MX2010013208A - Derivados de n-piperidinil acetamida como bloqueadores de canal de calcio. - Google Patents

Derivados de n-piperidinil acetamida como bloqueadores de canal de calcio.

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MX2010013208A
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MX
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piperidin
alkyl
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Application number
MX2010013208A
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Yongbao Zhu
Hassan Pajouhesh
Ramesh Kaul
Yanbing Ding
Lingyun Zhang
Nagasree Chakka
Mike Grimwood
Jason Tan
Yuanxi Zhou
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Zalicus Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Métodos y compuestos efectivos para mejorar condiciones caracterizadas por actividad no deseada de canal de calcio, particularmente actividad no deseada de canal de calcio tipo T, se divulga. Específicamente, una serie de compuestos que son derivados de N-piperidimil acetamida como se muestran en la fórmula (1) se divulgan como moduladores de activación de canal de iones de calcio. Composiciones que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos en el tratamiento o prevención de condiciones tales como obesidad también se divulgan.

Description

DERIVADOS DE N-PIPERIDINIL ACETAMIDA COMO BLOOUEADORES DE CANAL DE CALCIO Campo Técnico La invención se refiere a compuestos útiles para tratar condiciones asociadas con función de canal de calcio, y particularmente condiciones asociadas con actividad de canal de calcio tipo T. Mas específicamente, la invención se refiere a compuestos conteniendo derivados de amino N-piperidinil acetamida sustituidos que son útiles en el tratamiento de condiciones tales como enfermedad cardiovascular, epilepsia, cáncer, obesidad, somnolencia, y dolor.
Materia Antecedente La entrada de calcio dentro de células a través de canales de calcio controlados por voltaje regula una amplia variedad de respuestas celulares y fisiológicas, incluyendo acoplamiento de excitación-contracción, secreción de hormonas y expresión de genes (Miller, R. J., Science (1987) 235:46-52; Augustine, G. J. et al., Annu. Rev. Neurosci. (1987) 10:633-693). En neuronas, canales de calcio directamente afectan el potencial de membrana y contribuyen a propiedades eléctricas tales como capacidad de excitación, patrones de disparo repetitivos y actividad de marcapasos. La entrada de calcio afecta además funciones neuronales mediante regular directamente canales de iones dependientes de calcio y modular la actividad de enzimas dependientes de calcio tales como proteina quinasa C y proteina quinasa II dependiente de calmodulina. Un incremento en la concentración de calcio en la terminal de nervio pre-sináptico dispara la liberación de neuro-transmisor, lo cual también afecta sobre-crecimiento de neuritas y migración de cono de crecimiento en neuronas en desarrollo.
Canales de calcio regulan una · variedad de funciones fisiológicas normales, y también se implican en un número de desórdenes humanos. Ejemplos de desórdenes humanos regulados por calcio incluyen pero no se limitan a migraña congénita, ataxia cerebelar, angina, epilepsia, hipertensión, isquemia, y algunas arritmias. Los tratamientos clínicos .de algunos de estos desórdenes han sido ayudados por el desarrollo de antagonistas de canal de calcio terapéuticos (v.gr., dihidropiridinas , fenilal-quil aminas, y benzotiazapinas todas apuntan a canales de calcio tipo L) (Janis, R. J. & Triggle, D. J. , Ion Calcium Channels: Their Properties, Functions, Regulation and Clinical Relevance (1991) CRC Press, Londres).
Canales de calcio nativos han sido clasificados por sus propiedades electro-fisiológicas y farmacológicas en tipos T, L, N, P/Q y R (revisados en Catterall, W., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (2000) 16:521-555; Huguenard, J. R. , Annu. Rev. Physiol. (1996) 58:329-348) . Canales tipo T (o activados por voltaje bajo) describen una clase amplia de moléculas que se activan transito- riamente en potenciales negativos y son altamente sensibles a cambios en potencial de descanso.
Los canales tipo L, N y P/Q se activan a potenciales mas positivos (activados por voltaje alto) y despliegan cinéticas diversas y propiedades dependientes de voltaje (Catterall (2000) ; Huguenard (1996)). Canales tipo T pueden distinguirse mediante tener un rango de activación y desactivación mas negativo, desactivación rápida, desactivación lenta, y conductancias de un solo canal mas pequeñas. Hay tres sub-tipos de canales de calcio tipo T que han sido identificados molecularmente, farmacológicamente, y electro-fisiológicamente: estos sub-tipos han sido denominados a1G, o¡1H, y au (alternativamente llamados Cav 3.1, Cav 3.2 y Cav 3.3 respectivamente).
Canales de calcio tipo T se involucran en varias condiciones médicas. En ratones careciendo de expresión de genes la sub-unidad OÍ1g, resistencia a ataques apopléticos de ausencia se observó (Kim, C. et al., Mol. Cell Neurosci. (2001) 18(2) :235-245) . Otros estudios también han implicado a la sub-unidad OÍ1h en el desarrollo de epilepsia (Su, H. et al., J. Neurosci. (2002) 22:3645-3655). Hay una fuerte evidencia que algunos fármacos anti-convulsivos existentes, tales como etosuximida, funcionan a través del bloqueo de canales tipo T (Gomora, J. C, et al., Mol. Pharmacol. (2001) 60:1121-1132).
Canales de calcio activados por voltaje bajo son altamente expresados en tejidos del sistema cardiovascular.
Mibefradil, un bloqueador de canal de calcio 10-30 veces selectivo para canales tipo T sobre tipo L, se aprobó para uso en hipertensión y angina. Se retiró del mercado poco después del lanzamiento debido a interacciones con otros fármacos (Heady, T. N. et al., Jpn. J. Pharmacol. (2001) 85:339-350).
También hay un cuerpo de evidencia creciente que sugiere que canales de calcio tipo T se expresan anormalmente en células cancerosas y que bloqueo de estos canales puede reducir la proliferación celular además de inducir apóptosis. Estudios recientes también muestran que la expresión de canales de calcio tipo T en células de cáncer de pecho es dependiente de estado de proliferación, es decir, los canales se expresan a niveles mas altos durante el periodo de replicación rápida, y una vez que las células están en un estado de no proliferación, expresión de este canal es mínima. Por lo tanto, bloquear selectivamente entrada de canal de calcio hacia células cancerosas puede ser un enfoque valioso para prevenir el crecimiento de tumores (solicitudes de patente PCT WO 05/086971 y WO 05/77082; Taylor, J. T . , et al., orld J. Gastroenterol. (2008) 14:32:4984-4991; Heo, J. H., et al., Biorganic & Medicinal Chemístry Letters (2008) 18:3899- 3901) .
Evidencia creciente sugiere que canales de calcio tipo T también se involucran en dolor (ver' por ejemplo: solicitud de patente US 2003/086980; solicitudes de patente PCT WO 03/007953 y WO 04/000311) . Tanto mibefradil y etosuximida han mostrado actividad anti-hiperalgésica en el modelo de ligación de nervio espinal de dolor neuropático en ratas (Dogrul, A., et al., Pain (2003) 105:159-168). Además de enfermedad cardiovascular, epilepsia (ver también la solicitud de patente US 2006/025397), cáncer y dolor crónico y agudo, canales de calcio tipo T han estado implicados en diabetes (solicitud de patente US 2003/125269), desórdenes del sueño (solicitud de patente US 2006/003985), enfermedad de Parkinson (solicitud de patente US 2003/087799); psicosis tales como esquizofrenia (solicitud de patente US 2003/087799), vejiga super-activa (Sui, G.-P., et al., British Journal of Urology International (2007) 99 (2 ) : 436-441 ; ver también US 2004/197825) , enfermedad renal (Hayashi, K. , et al., Journal of Pharmacological Sciences (2005) 99:221-227), neuro-protección y control de natalidad en hombres.
Uebele et al., J. Clinical Investiqation doi : 10.1172/-JCI36954 (aceptado para publicación en abril de 2009, publicado en linea como "Antagonis/n of T-type calcium channels inhibits high-fat diet-induced weight gain in mice") reporta que antagonistas de canal de calcio tipo T selectivos redujeron insomnio en ratones, y también redujeron ganancia de peso asociada con dieta alta en grasa, y composición corporal mejorada mediante reducir acumulación de grasa. Habiendo encontrado que ratones que' carecen de ciertos canales de calcio tipo T experimentan ciclos de sueño alterados también fueron resistentes a ganancia de peso asociada con dietas altas en grasa, se investigó el efecto de un inhibidor selectivo de tales canales de calcio tipo T. Se demostró que un inhibidor de canal de calcio tipo T selectivo llamado TTA-A2 ocasionó los mismos efectos. En particular, ratones obesos recibiendo al inhibidor perdieron peso y grasa corporales, e incrementaron la masa muscular. Tratamiento de ratones de peso normal con el inhibidor ocasionó sueño incrementado, y previno ganancia de peso inducida por una dieta alta en grasa. Consecuentemente, se demostró que tales antagonistas de canal de calcio tipo T pueden prevenir o tratar ganancia de peso inducida por dieta. Ganancia de peso, obesidad, y desórdenes de sueño están por ende dentro del alcance de los desórdenes de canal de calcio que pueden ser tratados con antagonistas de canal de calcio tipo T. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente son por ende útiles para tratar o prevenir ganancia de peso, v.gr., para tratar obesidad o para reducir ganancia de peso debido a consumo dietario alto en grasas. También son útiles para aliviar insomnio o descompensación horaria (jet lag) , y para promover o restablecer ritmos diurnos normales.
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones se incorporan en la presente por referenciá en su totalidad .
Divulgación de la Invención La invención se refiere a compuestos útiles para tratar condiciones moduladas por actividad de canal de calcio y en particular condiciones particulares mediadas por actividad de canal tipo T. Los compuestos de la invención son derivados de N-piperidinil acetamida con características estructurales que mejoran la actividad de bloqueo de canal de calcio de los compuestos. Por ende, en un aspecto, la invención se dirige a un método para tratar condiciones mediadas por actividad de canal de calcio mediante administrar a pacientes en necesidad de tal tratamiento por lo menos un compuesto de la fórmula (1) : o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de la misma, donde A es C(0)NR' o NR'C(O) donde R' es H o metilo; X es un alquileno (1-4 C) opcionalmente sustituido, heteroalquileno (2-4 C) , alquenileno (2-4 C) , o heteroalquenileno (2-4 C); n es 0 o 1; Ar es un arilo (6-10 C) o heteroarilo (5-12 C) opcionalmente sustituidos; B es OH o NY2, donde cada Y es de manera independiente H, SR", SOR", S02R", o cada Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo (1-10 C) , alquenilo (2-10 C) , alquinilo (2-10 C) , heteroalquilo (2-10 C) , heteroalquenilo (2-10 C) , heteroalquinilo (2-10 C) ; o dos Y pueden formar juntas un anillo heterocíclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido; cada R es de manera independiente H, halo, CN, N02, OCF3, COOR", CONR"2, OR", SR", SOR", S02R", NR"2, NR"(CO)R", y NR"S02R"; o cada R es de manera independiente grupos opcionalmen-te sustituidos seleccionados a partir de alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; o dos R en el mismo átomo de carbono tomadas juntas son =0, =N0R", o =NCN; o dos R juntas forman un anillo cíclico o heterocíclico (3-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido; o si B es NY2, una R y un Y juntas forman un anillo heterocíclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituidos; cada R" es de manera independiente H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo (1-6 C), alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) , donde los sustituyentes opcionales en Y, R y R" pueden ser uno o mas halo, =0, =NOR' , CN, N02, CF3, 0CF3, COOR' , C0NR'2, OR' , SR' , SOR', S02R' , NR'2, NR' (C0)R', y NR' S02R' , alquilo (1-6 C), alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; donde los sustituyentes opcionales en X y Ar pueden ser uno o mas halo, CN, CF3, 0CF3, COOR", C0NR"2, OR", SR", SOR", S02R", alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; arilo (6-10 C) , heteroarilo (5-12 miembros de anillo), 0-arilo (6-10 C) , O-heteroarilo (5-12 miembros de anillo), arilo (6-12 C) -alquilo (1-6 C) o heteroarilo (5-12 miembros de anillo) -alquilo (1-6 C) ; y donde sustituyentes opcionales en X pueden seleccionarse adicionalmente de =0, =NOR", N02, NR"2, NR"(CO)R", y NR"S02R"; y donde dos sustituyentes en Ar o X pueden juntos formar un anillo cíclico o heterocíclico (4-7 miembros de anillo) .
La invención también se dirige al uso de compuestos de la fórmula (1) para la preparación de medicamentos para el tratamiento de condiciones que requieren modulación de actividad de canal de calcio, y en particular actividad de canal de calcio tipo T. En otro aspecto, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (1) en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable con la provisión adicional de que Ar no es un bencimidazolilo y al uso de estas composiciones para tratar condiciones que requieren modulación de actividad de canal de calcio, y particularmente actividad de canal de calcio tipo T. La invención también se dirige a compuestos de la fórmula (1) útiles para modular actividad de canal de calcio, particularmente actividad de canal de calcio tipo T.
Descripción Detallada Como se usan en la presente, los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" incluyen sustituyentes monovalentes de cadena recta, de cadena ramificada y cíclicos, así como combinaciones de estos, conteniendo solamente C y H cuando son no sustituidos. Ejemplos incluyen metilo, etilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclopentiletilo, 2-propenilo, 3-butinilo, y similares. Típicamente, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen 1-10 C (alquilo) o 2-10 C (alquenilo o alquinilo) . En algunas formas de realización, contienen 1-8 C, 1-6 C, 1-4 C, 1-3 C o 1-2 C (alquilo); o 2-8 C, 2-6 C, 2-4 C o 2-3 C (alquenilo o alquinilo) . Además, cualquier átomo de hidrógeno en uno de estos grupos puede reemplazarse con un átomo de halógeno, y en particular un fluoro o cloro, y aun estar dentro del alcance de la definición de alquilo, alquenilo y alquinilo. Por ejemplo, CF3 es un alquilo 1 C. Estos grupos pueden también ser sustituidos por otros sustituyentes .
Heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo son definidos de manera similar y contienen por lo menos un átomo de carbono pero también contienen uno o mas heteroátomos O, S o N o combinaciones de los mismos dentro del residuo de esqueleto con lo cual cada heteroátomo en el grupo heteroalquilo, heteroalquenilo ó heteroalquinilo reemplaza un átomo de carbono del grupo alquilo, alquenilo o alquinilo al cual corresponde la heterofor-ma. En algunas formas de realización, los grupos heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo tienen C en cada terminal a la cual se une el grupo a otros grupos, y los heteroátomos presentes no se localizan en una posición terminal. Como se entiende en la materia, estas heteroformas no contienen mas de tres heteroátomos contiguos. En algunas formas de realización, el heteroátomo es 0 u N.
El número de carbonos designados en heteroformas de alquilo, alquenilo y alquinilo incluye el conteo de heteroátomos. Por ejemplo, si heteroalquilo se define como 1-6 C, contendrá de 1-6 átomos de C, N, 0, u S tal que el heteroalquilo contenga por lo menos un átomo de C y por lo menos un heteroátomo, por ejemplo 1-5 C y 1 N o 1-4 C y 2 N. De manera similar, cuando heteroalquilo se define como 1-6 C o 1-4C, contendrá 1-5 C o 1-3 C respectivamente, es decir, por lo menos un C se reemplaza por 0, N o S. De manera acorde, cuando heteroalquenilo o heteroalquinilo se define como 2-6 C (o 2-4 C) , contendrá 2-6 o 2-4 átomos de C, N, 0, u S, dado que el heteroalquenilo o heteroalquinilo contendrá por lo menos un átomo de carbono y por lo menos un heteroátomo, v.gr., 2-5 C y 1 N o 2-4 C y 2 0. Además, sustituyentes heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo también pueden contener uno o mas grupos carbonilo. Ejemplos de grupos heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo incluyen CH2OCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, (CH2)nNR2, 0R, C00R, C0NR2, (CH2)n0R, (CH2)n, COR, (CH2)nC00R, (CH2)nSR, (CH2)nS0R, (CH2)nS02R, (CH2)nCONR2, NRCOR, NRCOOR, 0C0NR2, OCOR y similares donde el grupo contiene por lo menos un C y el tamaño del sustituyente es consistente con la definición de alquilo, alquenilo y alquinilo.
Fracción "aromática" o fracción "arilo" se refiere a cualquier sistema monociclico o biciclico de anillos fusionados que tiene las características de aromaticidad en términos de distribución de electrones a través del sistema de anillos e incluye una fracción monocíclica o bicíclica fusionada tal como fenilo o naftilo; "heteroaromático" o "heteroarilo" también se refiere a tales sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados que contienen uno o mas heteroátomos seleccionados a partir de 0, S y N. La inclusión de un heteroátomo permite la inclusión de anillos de 5 miembros a ser considerados aromáticos así como anillos de 6 miembros. Por ende, sistemas aromáti-cos/heteroaromáticos típicos incluyen piridilo, pirimidilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, isoquinolino, quinolino, benzotiazolilo, benzofuranilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, imidazolilo y similares. Debido a que tautóme-ros son teóricamente posibles', ftalimido también se considera aromático. Típicamente, los sistemas de anillos contienen 5-12 átomos miembros de anillo o 6-10 átomos miembros de anillo. En algunas formas de realización, la fracción aromática o heteroaro-mática es un sistema de anillos aromáticos de 6 miembros opcionalmente conteniendo 1-2 átomos de nitrógeno. Mas particularmente, la fracción es un fenilo, piridilo, indolilo, pirimidilo, piridazinilo, benzotiazolilo o benzimidazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, indolilo opcionalmente sustituidos. Aun mas particularmente, tal fracción es fenilo, piridilo, o pirimidilo y aun mas particularmente, es fenilo.
"O-arilo" u "O-heteroarilo" se refiere a sistemas aromáticos o heteroaromáticos que se acoplan con otro residuo a través de un átomo de oxigeno. Un ejemplo típico de un O-arilo es fenoxi. De manera similar, "arilalquilo" se refiere a sistemas aromáticos y heteroaromáticos que se acoplan a otro residuo a través de una cadena de carbono, saturada o insaturada, típicamente de 1-8 C, 1-6 C o mas particularmente 1-4 C o 1-3 C cuando es saturada o 2-8 C, 2-6 C, 2-4 C o 2-3 C cuando es insaturada, incluyendo las heteroformas de las mismas. Para mayor certitud, arilalquilo por ende incluye un grupo arilo o heteroarilo como se define anteriormente conectado a una fracción alquilo, heteroal-quilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo o heteroalquinilo también como se definen anteriormente. Arilalquilos típicos serían un arilo (6-12 C) -alquilo (1-8 C) , arilo (6-12 C)-alquenilo (2-8 C) , o arilo ( 6-12C) -alquinilo (2-8 C) , mas las heteroformas. Un ejemplo típico es fenilmetilo, comúnmente referido como bencilo.
Sustituyentes opcionales típicos en grupos aromáticos o heteroaromáticos incluyen de manera independiente halo, CN, N02, CF3, OCF3, COOR' , CONR'2, OR' , SR' , SOR', S02R' , NR'2, NR' (CO)R', NR'C(0)OR', NR'C(0)NR'2, NR'S02NR'2, o NR' S02R' , donde cada R' es de manera independiente H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo, alquenilo, alquini- lo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, y arilo (todos como se definen anteriormente) ; o el sustituyente puede ser un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, O-arilo, O-heteroarilo y arilalquilo .
Sustituyentes opcionales en un grupo no aromático, son típicamente seleccionados a partir de la misma lista de sustituyentes adecuados para grupos aromáticos o heteroaromáticos y pueden además seleccionarse a partir de =0 y =N0R' donde R' es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, y arilo (todos como se definen anteriormente) .
Halo puede ser cualquier átomo de halógeno, especialmente F, Cl, Br, o I, y mas particularmente es fluoro, cloro o bromo y aun mas particularmente es fluoro o cloro.
En general, cualquier grupo alquilo, ¦ alquenilo, alquinilo, o arilo (incluyendo todas las heteroformas definidas anteriormente) contenido en un sustituyente puede por si mismo opcionalmente sustituirse por sustituyentes adicionales. La naturaleza de estos sustituyentes es similar a aquellos recitados con respecto a los sustituyentes en las estructuras básicas anteriores. Por ende, donde una forma de realización de un sustituyente es alquilo, este alquilo puede opcionalmente sustituirse por los sustituyentes restantes listados como sustituyentes donde esto hace sentido químico, y donde esto no socava el límite de tamaño de alquilo per se; v.gr., alquilo sustituido por alquilo o por alquenilo simplemente extendería el límite superior de átomos de carbono para estas formas de realización, y no se incluye. Sin embargo, alquilo sustituido por arilo, amino, halo y similares sería incluido.
A es C(0)NH o NHC (0) . "n" es 0 o 1 indicando que X está presente cuando n es 1 y X está ausente cuando n es 0. X es un alquileno (1-4 C) , heteroalquileno (2-4 C) , alquenileno (2-4 C) , o heteroalquenileno (2-4 C) opcionalmente sustituidos. En formas de realización mas particulares, X está ausente (es decir, n=0) o X es un alquileno (1-2 C) opcionalmente sustituido o X es un alquenileno (2 C) opcionalmente sustituido. Cuando X está presente, los sustituyentes en X son como se definen anteriormente, sin embargo, en formas de realización particulares X puede ser no sustituido o puede sustituirse con un fenilo opcionalmente sustituido. Cuando X es un alquenileno no sustituido, en formas de realización particulares, X está en la configuración trans.
Ar es un arilo (6-10 C) o heteroarilo (5-12 C) opcionalmente sustituidos . En formas de realización particulares, Ar es un fenilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo o indolilo opcionalmente sustituidos. En formas de realización mas particulares, Ar es un fenilo opcionalmente sustituido. Sustitu- yentes opcionales en Ar son como se definen anteriormente, sin embargo, en formas de realización mas particulares tales sustituyentes opcionales pueden seleccionarse de manera independiente a partir de fluoro, bromo, cloro, trifluorometilo, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo, t-butilo, t-butiloxi, metoxi, fenoxi, pirrolidinilo, piridiniloxi , morfolino-metilo, hidroxilo, (CH3) 3COC (O) . Además, dos sustituyentes opcionales en Ar pueden formar juntos un anillo cíclico o heterocíclico con Ar. Por ejemplo, en algunas formas de realización, los dos sustituyentes en Ar juntos forman -0-CH2-0-, -0-, CF2-0, o -0-CH2-CH2-. En formas de realización aun mas particulares, Ar es un fenilo y como tal, el grupo Ar, incluyendo sustituyentes que juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, es una benzodioxola, 2 , 2-difluorobenzodioxola, o dihidrobenzofurano .
Cada R es de manera independiente H, halo, CN, N02, CF3, 0CF3, C00R", C0NR"2, 0R", SR" , SOR", S02R", NR"2, NR"(C0)R", y NR"S02R"; o cada R es de manera independiente grupos opcionalmen-te sustituidos seleccionados a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo ; o dos R en el mismo átomo de carbono tomadas juntas son =0, =N0R" o =NCN; o dos R juntas forman un anillo cíclico o heterocíclico (3-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido. En muchas formas de realización, cada R es H. En otras formas de realización, una o mas R pueden ser un alquilo o heteroalquilo opcionalmente sustituidos. En algunas formas de realización, dos R juntas forman =0 o un anillo cíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 4-6 miembros. En muchas formas de realización s alternativas o concurrentes, las dos R en el carbono alfa son H o juntas forman =0.
B puede ser un hidroxilo o NY2 donde Y es H, SR", SOR", S02R", o cada Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo; o dos Y pueden formar juntas un anillo heterocíclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, por lo menos una Y es un hidrógeno mientras que en otras formas de realización ambas Y son hidrógeno. En muchas formas de realización, por lo menos una Y es un alquilo o un heteroalquilo. En muchas formas de realización, un carbonilo o un sulfonilo en Y está adyacente a la N en B. En algunas formas de realización, una funcionalidad ureido (NC(O)N) se crea con Y y el N en B. En algunas formas de realización, una Y y una R juntas forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, y aun mas particularmente, la R está en el carbono beta como se define anteriormente. En otras formas de realización, dos Y juntas forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido. En aun otras formas de realización, una Y es H o metilo y una Y es un alquilo (1-6 C) opcionalmente sustituido o S02R4 donde R4 es un alquilo (1-5 C) opcionalmente sustituido .
En algunas formas de realización, el compuesto es de la fórmula (2) : donde Y es como se define anteriormente, L es C(0)CH2 o CH2CH2 y R3 es H, halo, CF3, CH3, OCH3 u OCF3\ En algunas formas de realización preferidas, dos o mas de los grupos particularmente descritos se combinan en un compuesto: frecuentemente es adecuado combinar una de las formas de realización especificas de una característica como se describe anteriormente con una forma de realización o formas de realización específicas de una o mas otras características como se describe anteriormente. Por ejemplo, una forma de realización específica incluye un compuesto de la fórmula (1) con Ar igual a fenilo, y otra forma de realización específica tiene n igual a 0. Por ende una forma de realización preferida combina ambas de estas características juntas, es decir, Ar es fenilo en combinación con n=0. En algunas formas de realización específicas, B es OH y en otra A es NHC(O) . Por ende formas de realización preferidas adicionales incluyen B como OH en combinación con cualquiera de las combinaciones preferidas señaladas anteriormente; otras combinaciones preferidas incluyen A como NHC(O) en combinación con cualquiera otra de las combinaciones preferidas señaladas anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden ser sales de adición de ácido que involucran ácidos inorgánicos u orgánicos o las sales pueden, en el caso de formas ácidas de los compuestos de la invención prepararse a partir de bases inorgánicas u orgánicas. Frecuentemente, los compuestos se preparan o se usan como sales farmacéuticamente aceptables preparadas como productos de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Ácidos y bases farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la materia tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico, acético, láctico, cítrico, o tartárico para formar sales de adición de ácido, e hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, cafeína, varias aminas, y similares para formar sales básicas. Métodos para preparación de las sales apropiadas están bien establecidos en la materia.
En algunos casos, los compuestos de la invención contienen uno o mas centros quirales. La invención incluye cada una de las formas estéreo-isoméricas aisladas así como mezclas de estéreo-isómeros en grados variables de pureza quiral, incluyendo mezclas racémicas. También abarca los varios diastereómeros y tautómeros que pueden formarse.
Compuestos de la fórmula (1) también son útiles para la manufactura de un medicamento útil para tratar condiciones caracterizadas por actividades de canal de calcio tipo T no deseadas .
Además, los compuestos de la invención pueden acoplarse a través de conjugación a sustancias designadas para alterar la fármaco-cinética, para apuntar, o para otra razones. Por ende, la invención además incluye conjugados de estos compuestos. Por ejemplo, polietileno glicol frecuentemente se acopla a sustancias para mejorar la media vida; los compuestos pueden acoplarse a liposomas de manera covalente o no covalente o a otros vehículos en partículas. También pueden acoplarse a agentes que apuntan tales como anticuerpos o peptidomiméticos, frecuentemente a través de fracciones enlazadoras. Por ende, la invención también se dirige a los compuestos de la fórmula (1) cuando se modifican tal que se incluyan en un conjugado de este tipo.
Merck & Co., Inc. ha solicitado dos solicitudes de patente dirigidas contra bloque'adores de canal de calcio tipo T con un núcleo de piperidinil acetamida similar a aquel divulgado en la presente invención, a decir las solicitudes del Tratado de Cooperación en Materia de Patentes O 2007/002361 y WO 2007/002884 (las solicitudes de patente \361 y 88 ) . Sin embargo, en la patente ?361 es esencial que el grupo piperidinilo sea sustituido por un fluoro en la posición 3 mientras que en la solicitud ?884, es esencial que el grupo piperidinilo sea sustituido por un fluoro en la posición 4. .No solamente Merck observa la presencia de flúor en el anillo de piperidinilo como requerido sino que la posición en el anillo da lugar a dos invenciones separadas. Ningún dato experimental es provisto para cualquiera de los compuestos en cualquier patente, ninguna explicación es dada para el rol del flúor en cualquier solicitud de patente, ni es siquiera claro que sub-tipo del canal de calcio tipo T es afectado por sus compuestos (es decir, o¡1G, a1H o o¿n) . Sorprendentemente, se ha encontrado que el núcleo de piperidinilo central no necesita estar fluorado para obtener actividad contra el canal de calcio tipo T. De mas importancia es la presencia de un nitrógeno o hidroxi en el carbono beta separado del nitrógeno de piperidinilo el cual, inesperadamente, también proporciona selectividad contra el canal hERG K+. Actividad contra los subtipos de canal de calcio tipo T o¡1G y o¡1H asi como contra el canal hERG K+ se muestran para compuestos seleccionados siguientes en las Tablas 4 y 5.
Modos para Llevar a Cabo la Invención Los compuestos de la fórmula (1) son útiles en los métodos de la invención y, aunque no se limita por teoría, se cree que ejercen sus efectos deseables a través de su habilidad para modular la actividad de canales de calcio, particularmente la actividad de canales de calcio tipo T. Esto los hace útiles para tratamiento de ciertas condiciones donde modulación de los canales de calcio tipo T se desea, incluyendo: enfermedad cardiovascular; epilepsia; diabetes; cáncer; dolor, incluyendo dolor tanto crónico y agudo; desórdenes del sueño; enfermedad de Parkinson; psicosis tal como esquizofrenia; vejiga super- reactiva; enfermedad renal, neuro-protección, adicción y control natal en hombres; insomnio; y obesidad.
Enfermedad cardiovascular como se usa en la presente incluye pero no se limita a hipertensión, hipertensión pulmonar, arritmia (tal como fibrilación atrial y fibrilación ventricular) , falla congestiva del corazón, angina pectoris, arteriesclerosis , aterosclerosis , y apoplejía.
Epilepsia como se usa en la presente incluye pero no se limita a ataques apopléticos parciales tales como epilepsia del lóbulo temporal, ataques apopléticos de ausencia, ataques apopléticos generalizados, y ataques apopléticos tónicos/-clónicos .
Cáncer como se usa en la presente incluye pero no se limita a carcinoma de pecho, neuroblastoma, retinoblastoma, glioma, carcinoma de próstata, carcinoma de esófago, fibrosarco-ma, carcinoma colorrectal, feocromocitoma, adrenocarcinoma, insulinoma, carcinoma de pulmón, melanoma, y cáncer de los ovarios .
Dolor agudo como se usa en la presente incluye pero no se limita a dolor ñociceptivo y dolor post-operativo . Dolor crónico incluye pero no se limita por: dolor neuropático periférico tal como neuralgia post-herpética, dolor neuropático diabético, dolor de cáncer neuropático, síndrome de cirugía fallida de espalda, neuralgia trigeminal, y dolor de extremidad fantasma; dolor neuropático central tal como dolor relacionado con esclerosis múltiple, dolor relacionado con enfermedad de Parkinson, dolor post-apoplej ia, dolor de lesión de médula espinal post-traumático, y dolor en demencia; dolor músculo-esquelético tal como dolor osteo-artritico y síndrome de fibromialgia; dolor inflamatorio tal como artritis reumática y endometriosis ; dolor de cabeza tal como migraña, dolor de cabeza de conjunto, síndrome de dolor de cabeza de tensión, dolor facial, dolor de cabeza ocasionado por otras enfermedades; dolor visceral tal como cisti.tis intersticial, síndrome de intestinos irritables y síndrome de dolor pélvico crónico; y dolor mixto tal como dolor de espalda baja, dolor de cuello y hombros, síndrome de boca ardiente y síndrome de dolor regional complejo.
Para mayor certitud, al tratar dolor osteo-artrítico, movilidad de articulaciones también mejorará conforme el dolor crónico subyacente se reduzca. Por ende, el uso de compuestos de la presente invención para tratar dolor osteo-artrítico inherentemente incluye el uso de tales compuestos para mejorar movilidad de articulaciones en pacientes que sufren de osteo-artritis .
Adicción incluye pero no se limita a dependencia, retiro y/o recaída de cocaína, opioides, alcohol y nicotina.
Obesidad como se usa en la presente se refiere a peso excesivo asociado con cantidad no saludable o no deseada de grasa corporal. El tratamiento de obesidad puede incluir prevención de su desarrollo, frenado de su progresión, o inversión, es decir, pérdida de peso. Los métodos de tratamiento de la invención pueden incluir administración diaria de un compuesto divulgado en la presente sobre un periodo de semanas o meses, opcionalmente en combinación con una dieta prescrita o programa de pérdida de peso similar. Puede ser especialmente útil en conjunto con dietas que incluyen consumo relativamente alto de grasas tales como la dieta Atkins .
Se conoce que la actividad de canal de calcio se involucra en una multiplicidad de desórdenes, y tipos particulares de canales son asociados con condiciones particulares. La asociación de canales de tipo T en condiciones asociadas con transmisión neuronal indicarían que los compuestos de la invención que apuntan a receptores tipo T son mas útiles en estas condiciones. Muchos de los miembros del género de compuestos de la fórmula (1) exhiben alta afinidad para canales tipo T. Por ende, como se describe mas adelante, se analizan y seleccionan por su habilidad para tener interacción con canales tipo T como una indicación inicial de función deseable. Es particularmente deseable que los compuestos exhiban valores de IC50 de <1 µ?. La IC50 es la concentración que inhibe 50% de flujo de calcio, bario u otro catión divalente permeante en un potencial aplicado particular.
Para que sea máximamente útil en tratamiento, es también útil evaluar las reacciones secundarias que pudieran ocurrir. Por ende, además de ser capaz de modular un canal de calcio particular, es deseable que el compuesta tenga muy baja actividad con respecto al canal hERG K+ el cual se expresa en el corazón. Compuestos que bloquean este canal con alta potencia pueden ocasionar reacciones que son fatales. Por ende, un compuesto que modula el canal de calcio, · es preferido que el canal hERG K+ no sea inhibido. Alguna inhibición del canal hERG K+ puede tolerarse en un fármaco siempre y cuando el compuesto sea suficientemente selectivo para apuntar al interés sobre el canal hERG K+. Por ejemplo, 10 veces de selectividad de un canal de calcio tipo T sobre el canal hERG K+ seria benéfico y mas preferentemente 30 veces de selectividad o 100 veces de selectividad.
De manera similar, seria no deseable para el compuesto que inhiba citocromo p450 dado que esta enzima se requiere para desintoxicación del fármaco. Finalmente, el compuesto seria evaluado para especificidad de tipo de canal de iones de calcio mediante comparar su actividad entre los varios tipos de canales de calcio, y especificidad para un tipo de canal particular se prefiere. Los compuestos que progresan a través de estas pruebas exitosamente entonces se examinan en modelos animales como candidatos de fármaco actuales.
Los compuestos de la invención modulan la actividad de canales de calcio; en general, dicha modulación es la inhibición de la habilidad del canal para transportar calcio. Como se describe mas adelante, el efecto de un compuesto particular sobre la actividad del canal de calcio puede evaluarse fácilmente en un ensayo rutinario con lo cual lás condiciones se arreglan tal que el canal sea activado, y el efecto del compuesto sobre esta activación (ya sea positivo o negativo) se evalúa. Mas aun, los compuestos de la invención son selectivos contra el canal hERG K+. Ensayos típicos se describen mas adelante en la presente en el ejemplo 17.
Bibliotecas y Análisis y Selección Los compuestos de la invención pueden sintetizarse individualmente usando métodos conocidos en la materia per se, o como miembros de una biblioteca de combinaciones.
Síntesis de bibliotecas de combinaciones es ahora común en la materia. Descripciones adecuadas de tales síntesis se encuentran, por ejemplo, en Wentworth, Jr., P. et al., Current Opinión in Biol. (1993) 9:109-115; Salemme, F. R., et al., Structure (1997) 5:319-324. Las bibliotecas contienen compuestos con varios sustituyentes y varios grados de insaturación, así como diferentes longitudes de cadena. Las bibliotecas, las cuales contienen, tan pocos como 10, pero típicamente varios cientos de miembros a varios miles de miembros, pueden entonces analizarse y seleccionarse para compuestos que son particularmente efectivos contra un sub-tipo específico de canal de calcio, v.gr., el canal tipo N. Además, usando protocolos de análisis y selección estándar, las bibliotecas pueden analizarse y seleccionarse para compuestos que bloquean canales adicionales o receptores tales como canales de sodio, canales de potasio, y similares.
Métodos para llevar a cabo estas funciones de análisis y selección son bien conocidos en la materia. Estos métodos también pueden usarse para evaluar de manera individual la habilidad de un compuesto para agonizar o antagonizar al canal. Típicamente, el canal a ser apuntado se expresa en la superficie de una célula hospedera recombinante tal como células de riñon embriónicas humanas. La habilidad de los miembros de la biblioteca para ligarse al canal a ser probado se mide, por ejemplo, por la habilidad del compuesto en la biblioteca para desplazar un ligando de enlace marbetado tal como el ligando normalmente asociado con el canal o un anticuerpo al canal. Mas típicamente, habilidad para antagonizar el canal se mide en presencia de calcio, bario u otro catión divalente permeante y la habilidad del compuesto para interferir con la señal generada se mide usando técnicas estándar. En mas detalle, un método involucra la ligadura de agentes radio-marbetados que tienen interacción con el canal de calcio y análisis subsecuente de mediciones de ligadura de equilibrio, pero no limitado a, tasas activas, tasas inactivas, valores Kd y ligadura competitiva por otras moléculas.
Otro método involucra el análisis y selección para los efectos de compuestos por ensayo electro-fisiológico con lo cual células individuales son empaladas con un micro-electrodo y corrientes a través del canal de calcio se registran antes y después de aplicación del compuesto de interés.
Otro método, ensayo espectro-fotométrico de alto rendimiento, utiliza . carga de las lineas celulares con un colorante fluorescente sensible a concentración de calcio intra-celular y examinación subsecuente de los efectos de compuestos sobre la habilidad de despolarización por cloruro de potasio u otros medios para alterar niveles de calcio intra-celulares .
Como se describe anteriormente, un ensayo mas definitivo puede usarse para distinguir inhibidores de flujo de calcio que operan como bloqueadores de canal abiertos, a diferencia de aquellos que operan mediante promover la desactivación del canal o como bloqueadores de canal descansando. Los métodos para distinguir estos tipos de inhibición son mas particularmente descritos en los ejemplos siguientes. En general, bloqueadores de canal abierto son evaluados mediante medir el nivel de corriente pico cuando la despolarización se impone en un potencial que descansa en fondo de alrededor de -100 mV en presencia y ausencia del compuesto candidato. Bloqueadores de canal abierto exitosos reducirán la corriente pico observada y pueden acelerar la caída de esta corriente. Compuestos que son bloqueadores de canal desactivado generalmente son determinados por su habilidad para cambiar la dependencia de voltaje de desactivación hacia potenciales mas negativos. Esto también se refleja en su habilidad para reducir corrientes pico a potenciales de retención mas despolarizados (v.gr., -70 mV) y a mayores frecuencias de estimulación, v.gr., 0.2 Hz contra 0.03 Hz. Finalmente, bloqueadores de canal en descanso disminuirán la amplitud de corriente pico durante la primera despolarización después de aplicación de fármacos sin inhibición adicional durante la despolarización.
De manera acorde, una biblioteca de compuestos de la fórmula (1) puede usarse para identificar un compuesto teniendo una combinación deseada de actividades que incluye actividad contra por lo menos un tipo de canal de calcio. Por ejemplo, la biblioteca puede usarse para identificar un compuesto teniendo un nivel adecuado de actividad sobre canales de calcio tipo T mientras que tiene actividad mínima sobre canales HERG K+ .
Utilidad y Administración Para uso como tratamiento de sujetos humanos y animales, los compuestos de la invención pueden formularse como composiciones farmacéuticas o veterinarias. Dependiendo del sujeto a ser tratado, el modo de administración, y el tipo de tratamiento deseado - v.gr., prevención, profilaxis, terapia; los compuestos se formulan en maneras consonantes con estos parámetros. Un resumen de tale técnicas se encuentra en Reminqton' s Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, incorporada en la presente por referencia.
En general, para uso en el tratamiento, los compuestos de la fórmula (1) pueden usarse solos, como mezclas de dos o mas compuestos de la fórmula (1) o en combinación con otros farmacéuticos. Como ejemplo de otros farmacéuticos potenciales .para combinarse con los compuestos de la fórmula (1) incluirían farmacéuticos para el tratamiento de la misma indicación pero teniendo un mecanismo diferente de acción del bloqueo de canales de calcio tipo T. Por ejemplo, en el tratamiento de dolor, un compuesto de la fórmula (1) puede combinarse con otro tratamiento de alivio del dolor tal como un NSAID, o un compuesto que selectivamente inhibe COX-2, o un opioide, o un analgésico adyuvante tal como un anti-depresivo . Otro ejemplo de un farmacéutico potencial para combinarse con los compuestos de la fórmula (1) incluiría farmacéuticos para el tratamiento de síntomas o indicaciones diferentes pero asociados o relacionados. Dependiendo del modo de administración, los compuestos serán formulados en composiciones adecuadas para permitir fácil entrega .
Los compuestos de la invención pueden prepararse y usarse como composiciones farmacéuticas comprendiendo una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (1) mezclada con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, como se conoce bien en la materia. Formulaciones pueden prepararse en una manera adecuada para administración sistémica o administración tópica o local. Formulaciones sistémicas incluyen aquellas designadas para inyección (v.gr., inyección intramuscular, intravenosa, o sub-cutánea) o pueden prepararse para administración trans-dérmica, trans-mucosal, u oral. La formulación generalmente incluirá un diluyente así como, en algunos casos, adyuvantes, reguladores, conservadores y similares. Los compuestos pueden administrarse también en composiciones liposomales o como micro-emulsiones.
Para inyección, formulaciones pueden prepararse en formas convencionales tales como soluciones o suspensiones liquidas o como formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en liquido previo a inyección o como emulsiones. Excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y similares. Tales composiciones pueden contener también cantidades de sustancias auxiliares no r tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores de pH y similares, tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitano, y asi sucesivamente.
Varios sistemas de liberación sostenida para fármacos también han sido devisados. Ver, por ejemplo, la patente US 5, 624, 677.
Administración sistémica también puede incluir métodos relativamente no invasivos tales como el uso de supositorios, parches trans-dérmicos, entrega trans-mucosal y administración intranasal. Administración oral también es adecuada para compuestos de la invención. Formas adecuadas incluyen siropes, cápsulas, y tabletas, como se entiende en la materia.
Para administración a sujetos animales o humanos, la dosis de los compuestos de la invención es típicamente 0.01-15 mg/kg, de preferencia 0.1-10 mg/kg. Sin embargo, niveles de dosis son altamente dependientes de la naturaleza de la condición, eficacia de fármacos, la condición del paciente, el juicio del practicante, y la frecuencia y modo de administración. Optimización de la dosis para un sujeto particular está dentro del nivel ordinario de técnica en la materia.
Síntesis de los Compuestos de la Invención Los siguientes esquemas de reacción y ejemplos tienen la intención de ilustrar la síntesis de un número representativo de compuestos. De manera acorde, los siguientes ejemplos tienen la intención de ilustrar pero no de limitar la invención. Compuestos adicionales no ejemplificados de manera específica pueden sintetizarse usando métodos convencionales en combinación con los métodos descritos mas adelante en la presente.
Eiemplo 1 Síntesis de N- í (1- ( (1-(etilsulfonamido) ciclopentil) metil) piperidin-4-il) metil) -3,5- bis (trifluorometil) enzamida (Compuesto 3) A. Síntesis' de N- (piperidin-4-ilmetil) -3, 5-bis (tri-fluorometil ) benzamida A una solución de l-Boc-4- (aminometil ) piperidina (18.0 g, 84.1 mmol) y DI PEA (12.9 g, 100 mmol) en CH2C12 anhidro (200 mL) a 15 C se añadió cloruro de 3, 5-bis- (trifluorometil) benzoilo (23.4 g, 85.0 mmol) lentamente. Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, agua (50 mL) se añadió seguido por añadir HC1 acuoso (0.5 N, 100 mL) . La fracción orgánica se colectó. La fracción acuosa se extrajo con CH2C12 (100 mL) . La solución orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se pasó a través de un tapón- de gel de sílice. El compuesto deseado se- extrajo con EtOAc/éter de petróleo (1:3 en v/v) . Solventes se removieron y el producto se disolvió en EtOAc (200 mL) . Al HC1 (g) de solución se burbujeó por 5 minutos para formar una suspensión blanca. La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y después se concentró a alrededor de 100 mL. Dietil éter (150 mL) se añadió y la suspensión se enfrió a 7°C por 1 h. Una sal de HC1 blanca se colectó por filtración. La sal se disolvió en una mezcla de metanol/agua (30/300 mL) , y NaOH acuoso (2 N) se añadió hasta pH -11. La mezcla se extrajo con CH2C12 (5 x 200 mL) y la solución orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de filtración el filtrado se concentró in vacuo para obtener espuma pegajosa amarilla pálida (28.8 g, 97%).
B. Síntesis de N- (( 1- (( 1-aminociclopentil ) metil ) pipe-ridin-4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida A una solución de N- (piperidin-4-ilmetil ) -3, 5-bis ( tri-fluorometil ) benzamida (546 mg, 1.54 mmol) y N-BOC-cicloleucinal (329 mg, 1.54 mmol) en CH2C12 (15 mL) se añadió NaBH(OAc)3 (481 mg, 2.16 mmol). Se permitió que la mezcla resultante se agite a temperatura ambiente por 18 horas y después se diluyó con acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con NaHC03 sat. (30 mL) , salmuera (30 mL) y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió in vacuo para proporcionar ter-butil 1- ( (4- ( (3, 5-bis (trifluorometil ) benzamido) metil ) piperidin-l-il) metil) ciclopentil carbamato crudo como un aceite.
El ter-butil 1- ( (4 -(( 3 , 5-bis (trif luorometil) benzamido) metil) piperidin-l-il)metil) ciclopentil carbamato crudo anterior disuelto en CH2C12 (3 mL) y TFA (2 mL) se añadió a temperatura ambiente. Se permitió agitar, la reacción a temperatura ambiente por 2 horas y después se diluyó con CH2C12 (15 mL) . La mezcla orgánica se lavó con la mezcla de NaHC03 sat. (10 mL) y NaOH 2N (5 mL) , secada sobre Na2S04. Remoción de solvente in vacuo proporcionó aceite. El aceite crudo se purificó por Biotage (MeOH al 10% en CH2C12) para producir N-((l-((l-aminociclopentil) metil) piperidin-4-il)metil) -3, 5-bis (trifluoro-metil) benzamida (379 mg, 56% sobre dos pasos) .
C . Síntesis de N- ( ( 1- ( (1- (etilsulfonamido) ciclopentil ) metil) piperidin-4-il) metil) -3 , 5-bis (trifluorometil) benzamida (compuesto 3) A una solución de N- ( (1- ( ( 1-aminociclopentil ) metil ) piperidin-4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (100 mg, 0.28 mmol) y i-Pr2NEt (0.2 mL, 1.1 mmol) en CH2C12 (5 mL) se añadió cloruro de etanosulfonilo (0.05 mL, 0.53 mmol). Se permitió agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 18 horas y luego se diluyó con acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con NaHC03 sat. y luego salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió y el crudo se purificó por Sistema de Purificación de Alto Rendimiento (HiTOPs) para proporcionar N- ( (1- ( (1- (etilsulfonamido) ciclopentil)metil) piperidin-4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida.
Ejemplo 2 Síntesis de N- ((!-((!- (3- etilureido) ciclopentil ) metil ) piperidin-4-il) metil) -3,5- bis (trifluorometil) benzamida (compuesto 11) solución de N- (( 1- (( 1-aminociclopentil ) metil ) piperidin-4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (100 mg, 0.28 mmol) en CH2C12 (5 mL) se añadió isocianato de etilo (0.05 mL, 0.63 mmol). Se permitió agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 18 horas y después se diluyó con acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con NaHC03 sat., y después salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió y el crudo se purificó por HiTOPs para proporcionar N- ( (1- ( (1- (3-etilureido) ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metil) -3, 5-bis (tri-fluorometil ) benzamida .
Ejemplo 3 Síntesis de etil 1- ( (4- ( (3, 5-bis (trifluorometil) benzamido) metil) piperidin-l-il)metil) ciclopentilcarbamato (compuesto 17) A una solución de N- ( (1- ( ( 1-aminociclopentil) metil) piperidin-4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (100 mg, 0.28 mmol) e i-Pr2NEt (0.2 mL, 1.1 mmol) en CH2C12 (5 mL) se añadió cloroformato de etilo (0.05 mL, 0.53 mmol). Se permitió agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 18 horas y después se diluyó con acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con NaHC03 sat., y después salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió y el crudo se purificó por HiTOPs para proporcionar etil 1- ( (4- ( (3, 5-bis (trifluorometil) benzamido) metil) piperidin-l-il)metil) ciclopentilcarbamato .
Eiemplo 4 Síntesis de N- ( (1- (2- (1-metiletilsulfonamido) etil) iperidin-4- il ) metil-3 , 5-bis (trifluorometil) benzamida (compuesto 20) A. Síntesis de N- ( (1- (cianometil) piperidin-4-il) metil) -3, 5-bis ( trifluorometil) benzamida N- (piperidin-4-ilmetil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (3.54 g, 10.0 mmol) se disolvió en CH3CN (100 mL) . DIPEA (1.94 g, 15.0 mmol) y bromoacetonitrilo (1.32 g 11.0 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. El solvente se removió in vacuo. NaHC03 saturado (40 mL) se añadió y la mezcla se extrajo con CH2C12 (4 x 30 mL) . La solución orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se pasó a través de un tapón de gel de sílice. El compuesto deseado se extrajo con EtOAc. El producto se purificó adicionalmente por cristalización a partir de EtOAc/éter de petróleo como un sólido blanco (3.62 g, 92%) .
B. Síntesis de N- ( ( 1- (2-aminoetil) pjperidin-4-iDmetil) -3, 5-bis (trifluorometil ) benzamida Un matraz de hidrogenación cargado con una solución de N- ( (1- (cianometil) piperidin-4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (2.80 g, 7.13 mmol) en metanol (20 mL) y níquel Raney (~1 g, enjuagado con metanol) . El matraz se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (40 psi, 275 kPa) durante la noche. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de una torta de celita, y el filtrado se concentró para obtener una espuma pegajosa que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
C. Síntesis de N- ( ( 1- (2- ( 1-metiletilsulfonamido) etil ) piperidin-4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil ) benzamida (compuesto 20) Una solución de N- ( (1- (2-aminoetil) piperidin-4-il) metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (70 mg, 0.18 mmol) y 2,6-lutidina (123 µ?,, 0.882 mmol) en CH2C12 (2 mL) se trató con cloruro de isopropilsulfonilo (49.9 mg, 0.35 mmol). La reacción se agitó durante la noche y después de transfirió a un tubo de ensayo conteniendo NaHC03 acuoso saturado (4 mL) y EtOAc (4 mL) . La mezcla bifásica se mezcló vigorosamente y se le permitió separar por 15 minutos. Después de separación, la mezcla se enfrió a -20°C hasta que la capa acuosa se congeló. La capa orgánica entonces se derramó y el solvente se removió bajo presión reducida a 50°C. El residuo resultante se purificó por HiTOPs.
Ejemplo 5 Síntesis de etil 2- (4- ( (3, 5-bis (trifluorometil) benzamido) metil) piperidin-l-il ) etilcarbamato (compuesto 36) Una solución de N- ( (1- (2-aminoetil) iperidin-4-il) metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (66mg, 0.17 mmol) en una mezcla 2 : 1 de CH2C12:D F (3 mL) y TEA (69 L, 0.50 mmol) se trató con cloroformato de etilo (27 mg, 0.25 mmol) . Se permitió agitar a la mezcla de reacción durante la noche, luego el solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por HiTOPs.
Ejemplo 6 Síntesis de ter-butil 2- ( 4- (( 3-fluoro-5- (trifluorometil ) benzamido) metil) piperidin-l-il) etilcarbamato (compuesto 38) A . Síntesis de ter-butil 2- (4-cianopiperidin-l-il) etilcarbamato BocH Una mezcla de piperidina-4-carbonitrilo (1.10 g, 10 mmol), ter-butil 2-oxoetilcarbamato (1.59 g, 10 mmol) y triaceto-xi borohidruro de sodio (2.5 g, 12 mmol) en 25 mi de CH2C12 se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Solvente se evaporó y acetato de etilo se añadió y se lavó con agua. El solvente se removió in vacuo para proporcionar aceite. El petróleo crudo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 100%) para producir aceite incoloro (2.3 g, 91%).
B. Síntesis de ter-butil 2- (4-aminoetil) piperidin-l-il) etilcarbamato A una mezcla de ter-butil 2- ( 4-cianopiperidin-l-il ) etilcarbamato (2.3 g, 9.05 mmol) y níquel Raney (1.1 g) en CH3OH (50 mL) se burbujeó gas amoníaco por 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (40 psi, 275 kPa) durante la noche. El catalizador se filtró a través de celita. El solvente se removió in vacuo para proporcionar aceite (2.3 g, 98.5%) .
C. Síntesis de ter-butil 2- ( 4- ( ( 3-fluoro-5- ( trifluoro-metil) benzamido) metil) piperidin-l-il) etilcarbamato (compuesto 38) Una solución de ter-butil 2- (4- (aminometil) piperidin-l-il) etilcarbamato (50 mg, 0.19 mmol), TEA (135 pLr 0.972 mmol), y ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil ) benzoico , (48 mg, 0.23 mmol) en una mezcla de CH2C12:THF 1:1 (2 mL) se trató con una solución de HATU (111 mg, 0.292 mmol) en DMF (1 mL) . La solución resultante se agitó durante la noche, después se transfirió a un tubo de ensayo conteniendo NaHC03 acuoso saturado (4 mL) y EtOAc (4 mL) . La mezcla bifásica se mezcló vigorosamente y se le permitió separar por 15 minutos. Después de separación, la mezcla se enfrió a -20°C hasta que la capa acuosa se congeló. La capa orgánica se derramó entonces y el solvente se removió bajo presión reducida a 50°C. El residuo resultante se purificó por HiTOPs.
Ejemplo 7 Síntesis de ter-butil 2- ( 4- ( (2 , 2-difluorobenzo \dl í 1 , 31 dioxola-5-carboxamido) metil ) piperidin-l-il ) etilcarbamato (compuesto 54) Una solución de ter-butil 2- (4- (aminometil) piperidin-l-il) etilcarbamato (50 mg, 0.19 mmol) y TEA (135 i , 0.972 mmol) en una mezcla de CH2C12:THF 1:1 (2.5 mL) se trató con cloruro de 2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxola-5-carbonilo (51 mg, 0.23 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche, luego se transfirió a un tubo de ensayo conteniendo NaHC03 acuoso saturado (4 mL) y EtOAc (4 mL) . La mezcla bifásica se mezcló vigorosamente y se le permitió separarse por 15 minutos. Después de separación, la mezcla se enfrió a -20°C hasta que la capa acuosa se congeló. La capa orgánica entonces se derramó y el solvente se removió bajo presión reducida a 50°C. El residuo resultante se purificó por HiTOPs.
Eiemplo 8 Síntesis de N- ( ( 1- (2-pivalamidoetil ) piperidin-4-il ) metil) -3 , 5- bis (trifluorometil) benzamida (compuesto' 60) Una solución de N- ( (1- (2-aminoetil) piperidin-4-il) metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (70 mg, 0.18 mmol) y TEA (123 ]iL, 0.881 mmol) en una mezcla 1:1 de CH2C12:DMF (2 raL) se trató con cloruro de pivaloilo (42 mg, 0.35 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se transfirió a un tubo de ensayo conteniendo NaHC03 acuoso saturado (4 mL) y EtOAc (4 mL) . La mezcla bifásica se mezcló vigorosamente y se le permitió separar por 15 minutos. Después de la separación, la mezcla se enfrió a -20°C hasta que la capa acuosa se congeló. La capa orgánica entonces se derramó y el solvente se removió bajo presión reducida a 50°C. El residuo resultante se purificó por HiTOPs.
Eiemplo 9 Síntesis de N- ( (1- (2- (2-ciclopropilacetamido) etil) piperidin-4- iDmetil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (compuesto 63) Una solución de N- ( (1- (2-aminoetil) pipGridin-4-il) metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (70 mg, 0.18 mmol), TEA (123 µ?, 0.881 mmol), y ácido 2-ciclopropilacético (35 mg, 0.35 mmol) en una mezcla 1:1 de CH2C12:DMF (2 mL) se trató con una solución de HATU (100 mg, 0.264 mmol) en DMF (1 mL) . La reacción se agitó durante la noche luego se transfirió a un tubo de ensayo conteniendo NaHC03 acuoso saturado (4 mL) y EtOAc (4,mL). La mezcla bifásica se mezcló vigorosamente y se le permitió separar por 15 minutos. Después de separación, la mezcla se enfrió a -20°C hasta que la capa acuosa se congeló. La capa orgánica se derramó entonces y el solvente se removió bajo presión reducida a 50°C. El residuo resultante se purificó por HiTOPs .
Eiemplo 10 Síntesis de N- ( (1- (2- (3-ter-butilureido) etil ) piperidin-4- il) metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (compuesto 72) Una solución de N- ( (1- (2-aminoetil) piperidin-4-il ) metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (25 mg, 0.063 mmol) en CH2C12 (1.5 mL) se trató con isocianato de t-butilo (30 mg, 0.13 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche, se trató con MeOH (1 mL) . El solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HiTOPs.
Ejemplo 11 Síntesis de (R) -N- ( (1- (5-oxopirrolidina-2-carbonil) piperidin-4- iDmetil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (compuesto 83) Una solución de N- (piperidin-4-ilmetil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (48 mg, 0.14 mmol), TEA (95 L, 0.68 mmol), y ácido (R) -5-oxopirrolidina-2-carboxílico (20.66 mg, 0.16 mmol) en DMF (1.5 rtiL) se trató con una solución de HATU (77 mg, 0.20 mmol) en DMF (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche después se transfirió a un tubo de ensayo conteniendo NaHC03 saturado acuoso (4 mL) y EtOAc (4 mL) . La mezcla bifásica se mezcló vigorosamente y se le permitió separar por 15 minutos. Después de la separación, la mezcla se enfrió a -20°C hasta que la capa acuosa se congeló. La capa orgánica entonces se derramó y el solvente se removió in vacuo a 50°C. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 (1 mL) y se trató con HC1 2M en Et20 (3 mL) y se le permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido crudo se purificó por HiTOPs .
Ejemplo 12 Síntesis de N- ( (1- (2- (ciclopentilamino) -2-oxoetil) piperidin-4- il) metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (compuesto 93) Una solución de ácido 2- (4- ( (3, 5-bis (trifluorometil) benzamido)metil) piperidin-l-il) acético (73 mg, 0.18 mmol), TEA (123 µL, 0.88 mmol), y ciclopentilamina (30 mg, 0.35 mmol) en DMF (1 mL) se trató con una solución de HATU (100 mg, 0.26 mmol) en DMF (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche luego se transfirió a un tubo de ensayo conteniendo NaHC03 acuoso saturado (4 mL) y EtOAc (4 mL) . La mezcla bifásica se mezcló vigorosamente y se le permitió separar por 15 minutos. Después de separación, la mezcla se enfrió a -20°C hasta que la capa acuosa se congeló. La capa orgánica se derramó entonces y el solvente se removió bajo presión reducida a 50°C. El residuo resultante se purificó por HiTOPs.
Ejemplo 13 Síntesis de 3-bromo-5- (trifluorometil) -N- ( (1- (2- ( trifluorometilsulfonamido) etil ) piperidin-4-il ) metil ¾ benzamida (compuesto 116) ?. Síntesis de ter-butil ( 1- (2- (trifluorometilsulfo-namido) etil) piperidin-4-il) metilcarbamato ? una solución de 2-aminoetanol (0.84 g, 13.8 mmol) y trietilamna (3.85 mL, 27.7 mmol) en CH2C12 (100 mL) a -78°C se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (8.4 g, 29.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 2 horas, se calentó a -40°C y se agitó a -40°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con CH2C12 (50 mL) , se lavó con HC1 acuoso frío 0.1 N (2 x 150 mL) y NaHC03 acuoso saturado frío (150 mL) , y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de filtración al filtrado se añadió ter-butil piperidin-4-ilmetilcarbamato (3.00 g, 14.0 mmol) . La mezcla de reacción se concentró a 0°C a 50 mL y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente entonces se removió, y el residuo se purificó por cromatografía por destello (3-8% de MeOH en CH2C12) para proporcionar ter-butil (1- (2- (trifluorometil sulfonamido) etil) piperidin) -4-il)metil-carbamato (1.40 g, 26%).
B. Síntesis de sal di-HCl de N- (2- (4- (aminometil) piperidin-l-il ) etil) -1,1, 1-trifluorometanosulfonamida Ter-butil (1- (2- ( trifluorometilsulfonamido) etil) piperidin-4-il)metilcarbamato (1.25 g, 3.21 mmol) se disolvió en CH3OH (15 mL) y se burbujeó con HC1 (g) por 30 s. Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos el solvente se removió in vacuo para proporcionar sal di-HC1 de N- (2- (4- (aminometil) piperidin-l-il ) etil) -1,1, 1-trifluoro-metanosulfonamida como un sólido blanco (1.01 g, 87%).
C. Síntesis de 3-bromo-5- ítrifluorometil) -N- ( (1- (2- ( trifluorometilsulfonamido) etil ) piperidin-4-il ) metil ) benzamida (compuesto 116) A una solución de ácido 3-bromo-5- (trifluorometil ) benzoico (0.1 g, 0.37 mmol) en CH2C12 (4 mL) se añadieron DIPEA (0.3 mL, 1.8 mmol), sal de dihidroclururo de N- (2- (4- (aminometil) piperidin-l-il) etil) -1, 1, 1-trifluorometanosulfonamida (0.1 g, 0.3 mmol) y HATU (0.17 g, 0.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La capa orgánica se lavó con NaHC03 ac. sat. (8 mL) , se secó sobre Na2S04, y se concentró para obtener producto crudo como un sólido chicloso. Purificación del material crudo se hizo usando el Sistema de Purificación de Alto Rendimiento (HiTOPs) .
Ejemplo 14 Síntesis de 3, 5-dicloro-N- ( (1- (2- (ciclopropanosulfonamido) etil ) piperidin-4-il) metil) benzamida (compuesto 131) A. Síntesis de ter-butil ( 1- (cianometil) piperidin-4 iDmetilcarbamato Ter-butil piperidin-4-ilmetilcarbamato (5 g, 23.2 mmol) se disolvió en CH3CN (40 mL) . Carbonato de potasio (3.5 g, 25 mmol), DIPEA (4.4 mL, 25 mmol) y bromoacetonitrilo (2.7 g, 23.2 mmol) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró entonces y NaHC03 saturado (40 mL) se añadió. La mezcla se extrajo con CH2C12 (4 x 30 mL) . El extracto se secó sobre Na2S04 anhidro. El extracto seco se pasó a través de un tapón de gel . de sílice, y el compuesto deseado se levigó con EtOAc. El producto se purificó además por cristalización a partir de EtOAc/éter de petróleo como un sólido blanco (5.4 g, 92%) .
B. Síntesis de ter-butil (1- (2-aminoetil) piperidin-4-il) metilcarbamato un matraz de hidrogenación cargado con una solución de ter-butil (1- (cianometil)piperidin-4-il)metilcarbamato (5.4 g, 21.3 mmol) en CH3OH (20 mL) se añadió níquel Raney (~1 g, enjuagado con CH3OH) . El matraz se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (40 psi, 275 kPa) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de una torta de celita, y el filtrado se concentró para obtener una espuma pegajosa la cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
C. Síntesis de ter-butil (1- (2- (ciclopropanosulfo-namido) etil) piperidin-4-il)metilcarbamato A 15°C, a una solución de ter-butil (1- (2-aminoetil) piperidin-4-il)metilcarbamato (2.00 g, 7.78 mmol) y DIPEA (3.00 g, 23.3 mmol) en CH2C12 (40 mL) se añadió lentamente cloruro de ciclopropilsulfonilo (3.40 g, 25.0 mmol) bajo Ar. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Agua (30 mL) se añadió, y la mezcla se extrajo con CH2C12 (3 x 30 mL) . El extracto combinado se lavó con NaHC03 saturado (40 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de filtración el solvente se removió in vacuo, y el residuo se aplicó a cromatografía por columna de destello (3-7% de CH3OH en CH2C12) para proporcionar ter-butil (1- (2- ( ciclopropanosulfonamido) etil) piperidin-4-il ) metilcarbamato como un aceite amarillo pálido (2.2 g, 78%) .
D. Síntesis de sal de di-HCl N- (2- (4- (aminometil) piperidin-l-il¾ etil) ciclopropanosulfonamida Ter-butil (1- (2- (ciclopropanosulfonamido) etil) piperidin-4-il) metilcarbamato (2.20 g, 6.09 mmol) se disolvió en CH30H (15 mL) y se burbujeó con HC1 (g) por 30 s. Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos el solvente se removió in vacuo para proporcionar sal de di-HCl de N- (2- (4- (aminometil) piperidin-l-il) etil) ciclopropano-sulfonamida como un sólido blanco (1.8 g, 89%).
E. Síntesis de 3, 5-dicloro-N- ( (1- (2- (ciclopropanosulfonamido) etil) piperidin-4-il) metil) benzamida (compuesto 131) A una solución de ácido 3, 5-diclorobenzoico (23 mg, 0.12 mmol) en DMF (2 mL) se añadieron DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) , sal de dihidrocloruro de N- (2- (4- (aminometil) piperidin-1-il) etil) -1, 1, 1, -trifluorometanosulfonamida (40 mg, 0.12 mmol) y HATU (60 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa orgánica se lavó con NaHC03 ac. sat . (8 mL) , se secó sobre Na2S04, y se concentró para obtener producto crudo el cual se purificó subsecuentemente por Sistema de Purificación de Alto Rendimiento (HiTOPs) .
Ejemplo 15 Síntesis de N- ( (1- (2- (ter-butilamino) acetil) piperidin-4- il) metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (compuesto 242) ?. Síntesis de N- (( 1- (2-cloroacetil) piperidin-4-il)metil-3, 5-bis (trifluorometil) benzamida Una solución de N- (piperidin-4-ilmetil) -3, 5-bis (tri-fluorometil) benzamida (2.0 g, 5.66 mmol) y DI PEA (1.2 mL) en CH2C12 (10 mL) se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (0.64 g, 5.66 mmol) en gotas, la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con agua, se secó con Na2S04, se filtró, y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía por destello automatizada para producir al producto (2.0 g, 82%).
B. Síntesis de N- ( (1- (2- (ter-butilamino) acetil) piperidin-4-il) metil ) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (compuesto 242) Una solución de N- (( 1- ( 2-cloroacetil ) piperidin-4-il ) metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (50 mg, 0.12 mmol) y TEA (65 ]iL, 0.46 mmol) en CH3CN (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (4 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (4 mL) . Se permitió que las capas se separaran y la mezcla se enfrió a -20 °C en un congelador. Después de que la capa acuosa se congeló, la capa orgánica se derramó, y el solvente se removió in vacuo. El residuo crudo se purificó por HPLC de fase inversa.
Ejemplo 16 Siguiendo los procedimientos generales señalados en los ejemplos 1-15, los siguientes compuestos listados en la Tabla 1 siguiente fueron preparados. Espectrometría de masas se empleó con el compuesto final y en varias etapas a través de la síntesis como una confirmación de la identidad del producto obtenido (M+l) . Para el análisis de espectrometría de masas, las muestras se prepararon a una concentración aproximada de 1 g/mL en acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1%. Muestras se infundieron manualmente entonces en un espectrómetro de masas cuádruple triple Applied Biosystems API3000 y se exploraron en Ql en el rango de 50 a 700 m/z.
Tabla 1 Comp . MS Nombre Estructura No. (m/z) N- ( ( 1- ( (1- (metilsulfonamido) ciclopentil) metil) piperidin-4- 1 530.18 il)metil) -3, 5-bis (trifluoro- metil) benzamida N- ( (1- ( (1- (ciclopropano- sulfonamido) ciclopentil) metil) 2 556.19 piperidin-4-il)metil) -3, 5- bis (trifluoro) enzamida 3-fluoro-N-( (l-(2-(l- metiletilsulfonamido) etil) 34 454.17 piperidin-4-il)metil) -5- H F (trifluorometil) benzamida ter-butil 2- (4- ( (3, 5- bis (trifluorometil) benzamido) 35 498.21 metil) piperidin-1- il ) etilcarbamato CF, etil 2-(4-( (3,5-bis (trifluorometil ) enzaraido) 36 470.18 metil) piperidin-1- il) etilcarbamato isobutil 2- (4- ( (3, 5- 0 bis (trifluorometil) benzamido) 37 498.21 metil) piperidin-1- il) etilcarbamato ter-butil 2- (4- ( (3-fluoro- 0 H 5- (trifluorometil) 38 448.21 benzamido) metil) piperidin- 1-il) etilcarbamato ter-butil 2- (4- ( (3- 0 H (trifluorometil) benzamido) 39 430.22 metil) piperidin-1- il) etilcarbamato ter-butil 2- (4- ( (3-cloro- 5- (trifluorometil ) enzamido) 40 '464.18 metil) piperidin-l-il) etilcarbamato ter-butil 2- (4- ( (3-bromo- 5- (trifluorometil)benzamido) 41 508.13 metil) iperidin-l-il) etilcarbamato ter-butil 2- (4- ( (3,5- dimetilbenzamido) metil) 42 390.26 piperidin-l-il) etilcarbamato ter-butil 2- (4- ( (3, 5- diclorobenzamido) metil) 43 430.15 piperidin-l-il) o etilcarbamato ter-butil 2- (4- ( (3- 0 H (trifluorometoxi) benzamido) 44 446.21 metil) piperidin-l-il) etilcarbamato 0 ter-butil 2- (4- ( (2-(trifluorometoxi) benzamido) 446.21 metil) piperidin-l-il) etilcarbamato ter-butil 2- ( 4- ( ( 3 , 4 , 5-trimetoxibenzamido) 452.26 metil) piperidin-l-il) etilcarbamato 0 ter-butil 2- (4- ( (4-fenoxibenzamido) 454.26 metil) piperidin-l-il) etilcarbamato Ó N- ( (1- (2-propionamidoetil) piperidin-4-il)metil) - 454.18 3, 5-bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopropano- · carboxamido) etil) iperidin- 466.18 4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2-pivalamidoetil) piperidin-4-il)metil) - 482.21 3, 5-bis (trifluoro-metil) benzamida N- (2- (4- ( (3, 5-bis (trifluoro-metil) benzamido)metil) 523.24 piperidin-l-il) etil) -1-nietilpiperidina-4-carboxamida N- ( (1- (2- (ciclopentano-carboxamido) etil ) piperidin- 494.21 4-il) metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (2-ciclopropil-acetamido) etil ) piperidin- 480.20 4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- ( (Ir, 4r) -4-metil-ciclohexanocarboxamido) etil) 522.24 piperidin-4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (2-hidroxi-2-metil propanamido) etil) piperidin- 484.19 4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (4, 4, 4-trifluoro-butanamido) etil) piperidin- 522.17 4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (R) -N- (2- (4- ( (3,5-bis (trifluorometil) benzamido 509.19 metil) piperidin-1-il) etil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida N- ( (1- {2- (3-metoxipropanamido) etil) piperidin-4-il) metil) - 48 .19 3, 5-bis (trifluorometil) benzanamida N- (2- (4- ( (3, 5-bis (trifluoro- o metil) benzamido) metil) piperidin- 523.24 1-il) etil) -1-metil-piperidina-3-carboxamida N- ( (1- (2- (3-ciclohexil-ureido) etil) piperidin- 4 4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida aA~! »V' 523.2 N- ( (1- (2- (3-propilureido) etil) piperidin-4- 483.21 il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (3-ter-butil-ureido) etil) piperidin-4- 410.72 il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (3-isopropil-ureido) etil) piperidin-4- il) metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida AA~CT« 483.21 N- ( (1- (2- (3-etilureido) etil) piperidin-4- 461.02 il)metil-3, 5-bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (3- (tetrahidrosulfonil- fen-3-il ) ureido) etil ) piperidin- 551.01 4-il)metil)-3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (S) -N- ( (1- (2-hidroxi-3, 3- dimetilbutanoil) piperidin-4- 76 469.18 il)metil) -3, 5-bis -CP3 (trifluorometil) benzamida F3C N- ( (1- ( 4-hidroxipiperidina- 4-carbonil) piperidin-4- 77 482.18 il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida ° l CF3 N- ( (1- (4-aminotetrahidro- 2H-piran-4-carbonil) piperidin- 78 482.18 4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida 0 N- ( (1- (1-aminociclopropano- carbonil) piperidin-4-il) 79 438.15 metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida O CF3 N- ( (1- ( (2R, 4R) -4-hidroxi- pirrolidina-2-carbonil) 80 468.16 piperidin-4-il)metil) -3, 5- bis (trifluorometil) benzamida H l ÍF3 (R) -N- ( (1- (pirrolidina- 2-carbonil) piperidin-4-il) 81 452.17 metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida (S) -N- ( (l-pirrolidina-2- carbonil) piperidin-4-il) 82 452.17 metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida H O CFj (R) -N- ( (1- (5-oxopirrolidina- 2-carbonil) piperidin-4-il) 83 466.15 metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida H o ÍF3 N- ( (1- ( 4-hidroxipiperidina- 4-carbonil)piperidin-4- HQ N JT> 84 390.20 il)metil)benzo[d] [1, 3]dioxola- 5-carboxamida N- ( (1- (1-aminociclo- pentanocarbonil ) piperidin- 85 466.19 4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida h2N O CF3 N- ( ( 1- ( 1-aminociclo- hexanocarbonil) piperidin- 86 480.20 4-il)metil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida H"NH 0 CF3 (R) -N- ( (1- (pirrolidina-2- carbonil) piperidin-4-il) 87 452.17 metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida O CF3 (S) -N- ( (1- (piperidina-2- carbonil) piperidin-4-il) 88 466.19 metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida H 0 CF3 N- ( (1- (2-hidroxi-2, 3, 3- trimetilbutanoil ) piperidin-4- 89 483.20 il)metil-3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida O CF3 N- ( (1- (2-etil-2-hidroxi-3, 3- dimetilbutanoil ) piperidin- 90 497.22 4-il)metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida 0 CF3 N- ( (1- (2-hidroxi-3, 3- dimetilbutanoil ) piperidin- 91 469.18 4-il)metil)-3,5-bis (tri- fluorometil) benzamida ' O CF3 N- ( (1- (2- (ciclopentilamino) - 2-oxoetil) piperidin-4- 92 480.20 il)metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (2-metilciclohexil- amino) -2-oxoetil) piperidin- 93 508.23 4-il)metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclohexilamino) - 2-oxoetil) iperidin-4- 94 494.22 il)metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopropilamino) - 2-oxoetil) piperidin-4- 95 452.17 il)metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida " CF3 N-((l-(2-((lr,4r)-4- hidroxiciclohexilamino) -2- 96 510.21 oxoetil) piperidin-4-il)metil) -3,5- bis (trifluorometil) enzamida N-((l-(2-((lr,4r)-4- metilciclohexilamino) -2- 97 508.23 oxoetil)piperidin-4-il)metil) -3, 5- bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (3-hidroxipiperidin- 1-il) -2-oxoetil) piperidin-4- 98 496.20 il ) me il ) -3, 5-bis (tri- CFS fluorometil) enzamida OH N- ( (1- (2- (3-metilpiperidin- 1-il) -2-oxoetil) piperidin-4- 99 494.22 il)metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (2-etilpiperidin- 1-il) -2-oxoetil) piperidin-4- 100 508.23 il)metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida N- ( (1- (2-ciclohexil (metil) amino) -2-oxoetil) piperidin-4- 101 508.23 il)metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (4-hidroxipiperidin- 1-il) -2-oxoetil) piperidin-4- 102 496.20 il)metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida N- ( (1- (2- ( 4-metoxipiperidin- 1-il) -2-oxoetil) piperidin-4- 103 510.21 il)metil) -3, 5-bis (tri- »JL!X fluorometil) enzamida »V' (R) -N- ( {1- (2- (2-metilpiperidin- 1-il) -2-oxoetil) piperidin-4- 104 494.22 il)metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (2-etilpirrolidin- 1-il) -2-oxoetil) piperidin-4- 105 494.22 iDmetil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida 3, 5-dimetil-N- ( (1- (2- (trifluorometilsulfonamido) 116 422.16 etil) piperidin-4-il) metil ) benzamida 3- (trifluorometil) -N- ( (1- (2- (trifluorometilsulfonamido) 117 462.12 etil) piperidin-4-il) metil) benzamida 4-CrAj 3-cloro-5- (trifluorometil) - N- ( (1- (2- (trifluorometil- 118 496.08 sulfonamido) etil) iperidin- 4-il) metil) benzamida 3, 5-dicloro-N- ( (1- (2- (tri luorometilsulfonamido) 119 462.06 etil) piperidin-4-il) metil) enzamida 3-(trifluorometoxi)-N-( (l-(2- (trifluorometilsulfonamido) 120 etil) piperidin-4-il) metil) benzamida vfiT— 478.12 " OCF3 3, 5-difluoro-N- ( (1- (2- (trifluorometilsulfonamido) 121 430.11 etil) iperidin-4-il) metil ) benzamida 3-cloro-N-( (l-(2- (trifluorometilsulfonamido) 122 428.09 etil) piperidin-4-il) metil) benzamida °H a 3, 5-dimetoxi-N- ( (1- (2- (trifluorometilsulfonamido) 123 45 .15 etil) piperidin-4-il) OMe metil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopropano- sulfonamido) etil) piperidin- 124 434.16 4-il)metil)-5- (tri- fluorometil) benzamida CF, 3-cloro-N- ( (1- (2- (ciclo- propanosulfonamido) etil) 125 468.13 piperidin-4-il)metil) -5- (trifluorometil) benzamida CF3 3-bromo-N- ( (1- (2- (ciclo- propanosulfonamido) etil) 126 512.08 piperidin-4-il)metil) -5- (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopropano- sulfonamido) etil ) piperidin- 127 452.16 4-il)metil) -4-fluoro-3- (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopropano- sulfonamido) etil) piperidin- 128 394.21 4-il)metil) -3, 5-dimetil- benzamida N- ( (1- (2- (ciclopropano- sulfonamido) etil) piperidin- 129 426.20 4-il)metil) -3, 5-dimetoxi- benzamida ° H o 3, 5-dicloro-N- ( (1- (2- (ciclopropanosulfonamido) 130 434.10 etil) piperidin- -il) metil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopropano- sulfonamido) etil)piperidin- 131 450.16 4-il)metil)-3-(tri- fluoromexoti ) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopropano- sulfonamido) etil) piperidin- 132 444.15 4-il) metil-3- (metil- sulfonil) benzamida o N- ( (1- (2- (ciclopropano- sulfonamido) etil) piperidin- 133 444.15 4-il)metil) -4- (metil- sulfonil) enzamida N- ( (1-2- (ciclopropano- sulfonamido) etil) piperidin- 134 402.16 4-il)metil) -3, 5- difluorobenzamida 3-cloro-N- ( (1- (2- (ciclopropanosulfonamido) 135 400.14 etil) piperidin-4-il) metil ) benzamida a oxopropan-2-il (metil) carbamato N- ( (1- (2- (3- (dimetil- amino) propilamino) acetil) 271 447.49 piperidin-4-il)metil) -3-fluoro- 5- (trifluorometil)benzamida N- ( (1- (2- (ciclohexil (metil) amino) acetil ) piperidin-4- 272 458.51 il)metil-3-fluoro-5- (tri- fluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopentil- amino) acetil) piperidin- 273 430.46 4-il)metil) -3-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida 3-fluoro-N-( (l-(2-(2- metilciclohexilamino) acetil) 274 458.51 piperidin-4-il)metil) -5- (trifluorometil) benzamida 3-fluoro-N-( (l-(2-(2- hidroxiciclohexilamino) 275 460.48 acetil) piperidin-4-il) metil) - 5- (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclohexilamino) acetil) iperidin-4-il) 276 444.48 metil) -3-fluoro-5- (tri- fluorometil) benzamida 3-fluoro-N- ( (1- (2- (4- hidroxipiperidin-l-il) 277 446.46 acetil ) piperidin-4-il) metil) - 5- (trifluorometil) benzamida 3-fluoro-N- ( (1- (2- (4- metoxipiperidin-l-il) 278 460.48 acetil) piperidin-4-il) metil) - 5- (trifluorometil)benzamida (R) -3-fluoro-N- ( (1- (2- (2- metilpiperidin-l-il) acetil) 279 444.48 piperidin-4-il)metil) -5- (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (2-etilpirrolidin- 1-il) acetil) piperidin-4- 280 444.48 il)metil) -3-fluoro-5- (tri- ' k fluorometil) benzamida •3-fluoro-N- ( (l-(2-(lr,4r)- 4-metilciclohexilamino) 291 458.51 acetil) piperidin-4-il) metil) - 0 5- (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2-pivalamidoetil) 292 piperidin-4-il)metil) -3- 430.48 (trifluorometoxi) enzamida 0 3, 5-difluoro-N- ( (1- (2- 293 pivalamidoetil) piperidin-4- 382.47 il ) metil ) benzamida 0 3-fluoro-N- ( (1- (2- pivalamidoetil) piperidin- 294 432.47 4-il)metil)-5- (tri- fluorometil) benzamida 3, 5-dimetil-N- ( (1- (2- 295 pivalamidoetil) piperidin-4- 374.54 il)metil) benzamida 0 N- ( (1- (2-pivalamidoetil) 296 piperidin-4-il)metil) -3- 414.48 (trifluorometil) benzamida (E) -3- (3, 5-difluorofenil ) -N- 297 ( (1- (2-pivalamidoetil) piperidin- 408.50 4-il) metil) acrilamida 3, 5-dicloro-N- ( (1- (2- 298 pivalamidoetil) piperidin- 415.38 4-il) metil ) benzamida 0 3-cloro-N- ( (1- (2- 299 pivalamidoetil) piperidin-4- 380.93 il) metil) benzamida 0 (E) -3- (3, 5-diclorofenil ) -N- 300 ( (1- (2-pivalamidoetil) 441.41 piperidin-4-il)metil) acrilamida 0 3-cloro-N-( (l-(2- pivalamidoetil) piperidin- 301 448.93 4-il)metil) -5- (tri- a fluorometil) benzamida 3, -dimetoxi-N- ( (1- (2- 332 (trifluorosulfonamido) etil) 45 .48 piperidin-4-il)metil) benzamida o— 2,5-dicloro-N-( (l-(2- (ciclopropanosulfonamido) 333 441.41 etil) piperidin-4-il)metil) tiofeno-3-carboxamida o N- (2- (4- (2- (3, 5-bis (tr luorometil) fenilamino) - 334 428.48 2-oxoetil) piperidin-1- il) etil)pivalamida N- ( (1- (2- (2-fluoro-2- metilpropanamido) etil) 335 486.44 piperidin-4-il)metil) -3, 5- bis (trifluorometil) enzamida 3-fluoro-N- ( (1- (2- (2-fluoro- 2-metilpropanamido) etil) 336 436.44 piperidin-4-il)metil) -5- (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (1-metilciclo- propanocarboxamido) etil) 337 480. 6 piperidin-4-il)metil) -3, 5- bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (3, 3, 3-trifluoro- 2, 2-dimetilpropanamido) etil) 338 536.45 piperidin-4-il)metil) -3, 5- bis (trifluorometil) benzamida 3-fluoro-N- { (l-(2-(3,3,3-tri- fluoro-2, 2-dimetilpropanamido) 339 486.44 etil) piperidin-4-il)metil-5- (trifluorometil) enzamida 3, 5-bis (trifluorometil) -N- ( (1- (2- (1- (trifluorometil). 340 526.49 ciclopentanocarboxamido) etil) piperidin-4-il)metil) benzamida 3-fluoro-5- (trifluorometil) -N- ( (1- (2- (l-(trifluorometil) 341 512.48 ciclopentanocarboxamido) etil) piperidin-4-il ) metil ) benzamida 3, 5-bis (trifluorometil) -N- ( (1- (2- (1- (trifluorometil) 342 534.43 ciclopropanocarboxamido) etil) piperidin-4-il)metil) benzamida 3-fluoro-5- (trifluorometil) - N- ( (1- (2- (1- (trifluorometil) 343 484.43 ciclopropanocarboxamido) etil) piperidin-4-il) metil) benzamida N- ( (1- (2- (isopropilamino) - 2-oxoetil) piperidin-4-il) 344 45 .43 metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida N- ( (1- (2-???-2- (propil- amino) etil) piperitiin- 345 454.43 4-il)metil-3, 5-bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2-???-2- (ter- pentilamino) etil) iperidin- 346 482.48 4-il)metil)-3, 5-bis (trifluorometil) benzamida N- (1- (2- (1, 3-dimetoxipropan- 2-ilamino) -2-oxoetil) piperidin- 347 514.48 4-il (metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida (S) -N- ( (1- (2-???-2- (3- (tri- fluorometil) pirrolidin-l-il) 348 53 .43 etil) iperidin-4-il)metil) -3, 5- bis (trifluorometil ) benzamida N- ( (1- (2- (4-fluoropiperidin- 1-il) -2-oxoetil) piperidin- 349 498.45 4-il) metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida ,X ·+· 3-fluoro-N- ( (1- (2- (isopropilamino) -2-oxoetil) 350 404.42 piperidin-4-il) metil) - 5- (trifluorometil) benzamida 3-fluoro-N- ( (1- (2-oxo- 2- (propilaraino) etil) 351 404.42 piperidin-4-il)metil) - 5- (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) - 362 2-oxoetil) piperidin-4-il) - 360.51 3, 5-dimetilbenzamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino)- 363 2-oxoetil) piperidin-4-il)metil) - 364.48 3-fluoro-5-metilbenzamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) - 364 2-oxoetil) piperidin-4-il) 366.90 metil) -3-clorobenzamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) - 365 2-oxoetil) piperidin-4-il) 368.44 metil) -3, 5-difluorobenzamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 366 oxoetil)piperidin-4-il)metil) - 380.48 3-fluoro-5-metoxibenzamida \ N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 367 oxoetil) piperidin-4-il)metil) - 384.89 3-cloro-5-fluorobenzamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 368 oxoetil)piperidin-4-il)metil) - 392.51 3, 5-dimetoxibenzamida (E) -N- ( (1- (2- (ter-butilamino) - 369 2-oxoetil) piperidin-4-il)metil) - 39 .48 3- (3, 5-difluorofenil) acrilamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) - 370 2-oxoetil) piperidin-4-il) 401.35 metil) -3, 5-diclorobenzamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 371 oxoetil) piperidin-4-il)metil) - 400. 6 3- (trifluorometil)benzamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 372 oxoetil)piperidin-4-il)metil) - 401.44 4- (trifluorometil) picolinamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 373 oxoetil) piperidin-4-il)metil) -2- 402.55 (pirrolidin-l-il) isonicotinamida 3-bromo-N- ( (1- (2- (ter- 374 butilamino) -2-oxoetil) 411.36 piperidin-4-il) metil ) enzamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 375 oxoetil) piperidin-4-il)metil) - 416.46 3- (trifluorometoxi) enzamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) - 2-oxoetil) piperidin-4-il) 376 418.45 metil) -3-fluoro-5- (tri- fluorometil) benzamida 3-cloro-5-fluoro-N- ( (1- (2- (1- 385 metiletilsulfonamido) etil) 420.95 piperidin-4-il ) metil ) benzamida 3-bromo-N- ( (1- (2- (1-metil- -½· 386 eti1sulfonamido) etil) 447.41 piperidin-4-il)metil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopropano- sulfonamido) etil ) iperidin- 387 452.48 4-il)metil) -3-fluoro-4- (trifluorometil) benzamida 3, 5-dibromo-N- ( (l-(2- (tri- 388 fluorometilsulfonamido) etil) 552.23 piperidin-4-il)metil) benzamida 4- (trifluorometoxi) -N- ( (1- (2- (trifluorometil¬ 389 478.42 sulfonamido) etil ) piperidin- 4-il)metil) benzamida 3-cloro-N- ( (1- (2- (ciclo- propanosulfonamido) etil) 390 418.93 piperidin-4-il)metil) - 5-fluorobenzamida N- (3-bromo-5- (trifluoro- metil) fenil) -2- (l-(2- (1- 391 metiletilsulfonamido) etil) §V—J ° V 515.41 piperidin-4-il) acetamida fluorometoxi ) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopentano- carboxaraido) etil ) piperidin- 402 444.48 4-il)metil) -3-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopentano- carboxaraido) etil) iperidin- 403 446.60 4-il)metil) -3, 5- dietoxibenzamida N- ( (1- (2- (ciclopentano- carboxaraido) etil ) iperidin- 404 456.52 4-il ) metil ) -3-metoxi-5- (trifluorometil) benzamida 3-cloro-N-( (1- (2- (ciclo- pentanocarboxamido) etil) 405 460.94 piperidin-4-il)metil) -5- (trifluorometil) benzamida 3-bromo-5-cloro-N- ( (1- (2- (ciclopentanocarboxamido) 406 471.84 etil) piperidin-4-il) metil) benzamida 3-bromo-N- ( (1- (2- (ciclopentanocarboxamido) etil) 407 505.40 piperidin-4-il)metil) -5- (trifluorometil) benzamida N-(2-(4-( (2-(3,5-bis(tri- fluorometil) fenil) acetamido) 408 508.52 metil) iperidin-l-il) etil) ciclopentanocarboxamida 3, 5-dibromo-N- ( (1- (2- (ciclopentanocarboxamido) 409 516.30 etil) piperidin-4-il) metil) benzamida (S) -N-ter-butil-2- ( (4- (3- fluoro-5- (trifluorometil) 410 487.55 benzamido)metil) piperidin-l- il ) metil ) pirrolidina-l-carboxamida N- ( (1- (2- (3-ter-butil- ureido) etil) piperidin-4- 411 461.52 il)metil) -3-fluoro-N-metil- 5- (trifluorometil) benzamida (S) -3-fluoro-5- (trifluorometil) - N- ( (1- ( (1- (3, 3, 3-trifluoropropil- 422 548.53 sulfonil) pirrolidin-2-il)metil) piperidin-4-il)metil) benzamida (S) -3-fluoro-N- ( (1- ( (1- pivaloilpirrolidin-2-il) 423 472.54 metil) piperidin-4-il) metil) - 5- (trifluorometil ) benzamida (S)-N-( (l-((l-(3,3-dimetil- butanoil) irrolidin-2-il)metil) 424 486.57 piperidin-4-il) metil ) -3-fluoro- 5- (trifluorometil)benzamida (S) -N- ( (1- ( (1- (ciclopentano- carbonil) pirrolidin-2-il)metil) 425 484.55 piperidin-4-il) metil) -3-fluoro- 5- (trifluorometil)benzamida (S) -3-fluoro-N- ( (1- ( (1- (4, 4, 4- trifluorobutanoil)pirrolidin-2- 426 512.48 il)metil) piperidin-4-il)metil) - 5- (trifluorometil) benzamida N- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil)-2-(l-(2-(2- 427 468.53 metilpropilsulfonamido) etil) piperidin-4-il) acetamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) - 2-oxoetil) piperidin-4-il) 428 435.02 metil) -1- (4-clorofenil) ciclopentanocarboxamida 3-bromo-N-( (1- (2- (ter- butilamino) -2-oxoetil) 429 495.36 piperidin-4-il)metil) -5- (trifluorometoxi) benzamida N- ( (1- (2- (l-hidroxi-2-metil- propan-2-ilamino) -2-oxoetil) 430 484.45 piperidin-4-il)metil-3, 5- —j— bis (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (1-metilciclohexil- amino) -2-oxoetil) piperidin- 431 508.52 4-il)metil) -3, 5-bis (tri- fluorometil) benzamida N- ( (1- (2-ter-butilamino) - 2-oxoetil) piperidin-4-il) 432 400.58 metil) -1-fenilciclopentano- carboxamida N- (2, 6-dimetilfenil) -2- (1- (2- 433 (1-metiletilsulfonamido) etil) 396.57 piperidín-4-il) acetamida 3, 5-bis (trifluorometil) -Ñ- ( (1- (2- (1- (trifluorometil) 434 548.19 ciclobutanocarboxamido) etil) · piperidin-4-il) metil) benzamida 3-fluoro-5- (trifluorometil) - N- ( (1- (2- (1- (trifluorometil) 435 498.19 ciclobutanocarboxamido) etil) piperidin-4-il) metil) benzamida N- ( (1- (2- (isopropilamino) - 436 2-oxoetil) piperidin-4-il) metil) -3, 5-dimetilbenzamida - 346.24 3-fluoro-N- ( (1- (2- (isopropil¬ 437 amino) -2-oxoetil) piperidin-4- il ) metil ) -5-metibenzamida . 350.22 3-fluoro-N- ( (1- (2- (isopropil¬ 438 amino) -2-oxoetil) iperidin-4- 366.21 il) metil) -5-metoxibenzamida N- ( (1- (2- (isopropilamino) -2- 439 oxoetil) piperidin-4-il) metil) - 378.23 3, 5-dimetoxibenzamida N- ( (1- (2- (isopropilamino) -2- 440 oxoetil) piperidin-4-il)metil) - 386.20 3- (trifluorometil) benzamida 3-bromo-N- ( (1- (2- (isopropil- 441 amino) -2-oxoetil) piperidin- 396.12 4-il)metil) benzamida 3-cloro-N- ( (1- (2- (isopropil- 442 amino) -2-oxoetil) piperidin- 352.17 4-il)metil) benzamida 3-cloro-5-fluoro-N- ( (1- (2- 443 (isopropilamino) -2-oxoetil) 370.16 piperidin-4-il) metil) benzamida ° Cl N- ( (1- (2- (isopropilamino) -2- 444 oxoetil)piperidin-4-il)metil) - 402.19 3- (trifluorometoxi) benzamida 3, 5-dimetil-N- ( (1- (2-oxo-2- 445 (propilamino) etil) piperidin- 346.24 4-il)metil) benzamida 3-fluoro-5-metil-N- ( (1- (2-oxo- 446 2- (propilamino) etil)piperidin- 350.22 4-il)metil) benzamida F 3-fluoro-5-metoxi-N- ( (1- (2-oxo- 447 2- (propilamino) etil) piperidin- 366.21 4-il) metil) benzamida ° MeO 3, 5-dimetoxi-N- ( (1- (2-oxo- 448 2- (propilamino) etil) piperidin- 378.23 4-il) metil) benzamida N- ( (1- (2-OXO-2- (propilamino) 449 etil) piperidin-4-il) metil) - 386.20 3- (trifluorometil)benzamida 3-bromo-N- ( ( 1- ( 2-oxo-2- 450 (propilamino) etil)piperidin- 396.12 4-il)metil) benzamida 3-cloro-N-( (l-(2-oxo-2- 451 (propilamino) etil)piperidin- 352.17 4-il)metil) benzamida 3-cloro-5-fluoro-N- ( (1- (2- 452 oxo-2- (propilamino) etil) 370.16 piperidin-4-il) metil) benzamida . 0 Cl N- ( (1- (2-OXO-2- (propilamino) 453 etil) piperidin-4-il) metil) - 402.19 3- (trifluorometoxi) benzamida 3, 5-dimetil-N- ( (1- (2-oxo-2- (1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan- 454 414.23 2-ilamino) etil) piperidin- 4-il) metil(benzamida 3-fluoro-5-metil-N- ( (1- (2- oxo-2- (1,1, 1-trifluoro-2- 455 418.20 metilpropan-2-ilamino) etil) piperidin-4-il) metil) benzamida 3-fluoro-5-metoxi-N- ( (1- (2- oxo-2- (1,1, 1-trifluoro-2- 456 434.20 metilpropan-2-ilamino) etil) piperidin-4-il)metil) benzamida N- ( (1- (2- (ciclopentilamino) - 536 2-oxoetil) piperidin-4-il)metil) - 428.21 3- (trifluorometoxi) benzamida N- ( (1- (2- (1, 1-dimetiletil- sulfinamido) etil) piperidin- 537 452.19 4-il)metil-3-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida 3-cloro-5-fluoro-N- ( (1- (2- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il- 538 414.19 amino) -2-oxoetil) piperidin- 4-il)metil) benzamida H F N- ( (1- (2- (ter-butil (metil) 539 amino) -2-oxoetil) iperidin- 374.27 4-il)metil) -3, 5-dimetilbenzamida N- ( (1- (2- (ter-butil (metil) amino) - > 540 2-oxoetil) piperidin-4-il)metil) - 378.25 3-fluoro-5-metilbenzamida F N- ( (1- (2- (ter-butil (metil ) amino) - 541 2-oxoetil) piperidin-4-i1) metil) - 394.24 3-fluoro-5-metoxibenzamida MeO N- ( (1- (2- (ter-butil (metil) amino) - 542 2-oxoetil) piperidin-4-il)metil) - 414.23 3- (trifluorometil) benzamida O-CF3 N- ( (1- (2- (ter-butil (metil) 552 amino) -2-oxoetil) piperidin- 414.16 4-il)metil) -3, 5-diclorobenzamida Cl 3-cloro-5-fl oro-N- ( (1- (2- (2- fluoropropilamino) -2-oxoetil) 553 388.15 piperidin-4-il)metil) benzamida compuesta con etano (1:1) 3-cloro-N- ( (1- (2- (2-fluoro- 554 2-metilpropilamino) -2-oxoetil) 38 .18 piperidin-4-il)metil) benzamida N- ( (1- (2- (2-fluoro-2-metil- propilamino) -2-oxoetil) 555 486.19 piperidin-4-il) metil) -3, 5- bis (trifluorometil) benzamida 3-fluoro-N- ( (1- (2- (2-fluoro- 2-metilpropilamino) -2-oxo¬ 556 436.19 etil) piperidin-4-il)metil) - 5- (trifluorometil)benzamida 3-fluoro-N- ( (1- (2- (2-fluoro- 2-metilpropilamino) -2-oxo¬ 557 398.22 etil) piperidin-4-il)metil) - 5-metoxibenzamida H O a 3-cloro-5-fluoro-N- ( (1- (1- oxo-1- ( (R) -2- (trifluorometil) 558 464.16 pirrolidin-l-il) propan-2-il) piperidin-4-il) metil ) benzamida ' F 3-cloro-5-fluoro-N- ( (1- (1-oxo- 559 1- (tiazolidin-3-il) propan-2- 414.13 il) piperidin-4-il ) metil ) benzamida N- ( (1- (2- (ter-butoxiamino) -2- 560 oxoetil) iperidin-4-il)metil) - 484.20 3, 5-bis (trifluorometil) benzamida 3-fluoro-N- ( (1- (2-oxo-2-(l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) ciclo- 561 486.23 propilamino) etil) piperidin-4-il) metil) -5- (trifluorometil) benzamida 3-fluoro-5-metoxi-N- ( (1- (2-oxo- 2- (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) 562 448.25 ciclopropilamino) etil) piperidin- 4-il)metil) benzamida 3-cloro-5-fluoro-N- ( (1- (2-oxo- 2- (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) 563 452.20 ciclopropilamino) etil) piperidin- 4-il ) metil) benzamida 3-fluoro-N- ( (1- (2- (1-metoxi- 2-metilpropan-2-ilamino) -2- 564 448.21 oxoetil)piperidin-4-il)metil) - 5- (trifluorometil)benzamida 0 3-cloro-N- ( (1- (2- (1, 1-dimetil- 565 etilsulfonamido) etil) piperidin- 434.16 4-il)metil) -5-fluorobenzamida 3-cloro-N- ( (1- (2- (1-metoxi- 2-metilpropan-2-ilamino) - 566 396.20 2-oxoetil) piperidin-4- il) metil) benzamida 3-fluoro-5-metoxi-N- ( (1- (2- (l-metoxi-2-metilpropan-2- 567 410.24 ilamino) -2-oxoetil) piperidin- 4-il)metil) benzamida N- ( (1- (2- (2, -dioxo-l, 3-diaza- spiro [ .5] decan-3-il) etil) 568 499.23 piperidin-4-il)metil) -3-fluoro- 5- (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (6, 8-dioxo-5, 7-diaza- spiro [3.4 ] octan-7-il) etil) 569 471.19 piperidin-4-il) metil) -3-fluoro- 5- (trifluorometil)benzamida N- ( (1- (2- (1-aminociclohexano- carboxamido) etil) piperidin-4- 570 473.25 il)metil) -3-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida N- ( (1- (2- (1-aminociclobutano- carboxamido) etil) piperidin-4- 571 445.21 il)metil) -3-fluoro-5- (tri- fluorometil ) benzamida ter-butil 1- (2- (4- ( (3-fluoro- 5- (trifluorometil)benzamido) 572 545.27 metil) piperidin-l-il) etil- carbamoil) ciclobutilcarbamato 3-cloro-N- ( (1- (2- (1, 1-dimetil- 573 etilsulfonamido) etil) piperidin- 416.17 4-il)metil) benzamida 0 N- ( (1- (2- (1, 1-dimetiletil- sulfonamido) etil) piperidin- 574 466.19 4-il)metil)-3-(tri- fluorometoxi ) benzamida 0 N- ( (1- (2- (1, 1-dimetiletil- sulfonamido) etil) iperidin- 575 414.21 4-il) metil-3-fluoro- 5-metilbenzamida 0 N- ( (1- (2- (1, 1-dimetiletil- 576 sulfonamido) etil) piperidin-4- 442.23 il)metil) -3, 5-dimetoxibenzamida o N- ( (1- (2- (1, 1-dimetiletil- sulfonamido) etil) piperidin- 577 430.21 4-il)metil-3-fluoro- 5-metoxibenzamida 0 N- ( (1- (2- (3, 3-dimetilmorfolino) - 578 2-oxoetil) iperidin-4-il)metil) - 510.21 3, 5-bis (trifluorometil) benzamida < CF, 3-cloro-5-fluoro-N- ( (1- (2- (metil (1, 1, l-trifluoro-2- 579 metilpropan-2-il) amino) - 452.16 2-oxoetil ) piperidin-4- il)metil) benzamida Cl F3C-^- 3-cloro-N- ( (1- (2- (metil < 1 , 1 , 1- p trifluoro-2-metilpropan-2- 580 434.17 il) amino) -2-oxoetil) iperidin- 4-il) metil) benzamida Cl N-ter-butil-3- (4- ( (3-cloro- fo-» 612 5-fluorobenzamido)metil) piperidin- 425.20 1-il) azetidina-l-carboxamida N- ( (1 (2- (ter-butilamino) -2- 613 oxoetil)piperidin-4-il)metil) - 442.22 2 ' -clorobifenil-3-carboxamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 614 oxoetil)piperidin-4-il)metil) - 476.18 2 ' , 3 ' -diclorobifenil-3-carboxamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 615 oxoetil)piperidin-4-il)metil) - 442.22 3 ' -clorobifenil-3-carboxamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 616 oxoetil) piperidin-4-il) metil) - 476.18 2 ' , 4 ' -diclorobifenil-3-carboxamida N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 617 oxoetil) piperidin-4-il)metil) - 442.22 4 ' -clorobifenil-3-carboxamida a N- ( (1- (2- (ter-butilamino) -2- 618 oxoetil)piperidin-4-il)metil) - 476.18 3 ' , 4 ' -diclorobifenil-3-carboxamida Ejemplo 17 Actividades de Bloqueo de Canal Tipo T de Varios Compuestos de la Invención A. Transformación de células HEK Actividad de bloqueo de canal de calcio tipo T se ensayó en células de riñon embriónicas humanas, HEK 293, transfectadas de manera estable con sub-unidades de canal de calcio tipo T. Brevemente, células se cultivaron en medio Eagle modificado Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal al 10%, 200 U/ml de penicilina y 0.2 mg/ml de estreptomicina a 37°C con C02 al 5%. A 85% de confluencia células se dividieron con tripsina al 0.25%/EDTA 1 mM y se colocaron en placas a 10% de confluencia en cubreobjetos de vidrio. A 12 horas el medio se reemplazó y las células se transfectaron de manera estable usando protocolo de fosfato de calcio estándar y los cADNs de canal de calcio apropiados. DME fresco fue provisto y las células se transfirieron a 28°C/C02 al 5%. Las células se incubaron por 1 a 2 días previo a registro de células completo.
Técnicas de sujeción de parche estándar se emplearon para identificar bloqueadores de corrientes de tipo T. Brevemente, lineas celulares HEK previamente descritas expresando de manera estable canales tipo T humanos OÍ1G, OÍ1h y n se usaron para todos los registros (pasaje #: 4-20, 37°C, C02 al 5%). Experimentos de sujeción de parche de célula entera se llevaron a cabo usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Burlinga-me, California, Estados Unidos) enlazado a un computador personal equipado con software pCLAMP. Datos se analizaron usando Clampfit (Axon Instruments) y SigmaPlot 4.0 (Jandel Scientific) . Para obtener corrientes tipo T, platos de plástico conteniendo células semi-confluentes se colocaron en la etapa de un microscopio ZEISS AXIOVERT S100 después de reemplazar el medio de cultivo con solución externa (ver mas adelante) . Parches de célula entera se obtuvieron usando pipetas (vidrio de borosilicato con filamento, O. D. : 1.5 mm, I . D. : 0.86 mm, 10 cm de longitud) , fabricadas en un jalador SUTTER P-97 con valores de resistencia de ~5 O (ver mas adelante para solución interna) .
Tabla 2 Solución Externa 500 mi - pH 7.4, 265.5 mOsm Tabla 3 Solución Interna 50 mi - pH 7.3 con CsOH, 270 mOsm Corrientes tipo T fueron obtenidas de manera confiable usando dos protocolos de voltaje: (1) "no desactivante", y (2) "desactivación".
En el protocolo no desactivante, el potencial de retención se fija en -110 mV y con un pre-pulso a -100 mV por 1 segundo previo al pulso de prueba a -40 mV por 50 ras . En el protocolo de desactivación, el pre-pulso está en aproximadamente -85 mV por 1 segundo, lo cual desactiva alrededor de 15% de los canales tipo T. pulso de prueba: -40 mV, 50 ms 0.067 Hz propulso de desactivación: ~ -85 mV, 1 segundo Dre-Dulso no desactivado: -100 mV. 1 seaundo Compuestos de prueba se disolvieron en solución externa, 0.1-0.01% de DMSO. Después de ~10 minutos de descanso, se aplicaron por gravedad cerca de la célula usando un entubado WPI microfil. El pre-pulso "no desactivado" se usó para examinar el bloque de descanso de un compuesto. El protocolo "desactivado" se empleó para estudiar bloque dependiente de voltaje. Sin embargo, los datos iniciales mostrados a continuación fueron obtenidos principalmente 'usando el protocolo no desactivado solamente. Valores IC50 se mostraron para varios compuestos de la invención en la Tabla 4 para el fármaco de interés. Valores se muestran en µ? y valores por encima de 10 µ? simplemente se representan como 10 µ?. Similarmente, valores IC50 para a1G por debajo de 0.30 µ? simplemente se representan como 0.30 µ?.
Tabla 4 47 3.11 0.88 Bloqueo de Canal de Calcio 48 1.57 0.79 49 0.34 7.30 Tipo T 50 8.97 Compuesto ot10 (uM) 51 10.00 «IH (µ?) 1 1.01 0.37 53 10.00 2 0.30 0.54 55 10.00 3 0.30 0.55 57 1.05 " 10.00 6 1.32 58 . 4.01 7 4.33 59 1.66 8 2.42 60 0.22 11 1.89 3.80 61 10.00 12 0.48 1.66 62 0.23 13 0.63 1.87 63 . 0.43 14 0.30 1.17 64 0.20 15 1.03 3.04 65 6.37 16 0.30 0.19 66 0.37 17 0.30 0.12 68 7.56 18 0.30 0.08 76 7.62 19 ?.74 0.74 85 10.00 20 0.30 0.40 86 10.00 21 3.66 0.59 88 10.00 10.00 26 0.20 89 ¦¦ 4.10 10.00 27 0.19 90 4.27 35 0.41 0.16 91 10.00 36 4.30 1.70 92 . 0.06 37 0.30 0.17 93 0.09 39 1.31 1.17 94 0.06 40 0.30 0.16 95 10.00 41 0.30 0.15 96 10.00 42 1.64 0.76 97 ' 0.10 43 0.30 0.15 98 3.60 44 0.62 0.32 99 0.21 45 10.00 100 0.10 101 0.14 208 10.00 102 10.00 209 8.60 103 1.21 217 5.82 104 0.14 219 10.00 105 0.28 220 6.97 106 5.56 221 4.08 10.00 107 0.16 222 2.03 10.00 108 0.25 223 8.15 115 0.23 224 3.76 6.19 116 10.00 225 0.52 0.77 153 0.30 0.07 226 · 10.00 10.00 154 6.71 228 1.67 2.35 157 10.00 229 10.00 10.00 159 0.31 3.36 230 4.76 0.85 160 0.02 0.50 231 10.00 10.00 166 10.00 232 5.01 2.87 169 0.30 0.23 233 2.04 1.38 172 1.62 10.00 234 1.45 0.97 174 2.48 10.00 235 0.30 0.44 175 10.00 236 0.86 1.72 176 10.00 238 10.00 10.00 177 10.00 239 0.30 1.73 178 0.72 5.10 240 10.00 10.00 179 0.002 0.08 241 0.30 0.52 190 10.00 242 2.48 1.19 191 10.00 243 0.53 0.81 194 10.00 244 7.19 10.00 195 4.78 1.97 246 1.31 1.13 196 10.00 10.00 247 0.30 0.50 197 10.00 248 0.30 0.48 198 0.40 1.30 249 0.30 0.58 201 10.00 251 10.00 10.00 206 10.00 252 2.43 2.34 207 10.00 253 0.48 1.31 255 0.57 2.34 303 0.30 0.60 256 5.57 10.00 304 0.30 0.37 257 3.21 2.42 305 7.45 4.45 258 1.18 3.24 306 0.34 0.39 259 10.00 307 0.30 0.34 263 10.00 308 1.23 0.88 264 0.30 0.53 309 0.85 0.35 265 2.06 3.76 310 10.00 10.00 267 0.39 0.87 311 2.65 0.33 268 10.00 10.00 312 4.26 0.75 269 1.40 3.14 313 6.61 0.62 270 10.00 314 10.00 9.24 272 2.84 10.00 315 9.90 1.47 273 0.36 1.42 316 10.00 5.83 274 0.30 0.66 317 0.66 0.56 275 1.99 10.00 318 0.50 0.87 276 0.31 1.09 319 0.30 0.15 279 10.00 10.00 320 0.76 1.62 280 9.70 5.59 321 1.33 1.92 282 2.50 7.16 322 4.05 2.14 284 10.00 323 1.87 2.66 285 4.94 10.00 324 10.00 10.00 291 0.30 0.51 325 6.58 3.39 292 0.36 0.74 326 10.00 6.99 293 5.18 4.07 327 0.30 0.74 294 0.57 0.81 328 1.03 1.55 295 1.34 1.26 329 3.24 4.05 296 0.61 1.10 330 10.00 10.00 297 10.00 10.00 331 10.00 10.00 298 0.30 0.28 332 10.00 299 1.21 1.98 333 0.80 2.42 300 2.81 3.25 334 0.30 0.22 301 0.30 0.45 335 0.33 0.31 302 0.30 0.30 336 1.75 1.16 337 0.27 0.37 371 0.30 0.14 338 0.30 0.16 · 372 10.00 10.00 339 0.30 0.13 373 10.00 10.00 340 0.30 0.12 374 0.30 0.09 341 0.30 0.12 375 . 0.30 0.07 342 0.30 0.07 376 0.30 0.16 343 0.33 0.13 377 0.30 0.45 344 0.30 0.12 378 1.60 1.44 345 0.30 0.11 379 0.30 0.13 346 0.30 0.05 380 0.30 0.11 347 0.30 0.24 381 0.30 0.08 348 0.30 0.11 382 0.30 0.09 349 0.30 0.30 383 1.22 1.35 350 0.91 0.75 384 0.30 0.09 351 1.72 1.30 385 0.58 0.80 352 0.30 0.08 386 0.87 0.49 353 0.30 0.06 387 0.99 0.72 354 1.84 2.14 388 0.30 0.16 355 0.30 0.16 389 10.00 10.00 356 0.55 0.83 390 0.30 357 2.15 1.27 391 0.30 358 0.52 0.53 392 2.01 359 0.38 0.49 393 6.04 360 0.30 0.25 394 4.61 361 0.70 0.60 395 10.00 362 0.30 0.17 396 2.91 363 0.30 0.20 397 1.78 364 0.30 0.23 398 3.53 - 365 0.80 0.56 400 1.50 366 0.30 0.12 401 0.91 367 0.30 0.05 402 ' 0.54 368 0.30 0.17 403 · 1.11 369 6.91 7.01 404 0.38 370 0.30 0.04 405 0.30 406 0.30 442 10.00 10.00 407 0.30 443 3.31 2.81 408 3.36 444 7.40 10.00 409 0.30 445 10.00 10.00 410 1.15 446 10.00 10.00 411 10.00 447 9.15 3.08 412 10.00 448 9.73 4.64 413 10.00 449 10.00 10.00 416 10.00 450 8.88 10.00 417 9.49 451 10.00 10.00 418 2.17 452 4.24 7.92 419 1.63 453 8.24 10.00 420 0.70 454 0.30 0.04 421 4.04 455 0.30 0.03 422 1.93 456 0.30 0.02 423 2.08 457 0.30 0.05 424 0.44 458 0.30 0.04 425 0.30 459 0.30 0.02 426 0.30 460 0.30 0.03 427 0.30 461 0.30 0.02 428 0.30 462 0.30 0.03 429 0.30 463 0.30 0.21 430 0.30 464 0.30 0.14 431 0.30 465 0.30 0.17 432 0.30 466 0.30 0.27 433 10.00 467 0.30 0.17 434 0.300 0.06 468 0.30 0.09 435 0.300 0.09 469 0.30 0.12 436 10.00 10.00 470 0.30 0.07 437 10.00 10.00 471 0.30 0.06 438 3.91 1.71 472 0.30 0.04 439 3.28 2.17 473 0.68 0.13 440 10.00 10.00 474 0.30 0.04 441 9.48 10.00 475 0.30 0.17 476 0.30 0.14 513 0.30 0.09 477 0.30 0.06 514 0.30 0.31 478 0.30 0.11 515 0.31 0.31 479 0.30 0.15 516 0.46 0.22 480 0.30 0.18 517 1.10 0.42 481 0.30 0.25 518 1.31 0.81 482 0.30 0.08 519 0.30 0.24 483 0.30 0.11 520 0.30 0.24 486 10.00 10.00 522 0.30 0.14 487 10.00 523 5.74 0.91 488 0.42 0.13 524 10.00 10.00 489 0.37 0.12 525 2.36 0.77 490 0.30 0.15 526 10.00 3.24. 491 0.30 0.19 527 2.65 2.84 492 0.30 0.09 528 10.00 8.54 493 0.30 0.06 529 5.44 2.51 494 0.30 0.16 530 0.59 0.86 495 0.30 0.09 531 0.30 0.08 496 0.30 0.09 532 0.30 0.13 497 0.77 0.16 533 0.43 0.40 498 0.77 0.22 534 0.38 0.42 499 0.30 0.14 535 3.62 2.17 500 0.30 0.18 536 0.30 0.12 501 0.30 0.12 537 2.47 0.36 502 0.59 0.23 538 0.30 0.06 503 1.55 7.20 539 1.68 0.51 504 0.42 0.42 540 1.40 0.55 505 0.77 0.58 541 0.31 0.41 506 5.36 1.48 542 0.98 0.45 507 2.98 1.48 543 0.58 0.41 508 10.00 9.22 544 0.30 0.17 510 3.97 10.00 545 0.47 0.21 511 0.30 0.09 546 0.30 0.13 512 0.30 0.19 547 0.30 0.03 548 0.30 0.16 583 0.30 1 0.15 549 0.30 0.11 584 0.30 ¦ 0.28 550 0.30 0.02 585 10.00 ? 10.00 551 0.37 0.14 586 10.00 : 4.80 552 0.30 0.06 587 10.00 : 3.59 553 2.52 1.73 589 10.00 554 10.00 10.00 590 0.30 0.07 555 0.53 0.89 591 0.17 556 1.37 1.77 592 0.08 557 3.58 1.31 593 0.26 558 0.30 0.46 594 0.16 559 9.06 10.00 595 0.08 560 0.47 0.59 596 0.16 561 0.30 0.27 597 6.52 562 0.40 0.66 598 1.65 563 0.30 0.31 599 1.47 564 0.30 0.10 600 2.05 565 0.31 0.22 601 1.87 566 0.76 0.82 602 2.41 567 0.30 0.35 603 0.81 . 568 1.36 0.89 604 1.90 569 3.79 4.35 605 3.58 570 2.06 2.36 606 3.30 571 10.00 10.00 607 3.17 572 0.49 1.56 608 10.00 573 1.27 1.01 609 3.05 574 0.30 0.20 610 0.77 575 1.25 1.04 611 0.29 576 0.43 0.93 612 10.00 577 0.30 0.45 578 0.30 0.16 579 0.30 0.05 580 0.30 0.22 • 581 0.30 0.21 Tabla 5 473 2.20 Bloqueo de Canal hERG K+ 476 16.60 477 16.60 Compuesto hERG (uM) 478 16.60 26 2.60 482 7.90 59 2.80 489 8.80 115 8.30 490 10.90 153 2.80 492 4.70 159 1.30 493 2.50 160 0.19 495 4.10 178 1.60 499 11.10 179 0.33 500 5.50 334 0.92 501 5.60 343 6.20 511 2.90 362 8.30 513 16.60 363 8.30 531 2.40 364 8.30 537 17.00 366 8.30 538 13.00 367 8.30 541 17.00 368 8.30 542 6.40 371 14.70 543 5.20 374 7.80 544 6.00 375 8.80 545 6.60 376 11.00 552 1.80 391 0.63 567 17.00 427 0.45 574 4.10 457 16.60 577 17.00 460 6.90 578 5.40 461 7.40 580 8.30 462 4.10 581 11.00 468 4.20 583 1.70 469 9.50 594 17.00 470 2.60 590 2.20 471 2.30 472 2.80 Ejemplo 18 Ligación de Nervio Espinal (SNL) L5/L6 - Modelo de Dolor Chuna La Ligación de Nervio Espinal en un modelo animal que representa lesión de nervio periférico generando un síndrome de dolor neuropático. En este modelo experimental animales desarrollan los síntomas clínicos de alodinia táctil e hiperalgesia . Lesión de ligación de nervio espinal (SNL) L5/L6 puede inducirse usando el procedimiento de Kim y Chung (Kim, S. H., et al., Pain (1992) 50:355-363) en ratas Sprague-Dawley (Harían; Indianápolis , Indiana, Estados Unidos) pesando 200 a 250 gramos.
Anestesia puede inducirse con isofluorano al 2% en 02 a 2 L/min y mantenerse con isofluorano al 0.5% en 02. Ratas pueden entonces ser rasuradas y preparadas asépticamente para cirugías. Una incisión paraespinal de 2 cm puede hacerse en el nivel de L4-S2. L4/L5 puede exponerse mediante remover el proceso transversa por encima de los nervios con un fórceps para huesos pequeño. El nervio espinal L5 es el mas largo de los dos nervios visibles por debajo del proceso transversal y descansa lo mas cercano a la espina. El nervio espinal L6 se localiza por debajo de la esquina del hueso de pendiente. Un vástago Chung de vidrio casero puede usarse para enganchar L5 o L6 y un nudo de deslizamiento pre-fabricado de sutura de seda 4.0 puede colocarse en la punta del vástago justo por encima del nervio y jalarse por debajo para permitir la ligadura estrecha. Los nervios espinales L5 y L6 pueden ligarse de manera apretada distantes al ganglio raiz dorsal. La incisión puede cerrarse, y permitir que los animales se recuperen por 5 días. Ratas que exhibieron deficiencia motriz (tales como arrastre de pata) o falla en exhibir alodinia táctil subsecuente deberán excluirse de pruebas adicionales.
Ratas de control falso pueden sufrir la misma operación y manejo como los animales experimentales, pero sin SNL.
Previo a iniciar entrega de fármacos, datos de prueba de comportamiento de linea de base deberán obtenerse. En tiempos seleccionados después de infusión de los datos de comportamiento de Artículo de Prueba o Control pueden colectarse de nuevo.
?. Evaluación de Alodinia Táctil - Von Frey La evaluación de alodinia táctil consiste de medición del umbral de retiro de la pata ipsilateral al sitio de lesión de nervios en respuesta a sondear con una serie de filamentos von Frey calibrados (estímulos inocuos) . Los animales deben estar aclimatados a las cajas de malla de alambre suspendidas por 30 minutos previo a pruebas. Cada filamento von Frey puede aplicarse de manera perpendicular a la superficie plantar de la pata ligada de ratas por 5 s. Una respuesta positiva se indica por un retiro agudo de la pata. Para ratas, el primer filamento de prueba es 4.31. Mediciones pueden tomarse antes y después de administración de artículos de prueba. El umbral de retiro de pata se determina por el método no paramétrico de Dixon (Dixon, . , Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1980) 20:441-462), en el cual el estímulo se incrementa cada vez mas hasta que se obtiene una respuesta positiva, y después se disminuye hasta que un resultado negativo se observa. El protocolo puede repetirse hasta que tres cambios en el comportamiento se determinen (método "arriba y abajo") (Chaplan, S. R., et al., J. Neuroscience Methods (1994) 53:55-63) . El umbral de retiro de pata de 50% puede determinarse como (10[xf+k5)) /10, 000, donde Xf = el valor del último filamento von Frey empleado, k = valor Dixon para el patrón positivo/negativo, y d = la diferencia logarítmica entre estímulos. Los valores de corte para ratas pueden ser no menos que 0.2 g y no mayores que 15 g (filamento 5.18); para ratones no menos de 0.03 g y no mayores que 2.34 g (filamento 4.56). Una caída significativa del umbral de retiro de pata comparado con la línea de base pre-tratamiento se considera alodinia táctil.
B. Evaluación de Hipersensibilidad Térmica - Hargreaves El método de Hargreaves y colegas (Hargreaves, K., et al., Pain (1988) 32:77-8) puede emplearse para evaluar latencia de retiro de patas a un estímulo térmico nocivo.
Se puede permitir que la ratas se aclimaten dentro de un alojamiento de Plexiglás en una placa de vidrio clara por 30 minutos. Una fuente de calor radiante (es decir, un foco de halógeno acoplado con un filtro infrarrojo) puede activarse entonces con un cronómetro y enfocarse sobre la superficie plantar de la pata afectada de ratas tratadas. Latencia de retiro de pata puede determinarse por una fotocelda que detiene tanto la lámpara y el cronómetro cuando la pata se retira. La latencia a retiro de la pata de la fuente de luz radiante puede determinarse previo a SNL L5/L6, 7-14 días después de SNL L5/L6 pero antes de administración de fármaco, asi como después de administración de fármaco. Un corte máximo de 33 segundos se emplea para prevenir daño de tejido. Latencia de retiro de pata puede determinarse asi al 0.1 segundo mas cercano. Una caída significativa de la latencia de retiro de pata a partir de la línea de base indica el estado de hiperalgesia térmica. Anti-nocicepción se indica por una inversión de hiperalgesia térmica a la línea de base pre-tratamiento o un incremento significativo (p < 0.05) en la latencia de retiro de pata por encima de esta línea de base. Datos se convierten a % anti-hiperalgesia o % anti-nocicepción por la fórmula: (100 x (latencia de prueba - latencia de línea de base) /(corte - latencia de línea de base) donde el corte es 21 segundos para determinar anti-hiperalgesia y 40 segundos para determinar anti-nocicepción.
Ejemplo 19 Modelo de Epilepsia de Prueba de Umbral de Choque Electro-convulsivo (ECS) La actividad pro-convulsiva o anti-convulsiva de compuestos puede evaluarse usando la prueba de umbral de choque electro-convulsivo siguiendo el método descrito por Swinyard et al., (J. Pharmacol. Exp. Ther. , 106, 319-330, 1952).
Para producir convulsiones tónicas, un choque electro- convulsivo rectangular se administra a ratones OFl por 0.4 s a 50 Hz, mediante electrodos córneos conectados a un generador de choque de corriente constante (Ugo Basile: Tipo 7801). Él umbral para convulsiones tónicas se determina como sigue. El primer animal se expone a 30 mA. Si el primer animal no exhibe convulsiones tónicas dentro de 5 segundos, el segundo animal se expone a 40 mA, y asi sucesivamente (incrementos de 10 mA) hasta que la primera convulsión tónica se observa. Una vez que la primera convulsión tónica se observa, la intensidad de ECS se disminuye por 5 mA para el siguiente animal y entonces la intensidad se disminuye o incrementa por 5 mA de animal a animal dependiendo de si el animal previo se convulsionó o no. La intensidad mínima es dada 5 mA y la intensidad máxima es dada 95 mA.
Cada grupo de tratamiento consiste de un número de ratones que se exponen todos a ECS, pero solamente los primeros 3 animales se usan para estimar la corriente de umbral y no se incluyen en el análisis.
Para resultados óptimos, cada sustancia de prueba es evaluada a múltiples dosis, administrada i.p. o p.o., previo a ECS para coincidir con los tiempos de efecto óptimo pico (Tmax) , y comparadas con un grupo de control de vehículo. Diazepam administrado bajo las mismas condiciones experimentales puede usarse como sustancia de referencia y el vehículo solo puede administrarse como un control de vehículo.
Los resultados se reportan como la intensidad media administrada, número de muertes y porcentaje de cambio a partir del control para cada grupo de tratamiento por aproximadamente 30 minutos después de que el animal recibe el ECS. Un cambio porcentual positivo indica un efecto anti-convulsivo mientras que un cambio porcentual negativo indica un efecto pro-convulsivo. Para las sustancias de prueba, datos (intensidad) pueden analizarse usando una ANOVA de una vía seguida por prueba t de Dunnett en el caso de un efecto de grupo significativo. Los efectos de la sustancia de referencia (diazepam) pueden analizarse usando una prueba t de estudiante.
Ejemplo 20 Modelo de Epilepsia GAERS (Ratas de Epilepsia de Ausencia Genética de Strasbourg) El GAERS (Ratas de Epilepsia de Ausencia Genética de Strasbourg) es notado por sus episodios de ataques apopléticos de ausencia largos y frecuentemente recurrentes. Investigadores han determinado, usando registros electro-fisiológicos de neuronas dentro del tálamo, que la actividad y expresión de los canales de calcio de bajo voltaje se incrementa significativamente en GAERS. Ocho ratas GAERS hembra, crecidas en el Ludwig Institute for Cáncer Research, se usaron para este estudio. Ratas pesaron entre 180 y 250 g y tuvieron edad entre 18 y 26 semanas al comienzo del experimento .
Electrodos se hicieron en el laboratorio mediante soldar juntas cavidades chapeadas en oro (220-S02 Ginder Scientific, VA, Canadá) , alambre revestido con teflón de acero inoxidable (SDR Clinical Technology, NSW, Australia) y un tornillo de acero inoxidable pequeño (1.4 x 3 mm, Mr. Specks, Australia) . Animales se anestesiaron con inhalación de isoflurano en partes iguales de aire y oxigeno médicos (5% de inducción, 2.5-1.5% de mantenimiento) o alternativamente por inyección intraperitoneal con xilazina (10 mg/kg) y cetamina (75 mg/kg) . Los animales se fijaron en un bastidor estereotáxico mediante barras de oreja. Una incisión de linea media en el cuero cabelludo se hizo, piel y tejido conector se rasparon y se empujaron lateralmente para exponer el cráneo subyacente. 6 agujeros se taladraron bilateralmente, 2 en el hueso frontal y 4 en el hueso parietal, aproximadamente 2 mm anteriores a bregma, y 4 a 10 mm posteriores a bregma. 6 electrodos se implantaron en los agujeros, y las cavidades chapeadas con oro se enchufaron en un receptáculo ABS de 9 puntas (GS09PLG-220, Ginder Scientific, Canadá) . 2 tornillos de ancla de dos lados se colocaron lateralmente en el cráneo para mejorar la resistencia a fijación de tapa, y luego tapas se mantuvieron en su lugar con cemento dental.
Post-operativamente, se les dio analgésico Rimadyl (4 mg/kg) a los animales, se les colocó en sus jaulas en un tapete de calor, y se les observó hasta la recuperación. Las ratas se enjaularon por separado a través del estudio, se pesaron y se les revisó diariamente su salud, y se les permitió recuperar por 7 días previo al comienzo de los procedimientos experimentales. Se permitió a las ratas libre acceso a alimento para roedores (marca, WA stock feeders) y agua bajo condiciones de luz, oscuridad 12:12 en la Instalación de Investigación Biológica del Departamento de Medicina (RMH) .
Previo al primer tratamiento con fármaco, se probaron las ratas por ataques apopléticos de tipo ausencia, los cuales se acompañan por descargas de pico y onda generalizadas (SWD) en un registro EEG. Las pruebas, y todos los experimentos adicionales se llevaron a cabo en una habitación bien iluminada, silenciosa, con ratas en sus jaulas hogar. Las ratas se conectaron mediante cables de 6 canales, los cuales fueron cortados y soldados a 6 puntas chapeada con oro insertadas en la cavidad de 9 puntas. Cables se conectaron a un computador corriendo el software de adquisición Compumedics EEG (Melbourne, Australia) , 3 ratas que no tuvieron ataques apopléticos de línea de base adecuados al comienzo del estudio se comenzaron en la semana 2 y sus tratamientos se compensaron al final de acuerdo con el programa (ver Tabla 2). En la semana 1, día 1' después del periodo de aclimatación después de implantación quirúrgica de electrodos subdurales, 4 animales (# 1-4) se habituaron con el cable conectado por 15 minutos, luego tuvieron sus SWDs registrados por 60 minutos como línea de base. Inmediatamente después de la línea de base, a las ratas se les dieron uno de los artículos de prueba, referencia o control de acuerdo con el programa de tratamiento, y el: periodo objetivo se registró desde 15 después de inyección por 120 minutos. Animales se monitorizaron durante el experimento, y se les mantuvo despiertos de manera silenciosa durante los periodos de línea de base y objetivo.
La expresión de ataques apopléticos para registro EEG de 60 minutos pre-inyección y 120 minutos post-inyección (comenzando 15 minutos post-administración de fármaco) se cuantificó mediante marcar el comienzo y fin de la explosión de SWDs . Esto se hizo con la asistencia de software SWCFinder el cual se ha diseñado a la medida para cuantificar ataques apopléticos GAERS, y los investigadores se cegaron a la naturaleza del fármaco administrado, con lo cual el análisis se llevó a cabo ciego. Criterios estándar para ataques apopléticos GAERS es una explosión SWD de amplitud de mas de tres veces la línea de base, una frecuencia de 7 a 12 Hz, y una duración de mas de 0.5 s. A partir de esto, el tiempo porcentual total invertido en ataques apopléticos sobre el registro de EEG 120 minutos postinyección se determinó (tiempo porcentual en ataques apopléticos) como la variable de salida primaria.
La Tabla 6 muestra el tiempo porcentual promedio en ataques apopléticos de vehículo, compuestos 365 y 368 administrados IP con una dosis de 30 mg/kg comparados con la línea de base. Ambos de los compuestos 365 y 368 demostraron una disminución significativa en el porcentaje de tiempo en actividad de ataques apopléticos comparados con tanto línea de base y vehículo.
Tabla 6 Tiempo de Registro Porcentual en Actividad de Ataques Apopléticos Línea de Base Post-Inyección 13.85 ± 2.89 9.67 ± 1.92 12.12 ± 1.82 0.45 + 0.20 9.99 ± 2.07 0.87 ± 0.44

Claims (36)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (1) para uso en el tratamiento de una condición modulada por actividad de canal de iones de calcio, donde el compuesto es de la fórmula: < o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de la misma, donde A es C(0)NR' o NR'C(O) donde R' es H o metilo'; X es un alquileno (1-4 C) opcionalmente sustituido, heteroalquileno (2-4 C) , alquenileno (2-4 C) , o heteroalquenileno (2-4 C); n es 0 o 1; Ar es un arilo (6-10 C) o heteroarilo (5-12 C) opcionalmente sustituidos; B es OH o NY2, donde cada Y es de manera independiente H, SR", SOR", S02R", o cada Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo (1-10 C) , alquenilo (2-10 C) , alquinilo (2-10 C) , heteroalquilo (2-10 C) , heteroalquenilo (2-10 C) , heteroalquinilo (2-10 C) ; o dos Y pueden formar juntas un anillo heterociclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido; cada R es de manera independiente H, halo, CN, N02, OCF3, COOR", CONR"2, OR", SR", SOR", S02R", NR"2, NR"(CO)R", y NR"S02R"; o cada R es de manera independiente grupos opcionalmen-te sustituidos seleccionados a partir de alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; o dos R en el mismo átomo de carbono tomadas juntas son =0, =N0R", o =NCN; o dos R juntas forman un anillo cíclico o heterocíclico (3-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido; o si B es NY2, una R y un Y juntas forman un anillo heterocíclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituidos; ' cada R" es de manera independiente H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) , donde los sustituyentes opcionales en Y, R y R" pueden ser uno o mas halo, =0, =N0R' , CN, N02, CF3, 0CF3, COOR' , C0NR'2, 0R' , SR' , SOR', S02R' , NR'2, NR'(C0)R', y NR' S02R' , alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; donde los sustituyentes opcionales en X y Ar pueden ser uno o mas halo, CN, CF3, 0CF3, COOR", C0NR"2, 0R", SR", SOR", S02R", alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; arilo (6-10 C) , heteroarilo (5-12 miembros de anillo), 0-arilo (6-10 C) , O-heteroarilo (5-12 miembros de anillo), arilo (6-12 C) -alquilo (1-6 C) o heteroarilo (5-12 miembros de anillo)- alquilo (1-6 C) ; y donde sustituyentes opcionales en X pueden seleccionarse adicionalmente de =0, =N0R", N02, NR"2, NR"(C0)R", y NR"S02R"; y donde dos sustituyentes en Ar o X pueden juntos formar un anillo cíclico o heterocíclico (4-7 miembros de anillo) .
2. El uso de la reivindicación 1, donde dicha condición se modula por actividad de canal de calcio tipo T.
3. El uso de la reivindicación 1, donde dicha condición es enfermedad cardiovascular, epilepsia, diabetes, cáncer, dolor crónico o agudo, desórdenes de sueño, enfermedad de Parkinson, psicosis, vejiga super-reactiva, enfermedad renal, adicción, obesidad, neuroproteccion o control natal masculino.
4. El uso de la reivindicación 1, donde dicha condición es enfermedad cardiovascular, epilepsia, obesidad, cáncer o dolor crónico o agudo.
5. El uso de la reivindicación 1, donde Ar en el compuesto de la fórmula (1) es fenilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tiofenilo, benzotiazolilo, o indolilo opcionalmente sustituidos.
6. El uso de la reivindicación 1, donde Ar en el compuesto de la fórmula (1) es un fenilo opcionalmente sustituido.
7. El uso de la reivindicación 1, donde n en el compuesto de la fórmula (1) es 0.
8. El uso de la reivindicación 1, donde los sustitu- yentes opcionales en Ar en el compuesto de la fórmula (1) son seleccionados de manera independiente a partir de fluoro, bromo, cloro, trifluorometilo, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , metilsulfonilo, t-butilo, t-butiloxi, metoxi, fenoxi, pirrolidi-nilo, piridiniloxi, morfolinometilo, hidroxi, (CH3)3COC(0) o dos sustituyentes opcionales juntos pueden formar un anillo heteroci-clico de cinco miembros con Ar donde los dos sustituyentes juntos forman -0-CH2-0, -0-CF2-0- o -0-CH2CH2-.
9. El uso de la reivindicación 1, donde, en el compuesto de la fórmula (1), B es OH.
10. El uso de la reivindicación 1, donde B es NY2 en el compuesto de la fórmula (1) .
11. El uso de la reivindicación 10, donde por lo menos una Y en el compuesto de la fórmula (1) es H o metilo.
12. El uso de la reivindicación 10, donde por lo menos una Y en el compuesto de la fórmula (1) es un alquilo o heteroal-quilo opcionalmente sustituido.
13. El uso de la reivindicación 10, donde, en el compuesto de la fórmula (1) , un carbonilo está inmediatamente adyacente a la N en B.
14. El uso de la reivindicación 10, donde una Y y una R juntas en el compuesto de la fórmula (1) forman un anillo heterociclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido, o dos Y juntas forman un anillo heterociclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido.
15. El uso de la reivindicación 1, donde cada R en el compuesto de la fórmula (1) es H, o dos R en el mismo átomo de carbono juntas forman una =0.
16. El uso de la reivindicación 1, donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (2) : o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de la misma, donde Y es como se define en la reivindicación 1, L es C(0)CH2 o CH2CH2 y R3 es H, halo, CF3, CH3, 0CH3 u 0CF3.
17. El uso de la reivindicación 16, donde una Y en el compuesto de la fórmula (1) es H o metilo, y una Y es un alquilo (1-6 C) opcionalmente sustituido o S02R4, donde R" es un alquilo (1-5 C) opcionalmente sustituido.
18. El uso de la reivindicación 1, donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una de estas.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1) : o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de la misma, donde ? es C(0)NR' o NR'C(O) . donde R' es H o metilo; X es un alquileno (1-4 C) opcionalmente sustituido, heteroalquileno (2-4 C) , alquenileno (2-4 C) , o heteroalquenileno (2-4 C) ; n es 0 o 1; Ar es un arilo (6-10 C) o heteroarilo (5-12 C) opcionalmente sustituidos; B es OH o NY2, donde cada Y es de manera independiente H, SR", SOR", S02R", o cada Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo (1-10 C) , alquenilo (2-10 C) , alquinilo (2-10 C) , heteroalquilo (2-10 C) , heteroalquenilo (2-10 C) , heteroalquinilo (2-10 C) ; o dos Y pueden formar juntas un anillo heterociclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido; cada R es de manera independiente H, halo, CN, N02, OCF3, COOR", CONR"2, OR", SR", SOR", S02R", NR"2, NR"(CO)R", y NR"S02R"; o cada R es de manera independiente grupos opcionalmente sustituidos seleccionados a partir de alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; o dos R en el mismo átomo de carbono tomadas juntas son =0, =N0R", o =NCN; o dos R juntas forman un anillo cíclico o heterociclico (3-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido; o si B es NY2, una R y un Y juntas forman un anillo heterociclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituidos; cada R" es de manera independiente H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) , donde los sustituyentes opcionales en Y, R y R" pueden ser uno o mas halo, =0, =N0R' , CN, N02; CF3, 0CF3, COOR', C0NR'2, OR' , SR' , SOR', S02R' , NR'2, NR'(C0)R', y NR' S02R' , alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; donde los sustituyentes opcionales en X y Ar pueden ser uno o mas halo, CN, CF3, 0CF3, COOR", C0NR"2, OR", SR", SOR", S02R", alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; arilo (6-10 C) , heteroarilo (5-12 miembros de anillo), iO-arilo (6-10 C) , O-heteroarilo (5-12 miembros de anillo), arilo (6-12 C) -alquilo (1-6 C) o heteroarilo (5-12 miembros de anillo) - alquilo (1-6 C) ; y donde sustituyentes opcionales en X pueden' seleccionarse adicionalmente.de =0, =N0R", N02, NR"2, NR"(C0)R", y NR"S02R"; y donde dos sustituyentes en . Ar o X pueden juntos formar un anillo cíclico o heterocíclico (4-7 miembros de anillo) ; con la provisión de que Ar no es bencimidazolilo .
20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde Ar es un fenilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, benzotiazolilo, o indolilo opcionalmente sustituido.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde Ar es un fenilo opcionalmente sustituido.
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde n es 0.
23. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde los sustituyentes opcionales en Ar en el compuesto de la fórmula (1) son seleccionados de manera independiente a partir de fluoro, bromo, cloro, trifluorometilo, metilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, metilsulfonilo, t-butilo, t-butiloxi, metoxi, fenoxi, pirrolidinilo, piridiniloxi, morfolinometilo, hidroxi, (CH3)3COC(0) o dos sustituyentes opcionales juntos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco miembros con Ar donde los dos sustituyentes juntos forman -0-CH2-0, -0-CF2-0- o -0-CH2CH2- .
24. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde B es OH.
25. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde B es NY2.
26. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, donde por lo menos una Y es H o metilo.
27. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, donde por lo menos una Y es un alquilo o heteroalquilo .
28. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, donde un carbonilo está inmediatamente adyacente a la N en B.
29. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, donde una Y y una R juntas forman un anillo heterociclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido, o dos Y juntas forman un anillo heterociclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido.
30. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde cada R es H, o dos R en el mismo átomo de carbono juntas forman una =0.
31. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (2) : (2) o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de la misma, donde Y es como se define en la reivindicación 18, L es C(0)CH2 o CH2CH2 y R3 es H, halo, CF3, CH3, OCH3 u OCF3.
32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, donde una Y en el compuesto de la fórmula (1) es H o metilo, y una Y es un alquilo (1-6 C) opcionalmente sustituido o S02R4, donde R" es un alquilo (1-5 C) opcionalmente sustituido.
33. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde el compuesto es: o una sal farmacéuticamente aceptable de una de estas. 34. Un compuesto de la fórmula (1) para uso para prevenir obesidad, donde el compuesto es de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de la misma, donde
A es C(0)NR' o NR'C(O) donde R' es H o metilo; X es un alquileno (1-4 C) opcionalmente sustituido, heteroalquileno (2-4 C) , alquenileno (2-4 C) , o heteroalquenileno (2-4 C) ; n es 0 o 1; Ar es un arilo (6-10 C) o heteroarilo (5-12 C) opcionalmente sustituidos; B es OH o NY2, donde cada Y es de manera independiente H, SR", SOR", S02R", o cada Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo (1-10 C) , alquenilo (2-10 C) , alquinilo (2-10 C) , heteroalquilo (2-10 C) , heteroalquenilo (2-10 C) , heteroalquinilo (2-10 C) ; o dos Y pueden formar juntas un anillo heterociclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido; cada R es de manera independiente H, halo, CN, N02, OCF3, COOR", CONR"2, OR", SR", SOR", S02R", NR"2, NR"(CO)R", y NR"S02R"; o cada R es de manera independiente grupos opcionalmente sustituidos seleccionados a partir de alquilo (1-6 C),' alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; o dos R en el mismo átomo de carbono tomadas juntas son =0, =NOR", o =NC ; o dos R juntas forman un anillo cíclico o heterocíclico (3-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituido; o si B es NY2, una R y un Y juntas forman un anillo heterocíclico (4-6 miembros de anillo) opcionalmente sustituidos; cada R" es de manera independiente H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) , donde los sustituyentes opcionales en Y, R y R" pueden ser uno o mas halo, =0, =N0R' , CN, N02, CF3, 0CF3, COOR' , C0NR'2, OR' , SR' , SOR', S02R' , NR'2, NR'(C0)R', y NR'S02R', alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; donde los - sustituyentes opcionales en X y Ar pueden ser uno o mas halo, CN, CF3, 0CF3, COOR", C0NR"2, OR", SR", SOR", S02R", alquilo (1-6 C) , alquenilo (2-6 C) , alquinilo (2-6 C) , heteroalquilo (2-6 C) , heteroalquenilo (2-6 C) , heteroalquinilo (2-6 C) ; arilo (6-10 C) , heteroarilo (5-12 miembros de anillo), 0-arilo (6-10 C) , O-heteroarilo (5-12 miembros de anillo), arilo (6-12 C) -alquilo (1-6 C) o heteroarilo (5-12 miembros de anillo) -alquilo (1-6 C) ; y donde sustituyentes opcionales en X pueden seleccionarse adicionalmente de =0, =N0R", N02, NR"2, NR"(C0)R", y NR"S02R"; y donde dos sustituyentes en Ar o X pueden juntos formar un anillo cíclico o heterocíclico (4-7 miembros de anillo) .
35. El compuesto de la reivindicación 34, para uso para promover pérdida de peso.
36. El compuesto de la reivindicación 34, donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (2) : o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de la misma, donde Y es como se define en la reivindicación 34, L es C(0)CH2 o CH2CH2 y R3 es H, halo, CF3, CH3, OCH3 u OCF3.
MX2010013208A 2008-06-02 2009-06-02 Derivados de n-piperidinil acetamida como bloqueadores de canal de calcio. MX2010013208A (es)

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