JP2008501633A - 癌の診断及び治療のためのCav3アイソフォーム及びそのδ25スプライスバリアントの阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
Merritt and Rink J.Biol. Chem. 262:17362-69,1987
2. N末端が以下の基、すなわち、−NRR1基、−NRC(O)R基、−NRC(O)OR基、−NRS(O)2R基、−NHC(O)NHR基に誘導体化されたペプチド、ここで、R及びR1は、R及びR1が両方とも水素でないという条件の下に、水素又はC1-C4アルキルである。;
3. C末端が−C(O)R2に誘導体化されたペプチド、ここで、R2は、C1-C4アルコキシ、及び、−NR3R4からなる群から選択され、また、ここで、R3及びR4は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される。
用語「保存的アミノ酸置換」は、ここに、以下の5つの群の1の中における交換として定義される:
I. 小さな脂肪族の、非極性又はわずかに極性を有する残基群:
Ala, Ser, Thr, Pro, Gly;
II. 極性を有し、負に荷電した残基群及びそれらのアミド類:
Asp, Asn, Glu, Gln;
III. 極性を有し、正に荷電した残基群:
His, Arg, Lys;
IV. 大きな、脂肪族の、非極性残基群
Met Leu, Ile, Val, Cys;
V. 大きな、芳香族の残基群:
Phe, Tyr, Trp。
を有するテトラヒドロナフタレン誘導体であって、それらの遊離塩基、水和物、又は癌の治療、制御及び予防のために医薬的に使用可能な塩類の形態であるものである。
本発明の1の実施態様は、これらの抗体のヒト化に関する。抗体のヒト化は、治療的な用途のために必要とされるが、これは、ヒト以外の種からの抗体はヒト免疫系により異物と認識され、中和されてしまうため、あまり有用でないからである。ヒト化抗体は、ヒト及び非ヒトの部分を含む免疫グロブリン分子である。より詳しくは、ヒト化抗体の抗原結合領域(可変領域)は、非ヒトの起源(例えばマウス)に由来し、そして、ヒト化抗体の不変領域は、ヒトの起源に由来する。ヒト化抗体は、非ヒト抗体分子の抗原結合特異性、及び、ヒト抗体分子によってもたらされるエフェクター機能を有するべきである。典型的に、ヒト化抗体の作成は組み換えDNA技術の使用を伴う。
細胞が細胞周期を推移して分裂するためは、細胞外の遊離カルシウムが癌細胞に入らなければならない。結果的に、カルシウム流入の遮断又は阻害は、癌細胞の分裂を停止させるか、又は、癌細胞が分裂する速度を遅らせ、並びに、ホストの癌の負担の増加を停止させるか、遅らせる。図1A〜1Fで示すように、(1S,2S)-(2{[3-(2-ベンズイミダゾリル)プロピル]メチルアミノ}エチル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソプロピル-2-ナフチルメトキシアセテートジヒドロクロライドの化学式を有するミベフラジルは、増殖の阻害とともに、刺激されたカルシウム流入を阻害する。
Claims (15)
- Cav3アイソフォーム又はそのδ25スプライスバリアントに特異的に結合する抗体。
- 前記Cav3アイソフォームはCav3.2アイソフォームである請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体はヒト化抗体である請求項1に記載の抗体。
- 請求項1または3に記載の抗体及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 患者からの組織標本における、Cav3アイソフォームプロテイン、及び/又は、そのδ25Bスプライスバリアントの存在を検知することを含む癌の診断方法。
- 請求項5に係る、患者における、Cav3アイソフォームプロテイン、及び/又は、そのδ25Bスプライスバリアントの存在を検知すること、及び、前記患者に、治療的有効量の、前記Cav3アイソフォーム、及び/又は、そのδ25Bに対する抗体を投与することを含む癌の治療方法。
- 治療的有効量のT型カルシウムチャネル選択的阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む癌の治療又は制御方法。
- 前記T型カルシウムチャネル選択的阻害剤は、(1S,2S)-(2{[3-(2-ベンズイミダゾリル)プロピル]メチルアミノ}エチル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソプロピル-2-ナフチルメトキシアセテートジヒドロクロライドの化学式を有するミベフラジルである請求項7に記載の方法。
- 治療的有効量のミベフラジルを、それを必要とする患者に投与することを含む癌細胞増殖の阻害方法。
- T型カルシウムチャネル選択的阻害剤の投与を含む、電気的に非興奮性の細胞へのカルシウム流入を阻害するための方法。
- 前記電気的に非興奮性の細胞は、リンパ細胞、上皮細胞、結合組織細胞、分泌細胞、ジャーカットT細胞、MDA-468細胞及びPC-3細胞からなる群から選択される請求項11に記載の方法。
- 治療的有効量のT型カルシウムチャネル選択的阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む自己免疫疾患の治療方法。
- 治療的有効量のT型カルシウムチャネル選択的阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む移植片拒絶の予防方法。
- 治療的有効量のT型カルシウムチャネル選択的阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含むアポトーシスの予防方法。
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