CZ301165B6

CZ301165B6 - Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory

Info

Publication number: CZ301165B6
Application number: CZ20010858A
Authority: CZ
Inventors: Wirth@Klaus; Christian Englert@Heinrich; Bohn@Helmut; Gögelein@Heinz; Heitsch@Holger; Gerlach@Uwe
Original assignee: Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-09-02
Publication date: 2009-11-25
Also published as: KR20010086396A; WO2000015204A3; ATE287718T1; AU5744499A; WO2000015204A2; KR100981592B1; CZ2001858A3; MY121798A; PL347215A1; BR9913572A; CN1195524C; IL141414A0; AU762832B2; HU228988B1; ID28854A; PT1117409E; PL194986B1; CA2343009A1; US20020082300A1; HUP0103534A2

Abstract

Substituované benzensulfonylmocoviny a -thiomocoviny vykazují úcinek na autonomní nervovou soustavu. Rešení se týká použití uvedených sloucenin pri lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy, zejména vagálních dysfunkcí, napríklad v prípade kardiovaskulárních chorob, a jejich použití pro prípravu léciv pro takové lécení a takovou profylaxi. Dále se vynález týká použití uvedených sloucenin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory a farmaceutických prípravku.

Description

Vynález se týká použití substituovaných benzensulfonyl močovin a -thiomočovin obecného vzorce I

ve kterém R, R², Ε, X, Y a Z mají níže uvedené významy, které vykazují účinky působící na autonomní nervovou soustavu. Vynález se takto týká použití uvedených sloučenin obecného vzorce I při léčení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy, zejména vagální dysfunkce, například v případě kardiovaskulárních chorob, a jejich použití pro přípravu léčiv použitelných pro takové léčení a takovou profylaxi. Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce í v kombinaci s beta-receptorovými blokátory a produktů a farmaceutických přípravků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1 a alespoň jeden beta-receptorový blokátor, jakož i nových sloučenin.

21)

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny obecného vzorce I jsou známé z patentových dokumentů US-A5 574 069 (EP-A612724) a US-A-5 652 268 (EP-A-727416). V těchto patentových dokumentech je uvedeno, že sloučenina obecného vzorce I inhibuje ATP-citlivé draselné kanálky, zejména v srdci, a že tyto sloučeniny mají přímý antiarytmický účinek realizovaný mechanismem ovlivnění trvání akčního potenciálu srdce, který je výsledkem přímého účinku na elektrické vlastnosti buněk srdečního svalu. Díky této vlastnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I údajně vhodné například pro léčení ventrikulámí fibrilace a ostatních srdečních arytmií. Jiné farmakologické účinky sloučenin obec30 ného vzorce I nebyly až dosud popsány.

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají rovněž účinek na periferní nebo/a centrální autonomní nervovou soustavu. Tyto sloučeniny zejména ovlivňují vagální nervovou soustavu a mají stimulační účinek na vagální nervovou soustavu.

V ideálním případě existuje optimální kooperace uzpůsobená dané specifické situaci mezi sym40 patičkou (= stimulující) nervovou soustavou a vagální (nebo parasympatickou) (- depresivní) nervovou soustavou. V případě nemoci však může být tato kooperace rušena a může dojít k dysfunkci autonomní nervové soustavy, t.j. k nerovnováze mezi aktivitou vagální nervové soustavy a aktivitou sympatické nervové soustavy. Sympatovagální nerovnováha je obecně chápána jako nadměrná aktivita sympatické (= stimulační) nervové soustavy nebo/a zhoršená funkce vagální (= depresivní), přičemž obě složky nervové soustavy se vzájemně ovlivňují, Zejména je známo, že zhoršená funkce vagální nervové soustavy může mít za následek nadměrnou aktivitu sympatické nervové soustavy. Za účelem poškození buněk nebo orgánů těla nadměrně probíhajícími biolo-1CZ 301165 B6 gickými nadměrnou aktivitou sympatické nervové soustavy, jsou v těchto případech činěny pokusy uvést do rovnováhy sympatovagální nerovnováhu, například znovu ustavit normální vagální aktivitu léčením vagální dysfunkce nebo zhoršené vagální funkce.

Příklady nemocí, kde je vhodná eliminace škodlivé sympatovagální nerovnováhy léčením vagální dysfunkce, jsou organické choroby srdce, například koronární nemoci srdce, srdeční nedostatečnost a kardiomyopatie. Poškozeními zdraví, která jsou důsledkem nerovnováhy autonomní nervové soustavy, když daná dysfunkce atakuje srdce, jsou například zeslabení výkonu srdce nebo někdy fatální srdeční arytmie. Význam autonomní nervové soustavy pří náhlé srdeční smrtí v příio pádech srdečních chorob byl například popsán P. J. Schwartz-em (The Atrami prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 1998, 2,38-40) nebo T. Kinugawa-em a kol. (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 1995,37, R310-316).

Experimentální výzkumy s elektrickou stimulací bloudivého nervu srdce nebo stimulujících analogů vagálního prenašečového acetylcholinu, například karbacholu podporují ochranný účinek vagální aktivace proti fatálním srdečním arytmiím (viz například: E. Vanoli a kol., Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infaction; Circ, Res. 1991,68 (5), 1471-81).

Nicméně sympatovagální nerovnováha může rovněž nastat například jako důsledek metabolícké poruchy, jakou je například diabetes mellitus (viz například: A. J. Burger a kol., Short- longterm reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997, 80, 1198-1202). Zhoršená funkce vagální soustavy může být rovněž dočasná, jako je tomu například v případě deficitu kyslíku například v srdci, což rezultuje v omezené sekreci vagálních neurotransmitorů, například acetylcholinu.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I mají překvapivou schopnost korigovat zhoršenou funkci vagálního systému nebo opětovně ustavit normální vagální aktivitu, nabízejí tyto sloučeniny účinnou možnost omezit, odstranit nebo předejít dysfunkcím autonomní nervové soustavy ajejich důsledkům, kterými jsou například výše uvedené nemoci.

Předmětem vynálezu je takto použití benzensulfonyl(thio)močovin obecného vzorce í

H ^VR (I) ve kterém

R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku, atom halogenu, (Cj-C₆)-alkylovou skupinu, (Ci-C6)-alkoxy-skupi40 nu, (Ci-Cé)-alkoxy-(Ci-C6)“alkoxy-skupinu, (C|-C₆)-alkoxy-(Ci-C₆)alkoxy-(C|-C4)-alkoxy skupinu, (C,-C₆)-alkylthio-skupinu, (C]-C₆)-fluoralkoxy-skupinu nebo (Ci-C₆)~fluoralkylovou skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

-2 cz juuoa «ο

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR?₂)n- ve kterém zbytky R³ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo (C|-C₂)-alkylovou skupinu a n znamená 1, 2, 3 nebo 4, s X znamená atom vodíku, atom halogenu nebo (Ci-C₆)-alkylovou skupinu,

Z znamená atom halogenu, nitro-skupinu, (Ci^C₄)-alkoxy-skupinu nebo (Ci-C₄)-alky lovou skupinu, ío a všech jejich stereoizomemích forem a jejich směsí ve všech poměrech nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi dysfunkce autonomní nervové soustavy.

Alkylová skupina je přímou, rozvětvenou nebo cyklickou nasycenou uhlovodíkovou skupinou.

To rovněž platí v případě, kdy je alkylová skupina substituovanou aíkylovou skupinou, jako je tomu například v případě fluoralkylové skupiny, nebo kdy je alkylová skupina přítomná jako substituent v jiných skupinách, jako je tomu například u alkoxy-skupin, alkylthio-skupin nebo fluoralkoxy-skupin. Příklady přímých nebo rozvětvených alkylových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropy lová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina nebo isohexylová skupina. Příklady cyklických alkylových skupin, které podle jejich charakteru musí mít alespoň tři uhlíkové atomy, jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Cyklické alkylové skupiny mohou dodatečně nést alespoň jednu, například jednu, dvě, tři nebo čtyři (Ci-C₄)-alkylové skupiny nebo (Cj-C₄)-fluoralkylové skupiny, například methylové skupiny nebo trifluormethylové skupiny.

Příklady alkoxy(=alkyloxy)-skupin, které jsou připojeny přes atom kyslíku, jsou methoxy-skupina, ethoxy-skupina, n-propoxy-skupina, iso-propoxy-skupina, n-butoxy-skupina, isobutoxy30 skupina, terc-butoxy-skupina, n-pentoxy-skupina, neopentoxy-skupina, isohexoxy-skupina, cyklopropoxy-skupina, cyklobutoxy-skupina, cyklopentoxy-skupina nebo cyklohexoxy-skupina. Příklad alkylthio-skupin, které jsou vázány přes atom síry, jsou methylthio-skupina, ethylthio—skupina, n-propylthio-skupina, isopropy Ithio-skupina, n-butylthio-skupina, isobuty Ithioskupina, terc-buty Ithio-skupina, n-penty Ithio-skupina, neopenty Ithio-skupina, isohexylthio35 skupina, cyklopropylthio-skupina, cyklobuty Ithio-skupina, cyklopenty Ithio-skupina nebo cyklohexy Ithio-skupina.

Fluoralkylovou skupinou je alkylová skupina, ve které je jeden nebo více atomů vodíku výše definované alkylové skupiny nahrazeno atomy fluoru. Fluoralkylová skupina může obsahovat jeden nebo více atomů fluoru, například jeden, dva, tři, čtyři, pět, šest nebo sedm atomů fluoru. Většinou mohou být nahrazeny všechny atomy vodíku, což je případ tak zvané perfluorsubstituce. Příklady fluoralkylové skupiny jsou trifluormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina. Fluoralkoxy-skupina je výše definovanou alkoxy-skupinou, ve které je, jak to jíž bylo uvedeno výše, jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno atomy fluoru.

Pro alkylové skupiny, které jsou součástí alkoxy-alkoxy-skupin a alkoxy-alkoxy-alkoxy-skupin, které jsou připojeny pres atom kyslíku, platí vzájemně nezávisle výše uvedené definice a příkladná provedení. U dvouvaleněních alkylových skupin obsažených v uvedených skupinách mohou být dvě volné vazby prostřednictvím kterých jsou uvedené skupiny připojené k sousedním skupinám v libovolných polohách, například v poloze 1,1-alkylové skupiny, v poloze 1,2 alkylové skupiny, v poloze 1,3 alkylové skupiny nebo v poloze 1,4 alkylové skupiny. Příklady takových dvouvaleněních zbytků jsou methylenová skupina, 1,2-ethylenová skupina 1,2-propy lenová skupina, 1,3-propy lenová skupina, 1,4-propylenová skupina nebo 2,2-dimethy 1-1,3-propylenová skupina. Výhodnou dvouvalenční skupinou tohoto typuje 1,2-ethylenová skupina. Příklady alkoxy-alkoxy-skupin jsou methoxymethoxy-skupina, 2-methoxyethoxy-skupina, 3-methoxy-3CZ 301165 B6 propoxy-skupina, 4-methoxybutoxy-skupina, 6-methoxyhexoxy~skupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 2-ethoxy-2-methylethoxy-skupina, 3-ethoxypropoxy-skupina, 2-isobutoxyethoxyskupina, 2-terc-butoxyethoxy-skupina, 2-cyklopropoxyethoxy-skupina, 2-cyklopentoxyethoxy-skupina. Příklady alkoxy-alkoxy-alkoxy-skupin jsou (2~methoxyethoxy)methoxy5 skupina, 2-(2 methoxyethoxy)ethoxy-skupina, 2-(2-isopropoxyethoxy)ethoxy-skupina, 2-(2n-butoxyethoxy)ethoxy-skupina, 2-(2-cyklopropoxyethoxy)ethoxy-skupina, 3H7-methoxyethoxyjpropoxy-skupina, 2-(2-methoxy-2-methylethoxy)-2-methylethoxy-skupina.

Příklady atomů halogenů jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, zejména atom fluoru a atom chloru.

Vynález zahrnuje všechny stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce. Každé asymetrické centrum obsažené ve sloučeninách obecného vzorce I, například ve skupině Y, může mít nezávisle na ostatních asymetrických centrech konfiguraci S nebo konfiguraci R. Vynález zahrnuje všechny možné enantíomery a diastereomery a rovněž směsi dvou nebo více stereoízomemích forem, například směsi enantiomerů nebo/a diastereomerů, ve všech poměrech. Vynález poskytuje enantíomery v enantiomemě Čisté formě a to buď jako levotočivé nebo pravotočivé antipody, ve formě racemických směsí a ve formě směsí obou enantiomerů ve všech poměrech.

Vynález poskytuje diastereomery buď v čisté formě nebo ve formě směsí dvou nebo více diastereomerů ve všech hmotnostních poměrech.

Rovněž jsou zde zahrnuty například meso-sloučeniny v případě, že zde existuje izomerie cis/trans, přičemž vynález poskytuje jak formu cis, tak i formu trans, jakož i směsi těchto forem ve všech poměrech.

V případě, že je to žádoucí, mohou být individuální stereoizomery připraveny rozdělením jejich směsí obvyklými postupy, například za použití chromatografie nebo krystalizace anebo použitím stechiometricky jednotných výchozích látek při jejich syntéze.

V případě, že je to žádoucí, může být před rozdělením stereoizomerů provedena derivatizace.

Směs stereoizomerů může být rozdělena v úrovní sloučenin obecného vzorce 1 nebo v úrovni jejich meziproduktů v průběhu jejich syntézy.

Vynález zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceuticky použitelné soli nebo netoxické soli. Tyto soli mohou být odvozeny od organických nebo anorga40 nických složek (viz rovněž Remingtonů Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennaro (nakl.), Mack Publishing Co., Easton PA, 17. vyd., str. 1418 (1985)). Takové soli mohou být například připraveny ze sloučenin obecného vzorce I reakcí s vhodnou anorganickou nebo organickou bází, jakou je například sloučenina alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo s amoniakem nebo s organickými aminosloučeninami anebo s amoniumhydroxidy. Reakce sloučenin obecného vzorce I s bázemi vedoucí k uvedeným solím se obecně provádí obvyklými postupy v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla. Soli, které jsou výhodné pro jejich fyziologickou a chemickou stabilitu, jsou většinou sodnými, draselnými, hořečnatými, vápenatými nebo amonnými solemi, zejména sodnými solemi. Tvorba solí na atomu dusíku (thio)močovinové skupiny, která je připojena k sulfonylové skupině, vede ke sloučeni50 nám obecného vzorce II

-4CZ 3W1165 Bó

ve kterém R¹, R², Ε. X, Y a Z mají výše uvedené významy a kationtem M je například ion alkalického kovu nebo ekvivalent iontu kovu alkalických zemin, například sodný, draselný nebo vápenatý ion, nebo nesubstituovaný amoniový ion anebo amoniový ion mající dva nebo více organických zbytků. Amoniovým iontem reprezentujícím M může být například také kation získaný protonací z aminokyseliny, zejména bazické aminokyseliny, jako je například lysin nebo arginin.

Vynález rovněž zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky io přijatelné soli, například hydráty nebo adukty s alkoholy, a také deriváty sloučenin obecného vzorce I a prekurzory a aktivní metabolity.

V obecném vzorci I R¹ výhodně znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, obzvláště výhodně methylovou skupinu.

Jestliže R² znamená atom halogenu, potom je tímto atomem halogenu výhodně atom chloru nebo atom fluoru. Jestliže R² v obecném vzorci l znamená (Ci-C6)-alkylovou skupinu, potom tento obecný substituent výhodně znamená (Ci-C4)-alkytovou skupinu, zejména methylovou skupinu. Jestliže R² v obecném vzorci I znamená (Ct-C₆)-aíkoxy-skupinu, potom tento obecný substi20 tuent výhodně znamená (C]-C₄)-alkoxy-skupmu, zejména methoxy-skupinu. Jestliže R² znamená v obecném vzorci I (C]-C6)-alkoxy-{Ci-C4)-alkoxy-skupinu, potom tento obecný substituent výhodně znamená (Ci-C4)-alkoxy-(Ci-C4)-alkoxy-skupinu, zejména 2-((Ct-C4)-alkoxy)ethoxy-skupinu, zejména 2-methoxyethoxy-skupinu. Jestliže R² v obecném vzorci I znamená (Ci-C6)-aIkoxy-(Ci-C₄)-alkoxy-(Ci-C₄)-aIkoxy-skupinu, potom tento obecný substituent výhodně znamená (C|-C₄)-alkoxy-(C|-C₄)-alkoxy-{C|-C₄)-alkoxy-skupinu, zejména 2-(2(C]-C₄)-alkoxy)ethoxy)ethoxy-skupinu, specificky 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy-skupinu. Množina výhodných významů obecného substituentu R² zahrnuje (Ci-C₆)-alkylovou skupinu, (CiC₆fyalkoxy-skupinu a (Ci-C₆)-alkoxy-(Ci-C₄)-alkoxy-skupinu, zejména (Ci-C₆>-alkoxyskupinu a (C₍-C₆)-alkoxy-(Ci-C₄)-alkoxy-skupinu, specificky methoxy-skupinu a 2-methoxy30 ethoxy-skupinu.

Obecné substituenty R³ nezávisle jeden na druhé výhodně znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, obzvláště výhodně atom vodíku. Obecný symbol n výhodně znamená 2 nebo 3. Skupina Y výhodně obsahuje až čtyři uhlíkové atomy. Obzvláště výhodně Y znamená skupinu

-(CH₂)_n- ve které n znamená 2 nebo 3, nebo skupinu --CHRMZH^, ve které R³ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a skupina -CHR³ je připojena je skupině NH. Mimořádně výhodně Y znamená skupinu -CH₂-CH2-.

Obecný substituent X výhodně znamená atom halogenu nebo (C₃-C₆)-alkylovou skupinu, napří40 klad atom fluoru, atom chloru, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, terc-amylovou skupinu nebo 1,1-dimethylpropylovou skupinu, zejména atom chloru nebo terc-butylovou skupinu. Obecný substituent Z výhodně znamená atom halogenu, nitro-skupinu, (Ci^C₄)-alkoxyskupinu nebo (C]-C₄)-alkylovou skupinu, obzvláště výhodně (Ci-C₄j-alkoxy-skupinu, napří45 klad methoxy-skupinu. Obecné substituenty X a Z se mohou nacházet v libovolné poloze fenylové skupiny, ke které jsou vázány. Výhodně je obecný substituent X vázán v poloze 5 a obecný substituent Z je vázán v poloze 2 uvedené fenylové skupiny, v obou případech vzhledem k poloze 1 skupiny C(=O)-NH.

-5CZ 301165 B6

Jestliže je skupinou E ve sloučeninách podle vynálezu obecného vzorce I atom kyslíku, potom jde v případě sloučenin obecného vzorce I o močoviny obecného vzorce la

Jestliže je skupinou E ve sloučeninách podle vynálezu obecného vzorce I atom síry, potom jde v případě sloučenin obecného vzorce I o thiomočoviny obecného vzorce 1b

Obecný substituent E výhodně znamená ve sloučeninách obecného vzorce I atom síry. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I pro použití podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých ío jeden nebo více obecných substituentů mají uvedené výhodné významy, přičemž předmětem vynálezu jsou všechny kombinace výhodných významů.

Výhodné je například použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku, atom halogenu (Ci-C₆)-alkylovou skupinu, (Ci-C₄)-alkoxy-skupinu, (Ci^C₄)-aIkoxy~{C]-C₄)-alkoxy-skupinu, (C |-C₄)-alkoxy-(C |-C₄)-alkoxy-(C |-C₄)alkoxy-skupinu, (C|-C₆)~alkylthio-skupinu, (C]-C₆)-fluoralkoxy-skupinu nebo (C]-C₆)-fluor20 aikylovou skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce ~{C³2)n- ve kterém R³ nezávisle jeden na 25 druhém znamenají atom vodíku nebo (Ci-C2)~alkylovou skupinu a n znamená 1, 2, 3 nebo 4,

X znamená atom halogenu nebo (C-j-CóE-alkýlovou skupinu,

Z znamená atom halogenu, nitro-skupinu, (C^-C^j-afkoxy-skupinu nebo (C]-C₄)-alkylovou 30 skupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a směsích ve všech poměrech nebo/a ve formě jejich fyziologicky přijatelných solí.

Obzvláště výhodné je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku, atom halogenu (C|-C₆)-alkyIovou skupinu, (Ci-C₄)-alkoxy-skupinu, (C]-C₄)-alkoxy-(Ci-C₄)-aíkoxy~skupinu, (Ci^C₄)-alkoxy-(Ci^C4)-alkoxy-(Ci-C₄)alkoxy-skupinu, Ci-C₆)-alkylthio-skupinu, (C]-C₆)-fluoralkyloxy-skupinu nebo (C|-Cý)-fluor40 aikylovou skupinu,

-6CZ 301103 BO

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -{C²2)n- ve kterém R³ nezávisle jeden na 5 druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a n znamená 1,2,3 nebo 4,

X znamená atom halogenu nebo (C3-C₆)-alkylovou skupinu,

Z znamená (Cj43₄)-alkoxy-skupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a směsích ve všech poměrech nebo/a ve formě jejich fyziologicky přijatelných solí.

Výhodnější je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém 15

R¹ atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce 4CR\)_n, ve kterém R³ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a n znamená 1, 2, 3 nebo 4,

X znamená atom halogenu nebo (C₃-C₆)--alkylovou skupinu,

Z znamená (C[-C₄)-alkoxy-skupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a směsích ve všech poměrech nebo/a ve formě jejich 30 fyziologicky přijatelných solí.

Výhodnější je rovněž použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R* znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² znamená (Cj-C₆)-alkylthio-skupinu, (Ci-C₆)-fluoralkoxy-skupinu nebo (Ci-C₆)-fluoralkylovou skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR³2)n- ve kterém R³ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a n znamená 1, 2,3 nebo 4,

X znamená atom halogenu nebo (C₃-C₆)-alkylovou skupinu,

Z znamená (Ci-C₄)-alkoxy-skupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a směsích ve všech poměrech nebo/a ve formě jejich fyziologicky přijatelných solí.

Výhodnějším je rovněž použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

-7CZ 301165 B6

R² znamená (C|-C₆)~alkylovou skupinu, (C|-C₆)-alkoxy-skupinu, (Ci-C₄)-alkoxy-(Ci-C₄)alkoxy-skupinu nebo (C|^C₄)-alkoxy-(Ci^C₄)-alkoxy-(C|-C₄)~alkoxy~skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR³2)n- ve kterém R³ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a n znamená 1, 2, 3 nebo 4,

X znamená atom halogenu nebo (C₃-C₆)-alkyfovou skupinu,

Z znamená (C|-C₄)-aÍkoxy-skupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a směsích ve všech poměrech nebo/a ve formě jejich fyziologicky přijatelných solí.

Mimořádně výhodné je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² znamená methylovou skupinu, methoxy-skupinu nebo 2-methoxyethoxy-skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR³2)„, ve kterém R³ nezávisle jeden na 25 druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a n znamená 2 nebo 3,

X znamená atom halogenu nebo (C₃-C₆)-alkylovou skupinu,

Z znamená (C|-C₄)-alkoxy-skupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a směsích ve všech poměrech nebo/a ve formě jejich fyziologicky přijatelných solí.

Specificky výhodné je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená methylovou skupinu,

R² znamená methylovou skupinu, methoxy-skupinu nebo 2-methoxyethoxy-skupinu,

E znamená atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CH₂)„- ve kterém n znamená 2 nebo 3,

X znamená atom halogenu nebo (C₃-C₆)-alkylovou skupinu,

-8CZ JUUOD DD

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být připraveny například dále uvedenými způsoby.

a) Aromatické sulfonamidy obecného vzorce III

nebo jejích soli obecného vzorce IV

mohou být uvedeny v reakci s R’-substituovanými isokyanáty obecného vzorce V io R*-N-C=O (V) přičemž se získají substituované benzensulfonylmočoviny obecného vzorce la.

Vhodnými kationty M¹ v solích obecného vzorce IV jsou ionty alkalických kovů nebo ionty kovů is alkalických zemin, jakými jsou například sodné ionty nebo draselné ionty nebo amoniové ionty, jakými jsou například tetraalkylamoniové ionty. Jako ekvivalent R-substítuovaných isokyanátů obecného vzorce V je možné použít estery R*-substituované kyseliny karbamové, R^l-substituované karbamoylhalogenidy nebo R-substituované močoviny.

b) Benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia, které jsou nesubstituované na močovinové skupině a ve kterých R¹ znamená atom vodíku, mohou být připraveny reakcí aromatických benzensulfonamidů obecného vzorce III nebo jejich solí obecného vzorce IV s trialkylsilylisokyanáty, jakým je například trimethylsilylisokyanát, nebo se siliciumtetraísokyanátem a hydrolýzou primárně vytvořených křemíkem-substituovaných benzensulfonylmočovin.

Dále mohou být sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, získány z benzensulfonamidů obecného vzorce III nebo jejich solí obecného vzorce IV reakcí s halogenkyanidy a hydrolýzou primárně vytvořených N-kyanosulfonamidů minerálními kyselinami při teplotě 0 až 100 °C.

c) Benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia mohou být připraveny z aromatických benzensulfonamidů obecného vzorce III nebo jejich solí obecného vzorce IV

CIjC-CO-NH-R¹ (VI) za použití R¹ -substituovaných trichloracetamidů obecného vzorce VI v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle podle Synthesis 1987, 734-735 pri teplotách mezi 25 a 150 °C. Vhodnými bázemi jsou například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo alkoxy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jakými jsou například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, amid

-9CZ 301165 B6 sodný, amid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný nebo ethoxid draselný.

Vhodnými inertními rozpouštědly jsou ethery, jako například tetrahydrofúran, dioxan nebo ethylenglykoldimethylether (DME), ketony, jako například aceton nebo butanon, nitrily, jako například acetonitril, nitro-sloučeniny, jako například nitromethan, estery, jako například ethyl5 acetát, amidy, jako například dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon, (NMP), triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfoxidy, jako například dimethylsulfoxid (DMSU), sulfony, jako například sulfolan, uhlovodíky, jako například benzen, toluen a xyleny. Kromě toho mohou být použity i směsi těchto rozpouštědel, to d) Benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib mohou být připraveny z benzensulfonamidů obecného vzorce III nebo jejich solí obecného vzorce IV a R-substituovaných isothioisokyanátů obecného vzorce VII

R'-N=C=S (Vil)

Benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib, které jsou nesubstituované nebo thiomočovínové skupině a ve kterých R¹ znamená atom vodíku, mohou být připraveny reakcí aromatických benzensulfonamidů obecného vzorce III nebo jejich solí obecného vzorce IV s trialkyIsilylisothiokyanáty, jakým je například trimethylsilylisothiokyanát, nebo se siliciumtetraisothiokyanátem a hydrolýzou primárně vytvořených křemíkem-substituovaných benzensulfonylmočovin. Dále je možné připravit sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterých R¹ znamená atom vodíku, reakcí aromatických benzensulfonamidů obecného vzorce III nebo jejich solí obecného vzorce IV s benzoylisothiokyanátem a následnou reakcí benzoy 1-substituovaných benzensulfonylthiomočovinových meziproduktů s vodnými minerálními kyselinami. Obdobné způsoby jsou popsané v J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144.

e) Substituované benzensulfonylmočoviny obecného vzorce la mohou být připraveny konverzními reakcemi z benzensulfonylthiomoěovin obecného vzorce Ib. Desulfurace, t.j. nahrazení atomu síry v odpovídající benzensulfonylthíomočovině může být provedeno například pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů nebo za použití oxidačních činidel, jakými jsou například peroxid vodíku, peroxid sodný nebo kyselina dusitá. Thiomočoviny mohou být rovněž desulfurovány působením fosgenu nebo chloridu fosforečného. Jako meziproduktové sloučeniny se při tom získají amidiny nebo karbodiimidy kyseliny chloromravenčí a tyto meziproduktové sloučeniny mohou být potom převedeny na odpovídající substituované benzensulfonylmočoviny, například hydrolýzou nebo adicí na vodu.

f) Benzensulfonylmočoviny obecného vzorce la mohou být připraveny z benzensulfonylhalogenidů obecného vzorce VIII

(VIII) za použití R-substituovaných močovin nebo R-substituovaných bis(trialkylsilyl)močovin. Trialky Isily lové ochranné skupiny mohou být odstraněny ze získané (trialky l)benzensulfonylmočoviny standardními způsoby. Dále mohou být sulfony Ich loridy obecného vzorce VIII uvedeny v reakci s kyselinou parabanovou za vzniku kyselin benzensulfonylparabanových, přičemž hydrolýza těchto sloučenin minerálními kyselinami poskytne odpovídající benzensulfonylmočo45 viny obecného vzorce la.

-10g) Benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia mohou být připraveny reakcí aminů obecného vzorce R^l-NH₂ s benzensulfonylisokyanáty obecného vzorce IX

CL JU11O3 DO

Podobně mohou být aminy obecného vzorce R-NH₂ uvedeny v reakci s estery kyseliny benzen5 sulfonylkarbamové, s karbamoylhalogenidy uvedené kyseliny nebo s benzensulfonylmočovinami obecného vzorce Ia, ve kterém R¹ znamená atom vodíku k získání sloučenin obecného vzorce la.

h) BenzensulfonylthiomoČoviny obecného vzorce lb mohou být připraveny reakcí aminů obecného vzorce R*-NH₂ s benzensulfonylisothiokyanáty obecného vzorce X io

i) Vhodně substituované benzensulfenyl- nebo sulfinylmočoviny mohou být oxidovány oxidačními činidly, jakými jsou například peroxid vodíku, peroxid sodný nebo kyselina dusitá, přičemž se získají benzensulfonylmočoviny obecného vzorce ía.

Výchozí látky pro výše uvedené syntézy sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny o sobě známými způsoby, jakými jsou například způsoby popsané v literatuře (například ve standardních publikacích, jakými jsou například Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie [Metody organické chemie], Georg Thíeme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York; nebo ve výše uvedených patentových dokumentech) a za reakčních podmínek, které jsou o sobě známé a vhodné pro výše uvedené reakce. Pro tyto reakce mohou být rovněž použity variantní postupy, které jsou o sobě známé a které zde však nebudou detailněji popsány. V případě, že je to žádoucí, mohou být uvedené výchozí látky rovněž připraveny in šitu, což znamená, že se neizolují z reakční směsi, nýbrž se bezprostředně uvádí do další reakce.

Takto mohou být vhodně substituované aminy obecného vzorce Xí acylovány a vystaveny halogensulfonaci. V obecném vzorci XI R² a Y mají významy uvedené výše. Vhodnými acylačními činidly pro acylaci amino-skupiny ve sloučeninách obecného vzorce XI

O (XI) (XII) jsou výhodně alkylestery, halogenidy (například chloridy nebo bromidy) nebo anhydridy karbo30 xylových kyselin obecného vzorce R⁴-COB. R⁴ zde například znamená trihalogenmethylovou skupinu, (Ci-C₄)-alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu. Jestliže R⁴ znamená fenylovou skupinu, je sloučeninou obecného vzorce R⁴-COB derivát kyseliny benzoové. Tento derivát

- 11 CZ 301165 B6 kyseliny benzoové může být nesubstituován nebo substituován jednou nebo dvěma stejnými nebo odlišnými skupinami X a Z. X a Zzde mají výše uvedené významy, t.zn. X může být atom vodíku, (Cj-C₆)-alkylová skupina nebo atom halogenu a Zmůže být atom halogenu, (C|-C₄)alkylová skupina, (C]-C₄)-alkoxy-skupina nebo nitro-skupina. Skupina B znamená odlučitelnou skupinu, jakou je například atom halogenu, (C]-C₄)-alkoxy-skupina, trihalogenacetoxy-skupina nebo (C₍-C₄)-alkylkarbonyloxy-skupína. Příklady sloučenin obecného vzorce R⁴-COB jsou anhydrid kyseliny octové, acety 1 halogenidy, trihalogenacetylhalogenidy, propionylchlorid, isobutyrylbromid a isobutyrylchlorid, anhydrid kyseliny mravenčí/octové, benzoylchlorid, substituované deriváty kyseliny benzoové, jakými jsou například 5-chlor-2-methoxybenzoylchlorid nebo io anhydrid kyseliny 5-chlor-2-methoxybenzoové nebo (C|-€4)-alkyl-5-chlor-2-methoxybenzoát, 5-terc-butyl-2-methoxybenzoy lehl ori d nebo 2,5-difluorbenzoylchlorid.

Syntézy sloučenin obecného vzorce XII se výhodně provádějí za přídavku terciární aminové báze, jakou je například pyridin nebo trialkylamin, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, přičemž je rovněž možná přítomnost katalyzátoru, jakým je například dimethylaminopyridin, Tato reakce se obecně provádí při teplotě přibližně mezi 0 a 160 °C, výhodně mezi 20 a 150 °C. Acylová skupina ve sloučeninách obecného vzorce XII může být buď ochrannou skupinou nebo v případě derivátů kyseliny benzoové může tvořit součást sloučenin obecného vzorce I. Vhodnými inertními rozpouštědly pro acylaci jsou například ethery, jako například tetrahydrofuran, dioxan nebo glykolethery, jako například ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylgíykol nebo ethyIglykol) nebo ethylenglykoldimethylether, ketony, jako například aceton nebo butanon, nitrily, jako například acetonitril, nitro-sloučeniny, jako například nitromethan, estery, jako například ethylacetát, amidy, jako například DMF nebo NMP, triamid kyseliny hexamethylfcsforečné, sulfoxidy, jako například DMSO, chlorované uhlovodíky, jako například dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako například benzen, toluen nebo xyleny. Dále mohou také vhodně použity vzájemné směsi uvedených rozpouštědel.

Ze sloučenin obecného vzorce XII mohou být připraveny o sobě známými způsoby a za podmínek, které jsou vhodné pro takové reakce, sloučeniny obecného vzorce XIII.

(XII) (ΧΠ1)

Rovněž mohou být použity pro uvedené reakce variantní způsoby, které jsou o sobě známé, avšak které zde nebudou detailněji popisovány,

V případě, zeje to žádoucí, mohou být uvedené syntézy provedeny v jednom, dvou nebo několika stupních. Obzvláště výhodné jsou způsoby, v rámci kterých se acylovaný amin obecného vzorce XII převede elektrofilními činidly v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertních rozpouštědel při teplotě mezi -10 a 120 °C, výhodně mezi 0 a 100 °C, na aromatické sulfonové kyseliny nebo jejich deriváty, jakými jsou například sulfonylhalogenidy. Je možné provádět například sulfonace za použití kyselin sírových nebo olea, halogensulfonace za použití kyselin halogensulfonových, reakce se sulfurylhalogenidy v přítomností bezvodých halogenidů kovů nebo reakce sthionylhalogeniny v přítomnosti bezvodých halogenidů kovů s následnou oxidací, prováděné o sobě známým způsobem k získání aromatických sulfonylchloridů. Jestliže jsou primárními reakčními produkty kyseliny sulfonové, mohou být tyto kyseliny převedeny na sulfonylhalogeni45 dy buď přímo nebo působením terciárních aminů, jakými jsou například pyridin nebo trialkylaminy, nebo působením hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo reakč- 12lz. juíhkj do nich činidel, která tvoří uvedené bazické sloučeniny in šitu, o sobě známým způsobem za použití halogenidů kyselin, jakými jsou například halogenidy fosforité, halogenidy fosforečné, oxychloridy fosforečné, thionylhalogenidy nebo oxalylhalogenidy.

Konverze derivátů sulfonových kyselin může být provedena o sobě známými způsoby, kteréjsou popsané v literatuře. Výhodně se použije reakce sulfonylchloridů v inertních rozpouštědlech při teplotě mezi 0 a 100 °C s vodným amoniakem v přítomnosti nebo nepřítomnosti organického rozpouštědla. Dále mohou být aromatické sulfonamidy syntetizovány způsoby popsanými v literatuře z acylovaných aminů obecného vzorce XII reakcí s organokovovými sloučeninami na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v inertních rozpouštědlech pod atmosférou inertního plynu a při teplotě od -100 do 50 °C, výhodně při teplotě od -100 do 30 ^ŮC, a s oxidem siřičitým a následným tepelným zpracováním za použití kyseliny amidosulfonové.

Jestliže acylová skupina ve sloučenině obecného vzorce XIII působí jako ochranná skupina aminové funkce, může být tato ochranná skupina odstraněna působením kyselin nebo bází po zavedení sulfonamidové skupiny. Odštěpení za použití vodných kyselin nebo kyselin v inertních rozpouštědlech může poskytnout adiční sůl amino-sloučeniny s kyselinou.

Vhodnými kyselinami pro odstranění ochranných skupin jsou například kyselina sírová, kyselina halogenovodíkové, jakou je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné, jako například kyselina orthofosforečná, nebo organické kyseliny.

Odstranění ochranné skupiny aminové funkce ve sloučenině obecného vzorce XIII může být provedeno za použití bází ve vodných nebo inertních rozpouštědlech. Vhodnými bázemi jsou například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý, nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jakými jsou například methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný nebo ethoxid draselný.

Ze sulfoamidem-substituovaných aminů nebo jejich kyselých adičních sloučenin připravených uvedeným způsobem je možné připravit benzensulfonamidy obecného vzorce III acylaci za použití benzoových kyselin nebo derivátů benzoových sloučenin, jako to bylo popsáno výše v souvislosti s acylaci sloučenin obecného vzorce XI.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít chirální centra. V důsledku toho mohou být získány v rámci jejich přípravy jako racemáty nebo v opticky čisté formě v případě, že se použijí opticky aktivní výchozí látky. Jestliže tyto sloučeniny mají dvě nebo více ehirálních center, potom mohou být při syntéze získány jako směsi racemátů, ze kterých mohou být jednotlivé izomery izolovány v čisté formě, například rekrystalizací z inertních rozpouštědel. V případě, že je to žádoucí, mohou být získané racemáty separovány o sobě známými metodami, mechanicky nebo chemicky na jejich enantiomery. Takto mohou být diastereomery vytvořeny z racemátů reakcí s opticky aktivním štěpícím činidlem. Vhodnými štěpícími činidly pro bazické sloučeniny jsou například opticky aktivní kyseliny, jakými jsou například formy R, nebo R,R a S nebo S,S kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyselin kafrsulfonových, kyselin mandlových, kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné. Za účelem separace je dále možné provést acylaci karbinolů za použití ehirálních acylačních činidel, jakými jsou například R- nebo S-alfa-methylbenzylisokyanát, a následnou separaci. Různé formy diastereomerů mohou být rozděleny o sobě známými způsoby, například frakční krystalizaci, a enantiomery mohou být z diastereomerů uvolněny rovněž o sobě známými postupy. Rozdělení enantiomerů může být dále provedeno chromatografii na opticky aktivní stacionární fázi. ^V

V závislosti na charakteru skupin R^l, R², R³, Ε, X, Y a Z bude v jednotlivých případech jeden nebo jiný z výše uvedených způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I nevhodný nebo bude alespoň vyžadovat opatření pro ochranu aktivních skupin. Takové případy, které jsou ostatně poměrně vzácné, budou odborníkem v daném oboru snadno rozpoznány a pro odborníka v daném

- 13CZ 301165 B6 oboru nebude nikterak obtížné úspěšně použít v takovémto případě jiný z popsaných reakčních mechanismů. Pokud jde o přípravu sloučenin obecného vzorce I, které mohou být v rámci vynálezu použity, lze učinit odkaz na patentové dokumenty US-A-5 574 069 (EP-A-612 724) a USA-5 652 268 (EP-A-724 416).

Vzhledem ke schopnosti redukovat nebo eliminovat nedostatečnou funkci vagální nervové soustavy a tudíž vagální dysfunkci nebo/a dysfunkci autonomní nervové soustavy jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné jako činidla pro léčení a profylaxi nemocí, které jsou sdružené se zhoršenou funkcí nebo dysfunkcí vagální nervové soustavy nebo které jsou způsobeny zhoršeio nou funkcí nebo dysfunkcí vagální nervové soustavy, nebo pro léčení nebo profylaxi nemocí, u kterých je žádoucí zvýšení nebo normalizace aktivity vagální nervové soustavy. Účinek sloučenin obecného vzorce I na vagální nervovou soustavu může být například demonstrován na níže uvedených farmakologických myších modelech. Tento účinek může být rovněž demonstrován například na krysách, morčatech, králících, psech, opicích nebo prasatech.

Nemoci a patologické stavy, u kterých bylo indikováno léčení nebo profylaxe zhoršené funkce vagální nervové soustavy nebo dysfunkce autonomní nervové soustavy, již byly uvedeny výše. Kromě toho, že jsou sloučeniny obecného vzorce I obecně vhodné pro léčení a profylaxi dysfunkce autonomní nervové soustavy a zejména vagální dysfunkce, jsou sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli specificky vhodné pro použití v rámci poruch kardiovaskulárního systému a srdečních chorob pro léčení nebo profylaxi sympatovagální nerovnováhy nebo pro léčení nebo profylaxi vagální dysfunkce srdce. Příklady srdečních chorob a stavů tohoto typu jsou koronární srdeční choroba, angína pektoris, srdeční infarkt, postmyokardiální infarkt, srdeční nedostatečnost, kardiomyopatie, srdeční transplantace nebo vagální dysfunkce srdce v případech diabetes mellitus.

Poněvadž sloučeniny obecného vzorce I mají vedle jejich známého přímého účinku na srdce, t.j. vedle vlivu na akční potenciál buněk srdečního svalu, ještě nepřímý vliv na nervový systém srdce nebo na části nervového systému, které působí na srdce, mohou tyto sloučeniny redukovat nebo eliminovat nežádoucí důsledky pro srdce, které jsou ve stádiu uvažované choroby způsobeny nebo med i ovány nervovou soustavu. Takto je možné redukovat další poškození zdraví nebo zabránit zcela dalšímu poškození zdraví, jakým je zeslabení výkonu srdce nebo někdy fatální srdeční arytmie, jako například ventrikulámí fibrilace. Eliminováním nebo omezením dysfunkce autonomní nervové soustavy vedou sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli k normalizaci zeslabeného výkonu srdce a k prevenci srdečních arytmií, které mohou vést k náhlé srdeční smrti.

Aplikačními oblastmi sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí v rámci vynálezu jsou proto zejména jejich použití v případech srdeční nedostatečnosti a preven40 ce srdečních arytmií, jakou je například ventrikulámí fibrilace, a prevence náhlé srdeční smrti.

Volbou sloučenin obecného vzorce I majících vhodný aktivitní profil pokud jde o přímý účinek na srdce (=přímý vliv na akční potenciál buněk srdečního svalu a tudíž přímý vliv na kontrakční sílu srdečního svalu a přímý antiarytmický účinek), na jedné straně, a účinek na srdeční nervy, na straně druhé, je možné příznivě ovlivňovat obzvláště účinným způsobem srdeční choroby za použití sloučenin obecného vzorce I. V závislosti na jednotlivých symptomech může být rovněž výhodné použít sloučeniny obecného vzorce I, které mají pouze relativně malý přímý vliv na srdce a tudíž mají například i velmi malý přímý vliv na kontrakční sílu srdce nebo na generování aiytmií, avšak, které zlepšují nebo normalizují výkon srdce nebo srdeční rytmus tím, že ovlivňují autonomní nervovou soustavu. Jak již bylo uvedeno, mohou být zhoršená funkce vagální soustavy a její důsledky pouze dočasné, jako je tomu například v případě srdeční kyslíkové nedostatečnosti. Sloučeniny obecného vzorce l jsou proto rovněž obzvláště vhodné pro použití u angíny pektoris nebo u koronární srdeční choroby, kde ke stavům kyslíkové nedostatečnosti v srdci dochází.

- 14CZ JUllftS bt>

Kromě toho mohou být sloučeniny obecného vzorce obecně použity v případech dysfunkce autonomní nervové soustavy, zejména vagální dysfunkce, ke které dochází jako důsledek metabolické poruchy, jakou je například diabetes mellitus.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být proto použity u živočichů, výhodně u savců a zejména u lidí, jako léčiva a to jako takové nebo ve vzájemných směsí anebo ve směsích s dalšími účinnými sloučeninami, zejména ve formě farmaceutických přípravků (nebo farmaceutických kompozic).

io Předmětem vynálezu je tudíž použití sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi výše uvedených syndromů.

Předmětem vynálezu je rovněž použiti sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí pro léčení nebo profylaxi výše uvedených syndromů a předmětem vynálezu jsou také způsoby léčení nebo profylaxe výše uvedených syndromů, jejichž podstata spočívá v tom, že léčenému lidskému nebo zvířecímu pacientovi podá účinné množství sloučenin obecného vzorce 1 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Léčiva použitelná v rámci vynálezu, která obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, mohou být podávána enterálně, například perorálně nebo rektálně, například ve formě pilulek, tablet, povlečených tablet, cukrem-pov léčených tablet, granulí, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, čípků, roztoků, jakými jsou vodné, alkoholické nebo olejové roztoky, šťávy, kapky, sirupy, emulze nebo suspenze. Tato léčiva mohou být rovněž podávána parenterálně, například subkutánně, intramuskulámě nebo intravenózně, ve formě roz25 toků pro injekce nebo roztoků pro infúzi. Dalšími vhodnými aplikačními formami jsou například perkutánní nebo topické podání, například ve formě mastí, krémů, past vodiček, gelů, sprejů, prášků, pěn, aerosolů nebo roztoků, anebo použití ve formě implantátů.

Farmaceutické přípravky použitelné podle vynálezu mohou být připraveny známými standard30 nimi postupy používanými pro přípravu farmaceutických přípravků. Za tímto účelem se jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí smísí s jednou nebo více pevnými nebo kapalnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo/a přísadami a případně s dalšími farmaceuticky účinnými sloučeninami majícími terapeutický nebo profylaktický účinek v případě, že má být připraven kombinační přípravek, a získaná směs se převede do vhodné aplikační formy nebo dávkové formy, která může být potom použita jako léčivo v humánní medicíně nebo ve veterinární medicíně.

Tyto farmaceutické přípravky obsahují terapeuticky nebo profylakticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí, které normálně představuje 0,5 až 90 % hmotn. z celkové hmotnosti farmaceutického přípravku. Množství účinné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejích fyziologicky přijatelných solí ve farmaceutických přípravcích se obecně pohybuje od 0,2 do 1000 mg, výhodně od 1 do 500 mg, vztaženo na jednu dávkovou jednotku, i když toto množství může být také vyšší a to v závislosti na povaze daného konkrétního farmaceutického přípravku.

Vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami jsou organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné například pro enterální (například perorální) nebo parenterální (například intravenózní) podání nebo pro topická podání, které nereagují nežádoucím způsobem s účinnými sloučeninami a kterými jsou například voda, rostlinné oleje, alkoholy, jako například ethanol, isopropanol nebo benzylalkoholy, 1,2-propandiol, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, sacharidy, jako například laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý, talek, lanolin, žlutá vazelína, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid.

Rovněž je možné použít směsi dvou nebo více farmaceutických pomocných látek, například směsi dvou nebo více rozpouštědel, zejména rovněž směsi jednoho nebo více organických roz-15CZ 301165 B6 pouštědel s vodou. Jako přísady mohou uvedené farmaceutické přípravky obsahovat například stabilizátory, smáčedla, emulgátory, solubilizační činidla, zhutňovadla, soli, například pro ovlivnění osmotického tlaku, maziva konzervační činidla, barviva, chuťové přísady, aromatizační přísady nebo/a pufry.

V případě, že je to žádoucí, mohou farmaceutické přípravky rovněž obsahovat jednu nebo více dalších účinných sloučenin, například jeden nebo více vitaminů.

Rovněž je možné lyofilizovat sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné io soli a použít získané lyofilizaty například pro přípravu přípravků pro injekce. Rovněž vhodné jsou liposomální přípravky a to zejména pro topické podání,

Dávkování účinné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli v případě, že je použita podle vynálezu, závisí na každém individuálním případu a musí být přizpůsobe15 no individuálním okolnostem k dosažení optimálního účinku, jak je to obvyklé, Toto dávkování proto závisí na povaze a vážnosti léčené choroby a také na pohlaví, věku, hmotnosti a na individuální míře odezvy léčeného člověka nebo zvířete, jakož i na účinnosti a době účinku použitých sloučenin a na tom, zda se jedná o akutní nebo chronické léčení nebo o profylaxi, a zda jsou v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podávány také další účinné sloučeniny.

Obecně je dávkové rozmezí při léčení dysfunkce autonomní nervové soustavy u lidí přibližně 0,1 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti pacienta a den v případě, kdy je účinná látka podávána dospělému pacientovi s tělesnou hmotností asi 75 kg, adekvátní pro dosažení požadovaného účinku. Výhodné je dávkové rozmezí přibližně 1 až 10 mg na gram tělesné hmotnosti pacienta a den.

Denní dávka může být podána v jediné dávce nebo může být rozdělena na více než jednu dílčí dávku, například na dvě, tři nebo čtyři dílčí dávky. Tato denní dávka může být také podávána kontinuálně. V závislosti na individuálním chování může být nezbytné zvýšit nebo snížit uvedenou předem stanovenou denní dávku.

Kromě vlivu na autonomní nervovou soustavu bylo rovněž zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají synergický účinek s beta-receptorovými blokátory, které mohou být výhodně použity zejména při léčení srdečních chorob, jakou je například srdeční nedostatečnost.

Jak je to již známé, zlepšují beta-receptorové blokátory v nízkých dávkách symptomy v přípa35 dech srdeční nedostatečnosti mechanismem potlačení sympatického nervstva, zatímco sloučeniny obecného vzorce I restaurují narušenou rovnováhu mezi vagálními a sympatickými nervy hlavně mechanismem vagální stimulace. Jak je to demonstrováno v dále zařazeném experimentu na pokusných zvířatech, vykazuje kombinace sloučenin obecného vzorce I a beta-receptorového blokátoru nadadítivní neboli synergický účinek při prevenci srdečních chorob nebo poškození srdce a tato kombinace je tedy obzvláště výhodně vhodná například pro zlepšení symptomů v případech srdeční nedostatečnosti nebo pro prevenci nebo omezení srdečních arytmií, jakou je například ventrikulámí fibrilace, nebo pro prevenci náhlé srdeční smrti. Vyjádřeno jiným způsobem, zlepšují sloučeniny obecného vzorce I významnou měrou účinek beta-receptorových blokátorů, například na srdce. Takto jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi vhodné pro kombinová45 ní s uvedenými beta-receptorovými blokátory.

Předmětem vynálezu je proto také léčení a profylace výše uvedených srdečních chorob, jakými jsou například srdeční nedostatečnost, angína pektoris, srdeční infarkt, postmyokardiální infarkt nebo srdeční aiytmie, jakou je například ventrikulámí fibrilace, nebo prevence náhlé srdeční smrti a léčení a profylaxe dysfunkcí autonomní nervové soustavy, zejména vagální dysfunkce, specificky vagální dysfunkce srdce, jednou nebo více sloučeninami obecného vzorce I nebo/a jejími fyziologicky přijatelnými solemi v kombinaci jedním nebo více beta-receptorovými blokátory nebo/a jejich fyziologicky přijatelnými solemi.

- 16CZ BO

Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejích fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro uvedené kombinované léčení nebo pro uvedenou kombinovanou profylaxi, přičemž předmětem vynálezu jsou rovněž způsoby uvedeného kombinovaného léčení a uvedené kombinované profylaxe. Předmětem vynálezu jsou dále kombinace jedné nebo více sloučenin obecného vzorce 1 nebo/a jejích fyziologicky přijatelných solí a jednoho nebo více beta-receptorových blokátorů nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí pro simultánní, separátní nebo sekvenční použití při výše uvedených stavech.

V rámci uvedeného kombinovaného léčení nebo kombinované profylace podle vynálezu mohou ío být zástupci obou skupin účinných sloučenin podány ve formě farmaceutického přípravku, ve kterém jsou v jedné a téže farmaceutické formulační jednotce, například v tabletě, t.j. v kombinovaném farmaceutickém přípravku, obsaženy společně zástupci obou skupin účinných látek. Ale stejně tak mohou být zástupci obou skupin účinných látek podány odděleně, například ve formě farmaceutických přípravků, z nichž každý obsahuje pouze zástupce jedné z obou skupin účinných látek, přičemž v tomto případě mohou být zástupci obou skupin účinných sloučenin podány současně, přímo jedna za druhou nebo sekvenčně, což je například případ, kdy je druhá z účinných látek podána až v okamžiku, kdy od podání první účinné látky již uplynul relativně dlouhý interval. Všechny tyto typy podání spadají do rozsahu vynálezu.

V závislosti na okolnostech každého individuálního případu může být výhodnější podat zástupce obou skupin účinných látek ve formě kombinovaného farmaceutického přípravku, ve kterém jsou tyto účinné látky společně přítomné v daném poměru v jedné a téže farmaceutické formulaci, nebo je podat odděleně ve formě více než jednoho individuálního farmaceutického přípravku, například ve formě dvou individuálních farmaceutických přípravků, přičemž v každém z těchto dvou individuálních farmaceutických přípravků je vždy obsažena pouze jedna účinná sloučenina.

V tomto posledně uvedeném případě mohou být individuální farmaceutické přípravky takto tvořící soupravu složek obsaženy ve vhodných primárních baleních, která jsou zabalena ve společném vnějším obalu, případně společně s návodem k použití týkajícím se kombinovaného použití podle vynálezu, anebo mohou být individuální farmaceutické přípravky obsaženy v separátních exter30 nich obalech, případně společně s návodem k použití týkajícím se kombinovaného použití podle vynálezu. Všechny takové produkty a formy vhodné pro použití podle vynálezu spadají do rozsahu vynálezu.

Předmětem vynálezu jsou rovněž výrobky obsahující jednu nebo více sloučenin obecného vzor35 ce I

ve kterém

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku, atom halogenu (Ci~C₆)-alkylovou skupinu, (Ci-C₄}-alkoxy-(CiC₄)-alkoxy-skupinu, (Ci-C₄)-alkoxy-(Ci-C4)-alkoxy-(Ci-C4)-alkoxy-skupinu, (Ci-C₆)-alky 1thio-skupinu, (C,-C₆)-fluoralkoxy-skupinu nebo (Ci^C₆)-fluoralky lovou skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

-17CZ 301165 B6

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR³2)_n- ve kterém zbytky R³ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo (Cj—C₂>—alky lovou skupinu a n znamená 1, 2, 3 nebo 4,

X znamená atom vodíku, atom halogenu nebo (C₃-C_ň)-alkýlovou skupinu,

Z znamená atom halogenu, nitro-skupinu, (C|-C₄)-alkoxy-skupinu nebo (C|-C₄)-alky lovou skupinu, io ve všech jejich stereoizomemích formách a směsích ve všech poměrech nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli v kombinaci nebo ve formě kombinovaného přípravku sjedním nebo více beta-receptorovými blokátory nebo/a jejich fyziologicky přijatelnými solemi pro simultánní, separátní nebo sekvenační použití při léčení nebo profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy, vagální dysfunkce, vagální dysfunkce srdce nebo při léčení nebo profylaxi výše uvedených chorob, zejména srdečních chorob, jakými jsou například srdeční nedostatečnost, angína pektoris, srdeční infarkt, postmyokardiální infarkt nebo srdeční arytmie, jakou je například ventrikulámí Fibrilace, nebo při prevenci náhlé srdeční smrti.

Předmětem vynálezu jsou zejména uvedené farmaceutické kombinované přípravky, ve kterých 20 jsou zástupci obou skupin účinných sloučenin přítomné v jedné a téže farmaceutické formulací, tj. farmaceutické přípravky, které obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce 1

ve kterém

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku, atom halogenu (C|—C₆)—al kýlovou skupinu, (C|-C₄>-alkoxyskupinu, (C|-C₆)-alkoxy-(Ci-C₄)-alkoxy-skupinu, (Ci-C₄)-alkoxy“{C|-C4)-alkoxy-(CrC₄)alkoxy-skupinu, (C_t-C₆)-alkylthio-skupinu, (Ci-C₆)-fluoralkoxy-skupinu nebo (C|-C_ň)-fluor30 alkylovou skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR³2)_n-, ve kterém zbytky R³ nezávisle 35 jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo (Ci-C₂)-alkylovou skupinu a n znamená 1, 2, 3 nebo 4,

X znamená atom vodíku, atom halogenu nebo (Ci~C₆)~alkylovou skupinu,

Z znamená atom halogenu, nitro-skupinu, (Cj-C₄)-alkoxy-skupinu nebo (C]-C₄)-alkylovou skupinu, ve všech jejích stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, jeden nebo více beta-receptorových blokátorů nebo/a jejich fyziolo45 gicky přijatelné soli a fyziologicky přijatelný nosič, t.j. jeden nebo více fyziologicky přijatelných pomocných látek nebo/a přísady.

- 18CZ JU1163 BO

Všechna výše uvedená objasnění, týkající se například pomocných farmaceutických látek nebo přísad, farmaceutických forem, jakými jsou například tablety, cukrem povlečené tablety, kapsle nebo roztoky, a jejich přípravy, možných aplikačních forem, jakými jsou perorální nebo intravenózní podání, použití v humánní a veterinární medicíně nebo chorob, které mohou být takto léčeny, a dalších aspektů, se vztahují také na výše uvedené produkty a farmaceutické přípravky. V tomto kontextu je třeba beta-receptorové blokátory považovat za příklad dalších farmaceuticky účinných sloučenin, které mohou být vedle sloučenin obecného vzorce I přítomné ve výše uvedených farmaceutických přípravcích.

to Všechna výše uvedená objasnění, týkající se sloučenin obecného vzorce I jako takových, se rovněž vztahují ke sloučeninám obecného vzorce I obsažených v uvedených výrobcích a farmaceutických kompozicích, přičemž jde například o objasnění týkající se individuálních zbytků a skupin, výhodných sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí.

Ve farmaceutických přípravcích obsahujících sloučeniny obecného vzorce I společně s betareceptorovými blokátory v jedné a téže farmaceutické formulaci mohou být rovněž přítomné soli, které jsou tvořeny sloučeninami obou těchto skupin t.j. soli, které obsahují beta-receptorový blokátor nebo beta-receptorové blokátory, které jsou organickými aminosloučeninami, v protonované formě jako kation a sloučeninu nebo sloučeniny obecného vzorce I v deprotonované formě jako anion.

Hmotnostní poměr sloučenin obecného vzorce I k beta-receptorovým blokátorům ve farmaceutických přípravcích, ve kteiých jsou obě účinné sloučeniny obsažené v jedné a téže farmaceutické formulací, je obecně rovný 500 až 0,02, výhodně 100 až 0,1, hmotnostních dílů sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I na jeden hmotnostní díl beta-receptorového blokátoru nebo betareceptorových blokátorů. Tento poměr může být například roven asi 35 hmotnostním dílům sloučeniny obecného vzorce I na jeden hmotnostní díl beta-receptorového blokátoru nebo může být roven asi 1 hmotnostnímu dílu sloučeniny obecného vzorce I na jeden hmotnostní díl betareceptorového blokátoru.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity buď v rámci farmaceutických přípravků podle vynálezu, které neobsahují beta-receptorové blokátory, nebo v rámci výrobků a farmaceutických přípravků podle vynálezu, které obsahují beta-receptorové blokátory a které výhodně obsahují jednu nebo více sloučenin zvolených z množiny zahrnující l-[[5-[2-(5-chlor-2-methoxybenz35 amido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovinu, l-[[5-[2-(5-chlor-2rnethoxybenzamido)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)fenyl]suIfonyl]-3-methylthiomočovinu a l~[[5-[2-{5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomoČovinu nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž těmito solemi jsou výhodně sodné soli.

Vhodnými beta-receptorovými blokátory pro kombinované léčení a kombinovanou profylaxi podle vynálezu a pro produkty a farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou například následující sloučeniny:

alprenolol, oxprenolol, penbutolo, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolo, metopranolol, propranolol, nadolol, pindolol, timolol, sotalol, carcedilol, bisoprolol, celiprolol, cyrazolol, talinolol, mepindolol, carteolol, tertalolol, bopindolok Výhodnými beta-receptorovými blokátory jsou propranolol, atenolol, bisoprolol a carvedilol.

V případě, že se sloučeniny obecného vzorce I kombinují s beta-receptorovými blokátory, jsou obecně zapotřebí nižší dávky sloučenin obecného vzorce I nebo/a beta-receptorových blokátorů k dosažení požadovaného účinku než v případě, když se použijí sloučeniny pouze jedné skupiny účinných sloučenin. Výhodné dávkování sloučenin obecného vzorce I v kombinaci s betareceptorovými blokátory se pohybuje v rozmezí od přibližně 0,3 mg do přibližně 15 mg, výhodně od přibližně 1 mg do přibližně 10 mg, na 1 kilogram tělesné hmotnosti pacienta a den. Dávkování

- 19CZ 301165 B6 beta-receptorových blokátorů v uvedené kombinaci závisí na dávkování, které je obvyklé pro jednotlivé konkrétní sloučeniny. Výhodné je použití nejnižších obvyklých dávek pro danou konkrétní sloučeninu a pro danou aplikační oblast. Výše uvedená objasnění týkající se dávkování sloučenin obecného vzorce 1 jakožto individuálních účinných sloučenin se vztahují také na kom5 binované použití podle vynálezu, zejména pokud jde o objasnění týkající se nutnosti přizpůsobení dávkování okolnostem každého jednotlivého případu nebo dělení dávky do dílčích dávek.

Vzhledem k jejich účinku na autonomní nervovou soustavu mohou být sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli použity nejen jako farmaceuticky účinné sloučeniny v humánní medicíně ío a veterinární medicíně ale také jako vědecký nástroj nebo jako Činidlo pro biochemické výzkumy, v rámci kterých se uvedený účinek předpokládá, nebo také pro diagnostické účely, například pro diagnózu in vitro buněčných vzorků nebo tkáňových vzorků.

Vynález rovněž poskytuje sloučeniny obecného vzorce I jako takové, které až dosud nebyly 15 popsané, a jejich fyziologicky přijatelné soli. Vynález zejména poskytuje nové látky jako takové popsané v pracovních příkladech, například 1-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3~methylthiomočovinu ajejí fyziologicky přijatelné soli, zahrnující sodné soli, použití těchto nových sloučenin jakožto farmaceuticky účinných sloučenin, farmaceutické přípravky, které obsahují jednu nebo více těchto sloučenin a fyziologicky přijatel20 ný nosič, t.j. jednu nebo více fyziologicky přijatelných pomocných látek nebo/a přísady. Výše uvedená objasnění se vztahují i na tyto farmaceutické přípravy, pomocné látky a přísady.

Vedle sloučenin popsaných v pracovních příkladech mohou být v rámci vynálezu použity například také sloučeniny obecného vzorce Ϊ, které jsou uvedeny v následujícím výčtu.

l-[[5-[2-(5-terc-butyl“2-methoxybenzamido)propyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovina, l-[[5-[2-(5-terc~butyl-2-methoxybenzamido)butyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methy Ithio30 močovina, l-[[5-[2-(5~terc~butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-ethoxyfenyl]sulfonyl]-3-methy Ithiomočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]“2-propoxyfenyl]sulfonyl]-3-methyIthiomočovina, l-[[5-[2~(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-ethylfenyl]sulfonyl]-3-methylthÍomočovina,

T[[5-[2-<5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methy lfenv l]sul fony lJ-3-methy Ithiomočovina, l-[[5~[2-(5-terc-butyI-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-isopropylfenyl]sulfonyl]-3-methylthio45 močovina,

I-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-bromfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovina, l-[[5~[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-fluorfenyl]sulfonyl]-3-methyIthiomočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2~methoxybenzamido)ethyl]-2-trifluonnethoxyfenyl]sulfonyl]-3methylthiomočovina,

-20CZ 301105 BO !-[[5-[2-(5-terc-butyI-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methyIthiofenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-ethyIthiofenyl]sulfcnyl]-3-methyl5 thiomočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-isopropoxylfenyl]sulfonyl]“3-methylthiomočovina, i o 1 —[[5—[2-{ 5—terč—buty l-2-methoxybenzamido)methyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovina, l-[ [5—[2-(5-( 1,1 -dimethy Ipropy l)-2-methoxybenzamido)ethyI]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3methylthiomočovina, l-[[5-[2-(5-sek-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-m ethoxy fenyl] sulfony l]-3-methylthiomočovina, l-[[5-[2-(5-n-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthio20 močovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)propyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylmočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2--methoxybenzamido)butylJ-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylmočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-ethoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylmočovina, l-[[5-[2~(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-propoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylmočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-ethylfenyl]sulfonyl]-3-methyl35 močovina, l-[[5-[2-{5“terc-butyi-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methylfenyl]suIfonyl]-3-methylmočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-isopropylfenyl]sulfonyl]-3-methylmočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-bromfenyl]sulfony]]-3-methylmočovina, l-[[5-[2-{5-terc-butyI-2-'methoxybenzamido)ethyI]-2-fIuorfenyl]sutfonyi]-3-methylmočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-trifluormethoxyťenyl]sulfcnyl]-350 methylmočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methyIthiofenyl]sulfonyl]-3-methylmočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzainido)ethylthiofenyl]sulfonyl]-3-methylmočovína,

-21 CZ 301165 B6 l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-isopropoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylmočovina, l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)methyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylmočovina, l-[[5-[2-(5-(l,l-dimethylpropyl)-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3methylmočovina, ]-[[5-[2~(5~sek-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methyImočovina, l-[[5-[2-(5-n-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methyl15 močovina a l-[[5-[2-isopropyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyí]-3-methylmočovina.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétních provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, kterýje určen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 l-[[5-[2-(5-terc-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylmočovina

0,286 g (0,68 mmolu) 5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxybenzensulfonamidu se rozpustí v 7,5 ml dimethylformamidu a po přidání 0,1 g uhličitanu draselného se smísí s 0,68 ml IM roztoku methylisokyanátu v dimethylformamidu a získaná směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 80 °C. Ochlazená reakční směs se nalije do zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vyloučená sraženina se odfiltruje za odsávání a potom vysuší na vzduchu. Získaný produkt má teplotu tání 201 až 203 °C.

Příprava výchozí látky

1,51 g (10,0 mmolů) 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu se rozpustí ve 40 ml pyridinu a k získanému roztoku se přidá množství, nacházející se na špičce špachtle, 4-dimethylaminopyridinu a potom roztok 2,15 g (10,5 mmolu) 5-terc-butyf-2-methoxy benzoy Ichloridu. Po dokončené konverzi

2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu se reakční směs nalije do chladného zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se vyloučený produkt odfiltruje za odsávání a vysuší k získání 5-terc-22butyl-2-methoxy-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]benzamidu ve formě bezbarvého pevného produktu. Tento benzamid se zavede do chladné kyseliny chlorsulfonové. Po dokončení konverze benzamidu se reakční směs nalije na led a pevný podíl se odfiltruje za odsávání, načež se oddělený pevný podíl rozpustí v acetonu. Získaný roztok se smísí s nadbytkem koncentrovaného vodné5 ho roztoku amoniaku. Po ukončení exotermní reakce se směs zahustí na třetinu jejího původního objemu a sraženina se odfiltruje za odsávání 5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]~ 2-methoxybenzensuIfonamid se získá ve formě bezbarvých krystalů majících teplotu tání 165 až 168 °C.

io

Příklad 2 l-[[5-[2-(5-terc-Butyf-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyI]sulfonyl]-3-methyImočovina

0,252 g (0,5 mmolů) l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylmočoviny se rozpustí ve 2,5 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se k tomuto roztoku přidá za chlazení ledem 0,25 ml 30% peroxidu vodíku. Roztok se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež se nalije do směsi ledu a vody a 2N kyseliny chlorovodíkové. Po vysušení na vzduchu se získají bílé krystaly mající teplotu tání 209 až212°C.

Příklad 3 l-[[5-[2-(5-Isopropyl“2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methyl· močovina

Příprava tohoto produktu se provádí způsobem, který je analogický se způsobem popsaným 30 v příkladu 1. Získají se bílé krystaly mající teplotu tání 177 až 179 °C.

23CZ 301165 B6

Příklad 4 l-[[5-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamÍdo)ethyl]-2-methoxyfenyl]su Ifony l]-3-methylmočovina

Cl

Příprava této sloučeniny je popsána v patentovém dokumentu US-A-5 574 069 (EP-A612 724).

Příklad 5 io l-[[5-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy]fenyl]sulfonyl]-3methyl močovina

Příprava této sloučeniny je popsána v patentovém dokumentu US-A-5 652 268 (EP-A15 727 416).

Příklad 6 l-[[5-[2~{5-terc-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy]fenyl]sulfonyl]-3methylmočovina

Příprava této sloučeniny se provádí způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1 a za použití 5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-(2-methoxy25 ethoxy]benzensulfonamidu. Namísto uhličitanu draselného se jako báze použije hydrid sodný při reakci s methylisothiokyanátem analogicky jako v příkladu 5. Získaný produkt má teplotu tání 61 °C.

-24Příklad 7 l-[[5-[2-(5-terc-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylmočovina ve formě sodné soli

4,93 g l-[[5-[2-{5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3methy Imočoviny (příklad 1) se zavede do 32 ml methanolu, ve kterém bylo předtím rozpuštěno 0,425 g pevného hydroxidu sodného. Po 15 minutovém míchání se k čirému roztoku přidá 125 ml methyl-terc-butyletheru. Za míchání se sodná sůl ponechá vykrystalizovat, načež se ío odfiltruje za odsávání, promyje malým množstvím chladného methyl-terc-butyletheru a vysuší. Výtěžek: 5,09 g. Teplota tání: 235 až 250 °C (za rozkladu). Infračervené spektrum (nujol): 1646,1 cm^-1.

Příklady farmaceutických přípravků

Příklad A: Tableta

Za účelem přípravy tablet se směs l~[[5-[2-(5-chlor-2-methoxybenzainido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylmočoviny (příklad 4), nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy (LHPC, low-substítuted hydroxypropylcellulose), polyvinylpyrrolidonu (povidon 25) anatriumkroskarmelózy (zesíťovaná natriumkarboxymethylcelulóza) zvlhčí vodou a granuluje za vlhka. Granule se potom prošijí přes síto s velikostí ok 1 - 1,5 mm, smísí s natři umkroskarmelózou a stearátem hořečnatým a slisují do tablet. Dále jsou uvedena množství jednotlivých složek obsažená v jedné tabletě:

sloučenina z příkladu 4 600 mg

L-HPC 85 mg povidon-25 15 mg natriumkroskarmelóza 60 mg stearát hořečnatý 20 mg.

Příklad B: Vodný roztok pro intravenózní podání

Za účelem přípravy 10 ml roztoku obsahujícího 10 mg účinné sloučeniny v 1 ml roztoku se 100 mg sodné solí l-[[5-[2-(5-chIor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]3-methylmočoviny (viz příklad 4) rozpustí v 10 ml 0,9% isotonického roztoku chloridu sodného.

-25CZ 301165 Bó

Farmakologické studie l) Účinek na vagální dysfunkci

Sloučeniny byly testovány za použití modelu chloroformem indukované ventrikulární Fibrilace u myší (viz J. W. Lawson, Antiarrhythmic activity od some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening proceduře in the mouše; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1968, 160, 22-31). Testovaná sloučenina se rozpustí ve směsi dimethylsulfoxidu (DMSO) a 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a takto se podá intraperitoneálně (i.p.). Po 30 minutách se myš anestetizuje io chloroformem v kádince. Jakmile dojde v hluboké anestezii k zástavě dýchání (stupeň toxické anestezie), otevře se za použití páru nůžek torax zvířete a vizuálně se sleduje puls. Na první pohled zde lze určit zda srdce zvířete ještě bije, fibríluje nebo zda již došlo kjeho zástavě. Zástava dýchání způsobená chloroformem vede k důsledku absolutní anoxie (nedostatek kyslíku) v kombinaci s přímým stimulačním účinkem chloroformu na sympatickou nervovou soustavu k potentní stimulaci sympatiku, která zase v kombinaci s energetickým deficitem v srdci způsobeným nedostatkem kyslíku vede k fatální arytmii, t.j. ventrikulární fibrilací. Tato toxická anestezie chloroformem vede k ventrikulární fibrilací u 100 % neošetřených myší (kontrolní subjekty). Procenta myší s ventrikulární fibrilací v jednotlivých testovaných skupinách jsou uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1

Chloroformem indukované ventrikulární fibrilace u myší

Látka (dávka	Míra fibrilace bez atropinu	(v%) s atropinem (1 mg/kg, i.v.)
Neošetrená kontrolní skupina	100%	100%
Příklad 1 (3 mg/kg, i.p.)	30 %#	90 %*
Příklad 2(1 mg/kg, i.p.)	60 %#	100%*
Příklad 3 (3 mg/kg, i.p.) 1- [[5-[2-(5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]- 2- methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylmočovÍna, sodná sůl	60 %#
(viz příklad 4) (1 Omg/kg, i.p.)	50 %#	90 %*
Příklad 5 (1 Omg/kg, i.p.)	60 %#	100%*
Carbachol (60pg/kg, i.v.)	60 %#	100%*
Phvsostigmin (1 mg/kg, s.c.)	70 %#	100%*

# významná inhibice ventrikulární fibrilace testovanými látkami (n=l 0) ve srovnání s kontrolními zvířaty (n=300), p<0,005, * významné omezení ochranného účinku testovaných látek způsobená atropinem (n=10), p<0,05.

-26CZ J01165 tíů

Získané výsledky ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I významnou měrou omezují vznik ventrikulámí fibrilace. Pozorovaný vliv atropinu, který je klasickým blokátorem muskarinových (vagálních) receptorů autonomní nervové soustavy blokujícím účinek vagálního transmitoru, acetylcholinu v receptorové úrovni, ukazuje mechanismus účinku. Atropin omezuje nebo eliminuje ochranný účinek sloučenin obecného vzorce I. Tato neutralizace ochranného účinku testovaných sloučenin atropinem ukazuje jednoznačně na vagální mechanismu účinku. Podobný ochranný účinek by mohl generován vagální stimulací carbacholem, který je stabilnějším analogem přirozeného vagálního transmitoru, acetylcholinu, kde by ochranný účinek mohl být stejně tak inhibován atropinem. Kromě toho cholinesterázový inhibitor, physostigmin, který zpomaluje degradaci acetylcholinu, napodoboval ochranný účinek sloučenin obecného vzorce I, přičemž i tento účinek byl neutralizován atropinem.

2) Účinek kombinací sloučenin obecného vzorce I s beta-receptorovými blokátory

Na stejném modelu, jaký byl použit při výše popsaném experimentu týkajícím se účinku na vagální dysfunkci, bylo demonstrováno, že kombinované léčení za společného použití betareceptorových blokátorů a sloučenin obecného vzorce I má příznivý synergický účinek. Účinné látky byly podávány intravenózně (i.v.) nebo intraperitoneálně (i.p.). V rámci jednoho experimentu se 10 mg/kg sodné soli l-[[5-[2-(5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočoviny (viz Příklad 4, rozpuštěna v DMSO/10% roztok hydrogenuhličitanu sodného) sloučí s 0,3 mg/kg propranololu (rozpuštěn v destilované vodě), který je standardním beta-blokátorem. Bylo zjištěno, že kombinované předběžné léčení zvířat oběma látkami má synergický účinek. Míra fibrilace mohla být ještě dále snížena ve srovnání se snížením míry fibrilace dosažených při použití jednotlivých samotných látek a to statisticky významným způsobem. Pro srovnání lze uvést, že byla použita desetkrát vyšší dávka (3 mg/kg) propranololu. Bylo zjištěno, že 0,3 mg/kg propranololu v kombinaci s 10 mg/kg sodné soli l—[[5—[2— (5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočoviny má přibližně stejný účinek jako 3 mg/kg propranololu nebo dokonce vyšší účinek než účinek 3 mg/kg propranololu. V rámci jiného experimentu bylo analogickým způsobem kombinovány 3 mg/kg l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-niethoxyfenyl]sutfonyl]-3methylthiomočoviny (příklad 1) a 3 mg/kg atenololu. Výsledky těchto kombinovaných léčení jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Synergický účinek sloučenin obecného vzorce I a beta-receptorových blokátorů

Látka (dávka)___Míra fibrilace (%)

Neošetřená kontrolní skupina (n=100) 100 %

Sodná sůl l-[[5-[2~{5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]2- methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočoviny (viz příklad 4) (10 mg/kg, i.v.) 50 %*

Propranolol (0,3 mg/kg, i.v.) 37 %* l-[[5-[2-(5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3methylthiomočoviny ve formě sodné soli (10 mg/kg, i.v.) plus propranolol (0,3 mg/kg, i.v.) 10 %#

-[ [5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethy l]-2-methoxyfenyl] sulfony 1]3- methylthiomočovina (příklad 1) (3 mg/kg, i,p.) 53 %*

-27CZ 301165 B6

Atenolol (3 mg/kg, i.v.) 48 %*

I-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovina (příklad 1) (3 mg/kg, i.p.) plus atenolol (3 mg/kg, i.v.)___25 %# * p < 0,001 vs. neošetřená kontrolní skupina;

# p < 0,05 vs. beta-receptorový blokátor nebo sloučenina obecného vzorce I; n = 30 pro to všechny ošetřené skupiny

Claims

(I)

20 ve kterém

R^f znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku, atom halogenu, (C_t-C₆)-alkylovou skupinu, (Ci-C₆)-alkoxy-skupi25 nu, (Ci~C₆)-alkoxy-(C]-Có)“alkoxy-skupinu, (C|-C₆)-alkoxy~(C|-C_ó)alkoxy-(C]--C₄)-alkoxyskupinu, (C]-C₆)-alkylthio-skupinu, (C_t-C₆)-fluoralkoxy-skupinu nebo (C,4Z₆)-fluoralkylovou skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR³2)n- ve kterém zbytky R³ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo (Ci-C₂)-alkylovou skupinu a n znamená 1, 2, 3 nebo 4,

35 X znamená atom vodíku, atom halogenu nebo (Ci-C₆)-aIkylovou skupinu,

Z znamená atom halogenu, nitro-skupinu, (Ci-C₄)-^a^oxy-skupinu nebo (C]-C₄)-al kýlo vou skupinu,

40 a všech jejich stereo i zorném ich forem ajejich směsí ve všech poměrech nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi dysfunkce autonomní nervové soustavy.

-28tz juuo;? oo
2. Použití sloučeniny obecného vzorce I v některé z jejích stereoizomemích forem nebo ve směsích těchto forem v libovolném poměru nebo/a její fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1, přičemž v obecném vzorci I
3. Použití sloučeniny obecného vzorce l v některé z jej ích stereoizomemích forem nebo ve směsích těchto forem v libovolném poměru nebo/a její fyziologicky přijatelné soli podle nároků 1 nebo/a 2, přičemž v obecném vzorci I

R¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku, atom halogenu, (Ci-C₆)-alkylovou skupinu, (C]-C₆)-alkoxy-skupinu, (Ci-C₆)-alkoxy-(C i-C₆)-alkoxy-skupinu, (C i-C₆)-alkoxy-(Ci-C₆)alkoxy-(C i-C₄)-aIkoxy30 skupinu, (Ci-C₆)-alkylthio-skupinu, (C,-C₆y-fluoralkoxy-skupinu nebo (C|-C₆)-fluoralkylovou skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

35 Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR²2)_n- ve kterém R³ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a n znamená 1,2,3 nebo 4,

X znamená atom halogenu nebo (Ci-C₆)-atkylovou skupinu,

40 Z znamená (C|-C₄)-alkoxy-skupinu.
4. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 v některé z jej ích stereoizomemích forem nebo ve směsích těchto forem v libovolném poměru nebo/a její fyziologicky přijatelné soli podle jednoho nebo více z nároků 1 az 3, přičemž v obecném vzorci í

R¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² znamená (C_t-C₆)-alkylovou skupinu, (C|-C₆}-alkoxy-skupinu, (C]-C₄)-alkoxy-(Ci-C4)alkoxy-skupinu nebo (C i-C₄)-alkoxy-(C i_C₄)alkoxy-{C i-C₄)-alkoxy-skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce ve kterém R³ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a n znamená 1, 2,3 nebo 4,

-29CZ 301165 Bó

X znamená atom halogenu nebo (C-H^j-alkýlovou skupinu,

Z znamená (Cj-C^alkoxy-skupínu.
5 sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí současně, odděleně nebo sekvenčně v kombinaci sjedním nebo více beta-receptorovými blokátory nebo/a jejich fyziologicky přijatelnými solemi.

5 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I v některé z jejích stereoizomemích forem nebo ve směsích těchto forem v libovolném poměru nebo/a její fyziologicky přijatelné soli podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, přičemž v obecném vzorci 1

R¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² znamená methylovou skupinu, methoxy-skupinu nebo 2-methoxyethoxy-skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry, is Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR^k ve kterém R³ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a n znamená 2 nebo 3,

X znamená atom halogenu nebo (C^-C^j-alkylovou skupinu,

20 Z znamená (C|-C₄)-alkoxy-skupinu.

5 R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku, atom halogenu, (C_t-C_é)-alkylovou skupinu, (Ci-C₆)-alkoxy-skupinu, (Ci-C₆)-alkoxy-(Ci-Có)-alkoxy-skiipinu, (Ci~C₆)-alk0xy-{Ci-C<;)a]koxy-(Ci-C4)-alkoxyskupinu, (Ci-C₆)-alkylthio-skupinu, (Ci-C₆)-fluoralkoxy-skupinu nebo (Ci-C₆)-fluoralkylovou to skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR³2)_n- ve kterém R³ nezávisle jeden na

15 druhém znamenají atom vodíku nebo (Ci~C₂)-alky lovou skupinu a n znamená 1,2,3 nebo 4,

X znamená atom halogenu nebo (C i-C₆)-alkylovou skupinu,

Z znamená atom halogenu, nitro-skupinu, (C|-C₄)-alkoxy’-skupinu nebo (Ci-C₄)-alky lovou

20 skupinu.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I v některé z jejích stereoizomemích forem nebo ve směsích těchto forem v libovolném poměru nebo/a její fyziologicky přijatelné soli podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, přičemž v obecném vzorci I

R¹ znamená methylovou skupinu,

R² znamená methylovou skupinu, methoxy-skupinu nebo 2-methoxyethoxy-skupinu,

30 E znamená atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR2)_n-, ve kterém n znamená 2 nebo 3,

X znamená atom halogenu nebo (C₃-C₆)-alkylovou skupinu,

Z znamená (C,-C₄)-alkoxy-skupinu.
7. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 6, při kterém se použije alespoň jedna sloučenina zvolená z množiny, zahrnující l-[[5-[2~{5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxy40 fenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovinu, l-[[5-[2-(5-chlor-2~methoxybenzamido)ethyl]-2-(2methoxyethoxy)fenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovínu a l-[[5~[2~(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovinu ajejich fyziologicky přijatelné soli.

45
8. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7, pri kterém je sloučenina obecného vzorce I použita ve formě sodné soli.
9. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 8, při kterém se připraví léčivo pro léčení nebo profylaxi vagální dysfunkce.
10. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9, pri kterém se připraví léčivo pro léčení nebo profylaxi vagální dysfunkce srdce. ¹¹
11. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 10, pri kterém se připraví léčivo pro léčení

55 nebo profylaxi vagální dysfunkce srdce v případech koronární srdeční choroby, angíny pektoris,

-30C£ JWI103 tfO srdečního infarktu, postmyokardiálního infarktu, srdeční nedostatečností, kardiomyopatie nebo diabetes mellitus.
12. Použití podle jednoho nebo více z nároků l až 11, při kterém se použije jedna nebo více
13. Použití podle nároku 12, při kterém je jako beta-receptorový blokátor použije jedna nebo ío více sloučenin zvolených z množiny, zahrnující alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotalol, cavedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol a bopindolol,

15
14. Produkt, vzorce I vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného (i) ve kterém

20 R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^a znamená atom vodíku, atom halogenu, (Cj-C₆)-alkylovou skupinu, (C,-C₆)-alkoxy-skupinu, (C i-C₆)-alkoxy-(C i-C₄)-alkoxy-skupinu, (C |-C₆)~alkoxy-(C i-C₄>-alkoxy-(C _t-C₄)alkoxy-skupinu, (Cj-C₆)-alkylthio-skupinu, (Ci-C₆)-fluoralkoxy-skupinu nebo (Ci-C₆)-fluor25 aíkylovou skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR\)_n-, ve kterém zbytky R³ nezávisle 30 jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo (C!-C₂)-alkylovou skupinu a n znamená 1, 2, 3 nebo 4,

X znamená atom vodíku, atom halogenu nebo (Ci-C₆)-aikylovou skupinu,

35 Z znamená atom halogenu, nitro-skupinu, (Ci^C₄}-alkoxy-skupinu nebo (C)-C₄)-alkylovou skupinu, v některé z jejích stereoizomemích forem nebo ve formě směsi těchto forem nebo/a její fyziologicky přijatelné soli v kombinaci sjedním nebo více beta-receptorovými blokátory nebo/a jejich

40 fyziologicky přijatelnými solemi a je určen pro současné, oddělené nebo sekvenční použití při léčení nebo profylaxi srdečních chorob nebo dysfunkci autonomní nervové soustavy.

-31CZ 301165 B6

15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I ve kterém

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R² znamená atom vodíku, atom halogenu, (C|-C₆)-alkylovou skupinu, (Ci-C₆)-alkoxy-skupinu, (Ci-C_ó)-alkoxy-(Ci-C4)-alkoxy-skupinu, (Ci^₆)-alkoxy--(Ct-C₄)-alkoxy-(Ci-C4)io alkoxy-skupinu, (Ci-C₆)-alkylthio-skupÍnu, (Ci-CJ-fluoralkoxy-skupinu nebo (C]-C₆)-fluoralkylovou skupinu,

E znamená atom kyslíku nebo atom síry,

15 Y znamená uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -(CR³2)_n-, ve kterém zbytky R³ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo (C|-C₂)-alkýlovou skupinu a n znamená 1, 2, 3 nebo 4,

X znamená atom vodíku, atom halogenu nebo (C,-C₍,)-alkylovOU skupinu,

Z znamená atom halogenu, nitro-skupinu, (C_t-C₄)-alkoxy-skupinu nebo (C|-C₄)-alkylovou skupinu, v některé z jejích stereoizomemích forem nebo ve formě směsí těchto forem nebo/a její fyziolo25 gicky přijatelné soli, jeden nebo více beta-receptorových blokátorů nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky přijatelný nosič.

16. Produkt nebo farmaceutický přípravek podle nároků 14 nebo/a, 15, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I zvolených z množiny zahrnující

30 l-[[5-[2-(5-chlor-2-methoxybenzaimdo)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovinu, !-[[5-[2~{5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2™(2-methoxyethoxy)fenyl]sulfonyI]-3methylthiomočovinu a l-[[5-[2-(5-terc-butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyI]-3-methylthiomočovinu ajejich fyziologicky přijatelné soli.

35

17. Produkt nebo farmaceutický přípravek podle jednoho nebo více z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sodných solí sloučenin obecného vzorce I.

18. Produkt nebo farmaceutický přípravek podle jednoho nebo více z nároků 14 až 17,

40 vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více beta-receptorových blokátorů zvolených z množiny zahrnující alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadoloi, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotalol, carvedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol a bopindolol.

45

19. 1-[[5-[2-(5- tcrc-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenylJsulfonylj-3-methylthiomočovina a její fyziologicky přijatelné soli.

-32CZ JU1103 BO

20. l-[[5-[2-(5-terc-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovina a její fyziologicky přijatelné soli.

21. l-[[5-[2-(5-Isopropyk2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methyl5 thiomočovina a její fyziologicky přijatelné soli.

22. l-[[5-[2-(5-terc-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl)fenyl]sulfonyl]-3methylthiomočovina a její fyziologicky přijatelné soli.

io

23. 1 -[[5-[245-terc-Butyl-2-methoxy benzamido)ethyl]-2-methoxyfenyl]sulfonyl]-3-methylthiomočovina ve formě sodné soli.

24. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle nároků 19 až 23 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky přijatelný
15 nosič.