MXPA03003778A - Derivados de benzensulfonamida substituidos con heteroarilacriloilaminoalquilo, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de benzensulfonamida substituidos con heteroarilacriloilaminoalquilo de la fórmula I, en donde Het es heteroarilo monocíclico de 5-miembros o 6-miembros que tiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, que estásin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo (con 1 a 4átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 4átomos de carbono) y trifluorometilo;R(1), R(2), R(3), R(4), X , Y y Z tienen los significados indicados en las reivindicaciones. Los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacéuticos activos valiosos que tienen por ejemplo una acción inhibitoria en los canales de potasio sensibles a ATP en el músculo cardíaco y/o en el nervio cardíaco vagal y son adecuados por ejemplo para el tratamiento de desórdenes del sistema cardiovascular tales como enfermedad coronaria cardíaca, arritmias, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías, disminuída contractilidad del corazón o disfunción vagal del corazón, o par la prevención de muerte cardíaca súbita. La invención además se refiere a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I, su uso y preparaciones farmacéuticas que los comprend

Description

DERIVADOS DE BENZENSULFONAMIDA SUBSTITUIDOS CON HETEROARILACRILOILAMINOALQUILO, SU PREPARACIÓN, SU USO Y PREPARACIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS COMPRENDEN La presente invención se refiere a derivados de benzensulfonamida substituidos con heteroaril- acriloilaminoalquilo de la fórmula I, en donde R(l) , R(2) , R(3) , R(4) , Het, X, Y y Z tienen los significados indicados a continuación. Los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacéuticamente activos valiosos, que tienen por ejemplo una acción inhibitoria en canales de potasio sensibles a ATP en el músculo cardíaco y/o en el nervio vagal cardíaco y son adecuados por ejemplo para el tratamiento de desórdenes del sistema cardiovascular tales como enfermedad cardíaca coronaria, arritmias, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías , contractilidad disminuida del corazón o disfunción vagal del corazón, o para la prevención de muerte cardíaca súbita. La invención además se refiere a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su uso y preparaciones f rmacéuticas que lo comprenden. Para ciertas benzensulfonilureas , se ha descrito una acción para reducción-de-azúcar-en-la-sangre . Un prototipo de estas sulfonilureas para reducción de-azúcar-en-la-sangre es glibenclamid , que se emplea terapéuticamente como un agente para el tratamiento de diabetes mellitus. Glibenclamida bloquea canales de potasio sensibles a ATP, y se utiliza en investigación como una herramienta para exploración de canales de potasio de este tipo. Además de su acción reductora-de-azúcar-en-la sangre, glibenclamida tiene otras acciones que se atribuyen al bloqueo precisamente de estos canales de potasio sensibles a ATP, pero que hasta la fecha aún no pueden emplearse terapéuticamente. Estos incluyen, en particular una acción antifibrilatoria en el corazón. En el tratamiento de fibrilación ventricular o sus etapas tempranas con glibenclamida, sin embargo la marcada reducción-de-azúcar-en-la-sangre producida por esta substancia sería indeseable o incluso peligrosa, ya que además puede empeorar la condición del paciente, de manera tal que glibenclamida no es conveniente clínicamente como un antiarrítmico. Diversos documentos de patente, por ejemplo US-A-5574069, US-A- 5698596 , US-A5476850, US-A-5652268 o WO-A-00/03978, describen benzensulfonilureas y -tioureas antifibrilatorias , que tienen reducida acción para reducción-de-azúcar-en-la-sangre . WO-A-00/15204 describe la acción de algunos de estos compuestos en el sistema nervioso autónomo. Las propiedades de estos compuestos, sin embargo todavía no son satisfactorios en varios aspectos, y hay una necesidad continua por compuestos que tienen un perfil de propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas más favorable que aún son mejor adecuados, en particular al tratamiento de un ritmo cardíaco perturbado y sus consecuencias tales como muerte cardíaca súbita o una fuerza contráctil de miocardio debilitada. Diversas benzensulfonilureas que tienen un substituyente acilaminoalquilo en donde el grupo acilo puede ser también derivado, entre otros, de ácidos cinámicos, y la acción reductora-de-azúcar-en-la-sangre de estos compuestos se describen en DE-A-1443878 , US-A-3454636, DE-A- 1518877 y US -A-4066639. Las benzensulfonilureas que se describen en GB-A-1116355 son justo de esta manera caracterizadas por una acción para reducción-de-azúcar-en-la-sangre, entre ellas algunas benzensulfonilureas específicas que contienen un grupo heteroaril-acriloilaminoalquilo en l posición para respecto al grupo sulfonilurea . En WO-A-00/71513 (solicitud de patente internacional PCT/EPOO/04091) ciertos derivados de benzensulfonamida substituidos con cinnamoilaminoalquilo se describen, que se distinguen por una acción marcada en canales de potasio sensibles a ATP en el corazón. Adicionales investigaciones mostraron que los derivados benzensulfonamida de la presente invención que contienen un substituyente heteroaril -acriloilaminoalquilo en la posición meta al grupo sulfonilo, muestra una acción particularmente marcada en canales de potasio sensibles a ATP en el músculo cardíaco y/o del nervio cardíaco vagal, sin tener una acción marcada en canales de potasio pancreáticos y de esta manera son valiosos compuestos farmacéuticamente activos, en particular para el tratamiento de desórdenes del sistema cardiovascular. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R(l) es 1) alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) -O-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) que está sin substituir o substituido por 1, 2 o 3 átomos de flúor; o -O-alquilo ( con 1 a 4 átomos de carbono) que está substituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de nitro, (alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) ) carbonilamino, alquilamino (con 1 a 4 átomos de carbono), di (alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) ) amino , hidroxicarbonilo, (alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) ) carbonilo, piperidin-l-ílo, morf ol i n - 4 - i lo , tetrahidrofuranilo , tetra hidropiranilo , fenilo y fenoxi, en donde el grupo fenilo y el grupo fenoxi están sin substituir o están substituidos por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(con 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) y trifluorometilo; o -O-alquilo (con 1 a- 4 átomos de carbono) -E (1) -alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono)- D(l) es hidrógeno o -E (2) -alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono-D(2), en donde D(2) es hidrógeno o -E (3 ) -alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono)-, en donde E(l), E(2) y E(3), que son independientes entre sí, pueden ser idénticos o diferentes, son 0, S o NH; o -O-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) -0- (con 1 a 4 átomos de carbono) que están substituidos por 1, 2 o 3 átomos de flúor; o -Oalquenilo (con 2 a.4 átomos de carbono); o -0-fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) y trifluorometilo; o halógeno; o fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono), -S (0) M-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) , fenilo, amino, hidroxilo, nitro, trifluorometilo , ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, (alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) ) carbonilo y formilo; o alquenilo (con 2 a 5 átomos de carbono) que está sin substituir o substituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y (alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) ) carbonilo; o 11) alquinilo (con 2 a 5 átomos de carbono) que está sin substituir o substituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo y alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) ; o 12) heteroarilo monocíclico de 5-miembros o 6 -miembros que tiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; o 13) -S (O) m- f nilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo (con l a 4 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) y trifluorometilo ; R(2) es hidrógeno o alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) pero no es hidrógeno si Z es oxígeno; los residuos R(3) y R(4), que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) ; los residuos R(5), que todos son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo (con 1 a 3 átomos de carbono) ; Het es un heteroarilo monocíclico de 5-miembros o 6 -miembros que tiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo(con 1 a 4 átomos de carbono), alcoxi(con 1 a 4 átomos de carbono) y trifluorometilo ; X es oxígeno o azufre; Y es - (CR(5),)n_; Z es NH u oxígeno; m es 0 , 1 o 2 ; n es 1 , 2 , 3 o 4 ; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Si grupos, residuos, substituyentes o variables pueden ocurrir varias veces en los compuestos de la fórmula I, todos pueden independientemente entre sí tener los significados indicados y en cada caso pueden ser idénticos o diferentes . El término alquilo denota residuos hidrocarburo saturados, de cadena recta o ramificada. Esto también aplica a grupos derivados de los mismos tales como por ejemplo, alcoxi, alcoxicarbonilo o el residuo -S(0)m-alquilo. Ejemplos de residuos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, n-hexilo o isohexilo. Ejemplos de alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi tales como n-propoxi e isopropoxi, butoxi tales como n-butoxi, isobutoxi y ter-butoxi, etc. Lo mismo aplica de manera correspondiente a residuos alquilo substituidos, por ejemplo residuos fenilalquilo, y a residuos alquilo divalentes, (residuos alcandiilo) , en todos los cuales los substituyentes o los enlaces, mediante los cuales los residuos se unen a los grupos vecinos, pueden situarse en cualesquiera posiciones deseadas. Ejemplos de residuos alquilo de este tipo que están unidos a dos grupos vecinos son -CH -, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH-, -CH (CH3) -CH2- , -CH2 -CH (CH3 ) - , -CH2-C¾-CH2- o -CH2 -CH2- CHn - CH2- que entre otros, pueden representar el grupo Y o pueden estar presentes en un grupo -O-alquilo(con 1 a 4 átomos de carbono) que transporta un substituyente . Alquenilo y alquinilo son residuos hidrocarburo monoinsaturados o poliinsaturados de cadena recta o ramificada, en donde los dobles enlaces y/o triples enlaces pueden situarse en cualesquiera posiciones deseadas. De preferencia, los residuos alquenilo y alquinilo contienen un doble enlace y un triple enlace. Ejemplos de alquenilo y alquinilo son vinilo, prop-2-enilo (alilo) , prop-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 3 -metil-but-2-enilo, pent-2,4-dienilo, etinilo, prop-2-inilo (propargilo) , prop-l-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo. En residuos alquenilo y residuos alquinilo substituidos, los substituyentes pueden situarse en cualesquiera posiciones deaeadaa. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia cloro o flúor. En residuos fenilo substituidos, los substituyentes pueden situarse en cualquiera posiciones deseadas. En residuos fenilo monosubstituidos , el substituyente puede situarse en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. En residuos fenilo disubs ituidos, los substituyentes pueden situarse en la posición 2,3, posición 2.4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3.5. Si un residuo fenilo transporta un residuo fenilo adicional, como un substituyente, entonces este segundo residuo fenilo también puede estar sin substituir o puede estar substituido por los substituyentes que se indican para el primer residuo fenilo, aparte de un residuo fenilo. Los residuos heteroarilo que se derivan de sistemas de anillos aromáticos de 5-miembros o 6-miembros monocíclicos, también pueden considerarse como residuos derivados de ciclo pentadienxlo o fenilo por reemplazo de uno o dos grupos CH y/o grupos CH5! por S, 0, N, NH (o N que transporta un substituyente tal como por ejemplo, N-CH3) , el sistema de anillo aromático está retenido o se forma un sistema de anillo aromático. Además del uno o dos heteroátomos de anillo, contienen tres a cinco átomos de carbono de anillo. Ejemplos de heteroarilo en particular son furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 , 3 -oxazolilo, 1 , 2 -oxazolilo , 1 , 3 -tiazolilo, 1 , -tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo o piridazinilo . Un residuo heteroarilo puede unirse mediante cualquier átomo de carbono de anillo. Por ejemplo, un residuo tienilo puede estar presente como un residuo 2 -tienilo o un residuo 3 -tienilo, un residuo furilo como un residuo 2 -furilo o un residuo 3 -furilo, un residuo piridilo como un residuo 2-piridilo, un residuo 3-piridilo o un residuo 4-piridilo.

Un residuo que se deriva de 1,3-tiazol o de imidazol puede unirse mediante la posición 2, la posición 4 la posición 5. Adecuados heterociclos de nitrógeno también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias, con un anión derivado de un ácido fisiológicamente tolerable como contra ión. Anillos piridina, de esta manera también pueden estar presentes por ejemplo como N-óxidos de piridina . En residuos heteroarilo substituidos, los substituyentes pueden situarse en cualesquiera posiciones deseadas y pueden ocurrir en cualesquiera combinaciones deseadas, siempre que el heteroaromático correspondiente sea estable y sus propiedades sean adecuadas para el uso pretendido. Si los compuestos de la fórmula I contienen grupos nitro, entonces de preferencia en total no más de dos grupos nitro están presentes en la molécula. Por ejemplo, un residuo 2-tienilo monosubstituido , un residuo 2-furilo o un residuo 2-pirrolilo pueden estar substituidos en la posición 3, la posición 4 o la posición 5, un residuo 3-tienilo monosubstituido, residuo 3-furilo o residuo 3-pirrolilo en la posición 2, posición 4 o posición 5. Un residuo 2-tienilo disubstituido, residuo 2-furilo o residuo 2-pirrolilo puede estar substituido en la posición 3,4, posición 3,5 o posición 4,5, un residuo 3-tienilo disubstituido, residuo 3-furilo o residuo 3-pirrolilo en la posición 2,4, posición 2,5 o posición 4,5. Un residuo 2-piridilo monosubstituido puede estar substituido en la posición 3, posición 4, posición 5 o posición 6, un residuo 3-piridilo monosubstituido en la posición 2, posición 4, posición 5 o posición 6, y un residuo 4-piridilo monosubstituido en la posición 2 o la posición 3. Un residuo 2-piridilo disubstituido, por ejemplo puede estar substituido en la posición 3,4, posición 3,5, posición 3,6, posición 4,5, posición 4,6 o posición 5,6. Un residuo tetrahidrofuranilo puede unirse mediante la posición 2 o la posición 3, un residuo tetrahidropiranilo mediante la posición 2, la posición 3 o la posición 4. Residuos tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo preferidos son tetrahidrofuran- 2 - ilo y tetrahidropiran- 2 - ilo .

La presente invención comprende todas las formas estereoisornéricas de los compuestos de la fórmula I . Centros asimétricos presentes en los compuestos de la fórmula I todos independentemente entre sí pueden tener la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereómeros posibles, así como mezclas de dos o más formas estereoisornéricas, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las proporciones. Enantiómeros, por ejemplo de esta manera son sujeto de la invención en forma enantioméricamente pura, como levorotatorios así como antípoda dextrorrotatoria , en la forma del racemato y en la forma de mezclas de dos formas enantioméricas en todas las proporciones. En la presencia de isomerismo cis/trans o isomerismo E/Z, la forma cis, la forma trans, la forma E, la forma Z y mezclas de estas formas en todas las proporciones son sujeto o materia de la invención. Estereoisómeros individuales pueden prepararse si se desea, por resolución de una mezcla de acuerdo con métodos usuales, por ejemplo por cromatografí o cristalización, o por uso de substancias de partida estereoquímicamente uniformes en la síntesis, o por reacciones estereoselectivas . De. ser apropiado, una derivatización puede llevarse a cabo antes de separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo en la etapa de los compuestos de la fórmula I o en la etapa de un intermediario en el curso de la síntesis. La invención también comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I . Sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I en particular son sales no tóxicas o sales f rmacéuticamente utilizables. Pueden contener componentes de sal inorgánicos u orgánicos. Estas sales pueden prepararse por ejemplo a partir de compuestos de la fórmula I que contienen uno o más grupos acídicos, y bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas . Bases posibles son por ejemplo compuestos de metales alcalinos o compuestos de metales alcalino térreos convenientes, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o compuestos de amoníaco o amino orgánicos, o hidróxidos de amonio cuaternario. Reacciones de compuestos de la fórmula I con bases para la preparación de la sal, en general se llevan a cabo de acuerdo con procedimientos usuales en un solvente o diluyente. Considerando a la estabilidad química y fisiológica, sales ventajosas en la presencia de grupos acídicos, en muchos casos son sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amonio que pueden transportar uno o más residuos orgánicos en el nitrógeno. Formación de sal en el átomo de nitrógeno del grupo benzensulfonamida en este caso lleva a los compuestos de la fórmula II, en donde R(l), R(2) , R(3), R(4), Het , X, Y y Z tiene los significados indicados anteriormente y el catión M, por ejemplo es un" ion de metal alcalino ó un equivalente de un ión de; metal -alcalino té.rreo, por ..ejemplo ión. sodio, potasio, .^magnesio o calcio, o el ión amonio sin substituir o un ión amonio que tiene uno o más residuos orgánicos.. Un ión amonio que representa M puede por ejemplo también ser el catión que se obtiene de un amino ácido, en particular un amino ácido básico tal como por ejemplo lisina o arginina, por protonación. Compuestos de la fórmula I que contienen uno omás grupos básicos, es decir protonables, pueden estar presentes y pueden emplearse de acuerdo con la invención en la forma de sus sales de adición de ácido, con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerables, por ejemplo como sales con cloruro de hidrógeno, ácido I6 fosfórico, ácido sulfúrico o ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos tales como por ejemplo ácido p-toluensulfónico , ácido acético, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, etc. Sales de adición de ácido también pueden obtenerse de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con procesos usuales conocidos por la persona con destreza en la especialidad, por ejemplo por combinación con un ácido orgánico o inorgánico en un solvente o diluyente. Si los compuestos de la fórmula I contienen simultáneamente grupos acídicos y básicos en la molécula, la presente invención también comprende sales internas o betaínas ( zwitteriones) , además de las formas sal descrita. La presente invención también comprende todas las sales de los compuestos de la fórmula I, que debido a baja tolerabilidad fisiológica no son directamente convenientes para uao en productos farmacéuticos sino que pueden emplearse por ejemplo como intermediarios para reacciones químicas o para la preparación de sales fisiológicamente tolerables, por ejemplo por intercambio de aniones o intercambios de cationes . La presente invención además comprende todos los solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, y también derivados de los compuestos de la fórmula I tales como, por ejemplo, esteres y amidas de grupos ácido, y prodrogaa y metabolitos activos de compuestos de la fórmula I . En compuestos de la fórmula I en donde Z es oxígeno, X de preferencia es oxígeno. Y, de preferencia es el residuo -(CR(5)2)n- en donde los residuos R(5) son hidrógeno o metilo, particularmente de preferencia hidrógeno, n de preferencia es 2 o 3 , particularmente de preferencia 2. Un grupo especialmente preferido Y es el grupo -CH2-CH2- . Z de preferencia es NH, es decir compuestos preferidos de la fórmula I son los derivados benzensulfonamida de la fórmula la, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones y BUS sales fisiológicamente tolerables. Un subgrupo de estos compuestos se forma por los derivados benzensulfoniltiourea de la fórmula Ib, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables, otro subgrupo por los derivados benzensulfonilurea de la fórmula le, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las ' proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. En las fórmulas la. Ib y Ic los residuos R(l), R(2) , R(3) , R(4) , Het , X e Y tiene los significados indicados anteriormente. Un subgrupo especial de los compuestos de acuerdo con la invención se forma por compuestos de la fórmula I en donde X es oxígeno, Z es NH y R(2) es metilo.

Un residuo alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) representa R(l) de preferencia es uno de los residuos metilo, etilo e isopropilo. Un residuo -O-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) sin substituir que representa R(l) , de preferencia es uno de los residuos metoxi, etoxi y propoxi, en particular metoxi o etoxi. El grupo alquilo en un residuo -O-alquilo (1 a 4 átomos de carbono) substituido que representa R(l) de preferencia es un grupo metilo o un grupo etilo que está substituido en la posición 2. Un residuo-O-alquilo ( 1 a 4 átomos de carbono) substituido con flúor que representa R(l), de preferencia es uno de los residuos trifluorometoxi , 2-fluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi , en particular trifluorometoxi . Un residuo O- (1 a 4 átomos de carbono) -substituido que representa R(l), que transporta un substituyente diferente a átomos de flúor, de preferencia transporta uno de los substituyentes (alquilo (1 a 4 átomos de carbono) ) carbonilamino, alquilamino (1 a 4 átomos de carbono), di (alquilo (1 a 4 átomos de carbono) ) amino , piperidin- 1 - ilo , morfolin-4 - ilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiranilo, fenoxi y fenilo, particularmente de preferencia uno de los substituyentes morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiranilo, fenoxi y fenilo, muy particularmente de preferencia uno de los substituyentes tetrahidrofuranilo , tetrahidropiranilo y fenilo, en donde el grupo fenilo y el grupo fenoxi pueden en cada caso está sin substituir o substituidos como se indica y de preferencia están sin substituir. Se prefieren en especial residuos -0-alquilo(l a 4 átomos de carbono), que transportan un substituyente diferente a átomos de flúor, son tetrahidrofuran-2 -ilmetoxi , tetrahidropiran-2 -ilmetoxi, 2- (morfolin-4-il) etoxi, 2-fenoxietoxi y benziloxi, residuos muy especialmente preferidos son tetrahidrofuran- 2 - ilmetoxi , tetrahidropiran-2 -ilmetoxi y benziloxi. En el residuo -0-alquilo(l a 4 átomos de carbono) -E (1) -alquilo (1 a 4 átomos de carbono) -D (1) que representa R(l), los grupos E(l), E(2) y E(3) que pueden estar presentes de preferencia son oxígeno. D(l) de preferencia es hidrógeno. Si D(l) tiene un significado diferente de hidrógeno, D(2) de preferencia es hidrógeno. Significados preferidos del residuo -0-alquilo(l a 4 átomos de carbono) -E (1) -alquilo (1 a 4 átomos de carbono) -D (1) son -O-alquilo d a 4 átomos de carbono) -O-alquilo (1 a 4 átomos de carbono)- y -O-alquilo (1 a 4 átomos de carbono) -O-alquilod a 4 átomos de carbono) -O-alquilo (1 a 4 átomos de carbono)-, un significado particularmente preferido es -0-alquilo(l a 4 átomos de carbono) -O-alquilo (1 a 4 átomos de carbono) . Significados especialmente preferidos del residuo -O-alquilo (1 a 4 átomos de carbono) -E (1) -alquilo (1 a 4 átomos de carbono) -D (1) son 2 -metoxietoxi , 2-etoxietoxi y 2- (2-metoxietoxi) etoxi, en particular 2 -metoxietoxi y 2-etoxietoxi . En un residuo -0-alquilo(l a 4 átomos de carbono) -O-alquilo ( 1 a 4 átomos de carbono) substituido con flúor que representa R(l), de preferencia el grupo alcoxi >> terminal, es decir el grupo alcoxi que no está ligado directamente al anillo benzeno en la fórmula I, está substituido por flúor. De preferencia, este grupo alquilo substituido con flúor terminal es trifluorometoxi . De preferencia, un residuo -O-alquilo (1 a 4 átomos de carbono) -O-alquilo (1 a 4 átomos de carbono) substituido con flúor que representa R(l) es -O-alquilo (1 a 4 átomos de carbono) -0-CF3, particularmente de preferencia 2-(trifluorometoxi ) etoxi . Un residuo -O-alquenilo (con 2 a 4 átomos de carbono) que representa R(l) , de preferencia es aliloxi. Un residuo -O-fenilo que representa R(l) de preferencia es fenoxi sin substituir o monosubstituido, particularmente de preferencia fenoxi que está sin substituir o substituido en la posición 4, en particular fenoxi sin substituir, 4 -metilfenoxi , 4 -metoxifenoxi , 4-fluorofenoxi o 4 -trifluorometilfenoxi . Halógeno que representa R(l) de preferencia es bromo o yodo.

Un residuo fenilo que representa R(l) de preferencia es fenilo sin substituir o monosubstituido, particularmente de preferencia fenilo que está sin substituir o substituido en la posición 4, en particular fenilo sin substituir, 4 -metilfenilo , -metoxifenilo , 4-fluorofenilo o 4 -trifluorometilfenilo , especialmente fenilo sin substituir. Un residuo alquenilo (con 2 a 5 átomos de carbono) que representa R(l), de preferencia es alilo. Un residuo alquinilo (con 2 a 5 átomos de carbono) que representa R(l), de preferencia es etinilo. Un residuo heteroarilo que representa R(l) de preferencia contiene un heteroátomo de anillo y particularmente de preferencia es un residuo piridilo, residuo tienilo o residuo furilo, en particular uno de los residuos 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tienilo y 2-furilo. Un residuo -S (0) m, -fenilo que representa R(l) de preferencia es -S (0) m-fenilo monosubstituido o sin substituir, particularmente de preferencia -S (O) ,„- fenilo sin substituir, especialmente de preferencia el residuo sin substituir -S-fenilo. m de preferencia es 0 o 2 , particularmente de preferencia 0. R(l) de preferencia es 1) metilo, etilo o isopropilo; o 2) metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi , 2-fluoroetoxi o 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi ; o 3) t etrahidrofuran- 2 - ilmetoxi , tetrahidropiran- 2 - ilmetoxi, 2- (morfolin-4-il) etoxi, 2 - fenoxietoxi o benziloxi; o 4) 2 -metoxietoxi o 2 -etoxietoxi o 5) 2 - (trifluorometoxi) etoxi ; o 6) aliloxi; o 7) fenoxi, 4 -fluorofenoxi , -metilfenoxi , -metoxifenoxi o 4 -trifluorometilfenoxi ; o 8 ) bromo o yodo ; o 9) fenilo, 4 -metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4 -fluorofenilo o 4 -trifluorometilfenilo ; o 10) alilo; o 11) etinilo; o 12) furilo, tienilo o piridilo; o 13) -S-fenilo. Particularmente de preferencia, R(l) es uno de los residuos mencionados en la definición general o en una preferida de R(l) , que se liga mediante un átomo de oxígeno al anillo de benzeno que transporta el grupo R(l), o es un residuo fenilo opcionalmente substituido o residuo heteroarilo. Muy particularmente de preferencia, R(l) es uno de los residuos metoxi, etoxi, trifluorometoxi , 2-metoxietoxi, 2 -etoxietoxi , 2- (trifluorometoxi) etoxi, tetra hidrofuran-2 - ilmetoxi , tetrahidropiran-2-ilmetoxi y benziloxi . El residuo heteroarilo que representa Het, de preferencia contiene 'un heteroátomo de anillo. Particularmente de preferencia el heteroátomo de anillo se elige del grupo que consiste de nitrógeno y azufre. Especialmente de preferencia, Het es un residuo tienilo o un residuo piridilo. Si Z es NH, R(2) de preferencia es hidrógeno o alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), particularmente de preferencia hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo. Un grupo muy particularmente preferido de compuestos de la fórmula I, en donde Z es NH, se forma por compuestos en donde R(2) es hidrógeno o metilo, otro grupo se forma por compuestos en donde R(2) es alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) en particular metilo, etilo o isopropilo. Si Z es oxígeno, R(2) de preferencia es alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) . Un significado especialmente preferido de R(2) es metilo. R(3) y R(4) de preferencia independientemente entre sí son hidrógeno o metilo, particularmente de preferencia es hidrógeno. Compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en donde uno o más de los residuos ahí presentes tienen significados preferidos, en donde todas las combinaciones de definiciones de substituyentes preferidos son objeto de la presente invención. También con respecto a todos los compuestos preferidos de la fórmula I, la presente invención comprende todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. De esta manera, por ejemplo un grupo de compuestos preferidos se forma por aquéllos compuestos de la fórmula I en donde Z es NH, X es azufre y R(2) es metilo y los otros residuos tienen los significados generales o preferidos indicados anteriormente, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas de todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Un grupo de compuestos preferidos también se forma por aquéllos compuestos de la fórmula I en donde Y es -CH2-CH2- ,· R(2) es metilo, etilo o isopropilo R(3) y R(4) son hidrógeno; y R(l), Het, X y Z tiene los significados generales o preferidos indicados anteriormente, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Subgrupos particularmente preferidos de estos compuestos se forman por compuestos de la fórmula I en donde Z es NH y/o X es azufre. Un subgrupo muy particularmente preferido se forma por compuestos de la fórmula I en donde R(2) es metilo . Un grupo de compuestos particularmente preferidos se forma, por ejemplo por compuestos de la fórmula Id, en donde X es oxígeno o azufre; Y es - (CR (5) ?) n- , R(5) es hidrógeno o metilo y n es 1, 2, 3 o 4; R(l) es metoxi, etoxi, trifluorometoxi , 2 -metoxietoxi , 2-etoxietoxi, 2 - (trifluorometoxi) etoxi , tetrahidrofuran- 2 -ilmetoxi, tetrahidropiran-2 - ilmetoxi o benziloxi; R(2) es metilo, etilo o isopropilo; y el residuo tienilo se liga en la posición 2 o la posición 3, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables. Un significado preferido de R(2) en los compuestos de la fórmula Id, es metilo. X en los compuestos de la fórmula Id de preferencia es azufre. El residuo tienilo de preferencia se liga en la posición 2. Un grupo de compuestos muy particularmente preferidos se forma por compuestos de la fórmula le, en donde X es azufre u oxígeno; R(l) es metoxi, etoxi, trifluorometoxi , 2 -metoxietoxi , 2 -etoxietoxi, 2- (trifluorometoxi) etoxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi o benziloxi; R(2) es metilo, etilo o isopropilo; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables, en donde en estos compuestos R(2) de preferencia es metilo y X de preferencia es azuf e. Un grupo adicional de compuestos particularmente preferidos se forma, por ejemplo por compuestos de la fórmula If, en donde X es oxígeno o azufre ; Y es -(CR(5)2)n-, R(5) es hidrógeno o metilo y n es 1, 2, 3 o 4; R(l) es metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 2 -metoxietoxi , 2-etoxietoxi, 2- (trifluorometoxi) etoxi, tetrahidrofuran-2 -ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi o benziloxi; R(2) es metilo, etilo o isopropilo; y el residuo piridilo se liga en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables . Un significado preferido de R(2) en los compuestos de. la fórmula If , es metilo. X en los compuestos de la fórmula If de preferencia es azufre. El residuo piridilo de preferencia se liga en la posición 2. Un grupo de compuestos muy particularmente preferidos se forma por compuestos de la fórmula Ig, en donde X es azufre u oxígeno; R(l) es metoxi, etoxi, trifluororaetoxi , 2 -metoxietoxi , 2-etoxietoxi, 2 -( trifluorometoxi ) etoxi , tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidropiran-2-ilmetoxi o benziloxi; R(2) es metilo, etilo o isopropilo; en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables, en donde en estos compuestos R(2) de preferencia es metilo y X de preferencia es azufre. La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, que se ilustran a continuación y de acuerdo con lo cual los compuestos de la invención se obtienen. Compuestos de la fórmula I en donde X es azufre y Z es NH, es decir benzensulfoniltioureas de la fórmula Ib, en donde R(l), R(2), R(3), R(4), Het e Y tienen loa significados dados anteriormente, pueden prepararse por ejemplo al reaccionar benzensulfonamidas de la fórmula III, en donde R(l), R(3), R(4), Het e Y tienen los significados dados anteriormente, en un solvente inerte o diluyente con una base y con un isotiocianato substituido con R(2) de la fórmula IV R (2.) -N=C=S IV en donde R(2) tiene los significados indicados anteriormente. Bases convenientes por ejemplo son hidróxidos, hidruros, amidas o alcóxidos de metal alcalino o metal alcalino térreo, tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, amida de sodio, amida de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio o hidróxidos de amonio cuaternarios. La reacción del compuesto de la fórmula III con la base puede llevarse a cabo inicialmente en una etapa separada y la sal resultante de la fórmula V, en donde R(l) , R(3) , R(4) , Het e Y tienen los significados anteriormente mencionados y el catión M1 es un ión de metal alcalino, por ejemplo un ión de sodio o ión de potasio, o un equivalente de un ión de metal alcalino térreo, por ejemplo un ión de magnesio o un ión de calcio, o un ión amonio que es inerte bajo las condiciones de reacción, por ejemplo un ión de amonio cuaternario, también puede ser aislado en forma intermedia, si se desea. La sal de la fórmula V, sin embargo puede ser particularmente producida en forma ventajosa también in situ del compuesto de la fórmula III y reaccionarse directamente con el isotiocianato de la fórmula IV. Solventes inertes convenientes para la reacción son por ejemplo éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano, etilen glicol dimetil éter (DME) o dietilen glicol dimetil éter (diglima) , cetonas tales como acetona o butanona, nitrilog tales como acetonitrilo, compuestos nitro tales como nitrometano, esteres tales como etil acetato, amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP) , triamida hexametilfosfórica (HMPT) , sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) o hidrocarburos tales como benzeno, tolueno o xilenos. Además, mezclas de estos solventes entre sí también son convenientes. La reacción del compuesto de la fórmula III o V con el compuesto de la fórmula IV en general se lleva a cabo a temperaturas de la temperatura ambiente a aproximadamente 150 °C, en particular de temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. Compuestos de la fórmula I en donde X es oxígeno y Z es NH, es decir benzensulfonilureas de la fórmula Ic, en donde R(l)r R(2), R(3), R(4), Het e Y tienen los significados anteriormente mencionados, pueden prepararse por ejemplo al reaccionar, en forma análoga a la síntesis de los derivados tiourea de la fórmula Ib descritos anteriormente, benzensulfonamidas de la fórmula III o sus sales de la fórmula V en un solvente o diluyente inerte con una base y con un isocianato substituido R(2) de la fórmula VI R(2)-N=C=0 VI en donde R(2) tiene los significados indicados anteriormente. Las ilustraciones anteriores de la reacción con isot iocianatos correspondientemente aplican a la reacción con los isocianatos . Benzensulfonilureas de la fórmula Ic también pueden prepararse a partir de las benzensul onamidas de la fórmula III o sus sales de la fórmula V por reacción con 2 , 2 , 2 - tricloroacetamidas substituidas R(2) de la fórmula VII, Cl3OCO-NH-R(2) VII en donde R(2) tiene los significados indicados anteriormente, en la presencia de una base en un solvente inerte de alto punto de ebullición tal como por ejemplo D SO. Benzensulfonilureas de la fórmula Ic también pueden prepararse mediante una reacción de conversión (desulfurización) a partir de las benzensulfoniltioureas correspondientes de la fórmula Ib. El reemplazo del átomo de azufre en el grupo tiourea de los compuestos de la fórmula Ib por un átomo de oxígeno, puede llevarse a cabo por ejemplo con el auxilio de óxidos o sales de metales pesados o por el uso de oxidantes tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio o ácido nitroso. Benzensulfonilureas y -tioureas de la fórmulas Ic y Ib, también pueden prepararse por reacción de aminas de la fórmula R(2)-NH2 en donde R(2) tiene los significados anteriormente citados, con benzensulfonil isocianatos e isotiocianatos de la fórmula VIII, en donde R(l), R(3), R(4), Het, X e Y tienen los significados anteriormente mencionados. Los sulfonil isocianatos de la fórmula VIII (X = oxígeno) pueden obtenerse de las benzensulfonamidas de la fórmula III de acuerdo con métodos usuales, por ejemplo utilizando fosgeno. Los sulfonil isotiocianatos de la fórmula VIII (X = azufre) pueden prepararse por reacción de la sulfonamida de la fórmula III con hidróxidos de metales alcalinos y disulfuro de carbono en un solvente orgánico tal como DMF, DMSO o NMP . La sal di-metal alcalino del ácido sulfonilditiocarbámico aquí obtenido puede reaccionarse en un solvente inerte utilizando un ligero exceso de fosgeno o de un substituto de fosgeno tal como trifosgeno o utilizando un éster de ácido clorofórtnico (2 equivalentes) o utilizando cloruro de tionilo. La solución del sulfonil iso (tio) cianato de la fórmula VIII obtenido puede reaccionarse directamente con la amina substituida apropiada de la fórmula R(2)-NH2 o, si los compuestos de la fórmula I se van a preparar en donde R(2) es hidrógeno, pueden reaccionarse con amoníaco. De manera correspondiente, partiendo de los benzensulfonil iso (tio) cianatos de la fórmula VIII, por adición de alcoholes de la fórmula R(2)-0H en donde R(2) tiene los significados anteriormente mencionados excepto por hidrógeno, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse en donde Z es oxígeno, es decir derivados benzensulfoniluretano de la fórmula Ih, en donde R(l), R(2), R(3), R(4), Het, X e Y tienen los significados dados anteriormente, pero R(2), como se mencionó anteriormente no es hidrógeno. Compuestos de la fórmula Ih también pueden prepararse por ejemplo al reaccionar en forma análoga a la síntesis descrita anteriormente, benzensulfonamidas de la fórmula III o sus sales de la fórmula V en un solvente inerte, por ejemplo un éter de alto punto de ebullición, con derivados de ácido carbónico reactivos, por ejemplo con ésteres de ácido clorofórmico de la fórmula Cl-CO-0R(2) o diésteres de ácido pirocarbónico de la fórmula (R (2) 0-C (=0) ) 20 en donde R(2) tiene los significados anteriormente mencionados excepto por hidrógeno. Partiendo de los compuestos de la fórmula Ih en donde X es oxígeno, compuestos de la fórmula Ic a su vez se obtienen por reacción con la amina apropiada de la fórmula R(2) - H, en un solvente de alto punto de ebullición, inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas hasta el punto de ebullición del solvente respectivo. Las benzensulfonamidas de la fórmula III como compuestos de partida para los procesos de síntesis de los derivados benzensulfonamida de la fórmula I, pueden prepararse de acuerdo con o en forma análoga a métodos conocidos tales como se describe en la literatura, por ejemplo en trabajos estándar como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie ( ethods of Organic Chemistry] (Métodos de Química Orgánica) , Georg Thierne Verlag, Stuttgart, y Organic Reactions (Reacciones Orgánicas) , John Wiley & Sons, Inc., New York, y en los documentos de patente anteriormente indicados, de ser necesario con ajuste apropiado de las condiciones de reacción como es familiar para la persona con destreza en la especialidad. También puede hacerse uso en este caso de variantes que se conocen per se pero no se ilustran aquí con mayor detalle . En la síntesis, también puede ser apropiado bloquear temporalmente grupos funcionales que reaccionarán en una forma indeseada o darán lugar a reacciones secundarias por grupos protectores, o emplearlos en la forma de grupos precursores que solo posteriormente se convierten en los grupos deseados. Estrategias de este tipo se conocen por la persona con destreza en la especialidad. Substancias de partida pueden si se desea, también formarse in situ de manera tal que no se aislen de la mezcla de reacción, sino que reaccionen más en forma inmediata. De esta manera es posible, por ejemplo reaccionar derivados benzeno p-substituidos de la fórmula IX, R(0) en donde Y tiene los significados anteriormente mencionados y R(0) es por ejemplo alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxí (con 1 a 4 átomos de carbono) o bromo o nitro, con anhídrido trifluoroacético en la presencia de piridina en un solvente inerte tal como por ejemplo THF para dar compuestos de la fórmula X, en donde Y y (O) tiene los significados indicados anteriormente . Partiendo de los compuestos de la fórmula X en donde R(0) es nitro, es posible mediante reducción del grupo nitro utilizando un reductor tal como por ejemplo SnCl2 x 2 H20 en un solvente inerte tal como etil acetato, diazotización del grupo amino resultante y subsecuente reacción del compuesto diazonio intermedio de acuerdo con procesos conocidos per se, tal como se describe por ejemplo en Larock, Comprehensive Organic Transformations (Transformaciones Orgánicas Completas), VCH, 1989, por ejemplo por reacción con yoduro de potasio para la preparación de los compuestos yodo, para obtener los compuestos p-halógeno substituidos correspondientes de la fórmula XI, en donde Y tiene los significados indicados anteriormente y Hal es halógeno. Los compuestos de la fórmula XI y los compuestos de la fórmula X en donde R(O) es alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), alcoxi(con 1 a 4 átomos de carbono) o bromo, que se designan colectivamente con compuestos de la fórmula XII, en donde Y tiene los significados indicados anteriormente y R(la) es alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) o halógeno, pueden convertirse en forma conocida en las benzensulfonamidas de la fórmula XIII, en donde Y y R(Ia) tiene los significados mencionados. La preparación de los sulfonamidas de la fórmula XIII a partir de los compuestos de la fórmula XII, puede llevarse a cabo en una, dos o más etapas. En particular, se prefieren procesos en donde las acilaminas de la fórmula XII primero se convierten mediante reactivos electrofílieos en la presencia o ausencia de solvente o diluyentes inertes a temperaturas de aproximadamente -20°C a aproximadamente 120°C, de preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, en loe ácidos benzensulfónicos 2 , 5-substituidos o sus derivados tal como por ejemplo haluros de ácido sulfónico. Para esto, es posible, por ejemplo llevar a cabo sulfonaciones utilizando ácido sulfúrico u oleum, o halosulfonaciones utilizando ácidos halosulfónicos tales como ácido clorosulfónico, o reacciones con haluros de sulfurilo en la presencia de haluros de metales anhidros o reacciones con haluros de tionilo en la presencia de haluros de metales anhidros con oxidaciones subsecuentes, llevadas a cabo en una forma conocida, para dar sulfonil cloruro. Si ácidos sulfónicos son los productos de reacción primarios, estos pueden convertirse en haluros de ácido sulfónico ya sea directamente o después de tratamiento con aminas tales como por ejemplo trietilamina 0 piridina, o con hidróxidos de metal alcalino o metal alcalino térreo o con otras bases convenientes, en una forma conocida per se mediante haluros de ácido tales como por ejemplo trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, haluros de tionilo o haluros de oxalilo. La conversión de los derivados de ácido sulfónico en las sulfonamidas de la fórmula XIII, se lleva a cabo en una forma conocida por la literatura. De preferencia, cloruros de sulfonilo se reaccionan con amoníaco acuoso en un solvente inerte tal como por ejemplo, acetona a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. Para la preparación de compuestos de la fórmula 1 en donde R(l) es alquilo(con 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) o halógeno, los compuestos de la fórmula XIII pueden convertirse por tratamiento con un ácido tal como por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, de ser apropiado con adición de un solvente orgánico polar tal como metanol o etanol, a temperaturas de aproximadamente 0°C hasta el punto de ebullición del solvente, en los compuestos de la fórmula XIV, en donde R(la) es alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), alcoxiícon 1 a 4 átomos de carbono) o halógeno e Y tiene los significados indicados anteriormente. Para la preparación de compuestos de la fórmula I en donde R(l) son los otros residuos anteriormente mencionados, inicialmente el grupo sulfonamida en compuestos convenientes de la fórmula XIII puede protegerse temporalmente por conversión en el grupo N-(N,N-dimetilaminometilen) sulfonamid . Por ejemplo, partiendo de compuestos de la fórmula XIII los compuestos de dimetilaminometileno de la fórmula XV, en donde Y tiene los significados mencionados y R(Ib) es alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) , bromo o yodo, pueden prepararse al reaccionar los compuestos de la fórmula XIII, por ejemplo con N, N-dimetilformamida dimetil acetal o reaccionarlos con N, N-dimetilformamida en la presencia de agentes deshidratantes tales como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo. Los compuestos de la fórmula XV en donde R(lb) es alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) luego pueden convertirse por escisión de éter en los fenoles de la fórmula XVI, en donde Y es como se definió anteriormente. Esta escisión de éter se lleva a cabo por ejemplo por tratamiento de los compuestos de la fórmula XV en donde R(lb) es metoxi con ácidos o con ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro o tricloruro de aluminio o sus eteratos, de preferencia con tribromuro de boro en un solvente inerte tal como por ejemplo, diclorometano .

Los fenoles de la fórmula XVI que se obtienen, pueden convertirse en los compuestos de la fórmula XVII en donde Y tiene los significados anteriormente mencionados y R(lc) es uno de los residuos -O-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) -E (1) -alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) -D (1) , O-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) -O-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) -substituido con flúor, O-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) -substituido, -O-alquenilo (con 2 a 4 átomos de carbono), o -O-fenilo. Esta conversión se lleva a cabo mediante una O-alquilación de los fenoles de la fórmula XVI utilizando compuestos de halógeno substituidos apropiadamente tales como yoduros o bromuros o ésteres de ácido sulfónico tales como ésteres de ácido metansulf nico, ésteres de ácido p-toluensulfónico o ésteres de ácido trifluorometansulfónico . . Los ésteres de ácido sulfónico se obtienen a partir de los alcoholes substituidos correspondientes de la fórmula R(lc)-H de acuerdo con procesos estándar, por ejemplo al utilizar cloruro de metansulfonilo en un solvente inerte, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio en el caso de esteres de ácido metansulfónico . Por ejemplo, con ( 2 -bromoetilo) metil éter o bromuro de benzilo, los compuestos de la fórmula XVII y de esta manera los compuestos finales de la fórmula I se obtienen, en donde R(lc) y R(l), respectivamente es 2-metoxietoxi o benziloxi. La O-alquilación en general se lleva a cabo en la presencia de una base en un solvente inerte a temperaturas de aproximadamente 0°C hasta el punto de ebullición del solvente de acuerdo con procesos conocidos per se . La preparación de compuestos de la fórmula XVII en donde R(lc) es -O-fenilo, puede llevarse a cabo por medio de una O-arilación de los fenoles de la fórmula XVI con ácidos fenilborónicos , por ejemplo con ácido fenilborónico o con ácidos fenilborónicos substituidos tales como" ácido 4-metoxifenilborónico, en la presencia de catalizadores de cobre, por ejemplo acetato de cobre (II) . Reacciones análogas se describen por ejemplo en Tetrahedron Left . 39 (1998) , 2937. Partiendo de los compuestos de la fórmula XV en donde R(lb) es bromo o yodo, los compuestos de la fórmula XVIII pueden obtenerse, en donde Y tiene los significados indicados y (Id) es uno de los residuos alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), fenilo, alquenilo (con 2 a 5 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 5 átomos de carbono), heteroarilo o -S (O) m-fenilo . La conversión de los compuestos de la fórmula XVIII puede llevarse a cabo mediante acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio utilizando ácidos arilborónicos , por ejemplo ácido fenilborónico , 4 -metoxifenil borónico o ácido 4-metiltiofenilborónico o ácidos heteroarilborónicos , por ejemplo ácido tienilborónico , o mediante acoplamiento Stille utilizando trialquilestananos , por ejemplo tributilestanilfurano , trimetilestanilpíridina o etiniltributilestanano. El acoplamiento Suzuki se lleva a cabo en la presencia de acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o tetraquis (trifenilfosfina) aladio y una base tal como por ejemplo carbonato de cesio o carbonato de potasio. Reacciones correspondientes se describen en la literatura. El acoplamiento Stille, se lleva a cabo en forma análoga a los procedimientos de literatura, utilizando cloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio ( 11 ) como catalizador. La preparación de estáñanos convenientes, se describe por ejemplo en Tetrahedron 49 (1993) 3325. La preparación de compuestos de la fórmula XVIII en donde R(ld) es alquilo, puede llevarse a cabo mediante acoplamiento Nikishi-Kumada catalizado por Pd(0) de los compuestos de la fórmula XV en donde R(lb) es yodo, con un derivado órganozinc apropiado en la presencia de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno, acetato de paladio (II) y yoduro de cobre (I) como catalizadores en un solvente inerte . Acoplamientos correspondientes se describen por ejemplo en Synlett 1996, 473. Compuestos de la fórmula XVIII en donde R(ld) es -S-fenilo pueden prepararse, análogo a los procedimientos de la literatura, a partir de los compuestos de la fórmula XV en donde R(lb) es yodo mediante una reacción de substitución núcleofílica catalizada por yoduro de cobre (I) utilizando la sal de sodio del tiofenol apropiado. El grupo tioéter introducido de esta manera, e igualmente grupos tioéter en otras posiciones de la molécula de la fórmula I o de un intermediario sintético, pueden oxidarse por procedimientos estándar al grupo sulfóxido o al grupo sulfona, por ejemplo al utilizar un perácido tal como ácido m-cloroperbenzoico .

La subsecuente remoción del grupo di etilaminome ileno y del grupo trifluoroacetilo que funciona como un grupo protector sulfonamida y un grupo protector amino, respectivamente de los compuestos de las fórmulas XVII y XVIII, luego conduce a los compuestos correspondientes que tienen un grupo H2N-Y y un grupo H2N-S02) que en conjunto con los compuestos de la fórmula XIV, se representan por la formula XIX, en donde Y y R(l) tienen los significados indicados anteriormente para la fórmula I . Esta remoción de los grupos protectores, puede llevarse a cabo ya sea bajo condiciones básicas o bajo condiciones acídicas . De preferencia, se lleva a cabo por tratamiento de los compuestos de las fórmulas XVII y XVIII en un solvente inerte, por ejemplo un alcohol, con ácidos tales como por ejemplo ácido clorhídrico. Las benzensulfonamidas de la fórmula XIX luego se acilan utilizando derivados de ácido heteroarilacrílico para dar las benzensulfonamidas substituidas con heteroarilacriloilaminoalquilo de la fórmula III. Los ácidos heteroarilacrílieos se obtienen comercialmente o se preparan en forma análoga, de acuerdo a los procedimientos de la literatura, por ejemplo partiendo de aldehidos heteroaromáticoe correspondientes. La acilación en general se lleva a cabo al convertir el ácido heteroarilacrílico primero en un derivado reactivo, por ejemplo por reacción con ?,?' -carbonildiimidazol en un solvente inerte tal como por ejemplo THF, dioxano o DMF, y reacción subsecuente con una amina de la fórmula XIX, de ser apropiado en la presencia de una base tal como trietilamina o piridina. Como derivados reactivos de los ácidos heteroarilacrílicos también los haluros de ácido o los anhídridos de ácido por ejemplo pueden emplearse. Las reacciones en este caso de preferencia se llevan a cabo a temperaturas de aproximadamente 0°C hasta el punto de ebullición del solvente o diluyente selecto, en forma particularmente ventajosa a temperatura ambiente. La acilación de las aminas de la fórmula XIX utilizando los ácidos heteroarilacrílicos también puede llevarse a cabo por ejemplo, en la presencia de agentes de condensación tales como por ejemplo, ?,?' -diciclohexil-carbodiimida, tetrafluoroborato de O- ( (ciano (etoxicarbonil ) metilen) -amino) -1 , 1, 3 , 3 -tetrametiluronio (TOTU) o hexafluorofosfato de l-benzotriazoliloxi-tripirrolidinfosfonio (PyBOP) .

Las etapas descritas para la preparación de los compuestos de la fórmula I también pueden llevarse a cabo en otra secuencia. Dependiendo de los substituyentes a introducir en las etapas individuales, una u otra variante puede ser más ventajosa. De esta manera, por ejemplo, la preparación de los compuestos de la fórmula III en donde R(l) es uno de los residuos alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), fenilo, alquenilo ( con 2 a 5 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 5 átomos de carbono) , heteroarilo o -S (0) m-fenilo, también puede llevarse a cabo de manera tal que primero un compuesto de la fórmula XIV en donde R(la) es yodo o bromo, se convierte por acoplamiento con un derivado de ácido heteroaril acrílico y la protección temporal del grupo sulfonamida, como se describe anteriormente en un compuesto de la fórmula XX, en donde R(3) , R(4) , Het e Y son como se define para la formula I y Hal1 es yodo o bromo. Del compuesto de la fórmula XX, luego es posible mediante acoplamientos Suzuki, Stille o Nikishi -Kumada descritos anteriormente utilizando loe componentes de acoplamiento anteriormente mencionados, obtener los compuestos de la fórmula XXI, en donde R(ld), R(3), R(4), Het e Y tiene los significados indicados anteriormente. Los compuestos de la fórmula XXI luego pueden convertirse en los compuestos de la fórmula III por remoción del grupo protector sulfonamida de acuerdo con el proceso descrito anteriormente. Los compuestos de la fórmula I inhiben canales de potasio sensibles a ATP e influencian el potencial de acción de células, en particular células de músculo cardíaco. En particular, tienen una acción normalizante en un potencial de acción perturbado tal como está presente, por ejemplo en el caso de isquemia y son adecuados por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de desórdenes del sistema cardiovascular, en particular de arritmias y sus secuelas, por ejemplo de fibrilación ventricular o de muerte cardíaca súbita. La actividad de los compuestos de la fórmula I puede ser demostrada, por ejemplo en el modelo descrito a continuación, en donde la duración potencial de acción en el músculo papilar del conejillo de Indias, se determina. Además, de su acción en canales de potasio sensibles a ATP en la célula de músculo cardíaco, los compuestos de la fórmula I también tienen una acción en el sistema nervioso autónomo central y/o periférico. En particular, influencian canales de potasio sensibles a ATP del sistema nervioso vagal y tienen acción estimulante en el sistema nervioso vagal, en particular una acción estimulante en el siatema nervioso vagal del corazón debido a inhibición de canales de potasio sensibles a ATP en el nervio cardíaco. En el caso ideal, un interacción óptima, adaptada a la situación particular, existen entre los sistemas nervioso vagal (o parasimpático) (= deprime sistema nervioso) y el sistema nervioso simpático (= estimula el sistema nervioso) . En el caso de enfermedad, sin embargo esta interacción puede ser perturbada y puede estar presente una disfunción del sistema nervioso autónomo, es decir un desequilibrio puede existir entre la actividad del sistema nervioso vagal y la actividad del sistema nervioso simpático. El desequilibrio simpatovagal se entiende en general que significa una hiperact ividad del sistema nervioso simpático (= estimulante) y/o hipoact ividad del sistema nervioso vagal (= depresión) , en donde las dos partes del sistema nervioso pueden influenciarse recíprocamente entre si. En particular, se conoce que una hipoactividad del sistema vagal puede resultar en una hiperactividad del sistema simpático. Para evitar daño a células u órganos del cuerpo debido a sobrecorrección de procesos biológicos o bioquímicos que se estimulan por una actividad excesivamente elevada del sistema nervioso simpático, por lo tanto se intenta en estos casos el compensar un desequilibrio simpatovagal , por ejemplo para restaurar la actividad vagal normal al eliminar una disfunción o hipoactividad vagal. Ejemplos de enfermedades que pueden tratarse al eliminar una disfunción vagal y de esta manera compensar un desequilibrio simpatovagal nocivo, son enfermedades cardíacas orgánicas tales como enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatías . Daños al corazón que resultan de un desequilibrio del sistema nervioso autónomo cuando la disfunción afecta el corazón, por ejemplo son debilitamiento de la fuerza contráctil del miocardio y arritmias cardíacas fatales. La importancia del sistema nervioso autónomo para muerte cardíaca súbita en enfermedades del corazón, se describió por ejemplo, por P. J. Schwartz (The ATRA I prospective study (El estudio prospectivo ATRAMI) : implicaciones para estratificación de riesgo después de infarto al miocardio; Cardiac Electrophysiology eview (Revisión del Elecrofisiología Cardíaca) 2 (1998) 38) o T. Kinugawa y colaboradores (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure (Control simpático y vagal alterado del ritmo cardíaco en disfunción ventricular izquierda y falla cardíaca) ; Am. J. Physiol. 37 (1995) R310) . Investigaciones experimentales con el estímulo eléctrico del vago cardíaco o estímulo de análogos del transmisor vagal acetilcolina , por ejemplo carbacol, confirman la acción protectora de una activación vagal contra arritmias cardíacas fatales (Ver por ejemplo, E. Vanoli y colaboradores, Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with'a healed myocardial infarction (Estímulo vagal y prevención de muerte súbita en perros conscientes con un infarto al miocardio sanado) ; Circ. Res. 68 (1991) 1471) . Un desequilibrio simpatovagal , sin embargo también- - puede ocurrir por e e«ip3 o como.: -resultado de desorden metabólico, por ejemplo de diabetes mellitus (ver, por e emplo, A. J. Burger y colaboradores, Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long- standing type I diabetes mellitus (Reproducibilidad en corto y largo plazo de variabilidad del ritmo cardiáco en pacientes con diabetes mellitus tipo I de larga duración) ; Am. J. Cardiol . 80 (1997) 1198) . Una hipoactividad del sistema vagal también puede ocurrir temporalmente, por ejemplo en el caso de deficiencia de oxigeno, por ejemplo deficiencia de oxigeno en el corazón, que lleva a una secreción reducida de neurotransmisores vagales, por ejemplo de acetilcolina . Considerando la habilidad sorprendente de los compuestos de la fórmula I para abolir una hipoactividad del sistema vagal o restaurar la actividad vagal normal, estos compuestos ofrecen una posibilidad eficiente para reducir, eliminar o evitar disfunciones del sistema nervioso -autónomo, en particular en el corazón, y sus secuelas,, tales como por ejemplo las condiciones de enfermedad mencionadas. La eficacia de los compuestos de la fórmula I en la abolición de disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular de disfunción vagal del corazón, puede demostrarse en el modelo de relación ventricular inducido por cloroformo en ratones, '-descrito a continuación . Los compuestos de la fórmula. I y sus sales fisiológicamente, tolerables pueden emplearse en animales, de preferencia en mamíferos, y en particular en humanos, como productos farmacéuticos por sí mismos, en mezclas con otros o en la forma de preparaciones farmacéuticas. Mamíferos en donde los compuestos de la fórmula I pueden emplearse o probarse, por ejemplo son simios, perros, ratones, ratas, conejos, conejillos de Indias, gatos y animales de granja más grandes, tales como por ejemplo ganado y cerdos. La invención por lo tanto también se refiere a los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus prodrogas para utilizarse como productos f rmacéuticos y preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas)., que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto, de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del mismo y/o de una prodroga del mismo como un constituyente activo y un portador farmacéuticamente tolerable, es decir uno o más vehículos y/o excipientes (aditivos) f rmacéuticamente aceptables. La invención además se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus prodrogas para el tratamiento, incluyendo la terapia y profilaxis, de los síndromes anteriormente mencionados o a continuación, a su uso para la producción de productos f rmacéuticos para el tratamiento, incluyendo terapia y profilaxis de los síndromes mencionados anteriormente o a continuación, y a los métodos para el tratamiento, incluyendo la terapia y profilaxis de los síndromes anteriormente mencionados o a continuación, que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o su sal y/o prodroga fisiológicamente tolerables. Las preparaciones farmacéuticas pueden pretenderse para uso enteral o parenteral y normalmente contienen 0.5 a 90 por ciento en peso de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y/o prodrogas fisiológicamente tolerables. La cantidad de compuesto activo de la fórmula I y/o sus sales y/o sus prodrogas fisiológicamente tolerables en las preparaciones f rmacéuticas, en general es aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1000 mg, de preferencia aproximadamente 0.2 a aproximadamente 500 mg, particularmente de preferencia en forma aproximada 1 a aproximadamente 300 mg, por dosis unitaria. Las preparaciones farmacéuticas pueden elaborarse en una forma conocida per se. Para esto, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus prodrogas, se mezclan con uno o más vehículos y/o excipientes sólidos o líquidos y si se desea, con otros compuestos farmacéuticos activos, por ejemplo compuestos armacéuticos- activos que tienen actividad cardiovascular tales como por ejemplo antagonistas de calcio, inhibidores ACE o ß -bloqueadores y se llevan a una forma de dosis conveniente y forma de administración que luego pueden utilizarse como productos farmacéuticos en medicina humana o medicina veterinaria.

Vehículos posibles son substancias orgánicas e inorgánicas que son adecuadas por ejemplo para administración enteral, por ejemplo oral o rectal, o para administración parenteral, por ejemplo por inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea, o para administración tópica o percutánea, y no reaccionan en una forma indeseada con los compuestos de la fórmula I . Ejemplos que pueden mencionarse son agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, propandiol o alcoholes benzílicos, glicerol, polioles, polietilen glicoles, polipropilen glicoles, gliceril triacetato, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, ácido esteárico y sus sales tales como estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina o petrolato, o mezclas de dos o más vehículos, por ejemplo mezclas de agua con uno o más solventes orgánicos tales como mezclas de agua con alcoholes. Para administración oral y- rectal, se emplean en particular, formas farmacéuticas tales como tabletas, tabletas revestidas con película, tabletas revestidas con azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y suave, supositorios, soluciones, de preferencia soluciones aceitosas, alcohólicas o acuosas, jarabes, jugos o gotas, además suspensiones o emulsiones. Para aplicación tópica, en particular, se emplean cremas, ungüentos, pastas, lociones, geles, rocíos, espumas, aerosoles, soluciones o polvos . Como solventes para soluciones incluyendo soluciones de inyección e infusión, por ejemplo agua o alcoholes tales como etanol, isopropanol o 1 , 2 -propandiol o sus mezclas entre sí o con agua, pueden emplearse. Formas farmacéuticas posibles adicionales, son por ejemplo implantes. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos se emplean, por ejemplo para la producción de preparaciones de inyección. Preparaciones de liposomas también son adecuadas, en particular para aplicación tópica. Como ejemplos de excipientes (o aditivos) que pueden estar presentes en las preparaciones f rmacéuticas, agentes deslizantes, conservadores, espesantes, estabilizantes, desintegrantes, agentes humectantes, agentes para lograr efecto de depósito, emulsificantes , sales (por ejemplo para influenciar la presión osmótica), substancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y aromatizantes, pueden mencionarse. Si se desea, preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más compuestos activos adicionales y/o por ejemplo una o más vitaminas. Considerando su incapacidad por inhibir canales de potasio sensibles a ATP, en particular en el corazón y/o para disminuir o eliminar una función inadecuada del sistema nervioso vagal, y de esta manera una disfunción vagal o una disfunción del sistema nervioso autónomo, en particular en el corazón, los compuestos de la fórmula I y sus sales y prodrogas fisiológicamente tolerables son compuestos activos farmacéuticos valiosos que son adecuados no solo como antiarrítmicos y para el control y prevención de las secuelas de arritmias, sino también para el tratamiento y profilaxis en otras enfermedades o desórdenes del corazón del sistema cardiovascular. Ejemplos de estas enfermedades que pueden mencionarse son insuficiencia cardíaca, cardiomiopatias , hipertrofia cardíaca, enfermedad coronaria del corazón, angina de pecho, isquemia, disfunción vagal del corazón o por ejemplo disfunción vagal del corazón en diabetes mellitus. Los compuestos de la fórmula I pueden en general ser empleados en el tratamiento de enfermedades que están asociadas con una disfunción del sistema nervioso autónomo o una hipoactividad o disfunción del sistema nervioso vagal, en particular en el corazón, o se provocan por esta disfunción o en cuyo tratamiento se desea un incremento en o normalización de la actividad del sistema nervioso vagal. Los compuestos de la fórmula I también pueden emplearse generalmente en enfermedades que se caracterizan por condiciones de deficiencia de oxígeno, en desórdenes vasculares cerebrales y en disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular de una disfunción vagal en el corazón, que ocurre como resultado de un desorden metabólico tal como por ejemplo, diabetes mellitua . Los compuestos de la formula I en especial se emplean como antiarrítmicos para el tratamiento de arritmias cardíacas de muy diferente origen y especialmente para la prevención de muerte cardíaca súbita debido a arritmia. Ejemplos de desórdenes arrítmicos del corazón son arritmias supraventriculares tales, por ejemplo taquicardia atrial, aleteos atriales o arritmias supraventriculares paroxismicas o arritmias ventriculares , tales como extrasístoles ventriculares, pero en particular taquicardia ventricular que amenaza la vida, o la fibrilación ventricular particularmente peligrosa fatal. Son adecuados en particular, en aquéllos casos en donde las arritmias son el resultado de constricción de un vaso coronario tal como ocurre por ejemplo en angina de pecho o durante infartos cardíacos agudos, o como resultado crónico de un infarto cardíaco. Por lo tanto son particularmente convenientes para la prevención de muerte cardíaca súbita en pacientes post- infarto . Adicionales síndromes en los que arritmias de este tipo y/o muerte cardíaca súbita debido a arritmia juega parte, son por ejemplo, insuficiencia cardíaca o hipertrofia cardíaca, como resultado de presión sanguínea crónicamente elevada.

Aún más, los compuestos de la fórmula I son capacies de influenciar positivamente la contractilidad disminuida del corazón y una fuerza contráctil del miocardio debilitada. Esto puede ser un declive relacionado a enfermedad en contractilidad cardíaca, tal como por ejemplo en insuficiencia cardíaca, pero también casos agudos tales como falla del corazón en el caso de choque. En general, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables son adecuados para mejorar la función cardíaca. Específicamente, en un transplante del corazón, bajo la influencia de los compuestos de la fórmula I, el corazón puede reanudar su capacidad más rápido y en forma más confiable, después de que se ha llevado a cabo la operación. Lo mismo aplica a operaciones en el corazón que requieren detener temporalmente la actividad cardíaca mediante soluciones cardioplégicas . Debido al hecho de que los compuestos de la fórmula I, además de su acción cardíaca directa, es decir el efecto en el potencial de acción de las células de músculo cardíaco, también tienen una acción indirecta en el sistema nervioso del corazón o en las partes del sistema nervioso que actúan en el corazón, pueden disminuir o evitar secuelas indeseables que emanan del sistema nervioso o mediadas por el sistema nervioso en el síndrome respectivo presente. Considerando esto, mayor daño a la salud tal como debilitamiento de la fuerza contráctil del miocardio o en algunos casos arritmias cardíacas fatales tales como fíbrílación ventricular pueden reducirse o evitarse. Debido a la eliminación o reducción de la disfunción del sistema nervioso autónomo, los compuestos de la fórmula I tienen el efecto de que la fuerza contráctil del miocardio debilitado, se normaliza de nuevo y porque las arritmias cardíacas que pueden llevar a muerte cardíaca súbita, no se desarrollan más. Al seleccionar compuestos de la fórmula I que tienen un perfil de acción conveniente con respecto a acción cardíaca directa (= efecto directo en el potencial de acción de las células de músculo cardíaco y considerando este un efecto directo en la fuerza contráctil y un efecto antiarrítmico directo) , por una parte y la acción de los nervios cardíacos por otra, es posible en forma particularmente eficiente con el auxilio de los compuestos de la fórmula I, influenciar favorablemente las enfermedades del corazón. Dependiendo del síndrome presente, también puede ser ventajoso en este caso el emplear compuestos de la fórmula I, que solo tienen un efecto cardíaco directo relativamente ligero y considerando esto, por ejemplo solo tienen un efecto directo relativamente ligero en la fuerza contráctil del corazón o la formación de arritmias, pero puede mejorar o normalizar la fuerza contráctil del miocardio o el ritmo cardíaco mediante el efecto en el sistema nervioso autónomo . La dosis de los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente tolerables depende, como es usual, dé las circunstancias del caso individual particular y se ajusta por la persona con destreza en la especialidad de acuerdo con las reglas y procedimientos usuales . Depende por ejemplo del compuesto específico de la fórmula I adminis rado, su potencia y duración de acción, de la naturaleza y severidad del síndrome individual, del sexo, edad, peso y la respuesta individual del humano o animal a tratar, de si el tratamiento debe ser agudo o profiláctico o de si se administran compuestos activos además- de los comp'uestos de la" fórmula G. Normalmente, en el caso de administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg, es posible administrar una dosis que es aproximadamente 0.1 -mg a aproximadamente -.100 mg por kg por día, de pre erencia · aproximadamente 1 mg a aproximadamente _10" mg por kg por día. (en cada -caso en mg por kg de peso corporal } . La dosis diaria pueden administrarse en la forma de una dosis oral o parenteral sencilla o dividida en una cantidad de dosis individuales, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis. La administración también puede llevarse a cabo con inuamente. En particular, si se tratan casos agudos de arritmias cardíacas, por ejemplo en una unidad de cuidados intensivos, puede ser ventajosa administración parenteral, por ejemplo por inyección o por infusión continua intravenosa. Un rango de dosis preferido en situaciones críticas luego es aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día. Dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario el desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosis indicadas. Aparte de " como compuestos farmacéuticamente activos en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de la fórmula I también pueden emplearse, por ejemplo como auxiliares para investigaciones bioquímicas o como una herramienta científica cuando se pretende un efecto respectivo en canales de iones, o para el aislamiento o caracterización de canales de potasio. También pueden utilizarse para propósitos de diagnóstico, por ejemplo en diagnósticos in-vitro de muestras de células o muestras de tejido. Los compuestos de la fórmula I y sus sais pueden además emplearse como intermediarios químicos para la producción de más compuestos farmacéuticamente activos . La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos sin restringirse a los mismos. Abreviaturas DCI Ionización química por desorción DCIVI Diclorometano DMF Dimetilformamida EA Etil acetato ESI Ionización con rocío de electrones FAB Bombardeo de Átomos Rápidos M. P. Punto de Fusión h Hora (s) MeOH Metanol min Minuto (s) S Espectro de Masas RT Temperatura ambiente THF Tetrahidrofurano Ej emplo 1 1- [5 - ( 2 - (trans-3- (2-Tienil) acríloilamino) etil) -2-metoxifenilsulfonil] -3 -metil-tiourea a) 2,2, 2 -Trifluoro-N- (2- (4 -metoxifenil ) etil) acetamida 32.2 mi (0.23 mol) de ácido trifluoroacético se agregan por gotas a una solución de 22.3 mi (0.15 mol) de 2- (4-metoxifenil) etilamina y 24.7 mi (0.23 mol) de piridina en 125 mi de THF absoluto enfriado a 5°C, y la solución resultante se agita a RT por 3 h. La solución de reacción luego se vacía sobre 750 mi de hielo, y el precipitado depositado se separa por filtración con succión y seca a 40°C con alto vacío. 36.3 g del compuesto titular se obtienen como un sólido color beige . P . f . : 7.4. - 77°C Rf (Si02, EA/tolueno 1:4) = 0.62 MS (ESI): m/z = 248 [ +H] + b) 2- etoxi-5- (2- (2,2 , 2-trif luoroacetamido) -etil) benzensulfonamida 36.3 g (0. 15 mol) del compuesto del Ejemplo la) se agregan en porciones a 200 mi de ácido cloro sulfónico y la mezcla resultante se agita a RT por 2 h. La solución de reacción luego se agrega por gotas a aproximadamente 1.5 1 de hielo y el precipitado depositado se separa por filtración con succión. El precipitado se disuelve en 100 mi de acetona, la solución se trata con 250 mi de solución de amoníaco concentrado con enfriamiento de hielo, y la mezcla se agita por 45 minutos. La solución de reacción luego se vacía sobre aproximadamente 800 mi de hielo, y el precipitado depositado se separa por filtración con succión y seca con alto vacío. 30.4 g del compuesto titular se obtienen como un sólido amarillo pálido.

P . f . : 160 - 161°C Rr (SiOz, EA/heptano 4:1) = 0.51 S (DC1) : m/z = 327 [M+H] + c) 5- (2-Aminoetil) - 2 -metoxibenzensulfonamida Una solución de 30.3 g (93.0 mmoles) del compuesto del Ejemplo Ib) en 130 mi de ácido clorhídrico 2N, se calienta a reflujo por 12 h. El precipitado depositado se separa por filtración con succión, disuelve en 70 mi de agua y luego el pH de la solución resultante, se ajusta a aproximadamente 10, por adición de solución de hidróxido de sodio 2N. La mezcla se calienta brevemente a 100°C y luego se enfrían en un baño de hielo. El precipitado depositado se separa por filtración con succión y seca con alto vacío. 13.7 g del compuesto titular se obtienen como un sólido color beige . P. f . : 180 - 181°C Rf (Si02, EA/heptano 4:1) = 0.02 MS (ESI) : m/z = 231 [M+H] + d) 5- (2- (trans-3- (2-Tienil)acriloilamino)etil) - 2 -metoxibenzensulfonamida Una solución de 300.0 mg (1.95 mmoles) de ácido trans-3- (2-tienil) acrílico en 14 mi de THF absoluto, se trata bajo una atmósfera de argón con 243.0 mg (1.5 mmoles) de ?,?' - carbonildíimidazol , y la mezcla se agita a RT por 3 h. La solución resultante se trata sucesivamente con 946 µ? de trietilamina y 400 mg (1.5 mmoles) del compuesto del Ejemplo le) y agita a RT por 22 h. La solución de reacción se vacía entonces sobre 70 mi de ácido clorhídrico 1N. El precipitado depositado se separa por filtración, lava con un poco de agua y seca con alto vacío. 270 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P. f . : 218-221°C Rf (Si02, EA) = 0.72 MS (ESI): m/z = 367 [M+H] ' e ) l - [ 5 - ( 2 - ( t r a n s - 3 - ( 2 -tienil) acriloilamino) etil) -2 -metoxifenilsulfonil] -3-metil-tiourea Una solución de 180 mg (0.49 mmol) del compuesto del Ejemplo Id) y 66.2 mg (0.59 mmol) de ter-butóxido de potasio en 4 mi de DMF absoluto, se agita a RT por 15 min. 542 µ? (0.54 mmol) de una solución 1M de metil isotiocianato en DMF absoluto se agregan y la solución resultante se agita a 80°C por 1 hora. La solución de rea-cción luego- se vacía sobre 50 mi- de ácido clorhídrico 1N, y el precipitado depositado se separa por filtración con succión y lava varias veces con agua. El secado del precipitado con alto vacío produce 214 mg del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. P.f . : 215°C Rr (Si02, EA) = 0.60 MS (ESI) : m/z = 440 [M+H] + Ejemplo 2 Sal sodio de 1- [5- (2 - (trans tienil) acriloilamino) etil) -2-metoxifenilsulfonil] tiourea 200 mg (0.46 mmol) del compuesto del Ejemplo le) se agregaron en porciones a una solución de 19.1 mg (0.48 mmol) de hidróxido de sodio en 15 mi de etanol . La solución resultante se agita a RT por 2 días, y el precipitado depositado se separa por filtración, lava con un poco de etanol frío y seca con alto vacío. 191 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P. f . : 242°C MS (FAB) : m/z = 462 [M+H] ' Ejemplo 3 1- [5- (2- (Trans-3- ( 2 -tienil ) acriloilamino) etil) - 2 -metoxif nilsulfonil] -3 -metil -urea 90.0 mg (0.20 mmo-1) del compuesto del Ejemplo le) se disuelven en 1.8 mi de solución de hidróxido de sodio 1N, 92 µ? de una solución de peróxido de hidrógeno acuosa al 35% de concentración se agregan y la solución resultante se calienta en el baño de agua por 30 min. El pH de la solución luego se ajusta a 2 por adición de ácido clorhídrico 2N, y el precipitado depositado se separa por filtración con succión, lava con un poco de agua y seca con alto vacío. 52 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P. f . : 120°C Rf (SiO,, EA) = 0.39 S (ESI) : m/z = 424 [M+H] + Ejemplo 4 Sal de sodio 1- [5- (2 - (Trang-3 - (2-tienil) acriloilamino) etil) - 2 -metoxifenilsulfonil] -3 -metil-urea De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2), partiendo de 64 mg (0.15 mmol) del compuesto del Ejemplo 3), 31 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido de color ligeramente beige. P. f . : 180°C MS (FAB) : m/z = 445 [M+H] + Ejemplo 5 1- [5 - (2 - (Trans-3- (2-tienil) acriloilamino) etil) - 2 - metoxifenilsulfonil ) -3 -isopropil - iourea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le), partiendo de 100 mg (0.27 mmol) del compuesto del Ejemplo Id) y 32 µ\ (0.29 mmol) de isopropil isotiocianato, 106 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido de color ligeramente beige. P.f . : 96°C R£ (Si02 EA) = 0.55 MS (ESI) : m/z = 468 [M+H] ~ Ejemplo 6 1- [5- (2- (Trans-3- (2-tienil) acri loi lamino ) etil) - 2 - (2-metoxietoxi) fenilsulfonil] - 3 -metil - tiourea a) N-Dimetilaminometilen-2-metoxi-5 - (2 - (2,2,2-trifluoroacetamido) etil) -benzensulfonamida 30.2 g (92.6 mmoles) del compuesto del Ejemplo Ib) se disuelven en 70 mi de DMF absoluto, 14.0 mi (105.4 mmoles) de dimetilformamida dimetil acetal se agregan y la solución resultante se agita a RT por 3 h. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo obtenido se agita en 100 mi de agua y 100 mi de solución de hidrógeno sulfato de sodio al 5% de concentración. El precipitado cristalino residual se lava varias veces con agua y luego seca con alto vacío. 29.6 g del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P.f . : 143 - 144°C Rf (Si02í EA) = 0.25 MS (DCI) : m/z = 382 [M+H] ' b) Hidrobromuro de N-Dimetilaminometilen-2-hidroxi-5- (2- (2,2, 2 -trifluoroacetamido) etil ) -benzensulfonamida 100 mi de una solución de tribromuro de boro 1M en DCM se agregan por gotas a RT en el curso de 40 min a una solución de 29.5 g (77.2 minóles) del compuesto del Ejemplo 6a) en 450 mi de DCM. Después de agitar a RT por 5 h, la mezcla de reacción se trata con 150 mi de metanol y luego con aproximadamente 2 1 de diisopropil éter. El precipitado depositado se separa por filtrado con succión y seca con alto vacío. 32.7 g del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P.f.: 160 - 161°C Rf (Si02, EA) = 0.52 MS (DCI): m/z = 368 [M+H] + c) N-Dímetilaminometilen-2- ( 2 -metoxietoxi ) -5- (2- (2 , 2 , 2-trifluoroacetamido) etil) -benzensulfonamida Una mezcla de 9.1 g (20.3 mmoles) del compuesto del Ejemplo 6b) y 7.1 g (50.8 mmoles) de carbonato de potasio en 50 mi de DMF absoluto, se trata con 6.7 mi (71.7 mmoles) de 2-bromoetil metil éter y agita a 70°C por 3 h.

Después de agregar adicionales 6.7 mi de 2-bromoetil metil éter y agitar a 70°C por 2 h, la solución de reacción se trata con aproximadamente 300 mi de EA. Se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y concentra a sequedad. El aceite amarillo claro residual se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando EA. La concentración de las fracciones que contienen producto y secado con alto vacío produce 7.25 g del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. P. f . : 134 -136°C Rf (Si02, EA) = 0.35 MS (DC1) : m/z = 426 [ +H] d) Hidrocloruro de 5 - ( 2 - ami no e t i 1 ) - 2 - ( 2 -metoxietoxi) benzensulfonamida Una solución de 7.24 g (17.0 mmoles) del compuesto del Ejemplo 6c) en 100 mi de metanol y 100 mi de ácido clorhídrico semi- concentrado, se calienta a reflujo por 8 horas. Aproximadamente 40 mi de etanol luego se agregan a la solución de reacción y el precipitado depositado se separa por filtración con succión. El lavar el precipitado con etanol frío y secar con alto vacío produce 4.0 g del compuesto titular como un sólido blanco. P. f . : 230 - 233°C MS (DC1) : m/z = 275 [M+H] + e) 5- (2- (Trans-3- (2-tienil) criloilamino) etil) -2 - (2-metoxietoxi) enzensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo Id), partiendo de 300 mg (1.04 mmoles) del compuesto del Ejemplo ed) y 207 mg (1.35 mmoles) de ácido trans-3- (2-tienil) acrílico, 325 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P. f . : 140°C R£ (Si02, DCM/MeOH 20:1) = 0.28 MS (ESI) : m/z = 411 [M+H] + f) 1- [5- (2- (Trans-3 - (2-tienil) acriloilamino) etil) -2- (2-metoxietoxi) fenilsulfon.il] -3 -metil -tiourea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le), partiendo de 190.0 mg (0.46 mmol) del compuesto del Ejemplo 6e) y 511 µ? (0.51 mmol) de una solución 1M de metil isotiocianato en DMF absoluto, 194 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido de color ligeramente beige, después de secar con alto vacío. P. f . : 152°C Rr (SiO?, DCM/MeOH 18:2) = 0.18 MS (ESI) : m/z = 484 [M+H] 1 Ejemplo 7 1- [5 - (2- (Trans-3 - (2-tienil) criloilamino) etil) -2 - ( 2 -metoxietoxi) enilsul onil] -3 -metil-urea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3), partiendo de 90 mg (0.19 mmol) del compuesto del Ejemplo 6f ) , con peróxido de hidrógeno, 65 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P. f . : 99°C Rf (Si02, EA) = 0.32 S (ESI): m/z = 468 [M+H] ' Ejemplo 8 1- [5- (2- (Trans-3- (2-tienil) acriloilamino) etil) -2- (2-metoxietoxi) fenilsulfonil] -3 -ieopropilo-tiourea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo I e) , partiendo de 100 mg (0.24 mmol) del compuesto del Ejemplo 6e) , con isopropil isotiocianato, 109 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido de color ligeramente beige . P. f . : 101°C Rf (Si02,DCM/MeOH 19:1) =0.15 MS (ESI ) : m/z = 512 [M+H] + Ejemplo 9 1- [5- ( 2 - (rrans-3 - (2 - tíení 1) acriloilamíno) etil ) -2 - etoxifenilsulfonil] -3 -metiltiourea a) N-Dimetilaminometilen-2-etoxi-5- (2 - (2, 2,2- trifluoroacetamido) etil) -benzensulfonamida Una mezcla de 2.0 g (5.44 mmoles) del compuesto del Ejemplo 6b) y 1.88 g (13.6 mmoles) de carbonato de potasio en 10 mi de DMF absoluto se trata con 1.42 mi (19.0 mmoles) de bromuro de etilo y agita a 70°C por 1.5 h. La solución de reacción luego se trata con aproximadamente 10 mi de EA. Se lava con agua y solución de cloruro de sodio saturada, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y concentra a sequedad. El aceite incoloro residual se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando EA/heptano (8:1) . La concentración de las fracciones que contienen producto y secado con alto vacío produce 1.01 g del compuesto titular como un sólido blanco. P.f . : 145°C Rf (SiO,, EA) = 0.48 MS (ESI) : m/z = 396 [M+H] + b) 5- ( 2 -Aminoetil )- 2 -etoxibenzensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le), partiendo de 1.0 g (2.55 mmoles) del compuesto del Ejemplo 9a), con ácido clorhídrico, 604 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P.f.: 237-241°C Rf (Si02, EA) = 0.03 MS (DC1) : m/z = 281 [M+H]' c) 5- (2- (Trans-3- (2-tienil)acriloilamino)etil) - 2 -etoxibenzensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo Id), partiendo de 205 mg (0.73 mmol ) del compuesto del Ejemplo 9b), con ácido trans-3 - (2 -tienil ) acrílico, 96 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido amarillo pálido.

P . f . : 55°C Rf (SiO:í EA) = 0.59 MS (ESI) : m/z = 381 [M+H] + d) 1- [5- (2- (Trans-3- (2-tienil) acriloilamino) etil) -2- etoxifenilsulfonil] - 3 -me il -tiourea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le), partiendo de 91 mg (0.24 mmol) del compuesto del Ejemplo 9c) , con metil isotiocianato , 51 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido ligeramente amarillo. P. f . : 74°C Rf (Si02, EA) = 0.69 MS (ESI) : m/z - 454 [M+H] Ejemplo 10 1- [5- (2- (Trans-3- (2-tienil) acríloilamino) etil) -2- ( 2 - etoxietoxi) fenilsulfonil] -3 -metil- tiourea a) N-Dimetilaminometilen- 2 - (2-etoxietoxi) -5- (2- (2,2,2- trifluoroacetamido) e il) benzensulfonamid .

Una mezcla de 1.0 g (2.72 mmoles) del compuesto del Ejemplo 6b) y 940 mg (6.80 mmoles) de carbonato de potasio en 5 mi de DMF absoluto, se trata con 1.07 mi (9.53 mmoles) de 2 -bromoetil etil éter y agitan a 70 UC por 1.5 h. La solución de reacción luego se trata con aproximadamente 5 mi de EA. Se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y concentra a sequedad. El aceite incoloro residual se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando EA/heptano (8:1) . La concentración de las soluciones que contienen producto y secado con alto vacío produce 663 mg del compuesto titular como un sólido blanco amorfo. R- (SiO, , EA) = 0.40-MS (ESI) : m/z - 440 [M+H] b) 5 - ( 2 -Aminoet il ) -2 - ( 2 - etoxietoxi ) benzensulfonamida . De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) , partiendo de 659 mg (1.50 mmoles) del compuesto del Ejemplo 10a) , con ácido clorhídrico, 405 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P . f . : 191ÜC Rf (SÍ0L, EA) = 0.04 S (ESI) : miz = 289 [M+H] + c) 5- (2- (Trans-3 - (2-tienil) a cri lo i lamino) etil) -2- ( 2 -etoxietoxi) benzensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo Id), partiendo con 200 mg (0.61 mmol) del compuesto del Ejemplo 10b), con ácido trans-3- (2-tienil) acrílico, 173 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. -p. : 52°C RL ÍSÍO_, EA) - 0.49 MS (ESI) : m/z - 425 [M+H] 1 d) 1- [5- (2- (Trans-3- (2-tienil) acriloilamino) etil) -2- (2-etoxietoxi) fenilsulfonil] 3 -metil- tiourea . De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) , partiendo de 169 mg (0.40 mmol) del compuesto del Ejemplo 10c) , con metil isotiocianato , 134 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido ligeramente amarillo. P. f . : 51°C Rf (SiO., EA) = 0.66 MS (ESI) : m/z = 498 [M+H] Ejemplo 11 1- [5- (2- (Trans-3 - (2-tienil) criloilamino) etil) - 2- ( 2 -etoxietoxi) fenilsulfonil] -3 -metil-urea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3) , partiendo de 50 mg (0.10 mmol) del compuesto del Ejemplo lOd) , con peróxido de hidrógeno 44 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P . f . : 65nC Rr (SiO_,, EA) = 0.81 MS (ESI) : miz = 482 [M+H] + Ejemplo 12 1- [5- ( 2 - (Trans-3- (2-tienil) acriloilamino) etil) - 2 - benziloxifenilsulfonil] - 3 -metiltiourea a) N- Dime t i lamín orne t i 1 en - 2 -ben i loxi - 5 - ( 2 - ( 2 , 2 , 2 - triluoroacetara do) etil ) benzensulfonamida . De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9a) , partiendo de 1.5 g (4.01 inmoles) del compuesto del Ejemplo 6b) , con bromuro de benzilo 1.16 g del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco.

P. f . : 103 °C RL (S±02l EA) = 0.62 MS (ESI) : m/z = 458 [M+Hj + b) 5- (2-Aminoetil) -2 -benziloxibenzensulfonamida . De acuerdo con el proceso describo en el Ejemplo le) , partiendo de 1. 15 g (2.51 mmoles) del compuesto del Ejemplo 12a) , con ácido clorhídrico, 485 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P. f . : 250- 255 °C Rf (Si02, EA) = 0.03 MS (ESI) : m/z = 307 [M+H] 1... c) 5- (2- (Trans -3 - (2-tienil)acriloilamino)etil) - 2-benziloxibenzensul onamida De. acuerdo con el proceso descrito en el. E-j.empLo Id) , partiendo de 240 mg (0.70 mmol) del compuesto del Ejemplo 12b) , con ácido trans - 3 - ( 2 - tienil ) acrí lico, 134 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P. f . : 177°C Rf (Si02, EA) = 0.69 MS (ESI) : m/z = 443 [M+H] d) 1 - [ 5 - ( 2 - (Trans -3- ( - ienil ) acriloilamino) et ii ) - 2 -benziloxifenilsulfonil] -3 -metil - tiourea . De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) , partiendo de 164 mg (0.38 mmol) del compuesto del Ejemplo 12c) , con metil isotiocianato, 116 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido ligeramente gris. P . f . : 94 °C Rf (Si02/ EA) = 0.84 MS (FAB) : m/z = 510 [M+H] ~ Ejemplo 13 1- [5- (2- (T ans-3- (2-tienil) acriloilamino) etil) -2- ( 2 -feniletoxi) feni sulfonil] - 3 -met il - t iourea a) N-Dimetilaminometilen-2 - ( 2 - feniletoxi ) -5- (2- (2,2,2-trif luoracetamido ) etil) benzensul fonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9a) , partiendo de. 1.5 g (4.01 inmoles) del compuesto del Ejemplo 6b) , con 2-feniletil bromuro, 1.21 g del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P. f . : 48°C RL (SiO::, EA) = 0.67 MS (ESI) : m/z = 472 [M+H] b) 5 - ( 2 -Aminoetil ) -2 - ( 2 - feniletoxi) benzensulfonamid .

De acue d con el ncpsn dps rj o en eJ Ejemplo le), partiendo de 1.2 g (2.54 mmoles) del compuesto del Ejemplo 13a) , con ácido clorhídrico, 880 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P . f . : 207-212°C Rf (Si02, EA) = 0.73 MS (ESI) : m/z =- 321 [M+H] c) 5- (2- (Trans-3- (2 -tienil) acriloilamino) etil) -2- (2-feniletoxi ) ben ensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo Id), partiendo de 350 mg (0.70 mmol) del compuesto del Ejemplo 13b), con ácido trans -3 - ( 2 -tienil ) acrílico, 298 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P. f . : 170-17 UC R£ (Si02, EA) = 0.74 MS (ESI) : m/z = 457 [M+H] d) 1- [5- (2- (Trans-3- (2 -tienil) acriloilamino) etil) -2- (2-feniletoxi) fenilsulfonil] 3 -metil -tiourea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) , partiendo de 95 mg (0.21 mmol) del compuesto del Ejemplo 13c) , con metil isotiocianato, 89 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P . f . : 74QC R, (Si02, EA) = 0.90 MS (FAB) : m/z = 524 [M+H] + Ejemplo 14 1- [5 - ( 2 - (Trans-3- (2 -tienil ) acriloilamino) etil) -2- ( tetrahidrofuran- 2 - ilmetoxi) fenilsulfonil] -3 -metil - tiourea a) N-Dimetilaminometi len-2- ( etrahidrofuran- 2 - ilme oxi ) -5- ( 2 - (2,2, 2trif luoroacetoamido) etil ) benzensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9a) , partiendo de 1.0 g (2.72 inmoles) del compuesto del Ejemplo 6b) , con 2 -bromomet iltetrahidrofurano , 661 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido amarillo pálido . P. f . : 138-140ÜC Rr (Si02, EA) = 0.25 MS (ESI) : miz = 452 [M+H] ' b) 5 - (2 -Aminoet.i.1 ) - 2- (tetrahidrof uran-2- ilmetoxi ) benzensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le), partiendo de 655 mg (1.45 mmoles) del compuesto del Ejemplo 14a) , con ácido clorhídrico, 250 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P.f . : 135-140nC Rr (SiO,, EA) = 0.04 MS (ESI) : m/z = 301 [M+H] + c) 5- (2- (Trans-3- (2-tienil) acriloilamino) etil) - 2 - ( tetrahidrofuran-2 - ilmetoxi ) -benzensul fonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo Id), partiendo de 246 mg (0.73 mmol) del compuesto del Ejemplo 14b), con ácido trans - - ( 2 - ienil ) acrílico , 151 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P.f.: 180-185°C Rr (SiO,, EA) = 0.49 MS (ESI) : m/z = 437 [M+H] d) 1- [5- (2- (Trans -3- (2-tienil) acriloilamino) etil) -2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi) enilsulfonil] -3 -metil-tiourea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le), partiendo de 146 mg (0.33 mmol) del compuesto del Ejemplo 14c) , con metil isotiocianato , 135 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido ligeramente amarillo. P.f . : 78°C Rf (Si02, EA) = 0.68 MS (ESI) : m/z = 510 [M+H] Ejemplo 15 1- [5 - ( 2 - (Trans-3- (2-tienil) acriloilamino) etil) -2-(tetrahidropiran- 2 - ilmetoxi.) fenilsulfonil] -3 -metil -tiourea a) N-Dimetilaminometilen-2- ( tetrahidropiran- 2 - ilmetoxi ) -5-(2 - (2,2, 2 -trifluoroacetamido) et il ) benzensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9a) , partiendo de 1.0 g (2.72 mmoles) del compuesto del Ejemplo 6b) , con 2 -bromometiltetrahidro-2H-piran, 661 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. Rt (SiO, , EA) = 0.40 MS (ESI) : m/z = 466 [M+H] b) "5 - ( 2 -Am"i noet 1 ) -2 - (t e ahidro i ran- 2 - ilmetoxi ) benzensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) , partiendo de 685 mg (1.47 mmoles) del compuesto del Ejemplo 15a) , con ácido clorhídrico, 295 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco.

P.f . : 204-208°C Rf (SiO?, EA) = 0.02 MS (ESI) : m/z = 315 [ +H] ' c) 5- (2- (Trans-3 - (2-tienil)acriloilamino)etil) - 2 -(tetrahidropiran-2- ilmetoxi) -benzensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo Id) , partiendo de 290 mg (0.83 mmol) del compuesto del Ejemplo 15b) , con ácido trans-3- (2-tienil) acrílico, 204 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P.f. : 106°C Rt (Si02, EA) = 0.62 MS (ESI) : m/z = 451 [M+H]' d) 1- [5 - (2 - (Trans-3 - (2-tienil) acriloilamino) etil ) -2 - ( tetrahidropiran- 2 - ilmetoxi ) benzensul fonil - 3 -met il - 1iourea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) , partiendo de 99 mg (0.22 mmol) del compuesto del Ejemplo 15c) , con metil isotiocianato , 101 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido ligeramente amarillo. P.f.: 80°C R£ (SiO.,, EA) = 0.76 MS (ESI ) : m/z = 524 [M+H] + Ejemplo 16 1- [5 - (2 - (Trans-3 - (2-tienil) acriloilamino) etil) -2 - (2- (trifluorometoxi ) etoxi ) -fenilsulfonil] - -metil -tiourea a) N-Dimetilaminometilen-2- (2- (trifluorometoxi) etoxi) -5-(2- (2,2, 2trifluoroacetamido) etil) benzensuifonamida Una solución de 13.8 g (37.5 mtnoles) del compuesto del Ejemplo 6b) y 28 g de carbonato de potasio en 150 mi de N-met il -2 -pirrolidona , se trata con 5.6 g (37.5 mmoles) de 2-cloroetil trifluorometil éter (preparado de acuerdo con G. Siegemund y W. Schwertfeger , J. Fluorine Chem. 21 (1982) 133) , y la mezcla se agita a 100°C por 1 hora. Después de procesamiento acuoso, 7.1 g del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P. f . : 111-114°C MS (ESI) : m/z - 480 [M+H] + b) 5 - ( 2 - Aminoe i 1 ) - 2 - ( 2 - ( tr i f luorometoxi ) e t oxi ) -benzensuifonamida Una solución de 3.3 g del compuesto del Ejemplo 16a) en 20 mi de etanol, se trata con 12.5 mi de solución de hidróxido de sodio 2N y calienta a reflujo por 1 hora. Después de adición de algo de ácido acético glacial, la solución de reacción se concentra a sequedad y agua residual se retira por repetida concentración en un evaporador rotatorio con THF y tolueno. El secado con alto vacío produce 1.7 g del compuesto titular. MS (ESI) : m/z = 329 [M+H] + c) 5- (2- (Trans-3- (2-tienil) acriloilamino) etil) -2- (2- ( ri f1uorometoxi ) etoxi ) benzens 1fonam.i da 1.5 g de ácido trans - 3 - (2 - 1ienil ) acrílico se activaron por agitación con 1.6 g de N, 1 carbonildiimidazol por 15 minutos en 30 mi de THF, y la solución obtenida se agita durante la noche con 1.5 g del compuesto del Ejemplo 16b) . La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se recupera en una mezcla DCM/agua. La fase orgánica 3e separa, seca sobre sulfato de sodio, filtra y concentra. Purificación cromatográfica del residuo en gel de sílice utilizando tolueno/EA/etanol (19:1:1) y recristalización del residuo resultante después de concentración de las fracciones que contienen producto de dietil éter, produce 0.85 g del compuesto titular como un sólido blanco. P. f . : 203-205"C MS (ESI) : m/z = 480 [M+H] d) 1- [5 · (2- (Trans-3- (2-tienil) criloilamino) etil) -2- (2-(trifluorome oxi ) etoxi) fenilsulfonil] -3 -metil -tiourea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le), partiendo de 220 mg del compuesto del Ejemplo 16c), con metil isotiocianato , 112 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido blanco. P . f . : 161-163°C MS (ESI) : m/z = 538 [M+H] + Ejemplo 17 1 - [5 - ( 2 - ( Trans - 3 - (2 -tienil ) acriloilamino) etil) - 2 - (2 -furil ) fenilsulfonil] -3 -metil -tiourea a) 2,2, 2-Trifluoro-N- (2- (4-n. trofenil) etil) acetamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo la) , partiendo de 29.8 g (0.15 mol) de hidrocloruro de 2-(4 -nitrofenil ) etilamina con anhídrido trifluoroacético, 34.7 g del compuesto titular se obtienen como un sólido de color beige . P.f.-: 96 - 97°C R, (SiO: , EA/heptano 1:1) = 0.52 MS (ESI) : m/z = 263 [M+H] + b) 2 , 2 , 2-Trifluoro-N- (2- (4 -ammofenil ) etil) acetamida Una mezcla, de 34.6 g (0.13 mol) del compuesto del Ejemplo 17a) y 1 7 g (0.87 mol) de SnC! ·. x 2H.U en 1 .1 de EA, se agita a 80 "C por 3.5 horas. La mezcla de reacción luego se trata con 2 1 de solución de hidrógeno carbonato de sodio al 10% de concentración y el precipitado se separa por filtración. La fase orgánica se separa, seca sobre sulfato de sodio y concentra a sequedad al vacío. 26.9 g del compuesto titular resultan en un Bólido café pálido. P.f . : 81 - 85"C Rr (SiO,, EA/heptano 1:1) = 0.35 MS (ESI) : m/z = 233 [ +H] c) 2,2, 2 -Trifluoro-N- (2 - (4 -yodofenil ) etil) cetamida Una solución de 8.3 g (0.12 mol) de nitrito de sodio en 28 mi de agua se agrega por gotas a 0°C a una suspensión de 26.8 g (0.11 mol) del compuesto del Ejemplo 17b) en 125 mi de ácido clorhídrico diluido. Después de agitar' a 0UC por 15 inin, una solución de. 19.9 g (0. 12 mol) de yoduro de potasio en 28 mi de . gua se agrega por gotas y la solución resultante se agita RT por 3 h . Se extrajo con DCM, y la fase orgánica se separó, lavó con solución de hidrógeno sulfito de sodio al 10% de concentración y agua y seca sobre su fato de sodio. Después de concentración y purificación cromatográfica del residuo en gel de sílice utilizando DCM/EA (80:1), 17. I g del compuesto titular se obtienen como un sólido amarillo pálido.

P. f . : 136 - 138 CC R, (SiO , EA/heptano 1:1) = 0.67 d) 2-Yodo-5 - ( 2 - (2, 2, 2-trifluoroace mido) -etil ) benzensulfonamida 10 g (29.1 mraoles) del compuesto del Ejemplo 17c) se agregan en porciones a 0"C a 95 mi de ácido clorosulfónico . Después de agitar a R por 3.5 h, la solución se agrega por gotas a 400 mi de hielo. El precipitado depositado se separa por filtración con succión, disuelve en 200 mi en acetona y 56 mi de solución de amoníaco concentrado se agregan por gotas a la solución con enfriamiento con hielo. Después de agitar a RT por 45 minutos, el precipitado depositado se separa por filtración con succión y la acetona se extrae del filtrado en un evaporador rotatorio. La solución residual se extrae con EA, la fase EA se separa, lava con solución de cloruro de sodio saturado y seca sobre sulfato de sodio. Después de concentración y purificación cromatográ ica del residuo en gel de sílice utilizando EA/heptano (1:2), 4.5 g del compuesto titular se obtienen. P.f.: ablandamiento de 100UC f (SiO-, EA/heptano 1:1) = 0.32 MS (ESI): m/z = 423 [M+H] + e) N-Ditnetilarainometilen-2 - yodo-5- (2 - (2,2,2-trifluoroacetauiido) etil) benzensulfonamida Una. solución de 2.9 g (6.87 inmoles) del compuesto del Ejemplo 17d) y 1.26 mi (8.26 mmoles) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal en 16 mi de DMF absoluto se agita a RT por 1 hora. La mezcla de reacción se concentra a sequedad al vacío y el residuo se disuelve en 5 mi de DMF. 70 mi de solución de hidrógeno sulfato de sodio al 5% de concentación , luego se agregan por gotas a esta solución a 0°C, y el precipitado depositado se separa por filtración con succión, lava con agua y seca con alto vacío. 3.2 g del compuesto titular se obtienen como un sólido ligeramente amarillo. P. f . : 155-156°C FU (SiG\ , EA/heptano 1: 1) = 0.10 f ) N-Dim t ilaminometilen-2 - ( 2 - furil ) -5 - (2 - (2,2,2-trifluoroacetamido) etil) -benzensulfonamida 26.6 mg (0.03 mmol) de cloruro de 96 e) N-Dimetilaminometilen-2-yodo-5- (2- (2, 2,2-trifluoroacetamido) etil ) benzensulfonamida Una solución de 2.9 g (6.87 mmoles) del compuesto del Ejemplo 17d) y 1.26 mi (8.26 mmoles) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal en 16 mi de DMF absoluto se agita a RT por 1 hora. La mezcla de reacción se concentra a sequedad al vacío y el residuo se disuelve en 5 mi de DMF. 70 mi de solución de hidrógeno sulfato de sodio al 5% de concentación, luego se agregan por gotas a esta solución a 0°C, y el precipitado depositado se separa por filtración con succión, lava con agua y seca con alto vacío. 3.2 g del compuesto titular se obtienen como un sólido ligeramente amarillo. P. f . : 155-156°C R-- (SiO,, EA/heptano 1: 1) = 0.10 MS (ESI) : m/z = 478 [M+H] f ) N-Dimeti laminóme ilen-2- (2-furil) -5 - (2 - (2,2,2-trifluoroacetamido) etil) -benzensulfonamida 26.6 mg (0.03 mmol ) de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) y 2.9 mi (9.28 mmoles) de 2- (tri-n-butilestanil) furano, se agregan bajo atmósfera de argón a una solución de 3.1 g (6.70 mmoles) del compuesto del Ejemplo 17e) en 30 mi de DMF. La solución de reacción resultante se calienta a reflujo por 8 horas. Luego se diluye con EA, y la solución se lava con agua y seca sobre 97 sulfato de sodio. Purificación cromatográfica del residuo, que queda después de retirar el solvente, en gel de sílice utilizando EA/n- eptano (1:1) produce 2.6 g del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. P. f . : 150°C RL (SiO-, EA/heptano 1:1) = 0.06 MS (ESI) : m/z = 418 [M+H] " g) 5- ( 2 -Aminoetil ) -2- ( 2 - furil ) benzensulfonamida Una solución de 2.6 g (6.23 mmoles) del compuesto del Ejemplo I7f) y 9 mi de solución de hidróxido de sodio 2N en 46 mi de etanol, se agita a 80°C por 2 h. Después de enfriar a RT, el pH de la solución se ajusta a 7 por adición de ácido acético concentrado y la solución se concentra a sequedad. El gecado del residuo con alto vacío produce 1.6 g del compuesto titular como un aceite incoloro . R1; (SiO.,, EA) = 0. 10 MS (ESI) : m/z = 267 [M+H] + h) 5- (2- (Trans-3 - (2-tienil)acriloil mino)etil) -2- (2-furil) benzensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo Id) , partiendo de 500 mg (1.88 mmoles) del compuesto del Ejemplo 17g) , con ácido trans - 3 - (2 -tienil ) acrílico, 316 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido color beige. 98 P. f . : 165-166°C r (SiO,, EA/heptano 4:1) = 0.30 MS (ESI) : m/z = 403 [ +H] + i) 1- [5- (2- (Trans-3- (2-tienil) acriloilamino) etil) -2- (2-furil) fenilsulfonil] -3 -metiltiourea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le), partiendo de 310 g (0.77 mmol) del compuesto del Ejemplo 17h) , con metil isotiocianato , 345 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido color beige pálido. P. f . : 175-176°C Rr (SiO_. , EA/heptano 2:1) = 0.24 MS (ESI) : m/z - 476 [M+H] + Ejemplo 18 1- [5 - (2 - (Trans-3 - (2-piridil) acriloilamino) etil) - 2 -metoxifenilsulfonil] - 3 -me iltiourea a) 5 - ( 2 - (Trans -3- (2-Piridil)acriloilamino)etil) - 2 -metoxibenzensul onamida 99 De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo Id), partiendo de 250 mg (1.09 mmoles) del compuesto del Ejemplo 1 c) , con ácido trana - 3 - ( 2 -piridil ) crílico , 120 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido amorfo. Rr (Si02, DCM/MeOH 20:1) - 0.24 MS (ESI) : m/z = 362 [M+H] + b) 1- [5- (2- (Trans-3- (2 -piridil) acriloilamino) etil) -2-metoxifenilsulfonil] -3 -metiltiourea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le), partiendo de 118 mg (0.33 mmol) del compuesto del Ejemplo 18a) , con metil isotiocianato , 71 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido ligeramente amarillo. P . f . : 188"C Rf (SiO, , DCM/MeOH 20:1) = 0.11 MS (ESI) : m/z = 435 [M+H] + Ejemplo 19 1- [5- (2- (Trans-3- (2-piridil) acriloilamino) etil) - 2- ( 2 -metoxietoxi) fenilsulfonil] - 3 -met il - tiourea 100 a) 5- (2- (Trans-3- (2-piridil) acriloilamino) etil) -2 - (2-metoxietoxi ) benzensulfonamida De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo Id) , partiendo de 300 mg . (1.04 mmoles) del compuesto del Ejemplo 6d) , con ácido trans - 3 - ( 2 -piridil ) acrí lico , 291 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido amorfo. R£ (SiCK, DCM/MeOH 20:1) = 0.25 MS (ESI) : m/z = 406 [M+H] + b) 1- [5- (2- (Trans-3- (2-piridil) acriloilamino) etil)-2-(2-metoxietoxi) fenilsulfonil] -3 -metil - iourea De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) , partiendo de 190 mg (0.22 mmol) del compuesto del Ejemplo 19a) , con metil isotiocianato, 150 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido amorfo. Rr (Si0:, DCM/MeOH 18:2) = 0.44 MS (ESI) : m/z = 479 [M+H] + Ejemplo 20 1- [5- (2- (Trans-3- (2-piridil) acriloilamino) etil) -2- ( 2 -metoxietoxi) fenilsulfonil] 3-isopropil-tiourea 101 De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo le) , partiendo de 90 mg (0.22 mmol) del compuesto del Ejemplo 19a) , con isopropilo isotiocianato , 60 mg del compuesto titular se obtienen como un sólido amorfo. Rf (SiOz, DCM/MeOH 18:2) = 0.49 S (ESI) : m/z - 507 [M+h Investigaciones Farmacológicas 1) Duración de acción potencial en el músculo papilar del conejillo de Indias Estados de deficiencia de ATP, como se observan durante isquemia en la célula de músculo cardíaco, llevan a un acortamiento en la duración de potencial de acción (ATP = trifosfato de adenosina) . Se consideran como una de las caus s de la así denominadas arritmias de re-entrada, que pueden provocar muerte cardíaca súbita. La abertura de los canales de potasio sensibles a ATP al reducir el nivel ATP se considera como causal de esto. Para medición del potencial de acción en el músculo papilar del conejillo de Indias, se emplea una técnica de microelectrodo estándar. Conejillos de Indias de ambos sexos se exterminaron por golpe en la cabeza, los corazones se retiraron y los músculos papilares se separaron y suspendieron en un baño de órgano. El baño de órgano se enjuaga con solución de Ringer (136 mmoles/1 de NaCI, 3.3 mmoles/1 de KC1, 2.5 mmoles/1 de CaCl-, 1.2 mmoles/1 de 102 KH,P04, 1.1 mmoles/1 de MgSO„ , 5.0 mmoles/1 de glucosa, 10.0 mmoles/1 de ácido 1 - ( 2 -hidroxie il ) piperazin- - (2 -etansulfónico) (HEPES), H ajustado a 7.4 con NaOH) y aeran con 100% de oxígeno a una temperatura de 37UC. El músculo se estimula con pulsos de onda cuadrada de 1 V y 1 RIB de duración y una frecuencia de 1 Hz mediante un electrodo. El potencial de acción se deriva y registra mediante un microelectrodo de vidrio insertado intracelularmente , que se llena con 3 moles/1 de solución de KC1. El compuesto a probar se agrega a la solución de Ringer en una concentración de 2 µp???ß?/?. El potencial de acción se amplifica utilizando un amplificador de Hugo Sachs (March-Hugstetten, Alemania) y almacena y analiza mediante una computadora. La duración del potencial de acción se determina a un grado de repolarización de 90% (APD,)0) . Después de un tiempo de equilibrio de 30 minutos, el acortamiento de potencial de acción se produce al enjuagar el músculo papilar con una solución de NaCl hipóxica. La glucosa se retira aquí, el amortiguador HEPES reemplaza el amortiguador PIPES (piperazina- 1 , 4 -bis (ácido 2-etansulfónico) ) , el pH se ajusta a 6.5 y la aeración se lleva a cabo utilizando 100% de nitrógeno. Después de un tiempo de 60 minutos, esto lleva a un acortamiento marcado de APD,,C, . Después de este tiempo, el compuesto de prueba se agrega y el re-alargamiento del potencial de acción se 103 registra después de 60 minutos más. El realargamiento provocado por el compuesto de APDi0 se calcula en por ciento en relación al acortamiento provocado por hipoxia. Los compuestos de prueba se agregaron a la solución de baño como solución de material en propandiol . Los siguientes re-alargamientos de los valores APDtl(1 se observaron. Compuesto Concentración Re-alargamiento de APDyo acortado por hipoxia Ejemplo 1 2 ? 33% Ejemplo 7 2 µ? 39% Ejemplo 10 2 ? 50% Ejemplo 20 2 ? 26% Los valores observados confirman la acción normalizante de los compuestos de acuerdo con la invención en una duración de potencial de acción hipóxicamente acortada. 2) Fibrilación ventricular inducida por cloroformo en el ratón (acción en el caso de disfunción vagal) La hipoactividad del sistema nervioso vagal lleva a hiperact ividad del sistema nervioso simpático. Daños en la salud que resultan de un desequilibrio del sistema nervioso autónomo, cuando la disfunción afecta el corazón, incluyen el debilitamiento de la fuerza contráctil del miocardio y arritmias cardíacas fatales tales como 104 fibrilacion ventricular. La acción de los compuestos de prueba se investiga en el modelo de fibrilacion ventricular inducida por cloroformo en el ratón (ver J. W. Lawson, "Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse" (Actividad antiarrítmica de algunos derivados de isoquinolina determinada por un procedimiento de supervisión rápida en el ratón) ; J. Pharmacol . Exp . Ther. 160 (1968) 22) . El compuesto de prueba se disuelve en una mezcla de dimetil sulfóxido (DMSO) y solución de hidrógeno carbonato de sodio al 10 por ciento y administra intraperitonealmente (i.p.) . La dosis fue 3 mg/kg, 30 minutos después, el ratón se anestesia con cloroformo en un matraz. Tan pronto como ocurrió paro respiratorio bajo profunda anestesia (etapa tóxica de la anestesia) , el tórax del animal se abre utilizando un par de tijeras y se inspecciona visualmente al ritmo cardíaco. Puede determinarse aquí a la vista, que si el corazón está latiendo, fibrilando o se ha parado. El arresto respiratorio inducido por cloroformo mediante mediante anoxia absoluta (deficiencia de oxígeno) en combinación con una acción estimulante directa de cloroformo en el sistema nervioso simpático, a una fuerte estimulación del sistema nervioso simpático, que por su parte, en combinación con la 105 deficiencia de energía provocada por la deficiencia de oxígeno, lleva al corazón a arritmia fatal, fibrilación ventricular. Esta anestesia tóxica de cloroformo lleva a fibrilación ventricular en 100% de los ratones no tratados (control) . El por ciento de proporción de los ratones con fibrilación ventricular en los grupos de prueba individuales (que consisten de n animales) , se indica como la proporción de fibrilación. Las siguientes proporciones de fibrilaciones se observaron. Compuesto Proporción de Fibrilación (en ¾) Control no tratado (n = 300) 100% Ejemplo 3 (n = 10) 65% Ejemplo 7 (n = 10) 80% Ejemplo 20 (n = 10) 80% La reducción del por ciento de proporción de ratones que tienen fibrilación ventricular, en comparación con el control (con una proporción de 100% de fibrilación) , confirma que los compuestos de la fórmula I evitan significativamente la ocurrencia de fibrilación ventricular . 3) Acción en células CHO transíectadas con hSU l/hKir6.2 (acción hipoglicémica) 106 El mecanismo de acción de sulfonilureas hipoglicémicas tales como por ejemplo glibenclamida , se ha elucidado de manera aproximada.. El órgano objetivo de estos compuestos es la célula [3 del páncreas en donde bloquean los canales de potasio sensibles a ATP y producen una liberación de la hormona hipoglicémica insulina al influenciar el potencial eléctrico de la membrana celular. En términos de biología molecular, los canales de potasio sensibles a ATP pancréaticos están compuestos por SURI receptores de sulfonilurea y el canal de potasio rectificador hacia adentro Kir-6.2 (Inagaki y colaboradores, Science 270 (1995) 1166; Inagaki y colaboradores, Neuron 16 (1996) 1011) . Un compuesto hipoglicémico tal como por ejemplo glibenclamida logra, al ligar al receptor sulfonilurea, una despolarización de la membrana celular que lleva a un influjo incrementado de iones calcio y como consecuencia a una liberación de insulina. La extensión de esta despolarización de la membrana celular que se provoca por los compuestos de acuerdo con la invención, se investigó en células CHO, que se transíectaron con los componentes clonados de canales de potasio sensibles a ATP pancréaticos humanos, hSURl y hKir6.2 , y activa por pre - tratamiento con diaxozida, un medio de apertura de los canales de potasio sensibles a ATP. La potencia de un compuesto con respecto al potencial 107 de membrana de estas células CHO transfectadas y activadas, es una medida del potencial hipoglicémico de este compuesto . Las células CHO que mostraron una expresión estable de SURI y ir6.2 humano, se inocularon en placas de microtitulación de 96 pozos el día antes de medición. El día de medición, las placas de microtitulación se lavaron tres veces con solución de amortiguador fisiológico (PBS = physiological buf fer solution) . En la última etapa de lavado, 90 µ.1 permanecieron en cada pozo. Las células luego se cargaron con el colorante fluorescente DIBAC4 (Molecular Probes, Portland, OR, USA) por adición de 90 µ? de una solución 10 micromolar de DIBAC4 en PBS y de 90 µ? de una solución 400 micromolar de diaxozida en PBS a cada pozo. Después de un tiempo de incubación de 30 minutos a 37°C, las placas de microtitulación luego se transfirieron a un lector de placas de microtitulación fluorescente (FLIPR; Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) . Las células se estimularon mediante un láser de argón (Innova 90; Coherent, Santa Clara, CA, USA) a una longitud de onda de 488 nm y la emisión de fluorescencia se midió mediante una cámara CCD . La medición del potencial de membrana empezó después de 4 minutas por adición de 20 µ? de una solución del compuesto de prueba o de la solución de control a cada pozo, la emisión de fluorescencia resultante 108 se mide cada 20 segundos por un periodo de 20 minutos. Los datos mostrados son valores promedio de al menos 4 experimentos . Los siguientes resultados se obtuvieron. Compuesto Concentración Bloqueo hSURl/hKir6.2 Glibencl mida (substancia de comparación hipoglicémica 0.01 µ? 92.7% Ejemplo 1 10 µ-? 30.7% Ejemplo 3 10 µ? 1.7% Ejemplo 7 10 µ? 8.1% Ejemplo 20 10 µ? 5.9% Los resultados obt enidos confirman que los compuestos de acuerdo con la invención no tienen o solo tienen una acción hipoglicémica muy ligera.

Claims (13)

109 REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I, en donde R(l) es 1) alquilo(con 1 a 4 átomos de carbono) ; o 2) -O-alquilo ( con 1 a 4 átomos de carbono) que está sin substituir o substituido por 1, 2 o 3 átomos de flúor; o 3) -O-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) que está substituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de nitro, (alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) ) carbonilamino , alquilamino (con 1 a 4 átomos de carbono) , di (alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) ) amino, hidroxicarbonilo , (alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) ) carbonilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo , fenilo y fenoxi, en donde el grupo fenilo y el grupo fenoxi están sin substituir o están substituidos por uno o dos substituycntcs idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) y trifluorometilo; o 4) -0-alquilo (con 1 a 4 átomos de 110 carbono) -E (1) -alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono)- D(l) es hidrógeno o -E (2 ) -alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) -D(2) , en donde D(2) es hidrógeno o -E (3 ) -alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono)-, en donde E(l) , E(2) y E(3) , que son independientes entre sí, pueden ser idénticos o diferentes, son O, S o NH; o 5) -0-alquilo ( con 1 a 4 átomos de carbono) -O-alquilo ( con 1 a 4 átomos de carbono) que está substituido por 1, 2 o 3 átomos de flúor; o 6) -O-alquenilo (con 2 a 4 átomos de carbono) ; o 7) -O-fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos subst ituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) y trifluorometilo ; o T) halógeno; o 9) fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) , -S (0) M-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) , fenilo, amino, hidroxilo, nitro, trifluorometilo , ciano, hidroxicarbonilo, carbamoilo, (alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) ) carbonilo y formilo; o 10) alquenilo (con 2 a 5 átomos de carbono) que está sin substituir o substituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, ciano, hidroxicarbonilo y (alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) ) carbonilo; o 11) 111 alquinilo (con 2 a 5 átomos de carbono) que está sin substituir o substituido por un subatituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo y alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) ; o 12) heteroarilo monocíclico de 5 -miembros o 6 -miembros que tiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; o 13) -S (O) m- fenilo que está sin substituir o substituido por uno o dos aubstituyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) ," alcoxi (con l a 4 átomos de carbono) y trifluorometilo ; R(2) es hidrógeno o alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) pero no es hidrógeno si Z es oxígeno; los residuos R(3) y R(4) , que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo(con 1 a 4 átomos de carbono) ; los residuos R(5) , que todos son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo (con 1 a 3 átomos de carbono) ; Het es un heteroarilo monocíclico de 5-miembros o 6 -miembros que tiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, que está sin substituir o substituido por uno o dos subst ituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) , 112 alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono) y trifluorometilo ; X es oxígeno o azufre; Y es - (CR (5) ,.) Z es NH u oxígeno; m es 0, 1 o 2; n es 1, 2, 3 o 4; en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.

2. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Het es un heteroarilo monocíclico de 5-miembros o 6-miembros que tienen un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

3. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1 y/o 2, caracterizado porque Z es NH, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables .

4. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R(l) es 1) metilo, etilo o isopropilo; o 2) metoxi, etoxi, propoxi , trifluorometoxi , 2 - fluoroetoxi o 2,2,2-trif luoroetoxi ; o 3) tetrahidrofuran-2 - il metoxi, tetrahidropiran-2 -ilmetoxi , 2- (morfolin-4-il) etoxi, 2-fenoxietoxi o benziloxi; o 4) 2 -metoxietoxi o 2 -etoxietoxi ; o 5) 2 -( trifluorometoxi ) etoxi ; o 6) aliloxi; o 7) fenoxi , 113 4-fluorofenoxi, 4-metil fenoxi, 4 -metoxifenoxi o 4-trifluorometilfenoxi ; o 8) bromo o yodo; o 9) fenilo, 4-metilfenilo, 4 -metoxifenilo, 4 - fluorofenilo o 4-trifluorometilfenilo ; o 10) alilo; o 11) etinilo; o 12) furilo, tienilo o piridilo; o 13) -S-fenilo, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.

5. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R(l) es metoxi, etoxi, trifluorometoxi , 2-metoxietoxi, 2 -etoxietoxi , 2 - (trifluorometoxi ) etoxi , tetra hidrofuran-2 -ilmetoxi , tetrahidropiran-2-ilmetoxi o benziloxi, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.

6. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R(2) es alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono) , en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales fisiológicamente tolerables.

7. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R(2) es metilo, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende convertir una benzensulfonamida de la fórmula III en un benzensulfonilo iao (tio) cianato de la fórmula VIII y reaccionar este con una amina de la fórmula (2)-NH2 o un alcohol de la fórmula R(2)-OH, o, para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde Z es NH, reaccionar una benzensulfonamida de la fórmula III o su sal con un iso (tio) cianato de la fórmula R(2)-N=C=X, o para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde Z es NH y X es oxígeno, reaccionar una benzensulfonamida de la fórmula III o su sal con una tricloroacetamida de la fórmula Cl-jC-CO-NH-R (2 ) , o para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde Z es NH y X es oxígeno, desulfurar el compuesto correspondiente de la fórmula I en donde Z es NH y X es azufre o el grupo tiourea, en donde R(l) , (2) , R(3) , R(4) , Het, X e Y tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para utilizar como un producto farmacéutico .

10. Una preparación farmacéutica que comprende cuando menos un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo y un portador farmacéuticamente tolerable.

11. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para la inhibición de canales de potasio sensibles a ATP o para estímulo del sistema nervioso vagal .

12. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para el tratamiento de una disfunción del sistema nervioso autónomo del corazón.

13. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para utilizar en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, condiciones isquémicas del corazón, enfermedad cardíaca coronaria, fuerza contráctil de miocardio debilitado, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías o arritmias cardíacas o para la prevención de muerte cardíaca súbita o para mejora de la función cardíac .