NO330215B1 - Anvendelse av benzensulfonyl(tio)ureaforbindelser,produkt og farmasoytisk preparat omfattende ±n eller flere slike forbindelser - Google Patents
Anvendelse av benzensulfonyl(tio)ureaforbindelser,produkt og farmasoytisk preparat omfattende ±n eller flere slike forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO330215B1 NO330215B1 NO20011117A NO20011117A NO330215B1 NO 330215 B1 NO330215 B1 NO 330215B1 NO 20011117 A NO20011117 A NO 20011117A NO 20011117 A NO20011117 A NO 20011117A NO 330215 B1 NO330215 B1 NO 330215B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkoxy
- formula
- alkyl
- compounds
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 161
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- JDQFSRIDEGDSLS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylsulfanylurea Chemical class NC(=O)NSS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JDQFSRIDEGDSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 79
- -1 (thio)urea compound Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 50
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 32
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 claims description 21
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 20
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 13
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 9
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims description 4
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 3
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 3
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N Tertatalol Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 claims description 3
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 claims description 3
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 3
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 claims description 3
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 claims description 3
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 claims description 3
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 claims description 3
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 claims description 3
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 claims description 3
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 claims description 3
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 claims description 3
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003352 tertatolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 5
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 5
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 230000002791 sympathovagal effect Effects 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UZCFGXWUJZZXQA-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C(Cl)=O UZCFGXWUJZZXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylthiourea Chemical class NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 150000004027 organic amino compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical group 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- YIGNBYMLVYMIJY-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methoxybenzoyl) 5-chloro-2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC YIGNBYMLVYMIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1 RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)C(Br)=O ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKCRZEFANFMBTF-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methoxy-n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC BKCRZEFANFMBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDABEQINUALFMV-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NC#N Chemical class O=S(=O)NC#N LDABEQINUALFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 231100000877 autonomic nervous system dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- ABXZUEDYFGJGAK-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl thiocyanate Chemical class C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)SC#N ABXZUEDYFGJGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical class O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N parabanic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)N1 ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UVVUGWBBCDFNSD-UHFFFAOYSA-N tetraisocyanatosilane Chemical compound O=C=N[Si](N=C=O)(N=C=O)N=C=O UVVUGWBBCDFNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGBKWXHNPDHFA-UHFFFAOYSA-N tetraisothiocyanatosilane Chemical compound S=C=N[Si](N=C=S)(N=C=S)N=C=S NOGBKWXHNPDHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
- C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/54—Silicon-containing compounds
- C08K5/5406—Silicon-containing compounds containing elements other than oxygen or nitrogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggede oppfinnelse vedrører anvendelse av benzensulfonyl(tio)ureaforbindelser, et produkt inneholdende en slik forbindelse i kombinasjon med én eller flere beta-resptor-blokkere samt farmasøytisk preparat inneholdende en slik forbindelse og nye forbindelser
Substituerte benzensulfonylureaforbindelser og -tioureaforbindelser med formelen I
hvor R<1>,R<2>, E, X, Y og Z har de betydninger som er angitt nedenfor, viser virkninger på det autonome nervesystem. Forbindelsene med formel I kan følgelig anvendes ved behandling og forebyggelse av dysfunksjoner i det autonome nervesystem, spesielt vagus-dysfunksjoner, for eksempel når det gjelder kardiovaskulære sykdommer. Forbindelsene anvendes videre for fremstilling av medikamenter for slik behandling og forebyggelse. Oppfinnelsen angår dessuten produkter inneholdende forbindelser med formel I i kombinasjon med beta-reseptor-blokkere. samt produkter og farmasøytiske preparater som omfatter minst én forbindelse med formel I og minst én beta-reseptor-blokker, samt nye forbindelser.
Forbindelser med formel I er kjent fra US-A-5 574 069 (EP-A-612 724) og US-A-
5 652 268 (EP-A-727 416). I disse publikasjoner er det beskrevet at forbindelser med formel I inhiberer ATP-følsomme kaliumkanaler spesielt i forbindelse med hjertet, og at de har direkte anti-arytmisk vir kning ved innvirkning på aksjonspotensial-varigheten i hjertet som er et resultat av den direkte virkning på de elektriske egenskaper hos hjertemuskelceller. På grunn av denne egenskap er forbindelsene med formel I egnet for eksempel til behandling av venMldcelflimmer og andre hjertearytmier. Andre farmakologiske virkninger av forbindelsene med formel I er hittil ikke blitt beskrevet. Det er nå, overraskende nok, blitt funnet at forbindelsene med formel I også har vi rkning på det perifere og/eller det sentrale autonome nervesystemet. De påvirker spesielt vagus-nervesystemet og har stimulerende virkning på vagusnervesystemet.
I et ideelt tilfelle er det et optimalt samarbeid, tilpasset til den spesielle situasjon, mellom det sympatiske (= stimulerende) nervesystem og vagus- (eller det parasympatiske) (= nedtrykkende) nervesystemet. Ved sykdom kan imidlertid dette samarbeid forstyrres, og det kan foreligge en dysfunksjon i det autonome nervesystem, dvs. en ubalanse mellom aktiviteten av vagus-nervesystemet og aktiviteten av det sympatiske nervesystem. Med sympatovagal ubalanse forstås vanligvis en overaktivitet i det sympatiske (= stimulerende) nervesystem og/eller en svekket funksjon av vagus-( = nedtrykkende) nervesystemet, hvor de to deler av nervesystemet gjensidig kan påvirke hverandre. Det er spesielt kjent at en svekket funksjon av vagussystemet kan resultere i overaktivitet av det sympatiske system. For unngåelse av ødeleggelse av celler eller organer i kroppen ved for stor aktivitet av biologiske eller biokjemiske prosesser som stimuleres ved usedvanlig stor aktivitet av det sympatiske nervesystem forsøker man derfor i slike tilfeller å oppveie en sympatovagal ubalanse, for eksempel å gjenopprette normal vagusaktivitet ved behandling av en vagus-dysfunksjon eller svekket funksjon.
Eksempler på sykdommer hvor eliminering av en skadelig sympatovagal ubalanse ved behandling av en vagus-dysfunksjon er egnet, er organiske hjertesykdommer, for eksempel koronar hjertesykdom, hjerteinsuffisiens og kardiomyopatier. Helseskade som kommer av en ubalanse i det autonome nervesystem når dysfunksjonen påvirker hjertet, er for eksempel svekking av hjertets styrke eller noen ganger fatale hjerte-arytmier. Betydningen av det autonome nervesystem for plutselig hjertedød i hjertesykdomstilfeller er for eksempel beskrevet av P.J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after mycardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 1998,2, 38-40) eller T. Kinugawa et al. (Altered vågal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 1995, 37, R310-316).
Eksperimentelle undersøkelser med elektrisk stimulering av hjertets vagus eller stimulerende analoger til vagus-transmitteren acetycholin, for eksempel carbachol, understøtter den beskyttende virkning av vagus-aktivering overfor dødelige hjertearytmier (se for eksempel E. Vanoli et al., Vågal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with aheated myocardial infarction; Circ. Res. 1991, 68(5), 1471-81).
Sympatovagal ubalanse kan imidlertid også oppstå, for eksempel som en følge av en metabolsk forstyrrelse, for eksempel diabetes mellitus (se for eksempel AJ. Burger et al., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long- standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997, 80,1198-1202). Svekket funksjon av vagussystemet kan også være forbigående, for eksempel i tilfeller med oksygenmangel for eksempel i hjertet, noe som resulterer i redusert utskillelse av vagus-neurotransmittere, for eksempel acetylcholin.
På grunn av den overraskende evne hos forbindelsene med formel I til å reparere en svekket funksjon i vagussystemet, eller til å gjenopprette normal vagusaktivitet, gir disse forbindelser en effektiv mulighet til å redusere, eliminere eller forebygge dysfunksjoner i det autonome nervesystem og deres følger, så som for eksempel ovennevnte sykdommer. Et formål med foreliggende oppfinnelse er følgelig anvendelse av benzensulfonyl-(tio)ureaforbmdelser med formelen I
hvor
R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;
R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (CrC6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-CeJ-fluoralkyl;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1,2, 3 eller 4;
X er hydrogen, halogen eller (Ci-CeJ-alkyl;
Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl;
i alle deres stereoisomere former, og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av et meclikament for behandling eller profylakse av en dysfunksjon i det autonome nervesystem, hvori i nevnte behandling eller profylakse en eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter anvendes samtidig, adskilt eller sekvensielt med en eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
Alkyl er en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk mettet hydrokarbonrest. Dette gjelder også hvis alkylresten er substituert, så som for eksempel i fluoralkylrester, eller er til stede som en substituent i en annen rest, for eksempel i alkoksyrester, alkyltiorester eller fluoralkoksyrester. Eksempler på rettkjedede eller forgrenede alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl og isoheksyl. Eksempler på cykliske alkyhester som ifølge sin beskaffenhet må ha minst tre karbonatomer, er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Cykliske alkyhester kan i tillegg ha én eller flere, for eksempel 1, 2, 3 eller 4, (Ci-C4)-alkylrester eller (Ci-C4)-fluoralkylrester, for eksempel metylgrupper eller trifluormetylgnjpper.
Eksempler på resten alkoksy (= alkyloksy), som er tilknyttet via et oksygenatom, er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, n-pentoksy, neopentoksy, isoheksoksy, cyklopropoksy, cyklobutoksy, cyklopentoksy og cykloheksoksy. Eksempler på resten alkyltio, som er tilknyttet via et svovelatom, er metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, tert.-butyltio, n-pentyltio, neopentyltio, isoheksyltio, cyklopropyltio, cyklobutyltio, cyklopentyltio og cykloheksyltio.
Fluoralkyl er en alkylrest hvor ett eller flere hydrogenatomer i en alkylrest som er som definert ovenfor, er erstattet med fluoratomer. En fluoralkykest kan inneholde ett eller flere fluoratomer, for eksempel 1, 2, 3,4, 5, 6 eller 7.1 høyden kan alle hydrogenatomer være blitt utskiftet, dvs. at perfluorsubstitusjon er tilstede. Eksempler på fluoralkyl er trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl og pentafluoretyl. Fluoralkoksy er en alkoksyrest som definert ovenfor, hvor som illustrert ovenfor, ett eller flere hydrogenatomer er erstattet med fluoratomer.
For alle alkylgrupper i restene alkoksy-alkoksy- og alkoksy-alkoksy-alkoksy-, som er tilknyttet via et oksygenatom, gjelder ovenstående definisjoner og illustrasjoner uavhengig av hverandre. I de divalente alkylgrupper som finnes i disse grupper kan de to frie bindinger via hvilke disse grupper er knyttet til nabogruppene, være i hvilke som helst stillinger, for eksempel i 1,1-stillingen i en alkylrest, i 1,2-stillingen, i 1,3-stillingen eller i 1,4-stillingen. Eksempler på slike divalente rester er metylen, 1,2-etylen, 1,2-propylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen eller 2,2-dimetyl-l,3-propylen. En foretrukket divalent rest av denne type er 1,2-etylen. Eksempler på alkoksy-alkoksy-rester er metoksymetoksy, 2-metoksyetoksy, 3-metoksypropoksy, 4-metoksybutoksy, 6-metoksyheksoksy, 2-etoksyetoksy, 2-etoksy-2-metyletoksy, 3-etoksypropoksy, 2- isobutoksyetoksy, 2-tert.-butoksyetoksy, 2-cyklopropoksyetoksy og 2-cyklopentoksyetoksy. Eksempler på alkoksy-alkoksy-alkoksy-rester er (2-metoksyetoksy)metoksy, 2-(2-metoksyetoksy)etoksy, 2-(2-isopropoksyetoksy)etoksy, 2-(2-n-butoksyetoksy)etoksy, 2-(2-cyklopropoksyetoksy)etoksy, 3-(2-metoksyetoksy)-propoksy og 2-(2-metoksy-2-metyletoksy)-2-metyletoksy.
Eksempler på halogen er fluor, klor, brom og jod, spesielt fluor og klor.
Foreliggende opprinnelse omfatter alle stereoisomere former av forbindelsene med formel I. Asymmetriske sentrer som finnes i forbindelsene med formel I, for eksempel i gruppen Y, kan hver, uavhengig av hverandre, ha S-konfigurasjon eller R-konfigurasjon. Oppfinnelsen innbefatter alle mulige enantiomerer og diastereomerer, og dessuten blandinger av to eller flere stereoisomere former, for eksempel blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer, i alle forhold. Oppfinnelsen omfatter derfor enantiomerene i enantiomerisk ren form, både som levoroterende og dekstroroterende antipoder, i form av racemater og i fonn av blandinger av de to enantiomerer i alle forhold. Oppfinnelsen omfatter diastereomerer både i ren form og i form av blandinger av to eller flere diastereomerer i alle mengdeforhold. Mesoforbindelser inngår for eksempel også. Hvis cis/trans-isomeri er til stede, omfatter oppfinnelsen både cis-formen og trans-formen og blmdinger av disse former i alle forhold. De individuelle stereoisomerer kan hvis ønskelig fremstilles ved separering av en blanding i henhold til vanlige metoder, for eksempel ved kromatografi eller krystallisasjon, eller ved anvendelse av stereokjemisk ensartede utgangsmaterialer ved syntesen. Hvis hensiktsmessig, kan derivatisering utføres før separasjon av stereoisomerer. En blanding av stereoisomerer kan separeres på stadiet for forbindelsene med formel I eller på stadiet for et mellomprodukt i løpet av syntesen. Oppfinnelsen innbefatter også alle tautomere former av forbindelsene med formel I.
Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med formel I er spesielt farmasøytisk anvendbare salter eller ikke-toksiske salter. De kan inneholde uorganiske eller organiske saltkomponenter (se også Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennaro (redaktør), Mack Publishing Co., Easton PA, 17. utgave, side 1418 (1985)). Slike salter kan for eksempel fremstilles ut fra forbindelser med formel I med egnede uorganiske eller organiske baser, for eksempel med alkalimetall- eller jordalkalimetallforbindelser, så som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, eller med ammoniakk eller organiske aminoforbindelser eller armnomumhydroksider. Omsetninger av forbindelser med formel I med baser for fremstilling av saltene utføres vanligvis i henhold til vanlige fremgangsmåter i et løsningsmiddel eller fortynnm<g>srniddel. Salter som er fordelaktige på grunn av deres fysiologiske og kjemiske stabilitet, er i mange tilfeller natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter eller ammoniumsalter, spesielt natriumsalter. Saltdannelse ved nitrogenatomet i (tio)ureagruppen som er knyttet til sulfonylgruppen, fører til forbindelser med formel II
hvor R<1>, R<2>, E, X, Y og Z har de betydninger som er angitt nedenfor, og kationet M for eksempel er et alkalimetall-ion eller en ekvivalent til et jordalkalimetall-ion, for eksempel natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsium-ionet, eller det usubstituerte ammonium-ion eller et ammonium-ion med én eller flere organiske rester. Et ammonium-ion som representerer M, kan for eksempel også være kationet som fås ved protonering fra en aminosyre, spesielt en basisk aminosyre, så som for eksempel lysin eller arginin.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter dessuten alle solvater av forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable salter, for eksempel hydrater eller addisjonsprodukter med alkoholer, og dessuten derivater av forbindelser med formel I og prodrug'er og aktive metabolitter.
I formel I er R<1>fortrinnsvis hydrogen eller metyl, spesielt foretrukket metyl.
Hvis R<2>i formel I er halogen, er resten fortrinnsvis klor eller flor. Hvis R<2>i formel I er (Ci-C6)-alkyl, er resten fortrinnsvis (Ci-GO-alkyl, spesielt metyl. Hvis R i formel I er (Ci-C6)-alkoksy, er resten fortrinnsvis (Ci-GO-alkoksy, spesielt metoksy. Hvis R<2>i formel I er (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, er resten fortrinnsvis (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, spesielt 2-((Ci-C4)-alkoksy)etoksy-, spesifikt 2-metoksyetoksy-. Hvis R i formel I er (CL-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, er resten fortrinnsvis (Ci- C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(C( -C4)-aIkoksy-, spesielt 2-(2-((Ci -C4)-alkoksy)etoksy)-etoksy-, spesifikt 2-(2-metoksyetoksy)etoksy-, En gruppe av foretrukne rester R<2>dannes av restene (Ci-CeJ-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy og (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, spesielt restene (Ci-C6)-alkoksy og (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, spesifikt restene metoksy og 2-metoksyetoksy-.
Restene R<3>er uavhengig av hverandre fortrinnsvis hydrogen eller metyl, spesielt foretrukket hydrogen, n er fortrinnsvis 2 eller 3. Gruppen Y inneholder fortrinnsvis inntil fire karbonatomer. Spesielt foretrukket er Y gruppen -(CH2V, hvor n er 2 eller 3, eller gruppen -CHR<3->CH2-, hvor R<3>er metyl eller etyl og gruppen -CHR<3->er knyttet til NH-gruppen. Meget spesielt foretrukket er Y gruppen -CH2-CH2-.
X er fortrinnsvis halogen eller (C3-C6)-alkyl, for eksempel fluor, klor, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert-butyl, tert-amyl eller 1,1-dimetylpropyl, spesielt klor eller tert.-butyl. Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-GO-alkyl, spesielt foretrukket (Ci-C4)-alkoksy, for eksempel metoksy. Restene X og Z kan være i hvilken som helst stilling på fenylresten som de er knyttet til. X er fortrinnsvis tilknyttet i 5-stillingen og Z i 2-stillrngen på fenylresten, i hvert tilfelle i forhold til gruppen C(=0)-NH i 1-stillingen.
Hvis E-gruppen i forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen er oksygen, er det tilstede ureaforbindelser med formelen Ia. Hvis E er svovel, er det tilstede tioureaforbhidelser med formelen Ib. E er fortrinnsvis svovel.
Foretrukne forbindelser med formel I for anvendelse ifølge oppfinnelsen er forbindelser hvor én eller flere av restene har foretrukne betydninger, idet alle kombinasjoner av foretrukne betydninger er en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Det gis for eksempel preferanse til anvendelse av forbindelser med formel I hvor
R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;
R<2>er hydrogen, halogen, (C]-C6)-aIkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fiuoralkyl;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2)11- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl ogn er 1,2,3 eller 4;
X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;
Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl;
i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
Spesiell preferanse gis til anvendelse av forbindelser med formel I hvor
R<1>er hydrogen eller metyl;
R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C4)-alkoksy-(C]-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2%- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1,2, 3 eller 4;
X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;
Z er (Ci-C4)-alkoksy;
i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
Fordelaktig er også anvendelse av forbindelser med formel I hvor
R<1>er hydrogen eller metyl;
R<2>er hydrogen eller halogen;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1,2, 3 eller 4;
X er halogen eller (C3-Ce)-alkyl;
Z er (Ci-C4)-alkoksy;
i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
Fordelaktig er videre anvendelse av forbindelser med formel I hvor R<1>er hydrogen eller metyl;
R<2>er (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-lfuoralkyl;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1, 2, 3 eller 4;
X er halogen eller (C3-Ce)-alkyl;
Z er (Ci-C4)-alkoksy;
i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
Spesiell preferanse gis dessuten til anvendelse av forbindelser med formel I hvor
R<1>er hydrogen eller metyl;
R<2>er (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (CL-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy- eller (C]-C4)-alkoksy-(Ci -C4)-alkoksy-(Ci -C4)-aIkoksy-;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2)11- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1, 2, 3 eller 4;
X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;
Z er (Ci-C4)-alkoksy;
i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
Fordelaktig er videre anvendelse av forbindelser med formel I hvor
R<1>er hydrogen eller metyl;
R er metyl, metoksy eller 2-metoksyetoksy;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 2 eller 3;
X er halogen eller (Qj-C6)-alkyl;
Z er (Ci-C4)-alkoksy;
i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
Spesifikk preferanse gis til anvendelse av forbindelser med formel I hvor
R<1>er metyl;
R<2>er metyl, metoksy eller 2-metoksyetoksy;
E er svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CHaVhvor n er 2 eller 3;
X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;
Z er (Ci-C4)-alkoksy;
i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kan for eksempel fremstiles ved hjelp av fremgangsmåtene nedenfor.
(a) Aromatiske sulfonamider med formelen III eller deres salter med formelen IV kan omsettes med R<1->substituerte isocyanater med formelen V under dannelse av substituerte benzensulfonylureaforbindelser med formelen Ia
Egnede kationer M<1>i saltene med formel IV er alkalimetall-ioner eller jordalkalimetall-ioner så som for eksempel natrium-ioner eller kalium-ioner, eller arnmonium-ioner, så som for eksempel tetraalkylammonium-ioner. Ekvivalent med de R<1->substituerte isocyanater med formel V er det mulig å anvende R<1->substituerte karbaminsyreestere, R<1->substituerte karbamoylhalogenider eller R<1->substituerte ureaforbindelser. (b) Benzensulfonylurea-forbindelser med formel Ia som er usubstituerte ved ureagruppen, og hvor R<1>er hydrogen, kan fremstilles ved omsetning av aromatiske benzensulfonamider med formel HI eller deres salter med formel IV med trialkylsilyl-isocyanater, så som trimetylsilyl-isocyanat, eller med sihsiumtetraisocyanat og hydrolyse av de silisiumsubstituerte benzensulfonylureaforbindelser som primært dannes. Videre kan det fås forbindelser med formel Ia hvor R<1>er hydrogen, ut fra benzensulfonamider med formel Hl eller deres salter med formel IV ved omsetaing med halogencyanider og hydrolyse av N-cyanosulfonamidene som primært dannes, med mineralsyrer ved temperaturer på mellom 0 og 100°C. (c) Benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia kan fremstilles ut fra aromatiske benzensulfonamider med formel HI eller deres salter med formel IV under anvendelse av R<1->substituerte trikloracetamider med formel VI i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel ifølge Synthesis 1987, 734-735 ved temperaturer på mellom 25 og 150°C. Egnede baser er for eksempel alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksider, -hydrider, -amider og -alkoksider, så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, riatriumhydrid, kahumhydrid, kalsiumhydrid, natriumamid, kaliumamid, natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid og kaliumetoksid. Egnede inerte løsningsmidler er etere, så som tetrahydrofuran, dioksan og etylenglykoldimetyleter (DME), ketoner, så som aceton og butanon, nitriler, så som acetonitril, nitroforbindelser, så som nitrometan, estere, så som etylacetat, amider, så som dimetylformamid (DMF) og N-metylpyrrolidon (NMP), heksametylfosfortriamid, sulfoksider, så som dimetylsulfbksid (DMSO), sulfoner, så som sulfolan, hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylener. Dessuten er blandinger av disse løsningsmidler med hverandre også egnet. (d) Benzensuofonyltioiireaforbindelser med formel Ib kan fremstilles ut fra benzensulfonamider med formel HI eller deres salter med formel IV og ^-substituerte isotiocyanter med formel VU.
Benzensulfonyltioureaforbindelser med formel Ib som er usubstituerte ved tioureagruppen og hvor R<1>er hydrogen, kan fremstillese ved omsetning av aromatiske benzensulfonamider med formel HI eller deres salter med formel IV med trialkylsilyl-isotiocyanater, så som trimetylsilyl-isotiocyanat, eller med silisiumtetraisotiocyanat og hydrolyse av de silisiumsubstituerte benzensulfonyltioureaforbindelser som primært dannes. Videre er det mulig å fremstille forbindelser med formel Ib hvor R<1>er hydrogen ved omsetning av aromatiske benzensulfonamider med formel HI eller deres salter med formel IV med benzoylisotiocyanat og deretter omsetning av de benzoyl-substituerte benzensulfonyltiourea-mellomprodukter med vandige mineralsyrer. Liknende prosesser er beskrevet i J. Med. Chem. 1992, 35,1137-1144.
(e) Substituerte benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia kan fremstilles ved omdannelsesreaksjoner fra benzensulfonyltioureaforbindelser med formel Ib. Avsvovling, dvs. erstatting av svovelatomet i den tilsvarende
benzensulfonyltioureaforbindelse med et oksygenatom, kan utføres for eksempel ved hjelp av oksider eHer salter av tungmetaller eller ved anvendelse av oksidasjonsmidler, så som hydrogenperoksid, natriumperoksid eller salpetersyrling. Tioureaforbindelser kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Klorofonrjsyrearmdiner eller karbodiirnider fås som mellomproduktforbrndelser og kan omdannes til de tilsvarende substituerte benzensulfonylureaforbindelser, for eksempel ved hydrolyse eller ved tilsetning av vann.
(f) Benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia kan fremstilles ut fra benzensulfonylhalogenider med formel VIH under anvendelse av R<1->substituerte ureaforbindelser eller R^substituerte bis(trialkylsilyl)ureaforbindelser. Den beskyttende trialkylsilylgruppe kan fjernes fra den resulterende (tridkyl)silylbenzensulfonylurea-forbindelse i henhold til standardmetoder. Videre kan sulfonylkloridene med formel VHI omsettes med parabansyre under dannelse av benzensulfonylparabansyrer, og hydrolyse av denne med mineralsyrer gir de tilsvarende benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia. (g) Benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia kan fremstilles ved omsetning av aminer med formelen F<J->NH2med benzensulfonylisocyanater med formel DC. Likeledes kan aminer med formelen RJ<->NH2omsettes med benzensulfonylkarbaminsyreestere, med -karbamoylhalogenider eller med benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia hvor R<1>er hydrogen, under dannelse av forbindelser med formel Ia. (h) Benzensulfonyltioureaforbindelser med formel Ib kan fremstilles ved omsetning av aminer med formelen RI<->NH2med benzensulfonyltiocyanater med formel X. Likeledes kan aminer med formel R<1->NH2omsettes med benzensmfonylkarbaminsyre-tioestere eller -karbamoyltiohalogenider under dannelse av forbindelsene med formel Ib. (i) Passende substituerte benzensulfenyl- eller -sulfinylureaforbindelser kan oksideres med oksidasjonsmidler, så som hydrogenperoksid, natriumperoksid og salpetersyrling, hvorved man får benzensulfonylureaforbindelser med formel Ia.
Utgangsmaterialene for ovennevnte synteseprosesser for forbindelsene med formel I kan fremstilles ved hjelp av metoder som i og for seg er kjente, så som beskrevet i litteraturen (for eksempel i standardarbeidene så som Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; eller i ovennevnte patentreferanser), og under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte reaksjoner. Varianter som i og for seg er kjente, men som ikke er nevnt mer detaljert i det foreliggende, kan også anvendes for disse reaksjonene. Hvis ønskelig, kan utgangsmaterialene også dannes in situ, slik at de ikke isoleres fra reaksjonsblandingen, men omsettes videre umiddelbart.
Passende substituerte aminer med formel XI kan følgelig acyleres og underkastes halogensulfonering. I formel XI har R og Y de betydninger som er angitt ovenfor. Egnede acyleringsmidler for acylering av aminogruppen i forbindelsene med
formelen XI er med fordel alkylesterne, halogenidene (for eksempel klorider eller bromider) eller anhydridene av karboksylsyrer med formelen R<4->COB. R<4>er her for eksempel en trihalogenmetylrest, en (Ci-C4)-alkylrest eller en fenylrest Hvis R<4>er en fenylrest, er forbindelsen med formel R<4->COB et benzosyrederivat. Benzosyrederivatet kan være usubstituert eller substituert med én eller to identiske eller forskjellige rester X og Z. X og Z er her som definert ovenfor, dvs. at X kan være hydrogen, (C]-C6)-alkyI eller halogen og Z kan være halogen, (Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkoksy eller nitro. Gruppen B er en utgående gruppe, så som for eksempel halogen, (Ci-C4)-alkoksy, trihalogen-acetoksy eller (Ci-C4)-alkylkarbonyloksy. Eksempler på forbindelser med formelen R<4->COB er eddiksyreanhydrid, trihalogeneddiksyreanhydrid, acetylhalogenider, Irihalogenacetylhalogertider, propionylklorid, isobutyrylbromid og isobutyrylklorid, maursyre/eddiksyreanhydrid, benzoylklorid- og substituerte benzosyre-derivater, så som 5-klor-2-metoksybenzoylklorid, 5-klor-2-metoksybenzosyreanhydrid og (Ci-C4)-alkyl-S-klor-2-metoksybenzoat, 5-tert.-butyl-2-metoksybenzoylklorid og 2,5-difluorbenzoylklorid. Syntesene av forbindelsene med formel XH utføres fortrinnsvis
med tilsetning av en tert.-aminbase, så som for eksempel pyridin eller et trialkylamin, i nærvær eller fravær av et inert løsnmgsmiddel, idet tilstedeværelse av en katalysator så som for eksempel dimetylaminopyridin også er mulig. Reaksjonen utføres vanligvis ved temperaturer på mellom ca. 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom 20 og 150°C. Acylgruppen i forbindelsene med formel XII kan være en beskyttende gruppe, eller når det gjelder benzosyre-derivatene, også en del av forbindelsene med formel I. Egnede inerte
løsningsmidler for acyleringen er for eksempel etere, så som tetrahydrofuran, dioksan og glykoletere, så som etylenglykolmonometyleter, etylenglykolmonoetyleter (metylglykol og etylglykol) og etylenglykoldimetyleter, ketoner, så som aceton og butanon, nitriler, så som acetonitril, nitroforbindelser, så som nitrometan, estere, så som etylacetat, amider, så som DMF ogNMP, heksametylfosfortriamid, sulfoksider, så som DMSO, klorerte hydrokarboner, så som diklormetan, kloroform, trikloretylen, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid, og hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylener. Blandinger av disse løsningsmidler med hverandre er også egnet.
Ut fra forbindelsene med formel XII kan sulfonamidene med formel XHI fremstilles i henhold til fremgangsmåtene som i og for seg er kjent, under reaksjonsbetingelser som er
egnet og kjent for slike reaksjoner. Varianter som i og for seg er kjente, men som ikke er nevnt mer detaljert i det foreliggende, kan også anvendes for disse reaksjoner. Hvis ønskelig, kan syntesene utføres i ett, to eller flere trinn. Spesiell preferanse gis til fremgangsmåter hvor det acylerte amin med formel XH omdannes ved hjelp av elektrofile reagenser i nærvær eller fravær av inerte løsningsmidler ved temperaturer på mellom -10 og 120°C, fortrinnsvis mellom 0 og 100°C, til aromatiske sulfonsyrer eller deres derivater, så som for eksempel sulfonylhalogenider. Det er mulig å utføre for eksempel sulfoneringer under anvendelse av svovelsyrer eller oleum, halogensulfoneringer under anvendelse av halogensulfonsyrer, reaksjoner med sulfurylhalogenider i nærvær av vannfrie metaUhalogenider, eller reaksjoner med tionylhalogenider i nærvær av varinfrie metallhalogenider med påfølgende oksidasjon,
utført på en i og for seg kjent måte, under dannelse av aromatiske sulfonylklorider. Hvis de primære reaksjonsprodukter er sulfonsyrer, kan disse omdannes til sulfonylhalogenidene enten direkte eller ved behandling med tertiære aminer, så som for eksempel pyridin eller trialkylaminer eller med alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksider eller reagenser som danner disse basiske forbindelser in situ, på kjent måte under anvendelse av syrehalogenider, så som for eksempel fosfortrihalogenider, fosforpentahalogenider, fosforoksyklorider, tionylhalogenider eller oksalylhalogenider. Omdannelsen av sulfonsyrederivatene til sulfonamider kan utføres på en måte som er kjent fra litteraturen. Preferanse gis til omsetning av sulfonylkloridene i inerte løsningsmidler ved temperaturer på mellom 0 og 100°C med vandig ammoniakk i fravær eller nærvær av et organisk løsningsmiddel. Videre kan aromatiske sulfonamider syntetiseres i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen, ut fra de acylerte aminer med formel XII ved omsetning med organo(alkali-eller jordalkali)-metal]reagenser i inerte løsningsmidler og under en atmosfære av inert gass ved temperaturer på fra -100 til 50°C, fortrinnsvis fra -100 til 30°C, og med svoveldioksid og påfølgende termisk behandling med amidsulfonsyre.
Hvis acylgruppen i forbindelsen med formel XHI funksjonerer som en beskyttende gruppe for aminogruppen, kan denne beskyttende gruppe fjernes ved behandling med syrer eller baser etter innføring av sulfonamidgruppen. Spaltning med vandige syrer eller med syrer i inerte løsningsmidler kan gi syreaddisjonssaltet av aminoforbindelsen. Egnet for denne fjerning av beskyttende grupper er for eksempel svovelsyre, hydrohalogensyrer, så som saltsyre eller hydrobromsyre, fosforsyrer, så som ortofosforsyre, eller organiske syrer. Fjerning av den aminobeskyttende gruppe i forbindelsen med formel XIH med baser kan utføres i vandige eller inerte løsningsmidler. Egnede baser er for eksempel alkalimetall- og jordalkalimetallhydroksider, så som natriurnhydroksid, kaliumhydroksid og kalsiumhydroksid, eller alkalimetall- og jordalkalhnetall-alkoksider, så som natriummetoksid, natriumetoksid, kahummetoksid og kaMumetoksid. Ut fra de sulfonamid-substituerte aminer eller deres syreaddisjonsforbindelser fremstilt på denne måte er det mulig å fremstille benzensulfonamidene med formel HI ved acylering med substituerte benzosyrer eller benzosyrederivater, som illustrert ovenfor for acylering av forbindelsene med formel XI.
Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere kirale sentrer. De kan følgelig fås ved fremstilling av dem som racemat eller annet, hvis optisk aktive utgangsmaterialer anvendes, i optisk aktiv fonn. Hvis forbindelsene har to eller flere kirale sentere, kan de fås ved syntesen som blandinger av racemater fra hvilke de individuelle isomerer kan isoleres i ren form, for eksempel ved omkrystallisering fra inerte løsningsmidler. Hvis ønskelig, kan de oppnådde racemater separeres ved hjelp av i og for seg kjente metoder, mekanisk eller kjemisk, til sine enantiomerer. Det kan således dannes diastereomerer ut fra racematet ved omsetning med et optisk aktivt oppløsingsmiddel. Egnede oppløsningsmidler for basiske forbindelser er for eksempel optisk aktive syrer, så som R- eller R,R- og S- eller S,S-formene av vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre, kamfersulfonsyrer, mandelsyrer, eplesyre og melkesyre. For separasjon er det videre mulig å acylere karbinoler ved hjelp av kirale acyleringsmidler, for eksempel R- eller S-a-metylbenzylisocyanat, fulgt av separasjon. De forskjellige former av diastereomerene kan separeres på en i og for seg kjent måte, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon, og enantiomerene kan frigjøres fra diastereomerene på en i og for seg kjent måte. Separasjon av enantiomerer er videre mulig ved kromatografi over optisk aktive stasjonære faser.
Avhengig av beskaffenheten av restene R<1>, R<2>, R<3>, E, X, Y og Z vil én eller annen av ovennevnte fremgangsmåter for fremstttting av forbindelsene med formel I være uegnet i individuelle tilfeller, eller i det minste fordre tiltak for beskyttelse av aktive grupper. En fagperson på området vil være klar over slike tilfeller, som er forholdsvis sjeldne, og det forårsaker ingen vanskeligheter å anvende en annen av de beskrevne syntesemåter med hell i slike tilfeller. Med hensyn til fremstilling av forbindelsene med formel I for anvendelse ifølge oppfinnelsen, vises det spesielt til US-A-5 574 069 (EP-A-612 724) og US-A-5 652 268 (EP-A-727 416).
På grunn sin evne til å redusere eller eliminere utilstrekkelig funksjon av vagusnervesystemet og følgelig vagus-dysfunksjoner og/eller en dysfunksjon i det autonome nervesystemet, er forbindelsene med formel I nyttige midler for behandling og forebyggelse av sykdommer som er forbundet med slike svekkede funksjoner eller dysfunksjoner i vagusnervesystemet, eller som forårsakes av dem, eller for behandling eller forebyggelse av hvilke en ø kning eller normalisering av aktiviteten i vagusnervesystemet er innrettet mot. Vfrkningen av forbindelsene med formel I på vagusnervesystemet kan for eksempel påvises i den farmakologiske musemodell beskrevet nedenfor. Virkningen kan også påvises for eksempel hos rotter, marsvin, kaniner, hunder, aper eller griser.
Sykdommer og patologiske tilstander hvor behandling eller forebyggelse av en svekket funksjon i vagusnervesystemet eller en dysfunksjon i det autonome nervesystem er indikert, er allerede nevnt ovenfor. I tillegg til at forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter generelt er egnet for behandling eller forebyggelse av en dysfunksjon i det autonome nervesystemet og spesielt en vagus-dysfunksjon, er de spesifikt egnet for anvendelse ved forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet og ved hjertesykdommer forbehandling eller forebyggelse av en sympatovagal ubalanse eller for behandling og forebyggelse av en vagus-dysfunksjon i hjertet. Eksempler på hjertesykdommer og -tilstander av denne type er koronar-hjertesykdom, angina pectoris, hjerteinfarkt, postmyokardinfarkt, hjerteinsuffisiens, kardiomyopatier, hjertetransplantater eller vagus-dysfunksjoner i hjertet ved tilfeller av diabetes mellitus. Siden forbindelsene med formel I, i tillegg til sin direkte virkning på hjertet, dvs. i tillegg til virkningen på hjertemuskelcellenes aksjonspotensial, også har en indirekte virkning på hjertets nervesystem eller på delene av nervesystemet som virker på hjertet, kan de redusere eller forebygge uønskede følger for hjertet som, i den aktuelle sykdomstilstand, er forårsaket eller formidlet av nervesystemet. Det er således mulig å redusere eller unngå ytterligere helseskade, så som en svekking av hjertets styrke eller noen ganger dødelige hjertearytmier, så som ventrikkelflimmer. Ved eliminering eller reduksjon av dysfunksjonen i det autonome nervesystemet fører forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter til en normalisering av den svekkede styrke hos hjertet og forebyggelse av utvikling av hjertearytmier som kan føre til plutselig hjertedød. Områder for anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er derfor spesielt også anvendelse i tilfeller av hjerteinsuffisiens og forhindring av hjertearytmier, så som dødelig ventrildtelflimmer og forebyggelse av plutselig hjertedød. Ved utvelgelse av forbindelser med formel I med en egnet aktivitetsprofil med hensyn til den direkte virkning på hjertet (= direkte virkning på hjertemuskelcellenes aksjonspotensial og følgelig direkte virkning på den kontraktile kraft og direkte antiarytmiske effekt) på den ene side og virkningen på hjertenervene på den andre side er det mulig på en spesielt effektiv måte å påvirke hjertesykdommer på gunstig måte ved hjelp av forbindelsene med formel I. Avhengig av de spesielle symptomer, kan det også være fordelaktig å anvende forbindelser med formel I som bare har forholdsvis liten direkte virkning på hjertet og følgelig for eksempel bare har en relativt liten direkte virkning på hjertets kontraktile kraft eller utvikling av arytmier, men som kan forbedre eller normalisere hjertets styrke eller hjerterytmen ved innvkkning på det autonome nervesystem. Som allerede nevnt, kan det også midlertidig forekomme en svekket funksjon av vagus-systemet og dets følger, for eksempel når det gjelder oksygenmangel i hjertet. Forbindelsene med formel I er derfor også spesielt egnet for anvendelse ved angina pectoris eller koronar-hjertesykdom hvor det forekommer tilstander med oksygenmangel.
Forbindelser med formel I kan videre vanligvis anvendes i tilfeller med dysfunksjoner i det autonome nervesystem, spesielt vagus-dysfunksjon, som oppstår som resultat av en metabolsk forstyrrelse, så som for eksempel diabetes mellitus.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan derfor anvendes for dyr, fortrinnsvis pattedyr og spesielt mennesker, som et medikament i seg selv, i blandinger med hverandre eller sammen med andre aktive forbindelser, spesielt i form av farmasøytiske preparater (eller farmasøytiske blandinger). Et formål med foreliggende oppfinnelse er således anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebyggelse av ovennevnte syndromer. Et formål med oppfinnelsen er også anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter for behandling eller forebyggelse av ovennenvte syndromer, og et formål med oppfinnelsen er fremgangsmåter for behandling eller forebyggelse av ovennevnte syndromer hvor en effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter administreres til et menneske eller et dyr som trenger det.
Medikamenter som kan anvendes ifølge oppfinnelsen og som omfatter forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter, kan administreres enteralt, for eksempel oralt eller rektalt, for eksempel i form av piller, tabletter, belagte tabletter, sukkerbelagte tabletter, granuler, harde og myke gelatinkapsler, stikkpiller, oppløsninger, så som vandige, alkoholiske eller olje-oppløsninger, safter, dråper, sirup, emulsjoner eller suspensjoner. Medikamentene kan også administreres parenteralt, for eksempel subkutant, intramuskulært eller intravenøst i form av oppløsninger for injeksjon eller oppløsninger for infusjon. Andre egnede administreirngsformer er for eksempel perkutan eller topisk påføring, for eksempel i form av salver, kremer, pastaer, losjoner, geler, sprayer, pulver, skum, aerosoler eller oppløsninger, eller anvendelse i form av implantater.
De farmasøytiske preparater som kan oppnås ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved hjelp av kjente standard-fremgangsmåter for fremstilling av farmasøytiske preparater. For dette formål blir én eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter blandet sammen med ett eller flere faste eller flytende farmasøytiske foimgivningsmaterialer og/eller additiver eller hjelpestoffer, og hvis et kombinasjons preparat er ønskelig, ytterligere farmasøytisk aktive forbindelser med terapeutisk eller forebyggende virkning, og brakt til en egnet administreringsform eller doseringsform som så kan anvendes som medikament innen humanmedisin eller veterinærmedisin. De farmasøytiske preparater omfatter en terapeutisk eller profylaktisk effektiv dose av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter, som normalt er fra 0,5 til 90 vekt%, basert på det farmasøytiske preparat. Mengden av aktiv forbindelse med formel I og/eller dens fysiologisk akseptable salter i de farmasøytiske preparater er vanligvis fra 0,2 mg til 1000 mg, fortrinnsvis fra 0,2 mg til 500 mg, spesielt foretrukket fra 1 mg til 500 mg, pr. enhet, men kan også være høyere, avhengig av beskaffenheten av det farmasøytiske preparat.
Egnede formgivningsmaterialer er organiske eller uorganiske substanser som for eksempel er egnet for enteral (for eksempel oral) eller parenteral (for eksempel intravenøs) administrering eller topiske administreringer, og som ikke reagerer med de aktive forbindelser på uønsket måte, for eksempel vann, vegetabilske oljer, alkoholer så som etanol, isopropanol og benzylalkoholer, 1,2-propandiol, polyetylenglykoler, glyceroltriacetat, gelatin, karbohydrater, så som laktose og stivelse, magnesiumstearat, talk, lanolin, petroleumgelé, acetonitril, dimetylformamid og dimetylacetamid. Det er også mulig å anvende blandinger av to eller flere formgivningsmaterialer, for eksempel blandinger av to eller flere løsningsmidler, spesielt også blandinger av ett eller flere organiske løsningsmidler med vann. Som additiver eller hjelpematerialer kan de farmasøytiske preparater for eksempel inneholde stabilisatorer, fuktemidler, emulgatorer, solubihseringsmidler, fortykningsmidler, salter, for eksempel for påvirkning av det osmotiske trykk, glidemidler, konserveringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, aromastoffer og/eller buffersubstanser. Hvis ønskelig kan de også omfatte én eller flere ytterligere aktive forbindelser, for eksempel ett eller flere vitaminer. Det er også mulig å lyofilisere forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter, og å anvende de resulterende lyofilisater for eksempel for fremstilling av preparater for injeksjon. Liposom-preparater er også egnet, spesielt for topisk administrering.
Doseringen av den aktive forbindelse med formel I for administrering, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav anvendt ifølge oppfinnelsen, avhenger av det individuelle tilfelle og må tilpasses til de individuelle forhold for oppnåelse av optimal effekt, noe som er vanlig. Den avhenger derfor av beskaffenheten og graden av sykdommen som skal behandles, og dessuten av kjønn, alder, vekt og den individuelle respons hos mennesket eller dyret som skal behandles, effektiviteten og varigheten av virkningen av de anvendte forbindelser, om hvorvidt behandlingen er en akutt eller kronisk terapi eller profylakse eller om hvorvidt andre aktive forbindelser administreres i tillegg til forbindelser med formel I. Et doseringsområde for behandling av en dysfunksjon i det autonome nervesystem hos mennesker på fra 0,1 mg til 100 mg pr. kg og dag, administrert til en voksen person med vekt ca. 75 kg, er vanligvis passende for oppnåelse av den ønskede virkning. Preferanse gis til et doseringsområde på fra 1 mg til 10 mg pr. kg og dag (i hvert tilfelle mg pr. kg kroppsvekt). Den daglige dose kan administreres som en enkeltdose eller deles i mer enn én, for eksempel to, tre eller fire, individuelle doser. Den kan også administreres kontinuerlig. Avhengig av den individuelle oppførsel vil det kunne væe nødvendig å overskride eller redusere den angitte daglige dose.
I tillegg til vfrkningen på det autonome nervesystem, er det også funnet at forbindelsene med formel I har en synergistisk virkning med beta-reseptor-blokkere som med fordel kan anvendes spesielt ved bebimdlrng og forebyggelse av hjertesykdommer så som for eksempel hjerteinsuffisiens. Som kjent, forbedrer anvendelse av beta-reseptor-blokkere i lave doser symptomene i tilfeller med hjerteinsuffisiens ved undertrykkelse av sympatikus, mens forbindelser med formel I gjenoppretter den avbrutte balanse mellom vagus- og sympatikusnerver primært via vagusstimulering. Som vist i dyreforsøket beskrevet nedenfor, viser en kombinasjon av forbindelser med formel I og beta-reseptor-blokkere en superadditiv eller synergistisk effekt ved forebyggelse av hjertesykdommer eller hjerteskade, og er derfor spesielt fordelaktig egnet, for eksempel for forbedring av symptomene i tilfeller med hjerteinsuffisiens eller for forhindring eller reduksjon av hjertearytmier, så som ventrikkelflimmer, eller for forhindring av plutselig hjertedød. Uttrykt på annen måte vil forbindelsene med formel I i betydelig grad forbedre virkningen av beta-reseptor-blokkere, for eksempel på hjertet. Forbindelsene med formel I er således meget godt egnet for kombinasjoner med beta-reseptor-blokkere.
Foreliggende oppfinnelse gjør det derfor også mulig å behandle og firebygge de ovennevnte hjertesykdommer, så som for eksempel hjerteinsuffisiens, angina pectoris, hjerteinfarkt, postmyokardinfarkt og hjertearytmier så som ventriMcelflimmer, eller forhindring av plutselig hjertedød, og behandling og profylakse av dysfunksjoner i det autonome nervesystem, spesielt vagus-dysfunksjon, spesifikt vagus-dysfunksjon i hjertet, ved én eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter i kombinasjon med én eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter. En gjenstand for oppfinnelsen er dessuten anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av medikamenter for en slik kombinasjonsbehandling eller kombinasjonsprofylakse.Det kan følgelig anvendes kombinasjoner av én eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter og én eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved de nevnte tilstander.
I forbindelse med den nevnte kombinasjonsbehandlingen eller kombinasjonsprofylaksen ifølge oppfinnelsen kan representantene for de to klasser av aktive forbindelser administreres i form av et farmasøytisk preparat hvor begge sammen finnes i den samme farmasøytiske utformnings-enhet, for eksempel en tablett, dvs. i form av et farmasøytisk kombinasjonspreparat. Men nettopp her kan de administreres separat, for eksempel i form av farmasøytiske preparater som hvert inneholder representantene for bare én av de to klasser av de aktive forbindelser, hvor i dette tilfelle representantene for de to klasser av aktive forbindelser kan administreres samtidig, direkte etter hverandre eller sekvensielt, innbefattende, for eksempel, etter en forholdsvis stor pause. Alle disse typer omfattes av foreliggende oppfinnelse. Avhengig av forholdene ved det individuelle tilfelle, kan det være mer gunstig å administrere representantene for de to klasser av aktive forbindelser i form av et farmasøytisk kombinasjonspreparat hvor de er tilstede sammen i et fastsatt forhold i den samme farmasøytiske utformning, eller å administrere dem separat i form av mer enn ett, for eksempel to, individuelle farmasøytiske preparater i hvert av hvilke det for eksempel bare finnes en enkelt aktiv forbindelse. I sistnevnte tilfelle kan de individuelle farmasøytiske preparater, som da utgjør et sett av deler, i egnet primærinnpakning være tilstede sammen i en felles ytre forpakning, hvis ønskelig sammen med instruksjoner for bruk som omtaler kombinasjonsanvendelsen ifølge oppfinnelsen, eller de individuelle farmasøytiske preparater kan være tilstede i separate ytre forpakninger, hvis ønskelig i hvert tilfelle sammen med instruksjoner for anvendelse som omtaler kombinasjonsanvendelsen. Alle slike produkter og former av presentasjon som er egnet for anvendelse ifølge oppfinnelsen, kan anvendes i forbindelse med foreliggende oppfinnelse.
En gjenstand foreliggende oppfinnelse er følgelig også produkter omfattende én eller flere forbindelser med formel I
hvor
R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;
R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1, 2, 3 eller 4;
X er hydrogen, halogen eller (Ci-CeJ-alkyl;
Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl;
i alle deres stereoisomere former, og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter, i kombinasjon med én eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter, for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling eller profylakse av hjertesykdommer eller dysfunksjoner i det autonome nervesystem.
En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er spesielt de nevnte farmasøytiske kombinasjonspreparater hvor representantene for de to klasser av aktive forbindelser er til stede sammen i den samme farmasøytiske utformning, dvs. farmasøytiske preparater som omfatter én eller flere forbindelser med formel I
i
hvor
R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;
R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-CeJ-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-aIkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (C]-C6)-fluoralkoksy eller (C]-C6)-fluoralkyl;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR2)n- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1,2, 3 eller 4;
X er hydrogen, halogen eller (Ci-Ce)-alkyl;
Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-GO-alkyl;
i alle deres stereoisomere former, og blandinger derav i alle forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter, én eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter og en fysiologisk akseptabel bærer.
Alle ovenstående illustrasjoner, for eksempel med hensyn til formgivningsmaterialer, hjelpestoffer eller additiver, farmasøytiske former så som tabletter, sukkerbelagte
tabletter, kapsler eller oppløsninger, og fremstilling av dem, mulige admimstrerings-former, så som oral eller intravenøs administrering, anvendelse av dem i humanmedisin og veterinærmedisin, eller sykdommene som kan behandles, osv., gjelder tilsvarende, produktene og de farmasøytiske preparater beskrevet ovenfor. I denne forbindelse skal beta-reseptor-blokkerne anses som å være et eksempel på de ytterligere farmasøytisk aktive forbindelser som, i tilegg til forbindelsene med formel I, kan være tilstede i de farmasøytiske preparater nevnt videre ovenfor. Alle illustrasjoner som er gitt videre ovenfor for selve forbindelsene med formel I, gjelder også, tilsvarende, forbindelsene med formel I som finnes i produktene og de farmasøytiske preparater, for eksempel illustrasjonene med hensyn til de individuelle rester og grupper, de foretrukne forbindelser med formel I eller deres salter. I farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med formel I sammen med beta-reseptor-blokkere i den samme farmasøytiske utformning kan det også være tilstede salter som er dannet av forbindelsene i disse klasser med hverandre, dvs. salter som inneholder beta-reseptor-blokkeren (eller beta-reseptor-blokkerne), som er organiske aminoforbindelser, i protonert form som kation, og forbindelsen (eller forbindelsene) med formel I i depTotonert form som anion. Forholdet på vektbasis mellom forbindelsene med formel I og beta-reseptor-blokkerne i de farmasøytiske preparater hvor begge de aktive forbindelser er til stede i den samme farmasøytiske utformning, er vanligvis fra 500 til 0,02, fortrinnsvis fra 100 til 0,1, vektdeler av forbindelsen (eller forbindelsene) med formel I pr. vektdel av beta-reseptor-blokkeren (eller beta-reseptor-blokkerne). Vektforholdet kan for eksempel være ca. 35 vektdeler av forbindelsen med formel I pr. vektdel av beta-reseptor-blokkeren, eller det kan være ca. 1 vektdel av forbindelsen med formel I pr. vektdel av beta-reseptor-blokkeren.
Som forbindelser med formel I omfatter både de farmasøytiske preparater for anvendelse ifølge oppfinnelsen som ikke inneholder noen beta-reseptor-blokkere, og produktene og de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen som inneholder beta-reseptor-blokkere, fortrinnsvis én eller flere av forbindelsene valgt fra gruppen bestående av 1 -[[5-[2-(5-Mor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea, l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)fenyl] sulfonyl] -3 -metyltiourea ogl-[[5-[2-(5 -tert. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea og/eller deres fysiologisk akseptable salter, idet foretrukne salter av disse forbindelser er natriumsaltene.
Egnede beta-reseptor-blokkere for kombinasjonsbehandlingen og kombinasjonsprofylaksen som kan utføres med hjelp av oppfinnelsen og for produktene og de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er for eksempel følgende forbindelser: alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, timolol, sotalol, carvedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, mepindolol, carteolol, tertatolol og bopindolol. Foretrukne beta-reseptor-blokkere er propranolol, atenolol, bisoprolol og carvedilol.
Ved kombinering av forbindelser med formel I med beta-reseptor-blokkere fordres vanligvis lavere doseringer av forbindelsene med formel I og/eller beta-reseptor-blokkerne for oppnåelse av den ønskede effekt enn når forbindelsene i bare én klasse av aktive forbindelser anvendes. En fordelaktig dosering av forbindelsene med formel I i kombinasjon med en beta-reseptor-blokker er i området fra 0,3 mg til 15 mg, fortrinnsvis fra 1 mg til 10 mg, pr. kg kroppsvekt og dag. Doseringen av beta-reseptor-blokkerne i kombinasjonen avhenger av doseringen som er vanlig for den aktuelle individuelle forbindelse. Preferanse gis til anvendelse av den laveste vanlige dosering for den aktuelle substans og det aktuelle anvendelsesområde. Ovenstående illustrasjoner med hensyn til doseringen av forbindelsene med formel I som individuelle aktive forbindelser gjelder tilsvarende kombinasjonsanvendelsen ifølge oppfinnelsen, for eksempel med hensyn til den nødvendige tilpassing av doseringen til forholdene i det individuelle tilfelle eller til en deling av dosen i individuelle doser.
På grunn av virkningen på det autonome nervesystem kan forbindelsene med formel I og deres salter anvendes ikke bare som farmasøytisk aktive forbindelser i humanmedisin og veterinærmedisin, men også som et vitenskapelig verktøy eller som et hjelpemiddel for biokjemiske undersøkelser hvor en slik virkning er påtenkt, og dessuten for diagnostiske formål, for eksempel ved in vitro-diagnostisering av celleprøver eller vevsprøver.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten forbindelsene med formel I i seg selv som hittil ikke er beskrevet, og deres fysiologisk akseptable salter. Oppfinnelsen tilveiebringer spesielt de nye substanser i seg selv, beskrevet i utførelseseksemplene, for eksemp ell-[[5-[2-(5-tert. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksy fenyl] sulfonyl] -3 - metyltiourea og dens fysiologisk akseptable salter innbefattende dens natriumsalt, anvendelse av de nye forbindelser som farmasøytisk aktive forbindelser, samt farmasøytiske preparater som omfatter én eller flere av disse forbindelser og en fysiologisk akseptabel bærer, dvs. ett eller flere fysiologisk akseptable formgivningsmaterialer og/eller additiver eller hjelpestoffer. Ovenstående illustrasjoner gjelder tilsvarende disse farmasøytiske preparater, formgivningsrnaterialer og hjelpestoffer.
I tillegg til forbindelsene beskrevet i utførelseseksemplene, kan for eksempel også forbindelsene med formel I oppregnet nedenfor, anvendes i forbindelse med oppfinnelsen. (1) l-[[5-[2-(5-tert. -butyl -2-metoksybenzamid)propyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metyltiourea (2) 1 - [ [ 5 - [2-(5 -tert. -butyl-2-metoksybenzamid)butyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metyltiourea (3) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-etoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (4) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-propoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (5) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyberizannd)etyl]-2-etylfeiiyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (6) 1 - [[5- [2-(5-tert. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metylfenyl] sulfonyl] -3 - metyltiourea (7) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-isopropylfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (8) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-bromfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (9) 14[5-[2-(5-tert.-but<y>l-2-metoks<y>berizamid)etyl]-2-fluorfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (10) l-[[5-[2-(54ert.-but<y>l-2-metoks<y>berjza]md)etyl]-2-Irifluormetoksyfenyi] sulfonyl] -3 -metyltiourea (11) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzar^ metyltiourea (12) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyberizamid)eryl]-2-etyltiofenyl]sulfony metyltiourea (13) 1 -[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)e metyltiourea (14) l-[[5-[(5-tert.-but<y>l-2-metoks<y>benzann^)met<y>l]-2-metoks<y>fenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (15) l-[[5- [2-(5 -(1,1 -dimetylpropyl)-2-metoksyberizamid)etyl] -2-metoksyfenyl] - sulfonyl] -3 -metyltiourea (16) l-[[5-[2-(5-sek. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-m etoksyfenyl] sulfonyl] -3-metyltiourea (17) l-[[5-[2-(5 -n-butyl-2-metoksyb enzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl]-3 - metyltiourea (18) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyberrzamid)propyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (19) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)butyI]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (20) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyberizamid)etyl]-2-etoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (21) 1 - [ [5 -[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyi] -2-propoksyfenyl] sulfonyl]-3 - metylurea (22) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-etylfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (23) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyberizamid)etyl]-2-metylfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (24) 1 -[[5-[2-(5 -tert. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-isopropylfenyl] sulfonyl] -3 - metylurea (25) l-[t5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-bromfenyl]suIfonyl]-3-metylurea (26) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzarmd)etyl]-2-fluorfenyl]sulfo^ metylurea (27) 1 -[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-trifluormetoksyfenyl] sulfonyl] -3 -metylurea (28) l-[[5-[2-(5-tetr.-butyl-2-meto metylurea (29) l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyber^ metylurea (30) l-[[5-[2-(5 -tert. -bu1yl-2-metoksybenzarnid) etyl] -2-is opropoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metylurea (31) l-[[5-[(5-tert.-butyl-2-metoksyberizamid)metyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea (32) 1 -[ [5-[2-(5 -(1,1 -o1imetylpropyl)-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] - sulfonyl]-3 -metylurea (33) 1 -[ [5 -[2-(5-sek. -butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl]-3 - metylurea (34) 1 - [ [5- [2-(5-n-butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metylurea (35) 1 - [ [5- [2-(5 -isopropyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metylurea
Eksempler
Eksempel 1: l-[[5-[2-(5-tert.-Butyl-2-metoksybe 3-metyltiourea
0,286 g (0,68 mmol) 5-[2-(5-tert.-butyl -2-metoks<y>benzamid)etyl]-2-metoksybenzen-sulfonamid ble oppløst i 7,5 ml dimetylformamid og, etter tilsetning av 0,1 g kaliumkarbonat, blandet med 0,68 ml av en 1 M oppløsning av metylisoitocyanat i dimetylformamid og omrørt ved 80°C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt i fortynnet vandig saltsyre, og det utfelte materialet ble filtrert fra med sug og tørket i luft. Produktet hadde et smeltepunkt på 201-203°C.
Fremstilling av utgangsmaterialet
1,51 g (10,0 mmol) 2-(4-metoksyfenyl)etylamin ble oppløst i 40 ml pyridin og blandet med en spatelspiss 4-dimetylarninopyridin og deretter med en oppløsning av 2,15 g (10,5 mmol) 5-tert.-butyl-2-metoksybenzoylklorid. Etter at 2-(4-metoksyfenyl)etylaminet var blitt fullstendig omdannet, ble reaksjonsblandingen helt i kald fortynnet saltsyre, og det utfelte produkt ble filtrert fra med sug og tørket, hvorved man fikk 5-tert.-butyl-2-metoksy-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]benzamid som et fargeløst faststoff. Benzamidet ble innført i kald klorsulfonsyre. Etter at benzamidet var blitt fullstendig omdannet, ble reaksjonsblandingen helt på is og filtret fra med sug, og det utfelte materiale ble oppløst i aceton. Denne oppløsning ble blandet med overskudd av konsentrert vandig ammoniakk. Etter at den eksotermiske reaksjon hadde stilnet av, ble blandingen konsentrert til en tredjedel av sitt opprinnelige volum, og det utfelte materiale ble filtrert fra med sug. Man fikk 5-[2-(5-tert.-butyl -2-metoksybenzann^)etyl]-2-metoksybenzensulfonamidet i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 165-168°C.
Eksempel 2: l-[[5-[2-(5-tert.-Butyl-2-metoksybemarriid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea
0,252 g (0,5 mmol) 14[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]2-metoksyfenyl]-sulfonyl]-3-metyltiourea (eksempel 1) ble oppløst i 2,5 ml 2 N vandig natriunmydroksidoppløsning og blandet under isavkjøling med 0,25 ml hydrogenperoksid av 30% styrke. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og helt i en blanding av is-vann og 2 N saltsyre. Tørking i luft ga hvite krystaller med smeltepunkt 209-212°C. Eksempel 3: l-[[5-[2-(5-Isopropyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea
Fremstillingen ble utført analogt til eksempel 1. Man fikk hvite krystaller med smeltepunkt 177-179°C.
Eksempel 4: l-[[5-[2-(5-Klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea
Fremstillingen av denne substans er beskrevet i US-A-5 574 069 (EP-A-612 724).
Eksempel 5: l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybeirizamid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)fenyl]-sulfonyl]-3-metyltiourea
Fremstillingen av denne substans er beskrevet i US-A-5 652 268 (EP-A-727 416).
Eksempel 6: l-[[5-[2-(5-tert.-Butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)-fenyl] sulfonyl] -3 -metyltiourea
Fremstillingen ble utført analogt til eksempel 1 under anvendelse av 5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyben2amid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)benzensulfonamid. I stedet for kaUumkarbonat ble det anvendt natriumhydrid som base i reaksjonen med metylisotiocyanat analogt til eksempel 5. Produktet hadde et smeltepunkt på 61°C.
Eksempel 7: l-[[5-[2-(5-tert.-Butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3- metyltiourea - natriumsalt
4,93 g 1 -[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksyb^ metyltiourea (eksempel 1) ble innfart i 32 ml metanol hvor det på forhånd var blitt oppløst 0,425 g fast natriumhydroksid. Etter 15 minutters omrøring ble det tilsatt 125 ml metyl-tert.-butyleter til den klare oppløsning. Med omrøring fikk natriumsaltet utkrystalliseres og ble deretter filtrert fra med sug, vasket med litt kald metyl-tert.-butyleter og tørket. Utbytte 5,09 g. Smeltepunkt: 235-250°C (dekomponering). IR-spektrum (Nujol): 1646,1 cm"<1>.
Eksempel på farmasøytiske preparater
Eksempel A: Tablett
For fremstilling av tabletter ble l-[[5-[2-(5-Mor-2-metoks<y>berizamid)etyl]2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (eksempel 4), lavtsubstituert hydroksypropyl-cellulose (L-HPC), polyvinylpyrrolidon (Povidon 25) og croscarmellosenatrium (tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose) granulert fuktet med vann. Granulene ble ført gjennom en 1-1,5 mm sikt, blandet med croscarmellosenatrium og magnesiumstearat og komprimert til tabletter.
Mengder pr. tablett:
Eksempel B: Vandig oppløsning for intravenøs administrering
For fremstilling av 10 ml oppløsning omfattende 10 mg aktiv forbindelse pr. ml ble 100 mg av nariumsaltet av l-[[5-[2-(5-kIor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]-sulfonyl]-3-metyltiourea (se eksempel 4) oppløst i 10 ml isotonisk (0,9% styrke) natriumMoridoppløsning.
Farmakologiske undersøkelser
1. Virkning på vagus-dysfunksjon
Substansene ble undersøkt under anvendelse av modellen for kloroform-indusert ventrikkelflimmer hos mus (se J.W. Lawson, Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1968, 160,22-31). Testsubstansen ble oppløst i en blanding av dimetylsulfoksid (DMSO) og natriumkarbonatoppløsning av 10% styrke, og administrert intraperitonealt (i.p.). Etter 30 minutter ble musen bedøvet med kloroform i et begerglass. Så snart det hadde funnet sted respiratorisk stans i dyp anestesi (toksisk anestesistadium) ble dyrets brystkasse åpnet under anvendelse av en saks, og hjerteslaget ble undersøkt visuelt. Det er her mulig å bestemme ved første øyekast om hjertet slår, eller om det flimrer eller har stanset. Den respiratoriske stans utløst ved kloroform fører, via absolutt anoksi (mangel på oksygen) i kombinasjon med en direkte stimulerende virkning av kloroform på det sympatiske nervesystem, til en potent stimulering av sympatikus, som i sin tur, i kombinasjon med energimangel i hjertet forårsaket ved mangel på oksygen, resulterer i dødelig arytmi, dvs. ventrikkelffimmer. Denne toksiske kloroformbedøvelse førte til ventiiJdceMimmer hos 100% av de ubehandlede mus (kontroll). Prosentandelen av musene med ventrikkelflimmer i de individuelle testgrupper er vist i tabell 1.
Resultatene viser at forbindelsene med formel I signifikant reduserer forekomsten av ventrikkelflimmer. Den observerte innvnkning av atropin, den klassiske blokker for muskarin-(vagus)-reseptorer i det autonome nervesystem, som blokkerer virkningen av vagustransmitteren acetylcholin på reseptornivå, gir en indikasjon på virkningsmekanismen. Atropin reduserer eller hindrer den beskyttende virkning av forbindelsene med formel I. Denne nøytralisering av den beskyttende virkning av substansene med atropin tyder utvetydig på en vagus-virkningsmekanisme. En liknende beskyttende virkning kan frembringes ved vagus-stimulering med carbachol, en mer stabil analog til den naturlige vagustransmitter acetylcholin, hvor den beskyttende vkkning likeledes kan inhiberes med atropin. Videre etterliknet cholinesterase-inhibitoren physostigmin, som nedsetter nedbrytningen av acetylcholin, den beskyttende vkkning av forbindelsene med formel I, en virkning som likeldes ble nøytralisert av atropin.
2. Virkning av kombinasjoner av forbindelser med formel I med beta-reseptor-blokkere
I samme dyremodell som i forsøket «virkning av vagus-dysfunksjon» beskrevet ovenfor ble det påvist at en kombinert behandling med beta-reseptor-blokkere og forbindelser med formel I resulterer i en gunstig synergistisk virkning. De aktive forbindelser ble administrert i.v. (intravenøst) eller i.p. (intraperitonealt). I ett forsøk ble 10 mg/kg l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]smfonyl]-3-metyltiourea-natriumsalt (se eksempel 4; oppløst i DMSO/natriumbikarbonatoppløsning av 10% styrke) kombinert med 0,3 mg/kg propranolol (oppløst i destillert vann), en standard-betablokker. Det ble funnet at den kombinerte for-behandling av dyrene med de to substanser har synergistisk vir kning, Andelen av flimring kunne nedsettes mer enn med de individuelle substanser, på en statistisk signifikant måte. For sammenlikning ble det anvendt en 10 ganger høyere dose på 3 mg/kg propranolol. Det ble funnet at 0,3 mg propranolol pr. kg i kombinasjon med 10 mg/kg l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybenzamid)-etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea - natriumsalt ga omtrent samme resultat som 3 mg/kg propranolol, eller var til og med overlegen i forhold til virkningen av en propranololdose på 3 mg/kg. I et annet forsøk ble 3 mg/kg l-[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea (eksempel 1) og 3 mg/kg atenolol kombinert på analog måte. Resultatene av kombmasjonsbehandlingene er vist i tabell 2.
Claims (22)
1.
Anvendelse av en benzensmfonyl(tio)ureaforbindelse med formelen I
hvor
R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;
R<2>er hydrogen, halogen, (C]-C6)-alkyl, (Ci-CeJ-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (C]-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2)11- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1,2, 3 eller 4;
X er hydrogen, halogen eller (Ci-C6)-alkyl;
Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl;
i hvilken som helst av dens stereoisomere former, og en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av en dysfunksjon i det autonome nervesystem, hvori i nevnte behandling eller profylakse, en eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter anvendes samtidig, adskilt eller sekvensielt med en eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
2.
Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, hvor i formel I
R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;
R2 er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-CeJ-alkoksy, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1,2, 3 eller 4;
X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;
Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl.
3.
Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1 og/eller 2, hvor i formel I
R<1>er hydrogen eller metyl;
R<2>er hydrogen, halogen, (C]-C6)-alkyl, (Ci-CeJ-alkoksy, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ct-C4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6> fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2)11- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1,2, 3 eller 4;
X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;
Z er (Ci-C4)-alkoksy.
4.
Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge ett eller flere av kravene 1-3, hvor i formel I R<1>er hydrogen eller metyl;
R<2>er (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy- eller (C1-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2V hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 1, 2, 3 eller 4;
X er halogen eller (Ci-C6)-alkyl;
Z er (Ci-C4)-alkoksy.
5.
Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge ett eller flere av kravene 1-4, hvor i formel I R<1>er hydrogen eller metyl;
R<2>er metyl, metoksy eller 2-metoksyetoksy-;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl og n er 2 eller 3;
X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;
Z er (Ci-C4)-alkoksy.
6.
Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i hvilket som helst forhold, og/eller av et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge ett eller flere av kravene 1-5, hvor i formel I R<1>er metyl;
R<2>er metyl, metoksy eller 2-metoksyetoksy-;
E er svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CH2)n- hvor n er 2 eller 3;
X er halogen eller (C3-C6)-alkyl;
Z er (Ci-C4)-alkoksy.
7.
Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 1-6, hvor det anvendes minst én av forbindelsene l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksyberjzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea, 1 - [ [5- [2-(5 -klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)fenyl] - sulfonyl]-3-metyltiourea og 1 -[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea og/eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
8.
Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 1-7, hvor en forbindelse med formel I anvendes i form av sitt natriumsalt.
9.
Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 1-8, hvor det fremstilles et medikament for behandling eller profylakse av en vagus-dysfunksjon.
10.
Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 1-9, hvor det fremstilles et medikament for behandling eller profylakse av en vagus-dysfunksjon i hjertet.
11.
Anvendelse ifølge ett eller flere av kravene 1-10, hvor det fremstilles et medikament for behandling eller profylakse av en vagus-dysfunksjon i hjertet i tilfeller med koronar-hjertesykdom, angina pectoris, hjerteinfarkt, postmyokardinfarkt, hjerteinsuffisiens, kardiomyopati eller diabetes mellitus.
12.
Anvendelse ifølge krav 1 til 11, hvor det som beta-reseptor-blokker anvendes én eller flere forbindelser valgt fra serien bestående av alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotalol, carvediol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol og bopindolol.
13.
Produkt,karakterisert vedat det omfatter én eller flere forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;
R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-aIkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkoksy-(C]-C4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-Cs)-fluoralkyl;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR<3>2)n- hvor hver av restene R<3>uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1,2, 3 eller 4;
X er hydrogen, halogen eller (Ci-C6)-alkyl;
Z er halogen, nitro, (Ci-C4)-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl;
i hvilken som helst av deres stereoisomere former eller blandinger derav i hvilke som helst forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter i kombinasjon med én eller flere beta-reseptor-blokkere, og/eller deres fysiologisk akseptable salter, for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling eller forebyggelse av hjertesykdommer eller dysfunksjoner i det autonome nervesystem.
14.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter én eller flere forbindelser med formel I
hvor
R<1>er hydrogen, metyl eller trifluormetyl;
R<2>er hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (CrC6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-, (Ci-C6)-alkyltio, (Ci-C6)-fluoralkoksy eller (Ci-C6)-fluoralkyl;
E er oksygen eller svovel;
Y er en hydrokarbonrest med formelen -(CR 2)n- hvor hver av restene R uavhengig av hverandre er hydrogen eller (Ci-C2)-alkyl og n er 1, 2, 3 eller 4;
X er hydrogen, halogen eller (Ci-C6)-alkyl;
Z er halogen, nitro, (Ci-GO-alkoksy eller (Ci-C4)-alkyl;
i hvilken som helst av deres stereoisomere former eller blandinger derav i hvilket som helst forhold, og/eller deres fysiologisk akseptable salter, én eller flere beta-reseptor-blokkere og/eller deres fysiologisk akseptable salter, og en fysiologisk akseptabel bærer.
15.
Produkt eller farmasøytisk preparat ifølge krav 13 og/eller 14,karakterisert vedat det omfatter én eller flere forbindelser med formel I valgt fra serien bestående av l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2- metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea, l-[[5-[2-(5-klor-2-metoksybenzamid)etyl]-2-(2-metoksyetoksy)fenyl] sulfonyl]-3-metyltiourea og 1 -[[5-[2-(5-tert.-butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
16.
Produkt eller farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 13-15,karakterisert vedat det omfatter ett eller flere natriumsalter av forbindelser med formel I.
17.
Produkt eller farmasøytisk preparat ifølge ett eller flere av kravene 13-16,karakterisert vedat det omfatter én eller flere beta-reseptor-blokkere valgt fra serien bestående av alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotalol, carvedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol og bopindolol og/eller deres fysiologisk akseptable salter.
18.
1 -[ [5 -[2-(5 -tert .-Butyl-2-metoksybenzamid)etyl] -2-metoksyfenyl] sulfonyl] -3 - metyltiourea og dens fysiologisk akseptable salter.
19. l-[[5-[2-(5-tert.-B utyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metylurea og dens fysiologisk akseptable salter.
20. l-[[5-[2-(5-Isopropyl-2-metoksybenzamid)etyl3-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea og dens fysiologisk akseptable salter.
21. l-[[5-[2-(5-tert.-Butyl-2-metoksybenzamid)etyl]-2-metoksyfenyl]sulfonyl]-3-metyltiourea - natriumsalt.
22.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter én eller flere forbindelser ifølge kravene 18-21 og/eller deres fysiologisk akseptable salter og en fysiologisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1998141534 DE19841534A1 (de) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen zur Behandlung und Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems und Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern |
DE1999101061 DE19901061A1 (de) | 1999-01-14 | 1999-01-14 | Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen zur Behandlung von Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems und Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern |
PCT/EP1999/006450 WO2000015204A2 (en) | 1998-09-10 | 1999-09-02 | Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20011117D0 NO20011117D0 (no) | 2001-03-05 |
NO20011117L NO20011117L (no) | 2001-05-02 |
NO330215B1 true NO330215B1 (no) | 2011-03-07 |
Family
ID=26048790
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20011117A NO330215B1 (no) | 1998-09-10 | 2001-03-05 | Anvendelse av benzensulfonyl(tio)ureaforbindelser,produkt og farmasoytisk preparat omfattende ±n eller flere slike forbindelser |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6414030B1 (no) |
EP (1) | EP1117409B1 (no) |
JP (1) | JP4733268B2 (no) |
KR (1) | KR100981592B1 (no) |
CN (1) | CN1195524C (no) |
AR (1) | AR020411A1 (no) |
AT (1) | ATE287718T1 (no) |
AU (1) | AU762832B2 (no) |
BR (1) | BR9913572A (no) |
CA (1) | CA2343009C (no) |
CZ (1) | CZ301165B6 (no) |
DE (1) | DE69923464T2 (no) |
DK (1) | DK1117409T3 (no) |
ES (1) | ES2235507T3 (no) |
HK (1) | HK1040187B (no) |
HU (1) | HU228988B1 (no) |
ID (1) | ID28854A (no) |
IL (2) | IL141414A0 (no) |
MY (1) | MY121798A (no) |
NO (1) | NO330215B1 (no) |
NZ (1) | NZ510424A (no) |
PL (1) | PL194986B1 (no) |
PT (1) | PT1117409E (no) |
RU (1) | RU2247562C2 (no) |
TR (1) | TR200100692T2 (no) |
TW (1) | TWI238817B (no) |
WO (1) | WO2000015204A2 (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19917233A1 (de) * | 1999-04-16 | 2000-10-19 | Aventis Pharma Gmbh | Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids |
DE19923086A1 (de) | 1999-05-20 | 2000-11-23 | Aventis Pharma Gmbh | Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
US7620611B1 (en) * | 1999-07-20 | 2009-11-17 | Trilithic, Inc. | Neural networks for ingress monitoring |
DE10054482A1 (de) | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE10054481A1 (de) * | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE10129704A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks |
CN1330630C (zh) * | 2004-03-10 | 2007-08-08 | 中国药科大学 | 新的磺酰(硫)脲衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物 |
DE102004061017A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
MY148903A (en) * | 2007-06-05 | 2013-06-14 | Sanofi Aventis | Di(hetero)arylclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1185180B (de) * | 1963-10-19 | 1965-01-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
DE1518874C3 (de) * | 1964-10-07 | 1975-03-13 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE3009047A1 (de) | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
GB8716972D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Pfizer Ltd | Treatment of cardiac arrhythmias |
DK0612724T3 (da) | 1993-02-23 | 1997-06-16 | Hoechst Ag | Substituerede benzensulfonylurinstoffer og -thiourinstoffer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som farmaceutika |
DE19505397A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
KR19980702883A (ko) | 1995-03-10 | 1998-08-05 | 스티븐엘.네스비트 | 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체의 신규 제조 방법 |
FR2746013B1 (fr) | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus |
-
1999
- 1999-09-02 IL IL14141499A patent/IL141414A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-02 TR TR2001/00692T patent/TR200100692T2/xx unknown
- 1999-09-02 RU RU2001109434/15A patent/RU2247562C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 PT PT99944585T patent/PT1117409E/pt unknown
- 1999-09-02 BR BR9913572-8A patent/BR9913572A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-02 WO PCT/EP1999/006450 patent/WO2000015204A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-02 DK DK99944585T patent/DK1117409T3/da active
- 1999-09-02 CA CA2343009A patent/CA2343009C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-02 CN CNB998107794A patent/CN1195524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-02 DE DE69923464T patent/DE69923464T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-02 AT AT99944585T patent/ATE287718T1/de active
- 1999-09-02 NZ NZ510424A patent/NZ510424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 CZ CZ20010858A patent/CZ301165B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 ID IDW20010566A patent/ID28854A/id unknown
- 1999-09-02 EP EP99944585A patent/EP1117409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-02 KR KR1020017003067A patent/KR100981592B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 JP JP2000569788A patent/JP4733268B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-02 HU HU0103534A patent/HU228988B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 PL PL347215A patent/PL194986B1/pl unknown
- 1999-09-02 AU AU57444/99A patent/AU762832B2/en not_active Ceased
- 1999-09-02 ES ES99944585T patent/ES2235507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-08 AR ARP990104515A patent/AR020411A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 MY MYPI99003906A patent/MY121798A/en unknown
- 1999-11-25 TW TW088115446A patent/TWI238817B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-13 IL IL141414A patent/IL141414A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-05 NO NO20011117A patent/NO330215B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 US US09/986,626 patent/US6414030B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-26 HK HK02101438.6A patent/HK1040187B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2237614T3 (es) | Derivados de bencenosulfonamidas sustituidas con acilaminoalquilo. | |
AU762832B2 (en) | Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers | |
SK11795A3 (en) | Treatment containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazobicyclo /3,3,1/ nonane compounds | |
CA2169696C (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation and use of pharmaceutical preparations based on these compounds, and medicaments containing them | |
US20030083385A1 (en) | Use of benzenesulfonyl (thioureas or ure as) for treating of septic shock or gene ralized inflammatory syndrome | |
US6350778B1 (en) | Cinnamoylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them | |
MXPA01002222A (en) | Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers | |
ZA200101746B (en) | Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers. | |
ES2315314T3 (es) | Derivados de bencenosulfonamida sustituidos con heteroarilacriloilaminoalquilo, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. | |
DE19901061A1 (de) | Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen zur Behandlung von Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems und Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |