BRPI0915295A2 - Derivados de n-piperidinil acetamida como bloqueadores de canal de cálcio - Google Patents

Derivados de n-piperidinil acetamida como bloqueadores de canal de cálcio Download PDF

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BRPI0915295A2
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piperidin
trifluoromethyl
benzamide
ethyl
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BRPI0915295-4A
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Hassan Pajouhesh
Ramesh KAUL
Yanbing Ding
Yongbao Zhu
Lingyun Zhang
Nagasree Chakka
Mike GRIMWOOD
Jason Tan
Yuanxi Zhou
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Zalicus Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

composição farmacêutica e compostos derivados de n- piperidinil acetamida como bloqueadores de canal de cálcio. a presente invenção refere-se aos métodos e compostos eficazes em melhorar condições caracterizadas pela atividade de canal de cálcio indesejada, particularmente atividade de canal de célcio tipo t indesejada. especificamente, uma série de compostos, os quais só derivados de n-piperidinil acetamida como mostrado na fórmula (1), é descrita como moduladores de ativação do canal de íon de cálcio. composições compreendendo estes compostos e o uso destes compostos no tratamento ou prevenção de condições tal como obesidade são também descritos.

Description

- Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS!- ÇÃO FARMACÊUTICA E COMPOSTOS DERIVADOS DE N-PIPERIDINIL ' ACETAMIDA COMO BLOQUEADORES DE CANAL DE CÁLCIO". Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório de nú- meros de série 61/058.179, depositado em 2 de junho de 2008, e 61/058.185, depositado em 2 de junho de 2008, e ao Pedido Não provisório dos Estados Unidos Nº 12/420.793, depositado em 8 de abril de 2009. Os conteúdos destes documentos são incorporados aqui por referência.
Campo Técnico A presente invenção refere-se aos compostos úteis em tratar condições associadas com função de canal de cálcio e, particularmente, condições associadas com a atividade de canal de cálcio tipo-T.
Mais espe- cificamente, a invenção concerne compostos contendo derivados de N- —piperidinil acetamida amino substituído que são úteis no tratamento de con- dições tais como doença cardiovascular, epilepsia, câncer, obesidade, perda do sono, e dor.
Antecedentes da Técnica A entrada de cálcio nas células através dos canais de cálcio por meio de voltagem media uma ampla variedade de respostas celulares e fi- siológicas, incluindo acoplamento por excitação-contração, secreção de hormônio e expressão de gene (Miller, RJ., Science (1987) 235:46-52; Au- gustine, GJ. et al, Annu Rev Neurosci (1987) 10: 633-693). Nos neurônios, os canais de cálcio diretamente afetam o potencial de membrana e contribui para propriedades elétricas tais como excitabilidade, padrões de queima re- petítivos e atividade de marca-passo.
A entrada de cálcio também afeta as funções neuronais diretamente regulando os canais de íon dependentes de cálcio e modulando a atividade de enzimas dependentes de cálcio tais como proteína quinase C e proteína quinase Il dependente de calmodulina.
Um aumento na concentração de cálcio no nervo terminal presinático causa a liberação do neurotransmissor, o qual também afeta a excrescência de axônio e desenvolvimento de migração de cone no desenvolvimento de neurônios.
' Os canais de cálcio mediam uma variedade de funções fisiológi- cas normais, e também estão envolvidos em diversos distúrbios humanos. Exemplos de distúrbios humanos mediados por cálcio incluem, porém não são limitados a hemicrânia congênita, ataxia cerebelar, angina, epilepsia, hipertensão, isquemia, e algumas arritmias. O tratamento clínico de alguns destes distúrbios foi auxiliado pelo desenvolvimento de antagonistas de ca- nal de cálcio terapêuticos (por exemplo, di-hidropiridinas, fenilalquil aminas, e benzotiazapinas todos alvejam canais de cálcio tipo-L) (Janis, RJ. & Trig- gle, DJ. lon Calcium Channels: Their Properties, Functions, Regulation e Clinical Relevance (1991) CRC Press, Londres).
Os canais de cálcio nativos foram classificados por suas propri- edades eletrofisiológicas e famacológicas em tipos-T, L, N, P/Q e R (revis- tos em Catterall, W., Annu Rev Cell Dev Biol (2000) 16: 521-555; Hugue- nard, JR. Annu Rev Physiol (1996) 58: 329-348). Os canais tipo T(ou ati- vado por baixa voltagem) descrevem uma ampla classe de moléculas que transientemente ativam em potenciais negativos e são altamente sensíveis às mudanças no potencial restante.
Os canais tipo-L, N e P/Q ativam mais potenciais positivos (ati- vado por alta-voltagem) e apresentam diversas propriedades dependente de cinéticos e voltagem (Catterall (2000); Huguenard (1996)). Os canais tipo T - podem ser distinguidos tendo uma faixa mais negativa de ativação e inativa- ção, inativação rápida, desativação lenta, e conduções de canal único meno- res. Existem três subtipos de canais de cálcio tipo T que foram molecular- mente, farmacologicamente e eletrofisiologicamente identificados: estes sub- tipos foram denominados die an, e A (alternativamente chamados Cav
3.1, Cav 3.2 e Cav 3.3 respectivamente).
Os canais de cálcio tipo T estão envolvidos em várias condições médicas. Em camundongos carecendo de expressão de gene a subunidade a, resistência à ausência de convulsões foi observada (Kim, C. et al., Mol Cell Neurosci (2001) 18(2): 235-245). Outros estudos também envolveram a subunidade a, no desenvolvimento de epilepsia (Su, H. et al., J Neurosci
(2002) 22: 3645-3655). Existe forte evidência que alguns fármacos anticon- " vulsivos existentes, tal como etossuximida, funcionam através do bloqueio dos canais tipo T(Gomora, J. C, et al, Mol Pharmacol (2001) 60: 1121- 1132).
Os canais de cálcio ativados por baixa voltagem são altamente expressados nos tecidos do sistema cardiovascular. Mibefradil, um bloque- ador de canal de cálcio 10-30 vezes seletivo para canais tipo T sobre tipo-L, foi aprovado para o uso em hipertensão e angina. Ele foi retirado do merca- do rispidamente após o lançamento devido a interações com outros fárma- cos(Heady,T.N, etal., Jon JPharmaco! (2001) 85:339-350).
Existe também um crescimento do corpo de evidência que suge- re que os canais de cálcio tipo T são anormalmente expressos nas células cancerosas e que o bloqueio destes canais pode reduzir a proliferação celu- lar além de induzir a apoptose. Estudos recentes também mostram que a expressão dos canais de cálcio tipo T em células de câncer de mama é de- pendente do estado de proliferação, isto é, os canais são expressos em ní- veis maiores durante o período de replicação rápida, e uma vez que as célu- las estão em um estado de não proliferação, a expressão deste canal é mi- nima. Portanto, seletivamente o bloqueio da entrada do canal de cálcio em células cancerosas pode ser um meio valioso para prevenir o desenvolvi mento do tumor (Pedidos de Patente PCT Nº WO 05/086971 e WO T 05/77082; Taylor, J.T., et al, World J. Gastroentero!l (2008) 14(32): 4984- 4991; Heo, J.H., et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008) 18:3899-3901).
O crescimento da evidência sugere que os canais de cálcio tipo T estão também envolvidos na dor (vide, por exemplo: Pedido de Patente dos Estados Unidos Nº 2003/086980; Pedidos de Patente PCT Nº WO 03/007953 e WO 04/000311). Ambos mibefradil e etossuximida exibiram atividade anti-hiperalgésica no modelo de ligação do nervo espinhal da dor —neuropática em ratos (Dogrul, A., et al., Pain (2003) 105:159-168). Além da doença cardiovascular, epilepsia (vide também Pedido de Patente dos Esta- dos Unidos Nº 2006/025397), câncer e dor crônica e aguda, os canais de cálcio tipo T implicaram em diabetes (Pedido de Patente dos Estados Unidos : Nº 2003/125269), distúrbios do sono (Pedido de Patente dos Estados Unidos Nº 2006/003985), doença de Parkinson (Pedido de Patente dos Estados U- nidos Nº 2003/087799); psicose tal como esquizofrenia (Pedido de Patente dos Estados Unidos Nº 2003/087799), bexiga superativa (Sui, G.-P., et al., British Journal of Urology International (2007) 99(2): 436-441; vide também US 2004/197825), doença renal (Hayashi, K., et al., Journal of Pharmacolo- gical Sciences (2005) 99: 221-227), neuroproteção e controle de nascimento de macho.
Oo Uebele, et al., J. Clinical Investigation doi:10.1172/JCI36954 (a- ceito para publicação em abril de 2009, publicado online como "tipo T Anta- gonism of T-type calcium channels inhibits high-fat diet-induced weight gain in mice") reporta que os antagonistas de canal de cálcio tipo T seletivos re- duziram a vivacidade em camundongos, e também reduziram o ganho de peso associado com a dieta rica em gordura, e melhoraram a composição corporal reduzindo-se o acúmulo de gordura. Descobriram que os camun- dongos precisando de certos canais de cálcio tipo T experimentaram ciclos de sono alterados foram também resistentes ao ganho de peso associado com dietas ricas em gordura, eles investigaram o efeito de um inibidor seleti- vodetaiscanais de cálcio tipo-T. Eles demonstraram que um inibidor seleti- vo do canal de cálcio tipo T chamado TTA-A2 causou os mesmos efeitos. Em particular, os camundongos obesos recebendo o inibidor de perda de peso corporal e gordura, e massa muscular aumentada. O tratamento de camundongos de peso normal o inibidor causou sono aumentado e preveniu —oganhode peso induzido por uma dieta rica em gordura. Consequentemen- te, foi demonstrado que tais antagonistas de canal de cálcio tipo T podem prevenir ou tratar o ganho de peso induzido por dieta. Ganho de peso, obe- sidade, e distúrbios do sono estão desse modo dentro do escopo dos distúr- bios de canal de cálcio que podem ser tratados com os antagonistas de ca- nal de cálcio tipo-T. Os compostos, composições e métodos descritos aqui são desse modo úteis para tratar ou prevenir o ganho de peso, por exemplo, para tratar obesidade ou reduzir o ganho de peso devido à ingestão de dieta rica em gordura. Eles também são úteis para aliviar insônia ou desequilíbrio ' do ritmo circadiano normal, e promover ou restaurar os ritmos diurnos nor- mais. Todas as patentes, publicações e pedidos de patente são incor- 5 porados aqui por referência em sua totalidade. Descrição da Invenção A invenção refere-se aos compostos úteis no tratamento de con- dições moduladas pela atividade de canal de cálcio e em particular condi- ções mediadas pela atividade de canal tipo-T. Os compostos da invenção são derivados de N-piperidinil acetamida com características estruturais que realçam a atividade de bloqueio do canal de cálcio dos compostos. Desse modo, em um aspecto, a invenção é direcionada a um método de tratar con- dições mediadas pela atividade de canal de cálcio administrando-se aos pa- cientes em necessidade de tal tratamento pelo menos um composto de fór-
15. mula(1): DESOD siso
RR O ou um conjugado ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é C(O)NR' ou NR'C(O) em que R' é H ou metila; X é um alquileno opcionalmente substituído (1-4C), heteroalqui- leno (24C), alquenileno (2- 4C), ou heteroalquenileno (24C); néOoui;, Ar é uma arila opcionalmente substituída (6-10C) ou heteroarila (5-12C); B é OH ou NY>, em que cada Y é independentemente H, SR", SOR", SO2R", ou cada Y é um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquila (1-10C), alquenila (2-10C), alquinila (2-10C), heteroalquila (2- 10C), heteroalquenila (2-10C), heteroalquinila (2-10C); ou dois Y podem jun- tos formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído (4-6 membros de anel); cada R é independentemente H, halo, CN, NO>, CF3, OCF3, — COOR", CONR'>, OR", SR", SOR", SO23R", NR">, NR"(COJ)R", e NR"SO2R";
ou cada R é independentemente grupos opcionalmente substituídos selecio- ' nados de alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), heteroalquila (2- 6C), heteroalquenita (2-6C), heteroalquinila (2-6C); ou dois R no mesmo á- tomo de carbono tomados juntos são =O, =NOR" ou =NCN; ou dois R juntos formam um anel heterocíclico ou cíclico opcionalmente substituído (3-6 membros de anel); ou se B for NY», um R e um Y juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído (4-6 membros de anel); cada R" é independentemente H ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), heteroalquila (2-6C) heteroalquenila (2-6), heteroalquinila (2-6C), em que os substituintes opcionais em Y, R e R" podem ser um ou mais halo, =O, =NOR', CN, NO>z, CF3, OCF3, COOR', CONR'2, OR', SR', SOR', SO2R', NR'2, NR(COJ)R' e NR'SOR', alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), heteroalquila (2- 6C), heteroalquenila (2-6C), heteroalquinila (260); em que os substituintes opcionais em X e Ar podem ser um ou mais halo, CN, CF3, OCF3, COOR", CONR"2, OR", SR", SOR", SOR", alqui- la (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), heteroalquila (2-6C), heteroal- quenila (2-6C), heteroalquinila (2-6C); arila (6- 10C), heteroarila (5-12 mem- bros de anel), O-arila (6-10C), O-heteroarila (5-12 membros de anel), arila (6-12C)-alquila (1-6C) ou heteroarila (5-12 membros de anel)-alquita (1-6C); e em que os substituintes opcionais em X podem ser adicionalmente sele- cionados de =O, =NOR", NO>2, NR"2, NR"(COJR", e NR"SO,R"; e em que dois substituintes em Ar ou X podem juntos formar um anel heterocíclico ou cíclico(4-7 membros de anel).
A invenção é também direcionada ao uso de compostos de fór- mula (1) para a preparação de medicamentos para o tratamento de condi- ções requerendo a modulação da atividade de canal de cálcio, e em particu- lar atividade de canal de cálcio tipo-T. Em outro aspecto, a invenção é dire- cionada às composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula (1) em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável com a condi- ção adicional de que Ar não seja benzimidazolila e para o uso destas com-
posições para tratar condições requerendo a modulação da atividade de ca- ' nal de cálcio, e particularmente a atividade de canal de cálcio tipo-T. A in- venção é também direcionada aos compostos de fórmula (1) úteis para mo- dular a atividade de canal de cálcio, particularmente atividade de canal tipo-
T Descrição das figuras A figura 1 é mostra que o potencial de manutenção é estabeleci- do em -110 mV e com um pré-pulso a -100 mV durante 1 segundo antes do pulso teste a 40 mV durante 50 ms no protocolo de não inativação. Já no protocolo de inativação, o pré-pulso está em aproximadamente -85 mV du- rante 1 segundo, que inativa cerca de 15% do canais tipo T.
Descrição detalhada Como empregado aqui, o termo "alquita," "alquenila" e "alquinila" inclui substituintes monovalentes cíclicos e de cadeia reta, cadeia ramifica- da, bem como combinações destes, contendo apenas C e H quando não substituídos. Exemplos incluem metila, etila, isobutila, ciclo-hexila, ciclopen- tila etila, 2-propenila, 3-butinila e similar(es). Tipicamente, os grupos ailquila, alquenila e alquinila contêm 1-10C (alquila) ou 2-10C (alquenila ou alquinila). Em algumas modalidades, eles contêm 1-8C, 1-6C, 1-4C, 1-3C ou 1-2C (al- quila); ou 2-8C, 2-6C, 2-4C ou 2-3C (alquenila ou alquinila).. Também, qual- quer átomo de hidrogênio em um destes grupos pode ser substituído com um átomo de halogênio, e em particular um flúor ou cloro, e ainda estar den- tro do escopo da definição de alquila, alquenila e alquinila. Por exemplo, CF;3 é 1C alquila. Estes grupos podem também ser substituídos por outros substituintes.
Heteroalquila, heteroalquenila e heteroalquinila são similarmente definidos e contêm pelo menos um átomo de carbono, porém também con- têm um ou mais heteroátomos O, S ou N ou combinações destes dentro do resíduo da cadeia principal por meio da qual cada heteroátomo no grupo heteroalquila, heteroalquenila ou heteroalquinila substitui um átomo de car- —bono do grupo alquila, alqguenila ou alquinila ao qual a heteroforma corres- ponde. Em algumas modalidades, os grupos heteroalquila, heteroalquenila e heteroalquinila possuem C em cada terminal ao qual o grupo é ligado a ' outros grupos, e o(s) heteroátomo(s) presentes não estão localizados em uma posição terminal... Como é entendido na técnica, estas heteroformas não contêm mais do que três heteroátomos contíguos. Em algumas modali- dades,oheteroátomo é O ou N.
O número designado de carbonos nas heteroformas de alquila, alquenila e alquinila inclui a conta de heteroátomo. Por exemplo, se a hete- roalquila é definida como 1-6C, ela conterá 1-6 átomos de C, N, O, ou S tal : que a heteroalquila contenha pelo menos um átomo de C e pelo menos um heteroátomo, por exemplo, 1-5C e 1N ou 14C e 2N. Similarmente, quando a heteroalquila é definida como 1-6C ou 14C, ela conteria 1-5C ou 1-3C res- pectivamente, isto é, pelo menos um C é substituído por O, N ou S. Conse- quentemente, quando a heteroalquenila ou heteroalquinila é definida como 2-6C (ou 24C), ela conteria 2-6 ou 24 C, átomos de N, O, ou S, uma vez que a heteroalquenila ou heteroalquinila contém pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo, por exemplo, 2-5C e 1N ou 24C e
20. Também, os substituintes de heteroalquila, heteroalquenila ou heteroal- quinila podem também conter um ou mais grupos carbonila. Exemplos de grupos heteroalquila, heteroalquenila e heteroalquinila incluem CHzOCH;, CHIN(CH3),, CH2OH, (CH2).NR2, OR, COOR, CONR>, (CH2)) OR, (CH>2)n COR, (CH2).COOR, (CH2))SR, (CH2)),SOR, (CH2))SO2R, (CH2));CONR,>, NRCOR, NRCOOR, OCONR>2, OCOR e similar(es) em que o grupo contém pelo menos um C e o tamanho do substituinte seja consistente com a defini- ção de alquila, alquenila e alquinila.
Porção "aromática" ou porção "arila" refere-se a qualquer siste- ma monocíclico ou bicíclico de anel fundido que possui as características de aromaticidade em termos de distribuição de elétron por todo o sistema de anel e inclui uma porção monocíclica ou bicíclica fundida tal como fenila ou naftila; "heteroaromático" ou "heteroarila" também se refere a tais sistemas de anelmonocíclico ou bicíclico fundido contendo um ou mais heteroátomos selecionados de O, S e N. A inclusão de um heteroátomo permite a inclusão de anéis de 5 membros para serem considerados aromáticos bem como a-
néis de 6 membros. Desse modo, os sistemas típicos aromáti- ] cos/heteroaromáticos incluem pirídila, pirimidila, indolila, benzimidazolila, benzotriazolila, isoquinolila, quinolila, benzotiazolila, benzofuranila, tienila, furila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, imidazolila e similar(es). Por causa dos tautômeros serem teoricamente pos- síveis, ftalimido é também considerado aromático. Tipicamente, os sistemas de anel contêm 5-12 átomos membros de anel ou 6-10 átomos membros de anel. Em algumas modalidades, a porção aromática ou heteroaromática é um sistema de anéis aromáticos de 6 membros opcionalmente contendo 1-2 átomos de nitrogênio. Mais particularmente, a porção é uma opcionalmente substituída fenila, piridila, indolila, pirimidila, piridazinila, benzotiazolila ou benzimidazolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, tiazolila, benzotiazolila, indolila. Ainda mais particularmente, tal porção é fenila, piridila, ou pirimidila e ainda mais particularmente, é fenila.
"O-arila" ou "O-heteroarila" refere-se a sistemas aromáticos ou heteroaromáticos os quais são acoplados a outro resíduo através de um á- tomo de oxigênio. Um exemplo típico de uma O-arila é fenóxi. Similarmente, "arilalquila" refere-se a sistemas aromáticos e heteroaromáticos os quais são acoplados a outro resíduo através de uma cadeia de carbono, saturada ou insaturada, tipicamente de 1-8C, 1-6C ou mais particularmente 1-4C ou 1-3C quando saturada ou 2-8C, 2-6C, 2-4C ou 2-3C quando insaturada, incluindo as heteroformas dos mesmos. Para maior certeza, arilalquila inclui desse modo um grupo arila ou heteroarila como acima definido conectado a uma porção alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila ou hetero- alquinila também como acima definido. Arilalquilas típicas seriam aril(6- 12C)alquil(1-8C), aril(6-12C)alquenil(2-8C), ou aril(6-12C)alquinil(2-8C), mais as heteroformas. Um exemplo típico é fenilmetila, comumente referido como benzila.
Os substituintes típicos opcionais em grupos aromáticos ou hete- —roaromáticos incluem independentemente halo, CN, NO>z, CF3, OCF3, CO- OR, CONR2, OR', SR', SOR, SOXR', NR2, NR'(COJR', NR'C(O)OR', NR'C(O)NR'2, NR'SO2NR'2, ou NRÍSO2R', em que cada R' é independente-
mente H ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquila, al- ' quenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila, e arila (todos como acima definidos); ou o substituinte podem ser um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquila, alqguenila, alquinila, hete- roalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, arila, heteroarila, O-arila, O- heteroarila e arilalquila.
Os substituintes opcionais em um grupo não aromático são tipi- camente selecionados da mesma lista de substituintes adequados para gru- pos aromáticos ou heteroaromáticos e podem também ser selecionados de =Oe=NOR' onde R'é H ou um grupo opcionalmente substituído seleciona- do de alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalqui- nila, heteroarila, e arila (todos como acima definidos).
Halo pode ser qualquer átomo de halogênio, especialmente F, CI, Br, ou |, e mais particularmente é flúor, cloro ou bromo e ainda mais par- ticularmente é flúor ou cloro.
Em geral, qualquer grupo alquila, alquenila, alquinila, ou arila (incluindo todas as heteroformas acima definidas) contido em um substituinte pode ele mesmo ser opcionalmente substituído por substituintes adicionais. A natureza destes substituintes é similar àquelas relacionadas com relação aos substituintes nas estruturas básicas acima. Desse modo, onde uma mo- dalidade de um substituinte é alquila, esta alquila pode opcionalmente ser substituída pelos substituintes remanescentes listados como substituintes onde isto faz sentido químico, e onde isto não mina o limite de tamanho de alquila per se; por exemplo, alquila substituída por alquila ou por alquenila simplesmente prolongaria o limite superior dos átomos de carbono para es- tas modalidades, e não está incluída. Entretanto, alquila substituída por arila, amino, halo e similar(es) estaria incluída.
A é C(O)NH ou NHC(O). "n" é O ou 1 indicando que X está pre- sente quando n é 1 e X está ausente quando n é 0. X é um opcionalmente — substituído alguileno (1-4C), heteroalquileno (24C), alquenileno (24C), ou heteroalquenileno (2-4C). Nas modalidades mais particulares X está ausente (isto é, n = 0) ou X é um opcionalmente substituído alquileno (1-2C) ou X é um opcionalmente substituído alquenileno (2C). Quando X está presente, os ' substituintes em X são como acima definidos, portanto, em particular as mo- dalidades X pode ser não substituído ou ser substituído com uma fenila op- cionalmente substituída. Quando X é um alquenileno não substituído, nas modalidades particulares, X está na configuração trans.
Ar é uma arila opcionalmente substituída (6-10C) ou heteroarila (5-12C). Nas modalidades particulares, Ar é uma opcionalmente substituída fenila, pirazolila, imidazolila, piridinila, isoxazolila, benzimidazolila, tiazolila, benzotiazolila ou indolila. Nas modalidades mais particulares, Ar é uma fenila opcionalmente substituída. Os substituintes opcionais em Ar são como aci- ma definidos, entretanto, nas modalidades mais particulares tais substituin- tes opcionais podem ser independentemente selecionados de flúor, bromo, cloro, trifluorometila, metila, difluorometóxi, trifluorometóxi, metilsulfonila, t- butila, t-butilóxi, metóxi, fenóxi, pirrolidinila, piridinilóxi, morfolinometila, hi- droxila, (CH3);3COC(O). Além disso, dois substituintes opcionais em Ar po- dem juntos formar um anel heterocíclico ou cíclico com Ar. Por exemplo, em algumas modalidades, os dois substituintes em Ar juntos formam -O-CH2-O-, -O- CF2-O, ou -O-CH;CH7z-. Nas modalidades ainda mais particulares, Ar é uma fenila e como tal, o grupo Ar, incluindo os substituintes que juntos for- mam um anel heterocícliico de 5 membros, é um benzodioxol, 2,2- difluorobenzodioxol, ou di-hidrobenzofurano. Cada R é independentemente H, halo, CN, NO>, CF3, OCF3, COOR", CONR"2, OR", SR", SOR", SO2R", NR"2, NR"(COJ)R", e NR"SO,R"; ou cada R é independentemente grupos opcionalmente substituídos selecio- —nados de alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, hetero- alquinila; ou dois R no mesmo átomo de carbono tomados juntos são =O, =NOR" ou =NCN; ou dois R juntos formam um anel heterocíclico ou cíclico opcionalmente substituído (3-6 membros de anel). Em muitas modalidades, cada R é H. Em outras modalidades, um ou mais R podem ser uma alquila ou heteroalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, dois R juntos formam =O ou um anel cíclico ou heterocíclico opcionalmente subs- tituído de 4-6 membros. R" é independentemente H ou um grupo opcional-
mente substituído selecionado de alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, ' heteroalquenila, heteroalquinila.
Nos compostos de fórmula (1), existem dois átomos de carbono entre o piperidina nitrogênio e B. O carbono alfa é imediatamente adjacente ao piperidina nitrogênio e o carbono beta é imediatamente adjacente a B.
Em muitas modalidades, os dois R no carbono beta juntos formam =O ou um anel cíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído de 4-6 membros. Em muitas modalidades alternadas ou concorrentes, os dois R no carbono alfa são H ou juntos formam =O.
B pode ser uma hidroxila ou NY> onde Y é H, SR", SOR", SOJR", ou cada Y é um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquila, al- quenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila; ou dois Y podem juntos formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído de (4-6 membros de anel). Em algumas modalidades, pelo menos um Y é um hidro- gêniovisto que em outras modalidades ambos Y são hidrogênio. Em muitas modalidades, pelo menos um Y é uma alquila ou uma heteroalquila. Em muitas modalidades, uma carbonila ou uma sulfonila em Y é adjacente ao N em B. Em algumas modalidades, uma funcionalidade de ureído (NC(O)N) é criada com Y e o N em B. Em algumas modalidades, um Y e um R juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, e ainda mais parti- cularmente, o R está no carbono beta como acima definido. Em outras mo- dalidades, dois Y juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente substi- tuído. Já em outras modalidades, um Y é H ou metila e um Y é uma alquila opcionalmente substituída (1-6C) ou SORº em que Rº é uma alquila opcio- —nalmente substituída (1-5C).
Em algumas modalidades, o composto é da fórmula (2):
OS Rs o em que Y é como acima definido, L é C(O)CH2 ou CHCH7; e Rô é H, halo, CF3, CH3, OCH;3 ou OCF3. Em algumas modalidades preferidas, dois ou mais dos grupos particularmente descritos são combinados em um composto é frequente- ' mente adequado para combinar uma das modalidades específicas de uma característica como acima descrito com uma modalidade ou modalidades específicas de uma ou mais outras características acima descritas. Por e- xemplo, uma modalidade específica inclui o composto de fórmula (1) com Ar iqual a fenila, e outra modalidade específica possui n igual a 0. Desse modo, uma modalidade preferida combina ambas estas características juntas, isto é, Ar é fenila em combinação com n = O. Em algumas modalidades específi- cas, B é OH e em outras A é NHC(O). Desse modo as modalidades preferi- das adicionais incluem B como OH em combinação com qualquer uma das modalidades preferidas apresentadas acima; outras combinações preferidas incluem A como NHC(O) em combinação com qualquer uma das combina- ções preferidas apresentadas acima.
Os compostos da invenção podem ser na forma de sais farma- ceuticamente aceitáveis. Estes sais podem ser sais de adição de ácido en- volvendo ácidos inorgânicos ou orgânicos ou os sais podem, no caso de formas acídicas dos compostos da invenção ser preparados de bases inor- gânicas ou orgânicas. Frequentemente, os compostos são preparados ou empregados como sais farmaceuticamente aceitáveis preparados como pro- dutos de adição de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Os áci- dos e bases farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica, tais como ácidos clorídricos, sulfúricos, bromídrico, acéticos, láticos, cítricos, ou tartáricos para formar sais de adição de ácido, e hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, cafeína, várias aminas, e similar(es) —paraformar sais básicos. Os métodos para a preparação dos sais apropria- dos são bem estabelecidos na técnica.
Em alguns casos, os compostos da invenção contêm um ou mais centros quirais. A invenção inclui cada uma das formas estereoisoméri- cas isoladas bem como misturas de estereoisômeros em vários graus de pureza quiral, incluindo misturas racêmicas. Também abrange os vários di- astereômeros e tautômeros que podem ser formados.
Os compostos de fórmula (1) são também úteis para a fabrica-
ção de um medicamento útil para tratar condições caracterizadas pelas ativi- dades de canal de cálcio tipo —T indesejadas.
Além disso, os compostos da invenção podem ser acoplados a- través da conjugação às substâncias designadas para alterar os farmacoci- néticos, para direcionar, ou por outras razões. Desse modo, a invenção também inclui conjugados destes compostos. Por exemplo, polietileno glicol . é frequentemente acoplado às substâncias para realçar a meia vida; os compostos podem ser acoplados aos lipossomas covalentemente ou não . covalentemente ou a outros veículos particulados. Eles podem também ser acoplados para alvejar agentes tais como anticorpos ou peptidomiméticos, frequentemente através de porções ligadoras. Desse modo, a invenção é também direcionada aos compostos de fórmula (1) quando modificados a fim de ser incluídos em um conjugado deste tipo.
Merck & Co., Inc. depositou dois pedidos de patente direciona- dosem direção aos bloqueadores de canal de cálcio tipo T com um núcleo de piperidinil acetamida similar àquele descrito na presente invenção, isto é Í Patent Cooperation Treaty applications WO 2007/002361 e WO 2007/002884 (os pedidos de patente '361 e '884). Entretanto, na patente '361 é essencial que o grupo piperidinila seja substituído por um flúor na po- sição3 ao mesmo tempo que no pedido '884, é essencial que o grupo pipe- ridinila seja substituído por um flúor na posição 4. Não apenas Merck viu a presença de flúor sobre o anel de piperidinila como requerido, porém tam- bém que a posição sobre o anel dá origem a duas invenções separadas.
Nenhum dado experimental é fornecido para qualquer um dos compostos na patente, nenhuma explanação é fornecida para o papel do flúor no pedido de patente, nem está ainda claro que o subtipo do canal de cálcio tipo T é afe- tado por seus compostos (isto é die, am ou au). Surpreendentemente, des- cobrimos que o núcleo central de piperidinila não necessita ser fluorado a fim de obter a atividade contra o canal de cálcio tipo-T. De maior importância é a presença de um nitrogênio ou hidróxi no carbono beta espaçado do piperidi- nil nitrogênio que, inesperadamente, também fornece seletividade contra o canal de hERG K*. A atividade contra os subtipos de canal de cálcio tipo T die e am bem como contra o canal hERG K* são mostrados para os com- ' postos selecionados abaixo nas tabelas 4 e 5. Métodos de Realizar a Invenção Os compostos de fórmula (1) são úteis nos métodos da inven- çãoe, aomesmo tempo que não estão ligados por teoria, acredita-se exer- cerem seus efeitos desejáveis através de sua capacidade de modular a ati- vidade dos canais de cálcio, particularmente atividade dos canais de cálcio tipo-T. Isto faz deles úteis para o tratamento de certas condições onde a modulação dos canais de cálcio tipo T é desejada, incluindo: doença cardio- vascular; epilepsia; diabetes; câncer; dor, incluindo igualmente dor crônica e aguda; distúrbios do sono; doença de Parkinson; psicose tal como esquizo- frenia; bexiga superativa; doença renal, neuroproteção, vício e controle de nascimento de macho; perda do sono; e obesidade.
Doença cardiovascular como empregado aqui incluí, porém não é limitado a hipertensão, hipertensão pulmonar, arritmia (tal como fibrilação atrial e fibrilação ventricular), insuficiência cardíaca congestiva, angina pec- toris, arteriosclerose, aterosclerose, e acidente vascular cerebral.
Epilepsia como empregado aqui inclui, porém não é limitada a convulsões parciais tal como epilepsia de lóbulo temporal, convulsões de ausência, convulsões generalizadas, e convulsões tônicas/clônicas.
Câncer como empregado aqui inclui porém não é limitado a car- cinoma de mama, neuroblastoma, retinoblastoma, glioma, carcinoma de próstata, carcinoma esofágico, fibrosarcoma, carcinoma coloretal, feocromo- citoma, adrenocarcinoma, insulinoma, carcinoma de pulmão, melanoma, e câncerde ovário.
Dor aguda como empregado aqui inclui, porém não é limitado uma dor nociceptiva e dor pós-operatório. Dor crônica inclui, porém não é limitada por: dor neuropática periférica tais como neuralgia pós-herpético, dor neuropática diabética, dor de câncer neuropático, síndrome de resposta de cirurgia fracassada, nevralgia trigeminal, e dor de membro fantasma; dor neuropática central tais como dor relacionada com esclerose múltipla, dor relacionada com doença de Parkinson, dor pós-acidente vascular cerebral,
dor de lesão de medula espinhal pós-traumática, e dor em demência; dor ] musculoesqueletal tal como dor osteoartrítica e síndrome de fibromialgia; dor inflamatória tais como artrite reumatoide e endometriose; dor de cabeça tais como hemicrânia, cefaleia em cacho, síndrome de cefaleia por tensão, dor facial, cefaleia causada por outras doenças; dor visceral tal como cistite in- tersticial, síndrome do intestino irritável e síndrome de dor pélvica crônica; e dor misturada tais como dor de dorso inferior, dor de pescoço e ombro, sin- drome de boca queimando e síndrome de dor regional complexa.
Para maior certeza, no tratamento de dor osteoartrítica, mobili- Ú 10 dade de junta também melhorará quando a dor crônica fundamental for re- duzida. Desse modo, o uso de compostos da presente invenção para tratar dor osteoartrítica inerentemente inclui o uso de tais compostos para melho- rar a mobilidade da junta em pacientes sofrendo de osteoartrite.
Vício inclui porém não é limitado a dependência, retirada e/ou incidência de cocaína, opioide, álcool e nicotina.
Obesidade como empregado aqui refere-se ao excesso de peso associado com uma quantidade indesejada ou doentia de gordura corporal. O tratamento da obesidade pode incluir a prevenção de seu desenvolvimen- to, diminuição de sua progressão, ou reversão, isto é, perda de peso. Os métodos de tratamento da invenção podem incluir administração diária de um composto descrito aqui durante um período de semanas ou meses, op- cionalmente em combinação com uma dieta prescrita ou programa de perda de peso similar. Eles podem ser especialmente úteis em conjunto com die- tas que incluem a ingestão de gordura relativamente alta tal como a dieta de Aktins.
É sabido que a atividade de canal de cálcio está envolvida em uma multiplicidade de distúrbios, tipos particulares de canais são associados com as condições particulares. A associação dos canais tipo T em condi- ções associadas com a transmissão neural indicaria que os compostos da invenção que alvejam os receptores tipo T são mais úteis nestas condições. Muitos dos membros do gênero dos compostos de fórmula (1) exibem alta afinidade para os canais tipo-T. Desse modo, como abaixo descrito, eles são avaliados pela sua capacidade de interagir com os canais tipo T como uma ' indicação inicial da função desejável. É particularmente desejável que os compostos exibem valores de IC59 de <1 UM. O ICs59 é a concentração que inibe 50% do cálcio, bário ou outro fluxo de cátion divalente permeante em um potencial aplicado particular.
A fim de ser útil ao máximo no tratamento, é também proveitoso avaliar as reações colaterais que podem ocorrer. Desse modo, além de ser capaz de modular um canal de cálcio particular, é desejável que os compos- to tenha atividade muito baixa com relação ao canal hERG K* que é expres- ] 10 so no coração. Os compostos que bloqueiam este canal com potência ele- vada podem causar reações que são fatais. Desse modo, para um composto que modula o canal de cálcio, é preferido que o canal de hERG K* não seja inibido. Alguma inibição do canal de hpERG K* pode ser tolerada em um fár- maco contanto que o composto seja suficientemente seletivo para o alvo de interesse sobre o canal de hpERG K*. Por exemplo, a seletividade de 10 ve- zes de um canal de cálcio tipo T sobre o canal de hERG K* seria benéfica e mais preferivelmente seletividade de 30 vezes ou seletividade de 100 vezes.
Similarmente, seria indesejável para o composto inibir citocromo p450 uma vez que esta enzima é requerida para a destoxificação de fárma- co. Finalmente, o composto será avaliado pela especificidade do tipo de canal de íon de cálcio comparando-se sua atividade entre os vários tipos de canais de cálcio, e a especificidade para um tipo de canal particular é prefe- rida. Os compostos que progridem através destes testes bem sucedidamen- te são em seguida examinados em modelos animais como candidatos a fár- macoeficaz.
Os compostos da invenção modulam a atividade dos canais de cálcio; em geral, a referida modulação é a inibição da capacidade do canal transportar cálcio. Como descrito abaixo, o efeito de um composto particular sobre a atividade de canal de cálcio pode facilmente ser verificado em um ensaio de rotina pelo qual as condições são preparadas para o canal seja ativado, e o efeito do composto sobre esta ativação (positivo ou negativo) seja avaliado. Além disso, os compostos da invenção são seletivos contra o canal de hERG K*. Os ensaios típicos são descritos abaixo no exemplo 17. Bibliotecas e Avaliação Os compostos da invenção podem ser sintetizados individual- mente empregando-se os métodos conhecidos na técnica per se, ou como — membros de uma biblioteca combinatória. A síntese das bibliotecas combinatórias é agora comum na téc- nica. As descrições adequadas de tais sínteses são encontradas, por exem- plo, em Wentworth, Jr., P., et al., Current Opinion em Biol (1993) 9:109-115; Salemme, F. R,, et al., Structure (1997) 5:319-324. As bibliotecas contêm os i 10 compostos com vários substituintes e vários graus de insaturação, bem co- mo diferentes comprimentos de cadeia. As bibliotecas, que contêm, somente 10, porém tipicamente várias centenas de membros a vários milhares de membros, podem em seguida ser avaliadas para os compostos os quais são particularmente eficazs contra um subtipo específico de canal de cálcio, por exemplo, o canal tipo-N. Além disso, empregando-se os protocolos de ava- liação padrão, as bibliotecas podem ser avaliadas para os compostos que bloqueiam os receptores ou canais adicionais tais como canais de sódio, canais de potássio e similar(es).
Os métodos de realizar estas funções de avaliação são bem co- —nhecidos na técnica. Estes métodos podem também ser empregados para individualmente verificar a capacidade de um composto agonizar ou antago- nizar o canal. Tipicamente, o canal a ser alvejado é expresso na superfície de uma célula hospedeira recombinante como células de rim embriônicas humanas. A capacidade dos membros da biblioteca ligarem-se ao canal a sertestado é avaliada, por exemplo, pela capacidade do composto na biblio- teca deslocar um ligando de ligação rotulada tal como o ligando normalmen- te associado com o canal ou um anticorpo ao canal. Mais tipicamente, a ca- pacidade de antagonizar o canal é avaliada na presença de cálcio, bário ou outro cátion divalente permeante e a capacidade do composto interferir com o sinal gerado é avaliada empregando-se técnicas padrão. Em mais deta- lhes, um método envolve a ligação de agentes radiorrotulados que interagem com o canal de cálcio e subsequente análise das avaliações de ligação de equilíbrio incluindo, porém não limitado aos índices de associação, índices ' de dissociação, valores de K, e ligação competitiva por outras moléculas.
Outro método envolve a avaliação para os efeitos dos compos- tos por ensaio eletrofisiológico pelo qual células individuais são empaladas comum microeletrodo e as correntes através do canal de cálcio são regis- tradas antes e após a aplicação do composto de interesse.
Outro método, ensaio espectrofotométrico de produtividade ele- vada, utiliza sobrecarga das linhagens celulares com uma tintura fluorescen- te sensível à concentração de cálcio intracelular e subsequente examinação dosefeitos dos compostos sobre a capacidade de despolarização por cloreto de potássio ou outros meios de alterar os níveis de cálcio intracelular.
Como descrito aqui, um ensaio mais definitivo pode ser empre- gado para distinguir inibidores do fluxo de cálcio que operam como bloquea- dores de canal aberto, quando opostos àqueles que operam promovendo a inativação do canal como bloqueadores de canal em repouso. Os métodos para distinguir estes tipos de inibição são mais particularmente descritos nos exemplos abaixo. Em geral, os bloqueadores de canal aberto são avaliados medindo-se o nível de corrente de pico quando a despolarização é imposta em um potencial restante base de cerca de -100 mV na presença e ausência do composto candidato. Os bloqueadores de canal aberto bem sucedidos reduzirão a corrente de pico observada e podem acelerar o declínio desta corrente. Os compostos que são bloqueadores de canal inativado são ge- ralmente determinados pela sua capacidade de mudar a dependência de voltagem de inativação com relação aos potenciais mais negativos. Isto é também refletido em sua capacidade de reduzir correntes de pico em poten- ciais de manutenção mais despolarizados (por exemplo, -70 mV) e em fre- quências maiores de estimulação, por exemplo, 0,2 Hz vs. 0,03 Hz. Final- mente, os bloqueadores de canal em repouso diminuiriam a amplitude da corrente de pico durante a primeira despolarização após a aplicação de fár- —macosem inibição adicional durante a despolarização.
Consequentemente, uma biblioteca de compostos de fórmula (1) pode ser empregada para identificar um composto tendo uma combinação desejada de atividades que inclui atividade contra pelo menos um tipo de Í canal de cálcio. Por exemplo, a biblioteca pode ser empregada para identifi- car um composto tendo um nível adequado de atividade sobre os canais de cálcio tipo T ao mesmo tempo que atividade mínima sobre os canais de HERGK+. Utilidade e Administração Para o uso como tratamento de indivíduos humanos e animais, os compostos da invenção podem ser formulados como composições farma- cêuticas ou veterinárias. Dependendo do indivíduo a ser tratado, o método | 10 de administração, e o tipo de tratamento desejado — por exemplo, preven- ção, profilaxia, terapia, os compostos são formulados em formas consonan- tes com estes parâmetros. Um sumário de tais técnicas é encontrado em Remington's Pharmaceutical Sciences, última edição, Mack Publishing Co., Easton, PA, incorporado aqui por referência.
Em geral, para o uso no tratamento, os compostos de fórmula (1) podem ser empregados sozinhos, como misturas de dois ou mais com- postos de fórmula (1) ou em combinação com outros farmacêuticos. Um exemplo de outros farmacêuticos potenciais para combinar com os compos- tos de fórmula (1) seria incluir farmacêuticos para o tratamento da mesma indicação, porém tendo um mecanismo diferente de ação do bloqueio do canal de cálcio tipo-T. Por exemplo, no tratamento da dor, o composto de fórmula (1) pode ser combinado com outro tratamento de conforto da dor tal como NSAID, ou um composto que seletivamente iniba COX-2, ou um opioi- de, ou um adjuvante analgésico ta! como um antidepressivo. Outro exemplo de um farmacêutico potencial para combinar com os compostos de fórmula (1) seria incluir farmacêuticos para o tratamento de sintomas ou indicações relacionados ou associados até hoje diferentes. Dependendo do método de administração, os compostos serão formulados em composições adequadas para permitir liberação fácil.
Os compostos da invenção podem ser preparados e emprega- dos como composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade efe- tiva de pelo menos um composto de fórmula (1) misturado com um excipien-
te ou veículo farmaceuticamente aceitável como é bem conhecido na técni- ' ca.
As formulações podem ser preparadas de uma maneira adequa- da para administração sistêmica ou tópica ou administração local. As formu- lações sistêmicas incluem aquelas designadas para injeção (por exemplo, injeção intramuscular, intravenosa ou subcutânea) ou podem ser preparadas para administração transdérmica, transmucosal, ou oral. A formulação ge- ralmente incluirá um diluente bem como, em alguns casos, adjuvantes, tam- pões, preservativos e similar(es).. Os compostos podem ser administrados também em composições lipossômicas ou como microemulsões.
Para injeção, as formulações podem ser preparadas em formas convencionais como suspensões ou soluções líquidas ou como formas sóli- das adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emulsões. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, água, sa- lina, dextrose, glicerol e similar(es). Tais composições podem também conter quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umec- tantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similar(es), tais como, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitan e assim por diante.
Vários sistemas de liberação sustentada para fármacos também foram planejados. Vide, por exemplo, Patente US Nº 5.624.677.
A administração sistêmica pode também incluir métodos relati- vamente não invasivos tal como o uso de supositórios, emplastros transdér- micos, liberação transmucosal e administração intranasal. A administração oralé também adequada para os compostos da invenção. As formas ade- quadas incluem xaropes, cápsulas, e comprimidos, como é entendido na técnica.
Para administração aos indivíduos animais ou humanos, a dosa- gem dos compostos da invenção é tipicamente 0,01-15 mg/kg, preferivel- mente 0,1-10 mg/kg. Entretanto, os níveis de dosagem são altamente de- pendentes da natureza da condição, eficácia do fármaco, a condição do pa- ciente, o julgamento do médico, e a frequência e método de administração.
A otimização da dosagem para um indivíduo particular está dentro do nível ' usual de experiência na técnica. Síntese dos Compostos da invenção A seguir os esquemas de reação e os exemplos são destinados ilustrar a síntese de um número representativo de compostos. Consequen- temente, os seguintes exemplos são destinados ilustrar, porém não limitar a invenção. Os compostos adicionais não especificamente exemplificados po- dem ser sintetizados empregando-se métodos convencionais em combina- ção com os métodos descritos abaixo. Exemplo1 Síntese de N-((1-((1-(etilsulfonamido)ciclopentil)metil)piperidin-4- iN)metil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Composto 3)
OPS “so CFs
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CF | EmAo, too) CFs ' TS — Oto CF; cs cão | E Fa otro QRO Bocia &, no | cc Es
QD FS CF, A. Síntese de N-(piperidin-4-ilmetil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida
TIS &; A uma solução de 1-Boc-4-(aminometil)piperidina (18,0 g, 84,1 mmols) e DIPEA (12,9 g, 100 mmois) em CH2Ckb anidroso (200 mL) a 15ºC foi adicionado cloreto de 3,5-bis-(trifluorometil)benzoila (23,4 g, 85,0 mmols) vagarosamente. Após a mistura reacional ser agitada em temperatura am- biente durante 30 minutos, água (50 mL) foi adicionado seguido pela adição de HCI aquoso (0,5 N, 100 mL). A fração orgânica foi coletada. A fração ' aquosa foi extraída com CH2Clz (100 mL). A solução orgânica combinada foi secasobre Na7,SO, anidro e passada através de um tampão de sílica-gel. O composto desejado foi eluído com EtOAc/éter de petróleo (1:3 em v/v). Os solventes foram removidos e o produto foi dissolvido em EtOAc (200 mL). À solução HC! (g) borbulhou durante 5 minutos para formar uma suspensão branca. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minu- tos, e em seguida concentrada a cerca de 100 mL. Dietil éter (150 mL) foi adicionado e a suspensão foi resfriada a 7ºC durante 1 hora. Um sal de HCI branco foi coletado por filtração. O sal foi dissolvido em uma mistura de me- tanol/água (30/3800 mL), e NaOH aquoso (2 N) foi adicionado até pH = 11. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (5 x 200 ML) e a solução orgânica combi- nada foi secasobre Na2SO, anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concen- trado em vácuo para fornecer uma espuma pegajosa amarela clara (28,8 g, 97%).
B. Síntese de NK(1-((I-aminociclopentil)]metil)piperidin-4- il), metil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
QODTS Ha Fa A uma solução de N-(piperidin-4-ilmetil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (546 mg, 1,54 mmol) e N-BOC-cicloleucinal (329 mg 1,54 mmol) em CH2Cb (15 mL) foi adicionado NaBH(OAC)3 (481 ma, 2,16 mmols). A mistura resultante foi deixada agitar em temperatura ambi- ente durante 18 horas e em seguida diluída com acetato de etila. A fração orgânica foi lavada com NaHCO; saturado (30 mL), salmoura (30 mL) e se- ' casobre Na;SO,. O solvente foi removido em vácuo para fornecer ciclopentil carbamato — de — 1-((4-((3,5-bis(trifluorometil)benzamido)metil)piperidin-1- iNmetil) de terc-butila brutobruto como um óleo.
o ciclopentil carbamato de 1-((4-((3,5- bis(trifluorometil)benzamido)metil)piperidin-1-il)metil) de terc-butila brutobruto acima dissolvido em CH2Cl2 (3 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado em tempera- tura ambiente. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante . 2 horas e em seguida diluída com CH2Cl> (15 mL). A mistura orgânica foi lavada com a mistura de NaHCO; saturado (10 mL) e 2 N de NaOH (5 mL), secasobre NazSO,. A remoção do solvente em vácuo forneceu o óleo. O óleo bruto foi purificado por Biotage (10% de MeOH em CH2Cl2) para produ- zir N-((1-((1-aminociclopentil)]metil)piperidin-4-il) metil)-3,5- bis(trifluorometil)Denzamida (379 mg, 56 % durante duas etapas). C. Síntese de —N-((1-((1-(etilsulfonamido)ciclopentil)me- ti)piperidin-<4-il)metil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Composto 3) & ? A uma solução de N-((1-((1-aminociclopentil)]metil)piperidin-4- iN)metil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (100 mg, 0,28 mmol) e i-PraNEt (0,2 mL, 1,4 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado cloreto de etanossulfonila (0,05mL, 0,53 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida diluída com acetato de etila. A fra- ção orgânica foi lavada com NaHCO; saturado, e em seguida salmoura e secasobre NazSO,. O solvente foi removido e o bruto foi purificado pelo Sis- tema de Purificação de Alta Produtividade (HITOPs) para fornecer N-((1-((1- (etilsulfonamido)ciclopentil)]metil)piperidin-4-il)metil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida. Exemplo 2 Síntese de NK(1-((1-(3-etilureido)ciclopentil)]metil)piperidin-4- iN)metil)-3,5-bis(trifluorometil)Denzamida (Composto 11)
x. . n Do > ee A uma solução de N-((1-((1-aminociclopentil)metil)piperidin-4- iNmetil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (100 mg, 0,28 mmol) em CH2Cl> (5 mL) foi adicionado isocianato de etila (0,05 mL, 0,63 mmol). A mistura rea- cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida diluída com acetato de etila. A fração orgânica foi lavada com NaH- : CO; saturado, e em seguida salmoura e secasobre Na2SO,. O solvente foi removido e o bruto foi purificado por HITOPs para fornecer N-((1-((1-(3- etilureido)ciclopentil) metil)piperidin4-il)metil)-3,5-bis(trifluorometil) benzami- da. Exemplo3 Síntese de 1-((4-((3,5-bis(trifluorometil)benzamido)metil)piperi- din-1-il)metil)ciclopentilcarbamato de etila (Composto 17)
QOTS "No cs % A uma solução de N-((1-((1-aminociclopentil)]metil)piperidin-4- iN)metil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (100 mg, 0,28 mmol) e 1-Pr.NEt (0,2 mL, 1,1 mmol) em CH2Ch (5 mL) foi adicionado cloroformiato de etila (0,05 mL, 0,53 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura am- biente durante 18 horas e em seguida diluída com acetato de etila. A fração orgânica foi lavada com NaHCO; saturado, e em seguida salmoura e seca- sobre Na7SO,. O solvente foi removido e o bruto foi purificado por HITOPs para fornecer 1-((4-((3,5-bis(trifluorometil)Denzamido)metil)piperidin-1- iN)metil)ciclopentilcarbamato de etila. Exemplo 4 Síntese de Síntese de N-((1-(2-(1- metiletilsulfonamido)etil)piperidin-4-il)]metil)-3,5-bis(trifluorometil)Dbenzamida (Composto 20)
. a Ss: CFs Ya 9 CF i Nº; é TF md) * ex TAANOHAR LIT
F | | EtõAr, HOI(G) (> 2 - Y ss a na IS i & &
BON BDIPEA, CHEN " Reney Ni, Ha N Es e ES o” COR ES 4 Cr, EF;
VÁ DeFo 2,6-lutidina, CH;Cl o qN Fa Ao TS o Fa A. Síntese — de N-((1-(cianometil)piperidin-4-il)metil)3,5- bis(trifluorometil)benzamida
N E e SAS CF, N-(piperidin-4-ilmetil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (3,54 9, 10,0 mmois) foi dissolvido em CH3;CN (100 mL). DIPEA (1,94 g, 15,0 mmols)e bromoacetonitrilo (1,32 g, 11,0 mmols) foram adicionados. A mis- tura reacional foi aquecida a 50ºC durante a noite. O solvente foi removido em vácuo. NaHCO; saturado (40 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com CH2Cl (4 x 30 mL). A solução orgânica combinada foi secasobre Na>SO, anidroso e passada através de um tampão de sílica-gel. O compos-
to desejado foi eluído com EtOAc. O produto foi também purificado pela cris- ' talização de EtO Acféter de petróleo como um sólido branco (3,62 g, 92%). B. Síntese de NK(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)Mmetil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida
ADS cr; O frasco de hidrogenação carregado com uma solução de N-((1- (cianometil)piperidin-4-il)metil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (2,80 g, 7,13 - mmols) em metanol (20 mL) e níquel de Raney (-1 g, enxaguado com meta- nol). O frasco foi agitado em temperatura ambiente sob hidrogênio (2,81224 kg/cm?) (40 psi) durante a noite. A mistura reacional foi em seguida filtrada através de uma massa de celita, e o filtrado foi concentrado para fornecer uma espuma pegajosa que foi empregada na etapa seguinte sem outra puri- ficação. C. Síntese de N-((1-(2-(1-metiletilsulfonamido)etil)piperidin-4- iN)metil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Composto 20)
AT oH CF Uma solução de NH((1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)metil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (70 mg, 0,18 mmol) e 2,6-lutidina (123 ul, 0,882 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi tratada com cloreto de isopropilsulfonila (49,9 mg, 0,35 mmol). A reação foi agitada durante a noite e em seguida transfe- rida a um tubo de teste contendo NaHCO; aquoso saturado (4 mL) e EtOAc (4ml). A mistura bifásica foi misturada vigorosamente e deixada separar durante 15 minutos. Após a separação, a mistura foi resfriada a -20ºC até a camada aquosa ser congelada. A camada orgânica foi em seguida decan- tada e o solvente foi removido sob pressão reduzida a 50ºC. O resíduo resul- tante foi purificado por HITOP's. Exemplo5 Síntese de 2-(4-((3,5-bis(trifluorometil)benzamido)metil)piperidin- 1-iN)etilcarbamato de etila (Composto 36)
Es : AL OPS CF; red . A or A AÇO &s s Uma solução de N-((1-(2-aminoetil)piperidind4-il)metil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (668 mg, 0,17 mmol) em uma mistura 2:1 de CH2Cl:DMF (3 mL) e TEA (69 uL, 0,50 mmol) foi tratada com cloroformiato - de etila (27 mg, 0,25 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante a noite, em seguida o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purifica- do por HiITOP's. Exemplo 6 Síntese de 2-(4-((3-fluoro-5-(trifluorometil)Denzamido)metil)pipe- ridin-1-il)etilcarbamato de terc-butila (Composto 38) e o DOS CF; Fou == OO Pos Of HATU, TEA, CHCITHEIDME leo, o O: A. Síntese de 2-(4-cianopiperidin-1-il)etilcarbamato de terc-butila os
AA Uma mistura de piperidina-4-carbonitrilo (1,10 g, 10 mmois), 2- oxoetilcarbamato de terc-butila (1,59 g, 10 mmols) e triacetóxi boroidreto de sódio (2,5 g, 12 mmols) em 25 ml de CH2CL, foi agitada em temperatura am- biente durante a noite. O solvente foi evaporado e acetato de etila foi adicio- —nadoe lavado com água. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o óleo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100% de aceta- te de etila) para produzir óleo incolor (2,3 g, 91%).
B.
Síntese de 2-(4-aminometil)piperidin-1-il)etilcarbamato de : terc-butila mano A uma mistura de 2-(4-cianopiperidin-1-il)etilcarbamato de terc- butila (2,3 g, 9,05 mmols) e Níquel de Raney (1,1 gq) em CH3OH (50 mL) foi —borbulhado gás de amônia durante 5 minutos.
A mistura reacional foi agita- da em temperatura ambiente sob hidrogênio (2,81224 kg/cm?) (40 psi) du- rante a noite.
O catalisador foi filtrado através de celite.
O solvente foi remo- ] vido em vácuo para fornecer o óleo (2,3 g, 98,5%). C.
Síntese de 2-(4-((3-fluoro-5- (trifluorometil)benzamido)metil)piperidin-1-i)etilcarbamato = de — terc-butila (Composto 38) o OS . es Uma solução de 2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)etilcarbamato de terc-butila (50 mg, 0,19 mmol), TEA (135 uL, 0,972 mmol), e ácido 3-fluoro- S-(trifluorometil)benzoico (48 mg, 0,23 mmol) em uma mistura de 1:1 CHCl:THF (2 mL) foi tratada com uma solução de HATU (111 mg, 0,292 mmol) em DMF (1 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite, em seguida transferida a um tubo de teste contendo NaHCO; aquoso saturado (4 mL) e EtOAc (4 mL). A mistura bifásica foi vigorosamente misturada e deixada separar durante 15 minutos.
Após a separação, a mistura foi resfri- adaa-20ºC até a fase aquosa ser congelada.
A camada orgânica foi em seguida decantada e o solvente foi removido sob pressão reduzida a 50ºC.
O resíduo resultante foi purificado por HITOP's.
Exemplo 7 Síntese de 2-(4-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxo1-5- carboxamido)metil)piperidin-1-i)etilcarbamato de terc-butila (Composto 54)
NÓ OS o a nom Ee oo, Uma solução de 2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)etilcarbamato de terc-butila (50 mg, 0,19 mmol) e TEA (135 uL, 0,972 mmol) em uma mistura de 11 CHCL:THF (25 mL) foi tratada com cloreto de 2,2- difluorobenzo[d][1,3]Jdioxo1-5-carbonila (51 mg, 0,23 mmol). A solução resul- tantefoi agitada durante a noite, em seguida transferida a um tubo de teste contendo NaHCO; aquoso saturado (4 mL) e EtOAc (4 mL). A mistura bifási- ca foi vigorosamente misturada e deixada separar durante 15 minutos.
Após a separação, a mistura foi resfriada a -20'C até a fase aquosa ser congela- da.
A camada orgânica foi em seguida decantada e o solvente foi removido sob pressão reduzida a 50º"C.
O resíduo resultante foi purificado por Hi-
TOPS.
Exemplo 8 Síntese de N-((1-(2-pivalamidoetil)piperidin-4-il)metil)3,5- bis(trifluorometil)benzamida (Composto 60) ce ooo [A do E.
SÓS besos AOS & :
Uma solução de N-((1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)metil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (70 mg, 0,18 mmol) e TEA (123 uL, 0,881 mmol) em uma mistura de 1:1 de CHCl:DMF (2 mL) foi tratada com cloreto de pi- valoila (42 mg, 0,35 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em seguida transferida a um tubo de teste contendo NaHCO;3 aquoso satu-
rado(4mL)e EtOAc (4 mL). A mistura bifásica foi vigorosamente misturada e deixada separar durante 15 minutos.
Após a separação, a mistura foi res-
friada a -20 C até a fase aquosa ser congelada.
A camada orgânica foi em ' seguida decantada e o solvente foi removido sob pressão reduzida a 50ºC.
O resíduo resultante foi purificado por HITOP's.
Exemplo 9 Síntese de NHK(1-(2-(2-ciclopropilacetamido)etil)piperidin-4- iDmetil)- 3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Composto 63) g, ADOTADO & | Pa 7 v * AOS mese 2 o” Uma solução de N-((1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)]Mmetil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (70 mg, 0,18 mmol), TEA (123 ul, 0,881 mmol), e ácido 2-ciclopropilacético (35 mg, 0,35 mmol) em uma mistura 1:1 de CHCI:DMF (2 mL) foi tratada com uma solução de HATU (100 mg, 0,264 mmol) em DMF (1 mL). A reação foi agitada durante a noite em seguida transferida a um tubo de teste contendo NaHCO; aquoso saturado (4 mL) e EtOAc (4 mL). A mistura bifásica foi vigorosamente misturada e deixada se- parar durante 15 minutos.
Após a separação, a mistura foi resfriada a -20ºC até afase aquosa ser congelada.
A camada orgânica foi em seguida decan- tada e o solvente foi removido sob pressão reduzida a 50ºC.
O resíduo resul- tante foi purificado por HITOPs.
Exemplo 10 Síntese de N-((1-(2-(3-terc-butilureido)etil)piperidin-4-il)]metil)- 3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Composto 72) XEAT o Fa oO ÉS mesa EO oo Es Uma solução de N-K((1-(2-aminoetil)piperidin4-il)metil)-3,5-
bis(trifluorometil)benzamida (25 mg, 0,063 mmol) em CH2Cb (1,5 mL) foi tra- ' tada com isocianato de t-butila (30 mg, 0,13 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, tratada com MeOH (1 mL). O solvente foi removido em vá- cuo. O resíduo foi purificado por HITOP's. : Exemplo11 Síntese de (R)-N-((1-(5 -oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4- iNmetil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (Composto 83)
AOS ' no & ' Uma solução de N-(piperidin-4-ilmetil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (48 mg, 0,14 mmol), TEA (95 ul, 0,688 mmol), e ácido (R)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (20,66 mg, 0,16 mmol!) em DMF (1,5 mL) foi tratada com uma solução de HATU (77 mg, 0,20 mmol) em DMF (1 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em seguida transferida a um tubo de teste contendo NaHCO;3 aquoso saturado (4 mL) e EtOAc (4 mL). A mistura bifásica foi vigorosamente misturada e deixada separar du- rante 15 minutos. Após a separação, a mistura foi resfriada a -20ºC até a fase aquosa ser congelada. A camada orgânica foi em seguida decantada e o solvente foi removido em vácuo a 50ºC. O resíduo resultante foi dissolvido em CHzCk (1 mL) e tratado com 2M de HCl em EtzO (3 mL) e deixado agitar durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pres- sãoreduzida e o sólido bruto foi purificado por HITOP's. Exemplo 12 Síntese de N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-i))metil)- - 3,5- bis(trifluorometil)benzamida (Composto 93) ROS ' 8 o ALT ÉÇO uma, LIT e& o Uma solução de ácido 2-(4-((3,5-bis(trifluorometil)benzamido)
metil)piperidin-1-il) acético (73 mg, 0,18 mmol), TEA (123 uL, 0,88 mmol), e ' ciclopentilamina (30 mg, 0,35 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com uma solução de HATU (100 mg, 0,26 mmol) em DMF (1 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em seguida transferida a um tubo de teste con- tendo NaHCO; aquoso saturado (4 mL) e EtOAc (4 mL). A mistura bifásica foi vigorosamente misturada e deixada separar durante 15 minutos. Após a separação, a mistura foi resfriada a -20ºC até a fase aquosa ser congelada. A camada orgânica foi em seguida decantada e o solvente foi removido sob pressão reduzida a 50ºC. O resíduo resultante foi purificado por HITOP's. Exemplo 13 Síntese de 3-bromo-S5-(trifluorometil)-N-((1-(2-(trifluorometilsulfonamido)etil) piperidin-4-il)]metil)Denzamida (Composto 116) Br
ALT Cm NHBos Pe & seno A . Furo (mes fra near Br HATU,DIPEA ADV Ç o Fu a A | CF; A. Síntese de (1-(2-(trifluorometilsulfonamido)etil)piperidin-4-il) metilcarba- mato de terc-butila ef QT A uma solução de 2-aminoetanol (0,84 g, 13,8 mmolis) e trietila- mina (3,85 mL, 27,7 mmols) em CH2Cl2 (100 mL) a -78ºC foi adicionado va- garosamente anidrido trifluorometanossuilfônico (8,4 g, 29,8 mmois). A mis- tura reacional foi agitada a -78 C durante 2 horas, aquecida a 40'C e agita- da a 40'C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída com CH2Clz (50 mL), lavada com 0,1N de HCI aquoso frio (2 x 150 mL) e NaH- CO; aquoso saturado frio (150 mL), e secasobre Na2SO, anidroso. Após a filtração para o filtrado, foi adicionado piperidin-4-ilmetilcarbamato de terc-
butila (3,00 g, 14,0 mmolis). A mistura reacional foi concentrada a 0C a 50 mL e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas.
O solvente foi em seguida removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (3 - 8% de MeOH em CH2Cl) para fornecer (1-(2-(trifluorometil sulfonami- — do)etil)piperidin-4-il)metilcarbamato de terc-butila (1,40 g, 26%). B.
Síntese de sal de di-HCI de N-(2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)etil)-1,1,1- trifluorometanossulfonamida ALAS ae ' (1-(2-(trifluorometilsultfonamido)etil)piperidin-4-il)]metilcarbamato de terc-butila (1,25 g, 3,21 mmols) foi dissolvido em CH3;OH (15 mL) e borbu- lhado com HCl(g) durante 30 segundos.
Após a mistura reacional ser agita- da em temperatura ambiente durante 15 minutos, o solvente foi removido em vácuo para fornecer sal de di-HCI de N-(2-(4-(aminometil)pipeiridin-1-il)etil)- 1,1,1-trifluorometanossulfonamida como um sólido branco (1,01 g, 87%). C.
Síntese de 3-bromo-5-(trifluorometil)-N-((1-(2- (trifluorometilsulfonami- doJjeti)piperidin-4-il)metil)benzamida (Composto 116) o Br Ss A uma solução de ácido 3-bromo-S5-(trifluorometil)benzoico (0,1 9, 0,37 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionado DIPEA (0,3 mL, 1,8 mmol), sal de di-hidrocloreto de N-(2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)etil)-1,1,1- trifluorometanossulfonamida (0,1 g, 0,3 mmol) e HATU (0,17 g, 0,4 mmol). À mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A camada orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso saturado (8 mL), secaso- bre Na2SO;,, e concentrada para fornecer o produto bruto como sólido visco- so.
A purificação do material bruto foi feita empregando-se o Sistema de Purificação de Produtividade Elevada (HiTOP's). Exemplo14 Síntese de 3,5-dicloro-N-((1-(2-(ciclopropanossulfonamido)etil)piperidin-4- iN)metil)benzamida (Composto 131)
R i : ADS DP Ea e DS Ao pat ud pf DPEA CH FO, PS ATO x A. Síntese de (1-(cianometil)piperidin<4-il)]metilcarbamato de terc-butila : Nessa | Piperidin4-ilmetilcarbamato de terc-butila (5 g, 23,2 mmols) foi dissolvido em CH3;CN (40 mL). Carbonato de potássio (3,5 g, 25 mmois), DIPEA (4,4 mL, 25 mmols) e bromoacetonitrilo (2,77 g, 23,2 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noi- te. A solução foi em seguida concentrada e NaAHCO; saturado (40 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI7 (4 x 30 mL). O extrato foi se- cado sobrê Na, SO,. O extrato seco foi passado através de um tampão de sílica-gel, e o composto desejado foi eluído com EtOAc. O produto foi tam- bém purificado por cristalização de EtOAc/éter de petróleo como um sólido branco (5,4 g, 92%). B. Síntese de (Faaminoetnpipanain A ii caramelo de terc-butila
AD A um frasco de hidrogenação carregado com uma solução de (1- (cianometil)piperidin-4-il)mnetilcarbamato de terc-butila (5,4 g, 21,3 mmois) em CH;zOH (20 mL) foi adicionado níquel de Raney (-1 g, enxaguado com CH3;OH). O frasco foi agitado em temperatura ambiente sob hidrogênio (2,81224 kg/cm?) (40 psi) durante a noite. A mistura reacional foi em segui- da filtrada através de uma massa de celita, e o filtrado foi concentrado para fornecer espuma pegajosa que foi empregada na etapa seguinte sem outra purificação. C. Síntese de (1-(2-(ciclopropanossulfonamido)etil)piperidin-4-
iN)metilcarbamato de terc-butila FAAO Po A 15ºC, a uma solução de (1-(2-aminoetil)piperidind4- i)metilcarbamato de terc-butila (2,00 g, 7,78 mmol) e DIPEA (3,00 g, 23,3 mmolis) em CH2Cl7 (40 mL) foi adicionado vagarosamente cloreto de ciclo- propilsulfonila (3,40 g, 25,0 mmolis) sob Ar.
A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
Água (30 mL) foi adicionado, e a . mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 x 30 mL). O extrato combinado foi lavado com NaHCO; saturado (40 mL) e secado sobre NazSO, anidroso.
Após a filtração, o solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi aplicado a croma- tografiade coluna rápida (3 - 7% de CH;OH em CH2C)2) para fornecer (1-(2- (ciclopropanossulfonamido)etil)piperidin-4-il)]metilcarbamato de terc-butila como óleo amarelo-claro (2,2 g, 78%). D.
Síntese de sal de di-HCIl de N-(2-(4-(aminometil)piperidin-1- iNetil)ciclopropanossulfonamida A» PENA Om (1-(2-(ciclopropanossulfonamido)etil)piperidin-4-il)metilcarbamato de terc-butila (2,20 g, 6,09 mmols) foi dissolvido em CH;OH (15 mL) e borbu- lhado com HCl(g) durante 30 segundos.
Após a mistura reacional ser agita- da em temperatura ambiente durante 30 minutos, o solvente foi removido em vácuo para fornecer sal de di-HCIl de N-(2-(4-(aminometil)piperidin-1- iDetilciclopropanossuifonamida como um sólido branco (1,8 g, 89%). E.
Síntese de 3,5-dicloro-N-((1-(2-(ciclopropanossulfonamido)etil)piperidin-4- iNmetil)benzamida (Composto 131) 9 O E , N.
VEN 7 A uma solução de ácido 3,5-diclorobenzoico (23 mg, 0,12 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol), sal de di- hidrocloreto de N-(2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)etil)-1,1,1-
trifluorometanossulfonamida (40 mg, 0,412 mmol) e HATU (60 mg, 0,15 ' mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso saturado (8 mL), seca sobre Na7zSO;,, e concentrada para fornecer o produto bruto o quai foi — subsequentemente purificado pelo Sistema de Purificação de Produtividade Elevada (HiTOP's). Exemplo 15 Síntese de N-((1-(2-(terc-butilamino)acetil)piperidin-4-il)]metil)- . 3,5- bis(trifluorometil)benzamida (Composto 242) r ! Pr AT 1 OPS 4 o” & TEA, CHZO ”. CF | TEA, CH.CN
AS
KIT A Síntese de N-((1-(2-cloroacetil)piperidin4-il)]Mmetil)3,5- Dbis(trifluorometil) benzamida
SS
FL Uma solução de N-(piperidin-4-ilmetil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (2,0 g, 5,66 mmols) e DIPEA (1,2 mL) em CH3Cl (10 mL) foi adicionado cloreto de 2-cloroacetila (0,64, 5,66 mmols) gota-a-gota, a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi lavada com água, seca com Na>SO,, filtrada, e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida automatizada para produzir o produto (2,0 g, 82%). B. Síntese de N(1-(2-(terc-butilamino)acetil)piperidin-4-il)metil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (Composto 242)
+ Ao Uma solução de N-((1-(2-cloroacetil)piperidin-4-il)metil)-3,5- bis(trifiuorometil)benzamida (50 mg, 0,12 mmol) e TEA (65 ul, 0,46 mmol) em CH3CN (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc (4 mL) e lavada com I 5 NaHCO; aquoso saturado (4 mL). As camadas foram deixadas separar e a mistura foi resfriada a -20ºC no congelador.
Após a camada aquosa ser con- - gelada, a camada orgânica foi decantada, e o solvente foi removido em vá- | cuo.
O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa.
Exemplo 16 Seguindo-se os procedimentos gerais apresentados nos exem- plos 1-15, os seguintes compostos listados na tabela 1 abaixo foram prepa- rados.
A espectrometria de massa foi empregada com o composto final e em vários estágios através da síntese como uma confirmação da identidade do produto obtido (M+1). Para a análise de espectrometria de massa, as amostras foram preparadas em uma concentração apropriada de 1 pa/mL em acetonitrilo com 0,1% de ácido fórmico.
As amostras foram em seguida manualmente infundidas em um espectrômetro de massa quadripolar triplo Applied Biosystems AP 13000 e examinadas em Q1 na faixa de 50 a 700 miz.
Tabela 1 Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) N-((1-((1-(metilsulfonamido) o 530,18 ciclopentil) metil) piperidin-4- Y , il) metil)-3,5-bis (trifluorome- am ti) benzamida não fi N-((1-((1- (ciclopropanossul- q 556,19 fonamido) ciclopentil) metil) QOTS piperidin-4-il) metil)-3,5- sã k& bis(trifluorometil) benzamida 4
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) N((1-((1- — (etillsulfonamido) o 544,19 ciclopentil) metil 1) piperidin- ROS 4-1) metil)-3,5-bis (trifluoro- E & metil) benzamida , N((1((1-(1- — metiletillsulfo- & 558,21 : ; ; s namido) ciclopentil) metil) ALT” DO piperidin-4-il) metil)-3,5- | Oss-ny Es bis(trifluorometil) benzamida do . 3,5-bis(trifluorometil)-N-((1- 584,16 ((1-(trifluorometilsulfonamido) A SAS | ciclopentil) metil) piperidin-4- | É il) metil) benzamida neo : 3-fluoro-N-((1-(2-metil-2- 508,14 (trifluorometilsulfonamido) : oo propil) p iperidin-4-il) metil)- 5 APOS ' -(trifluorometil) benzamida f 7 N-((1-(2-(etillsutfonamido)-2- 468,19 metilpropil) piperidin-4-il) me- | |, o” til)-3-fluoro-S-(trifluorometil) AO! benzamida ' N-((1-(2- 480,19 (ciclopropanossulfonamido)- e. 2-metilpropil) — piperidin-4-il) > KT Ro * metil)-3-fluoro-5- o Í (trifluorometil) benzamida 3-fluoro-N-((1-(2-metil-2-(1- 482,20 metiletilsulfonamido) propil) o AS piperidin-4-il) metil)-5- | WRP" Y (trifluorometil) benzamida 3-fluoro-N-((1-(2-metil-2- 522,16 (2,2,2- e. trifluoroetillsulfonamido) pro- AROS pil) piperidin-4-il) metil)-5- or f (trifluorometil) benzamida EE N-((1-((1-(3- etillureido) ciclo- 523,24 pentil) metil) piperidin-4-il) metil)-3,5-bis(trifluorometil) au & benzamida 4 —
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 12 N-((1-((1-(3-terc-butilureido) p 551,27 ciclopentil) metil) piperidin-4- Y À il) metil)-3,5-bis(trifluorometil) o benzamida o : 13 N-((1-((1-(3-propilureido) ci- 537,25 clopentil) metil) piperidin-4-il) Ã À metil)-3,5-bis(triluorometil) QT . benzamida AX ” | 14 N-((1-((1-(3- ciclo-hexilureido) À 577,28 ciclopentil) metil) piperidin-4- e. ' il) metil)-3,5-bis(trifluorometil) Oo” ” benzamida N-((1-((1-(3- isopropilureido) À 537,25 ciclopentil) meti!) piperidin-4- b * il) metil)-3,5-bis(trifluorometil) Ho & benzamida 16 1-((4-((3,5- bis(trifluorometil) 510,21 o benzamido) metil 1) piperidin- À 1-il) metil) ciclopentilcarba- Qu * mato de metila VT" E
NX 17 1-((4-((3,5- bis(trifluorometil) º 524,22 benzamido) metil 1) piperidin- QOTS ' 1-i)) meti) ciclopentilcarba- | 6 k mato de etila » 1-((4-((3, 5-bis(trifluorometil) o 552,25 benzamido) metil 1) piperidin- Y À 1-i0) metil) ciclopentilcarba- NS mato de isobutila À é 19 N-((1-(2- - (ciclopropanossul- . 502,15 fonamido) etil) piperidin-4-il) o A metil)-3,5-bis(trifluorometil) É Í benzamida És
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) N((1-(2-(1- metiletillsulfona- o j s 504,16 mido) etil) piperidin-4-il) me- ME É til)-3,5-bis(trifluorometil) ben- s zamida 21 3,5-bis(trifluorometil)-N-((1- f. x 530,10 (2- (triluorometilsulfonamido) | “x É etil) piperidin-4-il) metil) ben- ? zamida ' 22 N-((1-(2- (ciclopropiimetilsul- 516,17 | fonamido) etil) piperidin-4-il) a metil)-3,5-bis(trifluorometil) TÉRA : benzamida Ná 23 3-fluoro-S5-(trifluorometil)-N- 508,14 ((1-(2-(8,3,3- - trifluoropropil- FP à. sulfonamido) etil) piperidin-4- E il) metil) benzamida F 24 N-((1-(2- (ciclopropanossul- 452,16 fonamido) etil) piperidin-4-il) F é metil)-3-fluoro-5- RES (trifluorometil) benzamida ss 3,5-bis(trifluorometil)-N-((1- 558,14 (2-(3,3,3- trifluoropropilsulfo- s o namido) etil) piperidin-4-il) AÇO f meti!) benzamida s 26 3-fluoro-N-((1-(2-(2- 468,19 metilpropilsulfonamido) — etil) Fa piperidin-4-il) metil)-5- Eee (trifluorometil) benzamida F 27 N-((1-(2-(2- metilpropilsulfo- 518,18 namido) eti)) piperidin-4-il) OO
EL metil)-3,5-bis(trifluorometil) ES * benzamida s 28 N-((1-(2- (ciclopropilmetilsul- 466,17 fonamido) etil) piperidin-4-il) A metil)-3-fluoro-5- EA F (trifluorometil) benzamida F —
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) 29 N-((1-(2- (metilsulfonamido) *J476,14 etil) piperidin-4-il) metil)-3,5- E ST bis(trifluorometil) benzamida ? N & N((1-(2- — (etillsulfonamido) & 490,15 etil) piperidin-4-l) metil)-3,5- LAST! Y bis(trifluorometil) benzamida TR A 31 N-((1-(2-(2,2,2- - trifluoroetill- 544,12 sulfonamido) etil) piperidin-4- Ps N Í il) metil)-3,5-bis(trifluorometil) foto I benzamida & 32 3-fluoro-N-((1-(2-(2,2,2- 494,13 trifluoroetillsulfonamido) *etil) CF Fs
P piperidin-4-il) metil)-5- A o (trifluorometil) benzamida 9 F 33 3-fluoro-S-(trifluorometil)-N- 480,11 : ((1-(2- i (trifluorometilsulfonamido) ATOS K etil) piperidin-4-il) meti!) ben- sn + zamida 34 3-fluoro-N-((1-(2-(1- 454,17 metiletillsulfonamido) etil) Fa piperidin-4-il) metil)-5- ALAS | és (trifluorometil) benzamida . 2-(4-((3,5-bis(trifluorometil) 498,21 benzamido) metil 1) piperídin- í , 1 il) etilcarbamato de terc- | 5, Nossa butila À 36 2-(4-((3,5- bis(trifluorometil) . 470,18 benzamido) metil 1) piperidin- WS À 1 il) etilcarbamato de etila y ' 37 2-(4-((3,5-bis(trifluorometil) o À 498,21 benzamido) metil) piperidin-1 Y il) etilcarbamato de isobutila '
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) 38 2-(4-((3-fluoro-5- R KA 448,21 (triluorometi) — benzamido) | XX, Y Í metil) piperidin-1-il) etilcar- s bamato de terc-butila 39 2-(4-((3-(triluorometi]) — ben- o LA 430,22 zamido) metil) piperidin-1-il) * etilcarbamato de terc-butila " s . 40 2-(4-((3-cloro-5-(trifluorometil) , RA 464,18 | benzamido) metil) pi peridin- “
Y 1-il) eticarbamato de terc- bs butila 1 2-(4-((3-bromo-5- o RA 508,13 (trifluorometil) — benzamido) AA * metil) pi peridin-1-il) etilcar- bamato de terc-butila 42 2-(4-((3,5-dimetilbenzamido) . LX 390,26 meti) piperídin-1-) etilear-| 4 Ã Wospes bamato de terc-butila * 43 2-(4-((3,5-diclorobenzamido) o Rio 430,15 metil) piperidin-1 -il) etilcar- AA ' bamato de terc-butila 44 2-(4-((3-(trifluorometóxi) ben- o RA 446,21 zamido) metil) piperídin-1-il) SOVORDO
Y etilcarbamato de terc-butila = " o HH 45 2-(4-((3-(metilsulfonil) ben- o 440,21 zamido) metil) piperidin-1-il) SAT " etilcarbamato de terc-butila Í q 2-(4((4- (metilsulfonil) ben- A TA, 440,21 zamido) metil) pi perídin-1-il) Y ' e. etilcarbamato de terc-butila Í
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 47 2-(4-((3,5-difluorobenzamido) R Rd 398,21 metil) piperidin-1 -iN) etilcar- | ><, y ' bamato de terc-butila ' 48 2-(4-((3- — clorobenzamido) o LA 396,19 metil) piperidin-1- il) etilcar- LAR ONTO bamato de terc-butila * à 49 2-(4-((3,5-di-terc- RA 474,36 | butilbenzamido) metil) piperi- Y din-1- il) etilcarbamato de terc-butila 50 2-(4-((3-terc- NR LJ 434,29 butoxibenzamido) metil) pipe- sv“ 'ú ridin-1- il) etilcarbamato de ' terc-butila 51 2-(4-((2,4-difluorobenzamido) À 398,21 metil) piperidin-1 il) etilcar-| à.
OO, bamato de terc-butila 52 2-(4-(3,4- LA! 422,25 dimetoxibenzamido) — metil) * piperidin-1 -il) etilcarbamato de terc-butila 53 2-(4-((2-(trifluorometil) — ben- ortl.s 430,22 zamido) metil) pi peridin-1-il) etilcarbamato de terc-butila ESQ 54 2-(4-((2,2- o 442,20 difluorobenzo(d][I 3Jdioxot-5- OT, carboxamido) meti!) piperidin- . 1- il) etilcarbamato de terc- ' butila
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) 2-(4-((2- (trifluorometóxi) o 446,21 benzamido) metil) piperidin- OO 1-i)) etilcarbamato de terc- e butila T 2-(4-((3,4,5- À L 452,26 trimetoxibenzamido) — metil) ATX piperidin-1-il) — etilcarbamato . de terc-butila 57 2-(4-((4- — fenoxibenzamido) Ã 454,26 | metil) piperidin-1-il) etilcar- AO, bamato de terc-butila Ô 58 N-((1-(2- — propionamidoetil) LV À À 454,18 piperidin-4-il) metil)-3,5- SOUORADA bis(trifluorometil) benzamida 59 N-((1-(2- (ciclopropanocarbo- b À À 466,18 xamido) etil) piperidin-4-il) ALQDTS metil)-3,5-bis(trifluorometil) s benzamida N-((1-(2-pivalamidoetil) pipe- | NDA 482,21 ridin-4-il) metil)-3,5- A OS bis(trifluorometil) benzamida é 61 N-(2-(4-((3,5- o À s 523,24 bis(trifluorometil) benzamido) SOS metil) piperidin-1 -il) etil)-1- metilpiperidina-4- carboxamida |) piperidin-1 il) etil)-1 -metilpiperidina-4- carboxamida |) piperidin-1 il) etil)-1 -metilpiperidina-4- carboxamida
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) 62 N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- o à 5 494,21 xamido) etil) piperidin-4-il) Y metil)-3,5-bis — (trifluorometil) : benzamida 63 N-((1-(2-(2- o x S 480,20 ciclopropilacetamido) — etil) Y ' piperidin-4-il) metil)-3,5- bis(trifluorometil) benzamida ' N-((1-(2-((11r,4r)-4-metilcíclo- o Í À 522,24 hexanocarboxamido) — etil) y í í | piperidin-4-il) metil)-3,5- , bis(trifluorometil) benzamida 65 N-((1-(2-(2-hidróxi-2- ; À : 484,19 metilpropanamido) etil) pipe- | & Y ridin-4-il) metil)-3,5- & bis(trifluorometil) benzamida N((1-(2-(4,4,4- trifluorobuta- , Ás 522,17 namido) etil) piperidin-4-il) ALTOS metil)-3,5-bis(trifluorometil) “ benzamida 67 (R)-N-(2-(4-((3,5- o 509,19 bis(trifluorometil) benzamido) AOS ; metil 1) piperidin-1-il) etil)-5- x À oxopirrolidina-2-carboxamida N-((1-(2-(3- metoxipropana- o À ss 484,19 mido) etil) piperidin-4-il) me- til)-3,5-bis(trifluorometil) ben- = zamida - N-(2-(4-((3,5- ? Y h 523,24 bis(trifluorometil) benzamido) E À metil) piperidin-1 il) etil)-1- metilpiperidina-3- carboxamida 70 N-((1-(2-(3- ciclo-hexilureido) . 523,24 eti) piperidin-4-i)) meti-3,5- | (AR (CX bis(trifluorometil) benzamida E ca
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 71 N-((1-(2-(3- propilureido) etil) " 483,21 piperidin-4-il) — metia5-| RS bis(trifluorometil) benzamida 8 ca 72 N-((1-(2-(3-terc-butilureido) NX 410,72 etil) piperidin-4-il) metil)-3,5- L N bis(trifluorometil) benzamida A Wo" e.
73 N-((1-(2-(3- - isopropilureido) sn, | 483,21 eti) piperidin-4-i)) metin-35-| 1 RX — CY ? - bis(trifluorometil) benzamida NA & | 74 N((1-(2-(3- etilureido) —etil) ex, | 461,02 piperidin4-i) — meti-35-| Gg (SW * bis(triluorometil) benzamida | “TN NO T 75 N-((1-(2-(3-(tetra- 551,01 hidrossulfonilfen-3-il) ureido) & too etil) piperidin-4-il) metil)-3,5- SALAS " bis(triluorometil) benzamida e.
76 (S)-N-((1-(2-hidróxi-3,3- ks O 469,18 dimetilbutanoil) piperidin-4-il) SÁ no metil)-3,5-bis(trifluorometil) OH benzamida Fa F.C 77 N-((1-(4-hidroxipiperidina-4- o 482,18 carbonil) piperidin-4-il) metil)- | uv O Fa 3,5- bis(trifluorometil) ben- o ó zamida 4º Cf; 78 N-((1-(4-aminotetra-hidro-2H- o 482,18 piran- 4-carbonil) piperidin-4- Y : it) metil)-3,5-bis(trifluorometil) ss benzamida ' 79 N-((1-(1- aminociclopropano- 438,15 carbonil) piperidin-4-il) metil)- O Fs 3,5-bis(trifluorometil) benza- Ot í mida No CFa N-((1-((2R,AR)-4- no 468,16 hidroxipirrolidina-2-carbonil) r Os. CF; piperidin-4-il) metil)-3,5- SN bis(trifluorometil) benzamida o CF;
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) (R)-N-((1-(pirrolidina-2- o 452,17 carbonil) piperidin-<4-il) metil)- O CFs 3,5- bis(trifluorometil) ben- FLA a zamida no OF; (S)-N-((1-(pirrolidina-2- - car- 452,17 bonil) piperidin-4-il) metil)- SA Fs 3,5- bis(trifluorometil) ben- o zamida q o CFs 7 (R)-N-((1-(5-oxopirrolidina-2- carbonil) piperidin-4-l) metil)- Ss CF; I 3,5-bis(trifluorometil) benza- o A e mida o CF N-((1-(4-hidroxipiperidina-4- He Ea 390,20 carbonil) piperidin-4-il) metil) Ou benzo[dl][1,3Jdioxol-5- N carboxamida N o N-((1-(1- aminociclopentano- 466,19 carbonil) piperidin-4-il) metil)- O Fa 3,5-bis(trifluorometil). benza- N mida RN o CF; NA(1-(1- aminociclo- 480,20 hexanocarbonil) piperidin-4-il) OD eFs metil)-3,5-bis(trifluorometil) N benzamida HI NH CFs 87 (R)-N-((1-(pirrolidina-2- car- 452,17 bonil) piperidin-4-il) metil)- nº OI CFs 3,5- bis(trifluorometil) ben- A. zamida o CcFs 88 (S)-N-((1-(piperidina-2- car- o 466,19 bonil) piperidin-4-il) metil)- O CFs 3,5- bis(trifluorometil) ben- v N zamida H o Fa N-((1-(2-hidróxi-2,3,3- 483,20 trimetilbutanoil) piperidin-4-il) Ss Fa metil)-3,5-bis(trifluorometil) Ps benzamida o CFz
Com- Espec. - posto Massa Nº (mz) N-((1-(2-etil1-2-hidróxi-3,3- 497,22 dimetilbutanoil) piperidin-4-i) o N CFs metil)-3,5-bis(trifluorometil) Se. benzamida o a N-((1-(2-hidróxi-3,3- 469,18 dimetilbutanoil) piperidin-4-il) H O CF3 metil)-3,5-bis(trifluorometil) VE benzamida o E 7 N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2- 480,20 oxoetil) piperidin4-il) metil)- N Ca | 3,5- bis(trifluorometil) ben- ALL zamida a N-((1-(2-(2-metilciclo- 508,23 hexilamino)- 2-oxoetil) piperi- N Fa din4-l) — meti: 35 CS * bis(trifluorometil) benzamida a N-((1-(2-(ciclo-hexilamino)-2- 494,22 oxoetil) piperidin-4-il) metil)- N Fa 3,5-bis(trifluorometil) benza- OS" mida Sa N-((1-(2-(ciclopropilamino)-2- 452,17 oxoetil) piperidin4-il) metil)- os Fa 3,5-bis(trifluorometil) benza- A dA á mida H CF; N((1-(2-((11,40)-4- 510,21 hidroxiciclo-hexilamino)-2- Ho.
Er. oxoetil) piperidina-i) meti-| (O A AT 3,5-bis(trifluorometil) benza- 8 CF mida 97 N-((1-(2-((1r,40)-4-metilciclo- 508,23 hexilamino)-2-oxoetil) piperi- N Fa din-4-il) metil)-3,5- VOROS ' bis(trifluorometil) benzamida CF N((1-(2-(3 -hidroxipiperidin- 9 496,20 1-i)-2- oxoetil) piperidin-4-i) LDO e metil)-3,5- - bis(trifluorometil) no benzamida CF oH
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) N-((1-(2-(3 -metilpiperídin-1- ee, | 9422 i)-2-0xoeti) — piperidin-4-il) r” O ú metil)-3,5-bis(trifluorometil) WO benza mida Fa 100 N-((1-(2-(2-etillpiperidin-1-1)- 508,23 2-0x0etil) piperidiná4-il) me- à os. CFa ti)-3,5- bis(trifluorometil) N N benzamida CF; 101 N-((1-(2-ciclo-hexil(metil) 508,23 amino)- 2-oxoetil) piperidin-4- N Fs ! il) metil)-3,5-bis(trifluorometil) OS" benzamida CF; 102 N-((1-(2-(4-hidroxipiperidin-1- 496,20 i)-2- oxoetil) piperidin-4-il) Y Fa metil)-3,5-bis(trifluorometil) ea Ss benzamida no Ss 103 N-((1-(2-(4-metoxipiperidin-1- 510,21 i)-2-0xoeti) — piperidin-4-il) So” metil)-3,5-bis(trifluorometil) om o benzamida o Ss 104 (R)-N-((1-(2-(2-metilpiperidin- 494,22 1-i)-2-0xoetil) — piperidin-4-il) ne OD CFa metil)-3,5-bis(trifluorometil) & N benzamida CF3 105 N-((1-(2-(2-etilpirrolidin-1-i1)- 494,22 2-0xoetil) piperidin-4-il) Le So Fa metil)-3,5-bis(trifluorometil) nO benzamida CFa 106 N-((1-(2-(4-(hidroximeti) | pi- 510,21 peridin-1 -il)-2-oxoetil) piperi- RO din-4-il) metil)-3,5-bis (trifluo- Rm rometil) benzamida o W 107 N-((1-(2-0x0-2-(2-(trifluoro- 534,17 metil) pirrolidin-1 -il) eti) pipe- à OD ka ridin-4-il) metil)-3,5-bis(triflu- N N orometil) benzamida F CF3
F F
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) N-((1-(2-0x0-2-(4-(trifluoro- g e. 548,19 metil) piperidin-1-il) etil) pipe- LS o : ridin-4-il) metil)-3,5-bis(triflu- SA &s orometil) benzamida FO 109 N-((1-(2-(3,3- o 516,18 difluoropiperidin-1-il)- 2- CFa oxoetil) piperidin-4-il il)- RN à) piperidin-4 il) metil) : LOTTO 3,5-bis(trifluorometil) benza- CF, - mida 110 N((1-(2-(4,4- o 516,18 | difluoropiperidin-1-1)-2- v q oxoetil) piperidin4-il) metil)- USA H 3,5-bis(trifluorometil) benza- SO CF; mida F 111 N-((1-(2-(4-terc-butilpiperidin- 536,26 1-il)- 2-0xoetil) piperidin-4-il) LS 1 metil)-3,5-bis(trifluorometil) N N benzamida CFa 112 N-((1-(2-(4-cianopiperidin-1- 505,20 11)-2-0x0etil) piperidin-4-il) re Os d metil)-3,5- bis(trifluorometil) N n benzamida z CF3 nº 113 N((1-(2-(4- 565,25 morfolinopiperidin-1-11)-2- N 1 oxoetil) piperidin-4-il) metil)- CA 3,5-bis(trifluorometil) benza- | Ow CFa mida o 114 |Ní(1-(2-(2- 484,20 hidroxibutilamino)-2-0x0etil) N q piperidin-4-il) metil)-3,5- AO H bis(trifluorometil) benzamida ou " CF3 115 3-bromo-S-(trifluorometil)-N- 540,03 ((- (2- v Br (trifluorometilsulfonamido) 2 o H Ni radin A s Fan etil) piperidin-4-il) metil) ben- o H E. zamida ?
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 116 3,5-dimetitl-N-((1-(2- (trifluo- 422,16 rometilsulfonamido) etil) pipe- Q O ridin-4-il) metil) benzamida Fc 107 3-(trifluorometil)-N-((1-(2- 462,12 (trifluorometilsultfonamido) o Os etil) piperidin-4-il) metil) ben- Facin ON " zamida on CF; : 118 3-cloro-5-(trifluorometil)-N- 496,08 ((1-(2- N a | | (trifluorometilsulfonamido) 2 AO H etil) piperidin-4-il) meti) ben- | “o N & zamida ? 119 3,5-dicloro-N-((1-(2- o 462,06 (trifluorometilsultfonamido) Q O a etil) piperidin-4-il) metil) ben- | of ? zamida on a 120 3-(triluorometóxi)-N-((1-(2- 478,12 (trifluorometilsulfonamido) Q O etil) piperidin-4-il) metil) ben- | of zamida OH OCF3 121 3,5-difluoro-N-((1-(2- 430,11 (trifluorometilsulfonamido) Q O F etil) piperidin-4-il) metil) ben- Fei H zamida or F 122 3-cloro-N((1-(2- o 428,09 (trifluorometilsulfonamido) Q Os etil) piperidin-4-il) metil) ben- | AN H zamida o c 123 3,5-dimetóxi-N-((1-(2- 454,15 (trifluorometilsulfonamido) f Os OMe etil) piperidin-4-il) metil) ben- Fei * zamida 9 OMe 124 N-((1-(2- o 434,16 (ciclopropanossulfonamido) A. o os. eti) piperidin-4-i) meti)-3- | É ON | (trifluorometil) benzamida on CF;
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) 125 3-cloro-N-((1-(2- 468,13 (ciclopropanossulfonamido) A. Pp O ci etil) piperidin-4-l) metil)-5- ENS (trifluorometil) benzam 4 CF; 126 3-bromo-N-((1-(2- 512,08 (ciclopropanossulfonamido) Ap O E etil) piperidin4-il) metil)-5- QN (trifluorometil) benzamida 4 CFs . 127 N((1-(2- 452,16 (ciclopropanossuifonamido) Sr I eti) piperidin-4-il) metil)-4- as O * fluoro-3-(trifluorometi) ben-| FNT F zamida 128 N((1-(2- 394,21 (ciclopropanossulfonamido) A. o N ' etil) piperidin-4-il) metil)-3,5- É os H dimetilbenzamida o H 129 N((1-(2- | | 426,20 (ciclopropanossulfonamido) AN. o OO o etil) piperazin-4-il) metil)-3,5- FNAS dimetoxibenzamida ? EN 130 3,5-dicloro-N-((1-(2- — (cíclo- o 434,10 propanossulfonamido) —* etil) Ae Os cl piperidin-4-il) metil) benzami- FO ? da H c 131 N-((1-(2- (ciclopropanossu!- 450,16 fonamido) etil) piperidin-4-il) As os metil)-3-(triluorometóxi) ben- FNDAN zamida p OCFs 132 N((1-(2- 444,15 (ciclopropanossulfonamido) AN. o Os.
F etil) piperidin-4-il) meti)-3 -| QN º (metilsulfonil) benzamida o RA o=6—- o 133 N-((1-(2- o 444,15 (ciclopropanossulfonamido) ra. etil) piperidin-4-l) metil)-4- REI 1 é (metilsulfonil) benzamida 5º
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 134 N((1-(2- 402,16 (ciclopropanossulfonamido) A. o O F etil) piperidin-4-il) metil)-3,5- FO 4 difluorobenzamida á F 135 3-cloro-N-((1-(2- 400,14 (ciclopropanossulfonamido) A. o Os etil) piperidin-4-il) metil) ben- AN H zamida o H a ' 136 3-terc-butóxi-N-((1-(2- o 438,23 (ciclopropanossulfonamido) A. Pp O I. etil) piperidin-4-l) metil) ben- BP QON zamida a A. 137 4-terc-butit-N-((1-(2- 422,24 (ciclopropanossulfonamido) o N etil) piperidin-4-il) metil) ben- ALL T ' zamida fa 138 N-((1-(2- 464,18 (ciclopropanossulfonamido) f te etp piperidiná-i) meti-a-| AS (TS Oo” metóxi-5-(trifluorometil) ben- o RX cr, zamida 139 N((1-(2- o 450,16 (ciclopropanossulfonamido) “o etil) piperidin-4-il) metil)-4- NEI 'o0Fs (triluorometóxi) benzamida 8 140 3,5-dimeti1-N-((1-(2-(1- dh o x 396,22 metiletillsulfonamido) etil) BW o piperidin-4-il) metil) benzami- o RH da 141 3-cloro-N-((1-(2-(1- dh o NH 402,15 metiletillsulfonamido) etil) AN o piperidin-4-il) metil) benzami- o H da
CI 142 3,5-difluoro-N-((1-(2-(1- meti- As OI 404,17 letilisulfonamido) etil) piperi- PWON o F din-4-il) metil) benzamida on
F
Com- Espec. - posto Massa Nº (mz) 143 4-terc-butil-N-((1-(2-(1- meti- hs OS x 424,26 letillsulfonamido) etil) piperi- FRA o din-4-il) metil) benzamida a 144 3,5-dimetóxi-N-((1-(2-(1- Ah Pp Ox 428,21 metiletillsulfonamido) etil) FND o Ox piperidin-4-il) metil) benzami- n da o . 145 3,5-dicloro-N-((1-(2-(1- meti- À Ox 436,11 letillsulfonamido) etil) piperi- P NON o 1 | din-4-iI) metil) benzamida Ga cr 146 N((1-(2-(1- 436,18 metiletilsuifonamido) — etil À £ ADE e piperídin-4-il) meti)-3- | &N ef. (trifluorometil) benzamida 147 3 — -terobutóxi-N-((1-(2-(1- 440,25 metiletilsulfonamido) — etil) Às ADE o piperidin-4-il) metil) benzami- || &'N Os Á da 148 N-((1-(2-(1- dh o Cr 452,18 metiletillsuifonamido) etil) BN o piperidin-4-il) metil)-3- o H (trifluorometóxi) benzamida FR Xº
FE 149 3-metóxi-N-((1-(2-(1- PE Cr 466,19 metiletillsulfonamido) etil) FENON o OMe piperidin-4-il) metil)-5- ii (trifluorometil) benzamida CF; 150 3-cloro-N-((1-(2-(1- Ah ? x 470,14 metiletillsulfonamido) etil) PN o Cl piperidin-4-il) metin-5- | O (trifluorometil) benzamida CF, 151 3-bromo-N-((1-(2-(1- A r x 514,09 metiletillsulfonamido) etil) PRO o Br piperidin-4-il) meti)-5- | O H (trifluorometil) benzamida CF;
Com- Espec. . posto Massa Nº (mz) 152 N((1-(2-(1- 452,18 metiletillsulfonamido) etil) À£ AS x piperidin-4-il) meti)-4-| O RÉ º (trifluorometóxi) benzamida OeFa 153 N-(3,5-bis(trifluorometil) — fe- F3C 455,21 nil)-2-(1-(2-hidróxi-3,3- cs dimetilbutil) piperidin-4-il) O.
H . NH acetamida bH ód ' 154 N-(3,5-bis(trifluorometil) | fe- 8 cF. 441,15 nil)-2-(1-(2-hidróxi-2- H Sr 3 | metilpropanoil) piperidin-4-il) N o acetamida o CF; 155 (R)-N-(3,5-bis(trifluorometil) H ce, | 969,18 fenil)-2-(1-(2-hidróxi-3,3- - di H DX 3 metilbutanoil) — piperidin-4-il) N o acetamida o CF;3 156 N-(3,5-bis(trifluorometil) fe- 8 468,20 nil)-2-(1-((4-hidroxipiperidin- oH St CF 4) metil) piperidin-4i) ace- | mn JN o tamida CFa 157 N-(3,5-bis(trifluorometil) * fe- o 482,18 nil)-2-(1-(4-hidroxipiperidina- | HO SE CF 4-carbonil) piperidin-4-il) ace- N tamida N H CF; 158 2-(1-(2-amino-2- metilpropa- o CF; 440,17 noi) — piperidin-4-il)-N-(3,5- SE bis(trifluorometil) fenil) ace- | HN OU, CEF. tamida H be 159 2-(1((1- aminociclopentil) H 452,21 meti) — piperidin-4-il)-N-(3,5- Ha NS Fa bis(trifluorometil) fenil) ace- Ts o tamida CFz 160 N-(3,5-bis(trifluorometil) fe- n CF3 530,18 nil)-2-(1-((1- (metilsutfonami- AS E Ç do) ciclopentil) metil) piperi- | o. NH din-4-il) acetamida - Fa
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) 161 N-((1,5-dimetil-IH-pyrazol-3-il) 351,27 metil)-2-(1-(2-hidróxi-3,3É— - 8 en dimetilbuti) — piperidin-4-il) H ST N : N. Oo acetamida 162 2-(1-(2-hidróxi-3,3- à NA 337,25 dimetilbutil) piperidin-4-il)-N- H NA ANT ((1-meti-1 — H-imidazol-4-il) ES metil) acetamida ' "1163 N-(5-fluoropiridin-3-i1)-2-(1-(2- 8 F 338,22 hidróxi-3,3 -dimetilbutil) pipe- H SY O l ridin-4-il) acetamida Di o MZ 164 2-(1-(2-hidróxi-3,3- dimetilbu- nu nO, [432,31 ti) piperidin-4-il)-N-(4- (mor- | om Po folinometil) benzil) acetamida XX º 165 2-(1-(2-hidróxi-3,3- nO 338,24 dimetilbutil) piperidin-4-il)-N- A ((S5-metilisoxazol-3-il) — metil) NH acetamida VAO É 166 N-(1H-benzo[dlimidazo!-2-il)- HH 359,24 2-(1-(2-hidróxi-3,3- H OT dimetilbuti) — piperidin-4-il) SEA o O acetamida 167 2-(1-(2-hidróxi-3,3- dimetilbu- RV 340,20 ti) piperidin-4-il)-N-(tiazol-2- z? ilmetil) acetamida H NH
VOS 168 2-(1-(2-hidróxi-3,3- H R E 388,21 dimetilbutil) piperidin-4-il)-N- H SF (4-(trifluorometil) piridin-2-il) VE O NS acetamida 169 N-(3-fluoro-5- (trifluorometil) n RF 405,21 fenil)-2-(1-(2-hidróxi-3,3- OH Or r dimetilbuti) — piperidin-4-il) A o acetamida F
Com- Espec. - posto Massa
Nº (m/z)
170 2-(1-(2-hidróxi-3,3- n OH 336,22 dimetilbutil) piperidin-4-il)-N- OH NEN (2-hidroxipiridin-3 il) aceta- SEA o | A mida
171 2-(1-(2-hidróxi-3,3- dimetilbu- OZ 426,27 til) piperidin-4-i)-N-(4- (piric | ou SAO D din-2-ilóxi) benzil) acetamida PA o
172 2-(1-(2-hidróxi-3,3- dimetilbu- RS 416,23 til) piperidin-4-il)-N-(4-p- tolil- ED “1
| tiazo1-2-il) acetamida
173 N-(benzo[d]tiazol-2-iI)-2-(1- Nos 376,20 (2-hidróxi-3,3 — -dimetilbutil) H SO XY piperidin-4-il) acetamida N o NnN
174 2-(1-(2-hidróxi-3,3- dimetilbu- 425,27 til) piperidin-4-il)-N-(4- feno- H JO xibenzil) acetamida VA o
175 N-(3-(difluorometóxi) benzil)- F 399,24 2-(1- (2-hidróxi-3,3- dimetil- e butil) piperidin-4- il) acetami- OH NA da VET
176 N-((2,3-dihydrobenzofuran-5- O, | 375,26 i)) metil)-2-(1-(2-hidróxi-3,3 - dimetilbutil) piperidin-4-il) NH acetamida VOS
177 N-(4-fluorophenetil)-2-(1-(2- 8 365,25 hidróxi-3,3-dimetilbuti pipe-| RTV IO, ridin- 4-il) acetamida F
178 N-(3,5-bis(trifluorometil) fe- H 467,13 nil)-2-(1-(3,3,3-trifluoro-2- Lo SS Fa hidroxipropil) — piperidin-4-il) | F.C sn 9 acetamida CF;
Com- Espec. - posto Massa nº (mz) 179 N-(3,5-bis(trifluorometil) fe- n 556,20 nil)-2-(1-((1- Q N Fa (ciclopropanossulfonamido) 4a DS o ciclopentil) metil) piperídin-4- | "ze" CF; il) acetamida o 180 2-(4-(2-(3,5-bis(trifluorometil) 568,22 fenilamino)-2-0xoetil) piperi- | *% N CFa dina-1-carbonil)-4- AO 7 . hidroxipirrolidina-1— À o CF; carboxilato de (2S,4R)-terc- . | butila 181 1-(4-(2-(3,5-bis(trifluorometil) À cr, | 580,25 fenilamino)-2-oxoetil) piperi- p ss TS > dina-1 — -carbonily ciclo SNHT cs hexilcarbamato de terc-butila -. Pç 182 1-(4-(2-(3,5-bis(trifluorometil) " 538,21 fenilamino)-2-oxoetil) piperi- o DS O dina-1-carbonil) ciclopropil- 17X 9 carbamato de terc-butila À “ 183 2-(4-(2-(3,5-bis(trifluorometil) KR CF 552,22 fenilamino)-2-0xoetil) piperi- o. DX 7 dina-1-carbonil) pirrolidina-1— Ts. CFs carboxilato de (R)-terc-butila É Na 184 2-(4-(2-(3,5-bis(trifluorometil) H cr, | 552,22 fenilamino)-2-0xoetil) piperi- o Dt T dina-1-carbonil) pirrolidina-1 To x CF.
—carboxilato de (S)-terc-butila || LN Í 185 1-(4-(2-(3,5-bis(trifluorometil) “554,24 fenilamino)-2-0x0etil) piperi- | RN CF3 din-1 i)-2-metil-1- se*A LI 5 o oxopropan-2-il(metil) carba- o CFs mato de terc-butila 4-(4-(2-(3,5-bis(trifluorometil) o n 582,23 fenilamino)-2-oxoetil) piperi- St CFs dina-1 -carbonil) tetra-hidro- Ss Y o 2H-piran-4-ilcarbamato — de + 9 CFs terc-butila
Com- Espec. . posto Massa
Nº (m/z)
187 2-(4-(2-(3,5-bis(trifluorometil) fe Fa 566,24 fenilamino)-2-oxoetil) piperi- SE [OS dina-1-carbonil) piperidina-1 Ao O CFa —carboxilato de terc-butila —
188 N-(3,5-bis(trifluorometil) — fe- | no yH 468,16 nil)-2-(1-((28,4R)-4- ; Os Fa hidroxipirrolidina-2- carbonil) | WWE N - piperidin-4-il) acetamida no CFs
" 189 2-(1-(1- aminociclo- K 480,20 hexanocarbonil) piperidin-4- Ot ss
| i)-N-(3,5-bis(trifluorometil) " N o fenil) acetamida o Fa
190 2-(1-(1- 438,15 aminociclopropanocarbonil) RN CFz3 piperidin-4-iN)-N-(3,5- LO TT bis(trifluorometil) fenil) ace- | * À E&s tamida
191 (R)-N-(3,5-bis(trifluorometil) " " 452,17 fenil)-2-(1-(pirrolidina-2- COS carboril) piperidin-4-il) ace- N o tamida o Fa
192 (S)-N-(3,5-bis(trifluorometil) “ " 452,17 fenil)-2-(1-(pirrolidina-2- Cx Or É carbonil) piperidin4-il) ace- es o tamida o CF
193 N-(3,5-bis(trifluorometil) fe- H 454,19 nil)-2-(1-(2-metil-2- À On.
Fa (metilamino) propanoil) pipe- à Ár" º ridin-4-il) acetamida o CF;
194 2-(1-(4-aminotetra-hidro-2H- o 8 & 482,18 piran-4-carbonil) piperidin-4- St ss iI)-N-(3,5-bis(trifluorometil) ns N o fenil) acetamida No CF;
195 (S)-N-(3,5- bis(trifluorometil) H 466,19 fenil)-2-(1-(piperidina-2- Ot Fa carbonil) piperidin4-il) ace- | “nO o tamida HO CFz
Com- Espec. “ posto Massa Nº (m/z) 196 1-(4-(2-(2-(5-fluoro-1H-indol- - [50333 3 -)) etilamino)-2-oxoetil) " piperidin-1 -iN)-3,3 - | By sn ( dimetilbutan-2-ilcarbamato de VIT no terc-butila 197 1-(4-(2-(2-(1H-indo1-31) etil " 485,34 lamino)-2-oxoetil) piperídin-1- | Box, SAP i0)-3,3-dimetilbutan-2- NA o No . ilcarbamato de terc-butila ' 198 1-(4-(2-(3,5- GH 500,24 l diclorobenzilamino)-2-0x0etil) Ô. piperidin-1-i1)-3,3- Boy, N o dimetilbutan-2-ilcarbamato de VT terc-butila 2-(1-(2-amino-3,3-dimetilbutil) F 403,28 piperidin-4-il)-N-(2-(5-fluoro- 8 IH-indol-3-i) etil) acetamida NA SO ( DA [) NH 200 N-(2-(1H-indol-3-il) etil)-2-(1- H 385,29 (2-amino-3,3 — -dimetilbutil)| — nº Sr í piperidin-4-il) acetamida NA o nº 201 2-(1-(2-amino-3,3- dimetilbu- e 400,18 ti) piperidin-4-i)-N-(3,5- di- O clorobenzil) acetamida NHz N ol A o 202 2-(1-(3,3-dimetil-2- " 481,26 (metilsulfonamido) butil) pipe- | Fr Ox ridin-4-il)-N-(2-(5-fluoro-IH- “XK o L indol-3-il) etil) acetamida A H 203 2-(1-(2-(etillsulfonamido)-3,3- n F |495,27 dimetilbutil) piperidin-4-i)-N- PT Ox (2-(5-fluoro-IH-indol-3-i)) etil) Pr º acetamida " bs 204 2-(1-(2- H 507,27 (ciclopropanossulfonamido)- A Ox Y 3,3-dimetilbutil) piperidin-4-i)- || É à x
Com- Espec. - posto Massa Nº (mz) N-(2-(5-fluoro-IH-indol-31) etil) acetamida 205 2-(1-(3,3-dimetil-2- 535,23 (triluorometilsulfonamido) um KH butil) pi peridin-4i)-N-(2-(5- | Do Ox r fluoro-1H-indol-3 il) etil) ace- | º N x tamida 206 2-(1-(3,3-dimetil-2-(1- " 509,29 - metiletilsulfonamido) — butil | /, OTAO piperidin-4-il)-N-(2-(5-fluoro- PA 9 U N | IH-indol-3-il) etil) acetamida º 4 207 N-(3,5-diclorobenzil)-2-(1- o 478,16 (3,3-dimetil-2- OX (metilsulfonamido) butil) pipe- || EN ridin-4-il) acetamida o fe] Cc! 208 N-(3,5-diclorobenzi|)-2-(1-(2- o 492,18 (etillsulfonamido)-3,3- dime- TX tilbutil) piperidin-4- il) aceta- || EN mida oo cl foi] 209 2-(1-(2- o 504,18 (ciclopropanossulfonamido)- TX 3,3-dimetilbutil) piperidin-4-in- || EN N-(3,5-diclorobenzil) aceta- “o mida e cl 210 N-(3,5-diclorobenzil)-2-(1- o 532,13 (3,3-dimetil-2- OK (trifluorometilsulfonamido) AN butil) piperidin-4-il) acetamida Fr F cl fi 211 N-(3,5-diclorobenzil)-2-(1- o 506,19 (3,3-dimetil-2-(1- metiletillsul- TX fonamido) butil) piperidin-4-il) || HN acetamida DO ci ci
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 212 N-(2-(1H-indol-3-il) etil)-2-(1- G 489,28 (2- (ciclopropanossulfonami- | p=s=o 8 do)-3,3 - dimetilbutil) piperi- VET a din-4- il) acetamida 213 N-(2-(1H-indol-3-il) etil)-2-(1- eo 463,27 (3,3-dimetil-2- (metilsutfona- | 0º SAP mido) butil) piperidin-4-il) NA o NH acetamida . 214 N-(2-(1H-indol-3-il) eti)-2-(1- | ee - 517,24 (3,3-dimetil-2- (trifluorometil- oo AÇO | sulfonamido) butil) piperidin- VIT Ly 4-il) acetamida 215 N-(2-(1H-indol-3-il) etil)-2-(1- N 491,30 (3,3-dimetil-2-(1- metiletillsul- | f=s=O fonamido) butil) piperidin-4-il) ||, Nº OD ( acetamida ++ m 216 1-(4-(2-(bis(3-fluorofenil) me- Y O 544,33 tilamino)-2-oxoetil) piperidin- | 8º O F 1-i)-3,3-dimetilbutan-2- DA o Õ ilcarbamato de terc-butila F 217 |2-(1-(2amino-3,3- dimetilbu- Y O 444,27 ti) piperidin-<4-iN)-N- (bis(3- . TSF r fluorofenil) metil) acetamida NO o Õ
F 218 2-(1-(1- - aminociclopentano- 8 cF. 466,19 carbonil) — piperidin-4-il)-N- DS ? (3,5-bis(triluorometil) | fenil) | 1 Jr" º acetamida o CFs 219 N-(bis(3-fluorofenil) metil)-2- " O 522,25 (1-(3,3-dimetil-2- (metilsulfo- EO F namido) butil) piperidin4-i) | N o acetamida —s=eo O E o 220 N-(bis(3 -fluorofenil) metil)-2- H O 536,27 (1-(2-(etillsulfonamido)-3,3- + N r dimetilbutil) piperidin-4-il) o DS acetamida o=8=0 O > F
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 221 N-(bis(3-fluorofenil) metil)-2- <Q 548,27 A 20 (1-(2-(ciclopropanossulfona- E O.
mido)-3,3-dimetilbutil) piperi- “ IN O din-4-il) acetamida F (O 222 N-(bis(3-fluorofenil) metil)-2- n O 550,28 (1-(3,3-dimetil-2-(1- + St r metiletilisulfonamido) — butil) nº N o Õ piperidin-4-il) acetamida ED F 223 1-(4-(2-(3,5- 458,19 ! diclorobenzilamino)-2-oxoetil) piperidin-1-1)-3,3- + O, dimetilbutan-2-ilcarbamato de À, DS metila 224 1-(4-(2-(3,5- 472,21 diclorobenzilamino)-2-0x0etil) i piperidin-1-i1)-3,3- x Rn Ô. dimetilbutan-2-ilcarbamato de nd IS etila 225 isobutil 1-(4-(2-(3,5- 500,24 diclorobenzilamino)-2-oxoetil) Ô piperidin-1-1)-3,3 - ALO .: dimetilbutan-2-ilcarbamato TO 226 N((1-(2-(3,3 - ” 502,42 : tato : ; 2 difluoropirrolidin-1- il) acetil) DO piperidin-4-il) metil)-3,5- SP Ç bis(trifluorometil) benzamida | E; ? 227 N-((1-(2-(3,3 - 452,41 difluoropirrolidin-1 il) acetil) O F piperidin-4-il) metil)-3-fluoro- nO" S-(trifluorometil) benzamida F o CF3
F 228 N-((1-(2- 434,49 (ciclopropanossulfonamido) A. Pp O et) piperidin-4-il) meti)-3- | fr" (trifluorometil) benzamida F | F
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) 229 3-terc-butóxi-N-((1-(2- 1 438,60 (ciclopropanossulfonamíido) A. á OOo etil) piperidin-4-il) metil) ben- ó N í zamida É 230 N-((1-(2- 452,48 (ciclopropanossulfonamido) " F eti) piperidin4-il) metil)-3- ATOR ' fluoro-S-(trifluorometil) ben-| * * er . zamida Í 231 -|(EXN(1-(2- í 428,51 | (ciclopropanossulfonamido) q et) piperidin-4-il) metil)-3- | MOU Í ' (3,5-difluorofenil) acrilamida o 232 N-((1-(2- - . 450,49 (ciclopropanossulfonamido) NE eti) piperidin4-i)) meti-4- | OS O (trifluorometóxi) benzamida o 233 N-((1-(2- 394,55 (ciclopropanossulfonamido) * etil) piperidin-4-il) metil)-3,5- SERLTI ' dimetilbenzamida 234 N-((1-(2- 450,49 (ciclopropanossulfonamido) q P ALSO etil) piperidin-4-il) metin)-3 -| o * rF (trifluorometóxi) benzamida A 235 N-((1-(2- 464,52 (ciclopropanossulfonamido) E F etil) piperidin-4-il) metil)-3- x OW ' metóxi-5-(trifluorometil) ben- vs Du o zamida º 236 3-cloro-N-((1-(2-(1- metiletill- 1 402,96 sulfonamido) etil) piperidin-4- PE il) metil) benzamida APOWON o
TOO 237 N-((1-(2- 398,51 (ciclopropanossulfonamido) o etil) piperidin-4-il) metil)-2-(3- ID EN fluorofenil) acetamida qd”
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 238 4-terc-butit-N-((1-(2- o 422,60 (ciclopropanossulfonamido) RO etil) piperidin-4-il) metil) ben- vo? Qu zamida º 239 N-((1-(2-(terc-butilamino) R 468,45 acetil) piperidin-4-il) metil)- “> Sa. F 3,5-bis(trifluorometil) benza- O mida 9 F . F . 240 N-((1-(2-(3-hidroxipiperidin-1- Re |496,46 il) acetil) piperidin-4-il) metil)- O + L 3,5- Dbis(triluorometi) ben- OW zamida º . t ii or 241 N-((1-(2-(pentilamino) acetil) F 482,48 piperidin-4-i) — — metil)-3,5- O , bis(trifluorometil) benzamida To F
É 242 N-((1-(2-(3 -metilpiperidin-1 - $ RR [49449 il) acetil) piperidin-4-il) metil)- SA. + 3,5 -bis(trifluorometil) ben- e. - zamida t 243 N-((1-(2-(2-etillpiperídin-1- il) Roe 508,52 acetil) piperidin-<4-il) metil)- O Y 3,5- bis(trifluorometil) ben- TX dl. zamida F 244 N-((1-(2-(8- — morfolinopropi- « | 539,53 lamino) acetil) piperidin-4-il) ro O x Y metil)-3,5-bis(trifluorometil) o O e benzamida F 245 N-((1-(2-(3- - (dimetilamino) R 497,50 propilamino) acetil) p iperidin- Y Y 41) metil)-3,5- SOSNeaÇes bis(trifluorometil) benzamida F 246 N-((1-(2-(ciclo-hexil — (metil) o Roe 508,52 amino) acetil) piperidin-4-il) x Y metil)-3,5 -bis(trifluorometil) A : benzamida F
Com- Espec. BR posto Massa Nº (m/z) 247 N-((1-(2- — (ciclopentilamino) Re [480,46 acetil) piperidin-4-il) metil)- | / Ns F 3,5-bis(trifluorometil) benza- NS É. mida É 248 N-((1-(2-(2-metilciclo- 3 r |480,46 hexilamino) acetil) piperidin- CX O r 4) metil)-3,5- CD e bis(trifluorometil) benzamida É . 249 N-((1-(2-(ciclo-hexilamino) r- | 508,52 acetil) piperidin-4-l) metil)- O. O Y L 3,5-bis(trifluorometil) benza- O e mida F 250 N-((1-(2-(4-hidroxipiperidin-1- º& + 49449 il) acetil) piperidin-4-il) metil)- O Y 3,5- bis(trifluorometil) ben- LA o r zamida o F 251 N-((1-(2-(4-metoxipiperidin-1- o Re 496,46 il) acetil) piperidin-4-il) metil)- O Y 3,5- bis(trifluorometil) ben- LA , Ss o ++ zamida Ff 252 (R)-N-((1-(2-(2-metilpiperidin- Re |51049 1-il) acetil) piperidin-4-il) me- O - ti)-3,5- bis(trifluorometil) St : o pr benzamida t 253 N-((1-(2-(2-etillpirrolidin-1- il) o re |494,49 acetil) piperidin-4-il) metil)- O + 3,5- bis(triluorometi) ben- O zamida 9 ns 254 N-((1-(2-(4-(hidroximetil) pi- « |510,49 peridin-1-il) acetil) piperidin- x F 4-1) metil)-3,5- OP - bis(trifluorometil) benzamida F 255 3,5-bis(trifluorometil)-N-((1- & o |54846 (2-(3-(trifluorometil) piperidin- O F 1 -il) acetil) piperidin-4-il) me- OX el, til) benzamida el, F
É
Com- Espec. - posto Estrutura Massa Nº (miz) 256 N-((1-(2-(3,3-difluoropipe- - 516,44 ridin-1-il) acetil) piperidin-4-il) | , o Y metil)-3,5-bis(trifluorometil) ASA e benzamida F 257 N-((1-(2-(ciclopropilamino) Re 452,41 acetil) piperidin-4-il) metil)- N F 3,5-bis(trifluorometil) benza- RAE LT mida t . 258 N-((1-(2-(4-terc-butilpiperidin- Re | 536,57 1-il) acetil) piperidin-4-il) me- K r L ti)-3,5- — — bis(trifluorometil) DE - benzamida r 259 N-((1-(2-(4-cianopiperidin-1- Re | 505,47 il) acetil) piperidin-4-il) metil)- O 3,5- bis(triluorometil) ben- POR: É zamida nº F 260 N-((1-(2-(4- Re | 565,57 morfolinopiperidin-1-il) acetil) O , piperidin-4-il) meti-3,5-| SIX e bis(trifluorometil) benzamida [O F 261 N-((1-(2-(2,6- e | 510,49 dimetilmorfolino) acetil) pipe- N F ridin-4-il) metil)-3,5- vo - bis(trifluorometil) benzamida a 1 262 N-((1-(2-morfolinoacetil) pipe- 482,44 ridin- 4) metil)-3,5- N F bis(trifluorometil) benzamida O A [DA el.
F 263 (R)-N-((1-(2-(3- r 482,44 hidroxipirrolidin-1- il) acetil) Y Y piperidin-4-il) metil)-3,5- AO " bis(trifluorometil) benzamida F 264 N-((1-(2-((11,4r)-4-metilciclo- Roe 508,52 hexilamino) acetil) piperidin- Tt). x r 4-1) metil)-3,5- o “os bis(trifluorometil) benzamida F
Com- Espec. . posto Massa
Nº (mz)
265 N-((1-(2-(terc-butilamino) ne | 41845 acetil) piperidin-4-i) metil)-3- SAS fluoro-S-(trifluorometil) ben- Fr zamida o F
266 3-fluoro-N-((1-(2-(3- Re | 446,46 hidroxipiperídin-1-il) — acetil) Om Y piperidin-4-il) metil)-5- OW (trifluorometil) benzamida º :
oH ' 267 3-fluoro-N-((1-(2- RENA 432,47 E ENE rF (pentilamino) acetil) piperidin- O C 7 4-0) — metil)-S-(trifluorometil) | ny" benzamida | '
268 3-fluoro-N-((1-(2-(38 -metilpi- Re 444,48 perídin- 1-il) acetil) piperídin- oO Y + 4) — metil)-S-(tifluorometi) | (XT f benzamida
269 N-((1-(2-(2-etillpiperídin-1 - il) Roe 458,51 acetil) piperidin-4-il) metil)-3- OD Y fluoro-S-(trifluorometi) ben- OW" zamida ? '
270 3-fluoro-N-((1-(2-(3- s 489,53 morfolinopropilamino) acetil) AS piperidin-4-il) metil)-5- LDA Y (trifluorometil) benzamida
271 N-((1-(2-(3- - (dimetilamino) : 447,49 propilamino) acetil) piperidin- o C 4) metil)-3-fluoro-5- ROO (trifluorometil) benzamida É É
272 N-((1-(2- — (ciclo-hexilímetil) n& 458,51 amino) acetil) piperidin-4-il) Oo dd metil)-3 -fluoro-5- So (trifluorometil) benzamida º ,
273 N-((1-(2- — (ciclopentilamino) R 430,46 acetil) piperidin-4-il) metil)-3- W ' fluoro-5-(trifluorometil) ben- SOTO i zamida º F
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 274 3-fluoro-N-((1-(2-(2- ns, |45851 metilciclo-hexilamino) acetil) W piperidin-4-il) metil)-5- CS" (trifluorometil) benzamida o F 275 3-fluoro-N-((1-(2-(2- 460,48 hidroxiciclo-hexilamino) ace- H N i ti) piperidin4-ll) metil)-5- AÇO o (trifluorometil) benzamida º F - 276 N-((1-(2- — (ciclo-hexilamino) & 444,48 i acetil) piperidin-4-il) metil)-3 - N i . fluoro-S-(trifluorometi) ben- OPS zamida ? , 277 3-fluoro-N-((1-(2-(4- À R | 446,46 hidroxipiperídin-1-il) — acetil) os O X piperidin-4-il) metil)-5- LV (trifluorometil) benzamida no e F 278 3-fluoro-N-((1-(2-(4- , 46048 metoxipiperidin-1 il) acetil) o É piperidin-4-il) metil)-5- AE í (trifluorometil) benzamida —- o 279 (R)-3-fluoro-N-((1-(2-(2- R 444,48 metilpiperidin-1 il) acetil) O Y piperidin-4-il) metil)-5- ea. (trifluorometil) benzamida o F 280 N-((1-(2-(2-etilpirrolidin-1 - il) er 444,48 acetil) piperidin-4-il) metil)-3- Os. S fluoro-S-(trifluorometil) ben- H zamida º : 281 3-fluoro-N-((1-(2-(4- : 460,48 (hidroximetil) piperidin-1 -il) o $i acetil) piperidin-4-il) metil)-5- LO (trifluorometil) benzamida ” ' ' 282 3-fluoro-S-(trifluorometil)-N- " 498,45 ((1-(2-(3 -(trifluorometil) pipe- a FO, ridin-1 il) acetil) piperidin-4-i) | º “* F metil) benzamida F '
F
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 283 N-((1-(2-(3,3 - Rn | 466,44 difluoropiperidin-1 - il) acetil) x O Y piperidin-4-il) metil)-3- fluoro- AD S-(trifluorometil) benzamida 9 ' 284 N-((1-(2- — (ciclopropilamino) : 402,40 acetil) piperidin-4-il) metil)-3- N fluoro-S-(trifluorometil) ben- ANO . É zamida o F - N-((1-(2-(4-terc-butilpiperidin- Re 486,57 1 - il) acetil) piperidin-4-il) oO N F . metil)-3- fluoro-5- O! 1 (trifluorometil) benzamida 286 N-((1-(2-(4-cianopiperidin-1- Roe 455,47 il) acetil) piperidin-4-il) metil)- o 3- — fluoroS-(trifluorometil) OE í benzamida nÊ 287 3-fluoro-N-((1-(2-(4- OVO, 515,56 morfolinopiperidin-1 -il) acetil) d dh Í piperiídin-4-il) metil)-5- Le (trifluorometil) benzamida / F 288 N-((1-(2-(2,6- dimetilmorfoli- IS RF 460,48 no) acetil) piperidin4-il) me- NX F ti)-3-fluoro-S-(trifluorometil) TOY Í benzamida Da 289 3-fluoro-N-((1-(2- Re 432,43 morfolinoacetil) piperidin-4-il) Oo Y metil)-5-(trifluorometil) ben- CO zamida ? ? ' 290 (R)-3-fluoro-N-((1-(2-(3- R 432,43
F hidroxipirrolidin-1 il) acetil) O $ piperidin-4-il) metil)-5- ANTA (trifluorometil) benzamida º F 291 3-fluoro-N-((1-(2-((1r,4r)-4- 458,51 metilcicio-hexilamino) acetil) i piperidin-4-il) metil)-5- OOPS (trifluorometil) benzamida o Í
Com- Espec. . posto Massa Nº (mlz) 292 N-((1-(2-pivalamidoetil) pipe- AA 430,48 ridin-4-0) metil)-3- (trifluoro- [PPUDo, a! metóxi) benzamida e + o
F 293 3,5-difluoro-N-((1-(2- pivala- A [G 382,47 midoetil) piperidin-4-il) metit) | é“ MO: oO benzamida Y F 294 3-fluoro-N-((1-(2- ns. [43247 - pivalamidoetil) piperidin-4-il) OD Y : metil)-5-trifluorometil) — ben- dA . zamida F 295 — |3,5-dimetitn((1-(2- pivala- fi 374,54 midoetil) piperidin-4-il) metil) J Ou benzamida J 296 N-((1-(2-pivalamidoetil) pipe- Ro 414,48 ridin-4-i)) metil)-3- (trifluoro- Da Ou O metil) benzamida o é : 297 (E)-3-(3,5-difluorofenil)-N-((1- ' 408,50 (2-pivalamidoetil) piperidin-4- MO: e il) metil) acrilamida J ' 298 3,5-dicloro-N-((1-(2- - pivala- A À 415,38 midoetil) piperidin-4- il) metil) Se O: benzamida á ' e o 299 3-cloro-N-((1-(2- pivalamidoe- nu ' 380,93 ti)) piperidin-4-l) metil) ben- MAO zamida : " o 300 (E)-3-(3,5-diclorofenil)-N-((1- i : 441,41 (2- pivalamidoetil) piperidin-4- MO: nO. il) metil) acrilamida Y 301 3-cloro-N-((1-(2- 448,93 pivalamidoetil) piperidin-4-il) o C metil)-5-(trifluorometil) ben- AA zamida 9 302 3-bromo-N-((1-(2- Re | 493,38 pivalamidoetil) piperidin-4-il) O Y metil)-5-(trifluorometil) - ben- OA 8
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) Lo AO 303 3-metóxi-N-((1-(2- Re | 4451 pivalamidoetil) piperidin-4-il) OD Y metil)-S-(trifluorometil) ben- WO zamida A 304 N-((1-(2-(2-cianopropan-2- 479,44 ilamino)-2-ox0etil) piperidin- SO 4-l)) — metil)-3,5-bis(trifluoro- " . metil) benzamida FÉ E 305 N-((1-(2-(4-etoxipiperidin-1-il)- o r |524,52 . 2-0xoetil) piperidin-4-il) me- x De til)-3,5-bis(trifluorometil) ben- E r zamida Do FF 306 N-((1-(2- (ciclobutanossulfo- e 466,51 namido) etil) piperidin-4-il) LO r metil)-3-fluoro-5- GQ (triluorometil) benzamida ' 307 N-((1-(2- (ciclopentanossul- o c 480,54 ' fonamido) etil) piperidin-4-il) q o & metil)-3-fluoro-S5- CBO? (triluorometil) benzamida il 308 3-fluoro-N-((1-(2-(3- c 472,49 fluoropropilsulfonamido) *etil) q Dx piperidin-4-il) mMetil)-5- | EA (triluorometil) benzamida : 309 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2- e. 398,92 (pivalamidoetil) piperidin-4-il) metil) benzamida í. nm
SO 310 N-((1-(2-pivalamidoetil) pipe- RF 415,A7 ridin4-il) metil)-4- (trifluoro- F metil) picolinamida é
N "O! o
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 3 N-((1-(2-(4,4,4- trifluorobuta- ta 470,43 namido) etil) piperidin-4-il) vç F metil)-3-(triluorometóxi) ben- TA zamida "OA Y 312 3,5-dimetil-N-((1-(2-(4,4,4- r 414,48 trifluorobutanamido) etil) pi- |“ E Á peridin-4-il) metil) benzamida “NOVA Y 7 313 N-((1-(2-(4,4,4- trifluorobuta- Rr 454,43 namido) etil) piperidin-4-il) el 5 " - metil)-3-(trifluorometil) — ben- TA zamida “NANA V 314 (E)-N-(2-(4-((3-(3,5- 448,45 difluorofenil) acrilamido) me- | , til) pi peridin-1-il) etil)-4,4,4- TA SN trifluorobutanamida im O x > - 315 3-cloro-N-((1-(2-(4,4,4- trifluo- | .. L o ' 420,87 robutanamido) etil) piperidin- DA "V = 4-il) metil) benzamida RODA 316 (E)-N-(2-(4-((3-(3,5- E 481,36 diclorofenil) acrilamido) metil) r a piperidin-1 il) etila4,4 TA SN trifluorobutanamida NO V 317 3-metóxi-N-((1-(2-(4,4,4- F 484,45 trifluorobutanamido) etil) pi- | 7 / peridin-4-il) metil)-5- DA iú (trifluorometil) benzamida MONYA o 318 3-fluoro-5-metóxi-N-((1-(2-(1- —A 416,53 metiletilsutfonamido) — etil) Pá piperid in4-il) metil) benza- “Os o mida nº
F À
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 319 3,5-dibromo-N-((1-(2-(1- me- -. 526,31 tiletilsulfonamido) etil) piperid || 2x in4-il) metil) benzamida "A, o Br 320 3-cloro-5-metóxi-N-((1-(2-(1- A 432,98 metiletilsuifonamido) = eti | 2º ' piperid in-4-il) metil) benza- NI o mida O í el
À 321 N-((1-(2- (ciclopropanossul- <q 414,51 fonamido) etil) piperidin-4-il) 2 metil)-3-fluoro-5- Nm metoxibenzamida Os, À - À 322 3-cloro-N-((1-(2- (ciclopropa- <q 430,97 nossulfonamido) etil) piperi- 2 din-4il) metin)-5- | º ms metoxibenzamida OS.
CI
À 323 3-bromo-N-((1-(2- (ciclopro- <q 445,40 panossulfonamido) etil) pipe- | Xzo ridin-4-il) metil) benzamida o CN O R , Br
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) 324 N-((1-(2- (ciclopropanossul- <q 426,55 ' fonamido) etil) piperidin-4-il) E metil)-3,4-dimetoxibenzamida EN
N Ox / o 325 3-fluoro-5-metóxi-N-((1-(2- Si 442,44 (triluorometilsulfonamido) O ' etil) piperidin-4-il) metil) ben- “AO zamida »
À 326 3-cloro-5-metóxi-N-((1-(2- ” 458,90 (trifluorometilsulfonamido) F 2 o etil) pip eridin-4-il) metil) ben- MN zamida A |
À ' 327 3-metóxi-5-(trifluorometil)-N- E 492,45 ((1- (2- (trifluorometilsulfona- | "2º ne mido) etil) piperidin-4-il) metil) MO o benzamida .
TV
EN 328 3-fluoro-4-(trifluorometil)-N- Pi 480,41 ((1-(2- F E (trifluorometilsulfonamido) Nm Os etil) piperidin-4-il) metil) ben- He zamida
F F Y
TT Com- Espec. . posto Massa Nº (miz) 329 3-cloro-S-fluoro-N-((1-(2- (tri- E 446,86 fluorometilsulfonamido) — etil) | “2º piperidin-4-il) metil) benzami- "A, & O
F ci 330 3-bromo-N-((1-(2- (trifluoro- E 473,33 metilsulfonamido) etil) piperi- | "E - din-4-il) metil) benzamida “AO nv 331 3-fluoro-S-metil-N-((1-(2- (tri- E 426,44 fluorometilsuifonamido) * etil) O piperidin-4-il) metil) benzami- No É Os. o
F - 332 3,4-dimetóxi-N-((1-(2- (trifluo- PS 454,48 rometilsulfonamido) etil) pipe- Pe ridin-4-il) metil) benzamida No / o 333 2,5-dicloro-N-((1-(2- um « 441,41 (ciclopropanossulfonamido) SS Ou e etil) piperidin-4-il) metil) tiofe- o " Á no-3 -carboxamida º 334 N-(2-(4-(2-(3,5- " Roe 482,48 bis(trifluorometil) fenilamino)- . í F 2-0xoetil) piperídin-1 -iN) etil) AT - pivalamida F 335 N-((1-(2-(2-fluoro-2- « 48644 metilpropanamido) etil) pipe- N F ridin-4-il) metil)-3,5- IRA bis(trifluorometil) benzamida FE
Com- Espec. - posto Massa Nº (m/z) 336 3-fluoro-N-((1-(2-(2-fluoro-2- o F 436,44 metilpropanamido) etil) pipe- O E ridin-4-il) metil)-5- DNAA " (triluorometil) benzamida F 337 N-((1-(2-(1- - metilciclopropa- 1 1] 480,46 nocarboxamido) et il) piperi- os O 1 din-4-il) meti)-3,5- ad . bis(trifluorometil) benzamida 6 E - 338 N-((1-(2-(3,3,3-trifluoro-2,2- 536,45 dimetilpropanamido) etil) pi- Y r : peridin — 4) — metil)-3,5- o r bis(trifluorometil) benzamida |“ * . 339 3-fluoro-N-((1-(2-(3,3,3- trifluoro-2,2- n F dimetilpropanamido) etil) pi- ALT 486,44 peridin-4-il) metil)-5- | XX, * é (trifluorometil) benzamida 340 3,5-bis(trifluorometil)-N-((1- Te í (2-(1-(trifluorometil) ciclopen- Y F tanocarboxa mido) etil) pipe- QE 562,49 - ridin-4-il) metil) benzamida SO O. 341 3-fluoro-S-(trifluorometil)-N- r ((1-(2- (1- (trifluorometil) ci- " clopentanocarboxa mido) etil) QE n 512,48 piperidin-4-il) metil) benzami- || SA” F da ' 342 3,5-bis(trifluorometil)-N-((1- F (2-(1-(trifluorometil) ciclopro- 9 Y F panocarboxa mido) etil) pipe- ah x 534,43 ridin-4-il) metil) benzamida sA FE 343 3-fluoro-S-(trifluorometil)-N- ((1-(2- (1- (trifluorometil) ci- kt clopropanocarboxa mido) etil) ab 484,43 piperidin-4-il) metil) benzami- | - E F da
79º Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 344 N-((1-(2-(isopropitamino)-2- g F oxoetil) piperidin-4-il) metil)- o em Y 3,5- bis(triluorometil) ben- A dA 454,43 zamida nm 345 N-((1-(2-0x0-2- (propilamino) À RF Adi A ” o vw etil) piperidin-4 il) metil-3,5- SS LO x " 45 4,43 bis(trifluorometil) benzamida K el,
F - 346 N-((1-(2-0x0-2-(terc- e pentilamino) etil) piperidin-4- q x F . in) metil)-3,5-bis(trifluorometil) ALT e 482,48 benzamida F 347 N-((1-(2-(1,3-dimetoxipropan- ! Roe 2-ilamino)-2-0x0etil) piperi- í E Y din-4i) metil)-3,5- AINILT - 514,48 bis(trifluorometil) benzamida F (S)-N-((1-(2-0x0-2-(3- + |534,43 (trifluorometil) pirrolidin-1 il) Y F etil) piperidin-4-il) meti)-3,5- to" a : bis(trifluorometil) benzamida F 7 349 N-((1-(2-(4-fluoropiperidin-l- ;- [49845 i)-2- oxoetil) piperidin-4-il) x r metil)-3,5- - bis(trifluorometil) RASA e benzamida F f 350 3-fluoro-N-((1-(2- Re | 404,42 (isopropilamino)- * 2-o0xoetil) OO piperidin-4-il) metil)-5- (trifluo- AAA Á ' rometil) benzamida F 351 3-fluoro-N-((1-(2-0x0-2- Re 404,42 (propilamino) etil) piperidin-4- o Y il) metil)-S-(trifluorometil) NAO ' benzamida F 352 3-fluoro-N-((1-(2-(1- rn. [430,46 metilciclobutilamino)-2- N oxoetil) piperidin-4-il) metil)- Quo S-(trifluorometil) benzamida F
Com- Espec.
posto Massa Nº (m/z) 353 3-fluoro-N-((1-(2-0x0-2-(terc- o Re 432,47 pentilamino) etil) piperidin-4- o N il) meti)-5-(triluorometil) AL Á ' benzamida , 354 N(( 1(2( 1,3- 464,47 dimetoxipropan-2-ilamino)-2- L F oxoetil) piperidin-4-i) meti-3 | 1 A [TJ * : -fluoro-5 -(trifluorometil) ben- s t zamida o 355 (S)-3-fluoro-N-((1-(2-0x0-2- Rr 484,43 (3-(trifluorometil) pirrolidin-1 - o y $ il) eti)) piperidin-4-il) metil)-5- AÇÃO (trifluorometil) benzamida F ' 356 3-fluoro-N-((1-(2-(4- & 448,45 fluoropiperiídin-1 -il)-2-0x0etil) o xs Y piperidin-4-il) metil)-5- LI" SS (triluorometil) benzamida F : 357 N-((1-((1- (metilsulfonamido) q Re | 502,49 é ciclopropil) metil) piperidin-4- o LJLT N F il) metil)-3,5-bis(trifluorometil) a " - benzamida . É 358 N-((1-((1- — (etillsulfonamido) - Roe 516,52 ciclopropil) metil 1) piperidin- n r g 4-1) metil)-3,5- A TS e bis(trifluorometil) benzamida F 359 N-((1-((1- (ciclopropanossul- 9 Re 528,53 fonamido) cicloprop il) metil) o N F piperidin4-) — metil)-3,5- DER a o bis(trifluorometil) benzamida F 360 3,5-bis(trifluorometil)-N-((1- 584,51 ((1 - (3,3,3- trifluoropropilsul- SE fonamido) cicloprop il) metil) e LAR K F piperidin-4- il) metil) benza- | 17 o" F
É mida
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) 361 N-((1-((1- — pivalamidociclo- & & |50852 propil) metil) piperidin-4-il) LILI * r metil)-3,5-bis(trifluorometil) a benzamida N> FTF s É 362 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- sf 360,51 oxoetil) piperidin-4-i) metil- | XX XY 3,5- dimetilbenzamida : 363 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- o 364,48 oxoetil) piperidin-4-il) metil)- | —— Os o 3- fluoro-5-metilbenzamida ” / 364 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- Pp 366,90 oxoetil) piperidin-4-il) metil)- FO o 3- clorobenzamida S Cc 365 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- o 368,44 oxoetil) piperidin-4-il) meti)- | —— Os o 3,5 -difluorobenzamida &” | +
É 366 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- Fl 380,48 oxoetil) piperidin-4-il) metil)- | —— OS o 3- fluoro-5-metoxibenzamida & | r õ
N 367 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- A 384,89 oxoetil) piperidin-4-il) meti)- | —— Os o 3- cloro-5-fluorobenzamida " | e
E
Com- Espec. . posto Massa Nº (miz) 368 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- ." 392,51 oxoetil) piperidin-4-i) metil)- x , ; í S 3,5- dimetoxibenzamida / q 369 (E)-N-((1-(2-(terc-butilamino)- | 2 394,48 2-0xoetil) piperidin-4-il) me- AUO, til)-3-(3,5-difluorofenil) — acri- = . lamida Ff
F r 370 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- 401,35 oxoetil) piperidin-4-il) metil)- € Os ; ' 3,5- diclorobenzamida mA Cc 371 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- " A 400,46 . oxoetil) piperidin-4-l) metil)- x Os 3- (trifluorometil) benzamida F r - F 372 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- " A 401,44 oxoetil) piperidin-4-il il)- t |) piperidin-4-il) meti) x Os. 4- (trifluorometil) picolinamida FR 1 Yú
LF 373 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- 402,55 oxoetil) piperidin-4-il) metil)- — 2-(pirrolidin-1 -il) isonicotina- HN- mida 7 N = 374 3 -bromo-N-((1-(2-(terc- 411,36 butilamino)- 2-oxoetil) piperi- & din-4- il) metil) benzamida : Br
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 375 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- N 416,46 oxoetil) piperidin-4il) metil)- — O 3- (triluorometóxi) benzami- " : A da í 376 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- " A 418,45 oxoetil) piperidin-4-iN) metil)-3 | —— Os -fluoro-S-(trifluorometil) ben- a” r zamida F & 7 F 377 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- P 420,57 : oxoetil) piperidin-4-l) metil)- tUOr 3,5 -dietoxibenzamida “ - o 378 (E)-N-((1-(2-(terc-butilamino)- "" Pp 427,39 2- oxoetil) piperidin-4-il) me- 2UO- o ti)-3- (3,5-diclorofenil) acri- HN ' lamida = 7 f 379 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- 430,48 oxoetil) piperidin-4-il) meti)- Oo. 3-metóxi-5-(trifluorometil) " & benzamida r
E 380 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- 434,90 oxoetil) piperidin-4-il) metil)- FURO 3- cloro-S-(trifluorometil) ben- F zamida | F a 381 3 -bromo-N-((1-(2-(terc- Ds A 445,81 butilamino)-2-0x0etil) piperi- x Os din-4-il) metil)-5- o clorobenzamida a Br
Com- Espec. . posto Massa Nº (mlz) 382 3 -bromo-N-((1-(2-(terc- 479,36 butilamino)-2-oxoetil) piperi- ÃO din-4-il) metil)-5- ” r (trifluorometil) benzamida F f Br 383 2-(3,5-bis(trifluorometil) fenil)- F. 482,48 N((1 -(2-(terc-butilamino)-2- F oxoetil) piperidin-4-il) metil) " P m acetamida LO CER º 7 F 384 3,5-dibromo-N-((1-(2-(terc- " P 490,26 - butilamino)-2-oxoetil) piperi- LO din-4- il) metil) benzamida S e 385 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-(1- -. 420,95 metiletilsulfonamido) — etin| 2X piperid in-4-il) metil) benza- “A o BR mida Ox | . a 386 3-bromo-N-((1-(2-(1- metiletil- | —/ 447,41 Isulfonamido) etil) piperidin-4- ME il) metil) benzamida MOS 7 387 N-((1-(2- (ciclopropanossul- <q 452,48 fonamido) etil) piperidin-4-il) 2 metil)-3 fluoro-4- | * mn Os (trifluorometil) benzamida ne P
F F
FO 388 3,5-dibromo-N-((1-(2- (trifluo- E 552,23 rometilsulfonamido) etil) pipe- Pa ridin-4-il) metil) benzamida “AO o no b.
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 389 4-(trifluorometóxi)-N-((1-(2- x 478,42 (trifluorometilsulfonamido) A eti) piperidin-4-i)) meti) ben- || SOS, zamida e.
F 390 3-cloro-N-((1-(2- (ciclopropa- <q 418,93 nossulfonamido) etil) pipe MA ridin-4-i) metin-5- | “NX », fluorobenzamida ” | + . E) 391 N-(3-bromo-5- (trifluorometil) x a 515,41 fenil)-2-(1-(2-(1- DX metiletillsulfonamido) etil) PY 4 piperidin-4-il) acetamida AM 392 N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- A 386,55 xamido) et) piperidin-4il) FO: O : metil)-3,5-dimetilbenzamida & 393 N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- Fr 390,51 xamido) etil) piperidin-4-il) Ati, metil)-3-fluoro-5- o Ou metilbenzamida º 394 3-cloro-N-((1-(2- (ciclopenta- Ot 392,94 nocarboxamido) etil) piperi- Y MOU din-4-il) metil) benzamida o 395 N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- Ai F 394,48 xamido) etil) piperidin-4-il) W Ou O metil)-3,5-difluorobenzamida 1 396 N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- O xamido) etil) piperidin-4-il) Ai, metil)-3-fluoro-5- o Ou r metoxibenzamida o 397 3-cloro-N-((1-(2- (ciclopenta- ; 410,93 nocarboxamido) etill pipe At, ridin-4-il) metil)-5- º Du r fluorobenzamida o
Com- Espec. bp posto Massa Nº (mz) 398 N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- 426,49 xamido) etil) piperidin-4-il) No
Y metil)-3 -(trifluorometil) ben- í O, zamida Sa 399 N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- O 428,59 xamido) etil) piperidin-4-il) O x Oy a metil)-2-(pirrolidin-1 il) isoni- 5 Ou O cotinamida É - 400 3-bromo-N-((1-(2- (ciclopen- O r 437,40 tanocarboxamido) etil) pipe Y SO Ô V ridin-4-il) metil) benzamida 1 401 N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- At 442,49 : : S Adin As Ro xamido) etil) Piperidin-4-il) í Ou O metil)-3 (trifluorometóxi) Y d+ benzamida F 402 N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- k 444,48 xamido) etil) piperidin-4-il) Y ' metil)-3-fluoro-5- A : ' (trifluorometil) benzamida É 403 N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- Õ 446,60 : xamido) etil) piperidin-4-il) o metil)-3,5-dietoxibenzamida o A 7 “ N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- 456,52 xamido) etil) piperidin-4-il) O C metil)-3-metóxi-5- PA (trifluorometil) benzamida ie 405 3-cloro-N-((1-(2- (ciclopenta- . 460,94 : EA rF nocarboxamido) etil) piperi- O $ din-4-il) metil)-5- OA" (trifluorometil) benzamida o 3-bromo-S-cloro-N-((1-(2- - 471,84 (ciclopentanocarboxamido) No etil) pipe ridin-4-il) metil) ben- S À - zamida º 407 3-bromo-N-((1-(2- (ciclopen- Roe 505,40 tanocarboxamido) etil) piperi- nos KW F din-4-i) metil)-5- bj L
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) [| tuoromet berzamida | 408 N-(2-(4-((2-(3,5- - 508,52 bis(trifluorometil) fenil) ace- F tamido) metil) piperidin-1-il) DA etil) ciclopentanocarboxami- MEIA OX da í 409 3,5-dibromo-N-((1-(2- (ciclo- sr 516,30 pentanocarboxamido) etil) Nu . piperidin-4-il) metil) benzami- º e da f : 410 (S)-N-terc-butil-2-((4-((3- Re [487,55 fluoro-5-(trifluorometil) ben- OA. S zamido) metil) pi peridin-1-il) A metil) pirrolidina-1- | mm , carboxamida A 411 N-((1-(2-(3-terc-butilureido) , 461,52 etil) piperidin4-il) metil)-3- fluoro-N-metil-5- AI O i - (triluorometil) benzamida . 412 3-fluoro-N-metil-N-((1-(2- & 446,50 - pivalamidoetil) piperidin-4-il) metil)-5-(trifluorometil) ben- AT! : zamida ' 413 N-((1-(2-(3,3- dimetilbutana- R 460,53 mido) etil) piperidin-4-il) me- “w Ú ti)-3-fluoro-N-metil-5- AA TS ! (trifluorometil) benzamida .
414 N-((1-(2- (ciclopentanocarbo- 458,51 xamido) etil) piperidin-4-il) i metil)-3-fluoro-N-metil-5- SAD ' i (trifluorometil) benzamida ' 415 3-fluoro-N-metil-N-((1-(2- PERNA 486,44 (4,4 A4-trifluorobutanamido) C eti) piperidin-4-il) metil)-5- SADO ' (trifluorometil) benzamida i :
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 416 (S)-3-fluoro-N-((1-((1- NE . 466,51 (metilsulfonil) pirrolidin-2- il) Ô D Or metil) piperidin-4-il) metil)-5- F (trifluorometil) benzamida ? F 417 (S)-N-((1-((1-(etilsulfonil) pir- q R e [480,54 rolidin-2-il) metil) piperidin-4- O Y i) metil)-3-fluoro-5- Ls O (trifluorometil) benzamida PO F ó 418 (S)-N((1-((1- (ciclopropilsul- Re 492,55 fonil) pirrolidin-2-il) meti) pi- O n r ' peridin-4-il) metil)-3-fluoro-5- De O Í (trifluorometil) benzamida rá > 419 (S)-N((1-((1- (ciclobutilsulfo- g - 506,57 nil) pirrolidin-2-il) metil) pipe- DÁS ridin-4-il) metil)-3-fluoro-5- OA, f Í (triluorometil) benzamida o O 420 (S)-N((1-((1- (ciclopentilsul- 2% RR |520,60 . fonil) pirrolidin-2-il) metil) pi- AS" peridin-4-il) metil)-3-fluoro-5- OR f Í , (triluorometil) benzamida T O 421 (S)-N((1-((1- (ciclopropilme- 506,57 tilsulfonil) pirrolidi n-2-il) me- i
K til) piperidin-4-il) metil)- 3- DD i fluoro-5- (trifluorometil) ben- ho zamida º 422 (S)-3-fluoro-S-(trifluorometi!)- o 548,53 Nº ((14(1-(3,3,3- '
N trifluoropropilsuifonil) *" o DD i pirrolidin-2- il) metil) piperídin- || * PÓ F 4- il) metil) benzamida Í 423 (S)-3-fluoro-N-((1-((1- Re [472,54 pivaloilpirrolidin-2-iI) — metil) Ss n r Nn piperidin-4-il) metil)-5- X . (trifluorometil) benzamida õ O '
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 424 (S)-N-((1-((1-(3,3- ne | 48657 dimetilbutanoil) pirrolidin-2-il) v metil) piperidin-4-il) metil)-3- DB. PA NY Fr fluoro-S5-(trifluorometil) ben- PA F zamida FO 425 (S)-N-((1-((1- (ciclopentano- RF carbonil) pirrolidin-2-il) metil) O Y piperidin-4-il) metil)-3-fluoro- S é 484,55 : B-(triluorometil) benzamida =| & O í 426 (S)-3-fluoro-N-((1-((1-(44,4- | Roe - trifluorobutanoil) pirrolidin-2- DA LD K F 512,48 il) metil) piperidin-4-il) metil)- Í 5-(trifluorometil) benzamida | O 427 N-(3-fluoro-5- (trifluorometil) n Y feni)-2-(1-(2-(2- RAID 468,53 metilpropilsulfonamido) — etil) Á pdoe ' piperidin-4-il) acetamida F 428 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- o a : oxoetil) piperidin-4-il) metil)-1 -(4-clorofenil) ciclopentano- DL. LO Y 435,02 : carboxami da é 429 3 -bromo-N-((1-(2-(terc- butilamino)-2-oxoetil) piperi- OA o din-4-i) metil)-5- IEA ' 495,36 (triluorometóxi) benzamida ' f
F
F 430 N-((1-(2-(1-hidróxi-2- metilpropan-2-ilamino)-2- À Ú oxoetil) piperidin-4il) metil)- | no” ) n OD 484,45 3,5-bis(trifluorometil) benza- AF mida ' 431 N-((1-(2-(1-metilciclo- g Re hexilamino)-2-0x0etil) piperi- CO s r E, ; b 508,52 din-4il) metil)-3,5- . bis(trifluorometil) benzamida F 432 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetil) piperidin-4-il) metil)-1 O 400,58
Com- Espec. ' posto Massa Nº (m/z) | — — | feniteiclopentanocarboxamida 433 N-(2,6-dimetilfenil)-2-(1-(2-(1- R metiletillsuffonamido) — Éetil) f OX 396,57 piperid in-4-il) acetamida VOO 434 3,5-bis(trifluorometil)-N-((1- (2-(1-(trifluorometil) ciclobu- o N Fa tanocarboxa mido) etil) pipe- AA 548,19 ridin-4-il) metil) benzamida fr CFa É 435 3-fluoro-S-(trifluorometil)-N- ((1-(2-(1- (trifluorometil) ci- cr; W clobutanocarboxa mido) etil) oà Nos E 498,19 piperidin-4-il) meti) benzami- | Y Cr," Í da 436 N-((1-(2-(isopropilamino)-2- oxoetil) piperidin-4-il) metil)- SO OX 3,5- dimetilbenzamida o 346,24 - 437 3-fluoro-N-((1-(2- (isopropilamino)-2-0x0etil) Se OS. ' piperidin-4-il) metil)-5- o 350,22 metilbenzamida
F 438 3-fluoro-N-((1-(2- A O (isopropilamino)-2-0x0etil) x HN piperidin-4-il) metil)-5- o ; [36621 metoxibenzamida Meo 439 N-((1-(2-(isopropilamino)-2- oxoetil) piperidin-4-il) metil)- SO O 3,5- dimetoxibenzamida 9 o 378,23
À 440 N-((1-(2-(isopropilamino)-2- oxoetil) piperidin-4-il) meti)- Se O 3- (búfluorometil) benzamida 9 386,20
FC
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 441 3-bromo-N-((1-(2- (isopropilamino)- - 2-oxoetil) na O piperidin-4- il) metil) benza- º 396,12 mida Br 442 3 -cloro-N-((1-(2- (isopropilamino)- = 2-oxoetil) Se O, 35217 piperidin4- il) metil) benza- o a ' mida 7 443 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2- (isopropilamino)-2-0x0etil) Se O - piperidin-4-il) metil) benzami- o 370,16 da cl 444 N-((1-(2-(isopropilamino)-2- oxoetil) piperidin-4-il) metil)- Se O, 3- (trifluorometóxi) benzami- o 402,19 da F;CO ' 445 3,5-dimetil-N-((1-(2-0x0-2- v (propilamino) etil) piperidin-4- MO O) SA5ioA - il) metil) benzamida o , 446 3-fluoro-5-metil-N-((1-(2-0x0- 2- (propilamino) etil) piperi- ea O din-4- il) metil) benzamida o 350,22
F 447 3-fluoro-5-metóxi-N-((1-(2- 0x0-2- (propilamino) etil) pi- MO O peridin-4- il) metil) benzamida o + |36621 Meo 448 3,5-dimetóxi-N-((1-(2-0x0-2- (propilamino) etil) piperidin-4- ea O il) metil) benzamida o o |378,23
À
Com- Espec. p posto Massa Nº (m/z) 449 N-((1-(2-0x0-2- (propilamino) - eti) piperidin<4-ll) metil)-3- MA OX (trifluorometil) benzamida o 386,20
FC 450 3-bromo-N-((1-(2-0x0-2- (propilamino) etil) piperidin-4- MC O il) metil) benzamida 9 396,12 E Br 451 3-cloro-N-((1-(2-0x0-2- (pro- | pitamino) etil) piperidin-4- il) MC Or 35217 metil) benzamida º cc 452 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-0x0- 2- (propilamino) etil) piperi- RO Os. din-4- il) metil) benzamida o r 370,16 cl 453 N-((1-(2-0x0-2- (propilamino) | N Os : et) piperidin-4-i)) metil-3- | QN o (trifluorometóxi) benzamida o 402,19 F;CO 454 3,5-dimetil-N-((1-(2-0x0-2- (1, Ftrifluoro-2-metilpropan-2- ilamino) eti) piperidin-<4-il) is o 414,23 metil) benzamida mA OI" 455 3-fluoro-5-metil-N-((1-(2-0x0- 418,20 2-(1,1,1 -trifluoro-2- F metilpropan-2-ilamino) — etil) | FsC piperidin-4-il) meti) benzami- dl Av da KS 456 3-fluoro-5-metóxi-N-((1-(2- R 434,20 o0x0-2-(1,1,1 -trifluoro-2- OMe metilpropan-2-ilamino) — etil) | FJ;G piperidin-4-il) metil) benzami- A. A o NH da ED
Com- Espec. BR posto Massa Nº (m/z) 457 3,5-dimetóxi-N-((1-(2-0x0-2- o 446,22 K (1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan- rá 2-ilamino) etil) piperidin-4-il) Se : : o o W metil) benzamida Hoy ÁS" 458 N-((1-(2-0x0-2-(1, 1,1- 454,19 trifluoro-2-metilpropan-2- FáG CF ilamino) eti) piperidiná-i)| NX o o . metil)-3-(triluorometi) — ben- MÁ LON zamida . 459 3-bromo-N-((1-(2-0x0-2- Br 464,11 (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan- 2-ilamino) etil) piperidin-4-i) Se ; : o: metil) benzamida “ A NA"
N 460 3-cloro-N-((1-(2-0x0-2-(1,1,1- e 420,16 trifluoro-2-metilpropan-2- FC. : ilamino) eti)) piperidin-4-il) A. A me metil) benzamida KA ' 461 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-0x0- R 438,15 2-(1,11 -trifluoro-2- ec metilpropan-2-ilamino) — etil) | Fx; piperidin-4-l) metil) benzami- A. p o, da O 462 N-((1-(2-0x0-2-(1,1,1- 470,18 trifluoro-2-metilpropan-2- FC ocFs ilamino) eti) piperidin&4-i)| XxX o o metil)-3-(trifluorometóxi) ben- MÁGOA zamida 463 (S)-3,5-dimetil-N-((1-(2-0x0- 426,23 2-(2-(trifluorometil) pirrolidin-1 il) eti) piperidin-4-il) metil) o benzamida oe O"
A N CF;
Com- Espec. . posto Massa Nº (m/z) 464 (S)-3-fluoro-5-metil-N-((1-(2- 430,20 o0x0-2-(2-(trifluorometil) pirro- F lidin-1 il) eti)) piperidin-4-il) - metil) benzamida ss O"
E 465 (S)-3-fluoro-5-metóxi-N-((1- R 446,20 (2-0x0-2-(2-(trifluorometil) OMe pirrolidin-1 -il) etil) piperidin- : 4-il) metil) benzamida Ox q o H 466 (S)-3,5-dimetóxi-N-((1-(2- — 458,22 o0x0-2-(2-(trifluorometil) pirro- rá lidin-1 il) etil) piperidin-4-il) metil) benzamida Ox A [o] u 467 (S)-N-((1-(2-0x0-2-(2- "o 466,19 - (trifluorometil) pirrolidin-1 -il) eti) piperidin-4-il) metil)-3- O A o ' (trifluorometil) benzamida í A" CF; 468 (S)-3-bromo-N-((1-(2-0x0-2- a 476,11 (2-(trifluorometil) pirrolidin-1 - i il) etil) piperidin-4-) metil) jo o benzamida QI" CF; (S)-3-cloro-N-((1-(2-0x0-2-(2- Cl 432,16 (trifluorometil) pirrolidin-1 -il) etil) piperidin-4-il) metil) ben- zamida O o o O" CF; 470 (S)-3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2- R 450,15 o0x0-2-(2-(trifluorometil) pirro- a lidin-1 il) etil) piperidin-4-il) metil) benzamida O: A o: NH CF;
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) 471 (S)-N-((1-(2-0x0-2-(2- CF. 482,18 - (triluorometil) pirrolidin-1 il) º etil) piperidin-4-il) metil)-3- Ox A o " (trifluorometóxi) benzamida / A CF; 472 3 -cloro-S5-fluoro-N-((1-(2-(1- R 450,15 (trifluorometil) ciclopropano- c carboxa mido) etil) piperidin- | Fa 4-il) metil) benzamida DA o . HAN A" . 473 3-(trifluorometil)-N-((1-(2-(1- CF. 466,19 (trifluorometil) ciclopropano- 2 ? carboxa mido) etil) piperidin- | / o n 4-il) metil) benzamida MK 474 3 -(triluorometóxi)-N-((1-(2- ocFs 482,18 (1-(trifluorometil) ciclopropa- 41 nocarboxa mido) etil) piperi- CN o H : din4-il) metil) benzamida A 475 3,5-dimetil-N-((1-(2-(1- 372,26 . metilciclobutilamino)-2- oxoetil) piperidin-4-il) metil) SQ o benzamida mA NH
IX 476 3-fluoro-5-metil-N-((1-(2-(1- 376,23 metilciclobutilamino)-2- F oxoetil) piperidin-4-il) metil) QR o o benzamida m< NH
I 477 3-fluoro-S-metóxi-N-((1-(2-(1- R 392,23 metilciclobutilamino)-2- OMe oxoetil) piperidin-4-l) metil) Q benzamida Hh A o NH CS)
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) 478 3,5-dimetóxi-N-((1-(2-(1- o, 404,25 f metilciclobutilamino)-2- d oxoetil) piperidin-4-il) metil) QR o y benzamida A ND 479 N((1-(2-(1- F 412,21 metilciclobutilamino)- 2- SR ? oxoetil) piperidin-4-il) metil)- | A o H . 3- (trifluorometil) benzamida IA 480 3-bromo-N-((1-(2-(1- " 422,14 - metilciclobutilamino)-2- R oxoetil) piperidin-4-l) metil) | —, DO o H benzamida A 481 3-cloro-N-((1-(2-(1- c 378,19 metilciclobutilamino)-2- oxoetil) piperidin-4-il) metil) SR i o benzamida o A NI s - N 482 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-(1- R 396,18 ' metilciclobutilamino)-2- ci oxoetil) piperidin-4-l) metil) SR H o o benzamida A O"
N 483 N-((1-(2-(1- ocr. 428,21 metilciclobutilamino)-2- L : A an Ad ; o o oxoetil) piperidin-4-il) metil)- o <“, H 3-(trifluorometóxi) benzamida A 484 N-((1-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1 430,17 - il) etil) piperidin-4-il) metil)- os N Cs 3- fluoro-5-(trifluorometil) NON benzamida Ss Fr N-((1-(2-(metoxiamino)-2- 442,15 oxoetil) piperidin-4-i) metil)- OD CFa 3,5- bis(triluorometil) ben- o AÍ ás zamida á CFz
Com- Espec. posto Estrutura Massa Nº (miz) 486 N-((1-(2-(etoxiamino)-2- oxo- +, [456,16 r etil) piperidin-4-il) metil)-3,5- : LTS f bis(trifluorometil) benzamida | *n Cf s 487 3-fluoro-N-((1-(2-(2- 416,19 oxopirrolidin-l- in) etil) O CFa piperidin-4-l) metil)-5- (trifluo- ao ? rometil) benzamida F 488 3,5-dimetil-N-((1-(2-(3,3,3- ' trifluoro-2,2- dimetilpropana- mido) etil) piperidin <4-il) me- F.C o: 428,24 É Hs - til) benzamida AN O"
N 489 3-fluoro-5-metil-N-((1-(2- (3,3,3-trifluoro-2,2- — dimetil- F propanamido) etil) piperidin - Fe á o 432,22 4-il) metil) benzamida HN O"
N . 3-fluoro-5-metóxi-N-((1-(2- R (3,3,3-trifluoro-2,2- — dimetil- OMe propanamido) etil) piperidin - neTA o 448,21 ] 4-il) metil) benzamida Ns A" 491 3,5-dimetóxi-N-((1-(2-(3,3,3- o trifluoro-2,2- dimetilpropana- o mido) etil) piperidin -4-il) me- rseA o 460,23 til) benzamida PANA 492 N-((1-(2-(3,3,3-trifluoro-2,2- E 3 dimetilpropanamido) etil) pi- o períidin — 4) — meti)-3-| FC Í, A 468,20 (triluorometil) benzamida MA 493 3-bromo-N-(( 1-(2-(3,3,3- Br, trifluoro-2,2- dimetilpropana- mido) etil) piperidin 4-il) me- o 478,12 til) benzamida F3C o:
AN DA —
Com- Espec. posto Estrutura Massa No (m/z) . 494 3-cloro-N-((1-(2-(3,3,3- e trifluoro-2,2- o dimetilpropanamido) etil) pi- FC S. o H 434,17 , peridin -4-il) metil) benzamida OA 495 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2- R (3,3,3-trifluoro-2,2- — dimetil- ct propanamido) etil) piperidin - " Ç o 452,16 4-il) metil) benzamida ? PAO 496 N-((1-(2-(3,3,3-trifluoro-2,2- ocr, | 484,20 1 dimetilpropanamido) etil) pi- peridin — <4i) — metin-3-| Ás e” (trifluorometóxi) benzamida OA 497 3,5-dimetil-N-((1-(2-(1- 426,23 (trifluorometil) ciclopropano- carboxa mido) etil) piperidin- | FKÇ O 4-il) metil) benzamida Tá OX 498 3-fluoro-5-metil-N-((1-(2-(1- 430,20 . (trifluorometil) ciclopropano- F carboxa mido) etil) piperidin- | Fa o 4-il) metil) benzamida Tá Am O” 499 3-fluoro-5-metóxi-N-((1-(2-(1- R 446,20 (triluorometil) ciclopropano- OMe carboxa mido) etil) piperidin- A o 4-il) metil) benzamida AN O" 3,5-dimetóxi-N-((1-(2-(1- - (trifluorometil) ciclopropano- o carboxa mido) etil) piperidin- 3 ? o 458,22 4-il) metil) benzamida Hs OI" 501 3-bromo-N-((1-(2-(1- sr (trifluorometil) ciclopropano- o carboxa mido) etil) piperídin- â So A 476,11 4-il) metil) benzamida A DD nd
Com- Espec. posto Estrutura Massa Nº (mlz) by 502 3-cloro-N-((1-(2-(1- fe] (trifluorometil) ciclopropano- carboxa mido) etil) piperidin- || F3C. í 4-il) metil) benzamida < o 432,16
HN NH
SI 503 (2)-N-((1-(2-(terc-butilamino)- 2-(cianoimino) etil) piperidin- || Ns N E 492,21 ' 4-1) meti)-35-| NOS " ' bis(trifluorometil) benzamida Ss CFs ' 504 (R)-3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2- op ox0-2-(2-(trifluorometil) pirro- QRO, o lidin-1 il) etil) piperidin-4-il) CF; HN 450,15 metil) benzamida F ci 505 (R)-3-fluoro-5-metóxi-N-((1- Pp (2-0x0-2-(2-(trifluorometil) EO . pirrolidin-1 -il) etil) piperidin- CF3 HN 446,20 4-il) metil) benzamida F ' MeO 506 (R)-3-fluoro-S-metil-N-((1-(2- p 0x0-2-(2-(trifluorometil) pirro- RO lidin-1 il) eti) piperidin-4-il) CFa Ho 430,20 metil) benzamida
F 507 (R)-3-cloro-N-((1-(2-0x0-2-(2- A (trifluorometil) pirrolidin-1-i1) Q Ds o 43216 etil) piperidin-4-il) metil) ben- os "” zamida a (R)-3-fluoro-N-((1-(2-0x0-2- op (2-(trifluorometil) pirrolidin-1 - QRO o in) eti)) piperidin-4-il) meti) | CF, Ho 416,19 benzamida F
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) . 509 3-fluoro-N-((1((1R,2R)-(2- pivalamidociclohexil) piperi- - H N eFs din-4-i) meti) 5- ET! 486,27 " (trifluorometil) benzamida F 510 (Z)-N-((1-(2-(terc-butilamino)- cr. 2-(cianoimino) etil) piperidin- =. N 3 442,22 4) —meti).3 -fluoro5- +“ AT 4 ' (trifluorometil) benzamida 8 F - 511 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-(1- (trifluorometil) — ciclobutano- un O À carboxa mido) etil) piperidin- E + | 464,16 4-il) metil) benzamida cs 512 3-cloro-N-((1-(2-(1- (trifluorometil) — ciclobutano- CF; carboxa mido) etil) piperidin- Ns 446,17 4-il) metil) benzamida OS, ' Cl 513 — | 3-fluoro-5-metóxi-N-((1-(2-(1- (triluorometil) — ciclobutano- | | un Ox ' carboxa mido) etil) piperidin- DP 460,21 4-il) metil) benzamida meo 514 N-((1-(2-(N-terc- butilsulfamoil) etil) piperidin- O O F 4) meti)-a-fluoro-5- | > Ai ? 468,19 (trifluorometil) benzamida o CF3 3-fluoro-N-((1-(2-(N- o metilpivalamido) etil) piperi- Os CFz din-4- SON 4 446,24 il) metil)-5- PL É (trifluorometil) benzamida 516 3-fluoro-N-((1-(2-(N- o metilciclopentanocarboxami- x Ss CFa do) etil 1) piperidin-4-il) metil)- AN 458,24 S-(trifluorometil) benzamida o F
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) ' 517 3-fluoro-N-((1-(2-(4,4,4- Q trifluoro-N-metilbutanamido) os n CF eti)) piperidin-4-il) metil)-5- || WON 486,19 ' (trifluorometil) benzamida A F CF; N-((1-(2-(N,- dimetilciclopropanocarboxa- O CF mido) etil) piperidin-4-il) me- || Wo 444,22 º ti)-3-fluoro-S-(trifluorometil) O F benzamida ' N-((1-(2-(N,4- r.
s dimetitciclo- e DS hexanocarboxamido) eti) | o É 486,27 piperidin-4-il) metil)-3-fluoro- 5-(trifluorometil) benzamida 520 3-fluoro-N-((1-(2-(N-metil-l- (trifluorometil) ciclopropano- O Fs . carboxa mido) etil) piperidin- SNOAN 498,19 4-1) — metil)-S-(trifluorometil) "ão F : benzamida 521 3-fluoro-N-((1-(2-(3,3,3- trifluoro- o N,2,2- CFs trimetilpropanamido) etil) AS í 500,21 piperidin Ler F a 4-il) metil)-5- (trifluorometil) benzamida 522 3-fluoro-N-((1-(2-(N-metil-1- (trifluorometil) ciclopentano- "a OO CF; carboxa mido) etil) piperidin- > N 526,22 4-0) — metil)-5-(triluorometil) S S F benzamida ? 523 N-((1-(2-(3-terc-butil-l- metilureido) etil) piperidin-4-il) N Oo CF3 metil)-3 “fluoro-5- A 461,25 (trifluorometil) benzamida -. F
Com- Espec. posto Massa Nº (mz) : 524 N-((1-(2-(3-etil-l-metilureido) Er etil) piperidin-4-il) metil)-3- Se F fluoro-5-(trifluorometil) - ben- QT 433,21 - : F zamida NH 525 N-((1-(2-(3-ciclo-hexil-I- o oe metilureido) etil) piperidin-4-il) 3 IS FA metil)-3-fluoro-5- AX É 487,26 (trifluorometil) benzamida O ço 526 3-fluoro-N-((1-(2-(1-metil-3- o ” f propilureido) etil) piperidin-4- N o ? i) metil)-5-(trifluorometil) ZA í 447,23 benzamida ZA 527 3-cloro-N-((1-(2-0x0-2- (piperidin-l- oO Lo N ilamino) etil) piperidin-4- E O 393,20 . il) metil) benzamida o 528 N-((1-(2-(1-metil ciclobutila- mino)- PDR o * HN HN' 344,23 2-0xoetil) piperidin-4- A o ; il) metil) benzamida 529 4-fluoro-N-((1-(2-(1- metilciclobutilamino)-2- mm OS, oxoetil) piperidin-4-in) metin | <OX o 362,22 benzamida
F 530 ciclo-hexilcarbamato de 2-(4- ((3-fluoro-5- o” H 474,23 (trifluorometi) — benzamido) ORA í metil) piperidin-|-il) etila 531 3-cloro-N-((1-(2- FR (ciclopentilamino)-2-0x0etil) piperidin-4-il) metil)-5- e! fluorobenzamida o 396,18
A A
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) : 532 N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2- R oxoetil) piperidin-4-il) metil)- OMe 3-fluoro- 5 -metoxibenzamida Q 392,23 - o y
A O 533 N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2- oxoetil) piperidin-4-il) metil)- : 3- Q & 376,23 fluoro-S-metilbenzamida EA NH : IS 534 3-cloro-N-((1-(2- Cc (ciclopentilamino)-2-0x0etil) piperidin-4-il) metil) benzami- da o o 378,19
HN NH
SO - 535 N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2- R oxoetil) piperidin-4-il) metil)- > Q 362,22 fluorobenzamida MÁ O 536 N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2- F3;CO oxoetil) piperidin-4-il) metil)- > Q 428,21 (triluorometóxi) benzamida MÁ O 537 N((1-(2-011- dimetiletilsulfinamido) etil) Q N CFs 45219 piperidin-4-il) metil)-3-fluoro- AA | ' 5-(trifluorometil) benzamida º 538 3-cloro-S-fluoro-N-((1-(2-(1- metóxi-2-metilpropan-2- N e! ilamino)-2-oxoetil) piperídin- KALT o 414,19 4-iI) metil) benzamida o F —
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) ' 539 N-((1-(2-(terc-butil(metil) | a- o mino)-2- SA Os
N . oxoetil) piperidin-4-il) metil)- H 374,27 3,5- dimetilbenzamida N-((1-(2-(terc-butil(metil) a- Da mino)-2-oxoetil) piperidin-4-il) <A . metil-&fluoro- — 5 =| 4 XX », metilbenzamida es C 378,25 ] F 541 N-((1-(2-(terc-butil(metil) — a- Mx mino)-2-ox0oetil) piperidin-4-il) < meti) O, 394,24 fluoro-S-metoxibenzamida '
F MeO : 542 N-((1-(2-(terc-butil(metil) | a- mino)-2- X AR . / oxoetil) piperidin-4-i) metil)- O, 414,23 3- CFa (trifluorometil) benzamida 543 N-((1-(2-(terc-butil(metil) a- x P mino)-2- AO o oxoetil) piperidin-4-il) metil)- HN 380,20 3- D clorobenzamida e 544 N-((1-(2-(terc-butilémetil) — a- mino)-2- SA Os oxoetil) piperidin-4-il) metil)- HN 398,19 3- F cloro-5-fluorobenzamida ci —
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) - N-((1-(2-(terc-butil(metil) a- mino)-2- SA oxoetil) piperidin-4-il)) meti | | É Os P - 3. HN 430,22 (triluorometóxi) benzamida F;CO 546 N-((1-(1 -(terc-butilamino)-1 - o . oxopropan-2-il) piperidin-4-il) Os: a metil)-3 -Cloro-5- A 398,19 fluorobenzamida H F : 547 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-0x0- 1-(1,1,1 -trifluoro-2- a metiloropan-2-lamino) — pro- | meZ LO N 452,16 pan-2-il) piperidin-4-il) metil) 4 F benzamida 3-cloro-S-fluoro-N-((1-(1-0x0- O 1-((S)-2-(trifluorometil) pirroli- FC N Cc! . din-1 il) propan-2-il) piperi- AT 464,16 din-4-i1) metil) benzamida F : 549 3-cloro-N-((1-(1- o (ciclopentilamino)-1- N Oh oxopropan-2-il) piperidin-4-il) ANO 410,19 metil)-5-fluorobenzamida * F 550 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(1- metilciclo-hexilamino)-1 - N O! oxopropan-2-il) piperidin-4-i!) QRO “o 138,22 metil) benzamida F 551 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(1- metóxi-2-metilpropan-2- o a ilamino)-1 — -oxopropan-2)| meo, 2 o 428,20 piperidin-4-il) metil) benzami- " F da 552 N((1-(2-(terc-butilmeti) a | No o mino)-2- A Os
N oxoetil) piperidin-4-i) metil)- HN 414,16 3,5- ec diclorobenzamida ci —
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) o 553 composto 3-cloro-5-fluoro-N- o ((1-(2-(2-fluoropropilamino)- OD ei . 2-0x0etil) piperidin-4-il) metil) SAS ? 388,15 ] benzamida com etano (1:1) Y F 554 3-cloro-N-((1-(2-(2-fluoro-2- o metilpropilamino)-2-oxoetil) o piperidin-4-il) metil) benzami- CAS H 384,18 da 4 ' 555 N-((1-(2-(2-fluoro-2- o metilpropilamino)-2-oxoetil) N Fa ! piperidin-4-) metil-35 - HA Í 486,19 bis(trifluorometil) benzamida es 556 3-fluoro-N-((1-(2-(2-fluoro-2- metilpropilamino)-2-0x0etil) N Fa piperidin-4-il) metil)-5- CAS | ' 436,19 (trifluorometil) benzamida já F 557 3-fluoro-N-((1-(2-(2-fluoro-2- metilpropilamino)-2-0x0etil) N F ' piperidin-4-il) metil)-5- SÃO ' 395,22 metoxibenzamida 9 OoMe : 558 3-cloro-S-fluoro-N-((1-(1-0x0- 1-((R)-2-(trifluorometil) pirro- e OD a lidin-1 iN) propan-2-il) piperi- | E PE á 464,16 din-4-il) metil) benzamida F 559 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1 -o0xo- 1- o Cl A ara a N (tiazolidin-3-il) propan-2- ” A SS 414,13 iN) piperidil-4-il) meti) ben- | MU F zamida N-((1-(2-(terc-butoxiamino)-2- oxoetil) piperidin4-il) metil)- N CF3 3,5- Po 484,20 bis(trifluorometil) benzamida o 561 3-fluoro-N-((1-(2-0x0-2-(1- CF; (tetra-hidro-2H-piran-4- SRS o * Jas623 il) ciclopropilamino) etil) pipe- | º F
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) ' ridin4-il) metil)-5- Ú (trifluorometil) benzamida co 562 3-fluoro-5-metóxi-N-((1-(2- ox0-2-(1 -(tetra-hidro-2H- F piran4-il) ciclopropilamino) LD “o 448,25 etil) piperidin<4-il) metil) ben- S n OoMe zamida 563 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-0x0- ' 2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) N a ciclopropilamino) etil) piperi- SEO 452,20 - din-4-il) metil) benzamida o F 564 3 -fluoro-N-((1-(2-(1-metóxi- R 2-metilpropan-2-ilamino)-2- F3 oxoetil) piperidin-4-il) metil)- HN: 448,21 B-(triluorometil) benzamida m< II” 9 —o YV 565 3-cloro-N-((1-(2-(1,1- - dimetiletillsulfonamido) — etil) Q e piper ZA ÁDOA 434,16 . idin-4-il) metil)-5- q fluorobenzamida 3-cloro-N-((1-(2-(1-metóxi-2- o metilpropan-2-ilamino)-2- o oxoetil) piperidin-4-il) metil) mo nm 396,20 benzamida TS 567 3-fluoro-5-metóxi-N-((1-(2-(1- R metóxi-2-metilpropan-2- — $ Nove ilamino)-2-oxoetil) piperidin- eo.
O 410,24 4-1) metil) benzamida 9 568 N-((1-(2-(2,4-dioxo-,3- diazaspiro [4.5] decan-3 il) o v CF etil) piperidin-4-i) metil)-3- OLA E 499,23 fluoro-S-(trifluorometil) ben- ni, F zamida N-((1-(2-(6,8-dioxo-5,7- ” diazaspiro[3.4]octan-7-il) etil) 3 DO N 471,19 piperidin-4-il) metil)-3-fluoro- nn, F —
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) : | | 5-(trifluorometi) benzamida 570 N-((1-(2-(1- nr aminociclo- ce. hexanocarboxamido) etil) QI ÉS * [473,25 piperidin-4-il) metil)-3-fluoro- nº * F S-(trifluorometil) benzamida 571 N(1-(2-(1- aminociclobutanocarboxami- F. do) etiN) piperidin-4-1l) meti))- A oO 445,21 3-fluoro-S-(trifluorometil) ben- nã2 À F í zamida 572 1-(2-(4-((3-fluoro-5- (trifluorometil) — benzamido) o til) pi " metil) pi AE f 545,27 peridin-1-il) etilcarbamoil) s ciclobutilcarbamato de terc- A butila ' 573 3-cloro-N-((1-(2-(1,1- x
H dimetiletilsuifonamido) * etil) A Ot 416,17 ' piperidin-4-il) metil) benzami- s a da º 574 N((1-(2-(1,1- N; oe, dimetiletillsuifonamido) — etil) ESsoT O 466,19 piperidin-4-il) metil)-3- o n ' (trifluorometóxi) benzamida º 575 N((1-(2-01,1- N r
H dimetiletillsulfonamido) — etil) A Ot 414,21 piperidin-4-il) metil)-3-fluoro- sn 5-metilbenzamida o 576 N((1-(2-(1,1-
H dimetiletillsulfonamido) * etil) Sou O 442.23 piperidin-4-il) metil)-3,5- " "oe ' dimetoxibenzamida º 577 N-((1-(2-(1,1- N 4 Me
SPY dimetiletilsutfonamido) — etil) CSS Ou O, 430,21 piperidin-4-il) metil)-3-fluoro- o —*
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) . | s-metoxibenzamida Í 578 | N(1-2-3,3- . dimetilmorfolino)-2- o o Ú oxoetil) piperidin-4il) metil)- >< LO “O * 5102 3,5- E es bis(trifluorometil) benzamida 579 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2- net | (meti 1,1,1 trifluoro-2- FO metilpropan-2-il) — amino)-2- HN- 452,16 oxoetil) piperidin-4-1l) metil) ' benzamida cl 3-cloro-N-((1-(2-(metilll, 1,1- net trifluoro-2-metilpropan-2-il) FO amino)-2-0oxoetil) piperidin-4- Nº 434,17 il) metil) benzamida cr 581 3-fluoro-5-metóxi-N-((1-(2- A . (metil( 1,1,1-trifluoro-2- = Os metilpropan-2-il) — amino)-2- nv 448,21 oxoetil) piperidin-4-il) metil) ' benzamida meo 582 N-((1-(2-(2,2-dimetilpirrolidin- 1-i1)-2-0x0etil) piperidin-4-il) N Fa metil)-3,5-bis(trifluorometil) FAST! 494,22 benzamida E 583 3-cloro-S5-fluoro-N-((1-(2- R (metil(1-metilciclobutil) ami RQ Cc! 410,19 no)-2-0xoetil) piperidin-4-il) Pa HN metil) benzamida x)» 3-fluoro-5-metóxi-N-((1-(2- (metil(1-metil ciclobutil) ami- Q OMe 406,24 no)-2-0xoetil) piperidin-4-il) E Ho metil) benzamida CY P N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2- ane FFs oxoetil) piperidin-4-il) metil)- CS.
FO 3-(metilsulfonil)-5- o à o o 490,19 3 : : Da (trifluorometil) benzamida o o
Com- Espec. posto Massa No (miz) po 586 3-(metilsulfonil)-5- Fa (triluorometil)-N-((1-(2-(1- SES . (triluorometil) — ciclobutano- o L so 558,18 ' carboxa mido) etil) piperidin- eb Pr 4-il) metil) benzamida 587 3-(metilsulfonil)-N-((1-(2- (3,3,3- Ss IH PF3 trifluoro-2,2- CS.
FO o dimetilpropanamido) etil) pi- A so 546,18 peridin x” o Fe ' -4-il) metil)-5- (trifluorometil) benzamida 588 N-((1-(2- NH Fs (ciclopropanossulfonamido) SF etil) piperidin-<4-il) metil)-3 - Vad so 512,14 (metilsulfonil)-5- rd P (trifluorometil) benzamida A (R)-3-(metilsulfonil)-N-((1-(2- q ox0-2-(2-(trifluorometil) pirro- ad É ' lidin-1 il) etil) piperidin-4-il) o o 544,16 metil)-5-(trifluorometil) ben- um.
Pp zamida o Po 590 3-cloro-5-metóxi-N-((1-(2-(1- x (trifluorometil) ciclopropano- | Fs6 mo Or carboxa mido) etil) piperidin- IJ e | 462,17 4-il) metil) benzamida o dv 591 3-cloro-5-metóxi-N-((1-(2- SR (metil(1-metil ciclobutil) ami- A no)2-oxoeti) —piperidináio || NO metil) benz amida o 422,21 co Meo
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) - 592 3,5-dicloro-N-((1-(2-(metil(1- R metilciclobutil) amino)-2- P : oxoetil) piperidin-4-il) metil) AO ' benzamida HN : 426,16 ci Cc 593 3-bromo-N-((1-(2-(metil(1- R metilciclobutil) amino)-2- Pp oxoetil) piperidin-4-l) metil) AOS 436,15 benzamida HN - : Ye 594 3-fluoro-N-((1-(2-(metil(1- R metilciclobutil) amino)-2- Ea oxoetil) piperidin-4-il) metil)- O, 444,22 BS-(trifluorometil) benzamida ' CF;
F : 3-bromo-S-cloro-N-((1-(2- R (metil(1-metil ciclobutil) ami- x A a ; inerdins 7 | no): "2-0xoetil) | piperidin-4-il) O, 470,11 metil) benzamida Br cl 596 N-((1-(2-(terc-butil(metil) | a- Cc. mino)-2- OMe oxoetil) piperidin-4-il) metil)- "” 410,21 3- x N o NEN 2 cloro-S5-metoxibenzamida 597 3-(4-((3-cloro-5- R fluorobenzamido) meti) pipe- cl 426,19 ridin-1 il) azetidina-1- HN carboxilato de terc-butila BeNOK ) º 598 4-((4-((3-cloro-5- fluorobenzamido) metil) pipe- ss rs ridin-1-il) metil)-4- o OL Y 484,23 hidroxipiperidina-1- no F carboxilato de terc-butila
Com- Espec. posto Massa Nº (mlz) o 599 4-((4-((3-fluoro-5- (trifluorometil) benzamido) AA o e : metil) pi peridin-1-iI) metil)-4- QO0OTS 518,26 f hidroxipiperidina-1- so F carboxilato de terc-butila 3-cloro-N-((1-(1-(3-cloro-5- to metoxibenzoil) azetidin-3 -il) É piperidin-4-il) metil)-5- FOTO, 494,13 fluorobenzamida F
E 601 3-cloro-N-((1-(1-(3,5- PR ' diclorobenzoil) azetidin-3 -il) . piperidin-4-il) metil)-5- d OD, 498,08 fluorobenzamida N ci 602 N-((1-(1-(3 — -bromobenzoil) e azetidin-3 il) piperidin-4-il) Ds metil)-3-cloro-5 - 9 o 508,07 . fluorobenzamida P 603 3-cloro-S-fluoro-N-((1-(1-(3- CFs " (trifluorometóxi) benzoil) aze- tidin-3- POD, 514,14 il) piperidin-4-il) metil) ben- zamida [2 604 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(3- fluoro- Fe S-(trifluorometil) benzoil) aze- E ) ) E e, 516,14 $ dr 3-il) piperidin-4-il) metil) ben- ” zamida 605 3-cloro-N-((1-(1-(3-cloro-5- RP fluorobenzoil) — azetidin-3-il) <Q. piperidin- d OD, 482,11 4-il) metil)-S-fluorobenzamida F Cc
Com- Espec. posto Massa Nº (mz) a 3-cloro-N-((1-(1-(3- Gr clorobenzoil) azetidin-3-il) NO . piperidin-4-il) metil)-5- o O 464,12 ' fluorobenzamida F ci 607 3-cloro-S-fluoro-N-((1-(1- N%. pivaloilazetidin-3-il) piperidin- ó Or 4 410,19 - F il) metil) benzamida cf 608 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(1- EX. - metilciclopropanocarbonil) d OND, azetidin 31) piperidin-4-i) 2 | 90818 metil) benzamida cc 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(1- Qd N (trifluorometil) ciclopropano- neh O, O carbonil) azetidin-3-il) piperi- F ' din-4-i) metil) benzamida ci Y 610 3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(1- CF (triluorometil) — ciclobutano- FOOD, 17616 ' carbonil) azetidin-3-il) piperi- F ' din-4-il) metil) benzamida " 611 3-cloro-N-((1-(1-(4,4-difluoro- RF I-metilciclo-hexanocarbonil) azetidin-3-il) piperidin-4-il) NON metil)-5-fluorobenzamida o o Ox 486,21 | DF cl 612 N-terc-butil-3-(4-((3-cloro-5- R fluorobenzamido) metil) pipe- Cl ridin-1 il) azetidina-1- um 425,20 carboxamida 0 o 613 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- CC? GS) oxoetil) piperidin-4-il) metil)- .S. nu cs 442,22 2'-clorobifenil-3 -carboxamida VW o
Com- Espec. posto Massa Nº (m/z) " 614 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetil) piperidin-4-il) metil)- XxX. 476,18 o. 213 ÁS Ç , diclorobifenil-3-carboxamida 615 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetil) piperidin-4il) metil)- | N- , 442 99 3- MÁIS ! clorobifenil-3-carboxamida 616 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- XX . oxoetil) piperidin-4-il) metil)- AO b 2' A'-diclorobifenil-3- HN carboxamida >? 476,18 CI, Cc 617 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- x oxoetil) piperidin-4-il) metil)- AO o 4'-clorobifenil-3 -carboxamida HN º 442,22 o 618 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- Mx oxoetil) piperidin-4-il) metil)- AO 3' 4-diclorobifenil-3- dA carboxamida (CD 476,18
DO Cc 619 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- xX oxoetil) piperidin-4-il) metil)- A 3'-(trifluorometil) bifenil-3- OS, P carboxamida O 476,24 nO
Bo eo [E posto Massa Nº (m/z) s 620 N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- x oxoetil) piperidin-4-il) metil)- HA : 3 5t-diclorobifenil-3 - OS, - ' carboxamida > 476,18 & Cc Exemplo 17 Atividades de bloqueio de canal tipo T de vários Compostos da Invenção ' 5 A. Transformação de células HEK: A atividade de bloqueio de canal de cálcio tipo T foi testada em células de rim embriônico humano, HEK 293, estavelmente transfectadas com as subunidades de canal de cálcio tipo T. Resumidamente, as células foram cultivadas em meio eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suple- —mentado com 10% de soro bovino fetal, 200 U/ml de penicilina e 0,2 mg/ml Y de estreptomicina a 37ºC com 5% de CO>2. Em 85% células de confluência foram divididas com 0,25% de tripsina/ EDTA a 1 mM e semeadas a 10% de ' confluência em lamínulas de vidro. Em 12 horas o meio foi colocado e as células estavelmente transfectadas empregando-se um protocolo de fosfato decálcio padrão e os CDNA's de canal de cálcio apropriados. DMEM fresco foi fornecido e as células transferidas a 28ºC/5% de CO>. As células foram incubadas durante 1 a 2 dias antes do registro de célula total.
As técnicas de patch-clamp padrão foram empregadas para i- dentificar os bloqueadores de correntes tipo T. Resumidamente, as linha- gens celulares de HEK previamente descritas estavelmente expressando os canais tipo T die, dim E a foram empregadas para todos os registros (pas- sagem f: 4-20, 37ºC, 5% de CO>). Todos os experimentos de grampo de remendo de célula foram realizados empregando-se um amplificador Axo- patch 200B (Axon Instruments, Burlingame, Calif.) ligado a um computador pessoal equipado com o software pPCLAMP. Os dados foram analisados empregando-se Clampfit (Axon Instruments) e SigmaPlot 4.0 (Jandel Scienti-
fic). Para obter correntes tipo T, os pratos plásticos contendo células semi- confluentes foram posicionados em um estágio de um microscópio ZEISS AXIOVERT S100 após substituir o meio de cultura com solução externa (vi- É de abaixo). Todos os remendos celulares foram obtidos empregando-se —- 5 pipetas (vidro de borossilicato com filamento, O.D.: 1,5 mm, 1.D.: 0,86 mm, cm de comprimento), fabricadas em um puchador SUTTER P-97 com valores de resistência de -5 MO (vide abaixo para solução interna). Tabela 2 Solução Externa 500 m! — pH 7,4, 265,5 mOsm [sa | Fam [esoguem| — rFmamo = | . Mer pa a as | [eiesse =| o || oogemas =| 10 Tabela 3 : Ea ee | ] Metanossufonato JHerEs = | o | os Po ao | as correntes tipo T foram seguramente obtidas empregando-se dois protoco- los de voltagem: (1) não inativação; e (2) inativação.
No protocolo de não inativação, o potencial de manutenção é es- tabelecido em -110 mV e com um pré-pulso a -100 mV durante 1 segundo antes do pulso teste a 40 mV durante 50 ms.
No protocolo de inativação, o pré-pulso está em aproximadamente -85 mV durante 1 segundo, que inativa cerca de 15% do canais tipo T (vide figura 1).
Os compostos de teste foram dissolvidos em solução externa, 0,1-0,01% de DMSO. Após —10 minutos de repouso, eles foram aplicados por gravidade junto à célula empregando-se um tubo de WPI microfil. O pré- : pulso "não inativado" foi empregado para examinar o bloco em repouso de .—- 5 um composto. O protocolo "inativado" foi empregado para estudar o bloco dependente de voltagem. Entretanto, os dados iniciais mostrados abaixo foram principalmente obtidos empregando-se apenas o protocolo não inati- vado. Os valores de ICso são mostrados para vários compostos da invenção na tabela 4 para o fármaco de interesse. Os valores são mostrados em yuM eos valores acima 10 uM são simplesmente representados como 10 UM. . Similarmente, os valores de ICso para ag abaixo de 0,30 uM são simples- mente representados como 0,30 uM.
Tabela 4 Bloqueio de canal de cálcio tipo T : Ag | o RC O Rr ae ee e Lao ww LB oa eg “= a aee gg = Las CL aa
Ea as : as aa TO os — EEE o TT Es as Ton Lo CAs CI FE oo TA Es o EEE E o TO Los Aa La ss Lo aa Lo E o E ass Las Asas Ea CA aa as Asa E As
O ROS MT Foo Coe as ao TA as o ao [ao om | o EE a EEE a AA — EE o as Es Tas E CET as | Eos A ea Es E os | EF eso | — EEE CEL sa Ea CA aa E A ano | E aa | a CT os | o TA a — Ea Ta EE CT oa E Ass | Er Tess | as CA ass | Es TE aa | e E oo | Los Ta Foo IE os o TO ae o [o To TA DR Te e |
Os o TA [ER oo TATO o EEE a PEER [o a o ao TO E [o A [rs JE TA ss [oo [amo — EE o a Ooo TA a o TATO [a o Br o a eo EE so EEB se ED a oo TITE BR ar PB as [OB a ss [EB [o em | [EB o e | [EB Taz [ass EB [oa aa |
. EEB oo a [ss Ts oa | [as o TO Ps E e | [E o E as TO oss Te | O aa ass
[composto [O aum [O ameno as as [im o ER [O o o | Ba CC Te [as a [O em OB os asi ae ass [on [as sas [O Bs a [Om [ss os Too [a oa [os Boss [O oss [so o [om a [a aa [as a a
[comes | eum [O amem Bm os TO oss o EE o om [EB E o es | o o o | a e [O om
— Be o TO | o BR es To a oa on a on o : Bm as as | E oa To aa oa o | o Be a o O a [Oo o [a To [as E To an | [ss Toa ars [ss E o Ta | [EB oo O Lo oa TA [Be aa CT Eos a o ar [ss o TA EB a o
EEE A [EB Tas TA [A TO Lo a [PB Ta Bs TOA a oa TA as oo ATO a E A ar oa as [a a Lo TA ao Es Lar o ae oo
[comes [O aum [O eum [a o a ao EEE e TO o EE Ca O EE Ds Ba on o aa FR as a es a oa [as oa [Bs aa DR aa Ba oa a oa TO a oa — EE o ERR oa [a E e TA [a os [O o | [as os o | [as o oa [a [e o | a e om | a aa om | e e om | [as ao [om | E e om
[omnes [aum [o een [a as TO a o O [o TO o & a oa To a aa TO oas — [o os os | — E O a o E [os oia | sos os | o [oa o | E os os | RR [os oa a oo Toa E os O os
[comes [em [een o PE oa TO oa E [O os an | Po E Te [a o os [o os TO os Pr Toa TO os [e [oa o [as os TO oa [a [oa To [as os o [as [os os | [a [oa Ta [e [ass aa [ss [a seo [so Ts os sn [oa o [se [os aa [sa TO os To se O os Toa [ss oa ear | o EB [oa aa f o sa a [Es ass oas | [E os TO os | [ss ss Ts [5 ao TO ass | [Bs TO ass a
[come [O aum [O eum Ds os es | se os os | [ss oo emo ss oa Toa | [E oo Tomo | [o o es e a os E oa TT o
[O oo To : ! | [ss o Tamo | [EB o a [EB e as | LB CA E e | Lo CA an Ba Eos | Ls CEE aa o Cass [as ess | LB ess PE sa PE EA es Bs CLA O [o CAE ea |
E A o TE es as CAE e o CE a [as AE ass | Lo aa For an o Ea [E sas | o an Lo E as e E a
Tabela 5 Bloqueio de canal de hpERG K* < an | sr a oo a gompeo [ee o aa | - mr a re a o o '
A OS RN ps O 6 a e as
Re a Exemplo 18 Ligação do Nervo Espinhal L5/L6 (SNL) — Modelo de Dor Chung A ligação do nervo espinhal é um modelo animal representando lesão de nervo periférico gerando uma síndrome de dor neuropática. Neste modelo, animais experimentais desenvolvem os sintomas clínicos de alodi- nia tátil e hiperalgesia. A lesão de ligação do nervo espinhal L5/L6 (SNL) pode ser induzida empregando-se o procedimento de Kim e Chung (Kim, ' S.H., et al., Pain (1992) 50:355-363) em ratos Sprague-Dawley machos (Har- . lan; Indianapolis, IN) pesando de 200 a 250 gramas.
A anestesia pode ser induzida com 2% de isofluorano em O; em 2 Liminuto e mantida com 0,5% de isofluorano em O>. Os ratos podem em seguida ser raspados e assepticamente preparados para cirurgias. Uma incisão para-espinhal de 2 cm pode ser feita no nível de L4-S2. 1L4/L5 pode ser exposta removendo-se o processo transverso acima dos nervos com um pequeno rongeur. O nervo espinhal L5 é o maior dos dois nervos visíveis abaixo do processo transverso e encontra-se mais próximo da espinha. O nervo espinhal L6 está localizado abaixo do canto do declive do osso. Uma vareta Chung de vidro feita em casa pode ser empregada para fisgar L5 ou L6 e um nó deslizante pré-feito de fio de sutura de seda 4,0 pode ser colo- cadona extremidade da vareta logo acima do nervo e puxada a parte inferior para permitir que a ligação esteja firme. Os nervos espinhais L5 e L6 podem ser firmemente ligados distal ao gânglio da raiz dorsal. A incisão pode ser fechada, e os animais deixados recuperar durante 5 dias. Os ratos que exi-
biram deficiência motora (tal como arrastando a pata) ou insuficiência para exibir subsequente alodinia tátil devem ser excluídos do outro teste. Os ratos de controle de simulação podem passar pela mesma à operação e o manuseio como os animais experimentais, porém sem SNL.
2 5 Antes de iniciar a liberação de fármaco, os dados do teste com- portamental de referência devem ser obtidos. Em momentos selecionados após a infusão dos dados comportamentais de artigo de controle ou de teste podem em seguida ser coletados novamente.
A. Avaliação de alodinia tátil- Von Frey A avaliação da alodinia tátil consiste em medir o limiar de retira- da da pata ipsilateral ao sítio da lesão do nervo em resposta à sondagem com uma série de filamentos von Frey calibrados (estímulos inócuos). Os animais devem ser aclimatados nas gaiolas de malha de arame suspensas durante 30 minutos antes do teste. Cada filamento von Frey pode ser apli- cado perpendicularmente à superfície plantar da pata ligada dos ratos duran- te 5 segundos. Uma resposta positiva é indicada por uma retirada brusca da . pata. Para ratos, o primeiro filamento de teste é 4,31. As medições podem ser tiradas antes e após a administração de artigos de teste. O limiar de reti- ' rada de pata é determinado pelo método não paramétrico de Dixon (Dixon, W, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1980) 20:441-462.), no qual os estímulos são incrementalmente aumentados até uma resposta positiva ser obtida, e em seguida diminuídos até um resultado negativo ser observado. O protoco- lo pode ser repetido até trêê mudanças no comportamento serem determi- nadas (método "up and down" (Chaplan, S.R., et al., J. Neuroscience Me- thods (1994) 53:55-63.). O limiar de retirada de pata de 50% pode ser de- terminado como (10****!)/ 10.000, em que X; = o valor do último filamento von Frey empregado, k = valor Dixon para o padrão positivo/negativo, e à = a diferença logarítmica entre os estímulos. Os valores de corte para os ratos não podem ser menores do que 0,2 g e nem maiores do que 15 g (filamento de5,18);paracamundongos não menos do que 0,03 g e não mais do que 2,34 g (filamento de 4,56). Uma queda significante do limiar de retirada de pata comparada com o parâmetro de pré-tratamento é considerada alodinia tátil. B. Avaliação de Hipersensibilidade términa - Hargreaves O método de Hargreaves e colegas (Hargreaves, K., et al., Pain * (1988) 32:77-8) pode ser empregado para avaliar a latência de retirada de .-º 5 pataparaestímulos térmicos nocivos.
Os ratos podem ser deixados aclimar dentro de um cercado Ple- xiglas em uma placa de vidro claro durante 30 minutos. Uma fonte de calor radiante (isto é, bulbo halógeno acoplado a um filtro infravermelho) pode em seguida ser ativada com um temporizador e focada na superfície plantar da pata afetada dos ratos tratados. A latência de retirada de pata pode ser de- terminada por uma fotocélula que para ambos lâmpada e temporizador quando a pata é retirada. A latência para a retirada da pata da fonte de calor radiante pode ser determinada antes de L5/L6 SNL, 7-14 dias após L5/L6 SNL, porém antes do fármaco, bem como após a administração do fármaco.
Um corte máximo de 33 segundos é empregado para prevenir dano ao teci- do. A latência de retirada de pata pode assim ser determinada próxima a 0,1 ' segundo. Uma queda significante da latência de retirada de pata da referên- cia indica o estado da hiperalgesia térmica. Antinocicepção é indicada por ' uma reversão de hiperalgesia térmica à referência de pré-tratamento ou um significante (p < 0,05) aumento na latência de retirada de pata acima desta referência. Os dados são convertidos a % anti-hiperalgesia ou % antinoci- cepção pela fórmula: (100 x (latência de teste — latência de referência)/(corte — latência de referência) onde o corte é 21 segundos para determinar a anti- hiperalgesia e 40 segundos para determinar antinocicepção.
Exemplo1i9g Modelo de epilepsia de teste de limiar de choque eletroconvulsivo (ECS) A atividade proconvulsivante ou anticonvulsivante dos compos- tos pode ser avaliada empregando-se o teste de limiar de choque eletrocon- vulsivo seguindo-se o método descrito por Swinyard et al., (J. Pharmacol. Exp. Ther, 106, 319-330, 1952).
Para eliciar convulsões tônicas, um choque eletroconvulsivo re-
tangular é administrado aos camundongos OF1 durante 0,4 segundo a 50 Hz, por meio de eletrodos corneais conectados a um gerador de choque de corrente constante (Ugo Basile: Tipo 7801). O limiar para convulsões tôni- fá cas é determinado como segue: o primeiro animal é exposto a 30 mA.
Se o .-- 5 primeiro animal não exibe convulsões tônicas dentro de 5 segundos, o se- gundo animal é exposto a 40 mA, e assim por diante (incrementos de 10 MA) até a primeira convulsão ser observada.
Uma vez que a primeira con- vulsão tônica for observada, a intensidade de ECS é diminuída por 5 mA para o próximo animal e em seguida a intensidade é diminuída ou aumenta- dapor5maA de animal para animal dependendo se o animal anterior teve convulsão ou não.
A intensidade mínima fornecida é 5 mA e a intensidade máxima fornecida é 95 mA.
Cada grupo de tratamento consiste em um número de camun- dongos que são todos expostos a ECS, porém apenas os 3 primeiros ani- mais são empregados para estimar a corrente inicial e não são incluídos na análise. : Para resultados ideais, cada substância de teste é avaliada em doses múltiplas, administrada i.p. ou p.o., antes de ECS para coincidir com 7] os tempos de efeito ideal de pico (Tmax), e comparado com um grupo de controle de veículo.
Diazepam administrado sob as mesmas condições ex- perimentais pode ser empregado como substância de referência e o veículo sozinho pode ser administrado como um controle de veículo.
Os resultados são reportados como a intensidade média admi- nistrada, número de mortes e porcentagem de mudança do controle para cada grupo de tratamento durante aproximadamente 30 minutos após o a- nimal receber o ECS.
Uma porcentagem de mudança positiva indica um efeito anticonvulsivante à medida que uma porcentagem de mudança nega- tiva indica um efeito pró-convulsivante.
Para as substâncias de teste, os dados (intensidade) podem ser analisados empregando-se ANOVA unidire- cional seguido pelo teste de Dunnett no caso de um efeito de grupo signifi- cante.
Os efeitos da substância de referência (diazepam) podem ser anali- sados empregando-se um teste de Student.
Exemplo 20 Modelo de epilepsia GAERS (Ratos de epilepsia de ausência genética de Strasbourg) * Os GAERS (Ratos de epilepsia de ausência genética de Stras- .-- &S& bourg)são notados por sua longa e frequentemente recorrente ausência de episódios de convulsão.
Os investigadores determinaram, empregando-se registros eletrofisiológicos de neurônios dentro do tálamo, que a atividade e a expressão dos canais de cálcio de baixa voltagem seja significantemente aumentada em GAERS.
Os oito ratos GAERS fêmea, criados no Instituto Ludwig para pesquisa de câncer, foram empregados para este estudo.
Os ratos pesando entre 180 e 250 g e com idade entre 18 e 26 semanas no iní- cio do experimento.
Os eletrodos foram feitos em laboratório soldando-se junto com encaixes chapeados de ouro (220-S02 Ginder Scientific, VA, Canadá), ara- me revestido com teflon de aço inoxidável (tecnologia clínica SDR, NSW, Austrália) e um pequeno parafuso de aço inoxdável (1,4 x 3 mm, Mr.
Specks, . Austrália). Os animais foram anestesiados com inalação de Isoflurano em partes iguais de oxigênio e ar medicinais (5% de indução, 2,5 — 1,5% de ma- ' nutenção) ou alternativamente por injeção intraperitoneal com xilazina (10 mg/kg)e cetamina (75 mg/kg). Os animais foram fixados em uma estrutura estereotáxica por meio de barras de ouvido.
Uma incisão mediana no couro cabeludo foi feita, a pele e o tecido conectivo foram ranhurados e estendidos lateralmente para expor o crânio subjacente. 6 buracos foram furados bilate- ralmente, 2 no osso frontal e 4 no osso parietal, aproximadamente 2 mm an- terior ao bregma, e 4 e 10 mm posterior ao bregma. 6 eletrodos foram im- plantados nos buracos, e encaixes chapeados de ouro foram recortados em tampão ABS com 89 alfinetes (GS09PLG-220, Ginder Scientific, Canadá). 2 parafusos ancorando as duas laterais foram colocados lateralmente no crãâ- nio para melhorar o poder de fixação da tampa, em seguida as tampas foram mantidas no lugar com cimento dental.
Aos animais pós-operativamente foi fornecido o analgésico Ri- madil (4 mg/kg), colocado em suas gaiolas em uma esteira térmica, e obser-
vados até a recuperação. Os ratos foram engaiolados separadamente du- rante todo o estudo, pesados e diariamente checada sua saúde, e foram deixados 7 dias para recuperar antes do começo dos procedimentos experi- bh mentais. Os ratos foram deixados com acesso livre à comida de roedor .-- 5 (marca, alimentador de estoque WA) e água sob condições de luz-escuro 12:12 no Biological Research Facility do Departamento de Medicina (RMH).
Antes do primeiro tratamento com fármaco, os ratos foram testa- dos para convulsões tipo ausência, que são acompanhados por pico genera- lizado e descargas de onda (SWD) em um registrador de EEG. O teste e todos os outros experimentos foram realizados em uma sala silenciosa e bem iluminada com ratos em suas gaiolas domésticas. Os ratos foram co- nectados por meio de cabos de arame de 6 canais, os quais foram cortados e soldados a 6 alfinetes chapeados de ouro inseridos em um encaixe de 9 alfinetes. Os cabos foram conectados a um computador funcionando com software de aquisição Compumedics TM EEG (Melbourne, Austrália). 3 ratos que não tinham convulsões de parâmetro adequado no início do estudo co- . meçaram na semana 2 e seus tratamentos foram compensados no fim de acordo com o quadro (vide tabela 2). Na semana 1, 1 dia após o período de ' aclimação seguindo a implantação cirúrgica de eletrodos subdurais, 4 ani- mais (f1H4) foram habituados com o cabo conectado durante 15 minutos, em seguida tiveram seus SWDs registrados durante 60 minutos como parâme- tro. Imediatamente após o parâmetro, os ratos forneceram um do teste, arti- gos de controle ou referência de acordo com o plano de tratamento, e o pe- ríodo-alvo foi registrado de 15 após a injeção durante 120 minutos. Os ani- mais foram monitorados durante todo o procedimento, e foram mantidos calmamente acordados durante os períodos-alvo e de referência.
A expressão de convulsão durante o registro de EEG 60 minutos pré-injeção e 120 minutos pós-injeção (iniciando 15 minutos após a adminis- tração do fármaco) foi quantificada marcando-se o início e o fim da ruptura dos SWDs. Isto foi feito com a assistência do software SWCFinderG, o qual foi de costume designado para quantificar as convulsões dos GAERS, e os pesquisadores estavam cegos para a natureza do fármaco administrado,
pelo qual a análise foi realizada às cegas. Os critérios-padrão para as con- vulsões dos GAERS são a ruptura de SWD de amplitude de mais do que três vezes a referência, uma frequência de 7 a 12 Hz, e uma duração de ? maior do que 0,5 segundo. A partir disto, a porcentagem de tempo total gas- -- 5 tona convulsão durante os 120 minutos de registro de EEG pós-injeção foi determinada (porcentagem de tempo em convulsão) como a primeira variá- vel de resultado.
A tabela 6 mostra a porcentagem de tempo média em convulsão de veículo, compostos 365 e 368 administrados IP com uma dose de 30 mg/kg comparada com a referência. Ambos compostos 365 e 368 demons- traram uma significante diminuição na porcentagem de tempo na atividade de convulsão comparada igualmente com a referência e o veículo.
Tabela 6 Registro de porcentagem de tempo na atividade de convulsão :

Claims (19)

- REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que NM compreende um composto de fórmula (1):
R NX Natan o
R R ou um conjugado ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em mistura comum excipiente farmaceuticamente aceitável, em que A é C(O)NR' ou NR'C(O) em que R' é H ou metila; X é um alquileno opcionalmente substituído (1-4C), heteroalqui- leno (2-4C), alquenileno (2-4C), ou heteroalquenileno (2-4C); néboul;, Ar é uma fenila substituída ou pirazolila, imidazolila, piridinila, i- soxazolila, tiazolila, tiofenila, benzotiazolila, ou indolila opcionalmente substi- tuídas; B é OH ou NY>, em que cada Y é independentemente H, SR", SOR", SOR", ou cada Y é um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquila (1-10C), alquenila (2-10C), alquinila (2-10C), heteroalquila (2- 10C), heteroalquenila (2-10C), heteroalquinita (2-10C); ou dois Y podem jun- tos formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído (4-6 membros de anel); cada R é independentemente H, halo, CN, NO>, CF3, OCF3, COOR", CONR">, OR", SR", SOR", SO2R", NR'"2, NR"(COJR", e NR"SO,R"; ou cada R é independentemente grupos opcionalmente substituídos selecio- nados de alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), heteroalquila (2- 6C), heteroalquenila (2-6C), heteroalquinila (2-6C); ou dois R no mesmo á- tomo de carbono considerados juntos =O, =NOR" ou =NCN; ou dois R juntos formam um anel heterocíclico ou cíclico opcionalmente substituído (3-6 membros de anel); ou se B for NY>, um R e um Y juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído (4-6 membros de anel), ou dois Y juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído (4-6 mem-
. 2 - bros de anel); cada R" é independentemente H ou um grupo opcionalmente ' substituído selecionado de alquila (1-68C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), heteroalquila (2-6C) heteroalquenila (2-6), heteroalquinila (2-6C); em que os substituintes opcionais em Y, R e R" podem ser um ou mais halo, =O, =NOR", CN, NO>, CF3, OCF3, COOR", CONR"2, OR", SR", SOR", SO3R", NR'2, NR"(COJ)R", e NR"SO2R", alquila (1-6C), alquenila (2- 6C), alquinila (2-6C), heteroalquila (2-6C), heteroalquenila (2-6C), heteroal- quinita (2-6C); em que os substituintes opcionais em X e Ar podem ser um ou mais halo, CN, CF3, OCF3, COOR", CONR"7, OR", SR", SOR", SOzZR", alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), heteroalqui- la (2-6C), heteroalquenila (2-6C), heteroalquinila (2-6C); arila (6- 10C), heteroarila (5-12 membros de anel), O-arila (6-10C), O- heteroarila (5-12 membros de anel), arila (6-12C)-alquila (1-6C) ou heteroarila (5-12 membros de anel)-alquila (1-6C); e em que os subs- tituintes opcionais em X podem ser adicionalmente selecionados de =O, =NOR", NO2, NR"2, NR"(COJ)R", e NR"SO2R"; e em que dois substituintes em Ar podem formar um anel heterocíclico ou cíclico (4- 7 membros de anel).
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Ar é uma fenila opcionalmente substitu- ida.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que né O.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os substituintes opcionais em Ar são inde- pendentemente selecionados de flúor, bromo, cloro, trifluorometila, metila, difiuorometóxi, trifluorometóxi, metilsulfonila, t-butila, t-butilóxi, metóxi, fenóxi, pirrolidinila, piridinilóxi morfolinometila, hidróxi, (CH3);COC(O) ou em que dois substituintes opcionais juntos formam um anel heterocíclico de cinco membros com Ar, em que os dois substituintes juntos formam -O-CH72-O-, -
. 3 - O-CF72-O0- ou -O-CH>CH;7-.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, ' caracterizada pelo fato de que B é NY.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos um Y é H ou metila.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos um Y é uma alquila ou heteroal- quila.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que uma carbonila é imediatamente adjacente ao NemB.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que cada R é H, ou dois R no mesmo átomo de carbono juntos formam =O.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é de fórmuta (2):
O Rº
OS o) Rê: ou um conjugado ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é como definido na reivindicação 18, L é C(O)CH2 ou CH2CH, e Rº é H, halo, CF3, CH3, OCH3 ou OCFs3.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que um Y é H ou metila e um Y é uma alquila op- cionalmente substituída (1-6C) ou SO2R?, em que Rº é uma alquila opcio- nalmente substituída (1-5C).
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é:
RAT dentro or ALL ae ao tio, TÃO «D +ãO7r Da
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13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é: o
TO HN'
F ce ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
14. Composto de fórmula (1), caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma condição modulada pela atividade de canal de íon de cálcio, onde o composto é da fórmula:
. 9
RR ou um conjugado ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que A é C(O)NR' ou NR'C(O) em que R' é H ou metila; X é um alquileno opcionalmente substituído (1-4C), heteroalqui- leno(2-4C), alquenileno (2-4C), ou heteroalquenileno (2-4C); néObou; Ar é uma fenila substituída ou pirazolila, imidazolila, piridinila, i- soxazolila, tiazolila, tiofenila, benzotiazolila, ou indolila opcionalmente substi- tuídas; B é OH ou NY», em que cada Y é independentemente H, SR", SOR", SO2R", ou cada Y é um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquila (1-10C), alquenila (2-10C), alquinila (2-10C), heteroalquila (2- 10C), heteroalquenila (2-10C), heteroalquinila (2-10C); ou dois Y podem jun- tos formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído (4-6 membros de anel); cada R é independentemente H, halo, CN, NO>, CF3, OCF3, COOR", CONR"2, OR", SR", SOR", SO2R", NR"2, NR"(COJ)R", e NR"SOzR"; ou cada R é independentemente grupos opcionalmente substituídos selecio- nados de alquila (1-6C), alguenila (2-6C), alquinila (2-6C), heteroalquiia (2- 6C), heteroalquenila (2-6C), heteroalquinila (2-6C); ou dois R no mesmo á- tomo de carbono considerados juntos =O, =NOR" ou =NCN; ou dois R juntos formam um anel heterocíclico ou cíclico opcionalmente substituído (3-6 membros de anel); ou se B for NY», um R e um Y juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído (4-8 membros de anel), ou dois Y juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído (4-6 mem- bros de anel); cada R" é independentemente H ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquínila (2-6C), heteroaiquila (2-6C) heteroalqueniia (2-6), heteroalquinila (2-6C);
: 10 - em que os substituintes opcionais em Y, R e R" podem ser um ou mais halo, =O, =NOR", CN, NO, CF3, OCF3, COOR", CONR"72, OR", SR", : SOR", SOR", NR", NR"(COJ)R", e NR"SO,R", alquila (1-6C), alquenila (2- 6C), alquinila (2-6C), heteroalquila (2-6C), heteroalquenila (2-6C), heteroal- quinila(2-6C); em que os substituintes opcionais em X e Ar podem ser um ou mais halo, CN, CF3, OCF3, COOR", CONR">, OR", SR", SOR", SOzZR", alquila (1-6C), alquenila (2-6C), alquinila (2-6C), heteroalqui- la (2-6C), heteroalquenila (2-6C), heteroalquinila (2-6C); arila (6- 10C), heteroarila (5-12 membros de anel), O-arila (6-10C), O- heteroarila (5-12 membros de anel), arila (6-12C)-alquila (1-6C) ou heteroarila (5-12 membros de anel)-alquila (1-6C); e em que os subs- tituintes opcionais em X podem ser adicionalmente selecionados de =O, =NOR", NO>, NR">, NR"(COJ)R", e NR"SOzR"; e em que dois substituintes em Ar podem formar um anel heterocíclico ou cíclico (4- 7 membros de anel).
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto é um Somposts de fórmula (2): R$ aà O o Rº ou um conjugado ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é como definido na reivindicação 1, L é C(O)CH2 ou CHCH, e Rº é H, halo, CF3, CH3, OCH;3 ou OCF3.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
O anotação
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E f) . Meo . FG un O oMe q E: :
FO o y À ou um sal farmaceuticamente aceitável de um destes.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a referida condição é modulada pela atividade de canal de cálcio tipo T.
18. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a referida condição é doença cardiovascular, epilepsia, dia- betes, câncer, dor aguda ou crônica, distúrbios do sono, doença de Parkin- son, psicose, bexiga superativa, doença renal, vício, obesidade, neuroprote- ção ou controle de nascimento de macho.
19. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a referida condição é doença cardiovascular, epilepsia, o- besidade, câncer ou dor aguda ou crônica.
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