ES2235507T3

ES2235507T3 - Bencenosulfoni(tio)ureas en combinacion con bloqueadores beta para el tratamiento de disfunciones del sistema nervioso autonomo.

Info

Publication number: ES2235507T3
Application number: ES99944585T
Authority: ES
Inventors: Klaus Wirth; Heinrich Christian Englert; Helmut Bohn; Heinz Gogelein; Holger Heitsch; Uwe Gerlach
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-09-02
Publication date: 2005-07-01
Anticipated expiration: 2019-09-02
Also published as: JP4733268B2; ATE287718T1; MY121798A; TWI238817B; HU228988B1; ID28854A; WO2000015204A2; CN1195524C; PL194986B1; KR20010086396A; AU762832B2; CA2343009A1; DE69923464D1; NZ510424A; DE69923464T2; CZ301165B6; EP1117409A2; HUP0103534A2; PT1117409E; RU2247562C2

Abstract

Uso de una bencenosulfonil(tio)urea de fórmula I en la que R1 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C4)-, alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C1-C4)-, alquil (C1-C6)tio, fluoroalcoxi (C1-C6) o fluoroalquilo (C1-C6); E es oxígeno o azufre, Y es un resto hidrocarbonado de fórmula -(CR32)n- en el que los restos R3, independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno o alquilo (C1-C2) y n es 1, 2, 3 ó 4; X es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C6); Z es halógeno, nitro, alcoxi (C1-C4) o alquilo (C1- C4); en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de la mismas en cualquier proporción, y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una disfunción del sistema nervioso autónomo, empleándose en dicho tratamiento o profilaxis uno o más compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables de forma simultánea, porseparado o secuencial en combinación con uno o más bloqueadores de los receptores beta y/o sus sales fisiológicamente aceptables.

Description

Bencenosulfoni(tio)ureas en combinación con bloqueadores beta para el tratamiento de disfunciones del sistema nervioso autónomo.

Bencenosulfonilureas y tioureas sustituidas de fórmula I

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en las que R^{1}, R^{2}, E, X, Y y Z tienen los significados dados más adelante, presentan efectos sobre el sistema nervioso autónomo. La invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula I en combinación con bloqueadores de los receptores beta para preparar medicamentos para el tratamiento y profilaxis de disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular de disfunciones relativas al nervio vago, por ejemplo, en el caso de enfermedades cardiovasculares. Por otro lado, la invención se refiere a productos y preparaciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y al menos un bloqueador de los receptores beta y a nuevos compuestos.

Los compuestos de fórmula I se conocen por los documentos US-A-5 574 069 (EP-A-612 724) y US-A-5 652 268 (EP-A-727 416). En estas publicaciones se describe que los compuestos de fórmula I inhiben los canales de potasio sensibles al ATP, en particular, en el corazón, y que éstos tienen acción antiarrítmica directa actuando sobre la duración del potencial de acción del corazón que es un resultado del efecto directo sobre las propiedades de las células del músculo cardíaco (cardiomiocitos). Debido a esta propiedad, los compuestos de fórmula I son adecuados, por ejemplo, para tratar fibrilación ventricular y otras arritmias cardíacas. Hasta ahora no se han descrito otros efectos farmacológicos de los compuestos de fórmula I. De forma sorprendente, se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmula I tienen también un efecto sobre el sistema nervioso autónomo periférico y/o central. En particular, estos influyen sobre el sistema vagal y tienen un efecto estimulador sobre el sistema vagal. Además, se ha descubierto que los compuestos de fórmula I tienen un efecto sinérgico con los bloqueadores de los receptores beta.

En un caso ideal, existe una cooperación óptima, adaptada a la situación particular, entre el sistema nervioso simpático (=estimación) y el sistema nervioso vagal (o parasimpático) (=depresión). Sin embargo, en el caso de una enfermedad esta cooperación puede estar alterada y puede presentarse una disfunción del sistema nervioso autónomo, es decir, un desequilibrio entre la actividad del sistema nervioso vagal y la actividad del sistema nervioso simpático. El desequilibrio simpático-vagal se comprende por lo general como una sobreactividad del sistema nervioso simpático (= estimulación) y/o un sistema nervioso vagal (=depresión) con función reducida, en el que las dos partes del sistema nervioso pueden influir mutuamente una sobre la otra. En particular, es conocido que una función reducida del sistema vagal puede dar como resultado una sobreactividad del sistema simpático. Para evitar lesiones a las células u órganos del cuerpo por procesos de sobreexcitación biológica o química que son estimulados por una excesiva actividad del sistema nervioso simpático, por tanto, se intenta en tales casos equilibrar un desequilibrio simpático-vagal, por ejemplo, reestablecer la actividad vagal normal mediante tratamiento de una disfunción vagal o función reducida.

Ejemplos de enfermedades en las que la eliminación de un desequilibrio simpático-vagal por el tratamiento de una disfunción vagal es adecuada son enfermedades orgánicas del miocardio, por ejemplo, cardiopatías coronarias, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatías. Los perjuicios a la salud que se originan como resultado de un desequilibrio del sistema nervioso autónomo cuando la disfunción afecta al corazón son, por ejemplo, debilitamiento de la resistencia del corazón o, en algunas ocasiones, arritmias cardíacas mortales. La importancia del sistema nervioso autónomo para la muerte cardíaca súbita en casos de cardiopatías se ha descrito por ejemplo, por P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction [El estudio prospectivo ATRAMI: implicaciones para la clasificación del riesgo después de infarto de miocardio]; Cardiac Electrophysiology Review 1998, 2, 38-40) o T. Kinugawa et al. (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure [Control vagal y simpático alterado de la frecuencia cardíaca en la disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca]; Am. J. Physiol. 1995, 37. R310-316). Investigaciones experimentales con estimulación eléctrica del nervio vago del corazón o análogos estimuladores del transmisor vagal acetilcolina, por ejemplo, carbacol, apoyan el efecto protector de la activación vagal contra arritmias cardíacas mortales (véase, por ejemplo, E. Vanoli et al., Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction [Estimulación vagal y prevención de la muerte súbita en perros conscientes con un infarto de miocardio curado]; Circ. Res. 1991, 68(5). 1471-81).

Sin embargo, el desequilibrio simpático-vagal puede producirse también, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno metabólico, por ejemplo, diabetes mellitus (véase, por ejemplo, A. J. Burger et al., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus [Reproductivilidad a corto y largo plazo de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en pacientes con diabetes mellitus tipo I ya establecida]; Am. J. Cardiol. 1997, 80, 1198-1202). La función reducida del sistema vagal también puede ser temporal, por ejemplo, en casos de falta de oxígeno de, por ejemplo, el corazón, dando como resultado una menor secreción de los neurotransmisores vagales, por ejemplo, acetilcolina.

Debido a la sorprendente capacidad de los compuestos de fórmula I para reparar una función reducida del sistema vagal, o reestablecer la actividad vagal normal, estos compuestos, en combinación con bloqueadores de los receptores beta, ofrecen una posibilidad eficaz de reducir, eliminar o prevenir disfunciones del sistema nervioso autónomo y sus consecuencias tales como, por ejemplo, las enfermedades anteriormente citadas. Así, un objeto de la presente invención es el uso de bencenosulfonil(tio)ureas de fórmula I

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en la que

R^{1} es hidrógeno, metilo o trifluorometilo;

R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-, alquil (C_{1}-C_{6})tio, fluoroalcoxi (C_{1}-C_{6}) o fluoroalquilo (C_{1}-C_{6});

E es oxígeno o azufre,

Y es un resto hidrocarbonado de fórmula -(CR^{3}_{2})_{n}- en el que los restos R^{3}, independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{2}) y n es 1, 2, 3 ó 4;

X es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

Z es halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4});

en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de la mismas en todas las proporciones, y/o sus sales fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una disfunción del sistema nervioso autónomo, empleándose en dicho tratamiento o profilaxis uno o más compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables de forma simultánea, por separado o secuencial en combinación con uno o más bloqueadores de los receptores beta y/o sus sales fisiológicamente aceptables.

Alquilo es un resto hidrocarbonado de cadena lineal, ramificado o cíclico saturado. Este se aplica también si el resto alquilo está sustituido, tal como, por ejemplo, en restos fluoroalquilo, o está presente como un sustituyente en otro resto, por ejemplo, en restos alcoxi, restos alquiltio o restos fluoroalcoxi. Ejemplos de restos alquilo de cadena lineal o ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo o isohexilo. Ejemplos de restos alquilo cíclicos que, conforme a su naturaleza, deben tener al menos tres átomos de carbono son, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los restos alquilo cíclicos pueden tener además uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 restos alquilo (C_{1}-C_{4}) o restos fluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo, grupos metilo o grupos trifluorometilo.

Ejemplos del resto alcoxi (=alquiloxi), que está unido a través de un átomo de oxígeno, son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, neopentoxi, isohexoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi. Ejemplos del resto alquiltio, que está unido a través de un átomo de azufre, son metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, neopentiltio, isohexiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio o ciclohexiltio.

Fluoroalquilo es un resto alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno de un resto alquilo que es como se ha definido antes están reemplazados por átomos de flúor. Un resto fluoroalquilo puede contener uno o más átomos de flúor, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7. Como máximo, pueden haberse reemplazado todos los átomos de hidrógeno, es decir, está presente perfluorosustitución. Ejemplos de fluoroalquilo son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o pentafluoroetilo. Fluoroalcoxi es un resto alcoxi como el que se ha definido antes en el que, como se ha ilustrado antes, uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor.

Para todos los grupos alquilo en los restos alcoxi-alcoxi- y alcoxi-alcoxi-alcoxi-, que están unidos a través de un átomo de oxígeno, se aplican las definiciones e ilustraciones anteriores, independientemente unas de otras. En los grupos alquilo divalentes contenidos en estos grupos, los dos enlaces libres a través de los cuales estos grupos están unidos a los grupos adyacentes, pueden estar en cualquier posición, por ejemplo, en la posición 1,1 de un resto alquilo, en la posición 1,2, en la posición 1,3 o en la posición 1,4. Ejemplos de tales restos divalentes son metileno, 1,2-etileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno o 2,2-dimetil-1,3-propileno. Un resto divalente preferido de este tipo es 1,2-etileno. Ejemplos de restos alcoxi-alcoxi- son metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 4-metoxibutoxi, 6-metoxihexoxi, 2-etoxietoxi, 2-etoxi-2-metiletoxi, 3-etoxipropoxi, 2-isobutoxietoxi, 2-terc-butoxietoxi, 2-ciclopropoxietoxi, 2-ciclopentoxietoxi. Ejemplos de restos alcoxi-alcoxi-alcoxi-son (2-metoxietoxi)metoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-(2-isopropoxietoxi)etoxi, 2-(2-n-butoxietoxi)etoxi, 2-(2-ciclopropoxietoxi)etoxi, 3-(2-metoxietoxi)propoxi, 2-(2-metoxi-2-metiletoxi)-2-metiletoxi.

Ejemplos de halógeno son flúor, cloro, bromo y yodo, en particular flúor y cloro.

La presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula I. Cada uno de los centros asimétricos contenidos en los compuestos de fórmula I, por ejemplo, en el grupo Y, puede tener, de forma independiente uno de otro la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los posibles enantiómeros y diastereoisómeros y también las mezclas de dos o más formas estereoisoméricas, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las proporciones. La invención proporciona por tanto los enantiómeros en forma enantioméricamente pura, tanto como antípodas levorrotatorios y dextrorrotatorios, en forma de racematos y en la forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones. La invención proporciona diastereoisómeros tanto en forma pura como en forma de mezclas de dos o más diastereoisómeros en todas las proporciones. Por ejemplo, también se incluyen compuestos meso. Si está presente isomería cis/trans, la invención proporciona tanto la forma cis como la forma trans y mezclas de estas formas en todas las proporciones. Los estereoisómeros individuales se pueden preparar, si se desea, separando una mezcla conforme a procedimientos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización, o usando materiales de partida estereoquímicamente uniformes en la síntesis. Si resulta apropiada, puede llevarse a cabo una derivatización antes de una separación de estereoisómeros. Se puede separar una mezcla de estereoisómeros en la etapa de los compuestos de fórmula I o en la etapa de un intermedio en el curso de la síntesis. La invención también incluye todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.

Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I son en particular sales farmacéuticamente utilizables o sales no tóxicas. Estas pueden contener componentes de sales inorgánicas u orgánicas (véase también Remington's Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennaro (Editor), Mack Publishing Co., Easton PA, 17ª edición, página 1418 (1985)). Tales sales se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de fórmula I con bases inorgánicas u orgánicas adecuadas, por ejemplo, con compuestos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como hidróxido sódico o hidróxido potásico, o con amoníaco o compuestos de amino orgánicos o hidróxidos de amonio. Las reacciones de compuestos de fórmula I con bases para preparar las sales se llevan a cabo por lo general conforme a procedimientos habituales en un disolvente o diluyente. Las sales que son ventajosas debido a su estabilidad fisiológica y química son en muchos casos sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amonio, en particular, sales de sodio. La formación de la sal en el átomo de nitrógeno del grupo (tio)urea que está unido al grupo sulfonilo conduce a compuestos de fórmula II

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en la que R^{1}, R^{2}, E, X, Y y Z tienen los significados dados antes y el catión M es, por ejemplo, un ion de metal alcalino o un equivalente de un ion de metal alcalinotérreo, por ejemplo, el ion sodio, potasio, magnesio o calcio, o es el ion amonio no sustituido o un ion amonio que tiene uno o más restos orgánicos. Por ejemplo, un ion amonio que representa M puede también ser el catión obtenido por protonación de un aminoácido, en particular, un aminoácido básico, tal como por ejemplo, lisina o arginina.

La presente invención también incluye todos los solvatos de compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo, hidratos o aductos con alcoholes y también derivados de compuestos de fórmula I y profármacos y metabolitos activos.

Con preferencia, en la fórmula I R^{1} es hidrógeno o metilo, en particular preferiblemente metilo.

Si R^{2} en la fórmula I es halógeno, el resto es preferiblemente cloro o flúor. Si R^{2} en la fórmula I es alquilo (C_{1}-C_{6}), el resto es preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{4}), en particular metilo. Si R^{2} en la fórmula I es alcoxi (C_{1}-C_{6}), el resto es preferiblemente alcoxi (C_{1}-C_{4}), en particular metoxi. Si R^{2} en la fórmula I es alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-, el resto es preferiblemente alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-, en particular 2-(alcoxi (C_{1}-C_{4}))etoxi-, en especial 2-metoxietoxi-. Si R^{2} en la fórmula I es alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{4})alcoxi (C_{1}-C_{4})-, el resto es preferiblemente alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-, en particular 2-(2-(alcoxi (C_{1}-C_{4}))etoxi)etoxi-, en especial 2-(2-metoxietoxi)etoxi-. Un grupo de restos R^{2} preferidos está formado por restos alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-, en particular los restos alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-, en especial los restos metoxi y 2-metoxietoxi.

Los restos R^{3}, independientemente uno de otro, son preferiblemente hidrógeno o metilo, en particular preferiblemente hidrógeno, n es preferiblemente 2 ó 3. El grupo Y contiene preferiblemente hasta cuatro átomos de carbono. En particular preferiblemente, Y es el grupo -(CH_{2})_{n}-, en el que n es 2 ó 3, o el grupo -CHR^{3}-CH_{2}-, en el que R^{3} es metilo o etilo y el grupo -CHR^{3}- está unido al grupo NH. De forma muy particular, preferiblemente Y es el grupo -CH_{2}-CH_{2}-.

X es preferiblemente halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6}), por ejemplo flúor, cloro, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-amilo o 1,1-dimetilpropilo, en particular cloro o terc-butilo. Z es preferiblemente halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}), en particular preferiblemente alcoxi (C_{1}-C_{4}), por ejemplo metoxi. Los restos X y Z pueden estar en cualquier posición del resto fenilo al que están unidos. Con preferencia, X está unido en la posición 5 y Z en la posición 2 del resto fenilo, en cada caso con respecto al grupo C(=O)-NH en la posición 1.

Si en los compuestos de fórmula I conforme a la invención, el grupo E es oxígeno, están presentes ureas de fórmula Ia. Si E es azufre, están presentes tioureas de fórmula Ib. Con preferencia, E es azufre.

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Compuestos preferidos de fórmula I para usar conforme a la invención son compuestos en los que uno o más de los restos tienen significados preferidos, siendo un objeto de la presente invención todas las combinaciones de los significados preferidos.

Por ejemplo, se prefiere el uso de compuestos de fórmula I en la que

R^{1} es hidrógeno, metilo o trifluorometilo;

R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-, alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-, alquil (C_{1}-C_{6})tio, fluoroalcoxi (C_{1}-C_{6}) o fluoroalquilo (C_{1}-C_{6});

E es oxígeno o azufre;

Y es un resto hidrocarbonado de fórmula -(CR^{3}_{2})n- en el que los restos R^{3}, independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{2}) y n es 1, 2, 3 ó 4;

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4});

en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y/o sus sales fisiológicamente aceptables.

Se prefiere en particular el uso de compuestos de fórmula I en la que

R^{1} es hidrógeno o metilo;

E es oxígeno o azufre;

Y es un resto hidrocarbonado de fórmula -(CR^{3}_{2})n- en el que los restos R^{3}, independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno o metilo y n es 1, 2, 3 ó 4;

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es alcoxi (C_{1}-C_{4});

Más particularmente, se prefiere el uso de compuestos de fórmula I en la que

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es hidrógeno o halógeno;

E es oxígeno o azufre;

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es alcoxi (C_{1}-C_{4});

Más particularmente, también se prefiere el uso de compuestos de fórmula I en la que

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es alquil (C_{1}-C_{6})tio, fluoroalcoxi (C_{1}-C_{6}) o fluoroalquilo (C_{1}-C_{6});

E es oxígeno o azufre;

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es alcoxi (C_{1}-C_{4});

Más particularmente, también se prefiere además el uso de compuestos de fórmula I en la que

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6})-alquilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})- o alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-;

E es oxígeno o azufre;

Y es un resto hidrocarbonado de fórmula -(CR^{3}_{2})_{n}- en el que los restos R^{3}, independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno o metilo y n es 1, 2, 3 ó 4;

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es alcoxi (C_{1}-C_{4});

Se prefiere de forma muy particular el uso de compuestos de fórmula I en la que

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es metilo, metoxi o 2-metoxietoxi-;

E es oxígeno o azufre;

Y es un resto hidrocarbonado de fórmula -(CR^{3}_{2})n- en el que los restos R^{3}, independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno o metilo y n es 2 ó 3;

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es alcoxi (C_{1}-C_{4});

Específicamente, se prefiere el uso de compuestos de fórmula I en la que

R^{1} es metilo;

R^{2} es metilo, metoxi o 2-metoxietoxi;

E es azufre;

Y es un resto hidrocarbonado de fórmula -(CH_{2})_{n}- en el que n es 2 ó 3;

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es alcoxi (C_{1}-C_{4});

Los compuestos de fórmula I conforme a la invención se pueden preparar, por ejemplo, por los procedimientos siguientes.

(a) Se pueden hacer reaccionar sulfonamidas aromáticas de fórmula III o sus sales de fórmula IV con isocianatos sustituidos con R^{1} de fórmula V para dar bencenosulfonilureas sustituidas de fórmula Ia

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Cationes adecuados M^{1} en las sales de fórmula IV son iones de metales alcalinos o iones de metales alcalinotérreos tales como, por ejemplo, iones sodio o iones potasio, o iones amonio tales como por ejemplo, iones tetraalquilamonio. De forma equivalente a los isocianatos sustituidos con R^{1} de fórmula V, es posible usar ésteres de ácidos carbámicos sustituidos con R^{1}, haluros de carbamoilo sustituidos con R^{1} o ureas sustituidas con R^{1}.

(b) Se pueden preparar bencenosulfonilureas de fórmula Ia que no están sustituidas en el grupo urea y en las que R^{1} es hidrógeno haciendo reaccionar bencenosulfonamidas aromáticas de fórmula III o sus sales de fórmula IV con isocianatos de trialquilsililo, tales como isocianato de trimetilsililo o con tetraisocianato de silicio e hidrólisis de las bencenosulfonilureas sustituidas con silicio que se forman mayoritariamente.

Por otro lado, los compuestos de fórmula Ia en la que R^{1} es hidrógeno se pueden obtener a partir de bencenosulfonamidas de fórmula III o sus sales de fórmula IV por reacción con cianuros de halógeno e hidrólisis de las N-cianosulfonamidas que se forman mayoritariamente con ácidos minerales a temperaturas de 0ºC a 100ºC.

(c) Se pueden preparar bencenosulfonilureas de fórmula Ia a partir de bencenosulfonamidas aromáticas de fórmula III o sus sales de fórmula IV usando tricloroacetamidas sustituidas con R^{1} de fórmula VI en presencia de un disolvente inerte según Synthesis 1987, 734-735 a temperaturas de 25ºC a 150ºC.

VICl_{3}C-CO-NH-R^{1}

Bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, hidruros, amidas o alcóxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de calcio, amida de sodio, amida de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio o etóxido de potasio. Disolventes inertes adecuados son éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano o éter dimetílico de etilenglicol (DME), cetonas, tales como acetona o butanona, nitrilos, tales como acetonitrilo, compuestos nitrogenados tales como nitrometano, ésteres como acetato de etilo, amidas como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), triamida hexametilfosfórica, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO), sulfonas, tales como sulfolano, hidrocarburos como benceno, tolueno, xilenos. Por otro lado, también son adecuadas mezclas de estos disolventes entre sí.

(d) Se pueden preparar bencenosulfoniltioureas de fórmula Ib a partir de bencenosulfonamidas de fórmula III o sus sales de fórmula IV e isotiocianatos sustituidos con R^{1} de fórmula VII.

VIIR^{1}-N=C=S

Se pueden preparar bencenosulfoniltioureas de fórmula Ib que no están sustituidas en el grupo tiourea y en las que R^{1} es hidrógeno, haciendo reaccionar bencenosulfonamidas aromáticas de fórmula III o sus sales de fórmula IV con isotiocianatos de trialquilsililo, tales como isotiocianato de trimetilsililo o con tetraisotiocianato de silicio e hidrólisis de las bencenosulfoniltioureas sustituidas con silicio que se forman mayoritariamente. Por otro lado, es posible preparar compuestos de fórmula Ib en los que R^{1} es hidrógeno haciendo reaccionar bencenosulfonamidas aromáticas de fórmula III o sus sales de fórmula IV con isotiocianato de benzoilo y, a continuación, hacer reaccionar los intermedios de bencenosulfoniltiourea sustituida con benzoilo con ácidos minerales acuosos. En J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-144 se describen procedimientos similares.

(e) Se pueden preparar bencenosulfonilureas sustituidas de fórmula Ia mediante reacciones de conversión a partir de bencenosulfoniltioureas de fórmula Ib. Se puede llevar a cabo la desulfuración, es decir, la sustitución del átomo de azufre en la bencenosulfoniltiourea correspondiente por un átomo de oxígeno, por ejemplo, con la ayuda de óxidos o sales de metales pesados o usando agentes oxidantes, tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio o ácido nitroso. Las tioureas también se pueden desulfurar por tratamiento con fosgeno o pentacloruro de fósforo. Se obtienen amidinas o carbodiimidas de ácido clorofórmico como compuestos intermedios y se pueden convertir en las bencenosulfonilureas sustituidas correspondientes, por ejemplo, por hidrólisis o mediante la adición en agua.

(f) Se pueden preparar bencenosulfonilureas de fórmula Ia a partir de haluros de bencenosulfonilo de fórmula VIII usando ureas sustituidas con R^{1} o bis(trialquilsilil)ureas sustituidas con R^{1}. El grupo protector trialquilsililo se puede retirar de la (trialquilsilil)bencenosulfonilurea resultante conforme a procedimientos convencionales. Por otro lado se pueden hacer reaccionar los cloruros de sulfonilo de fórmula VIII con ácido parabánico para dar ácidos bencenosulfonil parabánicos cuya hidrólisis, con ácidos minerales, proporciona las correspondientes bencenosulfonilureas de fórmula Ia.

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(g) Se pueden preparar bencenosulfonilureas de fórmula Ia haciendo reaccionar aminas de fórmula R^{1}-NH_{2} con isocianatos de bencenosulfonilo de fórmula IX. De igual modo, se pueden hacer reaccionar aminas de fórmula R^{1}-NH_{2} con ésteres del ácido bencenosulfonilcarbámico, con haluros de carbamoilo o con bencenosulfonilureas de fórmula Ia en las que R^{1} es hidrógeno, dando compuestos de fórmula Ia.

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(h) Se pueden preparar bencenosulfoniltioureas de fórmula Ib haciendo reaccionar aminas de fórmula R^{1}-NH_{2} con isotiocianatos de bencenosulfonilo de fórmula X. De igual modo, se pueden hacer reaccionar aminas de fórmula R^{1}-NH_{2} con tioésteres de ácido bencenosulfonilcarbámico o tiohaluros de carbamoilo dando compuestos de fórmula Ib.

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(i) Se pueden oxidar bencenosulfenil- o -sulfinilureas sustituidas de forma apropiada con agentes oxidantes tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio o ácido nitroso dando bencenosulfonilureas de fórmula Ia.

Los materiales de partida para los procedimientos de síntesis anteriormente citados de los compuestos de fórmula I se pueden preparar por procedimientos conocidos per se, tales como los descritos en la bibliografía (por ejemplo, en trabajos convencionales tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; o en las referencias de patente anteriormente citadas) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. También se pueden usar para estas reacciones variantes que son conocidas per se pero que no se citan con más detalle en la presente memoria. Si se desea, los materiales de partida también se pueden formar in situ, de modo que éstos no se aíslen de la mezcla de reacción sino que reaccionan luego de forma inmediata.

Así, se pueden acilar aminas sustituidas de forma apropiada de fórmula XI y someterse a halosulfonación. En la fórmula XI, R^{2} e Y tienen los significados dados antes. Agentes de acilación adecuados para acilar el grupo amino en los compuestos de fórmula XI

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son, de forma ventajosa los ésteres, haluros (por ejemplo, cloruros o bromuros) o anhídridos de alquilo de ácidos carboxílicos de fórmula R^{4}-COB. Aquí, R^{4} es, por ejemplo, un resto trihalometilo, un resto alquilo (C_{1}-C_{4}) o un resto fenilo. Si R^{4} es un resto fenilo, el compuesto de fórmula R^{4}-COB es un derivado de ácido benzoico. El derivado de ácido benzoico puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos restos X y Z iguales o distintos. Aquí, X y Z son como se han definido antes, es decir, X puede ser hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o halógeno y Z puede ser halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o nitro. El grupo B es un grupo lábil tal como, por ejemplo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trihaloacetoxi o alquil (C_{1}-C_{4})carboniloxi. Ejemplos de compuestos de fórmula R^{4}-COB son anhídrido acético, anhídrido trihaloacético, haluros de acetilo, haluros de trihaloacetilo, cloruro de propionilo, bromuro de isobutirilo y cloruro de isobutirilo, anhídrido de ácido fórmico/acético, cloruro de benzoilo y derivados de ácido benzoico sustituidos tales como cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo o anhídrido 5-cloro-2-metoxibenzoico o 5-cloro-2-metoxibenzoato de alquilo (C_{1}-C_{4}), cloruro de 5-terc-butil-2-metoxibenzoilo o cloruro de 2,5-difluorobenzoilo. La síntesis de los compuestos de fórmula XII se lleva a cabo preferiblemente con adición de una base de amina terciaria, tal como, por ejemplo, piridina o una trialquilamina, en presencia o no de un disolvente inerte, siendo también posible la presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, dimetilaminopiridina. La reacción se lleva a cabo de forma general a temperaturas de aproximadamente 0º a 160ºC, preferiblemente de 20ºC a 150ºC. El grupo acilo en los compuestos de fórmula XII puede ser un grupo protector o, en el caso de los derivados de ácido benzoico, también parte de los compuestos de fórmula I. Disolventes inertes adecuados para la acilación son, por ejemplo, éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano o éteres de glicol, tales como éter monometílico de etilenglicol o éter monoetílico de etilenglicol (metilglicol o etilglicol) o éter dimetílico de etilenglicol, cetonas, tales como acetona o butanona, nitrilos, tales como acetonitrilo, compuestos nitrogenados tales como nitrometano, ésteres tales como acetato de etilo, amidas, tales como DMF o NMP, triamida hexametilfosfórica, sulfóxidos, tales como DMSO, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, cloroformo, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono o hidrocarburos tales como, benceno, tolueno o xilenos. Son mas adecuadas mezclas de estos disolventes con otros.

A partir de los compuestos de fórmula XII, se pueden preparar las sulfonamidas de fórmula XIII de acuerdo con procedimientos conocidos per se, en condiciones de reacción que son adecuadas y conocidas para tales reacciones.

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También se pueden usar para estas reacciones variantes que son conocidas per se pero que no se citan con más detalle en la presente. Si se desea, la síntesis se puede llevar a cabo en una, dos o varias etapas. Se prefieren procedimientos en los que la amina acilada de fórmula XII se convierte por reaccionantes electrófilos en presencia o ausencia de disolventes inertes a temperaturas de -10ºC a 120ºC, con preferencia de 0ºC a 100ºC a ácidos sulfónicos aromáticos o sus derivados, tales como, por ejemplo, haluros de sulfonilo. Es posible llevar a cabo, por ejemplo, sulfonaciones usando ácidos sulfúricos u oleum, halosulfonaciones usando ácidos halosulfónicos, reacciones con haluros de sulfurilo en presencia de haluros de metales anhidros, o reacciones con haluros de tionilo en presencia de haluros de metales anhidros con posterior oxidación, llevada a cabo de una forma conocida per se, dando cloruros de sulfonilo aromáticos. Si los productos de reacción primarios son ácidos sulfónicos estos se pueden convertir a haluros de sulfonilo bien directamente o por tratamiento con aminas terciarias tales como, por ejemplo, piridina o trialquilaminas o con hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos o reaccionantes que forman estos compuestos básicos in situ de una forma conocida usando haluros de ácido tales como, por ejemplo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, oxicloruros de fósforo, haluros de tionilo o haluros de oxalilo. La conversión de los derivados de ácido sulfónico a sulfonamidas se puede llevar a cabo de una forma conocida por la bibliografía. Se prefiere hacer reaccionar los cloruros de sulfonilo en disolventes inertes a temperaturas de 0ºC a 100ºC con amoníaco acuoso en ausencia o presencia de un disolvente orgánico. Por otro lado, se pueden sintetizar sulfonamidas aromáticas conforme a procedimientos descritos en la bibliografía a partir de aminas aciladas de fórmula XII por reacción con reaccionantes organometálicos (alcalinos o alcalinotérreos) en disolventes inertes y en una atmósfera de gas inerte a temperaturas de -100ºC a 50ºC, con preferencia de -100ºC a 30ºC, y con dióxido de azufre y posterior tratamiento térmico con ácido amidosulfónico.

Si el grupo acilo en el compuesto de fórmula XIII actúa como grupo protector para el grupo amino, este grupo protector se puede retirar por tratamiento con ácidos o bases después de la introducción del grupo sulfonamida. La ruptura con ácidos acuosos o con ácidos en disolventes inertes puede proporcionar la sal de adición de ácidos del compuesto amino.

Son adecuados para esta retirada del grupo protector, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácidos halohídricos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido fosfórico tales como ácido ortofosfórico o ácidos orgánicos. La retirada del grupo protector de amino en el compuesto de fórmula XIII con bases se puede llevar a cabo en disolventes acuosos o inertes. Bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de calcio, o alcóxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, metóxido potásico o etóxido potásico. A partir de las aminas sustituidas con sulfonamida o sus compuestos de adición de ácidos preparados de este modo es posible preparar las bencenosulfonamidas de fórmula III por acilación con ácidos benzoicos sustituidos o derivados de ácidos benzoicos como se ilustra antes para la acilación de los compuestos fórmula XI.

Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más centros quirales. Por consiguiente, éstos pueden obtenerse en su preparación como racemato o además, si se usan materiales de partida ópticamente activos, en forma ópticamente activa. Si los compuestos tienen dos o más centros quirales, éstos se pueden obtener en la síntesis como mezcla de racematos a partir de los cuales se pueden aislar los isómeros individuales en forma pura, por ejemplo, por recristalización en disolventes inertes. Si se desea, los racematos obtenidos se pueden separar por procedimientos conocidos per se, de forma mecánica o química en sus enantiómeros. Así, se pueden formar diastereoisómeros a partir del racemato por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Agentes de resolución adecuados para compuestos básicos son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos tales como las formas R- o R,R- y S- o S,S- del ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetilacético, ácidos canfosulfónicos, ácidos mandélicos, ácido málico o ácido láctico. Para la separación, también es posible acilar carbinoles con la ayuda de agentes de acilación quirales, por ejemplo, isocianato de R- o S-\alpha-metilbencilo, seguido por separación. Las diferentes formas de los diastereoisómeros se pueden separar de un modo conocido per se, por ejemplo, por cristalización fraccionada y se pueden liberar los enantiómeros a partir de los diastereoisómeros de un modo conocido per se. La separación de los enantiómeros también es posible por cromatografía sobre fases estacionarias ópticamente activas.

Dependiendo de la naturaleza de los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, E, X, Y y Z, en casos individuales uno u otro de los procedimientos anteriormente citados para la preparación de los compuestos de fórmula I serán no sustituibles, o al menos requerirán medidas para la protección de los grupos activos. Tales casos, que son relativamente extraños, serán reconocidos fácilmente por los expertos en la técnica, y no causarán ninguna dificultad para emplear con éxito otra de las rutas de síntesis descritas en tales casos. Con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I que se van a usar conforme a la invención, también puede encontrarse información en los documentos US-A-5 574 069 (EP-A-612 724) y US-A-5 652 268 (EP-A-727 416).

Debido a su capacidad para reducir o eliminar una función insuficiente del sistema nervioso vagal y así las disfunciones vagales y/o una disfunción del sistema nervioso autónomo, los compuestos de fórmula I en combinación con bloqueadores de los receptores beta son agentes útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que se asocian con tales funciones reducidas o disfunciones del sistema nervioso vagal o que son causadas por ellas, o para cuyo tratamiento o profilaxis se desea un aumento o normalización de la actividad del sistema nervioso vagal. El efecto de los compuestos de fórmula I sobre el sistema nervioso vagal se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo de ratón farmacológico descrito más adelante. El efecto también se puede demostrar, por ejemplo, en enfermedades en ratas, cobayos, conejos, perros, monos o cerdos. Las enfermedades y los estados patológicos para los que se ha citado anteriormente que está indicado el tratamiento o profilaxis de una función reducida del sistema nervioso vagal o una disfunción del sistema nervioso autónomo. Además de ser por lo general adecuados para el tratamiento o profilaxis de una disfunción del sistema nervioso autónomo y, en particular, una disfunción vagal, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables en combinación con bloqueadores de los receptores beta son especialmente adecuados para usar en trastornos del sistema cardiovascular y en cardiopatías para el tratamiento o profilaxis de un desequilibrio o para el tratamiento o profilaxis de una disfunción del vago del corazón. Ejemplos de cardiopatías y estado patológicos para este tipo son cardiopatía coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, infarto postmiocárdico, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías, transplantes de corazón o disfunciones vagales del corazón en casos de diabetes mellitus. Puesto que los compuestos de fórmula I tienen, además de su efecto conocido directo sobre el corazón, es decir, además del efecto sobre el potencial de acción de los cardiomiocitos también un efecto indirecto sobre el sistema nervioso del corazón o sobre las partes del sistema nervioso que actúan sobre el corazón, los compuestos de fórmula I en combinación con bloqueadores de los receptores beta pueden reducir o prevenir las consecuencias indeseables para el corazón que son, en el estado de enfermedad en cuestión, causadas o mediadas por el sistema nervioso, Así, es posible reducir o evitar un posterior daño a la salud, tal como debilitamiento de la resistencia del corazón o, en ocasiones, arritmias cardíacas mortales tales como fibrilación ventricular. Eliminando o reduciendo la disfunción del sistema nervioso autónomo, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables en combinación con bloqueadores de los receptores beta conducen a una normalización de la resistencia debilitada del corazón y a la prevención del desarrollo de arritmias cardíacas que puedan conducir a muerte cardíaca súbita. Por tanto, son también áreas de uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables en combinación con bloqueadores de los receptores beta en el contexto de la presente invención, en particular, el uso en casos de insuficiencia cardíaca y la prevención de arritmias cardíacas tales como fibrilación ventricular mortal y la prevención de muerte cardíaca súbita. Seleccionando compuestos de fórmula I que tienen un perfil de actividad adecuado con respecto al efecto directo sobre el corazón (= el potencial de acción de los cardiomiocitos y, por consiguiente, un efecto directo sobre la fuerza contráctil y efecto antiarrítmico directo) por un lado y el efecto de los nervios del corazón por otro lado es posible influir de una forma particularmente eficaz de modo favorable sobre cardiopatías con ayuda de los compuestos de fórmula I en combinación con bloqueadores de los receptores beta. Dependiendo de los síntomas particulares, puede también ser ventajoso emplear compuestos de fórmula I en combinación con bloqueadores de los receptores beta que solo tienen un efecto directo relativamente bajo sobre el corazón y, por consiguiente, solo tienen por ejemplo un efecto directo relativamente bajo sobre la fuerza contráctil del corazón o la generación de arritmias, pero que pueden mejorar o normalizar la resistencia del corazón o la frecuencia cardíaca influyendo en el sistema nervioso autónomo. Como ya se ha citado, también se puede presentar de forma temporal una función disminuida del sistema vagal y sus consecuencias, por ejemplo, en el caso de deficiencia de oxígeno en el corazón. Por tanto, los compuestos de fórmula I en combinación con bloqueadores de los receptores beta son particularmente adecuados para usar en angina de pecho o en cardiopatía coronaria cuando se producen estados de deficiencia de oxígeno.

Además, los compuestos de fórmula I en combinación con bloqueadores de los receptores beta se pueden emplear de forma general en casos de disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular disfunción vagal, que se produzca como resultado de un trastorno metabólico, tal como, por ejemplo, diabetes mellitus.

Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables en combinación con bloqueadores de los receptores beta se pueden usar, por tanto, en animales, con preferencia mamíferos y, en particular, seres humanos, como medicamento per se en mezclas con otros o junto con otros compuestos activos, en particular en forma de preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas). Un objeto de la presente invención es por ello el uso de los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables en combinación con bloqueadores de los receptores beta para preparar medicamentos para la terapia o profilaxis de los síndromes anteriormente citados. La invención también proporciona el uso de los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables en combinación con bloqueadores de los receptores beta para la terapia o profilaxis de los síndromes anteriormente citados y procedimientos para la terapia o profilaxis de los síndromes anteriormente citados en los que se administra a un paciente humano o animal que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables en combinación con bloqueadores de los receptores beta.

Los medicamentos que se pueden usar conforme a la invención que comprenden los compuestos de fórmula I y/o bloqueadores de los receptores beta y/o sus sales fisiológicamente aceptables se pueden administrar por vía enteral, por ejemplo, oral o rectal, por ejemplo en forma de pastillas, comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos de azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, soluciones tales como soluciones acuosas, en alcohol u oleosas, zumos, gotas, siropes, emulsiones o suspensiones. Los medicamentos también se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, subcutánea, intramuscular o intravenosa en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión. Otras formas de administración adecuadas son, por ejemplo, aplicación percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas, pomadas espesas, lociones, geles, pulverizaciones, polvos, espumas, aerosoles o soluciones, o el uso en forma de implantes.

Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse conforme a la invención se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos para la preparación de preparaciones farmacéuticas. En este punto, se mezclan uno o más compuestos de fórmula I y/o bloqueadores de los receptores beta y/o sus sales fisiológicamente aceptables junto con uno o más excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos y/o aditivos o auxiliares y, si se desea una preparación de combinación, otros compuestos farmacéuticamente activos que tienen efecto terapéutico o profiláctico y se lleva a una forma de administración adecuada o forma de dosificación que se puede usar entonces como medicamento en medicina humana o veterinaria. Las preparaciones farmacéuticas comprenden una dosis terapéutica o profilácticamente eficaz de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables, que normalmente varía de 0,5 a 90% en peso de la preparación farmacéutica. La cantidad de compuesto activo de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables en las preparaciones farmacéuticas varía por lo general de 0,2 mg a 1000 mg, con preferencia de 0,2 mg a 500 mg, en particular preferiblemente de 1 mg a 500 mg, por unidad aunque también pueden ser mayores, dependiendo de la naturaleza de la preparación farmacéutica.

Excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas, por ejemplo, para administración enteral (por ejemplo oral) o parenteral (por ejemplo intravenosa) o administraciones tópicas y que no reaccionan con los compuestos activos de una forma no deseada, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes como etanol, isopropanol o alcoholes bencílicos, 1,2-propanodiol, polietilenglicol, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida. También es posible emplear mezclas de dos o más excipientes, por ejemplo, mezclas de dos o más disolventes, en particular, también mezclas de uno o más disolventes orgánicos con agua. Como aditivos o auxiliares, las preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, estabilizadores, humectantes, emulsionantes, solubilizadores, espesantes, sales, por ejemplo, para influir en la presión osmótica, emolientes, conservantes, colorantes, aromatizantes, aromas y/o sustancias tampón. Si se desea, éstos también pueden comprender uno o más compuestos activos adicionales, por ejemplo, una o más vitaminas. También es posible liofilizar los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y usar los liofilizados resultantes para elaborar preparaciones, por ejemplo para inyección. También son adecuadas las preparaciones de liposomas, en particular, para administración tópica.

La dosificación del compuesto activo de fórmula I y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptable que se administra en combinación con los bloqueadores de los receptores beta cuando se usa conforme a la invención depende del caso particular y, como es habitual, tiene que adaptarse a las circunstancias particulares para obtener un efecto óptimo. Por tanto, ésta depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar y también del género, edad, peso y respuesta particular del ser humano o animal que se va a tratar, de la eficacia y la duración de acción de los compuestos usados, de si el tratamiento es una terapia o profilaxis crónica o aguda, o de si se administran otros compuestos activos además de los compuestos de fórmula I y bloqueadores de los receptores beta. En lo que se refiere al intervalo de dosificación para el tratamiento de una disfunción del sistema nervioso autónomo en seres humanos, cuando se combinan compuestos de fórmula I con bloqueadores de los receptores beta, en general se requieren menores dosis de los compuestos de fórmula I y/o de los bloqueadores de los receptores beta para conseguir el efecto deseado que cuando se usan los compuestos de solo una clase de compuestos activos. Una dosis preferida de los compuestos de fórmula I en combinación con un bloqueador de los receptores beta varía en el intervalo de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 15 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, por kg de peso corporal y día, cuando se administra a un adulto de un peso aproximado de 75 kg. La dosificación de los bloqueadores de los receptores beta en la combinación depende de la dosificación habitual para el compuesto particular en cuestión. Es preferible usar la menor dosis habitual para la sustancia en cuestión y el área de uso en cuestión. La dosis diaria se puede administrar en forma de dosis única o dividirse en más de una, por ejemplo, dos, tres o cuatro dosis individuales. También se puede administrar de forma continua. Dependiendo del comportamiento particular puede ser necesario superar o reducir la dosis diaria establecida.

El efecto sinérgico con bloqueadores de los receptores beta de los compuestos de fórmula I se puede usar de forma ventajosa, en particular, en el tratamiento y profilaxis de cardiopatías tales como por ejemplo insuficiencia cardíaca. Como es conocido, el uso de bloqueadores de los receptores beta en bajas dosis mejora los síntomas en casos de insuficiencia cardíaca deprimiendo el simpático, mientras que los compuestos de fórmula I reestablecen el equilibrio alterado entre los nervios vago y simpáticos fundamentalmente a través de estimulación vagal. Como se demuestra en el experimento en animales descrito más adelante, una combinación de compuestos de fórmula I y bloqueadores de los receptores beta muestra un efecto superaditivo y sinérgico en la prevención de cardiopatías o lesión cardíaca y, por tanto, es particular y ventajosamente adecuada, por ejemplo, mejorando los síntomas en casos de insuficiencia cardíaca o previniendo o reduciendo arritmias cardíacas tales como fibrilación ventricular, o previniendo la muerte cardíaca súbita. Expresado de otro modo, los compuestos de fórmula I mejoran de modo significativo el efecto de los bloqueadores de los receptores beta, por ejemplo, en el corazón. Así, los compuestos de fórmula I son muy adecuados para combinaciones con bloqueadores de los receptores beta y un objeto de la presente invención es, por tanto, el uso para preparar medicamentos para el tratamiento y profilaxis de las cardiopatías anteriormente citadas como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, infarto de miocardio, infarto postmiocárdico o arritmias cardíacas tales como fibrilación ventricular, o para la prevención de muerte cardíaca súbita y el tratamiento y profilaxis de disfunciones del sistema nervioso autónomo, en particular disfunción vagal, en especial disfunción vagal del corazón, por uno o más compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables en combinación con uno o más bloqueadores de los receptores beta y/o sus sales fisiológicamente aceptables. Un objeto de la invención es también el uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables para preparar medicamentos para dicho tratamiento de combinación o profilaxis de combinación. Un objeto más de la invención son combinaciones de uno o más compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y uno o más bloqueadores de los receptores beta y/o sus sales fisiológicamente aceptables para el uso simultáneo, por separado o secuencial en las condiciones citadas.

En el contexto del tratamiento de combinación o profilaxis de combinación conforme a la invención, los representantes de las dos clases de compuestos activos se pueden administrar en forma de una preparación farmacéutica en la que ambos están contenidos juntos en la misma unidad de formulación farmacéutica, por ejemplo, un comprimido, es decir, en la forma de una preparación de combinación farmacéutica. Aunque simplemente, éstos se pueden administrar por separado, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas que contienen cada una los representantes de solo una de las dos clases de los compuestos activos, pudiéndose administrar, en este caso, los representantes de las dos clases de compuestos activos de forma simultánea, directa uno después del otro o secuencial incluyendo, por ejemplo, después de un intervalo relativamente largo. Todos estos tipos están incluidos por la presente invención. Dependiendo de las circunstancias del caso individual, puede ser más favorable administrar los representantes de las dos clases de compuestos activos en la forma de una preparación de combinación farmacéutica en la que estos están presentes en una proporción fija en la misma formulación farmacéutica, o administrarlos por separado en la forma de más de una, por ejemplo dos, preparaciones farmacéuticas individuales en cada una de las cuales, por ejemplo, solo está contenido un único compuesto activo. En el último caso, las preparaciones farmacéuticas individuales, forman luego un kit de partes, pueden estar presente en un acondicionamiento primario adecuado junto con un acondicionamiento externo común, si desea junto con instrucciones para el uso relativas al uso de la combinación conforme a la invención, o las preparaciones farmacéuticas pueden estar presentes en acondicionamientos externos separados, si se desea en cada caso junto con instrucciones para usar que hacen referencia al uso de la combinación conforme a la invención. Tales productos y formas de presentación adecuadas para el uso conforme a la invención están incluidas por la presente invención.

Un objeto de la presente invención son también, por consiguiente productos o artículos que comprenden uno o más compuestos de fórmula I

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en la que

R^{1} es hidrógeno, metilo o trifluorometilo;

E es oxígeno o azufre,

X es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

Z es halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4});

en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones y/o sus sales fisiológicamente aceptables, en combinación o como preparación de combinación con uno o más bloqueadores de los receptores beta y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento o profilaxis de disfunciones del sistema nervioso autónomo, una disfunción vagal, una disfunción vagal del corazón o en el tratamiento o profilaxis de las enfermedades anteriormente citadas, en particular, cardiopatías tales como por ejemplo, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, infarto de miocardio, infarto postmiocárdico o arritmias cardíacas tales como fibrilación ventricular, o en la prevención de muerte cardíaca súbita.

Un objeto de la presente invención son en particular las preparaciones de combinación farmacéutica citadas en las que los representantes de las dos clases de compuestos activos están presentes juntos en la misma formulación farmacéutica, es decir, preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I

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en la que

R^{1} es hidrógeno, metilo o trifluorometilo;

E es oxígeno o azufre,

X es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

Z es halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4});

en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de la mismas en todas las proporciones y/o sus sales fisiológicamente aceptables, uno o más bloqueadores de los receptores beta y/o sus sales fisiológicamente aceptables y un vehículo fisiológicamente aceptable, es decir, uno o más excipientes y/o aditivos o auxiliares fisiológicamente aceptables.

Todas las ilustraciones anteriores, por ejemplo con respecto a excipientes, auxiliares o aditivos, a formas farmacéuticas tales como comprimidos, comprimidos grageados, cápsulas o soluciones, y su preparación, a posibles formas de administración tales como administración oral o intravenosa, al uso en medicina humana y medicina veterinaria, o a las enfermedades que se pueden tratar, etc, se aplican por consiguiente, a los productos y preparaciones farmacéuticas descritos antes. En este contexto, los bloqueadores de los receptores beta se considerarán como un ejemplo de compuestos farmacéuticamente activos adicionales que, además de los compuestos de fórmula I, pueden estar presentes también en las preparaciones farmacéuticas citadas antes. Además, todas las ilustraciones dadas antes para los compuestos de fórmula I propiamente dichos se aplican también, por consiguiente, a los compuestos de fórmula I contenidos en los productos y las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, las ilustraciones con respecto a los restos y grupos individuales, a los compuestos preferidos de fórmula I o a sus sales. En las preparaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I junto con bloqueadores de los receptores beta en la misma formulación farmacéutica pueden estar presentes también sales que se forman por los compuestos de estas clases con otro, es decir, sales que contienen el bloqueador de los receptores beta (o bloqueadores de los receptores beta), que son compuestos amino orgánicos, en forma protonada como catión y el compuesto (o compuestos) de fórmula I en forma desprotonada como anión. La relación en peso de los compuestos de fórmula I a los bloqueadores de los receptores beta en las preparaciones farmacéuticas en las que están presentes ambos compuestos activos en la misma formulación farmacéutica varía por lo general de 500 a 0,02, preferiblemente de 100 a 0,1 partes en peso de compuesto (o los compuestos) de fórmula I por parte en peso de bloqueador de los receptores beta (o bloqueadores de los receptores beta). Por ejemplo, la relación en peso puede ser de aproximadamente 35 partes en peso del compuesto de fórmula I por parte en peso del bloqueador de los receptores beta, o puede ser aproximadamente 1 parte en peso de compuesto de fórmula I por parte en peso del bloqueador de los receptores beta.

Como compuestos de fórmula I, tanto las preparaciones farmacéuticas que se van a usar conforme a la invención en combinación con bloqueadores de los receptores beta que no contienen ningún bloqueador de los receptores beta como los productos y las preparaciones farmacéuticas que contienen bloqueadores de los receptores beta comprenden con preferencia uno o más de los compuestos seleccionados del grupo formado por 1-[[5-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]-sulfonil]-3-metiltiourea, 1-[[5-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-(2-metoxietoxi)fenil]sulfonil]-3-metiltiourea y 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea y/o sus sales fisiológicamente aceptables, siendo las sales preferidas de estos compuestos las sales de sodio.

Bloqueadores de los receptores beta adecuados para el tratamiento de combinación y la profilaxis de combinación conforme a la invención y para los productos y preparaciones farmacéuticas conforme a la invención son, por ejemplo, los siguientes compuestos: alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, timolol, sotalol, carvedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, mepindolol, carteolol, tertatolol, bopindolol. Los bloqueadores de los receptores beta preferidos son propanolol, atenolol, bisoprolol y carvedilol.

La presente invención también proporciona los compuestos de fórmula I per se que hasta ahora no se han descrito, y sus sales fisiológicamente aceptables. En particular, la invención proporciona las nuevas sustancias per se descritas en los ejemplos de trabajo, por ejemplo 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea y sus sales fisiológicamente aceptables que incluyen su sal de sodio, el uso de los nuevos compuestos como compuestos farmacéuticamente activos y preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de estos compuestos y un vehículo fisiológicamente aceptable, es decir, uno o más excipientes y/o aditivos o auxiliares fisiológicamente aceptables. Las ilustraciones anteriores se aplican por consiguiente a estas preparaciones farmacéuticas, excipientes y auxiliares.

Además de los compuestos descritos en los ejemplos de trabajo se pueden usar también, por ejemplo, los compuestos de fórmula I enumerados a continuación.

(1) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)propil]-2-metoxifenil]-sulfonil]-3-metiltiourea

(2) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)butil]-2-metoxifenil]-sulfonil]-3-metiltiourea

(3) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-etoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea

(4) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-propoxifenil]-sulfonil]-3-metiltiourea

(5) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-etilfenil]sulfonil]-3-metiltiourea

(6) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metilfenil]sulfonil]-3-metiltiourea

(7) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-isopropilfenil]-sulfonil]-3-metiltiourea

(8) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-bromofenil]-sulfonil]-3-metiltiourea

(9) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-fluorofenil]sulfonil]-3-metiltiourea

(10) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-trifluorometoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea

(11) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metiltiofenil]-sulfonil]-3-metiltiourea

(12) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-etiltiofenil]sulfonil]-3-metiltiourea

(13) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-isopropoxifenil]-sulfonil]-3-metiltiourea

(14) 1-[[5-[(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)metil]-2-metoxifenil]-sulfonil]-3-metiltiourea

(15) 1-[[5-[2-(5-(1,1-dimetilpropil)-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxi-fenil]sulfonil]-3-metiltiourea

(16) 1-[[5-[2-(5-sec-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]-sulfonil]-3-metiltiourea

(17) 1-[[5-[2-(5-n-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea

(18) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)propil]-2-metoxifenil]-sulfonil]-3-metilurea

(19) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)butil]-2-metoxifenil]-sulfonil]-3-metilurea

(20) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-etoxifenil]sulfonil]-3-metilurea

(21) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-propoxifenil]-sulfonil]-3-metilurea

(22) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-etilfenil]sulfanil]-3-metilurea

(23) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metilfenil]sulfonil]-3-metilurea

(24) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-isopropilfenil]-sulfonil]-3-metilurea

(25) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-bromofenil]-sulfonil]-3-metilurea

(26) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-fluorofenil]sulfonil]-3-metilurea

(27) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-trifluorometoxi-fenil]sulfonil]-3-metilurea

(28) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metiltiofenil]-sulfonil]-3-metilurea

(29) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-etiltiofenil]sulfonil]-3-metilurea

(30) 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-isopropoxifenil]-sulfonil]-3-metilurea

(31) 1-[[5-[(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)metil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metilurea

(32) 1-[[5-[2-(5-(1,1-dimetilpropil)-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metilurea

(33) 1-[[5-[2-(5-sec-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metilurea

(34) 1-[[5-[2-(5-n-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metilurea

(35) 1-[[5-[2-(5-isopropil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]-sulfonil]-3-metilurea

Ejemplos Ejemplo 1 1-[[5-[2-(5-terc-Butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea

15

Se disolvieron 0,286 g (0,68 mmol) de 5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxibencenosulfonamida en 7,5 ml de dimetilformamida y, después de la adición de 0,1 g de carbonato potásico, se mezcló con 0,68 ml de una solución 1M de isotiocianato de metilo en dimetilformamida y se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido y el precipitado se separó por filtración con succión y se secó al aire. El producto tenía un punto de fusión de 201-203ºC.

Preparación del material de partida

Se disolvieron 1,51 g (10,0 mmol) de 2-(4-metoxifenil)etilamina en 40 ml de piridina y se mezcló con una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina y, a continuación, con una solución de 2,15 g (10,5 mmol) de cloruro de 5-terc-butil-2-metoxibenzoilo. Después de haberse convertido totalmente la 2-(4-metoxifenil)etilamina, se vertió la mezcla de reacción en ácido clorhídrico frío y el producto precipitado se separó por filtración con succión y se secó dando 5-terc-butil-2-metoxi-N-[2-(4-metoxifenil)etil]benzamida como un sólido incoloro. La benzamida se introdujo en ácido clorosulfónico frío. Después de que la benzamida se hubiese convertido totalmente, se vertió la mezcla de reacción en hielo y se separó por filtración con succión y se disolvió el precipitado en acetona. Esta solución se mezcló con amoníaco acuoso concentrado en exceso. Después de haberse agotado la reacción exotérmica, se concentró la mezcla hasta una tercera parte de su volumen original y se separó el precipitado por filtración con succión. Se obtuvo la 5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxibencenosulfonamida en forma de cristales incoloros de punto de fusión 165-168ºC.

Ejemplo 2 1-[[5-[2-(5-terc-Butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil-3-3-metilurea

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16

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Se disolvieron 0,252 g (0,5 mmol) de 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea (Ejemplo 1) en 2,5 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y se mezcló con enfriamiento en hielo con 0,25 ml de peróxido de hidrógeno al 30% de potencia. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se vertió en una mezcla de hielo-agua y ácido clorhídrico 2N. Secar al aire dio cristales blancos de punto de fusión 209-212ºC.

Ejemplo 3 1-[[5-[2-(5-lsopropil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea

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17

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La preparación se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 1. Se obtuvieron cristales blancos de punto de fusión 177-179ºC.

Ejemplo 4 1-[[5-[2-(5-Cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea

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18

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La preparación de esta sustancia se describe en el documento US-A-5 574 069 (EP-A-612 724).

Ejemplo 5 1-[[5-[2-(5-Cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-(2-metoxietoxi)fenil]sulfonil]-3-metiltiourea

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19

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La preparación de esta sustancia se describe en el documento US-A-5 652 268 (EP-A-727 416).

Ejemplo 6 1-[[5-[2-(5-terc-Butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-(2-metoxietoxi)fenil]sulfonil]-3-metiltiourea

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20

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La preparación se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 1 usando 5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-(2-metoxietoxi)bencenosulfonamida. En lugar de carbonato potásico, se usó como base hidruro sódico en la reacción con isotiocianato de metilo de forma análoga al Ejemplo 5. El producto tenía un punto de fusión de 61ºC.

Ejemplo 7 Sal sódica de 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea

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21

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Se introdujeron 4,93 g de 1-[[5-[2-[5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea (Ejemplo 1) en 32 ml de etanol en el que se habían disuelto antes 0,425 g de hidróxido sódico sólido. Después de 15 minutos de agitación, se añadieron 135 ml de éter metil terc-butílico a la solución transparente. Con agitación, se dejó cristalizar la sal sódica y luego se separó por filtración con succión, se lavó con un poco de éter metil terc-butílico frío y se secó. Rendimiento 5,09 g. Punto de fusión: 235-250ºC (descomposición). Espectro IR (Nujol): 1646,1 cm^{-1}.

Ejemplos de preparaciones farmacéuticas Ejemplo A Comprimido

Para preparar comprimidos se granularon humedecidos con agua 1-[[5-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea (Ejemplo 4), hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC), polivinilpirrolidona (Povidone 25) y croscarmelosa sódica (carboximetilcelulosa sódica reticulada). Los gránulos se hicieron pasar a través de un tamiz de 1 a 1,5 mm, se mezclaron con croscarmelosa sódica y estearato de magnesio y se compactaron en forma de comprimidos.

Cantidades por comprimido:

Compuesto del Ejemplo 4	600 mg
L-HPC	95 mg
Povidona 25	15 mg
Croscarmelosa sódica	60 mg
Estearato de magnesio	20 mg

Ejemplo B Solución acuosa para administración intravenosa

Para preparar 10 ml de solución que comprende 10 mg de compuesto activo por ml, se disolvieron 100 mg de la sal sódica de 1-[[5-(2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea (véase el Ejemplo 4) en 10 ml de solución de cloruro sódico isotónica (potencia del 0,9%).

Investigaciones farmacológicas 1. Efecto sobre la disfunción vagal

Las sustancias se investigaron usando el modelo de fibrilación ventricular inducida por cloroformo en el ratón (véase J. W. Lawson, Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse [Actividad antiarrítmica de algunos derivados de isoquinolina determinada por un procedimiento rápido de selección en el ratón]; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1968, 160, 22-31). La sustancia de ensayo se disolvió en una mezcla de dimetil sulfóxido (DMSO) y solución de bicarbonato sódico concentrada al 10% y se administró intraperitonealmente (i.p.). Después de 30 minutos se anestesió el ratón con cloroformo en un vaso de laboratorio. Tan pronto como, profundamente anestesiado, se produjo la parada respiratoria (estadio tóxico de la anestesia) se abrió el tórax del animal usando unas tijeras y se inspeccionó visualmente la frecuencia cardíaca. Aquí, es posible determinar a primera vista si el corazón late, se ha fibrilado o se ha detenido. La parada respiratoria desencadenada por cloroformo conduce, a través de una anoxia absoluta (falta de oxígeno) combinada con un efecto estimulador directo del cloroformo sobre el sistema nervioso simpático, a una estimulación potente del simpático que, a su vez en combinación con la falta de energía en el corazón causada por la falta de oxígeno da como resultado una arritmia mortal, es decir, fibrilación ventricular. Esta anestesia con cloroformo tóxica conduce a fibrilación ventricular en el 100% de los ratones no tratados (control). El porcentaje de ratones con fibrilación ventricular en los grupos de ensayo individuales se muestra en la Tabla 1.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Fibrilación ventricular inducida por cloroformo en el ratón

22

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 # \+  \begin{minipage}[t]{140mm} inhibición significativa de
fibrilación ventricular por las sustancias (n = 10) comparadas con
los animales control (n = 300), p < 0,005\end{minipage} \cr 
* \+   \begin{minipage}[t]{140mm} reducción significativa del
efecto protector de las sustancias por atropina (n = 10), p <
0,05\end{minipage} \cr}

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Los resultados muestran que los compuestos de fórmula I reducen de forma significativa la aparición de fibrilación ventricular. La influencia observada de atropina, el clásico bloqueador de los receptores muscarínicos (vagales) del sistema nervioso autónomo, que bloquea el efecto del neurotransmisor vagal acetilcolina sobre el nivel de receptores, da una indicación del mecanismo de acción. La atropina reduce o previene el efecto protector de los compuestos de fórmula I. Esta neutralización del efecto protector de las sustancias por atropina apunta de forma inequívoca a un mecanismo de acción vagal. Se podría generar un efecto protector similar por estimulación vagal con carbacol, un análogo más estable del transmisor vagal natural acetilcolina, en el que el efecto protector se podría inhibir de igual modo por atropina. Por otro lado, el inhibidor de colinesterasa fisostigmina, que ralentiza la degradación de acetilcolina, imita el efecto protector de los compuestos de fórmula I, un efecto que, de igual modo, fue neutralizado por atropina.

2. Efecto de combinaciones de compuestos de fórmula I con bloqueadores de los receptores beta

En el mismo modelo animal que en el experimento "efecto sobre la disfunción vagal" descrito antes, se demostró que un tratamiento combinado con bloqueadores de los receptores beta y compuestos de fórmula I da lugar a un efecto sinérgico favorable. Los compuestos activos se administraron i.v. (intravenosamente) o i.p. (intraperitonealmente). En un experimento se combinaron 10 mg/kg de sal sódica de 1-[[5-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea (véase el Ejemplo 4; disuelta en DMSO/solución de bicarbonato sódico al 10% de concentración) con 0,3 mg/kg de propanolol (disuelto en agua destilada), un bloqueador beta convencional. Se encontró que el tratamiento previo combinado de los animales con las dos sustancias tuvo un efecto sinérgico. La proporción de fibrilación se podía reducir aun más que con las sustancias individuales de una forma estadísticamente significativa. Para la comparación, se usó una dosis 10 veces superior de 3 mg/kg de propanolol. Se encontró que 0,3 mg/kg de propanolol en combinación con 10 mg/kg de sal sódica de 1-[[5-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea dio aproximadamente el mismo resultado que 3 mg/kg de propranolol, o incluso fue superior al efecto de una dosis de propanolol de 3 mg/kg. En otro experimento se combinaron de una forma análoga 3 mg/kg de 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea (Ejemplo 1) y 3 mg/kg de atenolol. Los resultados de los tratamientos de combinación se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2 Efecto sinérgico de los compuestos de fórmula I y bloqueadores de los receptores beta

23

Claims

1. Uso de una bencenosulfonil(tio)urea de fórmula I

24

en la que

R^{1} es hidrógeno, metilo o trifluorometilo;

E es oxígeno o azufre,

X es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

Z es halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4});

en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de la mismas en cualquier proporción, y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una disfunción del sistema nervioso autónomo, empleándose en dicho tratamiento o profilaxis uno o más compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables de forma simultánea, por separado o secuencial en combinación con uno o más bloqueadores de los receptores beta y/o sus sales fisiológicamente aceptables.

2. Uso de un compuesto de fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier proporción, y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables según la reivindicación 1, en el que en la fórmula I

R^{1} es hidrógeno, metilo o trifluorometilo;

E es oxígeno o azufre,

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}).

3. Uso de un compuesto de fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier proporción, y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables según las reivindicaciones 1 y/o 2, en el que en la fórmula I

R^{1} es hidrógeno o metilo;

E es oxígeno o azufre,

\newpage

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es alcoxi (C_{1}-C_{4}).

4. Uso de un compuesto de fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier proporción, y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que en la fórmula I

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-, alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-;

E es oxígeno o azufre,

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es alcoxi (C_{1}-C_{4}).

5. Uso de un compuesto de fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier proporción, y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la fórmula I

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es metilo, metoxi o 2-metoxietoxi-;

E es oxígeno o azufre,

Y es un resto hidrocarbonado de fórmula -(CR^{3}_{2})_{n}- en el que los restos R^{3}, independientemente uno de otro, son cada uno hidrógeno o metilo y n es 2 ó 3;

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es alcoxi (C_{1}-C_{4}).

6. Uso de un compuesto de fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier proporción, y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula I

R^{1} es metilo;

R^{2} es metilo, metoxi o 2-metoxietoxi-;

E es azufre,

Y es un resto hidrocarbonado de fórmula -(CH_{2})_{n}- en el que n es 2 ó 3;

X es halógeno o alquilo (C_{3}-C_{6});

Z es alcoxi (C_{1}-C_{4}).

7. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se emplea al menos uno de los compuestos 1-[[5-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea, 1-[[5-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-(2-metoxietoxi)fenil]sulfonil]-3-metiltiourea y 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables.

8. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se emplea un compuesto de fórmula I en forma de su sal de sodio.

9. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se prepara un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una disfunción vagal.

10. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en el que se prepara un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una disfunción vagal del corazón.

11. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, en el que se prepara un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una disfunción vagal del corazón en casos de cardiopatía coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, infarto postmiocárdico, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía o diabetes mellitus.

12. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 11, en el que se emplean como bloqueadores de los receptores beta uno o más compuestos seleccionados de la serie formada por alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotafol, carvedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol y bopindolol.

13. Un producto que comprende uno o más compuestos de fórmula I

25

en la que

R^{1} es hidrógeno, metilo o trifluorometilo;

E es oxígeno o azufre,

X es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

Z es halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4});

en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o mezclas de la mismas en cualquier proporción, y/o sus sales fisiológicamente aceptables en combinación con uno o más bloqueadores de los receptores beta y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento o profilaxis de cardiopatías o disfunciones del sistema nervioso autónomo.

14. Una preparación farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I

26

en la que

R^{1} es hidrógeno, metilo o trifluorometilo;

E es oxígeno o azufre,

\newpage

X es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

Z es halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4});

en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o mezclas de la mismas en cualquier proporción, y/o sus sales fisiológicamente aceptables, uno o más bloqueadores de los receptores beta y/o sus sales fisiológicamente aceptables y un vehículo fisiológicamente aceptable.

15. Producto o preparación farmacéutica según las reivindicaciones 13 y/o 14, que comprende uno o más compuestos de fórmula I seleccionados de la serie formada por 1-[[5-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea, 1-[[5-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-2-(2-metoxietoxi)fenil]sulfonil]-3-metiltiourea y 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea y/o sus sales fisiológicamente aceptables.

16. Producto o preparación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 13 a 15, que comprende una o más sales de sodio de los compuestos de fórmula I.

17. Producto o preparación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 13 a 16, que comprende uno o más bloqueadores de los receptores beta seleccionados de la serie formada por alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotalol, carvedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol y bopindolol y/o sus sales fisiológicamente aceptables.

18. 1-[[5-[2-(5-terc-Butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea y sus sales fisiológicamente aceptables.

19. 1-[[5-[2-(5-terc-Butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metilurea y sus sales fisiológicamente aceptables.

20. 1-[[5-[2-(5-lsopropil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea y sus sales fisiológicamente aceptables.

21. 1-[[5-[2-(5-terc-Butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-(2-metoxietoxi)fenil]sulfonil]-3-metiltiourea y sus sales fisiológicamente aceptables.

22. Sal sódica de 1-[[5-[2-(5-terc-butil-2-metoxibenzamido)etil]-2-metoxifenil]sulfonil]-3-metiltiourea.

23. Una preparación farmacéutica que comprende uno o más compuestos según las reivindicaciones 18 a 22 y/o sus sales fisiológicamente aceptables y un vehículo fisiológicamente aceptable.