, R(1) es uno de los restos mencionados en la definición general o en una definición preferida de R(1) que está unido por un átomo de oxígeno al anillo de benceno que lleva el grupo R(1), o es un resto fenilo o resto heteroarilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente muy en particular, R(1) es uno de los restos metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-(trifluorometoxi)etoxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi y benciloxi.
El Het que representa el resto heteroarilo preferiblemente contiene un heteroátomo en el anillo. En particular, preferiblemente el heteroátomo del anillo se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno y azufre. En especial preferiblemente, Het es un resto tienilo o un resto piridilo.
Si Z es NH, R(2) es preferiblemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), en particular preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo. Un grupo de compuestos de fórmula I muy particularmente preferido, en los que Z es NH, está formado por los compuestos en los que R(2) es hidrógeno o metilo, otro grupo está formado por los compuestos en los que R(2) es alquilo (C_{1}-C_{4}), en particular metilo, etilo o isopropilo. Si Z es oxígeno, R(2) es preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{4}). Un significado especialmente preferido de R(2) es metilo.
R(3) y R(4) son preferiblemente independientemente entre sí, hidrógeno o metilo, en particular preferiblemente hidrógeno.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que uno o más de los restos presentes tienen los significados preferidos, en los que todas las combinaciones de definiciones de sustituyentes preferidos son un objeto de la presente invención. También con respecto a todos los compuestos preferidos de la fórmula I, la presente invención comprende todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Así, por ejemplo, un grupo de compuestos preferidos está formado por los compuestos de fórmula I en la que Z es NH, X es azufre y R(2) es metilo, y los otros restos tienen los significados generales o preferidos indicados anteriormente, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Un grupo de compuestos preferido también está formado por los compuestos de la fórmula I en la que
Y es -CH_{2}-CH_{2}-;
R(2) es metilo, etilo o isopropilo;
R(3) y R(4) son hidrógeno;
y R(1), Het, X y Z tienen los significados generales o preferidos indicados antes, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de los mismos en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Los subgrupos particularmente preferidos de estos compuestos están formados por compuestos de fórmula I en la que Z es NH y/o X es azufre. Un subgrupo particularmente preferido está formado por los compuestos de fórmula I en la que R(2) es metilo.
Un grupo de compuestos particularmente preferido está formado, por ejemplo, por los compuestos de la fórmula Id,
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en la que
X es oxígeno o azufre;
Y es -(CR(5)_{2})_{n}-, R(5) es hidrógeno o metilo y n es 1, 2, 3 ó 4;
R(1) es metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-(trifluorometoxi)etoxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi o benciloxi;
R(2) es metilo, etilo o isopropilo;
y el resto tienilo está unido en la posición 2 o la posición 3, en todas las formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Un significado preferido de R(2) en los compuestos de fórmula Id es metilo. X en los compuestos de la fórmula Id preferiblemente es azufre. El resto tienilo preferiblemente está unido en la posición 2. Un grupo de compuestos muy particularmente preferido está formado por los compuestos de la fórmula Ie,
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en la que
X es azufre u oxígeno;
R(1) es metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-(trifluorometoxi)etoxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi o benciloxi;
R(2) es metilo, etilo o isopropilo;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables, en la que en estos compuestos R(2) preferiblemente es metilo y X preferiblemente es azufre.
Otro grupo de compuestos particularmente preferido está formado, por ejemplo, por los compuestos de la fórmula If,
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en la que
X es oxígeno o azufre;
Y es -(CR(5)_{2})_{n}-, R(5) es hidrógeno o metilo y n es 1, 2, 3 ó 4;
R(1) es metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-(trifluorometoxi)etoxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi o benciloxi;
R(2) es metilo, etilo o isopropilo;
y el resto piridilo está unido en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, en todas las formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Un significado preferido de R(2) en los compuestos de fórmula If es metilo. X en los compuestos de la fórmula If preferiblemente es azufre. El resto piridilo preferiblemente está unido en la posición 2. Un grupo de compuestos muy particularmente preferido está formado por los compuestos de la fórmula Ig,
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en la que
X es azufre u oxígeno;
R(1) es metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-(trifluorometoxi)etoxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi o benciloxi;
R(2) es metilo, etilo o isopropilo;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables, en la que en estos compuestos R(2) preferiblemente es metilo y X preferiblemente es azufre.
La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I que se ilustran a continuación y mediante los cuales se pueden obtener los compuestos de la invención.
Los compuestos de la fórmula I en la que X es azufre y Z es NH, es decir bencenosulfoniltioureas de la fórmula Ib,
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en la que R(1), R(2), R(3), R(4), Het e Y tienen los significados mencionados antes, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar bencenosulfonamidas de fórmula III,
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en la que R(1), R(3), R(4), Het e Y tienen los significados mencionados antes, en un disolvente o diluyente inerte con una base y con un isotiocianato sustituido con R(2) de fórmula IV
IVR(2)-N=C=S
en la que R(2) tiene el significado indicado anteriormente. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, hidruros, amiduros o alcóxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de calcio, amiduro sódico, amiduro potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, o hidróxidos de amonio cuaternario. La reacción del compuesto de fórmula (III) con la base se puede llevar a cabo inicialmente en una etapa separada, y la sal resultante de fórmula V,
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en la que R(1), R(3), R(4), Het e Y tienen los significados mencionados antes, y el catión M^{1} es un ion de metal alcalino, por ejemplo un ion de sodio o ion de potasio, o un equivalente de un ion de metal alcalinotérreo, por ejemplo, un ion de magnesio o ion de calcio o es un ion amonio, que es inerte en las condiciones de reacción, por ejemplo, un ion amonio cuaternario, también se puede aislar como producto intermedio, si se desea. Sin embargo, de forma particularmente ventajosa, la sal de fórmula V también se puede producir in situ a partir del compuesto de fórmula III y hacer reaccionar directamente con el isotiocianato de fórmula IV. Los disolventes inertes para la reacción son, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dimetílico del etilenglicol (DME) o éter dimetílico del dietilenglicol (diglime), cetonas tales como acetona o butanona, nitrilos tales como acetonitrilo, compuestos nitro tales como nitrometano, ésteres tales como acetato de etilo, amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), triamida hexametilfosfórica (HMPT), sulfóxidos tales como dimetilsulfóxidfo (DMSO) o hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xilenos. Además, también son adecuadas las mezclas de estos disolventes entre sí. La reacción del compuesto de la fórmula III o V con el compuesto de la fórmula IV en general se lleva a cabo a temperaturas de temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, en particular de temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC.
Los compuestos de la fórmula I en la que X es oxígeno y Z es NH, es decir bencenosulfonilureas de la fórmula Ic,
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en la que R(1), R(2), R(3), R(4), Het e Y tienen los significados mencionados antes, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar, de forma análoga a la síntesis de los derivados de tiourea de fórmula Ib descritos anteriormente, las bencenosulfonamidas de fórmula III o sus sales de fórmula V en un disolvente o diluyente inerte con una base y con un isocianato sustituido con R(2) de fórmula
VIR(2)-N=C=O
en la que R(2) tiene el significado indicado anteriormente. Las ilustraciones anteriores de la reacción con isotiocianatos se aplican de forma correspondiente a la reacción con los isocianatos.
Las bencenosulfonilureas de fórmula Ic también se pueden preparar a partir de las bencenosulfonamidas de fórmula III o sus sales de fórmula V por reacción con 2,2,2-tricloroacetamidas sustituidas con R(2) de fórmula VII,
VIICl_{3}C-CO-NH-R(2)
en la que R(2) tiene el significado indicado anteriormente, en presencia de una base en un disolvente de alto punto de ebullición e inerte, tal como, por ejemplo, DMSO.
Las bencenosulfonilureas de fórmula Ic también se pueden preparar mediante una reacción de conversión (desulfuración) a partir de las correspondientes bencenosulfoniltioureas de fórmula Ib. La sustitución del átomo de azufre en el grupo tiourea de los compuestos de fórmula Ib por un átomo de oxígeno, se puede llevar a cabo, por ejemplo, con ayuda de óxidos o sales de metales pesados o usando oxidantes tales como peróxido de hidrógeno, peróxido sódico o ácido nitroso.
Las bencenosulfonilureas y -tioureas de las fórmulas Ic y Ib también se pueden preparar por reacción de aminas de la fórmula R(2)-NH_{2} en la que R(2) tiene los significados mencionados antes, con isocianatos e isotiocianatos de bencenosulfonilo de fórmula VIII,
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en la que R(1), R(3), R(4), Het, X e Y tienen los significados mencionados antes. Los isocianatos de sulfonilo de fórmula VIII (X = oxígeno) se pueden obtener a partir de las bencenosulfonamidas de fórmula III de acuerdo con métodos habituales, por ejemplo usando fosgeno. Los isotiocianatos de sulfonilo de fórmula VIII (X = azufre) se pueden preparar por reacción de la sulfonamida de fórmula III con hidróxidos de metal alcalino y disulfuro de carbono en un disolvente orgánico, tal como DMF, DMSO o NMP. Las disales de metal alcalino del ácido sulfonilditiocarbámico obtenidas aquí se pueden hacer reaccionar en un disolvente inerte usando un ligero exceso de fosgeno o de un sustituto de fosgeno tal como trifosgeno o usando éster de ácido clorofórmico (2 equivalentes) o usando cloruro de tionilo. La solución del iso(tio)cianato de sulfonilo de fórmula VIII obtenida se puede hacer reaccionar directamente con la amina adecuadamente sustituida de la fórmula R(2)-NH_{2} o, si se van a preparar los compuestos de fórmula I en los que R(2) es hidrógeno, se puede hacer reaccionar con amoniaco.
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De forma correspondiente, partiendo de los iso(tio)cianatos de bencenosulfonilo de fórmula VIII, por adición de alcoholes de fórmula R(2)-OH en la que R(2) tiene los significados mencionados antes excepto el de hidrógeno, se pueden preparar los compuestos de fórmula I en la que Z es oxígeno, es decir los derivados de bencenosulfoniluretano de los fórmula Ih,
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en la que R(1), R(2), R(3), R(4), Het, X e Y tienen los significados mencionados antes, pero R(2), como se ha mencionado, no es hidrógeno. Los compuestos de fórmula Ih también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar, de forma análoga a la síntesis descrita antes, bencenosulfonamides de fórmula III o sus sales de fórmula V en un disolvente inerte, por ejemplo, un éter de alto punto de ebullición, con derivados de ácido carbónico reactivos, por ejemplo con ésteres del ácido clorofórmico de fórmula Cl-CO-OR(2) o diésteres de ácido pirocarbónico de fórmula (R(2)O-C(=O))_{2}O en las que R(2) tiene los significados mencionados antes con excepción de hidrógeno. Partiendo de los compuestos de fórmula Ih en la que X es oxígeno, los compuestos de fórmula Ic se pueden obtener a su vez por reacción con la amina adecuada de fórmula R(2)-NH_{2} en un disolvente de alto punto de ebullición e inerte, por ejemplo, tolueno, a temperaturas de hasta el punto de ebullición del respectivo disolvente.
Las bencenosulfonamidas de fórmula III como compuestos de partida para los procedimientos de síntesis de los derivados de bencenosulfonamida de fórmula I, se pueden preparar de acuerdo con o de forma análoga a métodos conocidos, tales como se describen en la bibliografía, por ejemplo en trabajos estándar, como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, y Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, y en los documentos de patentes indicados antes, si es necesario con el ajuste adecuado de las condiciones de reacción como es conocido para la persona experta en la técnica. También se pueden usar en este caso variantes que son conocidas, pero que no se ilustran en este documento con mayor detalle. En la síntesis, también puede ser adecuado bloquear de forma temporal grupos funcionales que reaccionarían de una forma indeseada o darían lugar a reacciones secundarias, mediante grupos protectores, o usarlos en forma de grupos precursores que sólo se convierten más tarde en los grupos deseados. La persona experta en la técnica conoce las estrategias de este tipo. Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse in situ, de forma que no se aíslen de la mezcla de reacción, si no que se hacen reaccionar inmediatamente.
Así pues, se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, derivados de benceno p-sustituidos de fórmula IX,
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en la que Y tiene los significados mencionados antes y R(0) es, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o bromo o nitro, con anhídrido trifluoroacético en presencia de piridina en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF para dar compuestos de fórmula X,
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en la que Y y R(0) tienen los significados indicados anteriormente.
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Partiendo de los compuestos de los fórmula X en la que R(0) es nitro, mediante reducción del grupo nitro usando un reductor tal como, por ejemplo, SnCl_{2} x 2 H_{2}O en un disolvente inerte tal como acetato de etilo, diazotación del grupo amino resultante y posterior reacción del compuesto de diazonio intermedio de acuerdo con procedimientos conocidos, como se describen, por ejemplo en Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, por ejemplo por reacción con yoduro potásico para preparar los compuestos de yodo, se pueden obtener los correspondientes compuestos p-sustituidos con halógeno de la fórmula XI,
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en la que Y tiene los significados indicados anteriormente y Hal es halógeno.
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Los compuestos de fórmula XI y los compuestos de fórmula X en la que R(0) es alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o bromo, que se designan colectivamente compuestos de fórmula XII,
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en la que Y tiene los significados indicados anteriormente y R(1a) es alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o halógeno, se pueden convertir de una forma conocida en las bencenosulfonamidas de fórmula XIII,
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en la que Y y R(1a) tienen los significados indicados anteriormente. La preparación de las sulfonamidas de fórmula XIII a partir de los compuestos de fórmula XII se puede llevar a cabo en una, dos o más etapas. En particular, se prefieren los procedimientos en los que las acilaminas de fórmula XII primero, mediante reactivos electrófilos en presencia o ausencia de disolventes o diluyentes inertes a temperaturas de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, se convierten en ácidos bencenosulfónicos sustituidos en 2,5 o sus derivados tales como, por ejemplo, los haluros de ácido sulfónico. Para ello, se puede, por ejemplo, llevar a cabo sulfonaciones usando ácido sulfúrico o ácido sulfúrico fumante, o halógenosulfonaciones usando ácidos halogenosulfónicos tales como ácido clorosulfónico, o reacciones con haluros de sulfurilo en presencia de haluros metálicos anhidros, o reacciones con haluros de tionilo en presencia de haluros de metal anhidros con posteriores oxidaciones, llevadas a cabo de una forma conocida, para dar los cloruros de sulfonilo. Si los ácidos sulfónicos son los productos de reacción principales, estos se pueden convertir en haluros de ácido sulfónico sea directamente o después de tratamiento con aminas tales como, por ejemplo, trietilamina o piridina, o con hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo o con otras bases adecuadas, de una forma conocida, mediante haluros de ácido tales como, por ejemplo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, haluros de tionilo o haluros de oxalilo. La conversión de derivados de ácido sulfónico en las sulfonamidas de fórmula XIII se lleva a cabo de una forma conocida de la bibliografía. Preferiblemente, se hacen reaccionar los cloruros de sulfonilo con amoniaco acuoso en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, acetona, a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.
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Para preparar los compuestos de fórmula I en la que R(1) es alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o halógeno, los compuestos de fórmula XIII se pueden convertir por tratamiento con un ácido, tal como por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, si es adecuado con adición de un disolvente orgánico polar tal como metanol o etanol, a temperaturas de aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, en los compuestos de fórmula
XIV,
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en la que R(1a) es alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o halógeno e Y tiene el significado indicado anteriormente.
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Para preparar los compuestos de fórmula I en la que R(1) es uno de los otros restos mencionados anteriormente, inicialmente el grupo sulfonamida en los compuestos de fórmula XIII adecuados se puede proteger temporalmente por conversión en el grupo N-(N,N-dimetilaminometilen)sulfonamida. Por ejemplo, partiendo de los compuestos de fórmula XIII, los compuestos de dimetilaminometileno de fórmula XV,
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en la que Y tiene los significados mencionados y R(1b) es alcoxi (C_{1}-C_{4}), bromo o yodo, se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula XIII, por ejemplo, con el dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida o haciéndolos reaccionar con N,N-dimetilformamida en presencia de agentes deshidratantes tales como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo.
Los compuestos de fórmula XV en la que R(1b) es alcoxi (C_{1}-C_{4}) después se pueden convertir por escisión del éter en los fenoles de fórmula XVI
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en la que Y es como se ha definido anteriormente. Esta escisión de éter se lleva a cabo, por ejemplo, por tratamiento de los compuestos de fórmula XV en la que R(1b) es metoxi, con ácidos o con ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, tricloruro de boro o tricloruro de aluminio o sus eteratos, preferiblemente con tribromuro de boro en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano.
Los fenoles de fórmula XVI obtenidos se pueden convertir en los compuestos de fórmula XVII
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en la que Y tiene los significados mencionados antes y R(1c) es uno de los restos -O-alquil(C_{1}-C_{4})-E(1)-alquil(C_{1}-C_{4})-D(1), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con flúor, -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido, -O-alquenilo(C_{2}-C_{4}), o -O-fenilo. Esta conversión se lleva a cabo mediante una O-alquilación de los fenoles de la fórmula XVI usando compuestos adecuadamente sustituidos con halógeno, tales como yoduros o bromuros o ésteres de ácido sulfónico tales como ésteres de ácido metanosulfónico, ésteres de ácido p-toluenosulfónico o ésteres de ácido trifluorometanosulfónico. Los ésteres de ácido sulfónico se pueden obtener a partir de los alcoholes sustituidos de forma correspondiente de fórmula R(1c)-H de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo, usando cloruro de metanosulfonilo en un disolvente inerte en presencia de una base tal como carbonato potásico o carbonato de cesio en el caso de ésteres de ácido metanosulfónico. Por ejemplo, con (2-bromoetil)-etil-éter o bromuro de bencilo, se obtienen los compuestos de fórmula XVII y por lo tanto los compuestos finales de fórmula I en la que R(1c) y R(1), respectivamente, son 2-metoxietoxi o benciloxi. La O-alquilación se lleva a cabo en general en presencia de una base en un disolvente inerte a temperaturas de aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente de acuerdo con procedimientos conocidos.
La preparación de compuestos de fórmula XVII en la que R(1c) es -O-fenilo se puede llevar a cabo mediante una O-arilación de los fenoles de fórmula XVI con ácidos fenilborónicos, por ejemplo con ácido fenilborónico o con ácidos fenilborónicos sustituidos tales como ácido 4-metoxifenilborónico, en presencia de catalizadores de cobre, por ejemplo acetato de cobre (II). Se describen reacciones análogas, por ejemplo, en Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2937.
Pariendo de los compuestos de fórmula XV en la que R(1b) es bromo o yodo, se pueden obtener los compuestos de fórmula XVIII
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en la que Y tiene los significados indicados y R(1d) es uno de los restos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, alquenilo (C_{2}-C_{5}), alquinilo (C_{2}-C_{5}), heteroarilo o -S(O)_{m}-fenilo. La conversión en los compuestos de fórmula XVIII se puede llevar a cabo mediante acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio usando ácidos arilborónicos, por ejemplo ácido fenilborónico, ácido 4-metoxifenilborónico o ácido 4-metiltiofenilborónico, o ácidos heteroarilborónicos, por ejemplo, ácido tienilborónico, o mediante acoplamiento de Stille usando trialquilestannanos, por ejemplo tributilestannano, trimetilestanilpiridina o etiniltributilestannano. El acoplamiento de Suzuki se lleva a cabo en presencia de acetato de paladio(II) y trifenilfosfina o tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una base tal como, por ejemplo, carbonato de cesio o carbonato de potasio. En la bibliografía se describen las correspondientes reacciones. El acoplamiento de Stille se lleva a cabo de forma análoga a los procedimientos de la bibliografía usando cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) como catalizador. La preparación de los estannanos adecuados se describe, por ejemplo, en Tetrahedron 49 (1993) 3325. La preparación de compuestos de fórmula XVIII en la que R(1d) es alquilo, se puede llevar a cabo mediante acoplamiento de Nikishi-Kumada catalizado por Pd(0) de los compuestos de fórmula XV en la que R(1b) es yodo con un derivado de organocinc adecuado en presencia de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, acetato de paladio(lI) y yoduro de cobre (I) como catalizadores en un disolvente inerte. Se describen los correspondientes acoplamientos, por ejemplo, en Synlett 1996, 473.
Los compuestos de fórmula XVIII en la que R(1d) es -S-fenilo se pueden preparar, de forma análoga a procedimientos de la bibliografía, a partir de los compuestos de fórmula XV en la que R(1b) es yodo mediante una reacción de sustitución nucleófila catalizada por yoduro de cobre(I), usando la sal de sodio del tiofenol adecuado. El grupo tioéter introducido de esta forma, y también los grupos tioéter en otras posiciones de la molécula de la fórmula I o de un producto intermedio sintético, se puede oxidar por procedimientos estándar al grupo sulfóxido o al grupo sulfona, por ejemplo, usando un perácido tal como ácido m-cloroperbenzoico.
La posterior eliminación del grupo dimetilaminometileno y del grupo trifluoroacetilo que funcionan como grupo protector de la sulfonamida y grupo protector de amino, respectivamente, de los compuestos de fórmulas XVII y XVIII conduce después a los correspondientes compuestos que tienen un grupo H_{2}N-Y y grupo H_{2}N-SO_{2}, junto con los compuestos de fórmula XIV, representados por la fórmula XIX,
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en la que Y y R(1) tienen los significados indicados anteriormente para la fórmula I. Esta eliminación de los grupos protectores se puede llevar a cabo en condiciones básicas o ácidas. Preferiblemente, se lleva a cabo por tratamiento de los compuestos de las fórmulas XVII y XVIII en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Las bencenosulfonamidss de fórmula XIX después se acilan usando derivados de ácido heteroarilacrílico para dar las bencenosulfonamidas sustituidas con heteroarilacriloilaminoalquilo de fórmula III. Los ácidos heteroarilacrílicos están disponibles en el comercio o se preparan de acuerdo con o de forma análoga a procedimientos de la bibliografía, por ejemplo partiendo de los correspondientes aldehídos heteroaromáticos. La acilación se lleva a cabo en general, convirtiendo el ácido heteroarilacrílico primero en un derivado reactivo, por ejemplo, por reacción con N,N'-carbonildiimidazol en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF, dioxano o DMF, y posteriormente reacción con la amina de fórmula XIX, si es adecuado en presencia de una base tal como trietilamina o piridina. Como derivados reactivos de los ácidos heteroarilacrílicos también se pueden usar, por ejemplo, los haluros de ácido o los anhídridos de ácido. En este caso, las reacciones se llevan a cabo preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 0ºC al punto de ebullición del disolvente o diluyente elegido, en particular de forma ventajosa a temperatura ambiente. La acilación de las aminas de fórmula XIX usando los ácidos heteroarilacrílicos también se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia de agentes de condensación tales como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metilen)-amino)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TOTU) o hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP).
Las etapas descritas para preparar los compuestos de fórmula I, también se pueden llevar a cabo en otra secuencia. Dependiendo de los sustituyentes que se van a introducir en las etapas individuales, se puede usar de forma más ventajosa una u otra variante. Así, por ejemplo, la preparación de los compuestos de fórmula III en la que R(1) es uno de los restos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, alquenilo (C_{2}-C_{5}), alquinilo (C_{2}-C_{5}), heteroarilo o -S(O)_{m}-fenilo, también se puede llevar a cabo de forma que primero un compuesto de fórmula XIV en la que R(1a) es yodo o bromo se convierte por acoplamiento con un derivado de ácido heteroarilacrílico y protección temporal del grupo sulfonamida, como se ha descrito antes, en un compuesto de fórmula XX,
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en la que R(3), R(4), Het e Y se definen igual que para la fórmula I y Hal1 es yodo o bromo. A partir de los compuestos de fórmula XX, después mediante los acoplamientos de Suzuki, Stille o Nikishi-Kumada descritos antes usando los componentes de acoplamiento adecuados mencionados antes, se pueden obtener los compuestos de fórmula XXI,
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en la que R(1d), R(3), R(4), Het e Y tienen los significados indicados anteriormente. Los compuestos de fórmula XXI después se pueden convertir en los compuestos de fórmula III por eliminación del grupo protector de sulfonamida de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I inhiben los canales de potasio sensibles al ATP e influyen en el potencial de acción de las células, en particular de las células del músculo cardiaco. En particular, tienen una acción normalizante sobre un potencial de acción alterado, tal como se encuentra, por ejemplo, en el caso de isquemia, y son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema cardiovascular, en particular de arritmias y sus secuelas, por ejemplo de fibrilación ventricular o de muerte cardiaca súbita. La actividad de los compuestos de fórmula I se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo que se describe a continuación, en el que el se determina la duración del potencial de acción en el músculo papilar del cobayo.
Además de su acción sobre los canales de potasio sensibles al ATP en la célula del músculo cardiaco, los compuestos de fórmula I también tienen una acción en el sistema nervioso autónomo periférico y/o central. En particular, tienen influencia en los canales de potasio sensibles al ATP del sistema nervioso vagal y tienen una acción estimulante en el sistema nervioso vagal, en particular una acción estimulante en el sistema nervioso vagal del corazón debido a la inhibición de los canales de potasio sensibles al ATP en el nervio cardiaco.
En el caso ideal, existe una interacción óptima, adaptada a la situación particular, entre el sistema nervioso vagal (o parasimpático) (= sistema nervioso depresor) y el sistema nervioso simpático (= sistema nervioso estimulante). Sin embargo, en el caso de enfermedad esta interacción puede estar alterada y puede encontrarse una disfunción del sistema nervioso autónomo, es decir, puede existir un desequilibrio entre la actividad del sistema nervioso vagal y la actividad del sistema nervioso simpático. El desequilibrio simpático-vagal en general se entiende como que significa una hiperactividad del sistema nervioso simpático (= estimulante) y/o una hipoactividad del sistema nervioso vagal (= depresor), en donde las dos partes del sistema nervioso pueden influir recíprocamente entre sí. En particular, se sabe que una hipoactividad del sistema vagal puede dar como resultado una hiperactividad del sistema simpático. Para evitar daño a las células u órganos del cuerpo debido a excesos de procesos biológicos o bioquímicos que son estimulados por una actividad excesivamente alta del sistema nervioso simpático, en dichos casos se intenta, por lo tanto, compensar un desequilibrio simpático-vagal, por ejemplo, para restablecer la actividad vagal normal eliminando una disfunción o hipoactividad vagal.
Son ejemplos de enfermedades que se pueden tratar eliminando una disfunción vagal y por lo tanto compensando un desequilibrio simpático-vagal dañino, las enfermedades cardiacas orgánicas tales como enfermedad cardiaca coronaria, insuficiencia cardiaca y cardiomiopatías. Los daños para la salud que resultan de un desequilibrio del sistema nervioso autónomo cuando la disfunción afecta al corazón son, por ejemplo, debilitamiento de la fuerza contráctil miocárdica y arritmias cardiacas mortales. Han descrito la importancia del sistema nervioso autónomo para la muerte cardiaca súbita en enfermedades cardiacas, por ejemplo, P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 2 (1998) 38) o T. Kinugawa et al. (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 37 (1995) R310). Las investigaciones experimentales con estimulación eléctrica del nervio vago cardiaco o análogos estimuladores del transmisor vagal acetilcolina, por ejemplo carbacol, confirman la acción protectora de una activación vagal contra las arritmias cardiacas mortales (véase, por ejemplo, E. Vanoli et al., Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; Circ. Res. 68 (1991) 1471).
Sin embargo, también puede ocurrir un desequilibrio simpático-vagal, por ejemplo, como un resultado de un trastorno metabólico, por ejemplo, de diabetes mellitus (véase, por ejemplo, A. J. Burger et al., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 80 (1997) 1198). Una hipoactividad del sistema vagal también puede ocurrir temporalmente, por ejemplo, en el caso de deficiencia de oxígeno, por ejemplo deficiencia de oxígeno del corazón, lo cual conduce a una menor secreción de neurotransmisores vagales, por ejemplo de acetilcolina.
A causa de la sorprendente capacidad de los compuestos de fórmula I para suprimir la hipoactividad del sistema vagal o restaurar la actividad vagal normal, estos compuestos ofrecen una posibilidad eficaz de reducir, eliminar o prevenir disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular en el corazón, y sus secuelas, tales como, por ejemplo, los estados patológicos mencionados. La eficacia de los compuestos de fórmula I en la supresión de las disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular de una disfunción vagal del corazón, se puede demostrar en el modelo de fibrilación ventricular inducida por cloroformo en ratones descrita a continuación.
Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables se pueden usar en animales, preferiblemente en mamíferos, y en particular en seres humanos como productos farmacéuticos por sí mismos, mezclados entre sí o en forma de preparaciones farmacéuticas. Los mamíferos en los que los compuestos de fórmula I se pueden usar o ensayar son, por ejemplo, monos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayos, gatos y animales de granja mayores, tales como por ejemplo, ganado y cerdos. Por lo tanto, la invención se refiere también a los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables para usar como productos farmacéuticos y preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables como constituyente activo y un vehículo farmacéuticamente tolerable, es decir, uno o más vehículos y/o excipientes (aditivos) farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere además al uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables para el tratamiento, incluyendo la terapia y profilaxis, de los síndromes mencionados antes o a continuación, a su uso para preparar productos farmacéuticos para el tratamiento, incluyendo la terapia y profilaxis, de los síndromes mencionados antes o a continuación, y a métodos para el tratamiento, incluyendo la terapia y profilaxis, de los síndromes mencionados antes y a continuación, que comprenden administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente tolerable.
Las preparaciones farmacéuticas pueden estar dirigidas al uso enteral o parenteral y normalmente contienen de 0,5 a 90 por ciento en peso de al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables. La cantidad de compuesto activo de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables en las preparaciones farmacéuticas es en general de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 500 mg, en particular preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg, por unidad de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de una forma conocida de por sí. Para esto, los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables se mezclan con uno o más vehículos y/o excipientes sólidos o líquidos y, si se desea, con otros compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo compuestos farmacéuticamente activos que tienen actividad cardiovascular, tales como por ejemplo, antagonistas de calcio, inhibidores de ACE o bloqueadores \beta, y se ponen en una forma de dosificación y forma de administración adecuadas, a partir de las cuales después se pueden usar como productos farmacéuticos en medicina humana o medicina veterinaria.
Los vehículos posibles son sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas, por ejemplo, para la administración enteral, por ejemplo oral o rectal, o para la administración parenteral, por ejemplo, por inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea, o para la administración tópica o percutánea, y no reaccionan de una forma indeseada con los compuestos de fórmula I. Los ejemplos que se pueden mencionar son agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, propanodiol o alcoholes de bencilo, glicerol, polioles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, triacetato de glicerilo, gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, ácido esteárico y sus sales tales como estearato magnésico, talco, lanolina, vaselina o mezclas de dos o más vehículos, por ejemplo mezclas de agua con uno o más disolventes orgánicos, tales como mezclas de agua con alcoholes. Para administración oral y rectal, en particular, se pueden usar formas farmacéuticas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, disoluciones, preferiblemente disoluciones oleosas, alcohólicas o acuosas, jarabes, jugos o gotas, además de suspensiones y emulsiones. Para aplicación tópica se usan, en particular, pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizadores, espumas, aerosoles, soluciones o polvos. Como disolventes para disoluciones, incluyendo disoluciones para inyección e infusión, se pueden usar, por ejemplo agua o alcoholes tales como etanol, isopropanol o 1,2-propanodiol o mezclas entre sí o con agua. Otras posibles formas farmacéuticas son, por ejemplo, los implantes. Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables también se pueden liofilizar, y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para producir preparaciones para inyección. En particular para su aplicación tópica también son adecuados los preparados liposomales. Como ejemplos de excipientes (o aditivos) que pueden estar presentes en las preparaciones farmacéuticas, se pueden mencionar deslizantes, conservantes, espesantes, estabilizantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes para lograr efecto de depósito, emulsionantes, sales (por ejemplo para influir en la presión osmótica), sustancias tampón, colorantes, agentes de sabor y aromatizantes. Si se desea, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más compuestos activos adicionales y/o, por ejemplo, una o más vitaminas.
Debido a su capacidad para inhibir los canales de potasio sensibles al ATP, en particular en el corazón, y/o para disminuir o eliminar una función inadecuada del sistema nervioso vagal y por lo tanto una disfunción vagal o una disfunción del sistema nervioso autónomo, en particular en el corazón, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y profármacos son compuestos farmacéuticamente activos valiosos que son adecuados no solo como antiarrítmicos y para el control y la prevención de las secuelas de las arritmias, si no también para el tratamiento y la profilaxis de otras enfermedades y trastornos cardiacos del sistema cardiovascular. Los ejemplos de dichas enfermedades que se pueden mencionar son insuficiencia cardiaca, cardiomiopatías, hipertrofia cardiaca, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, isquemia, disfunción vagal del corazón o, por ejemplo, disfunción vagal del corazón en la diabetes mellitus. Los compuestos de fórmula I en general se pueden usar en el tratamiento de enfermedades que están asociadas con una disfunción del sistema nervioso autónomo o una hipoactividad o disfunción del sistema nervioso vagal, en particular en el corazón, o que son causadas por dicha disfunción o en cuyo tratamiento se desea un aumento o una normalización de la actividad del sistema nervioso vagal. Los compuestos de fórmula I en general también se pueden usar en enfermedades que se caracterizan por estados de deficiencia de oxígeno, en trastornos cerebrales vasculares y en disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular de una disfunción vagal en el corazón, que se produce como resultado de un trastorno metabólico tal como, por ejemplo, la diabetes mellitus.
Los compuestos de fórmula I se usan en especial como antiarrítmicos para el tratamiento de arritmias cardiacas de origen muy diferente y en especial para la prevención de la muerte cardiaca súbita debida a arritmia. Los ejemplos de trastornos arrítmicos del corazón son las arritmias supraventriculares tales como, por ejemplo, taquicardias atriales, flúter atrial o arritmias supraventriculares paroxísticas o arritmias ventriculares tales como extrasístoles ventriculares, pero en particular taquicardias ventriculares potencialmente mortales o la fibrilación ventricular mortal particularmente peligrosa. Son particularmente adecuados para aquellos casos en que las arritmias son el resultado de la constricción de un vaso coronario, como ocurre, por ejemplo, en la angina de pecho o durante infartos cardiacos agudos o como secuela crónica de un infarto cardiaco. Por lo tanto, son adecuados en particular para prevenir la muerte cardiaca súbita en pacientes después de infarto. Otros síndromes en los que las arritmias de este tipo y/o la muerte cardiaca súbita debida a arritmia tienen una función son, por ejemplo, insuficiencia cardiaca o hipertrofia cardiaca como resultado de una tensión arterial crónicamente elevada.
Además, los compuestos de fórmula I son capaces de influir positivamente en la contractilidad reducida del corazón y una fuerza contráctil miocárdica debilitada. Esta puede ser una disminución de la contractilidad cardiaca relacionada con la enfermedad, tal como, por ejemplo en la insuficiencia cardiaca, pero también en casos agudos tales como insuficiencia cardiaca en el caso de choque. En general, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables son adecuados para mejorar la función cardiaca. Específicamente, en un trasplante de corazón, bajo la influencia de los compuestos de fórmula I, el corazón puede retomar su capacidad más rápida y de forma más fiable después de la operación. Lo mismo se aplica a operaciones de corazón que necesitan parar temporalmente la actividad cardiaca mediante soluciones cardioplégicas.
Debido al hecho de que los compuestos de fórmula I, además de su acción cardiaca directa, es decir el efecto sobre el potencial de acción de las células musculares cardiacas, también tienen una acción indirecta sobre el sistema nervioso central del corazón o en las partes del sistema nervioso que actúan sobre el corazón, pueden disminuir o prevenir secuelas indeseables que proceden del sistema nervioso o mediadas por el sistema nervioso, en los respectivos síndromes presentes. Como consecuencia de esto, se puede reducir o evitar el daño adicional en la salud tal como un debilitamiento de la fuerza contráctil miocárdica o en algunos casos arritmias cardiacas mortales, tal como la fibrilación ventricular. Debido a la eliminación o reducción de la disfunción del sistema nervioso autónomo, los compuestos de fórmula I tienen el efecto de que la fuerza contráctil miocárdica debilitada es normalizada otra vez y que ya no se desarrollan las arritmias cardiacas que pueden conducir a la muerte cardiaca súbita. Seleccionando los compuestos de fórmula I que por una parte tienen un perfil de acción adecuado con respecto a la acción cardiaca directa (= efecto directo sobre el potencial de acción de las células musculares cardiacas y debido a esto un efecto directo sobre la fuerza contráctil y un efecto antiarrítmico directo), y por otra parte la acción sobre los nervios cardiacos, es posible de forma particularmente eficaz con la ayuda del compuesto de fórmula I influir de forma favorable en las enfermedades cardiacas. Dependiendo del síndrome presente, también puede ser ventajoso en este caso usar compuestos de fórmula I que solo tienen un efecto cardiaco directo relativamente leve y, debido a esto, por ejemplo, sólo tienen un efecto directo relativamente leve en la fuerza contráctil del corazón o la formación de arritmias, pero pueden mejorar o normalizar la fuerza contráctil miocárdica del ritmo cardiaco mediante el efecto sobre el sistema nervioso autónomo.
La dosificación de los compuestos de fórmula I o de sus sales fisiológicamente tolerables depende, como es habitual, de las circunstancias del caso individual particular, y el experto en la técnica la adaptará según las normas y procedimientos habituales. Depende, por ejemplo, del compuesto específico de fórmula I administrado, su potencia y duración de la acción, la naturaleza y gravedad del síndrome individual, del sexo, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal que se va a tratar, de si el tratamiento va a ser agudo o profiláctico, o de si se administran otros compuestos activos además de los compuestos de la fórmula I. Normalmente, en el caso de administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg, es posible usar una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg y día, preferiblemente aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg y día (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede administrar, por ejemplo, en forma de una sola dosis oral o parenteral o dividida en una serie de dosis individuales, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis. La administración también puede llevarse a cabo en forma continua. En particular, si se tratan casos de arritmias cardiacas, por ejemplo en una unidad de cuidados intensivos, puede ser ventajosa la administración parenteral, por ejemplo, por inyección o por infusión continua intravenosa. Un intervalo de dosis preferido en situaciones críticas es entonces de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día. Dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosis indicadas.
Aparte de como un compuesto activo farmacéutico en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de la fórmula I también se pueden usar, por ejemplo, como productos auxiliares para investigaciones bioquímicas o como una herramienta científica cuando se pretende tener un efecto respectivo en los canales de iones, o para aislar o caracterizar los canales de potasio. También se pueden usar con propósitos de diagnóstico, por ejemplo, en diagnósticos in vitro de muestras celulares o muestras tisulares. Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden usarse además como productos químicos intermedios para producir compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes, sin estar restringidos por estos.
Abreviaturas
DCI
Ionización por desorción química
DCM
Diclorometano
DMF
Dimetilformamida
EA
Acetato de etilo
ESI
Ionización por electropulverización
FAB
Bombardeo de átomos rápidos
p.f.
punto de fusión
h
hora(s)
MeOH
Metanol
min
Minuto(s)
EM
Espectro de masas
TA
Temperatura ambiente
THF
tetrahidrofurano
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Ejemplo 1
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea
30
a) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-metoxifenil)etil)acetamida
Se añadieron gota a gota 32,2 ml (0,23 mol) de ácido trifluoroacético a una disolución de 22,3 ml (0,15 mol) de 2-(4-metoxifenil)etilamina y 24,7 ml (0,23 mol) de piridina en 125 ml de THF absoluto enfriado a 5ºC, y la disolución resultante se agitó a TA durante 3 h. La disolución de la reacción después se vertió sobre 750 ml de hielo, y el precipitado depositado se separó por filtración con succión y se secó a 40ºC con alto vacío. Se obtuvieron 36,3 g del compuesto del título en forma de un sólido beige.
P.f.: 74 - 77ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA/tolueno 1:4) = 0,62
EM (ESI): m/z = 248 [M+H]^{+}
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b) 2-Metoxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida
Se añadieron 36,3 g (0,15 mol) del compuesto del ejemplo 1a) en porciones a 200 ml de ácido clorosulfónico y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. Después, la disolución de la reacción se añadió gota a gota a aproximadamente 1,5 litros de hielo y el precipitado depositado se separó por filtración con succión. El precipitado se disolvió en 100 ml de acetona, la disolución se trató con 250 ml de disolución concentrada de amoniaco enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 45 min. Después, la disolución de la reacción se vertió sobre aproximadamente 800 ml de hielo, y el precipitado depositado se separó por filtración con succión y se secó con un alto vacío. Se obtuvieron 30,4 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
P.f.: 160 - 161ºC
R_{f} (SiO-_{2}, EA/heptano 4:1) = 0,51
EM (DCI): m/z = 327 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-(2-Aminoetil)-2-metoxibencenosulfonamida
Una disolución de 30,3 g (93,0 mmol) del compuesto del ejemplo 1 b) en 130 ml de ácido clorhídrico 2 N se calentó a reflujo durante 12 h. El precipitado depositado se separó por filtración con succión, se disolvió en 70 ml de agua y el pH de la disolución resultante se ajustó a aproximadamente 10 por adición disolución de hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se calentó brevemente a 100ºC y después se enfrió en un baño de hielo. El precipitado depositado se separó por filtración con succión y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 13,7 g del compuesto del título como un sólido beige.
P.f.: 180 - 181ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 4:1) = 0,02
EM (ESI): m/z = 231 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
d) 5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-metoxibencenosulfonamida
Una disolución de 300,0 mg (1,95 mmol) de ácido trans-3-(2-tienil)acrílico en 14 ml de THF absoluto se trató en atmósfera de argón con 243,0 mg (1,5 mmol) de N,N'-carbonildiimidazol, y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. La disolución resultante se trató sucesivamente con 946 \mul de trietilamina y 400 mg (1,5 mmol) del compuesto del ejemplo 1c) y se agitó a TA durante 22 h. Después, la disolución de la reacción se vertió sobre 70 ml de ácido clorhídrico 1 N. El precipitado depositado se separó por filtración, se lavó con un poco de agua y se secó con alto vacío. Se obtuvieron 270 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 218-221ºC
R_{f} (SiO_{2} EA) = 0,72
EM (ESI): m/z = 367 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
e) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea
Una disolución de 180 mg (0,49 mmol) del compuesto del ejemplo 1d) y 66,2 mg (0,59 mmol) de terc-butóxido potásico en 4 ml de DMF absoluta se agitó a TA durante 15 min. Se añadieron 542 \mul (0,54 mmol) de una disolución 1 M de isotiocianato de metilo en DMF y la disolución resultante se agitó a 80ºC durante 1 h. Después, la disolución de la reacción se vertió en 50 ml de ácido clorhídrico 1 N, y el precipitado depositado se separó por filtración con succión y se lavó varias veces con agua. El secado del precipitado con alto vacío dio 214 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
P.f.: 215ºC
R_{f} (SiO_{2} EA) = 0,60
EM (ESI): m/z = 440 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Sal de sodio de la 1-[5-(2-(trans-3-(2-tienil)acriloilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea
31
Se añadieron 200 mg (0,46 mmol) del compuesto del ejemplo 1e) en porciones a una disolución de 19,1 mg (0,48 mmol) de hidróxido de sodio en 15 ml de etanol. La disolución resultante se agitó a TA durante 2 días, y el precipitado depositado se separó por filtración, se lavó con un poco de etanol frío y se secó con alto vacío. Se obtuvieron 191 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 242ºC
EM (FAB): m/z = 462 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-urea
32
Se disolvieron 90,0 mg (0,20 mmol) del compuesto del ejemplo 1e) en 1,8 ml de disolución de hidróxido de sodio 1 N. Se añadieron 92 \mul de una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35% de fuerza y la disolución resultante se calentó en el baño de agua durante 30 min. Después, el pH de la disolución se ajustó a 2 por adición de ácido clorhídrico 2 N, y el precipitado depositado se separó por filtración son succión, se lavó con un poco de agua y se secó con alto vacío. Se obtuvieron 52 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
P.f.: 120ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,39
EM (ESI): m/z = 424 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Sal de sodio de 1-[5-(2-(trans-3-(2-tienil)acriloilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-urea
33
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2), partiendo de 64 mg (0,15 mmol) del compuesto del ejemplo 3), se obtuvieron 31 mg del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente beige.
P.f.: 180ºC
EM (FAB): m/z = 445 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-isopropil-tiourea
34
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 100 mg (0,27 mmol) del compuesto del ejemplo 1d) y 32 \mul (0,29 mmol) de isotiocianato de isopropilo, se obtuvieron 106 mg del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente beige.
P.f.: 96ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,55
EM (ESI): m/z = 468 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
a) N-Dimetilaminometilen-2-metoxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamida
Se disolvieron 30,2 g (92,6 mmol) del compuesto del ejemplo 1b) en 70 ml de DMF absoluta, se añadieron 14,0 ml (105,4 mmol) de dimetilacetal de la dimetilformamida y la disolución resultante se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo obtenido se agitó en 100 ml de agua y 100 ml de disolución de hidrógenosulfato sódico al 5% de fuerza. El precipitado cristalino residual se lavó varias veces con agua y después se secó con alto vacío. Se obtuvieron 29,6 g del compuesto del título como un sólido blanco.
P.f.: 143 - 144ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,25
EM (DCI): m/z = 382 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
b) Hidrobromuro de N-dimetilaminometilen-2-hidroxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamida
Se añadieron gota a gota 100 ml de una disolución de tribromuro de boro 1 M en DCM a Ta en el transcurso de 40 min a una disolución de 29,5 g (77,2 mmol) del compuesto del ejemplo 6a) en 450 ml de DCM. Después de agitar a TA durante 5 h, la mezcla de reacción se trató con 150 ml de metanol y después con aproximadamente 2 litros de éter diisopropílico. El precipitado depositado se separó por filtración con succión y se secó con alto vacío. Se obtuvieron 32,7 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 160 - 161ºC
R_{f} (SiO_{2,} EA) = 0,52
EM (DCI): m/z = 368 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
c) N-Dimetilaminometilen-2-(2-metoxietoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-etil)bencenosulfonamida
Una mezcla de 9,1 g (20,3 mmol) del compuesto del ejemplo 6b) y 7,1 g (50,8 mmol) de carbonato de potasio en 50 ml de DMF absoluta, se trató con 6,7 ml (71,7 mmol) de 2-bromoetil-metil-éter y se agitó a 70ºC durante 3 h. Después de añadir 6,7 ml adicionales de 2-bromoetil-metil-éter y agitar a 70ºC durante 2 h, la disolución de la reacción se trató con aproximadamente 300 ml de EA. Se lavó con agua y disolución saturada de cloruro sódico, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad. El aceite amarillo claro residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EA. La concentración de las fracciones que contenían producto y el secado con un alto vacío dieron 7,25 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
P.f.: 134 -136ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,35
EM (DCI): m/z = 426 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
d) Hidrocloruro de 5-(2-aminoetil)-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida
Una disolución de 7,24 g (17,0 mmol) del compuesto del ejemplo 6c) en 100 ml de metanol y 100 ml de disolución semiconcentrada de ácido clorhídrico se calentó a reflujo durante 8 h. Se añadieron aproximadamente 40 ml de etanol a la disolución de la reacción y el precipitado depositado se separó por filtración con succión. El lavado del precipitado con etanol frío y secado con alto vacío, dieron 4,0 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 230 - 233ºC
EM (DCI): m/z = 275 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
e) 5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 300 mg (1,04 mmol) del compuesto del ejemplo 6d) y 207 mg (1,35 mmol) de ácido trans-3-(2-tienil)acrílico, se obtuvieron 325 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 140ºC
R_{f} (SiO_{2}, DCM/MeOH 20:1) = 0,28
EM (ESI): m/z = 411 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
f) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 190,0 mg (0,46 mmol) del compuesto del ejemplo 6e) y 511 \mul (0,51 mmol) de una disolución 1 M de isotiocianato de metilo en DMF absoluta, se obtuvieron 194 mg del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente beige después de secar con alto vacío.
P.f.: 152ºC
R_{f} (SiO_{2} DCM/MeOH 18:2) = 0,18
EM (ESI): m/z = 484 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-urea
36
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3), partiendo de 90 mg (0,19 mmol) del compuesto del ejemplo 6f), con peróxido de hidrógeno, se obtuvieron 65 mg del compuesto del título, en forma de un sólido blanco.
P.f.: 99ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,32
EM (ESI): m/z = 468 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-isopropil-tiourea
37
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 100 mg (0,24 mmol) del compuesto del ejemplo 6e), con isotiocianato de isopropilo, se obtuvieron 109 mg del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente beige.
P.f.: 101ºC
R_{f} (SiO_{2}, DCM/MeOH 19:1) = 0,15
EM (ESI): m/z = 512 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-etoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea
38
a) N-Dimetilaminometilen-2-etoxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamida
Una mezcla de 2,0 g (5,44 mmol) del compuesto del ejemplo 6b) y 1,88 g (13,6 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de DMF absoluta se trató con 1,42 ml (19,0 mmol) de bromuro de etilo y se agitó a 70ºC durante 1,5 h. La disolución de la reacción después se trató con aproximadamente 10 ml de EA. Se lavó con agua y disolución saturada de cloruro sódico, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad. El aceite incoloro residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EA/heptano (8:1). La concentración de las fracciones que contenían producto y el secado con un alto vacío dieron 1,01 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 145ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,48
EM (ESI): m/z = 396 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
b) 5-(2-Aminoetil)-2-etoxibencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 1,0 g (2,55 mmol) del compuesto del ejemplo 9a), con ácido clorhídrico, se obtuvieron 604 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 237-241ºC
R_{f} (SiO_{2} EA) = 0,03
EM (DCI): m/z = 281 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-etoxibencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 205 mg (0,73 mmol) del compuesto del ejemplo 9b), con ácido trans-3-(2-tienil)acrílico, se obtuvieron 96 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
P.f.: 55ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,59
EM (ESI): m/z = 381 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
d) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-etoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 91 mg (0,24 mmol) del compuesto del ejemplo 9c), con isotiocianato de metilo, se obtuvieron 51 mg del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo.
P.f.: 74ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,69
EM (ESI): m/z = 454 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-etoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
39
a) N-Dimetilaminometilen-2-(2-etoxietoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-etil)bencenosulfonamida
Una mezcla de 1,0 g (2,72 mmol) del compuesto del ejemplo 6b) y 940 mg (6,80 mmol) de carbonato de potasio en 5 ml de DMF absoluta se trató con 1,07 ml (9,53 mmol) de 2-bromoetil-etil-éter y se agitó a 70ºC durante 1,5 h. La disolución de la reacción después se trató con aproximadamente 5 ml de EA. Se lavó con agua y disolución saturada de cloruro sódico, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad. El aceite incoloro residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EA/heptano (8:1). La concentración de las fracciones que contenían producto y el secado con un alto vacío dieron 663 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo.
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,40
EM (ESI): m/z = 440 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
b) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-etoxietoxi)bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 659 mg (1,50 mmol) del compuesto del ejemplo 10a), con ácido clorhídrico, se obtuvieron 405 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 191ºC.
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,04
EM (ESI): m/z = 289 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-etoxietoxi)bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 200 mg (0,61 mmol) del compuesto del ejemplo 10b), con ácido trans-3-(2-tienil)acrílico, se obtuvieron 173 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 52ºC
R_{f} (SiO_{2} EA) = 0,49
EM (ESI): m/z = 425 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
d) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-etoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 169 mg (0,40 mmol) del compuesto del ejemplo 10c), con isotiocianato de metilo, se obtuvieron 134 mg del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo.
P.f.: 51ºC.
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,66
EM (ESI): m/z = 498 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-etoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-urea
40
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3), partiendo de 50 mg (0,10 mmol) del compuesto del ejemplo 10d), con peróxido de hidrógeno, se obtuvieron 44 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 65ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,81
EM (ESI): m/z = 482 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-benciloxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea
41
a) N-Dimetilaminometilen-2-benciloxi-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9a), partiendo de 1,5 g (4,01 mmol) del compuesto del ejemplo 6b), con bromuro de bencilo, se obtuvieron 1,16 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 103ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,62
EM (ESI): m/z = 458 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
b) 5-(2-Aminoetil)-2-benciloxibencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 1,15 g (2,51 mmol) del compuesto del ejemplo 12a), con ácido clorhídrico, se obtuvieron 485 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 250-255ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,03
EM (ESI): m/z = 307 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-benciloxibencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 240 mg (0,70 mmol) del compuesto del ejemplo 12b), con ácido trans-3-(2-tienil)acrílico, se obtuvieron 134 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 177ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,69
EM (ESI): m/z = 443 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
d) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-benciloxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 164 mg (0,38 mmol) del compuesto del ejemplo 12c), con isotiocianato de metilo, se obtuvieron 116 mg del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente gris.
P.f.: 94ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,84
EM (FAB): m/z = 510 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-feniletoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea 
\vskip1.000000\baselineskip
42
a) N-Dimetilaminometilen-2-(2-feniletoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-etil)-bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo -9a), partiendo de 1,5 g (4,01 mmol) del compuesto del ejemplo 6b), con bromuro de 2-feniletilo, se obtuvieron 1,21 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 48ºC
R_{f}(SiO_{2}, EA) = 0,67
EM (ESI): m/z = 472 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
b) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-feniletoxi)bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 1,2 g (2,54 mmol) del compuesto del ejemplo 13a), con ácido clorhídrico, se obtuvieron 880 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 207-212ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,73
EM (ESI): m/z = 321 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-feniletoxi)bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 350 mg (0,70 mmol) del compuesto del ejemplo 13b), con ácido trans-3-(2-tienil)acrílico, se obtuvieron 298 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 170-174ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,74
EM (ESI): m/z = 457 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
d) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-feniletoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 95 mg (0,21 mmol) del compuesto del ejemplo 13c), con isotiocianato de metilo, se obtuvieron 89 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 74ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,90
EM (FAB): m/z = 524 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
43
a) N-Dimetilaminometilen-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9a), partiendo de 1,0 g (2,72 mmol) del compuesto del ejemplo 6b), con 2-bromometiltetrahidrofurano, se obtuvieron 661 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
P.f.: 138-140ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,25
EM (ESI): m/z = 452 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
b) 5-(2-Aminoetil)-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 655 mg (1,45 mmol) del compuesto del ejemplo 14a), con ácido clorhídrico, se obtuvieron 250 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 135-140ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,04
EM (ESI): m/z = 301 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 246 mg (0,73 mmol) del compuesto del ejemplo 14b), con ácido trans-3-(2-tienil)acrílico, se obtuvieron 151 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 180-185ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,49
EM (ESI): m/z = 437 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
d) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 146 mg (0,33 mmol) del compuesto del ejemplo 14c), con isotiocianato de metilo, se obtuvieron 135 mg del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo.
P.f.: 78ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,68
EM (ESI): m/z = 510 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi)-fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
44
a) N-Dimetilaminometilen-2-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9a), partiendo de 1,0 g (2,72 mmol) del compuesto del ejemplo 6b), con 2-bromometiltetrahidro-2H-pirano, se obtuvieron 661 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
R_{f} (SiO_{2} EA) = 0,40
EM (ESI): m/z = 466 [M+H]^{+}
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b) 5-(2-Aminoetil)-2-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1c), partiendo de 685 mg (1,47 mmol) del compuesto del ejemplo 15a), con ácido clorhídrico, se obtuvieron 295 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 204-208ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,02
EM (ESI): m/z = 315 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi)-bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 290 mg (0,83 mmol) del compuesto del ejemplo 15b), con ácido trans-3-(2-tienil)acrílico, se obtuvieron 204 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 106ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,62
EM (ESI): m/z = 451 [M+H]^{+}
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d) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil-3-metil-tiourea
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 99 mg (0,22 mmol) del compuesto del ejemplo 15c), con isotiocianato de metilo, se obtuvieron 101 mg del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo.
P.f.: 80ºC.
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,76
EM (ESI): m/z = 524 [M+H]^{+}
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Ejemplo 16
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-(trifluorometoxi)etoxi)-fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
45
a) N-Dimetilaminometilen-2-(2-(trifluorometoxi)etoxi)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida
Una disolución de 13,8 g (37,5 mmol) del compuesto del ejemplo 6b) y 28 g de carbonato de potasio en 150 ml de N-metil-2-pirrolidona se trató con 5,6 g (37,5 mmol) de 2-cloroetil-trifluorometil-éter (preparado según G. Siegemund y W. Schwertfeger, J. Fluorine Chem. 21 (1982) 133), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 1 h. Después de tratamiento acuoso, se obtuvieron 7,1 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 111-114ºC
EM (ESI): m/z = 480 [M+H]^{+}
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b) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-(trifluorometoxi)etoxi)bencenosulfonamida
Una disolución de 3,3 g del compuesto del ejemplo 16a) en 20 ml de etanol se trató con 12,5 ml de disolución de hidróxido de sodio 2 N y se calentó a reflujo durante 1 h. Después de añadir algo de ácido acético glacial, la disolución de la reacción se concentró a sequedad y el agua residual se separó por concentración repetida en un rotavapor con THF y tolueno. El secado con alto vacío dio 1,7 g del compuesto del título.
EM (ESI): m/z = 329 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-(trifluorometoxi)etoxi)-bencenosulfonamida
Se activaron 1,5 g de ácido trans-3-(2-tienil)acrílico por agitación con 1,6 g de N,N'-carbonildiimidazol durante 15 minutos en 30 ml de THF, y la disolución obtenida se agitó durante una noche con 1,5 g del compuesto del ejemplo 16b). La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se recogió en una mezcla de DCM/agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación cromatográfica del residuo en gel de sílice usando tolueno/EA/etanol (19:1:1) y recristalización del residuo resultante después de concentración de las fracciones que contenían producto, en éter dietílico, dieron 0,85 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 203-205ºC
EM (ESI): m/z = 480 [M+H]^{+}
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d) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-(trifluorometoxi)etoxi)-fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 220 mg del compuesto del ejemplo 16c), con isotiocianato de metilo, se obtuvieron 112 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 161-163ºC
EM (ESI): m/z = 538 [M+H]^{+}
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Ejemplo 17
1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-furil)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
46
a) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-nitrofenil)etil)acetamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1a), partiendo de 29,8 g (0,15 mol) de hidrocloruro de 2-(4-nitrofenil)etilamina, con anhídrido trifluoroacético, se obtuvieron 34,7 g del compuesto del título en forma de un sólido beige.
P.f.: 96 - 97ºC
R_{f} (SiO_{2} EA/heptano 1:1) = 0,52
EM (ESI): m/z = 263 [M+H]^{+}
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b) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-aminofenil)etil)acetamida
Una mezcla de 34,6 g (0,13 mol) del compuesto del ejemplo 17a) y 197 g (0,87 mol) de SnCl_{2} x 2H_{2}O en 1 litro de EA se agitó a 80ºC durante 3,5 h. Después, la mezcla de reacción se trató con 2 litros de disolución de hidrógenocarbonato sódico al 10% de fuerza y el precipitado se separó por filtración. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad a vacío. Resultaron 26,9 g del compuesto del título como un sólido marrón pálido.
P.f.: 81 - 85ºC
R_{f} (SiO_{2} EA/heptano 1:1) = 0,35
EM (ESI): m/z = 233 [M+H]^{+}
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c) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-(4-yodofenil)etil)acetamida
Una disolución de 8,3 g (0,12 mol) de nitrito sódico en 28 ml de agua se añadió gota a gota a 0ºC a una suspensión de 26,8 g (0,11 mol) del compuesto del ejemplo 17b) en 125 ml de ácido clorhídrico diluido. Después de agitar a 0ºC durante 15 min, se añadió gota a gota una disolución de 19,9 g (0,12 mol) de yoduro potásico en 28 ml de agua y la disolución resultante se agitó a TA durante 3 h. Se extrajo con DCM, y la fase orgánica se separó, se lavó con disolución de hidrógenosulfito sódico al 10% de fuerza y agua y se secó sobre sulfato sódico. Después de concentración y purificación cromatográfica del residuo en gel de sílice usando DCM/EA (80:1), se obtuvieron 17,1 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
P.f.: 136 - 138ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 1:1) = 0,67
EM (DCI): m/z = 344 [M+H]^{+}
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d) 2-Yodo-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)bencenosulfonamida
Se añadieron en porciones 10 g (29,1 mmol) del compuesto del ejemplo 17c) a 0ºC a 95 ml de ácido clorosulfónico. Después de agitar a TA durante 3,5 h, la disolución se añadió gota a gota a 400 ml de hielo. El precipitado depositado se separó por filtración con succión, se disolvió en 200 ml de acetona, y se añadieron gota a gota 56 ml de disolución concentrada de amoniaco a la disolución enfriando con hielo. Después de agitar a TA durante 45 min, el precipitado depositado se separó por filtración con succión y la acetona se separó del filtrado en un rotavapor. La disolución residual se extrajo con EA, la fase de EA se separó, se lavó con disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de concentración y purificación cromatográfica del residuo en gel de sílice usando EA/heptano (1:2), se obtuvieron 4,5 g del compuesto del título.
P.f.: reblandecimiento a partir de 100ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 1:1) = 0,32
EM (ESI): m/z = 423 [M+H]^{+}
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e) N-Dimetilaminometilen-2-yodo-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamida
Una disolución de 2,9 g (6,87 mmol) del compuesto del ejemplo 17d) y 1,26 ml (8,26 mmol) de dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida en 16 ml de DMF absoluta se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a vacío y el residuo se disolvió en 5 ml de DMF. Después se añadieron gota a gota 70 ml de una disolución de hidrógenosulfato sódico al 5% de fuerza a esta disolución a 0ºC, y el precipitado depositado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó con alto vacío. Se obtuvieron 3,2 g del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo.
p.f. 155-156ºC.
R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 1:1) = 0,10
EM (ESI): m/z = 478 [M+H]^{+}
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f) N-Dimetilaminometilen-2-(2-furil)-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)-bencenosulfonamida
Se añadieron 26,6 mg (0,03 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y 2,9 ml (9,28 mmol) de 2-(tri-n-butilestanil)furano en atmósfera de argón a una disolución de 3,1 g (6,70 mmol) del compuesto del ejemplo 17e) en 30 ml de DMF. La disolución de reacción resultante se calentó a reflujo durante 8 h. Después se diluyó con EA, y la disolución se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. La purificación cromatográfica del residuo que quedaba después de separar el disolvente, en gel de sílice usando EA/n-heptano (1:1) proporcionó 2,6 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
P.f.: 150ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 1:1) = 0,06
EM (ESI): m/z = 418 [M+H]^{+}
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g) 5-(2-Aminoetil)-2-(2-furil)bencenosulfonamida
Una disolución de 2,6 g (6,23 mmol) del compuesto del ejemplo 17f) y 9 ml de disolución de hidróxido de sodio 2 N en 46 ml de etanol se agitó a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar a TA, el pH de la disolución se ajustó a 7 por adición de ácido acético concentrado y la disolución se concentró a sequedad. El secado del residuo con alto vacío dio 1,6 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
R_{f} (SiO_{2}, EA) = 0,10
EM (ESI): m/z = 267 [M+H]^{+}
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h) 5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-furil)bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 500 mg (1,88 mmol) del compuesto del ejemplo 17g), con ácido trans-3-(2-tienil)acrílico, se obtuvieron 316 mg del compuesto del título en forma de un sólido beige.
P.f.: 165-166ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 4:1) = 0,30
EM (ESI): m/z = 403 [M+H]^{+}
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i) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Tienil)acriloilamino)etil)-2-(2-furil)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 310 g (0,77 mmol) del compuesto del ejemplo 17h), con isotiocianato de metilo, se obtuvieron 345 mg del compuesto del título en forma de un sólido beige pálido.
P.f.: 175-176ºC
R_{f} (SiO_{2}, EA/heptano 2:1) = 0,24
EM (ESI): m/z = 476 [M+H]^{+}
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Ejemplo 18
1-[5-(2-(trans-3-(2-Piridil)acriloilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea
47
a) 5-(2-(trans-3-(2-Piridil)acriloilamino)etil)-2-metoxibencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 250 mg (1,09 mmol) del compuesto del ejemplo 1c), con ácido trans-3-(2-piridil)acrílico, se obtuvieron 120 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
R_{f} (SiO_{2}, DCM/MeOH 20:1) = 0,24
EM (ESI): m/z = 362 [M+H]^{+}
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b) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Piridil)acriloilamino)etil)-2-metoxifenilsulfonil]-3-metil-tiourea
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 118 mg (0,33 mmol) del compuesto del ejemplo 18a), con isotiocianato de metilo, se obtuvieron 71 mg del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo.
P.f.: 188ºC.
R_{f} (SiO_{2}, DCM/MeOH 20:1) = 0,11
EM (ESI): m/z = 435 [M+H]^{+}
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Ejemplo 19
1-[5-(2-(trans-3-(2-Piridil)acriloilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea 
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48 
\vskip1.000000\baselineskip
a) 5-(2-(trans-3-(2-Piridil)acriloilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)benceno-sulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1d), partiendo de 300 mg (1,04 mmol) del compuesto del ejemplo 6d), con ácido trans-3-(2-piridil)acrílico, se obtuvieron 291 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
R_{f} (SiO_{2} DCM/MeOH 20:1) = 0,25
EM (ESI): m/z = 406 [M+H]^{+}
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b) 1-[5-(2-(trans-3-(2-Piridil)acriloilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-metil-tiourea
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 190 mg (0,22 mmol) del compuesto del ejemplo 19a), con isotiocianato de metilo, se obtuvieron 150 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
R_{f} (SiO_{2}, DCM/MeOH 18:2) = 0,44
EM (ESI): m/z = 479 [M+H]^{+}
\newpage
Ejemplo 20
1-[5-(2-(trans-3-(2-Piridil)acriloilamino)etil)-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil]-3-isopropil-tiourea
49
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1e), partiendo de 90 mg (0,22 mmol) del compuesto del ejemplo 19a), con isotiocianato de isopropilo, se obtuvieron 60 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
R_{f} (SiO_{2}, DCM/M 18:2) = 0,49
EM (ESI): m/z = 507 [M+H]^{+}
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Investigaciones farmacológicas 1) Duración del potencial de acción en el músculo papilar del cobayo
Los estados de deficiencia de ATP, como se observan durante la isquemia en la célula del músculo cardiaco, conducen a un acortamiento de la duración del potencial de acción (ATP = trifosfato de adenosina). Se consideran como una de las causas de las llamadas arritmias de reentrada, que pueden producir la muerte cardiaca súbita. La apertura de los canales de potasio sensibles a ATP por la reducción del nivel de ATP se considera la causa de esto. Para la medición del potencial de acción en el músculo papilar del cobayo, se usó una técnica de microeletrodo estándar:
Se sacrificaron cobayos de ambos sexos mediante un golpe en la cabeza, se sacaron los corazones y los músculos papilares se separaron y se suspendieron en un baño para órganos. El baño para órganos se aclaró con solución de Ringer (NaCl 136 mmol/l, KCl 3,3 mmol/l, CaCl_{2} 2,5 mmol/l, KH_{2}PO_{4} 1,2 mmol/l, MgSO_{4} 1,1 mmol/l, glucosa 5,0 mmol/l, ácido 1-(2-hidroxietil)piperazina-4-(2-etanosulfónico) (HEPES) 10,0 mmol/l, pH ajustado a 7,4 con NaOH) y se gaseó con oxígeno al 100% a una temperatura de 37ºC. El músculo se estimuló mediente electrodo con pulsos de ondas cuadradas de 1 V y 1 milisegundo de duración y una frecuencia de 1 Hz. El potencial de acción se obtuvo y se registró mediante un microelectrodo de vidrio que se insertó por vía intracelular y que estaba cargado con disolución de KCl 3 mol/l. Se añadió el compuesto a ensayar en la solución de Ringer en una concentración de 2 \mumol/l. El potencial de acción se amplificó usando un amplificador de Hugo Sachs (March-Hugstetten, Alemania) y se almacenó y analizó por ordenador. La duración del potencial de acción se determinó en un grado de repolarización de 90% (DPA_{90}). Después de un tiempo de equilibrio de 30 minutos, el acortamiento del potencial de acción se produjo aclarando el músculo papilar con una disolución de NaCl hipóxica. Después, se separó la glucosa, el tampón de HEPES se sustituyó por tampón de PIPES (piperazina-1,4-bis(ácido 2-etanosulfónico)), el pH se ajustó a 6,5 y se llevó a cabo el gaseamiento usando nitrógeno al 100%. Después de un periodo de 60 minutos, esto condujo a un acortamiento notable de la DPA_{90}. Después de este periodo de tiempo, se añadió el compuesto de ensayo y se registró el realargamiento del potencial de acción después de otros 60 min. El realargamiento causado por el compuesto de la DPA_{90} se calculó en porcentaje en relación con el acortamiento producido por la hipoxia. Los compuestos de ensayo se añadieron a la disolución del baño como disolución madre en propanodiol.
Se observaron los siguientes realargamientos de los valores de la DPA_{90}.
50
Los valores observados confirman la acción de normalización de los compuestos de acuerdo con la invención en una duración del potencial de acción acortado por hipoxia.
2) Fibrilación ventricular inducida por cloroformo en el ratón (acción en el caso de disfunción vagal)
La hipoactividad del sistema nervioso vagal conduce a hiperactividad del sistema nervioso simpático. Los daños para la salud que resultan de un desequilibrio del sistema nervioso autónomo cuando la disfunción afecta al corazón incluyen el debilitamiento de la fuerza contráctil miocárdica y arritmias cardiacas mortales tales como la fibrilación ventricular. Se investigó la acción de los compuestos de ensayo en el modelo de fibrilación ventricular inducida por cloroformo en el ratón (véase J. W. Lawson, Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. 160 (1968) 22).
El compuesto de ensayo se disolvió en una mezcla de dimetilsulfóxido (DMSO) y disolución de hidrógenocarbonato sódico al 10 por ciento y se administró por vía intraperitoneal (i.p.). La dosis fue de 3 mg/Kg. 30 min después, el ratón se anestesió con cloroformo en un vaso de precipitados. Tan pronto como se produjo la parada respiratoria con anestesia profunda (etapa tóxica de la anestesia), se abrió el tórax del animal usando unas tijeras y se inspeccionó visualmente el latido. Aquí se puede determinar con un vistazo si el corazón está latiendo, fibrilando o se ha parado. La parada respiratoria inducida por el cloroformo por una anoxia absoluta (deficiencia de oxígeno) en combinación con una acción estimuladora directa del cloroformo sobre el sistema nervioso simpático, conduce a una estimulación fuerte del sistema nervioso simpático, que por su parte, combinado con la deficiencia de energía causada por la deficiencia de oxígeno, conduce en el corazón a la arritmia mortal, la fibrilación ventricular. Esta anestesia de cloroformo tóxica condujo a la fibrilación ventricular en el 100% de los ratones sin tratar (control). La proporción en porcentaje de los ratones con fibrilación ventricular en los grupos de ensayo individuales (que consisten en n animales) se indica como la proporción de fibrilación.
Se observaron las siguientes proporciones de fibrilación.
51
La reducción de la proporción de porcentaje de ratones que tienen fibrilación ventricular en comparación con el control (con una proporción de fibrilación de 100%) confirma que los compuestos de fórmula I previenen significativamente la aparición de fibrilación ventricular.
3) Acción en las células CHO transfectadas con hSUR1/hKir6.2 (acción hipoglucémica)
Se ha elucidado en líneas generales la acción de las sulfonilureas hipoglucémicas tales como, por ejemplo la glibenclamida. El órgano objetivo de estos compuestos es la célula \beta del páncreas donde bloquean los canales de potasio sensibles a ATP y producen una liberación de la hormona hipoglucémica insulina influyendo en el potencial eléctrico de la membrana celular.
En términos de biología molecular, los canales de potasio sensibles al ATP pancreáticos están compuestos del receptor de sulfonilurea SUR1 y del canal de potasio rectificador de entrada Kir6.2 (Inagaki et al., Science 270 (1995) 1166; Inagaki et al., Neuron 16 (1996) 1011). Un compuesto hipoglucémico tal como, por ejemplo la glibenclamida, por unión al receptor de sulfonilurea produce una despolarización de la membrana celular que conduce a un mayor influjo de iones calcio, y como consecuencia de ello, a una liberación de insulina. La extensión de esta despolarización de la membrana celular que es producida por los compuestos de acuerdo con la invención, se investigó en células CHO que se habían transfectado con los componentes clonados de los canales de potasio sensibles a ATP pancreáticos humanos, hSUR1 y hKir6.2, y se activaron por pretratamiento con diaxozida, un agente de apertura de los canales de potasio sensibles al ATP. La potencia de un compuesto con respecto al potencial de membrana de estas células CHO transfectadas y activadas es una medida del potencial hipoglucémico de este compuesto.
Las células CHO que mostraban una expresión estable de SUR1 y Kir6.2 humanos, se inocularon en placas de microvaloración de 96 pocillos el día antes de la medición. El día de la medición, las placas de microvaloración se lavaron 3 veces con PBS (solución tampón fisiológica). En la última etapa de lavado quedaban 90 \mul en cada pocillo. Después las células se cargaron con el colorante fluorescente DiBAC_{4} (Molecular Probes, Portland, OR, EE.UU.) por adición de 90 \mul de una disolución de DIBAC_{4} 10 micromolar en PBS y de 90 \mul de una disolución de dioxazida 400 micromolar en PBS, a cada pocillo. Después de un tiempo de incubación de 30 minutos a 37ºC, las placas de microvaloración se transfirieron entonces a un lector de placa de microvaloración fluorescente (FLIPR; Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE.UU.). Las células se estimularon mediante un láser de argón (Innova 90; Coherent, Santa Clara, CA, EE.UU.) a una longitud de onda de 488 nm, y la emisión de fluorescencia se midió usando una cámara de CCD. La medición del potencial de membrana empezó después de 4 min por adición de 20 \mul de una disolución del compuesto de ensayo o de la disolución de control a cada pocillo, y la emisión de fluorescencia resultante se midió cada 20 segundos durante un periodo de 20 min. Los datos mostrados son los valores medios de al menos 4 experimentos.
Se obtuvieron los siguientes resultados.
52
Los resultados obtenidos confirman que los compuestos de acuerdo con la invención no tienen o tienen una acción hipoglucémica muy leve.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I,
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53 
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en la que
R(1) es
1) alquilo (C_{1}-C_{4}); o
2) -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; o
3) -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) que está sustituido con un sustituyente seleccionados del grupo que consiste en nitro, (alquil (C_{1}-C_{4}))-carbonilamino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), di(alquil (C_{1}-C_{4}))-amino, hidroxicarbonilo, (alcoxi (C_{1}-C_{4}))-carbonilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo y fenoxi, en los que el grupo fenilo y el grupo fenoxi no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo; o
4) -O-alquil(C_{1}-C_{4})-E(1)-alquil(C_{1}-C_{4})-D(1), en el que D(1) es hidrógeno o -E(2)-alquil(C_{1}-C_{4})-D(2), en el que D(2) es hidrógeno o -E(3)-alquilo(C_{1}-C_{4}), en los que E(1), E(2) y E(3), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son O, S o NH; o
5) -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}) que está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; o
6) -O-alquenilo(C_{2}-C_{4}); o
7) -O-fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo; o
8) halógeno; o
9) fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo, amino, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, (alcoxi (C_{1}-C_{4}))-carbonilo y formilo; o
10) alquenilo (C_{2}-C_{5}) que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y (alcoxi (C_{1}-C_{4}))-carbonilo; o
11) alquinilo (C_{2}-C_{5}) que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); o
12) heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; o
13) -S(O)_{m}-fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo;
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R(2) es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), pero no es hidrógeno si Z es oxígeno;
los restos R(3) y R(4), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
los restos R(5), que son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
Het es heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo;
X es oxígeno o azufre;
Y es -(CR(5)_{2})_{n}-;
Z es NH u oxígeno;
m es 0, 1 ó 2;
n es 1, 2, 3 ó 4;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
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2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que Het es heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
3. Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 y/o 2, en la que Z es NH, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
4. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R(1) es
1) metilo, etilo o isopropilo; o
2) metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi; o
3) tetrahidrofurano-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 2-fenoxietoxi o benciloxi; o
4) 2-metoxietoxi o 2-etoxietoxi; o
5) 2-(trifluorometoxi)etoxi; o
6) aliloxi; o
7) fenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-metilfenoxi, 4-metoxifenoxi o 4-trifluorometilfenoxi; o
8) bromo o yodo; o
9) fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo; o
10) alilo; o
11) etinilo; o
12) furilo, tienilo o piridilo; o
13) -S-fenilo,
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
5. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R(1) es metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-(trifluorometoxi)etoxi, tetrahidrofurano-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi o benciloxi, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
6. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R(2) es alquilo (C_{1}-C_{4}), en todas sus formas esteroisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
7. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R(2) es metilo, en todas sus formas esteroisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende convertir una bencenosulfonamida de fórmula III
54
en un iso(tio)cianato de bencenosulfonilo de fórmula VIII y hacerlo reaccionar con una amina de fórmula R(2)-NH_{2} o un alcohol de fórmula R(2)-OH,
55
o, para preparar un compuesto de fórmula I en la que Z es NH, hacer reaccionar una bencenosulfonamida de fórmula III o una de sus sales con un iso(tio)cianato de fórmula R(2)-N=C=X, o, para preparar un compuesto de fórmula I en la que Z es NH y X es oxígeno, hacer reaccionar una bencenosulfonamida de fórmula III o una de sus sales con una tricloroacetamida de fórmula Cl_{3}C-CO-NH-R(2), o, para preparar un compuesto de fórmula I en la que Z es NH y X es oxígeno, desulfurar el correspondiente compuesto de fórmula I en la que Z es NH y X es azufre en el grupo tiourea, en las que R(1), R(2), R(3), R(4), Het, X e Y son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 7.
9. Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para usar como un producto farmacéutico.
10. Una preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, y/o una de sus sales fisiológicamente tolerable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para inhibir los canales de potasio sensibles al ATP o para estimular el sistema nervioso vagal.
12. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para el tratamiento de una disfunción del sistema nervioso autónomo del corazón.
13. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para usar en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, afecciones isquémicas del corazón, enfermedad cardiaca coronaria, fuerza contráctil miocárdica debilitada, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatías o arritmias cardiacas o para prevenir la muerte cardiaca súbita o para mejorar la función cardiaca.
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