ES2208890T3 - Derivados de acido n-(2-oxoacetil o sulfonil)pirrolidin/piperidin-2-carboxilico con actividad de resistencia multifarmaco mejorada. - Google Patents
Derivados de acido n-(2-oxoacetil o sulfonil)pirrolidin/piperidin-2-carboxilico con actividad de resistencia multifarmaco mejorada.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I) Y (II), QUE PUEDEN MANTENER, INCREMENTAR O RESTAURAR LA SENSIBILIDAD DE LAS CELULAS FRENTE A AGENTES TERAPEUTICOS O PROFILACTICOS. LA INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN DICHOS COMPUESTOS. LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE LA INVENCION SON ESPECIALMENTE ADECUADOS PARA EL TRATAMIENTO DE CELULAS RESISTENTES A MULTIPLES MEDICAMENTOS, PARA EVITAR EL DESARROLLO DE RESISTENCIA A MULTIPLES MEDICAMENTOS, Y PARA LA UTILIZACION EN TERAPIA DEL CANCER RESISTENTE A MULTIPLES MEDICAMENTOS.
Description
Derivados de ácido N-(2-oxoacetil
o sulfonil)
pirrolidin/piperidin-2-carboxílico
con actividad de resistencia multifármaco mejorada.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que pueden mantener, aumentar o restablecer la
sensibilidad de las células ante agentes terapéuticos o
profilácticos. Esta invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y
composiciones farmacéuticas de esta invención son muy adecuadas de
un modo particular para el tratamiento de células multirresistentes
(resistentes a fármacos múltiples), para prevenir el desarrollo de
multirresistencia, y para el uso en la terapia del cáncer
multirresistente. La presente invención también se refiere a métodos
y composiciones farmacéuticas para estimular el crecimiento de
axones o neuritas en células nerviosas.
Uno de los principales problemas que afectan a la
eficacia de regímenes de quimioterapia es la evolución de células
que, al exponerse a un fármaco quimiterapéutico, se hacen
resistentes a multitud de fármacos y agentes terapéuticos no
relacionados estructuralmente. La aparición de esta
multirresistencia tiene lugar frecuentemente en presencia de
sobreexpresión de una glicoproteína P de membrana de 170 kD
(gp-170 o MDR1). La proteína gp-170
está presente en las membranas plasmáticas de algunos tejidos
sanos, además de estarlo en líneas de células cancerosas, y es
homóloga respecto de las proteínas bacterianas de transporte (Hait
et al., Cancer Communications, Vol. 1(1), 35 (1989);
West, TIBS, Vol. 15, 42 (1990)). La proteína actúa como
bomba de exportación, confiriendo resistencia al fármaco a través de
la extrusión activa de sustancias químicas tóxicas. Aunque se
desconoce el mecanismo para la acción de la bomba, se especula que
la proteína gp-170 funciona expeliendo sustancias
que comparten ciertas características químicas o físicas, tales
como la hidrofobicidad, la presencia de grupos carbonilo o la
existencia de un conjugado de glutatión (véase West).
Recientemente se ha identificado otra proteína
responsable de la multirresistencia, la MRP
(Multi-drug Resistance associated Protein, o
proteína asociada a la multirresistencia) en células H69AR, una
línea de células MDR que carece de glicoproteína P detectable [S.
P. C. Cole et al, Science, 258, p. 1650-54
(1992)]. También se ha detectado MRP en otras líneas de células MDR
no-glicoproteína P, tales como HL60/ADR y células de
carcinoma de mama MCF-7 [(E. Schneider et al.,
Cancer Res., 54, p. 152-58 (1994); y N.
Krishnamachary et al., Cancer Res., 53, p.
3658-61 (1993)].
El gen MRP codifica una proteína de 190 KD
asociada a la membrana que es otro miembro de la superfamila de la
casete de unión de ATP. Parece que la MRP funciona de la misma
manera que la glicoproteína P, actuando como bomba para eliminar
fármacos de productos naturales de la célula. Una posible función
fisiológica para la MRP puede ser un transporte dependiente de ATP
de conjugados de glutatión S [G. Jedlitschky et al., Cancer
Res., 54, p. 4833-36 (1994); I. Leier et al.,
J. Biol. Chem., 269, p. 27807-10 (1994); y
Muller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p.
13033-37 (1994)].
El papel de la MRP en la resistencia clínica a
los fármacos no está aún claramente definida, pero parece plausible
que la MRP puede ser otra proteína responsable de una amplia
resistencia a fármacos anticancerosos.
Se han administrado varios agentes químicos para
reprimir la multirresistencia y restablecer la sensibilidad a los
fármacos. Aunque algunos fármacos han mejorado la capacidad de
respuesta de células multirresistentes ("MDR") a agentes
quimiterapéuticos, frecuentemente han venido acompañados por
efectos clínicos secundarios indeseables (véase Hait et al.). Por
ejemplo, aunque la ciclosporina A (CsA), un inmunosupresor
ampliamente aceptado, puede sensibilizar ciertas células de
carcinoma ante agentes quimioterapéuticos (Slater et al., Br. J.
Cancer, Vol. 54, 235 (1986)), las concentraciones necesarias
pata conseguir ese efecto producen una inmunosupresión significativa
en pacientes cuyos sistemas inmunitarios están ya comprometidos por
la quimioterapia (véase Hait et al.). Además, el uso de CsA viene
acompañado frecuentemente por efectos secundarios adversos, entre
los que se incluyen nefrotoxicidad, hepatotoxicidad y trastornos
del sistema nervioso central. Del mismo modo, los bloqueantes del
transporte del calcio y los inhibidores de la calmodulina
sensibilizan ambos a las células MDR, pero cada uno de ellos produce
efectos fisiológicos indeseables (véase Hait et al.; Twentyman et
al., Br. J. Cancer, Vol. 56, 55 (1987)).
Recientemente se han desarrollado agentes que
pueden ser de un valor clínico potencialmente mayor en la
sensibilización de células MDR. Estos agentes incluyen análogos de
CsA que no ejercen un efecto inmunosupresor, tales como
11-metil-leucina ciclosporina
(11-met-leu CsA) (véase Hait et al.;
Twentyman et al.), o agentes que pueden ser eficaces a dosis bajas,
tales como el inmunosupresor FK506 (Epand y Epand,
Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991)). La
publicación PCT WO 94/07858 se refiere a una nueva clase de agentes
de modificación de la MDR con algunas similitudes estructurales con
las inmunofilinas FK506 y rapamicina. A pesar de estos avances, aún
existe la necesidad de agentes más eficaces que puedan ser usados
para sensibilizar a las células MDR ante agentes terapéuticos o
profilácticos, o para prevenir el desarrollo de
multirresistencia.
Es interesante que compuestos tales como la
inmunofilina FK506 han demostrado no sólo ser eficaces contra la
multirresistencia sino también en la estimulación de la extensión
de axones. En la solicitud de patente de Estados Unidos pendiente
en común con la presente 08/486.004, un
co-solicitante de la presente invención ha
descubierto que otros compuestos de inversión de la MDR podrían
también estimular la extensión de axones en presencia o ausencia de
NGF (factor de crecimiento nervioso) exógeno o endógeno. Todos
estos compuestos tienen la capacidad de unir la proteína celular
FKBP12. La FKBP12 parece estar ligada a la extensión de axones
porque se ha encontrado que la expresión de FKBP12 sóla estimula la
extensión de axones en las células nerviosas.
W.E. Lyons et al. [Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 91, p. 3191-95 (1994)] demostraron que la
FK506 actúa de forma sinérgica con el factor de crecimiento
nervioso (NGF) en la estimulación de la extensión de axones en una
línea de células de feocromocitoma de rata. Es interesante que otra
inmunofilina, la rapamicina, no inhibió los efectos de FK506 sobre
la extensión de axones, sino que en vez de ello era neurotrófica
ella misma, mostrando un efecto aditivo con FK506. En ganglios
sensoriales, la FK506 demostró efectos neurotróficos similares,
pero esos efectos fueron bloqueados por la rapamicina. Tanto la
rapamicina como la FK506 tienen la facultad de unirse a una proteína
celular, la proteína de unión de FK506 o FKBP12.
Estos resultados llevaron a los autores a
especular que la FK 506 ejercía su efecto neurotrófico a través de
su complejación con FKBP12 y calcineurina y la inhibición de la
actividad de fosfatasa de esta última. Alternativamente, los
autores propusieron que la FK506 se activaba mediante un mecanismo
de "arrastre" ("stripping"), tal como el implicado
en la eliminación de FKBP 12 de los receptores de la membrana, RyR
y IP_{3}R.
A la vista de la amplia variedad de trastornos
que pueden ser tratados estimulando la extensión de axones y los
relativamente pocos compuestos de unión de FKEP 12 que se sabe que
poseen esta propiedad, sigue existiendo una gran necesidad de
compuestos neurotróficos adicionales de unión de FKBP 12.
La publicación internacional WO 92/19593 describe
una clase de compuestos inmunosupresores que tienen afinidad por la
proteína de unión de FK506. La publicación internacional WO
96/40633 describe compuestos neurotróficos de
N-glioxil-propil-éster que tienen
afinidad por inmunofilinas del tipo de FKBP, su preparación, y el
uso como inhibidores de la actividad enzimática asociada con
proteínas de inmunofilina, y en particular de la actividad de
peptidil-prolil isomerasa o rotomasa. La publicación
internacional WO 96/06097 describe compuestos para multimerizar
inmunofilinas y proteínas que contienen inmunofilina o dominios
relacionados con la inmunofilina. La publicación J. Am. Chem.
Soc. 115, p. 9925-38 (1993) describe el diseño y
la síntesis de ligandos de FKBP 12 de alta afinidad. Estos
compuestos inhiben poderosamente la actividad de
cis-trans-peptidilprolil-isomerasa
catalizada por FKBP 12. La publicación Biomed. Chem. Lett.
4, p. 325-328 (1994) describe el diseño, la
síntesis y la evaluación de derivados de
pipecolil-\alpha-cetoamida
acíclicos y macrocíclicos como ligandos de FKBP 12. La publicación
internacional WO 94/07858 describe compuestos que pueden mantener,
aumentar o restablecer la sensibilidad de células a agentes
terapéuticos o profilácticos. Estos compuestos y las composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos son particularmente
adecuados para el tratamiento de células multirresistentes, para la
prevención del desarrollo de multirresistencia, y para el uso en la
terapia del cáncer multirresistente.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos que, en comparación con modificadores de MDR
anteriormente descritos, tienen una capacidad sorprendentemente
mejorada para mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad a
fármacos en células multirresistentes o resistentes a fármacos
múltiples ("MDR"), composiciones que contienen estos
compuestos y métodos para usarlos. Los compuestos de esta invención
pueden ser usados solos o en combinación con otros agentes
terapéuticos o profilácticos para mantener, aumentar o restablecer
los efectos terapéuticos o profilácticos de fármacos en células,
especialmente células MDR, o para prevenir el desarrollo de células
MDR. De acuerdo con una realización de esta invención, estos nuevos
compuestos, composiciones y métodos son usados ventajosamente para
coadyuvar o potenciar regímenes de quimioterapia para el
tratamiento o profilaxis del cáncer y otras enfermedades. La
presente invención proporciona también métodos para preparar los
compuestos de esta invención y productos intermedios útiles en
estos métodos.
En otra realización, la presente invención se
refiere también a métodos y composiciones farmacéuticas para
estimular el crecimiento de axones en células nerviosas. Los
compuestos de esta invención unen FKBP 12 y producen un importante
aumento en la extensión de axones.
Las composiciones neurotróficas proporcionadas
comprenden un compuesto de esta invención, sólo o junto con un
factor neurotrófico conocido. Los métodos descritos en el presente
texto emplean esas composiciones para efectuar la extensión de
axones y son por tanto útiles para tratar lesiones nerviosas
producidas por diversas enfermedades y traumatismos físicos.
Esta invención se refiere a dos clases
relacionadas de compuestos que tienen la capacidad de aumentar la
toxicidad de fármacos en células multirresistentes (MDR), o bien de
estimular la extensión de axones en células nerviosas. Una de estas
clases de compuestos está representada por la fórmula (I):
en la
que:
A es CH_{2}, O, NH o N-[alquilo
(C1-C4)];
B es alquilo(C1-C6) lineal
o ramificado, o alquenilo o alquinilo (C2-C6) lineal
o ramificado, en donde uno de los átomos de carbono de B está
opcionalmente reemplazado por O, S, SO, SO_{2}, NH o
N-[alquilo(C1-C4)];
D es
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperidinilo;
1-piperazinilo;
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperazinilo;
un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, que
comprende opcionalmente sustituyentes en la posición 3 y/o 4 de
dicho anillo, en donde dichos sustituyentes se eligen entre oxo, OH,
alquilo (C1-C4),
O-[alquilo(C1-C4)],
O-[alquenilo(C2-C4)], NH_{2},
N,N-di-[alquilo(C1-C4)]-amino
o halógeno; o una estructura de anillo aromático monocíclico o
bicíclico que consta de 5 a 6 miembros en cada anillo y que
opcionalmente comprende hasta 4 heteroátomos elegidos
independientemente entre N, O o S;
E es SO_{2} o
-C(O)-C(O)-;
G es
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperidinilo,
1-piperazinilo,
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperazinilo;
alquilo (C1-C7) de cadena lineal o ramificada,
alquenilo o alquinilo (C2-C7) de cadena lineal o
ramificada, cicloalquilo (C5-C7), o un anillo
aromático monocíclico o bicíclico que consta de 5 a 6 miembros en
cada anillo; en donde hasta dos átomos de carbono en cualquier
grupo G están opcionalmente reemplazados independientemente por O,
S, SO, SO_{2} o N;
en donde G comprende opcionalmente hasta tres
sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxilo, alquilo (C1-C6) de cadena lineal o
ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena lineal o
ramificada, O-[alquilo (C1-C5) de cadena lineal o
ramificada], O-[alquenilo (C2-C5) de cadena lineal o
ramificada], O-bencilo, amino, carboxilo,
NH-[alquilo (C1-C5) de cadena lineal o ramificada],
NH-[alquenilo (C2-C5) de cadena lineal o
ramificada], trifluorometilo o trifluorometoxi; y en donde un
átomo de carbono de cualquier sustituyente individual está
opcionalmente re emplazado por O, NH o S;
Q es un anillo aromático de cinco miembros que
contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre N, O o S, o un anillo
aromático de seis miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos
elegidos entre N, O o S;
J es una estructura de anillo aromático
monocíclico o bicíclico fijada a la posición 3 de Q, que consta de
5 a 6 miembros en cada anillo, que comprende opcionalmente hasta 4
heteroátomos elegidos independientemente entre O, S o N; y
en donde J comprende opcionalmente hasta 3
sustituyentes elegidos independientemente entre halo, OH,
CH_{2}OH, NO_{2}, SO_{3}H, trifluorometilo, trifluorometoxi,
O-fenilo, 1,2-metilendioxi,
NR^{1}R^{2}, amino, carboxilo, NH-[alquilo
(C1-C5) de cadena lineal o
ramificada]-carboxamida, NH-[alquenilo
(C2-C5) de cadena lineal o
ramificada]-carboxamida,
NH-morfolinocarboxamida,
NH-bencilcarboxamida,
NH-tiomorfolinocarboxamida,
NH-picolinoilcarboxamida, morfolinilo, piperidinilo,
O-R^{3},
CH_{2}-(CH_{2})_{q}-R^{3},
O-(CH_{2})_{q}-R^{3},
(CH_{2})_{q}-O-R^{3},
CH=CH-R^{3}, alquilo (C1-C6) de
cadena lineal o ramificada, o alquenilo (C2-C6) de
cadena lineal o ramificada, en donde en cualquier sustituyente un
átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo
elegido entre el grupo formado por O, S, SO, SO_{2}, NH o
N-[alquilo (C1-C4)];
en donde R^{1} y R^{2} se eligen
independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
(C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o
alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada, y
bencilo;
R^{3} se elige entre el grupo formado por
4-metoxifenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo,
quinoleílo, 3,5-dimetilisoxazoílo,
2-metiltiazoílo, tiazoílo,
2-tienilo, 3-tienilo y pirimidilo;
y
q es de 0 a 2; y
n es 1 ó 2.
\newpage
La "posición 3 de Q" citada anteriormente es
relativa al punto de unión de Q al resto del compuesto. Para los
fiens de esta solicitud, este punto de unión se designa posición 1,
al margen de cualquier conflicto potencial con la nomenclatura
química aceptada.
La expresión "átomo de carbono", como se usa
en el presente texto en referencia a algo que está "opcionalmente
reemplazado por" O, S, SO, SO_{2}, NH o
N-[alquilo(C1-C4)], incluye C, CH, CH_{2} o
CH_{3}, dependiendo de dónde esté localizado en una cadena o
anillo alquilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo ese átomo
de carbono. Del mismo modo, la referencia a la sustitución por O,
S, SO, SO_{2}, NH ó
N-[alquilo(C1-C4)]incluye O, OH, S, SH,
SH_{2}, SO, SOH, N, NH, NH_{2},
N-[alquilo(C1-C4)], y
N(H)-[alquilo(C1-C4)], también en
este caso dependiendo de la localización de la sustitución en la
cadena o el anillo.
La otra clase de compuestos de esta invención
está representada por la fórmula (II):
en la
que
A, B, D, E, G y Q son como se definieron
anteriormente;
K es H, cicloalquilo (C5-C7), un
anillo aromático (C5-C7),
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperidinilo,
1-piperazinilo,
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperazinilo,
alquilo (C1-C7) de cadena lineal o ramificada,
alquenilo o alquinilo (C2-C7) de cadena lineal o
ramificada, en donde hasta dos átomos de carbono en K están
opcionalmente reemplazados independientemente por O, S, SO,
SO_{2}, NH, NO o
N-alquilo(C1-C4),
en donde K comprende opcionalmente hasta 2
sustituyentes elegidos independientemente entre halo, amino,
hidroxi, carboxi, metoxi o alquilo (C1-C3); y
L y M se eligen independientemente entre H,
alquilo (C1-C7) de cadena lineal o ramificada,
alquenilo o alquinilo (C2-C7) de cadena lineal o
ramificada, en donde un átomo de carbono en L y M está
opcionalmente reemplazado por O, S, SO, SO_{2}, NH, o
N-alquilo(C1-C4),
en donde L y M comprenden opcionalmente hasta dos
sustituyentes opcionalmente elegidos entre halógeno, hidroxi,
amino, carboxi o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros,
comprendiendo dicho anillo aromático hasta dos heteroátomos
elegidos entre N, O o S; y n es 1 ó 2.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) de esta
invención incluyen todos los isómeros ópticos y racémicos. La
estereoquímica en las posiciones 1 y 2 puede ser R o bien S. En una
realización preferida, la estereoquímica en la posición 1 es S.
Preferentemente, ninguno de los anillos
monocíclicos o bicíclicos que pueden estar presentes en cualquiera
de los compuestos de fórmula (I) o (II) contiene más de un
heteroátomo por anillo.
Más preferentemente, en compuestos de fórmula (I)
y (II), A es oxígeno y E es
-C(O)-C(O)-. Son incluso más
preferidos los compuestos en los que n es 2 y la potencial
localización de heteroátomos en Q excluye las posiciones 1 y 3 (es
decir, la posición en la que el anillo aromático está unido al resto
de la molécula y la posición en la que J está unido al anillo
aromático). Estos compuestos están representados por las fórmulas
(III) y (IV):
Preferentemente, en los compuestos de fórmula
(III) y (IV):
B es propilo, etilo o
1-metiletenilo;
D es fenilo, N-morfolinilo,
4-hidroxi-ciclohexilo,
4-(N-metil)-piperidinilo,
4-piridilo o piranilo;
G es 3,4,5-trimetoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo, 4-fluorofenilo,
2-furanilo,
1,1-dimetil-2-metoxietilo,
t-butilo, 4-(4-hidroxi) piranilo,
isobutilo, 4-piranilo, isopropilo,
1-metilciclohexilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1-hidroxiciclohexilo,
1-trimetilpropilo,
4-metoxi-1-hidroxiciclohexilo,
5-metoximetil-2-metilfenilo,
2-metilciclohexilo,
5-(1-metil-1-metoxietil)-2-metilciclohexil-2-enilo,
2-metilciclohexilo,
5-(1-metil-1-metoxietil)-2-metilciclohexilo,
5-etoxi-2-metilciclohexilo,
4-etoxi-N-aceto-2-pirrolidinilo,
o
5-isopropil-2-metil-ciclohexilo;
y
J es
4-fenil-1-(3-piridil)-1-butenilo,
2,5-dietoxifenilo,
4-fenil-1-(3-piridil-N-óxido)-1-butenilo,
2-metoxifenilo,
1-(3-piridil)-1-pentenilo,
2-etoxifenilo, 2,5-dipropoxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
1-(3-piridil)-1-butenilo,
1-(3-piridil)-1-pentenilo,
1-(3-piridil)-1-hexenilo,
1-(4-metilfenil)-1-pentenilo,
2,6-dimetoximetilfenilo,
1-ciclohexil-1-pentenilo,
2-etoximetil-N-indolilo,
1-ciclohexil-3-metoxi-1-propenilo,
2,6-dietoximetilfenilo,
1-(3-piridil)-1-hexa-1,5-dienilo,
1-(4-piranil)-1-hexa-1,5-dienilo,
1-ciclohexil-1-hexenilo,
2,5-dipropil-N-pirrolilo,
2-metil-5-butil-N-pirrolilo,
3-(1-metoxi)-2-hexenilo,
3-(1-metoxi)-4-metil-2-pentenilo,
2,5-dimetil-N-pirrolilo,
3-(2-metil)-3-heptenilo
o 2-(2-hexenilo); y
W, X, Y y Z se eligen independientemente entre
CH, N, O o S.
Los compuestos más preferidos de esta invención
están representados por las fórmulas (III) y (IV) con los otros
componentes y la orientación ("R/S") listados en la tabla que
sigue. Los compuestos de fórmula (III) se distinguen de los de
fórmula (IV) por la falta de un componente "W" (indicada por
"-" en la tabla).
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de esta invención pueden obtenerse
usando cualquier técnica convencional. Preferentemente, estos
compuestos se sintetizan químicamente a partir de materiales de
partida fácilmente disponibles, tales como
alfa-aminoácidos. También se prefieren métodos
modulares y convergentes para la síntesis de estos compuestos. En
un planteamiento convergente, por ejemplo, grandes secciones del
producto final se juntan en las últimas etapas de la síntesis, en
vez de hacerlo por adición en incrementos de pequeñas piezas para
dar una cadena molecular creciente. En los ejemplos de esta
solicitud se presentan varios esquemas de síntesis para estos
compuestos.
Los compuestos utilizados en las composiciones y
los métodos de esta invención pueden ser modificados añadiendo
funcionalidades apropiadas para mejorar propiedades biológicas
selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e
incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un
sistema biológico dado (p. ej, sangre, sistema linfático, sistema
nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la
solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran
el metabolismo y alteran la velocidad de excreción.
Los compuestos de esta invención se caracterizan
por la capacidad de aumentar, restablecer o mantener la
sensibilidad de células MDR ante compuestos citotóxicos tales como,
por ejemplo, los usados típicamente en quimioterapia. Basándose en
esta capacidad, los compuestos de esta invención se usan
ventajosamente para aumentar la eficacia de la quimioterapia en
individuos que están afectados por cánceres, tumores, metástasis o
enfermedades resistentes a los fármacos. Además, los compuestos de
esta invención son capaces de mantener la sensibilidad a agentes
terapéuticos o profilácticos en células no resistentes. Por
consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles para
tratar o prevenir la multirresistencia ("MDR") en un paciente.
Más específicamente, estos compuestos son útiles para tratar o
prevenir la MDR mediada por glicoproteína P y la MDR medida por
MRP.
Los compuestos de esta invención están también
caracterizados por su capacidad para estimular el crecimiento de
axones a través de su afinidad de unión para FKBP 12. Basándose en
esa capacidad, los compuestos de esta invención pueden ser usados
para estimular el crecimiento nervioso en un paciente que ha
padecido lesiones nerviosas como consecuencia de un traumatismo o
una enfermedad.
Como se usa a lo largo de esta memoria
descriptiva, el término "paciente" se refiere a mamíferos,
incluyendo seres humanos.
La multirresistencia (o resistencia a fármacos
múltiples) ha sido explicada hasta ahora en la técnica por la
presencia de dos proteínas independientes dentro de la célula, la
glicoproteína P MDR1 o la proteína MRP. Son conocidos los métodos
para cuantificar la eficacia de los compuestos de esta invención
ante el restablecimiento de la sensibilidad a fármacos producida por
cualquiera de las proteínas. Por ejemplo, cualquier ensayo conocido
para medir el restablecimiento de la actividad
anti-proliferativa de un fármaco puede ser
utilizado para ensayar los compuestos de esta invención. Estos
ensayos utilizan líneas celulares resistentes a fármacos en
particular y caracterizados por la presencia de una o de las dos
proteínas MDR1 y MRP. Esta líneas celulares incluyen HL60/ADR,
L1210, P338D, CHO y MCF7. La línea de células se expone después a
compuestos de esta invención en presencia o ausencia del fármaco al
que es resistente, tal como doxorrubicina.
La actividad neurotrófica de los compuestos de
esta invención está relacionada directamente con su afinidad para
FKBP12 y su capacidad para inhibir la actividad de rotomasa de
FKBP12. Para escoger estas propiedades, pueden emplearse varios
ensayos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los ensayos de unión
competitiva de LH20 usando FK506 marcado como ligando informativo
han sido descritos por M. W. Harding et al., Nature, 341, p.
758-760 (1989) y por J. J. Siekierka et al.,
Nature, 341, p. 755-57 (1989).
Preferentemente, el ensayo mide la inhibición de
la actividad de rotomasa de FKPB12. Tal ensayo ha sido también
descrito por M. W. Harding et al., supra, y por J. J.
Siekierka et al., supra. En este ensayo, se hace un
seguimiento espectrofotométrico de la isomerización de un sustrato
artificial, la
N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida.
El ensayo incluye la forma cis del sustrato, FKBP12, el inhibidor y
quimotripsina. La quimotripsina puede segmentar
p-nitroanilida a partir de la forma trans del sustrato, pero no de la forma cis. Se mide la liberación de p-nitroanilida.
p-nitroanilida a partir de la forma trans del sustrato, pero no de la forma cis. Se mide la liberación de p-nitroanilida.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos de esta invención, o derivados aceptables
farmacéuticamente de los mismos, en una cantidad efectiva para el
tratamiento o la prevención de la multirresistencia. De acuerdo con
otra realización, la invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden los compuestos de esta invención, o
derivados aceptables farmacéuticamente de los mismos, en una
cantidad efectiva para estimular el crecimiento de axones. Un
"derivado aceptable farmacéuticamente" denota cualquier sal,
éster o sal de dicho éster, aceptable farmacéuticamente, de un
compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que, al
administrarlo a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o
indirectamente) un compuesto de esta invención.
Las sales aceptables farmacéuticamente derivan de
ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Entre tales sales de ácido
se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato,
canforato, canfosulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato,
3-fenil-propionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato. Las sales básicas incluyen sales amónicas, sales de
metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de
metales alcalinotérreos tales como las sales de calcio y magnesio,
sales con bases orgánicas tales como las sales de
diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etc. También,
los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser
cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior,
como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y
butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo,
dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y
fenetilo, y otros. De esta forma se obtienen productos solubles o
dispersables en agua o en aceites.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
comprenden además un portador, coadyuvante o vehículo aceptable
farmacéuticamente. Los portadores, coadyuvantes o vehículos
aceptables farmacéuticamente que pueden usarse en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitarse
a ellos, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio,
lecitina, proteínas de suero tales como seroalbúmina humana,
sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico,
sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos
vegetales saturados, agua, sales o electrólitos tales como sulfato
de protamina, hidrógeno-fosfato disódico,
hidrógeno-fosfato potásico, cloruro sódico, sales de
zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio,
polivinil-pirrolidona, sustancias basadas en
celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica,
poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y
lanolina.
De acuerdo con esta invención, las composiciones
farmacéuticas pueden estar en forma de preparado parenteral
estéril, por ejemplo una suspensión acuosa u oleosa estéril
inyectable. El término "parenteral", como se usa en el presente
texto, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial,
intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional o
intracraneal.
Este preparado parenteral puede formularse de
acuerdo con técnicas conocidas en este campo, usando los adecuados
agentes dispersantes o humectantes, y de suspensión. El preparado
inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable
parenteralmente, por ejemplo como solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y
solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean
convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio
de suspensión. Con este propósito puede usarse cualquier aceite fijo
suave, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos.
Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados
glicerídicos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual
que los aceites naturales aceptables farmacéuticamente tales como
el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus
versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en
aceite pueden contener también un diluyente o dispersante de alcohol
de cadena larga, tal como Ph. Helv o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de
dosificación aceptable por vía oral, incluyendo, pero sin limitarse
a ellas, cápsulas, comprimidos y suspensiones o soluciones acuosas.
En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos usados
normalmente incluyen lactosa y almidón de maíz seco. También se
añaden típicamente agentes lubricantes, tales como el estearato de
magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando
se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente
activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se
desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes,
saborizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas
de esta invención pueden ser administradas en forma de supositorios
para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el
agente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido
a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal, y que
por tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales
materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y
polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden ser también administradas tópicamente, especialmente cuando
el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente
accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los
ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones
tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas
áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal
(véase más adelante) o en una formulación para enema adecuada.
También pueden usarse parches tópicos transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene
el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos.
Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta
invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, aceite mineral,
vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno,
compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser
formuladas en una loción o crema adecuada que contiene los
componentes activos supendidos o disueltos en uno o más vehículos
aceptables farmacéuticamente. Los vehículos adecuados incluyen,
pero sin limitarse a ellos, aceite mineral, monoestearato de
sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol
cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y
agua.
Para uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en
solución salina isotónica estéril, con pH ajustado, o,
preferentemente, como soluciones en solución salina isotónica
estéril, con pH ajustado, con o sin un agente de conservación como
el cloruro de benzalconio.
Alternativamente, para usos oftalmológicos, las
composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada tal
como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden también ser administradas mediante aerosol nasal o
inhalación. Tales composiciones de preparan de acuerdo con técnicas
bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y pueden
prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol
bencílico u otros agentes conservantes adecuados, promotores de la
absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonados, y/o
otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
La cantidad de ingrediente activo que puede
combinarse con los materiales portadores para preparar una forma de
dosificación individual, variará dependiendo de hospedador tratado
y del modo particular de administración. No obstante, ha de
entenderse que un régimen de dosificación y tratamiento específico
para cualquier paciente en concreto dependerá de diversos factores,
entre los que se incluyen la actividad del compuesto específico
empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el
sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administración y la
velocidad de excreción del compuesto, la combinación de fármacos en
particular, y el criterio del médico y la gravedad de la enfermedad
en particular que se está tratando. La cantidad de ingrediente
activo puede depender también del agente terapéutico o profiláctico
con el que se coadministra el ingrediente activo, si lo hay.
De acuerdo con una realización preferida, los
compuestos de esta invención se administran en combinación con un
agente terapéutico o un agente neurotrófico, dependiendo del uso
deseado.
Por ejemplo, para aumentar la susceptibilidad de
las células MDR dentro del paciente, los compuestos de esta
invención pueden ser administrados con uno o más agentes
quimioterapéuticos tales como actinomicina D, doxorrubicina,
vincristina, vinblastina, etopósido, amsacrina, mitoxantrona,
tenipaside, taxol o colchicina. Para el mismo propósito, los
compuestos de esta invención pueden también ser usados en
combinación con un agente quimiosensibilizante, tal como
ciclosporina A y sus análogos, fenotiazinas o tioxantenos. Como se
usa en esta solicitud, la expresión "agente
quimiosensibilizante" excluye los compuestos de esta
invención.
Para uso neurotrófico, los compuestos de esta
invención pueden combinarse con otros factores neurotróficos tales
como factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento
insulínico (IGF-1) y sus derivados truncados
activos, tales como gIGF-1, factor de crecimiento
fibroblástico ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente),
factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF), factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factores neurotróficos
ciliares (CNTF), factor neurotrófico derivado de la línea de
células gliales (GDNF), neurotrofina-3
(NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5).
Como se usa en esta solicitud, la expresión "factor
neurotrófico" excluye los compuestos de unión de FKBP 12
descritos en el presente texto, así como FK506 y rapamicina.
El agente adicional puede ser parte de una
composición farmacéutica única o puede ser administrado al paciente
por separado secuencialmente o simultáneamente. Así, de acuerdo con
una realización preferida, las composiciones farmacéuticas de esta
invención comprenden un compuesto de esta invención y un agente
quimiosensibilizante. De acuerdo con otra realización preferida,
las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un
compuesto de esta invención y un agente quimioterapéutico. De
acuerdo con otra realización preferida más, las composiciones
farmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de esta
invención y un agente neurotrófico.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona métodos para tratar o prevenir la multirresistencia en
un paciente, administrando una composición de esta invención. Los
niveles de dosificación efectivos para tratar o prevenir la
multirresistencia se encuentran entre aproximadamente 0,01 y
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente
entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal al día, de un compuesto de esta invención. Una composición
típica para ser usada en el tratamiento de la multirresistencia
(MDR) contendrá entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de
compuesto o compuestos activos (p/p), sea solamente uno de los
compuestos de esta invención o una combinación de un compuesto de
esta invención y otro agente quimioterapéutico o
quimiosensibilizante. Preferentemente tales preparados contienen
entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80% de compuesto o
compuestos activos.
La cantidad de agente quimiosensibilizante o
quimioterapéutico usado en combinación con los compuestos de esta
invención, sea parte de la misma composición o se administre por
separado, será menor que la usada en una monoterapia.
Preferentemente, la cantidad de agente quimiosensibilizante o
quimioterapéutico es menor que el 80% de la dosificación usada en
una monoterapia. Las dosis monoterapéuticas de tales agentes son
conocidas en la técnica.
En otra realización, la invención proporciona
métodos para estimular la extensión de axones mediante la
administración de una composición de esta invención. La cantidad de
compuesto y, opcionalmente, de un factor neurotrófico que puede ser
combinado con las materiales vehículo para producir una forma de
dosificación individual, variará dependiendo del hospedador tratado
y del modo de administración en particular. Los dos ingredientes
activos de las composiciones farmacéuticas de esta invención actúan
sinérgicamente para estimular la extensión de axones.
En el tratamiento de la miltirresistencia o en la
estimulación de la extensión de axones, son útiles niveles de
dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100
mg/kg de peso corporal al día, preferentemente entre aproximadamente
0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día del
compuesto de ingrediente activo. Un preparado típico contendrá entre
aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p).
Preferentemente, tales preparados contienen entre aproximadamente
20% y aproximadamente 80% de compuesto activo.
La cantidad de agente neurotrófico en estas
composiciones y terapias combinadas será menor que la requerida en
una monoterapia que utilice solamente ese factor neurotrófico.
Preferentemente las composiciones deben ser formuladas de forma que
pueda administrarse una dosificación entre 0,01 y 100 mg/kg de peso
corporal/día, El factor neurotrófico, sea parte de la misma
composición o administrado por separado, debe ser administrado a una
dosificación entre 0,01 y 100 \mug/kg de peso corporal/día.
Los métodos neurotróficos y composiciones de esta
invención pueden usarse para tratar daños nerviosos producidos por
una amplia variedad de enfermedades o traumatismos físicos. Estas
incluyen, sin limitarse a ellas, la enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, ALS, ataque cerebral e isquemia asociada al
ataque cerebral, paropatía neural, otras enfermedades neurales
degenerativas, enfermedades motoras neuronales, aplastamiento
ciático, lesiones de la médula espinal, y aplastamiento del nervio
facial.
Para que esta invención pueda ser mejor
comprendida, se exponen los ejemplos que siguen. Estos ejemplos son
solamente con fines ilustrativos y no han de considerarse en modo
alguno limitantes del alcance de la invención.
A una solución de bromohidroquinona (10,0 g,
0,053 moles) en DMF (70 mL) se añadió
1-bromopropano (39,0 g, 0,318 moles) y carbonato de
cesio (50 g, 0,153 moles), y se calentó a 90ºC durante 2 días. La
mezcla de reacción se filtró por Celite y se lavó con acetato de
etilo (500 mL). La solución se concentró y se cromatografió en gel
de sílice eluyendo con 0,25% de acetato de
etilo-hexano, para dar 9,0 g (62%) del bromobenceno
(136) en forma de un aceite incoloro; ^{1}H NMR (500 MHz,
CDCl_{3})(136) \delta 7,08 (d, 1H); 6,80 (dd, 1H); 6,77 (dd,
1H); 4,00 (q, 2H); 3,93 (q, 2H); 1,40 (t, 3H); 1,38 (t, 3H).
A una solución del bromobenceno (136) (6,6 g,
24,2 mmoles) en THF (50 mL) se añadió gota a gota
n-BuLi en hexano (1,6 M, 33 ml, 52,9 mmoles) a -78ºC
bajo una atmósfera de N_{2}, y se agitó a la misma temperatura
durante una hora. La mezcla resultante se trató con borato de
trimetilo (9,0 mL, 79,5 mmoles) a -78ºC y se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió HCl acuoso (100 mL,
7%) a la mezcla de reacción y se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}.
Todas las capas orgánicas se reunieron y se secaron sobre
MgSO_{4}. La solución se concentró y se cromatografió sobre gel
de sílice eluyendo con 0,5% de
metanol-CH_{2}Cl_{2} hasta 2% de
metanol-CH_{2}Cl_{2} para dar el ácido borónico
(137) (4,3 g, 75%) en forma de un sólido incoloro; ^{1}H NMR
(500 MHz, CDCl_{3})(137) \delta 7,38 (d, 1H); 6,94 (dd, 1H);
6,81 (d, 1H); 6,46 (br s, H); 4,08 (q, 2H); 4,02 (q, 2H).
A una solución de ácido
5-bromonicotínico (5,0 g, 24,8 mmoles) en una
mezcla de CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y DMF (5 mL) se añadió
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(5,21 g, 27,2 mmoles), hidrocloruro de
N,O-dimetil-hidroxilamina (2,66 g,
27,2 mmoles) y diisopropiletilamina (4,74 ml, 27,2 mmoles), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se lavó con
agua (100 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El aceite crudo se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con 33% de acetato de etilo-hexanos, para
dar la bromopiridina (138) (4,5 g, 74%) en forma de un aceite
incoloro; ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) (138) \delta 8,73 (dd,
1H); 8,62 (dd, 1H); 8,08 (dd, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,27 (s, 3H).
A una solución de la amida (138) (4,2 g, 17,1
mmoles) en THF (40 mL), se añadió gota a gota bromuro de
fenilpropilmagnesio (0,5 M, 70 ml, 35,0 mmoles) preparado a partir
de
1-bromo-3-fenilpropano
y magnesio a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se apagó
con solución acuosa de NH_{4}Cl (5 mL) y se extrajo con acetato
de etilo (300 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4},
se concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo
con 20% de acetato de etilo-hexanos, para dar la
cetona (139) (2,34 g, 45%) en forma de un aceite incoloro; ^{1}H
NMR (500 MHz, CDCl_{3}) (139) \delta 8,98 (dd, 1H); 8,80 (dd,
1H); 8,30 (dd, 1H); 7,40-7,12 (m, 5H); 2,92 (t, 1H);
2,70 (t, 2H); 2,10 (tt, 2H).
A una solución agitada de la bromopiridina (139)
(304 mg, 1,0 mmoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (30
mg, 0,024 mmoles) en tolueno (30 mL), se añadió sucesivamente el
ácido borónico (137) (420 mg, 2 mmoles) disuelto en 2 ml de etanol
y carbonato sódico (420 mg, 4 mmoles) disuelto en 2 ml de H_{2}O.
La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y se
dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se diluyó con
acetato de etilo (100 mL) y la fase orgánica separada se secó sobre
MgSO_{4}. La solución se concentró y se cromatografió sobre gel
de sílice eluyendo con 20% de acetato de
etilo-hexanos, para dar el biarilo (140) (215 mg,
55%) en forma de un aceite incoloro; ^{1}H NMR (500 MHz,
CDCl_{3})(140) \delta 9,04 (d, 1H); 8,93 (d, 1H); 8,39 (dd,
1H); 7,30-7,22 (m, 2H); 7,21-7,14
(m, 3H); 6,97-6,85 (m, 3H); 4,02 (q, 2H); 3,96 (q,
2H); 2,99 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,12 (tt, 2H); 1,40 (t, 3H); 1,28
(t, 3H).
A una solución de la cetona (140) (210 mg, 0,54
mmoles) en metanol (10 mL) a 0ºC se añadió borohidruro sódico (30
mg, 0,79 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 20 minutos. La mezcla de reacción se apagó con agua (1 mL)
y se concentró. El aceite residual se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y
la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La solución se concentró
y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 50% de acetato
de etilo-hexanos, para dar el alcohol (141) (157
mg, 74%) en forma de un aceite incoloro; ^{1}H NMR (500 MHz,
CDCl_{3})(141) \delta 8,60 (d, 1H); 8,39 (d, 1H); 7,90 (dd,
1H); 7,27-7,19 (m, 2H); 6,90-6,80
(m, 5H); 4,75-4,68 (m, 1H); 3,98 (q, 2H); 3,20 (br
s, 1H); 2,67-2,57 (m, 2H); 1,91-1,58
(m, 4H); 1,39 (t, 3H); 1,24 (t, 3H).
A una solución del alcohol (141) en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se añadió ácido
(S)-N-2-trimetilsililetoxicarbonil-pipecolínico
(210 mg, 0,77 mmoles), hidrocloruro de
N-etil-N'-1-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(150 mg, 0,77 mmoles) y dimetilaminopiridina (3 mg, 0,025 mmoles).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14
horas, y se paralizó añadiendo H_{2}O (5 mL). La mezcla se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} (20 mL). La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}. La solución se concentró y se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo-hexano,
para dar el éster (142) (230 mg, 93%) en forma de un aceite
incoloro; ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3})(142) \delta 8,70 (d,
1H); 8,48 (d, 1H); 7,80 (dd, 1H); 7,28-7,18 (m, 2H);
7,17-7,07 (m, 3H); 6,93-6,82 (m,
5H); 5,90-5,80 (m, 1H); 4,98-4,92 y
4,82-4,72 (m, 1H); 4,22-3,84 (m,
6H); 3,02-2,83 (m, 1H); 2,60 (t, 2H);
2,28-2,12 (m, 1H); 2,07-1,91 (m,
1H); 1,90-1,80 (m, 1H); 1,78-0,78
(m, 16H); 0,05-0,15 (m, 9H).
A una solución del éster (142) (220 mg, 0,34
mmoles) en acetonitrilo (15 mL) se añadió fluoruro de cesio (800
mg, 5,26 mmoles) y la suspensión se calentó a reflujo durante 14
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente
y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 mL). La mezcla se filtró bajo
vacío a través de Celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La solución
se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 2%
de MeOH-CH_{2}Cl_{2} a 5% de
MeOH-CH_{2}Cl_{2} para dar la amina (143) (85
mg, 50%) en forma de un aceite incoloro; ^{1}H NMR (500 MHz,
CDCl_{3})(143) \delta 8,70 (d, 1H); 8,48 (d, 1H); 7,82 (dd,
1H); 7,28-7,20 (m, 2H); 7,19-7,08
(m, 3H); 6,92-6,81 (m, 3H);
5,88-5,82 (m, 1H); 4,06-3,98 (m,
2H); 3,97-3,89 (m, 2H); 3,41-3,31
(m, 1H); 3,08-3,01 (m, 1H);
2,69-2,55 (m, 2H); 2,10-1,32 (m,
15H); 1,30-1,21 (m, 3H).
\newpage
A una solución de la amina (143) (40 mg, 0,080
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se añadió ácido
3,4-dimetoxibenzoilfórmico (85 mg, 0,405 mmoles) e
hidrocloruro de
N-etil-N'-1-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(80 mg, 0,417 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 5 días, y se apagó añadiendo H_{2}O (5 mL). La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 mL), se separaron las
capas y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La solución se
concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0,5%
de MeOH-CH_{2}Cl_{2} a 1% de
MeOH-CH_{2}Cl_{2} para dar 11 (6,8 mg, 24%) y
el diaestereómero del compuesto 11 (8,9 mg, 32%) en forma de aceites
incoloros; TLC Rf = 0,20 (2,5% CH_{2}Cl_{2}/MeOH) (Compuesto
11), Rf = 0,23 (2,5% CH_{2}Cl_{2}/MeOH) (el diaestereómero del
compuesto 11); ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3})(11) \delta 8,72
y 8,68 (d, 1H); 8,53 y 8,36 (d, 1H); 7,87 y 7,74 (m, 1H);
7,63-7,06 (m, 8H); 6,87 (m, 3H); 5,95 y 5,80 (dd
1H); 6,40 (m, 1H); 4,07-3,82 (m, 10H); 3,48 (m,
1H); 3,18 y 2,96 (dt, 1H); 2,65 y 2,58 (t, 2H);
2,40-2,20 (m, 1H); 2,15-1,19 (m,
15H).
A una mezcla en ebullición de 300 g (2,32 moles)
de ácido D,L-pipecolínico en metanol (1,23 L), se
añadieron 348 g (2,32 moles) de ácido D-tartárico.
La solución se dejó agitando durante cinco minutos y después se
enfrió a temperatura ambiente. La sal se filtró y se lavó con
metanol, y se purificó por recristalización dos veces en
agua/acetona para dar 124,2 g de 144.
A una mezcla agitada de 124,2 g (0,445 moles) de
144 y 340 ml (1,95 moles) de
N,N-diisopropiletilamina a 0ºC, se añadieron 282 ml
(2,23 moles) de clorotrimetilsilano, gota a gota. La mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La
mezcla se volvió a enfriar a 0ºC y se trató con 85 ml (0,49 moles)
de N,N-diisopropiletilamina, seguido por la adición
gota a gota de 102 g (0,467 moles) de dicarbonato de
di-t-butilo disuelto en cloruro de
metileno (270 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó bajo
presión reducida, se alcalinizó con solución acuosa de NaOH 1N, y
se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con solución acuosa
de KHSO_{4}, se extrajo con éter y la fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y se
purificó mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para
dar 76 g de 145 ópticamente puro.
Una solución de 3,6 g (15,7 mmoles) de 145 en
etanol (30 ml) se enfrió a 0ºC, se sometió a una corriente de HCl
(g) durante quince minutos, y se dejó agitando durante 48 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida y el residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno.
La solución se lavó dos veces con NaHCO_{3} (aq) y una vez con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó
bajo presión reducida para dar 2,5 g de 146.
A una solución agitada de 2,5 g (14,0 mmoles) de
146 y 3,4 ml (19,1 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina a 0ºC, se añadieron 1,6 ml
(17,5 mmoles) de cloruro de metiloxalilo. La mezcla se dejó
agitando durante treinta y cinco minutos, se diluyó con cloruro de
metileno, se lavó una vez con agua y una vez con salmuera, y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
usando hexano:acetato de etilo 9:1 como eluyente, para dar 3,52 g
de 147.
Se disolvió LiBr (12,3 g, 142 mmoles) en
1-metilciclohexanol (10,8 g, 94,6 mmoles) con un
calentamiento suave. A esto se añadieron 5 mL de HBr al 48%, la
mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron otros 17 mL de HBr (ac) gota a
gota. Esto se agitó durante 3,5 h, momento en el cual la capa
superior se separó, se lavó con etilenglicol, se diluyó con éter y
después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La solución filtrada se
concentró con cuidado para dar 12,4 g (70 mmoles, 74%) de
1-bromo-1-metilciclohexano
(148) en forma de un aceite de color amarillo claro, de pureza
superior al 95% por cromatografía en capa fina (TLC) y por ^{1}H
NMR.
El bromuro 148 (8,0 g, 45,2 mmoles) se disolvió
en 20 mL de THF y se trató con 1,14 g (47,4 mmoles) de limaduras de
magnesio. La reacción se calentó a 55ºC, después de la iniciación
con 2 gotas de 1,2-dibromoetano, durante un total
de 90 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente y se usó como
Grignard de metilciclohexilo (149).
La metiloxamida (147, 1,5 g, 6,17 mmoles),
disuelta en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente, fue
tratada gota a gota con porciones de la solución de Grignard
preparada anteriormente. El progreso de la reacción, observado por
la conversión del material de partida en el producto deseado, fue
controlado mediante cromatografía en capa fina. El consumo completo
del material de partida requirió 5-6 equivalentes
del reactivo de Grignard. La reacción se apagó mediante la adición
de KHSO_{4} al 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. La elución en gel de sílice con 10% de
acetato de etilo en hexanos dio el producto (150) (712 mg, 37%)
puro por cromatografía en capa fina y ^{1}H NMR.
El éster etílico 150 (575 mg, 1,86 mmoles) se
disolvió en 4 mL de THF a 0ºC y se trató de una forma lenta, gota a
gota, con 2 equivalentes de LiOH 1N. Se llevó a la temperatura
ambiente al cabo de 30 minutos y se dejó agitando durante la noche.
La mezcla de reacción se acidificó con KHSO_{4} al 10% y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se sometieron a
destilación para dar 510 mg (1,81 mmoles, 98%) de ácido 151, puro
por ^{1}H NMR, y conteniendo menos de 0,5% del epímero, como se
determinó mediante análisis por HPLC.
A una solución de
2-bromo-m-xileno
(157 g, 0,849 moles) en tetracloruro de carbono (1,5 L) se añadió
N-bromosuccinimida (362 g, 2,034 moles) y peróxido
de benzoílo (1,38 g, 7,75 mmoles), y se calentó a reflujo durante 3
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente
y se lavó con H_{2}O (500 ml X 2), se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El sólido obtenido se lavó con n-hexano
(1L) y se recristalizó en i-PrOH para dar el
tribromuro (152) en forma de un sólido incoloro (98 g, 34%);
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) (152) \delta 7,40 (d, 2H); 7,26
(dd 1H); 4,62 (s, 4H).
A una suspensión de hidruro sódico (18,6 g en
forma de dispersión al 80% en aceite mineral, 0,62 moles) en THF
anhidro (80 mL) se añadió etanol (34,1 mL, 0,583 moles) a 0ºC y se
agitó durante 30 minutos. A la mezcla se añadió el tribromuro (152)
(33,0 g, 0,096 moles) y se calentó a 45ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
diluyó con acetato de etilo (200 mL). La solución se lavó con
H_{2}O y las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}. La
solución se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice,
eluyendo con 30% de CH_{2}Cl_{2}-hexanos para
dar el dietil-éster (153) (25,0 g, 95%) en forma de un aceite
incoloro; ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) (153) \delta 7,40 (d,
2H); 7,30 (dd 1H); 4,58 (s, 4H); 3,60 (q, 4H); 1,28 (t, 6H).
A una solución del bromobenceno (153) (25,0 g,
91,6 mmoles) en THF (250 mL) se añadió gota a gota una solución de
n-BuLi en hexano (1,6 M, 63 ml, 101 mmoles) a -78ºC
bajo atmósfera de N_{2}, y se agitó a la misma temperatura
durante 2 horas. A la mezcla resultante se añadió borato de
trimetilo (34 ml, 0,3 moles) durante 10 minutos a -78ºC, y se agitó
durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 1 hora y se agitó durante la noche. Se
añadió solución acuosa de HCl 4 N (300 mL) a la mezcla de reacción,
y se agitó durante 4 horas. La mezcla se concentró hasta
aproximadamente 250 ml y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (300 ml X
3). Las capas orgánicas se extrajeron con NaOH 2N (200 ml X 2). Las
capas acuosas reunidas se lavaron con CH_{2}Cl_{2} y se
acidificaron a pH 2 con HCl 6N. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar
el ácido borónico (154) (10,5 g, 48%) en forma de un sólido
incoloro; ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) (154) \delta 7,58 (s,
2H); 7,33 (dd 1H); 7,27 (d, 2H); 4,50 (s, 4H); 3,58 (q, 4H); 1,22
(t, 6H).
A una solución de
5-bromo-2-tiofenocarboxaldehído
(10,0 g, 52,4 mmoles) en THF anhidro (100 mL) se añadió lentamente
bromuro de vinil-magnesio (solución 1,0 M en THF,
60,0 ml, 60 mmoles) a -78ºC, y se agitó durante 1 hora. La mezcla
de reacción se apagó mediante la adición de solución acuosa saturada
de NH_{4}Cl (10 mL), y se dejó calentar a temperatura ambiente.
La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El aceite obtenido se cromatografió en
gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de
etilo-hexano para dar el alcohol (155) (6,0 g, 52%)
en forma de un aceite incoloro.
A una solución del alcohol (155) (2,80 g, 12,6
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) se añadieron óxido de
manganeso (IV) (5,0 g, 57,5 mmoles) y morfolina (92,3 ml, 26,4
mmoles), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 14
horas. La mezcla se filtró bajo vacío a través de Celite y se lavó
con CH_{2}Cl_{2}. La solución se concentró y se cromatografió
en gel de sílice, eluyendo con 10% de acetato de
etilo-hexanos, para dar la cetona (156) (3,5 g,
91%) en forma de un aceite incoloro; ^{1}H NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) (156) \delta 7,43 (d, 1H); 7,09 (d, 1H);
3,72-3,62 (m, 4H); 3,00 (t, 2H); 2,78 (t, 2H);
2,55-2,40 (m, 4H).
A una mezcla agitada del bromotiofeno (156) (2,0
g, 6,6 mmoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (500
mg, 0,402 mmoles) en tolueno (100 mL), se añadieron sucesivamente
el ácido borónico (154) (2,57 g, 10,8 mmoles) disuelto en 7 mL de
etanol, y carbonato sódico monohidrato (2,74 g, 22,1 mmoles)
disuelto en 4 mL de H_{2}O. La mezcla en solución resultante se
calentó a reflujo durante 14 horas y se dejó enfriar a temperatura
ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo (200 mL), y la
fase orgánica separada se secó sobre MgSO_{4}. La solución se
concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 10%
de acetato de etilo-hexanos, para dar el biarilo
(157) (2,16 g, 79%) en forma de un aceite incoloro; ^{1}H NMR
(500 MHz, CDCl_{3}) (157) \delta 7,68 (d, 1H); 7,44 (d, 2H);
7,42-7,38 (m, 1H); 6,94 (d, 1H); 4,24 (s, 4H); 3,68
(t, 4H); 3,37 (q, 4H); 3,10 (t, 2H); 2,83 (t, 2H); 2,49 (t, 4H);
1,12 (t, 6H).
A una suspensión de hidruro de aluminio y litio
(170 mg, 4,48 mmoles) en THF anhidro (20 mL) se añadió gota a gota
una solución de la cetona (157) (1,82 g, 4,36 mmoles) en THF
anhidro (10 mL) a -40ºC, y la mezcla se agitó durante 20 minutos.
La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de solución
acuosa de sal de Rochelle (5 mL) y se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La solución se extrajo con acetato de etilo
(50 ml X 2), y los extractos se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice, eluyendo
con 2,5% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} para dar el
alcohol (158) (1,54 g, 84%) en forma de un aceite incoloro; ^{1}H
NMR (500 MHz, CDCl_{3}) (158) \delta 7,44 (d, 2H); 7,38 (d,
1H); 6,88 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 5,16 (t, 1H); 4,29 (s, 4H); 3,70
(t, 4H); 3,38 (q, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,47 (br s, 1H); 1,98 (dt,
2H); 1,16 (t, 6H).
A una solución del alcohol (158) en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se añadió ácido
R-(-)-\alpha-metoxifenilacético
(1,22 g, 7,36 mmoles), hidrocloruro de
N-etil-N'-1-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(1,41 g, 7,36 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (3
mg, 0,025 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, y se apagó mediante la adición de H_{2}O
(5 mL). La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 mL). La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y la solución se concentró y se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con dietil-éter, para
proporcionar la mezcla diaestereómera (1,51 g, 72%) de los ésteres
en forma de aceites incoloros. El éster (159) fue aislado (290 mg,
28%) en forma pura mediante nueva cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con dietil-éter; TLC Rf = 0,24 (dietil-éter) (Compuesto
159), Rf = 0,31 (dietil-éter) (el diaestereómero del compuesto
159); ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) (159) \delta
7,46-7,18 (m, 8H); 6,83 (t, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,18
(t, 1H); 4,77 (s, 1H); 4,17 (s, 4H); 3,65 (m, 4H);
3,40-3,23 (m, 7H); 2,40-1,98 (m,
8H); 1,13 (t, 6H).
A una solución del éster (159) (290 mg, 0,511
mmoles) en metanol (1 mL) se añadió solución de NaOH 1N (4 mL, 4
mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1
hora. La solución se concentró y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(10 ml X 2). Los extractos se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo con
5% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} para dar el alcohol
(160) (210 mg, 98%) en forma de un aceite incoloro; ^{1}H NMR
(500 MHz, CDCl_{3}) (160) \delta 7,44 (d, 2H); 7,38 (d, 1H);
6,88 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 5,16 (t, 1H); 4,29 (s, 4H); 3,70 (t,
4H); 3,38 (q, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,50 (br s, 1H); 1,98 (dt, 2H);
1,16 (t, 6H).
A una solución del alcohol (160) (20 mg, 0,048
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se añadieron el ácido (151) (35
mg, 0,124 mmoles) y 1, 3-diciclohexilcarbodiimida
(25 mg, 0,121 mmoles), ácido (-)-canforsulfónico
(8,0 mg, 0,0345 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina
(4,0 mg, 0,0328 mmoles). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 6 días, y se apagó mediante la adición
de H_{2}O (1 mL). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(5 ml X 2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. El aceite obtenido se cromatografió
sobre gel de sílice eluyendo con 1% de
MeOH-CH_{2}Cl_{2} a 2% de
MeOH-CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones que contenían
el éster (79) fueron reunidas y concentradas, y el aceite
resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 30% de
acetato de etilo-hexanos a 50% de acetato de
etilo-hexanos, para dar el éster (79) (11 mg, 34%)
en forma de un sólido incoloro; TLC Rf = 0,30 (5% de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH); ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,50 (d, 2H); 7,40 (dd, 1H); 7,07 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 6,22 (dd,
1H); 5,20 (m, 1H); 4,25 (s, 4H); 3,72 (m, 4H); 3,38 (m, 4H); 3,10 y
2,88 (dt, 1H); 2,50-1,20 (m, 25H); 1,28 (s, 3H);
1,15 (t, 6H).
A una solución de 138 (6,17 g, 25,2 mmoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,55
g, 0,48 mmoles) en tolueno (300 mL), se añadieron 154 (5,00 g,
21,00 mmoles) en etanol (20 mL) y carbonato sódico monohidrato (5,20
g, 42 mmoles) en agua (20 mL). La solución se calentó a reflujo
durante 16 horas y las capas se separaron. La capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas reunidas se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar un aceite. La
purificación mediante cromatografía en columna rápida (acetato de
etilo:hexano 1:1 como eluyente) dio 6,00 g (80%) de 152' en forma de
un aceite incoloro.
A una solución de 152' (485 mg, 1,35 mmoles) en
THF (5 mL) a 0ºC, se añadió Grignard de vinilo (6,8 ml de solución
1,0 M en THF, 6,8 mmoles) y la reacción se agitó a 0ºC durante 1
hora. Se añadió morfolina (235 mg, 2,70 mmoles) y la reacción se
apagó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con etil-éter y
las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron para dar un aceite. La purificación mediante
cromatografía en columna rápida, eluyendo con 0 a 5% de etanol en
etil-éter, dio 245 mg (45%) de 161 en forma de un aceite de color
amarillo pálido.
A una solución de 161 (240 mg, 0,58 mmoles) en
THF a -40ºC se añadió hidruro de aluminio y litio (23 mg, 0,61
mmoles). La reacción se agitó durante 20 minutos, se apago con sal
de Rochelle y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas
reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando un aceite.
La purificación mediante cromatografía en columna rápida (2 a 3% de
metanol en cloruro de metileno como eluyente) dio el compuesto 162
(170 mg, 71%) en forma de un aceite incoloro.
Una solución de 162 (170 mg, 0,41 mmoles), ácido
S-(+)-\alpha-metoxifenilacético
(206 mg, 1,24 mmoles),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(238 mg, 1,24 mmoles) y DMAP catalítica se combinaron en cloruro de
metileno seco (5 mL) y se agitaron durante 3 días. La mezcla de
reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua y
solución saturada de bicarbonato. La capa de cloruro de metileno se
secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un aceite amarillo. La
purificación mediante cromatografía en columna rápida (2% de etanol
en etil-éter como eluyente) dio 45 mg (20%) del diaestereómero
menos polar 163 y 29 mg (13%) del diaestereómero más polar 164, en
forma de aceites incoloros.
A una solución de 163 (42 mg, 0,075 mmoles) en
metanol (2 mL) a 0ºC se añadió NaOH 1N (112 \muL, 0,112 mmoles) y
la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se
diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para
dar 165 (30 mg, 97%) en forma de un aceite incoloro.
El compuesto 165 (23 mg, 0,055 mmoles), el 151
(24 mg, 0,0825 mmoles),
1,3-diciclohexilcarbodiimida (19 mg, 0,0935 mmoles)
y ácido canforsulfónico y DMAP catalíticos, fueron combinados en
cloruro de metileno seco (1 mL) y la solución se agitó durante la
noche. El cloruro de metileno se eliminó bajo vacío y el aceite
resultante se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 1% a 5%
de etanol en cloruro de metileno, para dar 78 (24 mg, 65%) en forma
de un aceite incoloro y mezcla de rotámeros. ^{1}H NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): 1,10 (dt, 6H); 1,24 y 1,15 (s, 1H); 1,36 (m, 8H); 1,93
(m, 4H), 2,3 (m, 8H); 3,13 y 2,88 (dt, 1H); 3,29 (m, 4H); 3,39 y
4,43 (br d, 1H); 3,67 (dd, 4H); 4,08 (dd, 4H); 5,25 y 4,20 (br d,
1H); 5,98 (t, 1H); 7,42 (m, 3H); 7,59 (s, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,67 y
8,62 (d, 1H).
A una solución agitada de 21,45 g (113 mmoles) de
etilindol-3-carboxilato y 66 ml
(567 mmoles) de 3-bromobenzaldehído en DMF (35 ml)
se añadieron 81 g (567 mmoles) de óxido de cobre (I) y la
suspensión se calentó a 120ºC durante la noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de celite y se repartió con agua y
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con solución
acuosa de bisulfato potásico, dos veces con solución acuosa de
bicarbonato sódico, dos veces con agua y una vez con salmuera, y se
secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó bajo
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice, usando cloruro de metilo:hexano 3:1 como eluyente,
para dar 4,21 g de 166.
A una solución agitada de 3,0 g (10,2 mmoles) de
166 a -78ºC en THF (30 ml) se añadieron 25,6 ml (25,6 mmoles) de
bromuro de vinilmagnesio 1M en THF, gota a gota. La mezcla se dejó
calentar a -30ºC y se agitó durante ½ hora. La reacción se apagó
con solución acuosa de cloruro amónico y se extrajo con acetato de
etil. La fase orgánica se lavó una vez con salmuera y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida
y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice,
usando hexano/dietil-éter 7:3 para dar 1,80 g de 167.
A una solución agitada de 1,2 g (3,7 mmoles) de
167 y 0,5 ml (4,8 mmoles) de 2,6-lutidina en
cloruro de metileno a 0ºC, se añadieron 1,2 ml (4,4 mmoles) de
triisopropilsililtrifluorometano sulfonato, gota a gota. La mezcla
se agitó durante 20 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se diluyó
con cloruro de metileno y se levó dos veces con solución acuosa de
bisulfato potásico, dos veces con agua y una vez con salmuera, y se
secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó bajo
presión reducida para dar 1,7 g de 168.
A una solución agitada de 170 mg (4,5 mmoles) de
hidruro de aluminio y litio en THF (5 ml) a 0ºC, se añadieron 1,7 g
(3,6 mmoles) de 168 en THF (3 ml). La mezcla se agitó durante
quince minutos y se apagó lentamente con solución acuosa de sulfato
sódico, después se calentó a temperatura ambiente y se trató con
exceso de sulfato sódico en polvo. La mezcla se agitó durante quince
minutos y se filtró. El disolvente se evaporó bajo presión reducida
y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
usando hexano/acetato de etilo 95/5 para dar 0,86 g de 169.
A una mezcla agitada de 62 mg (2,6 mmoles) de
hidruro sódico en THF (6 ml) a 0ºC, se añadieron 0,86 g (2,0
mmoles) de 169. La mezcla se agitó durante veinte minutos y después
se trató con 0,4 ml (5,0 mmoles) de yodoetano, se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de
reacción se volvió a enfriar a 0ºC y se apagó lentamente con agua.
Se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
dos veces con agua y una vez con salmuera, y se secó con sulfato de
magnesio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar
0,92 g de 170.
A una solución agitada de 0,92 g (2,0 mmoles) de
170 en THF (5 ml) a 0ºC se añadieron 2,4 mL (2,4 mmoles) de
fluoruro de tetrabutilamonio 1M en TFH. La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas,
después se repartió con acetato de etilo y solución diluida de ácido
clorhídrico. Después se lavó la fase orgánica dos veces con
solución diluida de ácido clorhídrico y una vez con salmuera, y se
secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice usando hexano:dietil-éter 3:1 como
eluyente, para dar 470 mg de 171.
A una mezcla agitada de 450 mg (1,5 mmoles) de
171, 1,3 g de tamices de 4A en polvo y 0,25 mL (2,9 mmoles) de
morfolina en cloruro de metileno (15 mL), se añadieron 1,3 g (15
mmoles) de óxido de manganeso (IV). La mezcla se dejó agitando
durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
filtró a través de celite y se evaporó bajo presión reducida para
dar 448 g de 172.
A una mezcla agitada de 43 mg (1,14 mmoles) de
hidruro de aluminio y litio en THF (4 ml) a -78ºC, se añadieron 448
mg (1,14 mmoles) de 172 disueltos en THF (4 ml). La mezcla se dejó
agitando durante dos horas y se apagó lentamente con solución
acuosa de sulfato sódico, después se calentó a temperatura ambiente
y se trató con exceso de sulfato sódico en polvo. La mezcla se
agitó durante quince minutos y se filtró. El disolvente se evaporó
bajo presión reducida para dar 450 mg de 173.
A una solución agitada de 450 mg (1,15 mmoles) de
173, 565 mg (3,40 mmoles) de ácido
(+)-(s)-\alpha-metoxifenilacético
y 4-dimetilaminopiridina catalítica en cloruro de
metileno (7 ml), se añadieron 650 mg (3,4 mmoles) de hidrocloruro
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente
durante la noche, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó dos
veces con solución acuosa de bicarbonato sódico, dos veces con agua
y una vez con salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. El
disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice usando dietil-éter como
eluyente, para dar 260 mg del diaestereómero de Rf más alto
deseado, 174.
A una mezcla agitada de 18 mg (0,48 mmoles) de
hidruro de aluminio y litio en dietil-éter (1 ml) a -78ºC, se
añadió 174 disuelto en dietil-éter (1 ml). La mezcla se dejó
agitando durante dos minutos y se apagó con solución acuosa de
sulfato sódico, después se calentó a temperatura ambiente y se trató
con exceso de sulfato sódico en polvo. La mezcla se agitó durante
quince minutos y se filtró. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice usando alcohol etílico/acetato de etilo 3:97 como eluyente,
para dar 154 mg de 175.
A una solución agitada de 250 mg (1,02 mmoles) de
147 en cloruro de metileno a 0ºC se añadieron 3,08 ml (3,08 mmoles)
de cloruro de terc-butilmagnesio 1M en THF. La
mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC durante quince minutos y
se apagó con solución acuosa de cloruro amónico. La fase acuosa se
extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se
reunieron y se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice usando hexano:acetato de etilo 9:1 como eluyente, para dar
102 mg de 176.
A una solución agitada de 102 mg (0,38 mmoles) de
176 en THF (1 mL) a 0ºC, se añadieron 0,76 ml (0,76 mmoles) de
hidróxido de litio 1N. La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas, después se
acidificó con solución acuosa de bisulfato potásico al 10%, y se
extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se
reunieron y se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó bajo presión
reducida para dar 85 mg de 177.
A una solución agitada de 20 mg (0,051 mmoles) de
175, 18 mg (0,076 mmoles) de 177, 18 mg (0,086 mmoles) de
diciclohexilcarbodiimida, y ácido canforsulfónico catalítico en
cloruro de metileno (1 ml), a temperatura ambiente, se añadió
N,N-dimetilaminopiridina catalítica. La mezcla de
reacción se dejó agitando durante la noche. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano 3:2, para dar 23 mg
de 82. TLC Rf: 0,12 (acetato de etilo/hexano 3:2). ^{1}H NMR (500
MHz, CDCl_{3}): \delta 1,14 (s, 3H); 1,23 (s, 9H);
1,25-1,38 (m, 1H); 1,40-1,56 (m,
1H); 1,57-1,80 (m, 3H); 2,0 (m, 1H); 2,20 (m, 1H);
2,30-2,47 (m, 6H); 3,17 (m, 1H); 3,29 (m, 2H); 3,44
(q, 2H); 3,69 (m, 4H); 4,45 (m, 2H); 5,29 (m, 1H); 5,97 (t, 1H);
6,67 (s, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,44 (m, 3H); 7,52 (d, 1H); 7,64 (d,
1H).
A una solución de 16 g (157 mmoles) de
2,3-dimetil-2-butanol
y 20,4 g (235 mmoles) de bromuro de litio a 0ºC, se añadieron 36,4
ml (314 mmoles) de solución acuosa de ácido bromhídrico, gota a
gota. La mezcla de reacción se dejó agitando durante dos horas y
después se calentó a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó
tres veces con etilenglicol, y se secó sobre sulfato sódico para dar
20 g de 176a.
A una solución de 5 g (30,3 mmoles) de 176a en
THF (5 ml) se añadieron 810 mg (33,3 mmoles) de limaduras de
magnesio. Después del efecto exotérmico inicial, la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante una hora. La solución se
enfrió a temperatura ambiente y se añadió a 900 mg (3,7 mmoles) de
147 en cloruro de metileno (5 ml) y se dejó agitando durante la
noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se acidificó con
solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 N, se lavó la fase
orgánica dos veces con agua, una vez con solución acuosa de
bicarbonato sódico, dos veces con agua y una vez con salmuera, y se
secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice usando hexano/acetato de etilo 9:1 para dar 121 mg de
177a.
A una solución de 121 mg (0,41 mmoles) de 177a en
THF (1 ml) a 0ºC, se añadió 1 ml (1,04 mmoles) de solución acuosa de
hidróxido de litio 1N, gota a gota. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se
volvió a enfriar a 0ºC, se acidificó con 1,1 ml de ácido
clorhídrico 1N, y se extrajo tres veces con benceno. La fase
orgánica se enfrió a 0ºC, se sometió a una corriente de nitrógeno
durante 0,5 horas, y después se secó sobre sulfato sódico. El
disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar 95 mg de
178.
A una solución agitada de 13 mg (0,033 mmoles) de
175, 14 mg (0,052 mmoles) de 178, 12 mg (0,056 mmoles) de
diciclohexilcarbodiimida, y ácido canforsulfónico catalítico en
cloruro de metileno (1 ml) a temperatura ambiente, se añadió
N,N-dimetilaminopiridina catalítica. La mezcla de
reacción se dejó agitando durante la noche. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida y el producto se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice usando cloruro de metileno/alcohol
etílico 99:1, para dar 10 mg de 94. TLC Rf: 0,41
(dietil-éter/alcohol etílico 95:5), ^{1}H NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,87 (d, 6H); 1,13 (s, 6H); 1,28 (s, 3H);
1,29-1,82 (m, 6H); 2,02 (m, 1H);
2,15-2,30 (m, 2H); 2,32-2,48 (m,
6H); 3,14 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,44 (q, 2H); 3,71 (m, 4H); 4,45
(s, 2H); 5,3 (d, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,13 (m, 3H);
7,45 (m, 3H); 7,54 (d, 1H); 7,65 (d, 1H).
A una solución de 31,05 g (225 mmoles) de
1,3-bencenodemetanol (Aldrich Chemical Co.) en 500
mL de THF seco se añadieron 7,76 g (232 mmoles) de hidróxido sódico
al 80%. A esta supensión se añadieron 34,97 g (232 mmoles) de
cloruro de terc-butil-dimetilsililo
y la mezcla resultante se dejó agitando durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó después con
agua, se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. La cromatografía en columna rápida (elución con
hexano/acetato de etilo 5:1) dio 33,3 g del alcohol (179)
(59%).
A una solución de 33,2 g (131,5 mmoles) del
alcohol (179) en 100 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se añadieron 350
mg (2,2 mmoles) de TEMPO, 295 mL (197 mmoles) de hipoclorito sódico
0,67 M que contiene 7,5 g de bicarbonato sódico y 1,34 g (13,1
mmoles) de bromuro sódico. La mezcla resultante se dejó agitando a
0ºC durante 0,5 horas y después se extrajo en acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó secuencialmente con soluciones acuosas de
yoduro potásico y tiosulfato sódico, y después se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna rápida
(elución con 20% de acetato de etilo en hexano) dio 31,4 g (95%)
del aldehído 180.
A una solución de 8,1 g (51,1 mmoles) de
3-bromopiridina en 100 mL de éter seco a -78ºC, se
añadieron 31 mL de una solución 1,6M en hexano de
n-BuLi (31 ml) y la mezcla resultante se dejó
agitando a -78ºC durante 20 minutos. A esta solución se añadió una
solución de 12,8 g (51,1 mmoles) del aldehído 180 en 190 mL de éter
seco, y después esta solución se dejó agitando -78ºC durante 1 hora.
La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con
éter. Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron bajo presión
reducida. El residuo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice
con hexano/acetato de etilo (5:3) para dar 12 g (71%) del alcohol
181 en forma de un aceite incoloro. NMR (500 MHz, CDCl_{3}) 0,06
(6H, s); 0,91 (9H, s); 4,71 (2H, s); 5,83 (1H, s); 7,68 (6H, m);
8,40 (1H, m); 8,52 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Una mezcla de 12 g (36,4 mmoles) de alcohol 181,
21 g (241,5 mmoles) de MnO_{2} y 6,8 g de tamices moleculares de
4A en 90 mL de CH_{2}Cl_{2} se dejó agitando durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de
celite y se concentró bajo presión reducida para dar 10,8 g (90%)
de la cetona 182 en forma de un aceite incoloro. NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) 0,06 (6H, s); 0,89 (9H, s); 4,76 (2H, s);
7,3-7,7 (6H, m); 8,77 (1H, d, J = 1,7 Hz); 8,95
(1H, d, J = 1,7 Hz).
A una suspensión de 8,1 g (20,28 mmoles) de
bromuro de n-butiltrifenilfosfonio en 120 mL de THF
seco, se añadieron 11,5 mL de una solución 1,6 M en hexano de
n-BuLi a 0ºC, y la solución roja resultante se agitó
a 0ºC durante 30 minutos. A esta solución se añadieron 4,0 g (12,21
mmoles) de cetona 182 en 10 mL de THF seco a 0ºC y esta mezcla se
calentó a temperatura ambiente durante un periodo de una hora. La
cromatografía en columna rápida (elución con hexano:acetato de
etilo 3:1) dio una mezcla de la E-olefina 183 y el
correspondiente isómero Z-olefina. Esta mezcla se
cromatografió otra vez sobre gel de sílice con hexano/acetato de
etilo (4:1) para dar olefina pura 183 (970 mg, 19%) en forma de un
aceite incoloro. NMR (500 MHz, CDCl_{3}) 0,08 (6H, s); 0,91 (12H,
m); 1,4-1,6 (2H, m); 2,1-2,2 (2H,
m); 4,75 (2H, s); 6,11 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,0-7,5
(6H, m); 8,44 (1H, d, J = 4,5 Hz); 8,54 (1H, d, J = 1,1 Hz).
Una mezcla de 960 mg (2,61 mmoles) de olefina
(183) y 13 mL de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio
en THF, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Esta
mezcla se vertió después en agua y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel
de sílice con hexano/acetato de etilo (5:1) para dar el alcohol 184
(700 mg, 87%) en forma de un aceite incoloro. NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) 0,88 (3H, m); 1,37 (2H, m); 2,05 (2H, m); 4,69 (2H, s);
6,12 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,0-7,5 (6H, m); 8,33 (1H,
m); 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Una mezcla de 579 mg (2,24 mmoles) de alcohol
184, 1,2 g (13,8 mmoles) de MnO_{2} y 1,0 g de tamices
moleculares de 4A en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Después se filtró esta mezcla y el
filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el aldehído
(185) (560 mg, 99%) en forma de un aceite incoloro. NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) 0,91 (3H, m); 1,50 (2H, m); 2,09 (2H, m); 6,22 (1H, t,
J = 7,4 Hz); 7,1-7,9 (6H, m);
8,4-8,6 (2H, m); 10,03 (1H, s).
A una solución de 560 mg (2,23 mmoles) de
aldehído 185 en 10 mL de THF seco a -10ºC se añadieron 4,5 mL de
una solución 1 M en THF de bromuro de vinilmagnesio, gota a gota, y
la mezcla resultante se agitó a -10ºC durante 30 minutos. Después se
vertió la mezcla en solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se
extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida.
El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexano/acetato
de etilo (1:1) para dar el alcohol alílico 186 (310 mg, 50%) en
forma de un aceite incoloro. NMR (500 MHz, CDCl_{3}) 0,89 (3H, t,
J = 7,3 Hz); 1,46 (2H, m); 2,10 (2H, m); 5,1-5,3
(3H, m); 5,9-6,2 (2H, m); 7,0-7,2
(3H, m); 7,3-7,5 (3H, m); 8,33 (1H, m); 8,44 (1H, d,
J = 2,4 Hz).
Una mezcla de 310 mg (1,12 mmoles) de alcohol
alílico 186, 488 mg (5,61 mmoles) de MnO_{2} y 500 mg de tamices
moleculares de 4A, se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción fue después filtrada y el filtrado
se concentró bajo presión reducida para dar la enona 187 (244 mg,
79%) en forma de un aceite incoloro. NMR (500 MHz, CDCl_{3}) 0,92
(3H, t, J = 7,3 Hz); 1,50 (2H, m); 2,11 (2H, m); 5,93 (1H, m); 6,22
(1H, t, J = 7,4 Hz); 6,44 (1H, m); 7,1-7,3 (2H, m);
7,3-7,6 (3H, m); 7,76 (1H, s); 7,92 (1H, m);
8,4-8,6 (2H, m).
Una mezcla de 244 mg (0,88 mmoles) de la enona
187, 153 mg (1,75 mmoles) de morfolina (153 mg) y 1,83 mL (13,13
mmoles) de trietilamina en 5,0 mL de CH_{3}CN, se agitó durante
30 minutos a temperatura ambiente y después la mezcla se concentró
bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice
con CHCl_{3}/MeOH (100:3) para dar la cetona (188) (240 mg, 75%)
en forma de un aceite incoloro. NMR (500 MHz, CDCl_{3}) 0,91 (3H,
t, J = 7,3 Hz); 1,4-1,6 (2H, m);
2,0-2,2 (2H, m); 2,44 (4H, m); 2,82 (2H, t, J = 6,8
Hz); 3,17 (2H, t, J = 6,8 Hz); 3,70 (4H, m); 6,19 (1H, t, J = 7,3
Hz); 7,1-7,6 (4H, m); 7,76 (1H, m); 7,91 (1H, m);
8,49 (2H, m).
A una solución de 240 mg (0,67 mmoles) de la
cetona (188) en 5,0 mL de MeOH a 0ºC, se añadieron 25 mg (0,67
mmoles) de NaBH_{4} y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante
30 minutos. La mezcla de reacción se vertió después en una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con CHCl_{3}. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice
con CHCl_{3}/MeOH (100:3) para dar el alcohol (189) (208 mg, 85%)
en forma de un aceite incoloro. NMR (500 MHz, CDCl_{3}) 0,94 (3H,
t, J = 7,3 Hz); 1,4-1,6 (2H, m);
1,8-2,0 (2H, m); 2,0-2,2 (2H, m);
2,4-2,7 (6H, m); 3,71 (4H, m); 4,93 (1H, m); 6,11
(1H, t, J = 7,3 Hz); 7,0-7,2 (2H, m);
7,3-7,5 (4H, m); 8,41 (1H, m); 8,50 (1H, d, J = 1,5
Hz).
A una solución de 141 mg (0,61 mmoles) de ácido
Boc-L-pipecólico en 2,0 mL de
CH_{2}Cl_{2} y 2,0 mL de DMF, se añadieron 205 mg (0,56 mmoles)
del alcohol (189), 119 mg (0,62 mmoles) de EDC y una cantidad
catalítica de DMAP. La mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente y después se vertió en agua. Las capas se
separaron y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
cromatografió en gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (100:1) para dar
el éster (190) (207 mg, 64%) en forma de un aceite incoloro. NMR
(500 MHz, CDCl_{3}) 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz);
1,2-1,8 (15H, m); 1,8-2,0 (1H, m);
2,0-2,3 (4H, m); 2,3-2,5 (6H, m); 2,
7-2,9 (2H, m); 3,67 (4H, m); 3,7-4,1
(1H, m); 4,7-4,9 (1H, m); 5,90 (1H, m); 6,14 (1H,
t, J = 7,3 Hz); 7,1-7,2 (3H, m);
7,3-7,5 (3H, m); 8,4-8,5 (2H,
m).
A una solución de 207 mg (0,36 mmoles) de éster
(190) en 1,5 mL de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente, se
añadieron 3,2 mL de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de rección fue
después neutralizada mediante la adición gota a gota de solución
acuosa saturada de K_{2}CO_{3}. Las capas se separaron y la
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró para dar la amina (191) (155 mg, 89%) en forma de un
aceite de color amarillo pálido. NMR (500 MHz, CDCl_{3}) 0,95
(3H, t, J = 7,3 Hz); 1,3-1,7 (6H, m);
1,7-2,1 (2H, m); 2,1-2,3 (3H, m);
2,3-2,5 (8H, m); 2,5-2,7 (1H, m);
3,0-3,1 (1H, m); 3,3-3,5 (1H, m);
3,67 (4H, m); 5,89 (1H, m); 6,13 (1H,t, J = 7,3 Hz);
7,0-7,2 (3H, m); 7,3-7,5 (3H, m);
8,44 (2H, m).
A una solución de 155 mg (0,32 mmoles) de la
amina (191) en 2,8 mL de CH_{2}Cl_{2}, a temperatura ambiente,
se añadieron 80 mg (0,33 mmoles) de ácido
3,4,5-trimetoxibenzoilfórmico y 92 mg (0,48 mmoles)
de EDC. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se repartió con agua, y la capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice con CHCl_{3}/MeOH (100:5)
para dar las amidas diaestereómeras (27) (166 mg, 74%) en forma de
mezcla de rotámeros. NMR (500 MHz, CDCl_{3})
1,8-2,0 (3H, m); 1,4-1,6 (6H, m);
1,6-1,9 (2H, m); 2,0-2,2 (3H, m);
2,2-2,5 (7H, m); 3,0-3,3 (1H, m);
3,3-3,5 (1H, m); 3,68 (4H, m);
3,8-4,0 (9H, m); 5,38 (1H, d, J = 3,8 Hz); 5,90
(1H, m); 6,14 (1H,m); 7,1-7,3 (3H, m);
7,3-7,5 (5H, m); 8,42 (2H, m). La mezcla de las dos
amidas diaestereómeras se separó después mediante HPLC (columna ODS
con MeOH-H_{2}O 73:27) para dar 38 mg y 21 mg de
cada isómero.
Para ensayar la capacidad de los compuestos de
acuerdo con esta invención para aumentar la actividad
antiproliferante de un fármaco, pueden usarse líneas de células de
las que se conoce su resistencia a un fármaco en particular. Estas
líneas de células incluyen, pero sin limitarse a ellas, las líneas
de células L1210, P388D, CHO y MCF7. Alternativamente, pueden
desarrollarse líneas de células resistentes. La línea de células es
expuesta al fármaco al que es resistente o al compuesto de ensayo;
entonces se mide la viabilidad de las células y se compara con la
viabilidad de células que son expuestas al fármaco en presencia del
compuesto de ensayo.
Para llevar a cabo ensayos usando células de
leucemia de ratón L1210 transformadas con el retrovirus pHaMDR1/A
que lleva un cDNA de MDR1, los autores siguen el procedimiento
descrito por Pastan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 85,
4486-4490 (1988). La línea resistente, marcada
L1210VMDRC.06, se obtiene del Dr. M. M. Gottesman del National
Cancer Institute. Se eligen transfectantes resistentes al fármaco
cultivando células en 0,06 mg/ml de colchicina.
Se realizaron ensayos de multirresistencia
cultivando las células (2 x 10^{3}, 1 x 10^{4}, 5 x 10^{4}
células por pocillo) en placas de microtítulo de 96 pocillos, y
exponiéndolas a un margen de concentraciones de doxorrubicina (50
nM a 10 \muM) en presencia o ausencia de compuestos modificadores
de la multirresistencia ("inhibidores de MDR") de esta
invención (1, 2,5 ó 10 \muM) como se describe en Ford et al.,
Cancer Res., vol. 50, 1748-1756 (1990).
Después de cultivar durante 3 días, la viabilidad de las células se
cuantifica usando colorantes MTT (M0ssman) o XTT para evaluar la
función mitocondrial. Véase también Mossman, T., J. Immunol.
Methods, vol. 65, 55-63 (1983).
Los espectros de resonancia magnética nuclear de
protón (^{1}H NMR) se registran a 500 MHz en un aparato Bruker
AMX 500. Los desplazamientos químicos se registran en partes por
millón (\delta) relativos a Me_{4}Si (\delta 0,0). Se lleva a
cabo cromatografía analítica de líquidos de alto rendimiento en un
cromatógrafo de líquidos Waters 600E o en un Hewlett Packard
1050.
Los resultados se determinan comparando el valor
de IC_{50} para doxorrubicina sola con el valor para
doxirrubicina + inhibidor de MDR. Se calcula una relación de MDR
(IC_{50} Dox/IC_{50} Dox + inhibidor) y el valor entero se usa
para comparar las potencias de los compuestos.
Los compuestos según esta invención se ensayaron
en relación con la actividad intrínseca antiproliferativa o
citotóxica. Los resultados se resumen en la tabla 2 que sigue.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Para demostrar que los compuestos de esta
invención son eficaces para invertir la MDR mediada por MPR, además
de la MDR mediada por glicoproteína P, se ensaya la inhibición en
una línea de células que no expresan
\hbox{glicoproteína
P.}
Los autores cultivaron células HL60/ADR en placas
de microtítulo de 96 pocillos (4 x 10^{4} células por pocillo).
Las células se exponen después a distintas concentraciones de
doxorrubicina (de 50 nM a 10 \muM) en presencia o ausencia de
diversos compuestos de esta invención, a distintas concentraciones
(de 0,5 a 10 \muM). Después de cultivar las células durante 3
días, se cuantifica su viabilidad usando el método del colorante
XTT para evaluar la función mitocondrial. Los resultados se
expresan como relación del valor de la IC_{50} sólo para
doxorrubicina respecto al valor de IC_{50} para doxorrubicina más
inhibidor de MDR. Los valores de IC_{50} se expresan en nM. Los
resultados indican que la MDR mediada por MRP es inhibida por
compuestos de esta invención.
Se ensayó la inhibición de la actividad de
rotomasa de FKBP por los compuestos de unión de FKBP 12 preferidos
presentes en las composiciones de esta invención. En este ensayo,
se añadieron diversas cantidades de compuesto de unión de FKBP12
(0,1 nM-10 \muM) a
cis-N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida
en presencia de FKBP12 y quimotripsina. FKBP12 convierte la forma
cis del sustrato en la forma trans. Esto permite que la
quimotripsina segmente p-nitroanilida del sustrato.
La liberación de p-nitroanilida se midió
espectrofotométricamente. Este ensayo permitió al autor medir el
cambio en la constante de velocidad de primer orden de la actividad
de rotomasa en función de la concentración de compuesto de unión de
FKBP12, y proporcionó una estimación de la K_{i} aparente. Los
compuestos de unión de FKBP12 más preferidos utilizados en las
composiciones y métodos de esta invención y sus K_{i} calculadas
están tabuladas a continuación.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\newpage
La capacidad de los compuestos de esta invención
para unirse a FKBP12 e inhibir su actividad de rotomasa sugirió que
estos compuestos podrían también estimular el crecimiento
nervioso.
Para determinar directamente la actividad
neurotrófica de los compuestos utilizados en esta invención, se
lleva a cabo el ensayo descrito por W. E. Lyons et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 91, p. 3191-95 (1994).
Células de feocromotitoma de rata PC12 se
mantienen a 37ºC y 5% de CO_{2} en medio de Eagle modificado por
Dulbecco (DMEM), suplementado con suero de caballo inactivado
térmicamente al 10% y suero bovino fetal inactivado térmicamente al
5% (FBS). Después se ponen las células a razón de 10^{5} por
pocillo de cultivo de 35 mm recubierto con 5 \mug/cm^{2} de
colágeno de cola de rata, y se deja que tenga lugar la fijación.
Después se reemplaza el medio con DMEM + 2% de HS y 1% de FBS, NGF
(1 a 100 ng/ml) y concentraciones variables de un compuesto de unión
de FKBP12 (0,1 nM–10 \muM). Se administran cultivos testigo NGF
sin compuesto de unión de FKBP12.
Los compuestos de esta invención pueden aumentar
la extensión de axones en estas células por encima y por debajo de
la extensión producida por el NGF sólo.
Otra manera de determinar directamente la
actividad neurotrófica de los compuestos de unión de FKBP12
utilizados en esta invención es el ensayo de cultivo de ganglios de
la raíz dorsal descrito por W.E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad.
USA, 91, p. 3191-95 (1994).
En este ensayo, se disecan ganglios de la raíz
dorsal a partir de embriones de rata de 16 días y se cultivan en
discos de 35 mm recubiertos con colágeno con medio N_{2} a 37ºC
en un ambiente con 15% de CO_{2}. Los ganglios sensoriales se
tratan después con varias concentraciones de NGF (0 a 100 ng/ml) y
un compuesto de unión de FKB12 (0,1 nM a 10 \muM). Los ganglios
se observan cada dos días bajo un microscopio con contraste de fases
y se miden las longitudes de los axones. Los cultivos testigo
carecen de compuesto de unión de FKBP12 o bien carecen de compuesto
de unión de FKBP12 y NGF.
Los compuestos de unión de FKBP12 utilizados en
esta invención producen un aumento de la extensión de axones sobre
los cultivos testigo que carecen de tales compuestos, tanto en
presencia como en ausencia de NGF.
Aunque en el texto que antecede se han presentado
varias realizaciones de esta invención, es evidente que la
construcción básica de los autores puede ser alterada para
proporcionar otras realizaciones que utilicen los métodos de esta
invención. Por consiguiente, se apreciará que el alcance de esta
invención ha de definirse por las reivindicaciones anexas al
presente texto, y no por las realizaciones específicas que han sido
presentadas anteriormente a título de ejemplo.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
A es CH_{2}, O, NH o N-[alquilo
(C1-C4)];
B es alquilo(C1-C6) lineal
o ramificado, o alquenilo o alquinilo (C2-C6) lineal
o ramificado, en donde uno de los átomos de carbono de B está
opcionalmente reemplazado por O, S, SO, SO_{2}, NH o
N-[alquilo(C1-C4)];
D es
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperidinilo;
1-piperazinilo;
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperazinilo;
un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, que
comprende opcionalmente sustituyentes en la posición 3 y/o en la
posición 4 de dicho anillo, en donde dichos sustituyentes se eligen
entre oxo, OH, alquilo (C1-C4),
O-[alquilo(C1-C4)],
O-[alquenilo(C2-C4)], NH_{2},
N,N-di-[alquilo
(C1-C4)]-amino o halógeno; o una
estructura de anillo aromático monocíclico o bicíclico que consta
de 5 a 6 miembros en cada anillo y que opcionalmente comprende hasta
4 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O o S;
E es SO_{2} o
-C(O)-C(O)-;
G es
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperidinilo,
1-piperazinilo,
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperazinilo;
alquilo (C1-C7) de cadena lineal o ramificada,
alquenilo o alquinilo (C2-C7) de cadena lineal o
ramificada, cicloalquilo (C5-C7), o una estructura
de anillo aromático monocíclico o bicíclico que consta de 5 a 6
miembros en cada anillo; en donde hasta dos átomos de carbono en
cualquier grupo G están opcionalmente reemplazados
independientemente por O, S, SO, SO_{2} o NH;
en donde G comprende opcionalmente hasta tres
sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxilo, alquilo (C1-C6) de cadena lineal o
ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena lineal o
ramificada, O-[alquilo (C1-C5) de cadena lineal o
ramificada], O-[alquenilo (C2-C5) de cadena lineal o
ramificada], O-bencilo, amino, carboxilo,
NH-[alquilo (C1-C5) de cadena lineal o ramificada],
NH-[alquenilo (C2-C5) de cadena lineal o
ramificada], trifluorometilo o trifluorometoxi; y en donde un
átomo de carbono de cualquier sustituyente individual está
opcionalmente reemplazado por O, NH o S;
Q es un anillo aromático de cinco miembros que
contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre N, O o S, o un anillo
aromático de seis miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos
elegidos entre N, O o S;
J es una estructura de anillo aromático
monocíclico o bicíclico fijada al tercer átomo de Q, relativo al
punto de unión de Q al resto del compuesto, que consta de 5 a 6
miembros en cada anillo, que comprende opcionalmente hasta cuatro
heteroátomos elegidos independientemente entre O, S o N;
en donde J comprende opcionalmente hasta 3
sustituyentes elegidos independientemente entre halo, OH,
CH_{2}OH, NO_{2}, SO_{3}H, trifluorometilo, trifluorometoxi,
O-fenilo, 1,2-metilendioxi,
NR^{1}R^{2}, amino, carboxilo, NH-[alquilo
(C1-C5) de cadena lineal o
ramificada]-carboxamida, NH-[alquenilo
(C2-C5) de cadena lineal o
ramificada]-carboxamida,
NH-morfolinocarboxamida,
NH-bencilcarboxamida,
NH-tiomorfolinocarboxamida,
NH-picolinoilcarboxamida, morfolinilo, piperidinilo,
O-R^{3},
CH_{2}-(CH_{2})_{q}-R^{3},
O-(CH_{2})_{q}-R^{3},
(CH_{2})_{q}-O-R^{3},
CH=CH-R^{3}, alquilo (C1-C6) de
cadena lineal o ramificada, o alquenilo (C2-C6) de
cadena lineal o ramificada, en donde en cualquier sustituyente un
átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo
elegido entre el grupo formado por O, S, SO, SO_{2}, NH o
N-[alquilo (C1-C4)];
en donde R^{1} y R^{2} se eligen
independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
(C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o
alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada, y
bencilo;
R^{3} se elige entre el grupo formado por
4-metoxifenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo,
quinoleílo, 3,5-dimetilisoxazoílo,
2-metiltiazoílo, tiazoílo,
2-tienilo, 3-tienilo y pirimidilo; y
q es de 0 a 2;
n es 1 ó 2; y con la condición de que cuando E es
-C(O)-C(O)- y J es un anillo aromático
monocíclico, entonces J comprende 1 a 4 heteroátomos elegidos
independientemente entre O, S o N.
2. Un compuesto de fórmula (II)
en la
que
A, B, D, E, G y Q son como se definieron en la
reivindicación 1ª;
K es H, cicloalquilo (C5-C7), un
anillo aromático (C5-C7),
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperidinilo,
1-piperazinilo,
1-[alquilo(C1-C4)]-4-piperazinilo,
alquilo (C1-C7) de cadena lineal o ramificada,
alquenilo o alquinilo (C2-C7) de cadena lineal o
ramificada, en donde hasta dos átomos de carbono en K están
opcionalmente reemplazados independientemente por O, S, SO,
SO_{2}, NH, NO o
N-alquilo(C1-C4),
en donde K comprende opcionalmente hasta 2
sustituyentes elegidos independientemente entre halo, amino,
hidroxi, carboxi, metoxi o alquilo (C1-C3); y
L y M se eligen independientemente entre H,
alquilo (C1-C7) de cadena lineal o ramificada,
alquenilo o alquinilo (C2-C7) de cadena lineal o
ramificada, en donde un átomo de carbono en L y M está
opcionalmente reemplazado por O, S, SO, SO_{2}, NH, o
N-alquilo(C1-C4),
en donde L y M comprenden opcionalmente hasta dos
sustituyentes opcionalmente elegidos entre halógeno, hidroxi,
amino, carboxi o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros,
comprendiendo dicho anillo aromático hasta dos heteroátomos
elegidos entre N, O o S;
n es 1 ó 2; y
con la condición de que cuando E es
-C(O)-C(O)-, K, L y M junto con el
átomo de carbono al que están unidos no formen un alquenilo
C2-C6 de cadena lineal o ramificada no
sustituido.
3. El compuesto según las reivindicaciones 1ª o
2ª, en donde el anillo monocíclico o bicíclico en dicho compuesto
comprende más de un heteroátomo elegido entre O, S o N.
4. El compuesto según las reivindicaciones 1ª o
2ª, en donde:
A es oxígeno; y
E es
-C(O)-C(O)-.
5. Un compuesto que tiene la fórmula (III) o
(IV):
en la
que
B es propilo, etilo o
1-metiletenilo;
D es fenilo, N-morfolinilo,
4-hidroxiciclohexilo,
4-(N-metil)-piperidinilo,
4-piridilo o piranilo;
G es 3,4,5-trimetoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo, 4-fluorofenilo,
2-furanilo,
1,1-dimetil-2-metoxietilo,
t-butilo,
4-(4-hidroxi)piranilo, isobutilo,
4-piranilo, isopropilo,
1-metilciclohexilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1-hidroxiciclohexilo,
1-trimetilpropilo,
4-metoxi-1-hidroxiciclohexilo,
5-metoximetil-2-metilfenilo,
2-metilciclohexilo,
5-(1-metil-1-metoxietil)-2-metilciclohexil-2-enilo,
2-metilciclohexilo,
5-(1-metil-1-metoxietil)-2-metilciclohexilo,
5-etoxi-2-metilciclohexilo,
4-etoxi-N-aceto-2-pirrolidinilo,
o
5-isopropil-2-metil-ciclohexilo;
y
J es
4-fenil-1-(3-piridil)-1-butenilo,
2,5-dietoxifenilo,
4-fenil-1-(3-piridil-N-óxido)-1-butenilo,
2-metoxifenilo,
1-(3-piridil)-1-pentenilo,
2-etoxifenilo, 2,5-dipropoxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
1-(3-piridil)-1-butenilo,
1-(3-piridil)-1-pentenilo,
1-(3-piridil)-1-hexenilo,
1-(4-metilfenil)-1-pentenilo,
2,6-dimetoximetilfenilo,
1-ciclohexil-1-pentenilo,
2-etoximetil-N-indolilo,
1-ciclohexil-3-metoxi-1-propenilo,
2,6-dietoximetilfenilo,
1-(3-piridil)-1-hexa-1,5-dienilo,
1-(4-piranil)-1-hexa-1,5-dienilo,
1-ciclohexil-1-hexenilo,
2,5-dipropil-N-pirrolilo,
2-metil-5-butil-N-pirrolilo,
3-(1-metoxi)-2-hexenilo,
3-(1-metoxi)-4-metil-2-pentenilo,
2,5-dimetil-N-pirrolilo,
3-(2-metil)-3-heptenilo
o 2-(2-hexenilo); y
W, X, Y y Z se eligen independientemente entre
CH, N, O o S, con la condición de que en la fórmula (III) el número
de heteroátomos del anillo aromático de cinco miembros es 1 ó 2, y
en la fórmula (IV) el número de heteroátomos en el anillo de seis
miembros es 0 ó 2.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las revindicaciones 1ª a
5ª, la sal del mismo, el éster del mismo, o la sal del éster del
mismo, y un portador, coadyuvante o vehículo aceptable
farmacéuticamente.
7. La composición farmacéutica según la
reivindicación 6ª, que comprende además un agente
quimioterapéutico, un quimiosensibilizante o un factor
neurotrófico.
8. La composición farmacéutica según la
reivindicación 7ª, en la que dicho agente quimioterapéutico se
elige entre actinomicina D, doxorrubicina, vincristina,
vinblastina, etopósido, amsacrina, mitoxantrona, tenipasida, taxol
o colchicina.
9. La composición farmacéutica según la
reivindicación 7ª, en la que dicho quimiosensibilizante se elige
entre ciclosporina A y sus análogos, fenotiazinas o
tioxanteres.
10. La composición farmacéutica según la
reivindicación 7ª, en la que dicho factor neurotrófico se elige
entre el factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de
crecimiento insulínico (IGF) y derivados activos truncados del
mismo, factor de crecimiento fibroblástico ácido (aFGF), factor de
crecimiento fibroblástico básico (bFGF), factores de crecimiento
derivados de las plaquetas (CNTF), factor neurotrófico derivado de
la línea de células gliales (GDNF), neurotrofina-3
(NF-3) y neurotrofina 4/5
(NT-4/5).
11. El uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1ª a 5ª, la sal del mismo, el éster del mismo
o la sal del éster del mismo, para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar o prevenir la multirresistencia o para
estimular el crecimiento de axones en células nerviosas.
12. El uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1ª a 5ª, la sal del mismo, el éster del mismo
o la sal del éster del mismo, y de un factor neurotrófico para la
preparación de una composición farmacéutica para estimular el
crecimiento de axones en células nerviosas.
13. El uso según la reivindicación 12ª, en el que
el factor neurotrófico es como se define en la revindicación
10ª.
14. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 11ª a 13ª para el tratamiento de un paciente que
padece o ha padecido enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, ALS, ataque cerebral, paropatía neural, otras
enfermedades neurales degenerativas, enfermedades neuronales
motoras, aplastamiento ciático, lesiones de la médula espinal y
aplastamiento del nervio facial.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US08/626,259 US5717092A (en) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | Compounds with improved multi-drug resistance activity |
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| JP2002510624A (ja) * | 1998-04-08 | 2002-04-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Ｍｒｐ１の阻害方法 |
| ID27364A (id) | 1998-04-08 | 2001-04-05 | Lilly Co Eli | Metode untuk menghambat mrp1 |
| US6410041B1 (en) | 1998-04-28 | 2002-06-25 | Trustees Of Tufts College | Culturing cells in presence of amphipathic weak bases and/or cations and multiple drug resistance inhibitor containing reserpine |
| US20020131972A1 (en) * | 1998-05-21 | 2002-09-19 | Daniel Sem | Multi-partite ligands and methods of identifying and using same |
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| US6358531B1 (en) * | 1999-02-01 | 2002-03-19 | The Curators Of The University Of Missouri | Method for preparing porous shells or gels from glass particles |
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| US20030203890A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-10-30 | Steiner Joseph P. | Method for treating nerve injury caused as a result of surgery |
| US7653490B2 (en) * | 2001-09-10 | 2010-01-26 | Triad Liquidating Company LLC | Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities |
| US20030109448A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-06-12 | Crowley Kathleen S. | Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells |
| US6635892B2 (en) * | 2002-01-24 | 2003-10-21 | Pei Electronics, Inc. | Compact integrated infrared scene projector |
| US20030180797A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Lin Yu | Identification of ligands for a receptor family and related methods |
| EP1490098B1 (en) * | 2002-03-25 | 2010-03-17 | Technologie Biolactis Inc. | Chemotherapeutic agents as anti-cancer vaccine adjuvants and therapeutic methods thereof |
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| CN1281210C (zh) * | 2003-11-29 | 2006-10-25 | 胡汛 | 五味子乙素在制备治疗肿瘤药物中的应用 |
| US20060189551A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-08-24 | Duke University | Combination therapies for fungal pathogens |
| CN101084226A (zh) * | 2004-12-20 | 2007-12-05 | 惠氏公司 | 雷帕霉素衍生物及其治疗神经紊乱的用途 |
| ES2380779T3 (es) * | 2004-12-20 | 2012-05-18 | Wyeth Llc | Análogos de rapamicina y usos de los mismos en el tratamiento de trastornos neurológicos, proliferativos e inflamatorios |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4920218A (en) * | 1988-10-12 | 1990-04-24 | Merck & Co., Inc. | Novel hydroxide mediated FK-506 rearrangement process |
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| US5250678A (en) * | 1991-05-13 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
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