HU228988B1 - Benzolszulfonil(tio)karbamidok alkalmazása béta-receptor blokkolókkal kombinálva - Google Patents

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgya (I) általános képletű benzolszulfonil(tio)karbamidok, ezek tetszőleges szetereoizomer formái és ezek tetszőleges arányú elegyei és/vagy fiziológiailag alkalmazható sói alkalmazása a vegetatív idegrendszerzavarainak kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy trifluormetilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, alkoxi-alkoxi csoport, alkoxi-alkoxi-alkoxi csoport, alkiltiocsoport, fluoralkoxicsoport vagy fluoralkilcsoport,

E jelentése oxigénatom vagy kénatom,

Y jelentése -(CR³2)_n- általános képletű szénhidrogén csoport, ahol R³ jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, n értéke 1,2, 3 vagy 4,

X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport,

Z jelentése halogénatom, nitrocsoport, alkoxicsoport vagy alkilcsoport, béta-receptor blokkolóval kombinálva.

A találmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazó termékekre és gyógyszerkészítményekre.

1.

Ζ'

Η Η

Ν_χ

Λ y ο ο ε

Τ>Ο4 353Α

NYOMD APÉU1ÁNY * * * * X >

* φ φ· φ φ φ * *»·> ΦΦΦΐ.

8enztrteslterni(tte)karbn.nddok tókahrnsaksz béia~r«eegtot'

Az (I! általános képlete szohszdteiák beíttmijrtuBmilkmbamtá^: és 'rtkskarbsabdok, s képletben R\ &Λ B, X Y és Z jelentése sz alább oantsdotl, hatnak a vegetatív ide^pendsttene, A kdáltnássy tárgya az (I) általános képleté vegyületek alkalmazása béta-reeeptor blokkolókkal kosabhsólva a vegetatív kiegrendszer zavarainak kezelésére és megelőzésére slkahnss g^szeekészksnéstyek ettetlikásárz, etsóanebaa a btdygőideg zavarni eaetéhen, péklátd knottevaszktdázla betegségek esőiében, A tslálnteny kiieried e legsdább egy 0) általános képleté vegyhletei és legalább egy béia~reeepa:>r blokkolót tartalnsazó tetasékeksn és gysteyazes'készltnréayekag valamim sz éj vegyhletekre,

As 0) általános képlete vegyületek ismertek az US 5 574 W (B.F ól2 X4) és US 5 652 266 (BP 727 416) mámó ötökből. Székből m iratokból ismert, hogy az (1) általános képletö versietek gáinlják ss ATP-se érzékeny kktkonosaíontekm, elsősorban a szívben, és közvetlen aalsarhodás hsláassl rsateetheznek a szív akcióé taneoelállánsk Időtartamát bolbiyésolva, «mi kóoette hatást vált ki e zzhdzotnse|íek elektroraea tulajdonságaira. Az endkeh ndaifetaág alapién az (í) általános kégletá. vegyületek telhaszaálhatek példáid karnraíthnlláelő és más szív aritmla festésére, Az 0) áltatom képlete vegyitekkel kapusoknosan más itenntkolöglal hatásokat eddig ws tek le. Meglepő ntéden azt salákak, hogy az (U általános képlete vegyítetek hatnak a pezdériás közptnsd vegetatív Idegreedszetze is, Közelebbről, a vegyítetek Be&lyázolják a bolygőklegmodazert. és stimuláló hatást i'ejleoek ki a teygőktegmadazerts, Azt találtak továbbá, ho^· az (1) képleté vegyületek ssteergetlkos hatást gyakorolnak Inteaemtpler Idofertőkksi,

Iteálls esetbe®, sz adott szttetlelőhoz illasskedo optimális egyhttmáködés alakot ki a szánsnatitets ('' sthxmláló) idegusteszta- és a bolygó vagy ^Κί®.$ nevest pamszitnpatlkuis (^!K dopsvsszálé·) ktennílszez között, Betegség nsetéhen azoobsa az egyötimőköőés ddhond, és a vegetatív idegteoaszeotél különbőzé zavarok léphetnek fel., amire ixBdakéat említhető a bolygóltespamdszer aktivitás® és a ezhupahkas Idegretalszer aktivitása közötti egyestsöly Idánya, Áss egyonsály hiányát általában ágy kell értette hogy túlzott aktivitást mutat a szimpatikus X stentealó) idegrendszer és/vagy gyengüli hatást mutat a bolygó ú depteszszálől iős^wtesr, ahol az klegonalszer két része kölcsönösen imiólyisídtetja egymást, Bözetebbröl, ham, hógy a holygóidegrendszér gyengüli tbakniéja táizsh aktivitási ezmteátyfehet a ssingmhktm idsgzemteedam, A szlmgndkss idegrendszer teteti aktivitása tálXtód hádőgial vagy hiokáudat feiysnsstokat sttetelálkak amik ktesithntj&k a szmvefe seátloit vagy szarvéit, ,Ax Ilyen femaiások tekotefee étekében szttkség vas a ifellxatelt sgyessdly hniyvoáIBhteitet. and nng>válóatfetó gékldtd ágy, hogy a kdygösdeg zavarainak vagy gyengüli tente siójának kefeésevel helyreállitjok a bslygöldeg normát sktrvilását,

A fetopailkss idegmnisze? és a holygóidegtnadszes kősóit! ogystastily kánra hiányának s holygdldegl zavarok kezekbe áltól tórtásö reegsxteöetésévet kezetheid botegséggtee péhlnkésd endsiteádk h szervi szívbetegségek, példán! kerensriás szívbetegség, szív elégtekatség és kardle· áákáteteMtetel

MEGADÁS ALAPJAI SZOLGÁLÓ VÁLTOZ.

χχχχ ***Χ φφ ·* X XX X

.. * . XX * * X χ * χ XX ΧΧ«Χ χχ mlopáha. A vegetatív stiegsmniteet sgyensólyástak hiányából sxtooá, és a szivei átintő zavarokból ksalaksski egémé^ármödáaokt'a péifeéní esnihhetó a szív at^ómk gysasgiltése, és esetenként háláim saiv ssiiíítke A vegetatív klegtenó»ze.t tbsnosságát a szívbetegségek esetében fellépő htrteless saivfeli vesattkts:tnAihan például F.k Sebwtn: Csókáé kleeteephysiofogy Eevlew 2, 38-40 (1098) vagy T. Itegm&mbtteÍ: Asst.1 FbysioUÓA BÓliXtlá,(1095} isínerteik

A ssáv bolygó ióegfek eháamam siketslátásávai vagy & belygólóegt trasssranltiev seetilkolns siksnsialó analógjaival, példásai kgtbaebollai végsőit kisérieít vsssgálaksk sláiósnaseiják a bolygbnieg sktsválófesk vétlóbsíását a halálos seb srinnla eilest, {Félfel K. Vasok és nstatkanfeel:: Qfc. M, ÓM5) M7M481 (1991».

A efegaíikns kfe'ssfesss' és a Ixdygójáegresfesr kezeik egyeesíky hiánya kialakulhat azonban peifel ítafeolfes zavar, Így dinbetns ntellihís következtében Is (például A, 1 Barger és maatóám: Asn. I Csráiol, M. 11984202, {1097}), Λ Ixóygóldegrentfezer gyengtki fiaakaiója átmenetileg ktalakalhaí pékláel egyes szesvek, igy a szív oxigénhiánya kfeikestéfe, aminek oka leket ís telygóídegi ínassgsni.ítetnk, póifei aeetkkollsr esekkeet kivólssAása,

Αχ (I) általános képleíli vegyítsetek íuegtepó kapsekással javítják a hely^óid^eadazes· gyengüli működései vagy helyreállítják g normál akiivfet. A. vegyidatsk bóia-sneeptor blokkolókkal kombístélva esést toifessználbetófe: a vegetatív islegtenászer zavfesfe és az Ilyen savatok kovetkeznfeyeinek, például a leni említeti betegségek esókkeetesére, megvfekáéaére vagy tnegelO sóséra.

A ialákfey tárgya tóbál: aa (I) általános képletté Oenzoisradlbikljtíöjkinhmnidok, essek tetszőleges sziereokmmsr Ionnál éa evek tetszőleges erényé «legyei ésAagy kzlelóglmlag alkshsfeaíé sél skkskmtsfe a vegetatív idegrendszer :ntvasamsk kezelésére vsgy toegeidzéaére atodinas gyógyszetkészlhnény előálllfeána, a képiéiben

R⁵ jelentése huls^géssatoM, sneklesopoí-i vagy hállimsumidesögos't, to jelentése hklfogésstosn, htikígénstom, l-ó szésaiosnos alkilesopott, i-ő fenntosnos kitaiesopotk (lAs sfeatosnos alkosijRI-ó ssfehosnos iókoxifeegorí, (i-ó sfeatonsos alkoai>-(i-4 széíanomos slkfeHl-d szénatetoos fesxtjesoporh b-é szássilotnos alkílfesopotg lto szénaiontos thastnlkoakmopesá vagy 1-b ssézmiontos iksnalkkesogoti, k jelentése onlgsénotosn vagy kénstma., ¥ jelentése -<Ctoj)&- álbfesss képlett! szésthlótegéneseport, alsói B⁵ jelentése se egyes éiőforáetősi helyeken egyanéstó! ioggekestii hRinrgénalont vsgy 1-2 sifestornes ikkilcsopert, n étiéke 1, 2, 3 vágyó,

X jelentése hidsngfetott?, imíogfesont vagy 1 -ó ssfetoants slktosopoté,

Z jelentése halogéneken, íkitswogori, M szénatosnos alkoziesppssri vagy 1-4 sfeniosnös slkilesopon, fel ss említett: kezeléshez: vahy megelőzéshez egy vsgy Sóhh (1) képietil vegyhleiet és/vagy ezek Bzioiógisílag alkahnafetó sóiét egyitieplieg, elkülóoisve vagy egysssnantén elknlsnezfe egy vagy több IRánreeepter blokkolóval és/vagy ezek hztológsaling nlkaintnzhstő sójával kosahlnálvz.

φφφφ φφ

Az aikikzopert egyenes vagy elágazó stólátó vagy eiklosoe telített szénbtórttgénv.so|5ort. Ugyanez érvényes a aztóztitoáít tókileseportía, |xddáo.l fiuotalkilezopoftta, vagy más csoport ssobsststososkéot megjelenő tókltósoportra, példáéi atotíeseporfca, alkíitótesoportra. vagy .llnor~ sfexsespposba.. Az egyenes vsgy elágazó stólátó alkllcsopoítra példátólersddtetö a oxnitósoport, etüeaopert, s-propilesepört, ízopropíleaeptot, n-badlesoport, szek-hattlcsoport, ízabudlesopmt, terebafil-csepott, mpenbleseport, ízopassdesoport, nmpeatslcsopott, ítósextlssoport és ísnbestlcsoport. A eddnsos alkiksoportta, amely reymévrtstólxél kbvebostóest legalább három szénatomot tartslmaa, péklaként említhető a stktoprtspdespport, dkfobtsbtósssport, tóktópesdtósoport vagy cíkbhezitósír|x>rt. A dk'hseoz altólosoport adott esettó egy vagy több, például h 2, 3 vagy 4 további M stsbtatóisos aétósoportot vagy 1-4 stóatotoos fiaoralktaopsjrtot, pékíául osetdeseportor vagy rtdltmrmedtósoportöt hordoz,

Az alkoxieeoporna, amely oxigénatomon kemsstól kapcsolódé alkiiesoport, példatót említhető a rnetox lesöpört, etox&soport, n-pmpsxtócsoport, tzoptopoxiesoport, a-btóotóseport, izobtóostesoport, terc-botozíosopoÁ, n-pmto&sopott, aeopeatodcsoptó bsotóozicsotxsrt, oiklopropoxtósoport, cíkSnbatexfosepofí, eiklopentoxícsoport és cMotóöxíeaoporb Az aíköfioeseportcs, atsely te» kérésztől kapcsolódó alkdesitport, példaként említhető a mefilttoesoport, etödecstoport, n-ptepifoecaoport, rtopÍ-opíldoesoimrt, «>-b«filtlomopwt, izssbotilítocsepott, rtretómílrtocsoport, a-pmyttoesopmt, smsgesbgoesopmt, ízotóiltioesoperí, eiktopröpílttocsopert, ctklobtfoltlocsop^, ciklopatstótósoport vagy eődotólííiöesöpefk

A öuotalkífoat^ort olyas aUdlosopozt, melynek egy vagy több búlrogémtongát fi&orotom helyettesíti. A fittoralkOcsoport egy *»$ több ílaozatomot, például 1,2,3,4, S, ő vagy 7 Ibsommnot tartalmaz. Valamennyi tódrogéoatónt helyettesítése esetés ttotfittotalkfisttopottól vas szó, A fiumulkílcaoporha példatót említheló a triíluotmetdesopon, 2,2^-t?lfiuotetílcsoport vagy peatafiuoredlesnport. A fiíxx'slkosiosojxsrt olya» lest deőatált alkotótopert, mélyítek agy vagy tóbb tódtogértatonstó helyett fhststa ált

Az blk<ssl-idksas'«s(?gi>ítbas és alkoxi-alkom«afitoxí*«soptóm előforduló, oslgőtuttmnoo tósotől kapcsolódó valamennyi aifcücaeportra egymástól föggetleeól érvényes a fonti definíció és páldaszerő bemutatás, Ezekben-a csoportokban a kétértékű alkiiesoport két szabad kötése, amelyekkel esek a csoportok. a szomszédos esoportokboz kapesolődaak, tetszőleges helyzetbe» előfordulhat, .póttól az tókdsseport 1,1 Ixdyzsléto, 1,3 Itolyzefotó, 1,3 helyzetében vagy 1,4 helyzetében áll Az Ilyen kétértékű csoportra péktekéot említhető a mettíóttosoport, bd-edlénösoport, l,d^ropilém:soport, l,3'-pfopdénosoptzrt, l.d-boblémrtnport vagy 2,2-dsmebl-4_s3-Art>pdémísoport, Kétértékű csuporként elűoybs az 1,2'Otdénos<sp<srt Az alkoxbtókost-esspmtm példaként eortlthetó a snetoxl-sngtosbesopsrt, amtatóxíAtóstórtrtprtrt, é-Orttoxi-proposi-esoport, é-matotó-'batókt-ésognrt, ó-metoxí-teoxtóöpozt,

S-etei-ototó'CSrtport, 2-efozi«2«medtózt^oaopoít, Kmotó-gropom-sisopert, S-dzobsíoxi-etoxi·· csoport, Stós-bafoxl-etoztóepoít, k-sáklopsepoxl-atosl-esoport és ŰmKlopsmosá'-eíotóxrtoport, Az tókoxs-a.femrtslkrtai'-eaoportrti példaként említhető a (ű'motoal'otoxllmetoxsesoport, 2-<2-mstoxs· etoAtótostókígxtrt, 2^24»|m^eal*mzt>tozt-towpot«, űdű-n'-bntnai-etoxlletoxiesojmrt, 2-<2~dk:lo0Χ *· * * 0 *X « prnpöxb§ttzs.l}«5ífe<sí>yax't, e-ié-ntefeketnxppropnzbesepíte ás pori, 3'(3'tnefebefel)pfep«te-esepos·! és ziö-xíetozlte'níeöl'efetké-aíetsletezi-esepert,

A hahgén&ysnra fséklakéat emillbető a ffeivfesr, kláratem, brőnfeotu ás jböalöm, elaösotteíí a Hmvatosn ás kfeíínrn

A. találmány falóiéit az (I) teltetem képfe) vegyültek te$ lehetséges tóemoizomer fetei.fe Ax (1) óluláítov képlete végűitekben, példán! sz. Y csapodban elöfstető &κη^» mststtfek egymástól fi^etlestSl állhatnak S köteígfesiéhstí wgy & keaHgmtóóhan. A találmány ktefe sz Sw lehetséges enasbteserre és teszteazetretes, valantísn kél vagy több szteítezetast· fena elegyesre, példán! sz enatfemer elegyekre és/vagy diwtow elegyete, stkte sz egyes tömik aránya tetszőleges, A találmány őfetnőhea sz eaantmmemk teamek tiszta enatferser formában, így gfertebtgfe vagy bterafegatő asrőpőő fetkpha, meemte femijőbam ös s köt mentiemet tetszőleges arányú elegye fetíéjöbsst. A találmány érteteken a túaazteteteesék lehetnek tiszta fenábsn, és kit v^y több dtetem©mer tetszőleges aíényő elegye feaifeas. A találmányhoz tartoznak példásai a tssszn vegyietek is. Amennyiben etszfensz izerfeis lehetséges, a taláfejáay kiterjed e ess® feném és s fensz fetefe vetetett ezek tetszőleges arányú «legyére. Az egyes sztefezotne? fenék kívánt esetkert ekiéllsfetök sz elegyek saekfea snőtezetekkel, példáéi knstns'· togndálsáaaa! vagy kmtelyesfesel tötténö széivtetfemávek vagy a szmiétefes sfevsteéfetebíg egységes telfesbte anyagok tekaknstzfevgl, A származékká feösvö alakítás kívánt esetben megvslősőkslő a. szíereoiznsnefe szétválasztása előtt. A sztteetzotner elegy szétválasztható sz (1) általános képlete vegyítetek sfetjfe vagy s stestözss sete a® mtemediemk szteljés. A telihfesy kkepeő továbbá az (1) általános képleté vegyítetek v.afeennyi teatemss fefefe

Az (Ϊ) éltelfeis köptető vegyültek őzkífehőleg aiksteszbete sőjttkörsl: előnyösek a fatmakológíailag zfefeteteő sők vagy nenHozfas sők, Ezek tehetnek szerveden vagy·' szerves sók (példán! A. R. Genusnx fenlngtfes Őfeíoaemteesl Sefeees, Msek Fsbllsbíng Co., festés, PA, VSA, 12, kiadás, 1411, ektel ¢1985)), A sók teőélkthteők például (í) általános képlete vsgyítetböl és megfelelő szervetlen vagy szerves béztshől, például tekibtesn vagy afeteőlőfenr vegyikéből, Így nátriem-hdrozidfeól vagy kteteoteltexteáből vagy ammóniából, szerves ansfevepyítetekből vagy ©ntnöfettesslröfeteő. Az (1) általános köptető vegyítetek és a só elöölbtösfe alkalmazott bites magáltatását áfeteban az általánosan szokásos módon végezzék, oldószerben vagy hlgitózzerhen, A indológia! vagy kémia! stabilitás szempontjából efeyős sete példaként említhető a tetemmé, kifesse, msgtíósfessö, kelefefe ás atntnóaiamsó,, elsősorban a néteím.ső, A sznhfelfepxíriboz kaptíseteteő {txőkníbsítefetpixttes teifete sntízsgfestmmm végzett fekfefeel {11} általános képtelő vegyítek kapunk, a képfebes B\ te^;í, Β, Β , Y es 2 jetetöse a tetők M jetefese telte, például tetelrífete vegy egy ekvivalens efebfebtete, Így nátrium-, telten, magnéziam- vagy tel· etette. vagy steafefelalte soíotefastnte, vagy egy vagy több szerves esnpmélal szfeztteUi ansnsőtentfe Az M teytes telő etnsnőttea leket pelőanl valstnely amtezav, előnyösen bktektss zmtesav, tgy hte vegy etglnln ptfeísőfekte kapott kette.

X*

A találmány kiterjed továbbá az (1) általános képfel» vegyítelek valamennyi szölvátjára fe ezek flxrolőgíeiíag aikaínntóato sóim, például a hidrátokra vagy alkoholokkal kőzett aádoktnmokm, továbbá az (I) általános képletü vegyületek származékaira, pnxirttg formáira, fe sfosv tnetaboítijínra.

Ás (I) általános kxgriotben R^s előnyős jelentése hidrogénatom vagy metslosoport, különösen előnyösen snetstesopert .Hz 8? jelentése hülogénsiom, akkor az előnyösen klőratom vagy ünoraloto, Ha R^; jelcotésc '14 szénatomos fekilcxoporp akkor an előnyösen í-4 alkttesoport, különösen előnyösen soedlcstgxst Ha 1~ jelentése 1-6 szénatomos alkextcsopm, akkor as előny ten 5 --4 sseoztónos tokos lesöpört különösen előnyöm mfeöxicsoport Ha R^á jelentése (l«ő szénatomos stikexiXM szénatomos xlkoxijcsojxsrp akkor ss előnyösen (1-4 szénatomos slkoxi)-(1-4 svéostototts alkozIjcgopíot különösen előnyösen 2-(1-4 szénatomos aikoxi)etoxieso|!«, elsősorban 2nmtoxfetoxi-csopert Ha· R^x jelentése <l-§ tósxstomox a&oxiXM szénatomos ahmxi)-( í-4 szénatomon xikoxi)csss|xsrl₅. akkor az előnyösen (1-4 szénatomos aikoxlHI-4 szánatomos alkoxi)-< í-4 szénatomos aötmtijos^ott, különösen előnyősön 3-(2-(1-4 szénatom»® alkoxijetoxíjetokicsr^jozt, elsősorban 2-(2-»mt03ti’etosl)eíoxiesopott. R^J előnyős jelentése 1-4 szénatomé® atkücsoporg 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy Íl-Ó szénatomé® alkoxiXl-4 safeatonms alkoxijesojant, különösen előnyösen 1-4 szénatomé® atkoxfesepmt vagy (1-4 szénatom»® alteúXM xzóssatomos alkom fesopott. elsősorban metexiesoport vagy tóvtóxbvátó-cxcpoÁ,

S? előnyös jelentése az egyes «lélofeoMsi helyeken egymástól idggelitód hidrogénatom vagy metilesoport,, különösen olöoyóses hidrogénatom, n előnyös értéks 2 vagy X Y jelentése előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartahnaző szénltidcegénesopert. V különösen előnyős jelentőse --(CH>)_Skfesfefe csoport, ahol n értéke 2 vagy 3, vagy kőptói csoport, ahol R⁵ jelentése metüesöport vagy etitesopon,. ős a -CHS.’- tész az NH csopoAoz kapcsolódik, Y különösen előnyösön előnyős jelentése -CHrCHj- képletö csoport,

X előnyős jelentése tóogéootoss vagy 3-4 szénatom»» alkilcsopost, példád ílnomotn vsgy kferakas. n-propílcaeperk izebotilesoporí, n-lmtiiesoport, izobntilcaoport, szok-bvdicsopott, tercbatilesopett, Rsc-atfetóoport vagy 1,1-dismdpíxrpltóoixjn, különösen előnyösen klóratan vagy terebatilcsoptxft. X előnyös jelentése haiogénatont, ctercsoporp 1.-4 szénatomos a&ezácsoport vagy M szénatomos alkitesopott, különösen előnyösen M asésatomos afattesopott, Igy merőn lesöpört AzX és Z csoportok. tetszőleges helyzetben kapcsolódnak a fenílgy&ábőz. BlÖnyös, ha X az Xbeiytóbcss és Z 2-belyzctbea kapcsolódik a föoslgyárőhöz az kbelyaclbcs található -CO-NH- csoporthoz képest.

Az £ helyén oxigénatom»! tartalmazó (!) általános kepfetü katbamid-szátmazékok s® (la) áltai&w képlettel, és a 8 helyén kánomnak; tartalmazd (1) áltsfeos képfeiS tittorfmtid-mtátmaz^tok az (ils) áltáfees képlettel ábzázolhaték. g előnybe jelentése kénatom.

A találmány szerinti alkalmazás szempontéból előnyösek azok az (1) áltntenos képletö vegyületek, melyek képletében egy vagy több vétesd jelentése az előnyös értelmezésben snegeőotg és a találmány kiterjed as előnyös értelmezések tetszőleges kosobtaaeiöira.

így pékfel,, előnyösek azok az (I) általános képiéül vtgyntófe melyek képletében R? jelentőse bsdrogénatom, mstikaopert vagy tótóasoebicscspo?!.

φ φ χ ΦΦΦ

- 4 ,. « ** ♦«·«»

Χ⁵ 'jelentése W^shUöföi, habgéMSöm, i-6 széaatataos slfólesőpöít, 1-6 száaalsmes aíkexiesopen, <1-4 azéaatemm aítadXM ettem atteXssopisss, (1-4 sztatóws altoáKt-4 szénatewa altaá)-{M széaatemos atteöesepert, 1-6 széissévmos alblöeese^m, 1-6 széaatomm UööJ'alfexifööpíS't vagy 1-6 saénaímws flwtaüólcsepmt,

E jelemésa <xxig6»ta«i vagy Iséaatem»

Y jelentése -{CRk),,- általáeea képtetS széakkkngénesöpett, ahol X' jelentése az egy«s «lölbtrEpláss helyeié® egyméstőí lEggyífessll kkkíagésztEssf vagy 1-2 szMaiösw a&toepert, a ésaéke 1,2, 3 WM

X jeletüése hafegtatem vagy 3-6 sttéttsíisssss® slkiteöpotf,

Z jdzotske büpgéstaXfiap mtreesepöFí, 1-4 szénamases alteicsepeít vagy 1-4 széssstosw alkácsepmt, vaíamitit sá tetszőleges szfereeízmner femsél, ezek tetszöizgss atéayú elegyel ésivagy íízielőgiailag allsatmazhatő s6k

RUlőnSsea előnyösek azok. az 0} átaiésitss képfeXi vtgyőletek, rnelysk képbtéksss

R^! jelentése .ládtegéaatma, w^? ssíaíüawpísrp

IV jelentése kidfcwissPisö, hafogémto, 1-6 szSaatemes «ikífcsispíat, 1-6 szénstoaos zfesívstspert, (1-4 szésatmes altaiXM «tetetne» dk<>si)sW|Xi4, fi-4 sztatemes sfexiXÍ-4 szémtömes s?texÍ>(E4 szénatomé® altoföesepest, 1-6 mbakaxsya slkXbxisepört, 1-6 széttaiötnes Owsiköxjcsísgon va^ 1.-6 szénatemea Suemlkacsöpett, β jelentése mdgéssatam vagy káw«,

Y jalsatáse -{OFv élmlétms képlzfE sz^blsk^éas^xsrt, sskél 10 jelentése az egyes előfeeáelésl.

helyeken egwébéé lEpgeíkséil kxtagésísíem vagymetifcsegmt, ss értébe 1. X 3 vagy 4,

X ívYstóa hslegéaatam vagy 3-6 szétsammea slkileaopost,

Z^etetése 1-4 azéttatötaes sfexicsopon.

valamint ezek tetszőleges sztwabmw forrni és ezek tetszőleges zfopyé elegye! éz/vagy fijőolágsaltag sikaXswkipE sél

Ólba kiemeljek maist az (1) éléEésKss képleté vegyieteket, sselyek képletében

X? jelentése tmfeegénaims vagy imíltwpéP.

X⁵ jelentése hMíisgéísatom vagy habgén&ta,.

E jelentése exigfowísxt vagy kéa«?<s®_s

Y jetotése -<Ck.0)_s- fotskkw képlet szézhklwgésws^xst, afeel 10 jelentése az egyes eléfecb&s helyek®® sgytnőstől iggsőenől híájvpénstöss vagy mablesegöt'l, n éhéke 1,2,3 vagy <_{

X jelentése Wegénatotn. vagy 3-6 oémtatans álkifosopotk

Z jelentése 1-4 szénatemos alte!«a^>ott, vaktmksl ezek tetszőleges sttemetzetner tbonél és ezek tetszőleges atéayő elegyet ésMgy ezek fizkakágkékag kfahwlsaté aők

XXlshklsez kbwiihk tevékké azokat az 0) élbsézos képleté vegyőlstefeel melyek képletében

R‘ jfozshése Ekb>gé®sh>®t vagy snztikwfwk * * »«φφ φ

R⁵ jeletaése 06 sxéaatasaes alköbovsopert, 1-6 sxémfcsaes taxatatapart vagy 1-6 szfeaíöaw BwmO&icaepexi £ jeleatése oxigénatom vagy késstes,

Y jelteés© -(CRLV általiam képiek! tesbkXíígéftegxa·!, 83 jeleatése aa φ» előtatotási helyeken egymástól föggeőeaél hiámgénstoto vagy meHlesopon a érték© 1,2, 3 vagy 4,

X jelentése feabgénatoto vagy 3-6 széaatoam alkáRsepsrt,

Z jelentése M tesastete Ufetessvite, wlwte tek tetszőleges xaSeteeköaw tanéi ás tek Ríssblégss erényé. elegy©! éYvsgy feáelbgmfeg alkahaasteé sók

RsilSe kksseksk íevébbs telén se (1) éltaléans képleté vegysleíekek esélyek képletben

R^s jelentése hta>gé«atesa vsgy tebfesepört,

Bejelentése 1-6 széaatatos sltóteopert, 1-6 snéaatotoös altataport (M saéastexss alk»xi>{M széaatoasos altotijesepön W 0-4 sxén&tomes altoá)-(M sstestesös sütaiXl-4 tesatete síkos! .tesgeít, £ jeleatése oxigénatom vsgy kénsteg

Y jelentése •{CR'·^' átotUnes kéglsla teYhkhvsgásvssste^, ahol 8? jeleatése o egyes eiótotalásl kslyeta egymástól Riggeikséii hkirogésstes vagy teélteport, a érték© R 2,3 vsgy 4,

X jelentése halogénem» vagy 3-6 széaateasas skkÖ©aep©«>

Z jelentése 1-4 széastoatos toteáesopert, valamint ezek toételagas sxtotoostomet tanéi és ezek tetszőleges ©fényű elegye! és/vagy üxtolégiailsg alfcaíamhato sói

Ölön kjeaseljük továbbá egokat ex 0} általános káplárt! vegyéfeiekeR melyek képlelérteiv

R^! jelentése hitagénatotn vagy ««stüeeopod, jelentése metsfesoport, nsetexieseport vagy 2-metoxietoxissepöJrt»

B jelentése oxigénatom vagy késssteg

Y jelentése -(08.00- éltokkxrt képleté széahitagéaeaepmt, ahnl 8^? jelentése az egyes elrtfotatos helyeken egyasásté! RiggeiRart! hkkegéaatea vagy teülesoport, a érték© 2 vagy 3,

X jeleatése haleg&jatotn vagy 3-6 szénstaos altólcsopmt,

Z jeleatése 1-4 szésetetnos slkoxicsopört, valamint ezek tetszőleges sztetootoner tanéi és szék tezélegss arényö elegye! és/vagy fetolégiailag ©Ikartasakaté séí..

Kbta kkteijak te&Rkt szokat az. 0) kltoktas képkké versietekéi melyek képletében jefem&© teklteRíM jelentése nseüleseport» .iteeskwgort vagy 2SsefövleteÍss<gvs'í,

B jelentése kémtom,

Y jelentése YCH j},, · képletö széahktogéwsnpsst, ahol η értéke 2 vagy 3,

X jelentése bahgétete vsgy 3-6 szénatatos slkfeoport,

Z jelentése 1-4 szémtam abteRaoport, valamint eask tetszőleges sidsréolzomst tesát és etek tetszőleges arányé elegy»! és/vagy .teológiailag alkfemagfeió sói,

A tóálmány sprint! (?) általános képlett! vogyiifeek eióáiliteiók például aa alábbi eljárásokkal;

(á) Egy (111) álialáaos képied! aromás seolfemfedot vagy essek (IV) áitaláoos képisid séjét (V) általános képlető, IV csoporttal szubssrtitaált lasdaasipd reagáltalak, melynek ssfeo (la) általános képleté henzoteiteílkattenálot kapunk A (IV) (hatásos képletbed M‘ jelentése alkábfeskm vagy slkákióláEbdsosr, így aánimtmcst vsgy kálkaslssy valamint stasíóssísssos. igy tetmltólammtemsie». Aa (V) űli&few képfeik R^! esoposdal saebsahldsk igocmMt helyek aiksÁwáfeó R⁵ csoporttal szabsdfeád tebambmv-észter, R^s esspofda.1 sxnbsatliaált karbasaddbakigsadá vagy R* oaspotsód szabssakoád karbasád, (b) A karhamtácsoporton safesáíhoáfeisd és R^s helyén Ikdj'ogédatomot sattskaaso (la) általános képiéül Iwwlswl&slltaf^idek sióéi kthaték agy (IH) ákateos képied! aromás tewlstetönasnd vagy essek (IV) általános képletű «ója és irlaikiisaikkiaseidfed igy inmetilasnlil· tecianát vagy fedksidetmirw.fesát svakcfeával, és a adhkoncsopodxaí szuMatttöált besssílsKdHbfekmbafed bidvollAaévei,

Emellett, sz IV helyed büfegédikoido! tsriak&asó (la) általános képletű vsgyólsfe'k eidáOlrbatdk egy (Ili) általános képletű benmlszolfontlsmtd vagy essek (IV) általános képisió sója és kslogAselaskt reakciójával, és a képzódbd N-olswedtdlosurokl ásványi savval Ö-1ÖŐ* C dözdtd bóofeaékfesst vágasd. feiár&thssével.

(«) Aa (is) általános képleté fedaolsexdfedikaüwkdok elóálikksiók továbbá egy (Ili) általános képlető aromás henzotolfeoasnid vagy ennek (IV) általát»» képlető sója ás (VI) általános képiéiig IV csoporttal szahsxtlmált bdklbraeolaoád reakciójával bázis jelenlétében, íaett oidósserbes a byídhesfe 198?, 734-735 széfed, 25« I WC kózóót hőmérsékleten,

Rtóstótt alkainsasfcató példád Aáltter- vsgy alfeblofeisfedásosld, -hited, -amid vagy atoxki, Így trátnumhiátoxíd, kálmmisólroxkl, kafeoerbidrozid, nátrfefeiddd, kákdofeidbd, fcálchnshited, öltbiodísdóá, kálhanamiá, oátriummdoxH nátrhaaetete, kállmnetoxtá, kálim»rostosid vagy kálfetasofel. Inért oklósserként alkalmazhatók éterek, Így iettahitetthrán, dioxán vagy edlédgkkol'dtaseiiléter (DM.b); ketonok, Így eceten vagy (mtaaon; nidiiek, Így acélomtól; nitro vegyületek, igy ntometáa; érnetek, igy sdiasetáp aeddotg igy dkítobilbrsatrdsd (ÖME) vagy bb metilpirsolidon (NM?); fexadredlfeeribrtrfeoid; sznltóáek, igy dinseífesolfexsd (DMSO); saalibook, igy sxnlfolán; szénhidrogének, Igy bsdKol, solool vagy felek Aikakoaahaiéík továbbá a fedi oldószerek elegyek

Cd) Ae (ib) általános képied) iteozolse&ióídiklsojferbadíldsk eleáklídatdk, ha egy (ül) áiésláooo képlető henzolsxulfonamitet vagy sooek (IV) átadás»» képied! sóját egy (VII) általános képlető, R^? csoporttal mámítfctáU botfefefekdtl teagákafek.

A ttetefeamiáesopertoa sadAvfedfekdfeo és R^} helyén htbtogéswsooi tartaknaző (Ib) általános képlető feperds;«dfosll(fe)ferbssolóok előállítható!: iovóbbá (111) általános képlett) aromás beaamtaslówfed. vagy ennek (IV) általános képfeli sója. és bfelkfcildAeodoeferák Így dbosbb azlltbízotdewsát vagy selllfedttsszdiífeídi matóőjávtd és s ^skkoaowpmfei sfesfefes: Csíaxotolfoml(tjo)kaíbaoóöblteKzlaáveL

Emellett, az R^! bolyén bidr^tetlomot ksstfefe (ib) felfess képied vegyfeek elöállöbatők «gy (ül) áitaiáaoa képletö aromás fesszsslsastlfesstslé vagy esteek (ίV) felfess képletö sója és fessfelfefefek fescdjávak és a képfelsfe bessfesesefetssi sfesfesdd feeaxastal· felfefefetsfe w fefeys savval tétfeé kesaaWével (3. Med. Cbem. 311137-1144 (3 W2)>

(e) A xfesaésdáli: (la) ékeltem képied bws>tedfmllfcstb«iéok efelsthadk egy (ib) éltettem képied beazotelteil(tlo^rómmid fevesfejávd. A fexafeeafe, vagyis a megfelelő bm»bztöfeoil(doXmbamál tósatemjteak oxigénatomra dsdfe kicserélése sssegvadsfed például sfekfeassíakkskkel vagy aókkak vagy fefelfeettek Igy dsltfeapísfefel, eátrfwgserofeidal vagy feétnemossavval. A tdfefesski fesssesfedse ategvdfesbsd továbbá Befessed vagy dszibsfesdkfefebi, Íatermediettóíst láőtesigymavamklök vagy karbodiimtdek képssfesek, amelyek megfelelőm sfeysdfeált fe«elszts.ll<felkssÍ'basstsdd fedfefe pékléd. Idfelfefe vagy vsa: hofefetevat (fi .Áss (la) általános képleté beozotelfeaifabamítek előéllfemtők továbbá egy (Vili) általános képleté beíszetadfenÜ baksgesfeldl R'-«s<g>eítts! sfes-estsfels. ksstbssxskl vagy Rfetöporttsi sasslsfesfelt fcfe'(tdslkl.laziis.l)iíesfesld akalmfekfe. A vésdestspfekéd alkalmazott kiáltötóöleaopöft a kapott (tn^ktíszÖtl)beomtoílömlkmbatat^xM fefead modemekkel fevolldfe teellett, «gy (Vili) tóalteoa képleté sfelfellklsdd pmfeéazawal magáiíatbatő, majd a ktspssts; bmaotodtel^satemavat hitell^ssel, így áavteyi savas his&ollzlasel a megfelelő (la) általános képletS besafesfeffesfefesdfe ssitskllfe

Cg) Az (la) felfess képleté teisölssfefefefeamklek feUlkbfek teváfe egy R-feBj felfess képied amm és egy (IX) felfess képleté beaztsfeilfesslfeefeáí raatóójávat Az iüfefe felfess képied asnla estess kivik bemsotolfmsötobamiom^tezdael, 'kasfesssslidsksgeddsfcl vagy fegssi.fefosúlkisfesddlsl reagétiadsaíó, melyssek sefe R.^J bolyén tótbogémtemet tartalmazd (la) általános képleté yegyöletet kapnak, (Is) Az (ib) általános képletö isemskwl:lBd(ldlfefeskiök elöéliidáték továbbá egy R’~ fej felfess képied fest és egy (X) felfess képleté fefevfefekssfefemlsl matóő)ával. Befed az .R'-NHj felfess feled fess fesim.lsass;dssslfefetkssa.v-d>ésetesavi vagy kfeíí?fel(d>>lfegeddidi teagfeifetó, mélynek fed 0b) általános képleté vegyÖíeM kapunk.

(i) kfeieielfes xfefesfels fesdsfeledk vagy -azeRmökatfeamld ofekkfessfe, sgy ksfegéssgetísakdd, sdk'swpesOxsfesi vagy sslfesmessavval (ks) felfess képleté festfefekfelksfesfeklé mfeéfefe

Az 0) felfess képied vegydfek edéllitsfe sesds alkalmazott idd ksfeslfe etsyagok fetstgfets fetes.1 módszerekkel «felfedd Cédád Ifesfefeeyk „Métdsfe de? Os'gfeselseo Clsefey öeotg Tisfesse Yedsg, Stuttgart; Ossgsfee fessfeap fess Wíley d kosta, fey Vesd vdfesé fest Idézte aeefelfel fedk), feyssek sfet az fest wkefekl fesep és sssskfet kestkssfetyek között tfegpasfeo Bfefes a tfedkfe efadsfesdk kétest közelebbről fest ssesss említett változatok is. Kívánt esetben a kiindulási anyag előállítható ia situ, melynek során a kiindulási anyagot nem feolálisto hanem azonnal tovább reagáltalak, így például, egy megfelelően szubsztituált (X.1) általános képletü amin aeilezhető, és hafogénszulfontlezésnek vethető alá. A (XI) általános képletben R² és Y jelentése a fenti, ,4a aminocsoport acslezéséhez acilezőszerként elönytea alkalmazhatók az R*-C08 általános képletü karbonsavak alkíiészterei, halogeniájei, például kloddbü vagy bromidjai vagy aahidndjm. Ebben a képletben R⁴ jelentése például Irlhaiogéxunetilcsoport, 1 -4 szénatomos alkiiosopert vagy fenilcsoport Ha R⁴ jelentése fenilcsoport, akkor az R⁴-CO8 általános képletó vegyület egy henzxwtv-származék. A benz5Mm.VS'áá»jazék lehet sstfosztiiaálaiktni vagy egy vagy kettő azonos vagy különböző X és Z csoporttal szubsztituált, ahol X és 2 jelentése a fenti. így például, X jelentése lehet hidrogénatom, l-ő szénatomos alkilesoport vagy halogénatom, és 2 jelentése lehet h&logénatom, 1-4 szénatornos aRúlcsoport, 1 -4 széoaíotaos alkoxlesoport vagy nitrocsoport. 8 jelentése lehasadó csoport, például halogénatom, M szénatomos alkoxiesoport, ttihalogén-acetoxi-csqsort vagy 1-4 szénatornos alkilkarWtái-oxi-csoport. Az RXCO8 általános képletü vsgyüfeiskre példaként említhetők az ecetsavanhídrid, ttihalogén- ecetsavanhidrid, acetil-halogenidek, hiüsiogérsaceiil-hategerúdek, propionü-klorid, izobuthil-bromíd és ízobuthil-ldond, hangyasav/ecetsavanhidtid, benzoil-klorid és szubszütnált beazoesav-szármttzékek, Így S-klőr-X-metosibenzoil-kloríd vagy 5-kÍór-2-metox?heuzoesavatjhidrid, valamint <M szénatootos alkjl)5-klór-2-metoxibenzoát, S-iere-bnílkk-ntetosibonzoil-klortd vagy 2,5diSuorlxínzoil-klorid, A (XII) általános képletü vegyöMek szintézisét előnyösen tercier amin bázis, például piridin vagy tri&lkil-amiu jelenlétében, és adott esetben inért oldószer jelenlétében, valamint katalizátor, például dimettlammo-piridín jelenlétében végezzük, A reakciót általában mintegy 0-160° € közötti, előnyösen 20-150” C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A fXH) általános képlető vegyöletben előforduló acílcsoport lehet védőosoport: vagy benzoesav- származékok esetében valamely fi) általános képlető vegyölet része. Az aeilezős során inért oldószerként alkalmazhatók például éterek, igy tetrahidro&rán, dioxán vagy glíkoléterek, példád etilén^ikol-monometilétez vagy etiléngskolmonoetllétór (níetilglikol vagy etilglikol) vagy ebléngbkoiulinxdilőser; ketonok, Igy acélon vagy buta·· non; nihilek, igy aeetonítril; nítrovegyöleték, Így nitrometán; észterek, így etltoeetat; amidok, így Dh<F vagy NblP, hexansetilRíszfor-ttiamid; szolfoxsdok, igy DMSO; klórozott szétdúdrogének, Igy dödómtetán, kloroform, triklór-etilén, 1,2-áikiór-elán vagy széntettakioríd; valamint szénhidrogének, Így benzol, tohtol vagy xilol- Alkalmazhatók a fenti oldószerek elegyes Is.

Á (Xíl) általános képletó vegyületekből a (XIII) általános képletó vegyületeket önmagában ismert utódon állójuk elő, az ilyen reakcióknál szokásos reakciókörülmények között. Ennek sotán. alkalmazhatók tae, ismert, közelebbről nem részletezett változatok, Kívánt esetben a szintézis megvalósítható egy, kettő vagy több lépésben. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (XII.) általános képletö acilezett amint, elekttofíl reagenssel alakítjuk át, adott esetben inért oldószer jelenlétében, -lő” és ->-120” C közötti, előnyösen ő ~ lölX C közötti hönsérsékfeten. Ennek során aromás sznlfonsavat vagy esnek szánsazékát. például mrffonil-halogeniáet kapunk. Eljárhatunk ügy, hogy szulionilezést végzünk kénsav vagy olernn alkalmazásával, halogénszuhbnötest végzünk balogésaztófoxtsav kikulutazásával, a vegyöletet. szalfudlhalogenidáel reagáitatjok vizruetstes tómhalogenid jelealétéheu vagy tiooiihelogemddel magáltzijnk vízmentes iémbalogemd jelenlétében, és ezután önmagában műért módon oxidáiással aromás szulfonilktoríddá alakítjuk. Ha az elsődleges reakcíótermék szalfeisav, akkor ez sztdfoml-halogeniddé alakítható közvetlenül vagy tercier summái, igy piridnmel vagy ixíaödlaaxhxRál vagy alkáiif&m- vagy alkáiifóidfe-hidroxiddal vagy ilyen bázikns vegyietekből származó reagenssel kezelve In sirts, amit önmagában ismert módost savh&logemd, például feszfer-rtiirslogenid, foszfof-peniahalogemá, fosztor-oxiklörtá, bond-halogemd vagy oxalil-halogenid alkalmazásával végzünk. A szulfcnsav--szánn&zék szulfonamiddá tőrtóuö átalakítását az irodalomból ismert módon végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a szdfbnlUdoridot inért oldószerben 0-100“ C közötti hőmérsékleten vizes ammóniával reagáliatjuk, adott esetben szerves oldószer jelenlétében» Emellett; az aromás szulfonamidok előállithatók az irodalomból ismert eljárásokkal (XH} általános képletö aeilezett amin és ssaw aikálifero·· vagy rdkálrtŐldfém reagens alkalmazásával inért oldószerben és inért gáz atmoszférában -100’ C és +50° C közötti, előnyösen -100’ C és 4-30’ C közötti hőmérsékleten, és kéndioxiddal és ezt- követő hőkezeléssel amldesznifimsav jelenlétében.

Ha a (ΧΠ1) általános képletben előforduló acilcsoport az aminocsopört védöcsoportjaként szolgál, akkor ez a védőcsoport eltávolítható savas vagy bázikus kezeléssel a szulfonamideaoport bevitele után. A vizes savval vagy inért oldószerben felvert savval történő hasítás adott esetben az amino vegyület savaddlciós sóját eredményezi.

A védőesopert eltávolítása megvalósítható példán! kénsavval, hidrogénhalőgeaídsavvai, igy hldrogénkloridssvvaí vagy bidrogánbronüdsavval, lósz&nsawal, igy ortofószfozsavvai vagy szerves savakkal, A (ΧΠΧ) általános kápfetü vegyijeiben előforduló amino védócsoport bázissal történő eltávolítását vizes vagy iáért oldószerben végezzük. Bázisként alkalmazhatók például alkálifém'· vagy alkáliiöldtómhidmxidek, .így néhiumhidroxíd, kálimnhldroxid vagy kalcinmhidrexid, vagy alkálifém* vagy aikálitóldfém&ikoxid, igy nátriummetoxíd, uátnusnetexld, kálíemmetoxid vagy kábumetoxld. Az igy előállítón, sztdfonamklcsoporőal szabsztíhíált amidből vagy ennek savaddlciós származékából a (Hl) általános képletö szulfbnamid elöáiiítbslé megfelelően szubszituált benzoesawal vagy beazoesav-szánnazékkal végzett aeiiezéssel, amit a (Xi) általános képletö vegyidet aeilezésénéi ismertetett eljárással végzünk.

Az (1) általános képleté vegyöletek adott esetben egy vagy több királis centrumot tartalmaznak. Ennek következtében előállithatók racemát formájában, vagy optikailag aktív kiindulási anyagok alkalnsazása esetén optikailag aktív formában. Ha a vegyületek kát vagy több királis centrumot tartalmaznak, akkor előállithatók racém elegyek formájában, amelyekből az egyedi izomerek tiszta formában izolálhatok, például inért oldószerből történő áSknsfáiyossíássat. Kívánt esetben a kapott raeemáíok «Ivábssibaiók önmagban bánért módon mechanikusan vagy kémiáikig, melynek során a megfelelő ensntlomemkét kapjuk. így például, a taeemátbél dissztereomerek képezhetők optikailag aktív rexolválöszerrel reagáltatva. Rszoh-álósgerként alkalmazhatók básókus vegyületek esetén példáid optiksőfeg aktív savak, igy R- vagy R_?R- és S- vagy SA-fern^ő bérkősav, dibonzoil-bótkössv, diacétd-bórkősav, kámíorszulfönsav, mandnfemv, aimasav vegy laktonsav. Az elválasztás megvalósítható továbbá a karfeirsol acilezéséwl, amit királis aeiíezószewsl végzőnk, például R- vagy

S-ti-HJedibtmzil-izooianáüal» amit elválasztás követ. A öiasAaraonsorek. különböző formái óiváφφ 'ψ φ \ ;

* φ φ * φ φ φ φ φ lasafeatók a szokássai sstó^n, pekfefe. feahhossák ktislalyoalfesoák és az ensntiemerefc fedazéhashtbatök s tbaa&ereomerekbői a szokásos módszerekkel. Az enaatíemerek elválasztásé megvalbsithaíb továbbá optikailag aktív kilo tem vágzna kretaatögraíálással

Az R\ R\ Rb R, X. Y bs Z «ta&mdc iemámtéíől íbggően, egyedi esetben az 0) általános képletéi vegyőte élbétíhésbm fest ismertetett eljárások ktízdi egy vagy tbbls am aikatewbatb, vagy aktív csoportok váátaoporítal való blokkolását^ vas szükség. Á« ílytm, viszonyig ritka. esőtek szakember számára kőtasyen felismerhetők, ás oetnokoz problémát az ssmM szintézis atak közel az adotí esetben ere^mfeyes eljárás kiválasztása, A tafehsfesy é«aki.tbfetn afeatemdf (1) általános hopfctíi vegyítetek előállítása vonatkozásában hivatkoznak az US 5 574 949 (hb 612 724} ás DB 5 »52 24S (£? 72? 414) szihnh írnokra.

Az (1) általános kégfehl vágyhielek eshkkentík vagy megszüntetik a hoiygóitiegrenászer elégtelen feakeinfeh ás Így a holygöklegi rmsMleoességeket bs/vagy a vegetatív idegretrdszer rendellenességeit, ezért béta-receptor biokknibkksi kataBinshva iklhasználhaiőfc az olyas betegségek kezelésére vagy átegaitízésbra, amelyek a feolygáldegs^ndsw ilyen gyeagttít ftmkeléjával vagy rávsí vasasak őssznü^ésben, vsgy amelyeknél .szükség van a fedygbkfegsandvsae aktivitásának növelésére vagy normalizálására, Az (0 általános képleté versieteknek a belygóláegreodswm gyakorolt bate Igazolható példán! a később ismertmetí teaskninglai agár modellel A hatás teanésitístó továbbá patkányokon, tengarlsssslaízAiZt, nyálakon, bátyákon, majmokon vagy sertéseken.

A feolygőitíagreodsaer gyengüli bmkoiójáaak vagy a vegetatív idegrendszer zavarainak kezelésével vagy megelőzésével kssrálBatílkatí már korábban felsoroltak. Az (!) általános kbpieth vegyöfeíek éa ezek tíztológiallag ^atezMtó sói, amsSeít, bogy általánosan alkalmazhatók a vegetatív idegrendszer zavarainak, elsősorban a Mygéiáegrwfcer zavarainak kezelésére vagy megelőzésére, béta-receptor blokkolókkal kombinálva speetískosan haszná&atók a kardiovaszkaifós rendszer madnlleoességeinél ás szívbetegségeknél a szimpatikus tdegreadszór ás a belygóidegremtaxr közotíí egyeasáty hiányának kezelésére vagy megelőzésére, vagy a szív bolygéidegi zavaréinak kezelésére év megelőzésére. Az Ilye» iippsé s^vbesegségekre ás éllapofötes. példákból említhető a komaáriás szÁbotggsbg, angina peetorls, szivistíbíkbA §xv5Ashob;xdlkib ínfetírtas, sdvélbgfefeáség, kantiomíopatia» szívátültetés, vagy a szív bolypsstíogi zavara, dsabetes melliőrs esetében. Mivel az (0 általános képkktí vegyületek a szívre gyakorolt kfesvetíea hatás meSetí, vagyis a szív izomaigfek akciós potenciáljára gyakorolt hatás mellett k&wtett hatást is kifejtenek a szív idegsmdswérs vagy a szivet irányító idegiwászar részére, feUtaaxnálhaíók a szíven bfefefedd m kívánt kőveíkezméttysk ssőtastésése vagy megelőzésére olyan betegségek «tsfetím. melyeket: az kfegtesdsw ote vágy közvetít így lehetővé vétik a további egészségkárosodás csökkentése vagy elkerőlése, aho! az egtfeatfegkfeiSíxIásm pékfekésb erahthető a szív erejének gyeágltíésg vagy a gyakran halálos szív mAtbtnhg Igy kaovíthbtitíbsihs. A txggvatív ídt^rmtes' ;savatsiaak esSkkaztáse vagy xsagszktsatése hbzl az (0 bkaifets képleté vegyhktsk és azok feklégisbag alkahnszbatís sót febta-rerAptor blokkolókkal tenfeisáiva aorwallzálják a szív gyengült ertgbk és ítíozáksdslyczsak. a sztv adatba kfelakeiásék sah gyakran hirtelen szobaiéihoz vesét. Az 0) átískbtas kbplatb vsgytífetek fekvsgy ezek . 13 ...

* φ ** χ* *

fiziológiailag alkalmazható sós és béta-receptor blokkolók kombhráclójának találmány szerinti alkalmazása exért kiterjed a szív elégtelenség esetében történé alkalmazásra, és a szív arítmia, Így halálos kamrafhirilláciö megelőzésére és hirtelen szlvhalál megelőzésére. Olyan. (1) általános képlelő vegyületek szelektálásával, amelyek megfelelő hatáspre-fih mutalnak egyrészt & szívre gyakorolt közvetlen hatás vonatkozásában (vagyis a szlvlzomsejíek akciós potenciáljára gyakorolt közvetlen hálás, az összehúzó erőre gyakorolt közvetlen hatás és a közvetlen antiarhmiás hatás vonatkozásában), másrészt a szívidegekre gyakorolt hatás vonatkozásában, különösen előnyős módon megvalósítható a szívbetegségek (1) általános képietű vegyítetek és béta-receptor blokkolók k.omblnáeiójával történő kezelése. Az adod tünetektől függően előnyös lehet továbbá (1) általános 'képíetü vegyületek és bétareceptor blokkolók olyan kombinációinak alkalmazása, amelyek viszonylag alacsony közvetlen hatást fejtettek ki a szívre, és ennek megfelelően például viszonylag alacsony közvetlen határt gyakorolnak a szív összehúzó erejére vagy az arstmia kialakulására, de képesek a szív erejének. vagy ritmusának javítására vagy nortnalizására a vegetatív idegrendszer befolyásolásával. Mini fent említettük, a holygóidegrendszer csökkent funkciója és ennek következményei kialakulhatnak átmenetileg is, például a szív oxigénhiánya esetében. Az (I) általános képietű vegyületek béta-receptor blokkolókkal kombinálva ezért előnyösen alkalmazhatók angina pectoris és koronáriás szívbetegség esetében, ahol az oxigénhiányos állapot gyakran előfordulhat.

Emellett az (I) általános képleté vegyületek béta-receptor blokkolókkal kombinálva általánosan alkalmazhatók a vegetatív idegrcmfezer, elsősorban a holygóidegrendszer olyan zavarainál, amelyek metabollfcus rendelfenessegek, például áiabetes melliíus következtében lépnek. fel.

Az (!) általános képlett! vegyületek és erek: fiziológiailag alkalmazható sói béta-receptor blokkolókkal kombinálva tehát felhasználhatók embereknél ás állatoknál, elsősorban emlős állatoknál gyógyszerként önmagokban, vagy egy vagy több más hatóanyaggal kombinálva. Az- alkalmazást előnyösen gyógyszerkészítmény formájában végezzük, A találmány kiteljed ezért az (Ϊ) általános képíetö vegyületek és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói és béta-receptor blokkolók kombinációinak alkalmazására a lent említett tünetegyüüesek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány lehetővé teszi az (I) általános képietű vegyületek és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói és háta-receptor blokkolók kombinációinak alkalmazását a fent említett tünefegyütfesek kezelésében vagy megelőzésében. A találmány lehetővé teszi továbbá a fent említett, tónetegyöpesek kezelésére vagy ínegelözésére alkalmas eljárásokat, melynek -során hstékony mennyiségben egv vagy több (.1) általános képíetü vegyületet és/vagy ezek fiziológiailag nlkelmazható sóját adagoljuk béta-receptor blokkolókkal kosshöfelvs a humán vagy állat betegnek.

A találmány értelmében alkalmaabatő gyógyszerkészítmények, amelyek (l j általános képletó vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sóját tsrtakoazzák béta-receptor blokkolókkal kombinálva, adagolhatók entetálísan, például orálisan vagy rektállsan, például pirula, tabletta, bevont tabletta, cukorral bevont tabletta, granulátum, kemény és lágy zselatin kapszula, szoppozl tótismi, oldat, igy vizes, alkoholos vagy olajos oklat, csepp, szirup, emulzió vagy szuszpenzió formájában. A győgyszerkészltómy adagolható továbbá pateatórálisaa, például sízobkotáre in&amuazkulárisan vagy ínüavétsásaa, injekciós oldat vagy iufeáós oldat fonalában, A további. megfelelő adagolást formákra ? «*♦« »s « s 4 ο *♦«* * ** ** ϊ ϊ * * «* <«*> «,* példttkén? említhető a pestetfe vagy heíyí adagolás, példáé? kenöos, krém, pwM lotiatt, gél, spnty, pop bab, aeroszol vsgy oldat ibtnstjábint, vagy Isnplantátans fetnnjában.

A laiáb'oány őtteántében &lkakonáö.até gyógyssezkészitstóstyeköt a szokásos elboósokkal állítják elő, Esnek sósán egy vágj·· több (?) általános kép-W vegykleXt ébv««y ezek tjzioióglaílag tdkabnazbaió sóját bőta-stempíor blokkolókkal kombinálva elkevasjök «gy vagy iőbfe szilárd vagy ibiyókony gyégysmészeb botdozóenyagg’nl és/vagy adalékanyaggal vagy senédsnyagpal, és komblaásiós keszlönény előáliltásáboz adott esetben ietáplás vagy psotltakilkas hatással tondelkezö további gyógyana hatAaoyoggat, és s kevosékoi megfelelő adagolási kavnává vagy dXglsIbnsává slaktthA. A® Így kapóé kószlfesésty a tonnán gyógyászaiban ég állatgyógyászatban lélltnsanálhaió. A gyégyawktóöa&xy teolpiásats. vagy pvolilsktíknsae batőkeov dózisban iapalmazaa ez (Ϊ) általiam képlető vegylileteí és/vagy «attak Iszlolőgladag alkahnasbatő séfját Ba a mennyiség általában 0,5-éXl tőseegéá. Aa 0} általános képfetö hatóanyag és/vagy ennek ilzlolőgkélag alkaknasfeatő Aga mennyisége a győg^zsskészhatésyhen álndábas δ,Α· I IKK? tag, előny ósets 0,2-51X1 tng, klbiötsssso előnyösen t-óöb mg dózieegyaegesként, de a gyégysaetkóazlbnény jellegétől hegben lakat esnél nagyobb is,

Hotdeosfenyagkóat alkalnsazkatők olysa ww vagy szetvallen anyagok, amelyek alkalamsak pőklátd esfemlis (Így mába) vagy pemntmlA lágy iotosvésáá? sőagolfes éa bolyt adagolásén, és asmlyek nana lápnak em kívánt makóiéba a hatóanyaggal- Az Ilyen snyagókta példaként említhető a vág vegelábibs ólak Így alkohol, Igy «tattól Izaysogvanol vagy benmlalkolmt, l,2--pwgánáioh polkAllémglíkei, gllesein'tbaefeát, zselatin, szeobkfeét, igy laktóz vagy keményítő, magnézlom·· szieseái, talkmn, lanolin, vazeba, iteelonltdl, dtasetil&snaislő, éknstb-aeotanntk Atksbsazbate két vagy több hmdoxóonyag keveréke, példáéi két vagy tófeb oklőazee elegye, előnyösen agy vagy több szerves oldöazet vizes «lágyát, -fefelő.kaoyagkém: vagy segédanyagként tdkaimszhatök példás! sbslnlizátossk, tnxlvesltöszemk, enndgeálöszetek, sselnblbzálók, vastsgltöszetek, sok, igy osmsobkna nyomási belblyásolő sok, esósztatószeteb, táöósltőszetek, színezékek, izesttőanyagek, atossák és/vagy pnfi'etanysigok- Xivánt esetben s készstmények agy vagy több további batősayagok példán! «gy vagy több vitásom iattaknszkalmsk. As (I) általános képlető vegyöletek és/vagy vsak tiAoiégsaliag alkalmazható sói ez-enklvnl iloőltzálbamk,- és a kapott ilotitlzálsng példán! kgeksiős késxéimény előáll kásása basználható. Elóélhthatők továbbá hposzőom késziimépyak, elsősorban bolyt ááíggolásbozÁz adagolt <1) általános képlető vegyidet és/vagy ennek fiziológiailag alkalmazható séta sléaiaa beta-mmgönt blokkolókkal kottázlsálva a találmány sztsimi AtkabnasAsbao Ibgg a kezelt egyedi esettől. Ás na optimális Itatás aiétéáéhez az egyedi kötfeények alapién állapítható meg, A dózis btgg; többek közéti e kanak betegség: Őgosátöi és sőlyosságátől, a kezeit beteg nemétől, kötőtől, testtömegétől és egyedi egészség? állapotától, az alkalmazott vegydlet hatékonyságétól és hntástartnetsiől, a kezelés jellegétől (áknl vagy krónikás, terö?sláa vagy ptmtiaklfesál, és az (I) képleté vegydietek és a bétmreneptoz blokkolók mellett az adok esetben alkalasazssií további tananyagoktólA vegetabv tslegtandszet savasainak kezelése esetén banán belegsét az (?) áhölános képlete vegyatatek ős a laka-nnesptos blokkolók konáslnáláss esetén általában kisebb tkkósbao kell alknboaasn

- IS * * φ ΦΦφ

ΧΦΦΦΦ « χ ₄ * *Φ ΦΦΦ# φ* az (Γ) általános képlett! vegyüietet és/vagy a béta-reeeptur blokkolót az etoi kíváxtí. Itatáshoz, mint akkor, ha csak az egyik. anyagot adagoljuk. Az (I) általános képletö vegyületek előnyős dózisa bétareceptor blokkolóval kombinálva mintegy 03-IS mg/kg, előnyösen mintegy 1-lö sng/kg testtömeg naponta félnőit, mintegy 75 kg tesüömegö betegre számolva. A béta-receptor dózisa a kombináció esetében függ az adott vegyölet szokásos dózisától Előnyösen az adott vegyületnél és az adott területté érvényes legkisebb szokásos dózist lussználjttk A napi dózis adagolható egyszerre vagy több részre osztva, példánl 2, 3 vagy 4 tészre osztva, Alkalmazható továbbá folyamatos adagolás. Az egyedi kóutlményeklöl függően szükség lehet nagyobb vagy kisebb rstps dózis alkalmazására is.

Az (!) általános képletö vegyületek béta-receptor blokkolókéi kifejtett sziaergetíkus hatása előnyösen alkalmazható szívbetegségek, például szivelégletensée. kezelésére vagy megelőzésére. Ismert, hogy a béta-receptor blokkolók kis dózisban alkalmazva javítják a tüneteket szívelégtelenség esetében a szimpatikus idegrendszer eloycmésávaí, míg az {.?) általános képletö vegyi! letek a bolygóideg stimulálásával helyreállítják a felborult egyensúlyi. a bolygóideg és a szimpatikus ideg között. Mint a később ismerteted állatkísérletek igazolják, az (I) általános képiéül vegyületek és a béta-receptor blokkolók additívnál nagyobb hatást, vagyis szioergetíkas hatást fejtenek ki szívbetegségek, vagy szávséröles megelőzésében, ezért különöséé elöstyöserí alkalmazhatók például a tűsetek javítására szívelégtelenség esetében, vagy szív arkmia, igy ksmrafihritláció megelőzésében vagy hirtelen szívhalál megelőzésében, Másként fogalmazva, az (!) általános képletö vegyületek szignifikánsan javítják a béta-receptor blokkolók hatását, példád a szívre gyakorolt hatást. Az (?) általános képletű vegyületek ezért előnyösen komhmálhaíúk a béta-receptor blokkolókkal.

A találmány ezért kitörjed ezek: alkalmazására a feut említett szívbetegségek, példánl szívelégtelenség, angina peetoris, szívEdarktus, posztóokaráiális infarktus vagy szív aritmia, így kamrafibriilácíó kezelésére és megelőzésére, vagy hirtelen szivkaláí megelőzésére, és a vegetatív idegrendszer zavarainak, elsősorban bolygóideg! zavarok, igy a szív bolygóidegének zavarai kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógys^dsésztoéay előállítására, egy vagy több (X) általános képletö vegyölet és/vagy fiziológiailag alkalmazható sója, és egy vagy több béta-receptor blokkoló és/vagy fiziológiailag alkalmazható sója kombinációjának alkalmazásával. A. találmány kiterjed továbbá az (?) általános képletö vegyületek és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sója alkalmazására, ilyen kombinációs kezelésre vagy megelőzésre alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, A találmány kiterjed továbbá egy vagy több (1) általános képletö vegyűlet és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható söl, és egy vagy több béta-receptor blokkoló és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói kombinációira egyidejű, elkölönífett vagy egymás utáni alkateazásra a feni említett állapotok esetébess,

A találmány szerinti kombinációs kezelés vagy megelőzés esetében a hatóanyagok két csoportjából származó vegyületek adago&atók gyógyszerkészítmény formájában, ahol mimlkét hatóanyag ugyanabban a gyógyszetózíttnényben, például tablettában található, vagyis kombinált gyögyszerkémdtmésty formájában. De a hatóanyagok ugyanígy adagolhattak egymástól elkülönítve, például olyan gyógyuzerkészhméoyek icrmlgában, melyek misáegylkc a hatóanyagok két csoportjából csak egy vegyüietet tartahnaz. Ebben az esetben a két hatóanyag, adagolható egyidejűleg, közvetlenül

Χ· φ * Φ Φ φ φ φ

... * « * X Φ φ <. | V. * * Φ Φ Φ * X Φ $ ' ^-· ^ΦΦφΦφΧΧφ egymás utón vagy például viszonylag nagy különbséggel egymás után, A találmány az összes ilyen lehetséges megoldásra kiterjed. A kezeit egyedi esettől függően, előnyös lehet a hatóanyagok két csoportjából származó vegyületek kombinációs gyógyszerkészítmény formájában történő adagolása, amikoris a hatóanyagok ugyanabban a gyógyszerkészítményben miálhatók rögzített arányban. Eljárhatunk azonban ágy is, hogy a hatóanyagokat egymástól elkülönítve adagoljuk, egynél több, például két egyedi gyógyszerkészítmény formájában, melyek mindegyike esak egyetlen hatóanyagot tartalmaz, Ez utóbbi esetben az egyedi gyógyszerkészítmények egy gyógyszerkészlet részeit képezik, és közösen esomagolhatók kívánt esetben a találmány szerinti kombinált alkalmazást Ismertető leírással együtt, vagy az egyedi gyógyszerkészítmények külön csomagofbatók, adott esetben egyenként, a találmány szedeti kombinált alkalmazást ismertető leírással együtt. A találmány kiterjed az összes lehetséges ilyen termékre és formára.

A találmány további tárgyát képezi tehát az olyaa termék, amely egy vagy több Ű) általános képietü vegyüíetet, ezek tetszőleges sztóreori.omer formáját és ezek tetszőleges arányú «legyeit érivagy fiziológiailsg alkalmazható sóit tartalmazzák, a képletben

R^! jelentése hidrogénatom, metílcsoport vagy fcííhmrmetilcsoport,

8? jelentése hidrogénatom, halogénatom, i-6 szénatomos alkilcsoport, l-ő szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szésatomos alkoxí)-(l-4 szésafemos alkoxijesoport, Π-ő szénatomos alkoxi>(l-4 szénatomos aikoxíKl-4 szénatomos alkoxíjcsopert, 1-6 szénatomos alkshioesoport, 1-6 szénatomos fluomftaiesopett vagy 1-6 szénatómos fíaoralkilcseporí,

E jelentése oxigénatom vagy kénatom,

Y jelentése -(CR\V általános képlető széohiárogéncsopert, ahol R' jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól iöggetteiSl hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, n értéke l, 2,3 v&gy 4,

X jelentése hidrogénatom, halogéaaiotrt vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Z jelentése haíogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsopcrt, egy vagy több béta-receptor blokkolóval vagy ezek Szsológtadag alkalmazható sóival kombinálva egyidejű, elkülönített vngy egymás utáni alkalmazásra a vegetatív idegrendszer zavarni, holygéidegí zavarok, a szív bolygóidegétmk zavarai kezelésében vagy megelőzésében, v&gy a fent említett betegségek, előnyőse» szívbetegségek, Igy szívelégtelenség, angina pectoris, szívinfarktus, posztmtoterdíális inffaktas vagy szív sritóús, igy kamrafibrílláció kezelésében vagy megelőzésében, vagy hirtólen szívhalál megelőzésében.

A találmány tárgyát képezi előnyösen ez olyan kombinációs gyógyszerkészítmény, amelyben a hatóanyagok két csoportjából származó vegyületek egyiitt találhatók ugyanabban a gyógyszerkészítményben, vagyis az olyan győgy'szes'késri'toriny, amely egy v&gy több (Ϊ) általános képletö vegyületek, ezek tetszőleges szfefeolzosnsr formáját és ezek tetszőleges arányú ©legyeit és/vagy fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazzák, a képletben

R^! jelentése hidrogénatom, metilosoport vagy trifluornsetilcxepört φφ

Μ² jetettése hidrogénatom, halogénatom, 1 -6 széoatomos alkilcseport, 1 -6 szénatomos alkoxicsopozt, (1-6 szénatomos alko.si)~(l-4 szénatomos alkenilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi.Kl-4 szénatomos alkoxí)-(í-4 szénatomos aikoxíjtesoport, 1-6 szénatomos alltiltíocsoport, 1-6 szénatemos feoralkoxicsopert vagy 1-6 szénatomos dnoralkslasoport,

B jelentése oxigénatom vagy kénatom, ¥ jelentése Χ€Χ⁵2}₈- általános képletö szénhídrogéneseperí, ahol IV jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1.-2 szénatomos alkilesopcrt, a értéke 1,2, 3 vagy 4,

X jelentése Imirogéttídom, hafogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilosoport,

X jelentése halogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomé» slkoxksoport vagy 1-4 szénatomé» afiótosoport, egy vagy több béta-receptor blokkobi és/vagy ez«k fsziológisöng alkalmazható sója mellet, éa fbdológiailag alkalmazható hordozóanyag, vagyis egy vagy több fiziológiailag alkalmazható segédanyag értvagy adalékanyag mellett.

A festi teljes ismertetés, például a hordozóanyagok, segédanyagok ós adalékanyagok vonatkozásában, a gyógyszerformák, így tabletta, cukorral bevont tabletta, kapszula vagy oldat vonatkozásában, ezek előállítása vonatkozásában, a lehetséges adagolás, így orális vagy mtiavénás adagolás vonatkozásában, a humán és állatgyógyászaiban történő alkalmazás vonatkozásában, valamint a kezelhető betegségek: vonatkozásában érvényes a fent Ismerteteti termékekre és gyógyszcf’készibaÓKyskre is. .Ebben az őmetfiggésben, a béta-receptor blokkolók az adott esetben alkalmazható további hatóanyagok példáját jekssiik, amelyek felhasználhatók az (1) általános képletö vegyületek mellett, és jelen tehetnek az ismertetett ^ógyszetkészitinényöen. Ugyanígy, az (1) általános képletö vegyületek, az egyedi csoportok, az előnyős (1) általános képleté vegyületek és a megfelelő sók vonatkozásában adott ismertetés érvényes s fenti termékekben és gyógyszetkészítméayekbea jelenlévő 0) általános képleté vegydietektc, Az (i) általános képletö vegyületeket és a béta-receptor blokkolókat azonos gyógyszerkészítményben tartalmazó készítmények tartalmazhatnák továbbá olyan sókat, amelyek a hatóanyagok két csoportját képező vegySleíekbŐl közösen vasnak kialakítva, vagyis olyan sók, amelyek kationként egy vagy tsbfc béta^receptor blokkolót tartalmaznak, protonéit fosmában, amelyek szerves ansinovegyhietek, és anionként egy vagy több (í) általános képletö vegyö ietet tartalmaznak deprotosált formában. Az (I) általános képletö vegyületek és a béta-receptor blokkolók t&nogaránya az olyan gyógyszerkésrifiaényekben, amelyek mindkét hatóanyagot tartalmazzák, általában 51X1-9,02, előnyősön 109-9,1 ioasegtúss egy vagy több (1) általános képletö vegyiket: 1 tőmegtész egy vagy több béta-receptor blokkolóra vonatkoztatva. A tömegarány lehet például mintegy 35 tömogrész 0) általános képletö vegyület, 1 tömegfész bétansoeptor blokkolóra, vonatkoztatva, vagy mintegy 1 tömegrésst (1) általános képletö vegyület 1 tömegrész béta-recépter blokkolóra vonatkoztatva, (I) általános képletö vegyöieiként mind a béta-mc^őor blokkolótól mentes találmány szériáit gyógyszerkészítményben,, mind a Ixn'aoéoepior blokkolói is tartalmazó, a találmány szerint béta- ii) receptor Mete&ídkkal kntónáte tódsmató gyégyvaai-kásisteésxytó ddí-yiteí: teatesdtó agy vagy vágytól a® altó: cwperdsdl:

HlH'^-C^kidf^-snemxi-temnddn^iíj-S-meteteteölsaalfonlO^-nseáiitictebasínid, H'[5-(2«(5kián-Avaxakssi-bsasKassidaéeidl-S-G-sseltó-elöviltóiilítótóill-d-meüliiokas-tósid és í4(^-(2-(5ÍS8e-te8Íl-2-i5iag5Vk-Í5ei5aa585tó)elSÍl-2-58ia8:5X5''ÍéaiQsai5Í.teÍ)l-d-3StólÍakad5SS58Íd étellgy etó iltólétóilag idkakstótó sók előnyöm stóisitói.

A tótelisy stóssii ksitótólés k«|é^en éa isistótósteg váltóik a ttóatóy awínti satódtóe és i aiptetóel, exptetóö-k gestetók beírásotok swtoprotok beteötok tóitól itótótek meöpsrasotók jwpsiwfoL Ksáotoi. pautotol, tótól, steatol, tevéddel, Isissssgitói. tógától. teixtód, sstetól, mepésddd., teletek leiátóol és teádtól tóteaseapto tekktóitó előnyösen idteeiaatóé a gsispsasöíiiel, ásásotok hteej«tet ás tevsdtól.

A taíífenáoy kiterjed tóébbé ss eddig temetette bj (Ϊ) áWánee képtói vegylilaixtó és esek feitógislhg Ateitótó #o. A kdfesésy ktestesss kiteled s páláétós benitetó éj vegyStotete» sgy ss: ) -((542-(3-^^5--0001-2-8081051)^^8051810)0101-2-0^050^118^^50511-3-^801iiokaj-btódra ás msek iíteiógiidte aitetesasbasb sőtea, igy itetótóitó vktetes m éj vegyítetek gyégystótósövagtói íötteö silkateatóba, ás o olyas:: gyágyssedtóitósytós.. melyek egy vagy tóé ügess vegy&ietei tesaitisaassak dtóégisdiísg atesatosaahaíd beteaeassyssg, vagy egy vagy 8öbb dsategiaslsg .alkakóstósié adalékanyag vagy segédanyag sselte. A ted tawtete érvényen se ilyen gyégy^nerkeatónényekm, tedétesyagssfe: & segédanyagokra te.

A géidsktea tam&W vaigyiitetó: lévők a isslitetey tetóétó sdkalexaateék példtó a któiktó 0) kteásm káptói vegyétek:

Claims (8)

1. 01 H[S''[2tói«^tódl»2--mgtetówaitó?w41'tóx«{tetói]steteii}tótóib<ikate tód, (а) t~({5-{2.'<5Am;-lsndl-'2”nn?tea3teíaa3nte^etü>2'tóíndteí.na«elfed}'3'-nseUlteötó>amid, (2) 1 -([5-Í245-te:.-'0iéb2-j85eb5xiixa5Zitódí>)e:iil'2'eii5:sisbs:iils:aai:'es5Ü'l-'5-58teÍ5é:>tel8ítód_! (4) Í 'ÍÍS--Í2A5'-tótedte'asag>vitóaaösid<tedl>2'gfegös.ited>ssiteiiÍ'd-emddtótó tód, (5) 1-((542-0-:881:-18:0:1-2-05010^5150:53358:1110)01111-2-011118:511138811805111-3-155811100101:4588550, (б) i'lI54245-ía8a-b8585)'2-S55elSSaÜXaí52:aíX:sdi>)e:.Íil-'2-a5«dl:tó:i-S5tete5ll-3-S55O::iiéötetóS5kk (7) 1-((5-l2--(5-8a5-a-Í58íd5-2-s5«tei(s«85ass55sd5>Íed(l'2-iasg5aöpiÍteiilsa5iitóiÍ)-3-í53aid8seb85títód, <§) l-'ii.s^TS-'is^vteíl-S-íisatóstexastedssteO-í-da-tetóiteaiteill'-é-'eteslssítetódd, <§} i-((S42-0-8is:a-0d5l-2'tó:s5a5beí5s:a5nldo)e::iil'2'':toetebeéls3:0te8ll-2-55:edkteatón5Íd._í (Ili) l-'^is-iS-ié-'les^tedlteswSöxslmiitósliítelj-X-tóasss-sstóstesiteitósiiil-S-'malilile!·' tóstóá.

   01)1 -((5-i2-(5-8a5V''bssíik2-8seiöSite5va5xítótely2-aíg;iitótedlsa«Widn2-'58i«iiillotektód.

   * * * φ **«# ♦ Φ Φ * Φ* «φχ (12) ^[[S^íAS-ferC'buüi-S-iMtoxlfeesz&ímdoletiíLi'eÍÜtioikíísijsKul&íylkll'mstiRk^kas'b&íiiid, 03.} l-([5-(2-(5-t^Cfettdí-2~metoxibenzaa»do)ettl]”2“izoprop>.’üfeoü]ss»tfoxttl]-3»metjltíokaífe”

   SsSid, (14) 1 '((5'((5-tsrc.'batli~2”meíoxibesi2as6d<!)meíi;j”2.-meti>xifeöll]s2aífotólj-3-meldtiokas'bamid, (15) 1-((5-(2-(5-(1,1 '<lísnetiípropíi}~2'-s».eto3íSfeeíX2aíxisdo)etil'j'-2-metoxife;mJ'|ss:alfoaír|~3'-«ieíilttókstfeamid, (16) l-HS-tS-CS-szek-butíl^’mstóxifeenzaíXJÍdoJetül^-njetótólótólJssalíbndj-S'motíltioteötíamid, (17) l~[[5-[2~(5~H”l«tlil-2'metoslbe«zaíasdo)etn]-2-x»etoxtfealjsK«lfo8l0-3-?aetíltíokaxbamld, (18) l-{í5-í2-(5-WCb«tíl-2-metosibe«z{8sádo)pt^y]-2WíosifoKl]xS»{lfoml~3-3taetí8K»feamid, (19) l.-((5-(2-(5-lefc-lj»ú{-2»s«t<»db«H2aíasifo)fet}dO2-»}fiUx<ífesjl-s®a{fo»jl)3“ía8{sÖcart?8a}id, (20) l-(l5-(2“(5>torc-baül”2-n^íoxjbej^aaááo)etíl)“2-etoxíleajl”S^ilfmal]*3-axjtílkadwald, (21) l’[[5~(M5’^*botil-2-»aítóxlte3zamído)etíl]-2-p{opoxílmil]szolfosall-3-a)«tdteb«}aíd_? (22) l-[(5-[2-(5-terc-b«ül*2-ajstóxib«82amjdo)etíl)-2-etilleail}ssalfomlj-3-s5.«t5hs«b8jaid, (23) l-((S-(2-(S-í<{sx:05«dI-2~aímxíbex5z&í53sdo)etdl-2-xsiedlfe5dl]s2Xilfoftslk3.j5.íedlka5'b&mid_J (24) l([5~(2-(S-íesCbi«il”2“Ssetoxa?«82tóádletU]»2-Í55Opíopilfeasl)s»}lfensl)3-sietílk^l>ίκίώ, (25) l-KS-ll-CS-íWí-feudl-X-ír^Usxtbmmíáks^dl.VS-bróeRfisüQsgslfiwlJ'-S-wdBöitljsíBűid, (26) l-fjS-p^S-tero-butil^-sjKítoxilxmasíído^íü'l-S-Suos^mü'lszsdfbaíllO-öísíilksxbaímá, (2?) l-((5-(2-(S--s<>x-kdb-2-?55<döxfcsizsíSxidö)edl('2-b'iflyomssWifeHil]s<«id&sirj'-3'-í33etib karfeamid, (28) 1 -(P’P-f^^^-^^-íöeíoxjbeazaaáád^tííl^-HisültíolSRUjsaslfoailJ-S-ajelíífeöíjajald, (29) í-((5-(2-(5-te3'c-fe«til~2'-meloxjl>ení:3Jxád<j)eld:-2-etildoiesdljs;a.djöaííj-3-meblk.&i'basmd₅ (50) l-((5-(2-(5~i:e3-c-bxidl-2k?3.elox.lbeft2:asíisdo)cdri-2-h?;opi'qx>xde!id]sí:«l&;Rdj-5-s3isidlk;3íb” amid, (31) l--([5-'(2--(S--ssí’C'bíiíü'-2-i3:5£toxíbejas&.mido)ssstilj-2-H3eío:jdfeaíl)sziibx3»dl-3kS5íSdlkMlsa»!Íd_; (32) l-((5~(2-(5-(l>l-döaetílpropü)-2-a5!^oxjbeö2.aaado)etil]-2-saetóxifeasl)s2alfoöü]-3Wtilkarh&raád, (33) l-([5-(2-(Sazek*botiÍ-2“ísajtóxibtas2aaiido)edO2'-moioxlfejal]axalíbail'j“3-atóilkasfcamld_> (34) l-((5-|'2«(3-33í’b»tíl’'2-íaetox8b^Jxtóáo)«^l)-2~a5ed»dfsa3Í)sa:ölfoall)-3-’»}sdükatl>a3ald_í (35) Í“((5-(2454^^d--2íxuX5Xilwwbído)ikd]“2.-Hidb>s!fesLl}mxlfosi{l)“3'í!3.«iiltexfeíssxdíL

   1, péld&:l-((542-(5-t«»«-btítíl-2-í«el«xibeí52aöád«)e(i{]2j»etóSmil)8SK{|föísil]-3-a«idltíokmhasisd ((1) képlet)

   0,236 § (0,63 ától) 5-[243-mt«-bötll-2“Sa^>xibeazaa5Ído>?tíi]-2-meíoxib«5ZolsJSíl&s^{aíd 7,5 ml dáastilforai&midhao felvett oldatához 0,1 g Idtmmkartxmátót adsisk, majd 0,68 ml 1 mdl/1 koscesoáclójú, dimetdfoímamidhaa föhxbi: metüttó5oei»«á.t oldatot aáagohmk hozzá, és 2 ótán * φφ*φ φφ φφ * ***** * . * * ΧΦΦ φφφ φ χ *' X* ΦΦΦφ Φφ keresttó S0^e € hőmérsékletén kevertetjök. A lehűtött teakolóefegyet híg vizas sósam On^ök, és á csapadékot hütjitfe és levegőn stókfefe A kapott lenséhofeadásposife 201-2Ö3⁵' C

   Kiindulási anyag elöólhtós

   1,51 g (10,0 mmól) 2-(4-me mxifesilfellhstó 40 ml pfeitóbes felvett oldatához spaialabegyuyi 4tótórlmmm^didfet adunk, sagid az efegyet 2,1 S g (10,5 matói) ^-téts-hnld’2-t»stoxih<mmiiklorid óidtól adagoljuk.hozzá. A Otó-esettófeniltólmofe teljes átalakulása után a teakfeOefegtó hideg, tó sósam Ontják,· éa a eaapadékot stójlife Szárítós után 5dnstómd-2-mtóxktó!2-(4-msloxh· itól)tófee»sxtókd kapunk stómfen tótól anyag feíméptóo, A tammiáot hideg klámtótmmvhau felveszszők, majd teljes malstetó után a reakcióelegyet. jégre Ontják, és szórjuk. A csapadékot anetonbaa ok^uk, és felesleges tnenoyiségá, koncentrált vizes nmmótóvsl kezeljök. Az esete»» makeló lejátszódása ntó az eíegyet egy Avató térfogatra betároljak, és s csapadékot szórják, így 5-[2-<5-WCbadl-2~Hertoxíb®írzmnáo>tilj2“Wtozifee»zolsz»lfenatódoé kapunk szfeteien kristályok femájábsa, olvadáspont Itó-léiT C
2. 2. példa: fe((S'-P-<5>'tete'-butíÍ'-2mrekrxib«^ni<fe)etö]-2-metoxíteiljszsdfeail'j-3-med0míbamid 1(2} képfeO

   0,252 g (0,5 sastól) H(5-(2'<S''Wc-bu0l-2-ajetofesmzat»l,do)^lQ-'2rmtoxifeail]szulfenilj-3mtótóktómmd (k példa) '2,5 ml 2 hl vizes öfehutó&tóá oltóban felvett oidntónn jeges hűtés mellett 0,25 ml 20 tó»seg% iádrugfegxnotórfet adagolunk, Az elegyes 24 átás keresztül ssxtófetótóéhfete» kevertetjük, msgsl jeges víz és 2 14 sósav Hegyére öntjük, A szárítás után kapott fehér kristályok olvadásponté 209-212 C,
3. 3. péidm l'([5'i2'(5daíg3röpii-2-3neíoxíhe»sad»sfefedlj'-2e»Aoa.lfesdijsasillomlb3-'n5editlO’ katómfe ((3) képfelj

   A cím szerinti vcgyüfeife aa k példában fefe módon hiitók élik a fehér kristályok olve^ongu l 77- i 710 C
4. 4< példa: 1 -((5-(245-kÍétó-;sm:itóbn5mímótó}«dl]-2-»mtoxÍfesil}senltóúl('0-ntóitótófe amid ((4) kepfet)

   A eftn aaermti vegytiletel az US 5 524 069 (BO éi2 224} szántó lset swrnt átütjük éld.
5. 5. példa; l^iő'-iltó-któtó-Ínetóxtósszádhóofedii'dAS-wdsafehöx^femljsmdfemlj-ammiiltfekarbsnnd ((5) képlet)

   A oda szerinti vegyáleteí az US 5 652 268 (BO 722 416) szántó irat szerint álltunk tó.
6. 6, példa: l -Í£S-(2-iStórc feaíd-2-mtóxiismzantóö}oöl)-242otópaltótófeshljsznlktól-S -me* dllfetehamiá ((6) képlet)

   A. mm szerinti vegyűletel az k példában leld mádon aliilfek tó 542'(5demfetó“2ntéióstóstZimósfefedli-'2-(2-metoxfe:osifeedznteilfessastó tókafausázávak Bázisként káikmtksstótó helyett tótómhidatót afealmaztmk a smtóaoíktómtóa testóiohen, az 5. pMn fest utódon, A termék ctótósptóis 6fe €.

   ΧΦ

   ΦΦΧ» ΧΦ

   -21 : * / ♦ φ φ φ φφ * φ * φ * φ «X
7. 7. példa; I-((-5-(2-(5-tetö-bntll-2-nietózibeagatntde)«stl)-2-otótósltóídl]szviSwlj-á-ssetilrev karba.rsrél-!sáb-ist.nrsö ((7) képlet)

   4,93 g 1 -((5-(243-teto-bntd-2-oretóaifeeazatoido)obij-2-oxAóallAdl]szoibs5dÍ j-3-oietdttokatbamid (1. példa) köodtdzsi anyagot 0,425 g szilárd oélzlasshbkoskl, 32 ml «tanúiban felvett oldatához sdágokrek, Az eiegyet IS percen keresztül keverésijük, sóstó s tisztít oldata 123 ml rtsetíl-feív-botilétett adagolunk. Kevetfeiés hatására a néltiosttso kristályosodik. ezt szidják, kevés üislog metd-tembndl-éterel mossuk, áz szárítjuk, Kitermelés.: §,09 «, olvadáspont 23 § - 25Ö^e C (bomlik), 1& spektrum (Ntgol): Ió4d,l om'^J.

   A példa: 'Tabletta

   Tabletta eibálhíásíkboz 1 -((5-(245Alor-2-5tíeíezlbe5tzaretóo)etü)-2-otetóxileréÍ)asztlfesil}-3mtateutemdot (4, pékia), kis mtazdtóom fekn hldrexlpreplleelleiezt (L-HPC), polivmdptetídost (Tovidouo 25) és krísszkarmeilózOáttütreot (kerosztlísréseo taiwfeadxsxt-meídcellnlóz) graaulálte. vtoí nedvesítve. A granulátumokat 1-1,5 mm-es szitán szitáljuk, kmsskanaelfóz’nátáanmml áz magnézium-stfoaráttal követjük, és tablettává préseljük.

   Tabletta összetétele:

   4. példa szartad vegyület 000 tng

   1.-HFC 95 w

   Povsdoa 2§ 15 tép

   Ktezataoellda-tótósm. éö mg

   Ma§.rrézim-vztess2it 2ö mg
8. 8. példát lettZíVréab adagolásra alkalmsa vizes oldat

   1Ö ml mennykégftáa 10 rugózd hatóttuyagkottoorítóáeisgá oldat előállításához 100 mg 1-((5-(2(5-krér-2-osetöasbeasasréíb)etd)-2-metoztfeetOrétdfeaSj-3-asstdlrékaréasréá-nábimosét (4. példa) lö ml nsotómás (DÓ tömegéé oátrlumklorld oldatban oldunk.

   Farmakológiát vizsgálatok

   1. Bolygőldeg zavaraira, gyakorolt hatás

   A hatóanyagokat egerekben tdorofomnaal Indukált ksoretórbAliéelö modellen (X W, Lmvsem J. Fisammal. &g. Tber, ,(ptk 22-3 1, (i9öŐ)) vimgáljuL A vizsgált hatóanyagot oreiüsztdlbstd (DMSO) éa lö tömegéé sótótmsfeldíztgAokarbortáí oldat elegyébstt alájuk, és Isstrapcritóueáfisast (kp.) adagoljuk. Az adapááa mán 3Ö patteí. az egereket ktoroíutmmsi elaltassak. Mélyallaiéaban a légzés rsegáiíüeüsekos' (telte ellátási állapot) az állatok ruellkazát egy pár ollóval felnyitjuk, ce a szív ütését vizuálisan ellesükjzzük, így azonnal érzékelhető a szív ütése, flbróláetoja vagy megdllása. A légzés kiamfotmmt kiváltóit nmgáOte teljes oxigénhiányon keresztül a kferefetmsk a stepan'kw ülegrevakzeroe gyakorolt közvetlen hatásával kombinálódva, a szimpatikus Idegzvmdszer patendáha srémsláiásáboz vezet, ami a szívben az oxigénhiány terek fellépd epergfevesztóeéggel kombrésllödvít halálos smlmlát, vagyis kanualsfe-dlációt okoz. A toxikus kkteotmoa altatás a kezeletlen állatok (kosártól) löt) éé-artal karorelrbólláeióhoz vezet. Az egyez vizsgálati essgxrrrékhao kamrafibröteőt mulató egerek százalékos számét az l. táblázatban adjuk meg.

   * *ΦΦΧ Χφ ΧΦ *' Φ Φ X Φ Φ * * * φφφ .’>··$ φφφ X φ ^Λ Λ· Α *· ·Φ Φ Φ φ Φ φ φ φ φ

   1, táblázat

   Hatóanyag: (ddaás) blbstlláeló ;mlnyn (%}

   ahopm nélkül atropinnal (1 mg.-kg í.v.) kezeletlen keniro.il 100% 100 % 1. példa (3 mg/kg i.p.) 30 iá# 90 HA 2. példa (1 mgikg í,p.) óll%# 100 %* 3, példa 0 rag/kg ép.) ód %ó Í-j(5-P-(s-ldós-2-metoxiheoxamido)eól1á- 60 HA 10Ó%* eseloxdsuhl]óxsltordÍj-3-motlbmka;A«smd'· nátriumé (4, példa) (10 mgikg kp,} 5, példa (10 mgdsg kp.) foobaehol (ól) ggtkg t,v.) ŐOHA 10ó%* ítasztigmin (1 mgdígs.e,} 70 %P 100 HA

   # =»· kammtíbröláóé ssignlilkáns gátlás (a 1.9} a ktmöoll élbtokhou viszonyítva (n 3ÖÖ), p < 0,905 * ~ a hatóanyag véddhstását ax amepin szrgrnhbáss módén ősökként! { n 10), p< 0,005,

   Az eredmények mutatják, hogy ez (1) általános képletö vágyóiét salgniSkáns .ásódon sísdkkentl a kanavaSháiláeló kialakulását. Ax atropin hatása mutatja a hatáanmehmzmwt, mivel ez atropin blokkolja a vegetatív idegrendszer mnsxksu'ksos (vegetatív sdegmnásuos) teeeplnmií, ami blokkolj;! a meepw szinten a bölygéideg smosamittef seetdkólio hatását. Az atropin tehát esékkesni vagy megakadályozza sz 0) általános képletö vegyidet védöhatását, Mivel az atropin semlegesíti a védAhntáxt, ez a jelenség egyértelműen igsxoljs a hatás bolygóidéul ateeheni^msát. Hason ló véáöhatás érhető el a bolygöldug slhmdálásá.vu) ksrhaeheí esetén, amely a természetes bolygóidig tramzontte^- aeetilktdin stabilabb noslógja, és ahtd a vééohotás nlm^mnai minién gátolható, bsneheá, a kolmósoteráx Oxosxdgmm, ami lassítja az aoetdkeho tan lását, uténexss az (?) általános képi Ad vegyülni vAléhatásái, ami alrogional szintén semlegesíthető,

   A Az (1) éknlános képletű vegyületek és béia-reeepter blokkolók kxjmhsnsaiójának hatása

   Az előző vizsgálatban alkaíomxoh állati modallima kmmlmhsió, hogy a bépt-mnoptnr blokkoló ás (l) általános képletö vegyületté kömblnáeiőjp a kezelés során előnyös sslwgehikus hatást fejt ki. A hrnőatívagtskut intravénásén (tv,} vagy inímperiámesiiaan (í.p.) adagoljak, Ax egyik kísérletben 10 mgikg í4[S-(2-<5-klőr-2-nr^rifees}wttífe)ritl>2-íamriMjs^lfmtü>3-smtltómimtiél· aáoámnsót (4, példa) DMSO/IÖ tonmg% stsirmmhkb'ogénkadRíaál. oldat «legyében felvett oldat fensájábso 0,3 rngZkg gímptaonkslkai (óssatllíált vízben oldva) kombinálunk, amely egy szokásos bétablokkoló, Ax eredményekből lábmid, hogy s két anyag sómngetikns hálást lejt ki. A ftbrilláeió xrnaya statisztikáim sxigmitkáus módon tovább csökkenthető, mád au egyedi anyagok ulksimaxssn esetén, Össaehesonkiasoi, iiusaxn nagyobb 3 atgdsg programból bósáat aéknlmaxank Látható, hogy 0,3 mgtkg tmcgmmolol Hl mg/kg H((5-(2-<5~kW»2-m8éozihmzamíáo>tííj-ö-«atíózífedlj^:foatíj-3«»)e“

   23 liltsfesaAanisd-i'sátríi-ía^sövai kombinálva megközelítőleg ugyanazt a hatást fejti ki. mint 3 mg/kg pmpranolol, vagy a hatás még nagyobb, mint 3 mg/kg pnopraaoíol esetében. Egy másik kísérletbe» 3 mg/kg l'-[[5-(2-i'5-tere-b»rii-2-meto.’ribef)zasaído)eííl]-2-5netoxi^ül)sztslfoml]-3-metíliiokathamidot (I mg) kombinálunk 3 mg/kg atenolollal, azonos módon. A mérési eredményeket a 2. táblázatban adtuk iU8g.

   2. tábiáztst

   Hatóanyag (dózis) kezeletlen kontroll (s- 100)

   1-[ÍS·· (2 ~(5 -klór-2-metoxibeszamido)etilj -2nte-toxifeniljszulíbsMl)-3-medl(tío)kaíb&tnidnátriumáé (4. példa) (lö mg/kg tv.) proprsnolot (0,3 mg/kg í.v.) prespmnölo! (3 mg/kg i.v.) l-((5-(2<S-ldór-2-njetoxrbe3usamido)etjl)-2~ metosifouljszulfeailJ-S-metdriokarbansülnátriumáé (4. példa) (lö mg/kg í.v.) v propmnolol (0,3 mg/kg i.v.) ktbrillfeió aránya {%)

   100% 50 %«

   3?%*

   10 %*#

   48 %* 25 %*# i-((5-(2-(S-tere-buril-2-metoxil>etJzajm<Ío)etii]^2- 53 %* meioxiíeniljszolfemilj-3 -met üíiokatfeamid (1.

   példa) (3 mg/kg tp.) atenolol (3 mg/kg i.v,) l-|(5-(2-í3-tere-butíl-2-mesoxibenzasádo)etíl]-2metoxííbt3Íl]szubbuilj-3-3netiltiokarba3níd (3 mg/kg i.p.) ·;· atenolol (3 mg/kg i.v.) * ~ p < 0,001 a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva;

   # p < 0,005 a béta-receptor blokkolóhoz vagy (1) általános képlett! vegyOleíhez viszonyítvs n “ 30 sninden kaséit csoportnál.

   φ *

   - 24 * φφφφ φφί φ φ φ φ _Λ« φ φ φ * φ « φ φφ φφφφ