NO330215B1

NO330215B1 - Anvendelse av benzensulfonyl(tio)ureaforbindelser,produkt og farmasoytisk preparat omfattende ±n eller flere slike forbindelser

Info

Publication number: NO330215B1
Application number: NO20011117A
Authority: NO
Inventors: Helmut Bohn; Klaus Wirth; Heinz Gogelein; Heinrich Englert; Uwe Gerlach; Holger Heitsch
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 2001-03-05
Publication date: 2011-03-07
Also published as: CN1195524C; DE69923464T2; HUP0103534A2; TR200100692T2; TWI238817B; AR020411A1; CA2343009A1; WO2000015204A2; PL194986B1; AU762832B2; HK1040187B; DK1117409T3; KR20010086396A; CN1319014A; NZ510424A; US20020082300A1; EP1117409A2; MY121798A; CA2343009C; JP4733268B2

Description

Foreliggede oppfinnelse vedrører anvendelse av benzensulfonyl(tio)ureaforbindelser, et produkt inneholdende en slik forbindelse i kombinasjon med én eller flere beta-resptor-blokkere samt farmasøytisk preparat inneholdende en slik forbindelse og nye forbindelser

Substituerte benzensulfonylureaforbindelser og -tioureaforbindelser med formelen I

hvor R<1>,R<2>, E, X, Y og Z har de betydninger som er angitt nedenfor, viser virkninger på det autonome nervesystem. Forbindelsene med formel I kan følgelig anvendes ved behandling og forebyggelse av dysfunksjoner i det autonome nervesystem, spesielt vagus-dysfunksjoner, for eksempel når det gjelder kardiovaskulære sykdommer. Forbindelsene anvendes videre for fremstilling av medikamenter for slik behandling og forebyggelse. Oppfinnelsen angår dessuten produkter inneholdende forbindelser med formel I i kombinasjon med beta-reseptor-blokkere. samt produkter og farmasøytiske preparater som omfatter minst én forbindelse med formel I og minst én beta-reseptor-blokker, samt nye forbindelser.

Forbindelser med formel I er kjent fra US-A-5 574 069 (EP-A-612 724) og US-A-

5 652 268 (EP-A-727 416). I disse publikasjoner er det beskrevet at forbindelser med formel I inhiberer ATP-følsomme kaliumkanaler spesielt i forbindelse med hjertet, og at de har direkte anti-arytmisk vir kning ved innvirkning på aksjonspotensial-varigheten i hjertet som er et resultat av den direkte virkning på de elektriske egenskaper hos hjertemuskelceller. På grunn av denne egenskap er forbindelsene med formel I egnet for eksempel til behandling av venMldcelflimmer og andre hjertearytmier. Andre farmakologiske virkninger av forbindelsene med formel I er hittil ikke blitt beskrevet. Det er nå, overraskende nok, blitt funnet at forbindelsene med formel I også har vi rkning på det perifere og/eller det sentrale autonome nervesystemet. De påvirker spesielt vagus-nervesystemet og har stimulerende virkning på vagusnervesystemet.

I et ideelt tilfelle er det et optimalt samarbeid, tilpasset til den spesielle situasjon, mellom det sympatiske (= stimulerende) nervesystem og vagus- (eller det parasympatiske) (= nedtrykkende) nervesystemet. Ved sykdom kan imidlertid dette samarbeid forstyrres, og det kan foreligge en dysfunksjon i det autonome nervesystem, dvs. en ubalanse mellom aktiviteten av vagus-nervesystemet og aktiviteten av det sympatiske nervesystem. Med sympatovagal ubalanse forstås vanligvis en overaktivitet i det sympatiske (= stimulerende) nervesystem og/eller en svekket funksjon av vagus-( = nedtrykkende) nervesystemet, hvor de to deler av nervesystemet gjensidig kan påvirke hverandre. Det er spesielt kjent at en svekket funksjon av vagussystemet kan resultere i overaktivitet av det sympatiske system. For unngåelse av ødeleggelse av celler eller organer i kroppen ved for stor aktivitet av biologiske eller biokjemiske prosesser som stimuleres ved usedvanlig stor aktivitet av det sympatiske nervesystem forsøker man derfor i slike tilfeller å oppveie en sympatovagal ubalanse, for eksempel å gjenopprette normal vagusaktivitet ved behandling av en vagus-dysfunksjon eller svekket funksjon.

Eksempler på sykdommer hvor eliminering av en skadelig sympatovagal ubalanse ved behandling av en vagus-dysfunksjon er egnet, er organiske hjertesykdommer, for eksempel koronar hjertesykdom, hjerteinsuffisiens og kardiomyopatier. Helseskade som kommer av en ubalanse i det autonome nervesystem når dysfunksjonen påvirker hjertet, er for eksempel svekking av hjertets styrke eller noen ganger fatale hjerte-arytmier. Betydningen av det autonome nervesystem for plutselig hjertedød i hjertesykdomstilfeller er for eksempel beskrevet av P.J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after mycardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 1998,2, 38-40) eller T. Kinugawa et al. (Altered vågal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 1995, 37, R310-316).

Eksperimentelle undersøkelser med elektrisk stimulering av hjertets vagus eller stimulerende analoger til vagus-transmitteren acetycholin, for eksempel carbachol, understøtter den beskyttende virkning av vagus-aktivering overfor dødelige hjertearytmier (se for eksempel E. Vanoli et al., Vågal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with aheated myocardial infarction; Circ. Res. 1991, 68(5), 1471-81).

Sympatovagal ubalanse kan imidlertid også oppstå, for eksempel som en følge av en metabolsk forstyrrelse, for eksempel diabetes mellitus (se for eksempel AJ. Burger et al., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long- standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997, 80,1198-1202). Svekket funksjon av vagussystemet kan også være forbigående, for eksempel i tilfeller med oksygenmangel for eksempel i hjertet, noe som resulterer i redusert utskillelse av vagus-neurotransmittere, for eksempel acetylcholin.

På grunn av den overraskende evne hos forbindelsene med formel I til å reparere en svekket funksjon i vagussystemet, eller til å gjenopprette normal vagusaktivitet, gir disse forbindelser en effektiv mulighet til å redusere, eliminere eller forebygge dysfunksjoner i det autonome nervesystem og deres følger, så som for eksempel ovennevnte sykdommer. Et formål med foreliggende oppfinnelse er følgelig anvendelse av benzensulfonyl-(tio)ureaforbmdelser med formelen I

hvor

R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;

R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (CrC6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-CeJ-fluoralkyl;

E er oksygen eller svovel;

Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1,2, 3 eller 4;

X er hydrogen, halogen eller (Ci-CeJ-alkyl;

Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl;

i alle deres stereoisomere former, og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av et meclikament for behandling eller profylakse av en dysfunksjon i det autonome nervesystem, hvori i nevnte behandling eller profylakse en eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter anvendes samtidig, adskilt eller sekvensielt med en eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter.

Alkyl er en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk mettet hydrokarbonrest. Dette gjelder også hvis alkylresten er substituert, så som for eksempel i fluoralkylrester, eller er til stede som en substituent i en annen rest, for eksempel i alkoksyrester, alkyltiorester eller fluoralkoksyrester. Eksempler på rettkjedede eller forgrenede alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl og isoheksyl. Eksempler på cykliske alkyhester som ifølge sin beskaffenhet må ha minst tre karbonatomer, er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Cykliske alkyhester kan i tillegg ha én eller flere, for eksempel 1, 2, 3 eller 4, (Ci-C4)-alkylrester eller (Ci-C4)-fluoralkylrester, for eksempel metylgrupper eller trifluormetylgnjpper.

Eksempler på resten alkoksy (= alkyloksy), som er tilknyttet via et oksygenatom, er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, n-pentoksy, neopentoksy, isoheksoksy, cyklopropoksy, cyklobutoksy, cyklopentoksy og cykloheksoksy. Eksempler på resten alkyltio, som er tilknyttet via et svovelatom, er metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, tert.-butyltio, n-pentyltio, neopentyltio, isoheksyltio, cyklopropyltio, cyklobutyltio, cyklopentyltio og cykloheksyltio.

Fluoralkyl er en alkylrest hvor ett eller flere hydrogenatomer i en alkylrest som er som definert ovenfor, er erstattet med fluoratomer. En fluoralkykest kan inneholde ett eller flere fluoratomer, for eksempel 1, 2, 3,4, 5, 6 eller 7.1 høyden kan alle hydrogenatomer være blitt utskiftet, dvs. at perfluorsubstitusjon er tilstede. Eksempler på fluoralkyl er trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl og pentafluoretyl. Fluoralkoksy er en alkoksyrest som definert ovenfor, hvor som illustrert ovenfor, ett eller flere hydrogenatomer er erstattet med fluoratomer.

For alle alkylgrupper i restene alkoksy-alkoksy- og alkoksy-alkoksy-alkoksy-, som er tilknyttet via et oksygenatom, gjelder ovenstående definisjoner og illustrasjoner uavhengig av hverandre. I de divalente alkylgrupper som finnes i disse grupper kan de to frie bindinger via hvilke disse grupper er knyttet til nabogruppene, være i hvilke som helst stillinger, for eksempel i 1,1-stillingen i en alkylrest, i 1,2-stillingen, i 1,3-stillingen eller i 1,4-stillingen. Eksempler på slike divalente rester er metylen, 1,2-etylen, 1,2-propylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen eller 2,2-dimetyl-l,3-propylen. En foretrukket divalent rest av denne type er 1,2-etylen. Eksempler på alkoksy-alkoksy-rester er metoksymetoksy, 2-metoksyetoksy, 3-metoksypropoksy, 4-metoksybutoksy, 6-metoksyheksoksy, 2-etoksyetoksy, 2-etoksy-2-metyletoksy, 3-etoksypropoksy, 2- isobutoksyetoksy, 2-tert.-butoksyetoksy, 2-cyklopropoksyetoksy og 2-cyklopentoksyetoksy. Eksempler på alkoksy-alkoksy-alkoksy-rester er (2-metoksyetoksy)metoksy, 2-(2-metoksyetoksy)etoksy, 2-(2-isopropoksyetoksy)etoksy, 2-(2-n-butoksyetoksy)etoksy, 2-(2-cyklopropoksyetoksy)etoksy, 3-(2-metoksyetoksy)-propoksy og 2-(2-metoksy-2-metyletoksy)-2-metyletoksy.

Eksempler på halogen er fluor, klor, brom og jod, spesielt fluor og klor.

Foreliggende opprinnelse omfatter alle stereoisomere former av forbindelsene med formel I. Asymmetriske sentrer som finnes i forbindelsene med formel I, for eksempel i gruppen Y, kan hver, uavhengig av hverandre, ha S-konfigurasjon eller R-konfigurasjon. Oppfinnelsen innbefatter alle mulige enantiomerer og diastereomerer, og dessuten blandinger av to eller flere stereoisomere former, for eksempel blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer, i alle forhold. Oppfinnelsen omfatter derfor enantiomerene i enantiomerisk ren form, både som levoroterende og dekstroroterende antipoder, i form av racemater og i fonn av blandinger av de to enantiomerer i alle forhold. Oppfinnelsen omfatter diastereomerer både i ren form og i form av blandinger av to eller flere diastereomerer i alle mengdeforhold. Mesoforbindelser inngår for eksempel også. Hvis cis/trans-isomeri er til stede, omfatter oppfinnelsen både cis-formen og trans-formen og blmdinger av disse former i alle forhold. De individuelle stereoisomerer kan hvis ønskelig fremstilles ved separering av en blanding i henhold til vanlige metoder, for eksempel ved kromatografi eller krystallisasjon, eller ved anvendelse av stereokjemisk ensartede utgangsmaterialer ved syntesen. Hvis hensiktsmessig, kan derivatisering utføres før separasjon av stereoisomerer. En blanding av stereoisomerer kan separeres på stadiet for forbindelsene med formel I eller på stadiet for et mellomprodukt i løpet av syntesen. Oppfinnelsen innbefatter også alle tautomere former av forbindelsene med formel I.

Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med formel I er spesielt farmasøytisk anvendbare salter eller ikke-toksiske salter. De kan inneholde uorganiske eller organiske saltkomponenter (se også Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennaro (redaktør), Mack Publishing Co., Easton PA, 17. utgave, side 1418 (1985)). Slike salter kan for eksempel fremstilles ut fra forbindelser med formel I med egnede uorganiske eller organiske baser, for eksempel med alkalimetall- eller jordalkalimetallforbindelser, så som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, eller med ammoniakk eller organiske aminoforbindelser eller armnomumhydroksider. Omsetninger av forbindelser med formel I med baser for fremstilling av saltene utføres vanligvis i henhold til vanlige fremgangsmåter i et løsningsmiddel eller fortynnm<g>srniddel. Salter som er fordelaktige på grunn av deres fysiologiske og kjemiske stabilitet, er i mange tilfeller natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter eller ammoniumsalter, spesielt natriumsalter. Saltdannelse ved nitrogenatomet i (tio)ureagruppen som er knyttet til sulfonylgruppen, fører til forbindelser med formel II

hvor R<1>, R<2>, E, X, Y og Z har de betydninger som er angitt nedenfor, og kationet M for eksempel er et alkalimetall-ion eller en ekvivalent til et jordalkalimetall-ion, for eksempel natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsium-ionet, eller det usubstituerte ammonium-ion eller et ammonium-ion med én eller flere organiske rester. Et ammonium-ion som representerer M, kan for eksempel også være kationet som fås ved protonering fra en aminosyre, spesielt en basisk aminosyre, så som for eksempel lysin eller arginin.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter dessuten alle solvater av forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable salter, for eksempel hydrater eller addisjonsprodukter med alkoholer, og dessuten derivater av forbindelser med formel I og prodrug'er og aktive metabolitter.

I formel I er R<1>fortrinnsvis hydrogen eller metyl, spesielt foretrukket metyl.

Hvis R<2>i formel I er halogen, er resten fortrinnsvis klor eller flor. Hvis R<2>i formel I er (Ci-C6)-alkyl, er resten fortrinnsvis (Ci-GO-alkyl, spesielt metyl. Hvis R i formel I er (Ci-C6)-alkoksy, er resten fortrinnsvis (Ci-GO-alkoksy, spesielt metoksy. Hvis R<2>i formel I er (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, er resten fortrinnsvis (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, spesielt 2-((Ci-C4)-alkoksy)etoksy-, spesifikt 2-metoksyetoksy-. Hvis R i formel I er (CL-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, er resten fortrinnsvis (Ci- C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(C( -C4)-aIkoksy-, spesielt 2-(2-((Ci -C4)-alkoksy)etoksy)-etoksy-, spesifikt 2-(2-metoksyetoksy)etoksy-, En gruppe av foretrukne rester R<2>dannes av restene (Ci-CeJ-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy og (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, spesielt restene (Ci-C6)-alkoksy og (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, spesifikt restene metoksy og 2-metoksyetoksy-.

Restene R<3>er uavhengig av hverandre fortrinnsvis hydrogen eller metyl, spesielt foretrukket hydrogen, n er fortrinnsvis 2 eller 3. Gruppen Y inneholder fortrinnsvis inntil fire karbonatomer. Spesielt foretrukket er Y gruppen -(CH2V, hvor n er 2 eller 3, eller gruppen -CHR<3->CH2-, hvor R<3>er metyl eller etyl og gruppen -CHR<3->er knyttet til NH-gruppen. Meget spesielt foretrukket er Y gruppen -CH2-CH2-.

X er fortrinnsvis halogen eller (C3-C6)-alkyl, for eksempel fluor, klor, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert-butyl, tert-amyl eller 1,1-dimetylpropyl, spesielt klor eller tert.-butyl. Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-GO-alkyl, spesielt foretrukket (Ci-C4)-alkoksy, for eksempel metoksy. Restene X og Z kan være i hvilken som helst stilling på fenylresten som de er knyttet til. X er fortrinnsvis tilknyttet i 5-stillingen og Z i 2-stillrngen på fenylresten, i hvert tilfelle i forhold til gruppen C(=0)-NH i 1-stillingen.

Hvis E-gruppen i forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen er oksygen, er det tilstede ureaforbindelser med formelen Ia. Hvis E er svovel, er det tilstede tioureaforbhidelser med formelen Ib. E er fortrinnsvis svovel.

Foretrukne forbindelser med formel I for anvendelse ifølge oppfinnelsen er forbindelser hvor én eller flere av restene har foretrukne betydninger, idet alle kombinasjoner av foretrukne betydninger er en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Det gis for eksempel preferanse til anvendelse av forbindelser med formel I hvor

R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;

R<2>er hydrogen, halogen, (C]-C6)-aIkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fiuoralkyl;

E er oksygen eller svovel;

Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2)11- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl ogn er 1,2,3 eller 4;

X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;

Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl;

i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter.

Spesiell preferanse gis til anvendelse av forbindelser med formel I hvor

R<1>er hydrogen eller metyl;

R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C4)-alkoksy-(C]-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl;

E er oksygen eller svovel;

Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2%- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1,2, 3 eller 4;

X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;

Z er (Ci-C4)-alkoksy;

Fordelaktig er også anvendelse av forbindelser med formel I hvor

R<1>er hydrogen eller metyl;

R<2>er hydrogen eller halogen;

E er oksygen eller svovel;

Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1,2, 3 eller 4;

X er halogen eller (C3-Ce)-alkyl;

Z er (Ci-C4)-alkoksy;

Fordelaktig er videre anvendelse av forbindelser med formel I hvor R<1>er hydrogen eller metyl;

R<2>er (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-lfuoralkyl;

E er oksygen eller svovel;

Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1, 2, 3 eller 4;

X er halogen eller (C3-Ce)-alkyl;

Z er (Ci-C4)-alkoksy;

Spesiell preferanse gis dessuten til anvendelse av forbindelser med formel I hvor

R<1>er hydrogen eller metyl;

R<2>er (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (CL-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy- eller (C]-C4)-alkoksy-(Ci -C4)-alkoksy-(Ci -C4)-aIkoksy-;

E er oksygen eller svovel;

Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2)11- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1, 2, 3 eller 4;

X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;

Z er (Ci-C4)-alkoksy;

Fordelaktig er videre anvendelse av forbindelser med formel I hvor

R<1>er hydrogen eller metyl;

R er metyl, metoksy eller 2-metoksyetoksy;

E er oksygen eller svovel;

Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 2 eller 3;

X er halogen eller (Qj-C6)-alkyl;

Z er (Ci-C4)-alkoksy;

Spesifikk preferanse gis til anvendelse av forbindelser med formel I hvor

R<1>er metyl;

R<2>er metyl, metoksy eller 2-metoksyetoksy;

E er svovel;

Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CHaVhvor n er 2 eller 3;

X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;

Z er (Ci-C4)-alkoksy;

Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kan for eksempel fremstiles ved hjelp av fremgangsmåtene nedenfor.

(a) Aromatiske sulfonamider med formelen III eller deres salter med formelen IV kan omsettes med R<1->substituerte isocyanater med formelen V under dannelse av substituerte benzensulfonylureaforbindelser med formelen Ia

Egnede kationer M<1>i saltene med formel IV er alkalimetall-ioner eller jordalkalimetall-ioner så som for eksempel natrium-ioner eller kalium-ioner, eller arnmonium-ioner, så som for eksempel tetraalkylammonium-ioner. Ekvivalent med de R<1->substituerte isocyanater med formel V er det mulig å anvende R<1->substituerte karbaminsyreestere, R<1->substituerte karbamoylhalogenider eller R<1->substituerte ureaforbindelser. (b) Benzensulfonylurea-forbindelser med formel Ia som er usubstituerte ved ureagruppen, og hvor R<1>er hydrogen, kan fremstilles ved omsetning av aromatiske benzensulfonamider med formel HI eller deres salter med formel IV med trialkylsilyl-isocyanater, så som trimetylsilyl-isocyanat, eller med sihsiumtetraisocyanat og hydrolyse av de silisiumsubstituerte benzensulfonylureaforbindelser som primært dannes. Videre kan det fås forbindelser med formel Ia hvor R<1>er hydrogen, ut fra benzensulfonamider med formel Hl eller deres salter med formel IV ved omsetaing med halogencyanider og hydrolyse av N-cyanosulfonamidene som primært dannes, med mineralsyrer ved temperaturer på mellom 0 og 100°C. (c) Benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia kan fremstilles ut fra aromatiske benzensulfonamider med formel HI eller deres salter med formel IV under anvendelse av R<1->substituerte trikloracetamider med formel VI i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel ifølge Synthesis 1987, 734-735 ved temperaturer på mellom 25 og 150°C. Egnede baser er for eksempel alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksider, -hydrider, -amider og -alkoksider, så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, riatriumhydrid, kahumhydrid, kalsiumhydrid, natriumamid, kaliumamid, natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid og kaliumetoksid. Egnede inerte løsningsmidler er etere, så som tetrahydrofuran, dioksan og etylenglykoldimetyleter (DME), ketoner, så som aceton og butanon, nitriler, så som acetonitril, nitroforbindelser, så som nitrometan, estere, så som etylacetat, amider, så som dimetylformamid (DMF) og N-metylpyrrolidon (NMP), heksametylfosfortriamid, sulfoksider, så som dimetylsulfbksid (DMSO), sulfoner, så som sulfolan, hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylener. Dessuten er blandinger av disse løsningsmidler med hverandre også egnet. (d) Benzensuofonyltioiireaforbindelser med formel Ib kan fremstilles ut fra benzensulfonamider med formel HI eller deres salter med formel IV og ^-substituerte isotiocyanter med formel VU.

Benzensulfonyltioureaforbindelser med formel Ib som er usubstituerte ved tioureagruppen og hvor R<1>er hydrogen, kan fremstillese ved omsetning av aromatiske benzensulfonamider med formel HI eller deres salter med formel IV med trialkylsilyl-isotiocyanater, så som trimetylsilyl-isotiocyanat, eller med silisiumtetraisotiocyanat og hydrolyse av de silisiumsubstituerte benzensulfonyltioureaforbindelser som primært dannes. Videre er det mulig å fremstille forbindelser med formel Ib hvor R<1>er hydrogen ved omsetning av aromatiske benzensulfonamider med formel HI eller deres salter med formel IV med benzoylisotiocyanat og deretter omsetning av de benzoyl-substituerte benzensulfonyltiourea-mellomprodukter med vandige mineralsyrer. Liknende prosesser er beskrevet i J. Med. Chem. 1992, 35,1137-1144.

(e) Substituerte benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia kan fremstilles ved omdannelsesreaksjoner fra benzensulfonyltioureaforbindelser med formel Ib. Avsvovling, dvs. erstatting av svovelatomet i den tilsvarende

benzensulfonyltioureaforbindelse med et oksygenatom, kan utføres for eksempel ved hjelp av oksider eHer salter av tungmetaller eller ved anvendelse av oksidasjonsmidler, så som hydrogenperoksid, natriumperoksid eller salpetersyrling. Tioureaforbindelser kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Klorofonrjsyrearmdiner eller karbodiirnider fås som mellomproduktforbrndelser og kan omdannes til de tilsvarende substituerte benzensulfonylureaforbindelser, for eksempel ved hydrolyse eller ved tilsetning av vann.

(f) Benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia kan fremstilles ut fra benzensulfonylhalogenider med formel VIH under anvendelse av R<1->substituerte ureaforbindelser eller R^substituerte bis(trialkylsilyl)ureaforbindelser. Den beskyttende trialkylsilylgruppe kan fjernes fra den resulterende (tridkyl)silylbenzensulfonylurea-forbindelse i henhold til standardmetoder. Videre kan sulfonylkloridene med formel VHI omsettes med parabansyre under dannelse av benzensulfonylparabansyrer, og hydrolyse av denne med mineralsyrer gir de tilsvarende benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia. (g) Benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia kan fremstilles ved omsetning av aminer med formelen F<J->NH2med benzensulfonylisocyanater med formel DC. Likeledes kan aminer med formelen RJ<->NH2omsettes med benzensulfonylkarbaminsyreestere, med -karbamoylhalogenider eller med benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia hvor R<1>er hydrogen, under dannelse av forbindelser med formel Ia. (h) Benzensulfonyltioureaforbindelser med formel Ib kan fremstilles ved omsetning av aminer med formelen RI<->NH2med benzensulfonyltiocyanater med formel X. Likeledes kan aminer med formel R<1->NH2omsettes med benzensmfonylkarbaminsyre-tioestere eller -karbamoyltiohalogenider under dannelse av forbindelsene med formel Ib. (i) Passende substituerte benzensulfenyl- eller -sulfinylureaforbindelser kan oksideres med oksidasjonsmidler, så som hydrogenperoksid, natriumperoksid og salpetersyrling, hvorved man får benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia.

Utgangsmaterialene for ovennevnte synteseprosesser for forbindelsene med formel I kan fremstilles ved hjelp av metoder som i og for seg er kjente, så som beskrevet i litteraturen (for eksempel i standardarbeidene så som Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; eller i ovennevnte patentreferanser), og under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte reaksjoner. Varianter som i og for seg er kjente, men som ikke er nevnt mer detaljert i det foreliggende, kan også anvendes for disse reaksjonene. Hvis ønskelig, kan utgangsmaterialene også dannes in situ, slik at de ikke isoleres fra reaksjonsblandingen, men omsettes videre umiddelbart.

Passende substituerte aminer med formel XI kan følgelig acyleres og underkastes halogensulfonering. I formel XI har R og Y de betydninger som er angitt ovenfor. Egnede acyleringsmidler for acylering av aminogruppen i forbindelsene med

formelen XI er med fordel alkylesterne, halogenidene (for eksempel klorider eller bromider) eller anhydridene av karboksylsyrer med formelen R<4->COB. R<4>er her for eksempel en trihalogenmetylrest, en (Ci-C4)-alkylrest eller en fenylrest Hvis R<4>er en fenylrest, er forbindelsen med formel R<4->COB et benzosyrederivat. Benzosyrederivatet kan være usubstituert eller substituert med én eller to identiske eller forskjellige rester X og Z. X og Z er her som definert ovenfor, dvs. at X kan være hydrogen, (C]-C6)-alkyI eller halogen og Z kan være halogen, (Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkoksy eller nitro. Gruppen B er en utgående gruppe, så som for eksempel halogen, (Ci-C4)-alkoksy, trihalogen-acetoksy eller (Ci-C4)-alkylkarbonyloksy. Eksempler på forbindelser med formelen R<4->COB er eddiksyreanhydrid, trihalogeneddiksyreanhydrid, acetylhalogenider, Irihalogenacetylhalogertider, propionylklorid, isobutyrylbromid og isobutyrylklorid, maursyre/eddiksyreanhydrid, benzoylklorid- og substituerte benzosyre-derivater, så som 5-klor-2-metoksybenzoylklorid, 5-klor-2-metoksybenzosyreanhydrid og (Ci-C4)-alkyl-S-klor-2-metoksybenzoat, 5-tert.-butyl-2-metoksybenzoylklorid og 2,5-difluorbenzoylklorid. Syntesene av forbindelsene med formel XH utføres fortrinnsvis

med tilsetning av en tert.-aminbase, så som for eksempel pyridin eller et trialkylamin, i nærvær eller fravær av et inert løsnmgsmiddel, idet tilstedeværelse av en katalysator så som for eksempel dimetylaminopyridin også er mulig. Reaksjonen utføres vanligvis ved temperaturer på mellom ca. 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom 20 og 150°C. Acylgruppen i forbindelsene med formel XII kan være en beskyttende gruppe, eller når det gjelder benzosyre-derivatene, også en del av forbindelsene med formel I. Egnede inerte

løsningsmidler for acyleringen er for eksempel etere, så som tetrahydrofuran, dioksan og glykoletere, så som etylenglykolmonometyleter, etylenglykolmonoetyleter (metylglykol og etylglykol) og etylenglykoldimetyleter, ketoner, så som aceton og butanon, nitriler, så som acetonitril, nitroforbindelser, så som nitrometan, estere, så som etylacetat, amider, så som DMF ogNMP, heksametylfosfortriamid, sulfoksider, så som DMSO, klorerte hydrokarboner, så som diklormetan, kloroform, trikloretylen, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid, og hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylener. Blandinger av disse løsningsmidler med hverandre er også egnet.

Ut fra forbindelsene med formel XII kan sulfonamidene med formel XHI fremstilles i henhold til fremgangsmåtene som i og for seg er kjent, under reaksjonsbetingelser som er

egnet og kjent for slike reaksjoner. Varianter som i og for seg er kjente, men som ikke er nevnt mer detaljert i det foreliggende, kan også anvendes for disse reaksjoner. Hvis ønskelig, kan syntesene utføres i ett, to eller flere trinn. Spesiell preferanse gis til fremgangsmåter hvor det acylerte amin med formel XH omdannes ved hjelp av elektrofile reagenser i nærvær eller fravær av inerte løsningsmidler ved temperaturer på mellom -10 og 120°C, fortrinnsvis mellom 0 og 100°C, til aromatiske sulfonsyrer eller deres derivater, så som for eksempel sulfonylhalogenider. Det er mulig å utføre for eksempel sulfoneringer under anvendelse av svovelsyrer eller oleum, halogensulfoneringer under anvendelse av halogensulfonsyrer, reaksjoner med sulfurylhalogenider i nærvær av vannfrie metaUhalogenider, eller reaksjoner med tionylhalogenider i nærvær av varinfrie metallhalogenider med påfølgende oksidasjon,

utført på en i og for seg kjent måte, under dannelse av aromatiske sulfonylklorider. Hvis de primære reaksjonsprodukter er sulfonsyrer, kan disse omdannes til sulfonylhalogenidene enten direkte eller ved behandling med tertiære aminer, så som for eksempel pyridin eller trialkylaminer eller med alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksider eller reagenser som danner disse basiske forbindelser in situ, på kjent måte under anvendelse av syrehalogenider, så som for eksempel fosfortrihalogenider, fosforpentahalogenider, fosforoksyklorider, tionylhalogenider eller oksalylhalogenider. Omdannelsen av sulfonsyrederivatene til sulfonamider kan utføres på en måte som er kjent fra litteraturen. Preferanse gis til omsetning av sulfonylkloridene i inerte løsningsmidler ved temperaturer på mellom 0 og 100°C med vandig ammoniakk i fravær eller nærvær av et organisk løsningsmiddel. Videre kan aromatiske sulfonamider syntetiseres i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen, ut fra de acylerte aminer med formel XII ved omsetning med organo(alkali-eller jordalkali)-metal]reagenser i inerte løsningsmidler og under en atmosfære av inert gass ved temperaturer på fra -100 til 50°C, fortrinnsvis fra -100 til 30°C, og med svoveldioksid og påfølgende termisk behandling med amidsulfonsyre.

Hvis acylgruppen i forbindelsen med formel XHI funksjonerer som en beskyttende gruppe for aminogruppen, kan denne beskyttende gruppe fjernes ved behandling med syrer eller baser etter innføring av sulfonamidgruppen. Spaltning med vandige syrer eller med syrer i inerte løsningsmidler kan gi syreaddisjonssaltet av aminoforbindelsen. Egnet for denne fjerning av beskyttende grupper er for eksempel svovelsyre, hydrohalogensyrer, så som saltsyre eller hydrobromsyre, fosforsyrer, så som ortofosforsyre, eller organiske syrer. Fjerning av den aminobeskyttende gruppe i forbindelsen med formel XIH med baser kan utføres i vandige eller inerte løsningsmidler. Egnede baser er for eksempel alkalimetall- og jordalkalimetallhydroksider, så som natriurnhydroksid, kaliumhydroksid og kalsiumhydroksid, eller alkalimetall- og jordalkalhnetall-alkoksider, så som natriummetoksid, natriumetoksid, kahummetoksid og kaMumetoksid. Ut fra de sulfonamid-substituerte aminer eller deres syreaddisjonsforbindelser fremstilt på denne måte er det mulig å fremstille benzensulfonamidene med formel HI ved acylering med substituerte benzosyrer eller benzosyrederivater, som illustrert ovenfor for acylering av forbindelsene med formel XI.

Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere kirale sentrer. De kan følgelig fås ved fremstilling av dem som racemat eller annet, hvis optisk aktive utgangsmaterialer anvendes, i optisk aktiv fonn. Hvis forbindelsene har to eller flere kirale sentere, kan de fås ved syntesen som blandinger av racemater fra hvilke de individuelle isomerer kan isoleres i ren form, for eksempel ved omkrystallisering fra inerte løsningsmidler. Hvis ønskelig, kan de oppnådde racemater separeres ved hjelp av i og for seg kjente metoder, mekanisk eller kjemisk, til sine enantiomerer. Det kan således dannes diastereomerer ut fra racematet ved omsetning med et optisk aktivt oppløsingsmiddel. Egnede oppløsningsmidler for basiske forbindelser er for eksempel optisk aktive syrer, så som R- eller R,R- og S- eller S,S-formene av vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre, kamfersulfonsyrer, mandelsyrer, eplesyre og melkesyre. For separasjon er det videre mulig å acylere karbinoler ved hjelp av kirale acyleringsmidler, for eksempel R- eller S-a-metylbenzylisocyanat, fulgt av separasjon. De forskjellige former av diastereomerene kan separeres på en i og for seg kjent måte, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon, og enantiomerene kan frigjøres fra diastereomerene på en i og for seg kjent måte. Separasjon av enantiomerer er videre mulig ved kromatografi over optisk aktive stasjonære faser.

Avhengig av beskaffenheten av restene R<1>, R<2>, R<3>, E, X, Y og Z vil én eller annen av ovennevnte fremgangsmåter for fremstttting av forbindelsene med formel I være uegnet i individuelle tilfeller, eller i det minste fordre tiltak for beskyttelse av aktive grupper. En fagperson på området vil være klar over slike tilfeller, som er forholdsvis sjeldne, og det forårsaker ingen vanskeligheter å anvende en annen av de beskrevne syntesemåter med hell i slike tilfeller. Med hensyn til fremstilling av forbindelsene med formel I for anvendelse ifølge oppfinnelsen, vises det spesielt til US-A-5 574 069 (EP-A-612 724) og US-A-5 652 268 (EP-A-727 416).

På grunn sin evne til å redusere eller eliminere utilstrekkelig funksjon av vagusnervesystemet og følgelig vagus-dysfunksjoner og/eller en dysfunksjon i det autonome nervesystemet, er forbindelsene med formel I nyttige midler for behandling og forebyggelse av sykdommer som er forbundet med slike svekkede funksjoner eller dysfunksjoner i vagusnervesystemet, eller som forårsakes av dem, eller for behandling eller forebyggelse av hvilke en ø kning eller normalisering av aktiviteten i vagusnervesystemet er innrettet mot. Vfrkningen av forbindelsene med formel I på vagusnervesystemet kan for eksempel påvises i den farmakologiske musemodell beskrevet nedenfor. Virkningen kan også påvises for eksempel hos rotter, marsvin, kaniner, hunder, aper eller griser.

Sykdommer og patologiske tilstander hvor behandling eller forebyggelse av en svekket funksjon i vagusnervesystemet eller en dysfunksjon i det autonome nervesystem er indikert, er allerede nevnt ovenfor. I tillegg til at forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter generelt er egnet for behandling eller forebyggelse av en dysfunksjon i det autonome nervesystemet og spesielt en vagus-dysfunksjon, er de spesifikt egnet for anvendelse ved forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet og ved hjertesykdommer forbehandling eller forebyggelse av en sympatovagal ubalanse eller for behandling og forebyggelse av en vagus-dysfunksjon i hjertet. Eksempler på hjertesykdommer og -tilstander av denne type er koronar-hjertesykdom, angina pectoris, hjerteinfarkt, postmyokardinfarkt, hjerteinsuffisiens, kardiomyopatier, hjertetransplantater eller vagus-dysfunksjoner i hjertet ved tilfeller av diabetes mellitus. Siden forbindelsene med formel I, i tillegg til sin direkte virkning på hjertet, dvs. i tillegg til virkningen på hjertemuskelcellenes aksjonspotensial, også har en indirekte virkning på hjertets nervesystem eller på delene av nervesystemet som virker på hjertet, kan de redusere eller forebygge uønskede følger for hjertet som, i den aktuelle sykdomstilstand, er forårsaket eller formidlet av nervesystemet. Det er således mulig å redusere eller unngå ytterligere helseskade, så som en svekking av hjertets styrke eller noen ganger dødelige hjertearytmier, så som ventrikkelflimmer. Ved eliminering eller reduksjon av dysfunksjonen i det autonome nervesystemet fører forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter til en normalisering av den svekkede styrke hos hjertet og forebyggelse av utvikling av hjertearytmier som kan føre til plutselig hjertedød. Områder for anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er derfor spesielt også anvendelse i tilfeller av hjerteinsuffisiens og forhindring av hjertearytmier, så som dødelig ventrildtelflimmer og forebyggelse av plutselig hjertedød. Ved utvelgelse av forbindelser med formel I med en egnet aktivitetsprofil med hensyn til den direkte virkning på hjertet (= direkte virkning på hjertemuskelcellenes aksjonspotensial og følgelig direkte virkning på den kontraktile kraft og direkte antiarytmiske effekt) på den ene side og virkningen på hjertenervene på den andre side er det mulig på en spesielt effektiv måte å påvirke hjertesykdommer på gunstig måte ved hjelp av forbindelsene med formel I. Avhengig av de spesielle symptomer, kan det også være fordelaktig å anvende forbindelser med formel I som bare har forholdsvis liten direkte virkning på hjertet og følgelig for eksempel bare har en relativt liten direkte virkning på hjertets kontraktile kraft eller utvikling av arytmier, men som kan forbedre eller normalisere hjertets styrke eller hjerterytmen ved innvkkning på det autonome nervesystem. Som allerede nevnt, kan det også midlertidig forekomme en svekket funksjon av vagus-systemet og dets følger, for eksempel når det gjelder oksygenmangel i hjertet. Forbindelsene med formel I er derfor også spesielt egnet for anvendelse ved angina pectoris eller koronar-hjertesykdom hvor det forekommer tilstander med oksygenmangel.

Forbindelser med formel I kan videre vanligvis anvendes i tilfeller med dysfunksjoner i det autonome nervesystem, spesielt vagus-dysfunksjon, som oppstår som resultat av en metabolsk forstyrrelse, så som for eksempel diabetes mellitus.

Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan derfor anvendes for dyr, fortrinnsvis pattedyr og spesielt mennesker, som et medikament i seg selv, i blandinger med hverandre eller sammen med andre aktive forbindelser, spesielt i form av farmasøytiske preparater (eller farmasøytiske blandinger). Et formål med foreliggende oppfinnelse er således anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebyggelse av ovennevnte syndromer. Et formål med oppfinnelsen er også anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter for behandling eller forebyggelse av ovennenvte syndromer, og et formål med oppfinnelsen er fremgangsmåter for behandling eller forebyggelse av ovennevnte syndromer hvor en effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter administreres til et menneske eller et dyr som trenger det.

Medikamenter som kan anvendes ifølge oppfinnelsen og som omfatter forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter, kan administreres enteralt, for eksempel oralt eller rektalt, for eksempel i form av piller, tabletter, belagte tabletter, sukkerbelagte tabletter, granuler, harde og myke gelatinkapsler, stikkpiller, oppløsninger, så som vandige, alkoholiske eller olje-oppløsninger, safter, dråper, sirup, emulsjoner eller suspensjoner. Medikamentene kan også administreres parenteralt, for eksempel subkutant, intramuskulært eller intravenøst i form av oppløsninger for injeksjon eller oppløsninger for infusjon. Andre egnede administreirngsformer er for eksempel perkutan eller topisk påføring, for eksempel i form av salver, kremer, pastaer, losjoner, geler, sprayer, pulver, skum, aerosoler eller oppløsninger, eller anvendelse i form av implantater.

De farmasøytiske preparater som kan oppnås ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved hjelp av kjente standard-fremgangsmåter for fremstilling av farmasøytiske preparater. For dette formål blir én eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter blandet sammen med ett eller flere faste eller flytende farmasøytiske foimgivningsmaterialer og/eller additiver eller hjelpestoffer, og hvis et kombinasjons preparat er ønskelig, ytterligere farmasøytisk aktive forbindelser med terapeutisk eller forebyggende virkning, og brakt til en egnet administreringsform eller doseringsform som så kan anvendes som medikament innen humanmedisin eller veterinærmedisin. De farmasøytiske preparater omfatter en terapeutisk eller profylaktisk effektiv dose av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter, som normalt er fra 0,5 til 90 vekt%, basert på det farmasøytiske preparat. Mengden av aktiv forbindelse med formel I og/eller dens fysiologisk akseptable salter i de farmasøytiske preparater er vanligvis fra 0,2 mg til 1000 mg, fortrinnsvis fra 0,2 mg til 500 mg, spesielt foretrukket fra 1 mg til 500 mg, pr. enhet, men kan også være høyere, avhengig av beskaffenheten av det farmasøytiske preparat.

Egnede formgivningsmaterialer er organiske eller uorganiske substanser som for eksempel er egnet for enteral (for eksempel oral) eller parenteral (for eksempel intravenøs) administrering eller topiske administreringer, og som ikke reagerer med de aktive forbindelser på uønsket måte, for eksempel vann, vegetabilske oljer, alkoholer så som etanol, isopropanol og benzylalkoholer, 1,2-propandiol, polyetylenglykoler, glyceroltriacetat, gelatin, karbohydrater, så som laktose og stivelse, magnesiumstearat, talk, lanolin, petroleumgelé, acetonitril, dimetylformamid og dimetylacetamid. Det er også mulig å anvende blandinger av to eller flere formgivningsmaterialer, for eksempel blandinger av to eller flere løsningsmidler, spesielt også blandinger av ett eller flere organiske løsningsmidler med vann. Som additiver eller hjelpematerialer kan de farmasøytiske preparater for eksempel inneholde stabilisatorer, fuktemidler, emulgatorer, solubihseringsmidler, fortykningsmidler, salter, for eksempel for påvirkning av det osmotiske trykk, glidemidler, konserveringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, aromastoffer og/eller buffersubstanser. Hvis ønskelig kan de også omfatte én eller flere ytterligere aktive forbindelser, for eksempel ett eller flere vitaminer. Det er også mulig å lyofilisere forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter, og å anvende de resulterende lyofilisater for eksempel for fremstilling av preparater for injeksjon. Liposom-preparater er også egnet, spesielt for topisk administrering.

Doseringen av den aktive forbindelse med formel I for administrering, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav anvendt ifølge oppfinnelsen, avhenger av det individuelle tilfelle og må tilpasses til de individuelle forhold for oppnåelse av optimal effekt, noe som er vanlig. Den avhenger derfor av beskaffenheten og graden av sykdommen som skal behandles, og dessuten av kjønn, alder, vekt og den individuelle respons hos mennesket eller dyret som skal behandles, effektiviteten og varigheten av virkningen av de anvendte forbindelser, om hvorvidt behandlingen er en akutt eller kronisk terapi eller profylakse eller om hvorvidt andre aktive forbindelser administreres i tillegg til forbindelser med formel I. Et doseringsområde for behandling av en dysfunksjon i det autonome nervesystem hos mennesker på fra 0,1 mg til 100 mg pr. kg og dag, administrert til en voksen person med vekt ca. 75 kg, er vanligvis passende for oppnåelse av den ønskede virkning. Preferanse gis til et doseringsområde på fra 1 mg til 10 mg pr. kg og dag (i hvert tilfelle mg pr. kg kroppsvekt). Den daglige dose kan administreres som en enkeltdose eller deles i mer enn én, for eksempel to, tre eller fire, individuelle doser. Den kan også administreres kontinuerlig. Avhengig av den individuelle oppførsel vil det kunne væe nødvendig å overskride eller redusere den angitte daglige dose.

I tillegg til vfrkningen på det autonome nervesystem, er det også funnet at forbindelsene med formel I har en synergistisk virkning med beta-reseptor-blokkere som med fordel kan anvendes spesielt ved bebimdlrng og forebyggelse av hjertesykdommer så som for eksempel hjerteinsuffisiens. Som kjent, forbedrer anvendelse av beta-reseptor-blokkere i lave doser symptomene i tilfeller med hjerteinsuffisiens ved undertrykkelse av sympatikus, mens forbindelser med formel I gjenoppretter den avbrutte balanse mellom vagus- og sympatikusnerver primært via vagusstimulering. Som vist i dyreforsøket beskrevet nedenfor, viser en kombinasjon av forbindelser med formel I og beta-reseptor-blokkere en superadditiv eller synergistisk effekt ved forebyggelse av hjertesykdommer eller hjerteskade, og er derfor spesielt fordelaktig egnet, for eksempel for forbedring av symptomene i tilfeller med hjerteinsuffisiens eller for forhindring eller reduksjon av hjertearytmier, så som ventrikkelflimmer, eller for forhindring av plutselig hjertedød. Uttrykt på annen måte vil forbindelsene med formel I i betydelig grad forbedre virkningen av beta-reseptor-blokkere, for eksempel på hjertet. Forbindelsene med formel I er således meget godt egnet for kombinasjoner med beta-reseptor-blokkere.

Foreliggende oppfinnelse gjør det derfor også mulig å behandle og firebygge de ovennevnte hjertesykdommer, så som for eksempel hjerteinsuffisiens, angina pectoris, hjerteinfarkt, postmyokardinfarkt og hjertearytmier så som ventriMcelflimmer, eller forhindring av plutselig hjertedød, og behandling og profylakse av dysfunksjoner i det autonome nervesystem, spesielt vagus-dysfunksjon, spesifikt vagus-dysfunksjon i hjertet, ved én eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter i kombinasjon med én eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter. En gjenstand for oppfinnelsen er dessuten anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av medikamenter for en slik kombinasjonsbehandling eller kombinasjonsprofylakse.Det kan følgelig anvendes kombinasjoner av én eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter og én eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved de nevnte tilstander.

I forbindelse med den nevnte kombinasjonsbehandlingen eller kombinasjonsprofylaksen ifølge oppfinnelsen kan representantene for de to klasser av aktive forbindelser administreres i form av et farmasøytisk preparat hvor begge sammen finnes i den samme farmasøytiske utformnings-enhet, for eksempel en tablett, dvs. i form av et farmasøytisk kombinasjonspreparat. Men nettopp her kan de administreres separat, for eksempel i form av farmasøytiske preparater som hvert inneholder representantene for bare én av de to klasser av de aktive forbindelser, hvor i dette tilfelle representantene for de to klasser av aktive forbindelser kan administreres samtidig, direkte etter hverandre eller sekvensielt, innbefattende, for eksempel, etter en forholdsvis stor pause. Alle disse typer omfattes av foreliggende oppfinnelse. Avhengig av forholdene ved det individuelle tilfelle, kan det være mer gunstig å administrere representantene for de to klasser av aktive forbindelser i form av et farmasøytisk kombinasjonspreparat hvor de er tilstede sammen i et fastsatt forhold i den samme farmasøytiske utformning, eller å administrere dem separat i form av mer enn ett, for eksempel to, individuelle farmasøytiske preparater i hvert av hvilke det for eksempel bare finnes en enkelt aktiv forbindelse. I sistnevnte tilfelle kan de individuelle farmasøytiske preparater, som da utgjør et sett av deler, i egnet primærinnpakning være tilstede sammen i en felles ytre forpakning, hvis ønskelig sammen med instruksjoner for bruk som omtaler kombinasjonsanvendelsen ifølge oppfinnelsen, eller de individuelle farmasøytiske preparater kan være tilstede i separate ytre forpakninger, hvis ønskelig i hvert tilfelle sammen med instruksjoner for anvendelse som omtaler kombinasjonsanvendelsen. Alle slike produkter og former av presentasjon som er egnet for anvendelse ifølge oppfinnelsen, kan anvendes i forbindelse med foreliggende oppfinnelse.

En gjenstand foreliggende oppfinnelse er følgelig også produkter omfattende én eller flere forbindelser med formel I

hvor

R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;

R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl;

E er oksygen eller svovel;

Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1, 2, 3 eller 4;

X er hydrogen, halogen eller (Ci-CeJ-alkyl;

Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl;

i alle deres stereoisomere former, og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter, i kombinasjon med én eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter, for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling eller profylakse av hjertesykdommer eller dysfunksjoner i det autonome nervesystem.

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er spesielt de nevnte farmasøytiske kombinasjonspreparater hvor representantene for de to klasser av aktive forbindelser er til stede sammen i den samme farmasøytiske utformning, dvs. farmasøytiske preparater som omfatter én eller flere forbindelser med formel I

i

hvor

R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;

R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-CeJ-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-aIkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (C]-C6)-fluoralkoksy eller (C]-C6)-fluoralkyl;

E er oksygen eller svovel;

Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR2)n- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1,2, 3 eller 4;

X er hydrogen, halogen eller (Ci-Ce)-alkyl;

Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-GO-alkyl;

i alle deres stereoisomere former, og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter, én eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter og en fysiologisk akseptabel bærer.

Alle ovenstående illustrasjoner, for eksempel med hensyn til formgivningsmaterialer, hjelpestoffer eller additiver, farmasøytiske former så som tabletter, sukkerbelagte

tabletter, kapsler eller oppløsninger, og fremstilling av dem, mulige admimstrerings-former, så som oral eller intravenøs administrering, anvendelse av dem i humanmedisin og veterinærmedisin, eller sykdommene som kan behandles, osv., gjelder tilsvarende, produktene og de farmasøytiske preparater beskrevet ovenfor. I denne forbindelse skal beta-reseptor-blokkerne anses som å være et eksempel på de ytterligere farmasøytisk aktive forbindelser som, i tilegg til forbindelsene med formel I, kan være tilstede i de farmasøytiske preparater nevnt videre ovenfor. Alle illustrasjoner som er gitt videre ovenfor for selve forbindelsene med formel I, gjelder også, tilsvarende, forbindelsene med formel I som finnes i produktene og de farmasøytiske preparater, for eksempel illustrasjonene med hensyn til de individuelle rester og grupper, de foretrukne forbindelser med formel I eller deres salter. I farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med formel I sammen med beta-reseptor-blokkere i den samme farmasøytiske utformning kan det også være tilstede salter som er dannet av forbindelsene i disse klasser med hverandre, dvs. salter som inneholder beta-reseptor-blokkeren (eller beta-reseptor-blokkerne), som er organiske aminoforbindelser, i protonert form som kation, og forbindelsen (eller forbindelsene) med formel I i depTotonert form som anion. Forholdet på vektbasis mellom forbindelsene med formel I og beta-reseptor-blokkerne i de farmasøytiske preparater hvor begge de aktive forbindelser er til stede i den samme farmasøytiske utformning, er vanligvis fra 500 til 0,02, fortrinnsvis fra 100 til 0,1, vektdeler av forbindelsen (eller forbindelsene) med formel I pr. vektdel av beta-reseptor-blokkeren (eller beta-reseptor-blokkerne). Vektforholdet kan for eksempel være ca. 35 vektdeler av forbindelsen med formel I pr. vektdel av beta-reseptor-blokkeren, eller det kan være ca. 1 vektdel av forbindelsen med formel I pr. vektdel av beta-reseptor-blokkeren.

Som forbindelser med formel I omfatter både de farmasøytiske preparater for anvendelse ifølge oppfinnelsen som ikke inneholder noen beta-reseptor-blokkere, og produktene og de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen som inneholder beta-reseptor-blokkere, fortrinnsvis én eller flere av forbindelsene valgt fra gruppen bestående av 1 -[[5-[2-(5-Mor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea, l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)fenyl] sulfonyl] -3 -metyltiourea ogl-[[5-[2-(5 -tert. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea og/eller deres fysiologisk akseptable salter, idet foretrukne salter av disse forbindelser er natriumsaltene.

Egnede beta-reseptor-blokkere for kombinasjonsbehandlingen og kombinasjonsprofylaksen som kan utføres med hjelp av oppfinnelsen og for produktene og de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er for eksempel følgende forbindelser: alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, timolol, sotalol, carvedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, mepindolol, carteolol, tertatolol og bopindolol. Foretrukne beta-reseptor-blokkere er propranolol, atenolol, bisoprolol og carvedilol.

Ved kombinering av forbindelser med formel I med beta-reseptor-blokkere fordres vanligvis lavere doseringer av forbindelsene med formel I og/eller beta-reseptor-blokkerne for oppnåelse av den ønskede effekt enn når forbindelsene i bare én klasse av aktive forbindelser anvendes. En fordelaktig dosering av forbindelsene med formel I i kombinasjon med en beta-reseptor-blokker er i området fra 0,3 mg til 15 mg, fortrinnsvis fra 1 mg til 10 mg, pr. kg kroppsvekt og dag. Doseringen av beta-reseptor-blokkerne i kombinasjonen avhenger av doseringen som er vanlig for den aktuelle individuelle forbindelse. Preferanse gis til anvendelse av den laveste vanlige dosering for den aktuelle substans og det aktuelle anvendelsesområde. Ovenstående illustrasjoner med hensyn til doseringen av forbindelsene med formel I som individuelle aktive forbindelser gjelder tilsvarende kombinasjonsanvendelsen ifølge oppfinnelsen, for eksempel med hensyn til den nødvendige tilpassing av doseringen til forholdene i det individuelle tilfelle eller til en deling av dosen i individuelle doser.

På grunn av virkningen på det autonome nervesystem kan forbindelsene med formel I og deres salter anvendes ikke bare som farmasøytisk aktive forbindelser i humanmedisin og veterinærmedisin, men også som et vitenskapelig verktøy eller som et hjelpemiddel for biokjemiske undersøkelser hvor en slik virkning er påtenkt, og dessuten for diagnostiske formål, for eksempel ved in vitro-diagnostisering av celleprøver eller vevsprøver.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten forbindelsene med formel I i seg selv som hittil ikke er beskrevet, og deres fysiologisk akseptable salter. Oppfinnelsen tilveiebringer spesielt de nye substanser i seg selv, beskrevet i utførelseseksemplene, for eksemp ell-[[5-[2-(5-tert. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksy fenyl] sulfonyl] -3 - metyltiourea og dens fysiologisk akseptable salter innbefattende dens natriumsalt, anvendelse av de nye forbindelser som farmasøytisk aktive forbindelser, samt farmasøytiske preparater som omfatter én eller flere av disse forbindelser og en fysiologisk akseptabel bærer, dvs. ett eller flere fysiologisk akseptable formgivningsmaterialer og/eller additiver eller hjelpestoffer. Ovenstående illustrasjoner gjelder tilsvarende disse farmasøytiske preparater, formgivningsrnaterialer og hjelpestoffer.

I tillegg til forbindelsene beskrevet i utførelseseksemplene, kan for eksempel også forbindelsene med formel I oppregnet nedenfor, anvendes i forbindelse med oppfinnelsen. (1) l-[[5-[2-(5-tert. -butyl -2-metoksybenzamid)propyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metyltiourea (2) 1 - [ [ 5 - [2-(5 -tert. -butyl-2-metoksybenzamid)butyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metyltiourea (3) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-etoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (4) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-propoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (5) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyberizannd)etyl]-2-etylfeiiyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (6) 1 - [[5- [2-(5-tert. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metylfenyl] sulfonyl] -3 - metyltiourea (7) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-isopropylfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (8) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-bromfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (9) 14[5-[2-(5-tert.-but<y>l-2-metoks<y>berizamid)etyl]-2-fluorfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (10) l-[[5-[2-(54ert.-but<y>l-2-metoks<y>berjza]md)etyl]-2-Irifluormetoksyfenyi] sulfonyl] -3 -metyltiourea (11) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzar^ metyltiourea (12) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyberizamid)eryl]-2-etyltiofenyl]sulfony metyltiourea (13) 1 -[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)e metyltiourea (14) l-[[5-[(5-tert.-but<y>l-2-metoks<y>benzann^)met<y>l]-2-metoks<y>fenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (15) l-[[5- [2-(5 -(1,1 -dimetylpropyl)-2-metoksyberizamid)etyl] -2-metoksyfenyl] - sulfonyl] -3 -metyltiourea (16) l-[[5-[2-(5-sek. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-m etoksyfenyl] sulfonyl] -3-metyltiourea (17) l-[[5-[2-(5 -n-butyl-2-metoksyb enzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl]-3 - metyltiourea (18) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyberrzamid)propyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (19) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)butyI]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (20) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyberizamid)etyl]-2-etoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (21) 1 - [ [5 -[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyi] -2-propoksyfenyl] sulfonyl]-3 - metylurea (22) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-etylfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (23) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyberizamid)etyl]-2-metylfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (24) 1 -[[5-[2-(5 -tert. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-isopropylfenyl] sulfonyl] -3 - metylurea (25) l-[t5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-bromfenyl]suIfonyl]-3-metylurea (26) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzarmd)etyl]-2-fluorfenyl]sulfo^ metylurea (27) 1 -[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-trifluormetoksyfenyl] sulfonyl] -3 -metylurea (28) l-[[5-[2-(5-tetr.-butyl-2-meto metylurea (29) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyber^ metylurea (30) l-[[5-[2-(5 -tert. -bu1yl-2-metoksybenzarnid) etyl] -2-is opropoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metylurea (31) l-[[5-[(5-tert.-butyl-2-metoksyberizamid)metyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (32) 1 -[ [5-[2-(5 -(1,1 -o1imetylpropyl)-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] - sulfonyl]-3 -metylurea (33) 1 -[ [5 -[2-(5-sek. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl]-3 - metylurea (34) 1 - [ [5- [2-(5-n-butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metylurea (35) 1 - [ [5- [2-(5 -isopropyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metylurea

Eksempler

Eksempel 1: l-[[5-[2-(5-tert.-Butyl-2-metoksybe 3-metyltiourea

0,286 g (0,68 mmol) 5-[2-(5-tert.-butyl -2-metoks<y>benzamid)etyl]-2-metoksybenzen-sulfonamid ble oppløst i 7,5 ml dimetylformamid og, etter tilsetning av 0,1 g kaliumkarbonat, blandet med 0,68 ml av en 1 M oppløsning av metylisoitocyanat i dimetylformamid og omrørt ved 80°C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt i fortynnet vandig saltsyre, og det utfelte materialet ble filtrert fra med sug og tørket i luft. Produktet hadde et smeltepunkt på 201-203°C.

Fremstilling av utgangsmaterialet

1,51 g (10,0 mmol) 2-(4-metoksyfenyl)etylamin ble oppløst i 40 ml pyridin og blandet med en spatelspiss 4-dimetylarninopyridin og deretter med en oppløsning av 2,15 g (10,5 mmol) 5-tert.-butyl-2-metoksybenzoylklorid. Etter at 2-(4-metoksyfenyl)etylaminet var blitt fullstendig omdannet, ble reaksjonsblandingen helt i kald fortynnet saltsyre, og det utfelte produkt ble filtrert fra med sug og tørket, hvorved man fikk 5-tert.-butyl-2-metoksy-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]benzamid som et fargeløst faststoff. Benzamidet ble innført i kald klorsulfonsyre. Etter at benzamidet var blitt fullstendig omdannet, ble reaksjonsblandingen helt på is og filtret fra med sug, og det utfelte materiale ble oppløst i aceton. Denne oppløsning ble blandet med overskudd av konsentrert vandig ammoniakk. Etter at den eksotermiske reaksjon hadde stilnet av, ble blandingen konsentrert til en tredjedel av sitt opprinnelige volum, og det utfelte materiale ble filtrert fra med sug. Man fikk 5-[2-(5-tert.-butyl -2-metoksybenzann^)etyl]-2-metoksybenzensulfonamidet i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 165-168°C.

Eksempel 2: l-[[5-[2-(5-tert.-Butyl-2-metoksybemarriid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea

0,252 g (0,5 mmol) 14[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]2-metoksyfenyl]-sulfonyl]-3-metyltiourea (eksempel 1) ble oppløst i 2,5 ml 2 N vandig natriunmydroksidoppløsning og blandet under isavkjøling med 0,25 ml hydrogenperoksid av 30% styrke. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og helt i en blanding av is-vann og 2 N saltsyre. Tørking i luft ga hvite krystaller med smeltepunkt 209-212°C. Eksempel 3: l-[[5-[2-(5-Isopropyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea

Fremstillingen ble utført analogt til eksempel 1. Man fikk hvite krystaller med smeltepunkt 177-179°C.

Eksempel 4: l-[[5-[2-(5-Klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea

Fremstillingen av denne substans er beskrevet i US-A-5 574 069 (EP-A-612 724).

Eksempel 5: l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybeirizamid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)fenyl]-sulfonyl]-3-metyltiourea

Fremstillingen av denne substans er beskrevet i US-A-5 652 268 (EP-A-727 416).

Eksempel 6: l-[[5-[2-(5-tert.-Butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)-fenyl] sulfonyl] -3 -metyltiourea

Fremstillingen ble utført analogt til eksempel 1 under anvendelse av 5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyben2amid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)benzensulfonamid. I stedet for kaUumkarbonat ble det anvendt natriumhydrid som base i reaksjonen med metylisotiocyanat analogt til eksempel 5. Produktet hadde et smeltepunkt på 61°C.

Eksempel 7: l-[[5-[2-(5-tert.-Butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3- metyltiourea - natriumsalt

4,93 g 1 -[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyb^ metyltiourea (eksempel 1) ble innfart i 32 ml metanol hvor det på forhånd var blitt oppløst 0,425 g fast natriumhydroksid. Etter 15 minutters omrøring ble det tilsatt 125 ml metyl-tert.-butyleter til den klare oppløsning. Med omrøring fikk natriumsaltet utkrystalliseres og ble deretter filtrert fra med sug, vasket med litt kald metyl-tert.-butyleter og tørket. Utbytte 5,09 g. Smeltepunkt: 235-250°C (dekomponering). IR-spektrum (Nujol): 1646,1 cm"<1>.

Eksempel på farmasøytiske preparater

Eksempel A: Tablett

For fremstilling av tabletter ble l-[[5-[2-(5-Mor-2-metoks<y>berizamid)etyl]2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (eksempel 4), lavtsubstituert hydroksypropyl-cellulose (L-HPC), polyvinylpyrrolidon (Povidon 25) og croscarmellosenatrium (tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose) granulert fuktet med vann. Granulene ble ført gjennom en 1-1,5 mm sikt, blandet med croscarmellosenatrium og magnesiumstearat og komprimert til tabletter.

Mengder pr. tablett:

Eksempel B: Vandig oppløsning for intravenøs administrering

For fremstilling av 10 ml oppløsning omfattende 10 mg aktiv forbindelse pr. ml ble 100 mg av nariumsaltet av l-[[5-[2-(5-kIor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]-sulfonyl]-3-metyltiourea (se eksempel 4) oppløst i 10 ml isotonisk (0,9% styrke) natriumMoridoppløsning.

Farmakologiske undersøkelser

1. Virkning på vagus-dysfunksjon

Substansene ble undersøkt under anvendelse av modellen for kloroform-indusert ventrikkelflimmer hos mus (se J.W. Lawson, Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1968, 160,22-31). Testsubstansen ble oppløst i en blanding av dimetylsulfoksid (DMSO) og natriumkarbonatoppløsning av 10% styrke, og administrert intraperitonealt (i.p.). Etter 30 minutter ble musen bedøvet med kloroform i et begerglass. Så snart det hadde funnet sted respiratorisk stans i dyp anestesi (toksisk anestesistadium) ble dyrets brystkasse åpnet under anvendelse av en saks, og hjerteslaget ble undersøkt visuelt. Det er her mulig å bestemme ved første øyekast om hjertet slår, eller om det flimrer eller har stanset. Den respiratoriske stans utløst ved kloroform fører, via absolutt anoksi (mangel på oksygen) i kombinasjon med en direkte stimulerende virkning av kloroform på det sympatiske nervesystem, til en potent stimulering av sympatikus, som i sin tur, i kombinasjon med energimangel i hjertet forårsaket ved mangel på oksygen, resulterer i dødelig arytmi, dvs. ventrikkelffimmer. Denne toksiske kloroformbedøvelse førte til ventiiJdceMimmer hos 100% av de ubehandlede mus (kontroll). Prosentandelen av musene med ventrikkelflimmer i de individuelle testgrupper er vist i tabell 1.

Resultatene viser at forbindelsene med formel I signifikant reduserer forekomsten av ventrikkelflimmer. Den observerte innvnkning av atropin, den klassiske blokker for muskarin-(vagus)-reseptorer i det autonome nervesystem, som blokkerer virkningen av vagustransmitteren acetylcholin på reseptornivå, gir en indikasjon på virkningsmekanismen. Atropin reduserer eller hindrer den beskyttende virkning av forbindelsene med formel I. Denne nøytralisering av den beskyttende virkning av substansene med atropin tyder utvetydig på en vagus-virkningsmekanisme. En liknende beskyttende virkning kan frembringes ved vagus-stimulering med carbachol, en mer stabil analog til den naturlige vagustransmitter acetylcholin, hvor den beskyttende vkkning likeledes kan inhiberes med atropin. Videre etterliknet cholinesterase-inhibitoren physostigmin, som nedsetter nedbrytningen av acetylcholin, den beskyttende vkkning av forbindelsene med formel I, en virkning som likeldes ble nøytralisert av atropin.

2. Virkning av kombinasjoner av forbindelser med formel I med beta-reseptor-blokkere

I samme dyremodell som i forsøket «virkning av vagus-dysfunksjon» beskrevet ovenfor ble det påvist at en kombinert behandling med beta-reseptor-blokkere og forbindelser med formel I resulterer i en gunstig synergistisk virkning. De aktive forbindelser ble administrert i.v. (intravenøst) eller i.p. (intraperitonealt). I ett forsøk ble 10 mg/kg l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]smfonyl]-3-metyltiourea-natriumsalt (se eksempel 4; oppløst i DMSO/natriumbikarbonatoppløsning av 10% styrke) kombinert med 0,3 mg/kg propranolol (oppløst i destillert vann), en standard-betablokker. Det ble funnet at den kombinerte for-behandling av dyrene med de to substanser har synergistisk vir kning, Andelen av flimring kunne nedsettes mer enn med de individuelle substanser, på en statistisk signifikant måte. For sammenlikning ble det anvendt en 10 ganger høyere dose på 3 mg/kg propranolol. Det ble funnet at 0,3 mg propranolol pr. kg i kombinasjon med 10 mg/kg l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybenzamid)-etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea - natriumsalt ga omtrent samme resultat som 3 mg/kg propranolol, eller var til og med overlegen i forhold til virkningen av en propranololdose på 3 mg/kg. I et annet forsøk ble 3 mg/kg l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (eksempel 1) og 3 mg/kg atenolol kombinert på analog måte. Resultatene av kombmasjonsbehandlingene er vist i tabell 2.

Claims

1. Anvendelse av en benzensmfonyl(tio)ureaforbindelse med formelen I

hvor R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl; R<2>er hydrogen, halogen, (C]-C6)-alkyl, (Ci-CeJ-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (C]-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl; E er oksygen eller svovel; Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2)11- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1,2, 3 eller 4; X er hydrogen, halogen eller (Ci-C6)-alkyl; Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl; i hvilken som helst av dens stereoisomere former, og en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av en dysfunksjon i det autonome nervesystem, hvori i nevnte behandling eller profylakse, en eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter anvendes samtidig, adskilt eller sekvensielt med en eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter.

2. Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, hvor i formel I R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl; R2 er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-CeJ-alkoksy, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl; E er oksygen eller svovel; Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1,2, 3 eller 4; X er halogen eller (C3-C6)-alkyl; Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl.

3. Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1 og/eller 2, hvor i formel I R<1>er hydrogen eller metyl; R<2>er hydrogen, halogen, (C]-C6)-alkyl, (Ci-CeJ-alkoksy, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ct-C4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6> fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl; E er oksygen eller svovel; Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2)11- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1,2, 3 eller 4; X er halogen eller (C3-C6)-alkyl; Z er (Ci-C4)-alkoksy.

4. Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge ett eller flere av kravene 1-3, hvor i formel I R<1>er hydrogen eller metyl; R<2>er (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy- eller (C1-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-; E er oksygen eller svovel; Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2V hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1, 2, 3 eller 4; X er halogen eller (Ci-C6)-alkyl; Z er (Ci-C4)-alkoksy.

5. Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge ett eller flere av kravene 1-4, hvor i formel I R<1>er hydrogen eller metyl; R<2>er metyl, metoksy eller 2-metoksyetoksy-; E er oksygen eller svovel; Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 2 eller 3; X er halogen eller (C3-C6)-alkyl; Z er (Ci-C4)-alkoksy.

6. Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge ett eller flere av kravene 1-5, hvor i formel I R<1>er metyl; R<2>er metyl, metoksy eller 2-metoksyetoksy-; E er svovel; Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CH2)n- hvor n er 2 eller 3; X er halogen eller (C3-C6)-alkyl; Z er (Ci-C4)-alkoksy.

7. Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 1-6, hvor det anvendes minst én av forbindelsene l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksyberjzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea, 1 - [ [5- [2-(5 -klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)fenyl] - sulfonyl]-3-metyltiourea og 1 -[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea og/eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.

8. Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 1-7, hvor en forbindelse med formel I anvendes i form av sitt natriumsalt.

9. Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 1-8, hvor det fremstilles et medikament for behandling eller profylakse av en vagus-dysfunksjon.

10. Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 1-9, hvor det fremstilles et medikament for behandling eller profylakse av en vagus-dysfunksjon i hjertet.

11. Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 1-10, hvor det fremstilles et medikament for behandling eller profylakse av en vagus-dysfunksjon i hjertet i tilfeller med koronar-hjertesykdom, angina pectoris, hjerteinfarkt, postmyokardinfarkt, hjerteinsuffisiens, kardiomyopati eller diabetes mellitus.

12. Anvendelse ifølge krav 1 til 11, hvor det som beta-reseptor-blokker anvendes én eller flere forbindelser valgt fra serien bestående av alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotalol, carvediol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol og bopindolol.

13. Produkt,karakterisert vedat det omfatter én eller flere forbindelser med formel I

hvor R1 er hydrogen, metyl eller trifluormetyl; R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-aIkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkoksy-(C]-C4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-Cs)-fluoralkyl; E er oksygen eller svovel; Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1,2, 3 eller 4; X er hydrogen, halogen eller (Ci-C6)-alkyl; Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl; i hvilken som helst av deres stereoisomere former eller blandinger derav i hvilke som helst forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter i kombinasjon med én eller flere beta-reseptor-blokkere, og/eller deres fysiologisk akseptable salter, for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling eller forebyggelse av hjertesykdommer eller dysfunksjoner i det autonome nervesystem.

14. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter én eller flere forbindelser med formel I

hvor R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl; R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (CrC6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl; E er oksygen eller svovel; Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2)n- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1, 2, 3 eller 4; X er hydrogen, halogen eller (Ci-C6)-alkyl; Z er halogen, nitro, (Ci-GO-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl; i hvilken som helst av deres stereoisomere former eller blandinger derav i hvilket som helst forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter, én eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter, og en fysiologisk akseptabel bærer.

15. Produkt eller farmasøytisk preparat ifølge krav 13 og/eller 14,karakterisert vedat det omfatter én eller flere forbindelser med formel I valgt fra serien bestående av l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2- metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea, l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)fenyl] sulfonyl]-3-metyltiourea og 1 -[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea og/eller deres fysiologisk akseptable salter.

16. Produkt eller farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 13-15,karakterisert vedat det omfatter ett eller flere natriumsalter av forbindelser med formel I.

17. Produkt eller farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 13-16,karakterisert vedat det omfatter én eller flere beta-reseptor-blokkere valgt fra serien bestående av alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotalol, carvedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol og bopindolol og/eller deres fysiologisk akseptable salter.

18.

1 -[ [5 -[2-(5 -tert .-Butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metyltiourea og dens fysiologisk akseptable salter.

19. l-[[5-[2-(5-tert.-B utyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea og dens fysiologisk akseptable salter.

20. l-[[5-[2-(5-Isopropyl-2-metoksybenzamid)etyl3-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea og dens fysiologisk akseptable salter.

21. l-[[5-[2-(5-tert.-Butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea - natriumsalt.

22. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter én eller flere forbindelser ifølge kravene 18-21 og/eller deres fysiologisk akseptable salter og en fysiologisk akseptabel bærer.