KR101909749B1 - 칼슘 통로 차단제로서 ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체 - Google Patents

칼슘 통로 차단제로서 ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101909749B1
KR101909749B1 KR1020107028775A KR20107028775A KR101909749B1 KR 101909749 B1 KR101909749 B1 KR 101909749B1 KR 1020107028775 A KR1020107028775 A KR 1020107028775A KR 20107028775 A KR20107028775 A KR 20107028775A KR 101909749 B1 KR101909749 B1 KR 101909749B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
carbon atoms
compound
pain
mmol
Prior art date
Application number
KR1020107028775A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110025920A (ko
Inventor
핫산 파조우헤쉬
라메쉬 카울
얀빙 딩
용바오 주
링윈 장
나가스리 차카
마이크 그림우드
제이슨 탄
위안시 조우
Original Assignee
타로 파마슈티컬즈 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타로 파마슈티컬즈 인코포레이티드 filed Critical 타로 파마슈티컬즈 인코포레이티드
Publication of KR20110025920A publication Critical patent/KR20110025920A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101909749B1 publication Critical patent/KR101909749B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

원치않는 칼슘 통로 활성에 의해서 특징지워지는 상태를 개선시키는데 효과적인 방법 및 화합물이 개시된다. 특히, 하기 화학식 1로 표시되는 N-피페리디닐 아세트아미드 유도체인 일련의 화합물이 칼슘 이온 통로 활성화 조정제로서 개시된다. 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 비만증과 같은 상태의 치료 또는 예방에 있어서 상기 화합물의 용도 또한 개시된다.

Description

칼슘 통로 차단제로서 Ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체{N-PIPERIDINYL ACETAMIDE DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2008.06.02.자 미국 가출원 제61/058,179호 및 제61/058,185호, 및 2009.04.08.자 미국 비가출원 제12/420,793호의 이익을 주장한다. 이들 특허문헌의 내용은 본원에서 참조로 인용된다.
기술 분야
본 발명은 칼슘 통로 기능과 관련된 상태, 특히 T-형 칼슘 통로 활성과 관련된 상태를 치료하기에 유용한 화합물에 관한 것이다. 보다 특히 본 발명은 예를 들어 심혈관 질병, 간질, 암, 비만증, 불면증, 및 통증과 같은 상태의 치료에 유용한 치환된 아미노 N-피페리디닐 아세트아미드 유도체를 함유하는 화합물에 관한 것이다.
배경 기술
전압 작동 칼슘 통로를 통한 세포내로의 칼슘의 진입은 흥분수축결합, 호르몬 분비 및 유전자 발현을 비롯한 광범위한 세포 및 생리학적 반응을 매개한다[참조: Miller, RJ. , Science (1987) 235:46-52; Augustine, GJ. et al., Annu Rev Neurosci (1987) 10: 633-693]. 뉴런에서, 칼슘 통로는 직접적으로 막전위에 영향을 미치며 전기적 특성 예를 들어 흥분성, 반복 소결 패턴 및 박동조율기 활성(pacemaker activity)에 기여한다. 칼슘 진입은 추가적으로, 칼슘-의존성 이온 통로를 직접적으로 조절하고 칼슘-의존성 효소 예를 들어 단백질 키나제 C 및 칼모듈린-의존성 단백질 키나제 II의 활성을 조정함으로써 뉴런 기능에 영향을 미친다. 시냅스이전 신경말단(presynaptic nerve terminal)에서의 칼슘 농도 증가는 신경전달물질의 방출을 유발하며, 이것은 또한 전개 뉴런에서 신경돌기 증식 및 성장원뿔이동에 영향을 준다.
칼슘 통로는 다양한 정상적인 생리학적 기능을 매개하며, 또한 다수의 인간 질환에 영향을 준다. 칼슘-매개된 인간 질환의 예는 선천성 편두통, 소뇌실조, 협심증, 간질, 고혈압, 허혈 및 일부의 부정맥을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 이들 질환 중 일부의 임상적 치료는 치료학적 칼슘 통로 길항제(예: 디하이드로피리딘, 페닐알킬 아민, 벤조티아자핀 및 모든 타겟 L-형 칼슘 통로)의 개발로 도움을 받았다[참조: Janis, RJ. & Triggle, DJ. , Ion Calcium Channels: Their Properties, Functions, Regulation and Clinical Relevance (1991) CRC Press, London].
본래의 칼슘 통로는 전기생리학적 및 약리학적 특성에 의해서 T-, L-, N-, P/Q- 및 R-형[참조: Catterall, W., Annu Rev Cell Dev Biol (2000) 16: 521-555; Huguenard, J.R., Annu Rev Physiol (1996) 58: 329-348]로 분류되었으며, T-형(또는 저전압-활성화된) 통로는 음전위에서 일시적으로 활성화하고 휴지 전위에서의 변화에 대해 고 민감성인 넓은 부류의 분자를 기술한다.
L-, N- 및 P/Q-형 통로는 보다 큰 양전위에서 활성화(고전압-활성화)하며 다양한 동력학 및 전압-의존 특성을 나타낸다[참조: Catterall (2000); Huguenard (1996)]. T-형 통로는 보다 음의 영역의 활성화 및 불활성화, 신속한 불활성화, 느린 탈활성화, 및 작은 단일-통로 전도를 가짐으로써 구별될 수 있다. 분자적으로, 약리학적으로 및 전기생리학적으로 검정된 3가지 아유형의 T-형 칼슘 통로가 있으며, 상기 아유형은 α1G, α1H 및 α1I(이들은 각각 Cav 3.1, Cav 3.2 및 Cav 3.3으로도 불리운다)로 명명된다.
T-형 칼슘 통로는 다양한 의학적 상태와 관련된다. α1G 서브단위를 발현하는 유전자가 결핍된 마우스에서 실신발작에 대한 내성이 관측되었다[참조: Kim, C. et al., MoI Cell Neurosci (2001) 18(2): 235-245]. 기타 연구들은 간질의 전개에서의 α1H 서브단위를 포함하였다[참조: Su, H. et al, J Neurosci (2002) 22: 3645-3655]. 일부 존재하는 항경련제 약물 예를 들어 엔도석시미드는 T-형 통로의 차단을 통해서 작용한다[참조: Gomora, J. C, et al, MoI Pharmacol (2001) 60: 1121-1132].
저전압-활성화된 칼슘 통로는 심혈관계의 조직에서 고도로 발현된다. L-형 통로에 대해 10 내지 30배 선택적인 미베프라딜(mibefradil)은 고혈압 및 협심증에서의 용도로 승인되었다. 그것은 다른 약물과의 상호작용에 기인하여 시판 직후에 시장에서 회수되었다[참조: Heady, T.N., et al, Jpn J Pharmacol (2001) 85:339-350].
T-형 칼슘 통로가 암성 세포에서 비정상적으로 발현되고 이들 통로의 차단이 세포자멸사를 유도하는 것 이외에 세포 증식을 감소시킬 수 있음을 암시하는 증거의 성장하는 신체 또한 존재한다. 또한, 최근 연구는 유방암 세포에서 T-형 칼슘 통로의 발명이 증식 상태 의존성임을 보여준다. 즉, 상기 통로는 신속한 복제기간동안 높은 수준에서 발현되고, 일단 세포가 비-증식 상태로 되면 상기 통로의 발명은 최소로 된다. 따라서, 암성 세포로의 선택적으로 차단하는 칼슘 통로 진입은 종양 성장을 방지하기 위한 유용한 접근일 수 있다[참조: 국제공개공보 제WO 05/086971호 및 제WO 05/77082호; Taylor, J.T., et al, World J. Gastroenterol (2008) 14(32): 4984-4991; Heo, J.H., et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008) 18:3899-3901].
성장 증거는 T-형 칼슘 통로가 또한 통증과 관련됨을 시사한다[참조: 미국특허 제2003/086980; 국제공개공보 제WO 03/007953호 및 제WO 04/000311호]. 미베프라딜 및 엔도석시미드는 둘 다 래트의 신경장애 통증의 척추신경 결찰 모델에서 항통각과민 활성을 나타내었다[참조: Dogrul, A., et al, Pain (2003) 105:159-168]. 심혈관 질환, 간질(또한 미국특허출원 제2006/025397호 참조), 암, 및 만성 및 급성 통증 이외에, T-형 칼슘 통로는 당뇨병(참조: 미국특허출원 제2003/125269호), 수면장애(참조: 미국특허출원 제2006/003985호), 파킨슨씨병(참조: 미국특허출원 제2003/087799호); 정신병 예를 들어 정신분열병(참조: 미국특허출원 제2003/087799호), 과활성 방광[참조: Sui, G.-P., et al., British Journal of Urology International (2007) 99(2): 436-441; 미국특허출원 제2004/197825호], 신장병[참조: Hayashi, K., et al., Journal of Pharmacological Sciences (2005) 99: 221-227], 신경보호 및 남성 피임(male birth control)에 영향을 준다.
문헌[Uebele, et al., J. Clinical Investigation doi:10.1172/JCI36954 (accepted for publication April 2009, published online as "Antagonism of T-type calcium channels inhibits high-fat diet-induced weight gain in mice")]은 선택적인 T-형 칼슘 통로가 마우스에서 깨어 있는 시간을 감소시키고 또한 고지방 식이와 관련된 체중 증가를 감소키키며, 지방 축적을 감소시킴으로써 신체 조성을 향상시킨다고 보고하고 있다. 변경된 수면 사이클을 겪은 특정 T-형 칼슘 통로가 결핍된 마우스는 고지방과 관련된 체중 증가에 대한 내성이 있는 것으로 밝혀졌으며, 이들은 상기 T-형 칼슘 통로의 선택적인 억제제의 효과를 조사하였다. 그들은 "TTA-A2"로 불리우는 선택적인 T-형 칼슘 통로 억제제가 동일한 효과를 유발함을 증명하였다. 특히 상기 억제제를 수용한 비만 마우스는 체중 및 지방을 소실하였고 근육 질량이 증가하였다. 정상 체중의 마우스의 치료에서 억제제는 수면을 증가시켰으며 고지방 식이에 의한 체중 증가를 방지하였다. 결론적으로, 상기 선택적인 T-형 칼슘 통로 길항제가 식이-유도된 체중 증가를 방지하거나 또는 치료하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 체중 증가, 비만증, 및 수면 장애는 T-형 칼슘 통로 길항제로 치료될 수 있는 칼슘 통로 질환의 범주에 속한다. 따라서 본원에서 기술된 화합물, 조성물 및 방법은 예를 들어 비만증을 치료하거나 또는 고지방 식이 섭취에 기인한 체중 증가를 감소시키는 것과 같은 체중 증가를 치료 또는 방지하는데 유용하다. 이것은 또한 불면증 또는 제트-지체(jet-lag)를 경감시키거나 또는 정상적인 주간 리듬(diurnal rhythms)을 증진 또는 복원시키는데 유용할 수 있다.
모든 특허, 특허출원 및 공보는 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다.
발명의 개시
본 발명은 칼슘 통로 활성에 의해 조정된 상태, 특히 T-형 통로 활성에 의해 매개된 상태를 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화합물의 칼슘 통로 차단 활성을 증강시키는 구조적 특징부를 갖는 N-피페리디닐 아세트아미드 유도체이다. 따라서, 한 양상에 있어서 본 발명은 치료를 요하는 환자에게 하기 화학식 1의 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 콘쥬게이트를 투여함으로써 칼슘 통로 활성에 의해서 매개된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112010084567184-pct00001
상기 화학식 1에서,
A는 C(O)NR' 또는 NR'C(O)이고, 이때 R'는 H 또는 메틸이며;
X는 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌, 탄소수 2 내지 4의 헤테로알킬렌, 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌, 또는 탄소수 2 내지 4의 헤테로알케닐렌이고;
n은 0 또는 1이며;
Ar은 선택적으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴이고;
B는 OH 또는 NY2이며, 이때 각각의 Y는 독립적으로 H, SR", SOR", SO2R"이거나 또는 각각의 Y는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 탄소수 2 내지 10의 알키닐, 탄소수 2 내지 10의 헤테로알킬, 탄소수 2 내지 10의 헤테로알케닐, 탄소수 2 내지 10의 헤테로알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는 2개의 Y는 함께 선택적으로 치환된 4 내지 6 환원(ring member)의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R은 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR", C0NR"2, OR", SR", SOR", SO2R", NR"2, NR"(C0)R", 및 NR"SO2R"이거나, 또는 각각의 R은 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알케닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는 동일한 환탄소 원자상의 2개의 R은 서로를 취하여 =0, =N0R" 또는 =NCN로 되거나 또는 2개의 R은 함께 선택적으로 치환된 3 내지 6 환원의 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 또는 B가 NY2인 경우 하나의 R 및 하나의 Y는 함께 선택적으로 치환된 4 내지 6 환원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R"은 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알케닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이며,
이때 Y, R 및 R" 상의 선택적인 치환체는 하나 이상의 할로, =0, =N0R', CN, NO2, CF3, OCF3, COOR', CONR'2, OR', SR', SOR', SO2R', NR'2, NR'(C0)R' 및 NR'SO2R', 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알케닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알키닐일 수 있고;
이때 X 및 Ar 상의 선택적인 치환체는 하나 이상의 할로, CN, CF3, OCF3, COOR", C0NR"2, OR", SR", SOR", SO2R", 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알케닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알키닐; 탄소수 6 내지 10의 아알, 5 내지 12 환원의 헤테로아릴, 탄소수 6 내지 10의 O-아릴, 5 내지 12 환원의 O-헤테로아릴, 탄소수 6 내지 12의 아릴-탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 5 내지 12 환원의 헤테로아릴-탄소수 1 내지 6의 알킬일 수 있으며,
X 상의 선택적인 치환체는 =0, =N0R", NO2, NR"2, NR"(C0)R", 및 NR"SO2R"로부터 추가적으로 선택될 수 있고;
Ar 또는 X 상의 2개의 치환체는 함께 4 내지 7 환원의 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 칼슘 통로 활성, 특히 T-형 칼슘 통로 활성의 조절을 요하는 상태 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 양상에 있어서, 본 발명은, Ar이 벤즈이미다졸릴이 아닌 것을 추가적인 조건으로 하여 약학적으로 허용가능한 부형제와의 부가혼합물로서 화학식 1의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 칼슘 통로 활성, 특히 T-형 칼슘 통로 활성의 조정을 요하는 상태를 치료하기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 칼슘 통로 활성, 특히 T-형 칼슘 통로 활성을 조정하는데 유용한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
상세한 설명
본원에서 사용되는 용어 "알킬", "알키닐" 및 "알키닐"은 치환되지 않는 경우 C 및 H만을 함유하는 직쇄, 분지쇄 및 환식 1가 치환체 뿐만 아니라 그들의 조합물을 포함한다. 이들의 예는 메틸, 에틸, 이소부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐 등을 포함한다. 전형적으로, 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 2 내지 10의 알케닐 또는 알키닐기를 함유한다. 일부 양태에 있어서, 이들은 탄소수 1 내지 8, 탄소수 1 내지 6, 탄소수 1 내지 4 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬; 또는 탄소수 2 내지 8, 탄소수 2 내지 6, 탄소수 2 내지 4 또는 탄소수 2 내지 3의 알케닐 또는 알키닐을 함유한다. 추가적으로, 이들 기 중의 하나 상의 임의의 수소원자는 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로로 치환될 수 있으며, 이들 또한 여전히 알킬, 알케닐 및 알키닐의 정의의 범주에 속한다. 예를 들어 CF3는 탄소수 1의 알킬이다. 이들 기는 또한 상이한 치환체로 치환될 수 있다.
헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 유사하게 정의되지만 골격 잔기 내에 하나 이상의 O, S 또는 N 또는 이들의 조합을 함유하고, 이에 의해서 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 기에서의 각각의 헤테로원자는 헤테로형태가 대응하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 하나의 탄소원자를 대체한다. 일부 양태에 있어서, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 기는 그 기가 다른 기에 부착되는 각각의 종지점에서 C를 가지며 존재하는 헤테로원자(들)는 종지 위치에 배치되지 않는다. 당해 기술분야에서 이해하듯이, 이들 헤테로 형태는 인접 헤테로원자를 3개 이상 함유하지 않는다. 일부 양태에서, 헤테로원자는 O 또는 N이다.
알킬, 알케닐 및 알키닐의 헤테로형태에서 지정된 수의 탄소는 헤테로원자 카운트(count)를 포함한다. 예를 들어 헤테로알킬이 탄소수 1 내지 6의 것으로 정의되는 경우 그것은 헤테로알킬이 하나 이상의 C 원자 및 하나 이상의 헤테로원자 예를 들어 1 내지 5개의 C 및 1개의 N 또는 1 내지 4개의 C 및 2개의 N을 함유하도록 1 내지 6개의 C, N, O 또는 S 원자를 함유한다. 유사하게는, 헤테로알킬이 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 것으로 정의되는 경우 그것은 각각 1 내지 5개의 C 또는 1 내지 3개의 C를 함유하게 된다. 즉, 하나 이상의 C가 N, O 또는 S로 치환된다. 따라서, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이 탄소수 2 내지 6 (또는 2 내지 4)의 것으로 정의되는 경우 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐은 하나 이상의 탄소원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하므로 그것은 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 C, N, O 또는 S 원자를 함유하게 된다. 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 치환체는 또한 하나 이상의 카보닐 기를 함유할 수도 있다. 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 기의 예는 CH2OCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, (CH2)nNR2, OR, COOR, CONR2, (CH2)n OR, (CH2)n COR, (CH2)nCOOR, (CH2)nSR, (CH2)nSOR, (CH2)nSO2R, (CH2)nCONR2, NRCOR, NRCOOR, OCONR2, OCOR 등을 포함하며, 이때 상기 기들은 하나 이상의 C를 함유하며, 그 치환체의 크기는 알킬, 알케닐 및 알키닐의 정의와 일치한다.
"방향족" 잔기 또는 "아릴" 잔기는 환 시스템 전반에 걸친 전자 분포의 관점에서 방향족의 특징을 가지며 일환식 또는 융합된 이환식 잔기 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 포함한 일환식 또는 융합환 이환식 시스템을 지칭하며; "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 또한 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 일환식 또는 융합된 이환식 환 시스템을 지칭한다. 헤테로원자의 개재는 방향족뿐만 아니라 6 환원으로 고려되는 5 환원의 개재를 허용한다. 따라서, 전형적인 방향족/헤테로방향족 시스템은 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 이미다졸릴 등을 포함한다. 토우토머가 이론적으로 가능하므로, 프탈이미도 또한 방향족인 것으로 고려된다. 전형적으로, 환 시스템은 5 내지 12개의 환원 원자 또는 6 내지 10개의 환원 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기는 선택적으로 1 내지 2개의 질소원자를 함유하는 6원 방향족 환 시스템이다. 보다 특히, 잔기는 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 인돌릴, 피리미딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴이다. 더욱 특히, 상기 잔기는 페닐, 피리딜, 또는 피리미딜, 보다 더욱 특히는 페닐이다.
"O-아릴" 또는 "O-헤테로아릴"은 산소원자를 통해서 또다른 잔기에 커플링되는 방향족 또는 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 유사하게는 "아릴알킬"은, 포화된 경우 전형적으로는 탄소수 1 내지 8, 탄소수 1 내지 6, 보다 특히 탄소수 1 내지 4 또는 탄소수 1 내지 3의, 불포화된 경우 그들의 헤테로원자를 포함한 탄소수 2 내지 8, 탄소수 2 내지 6, 탄소수 2 내지 4 또는 탄소수 2 내지 3의 포화되거나 불포화된 탄소쇄를 통하여 또다른 잔기에 커플링되는 방향족 및 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 더욱 특정적으로, 아릴알킬은 위에서 정의된 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐 또는 헤테로알키닐 잔기에 연결된 위에서 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함한다. 전형적인 아릴알킬은 탄소수 6 내지 12의 아릴-탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴-탄소수 2 내지 8의 알케닐, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴-탄소수 2 내지 8의 알키닐에 헤테로원자를 부가한 것이다. 전형적인 예는 페닐메틸이며, 통상적으로는 벤질을 지칭한다.
전형적인 방향족 또는 헤테로방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR', CONR'2, OR', SR', SOR', SO2R', NR'2, NR'(CO)R',NR'C(O)OR\ NR'C(O)NR'2, NR'SO2NR'2, or NR5SO2R'를 포함하며, 이때 각각의 R'는 독립적으로 H이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴 및 아릴(이들 모두는 위에서 정의됨)로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는 상기 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, O-헤테로아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기일 수 있다.
비방향족 기 상의 선택적인 치환체는 전형적으로는 방향족 또는 헤테로방향족 기들에 대해 적합한 치환체의 동일 목록으로부터 선택되며, 추가적으로 =0 및 =N0R'로부터 선택될 수 있으되, 상기 R'는 H이거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 및 아릴(이들 모두는 위에서 정의됨)로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다.
할로는 할로겐 원자, 특히 F, Cl, Br, 또는 I, 보다 특히 플루오로, 클로로, 또는 브로모, 더욱 특히는 플루오로 또는 클로로이다.
일반적으로, 치환체에 함유된 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴(위에서 정의된 모든 헤테로형태를 포함함) 기는 추가적인 치환체에 의해서 자체 선택적으로 치환될 수 있다. 이들 치환체의 성질은 상기 기본 구조 상의 치환체와 관련하여 언급한 것과 유사하다. 따라서, 치환체의 양태가 알킬인 경우 이러한 알킬은 화학적으로 민감하고 알킬 자체의 크기 제한을 훼손하지 않는 치환체로서 수록된 잔여 치환체에 의해서 선택적으로 치환될 수 있으며; 예를 들어 알킬 또는 알케닐에 의해서 치환된 알킬은 이들 양태의 탄소원자의 상한을 단순히 연장하며 포함되지는 않는다. 그러나 알킬, 아미노, 할로 등에 의해서 치환된 알킬은 포함된다.
A는 C(O)NH 또는 NHC(O)이다. "n"은 0 또는 1이며, 이때 n이 1인 경우는 X가 존재하고 n이 0인 경우는 X가 부재하는 것을 나타낸다. X는 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌, 탄소수 2 내지 4의 헤테로알킬렌, 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌, 또는 탄소수 2 내지 4의 헤테로알케닐렌이다. 보다 특정한 양태에 있어서, X는 부재하거나(즉, n=0), 또는 X는 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬렌이거나, 또는 X는 선택적으로 치환된 탄소수 2의 알케닐렌이다. X가 존재하는 경우 X 상의 치환체는 위에서 정의된 것과 동일하지만, 특정한 양태에서 X는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 치환된 페닐로 치환될 수 있다. X가 치환되지 않은 알케닐렌인 경우, 특정한 양태에서 X는 트랜스 배열이다.
Ar은 선택적으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴이다. 특정한 양태에 있어서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴 또는 인돌릴이다. 보다 특정한 양태에 있어서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐이다. Ar 상의 선택적인 치환체는 위에서 정의된 것과 동일하지만 보다 특정한 양태에서 상기 선택적인 치환체는 플루오로, 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, t-부틸, t-부틸옥시, 메톡시, 페녹시, 피롤리디닐, 피리디닐옥시, 모르폴리노메틸, 하이드록실, (CH3)3COC(O)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 또한, Ar 상의 2개의 선택적인 치환체는 함께 Ar과 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다. 예를 들어 일부 양태에서, Ar 상의 2개의 치환체는 -0-CH2-O-, -O-CF2-O-, 또는 -0-CH2CH2-을 형성한다. 보다 특정한 양태에서, Ar은 페닐이고 예를 들어 함께 5원 헤테로사이클릭 환을 형성하는 Ar 기는 벤조디옥솔, 2,2-디플루오로벤조디옥솔, 또는 디하이드로벤조푸란이다.
각각의 R은 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR", CONR"2, OR", SR", SOR", SO2R", NR"2, NR"(CO)R", 및 NR"SO2R"이거나, 또는 각각의 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는 동일 탄소원자 상의 2개의 R은 함께 취하여 선택적으로 치환된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(3 내지 6 환원)을 형성한다. 다수의 양태에 있어서, 각각의 R은 H이다. 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 헤테로알킬일 수 있다. 일부 양태에 있어서, 2개의 R은 함께 =0 또는 4 내지 6원의 선택적으로 치환된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. R"는 독립적으로 H이거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다.
화학식 1의 화합물에서, 피페리딘 질소와 B 사이에 2개의 탄소가 존재한다. 알파 탄소는 피페리딘 질소와 바로 접하며 베타 탄소는 B와 바로 접한다. 다수의 양태에 있어서, 베타 탄소 상의 2개의 R은 함께 =0 또는 4 내지 6원의 선택적으로 치환된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 다수의 대안적이거나 공존하는 양태에 있어서, 알파 탄소 상의 2개의 R은 H이거나 또는 함께 =0를 형성한다.
B는 하이드록실 또는 NY2일 수 있으며, 이때 Y는 H, SR", SOR", SO2R"이거나, 또는 각각의 Y는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는 2개의 Y는 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 환(4 내지 6 환원)을 형성한다. 일부 양태에서 하나 이상의 Y는 수소인데 반하여, 다른 양태에서 Y는 둘 다 수소이다. 다수의 양태에서, 하나 이상의 Y는 알킬 또는 헤테로알킬이다. 다수의 양태에서, Y 중의 카보닐 또는 설포닐은 B 중의 N과 접한다. 일부 양태에서, 우레이도 작용기(NC(O)N)는 Y에 생성되고 N은 B에 생성된다. 일부 양태에 있어서, 하나의 Y 및 하나의 R은 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 더욱 특히 R은 위에서 정의된 베타 탄소 상에 있다. 다른 양태에 있어서, 2개의 Y는 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 또다른 양태에 있어서, 하나의 Y는 H 또는 메틸이고 하나의 Y는 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 SO2R4 [여기서, R4는 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬이다]이다.
일부 양태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 2의 구조를 갖는다:
화학식 2
Figure 112010084567184-pct00002
상기 화학식 2에서,
Y는 위에서 정의된 것과 동일하고,
L은 C(O)CH2 또는 CH2CH2이며,
R3은 H, 할로, CF3, CH3, OCH3 또는 OCF3이다.
일부 바람직한 양태에 있어서, 특정하여 기술된 기의 2개 이상이 하나의 화합물로 결합된다: 위에서 기술한 하나의 특징의 특정 양태 중의 하나를 위에서 기술한 하나 이상의 다른 특징의 특정 양태 또는 양태들과 조합시키는 것이 종종 적당하다. 예를 들어 특정 양태는 페닐과 동등한 Ar을 갖는 화학식 1의 화합물을 포함하고, 또다른 특정한 양태는 0과 동등한 n을 갖는다. 따라서, 하나의 바람직한 양태는 이들 특징 둘 다, 즉 Ar이 페닐이고 n이 0인 것을 조합시킨다. 일부 특정한 양태에 있어서, B는 OH 및 다른 A에서는 NHC(O)이다. 따라서 추가적인 바람직한 양태는 위에서 제시된 바람직한 조합에서 OH인 B를 포함하고; 다른 바람직한 조합은 위에서 제시된 바람직한 조합 중의 어느 것과의 조합에서 NHC(O)인 A를 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산을 비롯한 산 부가염일 수 있거나 또는 염은 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 종종, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조 또는 사용된다. 적당한 약학적으로 허용가능한 산 및 염기는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들어 산 부가염을 형성하기 위한 염화수소산, 황산, 염화브롬산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 타르타르산, 및 염기성 염을 형성하기 위한 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 각종 아민 등을 포함한다. 적당한 염의 제조방법은 당해 기술분야에서 잘 확립되어 있다.
일부 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 본 발명은 각각의 분리된 입체이성체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 가변 키랄 순도의 입체 이성체들의 혼합물을 포함한다. 또한 형성될 수 있는 다양한 디아스테레오머 및 토우토머를 포함한다.
화학식 1의 화합물은 또한 원치않는 T-형 칼슘 통로 활성에 의해서 특징지워지는 상태를 치료하는데 유용한 약제의 제조용으로 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 타겟팅을 위해서 또는 다른 이유로 약물동력학을 변경시키도록 설계된 물질로의 콘쥬게이션을 통해서 커플링될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가적으로 상기 화합물들의 콘쥬게이트를 포함한다. 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜은 종종 반감기를 증강시키는 물질과 커플링되고, 상기 화합물은 리포솜에 대해 공유적으로 또는 비공유적으로 커플링되거나 또는 다른 미립자 담체에 커플링될 수 있다. 이들은 또한 연결기 잔기(linker moieties)를 통해 타겟팅 제제 예를 들어 항체 또는 펩티도미틱스(peptidomimetics)에 커플링될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 유형의 콘쥬게이트에 포함되도록 개질되는 경우의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
머크 앤 캄파니, 인코포레이티드(Merck & Co., Inc.)는 본 발명에 개시된 것과 유사한 피페리디닐 아세트아미드를 갖는 T-형 칼슘 통로 차단제에 관한 2개의 특허출원, 즉 국제공개공보 제WO 2007/002361호 및 제WO 2007/002884호(이하, '국제공개공보 361' 및 '국제공개공보 884'라 함)을 제출하였다. 그러나 국제공개공보 361에서 피페리디닐 기가 3번 위치에서 플루오로에 의해서 치환되어야 하는 것이 필수적인데 반해, 국제공개공보 884에서는 피페리디닐 기가 4번 위치에서 플루오로에 의해서 치환되어야 하는 것이 필수적이다. 머크는 요구되는 피페리디닐 환 상의 불소의 존재를 견지할 뿐만 아니라 환 상의 위치는 2개의 별도의 발명을 발생시킨다. 그러나 상기 특허출원 중의 어디에도 화합물들에 대한 실험 데이터가 없으며 불소의 역할에 대한 설명도 없고, T-형 칼슘 통로의 아유형이 그들의 화합물에 의해서 무슨 영향을 받는지(즉, α1G, α1H 및 α1I)가 명확하지도 않다. 놀랍게도, 본 발명자들은 중앙 피페리디닐 코어는 T-형 칼슘 통로에 대한 활성을 얻기 위해서 불소화될 필요가 없다는 것을 밝혀냈다. 예기치 않게도, hERG K+ 통로에 대한 선택성을 제공하는 피페리디닐 질소로부터 이격된 베타 탄소 상의 질소 또는 하이드록시의 존재가 더욱 중요하다. α1G 및 α1H T-칼슘 통로 아유형 뿐만 아니라 hERG K+ 통로에 대한 활성은 하기 표 4 및 5에서 선택된 화합물들에 대해 나타내었다.
발명을 실시하기 위한 형태
화학식 1의 화합물은 본 발명의 방법에 유용하며, 이론에 근거하지는 않지만 칼슘 통로의 활성, 특히 T-형 칼슘 통로의 활성을 조정하는 능력을 통해서 바람직한 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다. T-형 칼슘 통로의 조정이 바람직한 특정 상태, 예를 들어 심혈관 질병; 간질; 당뇨병; 암; 만성 및 급성 통증을 포함한 통증; 수면장애; 파킨슨씨병; 정신병 예를 들어 정신분열병; 과활성 방광; 신장병, 신경보호, 상습성 중독(addiction) 및 남성 피임; 깨어있는 상태; 및 비만증의 치료에 유용하다.
본원에서 사용된 용어 '심혈관 질병'은 제한되지는 않으나 고혈압, 페동맥고혈압, 부정맥(예를 들어 심방세동 및 심실세동), 울혈성 심부전, 협심증, 동맥경화증, 죽상경화증 및 발작(stroke)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 '간질'은 제한되지는 않으나 측두엽 간질, 소발작, 대발작, 긴장성/간대성 발작을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 '암'은 유방암종, 신경모세포종, 망막모세포종, 신경아교종, 전립선 암종, 식도암종, 섬유육종, 결장암종, 갈색세포종, 부신피질암종, 인슐린종, 폐암종, 흑색종, 및 난소암을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 '급성 통증'은 제한되지는 않지만 침해성 통증 및 수술후 통증을 포함한다. '급성 통증'은 제한되지는 않지만 말초신경병통증 예를 들어 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병성 통증, 신경병성 암 통증, 실패한 척추수술증후군(failed back-surgery syndrome), 삼차신경통, 및 환상지통증; 중추신경병성 통증 예를 들어 다발경화증 관련 통증(multiple sclerosis related pain), 파킨슨씨병 관련 통증, 발작후 통증(post-stroke pain), 외상후 척추손상 통증(post-traumatic spinal cord injury pain), 및 치매에서의 통증; 근골격계 통증 예를 들어 골관절염 통증 및 섬유근육통 증후군; 염증성 통증 예를 들어 류마티즘성 관절염 및 자궁내막증; 두통 예를 들어 편두통, 군발두통, 긴장성 두통 증후군, 안면통(facial pain), 기타 질병에 의해 유발된 두통; 내장통 예를 들어 간질성 방광염, 과민대장증후군, 만성 골반통증후군; 및 혼합 통증 예를 들어 하부 요통(lower back pain), 목 및 어깨 통증, 구강작열증후군 및 복합부위통증증후군을 포함한다.
보다 특정하게는 골관절염 통증을 치료함에 있어서, 선행 만성 통증(underlying chronic pain)이 감소됨에 따라 관절 움직임 또한 개선될 것이다. 따라서, 본래 골관절염 통증을 치료하는데 본 발명의 화합물의 사용은 골관절염을 앓는 환자의 관절 움직임을 개선시키는 상기 화합물의 사용을 포함한다.
제한되지는 않으나 '상습성 중독'은 코카인, 아편유사제, 알콜 및 니코틴의 의존, 금단, 및/또는 재발을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 '비만증'은 병적이거나 또는 바람직하지 않은 양의 체지방과 관련된 과체중을 의미한다. 비만증의 치료는 그의 발달방지, 그의 진행을 늦춤, 또는 역전, 즉 체중감량을 포함한다. 본 발명의 치료방법은 수 주 또는 수 개월의 기간에 걸쳐서 본원에서 개시된 화합물을, 선택적으로는 전술한 식이 또는 유사한 체중감량 프로그램과 병행하여 매일 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이것들은 비교적 높은 지방흡입 예를 들어 액틴스 다이어트(Aktins diet)를 포함하는 식이와 병행하는 것이 특히 유용할 수 있다.
칼슘 통로 활성은 수많은 질환과 관련되며, 특정한 유형의 통로는 특정한 상태에 관계하는 것으로 알려져 있다. 신경전달과 관련된 상태에서 T-형 통로의 관련성은 T-형 수용체를 타겟팅하는 본 발명의 화합물이 상기 조건들에서 가장 유용한 것임을 나타낸다. 화학식 1의 화합물의 유전자의 원의 다수는 T-형 통로에 대한 높은 친화성을 나타낸다. 따라서, 후술하는 바와 같이 그들은 원하는 작용의 초기 표지로서 T-형 통로와 상호작용하는 능력에 따라 선별된다. 상기 화합물들은 1 미만의 IC50을 나타내는 것이 특히 바람직하다. IC50은 특정하게 인가된 전위에서 50%의 칼슘, 바륨 또는 기타 영구적인 2가 양이온 플럭스를 나타내는 농도이다.
치료시 최대로 유용하기 위해서는 발생하는 부반응을 분석하는 것이 도움이 될 수도 있다. 따라서 특정한 칼슘 통로를 조정할 수 있는 것 이외에 화합물이 심장에서 발현되는 hERG K+ 통로에 대한 매우 낮은 활성을 갖는 것이 바람직하다. 상기 통로를 고효능으로 차단하는 화합물은 치명적인 반응을 유발할 수 있다. 따라서, 칼슘 통로를 조정하는 화합물에 있어서는 hERG K+ 통로가 억제되지 않는 것이 바람직하다. hERG K+ 통로의 일부 억제는 당해 화합물이 hERG K+ 통로에 대해 유익한 타겟에 대해 충분히 선택적인 것인 한 약물에서 허용될 수 있다. 예를 들어, hERG K+ 통로에 대한 T-형 칼슘 통로의 10배의 선택성이 유리하고 보다 바람직하게는 30배의 선택성, 더욱 바람직하게는 100배의 선택성을 갖는다.
유사하게는, 상기 효소는 약물 해독에 요구되므로 상기 화합물이 시토크롬 p450을 억제하는 것은 바람직하지 않다. 최종적으로, 상기 화합물은 다양한 유형의 칼슘 통로 중에서 활성을 비교함으로써 칼슘 이온 통로 유형 특이성에 대해 분석되고, 하나의 특정 통로 유형에 대한 특이성이 바람직하다. 이어서, 이들 실험을 통해 성공적으로 진행하는 화합물은 실제 약물 후보로서 동물 모델에서 검사된다.
본 발명의 화합물은 칼슘 통로의 활성을 조정하고; 일반적으로 상기 조정은 통로가 칼슘을 전달하는 능력을 억제하는 것이다. 후술하는 바와 같이, 칼슘 통로 활성에 대한 특정 화합물의 효과는 통상적인 분석으로 용이하게 확인될 수 있으며, 이에 의해서 통로가 활성화되도록 정렬되며, 이러한 분석에 관한 화합물의 효과가 (그것이 긍정적이든 부정적이든) 분석된다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 hERG K+ 통로에 대해 선택적이다. 전형적인 분석은 하기 실시예 17에서 기술된다.
라이브러리 및 선별
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 자체 공지된 방법을 사용하여, 또는 조합적 라이브러리의 원으로서 개별적으로 합성될 수 있다.
조합적 라이브러리의 합성은 현재 당해 기술분야에서 통상적이다. 상기 합성의 적절한 예는 문헌[in Wentworth, Jr., P., et al, Current Opinion in Biol (1993) 9:109-115; Salemme, F. R., et al, Structure (1997) 5:319-324]에 기술되어 있다. 라이브러리는 다양한 치환체 및 다양한 불포화도 뿐만 아니라 상이한 쇄길이를 함유한다. 불과 10개의, 그러나 정형적으로는 수백개 내지 수천개의 원을 함유하는 라이브러리가 특이적 서브유형의 칼슘 통로, 예를 들어 N-형 통로에 대해 특히 효과적인 화합물에 따라 선별될 수 있다. 또한, 표준 선별 프로토콜을 사용하는 경우 라이브러리는 추가적인 통로 또는 수용체 예를 들어 나트륨 통로, 칼륨 통로 등을 차단하는 화합물에 따라 선별될 수 있다.
이들 선별 기능을 수행하는 방법은 당해 기술분야에서 익히 공지되어 있다. 이들 방법은 또한 상기 통로를 작용 또는 길항하는 화합물의 능력을 개별적으로 확인하기 위해서 사용될 수 있다. 전형적으로, 타겟팅되는 통로는 인간 배아 신장 세포와 같은 재조합 숙주 세포의 표면에서 발현된다. 피시험 통로를 결합하는 라이브러리의 원의 능력은 예를 들어 통로와 정상적으로 관련된 리간드 또는 통로에 대한 항체와 같은 표지된 결합 리간드를 변위하는 라이브로리에서 화합물의 능력에 의해서 측정된다. 보다 전형적으로, 통로를 길항하는 능력은 칼슘, 바륨 또는 기타 영구적인 2가 양이온의 존재하에서 측정되며 생성된 신호에 관여하는 화합물의 능력은 표준 기법을 이용하여 측정된다. 보다 구체적으로, 한가지 방법은 제한되지는 않지만 레이트(rate), 오프 레이트(off rate), KD 값 및 기타 분자에 의한 경쟁 결합을 포함한 평형 결합 측정의 칼슘 통로 및 후속 분석과 상호작용하는 방사표지제의 결합을 수반한다.
또다른 방법은 전기생리학적 평가에 의한 화합물의 효과에 대한 선별을 수반하며 이에 의해서 개별적인 세포는 미소전극(microelectrode)으로 임페일링(impaling)되며 칼슘 통로는 유익한 화합물의 적용 전후에 기록된다.
또다른 방법인 고처리 분광분석은 세포내 칼슘 농도 및 염화칼륨에 의한 탈평광 능력에 관한 화합물의 효과의 후속적인 조사 또는 세포내 칼슘 수준을 변경시키는 기타 수단으로 세포선을 로딩(loading)하는 것을 이용한다.
전술한 바와 같이, 보다 한정적인 분석을 이용하여 통로의 불활성화를 촉진함으로써 또는 휴지 통로 차단제로서 작동하는 것에 대항하는 개방 통로 차단제로서 작동하는 칼슘 유동의 억제제를 구별할 수 있다. 이러한 유형의 억제를 구별하는 방법은 하기 실시예에서 보다 구체적으로 기술된다. 일반적으로, 개방-통로 차단제는 후보 화합물의 존재 및 부재하에 탈분극을 일으키는 경우 피크 전류의 수준을 측정함으로써 평가된다. 성공적인 개방-통로 차단제는 관측된 피크 전류를 감소시키고 이러한 전류의 쇠퇴(decay)를 촉진시킬 수 있다. 불활성화된 통로 차단제인 화합물은 일반적으로 보다 네가티브한 전위쪽으로의 불활성화의 전압 의존성을 이동시키는 능력에 의해서 결정된다. 이것은 또한 보다 분극된 유지 전위(예를 들어 -70mV) 및 보다 높은 자극 주파수(예를 들어 0.2Hz 대 0.03Hz)에서 피크 전류를 감소시키는 능력에 영향을 받는다. 최종적으로, 휴지 통로 차단제는 탈분극도중 추가적인 억제 없이 약물 적용후 최초 탈분극 동안 피크 전류 진폭을 최소화시키게 된다.
따라서, 화학식 1의 화합물의 라이브러리를 사용하여 하나 이상의 유형의 칼슘 통로에 대한 활성을 포함한 바람직한 활성들의 조합을 갖는 화합물을 확인할 수 있다. 예를 들어 라이브러리를 사용하여 HERG K+ 통로에 대한 최소 활성을 가지면서 T-형 칼슘 통로에 대한 적당한 수준의 활성을 갖는 화합물을 확인할 수 있다.
이용성 및 투여
인간 및 동물 대상으로 사용하기 위해서, 본 발명의 화합물은 약학적 또는 수의학적 조성물로서 배합된다. 치료 대상, 투여방식 및 원하는 치료 유형, 예를 들어 예방, 치료대상에 따라 방지(prevention), 예방(prophylaxis), 요법에 따라 이들 파라미터에 대해 일정한 방식으로 화합물이 배합된다. 이러한 기법의 요약은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PA]에 기술되어 있으며, 상기 문헌은 본원에서 참조로 인용된다.
일반적으로, 치료에 사용하기 위해서 화학식 1의 화합물은 단독으로, 화학식 1의 화합물 둘 이상의 혼합물로서 또는 다른 약물과의 조합으로서 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물과 혼합하는 다른 전위 약물의 예는 동일한 증상이지만 T-형 칼슘 통로 차단과는 상이한 작용 메카니즘을 갖는 증상의 치료를 위한 약물을 포함한다. 예를 들어 통증의 치료에 있어서, 화학식 1의 화합물은 또다른 통증 경감 치료 예를 들어 NASID, 또는 COX-2를 선택적으로 억제하는 화합물, 아편유사제, 또는 보조 진통제(adjuvant analgesic) 예를 들어 항우울증제와 병용할 수 있다. 화학식 1의 화합물과 혼합하는 전위 약물의 또다른 예는 관련된 증후 또는 증상의 치료를 위한 약물을 포함한다. 상기 화합물은 투여방식에 따라 용이한 전달을 허용하는 적당한 조성물로 배합된다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 알려진 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합된 화학식 1의 화합물 하나 이상을 유효량으로 포함하는 약학 조성물로서 제조 및 사용될 수 있다. 제형은 전신 투여 또는 국소 또는 국부 투여에 적합한 방식으로 제조될 수 있다. 전신 제형은 주사(예를 들어 근육내, 동맥내 또는 피하 주사)용으로 설계된 것을 포함하며 경피, 점막경유, 경구 투여용으로 제조될 수 있다. 제형은 일반적으로는 희석제 뿐만 아니라 일부 경우에는 보조약, 완충제, 보존제 등을 포함한다. 상기 화합물은 또한 리포솜 조성물 또는 마이크로에멀젼(microemulsion)으로 투여될 수 있다.
주사를 위한 제형은 액체 용액 또는 현탁액으로서의 통상적인 형태 또는 주사 전에 액체인 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적당한 부형제는 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로즈, 글리세롤 등을 포함한다. 상기 조성물은 또한 무독성 보조약 물질 예를 들어 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트 등을 포함한다.
약물을 위한 다양한 지속 방출 시스템 또한 고안되었다[참조: 미국특허 제5,624,667호].
전신 투여는 또한 좌제, 경피 패치, 점막경유 전달 및 비내 투여법을 이용하는 것과 같이 비교적 비공격적 방법을 포함할 수도 있다.
동물 또는 인간 대상의 투여에 있어서, 본 발명의 화합물의 용량은 전형적으로는 0.01-15 mg/kg, 바람직하게는 0.1-10 mg/kg이다. 그러나, 용량 수준은 징후의 성질, 약물 효능, 환자의 상태, 진료자의 판단, 및 투여 빈도 및 방식에 크게 의존한다. 특정 대상에 대한 용량의 최적화는 당해 기술분야의 통상적인 숙련의 범주에 속한다.
본 발명 화합물의 합성
하기 반응식 및 실시예들은 대표적인 다수의 화합물의 합성을 설명하기 위해 의도된 것이다. 따라서, 하기 실시예들은 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 특별히 예시되지 않은 추가적인 화합물이 하기 방법과의 조합으로 통상적인 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
실시예 1
N-((l-((l-( 에틸설폰아미도 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 3)의 합성
Figure 112010084567184-pct00003
Figure 112010084567184-pct00004
A. N-(피페리딘-4- 일메틸 )-3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112010084567184-pct00005
15℃에서 무수 CH2Cl2(200 mL)중의 1-Boc-4-(아미노메틸)피페리딘(18.0 g, 84.1 mmol) 및 DIPEA(12.9 g, 100 mmol)의 용액에 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(23.4 g, 85.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 수성 HCl(0.5 N, 100 mL)을 첨가한 다음 물(50 mL)을 첨가하였다. 유기 분획물을 수거하였다. 수용성 분획물을 CH2Cl2(100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 원하는 화합물을 EtOAc/석유계 에테르(1 : 3의 부피비)로 용리하였다. 용매를 제거하고 생성물을 EtOAc(200 mL)에 용해시켰다. 용액에 HCl(g)을 5분간 버블링(bubbling)시켜서 백색 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 실온에서 30분간 교반한 후 대략 100ml로 농축하였다. 디에틸 에테르(150 mL)를 첨가하고 현탁액을 7℃에서 1시간 동안 냉각시켰다. 백색의 HCl 염을 여과하여 수거하였다. 염을 메탄올/물(30/300 mL)의 혼합액에 용해시키고 수성 NaOH(2 N)를 pH = ~11이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(5 x 200 ML)로 추출하고 혼합된 유기 용액은 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에 여과액을 진공 농축시켜서 담황색의 점착성 포움(foam)(28.8 g, 97%)을 제공하였다.
B. N-((1-((1- 아미노사이클로펜틸 ) 메틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드의 합성
Figure 112010084567184-pct00006
CH2Cl2(15 mL) 중의 N-(피페리딘-4-일메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(546 mg, 1.54 mmol) 및 N-BOC-사이클로루시날(329 mg, 1.54 mmol)의 용액에 NaBH(OAC)3(481 mg, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하였다.
유기 분획물을 포화 NaHCO3(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하였고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질의 t-부틸 1-((4-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)사이클로펜틸 카바메이트를 오일로 제공하였다.
CH2Cl2(3mL)중에 용해된 상기 조질의 t-부틸 1-((4-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)사이클로펜틸 카바메이트와 TFA(2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 CH2Cl2(15 mL)로 희석하였다. 유기 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL)와 2N NaOH(5 mL)로 세척하였고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매의 진공 제거는 오일을 제공하였다. 조질의 오일을 바이오타지(Biotage)(CH2Cl2중의 10% MeOH)로 정제하여 N-((1-((1-아미노사이클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸) 벤즈아미드(379 mg, 2 단계에 걸쳐 56 %)를 수득하였다.
C. N-((1-((1-( 에틸설폰아미도 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 3)의 합성
Figure 112010084567184-pct00007
CH2Cl2(5 mL)중의 N-((1-((1-아미노사이클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(100 mg, 0.28 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.2 mL, 1.1 mmol)의 용액에 에탄설포닐 클로라이드(0.05 mL, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 분획물을 포화 NaHCO3로 세척한 후 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 조생성물을 고처리량 정제 시스템(HiTOPs; High Throughput Purification System)으로 정제하여 N-((1-((1-(에틸설폰아미도)사이클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 제공하였다.
실시예 2
N-((1-((1-(3- 에틸우레이도 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 11)의 합성
Figure 112010084567184-pct00008
CH2Cl2(5mL)중의 N-((1-((1-아미노사이클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3, 5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트(0.05 mL, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 분획물을 포화 NaHCO3로, 이어서 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 조생성물을 HiTOPs로 정제하여 N-((1-((1-(3-에틸우레이도)사이클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 제공하였다.
실시예 3
에틸 1-((4-((3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도 ) 메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 사이클로펜틸카바메이트 (화합물 17)의 합성
Figure 112010084567184-pct00009
CH2Cl2(5 mL)중의 N-((1-((1-아미노시도펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.28 mmol) 및 1-Pr2NEt (0.2 mL, 1.1 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(0.05 mL, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 분획물을 포화 NaHCO3로, 이어서 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 조생성물을 HiTOPs로 정제하여 에틸 1-((4-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)피페리딘-1-일)메틸)사이클로펜틸카바메이트를 제공하였다.
실시예 4
N-((1-(2-(1- 메틸 에틸설폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 20)의 합성
Figure 112010084567184-pct00010
Figure 112010084567184-pct00011
A. N-((1-( 시아노메틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112010084567184-pct00012
N-(피페리딘-4-일메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(3.54 g, 10.0 mmol)가 CH3CN(100 mL)에서 용해되었다. DIPEA(1.94 g, 15.0 mmol) 및 브로모아세토니트릴(1.32 g, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 50℃에서 밤새 가열되었다. 용매는 진공 제거되었다. 포화 NaHCO3(40 mL)를 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (4 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합 유기 용액을 무수 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 원하는 화합물을 EtOAc로 용리하였다. 생성물을 EtOAc/페트로늄계 에테르로 결정화함으로써 백색 고체(3.62 g, 92%)로 추가 정제하였다.
B. N-((1-(2- 아미노에틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112010084567184-pct00013
메탄올(20 mL) 중의 N-((1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(2.80 g, 7.13 mmol) 및 라니 니켈(~1 g, 메탄올로 헹굼)로 수소화 플라스크를 채웠다. 플라스크를 실온에서 수소(40 psi)하에 밤새 진탕시켰다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 케이크를 통하여 여과하고 여과액을 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 점착성 포움을 제공하였다.
C. N-((1-(2-(1- 메틸에틸설폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 20)의 합성
Figure 112010084567184-pct00014
CH2Cl2(2 mL) 중의 N-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(70 mg, 0.18 mmol) 및 2,6-루티딘(123 μL, 0.882 mmol)의 용액을 이소프로필설포닐 클로라이드(49.9 mg, 0.35 mmol)로 처리하였다.
반응을 밤새 교반한 후 포화 수성 NaHCO3(4 mL)와 EtOAc(4 mL)를 포함하는 시험관으로 옮겼다. 2상 혼합물을 격렬하게 혼합하고 15분간 분리하였다. 분리 후에, 혼합물을 수성층이 얼때까지 -20℃에서 냉각시켰다. 이어서 유기층을 따라내고 용매를 50℃에서 감압하에 제거하였다. 생성된 잔여물을 HiTOPs로 정제하였다.
실시예 5
에틸 2-(4-((3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도 ) 메틸 )피페리딘-1-일) 에틸카바메이트 ( 화합물 36)의 합성
Figure 112010084567184-pct00015
Figure 112010084567184-pct00016
CH2C12:DMF의 2:1 혼합물(3 mL) 중의 N-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(66mg, 0.17 mmol) 및 TEA (69 μL, 0.50 mmol) 용액을 에틸 클로로포르메이트(27 mg, 0.25 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 용매를 진공 제거하고 잔여물은 HiTOPs로 정제하였다.
실시예 6
t-부틸 2-(4-((3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )피페리딘- 1-일) 에틸카바메이트 (화합물 38)의 합성
Figure 112010084567184-pct00017
Figure 112010084567184-pct00018
A. t-부틸 2-(4- 시아노피페리딘 -1-일) 에틸카바메이트의 합성
Figure 112010084567184-pct00019
25 ml의 CH2Cl2 중의 피페리딘-4-카보니트릴(1.1Og, 10 mmol), t-부틸 2-옥소에틸카바메이트(1.59 g, 10 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(2.5g, 12 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트를 첨가하고 물로 세척하였따. 용매를 진공 제거하여 오일을 제공하였다. 조질의 오일을 칼럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색의 오일(2.3 g, 91%)을 수득하였다.
B. t-부틸 2-(4- 아미노메틸 )피페리딘-1-일)에틸 카바메이트의 합성
Figure 112010084567184-pct00020
CH3OH (50 mL) 중의 t-부틸 2-(4-시아노피페리딘-1-일)에틸카바메이트(2.3 g, 9.05 mmol) 및 라니 니켈(1.1 g)의 혼합물을 5분간 암모니아 가스로 버블링하였다.
반응 혼합물을 실온에서 수소(40 psi)하에 밤새 진탕시켰다. 촉매를 셀라이트를 통하여 여과하였다. 용매를 진공 제거하여 오일(2.3 g, 98.5%)을 제공하였다.
C. t-부틸 2-(4-((3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )피페리딘-1-일)에틸 카바메이트 (화합물 38)의 합성
Figure 112010084567184-pct00021
CH2C12:THF 1:1 혼합물(2 mL) 중의 t-부틸 2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에틸 카바메이트(50 mg, 0.19 mmol), TEA(135 μL, 0.972 mmol), 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산(48 mg, 0.23 mmol) 용액을 DMF(1 mL)중의 HATU(111 mg, 0.292 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 밤새 교반한 후 포화 수성 NaHCO3(4 mL) 및 EtOAc(4 mL)을 포함하는 시험관으로 옮겼다. 2상 혼합물을 격렬하게 혼합하고 15분간 분리시켰다. 분리 후에 혼합물을 수성층이 얼때까지 -20℃로 냉각시켰다. 이어서 유기층을 따라내고 용매를 50℃에서 감압하에 제거하였다. 생성된 잔여물을 HiTOPs로 정제하였다.
실시예 7
t-부틸 2-(4-((2,2- 디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 카복스아미도 ) 메틸 )피페리딘-1-일) 에틸카바메이트 (화합물 54)의 합성
Figure 112010084567184-pct00022
Figure 112010084567184-pct00023

CH2C12:THF 1:1 혼합물(2.5 mL) 중의 t-부틸 2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에틸카바메이트(50 mg, 0.19 mmol) 및 TEA(135 μL, 0.972 mmol) 용액을 2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드(51 mg, 0.23 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 밤새 교반한 후 포화 수성 NaHCO3(4 mL) 및 EtOAc(4 mL)을 함유하는 시험관으로 옮겼다. 2상 혼합물을 격렬하게 혼합하고 15분간 분리하였다. 분리 후에 혼합물을 수성층이 얼때까지 -20℃로 냉각시켰다. 이어서 유기층을 따라내고 용매를 50℃에서 감압하에 제거하였다. 생성된 잔여물을 HiTOPs로 정제하였다.
실시예 8
N-((1-(2- 피발아미도에틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤즈아미드( 화합물 60)의 합성
Figure 112010084567184-pct00024
Figure 112010084567184-pct00025
CH2C12:DMF 1:1 혼합물(2 mL) 중의 N-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(70 mg, 0.18 mmol) 및 TEA(123 μL, 0.881 mmol)를 피발로일 클로라이드(42 mg, 0.35 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 밤새 교반한 후 포화 수성 NaHCO3(4 mL) 및 EtOAc(4 mL)을 포함하는 시험관으로 옮겼다. 2상 혼합물을 격렬하게 혼합하고 15분간 분리하였다. 분리 후에 혼합물을 수성층이 얼때까지 -20℃로 냉각시켰다. 이어서 유기층을 따라내고 용매를 50℃에서 감압하에 제거하였다. 생성된 잔여물을 HiTOPs로 정제하였다.
실시예 9
N-((1-(2-(2- 사이클로프로필아세트아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 63)의 합성
Figure 112010084567184-pct00026
Figure 112010084567184-pct00027
CH2Cl2:DMF 1:1 혼합물(2 mL) 중의 N-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(70 mg, 0.18 mmol), TEA(123 μL, 0.881 mmol), 및 2-사이클로프로필아세트 산(35 mg, 0.35 mmol)의 용액을 DMF(1 mL)중의 HATU(100 mg, 0.264 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 포화 수성 NaHCO3(4 mL) 및 EtOAc(4 mL)을 함유하는 시험관으로 옮겼다. 2상 혼합물을 격렬하게 혼합하고 15분간 분리하였다. 분리 후에 혼합물을 수성층이 얼때까지 -20℃로 냉각시켰다. 이어서 유기층을 따라내고 용매를 50℃에서 감압하에 제거하였다. 생성된 잔여물을 HiTOPs로 정제하였다.
실시예 10
N-((1-(2-(3-t- 부틸우레이도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 72)의 합성
Figure 112010084567184-pct00028
Figure 112010084567184-pct00029
CH2Cl2(1.5 mL) 중의 N-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(25 mg, 0.063 mmol) 용액을 t-부틸 이소시아네이트(30 mg, 0.13 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 MeOH(1 mL)로 처리하였다. 용매는 진공 제거하였다. 잔여물을 HiTOPs로 정제하였다.
실시예 11
(R)-N-((1-(5- 옥소피롤리딘 -2- 카보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 83)의 합성
Figure 112010084567184-pct00030
DMF(1.5 mL)중의 N-(피페리딘-4-일메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(48 mg, 0.14 mmol), TEA(95 μL, 0.68 mmol), 및 (R)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(20.66 mg, 0.16 mmol)을 DMF(1 mL)중의 HATU(77 mg, 0.20 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 포화 수성 NaHCO3(4 mL) 및 EtOAc(4 mL)을 함유하는 시험관으로 옮겼다. 2상 혼합물을 격렬하게 혼합하고 15분간 분리하였다. 분리 후에 혼합물을 수성층이 얼때까지 -20℃로 냉각시켰다. 이어서 유기층을 따라내고 용매를 50℃에서 진공 제거하였다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2(1 mL) 로 용해시키고 Et2O(3mL) 중의 2M HCl로 처리하였고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매는 감압하에 제거하고 HiTOPs로 조질의 고형체를 정제하였다.
실시예 12
N-((1-(2-( 사이클로펜틸아미노 )-2- 옥소에틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스(트리플루오로메틸) 벤즈아미드 (화합물 93)의 합성
Figure 112010084567184-pct00031
Figure 112010084567184-pct00032
DMF(1 mL)중의 2-(4-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)피페리딘-1-일)아세트산(73 mg, 0.18 mniol), TEA(123 μL, 0.88 mmol), 및 사이클로펜틸아민(30 mg, 0.35 mmol) 용액을 DMF(1 mL) 중의 HATU(100 mg, 0.26 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 포화 수성 NaHCO3(4 mL) 및 EtOAc(4 mL)을 포함하는 시험관으로 옮겼다. 2상 혼합물을 격렬하게 혼합하고 15분간 분리하였다. 분리 후에 혼합물을 수성층이 얼때까지 -20℃로 냉각시켰다. 이어서 유기층을 따라내고 용매를 50℃에서 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔여물을 HiTOPs로 정제하였다.
실시예 13
3- 브로모 -5-( 트리플루오로메틸 )-N-((1-(2-( 트리플루오로메틸설폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 116)의 합성
Figure 112010084567184-pct00033
Figure 112010084567184-pct00034
A. t-부틸(1-(2-( 트리플루오로메틸설폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸카바메이트의 합성
Figure 112010084567184-pct00035
-78℃에서 CH2Cl2(100 mL)중의 2-아미노에탄올(0.84 g, 13.8 mmol) 및 트리에틸아민(3.85 mL, 27.7 mmol) 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(8.4 g, 29.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 -40℃로 가온하고 -40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석한 후, 냉각 0.1N 수성 HCl(2 x 150 mL) 및 냉각 포화 수성 NaHCO3(150 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액에 t-부틸 피페리딘-4-일메틸 카바메이트(3.00 g, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 50mL로 농축하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 3 - 8% MeOH)로 정제하여 t-부틸(l-(2-(트리플루오로메틸설폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(1.40 g, 26%)를 제공하였다.
B. N-(2-(4-( 아미노메틸 )피페리딘-l-일)에틸-l,1,1- 트리플루오로메탄설폰아미드 디- HCl 염의 합성
Figure 112010084567184-pct00036
t-부틸 (1-(2-(트리플루오로메틸설폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(1.25 g, 3.21 mmol)를 CH3OH(15 mL) 용해시키고 HCl(g)로 30초간 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨 후 용매를 진공 제거하여 N-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드 디-HCl 염을 백색의 고체(1.01 g, 87%)로서 제공하였다.
C. 3- 브로모 -5-( 트리플루오로메틸 )-N-((1-(2-( 트리플루오로메틸설폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 116)의 합성
Figure 112010084567184-pct00037
CH2Cl2(4 mL)중의 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조산(0.1 g, 0.37 mmol) 용액에 DIPEA(0.3 mL, 1.8 mmol), N-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드 디하이드로클로라이드 염(O.lg, 0.3 mmol) 및 HATU(0.17g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(8 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜서 점착성의 고형체로서 조생성물을 제공하였다. 조생성물의 정제는 HiTOPs를 사용함으로써 수행되었다.
실시예 14
3,5- 디클로로 -N-((1-(2-( 사이클로프로판설폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 131)의 합성
Figure 112010084567184-pct00038
Figure 112010084567184-pct00039
A. t-부틸 (1-( 시아노메틸 )피페리딘-4-일) 메틸카바메이트의 합성
Figure 112010084567184-pct00040
t-부틸 피페리딘-4-일메틸카바메이트(5 g, 23.2 mmol)를 CH3CN(40 mL)에 용해시켰다. 칼륨 카보네이트(3.5 g, 25 mmol), DIPEA(4.4 mL, 25 mmol) 및 브로모아세토니트릴(2.77 g, 23.2 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시킨 후 포화 NaHCO3(40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(4 × 30 mL)로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 건조 추출물을 실리카 겔 플러그를 통과시키고, 원하는 화합물을 EtOAc로 용리하였다. 생성물을 EtOAc/석유계 에테르로부터 결정화함으로써 백색의 고체(5.4 g, 92%)로 추가로 정제하였다.
B. t-부틸 (1-(2- 아미노에틸 )피페리딘-4-일) 메틸 카바메이트의 합성
Figure 112010084567184-pct00041
CH3OH(20 mL)중의 t-부틸 (1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(5.4 g, 21.3 mmol) 용액으로 채워진 수소화 플라스크에 라니 니켈(~1 g, CH3OH로 헹굼)을 첨가하였다. 플라스크를 실온에서 수소(40 psi)하에 밤새 진탕시켰다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 케이크를 통하여 여과하고 여과액을 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 점착성 포움을 제공하였다.
C. t-부틸 (1-(2-( 사이클로프로판설폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일) 메틸카바메이트의 합성
Figure 112010084567184-pct00042
15℃에서 CH2Cl2(40 mL) 중의 t-부틸 (1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(2.00 g, 7.78 mmol) 및 DIPEA(3.0Og, 23.3 mmol)의 용액에 사이클로프로필설포닐 클로라이드(3.40 g, 25.0 mmol)를 아르곤 하에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2(3 × 30 mL)로 추출하였다. 혼합 추출물을 포화 NaHCO3(40 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 제거하고 잔여물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 3 - 7% CH3OH)로 처리하여 t-부틸 (1-(2-(사이클로프로판설폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸카바메이트를 담황색 오일(2.2 g, 78%)로서 제공하였다.
D. N-(2-(4-( 아미노메틸 )피페리딘-1-일)에틸) 사이클로프로판설폰아미드 디-HCl 염의 합성
Figure 112010084567184-pct00043
t-부틸 (1-(2-(사이클로프로판설폰아미도)에틸)피페리딘-4-일)메틸카바메이트 (2.20 g, 6.09 mmol)를 CH3OH(15 mL)에 용해시키고 HCl(g)로 30초간 버블링시켰다. 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 후 용매를 진공 제거하여 N-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에틸)사이클로프로판설폰아미드 디-HCl 염을 백색의 고형체(1.8 g, 89%)로서 제공하였다.
E. 3,5- 디클로로 -N-((1-(2-( 사이클로프로판설폰아미도 )에틸)피페리딘-4-일)메틸) 벤즈아미드 (화합물 131)의 합성
Figure 112010084567184-pct00044

DMF(2 mL)중의 3,5-디클로로벤조산 (23 mg, 0.12 mmol) 용액에 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol), N-(2-(4-(아미노메틸) 피페리딘-1-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드 디하이드로클로라이드 염(40 mg, 0.12 mmol) 및 HATU(60 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(8 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 조생성물을 제공하고 후속적으로 HiTOPs로 정제시켰다.
실시예 15
N-((1-(2-(t- 부틸아미노 )아세틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 242)의 합성
Figure 112010084567184-pct00045
Figure 112010084567184-pct00046
A. N-((1-(2- 클로로아세틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112010084567184-pct00047
CH2Cl2(10 mL)중의 N-(피페리딘-4-일메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(2.0 g, 5.66 mmol) 및 DIPEA(1.2 mL)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(0.64, 5.66 mmol)를 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하였고, 용매를 진공 제거하였다. 잔여물을 자동 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물(2.0 g, 82%)을 수득하였다.
B. N-((1-(2-(t- 부틸아미노 )아세틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 242)의 합성
Figure 112010084567184-pct00048
CH3CN(1 mL) 중의 N-((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드(50 mg, 0.12 mmol) 및 TEA(65 μL, 0.46 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc(4 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(4 mL)로 세척하였다. 층을 분리시키고 혼합물을 냉각기 속에서 -20℃로 냉각시켰다. 수성층이 냉각된 후, 유기층을 따라내고, 용매를 진공 제거하였다. 조잔여물을 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예 16
실시예 1-15에 제시된 일반적인 절차를 따라서, 하기 표 1에 수록된 화합물을 제조하였다. 최종 화합물 및 전체 합성 과정에서의 다양한 단계에서 수득된 생성물(M+1)의 물성을 확인하기 위하여 질량분석법이 사용되었다. 질량분석법을 이용한 분석을 위하여, 0.1% 포름산의 아세토니트릴 중에 적절한 농도인 1 μg/mL로 샘플을 준비하였다. 이어서, 샘플을 어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystems) AP 13000 트리플 4극자 질량분석기에 손으로 넣고 50 내지 700 m/z 범위에서 Q1으로 스캐닝하였다.
Figure 112010084567184-pct00049
Figure 112010084567184-pct00050
Figure 112010084567184-pct00051
Figure 112010084567184-pct00052
Figure 112010084567184-pct00053
Figure 112010084567184-pct00054
Figure 112010084567184-pct00055
Figure 112010084567184-pct00056
Figure 112010084567184-pct00057
Figure 112010084567184-pct00058
Figure 112010084567184-pct00059
Figure 112010084567184-pct00060
Figure 112010084567184-pct00061
Figure 112010084567184-pct00062
Figure 112010084567184-pct00063
Figure 112010084567184-pct00064
Figure 112010084567184-pct00065
Figure 112010084567184-pct00066
Figure 112010084567184-pct00067
Figure 112010084567184-pct00068
Figure 112010084567184-pct00069
Figure 112010084567184-pct00070
Figure 112010084567184-pct00071
Figure 112010084567184-pct00072
Figure 112010084567184-pct00073
Figure 112010084567184-pct00074
Figure 112010084567184-pct00075
Figure 112010084567184-pct00076
Figure 112010084567184-pct00077
Figure 112010084567184-pct00078
Figure 112010084567184-pct00079
Figure 112010084567184-pct00080
Figure 112010084567184-pct00081
Figure 112010084567184-pct00082
Figure 112010084567184-pct00083
Figure 112010084567184-pct00084
Figure 112010084567184-pct00085
Figure 112010084567184-pct00086
Figure 112010084567184-pct00087
Figure 112010084567184-pct00088
Figure 112010084567184-pct00089
Figure 112010084567184-pct00090
Figure 112010084567184-pct00091
Figure 112010084567184-pct00092
Figure 112010084567184-pct00093
Figure 112010084567184-pct00094
Figure 112010084567184-pct00095
Figure 112010084567184-pct00096
Figure 112010084567184-pct00097
Figure 112010084567184-pct00098
Figure 112010084567184-pct00099
Figure 112010084567184-pct00100
Figure 112010084567184-pct00101
Figure 112010084567184-pct00102
Figure 112010084567184-pct00103
Figure 112010084567184-pct00104
Figure 112010084567184-pct00105
Figure 112010084567184-pct00106
Figure 112010084567184-pct00107
Figure 112010084567184-pct00108
Figure 112010084567184-pct00109
Figure 112010084567184-pct00110
Figure 112010084567184-pct00111
Figure 112010084567184-pct00112
Figure 112010084567184-pct00113
Figure 112010084567184-pct00114
Figure 112010084567184-pct00115
Figure 112010084567184-pct00116
Figure 112010084567184-pct00117
Figure 112010084567184-pct00118
Figure 112010084567184-pct00119
Figure 112010084567184-pct00120
Figure 112010084567184-pct00121
Figure 112010084567184-pct00122
Figure 112010084567184-pct00123
Figure 112010084567184-pct00124
Figure 112010084567184-pct00125
Figure 112010084567184-pct00126
Figure 112010084567184-pct00127
Figure 112010084567184-pct00128
실시예 17
다양한 발명 화합물의 T-형 통로 차단 활성
A. HEK 세포 형질전환:
T-형 칼슘 통로 차단 활성을, T-형 칼슘 통로 서브단위와 안정적으로 세포 감염된 인간 배아 신장 세포 즉, HEK 293에서 분석하였다. 간단히 말해서, 세포를 10% 소태아혈청, 200 U/ml의 페니실린,및 0.2 mg/ml의 스트렙토마이신이 보충된 DMEM(Dulbecco's modified eagle medium)에 5% CO2로 37℃에서 배양하였다. 85%의 합류점(confluency)에서 세포들을 0.25% 트립신/1 mM EDTA로 분열시키고 10%의 합류점에서 덮개유리(glass coverslips)상에서 평판 배양하였다. 12시간 경과시 배지를 교체하고, 표준 칼슘 인산염 프로토콜 및 적절한 칼슘 채널 cDNA를 사용하여 세포를 안정적으로 세포감염시켰다. 신선한 DMEM을 공급하고 세포를 28℃/5% CO2로 옮겼다. 전체 세포를 기록하기 전에 세포를 1일 내지 2일 동안 배양하였다.
표준 패치-클램프 기술을 사용하여 T-형 전류의 차단제를 확인하였다. 간단히 말해서, 인간 α1G, α1H, 및 α1I T-형 통로를 안정적으로 발현하는 상기 HEK 세포주를 모든 기록을 위해 사용하였다(passage #: 4-20, 37°C, 5% CO2). 전체 세포 패치 클램프 실험은 pCLAMP 소프트웨어가 설치된 개인용 컴퓨터와 연결된 악소패치(Axopatch) 200B 증폭기(캘리포니아주 벌링게임 소재의 악손 인스트루먼트(Axon Instruments))를 사용하여 수행하였다. 데이터는 클램프핏(Clampfit)(액손 인스트루먼트사) 및 시그마플롯(SigmaPlot) 4.0 (잔델 사이언티픽(Jandel Scientific))을 이용하여 분석하였다. T-형 전류를 얻기 위하여, 세미-컨플루언트 세포를 포함하는 플라스틱 디쉬는 배지를 외부 용액으로 대체한 후에 자이스 액시오버트(ZEISS AXIOVERT) SlOO 현미경의 재물대상에 배치하였다(아래 참조). 전체 세포 패치는 피펫(필라멘트가 있는 붕규산염 유리, 외경: 1.5 mm, 내경: 0.86 mm, 길이: 10 cm)을 사용하여 얻었고, SUTTER P-97 풀러(puller)로 저항값이 5 MΩ이하가 되도록 제작하였다(내부 용액은 하기 참조).
Figure 112010084567184-pct00129
비-불활성화 프로토콜에서 유지전위(holding potential)는 -110 mV로 설정되고 50ms 동안 -40 mV에서 시험 펄스로 되기 이전의 예비 펄스는 1초 동안 -100 mV로 설정된다. 불활성화 프로토콜에서, 예비 펄스는 1초 동안 대략 -85 mV로 되고, 대략 15%의 T-형 채널을 불활성화시킨다.
Figure 112010084567184-pct00130
시험 화합물을 외부 용액 0.1 내지 0.01 % DMSO에 용해시켰다. 10 분 이내의 휴지 후에, 화합물을 WPI 마이크로필 튜빙을 이용하여 중력에 의해 세포에 가까이 가도록 적용하였다. 비-불활성화 예비펄스는 화합물의 휴지 차단을 보여주는데 사용되었다. 불활성화 프로토콜은 전압-의존성 차단(voltage-dependent block)을 연구하는데 사용되었다. 하지만 하기에 나타낸 초기 데이터는 주로 비-불활성화 프로토콜만 사용하여 얻은 것이다. 관심 약물에 대한 본 발명의 다양한 화합물의 IC50 값을 표 4에 나타내었다. μM로 값을 나타내었고 1OμM이상인 값은 간단하게 lOμM로 나타내었다. 유사하게, 0.30μM 미만의 α1G 의 IC50 값은 간단하게 0.30μM로 나타내었다.
Figure 112010084567184-pct00131
Figure 112010084567184-pct00132
Figure 112010084567184-pct00133
Figure 112010084567184-pct00134
Figure 112010084567184-pct00135
Figure 112010084567184-pct00136
Figure 112010084567184-pct00137
실시예 18
L5 / L6 척추신경결찰 ( SNU )-정 통증 모델( Chung Pain Model )
척추신경결찰은 신경병성 통증 증후군을 일으키는 말초신경손상을 나타내는 동물모델이다. 이러한 모델에 있어서 실험동물은 촉각이질통증 및 통각과민의 임상적 증후를 발달시킨다. L5/L6 척추신경결찰(SNU) 손상은 체중 200 내지 250g의 수컷 스프라그-다우리(Sprague-Dawley) 래트(Harlan; Indianapolis, IN)에서 김 앤 정(Kim and Chung)[참조: Kim, S.H., et al, Pain (1992) 50:355-363]의 방법을 이용하여 유발시킬 수 있다.
O2 중의 2% 이소플루오란을 2L/min으로 사용하여 마취시키고 O2 중의 0.5% 이소플루오란으로 유지시킬 수 있다. 이어서 래트를 제모하고 수술용으로 무균적으로(aseptically) 준비할 수 있다. 2cm 크기의 척추옆 절개를 L4-S2 수준으로 행할 수 있다. L4/L5는 작은 뼈집게를 갖는 신경 위의 횡돌기(transverse process)를 제거함으로써 노출시킬 수 있다. L5 척추신경은 횡돌기 아래의 2개의 가시신경 중 큰 것이며 척추에 가장 근접하여 위치한다. 집에서 만든 정 유리막대( A home-made glass Chung rod)를 사용하여 L5 또는 L6을 후킹(hooking)할 수 있으며 4.0 실크 봉합선의 예비제조된 슬립 노트(slip knot)를 신경 바로 위의 막대 선단에 위치시키고 아래로 당겨서 견고하게 결찰시킬 수 있다. L5 및 L6 척추신경은 후근신경절 말단으로 견고하게 결찰될 수 있다. 절개가 폐쇄될 수 있으며, 동물을 5일동안 회복시킨다. 운동결핍(예를 들어 발-드래깅(paw-dragging)) 또는 후속적인 촉각이질통증을 나타내는 실패를 나타낸 래트는 추가의 시험에서 제외시켜야 한다.
샴 대조 래트(Sham control rats)에 대해 SNL을 제외하고 상기 실험 동물과 동일한 조작 및 취급을 수행할 수 있다.
약물 전달을 개시하기 전에, 기준 거동 시험 데이터가 얻어져야 한다. 이어서 시험 또는 대조 품목의 주입후 선택된 시간에서 거동 데이터가 재차 수집될 수 있다.
A. 촉각이질통각의 평가-폰 프레이( Von Frey )
촉각이질통각의 평가는 일련의 눈금이 새겨진 폰 프레이 필라멘트로 검사하는 것에 대한 반응(무해자극(innocuous stimuli))에서 신경손상부위에서 동축의 발에 대한 회피역치를 측정하는 것으로 구성된다. 동물을 시험하기 전에 30분동안 와이어-메쉬 케이지에 순화시켜야 한다. 각각의 폰 프레이 필라멘트를 래트의 결찰된 발의 발바닥 표면에 수직으로 5초동안 적용시킬 수 있다. 포지티브한 반응이 발의 예리한 움추림(sharp withdrawal)에 의해서 표시된다. 래트에 있어서 제 1 시험 필라멘트는 4.31이다. 측정은 시험 품목의 투여 전후에 수행될 수 있다. 발 역치값은 딕손(Dixon)의 비파라메틱 방법[참조: Dixon, W., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1980) 20:441-462.]으로 측정되며, 여기서 자극은 포지티브 반응이 얻어질때까지 점점 증가한 다음 네가티브 결과가 관측될 때까지 감소한다. 거동에 있어서 3가지 변화가 관측될 때까지 프로토콜을 반복할 수 있다(업 앤 다운 방법("up and down" method))[참조: Chaplan, S.R., et al, J. Neuroscience Methods (1994) 53:55-63.]. 50% 발 역치는 수학식 (10[ Xf +kδ])/10,000[여기서, Xf는 사용된 마지막 폰 프레이 필라멘트의 값이고, k=포지티브/네가티브 패턴에 대한 딕손 값이며, δ는 자극들 사이의 대수 차이(logarithmic difference)이다]으로 결정될 수 있다. 래트에 대한 차단값(cut-off value)은 0.2g 이상 및 15g 이하(5.18 필라멘트)일 수 있으며, 마우스에 대해서는 0.03g 이상 및 2.34g 이하(4.56 필라멘트)일 수 있다. 예비처리 기준선과 비교할 때 발 역치값의 현저한 강하는 촉각이질통각인 것으로 고려된다.
B. 열 과민성의 평가-하그리브스( Hargreaves )
하그리브스 및 동료들의 방법[참조: Hargreaves, K., et al, Pain (1988) 32:77-8]을 사용하여 유해한 열적 자극에 대한 발-움추림 잠복기를 평가할 수 있다.
래트는 투명한 유리판 상의 플렉시글라스 봉입물 내에서 30분동안 순화시킬 수 있다. 이어서 복사열 공급원(즉, 적외선 필터에 결합된 할로겐 전구)을 타이머(timer)로 활성화시키고 처리된 래트의 감염된 발의 발바닥 표면에 집중시킬 수 있다. 발-움추림 잠복기는 발이 움추려들때 램프 및 타이머를 둘 다 중단시킨 광전지에 의해서 결정될 수 있다. 복사열 공급원으로부터의 발의 움추림에 대한 잠복기는 L5/L6 SNL 이전에, L5/L6 후 7 내지 14일 그러나 약물 투여전 뿐만 아니라 약물 투여 후에 결정될 수 있다. 33초의 최대 차단을 사용하여 조직 손상을 방지한다. 따라서 발 움추림 잠복기는 거의 0.1초로 결정될 수 있다. 기준선으로부터의 발 잠복기의 현저한 강하는 열적 통각과민의 상태를 나타낸다. 항통각(antinociception)은 예비처리 기준선으로의 열적 통각과민의 역전 또는 상기 기준선을 상회하는 발 움추림 잠복기에 있어서의 현저한 증가(p<0.05)로 표시된다. 데이터는 수학식 100×(시험 잠복기―기준선 잠복기)/(차단기―기준선 잠복기)[여기서, 차단기는 항통각과민을 결정하기 위해서는 21초이고 항통각을 결정하기 위해서는 40초이다]에 의해서 % 항통각과민 또는 % 항통각으로 전환시킨다.
실시예 19
전기경련 충격( ECS ) 역치 시험 간질 모델
화합물의 친경련 또는 항경련 활성은 문헌[Swinyard et al, (J. Pharmacol. Exp. Ther., 106, 319-330, 1952)]에 기술된 방법에 따라 전기경련 충격 역치 시험을 이용하여 평가될 수 있다.
긴장성 경련을 도출하기 위해서 일정한 전류 충격 발생기(Ugo Basile: Type 7801)에 연결된 각막 전극을 경유하여 직각 전기경련 충격을 OF1 마우스에 50Hz에서 0.4초 동안 가한다. 긴장성 경련에 대한 역치는 다음과 같다: 제 1 동물을 30mA에 노출시킨다. 제 1 동물이 5초 이내에 긴장성 경련을 나타내는 않는 경우 제 2 동물을 40mA에 노출시키고, 제 1 긴장성 경련이 관측될 때까지 10mA씩 증가시킨다. 일단 제 1 긴장성 경련이 관측되는 경우 ECS의 강도를 다음 동물에 대한 5mA씩 감소시킨 다음, 이전 동물의 경련 여부에 따라 동물로부터 동물로 5mA씩 증가 또는 감소시킨다. 주어진 최소강도는 5mA이고 주어진 최대강도는 95mA이다.
각각의 처리군은 모두 ECS에 노출되는 다수의 마우스로 구성되지만 처음 3마리의 동물만을 사용하여 역치전류를 평가하고 분석에는 포함시키지 않는다.
최적의 결과를 위해서 각각의 시험 물질을, 피크 최적 효과의 시간(Tmax)과 부합하는 ECS 이전에 i.p. 또는 p.o. 투여한 다중 용량으로 평가하고 비히클 대조군과 비교한다. 동일한 실험조건하에 투여된 디아제팜(diazepam)을 참조 물질로서 사용할 수 있으며 비히클 단독을 비히클 대조로서 투여할 수 있다.
결과는 동물이 ECS를 수용한 후 대략 30분 동안 각각의 처리군에 대한 대조로부터의 변화율, 가해진 평균강도, 및 치사체의 수로서 보고된다. 양의 변화율(%)은 항경련 효과를 나타내며, 음의 변화율(%)은 친경련 효과를 나타낸다. 시험 물질에 있어서 데이터(강도)는 단방향(one-way) ANOVA를 사용한 다음, 현저한 군 효과의 경우 듀네트 시험(Dunnett's t test)에 의해서 분석할 수 있다. 참조 물질(디아제팜)의 효과는 스튜던트 t 시험(Student's t test)을 사용하여 분석할 수 있다.
실시예 20
GAERS ( 스트라스버그로부터의 유전자 부재 간질 래트 )의 간질 모델
GAERS(스트라스버그로부터의 유전자 부재 간질 래트; Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg) 오랜동안 그리고 빈번하게 반복되는 소발작 에피소드(absence seizure episode)에 대한 것으로 알려져 있다. 조사자들은 시상 내의 뉴런으로부터 전기생리학적 기록을 사용하여 저전압 칼슘 통로의 활성 및 발현이 GAERS를 현저하게 증가시켰다고 측정하였다. 암 연구를 위한 루드비히 협회(Ludwig Institute for Cancer Research)에서 태어난 8마리의 암컷 GAERS 래트를 연구에 사용하였다. 래트의 체중은 180 내지 250g으로 칭량되었고 실험을 개시할 때 18 내지 26주 된 것이었다.
금 도금 소켓(220-S02 Ginder Scientific, VA, Canada), 스테인레스강 테플론 피복 와이어(SDR clinical technology, NSW, Australia) 및 작은 스테인레스강 스크류(1.4 x 3 mm, Mr. Specks, Australia)를 함께 납땜함으로써 실험실에서 전극을 만들었다. 등분량의 의료용 공기 및 산소(5% 유도, 2.5 내지 1.5% 유지)에서의 이소플루란(Isoflurane)의 흡입으로, 또는 대안으로 실라진(xylazine)(lOmg/kg) 및 케타민(75 mg/kg)을 복강내 주사하여 동물들을 마취시켰다. 고정대(ear bar)에 의해서 동물들은 정위 프레임(stereotaxic frame)에 고정시켰다. 두피 상의 중간선절개를 행하고, 피부 및 연결 조직을 벗기고 측방향으로 밀어내어 그 아래의 두개골을 노출시켰다. 좌우양측으로 6개의 구멍, 즉 전두골에 2개 및 후두골에 4개를 전방에서 정수리쪽으로 2mm 및 후방에서 정수리쪽으로 4mm 및 10mm 깊이로 뚫었다. 6개의 전극을 구멍에 이식하고, 금 도금 소켓을 9-핀 ABS 플러그(GS09PLG-220, Ginder Scientific, Canada)로 클립핑하였다. 2개의 측부-앵커링 스크류를 두개골에 측방향으로 위치시켜서 캡 고정 강도를 향상시킨 다음, 캡을 치과용 접착제로 고정시켰다.
수술 후 동물들에게 진통제 리마딜(Rimadyl)(4mg/kg)을 주고 가열 매트 상의 케이지에 위치시키고 회복될 때까지 관찰하였다. 연구 전반에 걸쳐서 래트를 따로따로 가두고, 매일 체중을 재고 건강을 체크하였으며 실험과정의 개시전에 7일간 회복시켰다. 래트가 약학과의 생물학적 연구설비(RMH; the Biological Research Facility of the Department of Medicine)에서 12:12의 명암 조건에서 설치류 음식(브랜드, WA 스톡 피더) 및 물에 접근하는 것을 자유롭게 하였다.
제 1 약물 처리 전에, 일반화된 스파이크(spike) 및 웨이브(wave) 방출을 수반하는 소발작형 발작(absence-type seizures)에 대해 래트를 시험하였다. 시험 및 모든 추가적인 실험은 홈 케이지 속에 래트가 있는 조용하고 불이 잘 켜진 방에서 수행하였다. 래트를 6개의 통로 와이어 케이블을 통해서 연결시키고, 이것을 절단하고 9개의 핀 소켓에 삽입된 6개의 금 도금된 핀에 접합시켰다. 케이블을 컴퓨터 러닝 컴퓨메딕스TM EEG 어퀴지션 소프트웨어(computer running CompumedicsTM EEG acquisition software)(Melbourne, Australia)에 연결시켰다. 연구를 시작할때 적당한 기준선 발작이 없는 3마리의 래트는 2주차에 시작하였고 그들의 처리는 스케쥴에 따라 말미에 수행되었다(표 2 참조). 1주차에는 경막하 전극의 외과적 이식 후 순화기간 후 1일차에, 4마리의 동물(#1-4)을 15분동안 연결된 케이블에 길들인 다음, 기준선으로서 60분동안 기록된 SWD를 가졌다. 기준선 직후에 래트에 시험 중 하나를 제공하였고, 처리 스케쥴에 따른 참조 또는 대조 품목 및 타겟 기간을 120분 주사후 15에서부터 기록하였다. 실험 전반에 걸쳐서 동물들을 모니터링하고 기준선 및 타겟 기간동안 조용히 깨어 있는 상태를 유지시켰다.
60분 예비주사 및 120분 주사후 EEG 기록(약물 투여후 15분에 시작)은 SWD의 파열 시작 및 종결을 표시함으로써 정량하였다. 이것은 GAERS 발작의 양을 평가하도록 설계된 커스텀(custom)이 있는 SWCFinder® 소프트웨어의 도움으로 행하고 연구자들에게 투여된 약물의 성질을 모르게 하였으며, 이에 의해서 모르는 상태에서 분석을 수행하였다. GAERS 발작에 대한 표준은 기준선 보다 3배 초과의 진폭, 7 내지 12Hz의 주파수 및 0.5초 보다 긴 기간의 SWD 파열이다. 이로부터 120분 주사후 EEG 기록에 대한 발작으로 소비된 전체 % 시간이 1차적인 결과 변수로서 결정되었다(발작시 % 시간).
표 6은 비히클의 발작에서 평균 % 시간, 기준선과 비교한 30 mg/kg 용량으로 IP 투여한 화합물 365 및 368을 나타낸다. 화합물 365 및 368은 기준선 및 비히클과 비교할 때 발작 활성에 있어서의 % 시간의 현저한 감소를 나타내었다.
Figure 112010084567184-pct00138

Claims (36)

  1. 칼슘 이온 통로 활성에 의해서 매개된 상태의 치료를 위한, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 콘쥬게이트.
    화학식 2
    Figure 112014052277877-pct00140

    상기 화학식 2에서,
    L은 C(O)CH2 또는 CH2CH2이고,
    R3은 H, 할로, CF3, CH3, OCH3 또는 OCF3이며,
    각각의 Y는 독립적으로 H, SR", SOR", SO2R"이거나 또는 각각의 Y는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 탄소수 2 내지 10의 알키닐, 탄소수 2 내지 10의 헤테로알킬, 탄소수 2 내지 10의 헤테로알케닐, 탄소수 2 내지 10의 헤테로알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나, 또는 2개의 Y는 함께 선택적으로 치환된 4 내지 6 환원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    각각의 R"은 독립적으로 H이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알케닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이며,
    이때 Y 및 R" 상의 선택적인 치환체는 하나 이상의 할로, =0, =N0R', CN, NO2, CF3, OCF3, COOR', CONR'2, OR', SR', SOR', SO2R', NR'2, NR'(C0)R' 및 NR'SO2R', 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알케닐, 탄소수 2 내지 6의 헤테로알키닐일 수 있고;
    R'는 H 또는 메틸이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에서 하나의 Y는 H 또는 메틸이고, 하나의 Y는 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 SO2R4(여기서 R4는 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬)인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 콘쥬게이트.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 칼슘 이온 통로 활성에 의해서 매개된 상태의 치료를 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 콘쥬게이트.
    Figure 112014052277877-pct00141

    Figure 112014052277877-pct00142

    Figure 112014052277877-pct00143

    Figure 112014052277877-pct00144

    Figure 112014052277877-pct00145
  4. 삭제
  5. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 T-형 칼슘 통로 활성에 의해 매개된 상태의 치료를 위한 약제의 제조방법에 사용되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 콘쥬게이트.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 상태는 만성 통증인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 콘쥬게이트.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 상태는 급성 통증인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 콘쥬게이트.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 급성 통증은 말초신경병 통증, 중추신경병성 통증, 근골격계 통증, 염증성 통증, 두통, 내장통 또는 혼합 통증인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 콘쥬게이트.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
KR1020107028775A 2008-06-02 2009-06-02 칼슘 통로 차단제로서 ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체 KR101909749B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5818508P 2008-06-02 2008-06-02
US5817908P 2008-06-02 2008-06-02
US61/058,179 2008-06-02
US61/058,185 2008-06-02
US12/420,793 2009-04-08
US12/420,793 US8377968B2 (en) 2008-06-02 2009-04-08 N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
PCT/CA2009/000768 WO2009146540A1 (en) 2008-06-02 2009-06-02 N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187029396A Division KR20180115346A (ko) 2008-06-02 2009-06-02 칼슘 통로 차단제로서 ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체
KR1020167032345A Division KR101722898B1 (ko) 2008-06-02 2009-06-02 칼슘 통로 차단제로서 ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110025920A KR20110025920A (ko) 2011-03-14
KR101909749B1 true KR101909749B1 (ko) 2018-10-18

Family

ID=41380590

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167032345A KR101722898B1 (ko) 2008-06-02 2009-06-02 칼슘 통로 차단제로서 ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체
KR1020107028775A KR101909749B1 (ko) 2008-06-02 2009-06-02 칼슘 통로 차단제로서 ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체
KR1020187029396A KR20180115346A (ko) 2008-06-02 2009-06-02 칼슘 통로 차단제로서 ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167032345A KR101722898B1 (ko) 2008-06-02 2009-06-02 칼슘 통로 차단제로서 ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187029396A KR20180115346A (ko) 2008-06-02 2009-06-02 칼슘 통로 차단제로서 ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체

Country Status (17)

Country Link
US (4) US8377968B2 (ko)
EP (2) EP2300007B1 (ko)
JP (1) JP5560264B2 (ko)
KR (3) KR101722898B1 (ko)
CN (1) CN102695506B (ko)
AU (1) AU2009253797B2 (ko)
BR (1) BRPI0915295B1 (ko)
CA (1) CA2725355C (ko)
CY (1) CY1123466T1 (ko)
ES (1) ES2677911T3 (ko)
HK (1) HK1175997A1 (ko)
HR (1) HRP20201243T1 (ko)
IL (2) IL209581A (ko)
MX (1) MX2010013208A (ko)
PL (1) PL3189839T3 (ko)
WO (1) WO2009146540A1 (ko)
ZA (1) ZA201008838B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007133481A2 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
CN102656151A (zh) * 2009-09-04 2012-09-05 扎里卡斯药品有限公司 治疗疼痛和癫痫的取代的杂环衍生物
CA2771612A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Selective calcium channel modulators
MX2013010306A (es) 2011-03-08 2013-12-09 Zalicus Pharmaceuticals Ltd Formulaciones de dispersion solida y metodos de uso de las mismas.
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9611249B2 (en) * 2012-02-12 2017-04-04 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. 1H-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors
CA2869127C (en) 2012-03-30 2020-06-09 Nissan Chemical Industries, Ltd. Triazinone compound and t-type calcium channel inhibitor
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
WO2015050212A1 (ja) * 2013-10-02 2015-04-09 日産化学工業株式会社 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
EP3085695A1 (en) 2013-12-17 2016-10-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted triazinone compound and t-type calcium channel inhibitor
FI3364993T3 (fi) 2015-10-22 2023-01-13 Menetelmiä angelmanin oireyhtymän hoitamiseksi
US10562857B2 (en) 2015-11-12 2020-02-18 Afasci, Inc. Ion channel inhibitory compounds, pharmaceutical formulations, and uses
US20210128537A1 (en) * 2016-12-21 2021-05-06 Praxis Precision Medicines, Inc. T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
AU2018221722B2 (en) 2017-02-15 2022-02-03 Cavion, Inc. Calcium channel inhibitors
EP3615521A4 (en) 2017-04-26 2021-02-17 Cavion, Inc. MEMORY AND COGNITION IMPROVEMENT, AND TREATMENT OF MEMORY AND COGNITIVE DISORDERS
RU2767661C2 (ru) * 2017-04-26 2022-03-18 Кавион, Инк. Способы лечения синдрома драве
US20220016095A1 (en) 2018-10-03 2022-01-20 Cavion, Inc. Treating essential tremor using (r)-2-(4-isopropylphenyl)-n-(1-(5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)ethyl)acetamide
CN114340670A (zh) 2019-07-11 2022-04-12 普拉克西斯精密药物股份有限公司 T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法
AU2021263804A1 (en) * 2020-04-29 2023-01-19 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods of use of T-type calcium channel modulators
WO2022099207A1 (en) * 2020-11-09 2022-05-12 Praxis Precision Medicines, Inc. T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
CN114518425B (zh) * 2022-02-11 2023-03-10 中国科学技术大学 同时检测单个免疫细胞胞浆和细胞膜的代谢物的分析方法
WO2023192665A2 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Praxis Precision Medicines, Inc. T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
WO2023192675A1 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Praxis Precision Medicines, Inc. T-type calcium channel modulators comprising an azaspirononane core and methods of use thereof
WO2023220084A1 (en) * 2022-05-09 2023-11-16 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods of use of t-type calcium channel modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
WO2007002361A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists
WO2007002884A2 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Merck & Co., Inc. 4-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852014A (en) 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5624677A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
CA2229617A1 (en) * 1995-10-20 1997-05-01 Dr. Karl Thomae Gmbh 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
IT1291569B1 (it) 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
FR2769914B1 (fr) 1997-10-21 2000-02-04 Synthelabo Derives d'indazole tricycliques leur preparation et leur application en therapeutique
US20030125269A1 (en) * 1998-08-26 2003-07-03 Ming Li T-type calcium channel
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
GR20000100283A (el) * 2000-08-17 2002-05-24 Κωνσταντινος Αλεξοπουλος Μη-πεπτιδικοι μιμητες της δραστικης αλληλουχιας s42fllr46 του υποδοχεα της θρομβινης για την θεραπεια της θρομβωσης και του καρκινου
EP1217000A1 (en) * 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
AU2002338334B8 (en) * 2001-04-03 2008-09-18 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
WO2003007953A1 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Washington University Methods and compositions for modulating t-type calcium channels
KR100534556B1 (ko) * 2001-10-26 2005-12-08 주식회사 오리엔트바이오 알파１ｇ 단백질의 기능을 억제하여 간질을 일으키지 않게하는 방법
KR20030037081A (ko) * 2001-11-02 2003-05-12 한국과학기술연구원 Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법
GB0126781D0 (en) * 2001-11-07 2002-01-02 Medical Res Council Modulation
DE10227511A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Mittel zur medikamentösen Behandlung von akuten und chronischen Schmerzen
WO2004035000A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Enhancement of sleep with t-type calcium channel antagonists
WO2004065576A2 (en) * 2003-01-15 2004-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of urological disorder using differential expressed polypeptides
BRPI0410871A (pt) * 2003-05-30 2006-07-04 Neuromed Tech Inc 3-aminometil-pirrolidinas como bloqueadores do canal de cálcio do tipo n
US7507760B2 (en) * 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
WO2005077082A2 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Univertsity Of Virginia Patent Foundation INHIBITING CAV3 ISOFORMS AND THE δ25B SPLICE VARIENTS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER
WO2005092882A1 (en) 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
US20060003020A1 (en) 2004-03-11 2006-01-05 The Regents Of The University Of Michigan Anti-metastatic ability of mibefradil and gadolinium
US7888374B2 (en) * 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
EP2298770A1 (en) * 2005-11-03 2011-03-23 ChemBridge Corporation Heterocyclic compounds as TrkA modulators
AU2006332945C1 (en) 2005-12-23 2013-02-28 Wyeth Modified lysine-mimetic compounds
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US20100168103A1 (en) 2006-09-14 2010-07-01 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers
US20090298834A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Hassan Pajouhesh 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers
CA2771612A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Selective calcium channel modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
WO2007002361A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists
WO2007002884A2 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Merck & Co., Inc. 4-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US9096522B2 (en) 2015-08-04
HK1175997A1 (zh) 2013-07-19
MX2010013208A (es) 2011-04-27
HRP20201243T1 (hr) 2020-11-13
BRPI0915295A2 (pt) 2020-12-22
US20140011996A1 (en) 2014-01-09
US20090298883A1 (en) 2009-12-03
ZA201008838B (en) 2012-03-28
IL251281A0 (en) 2017-05-29
US20130065926A1 (en) 2013-03-14
US20160175315A1 (en) 2016-06-23
AU2009253797A1 (en) 2009-12-10
EP2300007A4 (en) 2011-12-28
JP2011523647A (ja) 2011-08-18
EP2300007B1 (en) 2018-04-18
KR20160135855A (ko) 2016-11-28
CY1123466T1 (el) 2022-03-24
CN102695506B (zh) 2015-07-22
ES2677911T3 (es) 2018-08-07
EP3189839B1 (en) 2020-05-20
EP3189839A1 (en) 2017-07-12
IL251281B (en) 2018-10-31
US8569344B2 (en) 2013-10-29
EP2300007A1 (en) 2011-03-30
CA2725355C (en) 2020-06-30
CA2725355A1 (en) 2009-12-10
CN102695506A (zh) 2012-09-26
KR20110025920A (ko) 2011-03-14
US8377968B2 (en) 2013-02-19
IL209581A (en) 2017-07-31
IL209581A0 (en) 2011-01-31
AU2009253797B2 (en) 2014-07-24
PL3189839T3 (pl) 2021-01-11
KR101722898B1 (ko) 2017-04-03
KR20180115346A (ko) 2018-10-22
WO2009146540A8 (en) 2010-03-25
BRPI0915295B1 (pt) 2022-03-03
JP5560264B2 (ja) 2014-07-23
WO2009146540A1 (en) 2009-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101909749B1 (ko) 칼슘 통로 차단제로서 ｎ-피페리디닐 아세트아미드 유도체
WO2009146539A1 (en) 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers
EP2134703A1 (en) Amide derivatives as calcium channel blockers
KR20120081119A (ko) 통증 및 간질 치료를 위한 치환된 헤테로고리 유도체
JP2008511552A (ja) カルシウムチャネルブロッカーとしての尿素誘導体
EP2074105A1 (en) Cyclopropyl-piperazine compounds as calcium channel blockers
EP2155183A1 (en) Amino acid derivatives as calcium channel blockers
WO2007137417A1 (en) Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
JP2008530033A (ja) ジアミンカルシウムチャネルブロッカー
US8530453B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
ES2812244T3 (es) Derivados de N-piperidinil acetamida como bloqueadores de canales de calcio

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016101006019; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20161021

Effective date: 20180627

S901 Examination by remand of revocation
GRNO Decision to grant (after opposition)
A107 Divisional application of patent