ES2677911T3 - Derivados de acetamida N-piperidinilo como bloqueadores de canales de calcio - Google Patents

Derivados de acetamida N-piperidinilo como bloqueadores de canales de calcio Download PDF

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Yanbing Ding
Yongbao Zhu
Lingyun Zhang
Nagasree Chakka
Mike Grimwood
Jason Tan
Yuanxi Zhou
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Abstract

Un compuesto con la estructura: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento del dolor crónico o agudo.

Description

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Derivados de acetamida N-piperidinilo como bloqueadores de canales de calcio Descripcion
Campo tecnico
[0001] La invencion se refiere a un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo util en el tratamiento de condiciones asociadas con la funcion del canal de calcio, y en particular de condiciones asociadas con la actividad de los canales de calcio de tipo T. Mas espedficamente, la invencion se refiere a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que contiene un derivado amino N-piperidinilacetamida sustituido que es util en el tratamiento del dolor.
Antecedentes de la tecnica
[0002] La entrada de calcio en las celulas a traves de los canales de calcio dependientes de voltaje media una amplia variedad de respuestas celulares y fisiologicas, incluyendo el acoplamiento excitacion-contraccion, la secrecion de hormonas y la expresion genica (Miller, RJ, Science (1987) 235: 46-52 ; Augustine, GJ y col., Annu Rev Neurosci (1987) 10: 633-693). En las neuronas, los canales de calcio afectan directamente el potencial de la membrana y contribuyen a las propiedades electricas tales como la excitabilidad, los patrones de disparo repetitivo y la actividad del marcapasos. La entrada de calcio afecta aun mas a las funciones neuronales al regular directamente los canales ionicos dependientes de calcio y al modular la actividad de las enzimas dependientes de calcio tales como la quinasa de protema C y la quinasa de protema II dependiente de la calmodulina. Un aumento en la concentracion de calcio en la terminal nerviosa presinaptica desencadena la liberacion del neurotransmisor, que tambien afecta el crecimiento de neuritas y la migracion del cono de crecimiento en las neuronas en desarrollo.
[0003] Los canales de calcio median en una variedad de funciones fisiologicas normales, y tambien estan implicados en una serie de trastornos humanos. Los ejemplos de trastornos humanos mediados por calcio incluyen, pero sin limitacion, migrana congenita, ataxia cerebelosa, angina, epilepsia, hipertension, isquemia y algunas arritmias. El tratamiento clmico de algunos de estos trastornos se ha visto favorecido por el desarrollo de antagonistas terapeuticos de los canales de calcio (p. ej., dihidropiridinas, fenilalquilaminas y benzotiazapinas se dirigen a los canales de calcio de tipo L) (Janis, RJ & Triggle, DJ, Ion Calcium Channels: Their Properties, Functions, Regulation and Clinical Relevance (199l) CRC Press, Londres).
[0004] Los canales de calcio nativos se han clasificado por su electrofisiologico y propiedades farmacologicas en tipos T, L, N, P/Q y R (revisado en Catterall, W., Annu Rev Cell Dev Biol (2000) 16 : 521 - 555; Huguenard, JR, Annu Rev Physiol (1996) 58: 329 - 348). Los canales de tipo T (o de bajo voltaje) describen una amplia clase de moleculas que se activan transitoriamente a potenciales negativos y son altamente sensibles a los cambios en el potencial de reposo.
[0005] Los canales de tipo L, N y P/Q se activan a potenciales mas positivos (activados de alto voltaje) y muestran diversas cineticas y propiedades dependientes del voltaje (Catterall (2000); Huguenard (1996)). Los canales de tipo T pueden distinguirse por tener un rango mas negativo de activacion e inactivacion, inactivacion rapida, desactivacion lenta y conductancias de un solo canal mas pequenas. Hay tres subtipos de canales de calcio de tipo T que se han identificado molecular, farmacologica y electrofisiologicamente: estos subtipos se han denominado a-iG, a-iH y an (alternativamente llamados Cav 3.1, Cav 3.2 y Cav 3.3 respectivamente).
[0006] Los canales de calcio de tipo T estan implicados en diversas afecciones medicas. En ratones que carecen del gen que expresa la subunidad an, se observaron ataques de resistencia a la ausencia (Kim, C. y col., Mol Cell Neurosci (2001) 18 (2): 235-245). Otros estudios tambien han implicado a la subunidad a1H en el desarrollo de la epilepsia (Su, H. et al, J Neurosci (2002) 22: 3645-3655). Existe una fuerte evidencia de que algunos farmacos anticonvulsivos existentes, tales como etosuximida, funcionan a traves del bloqueo de los canales de tipo T (Gomora, JC, y col., Mol Pharmacol (2001) 60: 1121-1132).
[0007] Los canales de calcio activados por voltaje bajo son altamente expresados en los tejidos del sistema cardiovascular. Mibefradil, un bloqueador de los canales de calcio 10-30 veces selectivo para los canales de tipo T sobre los de tipo L, fue aprobado para uso en hipertension y angina de pecho. Se retiro del mercado poco despues del lanzamiento debido a interacciones con otros farmacos (Heady, TN, y col., Jpn J Pharmacol. (2001) 85: 339350).
[0008] Tambien hay un cuerpo creciente de evidencia que sugiere que los canales de calcio de tipo T se expresan anormalmente en las celulas cancerosas y que el bloqueo de estos canales pueden reducir la proliferacion de celulas ademas de inducir la apoptosis. Estudios recientes tambien muestran que la expresion de canales de calcio de tipo T en celulas de cancer de mama depende del estado de proliferacion, es decir, los canales se expresan en niveles mas altos durante el penodo de replicacion rapida y una vez que las celulas estan en un estado de no proliferacion de este canal es mmimo. Por lo tanto, el bloqueo selectivo de la entrada del canal de calcio en celulas cancerosas puede ser un enfoque valioso para prevenir el crecimiento tumoral (Solicitudes de Patente PCT NosWO
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05/086971 y WO 05/77082; Taylor, J.T., y col., World J. Gastroenterol (2008) 14 (32): 4984 - 4991; Heo, J.H., y col., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008) 18: 3899 - 3901).
[0009] La creciente evidencia sugiere que los canales de calcio de tipo T tambien estan implicados en el dolor (veanse, por ejemplo, la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/086980, las Solicitudes de Patente PCT NosWO 03/007953 y WO 04/000311). Tanto mibefradilo como etosuximida han mostrado actividad anti-hiperalgesica en el modelo de ligacion de nervio espinal del dolor neuropatico en ratas (Dogrul, A., y col., Pain (2003) 105: 159168). Ademas de la enfermedad cardiovascular, epilepsia (vease tambien la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2006/025397), cancer y dolor cronico y agudo, los canales de calcio de tipo T se han implicado en la diabetes (Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/125269), trastornos del sueno (Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2006/003985), enfermedad de Parkinson (Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2003/087799); psicosis tal como esquizofrenia (Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/087799), vejiga hiperactiva (Sui, G.-P., y col., British Journal of Urology International (2007) 99 (2): 436-441; tambien Us 2004/197825), enfermedad renal (Hayashi, K., y col., Journal of Pharmacological Sciences (2005) 99: 221-227), neuroproteccion y control de la natalidad masculina.
[0010] Uebele, et al, J. Clinical Investigation doi: 10.1172 /. JCI36954 (aceptado para su publicacion Abril de 2009,
publicado en internet como "Antagonism of T-type calcium channels inhibits high-fat diet-induced weight gain in mice") informa de que los antagonistas selectivos del canal de calcio de tipo T reducen la vigilia en ratones, y tambien reducen el aumento de peso asociado con la dieta rica en grasas, y la composicion corporal mejorada al reducir la acumulacion de grasa. Tras haber encontrado que los ratones que caredan de ciertos canales de calcio de tipo T experimentaban ciclos de sueno alterados tambien eran resistentes al aumento de peso asociado con las dietas ricas en grasas, investigaron el efecto de un inhibidor selectivo de dichos canales de calcio de tipo T. Demostraron que un inhibidor selectivo del canal de calcio de tipo T llamado TTA-A2 causaba los mismos efectos.
En particular, los ratones obesos que reciben el inhibidor pierden peso corporal y grasa, y aumentan la masa
muscular. El tratamiento de los ratones de peso normal del inhibidor provoco un aumento del sueno y evito el aumento de peso inducido por una dieta alta en grasas. En consecuencia, se demostro que tales antagonistas de los canales de calcio del tipo T selectivos pueden prevenir o tratar la ganancia de peso inducida por la dieta. El aumento de peso, la obesidad y los trastornos del sueno estan, por lo tanto, dentro del alcance de los trastornos del canal de calcio que pueden tratarse con antagonistas del canal de calcio de tipo T. Los compuestos, composiciones y metodos descritos en la presente memoria son por lo tanto utiles para tratar o prevenir el aumento de peso, por ejemplo, para tratar la obesidad o para reducir el aumento de peso debido a la ingesta dietetica rica en grasas. Tambien son utiles para aliviar el insomnio o el jet-lag, y para promover o restablecer los ritmos diurnos normales.
[0011] Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones se incorporan aqu como referencia en su totalidad.
[0012] El documento WO 2007/002884 se refiere a antagonistas del canal de calcio de tipO4-fluor-piperidina.
[0013] El documento WO 2007/0022361 se refiere a antagonistas del canal de calcio de tipo 3-fluor-piperidina.
[0014] Smtesis, actividad de bloqueo del canal de calcio y actividad antihipertensiva de 4-(Diorilmetilo)-1-[3- (ariploxi)propilo]piperidinas y compuestos estructuralmente relacionados; Shanklin et al; J. Med. Chem. 1991, 34, 3011-3022 se refiere a los compuestos del tftulo de los mismos.
[0015] El documento WO 2004/046110 se refiere al antagonista del receptor de la hormona que concentra la melanina.
Divulgacion de la invencion
[0016] La invencion se refiere al compuesto de la reivindicacion 1 de utilidad en el tratamiento de dolor cronico o agudo. El compuesto de la invencion es un derivado de N-piperidinilacetamida con caractensticas estructurales que potencian la actividad de bloqueo de los canales de calcio de los compuestos. Por lo tanto, en un aspecto, la invencion esta dirigida a un metodo de tratamiento de dolor cronico o agudo, siendo mediada por la actividad del canal de calcio mediante la administracion a pacientes en necesidad de tal tratamiento del compuesto de la reivindicacion 1.
[0017] La invencion tambien se dirige al uso del compuesto de la reivindicacion 1 para la preparacion de medicamentos para el tratamiento del dolor cronico o agudo, que son condiciones que requieren la modulacion de la actividad del canal de calcio, y en particular la actividad del canal de calcio de tipo T. En otro aspecto, la invencion se dirige a composiciones farmaceuticas que contienen el compuesto de la reivindicacion 1 en mezcla con un excipiente farmaceuticamente aceptable y al uso de estas composiciones para tratar el dolor cronico o agudo, que son condiciones que requieren modulacion de la actividad del canal de calcio y particularmente actividad del canal de calcio de tipo T. La invencion tambien se dirige al compuesto de la reivindicacion 1, util para modular la actividad del canal de calcio, particularmente la actividad del canal de tipo T, para el tratamiento del dolor cronico o agudo.
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Descripcion detallada
[0018] Tal como se utiliza aqm, el termino "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" incluye sustituyentes de cadena lineal, de cadena ramificada y los monovalentes dclicos, as^ como combinaciones de estos, que contiene solo C y H cuando no sustituidos. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclopentiletilo, 2-propenilo, 3-butinilo y similares. ^picamente, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen 1-10C (alquilo) o 2-10C (alquenilo o alquinilo). En algunas realizaciones, contienen 1-8C, 1-6C, 1-4C, 1-3C o 1-2C (alquilo); o 2-8C, 2-6C, 2-4C o 2-3C (alquenilo o alquinilo). Ademas, cualquier atomo de hidrogeno en uno de estos grupos se puede reemplazar por un atomo de halogeno, y en particular un fluor o cloro, y aun estar dentro del alcance de la definicion de alquilo, alquenilo y alquinilo. Por ejemplo, CF3 es un alquilo iC. Estos grupos tambien pueden estar sustituidos por otros sustituyentes.
[0019] Heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo se definen de forma similar y contienen al menos un atomo de carbono, pero tambien contienen uno o mas heteroatomos O, S o N o combinaciones de los mismos dentro del residuo de la columna vertebral por el que cada heteroatomo en el grupo heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo sustituye a un atomo de carbono del grupo alquilo, alquenilo o alquinilo al que corresponde la heteroforma. En algunas realizaciones, los grupos heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo tienen C en cada extremo al que el grupo esta unido a otros grupos, y los heteroatomos presentes no estan situados en una posicion terminal. Como se entiende en la tecnica, estas heteroformas no contienen mas de tres heteroatomos contiguos. En algunas realizaciones, el heteroatomo es O o N.
[0020] El numero designado de atomos de carbono en heteroformas de alquilo, alquenilo y alquinilo incluye el recuento de heteroatomo. Por ejemplo, si el heteroalquilo se define como 1-6C, contendra 1-6 atomos C, N, O o S, de modo que el heteroalquilo contiene al menos un atomo de C y al menos un heteroatomo, por ejemplo 1-5C e IN o
1-4C y 2N. De forma similar, cuando el heteroalquilo se define como 1-6C o 1-4C, contendna 1-5C o 1-3C respectivamente, es decir, al menos una C se reemplaza por O, N o S. En consecuencia, cuando se define heteroalquenilo o heteroalquinilo como 2-6C (o 2-4C), contendna 2-6 o 2-4 atomos de C, N, O o S, ya que el heteroalquenilo o heteroalquinilo contiene al menos un atomo de carbono y al menos un heteroatomo, por ejemplo 2- 5C e IN o 2-4C y 2O. Ademas, los sustituyentes heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo tambien pueden contener uno o mas grupos carbonilo. Los ejemplos de grupos heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo incluyen CH2OCH3, CH2N (CH3)2, CH2OH, (CH2)nNR2, OR, COOR, CONR2, (CH2)nOR, (CH2)nCOR, (CH2)nCOOR, (CH2)nSR, (CH2)nSOR, (CH2)nSO2R, (CH2)nCONR2, NRCOR, NRCOOR, OCONR2, OCOR y similares en donde el grupo contiene al menos un C y el tamano del sustituyente es consistente con la definicion de alquilo, alquenilo y alquinilo.
[0021] El resto "aromatico" o resto "arilo" se refiere a cualquier sistema bidclico de anillo condensado o monodclico que tiene las caractensticas de aromaticidad en terminos de distribucion de electrones en todo el sistema de anillo e incluye un resto bidclico condensado o monodclico tal como fenilo o naftilo; "heteroaromatico" o "heteroarilo" tambien se refiere a tales sistemas de anillos monodclicos o bidclicos condensados que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados de O, S y N. La inclusion de un heteroatomo permite la inclusion de anillos de 5 miembros para considerarse aromaticos, asf como 6 anillos con anillos. Por lo tanto, los sistemas aromaticos/heteroaromaticos tfpicos incluyen piridilo, pirimidilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, imidazolilo y similares. Debido a que los tautomeros son teoricamente posibles, el ftalimido tambien se considera aromatico. Tfpicamente, los sistemas de anillo contienen 5-12 atomos de miembro de anillo o 6-10 atomos de miembro de anillo. En algunas realizaciones, el resto aromatico o heteroaromatico es un sistema de anillos aromaticos de 6 miembros que contiene opcionalmente 1 - 2 atomos de nitrogeno. Mas particularmente, el resto es un fenilo, piridilo, indolilo, pirimidilo, piridazinilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, indolilo opcionalmente sustituidos. Incluso mas particularmente, dicho resto es fenilo, piridilo o pirimidilo e incluso mas particularmente, es fenilo.
[0022] "O-arilo" o "O-heteroarilo" se refiere a sistemas aromaticos o heteroaromaticos que estan acoplados a otro residuo a traves de un atomo de oxfgeno. Un ejemplo tfpico de un O-arilo es fenoxi. De manera similar, "arilalquilo" se refiere a sistemas aromaticos y heteroaromaticos que estan acoplados a otro residuo a traves de una cadena carbonada, saturada o insaturada, tfpicamente de 1-8C, 1-6C o mas particularmente 1-4C o 1-3C cuando estan saturados o 2-8C, 2-6C, 2-4C o 2-3C cuando estan insaturados, incluidas las heteroformas de los mismos. Para mayor certeza, arilalquilo incluye asf un grupo arilo o heteroarilo como se definio anteriormente conectado a un resto alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo o heteroalquinilo tambien como se definio anteriormente. Los arilalquilos tfpicos senan un arilo (6-12C) alquilo (1-8C), arilo (6-12C) alquenilo (2-8C) o arilo (6-12C) alquinilo (2-8C), mas las heteroformas. Un ejemplo tfpico es fenilmetilo, comunmente denominado bencilo.
[0023] Los sustituyentes opcionales tfpicos en los grupos aromaticos o heteroaromaticos incluyen independientemente halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR', CONR'2, OR', SR', SOR', SO2R', NR'2, NR'(CO)R', NR'C(O)OR', NR'C(O)NR'2, NR'SO2NR'2, o NR'SO2R', en donde cada R' es independientemente Ho un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo y arilo (todos como se definen anteriormente); o el sustituyente puede ser un grupo
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opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, O-arilo, O-heteroarilo y arilalquilo.
[0024] Los sustituyentes opcionales en un grupo no aromatico, se seleccionan tipicamente de la misma lista de sustituyentes adecuados para los grupos aromaticos o heteroaromaticos y ademas pueden ser seleccionados de = O y = NOR' donde R' es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo y arilo (todos como se definen anteriormente).
[0025] Halo puede ser cualquier atomo de halogeno, especialmente F, Cl, Br, o I, y mas particularmente es fluoro, cloro o bromo e incluso mas particularmente es fluoro o cloro.
[0026] En general, cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo (incluyendo todas las heteroformas definidas anteriormente) contenido en un sustituyente puede opcionalmente estar sustituido por sustituyentes adicionales. La naturaleza de estos sustituyentes es similar a la de los enumerados con respecto a los sustituyentes en las estructuras basicas anteriores. Por lo tanto, cuando una realizacion de un sustituyente es alquilo, este alquilo puede estar opcionalmente sustituido con los sustituyentes restantes enumerados como sustituyentes cuando esto tiene sentido qmmico, y cuando esto no socava el lfmite de tamano del alquilo per se; por ejemplo, alquilo sustituido con alquilo o con alquenilo simplemente extendena el lfmite superior de atomos de carbono para estas realizaciones, y no esta incluido. Sin embargo, se incluina alquilo sustituido con arilo, amino, halo y similares.
[0027] El compuesto de la invencion puede estar en forma de sales farmaceuticamente aceptables. Estas sales pueden ser sales de adicion de acido que implican acidos inorganicos u organicos o las sales pueden, en el caso de las formas de acidez del compuesto de la invencion, prepararse a partir de bases inorganicas u organicas. Con frecuencia, el compuesto se prepara o usa como sales farmaceuticamente aceptables preparadas como productos de adicion o acidos o bases farmaceuticamente aceptables. Los acidos y bases farmaceuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas en la tecnica, tales como acidos clorhudrico, sulfurico, bromhfdrico, acetico, lactico, cftrico o tartarico para formar sales de adicion de acido, e hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de amonio, cafema, diversas aminas y similares para formar sales basicas. Los metodos para la preparacion de las sales apropiadas estan bien establecidas en la tecnica.
[0028] La invencion incluye cada una de las formas estereoisomericas aisladas del compuesto de la invencion, asf como mezclas de estereoisomeros en diversos grados de pureza quiral, que incluyen mezclas racemicas. Tambien abarca los diversos diastereomeros y tautomeros que se pueden formar.
[0029] El compuesto de la reivindicacion 1 tambien es util para la fabricacion de un medicamento util para tratar condiciones caracterizadas por las actividades de los canales de calcio de tipo T no deseadas.
[0030] Ademas, el compuesto de la invencion puede estar acoplado a traves de la conjugacion a sustancias disenadas para alterar la farmacocinetica, para la orientacion, o por otras razones. Por lo tanto, la invencion incluye adicionalmente conjugados de este compuesto. Por ejemplo, el polietilenglicol a menudo se acopla a sustancias para mejorar la vida media; el compuesto se puede acoplar a los liposomas de forma covalente o no covalente o a otros vehfculos en partfculas. Tambien se puede acoplar a agentes dirigidos tales como anticuerpos o peptidomimeticos, a menudo a traves de restos enlazadores. Por lo tanto, la invencion tambien se dirige al compuesto de la reivindicacion 1 cuando se modifica para que se incluya en un conjugado de este tipo.
[0031] Merck & Co., Inc. ha presentado dos solicitudes de patente dirigidas a bloqueadores de los canales de calcio de tipo T con un nucleo de acetamida de piperidinilo similar a la descrita en la presente invencion, a saber, las aplicaciones del Tratado de Cooperacion de Patentes WO 2007/002361 y WO 2007/002884 (las solicitudes de patente '361 y' 884). Sin embargo, en la patente '361 es esencial que el grupo piperidinilo este sustituido por un fluor en la posicion 3, mientras que en la aplicacion' 884, es esencial que el grupo piperidinilo este sustituido por un fluor en la posicion 4. Merck no solo ve la presencia de fluor en el anillo de piperidinilo como se requiere sino tambien que la posicion en el anillo da lugar a dos invenciones separadas. No se proporcionan datos experimentales para ninguno de los compuestos en ninguna de las patentes, no se explica el papel del fluor en ninguna de las solicitudes de patente, ni esta claro que subtipo del canal de calcio de tipo T se ve afectado por sus compuestos. (es decir, a-iG, a-iH o a-n). Sorprendentemente, hemos encontrado que el nucleo central de piperidinilo no necesita fluorarse para obtener actividad contra el canal de calcio de tipo T. De mayor importancia es la presencia de un nitrogeno o hidroxi en el carbono beta estimulado desde el nitrogeno de piperidinilo que, inesperadamente, tambien proporciona selectividad contra el canal hERG K+. Actividades contra los subtipos de canales de calcio de tipo T a-iG y a-iH, asf como contra el canal hERG K+ se muestran para los compuestos seleccionados a continuacion en las tablas 4 y 5.
Modos de llevar a cabo la invencion
[0032] El compuesto de la reivindicacion 1 que es util en los metodos de la invencion y, aunque no limitado por la teona, se cree que ejerce sus efectos deseables a traves de su capacidad para modular la actividad de los canales de calcio, particularmente la actividad de canales de calcio de tipo T. Esto lo hace util para el tratamiento de ciertas afecciones en las que se desea la modulacion de los canales de calcio de tipo T, incluido el dolor, que incluye tanto
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el dolor cronico como el agudo.
[0033] El dolor agudo como se usa en el presente documento incluye pero no se limita a dolor nociceptivo y dolor post-operatorio. El dolor cronico incluye, pero no esta limitado por: dolor neuropatico periferico, como neuralgia posherpetica, dolor neuropatico diabetico, dolor por cancer neuropatico, smdrome de la cirugfa de espalda fallida, neuralgia del trigemino y dolor en el miembro fantasma; dolor neuropatico central, como dolor relacionado con la esclerosis multiple, dolor relacionado con la enfermedad de Parkinson, dolor posterior a la apoplejfa, dolor por lesion de la medula espinal postraumatica y dolor en la demencia; dolor musculoesqueletico como el dolor osteoartntico y el smdrome de fibromialgia; dolor inflamatorio tal como artritis reumatoide y endometriosis; dolor de cabeza como migrana, cefalea en racimo, smdrome de dolor de cabeza por tension, dolor facial, dolor de cabeza causado por otras enfermedades; dolor visceral tal como cistitis intersticial, smdrome del intestino irritable y smdrome de dolor pelvico cronico; y dolor mixto, como dolor de espalda, dolor de cuello y hombros, smdrome de boca ardiente y smdrome de dolor regional complejo.
[0034] Para mayor certeza, en el tratamiento de dolor osteoartntico, la movilidad de las articulaciones tambien mejorara a medida que el dolor cronico subyacente se reduce. Por lo tanto, el uso del compuesto de la presente invencion para tratar el dolor artrosico incluye inherentemente el uso de tal compuesto para mejorar la movilidad articular en pacientes que sufren de osteoartritis.
[0035] Se sabe que la actividad del canal de calcio esta involucrada en una multiplicidad de trastornos, y los tipos particulares de canales estan asociados con condiciones particulares. La asociacion de canales de tipo T en condiciones asociadas con la transmision neuronal indicana que los compuestos de la invencion que se dirigen a los receptores de tipo T son los mas utiles en estas condiciones. Muchos de los miembros del genero de compuestos, al que pertenece el compuesto de la reivindicacion 1, exhiben una gran afinidad por los canales de tipo T. Por lo tanto, como se describe a continuacion, se evaluan para su capacidad de interactuar con los canales de tipo T como una indicacion inicial de la funcion deseable. Es particularmente deseable que los compuestos exhiban valores de CI50 de <1 pm. El CI50 es la concentracion que inhibe el 50% del calcio, de bario o de otro flujo de cationes divalentes permeante a un potencial aplicado particular.
[0036] Con el fin de ser maximamente utiles en el tratamiento, tambien es util evaluar las reacciones laterales que podnan ocurrir. Por lo tanto, ademas de poder modular un canal de calcio particular, es deseable que el compuesto tenga una actividad muy baja con respecto al canal de hERG K+ que se expresa en el corazon. Los compuestos que bloquean este canal con alta potencia pueden causar reacciones que son fatales. Por lo tanto, para un compuesto que modula el canal de calcio, se prefiere que no se inhiba el canal hERG K+. Se puede tolerar cierta inhibicion del canal hERG K+ en un farmaco, siempre que el compuesto sea suficientemente selectivo para el objetivo de interes sobre el canal hERG K+. Por ejemplo, una selectividad de 10 veces de un canal de calcio de tipo T sobre el canal hERG K+ sena beneficioso y mas preferiblemente una selectividad de 30 veces o una selectividad de 100 veces.
[0037] Del mismo modo, sena indeseable que el compuesto inhibiera el citocromo P450 ya que se requiere esta enzima para la desintoxicacion de drogas. Finalmente, se evaluara el compuesto para especificidad de tipo de canal de iones de calcio comparando su actividad entre los diversos tipos de canales de calcio, y se prefiere la especificidad para un tipo de canal particular. Los compuestos que progresan con exito a traves de estas pruebas se examinan luego en modelos animales como candidatos reales a farmacos.
[0038] El compuesto de la invencion modula la actividad de los canales de calcio; en general, dicha modulacion es la inhibicion de la capacidad del canal para transportar calcio. Como se describe a continuacion, el efecto de un compuesto particular sobre la actividad del canal de calcio puede determinarse facilmente en un ensayo de rutina en el que las condiciones se organizan de modo que el canal se active y se evalue el efecto del compuesto sobre esta activacion (ya sea positivo o negativo). Ademas, el compuesto de la invencion es selectivo contra el canal hERG K+. Los ensayos tfpicos se describen a continuacion en el Ejemplo 17.
Bibliotecas y proyeccion
[0039] El compuesto de la invencion se puede sintetizar de forma individual usando metodos conocidos en la tecnica per se, o como un miembro de una biblioteca combinatoria.
[0040] La smtesis de bibliotecas combinatorias es ahora un lugar comun en la tecnica. Se encuentran descripciones adecuadas de tales smtesis, por ejemplo, en Wentworth, Jr., P., y col., Current Opinion in Biol. (1993) 9: 109 - 115; Salemme, FR, y col., Structure (1997) 5: 319-324. Las bibliotecas contienen compuestos con varios sustituyentes y diversos grados de insaturacion, asf como diferentes longitudes de cadena. Las bibliotecas, que contienen, como mmimo 10, pero tfpicamente varios cientos de miembros a varios miles de miembros, pueden seleccionarse entonces para compuestos que son particularmente eficaces contra un subtipo espedfico de canal de calcio, por ejemplo, el canal de tipo N. Ademas, usando protocolos de seleccion estandar, las bibliotecas pueden cribarse para detectar compuestos que bloquean canales o receptores adicionales tales como canales de sodio, canales de potasio y similares.
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[0041] Los metodos para realizar estas funciones de seleccion son bien conocidos en la tecnica. Estos metodos tambien se pueden usar para determinar individualmente la capacidad de un compuesto para agonizar o antagonizar el canal. Tfpicamente, el canal a ser dirigido se expresa en la superficie de una celula hospedadora recombinante tal como celulas de rinon embrionario humano. La capacidad de los miembros de la biblioteca para unir el canal que se va a analizar se mide, por ejemplo, por la capacidad del compuesto en la biblioteca para desplazar un ligando de union marcado tal como el ligando normalmente asociado con el canal o un anticuerpo contra al canal. Mas tfpicamente, la capacidad de antagonizar el canal se mide en presencia de calcio, bario u otro cation divalente permeable y la capacidad del compuesto para interferir con la senal generada se mide usando tecnicas estandar. En mas detalle, un metodo implica la union de agentes radiomarcados que interaction con el canal de calcio y el analisis posterior de las mediciones de union en equilibrio que incluyen, pero no se limitan a, tasas, tasas de desviacion, valores de Kd y union competitiva por otras moleculas.
[0042] Otro metodo implica la deteccion de los efectos de los compuestos de ensayo electrofisiologico con lo que las celulas individuales se empalan con un microelectrodo y las corrientes a traves del canal de calcio se registran antes y despues de la aplicacion del compuesto de interes.
[0043] Otro metodo, el ensayo espectrofotometrico de alto rendimiento, utiliza la carga de las lrneas celulares con un tinte fluorescente sensible a la concentracion de calcio intracelular y el examen subsiguiente de los efectos de los compuestos sobre la capacidad de la despolarizacion por el cloruro de potasio u otros medios para alterar los niveles de calcio intracelulares.
[0044] Como se describio anteriormente, un ensayo mas definitivo se puede usar para distinguir los inhibidores del flujo de calcio que operan como bloqueadores de los canales abiertos, en oposicion a aquellos que operan al promover la inactivacion del canal o como bloqueadores de canales en reposo. Los metodos para distinguir estos tipos de inhibicion se describen mas particularmente en los ejemplos a continuacion. En general, los bloqueadores de canal abierto se evaluan midiendo el nivel de corriente maxima cuando se impone la despolarizacion en un potencial de reposo de fondo de aproximadamente -100 mV en presencia y en ausencia del compuesto candidato. Los bloqueadores exitosos de canal abierto reduciran la corriente maxima observada y pueden acelerar la disminucion de esta corriente. Los compuestos que son bloqueadores de los canales inactivados generalmente estan determinados por su capacidad para desplazar la dependencia del voltaje de la inactivacion hacia potenciales mas negativos. Esto tambien se refleja en su capacidad para reducir las corrientes maximas a potenciales de retencion mas despolarizados (por ejemplo, -70 mV) y a frecuencias de estimulacion mas altas, por ejemplo, 0,2 Hz frente a 0,03 Hz. Finalmente, los bloqueadores de los canales en reposo disminuinan la amplitud maxima de la corriente durante la primera despolarizacion despues de la aplicacion del farmaco sin inhibicion adicional durante la despolarizacion.
Utilidad y administracion
[0045] Para su uso como tratamiento de sujetos humanos y animales, el compuesto de la invencion se puede formular como composiciones farmaceuticas o veterinarias. Dependiendo del tema a tratar, el modo de administracion y el tipo de tratamiento deseado, por ejemplo, prevencion, profilaxis, terapia; los compuestos se formulan de formas en consonancia con estos parametros. Un resumen de tales tecnicas se encuentra en Remington's Pharmaceutical Sciences, ultima edicion, Mack Publishing Co., Easton, PA, incorporado aqrn como referencia.
[0046] En general, para uso en el tratamiento, el compuesto de la reivindicacion 1 se puede usar solo, o en combinacion con otros productos farmaceuticos. Un ejemplo de otros farmacos potenciales para combinar con el compuesto de la reivindicacion 1 incluina productos farmaceuticos para el tratamiento de la misma indicacion pero que tienen un mecanismo de accion diferente del bloqueo del canal de calcio de tipo T. Por ejemplo, en el tratamiento del dolor, un compuesto de la reivindicacion 1 se puede combinar con otro tratamiento de alivio del dolor tal como un AINE, o un compuesto que inhibe selectivamente COX-2, o un opioide, o un analgesico adyuvante tal como un antidepresivo. Otro ejemplo de un posible producto farmaceutico para combinar con el compuesto de la reivindicacion 1 (1) incluina productos farmaceuticos para el tratamiento de srntomas o indicaciones diferentes, aunque asociados o relacionados. Dependiendo del modo de administracion, los compuestos se formularan en composiciones adecuadas para permitir una administracion facil.
[0047] El compuesto de la invencion se puede preparar y utilizar como composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicacion 1 mezclado con un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable, como es bien conocido en la tecnica. Las formulaciones se pueden preparar de una manera adecuada para administracion sistemica o administracion topica o local. Las formulaciones sistemicas incluyen aquellas disenadas para inyeccion (p. ej., Inyeccion intramuscular, intravenosa o subcutanea) o pueden prepararse para administracion transdermica, transmucosa u oral. La formulacion generalmente incluira un diluyente asf como, en algunos casos, adyuvantes, tampones, conservantes y similares. El compuesto puede administrarse tambien en composiciones liposomicas o como microemulsiones.
[0048] Para la inyeccion, las formulaciones se pueden preparar en formas convencionales como soluciones lfquidas
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o suspensiones o como formas solidas adecuadas para solucion o suspension en Kquido antes de la inyeccion o como emulsiones. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, solucion salina, dextrosa, glicerol y similares. Tales composiciones tambien pueden contener cantidades de sustancias auxiliares no toxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH y similares, tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, y similares.
[0049] Tambien se han ideado varios sistemas de liberacion sostenida de los medicamentos. Vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N° 5.624.677.
[0050] La administracion sistemica tambien puede incluir metodos relativamente no invasivos tales como el uso de supositorios, parches transdermicos, administracion transmucosal y administracion intranasal. La administracion oral tambien es adecuada para los compuestos de la invencion. Las formas adecuadas incluyen jarabes, capsulas y tabletas, como se entiende en la tecnica.
[0051] Para la administracion a sujetos animales o humanos, la dosificacion del compuesto de la invencion es tipicamente 0,01-15 mg/kg, preferiblemente 0,1-10 mg/kg. Sin embargo, los niveles de dosificacion dependen en gran medida de la naturaleza de la enfermedad, la eficacia del farmaco, el estado del paciente, el juicio del medico y la frecuencia y el modo de administracion. La optimizacion de la dosificacion para un sujeto particular esta dentro del nivel ordinario de habilidad en la tecnica.
Sintesis de los compuestos de la invencion
[0052] Los siguientes esquemas de reaccion y ejemplos estan destinados a ilustrar la sintesis de un numero representativo de compuestos. Por consiguiente, los siguientes ejemplos estan destinados a ilustrar, pero no a limitar, la invencion. Los compuestos adicionales no ejemplificados espedficamente pueden sintetizarse usando metodos convencionales en combinacion con los metodos descritos a continuacion. Aqrn, el compuesto 367 es el compuesto de la reivindicacion 1. Los compuestos restantes se describen, pero no se reivindican.
Ejemplo 1
Sintesis de N-((1-((1-(etilsulfonamido)ciclopentilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (Compuesto 3)
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A. Sintesis de N-fpiperidina-4-ilmetilo)-3.5-bisftrifluorometilo)benzamida [0054]
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[0055] A una solucion de 1-Boc-4-(aminometilo)piperidina (18,0 g, 84,1 mmol) y DIPEA (12,9 g, 100 mmol) en CH2CI2 anhidro (200 mL) a 15°C se anadio cloruro de 3,5-bis-(trifluorometilo)benzono (23,4 g, 85,0 mmol) lentamente. Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, se anadio agua (50 mL) seguido de la adicion de HCl acuoso (0,5 N, 100 ml). La fraccion organica fue recolectada. La fraccion acuosa se extrajo con CH2Cl2 (100 mL). La solucion organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro y se paso a traves de un tapon de gel de sflice. El compuesto deseado se eluyo con EtOAc/eter de petroleo (1:3 en v/v). Los disolventes se eliminaron y el producto se disolvio en EtOAc (200 mL). A la solucion HCl (g) se burbujeo durante 5 minutos para formar una suspension blanca. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentro a aproximadamente 100 mL. Se anadio eter dietflico (150 mL) y la suspension se enfrio a 7°C durante 1 h. Se recogio una sal de HCl blanco por filtracion. La sal se disolvio en una mezcla de metanol/agua (30/300 mL), y se anadio NaOH acuoso (2 N) hasta pH = ~ 11. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (5 X 200 mL) y la solucion organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a vaco para dar una espuma pegajosa de color amarillo palido (28,8 g, 97%).
B. Sintesis de N-((1-((1-aminociclopentilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
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[0057] A una solucion de N-(piperidina-4-ilmetilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (546 mg, 1,54 mmol) y N-BOC- cicloleucinal (329 mg, 1,54 mmol) en CH2Cl2 (15 mL) se anadio NaBH (OAC)3 (481 mg, 2,16 mmol). La mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se diluyo con acetato de etilo. La fraccion organica se lavo con sat. NaHCO3 (30 mL), salmuera (30 mL) y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se elimino a vaco para proporcionar carbamato de 1-((4-((3,5-bis(trifluorometilo)benzamido)metilo)piperidina-1- ilo)metilo)ciclopentilo de terc-butilo en bruto como un aceite.
[0058] El producto en bruto de terc-butilo por encima de carbamato de 1-((4-((3,5- bis(trifluorometilo)benzamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclopentilo disuelto en CH2Cl2 (3 mL) y TFA (2 mL) se anadio a temperatura ambiente. La reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se diluyo con CH2Cl2 (15 mL). La mezcla organica se lavo con la mezcla de NaHCO3 sat. (10 mL) y NaOH2N (5 mL), se secaron sobre Na2SO4. La eliminacion del solvente al vaco proporciono aceite. El aceite bruto se purifico por Biotage (10% de MeOH en CH2O2) para dar N-((1-((1-aminociclopentilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5- bis(trifluorometilo)benzamida (379 mg, 56% en dos etapas).
C. Sintesis de N-((1-((1-(etilsulfonamido)ciclopentilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (Compuesto 3)
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[0060] A una solucion de N-((1-((1-aminociclopentilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (100 mg, 0,28 mmol) e i-Pr2NEt (0,2 ml, 1,1 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se anadio cloruro de etanosulfonilo (0,05 mL, 0,53 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se diluyo con acetato de etilo. La fraccion organica se lavo con NaHCO3 sat., y despues con salmuera y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se elimino y el producto bruto se purifico mediante un sistema de purificacion de alto rendimiento (HiTOP) para proporcionar N-((1-((1-(etilsulfonamido)ciclopentilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5- bis(trifluorometilo)benzamida.
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Ejemplo 2
Sintesis de N-((1-((1-(3-etilureido)ciclopentilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (compuesto 11)
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[0062] A una solucion de N-((1-((1-aminociclopentilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (100 mg. 0.28 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se anadio isocianato de etilo (0,05 mL, 0.63 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se diluyo con acetato de etilo. La fraccion organica se lavo con NaHCO3 sat., y despues con salmuera y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se elimino y el producto en bruto se purifico mediante HiTOP para proporcionar N-((1-((1-(3-etilureido)ciclopentilo)metilo)piperidina- 4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida.
Ejemplo 3
Sintesis de 1-((4-((3.5-bis(trifluorometilo)benzamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclopentilcarbamato de etilo (compuesto 17)
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[0064] A una solucion de N-((1-((1-aminociclopentilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (100 mg, 0,28 mmol) y i-PR2 neto (0,2 mL, 1,1 mmol) en C^Ch (5 mL) se anadio cloroformiato de etilo (0,05 mL, 0,53 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se diluyo con acetato de etilo. La fraccion organica se lavo con NaHCO3 sat., y despues con salmuera y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se elimino y el producto bruto se purifico mediante HiTOP para proporcionar 1-((4-((3,5- bis(trifluorometilo)benzamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclopentilcarbamato de etilo.
Ejemplo 4
Sintesis_____de_____la_____sintesis_____de_____N-((1-(2-(1-metiletilsulfonamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamina (Compuesto 20)
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Sintesis de N-((1-(cianometilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3.5-bis(trifluorometilo)benzamida
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[0067] N-(piperidina-4-ilmetilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (3,54 g, 10,0 mmol) se disolvio en CH3CN (100 mL). Se anadieron DIPEA (1.94 g. 15,0 mmol) y bromoacetonitrilo (1.32 g. 11,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 50°C durante la noche. El disolvente se elimino a vach. NaHCO3 saturado se anadio (40 mL) y la mezcla se extrajo con CH2O2 (4 X 30 mL). La solucion organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro y se paso a traves de un tapon de gel de s^lice. El compuesto deseado se eluyo con EtOAc. El producto se purifico adicionalmente por cristalizacion en EtOAc/eter de petroleo como un solido blanco (3.62 g. 92%).
B. Sintesis de N-((1-(2-aminoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3.5-bis(trifluorometilo)benzamida
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[0069] Se coloco un matraz de hidrogenacion con una solucion de N-((1-(cianometilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3.5- bis(trifluorometilo)benzamida (2,80 g, 7,13 mmol) en metanol (20 mL) y mquel Raney (~1 g, enjuagado con metanol). El matraz se agito a temperatura ambiente bajo hidrogeno (40 psi) durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro a continuacion a traves de una torta de celita, y el filtrado se concentro para dar una solucion pegajosa que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
C. Sintesis de N-((1-(2-(1-metiletilsulfonamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3.5-bis(trifluorometilo)benzamida (Compuesto 20)
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[0071] Una solucion de N-((1-(2-aminoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (70 mg, 0,18 mmol) y 2,6-lutidina (123 jL, 0,882 mmol) en CH2O2 (2 mL) se trato con cloruro de isopropilsulfonilo (49,9 mg, 0,35 mmol). La reaccion se agito durante una noche y despues se transfirio a un tubo de ensayo que contiene solucion acuosa saturada de NaHCO3 (4 mL) y EtOAc (4 mL). La mezcla bifasica se mezclo vigorosamente y se dejo separar durante 15 minutos. Despues de la separacion. la mezcla se enfrio a -20°C hasta que la capa acuosa se congelo. La capa organica se vertio luego y el disolvente se elimino a presion reducida a 50°C. El residuo resultante fue purificado por HiTOPs
Ejemplo 5
Sintesis de 2-(4-((3.5-bis(triflorometilo)benzamido)metilo)piperidina-1-ilo)etilcarbamato de etilo (Compuesto 36)
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[0073] Una solucion de N-((1-(2-aminoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3.5-bis(trifluorometilo)benzamida (66 mg. 0.17 mmol) en una mezcla 2:1 de CH2Cl2:DMF (3 mL) y TEA (69 jL, 0.50 mmol) se trato con cloroformiato de etilo (27 mg. 0.25 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante la noche. luego el disolvente se elimino a vaco y el residuo se purifico mediante HiTOP.
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Ejemplo 6
Sintesis de 2-(4-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)benzamido)metilo)piperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 38)
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Sintesis de 2-(4-cianopiperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
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[0076] Una mezcla de piperidina-4-carbonitrilo (1,10 g, 10 mmol), terc-butilo 2-oxoetilcarbamato (1,59 g, 10 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,5 g, 12 mmol) en 25 ml de CH2Cl2 se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporo y se anadio acetato de etilo y se lavo con agua. El disolvente se elimino a vaco para proporcionar aceite. El aceite bruto se purifico por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 100%) para producir aceite incoloro (2,3 g, 91%).
B. Sintesis de 2-(4-aminometilo)piperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
[0077]
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[0078] A una mezcla de terc-butilo 2-(-1-il 4-cianopiperidin)etilcarbamato (2,3 g, 9,05 mmol) y mquel Raney (1,1 g) en CH3OH (50 mL) se hizo burbujear gas amoniaco durante 5 min. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente bajo hidrogeno (40 psi) durante la noche. El catalizador se filtro a traves de Celite. El disolvente se elimino a vaco para proporcionar aceite (2,3 g, 98,5%).
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C. Sintesis de 2-(4-((3-fluoro-5-(trifluorometilo)benzamido)metilo)piperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 38)
[0079]
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[0080] Una solucion de terc-butilo 2-(4-(aminometilo)piperidina-1-ilo)etilcarbamato (50 mg, 0,19 mmol), TEA (135 jL, 0,972 mmol), y 3-fluoro-5-(acido trifluorometilo)benzoico (48 mg, 0,23 mmol) en una mezcla de CH2Ch:THF 1:1 (2 mL) con una solucion de HATU (111 mg, 0,292 mmol) en DMF (1 mL). La solucion resultante se agito durante la noche, luego se transfirio a un tubo de ensayo que contiene solucion acuosa saturada de NaHCO3 (4 mL) y EtOAc (4 mL). La mezcla bifasica se mezclo vigorosamente y se dejo separar durante 15 minutos. Despues de la separacion, la mezcla se enfrio a -20°C hasta que la capa acuosa se congelo. La capa organica se vertio luego y el disolvente se elimino a presion reducida a 50°C. El residuo resultante se purifico mediante HiTOP.
Ejemplo 7
Sintesis de 2-(4-((2,2-difluorobenzo[d1[1,31dioxol-5-carboxamido)metilo)piperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 54)
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[0082] Una solucion de terc-butilo 2-(4-(aminometilo)piperidina-1-ilo)etilcarbamato (50 mg, 0,19 mmol) y TEA (135 jL, 0,972 mmol) en una mezcla de 1:1 CH2Ch:THF (2,5 mL) se trato con 2,2-difluorobenzo[d]cloruro de [1,3]dioxol-5- carbonilo (51 mg, 0,23 mmol). La solucion resultante se agito durante la noche, luego se transfirio a un tubo de ensayo que contiene solucion acuosa saturada de NaHCO3 (4 mL) y EtOAc (4 mL). La mezcla bifasica se mezclo vigorosamente y se dejo separar durante 15 minutos. Despues de la separacion, la mezcla se enfrio a -20°C hasta que la capa acuosa se congelo. La capa organica se vertio luego y el disolvente se elimino a presion reducida a 50°C. El residuo resultante se purifico mediante HiTOP.
Ejemplo 8
Sintesis de N-((1-(2-pivalamidoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (Compuesto 60)
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[0084] Una solucion de N-((1-(2-aminoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (70 mg, 0,18 mmol) y TEA (123 jL, 0,881 mmol) en una mezcla 1:1 de CH2Cl2:DMF (2 mL) se trato con cloruro de pivaloflo (42 mg, 0,35 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche luego se transfiere a un tubo de ensayo que contiene solucion acuosa saturada de NaHCO3 (4 mL) y EtOAc (4 mL). La mezcla bifasica se mezclo vigorosamente y se dejo separar durante 15 minutos. Despues de la separacion, la mezcla se enfrio a -20°C hasta que la capa acuosa se congelo. La capa organica se vertio luego y el disolvente se elimino a presion reducida a 50°C. El residuo resultante se purifico mediante HiTOP.
Ejemplo 9
Sintesis_____de_____N-((1-(2-(2-ciclopropilacetamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3.5-bis(trifluorometilo)benzamida
(compuesto 63)
[0085]
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[0086] Una solucion de N-((1-(2-aminoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (70 mg, 0,18 mmol), TEA (123 jL, 0,881 mmol), y acido 2-ciclopropilacetico (35 mg, 0,35 mmol) en una mezcla 1:1 de CH2Cl2:DMF (2 mL) se trato con una solucion de HATU (100 mg, 0,264 mmol) en DMF (1 mL). La reaccion se agito durante la noche luego se transfirio a un tubo de ensayo que contiene saturado acuoso NaHCO3 (4 mL) y EtOAc (4 mL). La mezcla bifasica se mezclo vigorosamente y se dejo separar durante 15 minutos. Despues de la separacion, la mezcla se enfrio a -20°C hasta que la capa acuosa se congelo. La capa organica se vertio luego y el disolvente se elimino a presion reducida a 50°C. El residuo resultante se purifico mediante HiTOP.
Ejemplo 10
Sintesis de N-((1-(2-(3-terc-butilureido)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (Compuesto 72)
[0087]
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[0088] Una solucion de N-((1-(2-aminoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (25 mg, 0,063 mmol) en CH2Cl2 (1,5 mL) se trato con isocianato de t-butilo (30 mg, 0,13 mmol). La mezcla se agito durante la noche, se trato con MeOH (1 mL). El disolvente se elimino a vaco. El residuo se purifico mediante HiTOPs.
Ejemplo 11
Sintesis_____de_____(R)-N-((1-(5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
(compuesto 83)
[0089]
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[0090] Una solucion de N-(piperidina-4-ilmetilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (48 mg, 0,14 mmol), TEA (95 jL, 0,68 mmol), y acido (R)-5-oxopirrolidma-2-carboxflico (20,66 mg, 0,16 mmol) en DMF (1,5 mL) se trato con una solucion de HATU (77 mg, 0,20 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla de reaccion se agito durante la noche luego se transfiere a un tubo de ensayo que contiene solucion acuosa saturada de NaHCO3 (4 mL) y EtOAc (4 mL). La mezcla bifasica se mezclo vigorosamente y se dejo separar durante 15 minutos. Despues de la separacion, la mezcla se enfrio a -20°C hasta que la capa acuosa se congelo. La capa organica se vertio luego y el disolvente se elimino a vaco a 50°C. El residuo resultante se disolvio en CH2Cl2 (1 mL) y se trato con 2M HCl en Et2O (3 mL) y se dejo agitar durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se elimino a presion reducida y el solido bruto se purifico mediante HiTOP.
Ejemplo 12
Sintesis_____de_____N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
(compuesto 93)
[0091]
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imagen24
[0092] Una solucion de acido 2-(4-((3,5-bis(trifluorometilo)benzamido)metilo)piperidina-1-ilo)acetico (73 mg, 0,18 mmol), TEA (123 jL, 0,88 mmol), y la ciclopentilamina (30 mg, 0,35 mmol) en DMf (1 mL) se trato con una solucion de HATU (100 mg, 0,26 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla de reaccion se agito durante la noche luego se transfiere a un tubo de ensayo que contiene solucion acuosa saturada de NaHCO3 (4 mL) y EtOAc (4 mL). La mezcla bifasica se mezclo vigorosamente y se dejo separar durante 15 minutos. Despues de la separacion, la mezcla se enfrio a - 20°C hasta que la capa acuosa se congelo. La capa organica se vertio luego y el disolvente se elimino a presion reducida a 50°C. El residuo resultante se purifico mediante HiTOP.
Ejemplo 13
Sintesis de 3-bromo-5-(trifluorometilo)-N-(1-(2-(trifluorometilsulfonamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)benzamida (Compuesto 116)
[0093]
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Sintesis de terc-butilo (1-(2-(trifluorometilsulfonamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilcarbamato
[0094]
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[0095] A una solucion de 2-aminoetanol (0,84 g, 13,8 mmol) y trietilamina (3,85 mL, 27,7 mmol) en CH2Ch (100 mL) a -78°C se anadio lentamente anhndrido trifluorometanosulfonico (8,4 g, 29,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 2 horas, se calento a -40°C y se agito a -40°C durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (50 mL), se lavo con 0,1 N HCl acuoso fno (2 X 150 mL) y solucion acuosa saturada fna de NaHCO3 (150 mL), y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de filtrar al filtrado, se anadio piperidina-4-ilmetilcarbamato de terc-butilo (3,00 g, 14,0 mmol). La mezcla de reaccion se concentro a 0°C a 50 mL y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se elimino luego, y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (MeOH al 3-8% en CH2Ch) para proporcionar (1-(2-(trifluorometilsulfonamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilcarbamato de terc-butilo (1,40 g, 26%).
B. Sintesis de sal de di-HCl de N-(2-(4-(aminometilo)piperidina-1-ilo)etilo)-1,1.1-trifluorometanosulfonamida
[0096]
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[0097] (1-(2-(trifluorometilsulfonamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilcarbamato de terc-butilo (1,25 g, 3,21 mmol) se disolvio en CH3OH (15 mL) y se burbujeo con HCl (g) por 30 seg. Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos, el disolvente se elimino a vaco para proporcionar sal de di-HCl de N-(2- (4-(aminometilo)piperidina-1-ilo)etilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida en forma de un solido blanco (1,01 g, 87%).
C. Sintesis de 3-bromo-5-(trifluorometilo)-N-((1-(2-(trifluorometilsulfonamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)benzamida (Compuesto 116)
[0098]
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[0099] A una solucion de 3-bromo-5-(trifluorometilo)benzoico (0,1 g,
(0,3 mL, 1,8 mmol), sal de dihidrocloruro de trifluorometanosulfonamida (0,1 g, 0,3 mmol) y HATU (0,17 g, temperature ambiente durante 2 h. La capa organica se lavo con NaHCO3 ac. sat. (8 mL), se seco sobre Na2SO4, y se concentro para dar el producto bruto en forma de solido gomoso. La purificacion del material en bruto se realizo usando un sistema de purificacion de alto rendimiento (HiTOP).
0,37 mmol) en CH2Ch (4 mL) se anadio DIPEA N-(2-(4-(aminometilo)piperidina-1-ilo)etilo)-1,1,1- 0,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito a
Ejemplo 14
Sintesis de 3.5-dicloro-N-((1-(2-(ciclopropanosulfonamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)benzamida (Compuesto 131)
[0100]
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Sintesis de (1-(cianometilo)piperidina-4-ilo)metilcarbamato de terc-butilo
[0101]
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[0102] Piperidina-4-ilmetilcarbamato de terc-butilo (5 g, 23,2 mmol) se disolvio en CH3CN (40 mL). Se anadieron carbonato de potasio (3,5 g, 25 mmol), DIPEA (4,4 mL, 25 mmol) y bromoacetonitrilo (2,77 g, 23,2 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues, la solucion se concentro y se anadio NaHCO3 saturada (40 mL). La mezcla se extrajo con CH2Ch (4 X 30 mL). El extracto se seco sobre Na2SO4 anhidro. El extracto seco se paso a traves de un tapon de gel de sflice, y el compuesto deseado se eluyo con EtOAc. El producto se purifico adicionalmente por cristalizacion en EtOAc/eter de petroleo como un solido blanco (5,4 g, 92%).
B. Sintesis de (1-(2-aminoetilo)piperidina-4-ilo)metilcarbamato de terc-butilo
[0103]
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[0104] A un matraz de hidrogenacion cargado con una solucion de terc-butilo (1-(cianometilo)piperidina-4- ilo)metilcarbamato (5,4 g, 21,3 mmol) en CH3OH (20 mL) se anadio mquel Raney (~1 g, se aclaro con CH3OH). El matraz se agito a temperatura ambiente bajo hidrogeno (40 psi) durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro entonces a traves de una torta de celite, y el filtrado se concentro para dar una espuma adhesiva que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
C. Sintesis de (1-(2-(ciclopropanosulfonamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilcarbamato de terc-butilo
[0105]
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[0106] A 15°C, a una solucion de (1-(2-aminoetilo)piperidina-4-ilo)metilcarbamato de terc-butilo (2,00 g, 7,78 mmol) y DIPeA (3,00 g, 23,3 mmol) en CH2O2 (40 mL) se anadio lentamente, cloruro de ciclopropilsulfonilo (3,40 g, 25,0 mmol) en Ar. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio agua (30 mL), y la mezcla se extrajo con CH2O2 (3 X 30 mL). El extracto combinado se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (40 mL) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion, el disolvente se elimino a vaco y el residuo se aplico a cromatograffa en columna ultrarrapida (3 - 7% de CH3OH en CH2Ch) para proporcionar (1-(2- (ciclopropanosulfonamido)etilo)piperidina- 4-ilo)metilcarbamato de terc-butilo como un aceite amarillo palido (2,2 g, 78%).
D. Sintesis de sal de di-HCl de N-(2-(4-(aminometilo)piperidina-1-ilo)etilo)ciclopropanosulfonamida
[0107]
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[0108] (1-(2-(ciclopropanesulfonamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilcarbamato de terc-butilo (2,20 g, 6,09 mmol) se disolvio en CH3OH (15 mL) y se burbujeo con HCl (g) por 30 seg. Despues de que la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, el disolvente se elimino a vaco para proporcionar sal de di-HCl de N-(2- (4-(aminometilo)piperidina-1-ilo)etilo)ciclopropanosulfonamida como un solido blanco (1.8 g, 89%).
E. Sintesis de 3.5-dicloro-N-((1-(2-(ciclopropanosulfonamido)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)benzamida (Compuesto 131)
[0109]
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[0110] A una solucion de acido 3,5-diclorobenzoico (23 mg, 0,12 mmol) en DMF (2 mL) se anadio DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol), sal de dihidrocloruro de N-(2-(4-(aminometilo)piperidina-1-ilo)etilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida (40 mg, 0,12 mmol) y HATU (60 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La capa organica se lavo con NaHCO3 ac. sat. (8 mL), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar un producto bruto que posteriormente se purifico mediante un sistema de purificacion de alto rendimiento (HiTOPs).
Ejemplo 15
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Sintesis de N-((1-(2-(terc-butilamino)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3.5-bis(trifluorometilo)benzamida (Compuesto 242)
[0111]
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A. Sintesis de N-((1-(2-cloroacetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3.5-bis(trifluorometilo)benzamida
[0112]
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[0113] Una solucion de N-(piperidina-4-ilmetilo)-3,5-bis(trifluorometilo)benzamida (2.0 g. 5.66 mmol) y DIPEA (1.2 mL) en CH2Cl2 (10 ml) se anadio cloruro de 2-cloroacetilo (0.64. 5.66 mmol) gota a gota. la mezcla se agito durante la noche. La mezcla se lavo con agua. se seco con Na2SO4. se filtro y el disolvente se elimino a vach. El residuo se purifico por cromatograffa flash automatica para producir el producto (2.0 g. 82%).
B. Sintesis de N-((1-(2-(terc-butilamino)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3.5-bis(trifluorometilo)benzamida (Compuesto 242)
[0114]
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[0115] Una solucion de N-((1-(2-cloroacetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3.5-bis(trifluorometilo)benzamida (50 mg. 0.12 mmol) y TEA (65 pL. 0.46 mmol) en CH3CN (1 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (4 mL) y se lavo con solucion saturada de NaHCO3 acuosa (4 mL). Las capas se
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dejaron separar y la mezcla se enfrio a -20°C en el congelador. Despues de que la capa acuosa se habfa congelado, la capa organica se vertio, y el disolvente se elimino a vado. El residuo bruto se purifico por HPLC de fase inversa.
Ejemplo 16
[0116] Siguiendo los procedimientos generales expuestos en los Ejemplos 1-15, se prepararon los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 1 a continuacion. La espectrometna de masas se empleo con el compuesto final y en diversas etapas a lo largo de la smtesis como una confirmacion de la identidad del producto obtenido (M + 1). Para el analisis espectrometrico de masas, se prepararon muestras a una concentracion aproximada de 1 pg/ml en acetonitrilo con acido formico al 0,1%. Las muestras se infundieron manualmente en un espectrometro de masas cuadrupolo triplicado API3000 Applied Biosystems y se escanearon en Q1 en el intervalo de 50 a 700 m/z. El compuesto 367 representa el compuesto de la reivindicacion 1 de la invencion. Los compuestos restantes se describen pero no se reivindican.
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N-((1-((1-
(metilsulfonamido)ciclopentilo)meti
lo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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N-((1-((1-
(ciclopropanosulfonamido)ciclope
ntilo)metilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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N-((1-((1-
(etilsulfonamido)ciclopentilo)
methyl)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen41
N-((1-((1-(1-
metiletilsulfonamido)ciclopentilo)m
etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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3,5-bis(trifluorometNo)-N-((1-((1-
(trifluorometilsulfonamido)ciclopen
tilo)metilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
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3-fluoro-N-((1-(2-metilo-2-
(trifluorometilsulfonamido)propilo)
piperidina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen44
N-((1-(2-(etilsulfonamido)-2-
metilpropilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen45
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)-2-
metilpropilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
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3-fluoro-N-((1-(2-metilo-2-(1-
metiletilsulfonamido)propilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
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3-fluoro-N-((1-(2-metilo-2-(2,2,2-
trifluoroetilsulfonamido)propilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
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N-((1-((1-(3-
etilureido)ciclopentilo)metilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen49
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N-((1-((1 -(3-tert-
butilureido)ciclopentilo)metilo)pipe
ridina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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13
N-((1-((1-(3-
propilureido)ciclopentilo)metilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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N-((1-((1-(3-
ciclohexilureido)ciclopentilo)metilo
)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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15
N-((1-((1-(3-
isopropilureido)ciclopentilo)metilo)
piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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1-((4-((3,5-
bis(trifluorometilo)benzamido)metil
o)piperidina-1-
ilo)metilo)ciclopentilcarbamato de metilo
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1-((4-((3,5-
bis(trifluorometilo)benzamido)metil
o)piperidina-1-
ilo)metilo)ciclopentilcarbamato de etilo
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1-((4-((3,5-
bis(trifluorometilo)benzamido)metil
o)piperidina-1-
ilo)metilo)ciclopentilcarbamato de isobutilo
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N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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3,5-bis(trifluorometilo)-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
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22
N-((1-(2-
(ciclopropilmetilsulfonamido)etilo)
piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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23
3-fluoro-5-(trifluorometNo)-N-((1-
(2-(3,3,3-
trifluoropropilsulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)benzamida
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N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-yl)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
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3,5-bis(trifluorometilo)-N-((1-(2-
(3,3,3-
tr ifluoropropilsulfonamido)etilo)pip eridina-4-ilo)metilo)benzamida
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3-fluoro-N-((1-(2-(2-
metilpropilsulfonamido)etilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
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N-((1-(2-(2-
metilpropilsulfonamido)etilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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N-((1-(2-
(ciclopropilmetilsulfonamido)etilo) p iperidina-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5- (trifluorometilo)benzamida
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N-((1-(2-
(metilsulfonamido)etilo)piperidina-
4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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N-((1-(2-
(etilsulfonamido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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N-((1-(2-(2,2,2-
trifluoroetilsulfonamido)etilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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3-fluoro-N-((1-(2-(2,2,2-
trifluoroetilsulfonamido)etilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
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3-fluoro-5-(trifluorometilo)-N-((1-
(2-
(t r i fluorometilsulfonamido)etilo)pipi dina-4-ilo)metilo)benzamida
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3-fluoro-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
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2-(4-((3,5-
bis(trifluorometilo)benzamido)metil o )piperidina-1-ilo)etilocarbamato de terc-butilo
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bis(trifluorometilo)benzamido)metil o )piperidina-1-ilo)etilcarbamato de etilo
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bis(trifluorometilo)benzamido)metil o )piperidina-1-ilo)etilcarbamato de isobutilo
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2-(4-((3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamido)metilo) p iperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
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2-(4-((3-
(trifluorometilo)benzamido)metilo) p iperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
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2-(4-((3-cloro-5-
(trifluorometilo)benzamido)metilo) p iperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
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2-(4-((3-bromo-5- (trifluorometilo)benzamido)metilo) p iperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
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2-(4-((3,5-
dimetilbenzamido)metilo)piperidin a-1-ilo)etilocarbamato de terc- butilo
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diclorobenzamido)metilo)piperidin a -1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
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44
2-(4-((3-
(trifluorometoxi)benzamido)metilo) p iperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen82
2-(4-((3-
(metilsulfonilo)benzamido)metilo)p iperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen83
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-(4-((4-
(metilsulfonilo)benzamido)metilo)p iperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen84
47
2-(4-((3,5-
difluorobenzamido)metilo)piperidin a -1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen85
48
2-(4-((3-
clorobenzamido)metilo)piperidina- 1 -ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen86
49
2-(4-((3,5-di-terc- butilbenzamido)metilo)piperidina- 1 -ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen87
50
2-(4-((3-terc-
butoxibenzamido)metilo)piperidina -1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen88
51
2-(4-((2,4-
difluorobenzamido)metilo)piperidin a -1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen89
52
2-(4-((3,4-
dimetoxibenzamido)metilo)piperidi na-1-ilo)etilcarbamato de terc- butilo
imagen90
53
2-(4-((2-
(trifluorometilo)benzamido)metilo) p iperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen91
54
2-(4-((2,2-
difluorobenzo[d][1,3]dioxole-5- c arboxamido)metilo)piperidina-1- ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen92
2-(4-((2-
(trifluorometoxi)benzamido)metilo) p iperidina-1-ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen93
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-(4-((3,4,5-
trimetoxibenzamido)metilo)piperidi na-1-ilo)etilcarbamato de terc- butilo
imagen94
57
2-(4-((4-
fenoxibenzamido)metilo)piperidina - 1 -ilo)etilcarbamato de terc-butilo
imagen95
58
N-((1-(2-
propionamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen96
59
N-((1-(2-
(ciclopropanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen97
60
N-((1-(2-
pivalamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen98
61
N-(2-(4-((3,5-
bis(trifluorometilo)benzamido)metil
o)piperidina-1-ilo)etilo)-1-
metilpiperidina-4-carboxamida
imagen99
62
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen100
63
N-((1-(2-(2-
ciclopropilacetamido)etilo)piperidi
na-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen101
64
N-((1-(2 -((1r,4r)-4- metilciclohexanocarboxamido)etilo )piperidina-4-ilo)metilo)-3,5- bis(trifluorometilo)benzamida
imagen102
N-((1-(2-(2-hidroxi-2-
metilpropanamido)etilo)piperidina-
4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen103
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N-((1-(2-(4,4,4-
trifluorobutanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen104
67
(R)-N-(2-(4-((3,5-
bis(trifluorometilo)benzamido)metil
o)piperidina-1-ilo)etilo)-5-
oxopirrolidina-2-carboxamida
imagen105
68
N-((1-(2-(3-
metoxipropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen106
69
N-(2-(4-((3,5-
bis(trifluorometilo)benzamido)metil o)piperidina-1-ilo)etilo)-1- metilpiperidina-3- carboxamida
imagen107
70
N-((1-(2-(3-
ciclohexilureido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen108
71
N-((1-(2-(3-
propilureido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen109
72
N-((1-(2-(3-terc-
butilureido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen110
73
N-((1-(2-(3-
isopropilureido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen111
74
N-((1-(2-(3-
etilureido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen112
N-((1-(2-(3-(tetrahidrosulfonilfeno-
3-ilo)ureido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen113
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(S)-N-((1-(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutanoilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen114
77
N-((1-(4-hidroxipiperidina-4- carbonilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen115
78
N-((1-(4-aminotetrahidro-2H-
pirano-4-carbomlo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen116
79
N-((1-(1-
aminociclopropanocarbonilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen117
80
N-((1-((2R, 4R)-4- hidroxipirrolidina-2- c arbonilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen118
81
(R)-N-((1-(pirrolidina-2- carbonilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3 , 5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen119
82
(S)-N-((1-(pirrolidina-2- carbonilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3 , 5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen120
83
(R)-N-((1-(5-oxopirrolidina-2- carbonilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3 , 5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen121
imagen122
imagen123
o
imagen124
cf3
imagen125
imagen126
imagen127
imagen128
cf3
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5
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60
65
N-((1-(4-hidroxipiperidina-4-
carbonilo)piperidina-4-
y)metilo)benzo[d][1,3]dioxol-5-
carboxamida
imagen131
85
N-((1-(1-
aminociclopentanocarbonilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen132
86
N-((1-(1-
aminociclohexanocarbonilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen133
87
(R)-N-((1-(pirrolidina-2- carbonilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen134
88
(S)-N-((1-(piperidina-2- carbonilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen135
89
N-((1-(2-hidroxi-2,3,3-
trimetilbutanoilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen136
90
N-((2-(2-etilo-2-hidroxi-3,3-
dimetilbutanoilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen137
91
N-((1-(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutanoilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen138
0)0)01 Ol O Ol
Ol 4^
O Ol
4^
O
CO
Ol
CO
O
K) K)
Ol O
Ol
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5
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40
45
50
55
60
65
N-((1-(2-
(ciclohexilo(metilo)amino)-2-
oxoetNo)pipendina-4-No)metNo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen140
102
N-((1-(2-(4-hidroxipiperidina-1-ilo)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen141
103
N-((1-(2-(4-metoxipiperidina-1-ilo)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen142
104
(R)-N-((1-(2-(2-metNpipendina-1-
ilo)-2-oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen143
105
N-((1-(2-(2-etNpirroNdina-1-No)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen144
106
N-((1-(2-(4-
(hidroximetilo)piperidina-1-ilo)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen145
107
N-((1-(2-oxo-2-(2-(trifluorometilo)
pirroNdina-1-No)etNo)pipendina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen146
108
N-((1-(2-oxo-2-(4-
(trifluorometilo)piperidina-1-
ilo)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen147
N-((1-(2-(3,3-difluoropiperidm-1-
No)-2-oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen148
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
110 N-((1-(2-(4,4-difluoropiperidina-1-
ilo)-2-oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen149
111 N-((1-(2-(4-terc-butilpiperidina-1- ilo)-2-oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen150
112 N-((1-(2-(4-cianoopiperidina-1-ilo)- 2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen151
113 N-((1-(2-(4-morfolinopiperidina-1- ilo)-2-oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen152
114 N-((1-(2-(2-hidroxibutilamino)-2- oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen153
115 3-bromo-5-(trifluorometilo)-N-((1- (2-
( trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen154
116 3,5-dimetilo-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen155
117 3-(trifluorometilo)-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen156
118 3-cloro-5-(trifluorometilo)-N-((1-(2- (trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen157
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3,5-dicloro-N-((1 -(2- (trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen158
120
3-(trifluoroirietoxi)-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen159
121
3,5-difluoro-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen160
122
3-cloro-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen161
123
3,5-dimetoxi-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen162
124
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen163
125
3-cloro-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen164
126
3-bromo-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen165
127
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-4-fluoro-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen166
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3,5-
dimetilbenzamida
imagen167
5
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15
20
25
30
35
40
45
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55
60
65
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip e razina-4-ilo)metilo)-3,5- dimetoxibenzamida
imagen168
130
3,5-dicloro-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen169
131
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen170
132
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-
(metilsulfonilo)benzamida
imagen171
133
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-4-
(metilsulfonilo)benzamida
imagen172
134
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3,5-
difluorobenzamida
imagen173
135
3-cloro-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen174
136
3-terc-butoxi-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen175
137
4-terc-butilo-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen176
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-metoxi-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen177
5
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20
25
30
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45
50
55
60
65
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen178
140
3,5-dimetilo-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen179
141
3-cloro-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen180
142
3,5-difluoro-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen181
143
4-terc-butilo-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen182
144
3,5-dimetoxi-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen183
145
3,5-dicloro-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen184
146
N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen185
147
3-terc-butoxi-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen186
N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen187
5
10
15
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35
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65
3-metoxi-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen188
150
3-cloro-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen189
151
3-bromo-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen190
152
N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen191
153
N-(3, 5-bis(trifluorometilo) fenilo)- 2-(1-(2-hidroxi-3,3- dimetilbutilo)piperidina-4- ilo)acetamida
imagen192
154
N-(3,5-bis(trifluorometilo) fenilo)-2- (1-(2-hidroxi-2- metilpropanoilo)piperidina-4- ilo)acetamida
imagen193
155
(R)-N-(3,5-bis(trifluorometilo)
fenilo)-2-(1-(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutanoilo)piperidina-4-
ilo)acetamida
imagen194
156
N-(3,5-bis(trifluorometilo) fenilo)- 2-(1-((4-hidroxipiperidina-4- ilo)metilo)piperidina-4- ilo)acetamida
imagen195
N-(3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)- 2- (1-(4-hidroxipiperidina-4- carbonilo)piperidina-4- ilo)acetamida
imagen196
imagen197
LO
O LO
CM CM
O
CO
lO O
CO "3-
LO O
^ LO
LO
LO
O LO
CD CD
5
10
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25
30
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50
55
60
65
N-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilo)-2-
(1-(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-
ilo)acetamida
imagen198
167
2-(1-(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N-
(tiazol-2-ilmetilo)acetamida
imagen199
168
2-(1-(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N-(4-
(trifluorometilo)piridina-2-
ilo)acetamida
imagen200
169
N-(3-fluoro-5-
(trifluorometilo)fenilo)-2-(1-(2-
hidroxi-3,3-dimetilbutilo)piperidina-
4-ilo)acetamida
imagen201
170
2-(1-(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N-(2-
hidroxipiridina-3-ilo)acetamida
imagen202
171
2-(1-(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N-(4-
(piridina-2-iloxi)bencilo)acetamida
imagen203
172
2-(1-(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N-(4-
p-toliltiazol-2-ilo)acetamida
imagen204
173
N-(benzo[d]tiazol-2-ilo)-2-(1-(2-
hidroxi-3,3-dimetilbutilo)piperidina-
4-ilo)acetamida
imagen205
2-(1-(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N-(4-
fenoxibencilo)acetamida
imagen206
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
-(3-(difluorometoxi)bendlo)-2-(1-
(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-
ilo)acetamida
imagen207
176
N-((2,3-dihidrobenzofuran-5-
No)metNo)-2-(1-(2-hidroxi-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-
ilo)acetamida
imagen208
177
N-(4-fluorofenetilo)-2-(1-(2-hidroxi-
3,3-dimetilbutilo)piperidina-4-
ilo)acetamida
imagen209
178
N-(3,5-bis(trifluoroirietNo)femlo)-2-
(1-(3,3,3-trifluoro-2-
hidroxipropilo)piperidina-4-
ilo)acetamida
imagen210
179
N-(3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)-2-
(1-((1-
(ciclopropanosulfonamido)ciclope
ntilo)metilo)piperidina-4-
ilo)acetamida
imagen211
180
(2S,4R)-terc-butilo 2-(4-(2-(3,5- bis(trifluorometilo)fenilamino)-2- oxoetNo)piperidina-1-carbomlo)-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato
imagen212
181
1-(4-(2-(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilamino)-2- oxoetilo)piperidina-1- carbonilo)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
imagen213
182
1-(4-(2-(3,5-bis(trifluorometilo) phenylam i no)-2- oxoetilo)piperidina-1- carbonilo) ciclopropylcarbamato de terc- butilo
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5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
60
65
(R)-2-(4-(2-(3,5- bis(trifluorometilo)fenilamino)-2- oxoetilo)piperidina-1-carbonilo) pirrolidina-1-carboxilato de terc- butilo
imagen215
184
(S)-2-(4-(2-(3,5- bis(trifluorometilo)fenilamino)-2- oxoetilo)piperidina-1- carbonilo)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen216
185
1-(4-(2-(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-1-ilo)-2-metilo-
1-oxopropano-2-
ilo(metilo)carbamato de terc-butilo
imagen217
186
4-(4-(2-(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilamino)-2- oxoetilo)piperidina-1- carbonilo)tetrahidro-2H-pirano-4- ilcarbamato de terc-butilo
imagen218
187
2-(4-(2-(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilamino)-2- oxoetilo)piperidina-1- carbonilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen219
188
N-(3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)-2-
(1-((2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-2-
carbonilo)piperidina-4-
ilo)acetamida
imagen220
189
2-(1-(1-
aminociclohexanocarbonilo)piperi
dina-4-ilo)-N-(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilo)acetamida
imagen221
190
2-(1-(1-
aminociclopropanocarbonilo)piperi
dina-4-ilo)-N-(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilo)acetamida
imagen222
(R)-N-(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilo)-2-(1-
(pirrolidina-2-carbonilo)piperidina-
4-ilo)acetamida
imagen223
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(S)-N-(3,5-
bis(trifluoroiTietilo)femlo)-2-(1-
(pirrolidina-2-carbomlo)pipendina-
4-ilo)acetamida
imagen224
193
N-(3,5-bis(trifluorometilo)femlo)-2-
(1-(2-metilo-2-(metilamino)
propanoilo)piperidina-4-
ilo)acetamida
imagen225
194
2-(1-(4-aminotetrahidro-2H-pirano-
4-carbonilo)piperidina-4-ilo)-N-
(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilo)acetamida
imagen226
195
(S)-N-(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilo)-2-(1-
(piperidina-2-carbonilo)piperidina-
4-ilo)acetamida
imagen227
196
1-(4-(2-(2-(5-fluoro-1H-indol-3- ilo)etilamino)-2- oxoetilo)piperidina-1-ilo)-3,3- dimetilbutano-2-ilcarbamato de terc-butilo
imagen228
197
1-(4-(2-(2-(1H-mdol-3- ilo)etilamino)-2- oxoetilo)piperidina-1-ilo)-3,3- dimetilbutano-2-ilcarbamato de terc-butilo
imagen229
198
1-(4-(2-(3,5-diclorobencilamino)-2- oxoetilo)piperidina-1-ilo)-3,3- dimetilbutano-2-ilcarbamato de terc-butilo
imagen230
199
2-(1-(2-amino-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N-(2-
(5-fluoro-1H-indol-3-
ilo)etilo)acetamida
imagen231
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
60
65
N-(2-(1H-indol-3-ilo)etilo)-2-(1 -(2- amino-3,3-diirietNbutNo)pipendina- 4-ilo)acetamida
imagen232
201
2-(1-(2-amino-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N-
(3,5-diclorobencilo)acetamida
imagen233
202
2-(1-(3,3-dimetilo-2-
(metilsulfonamido)
butilo)piperidina-4-ilo)-N-(2-(5-
fluoro-1H-indol-3-
ilo)etilo)acetamida
imagen234
203
2-(1-(2-(etilsulfonamido)-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N-(2-
(5-fluoro-1H-indol-3-
ilo)etilo)acetamida
imagen235
204
2-(1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N-(2-
(5-fluoro-1H-indol-3-
ilo)etilo)acetamida
imagen236
205
2-(1-(3,3-dimetilo-2-
(trifluorometilsulfonamido)
butilo)piperidina-4-ilo)-N-(2-(5-
fluoro-1H-indol-3-
ilo)etilo)acetamida
imagen237
206
2-(1-(3,3-dimetilo-2-(1-
metiletilsulfonamido)
butilo)piperidina-4-ilo)-N-(2-(5-
fluoro-1H-indol-3-
ilo)etilo)acetamida
imagen238
207
N-(3,5-diclorobencilo)-2-(1-(3,3-
dimetilo-2-(metilsulfonamido)
butilo)piperidina-4-ilo)acetamida
imagen239
5
10
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20
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30
35
40
45
50
55
60
65
N-(3,5-diclorobencilo)-2-(1-(2-
(etilsulfonamido)-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-
ilo)acetamida
imagen240
209
2-(1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)-3,3-
dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N-
(3,5-diclorobencilo)acetamida
imagen241
210
N-(3,5-diclorobencilo)-2-(1-(3,3-
dimetilo-2-
(trifluorometilsulfonamido)
butilo)piperidina-4-ilo)acetamida
imagen242
211
N-(3,5-diclorobencilo)-2-(1-(3,3-
dimetilo-2-(1-
metiletilsulfonamido)butilo)piperidi
na-4-ilo)acetamida
imagen243
5
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50
55
60
65
N-(2-(1H-indol-3-ilo)etilo)-2-(1 -(2- (cidopropanosulfonaiTiido)-3,3- dimetilbutilo)piperidina-4- ilo)acetamida
imagen244
213
N-(2-(1H-indol-3-ilo)etilo)-2-(1 - (3,3-dimetilo-2-
( metilsulfonamido)butilo)piperidina -4-ilo)acetamida
imagen245
214
N-(2-(1H-indol-3-ilo)etilo)-2-(1-
(3,3-dimetilo-2-
(trifluorometilsulfonamido)butilo)pi
peridina-4-ilo)acetamida
imagen246
215
N-(2-(1H-indol-3-ilo)etilo)-2-(1-
(3,3-dimetilo-2-(1-
metiletilsulfonamido)butilo)piperidi
na-4-ilo)acetamida
imagen247
216
-(4-(2-(bis (3-fluorofenilo) metilamino)-2-oxoetilo)piperidina- 1-ilo)-3,3-dimetilbutano-2- ilcarbamato de terc-butilo
imagen248
217
2-(1-(2-amino-3,3- dimetilbutilo)piperidina-4-ilo)-N- (bis (3-
fluorofenilo)metilo)acetamida
imagen249
218
2-(1-(1-
aminociclopentanocarbonilo)piperi
dina-4-ilo)-N-(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilo)acetamida
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5
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50
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65
N-(bis (3-fluorofemlo)metNo)-2-(1- (3,3-dimetilo-2-
( metilsulfonamido)butilo)piperidina -4-ilo)acetamida
imagen251
220
N-(bis (3-fluorofemlo)metNo)-2-(1- (2-(etNsulfonamido)-3,3- dimetilbutilo)piperidina-4- ilo)acetamida
imagen252
221
N-(bis (3-fluorofemlo)metNo)-2-(1- (2-(ciclopropanosulfonamido)-3,3- dimetilbutilo)piperidina-4- ilo)acetamida
imagen253
222
N-(bis (3-fluorofenilo)metilo)-2-(1- (3,3-dimetilo-2-(1- metiletilsulfonamido)butilo)piperidi na-4-ilo)acetamida
imagen254
223
1-(4-(2-(3,5-diclorobencilamino)-2- oxoetilo)piperidina-1-ilo)-3,3- dimetilbutano-2-ilcarbamato de metilo
imagen255
1-(4-(2-(3,5-diclorobencilamino)-2- oxoetilo)piperidina-1-ilo)-3,3- dimetilbutano-2-ilcarbamato de etilo
imagen256
5
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55
60
65
1-(4-(2-(3,5-didorobencNamino)-2- oxoetilo)piperidina-1-ilo)-3,3- dimetilbutano-2-ilcarbamato de isobutilo
imagen257
226
N-((1-(2-(3,3-difluoropirrolidina-1-
y)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen258
227
N-((1-(2-(3,3-difluoropirrolidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen259
228
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen260
229
3-terc-butoxi-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen261
230
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen262
(E)-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-(3,5-
difluorofenilo)acrilamida
imagen263
5
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65
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-4-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen264
233
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3,5-
dimetilbenzamida
imagen265
234
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen266
235
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-metoxi-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen267
236
3-cloro-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen268
237
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-2-(3-
fluorofenilo)acetamida
imagen269
238
4-terc-butilo-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen270
239
N-((1-(2-(terc-
butilamino)acetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen271
imagen272
LO
O LO
CM CM
O
CO
lO O
CO "3-
LO O
^ LO
LO
LO
O LO
CD CD
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60
65
N-((1-(2-(2-
metilciclohexilamino)acetilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen273
249
N-((1-(2-
(ciclohexilamino)acetilo)piperidina
-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen274
250
N-((1-(2-(4-hidroxipiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen275
251
N-((1-(2-(4-metoxipiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen276
252
(R)-N-((1-(2-(2-metNpiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen277
253
N-((1-(2-(2-etilpirrolidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen278
254
N-((1-(2-(4-
(hidroximetilo)piperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen279
5
10
15
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65
3,5-bis(trifluorometilo)-N-((1-(2-(3 ■ (tnfluorometNo)piperidina-l- ilo)acetilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen280
256
N-((1-(2-(3,3-difluoropiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen281
257
N-((1-(2-
(ciclopropilamino)acetilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen282
258
N-((1-(2-(4-terc-butilpiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen283
259
N-((1-(2-(4-cianoopiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen284
260
N-((1-(2-(4-morfoNnopipendina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen285
261
N-((1-(2-(2,6-
dimetilmorfolino)acetilo)piperidina-
4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen286
N-((1-(2-
morfolinoacetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen287
5
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65
(R)-N-((1-(2-(3-hidroxipirrolidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen288
264
N-((1-(2 -((1r, 4r)-4- metilciclohexilamino)acetilo)piperi dina-4-ilo)metilo)-3,5- bis(trifluorometilo)benzamida
imagen289
265
N-((1-(2-(terc-
butilamino)acetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen290
266
3-fluoro-N-((1-(2-(3-
hidroxipiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen291
267
3-fluoro-N-((1-(2-
(pentilamino)acetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen292
268
3-fluoro-N-((1-(2-(3-
metilpiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen293
269
N-((1-(2-(2-etilpiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen294
270
3-fluoro-N-((1-(2-(3-
morfolinopropilamino)acetilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen295
N-((1-(2-(3-
(dimetilamino)propilamino)acetilo)
piperidina-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen296
IZ 12
5
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N-((1-(2-
(ciclohexilo(metilo)amino)acetilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen297
273
N-((1-(2-
(ciclopentilamino)acetilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen298
274
3-fluoro-N-((1-(2-(2-
metilciclohexilamino)acetilo)piperi
dina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen299
275
3-fluoro-N-((1-(2-(2-
hidroxiciclohexilamino)acetilo)pipe
ridina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen300
276
N-((1-(2-
(ciclohexilamino)acetilo)piperidina
-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen301
277
3-fluoro-N-((1-(2-(4-
hidroxipiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen302
278
3-fluoro-N-((1-(2-(4-
metoxipiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen303
279
(R)-3-fluoro-N-((1-(2-(2-
metilpiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen304
280
N-((1-(2-(2-etilpirrolidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
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3-fluoro-N-((1-(2-(4-
(hidroximetilo)piperidina-l-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen306
282
3-fluoro-5-(trifluoroirietNo)-N-((1-
(2-(3-(trifluoroiTietNo)pipendina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen307
283
N-((1-(2-(3,3-difluoropiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen308
284
N-((1-(2-
(ciclopropilamino)acetilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen309
285
N-((1-(2-(4-terc-butilpiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen310
286
N-((1-(2-(4-cianoopiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen311
287
3-fluoro-N-((1-(2-(4-
morfolinopiperidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen312
288
N-((1-(2-(2,6-
dimetilmorfolino)acetilo)piperidina-
4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen313
3-fluoro-N-((1-(2-
morfolinoacetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen314
5
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(R)-3-fluoro-N-((1-(2-(3-
hidroxipirrolidina-1-
ilo)acetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen315
291
3-fluoro-N-((1-(2 -((1r, 4r)-4- metilciclohexilamino)acetilo)piperi dina-4-ilo)metilo)-5- (trifluorometilo)benzamida
imagen316
292
N-((1-(2-
pivalamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen317
293
3,5-difluoro-N-((1-(2-
pivalamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen318
294
3-fluoro-N-((1-(2-
pivalamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen319
295
3,5-dimetilo-N-((1-(2-
pivalamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen320
296
N-((1-(2-
pivalamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen321
297
(E)-3-(3,5-difluorofenilo)-N-((1-(2-
pivalamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)acrilamida
imagen322
298
3,5-dicloro-N-((1-(2-
pivalamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen323
3-cloro-N-((1-(2-
pivalamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen324
imagen325
LO
O LO
CM CM
O
CO
lO O
CO "3-
LO O
^ LO
LO
LO
O LO
CD CD
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N-((1-(2-
pivalamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-4-
(trifluorometilo)picolinamida
imagen326
311
N-((1-(2-(4,4,4-
trifluorobutanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen327
312
3,5-dimetilo-N-((1-(2-(4,4,4-
trifluorobutanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen328
313
N-((1-(2-(4,4,4-
trifluorobutanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen329
314
(E)-N-(2-(4-((3-(3,5-
difluorofenilo)acrilamido)metilo)pip
eridina-1-ilo)etilo)-4,4,4-
trifluorobutanamida
imagen330
315
3-cloro-N-((1-(2-(4,4,4-
trifluorobutanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen331
316
(E)-N-(2-(4-((3-(3,5-
diclorofenilo)acrilamido)metilo)pip
eridina-1-ilo)etilo)-4,4,4-
trifluorobutanamida
imagen332
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
60
65
3-metoxi-N-((1-(2-(4,4,4-
trifluorobutanamido)etilo)piperidin
a-4-No)metNo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen333
318
3-fluoro-5-metoxi-N-((1 -(2-(1 - metiletilsulfonamido)etilo)piperidin a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen334
319
3,5-dibromo-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen335
320
3-cloro-5-metoxi-N-((1 -(2-(1- metiletilsulfonamido)etilo)piperidin a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen336
321
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
metoxibenzamida
imagen337
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3-cloro-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-5-
metoxibenzamida
imagen338
323
3-bromo-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen339
324
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3,4-
dimetoxibenzamida
imagen340
325
3-fluoro-5-metoxi-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen341
326
3-cloro-5-metoxi-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen342
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
327
3-metoxi-5-(trifluorometilo)-N-((1-
(2-
( trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen343
328
3-fluoro-4-(trifluorometilo)-N-((1-
(2-
( trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen344
329
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen345
330
3-bromo-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen346
331
3-fluoro-5-metilo-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen347
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3,4-dimetoxi-N-((1-(2-
(tnfluorometNsulfonairiido)etNo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen348
333
2,5-dicloro-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)tiofeno-3-
carboxamida
imagen349
334
N-(2-(4-(2-(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-1-
ilo)etilo)pivalamida
imagen350
335
N-((1-(2-(2-fluoro-2-
metilpropanamido)etilo)piperidina-
4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen351
336
3-fluoro-N-((1-(2-(2-fluoro-2-
metilpropanamido)etilo)piperidina-
4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen352
337
N-((1-(2-(1-
metilciclopropanocarboxamido)etil
o)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen353
338
N-((1-(2-(3,3,3-trifluoro-2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen354
339
3-fluoro-N-((1-(2-(3,3,3-trifluoro-
2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen355
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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60
65
3,5-bis(trifluorometilo)-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclopentanocarbox
amido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen356
341
3-fluoro-5-(trifluorometilo)-N-((1-
(2-(1-
( trifluorometilo)ciclopentanocarbox amido)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen357
342
3,5-bis(trifluorometilo)-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclopropanocarbo
xamido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen358
343
3-fluoro-5-(trifluorometilo)-N-((1-
(2-(1-
(trifluorometilo)ciclopropanocarbo
xamido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen359
344
N-((1-(2-(isopropilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen360
345
N-((1-(2-oxo-2-
(propilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen361
346
N-((1-(2-oxo-2-(terc-
pentilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen362
347
N-((1-(2-(1,3-dimetoxipropano-2-
ilamino)-2-oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen363
(S)-N-((1-(2-oxo-2-(3-
(trifluorometilo)pirrolidina-1-
ilo)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen364
5
10
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350
3-fluoro-N-((1-(2-(isopropilamino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen366
351
3-fluoro-N-((1-(2-oxo-2-
(propilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen367
352
3-fluoro-N-((1-(2-(1-
metilciclobutilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen368
353
3-fluoro-N-((1-(2-oxo-2-(terc-
pentilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen369
354
N-((1-(2-(1,3-dimetoxipropano-2-
ilamino)-2-oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen370
355
(S)-3-fluoro-N-((1-(2-oxo-2-(3-
(trifluorometilo)pirrolidina-1-
ilo)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen371
356
3-fluoro-N-1-(2-(4-fluoropiperidina-
1-ilo)-2-oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen372
357
N-((1-((1-
(metilsulfonamido)ciclopropilo)met
ilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen373
N-((1-((1-
(etilsulfonamido)ciclopropilo)metil
o)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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5
10
15
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25
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50
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60
65
N-((1-((1-
(etilsulfonamido)ciclopropilo)metil
o)piperidina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen375
359
N-((1-((1-
(ciclopropanosulfonamido)ciclopro
pilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen376
360
3,5-bis(trifluorometilo)-N-((1-((1-
(3,3,3-
trifluoropropilsulfonamido)ciclopro
pilo)metilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen377
361
N-((1-((1-
pivalamidociclopropilo)metilo)pipe
ridina-4-ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen378
362
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-dimetilbenzamida
imagen379
363
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
fluoro-5-metilbenzamida
imagen380
364
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
clorobenzamida
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5
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366
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
fluoro-5-metoxibenzamida
imagen383
367
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
cloro-5-fluorobenzamida
imagen384
368
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-dimetoxibenzamida
imagen385
369
(E)-N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
(3,5-difluorofenilo)acrilamida
imagen386
370
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-diclorobenzamida
imagen387
5
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65
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372
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-4-
(trifluorometilo)picolinamida
imagen389
373
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-2- (pirrolidina-1-ilo) isonicotinamida
imagen390
374
3- bromo-N-((1-(2-(terc- butilamino)-2-oxoetilo)piperidina-
4- ilo)metilo)benzamida
imagen391
375
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen392
376
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
fluoro-5-(trifluorometilo)benzamida
imagen393
5
10
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20
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60
65
imagen394
378
(E)-N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
(3,5-diclorofenilo)acrilamida
imagen395
379
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
metoxi-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen396
380
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
cloro-5-(trifluorometilo)benzamida
imagen397
381
3-bromo-N-((1-(2-(terc-
butilamino)-2-oxoetilo)piperidina-
4-ilo)metilo)-5-clorobenzamida
imagen398
Br
382
3-bromo-N-((1-(2-(terc-
butilamino)-2-oxoetilo)piperidina-
4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen399
5
10
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20
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60
65
2-(3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)-N-
((1-(2-(terc-butNamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)acetamida
imagen400
384
3,5-dibromo-N-((1-(2-(terc-
butilamino)-2-oxoetilo)piperidina-
4-ilo)metilo)benzamida
imagen401
385
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen402
386
3-bromo-N-((1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen403
387
N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-fluoro-4-
(trifluorometilo)benzamida
imagen404
388
3,5-dibromo-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen405
5
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65
4-(trifluorometoxi)-N-((1-(2-
(trifluorometilsulfonamido)etilo)pipi
dina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen406
390
3-cloro-N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-5-
fluorobenzamida
imagen407
391
N-(3-bromo-5-
(trifluorometilo)fenilo)-2-(1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)acetamida
imagen408
392
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-3,5-
dimetilbenzamida
imagen409
393
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-No)metNo)-3-fluoro-5-
metilbenzamida
imagen410
394
3-cloro-N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen411
395
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-3,5-
difluorobenzamida
imagen412
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-No)metNo)-3-fluoro-5-
metoxibenzamida
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5
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3-cloro-N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-5-
fluorobenzamida
imagen414
398
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen415
399
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-2-(pirrolidina-
1-ilo)isonicotinamida
imagen416
400
3-bromo-N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)benzamida
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401
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen418
402
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
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403
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-3,5-
dietoxibenzamida
imagen420
404
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-3-metoxi-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen421
3-cloro-N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
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5
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65
3-bromo-5-doro-N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen423
407
3-bromo-N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen424
408
N-(2-(4-((2-(3,5-
bis(trifluorometilo)fenilo)
acetamido)metilo)piperidina-1-
ilo)etilo)ciclopentanocarboxamida
imagen425
409
3,5-dibromo-N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)benzamida
imagen426
410
(S)-N-terc-butilo-2 -((4-((3-fluoro- 5-
(trifluorometilo)benzamido)metilo)
piperidina-1-ilo)metilo)pirrolidina-
1-carboxamida
imagen427
411
N-((1-(2-(3-terc-
butilureido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-fluoro-N-metilo-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen428
412
3-fluoro-N-metNo-N-((1-(2-
pivalamidoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen429
413
N-((1-(2-(3,3-
dimetilbutanamido)etilo)piperidina-
4-ilo)metilo)-3-fluoro-N-metilo-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen430
414
N-((1-(2-
(ciclopentanocarboxamido)etilo)pi
peridina-4-ilo)metilo)-3-fluoro-N-
metilo-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen431
3-fluoro-N-metilo-N-((1-(2-(4,4,4-
trifluorobutanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
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(S)-3-fluoro-N-((1-((1-
(metilsulfonilo)pirrolidina-2-
ilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen433
417
(S)-N-((1-((1-
(etilsulfonilo)pirrolidina-2-
ilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen434
418
(S)-N-((1-((1-
(ciclopropilsulfonilo)pirrolidina-2-
ilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen435
419
(S)-N-((1-((1-
(ciclobutilsulfonilo)pirrolidina-2- ilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3- fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen436
5
10
15
20
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30
35
40
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50
55
60
65
(S)-N-((1-((1-
(ddopentNsulfomlo)pirroNdina-2-
ilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen437
421
(S)-N-((1-((1-
(ciclopropilmetilsulfonilo) pirrolidi n-2-ilo)metilo)piperidina-4- ilo)metilo)-3- fluoro-5- (trifluorometilo)benzamida
imagen438
422
(S)-3-fluoro-5-(tnfluorometNo)-N- ((1 -((1 -(3,3,3-
trifluoropropilsulfonilo)pirrolidina-
2-ilo)metilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen439
423
(S)-3-fluoro-N-((1-((1-
pivaloilpirrolidina-2-
ilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen440
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(S)-N-((1-((1-(3,3-
dimetilbutanoilo)pirrolidina-2-
ilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen441
425
(S)-N-((1-((1-
(ciclopentanocarbonilo)pirrolidina-
2-ilo)metilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen442
426
(S)-3-fluoro-N-((1-((1-(4,4,4-
trifluorobutanoilo)pirrolidina-2-
ilo)metilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen443
427
N-(3-fluoro-5-
(tnfluorometNo)femlo)-2-(1-(2-(2-
metilpropilsulfonamido)etilo)piperi
dina-4-ilo)acetamida
imagen444
428
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-1-
(4-
clorofenilo)ciclopentanocarboxami
co
imagen445
429
3-bromo-N-((1-(2-(terc-
butilamino)-2-oxoetilo)piperidina-
4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen446
430
N-((1-(2-(1-hidroxi-2-metNpropano-
2-Namino)-2-oxoetNo)pipendina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
imagen447
431
N-((1-(2-(1-metilciclohexilamino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen448
N-((1-(2-(terc-butNamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-1-
fenilciclopentanocarboxamida
imagen449
xz
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N-(2,6-dimetilfenilo)-2-(1-(2-(1-
metiletilsulfonamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)acetamida
imagen450
434
3,5-bis(trifluorometNo)-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclobutanocarboxa
mido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen451
435
3-fluoro-5-(trifluorometilo)-N-((1-
(2-(1-
( trifluorometilo)ciclobutanocarboxa mido)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen452
436
N-((1-(2-(isopropilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-dimetilbenzamida
imagen453
437
3-fluoro-N-((1-(2-(isopropilamino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-metilbenzamida
imagen454
438
3-fluoro-N-((1-(2-(isopropilamino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-metoxibenzamida
imagen455
439
N-((1-(2-(isopropilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-dimetoxibenzamida
imagen456
440
N-((1-(2-(isopropilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen457
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3-bromo-N-((1-(2-(isopropilamino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen458
442
3-cloro-N-((1-(2-(isopropilamino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen459
443
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-
(isopropilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen460
444
N-((1-(2-(isopropilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen461
445
3,5-dimetilo-N-((1-(2-oxo-2-
(propilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen462
446
3-fluoro-5-metilo-N-((1-(2-oxo-2-
(propilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen463
447
3-fluoro-5-metoxi-N-((1-(2-oxo-2-
(propilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen464
5
10
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50
55
60
65
3,5-dimetoxi-N-((1 -(2-oxo-2- (propilamino)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen465
449
N-((1-(2-oxo-2-
(propilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen466
450
3-bromo-N-((1-(2-oxo-2-
(propilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen467
451
3-cloro-N-((1 -(2-oxo-2- (propilamino)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen468
452
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-oxo-2-
(propilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen469
453
N-((1-(2-oxo-2-
(propilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
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65
3,5-dimetilo-N-((1-(2-oxo-2-(1,1,1-
tnfluoro-2-metNpropano-2-
ilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen471
455
3-fluoro-5-metilo-N-((1-(2-oxo-2-
(1,1,1-trifluoro-2-metilpropano-2-
ilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen472
456
3-fluoro-5-metoxi-N-((1-(2-oxo-2-
(1,1,1-trifluoro-2-metilpropano-2-
ilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen473
457
3,5-dimetoxi-N-((1 -(2-oxo-2-(1,1,1- trifluoro-2-metilpropano-2- ilamino)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
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65
N-((1 -(2-oxo-2-(1,1,1 -trifluoro-2- metilpropano-2- ilamino)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen475
459
3-bromo-N-((1-(2-oxo-2-(1,1,1-
trifluoro-2-metilpropano-2-
ilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen476
460
3-cloro-N-((1 -(2-oxo-2-(1,1,1- trifluoro-2-metilpropano-2- ilamino)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen477
461
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-oxo-2-
(1,1,1-trifluoro-2-metilpropano-2-
ilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
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5
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65
N-((1 -(2-oxo-2-(1,1,1 -trifluoro-2- metilpropano-2- ilamino)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen479
463
(S)-3,5-dimetilo-N-((1-(2-oxo-2-(2-
(trifluorometilo)pirrolidina-1-
ilo)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen480
464
(S)-3-fluoro-5-metilo-N-((1-(2-oxo-
2-(2-(trifluorometilo)pirrolidina-1-
ilo)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen481
465
(S)-3-fluoro-5-metoxi-N-((1 -(2-oxo- 2-(2-(trfluorometilo)pirrolidina-1- ilo)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen482
5
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65
(S)-3,5-dimetoxi-N-((1-(2-oxo-2-(2-
(trifluorometilo)pirrolidina-l-
ilo)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen483
467
(S)-N-((1-(2-oxo-2-(2-
(trifluorometilo)pirrolidina-l-
ilo)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen484
468
(S)-3-bromo-N-((1 -(2-oxo-2-(2- (trifluorometilo)pirrolidina-l- ilo)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen485
469
(S)-3-cloro-N-((1-(2-oxo-2-(2-
(trifluorometilo)pirrolidina-l-
ilo)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
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5
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60
65
(S)-3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-oxo-
2-(2-(tnfluorometNo)pirroNdina-1-
ilo)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen487
471
(S)-N-((1-(2-oxo-2-(2-
(trifluorometilo)pirrolidina-l-
ilo)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen488
472
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclopropanocarbo
xamido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen489
473
3-(trifluorometilo)-N-((1 -(2-(1 - (trifluorometilo)ciclopropanocarbo xamido)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
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5
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60
65
3-(trifluorometoxi)-N-((1 -(2-(1 - (trifluorometilo)ciclopropanocarbo xamido)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen491
475
3,5-dimetilo-N-((1-(2-(1-
metilciclobutilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen492
476
3-fluoro-5-metilo-N-((1-(2-(1-
metilciclobutilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen493
477
3-fluoro-5-metoxi-N-((1 -(2-(1 - metilciclobutilamino)-2- oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen494
478
3,5-dimetoxi-N-((1-(2-(1-
metilciclobutilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen495
479
N-((1-(2-(1-metilciclobutilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
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65
3-bromo-N-((1-(2-(1-
metilciclobutilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen497
481
3-cloro-N-((1-(2-(1-
metilciclobutilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen498
482
3-doro-5-fluoro-N-((1 -(2-(1 - metilciclobutilamino)-2- oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen499
483
N-((1-(2-(1-metilciclobutilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen500
484
N-((1-(2-(2,5-dioxopirrolidina-1-
ilo)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
fluoro-5-(trifluorometilo)benzamida
imagen501
485
N-((1-(2-(metoxiamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen502
5
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50
55
60
65
N-((1-(2-(etoxiamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen503
487
3-fluoro-N-((1-(2-(2-oxopirroNdina-
1-ilo)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-(trifluorometilo)benzamida
imagen504
488
3,5-dimetilo-N-((1-(2-(3,3,3-
trifluoro-2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen505
489
3-fluoro-5-metilo-N-((1-(2-(3,3,3-
trifluoro-2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen506
490
3-fluoro-5-metoxi-N-((1-(2-(3,3,3-
trifluoro-2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen507
3,5-dimetoxi-N-((1-(2-(3,3,3-
trifluoro-2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen508
5
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65
N-((1-(2-(3,3,3-trifluoro-2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-No)metNo)-3-
(trifluorometilo)benzamida
imagen509
493
3-bromo-N-((1-(2-(3,3,3-trifluoro-
2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen510
494
3-cloro-N-((1-(2-(3,3,3-trifluoro-
2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen511
495
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-(3,3,3-
trifluoro-2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen512
496
N-((1-(2-(3,3,3-trifluoro-2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
imagen513
497
3,5-dimetilo-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclopropanocarbo
xamido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen514
498
3-fluoro-5-metilo-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclopropanocarbo
xamido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen515
5
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65
3-fluoro-5-metoxi-N-((1 -(2-(1 - (trifluorometilo)ciclopropanocarbo xamido)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen516
500
3,5-dimetoxi-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclopropanocarbo
xamido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen517
501
3-bromo-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclopropanocarbo
xamido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen518
502
3-cloro-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclopropanocarbo
xamido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen519
503
(Z)-N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
(cianoimino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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65
(R)-3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-oxo-
2-(2-(trifluorometilo)pirrolidina-1-
ilo)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen521
505
(R)-3-fluoro-5-metoxi-N-((1-(2-
oxo-2-(2-
(trifluorometilo)pirrolidina-l-
ilo)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen522
506
(R)-3-fluoro-5-metilo-N-((1-(2-oxo-
2-(2-(trifluorometilo)pirrolidina-1-
ilo)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen523
507
(R)-3-cloro-N-((1 -(2-oxo-2-(2- (trfluorometilo)pirrolidina-l- ilo)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
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65
(R)-3-fluoro-N-((1-(2-oxo-2-(2-
(trifluorometilo)pirrolidina-l-
ilo)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen525
509
3-fluoro-N-((1-((1R, 2R)-2- pivalamidociclohexilo)piperidina-4- ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen526
510
(Z)-N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
(cianoimino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen527
511
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclobutanocarboxa
mido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen528
512
3-cloro-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclobutanocarboxa
mido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen529
513
3-cloro-N-((1-(2-(1-
(trifluorometilo)ciclobutanocarboxa
mido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen530
514
N-((1-(2-(N-terc-
butilsulfamoilo)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
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3-fluoro-N-((1-(2-(N-
metilpivalamido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen532
516
3-fluoro-N-((1-(2-(N- metilciclopentanocarboxamido) etilico 1)piperidina-4-ilo)metilo)- 458.24 5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen533
517
3-fluoro-N-((1-(2-(4,4,4-trifluoro-N-
metilbutanamido)etilo)piperidina-
4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen534
518
N-((1-(2-(N, 1-
dimetilciclopropanocarboxamido) et hilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3- fluoro-5-(trifluorometilo)benzamida
imagen535
519
N-((1-(2-(N, 4-
dimetilciclohexanocarboxamido)eti I o)piperidina-4-ilo)metilo)-3-fluoro- 5-(trifluorometilo)benzamida
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5
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65
N-((1-(2-(N, 4-
dimetilciclohexanocarboxamido)eti I o)piperidina-4-ilo)metilo)-3-fluoro- 5-(trifluorometilo)benzamida
imagen537
520
3-fluoro-N-((1-(2-(N-metilo-1-
(trifluorometilo)ciclopropanocarbo
xamido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen538
521
3-fluoro-N-((1-(2-(3,3,3-trifluoro-N,
2,2-
t rimetilpropanamido)etilo)piperidin a-4-ilo)metilo)-5- (trifluorometilo)benzamida
imagen539
522
3-fluoro-N-((1-(2-(N-metilo-1-
(trifluorometilo)ciclopentanocarbox
amido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen540
523
N-((1-(2-(3-terc-butilo-1-
metilureido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen541
N-((1-(2-(3-etilo-1-
metilureido)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
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5
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40
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65
N-((1 -(2-(3-ciclohexilo-1- metilureido)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)-3-fluoro-5- (trifluorometilo)benzamida
imagen543
526
3-fluoro-N-((1 -(2-(1 -metilo-3- propilureido)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen544
527
3-cloro-N-((1-(2-oxo-2-(piperidina-
1-ilamino)etilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen545
528
N-((1-(2-(1-metilciclobutilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen546
529
4-fluoro-N-((1-(2-(1-
metilciclobutilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen547
530
2-(4-((3-fluoro-5- (trifluorometilo)benzamido)metilo) piperidina-1 -ilo)etilo ciclohexilcarbamato de terc-butilo
imagen548
531
3-cloro-N-((1-(2-(ciclopentilamino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
5-fluorobenzamida
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N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
fluoro-5-metoxibenzamida
imagen550
533
N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
fluoro-5-metilbenzamida
imagen551
534
3-cloro-N-((1-(2-(cidopentilamino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen552
535
N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
fluorobenzamida
imagen553
536
N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
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N-((1-(2-(1,1-
dimetiletilsulfinamido)etilo)piperidi
na-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen555
538
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-(1-
metoxi-2-metilpropano-2-ilamino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen556
539
N-((1-(2-(terc-butilo(metilo)amino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-dimetilbenzamida
imagen557
540
N-((1-(2-(terc-butilo(metilo)amino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-metilbenzamida
imagen558
541
N-((1-(2-(terc-butilo(metilo)amino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-fluoro-5-metoxibenzamida
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5
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65
N-((1-(2-(terc-butilo(metilo)amino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-(trifluorometilo)benzamida
imagen560
543
N-((1-(2-(terc-butilo(metilo)amino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-clorobenzamida
imagen561
544
N-((1-(2-(terc-butilo(metilo)amino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-cloro-5-fluorobenzamida
imagen562
545
N-((1-(2-(terc-butilo(metilo)amino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3-(trifluorometoxi)benzamida
imagen563
546
N-((1-(1-(terc-butilamino)-1-
oxopropano-2-ilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3-cloro-5-
fluorobenzamida
imagen564
3-cloro-5-fluoro-N-((1 -(1 -oxo-1 - (1,1,1-tnfluoro-2-metilpropano-2- ilamino) propano-2-ilo)piperidina- 4-ilo)metilo)benzamida
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3-cloro-5-fluoro-N-((1 -(1 -oxo-1 - ((S)-2-(tnfluorometNo)pirroNdina-1- ilo) propano-2-ilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen566
549
3-doro-N-((1-(1-(cidopentilairiino)-
1-oxopropano-2-ilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-5-fluorobenzamida
imagen567
550
3-doro-5-fluoro-N-((1-(1-(1-
metilciclohexilamino)-1-
oxopropano-2-ilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen568
551
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(1-
metoxi-2-metilpropano-2-ilamino)-
1-oxopropano-2-ilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen569
552
N-((1-(2-(terc-butilo(metilo)amino)-
2-oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-diclorobenzamida
imagen570
553
compuesto 3-cloro-5-fluoro-N-((1- (2-(2-fluoropropilamino)-2- oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida con etano (1:1)
imagen571
554
3-cloro-N-((1-(2-(2-fluoro-2-
metilpropilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen572
555
N-((1-(2-(2-fluoro-2-
metilpropilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
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3-fluoro-N-((1-(2-(2-fluoro-2-
metilpropilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen574
557
3-fluoro-N-((1-(2-(2-fluoro-2-
metilpropilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5-
metoxibenzamida
imagen575
558
3-cloro-5-fluoro-N-((1 -(1 -oxo-1 - ((R)2-(trifluorometNo)pirroNdina-1- ilo) propano-2-ilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen576
559
3-cloro-5-fluoro-N-((1 -(1 -oxo-1 - (tiazolidina-3-ilo) propano-2- ilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen577
560
N-((1-(2-(terc-butoxiamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
imagen578
561
3-fluoro-N-((1-(2-oxo-2-(1-
(tetrahidro-2H-pirano-4-
ilo)ciclopropilamino)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen579
562
3-fluoro-5-metoxi-N-((1-(2-oxo-2- (1 -(tetrahidro-2H-pirano-4- ilo)ciclopropilamino)etilo)piperidin a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen580
563
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-oxo-2-(1-
(tetrahidro-2H-pirano-4-
ilo)ciclopropilamino)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)benzamida
imagen581
564
3-fluoro-N-((1 -(2-(1 -metoxi-2- metilpropano-2-ilamino)-2- oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5- (trifluorometilo)benzamida
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3-cloro-N-((1 -(2-(1,1- dimetilethylsulfonamido)etilo)piper idina-4-ilo)metilo)-5- fluorobenzamida
imagen583
566
3-cloro-N-((1 -(2-(1 -metoxi-2- metilpropano-2-ilamino)-2- oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
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567
3-fluoro-5-metoxi-N-((1 -(2-(1 - metoxi-2-metilpropano-2-ilamino)- 2-oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
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568
N-((1-(2-(2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.5] decan-3-ilo)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)-3-fluoro-5- (trifluorometilo))benzamida
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569
N-((1-(2-(6,8-dioxo-5,7-
diazaspiro[3.4]octan-7-
ilo)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
fluoro-5-(trifluorometilo)benzamida
imagen587
570
N-((1-(2-(1-
aminociclohexanocarboxamido)eti l o)piperidina-4-ilo)metilo)-3-fluoro- 5-(trifluorometilo)benzamida
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571
N-((1-(2-(1-
aminociclobutanocarboxamido)etil
o)piperidina-4-ilo)metilo)-3-fluoro-
5-(trifluorometilo)benzamida
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572
1-(2-(4-((3-fluoro-5- (trifluorometilo)benzamido)metilo) piperidina-1-No)etilocarbaiTiono) ciclobutilcarbamato de terc-butilo
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3-cloro-N-((1 -(2-(1,1- dimetiletilsulfonamido)etilo)piperidi na-4-ilo)metilo)benzamida
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574
N-((1-(2-(1,1-
dimetiletilsulfonamido)etilo)piperidi
na-4-ilo)metilo)-3-
(trifluorometoxi)benzamida
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575
N-((1-(2-(1,1-
dimetiletilsulfonamido)etilo)piperin
a-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
metilbenzamida
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576
N-((1-(2-(1,1-
dimetiletilsulfonamido)etilo)piperidi
na-4-ilo)metilo)-3,5-
dimetoxibenzamida
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577
N-((1-(2-(1,1-
dimetiletilsulfonamido)etilo)piperidi
na-4-ilo)metilo)-3-fluoro-5-
metoxibenzamida
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578
N-((1-(2-(3,3-dimetilmorfolino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
3,5-bis(trifluorometilo)benzamida
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3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-(metilo (1,1,1-tnfluoro-2-metNpropano-2- i lo)amino)-2-oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
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580
3-cloro-N-((1 -(2-(metilo (1,1,1- trifluoro-2-metilpropano-2- i lo)amino)-2-oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
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581
3-fluoro-5-metoxi-N-((1-(2-(metilo (1,1,1-tnfluoro-2-metNpropano-2- i lo)amino)-2-oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen599
582
N-((1-(2-(2,2-dimetilpirrolidina-1-
ilo)-2-oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)-3,5-
bis(trifluorometilo)benzamida
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3-cloro-5-fluoro-N-((1-(2-(metilo
(1-metilciclobutilo)amino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
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584
3-fluoro-5-metoxi-N-((1-(2-(metilo
(1-metilciclobutilo)amino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
imagen602
585
N-((1-(2-(ciclopentilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-
(metilsulfonilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
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586
3-(metilsulfonilo)-5- (tnfluorometilo)-N-((1-(2-(1- ( trifluorometilo)ciclobutanecarboxa mido)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
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587
3-(metilsulfonilo)-N-((1-(2-(3,3,3-
trifluoro-2,2-
dimetilpropanamido)etilo)piperidin
a-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
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N-((1-(2-
(ciclopropanosulfonamido)etilo)pip
eridina-4-ilo)metilo)-3-
(metilsulfonilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
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589
(R)-3-(metilsulfonilo)-N-((1-(2-oxo-
2-(2-(trifluorometilo)pirrolidina-1-
ilo)etilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5-
(trifluorometilo)benzamida
imagen607
590
3-cloro-5-metoxi-N-((1 -(2-(1- (trifluorometilo)ciclopropanocarbo xamido)etilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
imagen608
591
3-cloro-5-metoxi-N-((1-(2-(metilo
(1-metilciclobutilo)amino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
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3,5-dicloro-N-((1 -(2-(metilo (1- metNciclobutilo)amino)-2- oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
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593
3-bromo-N-((1-(2-(metilo (1- metilciclobutilo)amino)-2- oxoetilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
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594
3-fluoro-N-((1-(2-(metilo (1- metilciclobutilo)amino)-2- oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5- (trifluorometilo)benzamida
imagen612
595
3-bromo-5-cloro-N-((1-(2-
(metilo(1-metilciclobutilo)amino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
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3-(4-((3-cloro-5-
fluorobenzamido)metilo)piperidina -1 -ilo)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo
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4-((4-((3-cloro-5-
fluorobenzamido)metilo)piperidina - 1-No)metNo)-4-hidroxipipendina-1- carboxilato de terc-butilo
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4-((4-((3-fluoro-5- (trifluorometilo)benzamido)metilo) piperidina-1 -ilo)metilo)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
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3-cloro-N-((1-(1-(3-cloro-5- metoxibenzoilo) azetidina-3- ilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5- fluorobenzamida
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3-cloro-N-((1-(1-(3,5- diclorobenzoilo) azetidina-3- ilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5- fluorobenzamida
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N-((1-(1-(3-
bromobenzoilo)azetidina-3-
ilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3-cloro-
5-fluorobenzamida
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3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(3-
(trifluorometoxi)benzoilo)
azetidina-3-ilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
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604
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(3-fluoro-
5-
(trifluorometilo)benzoilo)azetidina-
3-ilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
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605
3-cloro-N-((1-(1-(3-cloro-5-
fluorobenzoilo)azetidina-3-
ilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5-
fluorobenzamida
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3-cloro-N-((1-(1-(3-
clorobenzoilo)azetidina-3-
ilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5-
fluorobenzamida
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3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(1-
metilciclopropanocarbonilo)azetidi
na-3-ilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
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609
3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(1- (trifluorometilo)ciclopropanocarbo no 1 )azetidina-3-ilo)piperidina-4- ilo)metilo)benzamida
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3-cloro-5-fluoro-N-((1-(1-(1-
(trifluorometilo)ciclobutanocarbonil
o)azetidina-3-ilo)piperidina-4-
ilo)metilo)benzamida
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3-cloro-N-((1 -(1 -(4,4-difluoro-1 - metilciclohexanocarbonilo)azetidin a-3-ilo)piperidina-4-ilo)metilo)-5- fluorobenzamida
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N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-2'-
clorobifenilo-3-carboxamida
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N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
2',3'-diclorobifenilo-3-carboxamida
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N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3'-
clorobifenilo-3-carboxamida
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616
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-
2',4'-diclorobifenilo-3-carboxamida
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N-((1-(2-(terc-butilamino)-2-
oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-4'-
clorobifenilo-3-carboxamida
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N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3',4'-diclorobifenilo-3-carboxamida P HN—\ /—*~\ p s—f hn—\ ci~C/ a 476,18
619
N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-3 '-(trifluorometilo)bifenilo-3- carboxamida ^Cp HN~\ /— '—N )—\ 0 N—' HN-^ \j v-O 476,24
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N-((1-(2-(terc-butilamino)-2- oxoetilo)piperidina-4-ilo)metilo)- 3',5'-diclorobifenilo-3-carboxamida -V'p HN“\ /—v ' N )—s, P '—f HN“C \J «-Q C! 476,18
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Actividades de bloqueo de canal de tipo T de diversos compuestos A. Transformacion de celulas HEK:
[0117] La actividad de bloqueo de canal de calcio de tipo T se ensayo en celulas de rinon de embrion humano, HEK 293, transfeccionado de forma estable con las subunidades de canal de calcio de tipo T. Brevemente, las celulas se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal al 10%, 200 U/ml de penicilina y 0,2 mg/ml de estreptomicina a 37°C con 5% de CO2. A 85% de confluencia, las celulas se dividieron con 0,25% de tripsina/1 mM EDTA y se plaquearon al 10% de confluencia sobre cubreobjetos de vidrio. A las 12 horas, el medio se reemplazo y las celulas se transfectaron de forma estable usando un protocolo estandar de fosfato de calcio y los ADNc de los canales de calcio apropiados. DMEM fresco fue suministrado y las celulas se transfirieron a 28°C/5% de CO2. Las celulas se incubaron durante 1 a 2 dfas antes del registro de celulas completas.
[0118] Se emplearon tecnicas de pinzamiento de parche estandar para identificar bloqueadores de corrientes de tipo T. Brevemente, las lmeas celulares HEK previamente descritas que expresan establemente canales de tipo T humanos a-iG, a-iH y an se utilizaron para todas las grabaciones (pasaje n°: 4-20, 37°C, 5% de CO2). Se llevaron a cabo experimentos de pinzamiento de parche de celulas enteras usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Burlingame, CA) conectado a una computadora personal equipada con el software pCLAMP. Los datos se analizaron usando Clampfit (Axon Instruments) y SigmaPlot 4.0 (Jandel Scientific). Para obtener corrientes de tipo T, se colocaron platos de plastico que conteman celulas semiconfluentes en el escenario de un microscopio ZElSS AXIOVERT S100 despues de reemplazar el medio de cultivo con solucion externa (vease a continuacion). Los parches de celulas completas se obtuvieron usando pipetas (vidrio de boro-silicato con filamento, O.D.: 1,5 mm, I.D.: 0,86 mm, 10 cm de longitud), fabricadas en un extractor SUTTER P-97 con valores de resistencia de ~5 MQ (vease a continuacion para la solucion interna).
Tabla 2
Solucion Externa 500 ml -
pH 7,4, 265,5 mOsm
Sal
Final mM Reserva M Ml final
CsCl
142 1 71
CaCl2
2 1 1
MgCl2
1 1 0,5
HEPES
10 0,5 10
glucosa
10 0,9 gramos
Tabla 3
Solucion interna 50 ml - pH 7,3 con CsOH, 270 mOsm
Sal
Final mM Reserva M Ml final
Cs-Metanosulfonato
126,5 1,442 gr/50 ml
MgCl2
2 1 0,1
HEPES
10 0,5 1
EGTA-Cs
11 0,25 2,2
ATP
2 0,2 0,025 (1 alfcuota/2.5 ml)
[0119] Corrientes de tipo T se obtuvieron de forma fiable mediante el uso de dos protocolos de voltaje:
(1) "no inactivante", y
(2) "inactivacion"
[0120] En el protocolo sin inactivacion, el potencial de retencion se establece en -110 mV y con un pulso previo a - 100 mV durante 1 segundo antes del pulso de prueba a -40 mV durante 50 ms. En el protocolo de inactivacion, el prepulso es aproximadamente de -85 mV durante 1 segundo, lo que inactiva aproximadamente el 15% de los canales de tipo T.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen636
Imiul&o do pruQba : - prt/, 50 m* Q.0S7Hz
Pre-lmpulso <ie ifiacikacidn -OS mV, 1 wcond
Rrt impulso no activado -100 mV, 1 scgundo
imagen637
[0121] Los compuestos de prueba se disolvieron en solucion externa, 0,1-0,01% de DMSO. Despues de aproximadamente 10 minutos de descanso, se aplicaron por gravedad cerca de la celula utilizando un tubo microfiltro WPI. El pre-impulso "no inactivado" se uso para examinar el bloque de reposo de un compuesto. El protocolo "inactivado" se empleo para estudiar el bloqueo dependiente de voltaje. Sin embargo, los datos iniciales que se muestran a continuacion se obtuvieron principalmente utilizando unicamente el protocolo no inactivado. Valores CI50 se muestran para diversos compuestos en la Tabla 4 para el farmaco de interes, donde el compuesto 367 es el compuesto de la reivindicacion 1 y se describen los compuestos restantes, pero no se reivindican. Los valores se muestran en pm y valores por encima de 10 pm son simplemente representados como 10 pm. Del mismo modo, los valores CI50 para a-iG debajo de 0,30 pm son simplemente representados como 0,30 pm.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto con la estructura:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento del dolor cronico o agudo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, para uso en el tratamiento del dolor cronico.
  3. 3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicho dolor cronico es dolor neuropatico periferico, dolor neuropatico central, dolor musculoesqueletico, dolor inflamatorio, dolor de cabeza, dolor visceral o dolor mixto.
  4. 4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que dicho dolor cronico es dolor visceral.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 1, para uso en el tratamiento del dolor agudo.
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