KR20140075768A - 다발성-골수종 관련 질환 치료에 사용되는 항-icam-1 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 ICAM-1에 대해 바인딩 특이성을 갖는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체의 다발성-골수종-관련 질병의 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 항체, 프래그먼트, 이의 변이체, 융합체 및 유도체의 투여 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 ICAM-1에 바인딩 특이성을 갖는 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 ICAM-1에 바인딩 특이성을 갖는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체의 다발성-골수종 관련 질환의 치료에 사용되는 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 항체, 이의 프래그먼트, 변이체, 융합체 및 유도체의 투여 방법에 관한 것이다.
다발성 골수종(MM 또는 골수종이라고도 칭함)은 B 세포의 악성 종양이며, 전체 혈액 악성 종양의 10-20%를 차지한다. 현재, 이 질병은 65-70년생의 중위 연령(median age)에서 진단되는 경우에는 치유불가능한 질병이며, 40세 미만에서는 매우 소수의 환자들이 진단된다. 다발성 골수종은 전세계적으로 10만 명당 4명이 발생되며, 미국에서 2번째로 흔한 혈액 악성 종양이다. 미국에서, 2008년도에 19,920 가지의 새로운 다발성 골수종 사례 및 10,000명 이상의 사망이 다발성 골수종과 관련된 것으로 예측된다(American Cancer Society, 2008). 상기 질병은 남성에게 약간 더 많이 발병되며, 아프리카계 미국인에서 더 빈번하게 발견되며, 아시아 인구에서 덜 발병된다(Kyle & Rajkumar, Blood. 2008 Mar 15;111(6):2962-72. Review).
다수의 질병이 다발성 골수종과 관련된 것으로 알려져 있으나(임상학적 출현 및 분자 및 생리학적 면에서), 다발성 골수종과 구별될 수 있는 다른 질병들이 있다. 예를 들어, 다발성 골수종과 같이, 다수의 이러한 관련 질병들은 복제 형질 세포 이상으로부터 발생되거나 또는 복제 형질 세포 이상으로 특징지어지며, 이러한 질병에 걸린 환자들은 다발성 골수종에서 발생하는 것으로 알려진 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있다. 이러한 관련 질환들은 따라서 독립적으로 다발성 골수종으로부터 발생되거나, 또는 동시에 다발성 골수종이 존재할 수 있다(그리고 다발성 골수종 발달 전후에 발달될 수 있다). 따라서, 환자들은 다발성 골수종과 함께 동시에 또는 독립적으로 다발성 골수종을 갖는 이러한 다발성-골수종-관련 질병을 가질 수 있다.
3가지의 이러한 다발성-골수종-관련 질병은 형질세포종(PC); 형질 세포성 백혈병(PCL); 및 경쇄 아밀로이드증(AL)이다. 현재 실제로 다발성 골수종에 효과적인 치료법이 없으며, 결국 어느 현재의 다발성 골수종 치료는 또한 PC, PCL 및 AL과 같은 다발성-골수종-관련 질병에 효과적인 치료를 제공하지 못하고 있다. 실제로, 현재의 다발성-골수종-관련 질병에 대한 치료는 질병의 증상만을 치료하는데 의존하며(예를 들어, 진통제를 이용한 치료), 다발성-골수종-관련 질병 자체를 치료하지 못한다.
본 발명은 다발성-골수종-관련 질병을 치료하기 위한 수단을 제공한다.
제 1 견지로, 본 발명은
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 또는
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체, 또는 상기 변이체의 융합체 또는 이의 유도체를,
다발성-골수종-관련 질병의 치료에 사용하는 용도로서, 상기 치료는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체의 유효량을 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는 것이 요구되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성-골수종-관련 질병의 치료에 사용하는 용도를 제공한다.
제 2 견지로, 본 발명은
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 또는
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체, 또는 상기 변이체의 융합체 또는 이의 유도체를,
다발성-골수종-관련 질병의 치료를 위한 약제의 제조용으로 사용하는 용도로서, 상기 치료는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체의 유효량을 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는 것이 요구되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성-골수종-관련 질병의 치료를 위한 약제의 제조용으로 사용하는 용도를 제공한다.
제 3 견지로, 본 발명은
환자에서 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는 방법으로서,
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 또는
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체, 또는 상기 변이체의 융합체 또는 이의 유도체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체, 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 이의 변이체, 융합체 또는 유도체의 양은 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는데 유효한, 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1: Lund University Hospital ( Sweden )에서 연속적으로 분석된, 형질 세포 질병을 가진 환자들의 집단에서 BI - AB 에피토프 발현
Pat no(특허 번호); M(남성); F(여성); Ig(M-성분의 면역글로블린 부류); M comp(혈청에서 모노클로날 Ig 성분); Skel. destr(X-선에 의해 측정된 골격 파괴의 수); n/a(이용불가); MM-세포(골수 도말에서 모든 유핵 세포의 %로서 카운팅된 다발성-골수종-관련 질병으로부터 얻어진 세포); ISS(MM의 국제 스테이징 시스템); T(BI-AB 분석 전 다양한 MM 치료 요법의 수); 진단; AL(아밀로이드 경쇄 아밀로이드증); PCL(형질 세포성 백혈병); PC(형질세포종); 발현 수준(다발성-골수종-관련 질병으로부터 얻어진 세포에서 FACS에 의해 측정된 BI-AB 에피토프 발현 수준): +++(매우 고 양성), ++(고 양성), +(양성) 또는 -(음성).; 양성 MM 세포(FACS에 의해 측정된 다발성-골수종-관련 질병으로부터 얻어진 BI-AB 에피토프 양성 세포).
도 2: ICAM -1( 세포간 부착 분자-1)의 구조
Pat no(특허 번호); M(남성); F(여성); Ig(M-성분의 면역글로블린 부류); M comp(혈청에서 모노클로날 Ig 성분); Skel. destr(X-선에 의해 측정된 골격 파괴의 수); n/a(이용불가); MM-세포(골수 도말에서 모든 유핵 세포의 %로서 카운팅된 다발성-골수종-관련 질병으로부터 얻어진 세포); ISS(MM의 국제 스테이징 시스템); T(BI-AB 분석 전 다양한 MM 치료 요법의 수); 진단; AL(아밀로이드 경쇄 아밀로이드증); PCL(형질 세포성 백혈병); PC(형질세포종); 발현 수준(다발성-골수종-관련 질병으로부터 얻어진 세포에서 FACS에 의해 측정된 BI-AB 에피토프 발현 수준): +++(매우 고 양성), ++(고 양성), +(양성) 또는 -(음성).; 양성 MM 세포(FACS에 의해 측정된 다발성-골수종-관련 질병으로부터 얻어진 BI-AB 에피토프 양성 세포).
도 2: ICAM -1( 세포간 부착 분자-1)의 구조
ICAM-1은 악성 및 양성 세포에서 고 발현되며, 세포 표면에 보통 다이머로 존재한다. ICAM-1은 골수 스트로마에 대한 세포-부착에 연루되며, 악성 세포에서 약물 내성, 혈관형성 및 면역 감시로부터의 탈출 발달과 관련이 있는 것으로 여겨진다.
WO 2007/068485는 세포 표면에 ICAM-1을 바인딩할 수 있으며 세포 사멸(예, ADCC 또는 아포토시스의 유도에 의한)을 유도할 수 있는 항체에 관한 것이다.
첨부된 실시예에 기술된 바와 같이, 본 발명자들은 다발성-골수종-관련 질병을 가진 환자에 존재하는 형질 세포가 ICAM-1을 발현하는 것을 예기치 않게 발견하였다. 이러한 예기치 않은 발견은 ICAM-1에 바인딩 특이성을 갖는 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트를 이용하여 환자에서 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는 것과 관련된 본 발명의 개발을 이끌었다.
통상의 기술자에 의해 알 수 있는 바와 같이, 항체를 이용한 치료는 암성 세포 및 남아있는 주변의 조직들을 표적하는 이들의 능력에 있어 저독성을 갖는 치료적 이점을 제공할 수 있다. 내성은 자연 살상(NK)-세포 매개 세포 사멸 또는 종양 세포의 괴사 보다는 아포토시스를 직접 유도하는 것과 같은 생리학적 메커니즘을 이용하는 면역글로블린의 역학적 작용을 반영할 수 있다.
또한, 비-암성(즉, 건강한) 형질 세포가 ICAM-1을 발현하며, 이는 분자가 개체에서 비-암성 형질 세포의 수를 감소시키는 것을 표적한다. 이러한 세포들은 본래의 B 세포로부터 다시 생성되며, 이는 성숙 및 분화되어 파괴된 어느 건강한 형질 세포를 대체한다. 반대로, 다발성 골수종을 치료하기 위해 사용되는 다수의 다른 접근법(예, 리툭시맵)은 모든 CD20+ 세포를 사멸시키며, 이는 개체에서 건강한 형질 세포를 재생하는데 필요한 본래의 B 세포를 사멸시킨다.
따라서, 본 발명은 최소한의 부작용을 갖는 치료를 제공하며, 이에 따라 다발성-골수종-관련 질병에 걸린 개체들을 치료하는 실질적인 방법을 제공한다.
"다발성-골수종-관련 질병(multiple-myeloma-related disorder)"이란, 이의 임상학적 출현 및 분자 및 생리학적 근거 면에서 다발성 골수종과 관련되나, 다발성 골수종과 다르며 구별될 수 있는 질병을 포함한다. 예를 들어, 다발성-골수종-관련 질병은 복제 형질 세포 이상으로부터 발생되거나 또는 복제 형질 세포 이상으로 특징지어지며, 이러한 질병에 걸린 환자들은 다발성 골수종에서 발생하는 것으로 알려진 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있다. 다발성-골수종-관련 질병은 독립적으로 다발성 골수종으로부터 발생되거나, 또는 동시에 다발성 골수종과 함께 존재할 수 있다(그리고 다발성 골수종 발달 전후에 발달될 수 있다). 따라서, 환자들은 다발성 골수종과 함께 동시에 또는 독립적으로 다발성 골수종을 갖는 이러한 다발성-골수종-관련 질병을 가질 수 있다.
의약 및 종양학 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 다발성 골수종은 변형된 형질 세포로부터 기원한 악성 클론 질병이다. 이 질병의 뚜렷한 특징은 악성 세포가 모노클로날 면역글로블린(Ig)을 IgG-타입 또는 IgA-타입(드물게 IgD 또는 IgE)의 형태로, 또는 경쇄 단독(κ 또는 λ)의 형태로, 또는 두 가지 모두의 형태로 분비하는 것이다. (혈액 또는 소변에서) 모노클로날 면역글로블린의 발견은 필수적인 것이 아니나, 작은 퍼센트의 경우에는 골수종이 "비-분비성(non-secretory)"으로 분류된다.
최근에, 다발성 골수종의 발병과정 및 분자학적 메커니즘을 이해하는데 실질적인 진전이 이루어졌다. 유전학적 연구 결과, 수많은 배열의 다양한 염색체 변화의 발생이 종종 이러한 질병과 연관된 예후 관련성을 운반하는 것으로 드러났다. 간략히, 이러한 염색체성 전좌는 종종 면역글로블린(Ig) H 위치(14q32.3)와 관련되며, Ig 인핸서에 의해 촉진되는 세그멘트에 대한 다양한 형질변형 유전자를 병치하며, 이는 발현 실조 및 잠재적으로 악성 형질변형을 일으킨다(Hideshima et al. Nat Rev Cancer. 2007. 7(8): 585-598).
MM에 대한 진단 기준은 하기의 3가지 기준을 부합하는 것을 포함한다(Rajkumar(2011) American Journal of Hematology 86: 57-65):
- 적어도 10%의 클론 골수 형질 세포
- (트루(true) 비-분비성 다발성 골수종에 걸린 환자에서는 제외하고) 혈청 및/또는 비뇨기 모노클로날 단백질의 존재
- 근원적인 형질 세포 질병에 기여할 수 있는 말초 기관 손상의 증거(고칼슘혈증, 신부전, 빈혈, 골 병변)
일 구현으로, 다발성-골수종-관련 질병을 가진 환자는 추가적으로 다발성-골수종을 갖지 않는다.
바람직하게, 본 발명은 상기 용도 및 방법에 있어서, 다발성-골수종-관련 질병이 형질세포종(PC); 형질 세포성 백혈병(PCL); 및 경쇄 아밀로이드증(AL)을 포함하거나 이들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 용도 및 방법을 제공한다.
일 구현으로, 하나 이상의 다발성-골수종-관련 질병을 가진 환자는 형질세포종(PC); 형질 세포성 백혈병(PCL); 및 경쇄 아밀로이드증(AL)을 포함하거나 이들로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 그리고 상기 질병을 가진 환자는 추가적으로 다발성-골수종을 갖지 않는다.
따라서, 바람직한 구현으로, 형질세포종을 가진 환자는 추가적으로 다발성 골수종을 갖지 않는다. 다른 바람직한 구현으로, 형질 세포성 백혈병을 가진 환자는 다발성 골수종을 추가적으로 갖지 않는다. 다른 바람직한 구현으로, 경쇄 아밀로이드증을 가진 환자는 다발성 골수종을 추가적으로 갖지 않는다.
당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 형질세포종(예, 고립성 형질세포종(SP))은 뼈 또는 골수외 연조직에서 모노클로날 형질 세포 증식으로 특징지어지는 징후를 나타내나, 현저한 골수 형질 세포 침입의 증거가 없는 질병이다. 골 고립성 형질세포종은 골격의 어느 부분, 대부분 보통 척추의 어느 부분을 포함하는 유일한 장애로 특징지어지며, 대부분 종종 다발성 골수종 또는 추가의 고립성 또는 다발성 형질세포종으로 발달한다(WHO, 2008). SP는 일반적으로 방사선 치료(바람직하게) 또는 수술적 적출(드물게)에 의해 치료된다.
형질세포종에 대한 진단 기준은 하기의 4가지 기준을 부합하는 것을 포함한다(Rajkumar(2011) American Journal of Hematology 86: 57-65):
- 클론 형질 세포의 증거를 갖는 골 또는 연조직의 생체 검사 입증된 고립성 병변
- 클론 형질 세포의 증거를 갖지 않는 정상 골수
- (일차 고립성 병변을 제외한) 척추 및 골반의 정사 골격 조사 및 MRI
- 림프종-형질 세포 증식 질병에 기여할 수 있는, 고칼슘혈증, 신부전, 빈혈 또는 골 병변(CRAB)과 같은 말초 기관 손상의 부재.
또한, 형질세포종 환자는 전형적으로 혈청 및/또는 소변에서 M-성분을 나타내지 않는다. 그러나, 소량의 M-성분(30g/l미만)이 가끔 있을 수 있다("Myelom utredning och behandling, nationella riktlinjer, diagnosgruppen for plasmacellssjukdomar"("Myeloma Diagnosis and Treatment, National Guidelines and Diagnosis Group for Plasma Cell Disorders"), published in Swedish 28 February 2010, revised 28 February 2011, Svensk Forening for Hematologi(Swedish Society of Hematology, www.sfhem.se), e.g., www.sfhem.se/content/download/3182/52091/file/Myelom%20riktlinjer%20version%2020100228.pdf as of September 2011).
M-성분은 하나 이상의 항체 사슬(중쇄 또는 경쇄, 또는 모두와 같은)을 포함하는 단백질이며, 형질 세포에 의해 생성되고 분비된다. 개체에서 M-성분의 존재를 검출하는 방법은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 혈청 및/또는 소변 전기영동 또는 면역 고정(또는 관련 면역화학법)을 포함한다. M-성분을 검출하는 예시적인 방법은 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma. V.1.2008, National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2005/2006)에 기재되어 있다.
당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 형질 세포성 백혈병(PCL)은 말초 혈액내에 순환하는 형질 세포의 고수준으로 특징지어지는, 드물지만 공격적인 형질 세포 신생물이다. PCL은 새로이(de novo) 유래하거나("일차 PCL") 또는 다발성 골수종의 2차 백혈병성 변형으로 유래할 수 있다("2차 PCL"). 나타나는 징후 및 증상은 신부전, 고칼슘혈증, 용해성 골 병변, 빈혈증 및 혈소판 감소증과 같은 다발성 골수종에서 나타나는 것과 유사하나, 간 비대증(간의 증대) 및 비장 비대증(비장의 증대)을 포함할 수 있다.
의심되는 PCL을 가진 환자의 진단 평가는 말초 혈액 도말, 골수 흡입 및 생체 검사, 면역고정을 이용한 혈청 단백질 전기영동(SPEP), 및 24시간 소변 수집물로부터 얻어진 분액의 단백질 전기영동(UPEP)의 리뷰를 포함하여야 한다. 진단은 PCs의 모노클로날 집단이 2000/μL를 초과하는 절대 PC 카운트 및 20%이상의 말초 혈 백혈구 세포를 포함하는 PC를 갖는 말초혈액에 존재하는 경우에 이루어질 수 있다. PCL의 진단은 7 내지 10 개월의 평균 생존으로 좋지 못하다.
일반적으로, 환자들은 이러한 접근법에 적절한 후보인 것들에서 조혈 세포 이식(HCT)이 후속하는 유도 치료로 치료된다. PCL을 위한 가장 최적의 유도 치료법은 알려지지 않았으며, 임상 수행에 있어 상당한 가변성이 존재한다. 면역조절제 및 보르테조밉과 다른 조합들의 사용과 같은, 다발성 골수종을 위한 최전선 및 구조에 편입되는 새로운 제제가 또한 PCL에서 활성이 증명되었다.
당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이, 경쇄 아밀로이드증(AL)은 클론성이나, Ig 경쇄의 프래그먼트가 조직에 놓여지는 비-증식성 형질 세포 질병이다. 임상적 특징은 관련된 장기에 따라 달라지나, 제한적인 심근증, 신장증후군, 간부전 및 말초/자율신경병증을 포함할 수 있다. AL은 면역글로블린 경쇄의 근모상의 집합체의 병리학적 침착에 의해 야기되는 중증이며 종종 치명적인 컨디션이다. 아밀로이드증은 종종 신장, 심장, 피부, 신경계와 같은 장기 및 혀와 같은 연 조직에서 나타나며(Merlini and Belotti, 2003, NEJM, 349:583-596), 장기 부전을 일으킬 수 있다. 장기 부전은 전형적으로 심장 및 신장을 포함하며, 이는 각각, 중증 심부정맥 또는 심부전, 및 신장 증후군을 일으킨다.
아밀로이드가 밝은 녹황색 복굴절로 침착된 것을 보여주는 콩고 레드로 염색된 조직 생검이 진단을 위해 요구된다. 아밀로이드 침착은 골수 생검 또는 환자의 85%에서 피하지방 흡입물에서 발견될 수 있기 때문에, 침습성 장기 생검은 요구되지 않는다. N-말단 전뇌 나트륨 이뇨 펩타이드 및 혈청 트로포닌 T값이 대략 동일한 크기의 3 그룹으로 환자를 분류하는데 사용되며; 평균 생존기간은 각각, 26.4, 10.5 및 3.5개월이다.
AL에 대한 진단 기준은 하기 4가지의 기준을 부합하는 것을 포함한다(Rajkumar(2011) American Journal of Hematology 86: 57-65):
- (신장, 간, 심장, 위장관 또는 말초 신경 관여와 같은) 아밀로이드-관련 전신성 증후군의 존재)
- 어느 조직(예, 지방 흡입물, 골수 또는 장기 생검)에서의 콩고 레드에 의한 양성 아밀로이드 염색
- 아밀로이드가 아밀로이드의 (아마도 질량 분광분석계 프로테오믹 분석, 또는 면역-전자 현미경을 이용한) 직접 검사에 의해 확립된 경쇄 관련의 증거
- 모노클로날 형질 세포 증식성 질병의 증거(혈청 또는 M-단백질, 비정상 유리 경쇄 비, 또는 골수에서 클로날 형질 세포), (AL을 가진 환자의 2-3%는 이러한 요건에 부합하지 않으며, 이에 따라 신중하게 진단되어야 한다.).
아밀로이드증에 있어서, 스탠다드 골수종 치료가 사용되었으나(Comenzo, Blood. 2009. 114, 3147-3157에 기재된 바와 같이), 그 결과는 골수종 환자에서의 결과 보다 못하며, 이는 아밀로이드증에서 손상된 장기 기능에 기인하는 것으로 여겨진다. 이러한 컨디션 중에서 가장 무서워하는 징후인, 심장의 아밀로이드증은 심장 이식이 선택이었던 드문 경우를 제외하고 돌이킬 수 없는 치명적인 질병(1년이하)으로 간주되었다.
상술한 바와 같이, 현재 실제로 다발성-골수종-관련 질병을 위한 효과적인 치료가 없으며, 현재의 치료는 단지 상기 질병의 증상만을 치료하며(예, 진통제를 사용하여), 다발성-골수종-관련 질병 자체를 치료하지 못한다. 따라서, PC, PCL 및 AL과 같은 다발성-골수종-관련 질병을 가진 개체들에 대한 새로운 치료가 분명히 요구된다. 이러한 요구는 현재의 치료와 연관된 부작용없이 다발성-골수종-관련 질병 자체에 대한 치료를 제공하는 본 발명에 의해 해소된다.
PC, PCL 및 AL의 임상적 및 생화학적 특징의 자세한 사항 및 PC, PCL 및 AL을 식별하고, 이러한 질병의 특징적 기준을 검출하기 위한 적절한 시험 및 어세이는 의약 분야의 숙련자에게 알려져 있으며 상술한 바와 같으며, 예를 들어, Rajkumar(2011) American Journal of Hematology 86: 57-65 및 Albarracin and Fonseca(2011) Blood Reviews 25: 107-112에 기재되어 있다.
일 구현으로, 본 발명은 상기 항체, 용도 또는 방법에 있어서, 다발성-골수종-관련 질병을 가진 환자가 추가적으로 다발성-골수종을 갖는 항체, 용도 또는 방법을 제공한다.
일 구현으로, 다발성-골수종-관련 질병을 갖는 환자는 형질세포종; 형질 세포성 백혈병; 경쇄 아밀로이드증을 포함하거나 이로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 상기 환자는 추가적으로 다발성 골수종을 갖는다.
"추가적으로 다발성 골수종을 갖는"이란, 다발성-골수종-관련 질병을 가진 환자가 추가적으로 다발성 골수종에 걸린(즉, 고통받는) 상황을 포함한다. 따라서, 이러한 환자는 다발성-골수종에 추가적으로, 이들이 다발성-골수종-관련 질병에 걸린(즉, 고통받는), 다발성-골수종 환자의 서브-그룹을 나타낸다.
일 바람직한 구현으로, 상기 환자는 형질세포종 및 다발성 골수종을 갖는다.
다른 바람직한 구현으로, 상기 환자는 형질 세포성 백혈병 및 다발성 골수종을 갖는다.
다른 바람직한 구현으로, 상기 환자는 경쇄 아밀로이드증 및 다발성 골수종을 갖는다.
상술한 바와 같이, 다발성-골수종-관련 질병의 증상 및 임상적 출현은 다발성 골수종과 구별될 수 있기 때문에, 통상의 기술자는 다발성-골수종-관련 질병(형질세포종, 형질 세포성 백혈병 및 경쇄 아밀로이드증 중 하나 이상과 같은) 및 다발성 골수종 자체 모두에 걸린 환자를 식별할 수 있을 것이다.
다발성 골수종 및 다발성-골수종-관련 질병 모두에 걸린 환자들의 서브-그룹은 특히 심각하고 진전된 의학적 컨디션 및 나쁜 예후를 가질 것으로 인식될 것이다.
예를 들어, 형질 세포성 백혈병 단독의 예후는 나쁘나(상술한 바와 같이 7-11개월의 평균 생존 기간), 형질 세포성 백혈병이 다발성 골수종과 함께 발생된 경우에는 더 짧다(2-7개월). 따라서, 형질 세포성 백혈병 및 다발성 골수종 모두를 가진 환자들은 특히 공격적인 형질 세포 질병을 갖는 환자들의 서브-그룹을 나타내며, 이는 다발성 골수종 단독을 갖는 환자들에 비해 더 나쁜 예후 및 보다 짧은 생존 기간과 연관된다(예, Albarracin and Fonseca(2011) Blood Reviews 25: 107-112 참조).
마찬가지로, 경쇄 아밀로이드증은 다발성 골수종을 가진 환자들의 10-15%에서 나타나며, 이러한 서브-그룹의 환자들(즉, 경쇄 아밀로이드증 및 다발성 골수종 모두를 갖는 환자)은 진전된 형태의 다발성 골수종에 부합하는 것으로 간주된다("Myelom utredning och behandling, nationella riktlinjer, diagnosgruppen for plasmacellssjukdomar" 2010, revised 2011, 상기 참조).
형질세포종은 이형 형질 세포로 구성된 종양 덩어리이다. 다발성 골수종과 연관된 형질세포종의 발생률은 진단시 7-17% 범위이며, 질병 코스 중에는 6-20% 범위이다. 두 가지 모든 상황에서, 골수외 질병의 발생률은 보다 나쁜 예후와 부합되어 연관된다. 골수외 재발 또는 진행은 다양한 임상적 환경 및 배경에서 일어나며, 이에 따라 치료의 개별화가 필요하다("Multiple myeloma with extramedullary disease", Oriol A.(2011) Adv . Ther ., Suppl. 7:1-6).
본 발명은 특히 중증이고 공격적인 형태의 질병을 갖는 상술한 환자 서브-그룹에 적절한 치료를 제공하기 때문에, 특히 유리하다. 첨부된 실시예에 나타낸 바와 같이, 다발성-골수종-관련 질병(형질세포종, 형질 세포성 백혈병 및 경쇄 아밀로이드증과 같은)을 갖는 환자들에 존재하는 형질 세포가 ICAM-1을 발현한다는 본 발명자들의 예기치 않은 발견은 이러한 질병을 치료하는 수단을 제공한다.
기존의 접근법은 이러한 환자 서브-그룹에서 발생하는 증상을 치료하였으나, 근원적인 질병 자체를 치료하지 못하였으며, 이는 매우 나쁜 예후 및 짧은 생존 기간을 이끈다. 결국, 일부 경우에, 이러한 환자 서브-그룹은 통상적인 치료를 이용하여 치료할 가치가 없는 것으로 여겨지는 중증 질병을 갖는 것으로 간주될 수 있었다.
"치료(treatment)"란 대상자/환자의 치료학적 및 예방학적 치료 모두를 포함한다. 용어 "예방(prophylactic)"은 본 명세서에 기재된 항체, 약제 또는 조성물을 개체에서 (다발성-골수종-관련 질병과 같은) 컨디션 또는 질병의 발생 또는 발달의 가능성을 억제하거나 감소하는데 사용하는 것을 포함하는 것으로 사용된다.
"항체(antibody)"란 실질적으로 무손상 항체 분자를 포함할 뿐만 아니라, 키메릭 항체, 인간화된(humanised) 항체, (적어도 하나의 아미노산이 자연 발생 인간 항체에 대해 돌연변이된) 인간 항체, 단일 쇄 항체, 2중 특이성 항체, 항체 중쇄, 항체 경쇄, 항체 중쇄 및/또는 경쇄의 호모-다이머 및 헤테로다이머, 및 이의 항원 바인딩 프래그먼트 및 유도체를 포함한다.
또한, 용어 "항체(antibody)"는 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE를 포함하는 모든 부류의 항체를 포함한다. 따라서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 분자와 같은 IgG 분자일 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 항체는 IgG 분자, 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체이다.
본 발명의 방법 및 용도가 상기 정의된 항체 및 이의 항원 바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 및 유도체를 포함할 뿐만 아니라, 이러한 변이체, 융합체 및 유도체가 ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는다면, 상기 변이체 또는 유도체의 융합체를 포함한다.
항체 및 이의 항원-바인딩 프래그먼트는 본 명세서에 정의된 상기 항체 및 이의 항원-바인딩 프래그먼트의 하나 이상의 폴리펩타이드 성분, 변이체, 융합체 및 유도체를 포함하며, 이는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 이용하여 당해 기술분야에 잘 알려진 단백질 합성 및 부위 특이적 돌연변이의 방법을 이용하여 제조될 수 있다(참조, 예, Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 3rd edition, Sambrook & Russell, 2001, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 본 명세서에 참조로 편입됨).
따라서, 본 명세서에 정의된 상기 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 및 유도체는 상기 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트의 폴리펩타이드 성분에 기초하여 이루어질 수 있다.
"융합체(fusion)"는 어떠한 다른 폴리펩타이드에 융합된 폴리펩타이드를 포함한다. 예를 들어, 상기 폴리펩타이드는 상기 폴리펩타이드의 정제를 촉진하기 위해 글루타티온-S-트랜스퍼라아제(GST) 또는 프로틴 A와 같은 폴리펩타이드에 융합될 수 있다. 이러한 융합체의 예는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 마찬가지로, 상기 폴리펩타이드는 His6와 같은 올리고-히스티딘 태그에 융합되거나, 잘 알려진 Myc-태그 에피토프와 같은 항체에 의해 인식되는 에피토프에 융합될 수 있다. 또한, 상기 폴리펩타이드의 어떠한 변이체 또는 유도체는 본 발명의 범위에 포함된다. ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 것과 같은 소정의 특성을 보유한 융합체(또는 이의 변이체 또는 유도체)가 바람직한 것으로 인식될 것이다.
상기 융합체는 상기 폴리펩타이드에 소정의 특징을 부여하는 추가 부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 부분은 상기 폴리펩타이드를 검출하거나 분리하는데 유용하거나 상기 폴리펩타이드의 세포 흡수를 촉진하는데 유용할 수 있다. 상기 부분은 통상의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이, 예를 들어, 바이오틴부, 방사능부, 예를 들어, 소 형광단 또는 그린 형광 단백질(GFP) 형광단과 같은 형광부일 수 있다. 상기 부는 통상의 기술자에게 알려진 바와 같이, 예를 들어, Myc-태그와 같은 면역원성 태그일 수 있으며, 또는 통상의 기술자에게 알려진 바와 같이, 폴리펩타이드의 세포 흡수를 촉진할 수 있는 친유성 분자 또는 폴리펩타이드 영역일 수 있다.
상기 폴리펩타이드의 "변이체(variants)"는 보존적이거나 비보존적인 삽입, 결실 및 치환을 포함한다. 특히, 상기 폴리펩타이드의 변이체는 이러한 변화가 실질적으로 상기 폴리펩타이드의 활성을 변화시키지 않는 것을 포함한다. 특히, 상기 폴리펩타이드의 변이체는 이러한 변화가 ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 실질적으로 변화시키지 않는 것을 포함한다.
상기 폴리펩타이드 변이체는 하나 이상의 상기 특정 아미노산 서열과 예를 들어, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 것과 같이, 상기 주어진 하나 이상의 아미노산 서열과 적어도 75% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
두 폴리펩타이드 사이의 퍼센트 서열 동일성은 예를 들어, 위스콘신 유전학 컴퓨팅 그룹 대학의 GAP 프로그램과 같은 적절한 컴퓨터 프로그램을 사용하여 검출될 수 있으며, 퍼센트 동일성은 서열이 최적으로 정렬된 폴리펩타이드에 대해 산출되는 것으로 인식될 것이다.
상기 정렬은 변형적으로 클러스털 W 프로그램(Thompson et al., 1994, Nuc. Acid Res. 22:4673-4680, 본 명세서에 참조로 편입됨)을 이용하여 수행될 수 있다.
사용되는 파라미터는 다음과 같을 수 있다:
- 패스트 페어와이즈 정렬 파라미터: K-터플(워드) 사이즈; 1, 윈도우 사이즈; 5, 갭 페널티; 3, 탑 다이아고날의 수; 5. 평정법: x 퍼센트.
- 다중 정렬 파라미터: 갭 오픈 페널티; 10, 갭 익스텐션 페널티; 0.05.
- 스코어링 매트릭스: BLOSUM.
변형적으로, BESTFIT 프로그램이 로컬 서열 정렬을 검출하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법 또는 용도에 사용되는 항체, 항원-바인딩 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체는 변형되거나 파생된 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
하나 이상의 아미노산의 화학 유도체는 곁가지 작용기와의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 유도체화 분자는 예를 들어, 유리 아미노기가 유도체화되어 아민 히드로클로라이드, p-톨루엔 설포닐기, 카르복시벤즈옥시기, t-부틸옥시카보닐기, 클로로아세틸기 또는 포밀기를 형성하는 분자들을 포함한다. 유리 카르복실기가 유도체화되어 염, 메틸 및 에틸 에스테르 또는 다른 타입의 에스테르 및 히드라지드를 형성할 수 있다. 유리 히드록실기가 유도체화되어 O-아실 또는 O-알킬 유도체를 형성할 수 있다. 또한, 화학 유도체로서, 20개의 표준 아미노산의 자연발생 아미노산 유도체를 함유하는 펩타이드가 포함된다. 예를 들어, 4-히드록시프롤린이 프롤린에 대해 치환될 수 있으며; 5-히드록시리진이 리신에 대해 치환될 수 있으며; 3-메틸히스티딘이 히스티딘에 대해 치환될 수 있으며, 호모세린이 세린에 대해 그리고 오르니티딘이 리신에 대해 치환될 수 있다. 또한, 유도체는 필수 활성이 유지되는 한 하나 이상의 첨가 또는 결실을 함유하는 펩타이드를 포함한다. 다른 변형들로는 아미드화, 아미노 말단 아실화(예, 아세틸화 또는 티오글리콜산 아미드화), 말단 카르복실아미드화(예, 암모니아 또는 메틸아민을 이용한) 등의 말단 변형이 포함된다.
또한, 펩티도미메틱(peptidomimetic) 화합물이 유용할 수 있음이 통상의 기술자에게 인식될 것이다. 따라서, '폴리펩타이드(polypeptide)'는 ICAM-1을 바인딩할 수 있는 펩티도미메틱 화합물을 포함한다. 용어 '펩티도미메틱'은 치료제로서 특정 펩타이드의 형태 및 소정의 특징을 모방하는 화합물을 칭한다.
예를 들어, 상기 폴리펩타이드는 아미노산 잔기가 펩타이드(-CO-NH-) 결합에 의해 연결된 분자뿐만 아니라, 펩타이드 결합이 리버스된 분자를 포함한다. 이러한 레트로-인버소(retro-inverso) 펩티도미메틱은 예를 들어, Meziere et al. (1997) J. Immunol. 159, 3230-3237(본 명세서에 참조로 편입됨)에 기재된 바와 같이 당해 기술분야에 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 접근은 백본을 포함하는 변화를 함유하는 슈도펩타이드를 제조하는 것을 포함하며, 측쇄의 배향은 포함하지 않는다. CO-NH 펩타이드 결합 대신에 NH-CO 결합을 함유하는 레트로-인버스 펩타이드가 단백질 가수분해에 더 저항적이다. 변형적으로, 상기 폴리펩타이드는 하나 이상의 아미노산 잔기가 통상적인 아미드 결합 대신에 -y(CH2NH)- 결합에 의해 연결된 펩티도미메틱일 수 있다.
다른 구현으로, 상기 펩타이드 결합은 아미노산 잔기의 탄소 원자들간의 간격을 유지하는 적절한 링커가 사용된다면 전적으로 생략될 수 있으며, 상기 링커부는 실질적으로 동일한 전하 분포를 가지며, 펩타이드 결합과 실질적으로 동일한 평면성을 갖는 것이 유리할 수 있다.
상기 폴리펩타이드는 외부 단백질 분해에 대한 민감도를 감소하는데 도움이 되도록 이의 N- 또는 C-말단에 편리하게 블로킹될 수 있다.
D-아미노산 및 N-메틸 아미노산과 같이, 다양한 비암호화되거나 변형된 아미노산이 또한 포유류 펩타이드를 변형하는데 사용된다. 또한, 추정되는 생리 활성 형태는 고리화와 같은 공유 변이(covalent modification)에 의해 또는 락탐이나 다른 타입의 결합의 편입에 의해 안정화될 수 있다(참조, 예, Veber et al., 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75:2636 and Thursell et al., 1983, Biochem. Biophys. Res. Comm. 111:166, 본 명세서에 참조로 편입됨).
다수의 합성법 중에 공통적인 사항은 일부 고리부를 펩티드계 프래임워크로 도입하는 것이다. 고리부는 펩타이드 구조의 입체 구조 공간을 제한하며, 이는 종종 특정 생물학적 리셉터에 대한 펩타이드의 특이성을 증가시킨다. 이러한 전략의 부가 장점은 펩타이드 내로 고리부를 도입하는 것은 또한 세포성 펩티다아제에 대한 감소된 민감도를 갖는 펩타이드를 형성하는 것이다.
따라서, 본 발명의 방법 및 용도에 유용한 예시적인 폴리펩타이드는 말단 시스테인 아미노산을 포함한다. 이러한 폴리펩타이드는 말단 시스테인 아미노산 내에 메르캅티드기의 이황화 결합 형성에 의해 헤테로데틱 고리 형태로 존재하거나, 말단 아미노산들 사이에 아미드 펩타이드 결합 형성에 의해 호모데틱 형태로 존재할 수 있다. 상기한 바와 같이, N-말단 및 C-말단 시스테인들 사이의 이황화 또는 아미드 결합을 통해 소 펩타이드들을 고리화하는 것은, 단백질 가수분해를 감소시키고, 또한 구조의 강도를 증가시킴으로써, 보다 높은 특이성의 화합물을 생성하여, 선형 펩타이드에서 다소 관찰되는 특이성 및 반감기의 문제를 회피할 수 있다. 이황화 결합에 의해 고리화된 폴리펩타이드는 단백질 가수분해에 여전히 민감할 수 있는 유리 아미노 및 카르복시-말단을 갖는 한편, N-말단 아민 및 C-말단 카르복실 사이에 아미드 결합의 형성에 의해 고리화된 펩타이드는 이러한 이유로 더 이상 유리 아미노 또는 카르복시 말단을 함유하지 않는다. 따라서, 본 발명의 펩타이드는 C-N 결합 또는 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다.
본 발명은 펩타이드의 고리화 방법에 어떠한 한정을 하지 않으나, 이의 고리 구조가 어느 적절한 합성 방법에 의해 얻어질 수 있는 펩타이드를 포함한다. 따라서, 헤테로데틱 결합은 이에 한정하는 것은 아니나, 이황화, 알킬렌 또는 황화물 결합을 통한 형성을 포함할 수 있다. 이황화, 황화물 및 알킬렌 결합을 포함하는 고리 호모데틱 펩타이드 및 고리 헤테로데틱 펩타이드의 합성 방법은 본 명세서에 참조로 편입된 미국 특허 제5,643,872호에 기재되어 있다. 고리화 방법의 다른 예는 본 명세서에 참조로 편입된 미국 특허 제 6,008,058호에 기재되어 있다.
환상 안정화 펩티도미메틱 화합물의 합성에 대한 다른 방법은 링-클로징 복분해(ring-closing metathesis)(RCM)이다. 이 방법은 펩타이드 전구체를 합성하는 단계 및 이를 RCM 촉매와 접촉하여 구조적으로 제한된 펩타이드를 생성하는 단계를 포함한다. 적절한 펩타이드 전구체는 2 이상의 불포화 C-C 결합을 함유할 수 있다. 상기 방법은 고상-펩타이드-합성 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 구현에서, 고형 지지체에 고정된 전구체는 RCM 촉매와 접촉하고, 그 다음 그 생성물은 고형 지지체로부터 분할되어 구조적으로 제한된 펩타이드가 얻어진다.
D. H. Rich(Protease inhibitors, Barrett and Selveson, eds., Elsevier (1986), 본 명세서에 참조로 편입됨)에 의해 개시된 다른 방법은 효소 인히비터 디자인시 전이 상태 유사체의 적용을 통해 펩타이드 미믹(peptide mimics)을 디자인하였다. 예를 들어, 스탤린(staline)의 2차 알코올은 펩신 기질의 분리되기 쉬운 아미드 결합의 사면체 전이 상태를 모방한다.
정리하면, 말단 변형은 잘 알려진 바와 같이 프로테이나아제 분해에 의한 민감도를 감소시키는데 유용하며, 이에 따라 용액에서, 특히, 프로테아제가 존재할 수 있는 생물학적 유체에서 펩타이드의 반감기를 연장시키는데 유용하다. 또한, 폴리펩타이드 고리화는 고리화에 의해 형성되는 안정한 구조와 환상 펩타이드에서 관찰되는 생물학적 활성 측면에서 유용한 변형이다.
따라서, 일 구현으로, 상기 폴리펩타이드는 환상이다. 그러나, 다른 구현으로, 상기 폴리펩타이드는 선형이다.
"ICAM-1에 대한 바인딩 특이성"이란, 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체가 ICAM-1에 선택적으로 바인딩할 수 있는 것을 의미한다. "선택적으로 바인딩할 수 있는"이란, 다른 단백질에 비해 ICAM-1에 예를 들어, 적어도 50배 더 강하게, 또는 적어도 100배 더 강하게 바인딩하는 것과 같이, 적어도 10배 더 강하게 바인딩하는 항체-유래 바인딩부를 포함한다. 바인딩부는 예를 들어, 생체내에서와 같이 생리학적 조건하에서 ICAM-1에 선택적으로 바인딩할 수 있다.
이러한 바인딩 특이성은 효소결합 면역흡수 분석법(ELISA), 면역조직화학, 면역침강, 웨스턴 블롯 및 ICAM-1을 발현하는 트랜스펙션된 세포를 이용한 플로우 사이토메트리와 같이 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 검출될 수 있다. 상대적 바인딩 강도를 측정하는 적절한 방법은 예를 들어, 바인딩부가 항체인 경우에 면역어세이를 포함한다(Harlow & Lane, "Antibodies: A Laboratory Manual", Cold Spring Habor Laboratory Press, New York, which is incorporated herein by reference). 변형적으로, 바인딩은 경합 어세이를 이용하여 또는 Biacore® analysis(Biacore International AB, Sweden).
다른 구현으로, 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 ICAM-1에 배타적으로 바인딩한다.
항체 또는 이의 항원 바인딩 프래그먼트의 바인딩 특이성이 구성 중쇄 및 경쇄의 가변부내의 상보성 결정부(CDRs)의 존재에 의해 부여되는 것은 당해 기술분야의 숙련자에 의해 알 수 있을 것이다. 하기에 서술한 바와 같이, 특이 바람직한 구현의 항체, 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 변이체, 융합체 및 유도체에서, ICAM-1에 대한 바인딩 특이성은 본 명세서에 기재된 SEQ ID NOS: 1 내지 6으로 식별된 6개의 CDRs 중 하나 이상의 존재에 의해 부여된다.
바람직한 구현으로, 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 본 명세서에 기재된 항체의 변이체, 융합체 또는 유도체는 본래의 항체의 ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 보유한다. "바인딩 특이성을 보유"한다는 것은 본 명세서에 정의된 상기 항체 또는 항원 바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체가 본 발명의 예시적인 항체(BI-AB로 표시됨, 첨부된 실시예 참조)와 함께 ICAM-1에 바인딩을 위해 경합할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 SEQ ID NOS: 1 내지 6으로 나타낸 CDRs을 포함하거나 이로 구성된 항체로서 ICAM-1상의 동일한 에?프에 바인딩할 수 있다.
"에피토프"란, 항체가 바인딩하는 분자의 부위, 즉, 항원의 분자부를 의미하는 것으로 의도된다. 에피토프는 선형 에피토프일 수 있으며, 이는 예를 들어, 아미노산 서열, 즉, 일차 구조에 의해 검출되거나, 또는 예를 들어 3차원 에피토프 사슬의 베타 시트 또는 알파 헬리컬로의 폴딩과 같은 2차 구조로 정의된 3차원 에피토프에 의해 검출되거나, 또는 예를 들어, 헬리스 또는 시트가 폴딩되거나 배열되어 항원의 3차원 구조를 제공하는 방식과 같이 3차 구조에 의해 검출된다.
시험 항체가 2차 항체와의 바인딩에 대해 경합할 수 있는지 검출하는 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며(예, 샌드위치-ELISA 또는 리버스-샌드위치-ELISA 기술), 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 편입된 Antibodies : A Laboratory Manual, Harlow & Lane (1988, CSHL, NY, ISBN 0-87969-314-2)에 기재되어 있다.
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 또한 본래의 항체(예, 예시적인 항체, BI-AB)와 동일한 하나 이상의 생물학적 특성을 보유할 수 있다.
세포간 부착 분자-1("ICAM-1"; CD54라고도 칭함)은 5개의 면역글로블린 도메인, 트랜스멤브레인 도메인 및 짧은 세포질 도메인로 구성된 80-114kDa 글리코실화 세포-표면 트랜스멤브레인 단백질이다.
ICAM-1은 백혈구 기능 관련 항원-1(CD11a/C418)에 대한 리간드로서 작용하며, 또한 Mac-1(CD11b/CD18), CD43, MUC-1, 리노바이러스 및 피브리노겐과 바인딩한다. ICAM-1의 주된 기능은 백혈구를 염증부위로 모이게 하는 것이나, ICAM-1은 또한 다른 세포-세포 부착 및 세포-활성화, 세포-신호전달, 세포-이동 및 세포-침습에 참여한다(Rosette et al. Carcinogenesis 26, 943-950 (2005); Gho et al ., Cancer Res 59, 5128-5132 (1999); Gho et al., Cancer Res 61, 4253-4257 (2001); Chirathaworn et al .J Immunol 168, 5530-5537 (2002); Berg et al.,J Immunol 155, 1694-1702 (1995); Martz, Hum Immunol 18, 3-37 (1987); Poudrier & Owens, J. Exp . Med . 179, 1417-1427 (1994); Sun et al .J Cancer Res Clin Oncol 125, 28-34 (1999); Springer, Cell 76, 301-314 (1994); Siu et al.,J Immunol 143, 3813-3820 (1989); Dang et al.,J Immunol 144, 4082-4091 (1990); Damle et al . J Immunol 151, 2368-2379 (1993); Lane et al.,J Immunol 147, 4103-4108 (1991); Ybarrondo et al., J Exp Med 179, 359-363 (1994)).
이러한 공정에서 ICAM-1의 중요성은 복합적이며, 다양한 조사 대상이다. 가장 빈번하게, 유전적 제거, siRNA 투여 또는 기능-블로킹 항체에 의해 부여되는 ICAM-1 결핍은 백혈구 유출을 방해하며, 세포 이동의 감소 또는 지연 및 다른 정도로의 활성화에 의해 염증부위로의 모집을 방해하는 것으로 나타났다(Reilly et al . J Immunol 155, 529-532 (1995); Kim et al .J Immunother (1997) 30, 727-739 (2007); Smallshaw et al.,J Immunother 27, 419-424 (2004); Coleman et al., J Immunother 29, 489-498 (2006); Kawano et al . BrJ Haematol 79, 583-588 (1991)).
ICAM-1은 다이머로서 세포 표면에 존재하나, W-형상, 고리 또는 장쇄의 형태로 멀티머화될 수 있다(Springer, Cell 76, 301-314 (1994); Siu, et al ., J Immunol 143, 3813-3820 (1989). 따라서, "ICAM-1"이란, 모노머 형태의 ICAM-1 분자, 및 ICAM-1 모노머의 다이머 및 멀티머를 포함하며, W-형상, 고리 또는 장쇄의 형태의 멀티머를 포함한다.
ICAM-1은 인간 또는 비-인간 동물로부터 유래될 수 있는 것으로 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 일 구현으로, ICAM-1은 인간으로부터 유래된 것이다.
본 명세서에 사용된 '치료학적으로 유효한 투여량(therapeutically effective amount)' 또는 '유효량(effective amount)' 또는 '치료학적으로 유효한(therapeutically effective)'이란 주어진 조건 및 투여 요법에 대해 치료 효과를 제공하는 양을 칭한다. 이는 필수 첨가제 및 희석제, 즉, 캐리어 또는 투여 운반체와 공동으로 소정의 치료 효과를 생성하기 위해 산출된 활성 물질의 미리 결정된 양이다. 또한, 이는 호스트의 활성, 기능 및 반응에서 임상적으로 현저한 결손을 감소시키거나 억제하기에 충분한 양을 의미하는 것으로 의도된다. 또한, 치료학적으로 유효한 양은 숙주에서 임상적으로 현저한 컨디션의 개선을 일으키기에 충분한 양이다.
본 발명의 상기 제제(즉, 항체, 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체), 약제 및 약학 조성물은 지효성 약물 전달 시스템(sustained-release drug delivery system)을 사용하여 전달될 수 있다. 이는 주사 빈도를 줄이도록 특별히 디자인된다. 이러한 시스템의 예는 생분해성 마이크로스피어 내에 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH)을 캡슐화한 Nutropin Depot이며, 이는 주입되면 지속된 기간에 걸쳐 서서히 rhGH를 방출한다. 바람직하게, 투여는 근육 내(i.m.) 및/또는 피하(s.c.) 및/또는 정맥 내(i.v.) 투여로 수행된다.
본 발명의 상기 제제, 약제 및 약학 조성물은 필요한 부위에 직접 약물을 방출하는 외과적으로 이식된 장치에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 비트라서트(vitrasert)는 CMV 망막염을 치료하기 위해 눈에 직접 간시클로비르(ganciclovir)를 방출한다. 질병 부위에 이러한 독성 제제의 직접적인 적용은 약물의 현저한 전신성 부작용 없이 효과적인 치료를 달성한다.
바람직하게, 본 발명의 약제 및/또는 약학 조성물은 활성 성분의 일일 투여량 또는 단위, 일일 부-투여량(sub-dose) 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 단위 정량이다.
본 발명의 제제, 약제 및 약학 조성물은 활성 성분을 포함하는 약학 조성물의 형태로, 선택적으로, 무독성 유기, 또는 무기 산 또는 염기, 부가염의 형태로, 약학적으로 허용되는 투여량 형태로, 일반적으로 경구 투여되거나 어느 비경구 경로에 의해 투여될 것이다. 치료할 질병 및 환자뿐만 아니라, 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
인간 치료에 있어서, 본 발명의 제제, 약제 및 약학 조성물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약리학적 실행과 관련되어 선택된 적절한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 투여될 것이다.
예를 들어, 본 발명의 제제, 약제 및 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추 강내, 근육내 또는 피하와 같이 비경구적으로 투여되거나, 또는 흡입 기술에 의해 투여될 수 있다. 이는 예를 들어, 혈액과 등장성인 용액을 형성하기에 충분한 염 또는 글루코즈와 같은 다른 물질들을 함유할 수 있는 멸균 수성 용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 수성 용액은 필요에 따라 적절히 완충(바람직하게 pH 3-9로)되어야 한다. 멸균 조건하에서 적절한 비경구 제제의 제조는 당해 기술분야에 잘 알려진 표준 약학 기술에 의해 쉽게 수행된다.
비경구 투여용으로 적절한 약제 및 약학 조성물은 항산화제, 버퍼, 세균 발육 저지제 및 제형에 의도된 수용자의 혈액과 등장성을 부여하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 서스펜딩제 및 증점 안정제(thickening agent)를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 서스펜션을 포함한다. 상기 약제 및 약학 조성물은 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이얼과 같은 단위 투여량 또는 멀티-도즈 용기에 제공될 수 있으며, 예를 들어, 사용 직전에 물과 같은 멸균 액체 담체의 첨가만을 요구하는 동결-건조 조건에 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 서스펜션이 멸균 분말, 과립 및 전술된 다양한 종류의 정제들로부터 제조될 수 있다.
인간 환자에 대한 비경구 투여에 있어서, 본 발명의 제제, 약제 및 약학 조성물의 일일 투여량 수준은 보통 단일 또는 분할 투여로 투여시 하루에 성인 1명당 1μg 내지 10mg일 것이다. 의사는 어느 경우에 어느 개별 환자에 대한 가장 적절한 실제 투여량을 결정할 것이며, 이는 특정 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 물론, 보다 많거나 낮은 투여 범위가 가치가 있는 경우에 개별 사례가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다.
전형적으로, 본 발명의 약제 및 약학 조성물은 약 2-150mg/ml 또는 약 2-200mg/ml의 농도로 본 발명의 제제를 함유할 것이다. 바람직한 구현으로, 본 발명의 약제 및 약학 조성물은 10mg/ml의 농도로 본 발명의 제제를 함유할 것이다.
일반적으로, 인간에서, 본 발명의 제제, 약제 및 약학 조성물의 경구 또는 비경구 투여가 바람직한 경로이며, 가장 편리하다.
가축용에 있어서, 본 발명의 제제, 약제 및 약학 조성물은 일반적인 수의 수행에 따라 적절히 수용가능한 제제로 투여되며, 수의사는 특정 동물에 대해 가장 적절한 투여 요법 및 투여 경로를 결정할 것이다.
따라서, 본 발명은 (상술한 바와 같이 그리고 하기에 더욱 자세히 기술되는 바와 같이) 다양한 컨디션에 효과적인 본 발명의 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체의 양을 포함하는 약학 제제를 제공한다.
바람직하게, 상기 약학 조성물은 정맥내; 근육내; 피하를 포함하는 그룹으로부터 선택된 경로에 의해 운반되도록 적응된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 폴리펩타이드 바인딩부의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본 발명에 유용한 상기 언급된 염기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 무독성 부가염을 형성하는 것들, 즉, 특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 액시드 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 액시드 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-2-(히드록시-3 나프토에이트)] 염과 같은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염이다.
약학적으로 허용되는 염기 부가염은 또한 본 발명에 따른 제제의 약학적으로 허용되는 염 형태를 생성하는데 사용될 수 있다.
자연적으로 산성인 본 발명의 제제의 약학적으로 허용되는 염기염을 제조하기 위한 제제로서 사용될 수 있는 화학 염기는 이러한 화합물과 무독성 염기염을 형성하는 것들이다. 이러한 무독성 염기염은 이에 한정하는 것은 아니나, 그 중에서 알칼리 금속 양이온(예, 포타슘 및 소듐) 및 알칼리토 금속 양이온(예, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약학적으로 허용되는 양이온, N-메틸글루카멘-(메글루민)과 같은 암모늄 또는 수용성 아민염, 및 저급 알카놀암모늄 및 약학적으로 허용되는 유기 아민의 다른 염기염으로부터 유도된 것들을 포함한다.
본 발명의 제제 및/또는 폴리펩타이드 바인딩부는 보관을 위해 동결건조되고 사용 전 적절한 캐리어에서 재구성될 수 있다. 어느 적절한 동결건조법(예, 스프레이 건조, 케이크 건조) 및/또는 재구성 기술이 이용될 수 있다. 동결건조 및 재구성은 다양한 정도의 항체 활성 손실을 일으킬 수 있으며(예, 통상적인 면역글로블린과 함께, IgM 항체는 IgG 항체 보다 더 큰 활성 손실을 갖는 경향이 있음), 사용 수준은 보상을 위해 상향 조절될 수 있는 것이 통상의 기술자에게 인식될 것이다. 일 구현으로, 동결건조된(냉동 건조된) 폴리펩타이드 바인딩부는 재수화시 (동결건조건) 이의 활성의 약 20%이하, 또는 약 25%이하, 또는 약 35%이하, 또는 약 40%이하, 또는 약 45%이하, 또는 약 50%이하를 잃는다.
바람직하게, 본 발명은 상기 항체, 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체의 유효량이 상기 항체, 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체의 약 0.0001-50mg/kg인 항체, 용도 또는 방법을 제공한다.
당해 기술분야의 숙련자에 의해 알 수 있는 바와 같이, 화합물의 정밀한 양은 이의 활성에 따라 달라질 수 있다. 적절한 투여량은 필요한 희석제와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 산출된 활성 조성물의 미리 정해진 양을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물의 제조 방법 및 용도에서, 치료학적으로 유효한 양의 활성 성분이 제공된다. 치료학적으로 유효한 양은 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 나이, 체중, 성별, 컨디션, 합병증, 기타 질병 등과 같은 환자 특성에 기초하여 숙련된 의료인 또는 수의사에 의해 결정될 수 있다.
일 구현으로, 본 발명의 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체가 바인딩하는 ICAM-1은 형질 세포의 표면에 국한된다.
"형질 세포(plasma cell)"란, 분화된 B 세포의 클론 확장으로부터 유도되며, 항체 분자를 합성할 수 있는 세포를 포함한다.
ICAM-1은 관 내피세포층, 상피 세포, 섬유아세포, 케라티노사이트, 백혈구뿐만 아니라, 통상적인 항원 제시 세포(APC)에서 저 수준으로 구성적으로 발현된다(reviewed in Roebuck. & Finnegan, J Leukoc Biol, 66, 876-888 (1999)). 세포 표면 ICAM-1 발현은 IFN-γ, TNF-α와 같은 여러 사이토카인 및 전-염증제, 리포폴리사카라이드(LPS), 산소 라디컬 및 저산소증에 의해 유도될 수 있다(Roebuck & Finnegan, J Leukoc Biol 66, 876-888 (1999)). ICAM-1은 또한 세포 타입에 따라 단백질분해에 의해 또는 변형적인 스플라이싱에 의해 세포로부터 이탈될 수 있다(Dang et al., J Immunol 144, 4082-4091 (1990); Damle et al. J Immunol 151, 2368-2379 (1993); Lane et al., J Immunol 147, 4103-4108 (1991); Ybarrondo, et al., J Exp Med 179, 359-363 (1994)).
상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 세포의 표면에 국부화된 ICAM-1에 특이적으로 바인딩할 수 있으며, 그 세포의 증식을 억제 및/또는 방해할 수 있다.
"증식(proliferation)"이란, 개체 세포의 성장 및 이의 딸 세포로의 분열을 포함한다. 세포 증식을 시험하기 위한 적절한 어세이(시험관내 및 생체내 모두에서)는 당해 기술분야에 알려져 있다.
일 구현으로, 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 세포의 표면에 국부화된 ICAM-1에 특이적으로 바인딩할 수 있으며, 그 세포의 아포토시스를 유도할 수 있다. 아포토시스는 세포 표면에 국부화된 ICAM-1에 대한 항체 바인딩 및 가교에 의해 개시되는 것으로 여겨진다.
잘 알려져 있는 바와 같이, 아포토시스는 프로그램된 서열의 이벤트가 유해한 물질을 주변 환경으로 방출하지 않고 세포의 제거를 일으키는 세포-사멸의 형태이다. 개체의 정상적인 기능 중에, 아포토시스는 오래된고 불필요하며 그리고/또는 건강하지 않은 세포들을 제거함으로써 건강을 발달시키고 유지하는데 중요한 역할을 한다. 따라서, 세포의 "아포토시스 유도"란, 세포가 아포토시스의 유도에 의해 제거되는 것을 의미한다. 적절한 아포토시스 측정 어세이(시험관내 또는 생체내 모두에서)이 당해 기술분야에 알려져 있다.
본 발명에서, 다발성-골수종-관련 질병과 연관되거나 책임이 있는 형질 세포의 아포토시스는 그 질병의 지속을 억제할 것이다.
다른 구현으로, 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 세포의 표면에 국부화된 ICAM-1에 특이적으로 바인딩할 수 있으며, 그 세포에 대한 항체-의존성 세포 독성(ADCC)을 유도할 수 있다.
잘 알려져 있는 바와 같이, ADCC는 항체가 표적 세포에 바인딩하여, 면역 시스템에 의해 표적 세포의 제거를 일으키는 면역 반응이다. 적절한 ACDD 측정 어세이(시험관내 및 생체내 모두에서)는 당해 기술분야에 알려져 있다. 본 발명에서, 다발성-골수종-관련 질병과 연관되거나 책임이 있는 형질 세포의 ADCC-매개 제거는 그 질병의 지속을 억제할 것이다.
바람직하게, 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트는 다발성-골수종-관련 질병의 치료에 효능을 갖는다.
바람직하게, 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 본래의 항체를 포함하거나 이로 구성된다. 변형적으로, 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 본래 항체로 필수적으로 구성될 수 있다. "필수적으로 구성된"이란, 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체가 ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 나타내기에 충분한 본래의 항체의 부분으로 구성됨을 의미한다.
본 발명의 용도 및 방법의 일 구현으로, 상기 항체는 비-자연적으로 발생하는 항체이다. 물론, 상기 항체가 자연적으로 발생하는 경우에, 이는 분리된 형태(즉, 자연에서 발견되는 것과 다른 형태)로 제공된다.
변형적인 구현으로, 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 Fv 프래그먼트; Fab 프래그먼트; Fab-류 프래그먼트로 구성되는 그룹으로부터 선택된 항원-바인딩 프래그먼트를 포함하거나 이로 구성된다.
항체의 가변 중 영역(VH) 및 가변 경 영역(VL)은 항원 인지에 연루되며, 이는 초기 프로테아제 분해 실험에 의해 인정된 첫 번째 사실이다. 추가 확인은 설치류 항체의 "인간화(humanisation)"에 의해 발견되었다. 설치류 기원의 가변 영역은 그 결과물인 항체가 설치류-모체의 항체의 항원 특이성을 보유하도록 인간 기원의 불변 영역과 융합될 수 있다(Morrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 6851-6855).
하나 이상의 가변 영역을 모두 함유하는 항체 프래그먼트의 박테리아 발현과 관련된 실험으로부터 알려진 바와 같이, 항원 특이성은 가변 영역에 의해 부여되며, 불변 영역과는 독립적이다. 이러한 분자는 Fab-류 분자(Better et al (1988) Science 240, 1041); Fv 분자(Skerra et al (1988) Science 240, 1038); VH 및 VL 파트너 영역이 가요성 올리고펩타이드를 통해 연결된 단일-쇄 Fv(ScFv) 분자(Bird et al (1988) Science 242, 423; Huston et al (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5879) 및 분리된 V 영역을 포함하는 단일 영역 항체(dAbs)(Ward et al (1989) Nature 341, 544)를 포함한다. 특이적 바인딩 사이트를 보유하는 항체 프래그먼트 의 합성시 연루되는 기술의 일반적 리뷰는 Winter & Milstein (1991) Nature 349, 293-299에서 찾아볼 수 있다.
따라서, "항원-바인딩 프래그먼트(antigen-binding fragment)"는 ICAM-1에 바인딩할 수 있는 항체의 기능성 프래그먼트를 의미한다.
예시적인 항원-바인딩 프래그먼트는 Fv 프래그먼트(예, 단일 쇄 Fv 및 이황화 결합 Fv) 및 Fab-류 프래그먼트(예, Fab 프래그먼트, Fab' 프래그먼트 및 F(ab)2 프래그먼트)로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 용도, 항체 또는 방법의 일 구현으로, 상기 항원-바인딩 프래그먼트는 단일 쇄 Fv(scFv)이다.
항체 프래그먼트를 이용하는 장점은 전체 항체보다 수배 더 많다. 보다 작은 크기의 프래그먼트는 고형 조직의 보다 우수한 침투성과 같은 향상된 약학 특성을 이끌 수 있다. 더욱이, Fab, Fv, ScFv 및 dAb 항체 프래그먼트와 같은 항원-바인딩 프래그먼트는 이. 콜라이(E. coli)에서 발현되고 이로부터 분비될 수 있어, 다량의 상기 프래그먼트의 용이한 생산이 가능하다.
또한, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 적절한 폴리머의 공유결합에 의해 변형된 것과 같은, 변형된 형태의 항체 및 이의 항원-바인딩 프래그먼트가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체가 재조합 분자인 것이 특히 바람직하다.
항체 및 항체 프래그먼트를 생성하는 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 항체는 항체 분자의 생체내 생성의 유도, 면역 글로불린 라이브러리의 스크리닝(Orlandi. et al, 1989. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:3833-3837; Winter et al., 1991, Nature 349:293-299) 또는 배양 세포주에 의한 모노클로날 항체 분자의 생성을 이용하는 여러 가지 방법들 중 어느 하나를 통해 생성될 수 있다. 이에는 하이브리도마 기술, 인간 B-세포 하이브리도마 기술 및 엡스테인-바 바이러스(EBV)-하이브리도마 기술(Kohler et al., 1975. Nature 256:4950497; Kozbor et al., 1985. J. Immunol. Methods 81:31-42; Cote et al., 1983. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:2026-2030; Cole et al., 1984. Mol. Cell. Biol. 62:109-120)을 포함하나, 이로써 제한되는 것은 아니다.
편리하게, 본 발명은 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 재조합 항체(즉, 재조합 수단에 의해 생성된 항체)이다.
특히 바람직한 구현으로, 본 발명은 본 발명의 용도, 항체 또는 방법에서 상기 항체는 모노클로날 항체이다.
선택된 항원에 대한 적절한 모노클로날 항체는 예를 들어, 본 명세서에 참조로 편입된 "Monoclonal Antibodies: A manual of techniques", H Zola (CRC Press, 1988) 및 "Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications", J G R Hurrell (CRC Press, 1982)에 기재된 바와 같은 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
또한, 항체 프래그먼트는 예를 들어, 본 명세서에 참조로 편입된 Harlow & Lane, 1988, "Antibodies: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory, New York에 기재된 바와 같은 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법 및 용도에 사용되는 항체 프래그먼트는 상기 항체의 단백질 가수분해 또는 이. 콜라이(E. coli) 또는 포유류 세포(예, 차이니즈 햄스터 난소 세포 또는 다른 단백질 발현 시스템)에서의 상기 프래그먼트를 암호하는 DNA의 발현에 의해 제조될 수 있다. 변형적으로, 항체 프래그먼트는 통상적인 방법에 의해 전체 항원의 펩신 또는 파파인 분해에 의해 획득될 수 있다.
바람직하게, 상기 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트는 인간 항체 또는 인간화된(humanised) 항체이다.
바람직하게, 본 발명은 상기 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트가 인간 항체 또는 인간화된 항체인 항체, 용도 또는 방법을 제공한다.
인간 치료 또는 진단에 인간화된 항체가 사용될 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 인식될 것이다. 비-인간(예, 뮤린) 항체의 인간화된 형태는 비-인간 항체로부터 유도된 최소-일부(minimal-portions)를 갖는 유전학적으로 합성된 키메릭 항체 또는 항체 프래그먼트이다. 인간화된 항체는 인간 항체(리시피언트 항체)의 CDR(complementary determining regions)이 소정의 기능성을 갖는 마우스, 랫트 또는 토끼와 같은 비-인간 종(도너 항체)의 CDR의 잔기로 대체된 항체를 포함한다. 일부 예로, 인간 항체의 Fv 프래임워크 잔기는 이에 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화된 항체는 리시피언트 항체 또는 외래의 CDR 또는 프래임워크 서열 모두에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 적어도 하나, 그리고 전형적으로 2개의 가변 영역 모두를 실질적으로 포함하며, 이의 모든 또는 실질적으로 모든 CDR은 비-인간 항체의 CDR에 상응하며, 그리고 이의 모든 또는 실질적으로 모든 프래임워크 리전(framework regions)은 관련 인간 공통 서열의 프래임워크 리전에 상응한다. 또한, 인간화된 항체는 최적으로 Fc 리번과 같이, 전형적으로 인간 항체로부터 유도되는 항체 불변 리전의 적어도 일부를 포함한다(참조, 예, Jones et al., 1986. Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature 332:323-329; Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596, 본명세서에 참조로 편입됨).
비-인간 항체를 인간화하는 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 비-인간 공급원으로부터 도입된 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이러한 비-인간 아미노산 잔기는 종종 외래 잔기라 칭하여지며, 전형적으로 외래 가변 영역으로부터 취하여진다. 인간화는 본질적으로 인간 CDR을 이에 상응하는 설치류 CDR로 치환함으로써 수행될 수 있다(참조, 예, Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Reichmann et al., 1988. Nature 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536l; US 4,816,567, 본 명세서에 참조로 편입됨). 따라서, 이러한 인간화된 항체는 실질적으로 무손상 인간 가변 영역 보다 적은 영역이 비-인간 종의 이에 상응하는 서열로 치환된 키메릭 항체이다. 실제로, 인간화된 항체는 전형적으로 일부 CDR 잔기 및 아마도 일부 프래임워크 잔기가 설치류 항체의 유사한 부위의 잔기로 치환된 인간 항체일 수 있다.
또한, 인간 항체는 파지 디스플레이 라이브러리를 포함하는 당해 기술분야에 알려진 다양한 기술을 이용하여 확인될 수 있다(Hoogenboom & Winter, 1991, J. Mol. Biol. 227:381; Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222:581; Cole et al., 1985, In: Monoclonal antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, pp.77; Boerner et al., 1991. J. Immunol. 147:86-95, Soderlind et al., 2000, Nat Biotechnol 18:852-6 및 WO 98/32845, 본 명세서에 참조로 편입됨).
일 구현으로, 상기 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트는 하기 아미노산 서열(CDR 리전) 중 하나 이상을 포함하거나 이로 구성된다:
FSNAWMSWVRQAPG [SEQ ID NO:1]; 및/또는
AFIWYDGSNKYYADSVKGR [SEQ ID NO:2]; 및/또는
ARYSGWYFDY [SEQ ID NO:3]; 및/또는
CTGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO:4]; 및/또는
DNNNRPS [SEQ ID NO:5]; 및/또는
CQSYDSSLSAWL [SEQ ID NO:6].
SEQ ID NO: 1 내지 6의 아미노산 서열은 항체 상보성 결정부(CDRs)를 나타내는 것으로 인식될 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 '아미노산(amino acid)'은 표준 20개의 유전학적으로 암호화된 아미노산 및 (자연 'L' 형태와 비교되는) 'D' 형태의 이에 상응하는 입체 이성질체, 오메가-아미노산, 이외의 자연발생 아미노산, 이례적인 아미노산(예, α,α-2가 치환 아미노산, N-알킬 아미노산 등) 및 화학적으로 유도된 아미노산(하기 참조)을 포함한다.
아미노산이 '알라닌' 또는 'Ala' 또는 'A'와 같이 특이적으로 나열되는 경우, 이는 다른 언급이 없는 한 L-알라닌 및 D-알라닌 모두를 칭한다. 또한, 소정의 기능적 특성이 그 폴리펩타이드에 의해 유지되는 한, 이외의 이례적인 아미노산이 본 발명의 폴리펩타이드를 위한 적절한 성분이 될 수 있다. 나타낸 펩타이드에 대해, 적절한 곳의 각 암호화된 아미노산 잔기는 통상적인 아미노산의 통속명에 해당하는 단일 문자 지정으로 표기된다.
일 구현으로, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 L-아미노산을 포함하거나 이로 구성된다.
바람직하게, 상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체의 중쇄 가변부는 하기의 CDRs을 포함하거나 이로 구성된다:
FSNAWMSWVRQAPG [SEQ ID NO:1]; 및
AFIWYDGSNKYYADSVKGR [SEQ ID NO:2]; 및
ARYSGWYFDY [SEQ ID NO:3].
일 구현으로, 상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체의 중쇄 가변부는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVAFIWY
DGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYSGWYFDYW
GQGTLVTVSS
[SEQ ID NO:7]
바람직하게, 상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체의 경쇄 가변부는 하기의 CDRs을 포함하거나 이로 구성된다:
CTGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO:4]; 및
DNNNRPS [SEQ ID NO:5]; 및
CQSYDSSLSAWL [SEQ ID NO:6].
일 구현으로, 상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체의 경쇄 가변부는 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYDNNN
RPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCQSYDSSLSAWLFGGGTKLTV
LG
[SEQ ID NO:8]
특히 바람직한 구현으로, 상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체는 본 명세서에 정의된 중쇄 가변부 및 본 명세서에 정의된 경쇄 가변부를 포함하거나 이로 구성된다.
예를 들어, 상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 중쇄 가변부 및 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 경쇄 가변부를 포함하거나 이로 구성될 수 있다.
상술한 바와 같이, 바람직한 구현으로, 상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체는 본 발명의 예시적인 항체(BI-AB로 표시됨; 첨부된 실시예 참조)와 ICAM-1에 대한 바인딩에 대해 경합할 수 있다. 예를 들어, 상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체는 SEQ ID NOS: 1 내지 6으로 확인된 CDRs을 포함하거나 이로 구성되는 항체로서 ICAM-1상에서 동일한 에피토프에 바인딩할 수 있다. 시험 항체가 2차 항체와 바인딩에 대해 경합할 수 있는지 검출하는 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며 상술한 바와 같다.
일 구현으로, 본 발명은 상기 항체, 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 이의 변이체, 융합체 또는 유도체가 SEQ ID NO: 1-3의 CDRs을 포함하거나 이로 구성되는 중쇄 가변부 및 SEQ ID NO: 4-6의 CDRs을 포함하거나 이로 구성되는 경쇄 가변부를 포함하거나 이로 구성된 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 이의 변이체, 융합체, 또는 유도체; 또는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 중쇄 가변부 및 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 경쇄 가변부를 포함하거나 이로 구성된 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 이의 변이체, 융합체와 ICAM-1에 대한 바인딩에 경합할 수 있는 본 명세서에 기재된 항체, 용도 또는 방법을 제공한다.
일 구현으로, 상기 항체 또는 항원 바인딩 프래그먼트는 n- CoDeR® 항체 라이브러리로부터 유래된다. 이 라이브러리는 WO 98/32845(BioInvent International AB)에 더욱 자세히 기재되어 있으며 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
적절한 항체가 얻어지면, 그 항체의 바인딩 특이성 또는 생물학적 활성과 같은 활성에 대해, 예를 들어, ELISA, 면역조직화학법, 플로우 사이토메트리, 면역침전법, 웨스턴 블롯 등에 의해 시험될 수 있다. 생물학적 활성은 특정한 특징에 대한 판독으로 다양한 어세이에서 시험될 수 있다.
다른 견지로, 본 발명은 본 명세서에 정의된 제제 또는 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 따라서, 본 명세서에 정의된 컨디션의 치료학적 치료에 사용되는 키트가 제공될 수 있다.
변형적으로, 상기 키트는 진단시 사용하기에 적절한, 본 발명에 따른 검출가능한 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 이러한 진단 키트는 적어도 하나의 어세이에 대해 충분한 양으로 진단 제제를 별도의 포장된 시약으로 포함할 수 있다. 포장된 시약의 사용에 대한 안내서가 또한 전형적으로 포함된다. 이러한 안내서는 전형적으로 분명히 실재하는 발현을 나타내는 제제 농도 및/또는 혼합될 제제 및 시료의 상대적 양, 제제/시료 혼합물에 대한 유지 시간, 온도, 버퍼 조건 등과 같은 적어도 하나의 어세이 방법 파라미터를 포함한다.
본 명세서에 사용된, 단수형 "하나의(a)", "및(and)" 및 "그(the)"는 다른 언급이 없는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "항체(antibody)"에 대한 언급은 복수의 이러한 항체를 포함하며, "투여량(the dosage)"에 대한 언급은 하나 이상의 투여량 및 통상의 기술자에게 알려진 이의 당량을 포함한다.
본 발명의 특정 견지를 구현하는 바람직한, 비제한적인 실시예를 하기 도면을 참조로 설명한다.
실시예
실시예
1: 실험 데이터
ICAM
-1 및
BI
-
AB
에피토프는
다발성-골수종-관련 질병에서 강하게 발현된다.
다발성-골수종-관련 질병(형질세포종, 형질 세포성 백혈병, 및 경쇄 아밀로이드증)을 가진 환자의 골수 세포에서 BI-AB 에피토프의 발현을 플로우 사이토메트리에 의해 평가하였다(도 1).
다발성-골수종-관련 질병으로부터 얻어진 세포들은 MM(Rawstron et al., 2008)에서 멀티파라미터 플로우 사이토메트리로 유럽 골수종 네트워크 가이드라인에 따라 하기 표면 항원들 CD38, CD138, CD45 및 CD56에 대하여 형광 항체를 이용하고, 람다 및 카파 경쇄의 세포내 염색을 이용하여 다발성-골수종-관련 질병으로부터 얻어진 모노클로날 세포를 확인하여 식별하였다.
다발성-골수종-관련 질병을 가진 모든 환자들은 다발성-골수종-관련 질병으로부터 얻어진 대부분의 세포에서 BI-AB 에피토프를 발현하였다(도 1). BI-AB 에피토프는 일반적으로 이러한 세포들에서 매우 고 발현되었으며, 동일한 환자들에서 얻어진 정상 B 세포에서 보다 10배 높은 평균 발현 수준을 나타내었다. ICAM-1은 다발성-골수종-관련 질병으로부터 얻어진 형질 세포의 표면에서 강하게 발현되는 것으로 결론지어졌다.
BI-AB 항체는 예를 들어, WO 2007/112110에 이미 기재되어 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같이, 각각, SEQ ID NO: 7 및 8의 중쇄 가변부 및 경쇄 가변부 아미노산 서열을 포함한다(즉, 본 명세서에 정의된 SEQ ID NO: 1-6의 CDR 아미노산 서열을 포함한다.).
실시예
2: 예시적인 약학 제형
투여할 본 발명의 항체를 단독으로 하는 것이 가능하지만, 약학 제형으로서 하나 이상의 허용되는 담체와 함께 제공하는 것이 바람직하다. 상기 담체(들)는 본 발명의 화합물과 양립가능하며, 이의 수용자에게 유해하지 않은 점에서 "허용가능(acceptable)"하여야 한다. 전형적으로, 상기 담체는 멸균 상태이며 피로겐(pyrogen)이 함유되지 않은 물 또는 염수일 것이다.
하기 실시예는 활성 성분이 본 발명의 항체인 본 발명에 따른 약제 및 약학 조성물을 나타낸다.
바람직하게, 본 발명의 항체는 각 투여에 대해 0.1μg 내지 1g의 양으로 제공된다. 하기 예시적인 약제 및 약학 조성물은 항체의 양을 0.1μg 내지 1g 함유하여 제조될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 예를 들어, 상기 항체는 하기 예시적인 약제 및 약학 조성물에 나타낸 양의 10번째 또는 100번째 또는 200번째 또는 500번째에 존재할 수 있으며, 나머지 성분들의 양은 이에 따라 변할 수 있다.
실시예
A: 주사 제형
활성 성분 1mg
멸균, 피로겐 프리 포스페이트 버퍼(pH 7.0) 10ml까지 채움
활성 성분을 과반의 포스페이트 버퍼(35-40℃)에 용해한 다음, 용량을 채우고, 멸균 마이크로포어 여과를 통해 멸균 10ml 앰버 글래스 바이얼(타입 1)에 담고, 멸균 마개 및 오버실로 밀봉한다.
실시예
B:
근육내
주사
활성 성분 1mg
벤질 알코올 0.10g
Glucofurol 75® 1.45g
q.s. 주사용 물 3.00ml까지 채움
활성 성분을 글리코퓨롤에 용해한다. 그 다음, 벤질 알코올을 첨가하고 용해하고, 물을 3ml까지 첨가한다. 그 다음, 그 혼합물을 멸균 마이크로포어 필터를 통해 여과하고, 멸균 3ml 글래스 바이얼(타입 1)에 넣고 밀봉한다.
실시예
3 - 본 발명의 항체, 약제 또는 약학 조성물을 이용하여 개체에서 다발성-골수종-관련 질병의 치료
다발성-골수종-관련 질병을 가진 개체는 본 명세서에 정의된 바와 같은 항체, 바람직하게 예시적인 항체, BI-AB를 포함하는 본 발명의 약제를 이용한 치료를 위해 선택될 것이다.
상기 약제는 첨부된 실시예에 기재된 것들로부터 선택되는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 약제의 투여는 상기 항체 약 0.02-5mg/ml의 투여량으로 비경구 투여에 의해 수행될 것이다.
투여는 3주마다 1회 내지 이틀마다 1회의 빈도로, 당해 기술분야의 숙련된 의사에 의해 인지되는 바와 같이 다발성-골수종-관련 질병의 증상이 완화될 때까지 반복될 것이다.
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<212> PRT
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<400> 1
Phe Ser Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
1 5 10
<210> 2
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ala Phe Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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<213> Homo sapiens
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Ala Arg Tyr Ser Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
1 5 10 15
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<213> Homo sapiens
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1 5
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<213> Homo sapiens
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Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp Leu
1 5 10
<210> 7
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Ser Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> Homo sapiens
<400> 8
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Claims (32)
- ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 또는
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체, 또는 상기 변이체의 융합체 또는 이의 유도체로서,
다발성-골수종-관련 질병의 치료에 사용하며, 상기 치료는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체의 유효량을 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는 것이 요구되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는,
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 또는
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체, 또는 상기 변이체의 융합체 또는 이의 유도체.
- ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 또는
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체, 또는 상기 변이체의 융합체 또는 이의 유도체를,
다발성-골수종-관련 질병의 치료를 위한 약제의 제조용으로 사용하는 용도로서, 상기 치료는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체의 유효량을 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는 것이 요구되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성-골수종-관련 질병의 치료를 위한 약제의 제조용으로 사용하는 용도.
- 환자에서 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는 방법으로서,
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 또는
ICAM-1에 대한 바인딩 특이성을 갖는 상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트의 변이체, 융합체 또는 유도체, 또는 상기 변이체의 융합체 또는 이의 유도체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체, 이의 항원-바인딩 프래그먼트, 이의 변이체, 융합체 또는 유도체의 양은 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는데 유효한, 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
다발성-골수종-관련 질병을 가진 환자는 추가적으로 다발성-골수종을 갖지 않는, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
다발성-골수종-관련 질병은 형질세포종(PC); 형질 세포성 백혈병(PCL); 및 경쇄 아밀로이드증(AL)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체, 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체, 유도체의 유효량은 약 0.1μ 내지 1g의 상기 항체(예, 약 0.02-5mg/ml), 항원-바인딩 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 이의 유도체인, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
ICAM-1은 형질 세포의 표면에 국부화되는, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 세포의 표면에 국부화된 ICAM-1을 특이적으로 바인딩할 수 있으며 그 세포의 증식을 억제 및/또는 방해할 수 있는, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 세포의 표면에 국부화된 ICAM-1을 특이적으로 바인딩할 수 있으며 그리고 그 세포의 아포토시스를 유도할 수 있는, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 세포의 표면에 국부화된 ICAM-1을 특이적으로 바인딩할 수 있으며 그리고 그 세포의 항체-의존성 세포 독성을 유도할 수 있는, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트는 다발성-골수종 관련 질병의 치료에 효능을 갖는, 항체, 용도 또는 방법.
- 제11항에 있어서,
상기 다발성-골수종-관련 질병은 형질세포종(PC)인, 항체, 용도 또는 방법.
- 제11항에 있어서,
상기 다발성-골수종-관련 질병은 형질 세포성 백혈병(PCL)인, 항체, 용도 또는 방법.
- 제11항에 있어서,
상기 다발성-골수종-관련 질병은 경쇄 아밀로이드증(AL)인, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 본래의(intact) 항체를 포함하거나 이로 구성된, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 또는 이의 변이체, 융합체 또는 유도체는 Fv 프래그먼트; Fab 프래그먼트 및 Fab-류 프래그먼트로 구성되는 그룹으로부터 선택된 항원-바인딩 프래그먼트를 포함하거나 이로 구성된, 항체, 용도 또는 방법.
- 제16항에 있어서,
상기 Fv 프래그먼트는 단일 쇄 Fv 프래그먼트 또는 이황화-결합 Fv 프래그먼트인, 항체, 용도 또는 방법.
- 제17항에 있어서,
상기 Fab-류 프래그먼트는 Fab' 프래그먼트 또는 F(ab)2 프래그먼트인, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체는 재조합 항체인, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체는 모노클로날 항체인, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트는 인간 항체 또는 인간화된 항체인, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트는 하기 아미노산 서열 중 하나 이상을 포함하는, 항체, 용도 또는 방법:
FSNAWMSWVRQAPG [SEQ ID NO:1]; 및/또는
AFIWYDGSNKYYADSVKGR [SEQ ID NO:2]; 및/또는
ARYSGWYFDY [SEQ ID NO:3]; 및/또는
CTGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO:4]; 및/또는
DNNNRPS [SEQ ID NO:5]; 및/또는
CQSYDSSLSAWL [SEQ ID NO:6].
- 제22항에 있어서,
상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체의 중쇄 가변부는 하기의 CDRs을 포함하는, 항체, 용도 또는 방법:
FSNAWMSWVRQAPG [SEQ ID NO:1]; 및
AFIWYDGSNKYYADSVKGR [SEQ ID NO:2]; 및
ARYSGWYFDY [SEQ ID NO:3].
- 제23항에 있어서,
상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체의 중쇄 가변부는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하는, 항체, 용도 또는 방법:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWV
AFIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARY
SGWYFDYWGQGTLVTVSS
[SEQ ID NO:7]
- 제22항에 있어서,
상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체의 경쇄 가변부는 하기의 CDRs을 포함하는, 항체, 용도 또는 방법:
CTGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO:4]; 및
DNNNRPS [SEQ ID NO:5]; 및
CQSYDSSLSAWL [SEQ ID NO:6].
- 제25항에 있어서,
상기 항체, 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체의 경쇄 가변부는 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하는, 항체, 용도 또는 방법:
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIY
DNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCQSYDSSLSAWL
FGGGTKLTVLG
[SEQ ID NO:8]
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체는 제23항 또는 제24항에 정의된 중쇄 가변부 및 제25항 또는 제26항에 정의된 경쇄 가변부를 포함하는, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체는 제24항에 정의된 중쇄 가변부 및 제26항에 정의된 경쇄 가변부를 포함하는, 항체, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 항원-바인딩 프래그먼트, 변이체, 융합체 또는 유도체는 제27항 또는 제28항에 정의된 항체와 ICAM-1에 대한 바인딩에 대해 경합할 수 있는, 항체, 용도 또는 방법.
- 본 명세서를 참조하여 실질적으로 본 명세서에 기재된, 다발성-골수종-관련 질병 치료에 사용되는 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트.
- 본 명세서를 참조하여 실질적으로 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-바인딩 프래그먼트의 용도.
- 실질적으로 본 명세서에 기재된, 개체에서 다발성-골수종-관련 질병을 치료하는 방법.
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