CN102695506B - 作为钙通道阻断剂的n-哌啶基乙酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了有效地改善其特征在于非所需钙通道活性,尤其非所需T-型钙通道活性的病况的方法和化合物。具体地,公开了一系列如结构式(1)所示的N-哌啶基乙酰胺衍生物作为钙离子通道激活调节剂,也公开了包含这些化合物的组合物和这些化合物在治疗或预防病况如肥胖中的用途。

Description

作为钙通道阻断剂的N-哌啶基乙酰胺衍生物
相关申请的交叉参考
该申请要求2008年6月2日递交的临时申请系列Nos.61/058,179,和2008年6月2日递交的61/058,185,和2009年4月8日递交的U.S.非临时申请系列No.12/420,793的权益。这些文件的内容在此作为参考并入本发明。
技术领域
本发明涉及可用于治疗与钙通道功能相关的病况,和尤其与T-型钙通道活性相关的病况的化合物。更具体地,本发明涉及可用于治疗病况如心血管疾病,癫痫症,癌,肥胖,失眠,和疼痛的包含取代的氨基N-哌啶基乙酰胺衍生物的化合物。
背景技术
钙通过电压门钙通道进入细胞,调解各种各样的细胞和生理响应,包括兴奋收缩偶联,荷尔蒙分泌和基因表达(Miller,R.J.,科学(1987)235:46-52;Augustine,GJ.等人,Annu Rev Neurosci(1987)10:633-693)。在神经元中,钙通道直接影响膜电位并对电性能如可激发性,重复发射图案和起搏器活性有贡献。钙进入进一步通过直接调节钙依赖性离子通道和调节钙依赖性酶如蛋白质激酶C和钙调素依赖性蛋白质激酶II的活性而影响神经元功能。钙浓度在预突触神经末端处的增加触发了神经传递质的释放,这也影响轴突生长物和生长圆锥在成长神经元中的迁移。
钙通道调解各种正常生理功能,而且也与许多人病症相关。钙媒的人病症的例子包括但不限于天生偏头风,小脑协调不能,咽痛,癫痫症,高血压,局部缺血,和一些心律失常。对这些病症中的某些的临床治疗已通过开发治疗钙通道拮抗剂(如,二氢吡啶,苯基烷胺,和苯并硫氮平,都是目标L-型钙通道)而辅助(Janis,RJ.& Triggle,DJ.,离子钙通道:其性能,功能,调节和临床显示(1991)CRC Press,London)。
原来的钙通道已根据其电生理和药理性能被划分成T-,L-,N-,P/Q-和R-型(在Catterall, W.,Annu Rev Cell Dev Biol(2000)16:521-555;Huguenard,J.R.,Annu Rev Physiol(1996)58:329-348中回顾)。T-型(或低电压激活)通道描述了一大类在负电位下短暂地激活和在静息电位下对变化高度敏感的分子。
L-,N-和P/Q-型通道在更正的电位下激活(高电压激活)和具有不同的动力学和电压依赖性(Catterall(2000);Huguenard(1996))。T-型通道的特征可在于更负值范围的激活和失活,快速失活,缓慢减活,和较小的单通道电导。有三种子型的已被分子,药理,和电生理确定的T-型钙通道:这些子型已被分别称作α1G,α1H,和α1I(另外称作Cav 3.1,Cav 3.2和Cav 3.3)。
T-型钙通道涉及各种医学病况。在缺乏表达α1G 子单元的基因的鼠中,观察到对失神发作的耐性(Kim,C.等人,Mol Cell Neurosci(2001)18(2):235-245)。其他研究也表明α1H 子单元在癫痫症的发作中(Su,H.等人,J Neurosci(2002)22:3645-3655)。力证表明,一些现有抗惊厥剂药物,如乙琥胺通过阻断T-型通道而起作用(Gomora,J.C,等人,Mol Pharmocol(2001)60:1121-1132)。
低压激活钙通道在心血管体系的组织中高度表达。米贝拉地尔,一种对T-型相比L-型通道具有10-30倍选择性的钙通道阻断剂,已被认可用于高血压和咽痛。由于与其他药物的相互作用,它上市不久就从市场上撤回(Heady,T.N.,等人,Jpn J Pharmocol(2001)85:339-350)。
正有大量证据表明,T-型钙通道在癌细胞中被异常地表达和对这些通道的阻断可减少细胞增生,除了诱导编程性细胞死亡。最新研究还显示,T-型钙通道在胸癌细胞中的表达是增生态依赖性的,即通道在快速复制过程中在较高水平下表达,且一旦细胞处于非增生态,该通道的表达极小。因此,选择性地阻断钙通道进入癌细胞可以是一种用于防止肿瘤生长的有价值的方案(PCT专利申请Nos.WO 05/086971和WO 05/77082;Taylor,J.T.,等人,World J.Gastroenterol(2008)14(32):4984-4991;Heo,J.H.,等人,生物有机&药用化学通讯(2008)18:3899-3901)。
证据不断表明,T-型钙通道也与疼痛有关(参见例如:US专利申请No.2003/086980;PCT专利申请Nos.WO 03/007953和WO 04/000311)。米贝拉地尔和乙琥胺都已在鼠神经病痛的脊柱神经结扎模型中显示出抗痛觉过敏活性(Dogrul,A.,等人,Pain(2003)105:159-168)。除了心血管疾病,癫痫症(另外参见US专利申请No.2006/025397),癌和慢性和急性疼痛,T-型钙通道已涉及糖尿病(US专利申请No.2003/125269),睡眠病症(US专利申请No.2006/003985),帕金森氏疾病(US专利申请No.2003/087799);精神病如精神分裂症(US专利申请No.2003/087799),过活性膀胱(Sui,G.-P.,等人,英国泌尿外科国际杂志(2007)99(2):436-441;另外参见US 2004/197825),肾疾病(Hayashi,K.,等人,药理科学杂志(2005)99:221-227),神经保护和雄性出生控制。
Uebele,等人,临床研究杂志 doi:10.1172/JCI 36954(2009年4月被承认出版,作为”T-型钙通道抑制鼠的高脂肪饮食诱导的体重增加的结抗作用”在线出版)报道,选择性T-型钙通道拮抗剂诱导鼠的失眠,而且减少与高脂肪饮食有关的体重增加,和通过减少脂肪聚集而改进身体构成。他们发现,缺少某些T-型钙通道的鼠经历改变了的睡眠周期,而且还对与高脂肪饮食有关的体重增加有抵抗,因此研究这些T-型钙通道的选择性抑制剂的作用。它们表明,称作TTA-A2的选择性T-型钙通道抑制剂造成相同作用。尤其是,接受抑制剂的肥胖鼠减少体重和脂肪,并增加肌肉块。治疗正常体重鼠,该抑制剂造成睡眠增加,和防止高脂肪饮食所引起的体重增加。因此,这些选择性T-型钙通道拮抗剂已被表明可防止或治疗饮食诱导的体重增加。重量增加,肥胖,和睡眠病症因此在可用T-型钙通道拮抗剂治疗的钙通道病症的范围内。本文描述的化合物,组合物和方法因此可用于治疗或防止重量增加,如,用于治疗肥胖或用于减少由于高脂肪饮食摄入而引起的体重增加。它们还可用于消除失眠症或时差,和促进或恢复正常的昼夜节律。
所有的专利,专利申请和出版物在此作为参考完全并入本发明。
本发明的公开内容
本发明涉及可用于治疗通过钙通道活性调解的病况和尤其是通过T-型通道活性调解的病况的化合物。本发明化合物是N-哌啶基乙酰胺衍生物,其结构特点能够增加化合物的钙通道阻断活性。因此,本发明一方面涉及一种治疗通过钙通道活性调解的病况的方法,包括向需要这种治疗的病人给药至少一种具有结构式(1)的化合物:
或其药物可接受盐或配合物,其中
A是C(O)NR’或NR’C(O),其中R’是H或甲基;
X是视需要取代的亚烷基(1-4C),杂亚烷基(2-4C),亚链烯基(2-4C),或杂亚烯基(2-4C);
n是0或1;
Ar是视需要取代的芳基(6-10C)或杂芳基(5-12C);
B是OH或NY2,其中每一Y独立地是H,SR”,SOR”,SO2R”,或每一Y是选自烷基(1-10C),链烯基(2-10C),炔基(2-10C),杂烷基(2-10C),杂链烯基(2-10C),杂炔基(2-10C)的视需要取代的基团;或两个Y可共同形成视需要取代的杂环(4-6个环成员);
每一R独立地是H,卤代,CN,NO2,CF3,OCF3,COOR”,CONR”2, OR”, SR”, SOR”, SO2R”, NR”2,NR”(CO)R”,和NR”SO2R”;或每一R是独立地视需要取代的基团选自烷基(1-6C),链烯基(2-6C),炔基(2-6C),杂烷基(2-6C),杂链烯基(2-6C),杂炔基(2-6C);或在相同碳原子上的两个R在一起是=O,=NOR”或=NCN;或两个R共同形成视需要取代的环或杂环(3-6个环成员);或如果B是NY2,一个R和一个Y共同形成视需要取代的杂环(4-6个环成员);
每一R”独立地是H或选自烷基(1-6C),链烯基(2-6C),炔基(2-6C),杂烷基(2-6C)杂链烯基(2-6),杂炔基(2-6C)的视需要取代的基团,
其中在Y,R和R”上的可有可无的取代基可以是一个或多个卤代, =O, =NOR’, CN, NO2, CF3,OCF3,COOR’,CONR’2,OR’,SR’,SOR’,SO2R’,NR’2, NR’(CO)R’和NR’SO2R’,烷基(1-6C),链烯基(2-6C),炔基(2-6C),杂烷基(2-6C),杂链烯基(2-6C),杂炔基(2-6C);
其中在X和Ar上的可有可无的取代基可以是一个或多个卤代,CN,CF3,OCF3,COOR”,CONR”2,OR”,SR”,SOR”,SO2R”,烷基(1-6C),链烯基(2-6C),炔基(2-6C),杂烷基(2-6C),杂链烯基(2-6C),杂炔基(2-6C);芳基(6-10C),杂芳基(5-12个环成员),O-芳基(6-10C),O-杂芳基(5-12个环成员),芳基(6-12C)-烷基(1-6C)或杂芳基(5-12个环成员)-烷基(1-6C);和其中在X上的可有可无的取代基可另外选自=O,=NOR”,NO2,NR”2,NR”(CO)R”,和NR”SO2R”;和其中在Ar或X上的两个取代基可共同形成环或杂环(4-7个环成员)。
本发明还涉及具有结构式(1)的化合物用于制备药物以治疗需要调节钙通道活性,和尤其是T-型钙通道活性的病况的用途。另一方面,本发明涉及包含具有结构式(1)的化合物以及相混合的药物可接受赋形剂的药物组合物,附加条件是：Ar不是苯并咪唑基,和涉及这些组合物用于治疗需要调节钙通道活性,和尤其T-型钙通道活性的病况的用途。本发明还涉及可用于调解钙通道活性,尤其T-型通道活性的具有结构式(1)的化合物。
详细描述
本文所用的术语”烷基,”“链烯基”和”炔基”包括直链,支链和环状单价取代基,及其他们的组合,在未被取代时包含仅C+H。例子包括甲基,乙基,异丁基,环己基,环戊基乙基,2-丙烯基,3-丁炔基,和类似物。通常,烷基,链烯基和炔基基团包含1-10C(烷基)或2-10C(链烯基或炔基)。在一些实施方案中,它们包含1-8C,1-6C,1-4C,1-3C或1-2C(烷基);或2-8C,2-6C,2-4C或2-3C(链烯基或炔基)。另外,这些基团之一上的任何氢原子可被替换为卤素原子,和尤其是氟或氯,和在烷基,链烯基和炔基的定义范围内。例如,CF3是1C烷基。这些基团也可被其他取代基取代。
杂烷基,杂链烯基和杂炔基被类似定义和包含至少一个碳原子而且在主链残基内包含一个或多个O,S或N杂原子或其组合使得在杂烷基,杂链烯基或杂炔基基团中的每一杂原子替代该杂原子所对应的烷基,链烯基或炔基基团的一个碳原子。在一些实施方案中,杂烷基,杂链烯基和杂炔基基团在用于连接至其他基团的每一末端具有C,和所存在的杂原子不位于端位上。本领域可以理解,这些异型不包含3个以上的邻接杂原子。在一些实施方案中,杂原子是O或N。
烷基,链烯基和炔基的异型中的碳的指定数包括所考虑的杂原子。例如,如果杂烷基被定义为1-6C,它将包含1-6 C,N,O,或S原子使得杂烷基包含至少一个C原子和至少一个杂原子,例如1-5C和1N或1-4C和2N。类似地,如果杂烷基被定义为1-6C或1-4C,它将分别包含1-5C或1-3C,即,至少一个C被替换为O,N或S。因此,如果杂链烯基或杂炔基被定义为2-6C(或2-4C),它将包含2-6或2-4 C,N,O,或S原子,因为杂链烯基或杂炔基包含至少一个碳原子和至少一个杂原子,如2-5C和1N或2-4C和2O。另外,杂烷基,杂链烯基或杂炔基取代基也可包含一个或多个羰基基团。杂烷基,杂链烯基和杂炔基基团的例子包括CH2OCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, (CH2)nNR2, OR, COOR, CONR2, (CH2)n OR, (CH2)nCOR, (CH2)nCOOR, (CH2)nSR, (CH2)nSOR, (CH2)nSO2R, (CH2)nCONR2, NRCOR, NRCOOR, OCONR2, OCOR和类似物,其中该基团包含至少一个C和取代基的大小与烷基,链烯基和炔基的定义一致。
“芳族”部分或”芳基”部分是指任何单环状或稠环双环体系,它在整个环体系中在电子分布方面具有芳族特性和包括单环状或稠合双环部分如苯基或萘基;”杂芳族”或”杂芳基”也表示包含一个或多个选自O,S和N的杂原子的这些单环状或稠合双环环体系。杂原子的夹杂允许被认为是芳族的5-元环以及6-元环的夹杂。因此,典型芳族/杂芳族体系包括吡啶基,嘧啶基,吲哚基,苯并咪唑基,苯并三唑基,异喹啉基,喹啉基,苯并噻唑基,苯并呋喃基,噻吩基,呋喃基,吡咯基,噻唑基,唑基,异唑基,苯并唑基,苯并异唑基,咪唑基和类似物。因为互变异构体是理论上可能的,邻苯二甲亚氨基也被认为是芳族的。通常,环体系包含5-12个环成员原子或6-10个环成员原子。在一些实施方案中,芳族或杂芳族部分是视需要包含1-2个氮原子的6-元芳族环体系。更尤其,该部分是视需要取代的苯基,吡啶基,吲哚基,嘧啶基,哒嗪基,苯并噻唑基或苯并咪唑基,吡唑基,咪唑基,异唑基,噻唑基,苯并噻唑基,吲哚基。甚至更尤其,这些部分是苯基,吡啶基,或嘧啶基和甚至更尤其,它是苯基。
“O-芳基”或”O-杂芳基”是指通过氧原子偶联至另一残基上的芳族或杂芳族体系。O-芳基的典型例子是苯氧基。类似地,”芳基烷基”是指通过饱和或不饱和碳链(在饱和时通常1-8C,1-6C或更多尤其1-4C或1-3C或在不饱和时2-8C,2-6C,2-4C或2-3C)偶联至另一残基上的芳族和杂芳族体系,包括其异型。更确定的是,芳基烷基因此包括连接至也定义如上的烷基,杂烷基,链烯基,杂链烯基,炔基或杂炔基部分上的定义如上的芳基或杂芳基基团。典型芳基烷基可以是芳基(6-12C)烷基(l-8C),芳基(6-12C)链烯基(2-8C),或芳基(6-12C)炔基(2-8C),加上异型。典型例子是苯基甲基,通常称作苄基。
在芳族或杂芳族基团上的典型可有可无的取代基包括独立地卤代, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR’, CONR’2, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’2, NR’(CO)R’, NR’C(O)OR’, NR’C(O)NR’2, NR’SO2NR’2, 或NR5SO2R’,其中每一R’独立地是H或选自烷基,链烯基,炔基,杂烷基,杂链烯基,杂炔基,杂芳基,和芳基(都定义如上)的视需要取代的基团;或取代基可以是选自烷基,链烯基,炔基,杂烷基,杂链烯基,杂炔基,芳基,杂芳基,O-芳基,O-杂芳基和芳基烷基的视需要取代的基团。
在非芳族基团上的可有可无的取代基通常选自适用于芳族或杂芳族基团的相同列举和可进一步选自=O和=NOR’,其中R’是H或选自烷基,链烯基,炔基,杂烷基,杂链烯基,杂炔基,杂芳基,和芳基(都定义如上)的视需要取代的基团。
卤代可以是任何卤素原子,尤其F,Cl,Br,或I,和更尤其是氟,氯或溴和甚至更尤其是氟或氯。
一般来说,包含在取代基中的任何烷基,链烯基,炔基,或芳基(包括所有以上定义的异型)基团可自身视需要被其他的取代基取代。这些取代基的性质类似于针对以上基本结构上的取代基所述的那些。因此,如果取代基的实施方案是烷基,该烷基可视需要被作为使得化学上合理和不会损害烷基本身的尺寸限度的取代基列举的剩余取代基取代;如,用于这些实施方案,被烷基或通过链烯基取代的烷基简单地扩展碳原子的上限。但被芳基,氨基,卤代,和类似物取代的烷基被包括。
A是C(O)NH或NHC(O)。”n”是0或1表示,X存在(如果n是1)和X不存在(如果n是0)。X是视需要取代的亚烷基(1-4C),杂亚烷基(2-4C),亚链烯基(2-4C),或杂亚链烯基(2-4C)。在更特定的实施方案中,X不存在(即,n=0)或X是视需要取代的亚烷基(1-2C)或X是视需要取代的亚链烯基(2C)。如果X存在,X上的取代基定义如上,但在特定的实施方案中,X可以是未取代的或被视需要取代的苯基取代。如果X是未取代的亚链烯基,在特定的实施方案中,X是反式构型。
Ar是视需要取代的芳基(6-10C)或杂芳基(5-12C)。在特定的实施方案中,Ar是视需要取代的苯基,吡唑基,咪唑基,吡啶基,异唑基,苯并咪唑基,噻唑基,苯并噻唑基或吲哚基。在更特定的实施方案中,Ar是视需要取代的苯基。在Ar上的可有可无的取代基定义如上,但在更特定的实施方案中,这些可有可无的取代基可独立地选自氟,溴,氯,三氟甲基,甲基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,甲基磺酰基,t-丁基,t-丁基氧基,甲氧基,苯氧基,吡咯烷基,吡啶基氧基,吗啉代甲基,羟基,(CH3)3COC(O)。另外,在Ar上的两个可有可无的取代基可与Ar共同形成环或杂环。例如,在一些实施方案中,在Ar上的两个取代基共同形成-O-CH2-O-,-O-CF2-O,或-O-CH2CH2-。在甚至更特定的实施方案中,Ar是苯基因此,Ar基团,包括共同形成5元杂环的取代基,是苯并间二氧杂环戊烯,2,2-二氟苯并间二氧杂环戊烯,或二氢苯并呋喃。
每一R是独立地独立地是H,卤代,CN,NO2,CF3,OCF3,COOR”,CONR”2, OR”,SR”,SOR”,SO2R”,NR”2,NR”(CO)R”,和NR”SO2R”;或每一R独立地是选自烷基,链烯基,炔基,杂烷基,杂链烯基,杂炔基的视需要取代的基团;或在相同碳原子上的两个R在一起是=O,=NOR”或=NCN;或两个R共同形成视需要取代的环或杂环(3-6个环成员)。在许多实施方案中,每一R是H。在其他实施方案中,一个或多个R可以是视需要取代的烷基或杂烷基。在一些实施方案中,两个R共同形成=O或4-6元视需要取代的环或杂环。R”独立地是H或选自烷基,链烯基,炔基,杂烷基,杂链烯基,杂炔基的视需要取代的基团。
在具有结构式(1)的化合物中,在哌啶氮和B之间有两个碳原子。α碳紧邻哌啶氮和β碳紧邻B。在许多实施方案中,在β碳上的两个R共同形成=O或4-6元视需要取代的环或杂环。在许多交替的或共存的实施方案中,在α碳上的两个R是H或共同形成=O。
B可以是羟基或NY2,其中Y是H,SR”,SOR”,SO2R”,或每一Y是选自烷基,链烯基,炔基,杂烷基,杂链烯基,杂炔基的视需要取代的基团;或两个Y可共同形成视需要取代的杂环(4-6个环成员)。在一些实施方案中,至少一个Y是氢,而在其他实施方案中,Y都是氢。在许多实施方案中,至少一个Y是烷基或杂烷基。在许多实施方案中,Y中的羰基或磺酰基邻近B中的N。在一些实施方案中,脲基官能度(NC(O)N)由Y和B中的N产生。在一些实施方案中,一个Y和一个R共同形成视需要取代的杂环,和甚至更尤其,R在定义如上的β碳上。在其他实施方案中,两个Y共同形成视需要取代的杂环。在其他实施方案中,一个Y是H或甲基和一个Y是视需要取代的烷基(1-6C)或SO2R4,其中R4是视需要取代的烷基(1-5C)。
在一些实施方案中,该化合物具有结构式(2):
其中Y定义如上,L是C(O)CH2或CH2CH2和R3是H,卤代,CF3,CH3,OCH3或OCF3。
在一些优选的实施方案中,两个或多个特别描述的基团被组合成一种化合物:它通常适合将如上所述具有一个特征的特定实施方案与如上所述具有一个或多个其他特征的特定实施方案相结合。例如,特定的实施方案包括具有结构式(1)的化合物(其中Ar等于苯基),和另一特定实施方案具有等于0的n。因此一个优选的实施方案将这些特征都结合在一起,即,Ar是苯基且n=0。在一些特定实施方案中,B是OH和在其他实施方案中A是NHC(O)。因此其他的优选的实施方案包括作为B的OH以及相结合的以上给出的任何优选的组合;其他优选的组合包括作为A的NHC(O)以及相结合的以上给出的任何优选的组合。
本发明化合物可以是药物可接受盐的形式。这些盐可以是酸加成盐,包括无机或有机酸或盐,在本发明化合物的酸性形式的情况下,由无机或有机碱制成。通常,化合物作为药物可接受盐被制备或使用,作为药物可接受酸或碱的加成产物而制成。合适的药物可接受酸和碱是本领域熟知的,如氢氯酸,硫酸,氢溴酸,乙酸,乳酸,柠檬酸,或酒石酸(用于形成酸加成盐),和氢氧化钾,氢氧化钠,氢氧化铵,咖啡因,各种胺,和类似物(用于形成碱性盐)。用于制备合适的盐的方法是本领域已确定的。
本发明化合物有时包含一个或多个手性中心。本发明包括分离的立体异构体形式中的每种以及不同程手性纯度的立体异构体的混合物,包括外消旋混合物。它还包括各种可以形成的非对映体和互变异构体。
具有结构式(1)的化合物还可用于制造药物以治疗其特征在于非所需T-型钙通道活性的病况。
另外,本发明化合物可通过共轭结合至指定的物质上以改变药代动力学,用于靶向,或用于其他原因。因此,本发明进一步包括这些化合物的共轭物。例如,聚乙二醇通常结合至物质上以增加半衰期;该化合物可共价或非共价结合至脂质体上或至其他颗粒载体上。它们也可结合至目标剂如抗体或肽模拟物,通常通过连接剂部分。因此,本发明还涉及具有结构式(1)的化合物,它被改性以被包括在这类共轭物内。
Merck & Co., Inc.已递交了两件专利申请,涉及具有类似于本发明所公开的哌啶基乙酰胺核的T-型钙通道阻断剂,即PCT申请WO 2007/002361和WO 2007/002884('361和'884专利申请)。但在'361专利中,哌啶基基团必需在3位上被氟取代,而在'884申请中,哌啶基基团必需在4位上被氟取代。不仅Merck认为氟在哌啶基环上的存在是必需的,而且在环上的位置引起了两个不同的发明。这些专利没有提供任何化合物的实验数据,没有解释氟在专利申请中的作用,甚至也不清楚何种子型的T-型钙通道受其化合物的影响(即α1G,α1H或α1I)。我们意外发现,中心哌啶基核无需被氟化以得到针对T-型钙通道的活性。更重要的是氮或羟基在与哌啶基氮隔开的β碳上的存在,这意外地也提供针对hERG K+通道的选择性。针对α1G和α1H T-型钙通道子型以及针对hERG K+通道的活性在下表4和5中的所选化合物中显示。
实现本发明的方式
具有结构式(1)的化合物可用于本发明的方法和,尽管不结合通过理论,据信通过其调解钙通道的活性,尤其T-型钙通道的活性的能力而产生其理想的作用。这使得它们可用于治疗其中需要调解调节T-型钙通道的某些病况,包括:心血管疾病;癫痫症;糖尿病;癌;疼痛,包括慢性和急性疼痛;睡眠病症;帕金森氏疾病;精神病如精神分裂症;活动过度膀胱;肾疾病,神经保护,成瘾和雄性出生控制;失眠;和肥胖。
这里所用的心血管疾病包括但不限于高血压,肺高血压,心律失常(如试验原纤化和心室原纤化),充血心脏衰竭,心绞痛,动脉硬化,动脉硬化症,和中风。
这里所用的癫痫症包括但不限于部分癫痫发作如左颞叶癫痫症,不存在癫痫发作,一般性癫痫发作,和强直/阵挛癫痫发作。
这里所用的癌包括但不限于胸癌,神经母细胞瘤,视网膜母细胞瘤,胶质瘤,前列腺癌,食管癌,纤维肉瘤,结肠直肠癌,嗜铬细胞瘤,肾上腺癌,胰岛素癌,肺癌,黑素瘤,和卵巢癌。
这里所用的急性疼痛包括但不限于伤害疼痛和术后疼痛。慢性疼痛包括但不是限定通过:周围神经病疼痛如疱疹后神经痛,糖尿病神经病疼痛,神经病癌疼痛,不成功的外科手术后综合症,三叉神经痛,和幻肢疼痛;中心神经病疼痛如多发性硬化相关疼痛,Parkinson疾病相关疼痛,中风后疼痛,创伤后脊髓损伤疼痛,和痴呆痛;肌骨架疼痛如骨关节炎疼痛和纤维肌痛综合症;炎症疼痛如内风湿关节炎和子宫内膜异位;头痛如偏头风,组合性头痛,紧张头痛综合症,面部疼痛,其他疾病所引起的头痛;内脏疼痛如间隙膀胱炎,过敏性肠综合征和慢性骨盆疼痛综合症;和混合疼痛如腰脊疼痛,颈和肩疼痛,炽烈口腔综合症和复合部位疼痛综合症。
更确定的是,在治疗骨关节炎疼痛时,关节灵活性随着基础的慢性疼痛的减小而提高。因此,本发明化合物用于治疗骨关节炎疼痛的用途固有地包括这些化合物用于提高患有骨关节炎的病人的关节灵活性的用途。
成瘾包括但不限于对可卡因,类阿片,醇和尼古丁的依赖性,戒除和/或复发。
这里所用的肥胖是指与不健康的或非所需量的体脂肪有关的过多的重量。肥胖治疗可包括预防其发展,减缓其进程,或反转,即,体重下降。本发明治疗方法包括在数周或数月内每日给药本文所公开的化合物,视需要结合规定的饮食或类似的体重下降方案。它们尤其可与包括相对高脂肪的摄入如Aktins饮食结合使用。
已知的是,钙通道活性涉及多种病症,和特殊类型的通道与特殊病况有关。T-型通道在与神经传导有关的病况中的结合表明,靶向T-型受体的本发明化合物最可用于这些病况。具有结构式(1)的化合物的种类中的许多具有高T-型通道亲和性。因此,如下所述,根据它们与T-型通道相互作用的能力进行筛选,这是具有所需功能的起始指示。尤其理想的是,该化合物的IC50值<1μM。IC50是在特定的所加电位下抑制50％钙,钡或其他的渗透二价阳离子流量时的浓度。
为了最大地用于治疗,评估可能发生的副反应也是有用的。因此,除了能够调整特殊钙通道,该化合物最好相比在心脏中表达的hERG K+通道具有极低的活性。高效力地阻断该通道的化合物可造成致命的反应。因此,对于调整钙通道的化合物,hERG K+通道优选不被抑制。hERG K+通道的一些抑制可在药物中被容忍,只要该化合物相比hERG K+通道对所涉及的靶具有足够选择性。例如,T-型钙通道相比hERG K+通道的10倍选择性是有益的且更优选30倍选择性或100倍选择性。
类似地,化合物抑制细胞色素p450是不受欢迎的,因为该酶是药物去毒所需的。最后,该化合物通过将其活性在各种类型的钙通道之间比较而评估钙离子通道型特定性,且对于一种特殊通道类型的特异性是优选的。成功进行这些试验的化合物随后在动物模型中作为实际的药物代表被审查。
本发明化合物调整钙通道的活性;一般来说,所述调节是对通道传输钙的能力的抑制。如下所述,特定化合物对钙通道活性的作用可容易地在常规试验中确定,其中设定条件使得通道被激活,并评估该化合物对该激活的作用(正面或负面的)。另外,本发明化合物对hERG K+通道是选择性的。典型分析以下在实施例17中描述。
库和筛选
本发明化合物可使用本领域本身已知的方法各个地合成,或作为组合库的成员。
组合库的合成目前在本领域中是平常的。对这些合成的合适描述例如,在Wentworth,Jr.,P.,等人,Current Opinion in Biol.(1993)9:109-115;Salemme,F.R.,等人,Stucture (1997)5:319-324中找到。该库包含具有各种取代基和各种不饱和度,以及不同链长的化合物。包含少至10个,但通常几百个至几千个成员的该库可随后被筛选出对特定种类子型的钙通道,如,N-型通道特别有效的化合物。另外,使用标准筛选程序,该库可被筛选出阻断其他的通道或受体如钠通道,钾通道和类似物的化合物。
进行这些筛选功能的方法是本领域熟知的。这些方法也可用于各个地确定一种激动或拮抗通道的能力。被靶向的通道通常在重组寄主细胞如人胚胎肾细胞的避免被表达。库成员结合所要测试的通道的能力例如被度量为库中的该化合物取代标记的结合配体如通常与通道或该通道的抗体相关的配体的能力。更通常,拮抗通道的能力在钙,钡或其他的渗透二价阳离子的存在下测量和该化合物与所产生的信号相互作用的能力使用标准技术测量。更详细地,一种方法包括与钙通道相互作用的放射性标记剂结合和随后分析平衡结合测量值包括,但不限于,结合速率,离开速率,Kd值和其他分子的竞争性结合。
另一方法包括电生理分析筛选化合物的作用,其中各个细胞用显微电极穿刺并记录在施加所涉及的化合物前后通过钙通道的电流。
另一方法是高生产量分光光度分析,将细胞系加载以对细胞内钙浓度敏感的荧光染料和随后检查该化合物对氯化钾或其他方式去极以改变细胞内钙水平的能力的作用。
如上所述,更明确的分析可用于将作为开启通道阻断剂作用的钙流动抑制剂区别于通过促进通道的失活而作用或作为休止通道阻断剂的那些。区别这些类型抑制的方法在以下实施例中更具体地描述。一般来说,开启通道阻断剂在约-100 mV的背景休止电位下在存在和不存在念珠菌属化合物的情况下施加去极时测量峰电流水平而评估。成功的开启通道阻断剂减少所观察到的峰电流和可加速该电流的减退。作为失活通道阻断剂的化合物一般根据其将失活的电压依赖性向更负值的电位移动的能力而确定。这也反映在其在更去极化的保持电位(如,-70 mV)下和在更高的刺激频率,如,0.2 Hz vs.0.03 Hz下减少峰电流的能力。最后,休止通道阻断剂就在施加药物的第一去极化过程中抑制峰电流幅度而在去极化过程中没有其他的抑制。
因此,具有结构式(1)的化合物的库可用于确定具有所需活性(包括对至少一种类型钙通道的活性)组合的化合物。例如,该库可用于确定对T-型钙通道具有合适的活性水平且对HERG K+通道具有最小活性的化合物。
用途和给药
在用于治疗人和动物被试者时,本发明化合物可被配制成药物或兽医组合物。根据所要治疗的被试者,给药模式,和所希望的治疗类型-如,预防,治疗;该化合物按照与这些参数协调一致的方式配制。对这些技术的汇总在Remington's药物科学,最新版,Mack出版公司,Easton,PA中找到,在此作为参考并入本发明。
一般来说,在用于治疗时,具有结构式(1)的化合物可单独,作为两种或多种具有结构式(1)的化合物的混合物或与其他药物组合使用。与具有结构式(1)的化合物组合的其他的可能药物的一个例子包括用于治疗相同适应症但具有不同于T-型钙通道阻断作用的作用机理的药物。例如,在治疗疼痛时,具有结构式(1)的化合物可与另一疼痛舒缓治疗剂如NSAID,或选择性地抑制COX-2的化合物,或类阿片,或助剂止痛药如抗抑郁药结合。与具有结构式(1)的化合物结合的可能药物的另一例子包括用于治疗不同但相关的症状或体症的药物。根据给药模式,该化合物被配制成合适的组合物以进行方便的传输。
本发明化合物可被制成和用作包含有效量至少一种具有结构式(1)的化合物以及相混合的药物可接受载体或赋形剂的药物组合物,这是本领域熟知的。
配方可按照适用于系统给药或局部或局部给药的方式制备。系统配方包括设计用于注射(如,肌内,静脉内或皮下注射)的那些或可制备用于透皮,透粘膜,或口服给药。配方一般包括稀释剂以及,在一些情况下,助剂,缓冲剂,防腐剂和类似物。该化合物也可在脂质体组合物或作为微乳液给药。
用于注射剂时,配方可按照常规形式制成液体溶液或悬浮液或制成适合在注射之前形成在液体中的溶液或悬浮液的固体形式或制成乳液。合适的赋形剂包括,例如,水,盐水,葡萄糖,甘油和类似物。这些组合物也可包含一定量的无毒辅助物质如润湿或乳化剂,pH缓冲剂和类似物,如,例如,乙酸钠,脱水山梨醇单月桂酸酯,和等等。
各种用于药物的持续释放体系已被设计出。参见,例如,U.S.专利No.5,624,677。
系统给药也可包括相对非侵入性方法如使用栓剂,透皮贴,透粘膜传输和鼻内给药。口服给药也适用于本发明化合物。合适的形式包括糖浆,胶囊,和片剂,这是本领域所理解的。
对于向动物或人被试者的给药,本发明化合物的剂量通常是0.01-15 mg/kg,优选0.1-10 mg/kg。但剂量水平高度依赖于病况的性质,药物效力,患者的病况,医师的判断,和给药的频率和模式。特定患者的剂量优化在本领域技术人员的普通水平内。
本发明化合物的合成
以下反应方案和实施例用于说明一些代表性化合物的合成。因此,以下实施例用于说明而不限定本发明。没有实施方案举的其他的化合物可使用常规方法并结合以下描述的方法而合成。
实施例1
合成N-(Cl-(Cl-(乙基磺酰氨基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物3)
A.合成N-(哌啶-4-基甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺
在15摄氏度下向l-Boc-4-(氨基甲基)哌啶(18.0 g,84.1 mmol)和DIPEA(12.9 g,100 mmol)在无水CH2Cl2(200 mL)中的溶液慢慢加入3,5-二-(三氟甲基)苯甲酰氯(23.4 g,85.0 mmol)。在反应混合物在室温下搅拌30 min,加入水(50 mL),然后加入含水HCl(0.5 N,100 mL)。收集有机部份。含水级分用CH2Cl2(100 mL)提取。将合并的有机溶液在无水Na2SO4上干燥和通过硅胶塞。所需化合物用EtOAc/石油醚(1:3 v/v)洗脱。去除溶剂并将产物溶解在EtOAc(200 mL)中。向溶液中鼓入HCl(g)5 min以形成白色悬浮液。悬浮液在室温下搅拌30 min,并随后浓缩至约100 mL。加入二乙基醚(150 mL)并将悬浮液在7摄氏度下冷却1 h。白色HCl盐通过过滤而收集。盐溶解在甲醇/水(30/300 mL)混合物中,和加入含水NaOH(2 N)直至pH=~11。混合物用CH2Cl2(5 x 200 ML)提取并将合并的有机溶液在无水Na2SO4上干燥。在过滤之后,将滤液真空浓缩得到浅黄色粘性泡沫材料(28.8 g,97％)。
B.合成N-((1-((1氨基环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺
向N-(哌啶-4-基甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(546 mg,1.54 mmol)和N-BOC-环亮氨酸缩醛(329 mg,1.54 mmol)在CH2Cl2(15 mL)中的溶液加入NaBH(OAC)3(481 mg,2.16 mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时并随后用乙酸乙酯稀释。有机级分用饱和NaHCO3(30 mL),盐水(30 mL)洗涤和在Na2SO4上干燥。溶剂被真空去除以提供粗l-((4-((3,5-二(三氟甲基)苯并酰氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯作为油。
在室温下加入溶解在CH2Cl2(3mL)和TFA(2 mL)中的以上粗l-((4-((3,5-二(三氟甲基)苯并酰氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯。反应在室温下搅拌2小时并随后用CH2Cl2(15 mL)稀释。有机混合物用饱和NaHCO3(10 mL)和2 N NaOH(5 mL)的混合物洗涤,在Na2SO4上干燥。真空去除溶剂得到油。原油通过Biotage(在CH2Cl2中的10％MeOH)而纯化,得到N-((l-((l-氨基环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(379 mg,56％,两个步骤)。
C.合成N-(O-((1-(乙基磺酰氨基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物3)
向N-((l-((l-氨基环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(100 mg,0.28 mmol)和i-Pr2NEt(0.2 mL,1.1 mmol)在CH2Cl2(5 mL)中的溶液加入乙烷磺酰氯(0.05 mL,0.53 mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时并随后用乙酸乙酯稀释。有机级分用饱和NaHCO3,并随后用盐水洗涤和在Na2SO4上干燥。去除溶剂并将粗品通过高生产量纯化系统(HiTOPs)纯化以提供N-((1-((1-(乙基磺酰氨基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺。
实施例2
合成N-((1-((1-((1-(3-乙基脲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物11)
向N-((l-((l-氨基环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(100 mg,0.28 mmol)在CH2Cl2(5 mL)中的溶液加入乙基异氰酸酯(0.05 mL,0.63 mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时并随后用乙酸乙酯稀释。有机级分用饱和NaHCO3,并随后用盐水洗涤和在Na2SO4上干燥。去除溶剂并将粗品通过HiTOPs纯化以提供N-((l-((l-(3-乙基脲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺。
实施例3
合成1-((4-((3,5-二(三氟甲基)苯并酰氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环戊基氨基甲酸乙基酯(化合物17)
向N-((l-((l-氨基环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(100 mg,0.28 mmol)和1-Pr2NEt(0.2 mL,1.1 mmol)在CH2Cl2(5 mL)中的溶液加入氯甲酸乙酯(0.05 mL,0.53 mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时并随后用乙酸乙酯稀释。有机级分用饱和NaHCO3,并随后用盐水洗涤和在Na2SO4上干燥。去除溶剂并将粗品通过HiTOPs纯化以提供l-((4-((3,5-二(三氟甲基)苯并酰氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环戊基氨基甲酸乙基酯。
实施例4
合成N-((1-(2-(1-甲基乙基磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物20)
A.合成N-((l-(氰基甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺
N-(哌啶-4-基甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(3.54 g,10.0 mmol)溶解在CH3CN(100 mL)中。加入DIPEA(1.94 g,15.0 mmol)和溴乙腈(1.32 g,11.0 mmol)。反应混合物在50摄氏度下加热过夜。溶剂被真空去除。加入饱和NaHCO3(40 mL)和混合物用CH2Cl2(4 x 30 mL)提取。合并的有机溶液在无水Na2SO4上干燥和通过硅胶塞。所需化合物用EtOAc洗脱。产物进一步通过从EtOAc/石油醚中重结晶而纯化,得到白色固体(3.62 g,92％)。
B.合成N-((l-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺
向氢化烧瓶装入N-((l-(氰基甲基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(2.80 g,7.13 mmol)在甲醇(20 mL)中的溶液和Raney镍(~1 g,用甲醇漂洗)。烧瓶在室温下在氢(40 psi)下振荡过夜。反应混合物随后滤过celite饼,并将滤液浓缩得到粘性泡沫,无需进一步纯化而用于下一步。
C.合成N-((l-(2-(1-甲基乙基磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物20)
N-((l-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(70 mg,0.18 mmol)和2,6-卢剔啶(123μL,0.882 mmol)在CH2Cl2(2 mL)中的溶液用异丙基磺酰氯(49.9 mg,0.35 mmol)处理。反应搅拌过夜并随后转移至包含饱和含水NaHCO3(4 mL)和EtOAc(4 mL)的试管。二相混合物剧烈混合并分离15 min。在分离之后,混合物被冷却至-20摄氏度直至水层冷冻。有机层随后被倾倒并将溶剂在减压下在50摄氏度下去除。所得残余物通过HiTOPs而纯化。
实施例5
合成2-(4-((3,5-二(三氟甲基)苯并酰氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基氨基甲酸乙基酯(化合物36)
N-((l-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(66 mg,0.17 mmol)在CH2Cl2:DMF(3 mL)的2:1混合物和TEA(69μL,0.50 mmol)中的溶液用氯甲酸乙酯(27 mg,0.25 mmol)处理。反应混合物搅拌过夜,随后溶剂被真空去除并将残余物通过HiTOPs而纯化。
实施例6
合成2-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯并酰氨基)甲基)哌啶-1–基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(化合物38)
A.合成2-(4-氰基哌啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
哌啶-4-甲腈(1.10 g,10 mmol), 2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.59 g,10 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g,12 mmol)在25 ml CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌过夜。溶剂被蒸发并加入乙酸乙酯和用水洗涤。溶剂被真空去除以提供油。原油通过柱色谱(100％乙酸乙酯)而纯化,得到无色油(2.3 g,91％)。
B.合成2-(4-氨基甲基)哌啶-1–基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向2-(4-氰基哌啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(2.3 g,9.05 mmol)和Raney镍(1.1 g)在CH3OH(50 mL)中的混合物鼓入氨气5 min。反应混合物在室温下在氢(40 psi)下振荡过夜。催化剂滤过celite。溶剂被真空去除以提供油(2.3 g,98.5％)。
C.合成2-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯并酰氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(化合物38)
2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(50 mg,0.19 mmol),TEA(135μL,0.972 mmol),和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(48 mg,0.23 mmol)在1:1 CH2Cl2:THF(2 mL)混合物中的溶液用HATU(111 mg,0.292 mmol)在DMF(1 mL)中的溶液处理。反应搅拌过夜并随后转移至包含饱和含水NaHCO3(4 mL)和EtOAc(4 mL)的试管。二相混合物剧烈混合并分离15 min。在分离之后,混合物被冷却至-20摄氏度直至水层冷冻。有机层随后被倾倒并将溶剂在减压下在50摄氏度下去除。所得残余物通过HiTOPs而纯化。
实施例7
合成2-(4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(化合物54)
2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(50 mg,0.19 mmol)和TEA(135μL,0.972 mmol)在1:1 CH2Cl2:THF混合物(2.5 mL)中的溶液用2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基氯(51 mg,0.23 mmol)处理。反应搅拌过夜并随后转移至包含饱和含水NaHCO3(4 mL)和EtOAc(4 mL)的试管。二相混合物剧烈混合并分离15 min。在分离之后,混合物被冷却至-20摄氏度直至水层冷冻。有机层随后被倾倒并将溶剂在减压下在50摄氏度下去除。所得残余物通过HiTOPs而纯化。
实施例8
合成N-((l-(2-新戊酰氨基乙基)哌啶-4-基)甲基)3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物60)
N-((l-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(70 mg, 0.18 mmol)和TEA(123μL, 0.881 mmol)在CH2Cl2:DMF的1:1混合物(2 mL)中的溶液用戊叔酰氯(42 mg,0.35 mmol)处理。反应混合物搅拌过夜,随后转移至包含饱和含水NaHCO3(4 mL)和EtOAc(4 mL)的试管。二相混合物剧烈混合并分离15 min。在分离之后,混合物被冷却至-20摄氏度直至水层冷冻。有机层随后被倾倒并将溶剂在减压下在50摄氏度下去除。所得残余物通过HiTOPs而纯化。
实施例9
合成N-((1-(2-(2-环丙基乙酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物63)
N-((l-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(70 mg, 0.18 mmol), TEA(123μL, 0.881 mmol),和2-环丙基乙酸(35 mg,0.35 mmol)在CH2Cl2:DMF的1:1混合物(2 mL)中的溶液用HATU(100 mg,0.264 mmol)在DMF(1 mL)中的溶液处理。反应混合物搅拌过夜,随后转移至包含饱和含水NaHCO3(4 mL)和EtOAc(4 mL)的试管。二相混合物剧烈混合并分离15 min。在分离之后,混合物被冷却至-20摄氏度直至水层冷冻。有机层随后被倾倒并将溶剂在减压下在50摄氏度下去除。所得残余物通过HiTOPs而纯化。
实施例10
合成N-((1-(2-(3-叔丁基脲基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物72)
N-((l-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(25 mg,0.063 mmol)在CH2Cl2(1.5 mL)中的溶液用t-丁基异氰酸酯(30 mg,0.13 mmol)处理。混合物搅拌过夜,用MeOH(1 mL)处理。溶剂被真空去除。残余物通过HiTOPs而纯化。
实施例11
合成(R)-N-((1-(5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物83)
N-(哌啶-4-基甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(48 mg,0.14 mmol),TEA(95μL,0.68 mmol),和(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(20.66 mg,0.16 mmol)在DMF(1.5 mL)中的溶液用HATU(77 mg,0.20 mmol)在DMF(1 mL)中的溶液处理。反应混合物搅拌过夜,随后转移至包含饱和含水NaHCO3(4 mL)和EtOAc(4 mL)的试管。二相混合物剧烈混合并分离15 min。在分离之后,混合物被冷却至-20摄氏度直至水层冷冻。有机层随后被倾倒并将溶剂在50摄氏度下真空去除。将所得残余物溶解在CH2Cl2(1 mL)中和用在Et2O中的2M HCl(3 mL)处理并在室温下搅拌过夜。溶剂在减压下被去除并将粗固体通过HiTOPs而纯化。
实施例12
合成N-((1-(2-(环戊基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物93)
2-(4-((3,5-二(三氟甲基)苯并酰氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(73 mg,0.18 mniol),TEA(123μL,0.88 mmol),和环戊胺(30 mg,0.35 mmol)在DMF(1 mL)中的溶液用HATU(100 mg,0.26 mmol)在DMF(1 mL)中的溶液处理。反应混合物搅拌过夜,随后转移至包含饱和含水NaHCO3(4 mL)和EtOAc(4 mL)的试管。二相混合物剧烈混合并分离15 min。在分离之后,混合物被冷却至-20摄氏度直至水层冷冻。有机层随后被倾倒并将溶剂在50摄氏度下在减压下去除。所得残余物通过HiTOPs而纯化。
实施例13
合成3-溴-5-(三氟甲基)-N-((1-(2-(三氟甲基磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)苯并酰胺
(化合物116)
A.合成 (1-(2-(三氟甲基磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在-78摄氏度下向2-氨基乙醇(0.84 g,13.8 mmol)和三乙胺(3.85 mL,27.7 mmol)在CH2Cl2(100 mL)中的溶液慢慢加入三氟甲烷磺酸酐(8.4 g,29.8 mmol)。反应混合物在-78摄氏度下搅拌2 hrs,暖至-40摄氏度和在-40摄氏度下搅拌过夜。反应混合物随后用CH2Cl2(50 mL)稀释,用冷0.1N含水HCl(2 x 150 mL)和冷饱和含水NaHCO3(150 mL)洗涤,和在无水Na2SO4上干燥上干燥。在过滤之后,向滤液中加入哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(3.00 g,14.0 mmol)。反应混合物在0摄氏度下浓缩至50 mL和在室温下搅拌3 hrs。溶剂被随后去除,并将残余物通过闪蒸色谱(在CH2Cl2中的3-8％MeOH)而纯化以提供(l-(2-(三氟甲基磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.40 g,26％)。
B.合成N-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙基)-l,1,1-三氟甲烷磺酰胺二HCl盐
(1-(2-(三氟甲基磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.25 g,3.21 mmol)溶解在CH3OH(15 mL)中并鼓入HCl(g) 30秒。在反应混合物在室温下搅拌15 min之后,溶剂被真空去除以提供N-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺二HCl盐作为白色固体(1.01 g,87％)。
C.合成3-溴-5-(三氟甲基)-N-((l-(2-(三氟甲基磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)苯并酰胺(化合物116)
向3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.1 g,0.37 mmol)在CH2Cl2(4 mL)中的溶液加入DIPEA(0.3 mL,1.8 mmol),N-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙基)-l,l,l-三氟甲烷磺酰胺二盐酸盐(0.1 g,0.3 mmol)和HATU(0.17g,0.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h.有机层用饱和含水NaHCO3(8 mL)洗涤,在Na2SO4上干燥,和浓缩得到粗品作为胶状固体。粗材料使用高生产量纯化系统(HiTOPs)纯化。
实施例14
合成3,5-二氯-N-((l-(2-(环丙烷磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)苯并酰胺(化合物131)
A.合成(l-(氰基甲基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(5 g,23.2 mmol)溶解在CH3CN(40 mL)中。加入碳酸钾(3.5 g, 25 mmol),DIPEA(4.4 mL,25 mmol)和溴乙腈(2.77 g,23.2 mmol),和混合物在室温下搅拌过夜。溶液随后被浓缩并加入饱和NaHCO3(40 mL)。混合物用CH2Cl2(4 x 30 mL)提取。提取物在无水Na2SO4上干燥。将干燥的提取物通过硅胶塞,和所需化合物用EtOAc洗脱。产物进一步通过从EtOAc/石油醚中重结晶而纯化,得到白色固体(5.4 g,92％)。
B.合成(l-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
向装有 (1-(氰基甲基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(5.4 g,21.3 mmol)在CH3OH(20 mL)中的溶液的氢化烧瓶中加入Raney镍(~1 g,用CH3OH漂洗)。烧瓶在室温下在氢(40 psi)下振荡过夜。反应混合物随后滤过celite饼,和滤液浓缩得到粘性泡沫材料，用于下一步骤而不进一步纯化。
C.合成(l-(2-(环丙烷磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在15摄氏度下在Ar下,向 (l-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(2.00 g,7.78 mmol)和DIPEA(3.00g,23.3 mmol)在CH2Cl2(40 mL)的溶液加入慢慢环丙基磺酰氯(3.40 g,25.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌2 hrs。加入水(30 mL),和混合物用CH2Cl2(3 x 30 mL)提取。将合并的提取物用饱和NaHCO3(40 mL)洗涤和在无水Na2SO4上干燥。在过滤之后溶剂被真空去除,并将残余物施加到闪蒸柱色谱(在CH2Cl2中的3-7％CH3OH)上以提供 (l-(2-(环丙烷磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯作为浅黄色油(2.2 g,78％)。
D.合成N-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙基)环丙烷磺酰胺二HCl盐
(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(2.20 g,6.09 mmol)溶解在CH3OH(15 mL)中并鼓入HCl(g)30秒。在反应混合物在室温下搅拌30 min之后,溶剂被真空去除以提供N-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙基)环丙烷磺酰胺二HCl盐作为白色固体(1.8 g, 89％)。
E.合成3,5-二氯-N-((l-(2-(环丙烷磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)苯并酰胺(化合物131)
向3,5-二氯苯甲酸(23 mg,0.12 mmol)在DMF(2 mL)中的溶液加入DIPEA(0.1 mL,0.6 mmol),N-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺二盐酸盐(40 mg,0.12 mmol)和HATU(60 mg,0.15 mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。有机层用饱和含水NaHCO3(8 mL)洗涤,在Na2SO4上干燥,和浓缩得到粗品,随后通过高生产量纯化系统(HiTOPs)而纯化。
实施例15
合成N-((1-(2-(叔丁基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物242)
A.合成N-((l-(2-氯乙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺
N-(哌啶-4-基甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(2.0 g,5.66 mmol)和DIPEA(1.2 mL)在CH2Cl2(10 mL)中的溶液滴加2-氯乙酰氯(0.64,5.66 mmol),混合物搅拌过夜。混合物用水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,和溶剂被真空去除。残余物通过自动闪蒸色谱而纯化,得到产物(2.0 g,82％)。
B.合成N-((l-(2-(叔丁基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(化合物242)
N-((l-(2-氯乙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二(三氟甲基)苯并酰胺(50 mg, 0.12 mmol)和TEA(65 μL, 0.46 mmol)在CH3CN(1 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物随后用EtOAc(4 mL)稀释和用饱和含水NaHCO3(4 mL)洗涤。分层并将混合物在冰箱中冷却至-20摄氏度。在水层冷冻之后,倾倒有机层,和溶剂被真空去除。粗残余物通过反相HPLC而纯化。
实施例16
按照实施例1-15中给出的一般步骤,制备出在下表1中列出的以下化合物。对最终化合物和在合成的各阶段使用质谱以确认所得产物的特性(M+l)。对于质谱分析,样品在具有0.1％甲酸的乙腈中制成近似浓度1μg/mL样品随后被手工注入Applied Biosystems API3000三重四极质谱计和在50至700 m/z的范围内在Q1中扫描。
表1
 
。
实施例17
各种发明化合物的T-型通道阻断活性
A.HEK细胞的转化:
T-型钙通道阻断活性在被T-型钙通道子单元稳定地转染的人胚胎肾细胞HEK 293中分析。简要地,细胞在37摄氏度下5％CO2下在补充有10％胎畜牛血清,200 U/ml青霉素和0.2 mg/ml链霉素的Dulbecco's改性Eagle介质(DMEM)中培养。在85％汇合时,细胞用0.25％胰蛋白酶/1 mM EDTA分裂并在玻璃盖片上在10％汇合下制板。在12小时时,替换介质并将细胞使用标准磷酸钙程序和合适的钙通道cDNA's稳定地转染。供给新鲜DMEM并将细胞转移至28摄氏度/5％CO2。在完全细胞记录之前,将细胞培养1至2天。
采用标准膜片钳技术确定T-型电流的阻断剂。简要地,将稳定地表达人α1G,α1H和α1I T-型通道的以前描述的HEK细胞系用于所有记录(通道#:4-20,37摄氏度,5％CO2)。全细胞膜片钳实验使用连接至配有pClamp软件的个人计算机上的Axopatch 200B放大器(Axon仪器,Burlingame,Calif.)进行。数据使用Clampfit(Axon仪器)和SigmaPlot 4.0(Jandel Scientific)分析。为了得到T-型电流,在将培养基替换为外部溶液(见下文)之后,将包含半汇合细胞的塑料盘定位在ZEISS AXIOVERT S100显微镜的载物台上。全细胞膜片使用在电阻值~5 MΩ的SUTTER P-97拉出器(见下文的内溶液)上制造的移液管(具有长丝的硼硅酸盐玻璃,O.D.:1.5 mm,I.D.:0.86 mm,10 cm长度)得到。
表2
外部溶液500 ml-pH 7.4,265.5 mOsm
盐 最终,mM 原料,M 最终,ml
CsCl 142 1 71
CaCl2 2 1 1
MgCl2 1 1 0.5
HEPES 10 0.5 10
葡萄糖 10 -------- 0.9克
表3
内溶液50 ml-pH 7.3,具有CsOH,270 mOsm
盐 最终,mM 原料M 最终,ml
Cs-甲烷磺酸盐 126.5 ---- 1.442 gr/50 ml
MgCl2 2 1 0.1
HEPES 10 0.5 1
EGTA-Cs 11 0.25 2.2
ATP 2 0.2 0.025(1等分试样/2.5 ml)
T-型电流通过使用两种电压程序而可靠地得到:
(1)”非失活”,和
(2)”失活”
在非失活程序中,保持电位被设定在-110 mV和在-40 mV下试验脉冲50 ms之前,在-100 mV下预脉冲1秒。在失活程序中,预脉冲在约-85 mV下1秒,失活约15％的T-型通道。
试验化合物溶解在外部溶液,0.1-0.01％DMSO中。在约10 min放置之后, 使用WPI微长丝管通过重力将它们施用到细胞附近。”非失活”预脉冲用于检查化合物的静止阻断。”失活”程序用于研究电压依赖性阻断。但以下给出的起始数据主要仅使用非失活程序而得到。在所涉及的药物的表4中, 给出了本发明各种化合物的IC50值。值以μM表示和超过10μM的值被简单地表示为10μM。类似地,低于0.30μM的α1G的IC50值被简单地表示为0.30μM。
实施例18
L5/L6脊柱神经结扎(SNU)-Chung疼痛模型
脊柱神经结扎是一种动物模型,表示产生神经病疼痛综合症的周围神经损伤。在该模型中,实验动物产生触觉异常性疼痛和感觉过敏的临床症状。L5/L6脊柱神经结扎(SNL)损伤可使用Kim和Chung的步骤(Kim,S.H.,等人,Pain(1992)50:355-363)在体重200至250克的雄性Sprague-Dawley鼠(Harlan;Indianapolis,IN)中诱导。
麻醉可使用在O2中的2％异荧烷在2 L/min下引起和使用在O2中的0.5％异荧烷保持。鼠可随后被剃并清洁,准备用于外科手术。2 cm脊柱旁切口可在L4-S2的水平下进行。L4/L5可通过用小骨钳去除神经之上的横向突起而暴露。L5脊柱神经是横向突起之下的两个可见神经中的较大者和最靠近脊柱。L6脊柱神经位于斜骨角落之下。可以使用自产的Chun杆钩住L5或L6和可将4.0丝缝线的预制活结放在就在神经之上的杆端上和在下面拉伸以进行密实结扎。L5和L6脊柱神经可远离后根神经节而紧密结扎。切口可闭合,和让动物恢复5天。表现出运动缺陷(如拖爪)或不能表现出随后的触觉超敏的鼠应该被排除进一步测试。
假对照鼠可经历与实验动物相同的操作和处理,但没有SNL。
在开始药物输送之前,应该得到基线行为测试数据。在输入试验或对照项目之后的所选时间,行为数据可随后被再次收集。
A.触觉超敏的评估-Von Frey
触觉异常性疼痛的评估包括测量神经损伤位同侧的爪响应一系列已校准von Frey长丝的测探(无害刺激)的收回阈值。动物应该在测试之前适应悬挂的丝网笼30 min。每个von Frey长丝可垂直地施加到鼠的结扎爪的趾面上5仲正面响应表示为爪的急剧收回。对于鼠,第一测试长丝是4.31。测量可在给药试验物品前后进行。收爪阈值通过Dixon的非参数方法(Dixon,W.,Ann.Rev. Pharmocol.toxicol.(1980)20:441-462.)而测定,其中激发物被递增直至得到正面响应,并随后降低直至观察到负面结果。可重复该程序直至确定行为的三种变化(“上下”方法)(Chaplan,S.R.,等人,神经科学方法杂志(1994)53:55-63.)。50％收爪阈值可被确定为(10[xf+kδ])/10,000,其中Xf=所采用的最后的von Frey长丝的值,k=正面/负面图案的Dixon值,和δ=刺激之间的对数差异。鼠的截断值可不低于0.2 g和不高于15 g(5.18长丝);对于不低于0.03 g和不高于2.34 g的鼠(4.56长丝)。收爪阈值相比预处理基线的显著下降被认为触觉异常性疼痛。
B.热过敏性的评估-Hargreaves
Hargreaves和同事的方法(Hargreaves,K.,等人,Pain(1988)32:77-8)可用于评估有害热刺激的收爪潜伏时间。
鼠可在净片玻璃板上的树脂玻璃围栏内适应30分钟。辐射热源(即,连接至红外滤光片上的卤素灯)可随后用记时器激活并聚焦到所处理的鼠的受侵袭爪的趾面上。收爪潜伏时间可通过一个在收爪时停止灯和记时器的光电元件而测定。爪从辐射热源收回的潜伏时间可在L5/L6 SNL之前,在L5/L6 SNL之后7-14天但在药物之前,以及在药物给药之后测定。33秒的最大截断值被用于防止组织损害。收爪潜伏时间可因此被确定至最接近的0.1秒。收爪潜伏时间从基线的显著下降表示热痛觉过敏的状态。抗感受伤害被表示为热感觉过敏至预治疗基线的反转或爪戒除潜伏期在该基线之上的显著(p<0.05)增加。数据通过公式被转化成％抗感觉过敏或％抗感受伤害:(100 x(试验潜伏期-基线潜伏期)/(截断值-基线潜伏期),其中截断值是21秒(用于确定抗感觉过敏)和40秒(用于确定抗感受伤害)。
实施例19
电惊厥休克(ECS)阈值试验癫痫症模型
化合物的前惊厥或抗惊厥活性可使用电惊厥休克阈值试验按照Swinyard等人所述的方法(J. Pharmocol.Exp.Ther.,106,319-330,1952)而评估。
为了引起强直性惊厥,将长方形电休克通过连接至恒流休克生成器(Ugo Basile: 7801型)上的角膜电极施加到OF1鼠上0.4秒50 Hz。强直性惊厥的阈值测定如下:第一动物被暴露于30 mA。如果第一动物在5秒内不表现出强直性惊厥,第二动物被暴露于40 mA,等等(10 mA递增)直至第一强直性惊厥被观察到。一旦观察到第一强直惊厥,ECS的强度降低5 mA用于下一动物并随后强度针对不同动物根据以前的动物是否惊厥而下降或增加5 mA。所给的最低强度是5 mA和所给出的最大强度是95 mA。
每个治疗组包括都暴露于ECS的许多鼠,但仅头3只动物用于评估阈值电流和不被包括在分析中。
对于最佳结果,每一试验物质在多次剂量下评估,i.p.或p.o.给药,在ECS之前与峰最佳作用(Tmax)的时间重合,和与载体对照组比较。在相同实验条件下给药的地西泮可用作参考物质和仅载体可作为载体对照物给药。
结果被记录为给药的平均强度,死亡数和每一治疗组在动物接受ECS之后约30分钟时相比对照组的百分变化。正面百分变化表示抗惊厥剂作用,而负面百分变化表示前惊厥剂作用。对于试验物质,数据(强度)可在显著群体作用的情况下使用单向ANOVA随后Dunnett's t试验而分析。参考物质(地西泮)的作用可使用Student's t试验分析。
实施例20
GAERS(来自斯特拉斯堡的基因缺失癫痫症鼠)癫痫症模型
注意GAERS(来自斯特拉斯堡的基因缺失癫痫症鼠)的长的和频繁出现的失神发作情节。使用丘脑内的神经元的电生理记录,研究者已经确认,低电压钙通道的活性和表达在GAERS中显著增加。在Ludwig癌研究所繁殖的八只雌性GAERS鼠用于该研究。在实验开始时,鼠体重在180和250 g之间和年龄在18和26周之间。
电极在我们的实验室中通过将镀金槽(220-S02 Ginder Scientific,VA,Canada),不锈钢特富龙涂覆线(SDR临床技术,NSW,Australia)和小不锈钢螺丝(1.4 x 3 mm,Mr.Specks,Australia)焊接在一起而制成。动物通过吸入在等份的医学空气和氧(5％诱导,2.5-1.5％保持)中的异氟烷或另外通过赛拉嗪(10 mg/kg)和氯胺酮(75 mg/kg)的腹腔内注射而麻醉。动物利用耳条固定在定向框中。在头皮上切开中间线,皮肤和结缔组织被刮掉并侧向推移以暴露出下方的脑壳。双向钻6个孔,2个在额骨和4个在顶骨,在前囟之前约2mm,和在前囟后面4至10 mm。6个电极被植入孔中,并将镀金槽夹到9-针ABS塞(GS09PLG-220,Ginder Scientific,Canada)中。2个双面锚定的螺丝被侧向放到脑壳中以提高盖固定的强度,随后用补齿水泥将盖固定就位。
手术后,向动物供给镇痛剂Rimadyl(4mg/kg),将它们放在笼子中的热垫上,并观察直至恢复。鼠在整个研究过程中被分开放在笼中,每日称重并检查健康,然后在开始实验步骤之前恢复7天。鼠能够在医疗系生物研究设备(RMH)中在12:12光暗条件下自由地获得咀嚼食物(品牌,WA喂料器)和水。
在第一药物治疗之前,测试鼠的失神型癫痫发作,在EEG记录上伴随有一般性的峰与波放电(SWD)。测试,和所有进一步实验在安静的照明良好的房间中使用在家笼中的鼠进行。鼠用6-通道线缆连接,所述线缆被切开并焊接到被插入9针槽的6个镀金针上。线缆被连接至运行Compumedics? EEG收集软件(Melbourne,Australia)的计算机上。在研究开始时不具有适当的基线癫痫发作的3只鼠在第2周时开始且其治疗根据程序(参见表2)在结束时被补偿。在第1周,在硬膜下电极的外科植入之后的适应期后1天,4只动物(#1-4)习惯于所连接的线缆15分钟,随后记录其SWDs 60分钟作为基线。就在基线之后,根据治疗程序向鼠供给试验,参考或对照物之一,和在注射之后15分钟时记录目标期120分钟。动物在整个实验过程中被监控,并在基线和目标期过程中保持安静清醒。
60分钟注射将和120分钟注射后EEG记录(在给药之后开始15分钟)的癫痫发作表现通过标记爆发SWDs的开始和结束而量化。这通过被定制设计成量化GAERS癫痫发作的SWCFinder?软件的辅助而进行,且研究人员对所给药物的性质是不知道的,这样盲目地进行分析。GAERS癫痫发作的标准是SWD爆发的幅度超过基线的三倍,频率7至12 Hz,和持续时间超过0.5秒。由此,癫痫发作在120分钟注射后EEG记录中所花费的总百分时间(癫痫发作的百分时间)被确定为原结果变量。
表6给出30 mg/kg剂量IP给药的载体,化合物365和368相比基线的平均百分癫痫发作时间。化合物365和368与基线和载体相比都显示出癫痫发作活性的百分时间的显著下降。
表6
癫痫发作活性的％记录时间
化合物编号 基线 注射后
载体 13.85±2.89 9.67±1.92
364 12.12±1.82 0.45±0.20
367 9.99±2.07 0.87±0.44

Claims (6)

1.化合物或其药物可接受盐，其中所述化合物具有结构式:
2.权利要求1的化合物或其药物可接受盐在制备用于治疗慢性或急性疼痛的病况的药物中的用途。
3.权利要求2的用途，其中所述病况是慢性疼痛。
4.权利要求2的用途，其中所述病况是急性疼痛。
5.权利要求3的用途，其中所述慢性疼痛是周围神经病疼痛、中心神经病疼痛、肌骨架疼痛、炎症疼痛、头痛、内脏疼痛或混合疼痛。
6.权利要求5的用途，其中所述慢性疼痛是内脏疼痛。
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