UA125717C2 - Конструкція антитіла до flt3 і cd3 - Google Patents

Конструкція антитіла до flt3 і cd3 Download PDF

Info

Publication number
UA125717C2
UA125717C2 UAA201801769A UAA201801769A UA125717C2 UA 125717 C2 UA125717 C2 UA 125717C2 UA A201801769 A UAA201801769 A UA A201801769A UA A201801769 A UAA201801769 A UA A201801769A UA 125717 C2 UA125717 C2 UA 125717C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
iyu
polypeptide
amino acid
acid sequence
zeo
Prior art date
Application number
UAA201801769A
Other languages
English (en)
Inventor
Тобіас Раум
Тобиас Раум
Йоген Пендциалек
Клаудіа Блюмель
Клаудиа БЛЮМЕЛЬ
Франциска Ботт
Кристоф Дальгофф
Патрик Гоффманн
Елізабет Нарвольд
Элизабет Нарвольд
Маркус Мюнц
Йоханнес Брозі
Петер КУФЕР
Маттіас Фрідрих
Бенно Раттель
Памела Богнер
Андреас Вольф
Корнеліус Помпе
Original Assignee
Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг
Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг, Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбг filed Critical Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг
Publication of UA125717C2 publication Critical patent/UA125717C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

КОНСТРУКЦІЇ АНТИТІЛА ДО ЕІ ТЗ І СОЗ
Даний винахід відноситься до конструкції біспецифічного антитіла, що містить перший зв'язуючий домен, який зв'язується з РІ ТЗ людини на поверхні цільової клітини, і другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини. Крім того, відповідно до даного винаходу запропоновані полінуклеотид, що кодує зазначену конструкцію антитіла, вектор, що містить зазначений полінуклеотид, і клітина-хазяїн, трансформована або трансфікована зазначеним полінуклеотидом або вектором. Крім того, відповідно до даного винаходу запропоновані спосіб одержання зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу, медичне застосування зазначеної конструкції антитіла та набір, що містить зазначену конструкцію антитіла.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) являє собою гетерогенне злоякісне гематологічне захворювання, яке є найбільше поширеним типом гострого лейкозу, що діагностується у дорослих. ГМЛ являє приблизно третину всіх лейкозів, із зареєстрованими в 2013 р. тільки в Сполучених Штатах орієнтовно 14500 новими випадками, і відрізняється незадовільними загальними рівнями виживаності. Протягом останніх тридцяти років спостерігалися незначні поліпшення стандарту лікування пацієнтів з ГМЛ.
Однак недавні відкриття в області молекулярної та клітинної біології радикально перетворили наше розуміння гематопоезу в людини, як у нормі, так і при захворюваннях. Був ідентифікований ряд граючих ключові ролі елементів, залучених у патогенез захворювання, які можуть бути досліджені в якості потенційно актуальних мішеней. Одним із таких активуючих "запускаючих" генів, як правило, мутованим приблизно у 30 95 випадків ГМЛ, є РІ Т3.
Етв-подібна тирозинкіназа З (ЕГТ3), також відома як кіназа печінки плода 2 (РІ К-2), кіназа стовбурових клітин людини 1 (З5СК-1) або антиген кластера диференціювання (СО135) являє собою гематопоетичну рецепторну тирозинкіназу, яка була клонована двома незалежними групами в 1990-х роках. Ген ЕІТ3, розташований у людини на хромосомі 13412, кодує білок рецепторної тирозинкінази класу ІШ, гомологічний іншим представникам сімейства класу І, у тому числі рецептору фактора стовбурових клітин (с-КІТ), рецептору макрофагального колонієстимулюючого фактора (ЕМ5) та рецептору тромбоцитарного фактора росту (рТРФ).
При зв'язуванні з лігандом РІТ3 рецептор РІ/Т3 зазнає гомодимеризації, у такий спосіб забезпечуючи аутофосфорилювання специфічних залишків тирозину в коломембранному домені та спадну активацію через шляхи РІЗК/АКІ, МАРК і ЗТАТУ»5. РІ Т3, відповідно, відіграє критично важливу роль у контролі проліферації, виживання та диференціювання нормальних гематопоетичних клітин.
ЕТ3 людини експресується в СО344С038- гематопоетичних стовбурових клітинах (Н5С), а також у підгрупі дендритних клітин-попередників. Експресія БТ3 може також детектуватися у мультипотентних клітинах-попередниках, таких як СО34-с038-С2045БА-СО123ж загальний мієлоїдний попередник (СМР), СОЗ4-СОо38-с045ВАСО1Т23/2 попередники гранулоцитів і моноцитів (СМР) і 6034-6038-42010-2019- загальні лімфоїдні клітини-попередники (СІ Р). Цікаво, що експресія
Е/ТЗ3 практично відсутня в СО344-42038-2045ВА-СО0123- клітинах-попередниках мегакаріоцитів й еритроцитів (МЕР). Експресія РІТЗ3, відповідно, в основному обмежена ранніми мієлоїдними та лімфоїдними клітинами-попередниками, і деяка експресія спостерігається в лініях більше зрілих моноцитарних клітин. Зазначений обмежений патерн експресії РТЗ різко контрастує з патерном експресії ліганду РІТ3, який експресується у більшості гематопоетичних тканин і передміхуровій залозі, нирках, легенях, товстій кишці та серці. Завдяки зазначеним варіюючим патернам експресії, експресія РІТЗ3 являє собою етап, який визначає швидкість при визначенні тканиноспецифічності сигнальних шляхів РІ Т3.
Найбільше поширеною мутацією РІ ТЗ при ГМЛ є внутрішня тандемна дуплікація РІ ТЗ (ЕІ Т3-ІТ 0), яка виявляється у 20-38 95 пацієнтів із цитогенетично нормальним ГМЛ. Мутації ЕСТ3-ІТО виникають, коли відбувається дуплікація та вставка частини, що кодує послідовності біллмембранного домену в орієнтації "від голови до хвоста". Мутації РІТЗ3 не були ідентифіковані у пацієнтів із хронічним лімфоїдним лейкозом (ХЛЛ), неходжкінською лімфомою та множинною мієломою, що припускає виражену специфічність для захворювання ГМЛ. Активація мутантного ЕІ ТЗ зазвичай спостерігається при всіх підтипах ЕАВ, однак вона значно збільшена у пацієнтів з ГМЛ, що характеризуються ЕАВ М5 (моноцитарний лейкоз), тоді як підтипи ЕАВ М2 і Мб (гранулоцитарний або еритроїдний лейкоз) значно рідше асоційовані з активацією РІ Т3, на рівні нормальних патернів експресії РІ Т3.
У незначного відсотка пацієнтів з ГМЛ (5-7 95) спостерігаються мутації однієї амінокислоти. у тирозинкіназному домені РІ ТЗ (РІ ТЗ ТКО), найчастіше у положенні О835 або, у деяких випадках, 1842 або І836; у ще меншого числа пацієнтів (1 95) містяться мутації у білямембранному домені РІ-Т3, що залучають залишки 579, 590, 591 і 594. Пацієнти з ГМЛ, що відрізняються мутантним РЕ Т3-ІТО, страждають агресивною формою захворювання, яка характеризується раннім рецидивом (і незадовільною виживаністю, тоді як на загальну виживаність та безподійну виживаність наявність мутацій ЕСТ3-ТКО значимо не впливає. Крім того, пацієнти з ГМЛ, в яких присутня мутація ЕСТ3-ІТО й одночасно присутні мутації ТЕТ2 або ОММТЗА, мають несприятливий загальний профіль ризику у порівнянні з пацієнтами з ГМЛ, що відрізняються мутантним РІТ3-ІТО при ТЕТ2 або ОММТЗА дикого типу, що підкреслює клінічну та біологічну гетерогенність ГМЛ.
Як мутації ЕС Т3-ІТО, так і мутації ЕСТЗ ТКО індукують ліганд-незалежну активацію ЕГТ3, що призводить до спадної активації шляху Каз/МАРК і шляхів РІЗК/АКІ. Однак спадні сигнальні шляхи, асоційовані з кожною з мутацій, відрізняються головним чином переважною активацією 5ТАТ5 за рахунок ЕІ Т3-ІТО, що призводить до збільшення потенціалу проліферації й аберантної регуляції шляхів репарації ДНК.
Незалежно від мутаційного статусу ЕЇТ3, фосфорилювання БІ ТЗ вочевидь відбувається більше ніж у двох третин пацієнтів з ГМЛ, а РІ ТЗ експресується більше ніж у 80 95 бластів ГМЛ й у «90 95 всіх пацієнтів з ГМЛ, що робить його привабливою терапевтичною мішенню, асоційованою з патогенезом захворювання при вибірці значного розміру.
Ряд низькомолекулярних інгібіторів був запропонований в якості привабливих варіантів терапії для пацієнтів з ГМЛ з мутаціями ЕГТ3. Перші отримані інгібітори тирозинкінази (ТКІ) Р тТЗ3 характеризувалися відсутністю селективності, ефективності та несприятливими фармакокінетичними властивостями. Були розроблені більше нові та більше селективні агенти, щоб впоратися із зазначеними проблемами; однак їх ефективність була обмеженою в результаті виникнення вторинної резистентності.
Декілька ранніх РІТЗ3 ТКІ включали, поряд з іншими, мідостаурин (РКС412), лестауртиніб (СЕР- 701), сунітиніб (ЗМІ1248) і сорафеніб (ВАМ 43-9006). Частота відповіді у дослідженнях фази І і фази ЇЇ на зазначені мультикіназні спрямовані агенти у пацієнтів з рецидивним або рефрактерним ГМЛ обмежена, приблизно, через їхню нездатність забезпечувати ефективне інгібування РГІ/ТЗ3 без дозолімітуючої токсичності. Квізартиніб (АС220) був розроблений в якості РІ .ТЗ ТКІ другого покоління з високою селективністю у відношенні РІТЗ дикого типу та ЕІ Т3-ІТО, і продемонстрував перевагу, зокрема, у перитрансплантаційних умовах у когорті пацієнтів більше раннього віку. Однак вторинні мутації РІ-.Т3, ідентифіковані у пацієнтів з рецидивуючим захворюванням, які одержували квізартиніб, підкреслюють необхідність розробки кращих терапевтичних стратегій для пацієнтів з ГМЛ, підтверджуючи при цьому валідність РІ ТЗ як терапевтичної мішені.
Ряд спрямованих агентів було протестовано у пацієнтів з ГМЛ, що страждають захворюванням де помо, рецидивуючим/рефрактерним або вторинним захворюванням. Епігенетичний сайленсинг генів - супресорів пухлинного росту відіграє важливу роль у патогенезі захворювання ГМАЛ, й інгібітори ДНК- метилтрансферази (ОММТ), такі як азацитидин і децитабін, забезпечували деякий клінічний успіх. Крім того, недавня ідентифікація мутацій, що впливають на посттрансляційні модифікації гістонів (наприклад, мутацій Е2Н2 й АБХІ1), або метилювання ДНК (наприклад ОММТЗА, ТЕТ2, ІОНІ1І/2) у підгрупі пацієнтів з ГМЛ, призвела до розробки різних варіантів терапії, у тому числі інгібіторів ЕХН2,
ОТ, ІОНІ/2 поряд з НОАС й інгібіторами протеасом. Однак результати доклінічних досліджень багатьох із зазначених сполук у клітинах ГМЛ припускають, що зазначені інгібітори можуть змінювати фенотип і генну експресію, характерні для гематопоетичного диференціювання, а не обумовлювати безпосередню цитотоксичність для бластів ГМЛ. Відповідно, зберігається виражена незадоволена медична потреба в ідентифікації нових мішеней/способів для боротьби з ГМЛ і забезпечення спрямованого лізису бластних клітин ГМЛ. Інші кандидатні терапевтичні засоби для ГМЛ включають інгібітори кінази Аєцгога, у тому числі АМО 900, й інгібітори роІо-подібних кіназ, які відіграють важливу роль при прогресі клітинного циклу.
Стандартом лікування пацієнтів з ГМЛ залишається хіміотерапія з трансплантацією стовбурових клітин, коли це можливо. Однак виникнення рецидивів/рефрактерності у значної більшості пацієнтів, що одержували лікування, є підставою для пошуку додаткових способів терапії. Ідентифікація й опис декількох специфічних для лейкозу антигенів поряд із більше ясним розумінням імуноопосередкованих ефектів ""рансплантат проти лейкозу" створили передумови для розробки імуномодулюючих стратегій боротьби зі злоякісними гематологічними новоутвореннями, огляд яких наведений у декількох статтях.
Гемтузумаб озогаміцин (50) являє собою кон'югат антитіло/лікарський засіб, спрямований проти
СО33, універсального маркера поверхні мієлоїдних клітин. ОО був відкликаний з ринку після проведення рандомізованих випробувань, що не показали поліпшення виходів при терапії СО. Проте, є потреба у повторній оцінці 5О при ГМАЛ, і було почато декілька випробувань для ретельної оцінки ефективності та токсичності 50. Інші біологічні агенти проти ГМЛ включають лінтузумаб (55М-33), гуманізоване моноклональне антитіло проти СО33 у некон'югованій формі або кон'юговане з радіоактивним вісмутом, і 5І -401, що складається з ІЛ-3 людини, з'єднаного з дифтерійним токсином, для навантаження рецептора ІЛ-3, який надекспресується у більшості бластів ГМЛ. Моноклональні антитіла наступного покоління, націлені як на пухлинноасоційований антиген, так і на ефекторні цитолітичні Т-клітини, включають АМО 330 (біспецифічний Т-клітинний активатор або молекула ВІТЕ, націлена на СО33) і МО0БО06б молекула, що переорієнтується, з подвійною афінністю, яка зв'язується з ср1231і 203.
Недавній успіх при застосуванні несучих химерний антигенний рецептор Т-клітин при рефрактерному ХЛЛ і гострому лімфобластному лейкозі (ГЛЛУ створив передумови для розробки специфічних у відношенні мієлоїдних клітин САК-Т-клітин, у тому числі терапії на основі СО123 САК-Т і СО33 САК-Т. Було вжито також ряд зусиль, спрямованих на одержання вакцин на основі дендритних клітин, а також комбінації з інгібіторами блокади контрольних точок, для поліпшення виходів терапії.
Також були отримані терапевтичні антитіла проти РІТ3. Терапія антитілами вважається більш ефективною, при низькій вірогідності розвитку механізмів вторинної резистентності, оскільки антитіло спрямоване проти позаклітинного домену ЕГТЗ3, менше схильного до мутацій у порівнянні з внутрішньоклітинним кіназним доменом. Застосування антитіла Ітсіопе, ІМС-ЕВ10О, оцінювали у пацієнтів з рецидивуючим ГМЛ у дослідженні фази І, однак зазначене дослідження було припинено через відсутність ефективності (СііпісангіаІ5.дом, ідентифікаційний номер: МСТ00887926). Відповідно, зберігається нагальна потреба здійснення оцінки застосування моноклональних антитіл другого покоління, у тому числі біспецифічних антитіл, при лікуванні ГМЛ.
Оскільки як і раніше існує потреба у додаткових доступних варіантах для лікування гематологічних захворювань, пов'язаних з експресією РІ Т3, у даному документі запропоновані способи та засоби для розв'язку зазначеної проблеми у вигляді конструкції біспецифічного антитіла, що містить зв'язуючий домен, спрямований на РІТЗ3 на поверхні пухлинних цільових клітин, і другий зв'язуючий домен, спрямований на СОЗ на поверхні Т-клітин.
Відповідно, згідно з першим аспектом відповідно до даного винаходу запропонована конструкція біспецифічного антитіла, що містить перший зв'язуючий домен, який зв'язується з РІ/ТЗ3 людини на поверхні цільової клітини, і другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ людини на поверхні Т- клітини, при цьому зазначений перший зв'язуючий домен зв'язується з епітопом РІ Т3, який розташований у позаклітинній області РІ Т3, відповідно до послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 801-804.
Слід зазначити, що у даному документі терміни в однині, у тому числі з визначенням "зазначений(а, ед» включають відповідні форми множини, якщо з контексту явно не слідує інше.
Відповідно, наприклад, при згадуванні "реагенту" включені один або більше різних таких реагентів, а при згадуванні «(зазначеного) способу" включені еквівалентні етапи та способи, відомі фахівцям в даній області техніки, які можуть являти собою модифіковані способи або служити заміною способів згідно з описом у даному документі.
Якщо не зазначено інше, передбачається, що термін "щонайменше", який випереджає ряд елементів, відноситься до кожного елемента в серії. Фахівцям в даній області техніки відомо багато еквівалентів специфічних варіантів реалізації даного винаходу згідно з описом у даному документі, або такі еквіваленти можуть бути визначені із застосуванням не більше ніж рутинних експериментів.
Передбачається, що такі еквіваленти охоплені даним винаходом.
Термін "й/або" у будь-яких розділах даного документа включає значення "і", "або" та "всі або будь- які інші комбінації елементів, що об'єднуються зазначеним терміном".
Термін "приблизно" або "близько" у даному документі означає величини в межах 520 95, переважно в межах ж15 95, більше переважно в межах «-10 95, і найбільше переважно в межах 5 95 певного значення або діапазону.
У даному описі та прикладеній формулі винаходу, за винятком випадків, коли контекст має на увазі інше, термін "містити" та його варіанти, такі як "містить" та "містять", має на увазі включення зазначеного цілочисельного значення або етапу, або групи цілочисельних значень або етапів, однак не виключає будь-яке інше цілочисельне значення або етап, або групу цілочисельних значень або етапів. У даному документі термін "що містить" може бути замінений на термін "що охоплює" або "що включає", або, іноді, на термін "що має".
У даному документі "що складається з" виключає будь-які елементи, етапи або інгредієнти, не зазначені в елементі формули винаходу. У даному документі термін "що складається по суті з" не виключає матеріалів або етапів, які істотно не впливають на основні та нові заявлені у формулі винаходу характеристики.
У всіх випадках у даному документі кожний з термінів "що містить", "що складається по суті з" і "що складається з" може бути замінений кожним із двох інших термінів.
Термін "конструкція антитіла" відноситься до молекули, структура та/або функція якої заснована) на структурі та/або функції антитіла, наприклад, повнорозмірної або цілої молекули імуноглобуліну.
Таким чином, конструкція антитіла здатна до зв'язування зі специфічною мішенню або антигеном. Крім того, конструкція антитіла відповідно до даного винаходу задовольняє мінімальним структурним вимогам для антитіла, які забезпечують зв'язування мішені. Зазначена мінімальна вимога може, наприклад, бути визначена як присутність щонайменше трьох областей СОК легких ланцюгів (тобто
СОКІ1, СОР і СОКЗ з Мі області) і/або трьох областей СОК важких ланцюгів (тобто СОКІ, СО? і
СОКЗ з МН-області), переважно всіх шести областей СОК. Антитіла, на яких засновані конструкції відповідно до даного винаходу, включають, наприклад, моноклональні, рекомбінантні, химерні, деїімунізовані, гуманізовані антитіла й антитіла людини.
У визначення "конструкцій антитіла" відповідно до даного винаходу входять повнорозмірні або цілі антитіла, які включають також антитіла верблюдових та інші імуноглобулінові антитіла, отримані із застосуванням біотехнологічних способів або процесів, або способів або процесів для конструювання білків. Зазначені повнорозмірні антитіла можуть являти собою, наприклад, моноклональні, рекомбінантні, химерні, деімунізовані, гуманізовані антитіла й антитіла людини. Також у визначення "конструкцій антитіла" входять фрагменти повнорозмірних антитіл, такі як МН, МНН, МІ, (5)дАБ, Ем, га,
Еаб, Бар", Е(аб)2 або "1-Іде" ("напівантитіло"). Конструкції антитіла відповідно до даного винаходу можуть також являти собою модифіковані фрагменти антитіл, які також називають варіантами антитіл, такі як 5СЕмМ, ди-5СЕм або бі(с)-5сЕм, всЕм-Ес, зсЕм-«застібка", зсЕар, Рабр2, ЕРабЗ, діатіла, одноланцюгові діатіла, тандемні діатіла (Тапааб), тандемні ди-5сЕм, тандемні три-5СЕм, "мінітіла", прикладом яких є структура, наведена нижче: (МН-МІ-СНЗ)», (всЕм-спЗ)»2, ((5сЕм)2-СНЗ-АСНЗ), ((зсЕм)2-СНЗ) або (5сгЕм-
СНЗ-5егЕм)»г, мультитіла, такі як триатіла або тетратіла, й однодоменні антитіла, такі як нанотіла або однодоменні антитіла всього з одним варіабельним доменом, який може бути представлений доменом МНН, МН або Мі, які специфічно зв'язують антиген або епітоп незалежно від інших варіабельних областей або доменів.
Зв'язуючий домен може, як правило, містити варіабельну область легкого ланцюга (МІ) антитіла та варіабельну область важкого ланцюга (УН) антитіла; однак він не повинен містити їх обидві. Ба- фрагменти, наприклад, містять дві МН-області та часто певною мірою зберігають антигензв'язуючу функцію інтактного антигензв'язуючого домену. Додаткові приклади форматів фрагментів антитіл, варіантів антитіл або зв'язуючих доменів включають (1) Рар-фрагмент, моновалентний фрагмент, що містить домени МІ, УН, СІ. і СНІ; (2) Е(аб")2 фрагмент, бівалентний фрагмент, що містить два Еар- фрагмента, з'єднані дисульфідним містком у шарнірній області; (3) Ба-фрагмент, що містить два домени МН ї СНІ; (4) Ем-фрагмент, що містить домени МІ і МН одного плеча антитіла, (5) адбр- фрагмент (мага еї аї., (1989) Майте 341:544-546), що містить домен МН; (6) виділена область, що визначає комплементарність (СОК) й (7) одноцланцюговий Ем (з5сЕм), причому останній є переважним (наприклад, що походить з бібліотеки 5сЕм). Приклади варіантів реалізації конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу описані, наприклад, у УМО 00/006605, УМО 2005/040220, УМО 2008/119567, МО 2010/037838, МО 2013/026837, УМО 2013/026833, 05 2014/0308285, 05 2014/0302037, УМО2014/144722, МО 2014/151910 ї УМО 2015/048272.
Крім того, визначення терміну "конструкція антитіла" включає моновалентні, бівалентні та полівалентні/мультивалентні конструкції та, відповідно, моноспецифічні конструкції, що специфічно зв'язуються тільки з однією антигенною структурою, а також біспецифічні (та поліспецифічні/умультиспецифічні конструкції, які специфічно зв'язують більше ніж одну антигенну структуру, наприклад, дві, три або більше, за допомогою окремих зв'язуючих доменів. Крім того, визначення терміна "конструкція антитіла" включає молекули, що складаються з єдиного поліпептидного ланцюга, а також молекули, що складаються з більше ніж одного поліпептидного ланцюга, при цьому зазначені ланцюги можуть бути або ідентичними (гомодимери, гомотримери або гомоолігомери), або різними (гетеродимер, гетеротример або гетероолігомер). Приклади представлених вище ідентифікованих антитіл та їх варіантів або похідних описані в тому числі в джерелах: Нагіом/ апа Гапе, Апіїродіе5 а Іарогаїогу тапиа!І, С5НІ. Ргез5 (1988); О5іпд Апіїродіє5: а
Іабогаїюгу тапиа!ї, СОНІ. Ргевз (1999); Копівптапп апа Оробеї, Апіїбоду Епдіпеегіпо, Зргіпдег, 2па еа. 2010; їшШе, Весотрбіпапі Апііродієв їог Іттипоїпегару, Сатьгідде Опімегейу Ргев5 2009.
Конструкції антитіла відповідно до даного винаходу являють собою переважно "отримані іп міго конструкції антитіла". Зазначений термін відноситься до конструкції антитіла відповідно до представленого вище визначення, варіабельна область якої повністю або частково (наприклад, щонайменше одна область СОК) отримана без застосування імунних клітин, наприклад, із застосуванням фагового дисплею іп міїго, білкового чипа або будь-якого іншого способу, що дозволяє протестувати здатність кандидатних послідовностей до зв'язування з антигеном. Зазначений термін, відповідно, переважно виключає послідовності, отримані винятково шляхом геномного реаранжування в імунній клітині тварини. "Рекомбінантне антитіло" являє собою антитіло, отримане за допомогою застосування технології рекомбінантної ДНК або генетичного конструювання.
Термін "моноклональне антитіло" (птАбБ) або "конструкція моноклонального антитіла" у даному документі відноситься до антитіла, отриманого з популяції по суті гомогенних антитіл, тобто індивідуальні антитіла, що складають популяцію, ідентичні, за винятком можливих мутацій, що зустрічаються у природі, і/або посттрансляційних модифікацій (наприклад, ізомеризацій, амідувань), які можуть бути присутніми у незначних кількостях. Моноклональні антитіла високоспецифічні, відрізняючись спрямованістю проти єдиного антигенного сайту або детермінанти на антигені, на відміну від стандартних (поліклональних) складів з антитілами, які, як правило, включають різні антитіла, спрямовані проти різних детермінант (або епітопів). Крім специфічності, перевага моноклональних антитіл полягає в тому, що вони синтезуються гібридомною культурою, і тому не містять забруднюючих домішок інших імуноглобулінів. Модифікатор "моноклональні" вказує на характер антитіла, по суті отриманого з гомогенної популяції антитіл, і не повинен бути витлумачений як визначаючий отримання антитіла яким-небудь конкретним способом.
Для одержання моноклональних антитіл може застосовуватися будь-яка техніка, яка забезпечує продукування антитіл безперервними культурами ліній клітин. Наприклад, моноклональні антитіла для застосування можуть бути отримані гібридомним способом, вперше описаним у джерелі: Коепіег еї аї.,
Маїиге, 256: 495 (1975), або можуть бути отримані із застосуванням методів рекомбінантної ДНК (див., наприклад, патент США Мо 4816567). Приклади додаткових технік для отримання моноклональних антитіл людини включають триомну техніку, гібридомну техніку на основі В-клітин людини (Ко2бог,
ІтітипоЇоду Тодау 4 (1983), 72) й ЕВМ-гібридомну техніку (Соїе еї аІ., Мопосіопаї! Апіібодієх апа Сапсег
ТНегару, Аїап В. І ів5, Іпс. (1985), 77-96).
Потім може проводитися скринінг гібридом із застосуванням стандартних способів, таких як твердофазний імуноферментний аналіз (ЕГІЗА) і поверхневий плазмонний резонанс (ВІАСОКЕ "М), для ідентифікації однієї або більше гібридом, які продукують антитіло, яке специфічно зв'язується із заданим антигеном. В якості імуногена може застосовуватися будь-яка форма релевантного антигена, наприклад, рекомбінантний антиген, форми, що зустрічаються у природі, будь-які їхні варіанти або фрагменти, а також відповідний антигенний пептид. Поверхневий плазмонний резонанс, використовуваний у системі Віасоге, може застосовуватися для збільшення ефективності фагових антитіл, які зв'язуються з епітопом цільового антигена, такого як РІ.ТЗ3 або СОЗ-епсилон (5сПіег, Нитап
Апіїродієз Нубгідотаз 7 (1996), 97-105; Ма!Ітброга, у. Іттипої. Меїнодз 183 (1995), 7-13).
Інший приклад способу одержання моноклональних антитіл представлений скринінгом експресійної бібліотеки білків, наприклад, бібліотек фагового дисплею або рибосомного дисплею.
Фаговий дисплей описаний, наприклад, у джерелах: І адпег еї аІ., патент США Мо 5223409; тій (1985) бсіеєпсе 228:1315-1317, Сіасквоп еї аї!., Мате, 352: 624-628 (1991) і Магкз еї аї., У. Мої. Віої., 222: 581-597 (1991).
Крім застосування бібліотек дисплею, релевантний антиген може застосовуватися для імунізації тварини, що не є людиною, наприклад, гризуна (такого як миша, хом'як, кролик або пацюк). Згідно з одним варіантом реалізації в організмі зазначеної тварини, що не є людиною, міститься щонайменше частина гена імуноглобуліну людини. Наприклад, можливе конструювання ліній мишей, дефіцитних за продукуванням антитіл миші, з великими фрагментами локусів Ід (імуноглобуліну) людини. Із застосуванням гібридомної технології можуть бути отримані та вибрані антиген-специфічні моноклональні антитіла, що походять з генів із необхідною специфічністю. Див., наприклад,
ХЕМОМОИЗЕ"М, Сгееп еї аїЇ. (1994) Маїшиге Сепеїйїс5 7:13-21, 05 2003-0070185, МО 96/34096 і УМО 96/33735.
Моноклональне антитіло може також бути отримане від тварини, що не є людиною, а потім модифіковане, наприклад, гуманізоване, деімунізоване, химеризоване та т.п., із застосуванням технік рекомбінантної ДНК, відомих в даній області техніки. Приклади модифікованих конструкцій антитіла включають гуманізовані варіанти не приналежних людині антитіл, антитіла "з дозрілою афінністю" (див., наприклад, НамкКіп5 еї аї. 9. Мої. ВіоїІ. 254, 889-896 (1992) і Ї омтап еї а!., Віоспетівігу 30, 10832- 10837 (1991)) і мутантні антитіла зі зміненою ефекторною функцією (функціями) (див., наприклад, патент США 5648260, Копіегптапп апа рабеї (2010), див. вище, і ГіШе (2009), див. вище).
В імунології афінне дозрівання відоме як процес, за допомогою якого В-клітини продукують антитіла зі збільшенною афінністю відносно антигена в ході імунної відповіді. При повторних впливах тим самим антигеном у хазяїна продукуються антитіла, які мають послідовно зростаючими показниками афінності. Як й у випадку природнього прототипу, афінне дозрівання іп міго засноване на принципах мутацій та відбору. Афінне дозрівання іп міго успішно застосовувалося для оптимізації антитіл, конструкцій антитіла та фрагментів антитіл. Випадкові мутації в області СОК вводять із застосуванням радіації, хімічних мутагенів або ПЛР, що допускає помилки. Крім того, генетична різноманітність може бути збільшена за допомогою переставлення ланцюгів. Два або три раунди мутацій та відбору із застосуванням способів дисплею, таких як фаговий дисплей, зазвичай забезпечують одержання фрагментів антитіл, що мають показники афінності біля нижніх меж наномолярного діапазону.
Переважний тип варіацій конструкцій антитіла в результаті замін амінокислот включає заміну одного або більше залишків гіперваріабельної області вихідного антитіла (наприклад, гуманізоване антитіло або антитіло людини). Зазвичай підсумковий варіант/варіанти, вибрані для подальшої розробки, мають поліпшені біологічні властивості відносно вихідного антитіла, з якого вони отримані. У зручному способі одержання таких варіантів із замінами задіяне афінне дозрівання із застосуванням фагового дисплею. Коротко, у декілька сайтів гіперваріабельної області (наприклад, 6-7 сайтів) вводять мутації з одержанням всіх можливих замін амінокислот у кожному сайті. Отримані у такий спосіб варіанти антитіла представлені на частинках ниткоподібного фага в моновалентному та злитому з продуктом гена ІП фага М13 вигляді, упакованому в кожну частинку. Потім проводять скринінг біологічної активності варіантів у формі фагового дисплею (наприклад, спорідненості до зв'язування) згідно 3 описом у даному документі. Для ідентифікації кандидатних сайтів гіперваріабельної області для модифікації може проводитися аланін-скануючий мутагенез із метою ідентифікації залишків гіперваріабельної області, які вносять значний вклад у зв'язування антигена.
Відповідно до альтернативного або додаткового варіанта може бути сприятливим проведення аналізу кристалічної структури комплексу антиген-антитіло для ідентифікації точок контакту між зв'язуючим доменом і, наприклад, ЕТЗ людини. Такі контактні залишки та сусідні залишки є кандидатами для заміни відповідно до запропонованих відповідно до даного винаходу технік. Після одержання таких варіантів проводять скринінг панелі варіантів згідно з описом у даному документі, і антитіла з найкращими характеристиками за оцінками в одному або більше релевантних аналізах можуть бути вибрані для подальших розробок.
Моноклональні антитіла та конструкції антитіла відповідно до даного винаходу, зокрема, включають "химерні" антитіла (імуноглобуліни), частина важкого та/або легкого ланцюга яких ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, що походять з конкретного виду або приналежних до конкретного класу або підкласу антитіл, а інша частина ланцюгай(ів) ідентичнайї) або гомологічна(ї) відповідним послідовностям в антитілах, що походять з іншого виду або приналежних до іншого класу або підкласу антитіл, а також фрагментів таких антитіл, за умови, що вони демонструють необхідну біологічну активність (патент США Мо 4816567; Моіїтізоп еї аї., Ргос. Маї!.
Асад. осі. ОБА, 81: 6851-6855 (1984)). У даному документі химерні антитіла, що представляють інтерес, включають "приматизовані" антитіла, що містять варіабельний домен антигензв'язуючих послідовностей, що походить з примата, що не є людиною (наприклад, мавп Старого світу, людиноподібних мавп і т.п.) ії послідовності константної області людини. Були описані різні способи одержання химерних антитіл. Див. наприклад, джерела: Моїітізоп еї аї., Ргос. Май. Асай. сі 0.5.А. 81:6851, 1985; Такеда єї аї., Машге 314:452, 1985, Сабрійнйу еї аІ., патент США Мо 4816567; Во55 еї аї., патент США Мо 4816397; Тападиснпі еї аІ., ЕР 0171496; ЕР 0173494; і ЗВ 2177096.
Антитіло, конструкція антитіла, фрагмент антитіла або варіант антитіла можуть також бути модифіковані за допомогою специфічного видалення Т-клітинних епітопів людини (способом, названим "деімунізацією") із застосуванням методів, описаних, наприклад, у УМО 98/52976 або МО 00/34317. Коротко, може бути проведений аналіз варіабельних доменів важких і легких ланцюгів антитіла на наявність пептидів, які зв'язуються з МНС класу ІІ; зазначені пептиди являють собою потенційні Т-клітинні епітопи (відповідно з визначенням у УМО 98/52976 і МО 00/34317). Для детекції потенційних Т-клітинних епітопів може застосовуватися метод комп'ютерного моделювання, названий "нанизуванням пептидів"; крім того, за базою даних зв'язувальних пептидів МНС класу ІЇ людини може бути проведений пошук мотивів, що присутні у послідовностях МН і Мі, згідно з описом у МО 98/52976 і МО 00/34317. Зазначені мотиви зв'язуються з будь-якими з 18 основних алотипів ОК МНС класу ІЇ, і, відповідно, являють собою потенційні Т-клітинні епітопи. Детектовані потенційні Т-клітинні епітопи можуть бути еліміновані шляхом заміни незначного числа залишків амінокислот у варіабельних доменах, або, переважно, шляхом замін одиночних амінокислот. Як правило, здійснюють консервативні заміни. Часто, однак не винятково, може застосовуватися амінокислота, характерна для деякого положення у послідовностях антитіл зародкової лінії людини. Послідовності зародкової лінії людини описані, наприклад, у джерелах: Тотіїпзоп, еї аї. (1992) 9. Мої. Вісі. 227:776-798; Соок, а.Р. єї а! (1995) Іттипої. Тодау Мої. 16 (5): 237-242; і Тотіїпбзоп еї аї. (19955 ЕМВО 3. 14: 14:4628-4638.
Каталог М ВАБЕ являє собою великий каталог послідовностей варіабельних областей імуноглобулінів людини (укладачі: Тотійпбоп, ГА. еї аЇ,, МЕС Сепіге ог Ргоївіп Епдіпеегіпду, Кембридж,
Великобританія). Зазначені послідовності можуть застосовуватися в якості джерела послідовностей людини, наприклад, каркасних областей і областей СОМ. Можуть також застосовуватися консенсусні каркасні області людини, наприклад, згідно з описом у патенті США Мо 6300064. "Гуманізовані" антитіла, конструкції антитіла, їх варіанти або фрагменти (такі як Ем, Раб, Раб",
ЕФар")2 або інші антигензв'язуючі субпослідовності антитілу являють собою антитіла або імуноглобуліни, які складаються в основному з послідовностей людини, які містять (а) мінімальну) послідовність(), що походить(ять) з не приналежного людині імуноглобуліну. В основному, гуманізовані антитіла являють собою імуноглобуліни людини (реципієнтне антитіло), в яких залишки гіперваріабельної області (також СОК) реципієнта замінені на залишки з гіперваріабельної області (донорного антитіла) виду, що не є людиною, (наприклад, гризуна), такого як миша, пацюк, хом'як або кролик, які мають необхідну специфічність, афінність та потенціал. У деяких випадках залишки Ем каркасної області (ЕК) імуноглобуліну людини заміняють на відповідні не приналежні людині залишки.
Крім того, "гуманізовані антитіла" у даному документі можуть також містити залишки, які не виявляються ні в реципієнтному антитілі, ні в донорному антитілі. Зазначені модифікації здійснюють для додаткового уточнення й оптимізації дії антитіл. Гуманізоване антитіло може також містити щонайменше частину константної області імуноглобуліну (Ес), як правило, імуноглобуліну людини.
Більше докладну інформацію можна знайти в джерелах: дУопев еї аї., Маїшге, 321: 522-525 (1986);
Веісптапп евї а!., Маїиге, 332: 323-329 (1988); і Ргезіа, Сигт. Ор. зігисі. Віої!., 2: 593-596 (1992).
Гуманізовані антитіла або їх фрагменти можуть бути отримані шляхом заміни послідовностей варіабельного домену Ем, які прямо не залучені у зв'язування антигена, на еквівалентні послідовності з варіабельних доменів Ем людини. Приклади способів одержання гуманізованих антитіл або їх фрагментів запропоновані в джерелах: Могтізоп (1985) Зсіепсе 229:1202-1207; Ої єї аї. (1986)
Віотесппідце5 4:214; їі 05 5585089; 005 5693761; 05 5693762; 5 5859205; і 05 6407213. Зазначені способи включають виділення, маніпуляції й експресію послідовностей нуклеїнових кислот, які кодують, повністю або частково, варіабельні домени Ем імуноглобулінів, щонайменше з одного з важких або легких ланцюгів. Такі нуклеїнові кислоти можуть бути отримані з гібридоми, продукуючої антитіло до заздалегідь заданої мішені, згідно з описом вище, а також з інших джерел. Рекомбінантна
ДНК, що кодує молекулу гуманізованого антитіла, може потім бути клонована у підходящий експресійний вектор.
Гуманізовані антитіла можуть також бути отримані із застосуванням трансгенних тварин, таких як миші, які експресують гени важких і легких ланцюгів людини, однак нездатні експресувати ендогенні гени важких і легких ланцюгів імуноглобулінів миші. У УМіпіег описаний приклад способу щеплення області СОК, який може застосовуватися для одержання гуманізованих антитіл згідно з описом у даному документі (Патент США Мо 5225539). Будь-які з областей СОМ конкретного антитіла людини можуть бути замінені щонайменше частиною не приналежної людині області СОК, або тільки деякі із зазначених областей СОМ можуть бути замінені не приналежними людині областями СО.
Необхідною є тільки заміна деякого числа областей СОК, що забезпечує зв'язування гуманізованого антитіла із заздалегідь заданим антигеном.
Гуманізоване антитіло може бути оптимізоване шляхом введення консервативних замін, замін консенсусних послідовностей, замін послідовностей зародкової лінії та/або зворотніх мутацій. Такі змінені молекули імуноглобуліну можуть бути отримані із застосуванням будь-яких з ряду технік, відомих в даній області техніки (наприклад, Тепод еї аї!., Ргос. Май). Асай. Зсі. Ш.5.А., 80: 7308-7312, 1983; Кобог єї аї., Іттипоіоаду Тодау, 4: 7279, 1983; ОіІвзоп єї аі!., Меїй. Епгутої!., 92:3-16, 1982, і ЕР 239 400).
Термін "антитіло людини", "конструкція антитіла людини" і "зв'язуючий домен людини" включає антитіла, конструкції антитіла та зв'язуючі домени, що містять області антитіл, такі як варіабельні та константні області або домени, які по суті відповідають послідовностям імуноглобулінів зародкової лінії людини, відомим в даній області техніки, включаючи, наприклад, описані Кабаї еї аї. (1991) (див. вище). Антитіла, конструкції антитіла або зв'язуючі домени людини відповідно до даного винаходу можуть включати залишки амінокислот, які не кодуються послідовностями імуноглобулінів зародкової лінії людини (наприклад, мутації, введені шляхом випадкового або сайт-специфічного мутагенезу іп міо, або шляхом соматичної мутації іп мімо), наприклад, в областях СОК, і, зокрема, в СОКЗ. В антитілах, конструкціях антитіла або зв'язувальних доменах людини щонайменше в одному, двох, трьох, чотирьох, п'яти або більше положеннях може бути зроблена заміна на залишок амінокислоти, який не закодований у послідовності імуноглобуліну зародкової лінії людини. Визначення антитіл, конструкцій антитіла та зв'язувальних доменів людини у даному документі також охоплює повністю приналежні людині антитіла, які включають приналежні людині послідовності антитіл, що тільки не є штучно та/або генетично зміненими, оскільки зазначені послідовності можуть бути отримані із застосуванням таких технологій або систем, як ХепоМоизе.
Згідно з деякими варіантами реалізації конструкції антитіла, відповідно до даного винаходу, являють собою "виділені" або "по суті чисті" конструкції антитіла. "Виділені" або "по суті чисті", відносно опису конструкцій антитіла згідно з описом у даному документі, означає конструкцію антитіла, яка була ідентифікована, відділена від і/або виділена з компонента середовища її одержання.
Переважно, зазначена конструкція антитіла не містить або по суті не містить зв'язків з усіма іншими компонентами середовища її одержання. Забруднюючі компоненти середовища її одержання, що походять, наприклад, з рекомбінантних трансфікованих клітин, являють собою матеріали, як правило, що перешкоджають діагностичному або терапевтичному застосуванню поліпептиду, і можуть включати ферменти, гормони та інші білковоподібні або небілковопідібні розчинені речовини.
Конструкції антитіла можуть, наприклад, становити щонайменше приблизно 5 96, або щонайменше приблизно 5095 за масою від загального вмісту білка в заданому зразку. Передбачається, що виділений білок може становити від 5 95 до 99,9 95 за масою від загального вмісту білка, залежно від обставин. Значно більше висока концентрація поліпептиду може бути досягнута за рахунок застосування індукованого промотору або забезпечуючого високий рівень експресії промотору, таким чином, щоб при одержанні забезпечувати підвищені рівні концентрації зазначеного поліпептиду.
Визначення включає одержання конструкції антитіла в широкому спектрі організмів і/або клітин- хазяїнів, відомих в даній області техніки. Відповідно з переважними варіантами реалізації конструкцію антитіл очищають (1) до ступеня, достатнього для отримання щонайменше 15 залишків М-кінцевої або внутрішньої послідовності амінокислот шляхом застосування секвенатора зі склянкою, що обертається, або (2) до гомогенності за допомогою ДСН-ПААГ у невідновлюючих або відновлюючих умовах з використанням забарвлення кумассі голубим або, переважно, сріблом. Зазвичай, однак, виділену конструкцію антитіла одержують шляхом проведення щонайменше одного етапу очищення.
Термін "зв'язуючий домен" у контексті даного винаходу характеризує домен, який (зокрема) зв'язується/взаємодіє із заданим цільовим епітопом або заданим цільовим сайтом/розпізнає заданий цільовий епітоп або заданий цільовий сайт на цільових молекулах (антигенах), у даному випадку:
ЕТ ї СОЗ, відповідно. Структура та функція зазначеного першого зв'язуючого домену (розпізнавання
ЕГ-Т3), і переважно також структура та/або функція другого зв'язуючого домену (розпізнавання СОЗ) засновані на структурі та/або функції антитіла, наприклад, повнорозмірної або цілої молекули імуноглобуліну. Відповідно до даного винаходу перший зв'язуючий домен характеризується присутністю трьох СОК легких ланцюгів (тобто СОКІ, СОК2 і СОКЗ з Мі -області) і/або трьох СОК важких ланцюгів (тобто СОК1, СОМК2 і СОРЗ з МН-області). Другий зв'язуючий домен переважно також задовольняє мінімальним структурним вимогам для антитіла, які забезпечують зв'язування мішені.
Більше переважно, другий зв'язуючий домен містить щонайменше три області СОК легких ланцюгів (тобто СОКІ, СОК2 і СОКЗ з МІ -області) і/або три області СОЕК важких ланцюгів (тобто СОМКІ, СОР? і
СОКЗ з МН-області). Передбачене отримання або можливість отримання зазначеного першого та/або другого зв'язувальних доменів із застосуванням методів фагового дисплею або скринінгу бібліотек, а не шляхом щеплення послідовностей СОК з уже існуючого (моноклонального) антитіла на скаффолд.
Відповідно до даного винаходу зв'язуючі домени перебувають у формі одного або більше поліпептидів. Такі поліпептиди можуть включати білковоподібні частини та не білковоподібні частини (наприклад, хімічні лінкери або хімічні агенти для перехресного зв'язування, такі як глутаральдегід).
Білки (у тому числі їх фрагменти, переважно біологічно активні фрагменти, і пептиди, що зазвичай містять менше ніж 30 амінокислот) містять дві або більше амінокислот, з'єднані між собою за допомогою ковалентного пептидного зв'язку (з утворенням ланцюга амінокислот). Термін "поліпептид" у даному документі описує групу молекул, яка, як правило, складається з більше ніж 30 амінокислот.
Поліпептиди можуть також утворювати мультимери, такі як димери, тримери та вищі олігомери, тобто, поліпептид, що складається з більше ніж однієї молекули. Молекули поліпептидів, що створюють такі димери, тримери та т.п., можуть бути ідентичними або неідентичними. Відповідні структури вищого порядку з таких мультимерів, відповідно, називаються гомо- або гетеродимерами, гомо- або гетеротримерами та т.п. Прикладом гетеромультимеру є молекула антитіла, яка у формі, що зустрічається у природі, складається з двох ідентичних легких поліпептидних ланцюгів і двох ідентичних важких поліпептидних ланцюгів. Терміни "пептид", "поліпептид" і "білок" також відносяться до природньо модифікованих пептидів/поліпептидів/білків, причому зазначена модифікація здійснюється, наприклад, шляхом посттрансляційних модифікацій, таких як глікозилювання, ацетилювання, фосфорилювання та т.п. "Пептид", "поліпептид" або "білок" у даному документі може також бути хімічно модифікований, наприклад, пегільований. Такі модифікації добре відомі в даній області техніки й описані нижче у даному документі.
Переважно зв'язуючий домен, який зв'язується з РІ Т3, і/або зв'язуючий домен, який зв'язується з
СОЗ3, являє(ють) собою зв'язуючі домени людини. Антитіла та конструкції антитіла, що містять щонайменше один зв'язуючий домен людини, дозволяють уникнути деяких проблем, асоційованих з антитілами або конструкціями антитіл, що містять не приналежні людині варіабельні та/або константні області, наприклад, області гризунів (наприклад, миші, пацюка, хом'яка або кролика). Присутність таких білків, що походять від гризунів, може призводити до швидкого виведення антитіл або конструкцій антитіла, або може призводити до генерації імунної відповіді проти зазначеного антитіла або конструкції антитіла у пацієнта. Щоб уникнути застосування антитіл, що походять від гризунів, або конструкцій антитіла, можуть бути отримані антитіла/конструкції антитіла людини або повністю приналежні людині, шляхом введення гризуну елементів, що забезпечують функцію антитіла людини, таким чином, що зазначений гризун продукує повністю приналежні людині антитіла.
Можливість клонувати та реконструювати локуси людини розміром декілька мегабаз у хромосомах
ХАС, і вводити їх у зародкову лінію мишей забезпечує ефективний спосіб визначення функціональних компонентів дуже великих або грубо мапованих локусів, а також одержання корисних моделей захворювання людини. Крім того, застосування такої технології заміни локусів миші на їхні еквіваленти в людині може забезпечувати унікальну інформацію для розуміння експресії та регуляції генних продуктів людини в ході розвитку, їх комунікації з іншими системами та їх залучення в індукцію та прогресування захворювання.
Важливе практичне застосування такої стратегії представлене "гуманізацією" гуморальної імунної системи миші. Введення локусів імуноглобуліну (Ід) людини мишам, в яких були інактивовані ендогенні гени Ід, забезпечує можливість вивчення механізмів, що лежать в основі запрограмованої експресії та складання антитіл, а також їх ролі в розвитку В-клітин. Крім того, така стратегія може забезпечувати ідеальне джерело для одержання повністю приналежних людині моноклональних антитіл (тАб) - важливої віхи на шляху реалізації перспектив терапії антитілами при захворюваннях людини.
Очікується, що повністю приналежні людині антитіла або конструкції антитіла будуть мінімізувати імуногенні й алергійні реакції, характерні для тАБр-антитіл миші або дериватизованих тАб миші, і, відповідно, збільшувати ефективність та безпеку антитіл/конструкцій антитіл, що вводяться. Можна чекати, що застосування повністю приналежних людині антитіл або конструкцій антитіла буде забезпечувати істотну перевагу при лікуванні хронічних і рецидивуючих захворювань людини, таких як запалення, аутоімунітет і ракові захворювання, які вимагають неодноразового введення сполук.
Один зі способів досягнення зазначеної мети полягав у конструюванні ліній мишей, дефіцитних за продукуванням антитіл миші, з великими фрагментами локусів Ід людини; імовірно, у таких мишей буде продукуватися великий репертуар антитіл людини у відсутності антитіл миші. Великі фрагменти
Ід людини забезпечують збереження значної різноманітності варіабельних генів, а також належної регуляції продукування й експресії антитіл. Використовуючи механізми забезпечення різноманітності та вибору антитіл у мишей, і відсутність імунологічної толерантності до білків людини, відтворений зазначеними лініями мишей репертуар антитіл людини повинен забезпечувати вироблення високоафінних антитіл проти будь-якого антигена, що представляє інтерес, у тому числі проти антигенів людини. Із застосуванням гібридомної технології можна з легкістю одержати та відібрати антиген-специфічні моноклональні антитіла (птАБ) людини з потрібною специфічністю. Зазначена загальна стратегія була продемонстрована при одержанні перших ліній мишей ХепоМоизе (див. Сгееп еї аЇ. Маїшге Сепеїйсв 7:13-21 (1994)). Лінії ХепоМоизе були сконструйовані із застосуванням дріжджових штучних хромосом (УАС), що містять фрагменти в конфігурації зародкової лінії розміром 245 Кб і 190 Кб локусу важкого ланцюга та локусу легкого каппа-ланцюга людини, відповідно, які містили послідовності корових варіабельних і константних областей. Зазначені МАС, що містять Ід людини, виявилися сумісні із системою як реаранжування, так й експресії антитіл у мишей, і були здатні заміняти інактивовані гени Ід миші, на що вказувала їхня здатність індукувати розвиток В-клітин з одержанням репертуару повністю приналежних людині антитіл, подібних з репертуаром дорослої людини й утворенням антиген-специфічних тАб людини. Зазначені результати також припускали, що введення частин локусів Їд людини великого розміру, що містять більше число М-генів, додаткові регуляторні елементи та константні області Ід людини, можуть відтворювати по суті повний репертуар, характерний для гуморальної відповіді людини на інфекцію й імунізацію. Нещодавно дослідження
Сгееп зі співавторами було розширено, з вивченням введення більше ніж приблизно 80 95 репертуару антитіл людини шляхом введення, фрагментів ХАС у конфігурації зародкової лінії з локусами важких ланцюгів і локусами легких каппа-ланцюгів людини розміром декілька Мб, відповідно. Див. Мепае еї аї. Маїште Сепеїїсв 15:146-156 (1997) і заявку на патент США сер. Мо 08/759620.
Одержання мишей ХепоМоизе додатково обговорюється й описується в заявках на патент США сер. Мо 07/466008; сер.Ме 07/610515; сер.Мо 07/919297; сер.Мо 07/922649; сер.Мо 08/031801; сер. Мо 08/112848; сер.Мо 08/234145; сер.Мо 08/376279; сер.Мо 08/430938; сер.Мо 08/464584; сер.Мо 08/464582; сер.Мо 08/463191; сер.Мо 08/462837; сер.Мо 08/486853; сер.Мо 08/486857; сер.Мо 08/486859; сер.Мо 08/462513; сер.Мо 08/724752; і сер.Мо 08/759620; патентах США МоМо 6162963; 6150584; 6114598; 6075181 і 5939598, і патентах Японії Моз 068 180 82, Ме3 068 506 В2 і Ме3 068 507 В2. Див. також джерела: Мепаде? еї аЇ. Маїшге Сепеїйіс5 15:146-156 (1997) і СОгееп апа даКороміїв5 У). Ехр. Мей. 188:483- 495 (1998), ЕР 0 463 151 ВІ, М/О 94/02602, УМО 96/34096, УМО 98/24893, УМО 00/76310 ії УМО 03/47336.
Згідно з альтернативним підходом, інші, у тому числі бепрпагт Іпіегпайопаї, Іпс., використовували спосіб "мінілокусів". У способі мінілокусів екзогенний локус Ід імітують шляхом включення фрагментів (індивідуальних генів) з локусу Ід. Відповідно, з одного або більше генів УН, одного або більше генів
ОН, одного або більше генів ОН, константної області мю-ланцюга та другої константної області (переважно, константної області гамма-ланцюга) формують конструкцію для вбудовування в організм тварини. Зазначений підхід описаний у патенті США Мо 5545807, виданому Зигапі еї аї., й у патентах
США МоМо 5545806; 5625825; 5625126; 5633425: 5661016; 5770429; 5789650; 5814318; 5877397; 5874299; ії 6255458, виданих Гопрегуд і Кау, у патентах США МоМо 5591669 і 6023.010, виданих
Китрепгогі; й у патентах США Мо5612205; Мо 5721367; і Мо 5789215, виданих Вегп5 еї аї.; у патенті
США Мо 5643763, виданому Спої і Юипп, і в заявці сепрпагт Іпіегпайопа! на патент США із сер. Мо 07/574748, сер.Мо 07/575962, сер.Мо 07/810279, сер.Мо 07/853408, сер.Мо 07/904068, сер.Мо 07/990860, сер.Мо 08/053131, сер.Мо 08/096762, сер.Мо 08/155301, сер.Мо 08/161739, сер.Ме 08/165699, сер.Мо 08/209741. Див. також ЕР 0 546 073 В1, МО 92/03918, УМО 92/22645, МО 92/22647, МО 92/22670, МО 93/12227, МО 94/00569, УМО 94/25585, УМО 96/14436, УМО 97/13852 і УМО 98/24884, і патент США Мо 5981175. Див. також джерела: Тауїог еї аї. (1992), Спеп еї аї. (1993), Тиайоп еї аї. (1993), Спої еї аї. (1993), І опрего еї а!. (1994), Тауог еї аї. (1994), і Тиайоп еї аї. (1995), Різпу/ла еї а. (1996).
Кіїп також було продемонстровано одержання антитіл людини від мишей, в організм яких були введені, шляхом опосередкованого мікроклітинами злиття, більші фрагменти хромосом або цілі хромосоми. Див. заявки на європейський патент Ме773 288 і Мо843 961. Хепегех Віозсіепсе5 розробляє технологію, потенційно застосовану для одержання антитіл людини. У зазначеній технології мишам
СІЮ вводять для поповнення лімфатичні клітини людини, наприклад, В і/або Т-клітини. Потім мишей імунізують антигеном, і в них може розвиватися імунна відповідь проти зазначеного антигена. Див. патенти США Мо 5476996; Мо5698767; і Мо5958765.
Відповіді, опосередковані антитілами людини проти антитіл миші (НАМА) призвели до одержання в даній області химерних або іншим способом гуманізованих антитіл. Очікується, однак, що будуть спостерігатися певні опосередковані антитілами людини проти химерних антитіл (НАСА) відповіді,
зокрема, при хронічному або кількаразовому введенні доз зазначеного антитіла. Відповідно, бажано одержати конструкції антитіла, що містять зв'язуючий домен людини проти Р ТЗ і зв'язуючий домен людини проти СОЗ, для усунення проблем й/або ефектів опосередкованої НАМА або НАСА відповіді.
Терміни «(зокрема) зв'язується з", (зокрема) розпізнає", «(зокрема) спрямований на" і «(зокрема) вступає в реакцію з" означають, відповідно до даного винаходу, що зв'язуючий домен взаємодіє або взаємодіє зокрема із заданим епітопом або заданим цільовим сайтом на цільових молекулах (антигенах), у цьому випадку, РІ-ТЗ і СОЗ, відповідно.
Термін "епітоп" відноситься до сайту на антигені, з яким специфічно зв'язується зв'язуючий домен, такий як антитіло або імуноглобулін, або похідна, фрагмент або варіант антитіла або імуноглобуліну. "Епітоп" має антигенність та, відповідно, епітоп іноді також позначається у даному документі термінами "антигенна структура" або "антигенна детермінанта". Відповідно зв'язуючий домен являє собою "сайт взаємодії з антигеном". Також вважається, що зазначене зв'язування/взаємодія визначає "специфічне розпізнавання". "Епітопи" можуть бути утворені як безперервна послідовність амінокислот, яка так і не є безперервною послідовністю амінокислот, зближуваних за рахунок третинного укладання білка. "Лінійний епітоп" являє собою епітоп, первинна послідовність амінокислот якого містить розпізнаваний епітоп. Лінійний епітоп, як правило, включає щонайменше З або щонайменше 4 амінокислоти, а частіше щонайменше 5, або щонайменше б, або щонайменше 7 амінокислот, наприклад, від приблизно 8 до приблизно 10 амінокислот, розташованих в унікальній послідовності. "Конформаційний епітоп", на відміну від лінійного епітопу, являє собою епітоп, який відрізняється тим, що первинна послідовність амінокислот, яка становить зазначений епітоп, не є єдиним визначальним розпізнаваним компонентом епітопу (наприклад, епітоп, який відрізняється тим, що його первинна послідовність амінокислот не обов'язково розпізнаєтся зв'язувальним доменом). Як правило, конформаційний епітоп містить більше число амінокислот, ніж лінійний епітоп. При розпізнаванні конформаційних епітопів зв'язуючий домен розпізнає тривимірну структуру антигена, переважно, пептид або білок, або його фрагмент (у контексті даного винаходу антигенна структура для одного із зв'язувальних доменів розташована у білка РІТ3). Наприклад, при укладанні молекули білка з утворенням тривимірної структури певні амінокислоти і/або поліпептидний кістяк, що утворює конформаційний епітоп, тісно зближаються, що дозволяє антитілу розпізнати зазначений епітоп.
Способи визначення конформації епітопів включають, не обмежуючись перерахованими, рентгенівську кристалографію, двовимірну ядерну магнітно-резонансну (20-ЯМР) спектроскопію та сайт-спрямоване спінове мічення, й електронну парамагнітно-резонансну (ЕПР) спектроскопію.
Спосіб мапування епітопів описаний нижче: У тому випадку, якщо область (безперервний амінокислотний відрізок) білка БІТ3 людини міняють/заміняють на відповідну область не приналежного людині та не приналежного примату антигена РГТЗ (наприклад, РІТЗ миші, однак можуть також бути припустимі інші РІТЗ, наприклад, курки, пацюка, хом'яка, кролика та т.п., очікується, що буде відбуватися зменшення зв'язування зв'язуючого домену, якщо тільки зазначений зв'язуючий домен не відрізняється перехресною реактивністю у відношенні використовуваного не приналежного людині та не приналежного примату ЕТ3. Зазначене зменшення переважно становить щонайменше 10 95, 20 9», 30 Фо, 40 95 або 50 95; більше переважно щонайменше 60 95, 70 95 або 80 95, і найбільше переважно -90 95, 9595 або навіть 10095 у порівнянні зі зв'язуванням з відповідною областю у білка Р/Т3 людини, при допущенні, що зв'язування з відповідною областю у білка БІ ТЗ людини становить 100 95. Передбачена експресія вищезгаданих химер РІ.Т3 людини/ що не належить людині РЇТЗ у клітинах СНО. Також передбачена можливість злиття химер ЕЇГТЗ3 людини/ що не належить людині РЇТЗ3 з трансмембранним доменом і/або цитоплазматичним доменом іншого мембранозв'язанного білка, такого як ЕРСАМ, див. приклади 1 і 2.
Відповідно до альтернативного або додаткового способу мапування епітопів може бути отримано декілька усічених версій позаклітинного домену РІ.Т3 людини для визначення специфічної області, яка розпізнається зв'язуючим доменом. У зазначених усічених версіях різні позаклітинні домени/субдомени або області Р/ТЗ3 пошагово видаляють, починаючи з М-кінця. Наведені усічені версії РІ Т3, які одержували та застосовували у контексті даного винаходу. Передбачена можливість експресії усічених версій РІТЗ у клітинах СНО. Також передбачена можливість злиття усічених версій
ЕТЗ3 з трансмембранним доменом і/або цитоплазматичним доменом іншого мембранозв'язанного білка, такого як ЕСЄСАМ. Також передбачена можливість включення в усічені версії Р ТЗ сигнального пептидного домену на М-кінці, наприклад, сигнального пептиду, що походить з сигнального пептиду важкого ланцюга Ідс миші. Також передбачена можливість включення в усічені версії РТЗ3 домену м5 на М-кінці (після сигнального пептиду), який дозволяє верифікувати їх коректну експресію на поверхні клітин. Очікується, що у такому випадку буде відбуватися зменшення або втрата зв'язування тих усічених версій ЕРІТЗ3, які вже не включають область ЕІ Т3, розпізнавану зв'язуючим доменом.
Зазначене зменшення зв'язування становить переважно щонайменше 10 95, 20 95, ЗО бо, 40 95, 50 90; більше переважно - щонайменше 60 95, 70 95, 80 95, і найбільше переважно - 90 95, 95 95 або навіть
100 95, при допущенні, що зв'язування повного білка РІ ТЗ людини (або його позаклітинної області або домену) становить 100 95, див. приклад 3.
Додатковий спосіб визначення внеску специфічного залишку цільового антигена в розпізнавання конструкцією антитіла або зв'язувальним доменом представлений скануванням аланіном (див., наприклад, Моітізоп КІ 8 МУУеіє5 (ЗА. Сиг Оріп Спет Віої. 2001 дип;5(3):302-7), при якому кожний залишок, який повинен бути проаналізований, заміняють на аланін, наприклад, за допомогою сайт- специфічного мутагенезу. Аланін застосовують через наявність хімічно інертної метильної функціональної групи, що не займає значного об'єму, яка, проте, імітує шаблон вторинної структури, що має багато інших амінокислот. Іноді, у тих випадках, коли потрібне збереження розміру мутованих залишків, можуть застосовуватися об'ємні амінокислоти, такі як валін або лейцин. Сканування аланіном являє собою відпрацьовану технологію, яка застосовувалася протягом тривалого періоду часу.
Взаємодія зв'язуючого домену й епітопу або області, що містить епітоп, має на увазі, що зв'язуючий домен проявляє афінність, яка піддається оцінці, у відношенні зазначеного епітопу/області, що містить зазначений епітоп на конкретному білку або антигені (у цьому випадку, Р ТЗ ї СОЗ, відповідно) і, зазвичай, не проявляє значимої реакційної здатності відносно білків або антигенів, відмінних від РІТЗ3 або СОЗ3. "Афінність, що піддається оцінці" включає зв'язування з афінністю, що становить приблизно 105 М (кДа), або більше сильною. Переважно, зв'язування вважають специфічним, якщо спорідненість до зв'язування становить приблизно 10-72 - 108 М, 10-12 - 1039 М, 10-2 - 10-90 М, 10-71-10-8 М, переважно, приблизно 10-77 - 10-99 М. Тестування на специфічне зв'язування або реакцію зв'язуючого домену з мішенню може легко бути здійснене, у тому числі, шляхом порівняння реакції зазначеного зв'язуючого домену з цільовим білком або антигеном, і реакції зазначеного зв'язуючого домену з білками або антигенами, відмінними від ЕТЗ або СО3. Переважно, зв'язуючий домен відповідно до даного винаходу по суті не зв'язується з білками або антигенами, відмінними від РІТЗ3 або СОЗ (тобто перший зв'язуючий домен не здатний зв'язуватися з білками, відмінними від РІ Т3, а другий зв'язуючий домен не здатний зв'язуватися з білками, відмінними від
Со3).
Термін "по суті не зв'язує" або "не здатний до зв'язування" означає, що зв'язуючий домен відповідно до даного винаходу не зв'язує білок або антиген, відмінний від РІТЗ або СОЗ, тобто не демонструє реакційної здатності, що становить більше ніж 30 95, і переважно демонструє реакційну здатність, що становить не більше ніж 2095, більше переважно не більше ніж 10 95, зокрема переважно не більше ніж 9 9, 8 бо, 7 У, 6 Уо або 5 95 відносно білків або антигенів, відмінних від БІ ТЗ або СОЗ3, при допущенні, що зв'язування РІ ТЗ або СОЗ, відповідно, становить 100 95.
Вважається, що специфічне зв'язування реалізується специфічними мотивами у послідовності амінокислот зв'язуючого домену й антигена. Відповідно, досягнення зв'язування обумовлене їхньої первинною, вторинною та/або третинною структурою, а також вторинними модифікаціями зазначених структур. Специфічна взаємодія сайту взаємодії з антигеном з відповідним йому специфічним антигеном може призводити до простого зв'язування зазначеного сайту із зазначеним антигеном. Крім того, специфічна взаємодія сайту взаємодії з антигеном з відповідним йому специфічним антигеном може, відповідно до альтернативного або додаткового варіанта, призводити до ініціювання сигналу, наприклад, завдяки індукції зміни конформації антигена, олігомеризації антигена та т.п.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована конструкція біспецифічного антитіла, що містить перший зв'язуючий домен, який зв'язується з РІ ТЗ3 людини на поверхні цільової клітини, і другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ людини на поверхні Т-клітини, при цьому зазначений перший зв'язуючий домен зв'язується з епітопом РІ Т3, який розташований в області РІ.Т3 людини, що має послідовність, представлену у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 814 (кластер 1) або 5ЗЕО ІО МО: 816 (кластер 3).
Переважно, перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції біспецифічного антитіла відповідно до даного винаходу включає МН-область, що містить СОК-НІ, СОВ-Н2 їі СОК-НЗ, і Мі -область, що містить СОК-І1, СОВ-І2 ї СОВ-І 3, вибрані з групи, що складається з: послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 151-156, 5ЕО ІО МО: 161-166, 5ЕО ІЮО МО: 171-176, 5ЕО ІЮО МО: 181- 186, 5ЕО ІО МО: 191-196, 5ЕО 10 МО: 201-206, 5ЕО ІО МО: 211-216, 5ЕО І МО: 221-226, 5ЕО ІЮ МО: 231-236, 5ЕО ІЮ МО: 241-246, 5ЕО ІЮ МО: 251-256, 5ЕО ІЮ МО: 261-266, 5ЕО І МО: 271-276, 5ЕО І
МО: 281-286, 5ЕО ІЮ МО: 291-296, 5ЕО І МО: 301-306, 5ЕО ІЮ МО: 311-316, 5ЕО І МО: 321-326, 5ЕО
ІО МО: 331-336, 5ЕО ІЮО МО: 341-346, 5ЕО ІЮ МО: 351-356, 5ЕО ІЮ МО: 361-366, 5ЕО І МО: 371-376,
ЗЕО ІЮ МО: 381-386, 5ЕО ІО МО: 391-396, 5ЕО І МО: 401-406, 5ЕО І МО: 411-416, 5ЕО ІЮ МО: 421- 426, 5ЕО ІЮ МО: 431-436, 5ЕО І МО: 441-446, 5ЕБО ІЮ МО: 451-456, 5ЕО І МО: 461-466, 5ЕО ІЮ МО: 471-476, 5ЕО ІЮ МО: 481-486, 5ЕО ІЮ МО: 491-496, 5ЕО ІЮ МО: 501-506, 5ЕО ІЮ МО: 511-516, 5ЕО І
МО: 521-526, 5ЕО ІО МО: 531-536, 5ЕО І МО: 541-546, 5ЕО ІЮ МО: 551-556, 5ЕО ІЮО МО: 561-566, 5ЕО
ІО МО: 571-576, З5ЕО ІЮ МО: 581-586, 5ЕО ІЮ МО: 591-596, 5ЕО ІЮ МО: 601-606, 5ЕО І МО: 611-616,
ЗЕО ІЮ МО: 621-626, БЕО ІЮО МО: 631-636, 5ЕО І МО: 641-646, 5ЕО ІЮ МО: 651-656, 5ЕО ІЮ МО: 661- 666, 5ЕО ОО МО: 671-676, 5ЕО І МО: 681-686, 5ЕО 10 МО: 691-696, 5ЕО ІЮ МО: 701-706, 5ЕО ІЮ МО:
711-716, 5ЕО ІЮ МО: 721-726, 5ЕО ІЮ МО: 731-736, 5ЕО ІЮ МО: 741-746, 5ЕО І МО: 751-756, 5ЕО Ір
МО: 761-766, 5ЕО ІЮ МО: 771-776, 5ЕО 10 МО: 781-786, 5ЕО ІО МО: 791-796.
Термін "варіабельний" відноситься до частин доменів антитіла або імуноглобуліну, які демонструють варіабельність послідовності та залученим у визначення специфічності та спорідненості до зв'язування (афінності) конкретного антитіла (тобто "варіабельний(і) домен(и)»). При спарюванні варіабельної області важкого ланцюга (МН) та варіабельної області легкого ланцюга (МІ) утворюється один антигензв'язуючий сайт.
Варіабельність розподілена за варіабельними доменами антитіл нерівномірно; вона сконцентрована в субдоменах кожної з варіабельних областей важких і легких ланцюгів. Зазначені субдомени називають "гіперваріабельними областями" або "що визначають комплементарність областями" (СОК). Більше консервативні (тобто не гіперваріабельні) частини варіабельних доменів називають "каркасними" областями (РЕМ або ЕК); вони забезпечують тривимірний скаффолд для шести СОЕК з утворенням антигензв'язуючої поверхні. Кожний з варіабельних доменів легких і важких ланцюгів, що зустрічаються у природі, містить чотири області ЕКМ (ЕК, ЕК2, ЕКЗ і ЕК4), головним чином приймаючі рВ-складчасту конфігурацію, з'єднані трьома гіперваріабельними областями, які утворюють петлі, що з'єднують р-складчасті структури, а у деяких випадках входять до їх складу.
Гіперваріабельні області кожного ланцюга містяться у безпосередній близькості одна від одної областю РЕМ і, разом з гіперваріабельними областями іншого ланцюга, вносять вклад в створення антигензв'язуючого сайту (див. Кабаї еї а!., вище).
Терміни "СОК" ("область СОК") і, у множині, "області СОМ", відносяться до областей, що визначають комплементарність, з яких три визначають характер зв'язування варіабельної області легкого ланцюга (СОБ-І1, СОВ-І2 ії СОК-Ї 3), і ще три визначають характер зв'язування варіабельної області важкого ланцюга (СОК-НІ, СОВ-Н2 ії СОБ-НЗ). Області СОЕК містять більшу частину залишків, відповідальних за специфічні взаємодії антитіла з антигеном і, таким чином, вносять вклад у функціональну активність молекули антитіла: вони являють собою основну детермінанту антигенної специфічності.
Для точного визначення границь та довжини СОЖК можуть використовуватися різні системи класифікації та нумерації. Області СОК можуть, відповідно, бути названі відповідно до визначень за
Кабаї, Споїйпіа, контактної або будь-якої іншої границі, у тому числі відповідно до системи нумерації згідно з описом у даному документі. Незважаючи на розбіжності у визначенні границь, всі зазначені системи певною мірою збігаються у відношенні так званих "гіперваріабельних областей" у межах варіабельних послідовностей. Визначені відповідно до зазначених систем СОК можуть, відповідно, різнитися довжиною та площею границь з суміжною каркасною областю. Див., наприклад, Кабаї (підхід, заснований на міжвидовій варіабельності послідовностей), Споїпіа (підхід, заснований на кристалографічних дослідженнях комплексів антиген-антитіло) та/або Массаїїшт (Кабаї еї аї., див. вище; Споїпіа еї аї., У. Мої. Віої, 1987, 196: 901-917; і МассайПит еї аї., У. Мої. Віої, 1996, 262: 732). Ще один стандарт для характеризації сайтів зв'язування антигена представлений визначенням за АБМ, яке використовується у програмному забезпеченні АБМ для моделювання антитіл від ОхТога МоїІесшіаг.
Див., наприклад, Ргоївіп Зедиепсе апа Зігисіиге Апаїубзіз ої Апіїбоду Магіабіе Ботаїп5. Іп: Апіїбоду
Епдіпеегіпд ар Мапиа! (Еа.: ЮОцереї, 5. апа Копієттапп, НВ., Зргіпдег-Мепад, Неїдеїрег9). У тих випадках, коли відповідно до двох технік ідентифікації залишків виявляють частково співпадаючі, однак не ідентичні області, вони можуть бути скомбіновані для визначення гібридної СОК. Однак переважною є нумерація відповідно до так званої системи Кабаї.
Як правило, області СОМ створюють петлеподібну структуру, яка може бути класифікована як канонічна структура. Термін "канонічна структура" відноситься до основної конформації ланцюга, прийнятої антигензв'язуючими (СОК) петлями. За допомогою порівняльних структурних досліджень було виявлено, що п'ять з шести антигензв'язуючих петель мають тільки обмежений репертуар доступних конформацій. Кожна канонічна структура може бути охарактеризована торсіонними кутами поліпептидного кістяка. Відповідні петлі між антитілами можуть, відповідно, мати дуже подібні тривимірні структури, незважаючи на високу варіабельність послідовностей амінокислот у більшості частин петель (Споїпіа апа Гек, У. Мої. Віоі!., 1987, 196: 901; Споїніа єї аїЇ., Машгє, 1989, 342: 877;
Мапіп апа Трогпіоп, У. Мої. Віої, 1996, 263: 800). Крім того, є взаємозв'язок між приймаючою петлеподібною структурою й оточуючими її послідовностями амінокислот. Конформацію для конкретного канонічного класу визначають за довжиною петлі та залишками амінокислот, що перебувають у ключових положеннях у межах петлі, а також у межах консервативного каркасу (тобто поза петлею). Приналежність до конкретного канонічного класу, може, відповідно, бути встановлена на підставі присутності зазначених ключових залишків амінокислот.
Термін "канонічна структура" може також враховувати такі особливості, як лінійна послідовність антитіла, наприклад, відповідно до каталогізованого Кабаї (Кабаї еї а!., див. вище). Схема (система) нумерації Караї являє собою широко прийнятий стандарт одноманітної нумерації залишків амінокислот варіабельного домену антитіла й є кращою схемою для застосування відповідно до даного винаходу, як додатково вказується в інших розділах даного документа. При визначенні канонічної структури антитіла можуть також враховуватися додаткові структурні особливості.
Наприклад, відмінності, повністю не відображені при нумерації за Кабаї, можуть бути описані в системі нумерації Споїйіа зі співавт. і/або виявлені із застосуванням інших технік, наприклад, кристалографії та двовимірного або тривимірного чисельного моделювання. Відповідно, задана послідовність антитіла може бути віднесена до канонічного класу, що дозволяє, у тому числі, ідентифікувати підходящі опорні послідовності (наприклад, на підставі бажання включити до бібліотеки множину канонічних структур). Нумерація послідовностей амінокислот антитіл за Кабаї і структурні особливості згідно з описом в СВПоїпйіа еї аї., див. вище, а також їх значення для інтерпретації канонічних аспектів структури антитіл, описані в опублікованих джерелах. Структури субодиниць та тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі в даній області техніки. Див. огляд структури антитіл у джерелі: Апіїрбодієв: А І арогаюгу Мапиаї, Соїд 5ргіпд Натог І арогаюгу, ед5. Напому єї аї., 1988.
Область СОМКЗ легкого ланцюга й, особливо, область СОКЗ важкого ланцюга можуть являти собою найбільше важливі детермінанти при зв'язуванні антигена в межах варіабельних областей легкого та важкого ланцюгів. У деяких конструкціях антитіла СОКЗ важкого ланцюга, вочевидь, являє собою основну область контакту між антигеном й антитілом. Схеми вибору іп міїго, відповідно з якими варіації присутні тільки в СОКЗ, можуть застосовуватися для одержання зв'язувальних властивостей антитіла, що варіюють, або для визначення того, які залишки вносять вклад у зв'язування антигена.
Тому, як правило, СОКЗ являє собою найбільше значне джерело молекулярної різноманітності в межах сайту зв'язування антитіла. Наприклад, довжина НЗ може становити всього два залишки амінокислот або може становити більше ніж 26 амінокислот.
У класичному варіанті повнорозмірного антитіла або імуноглобуліну кожний легкий (І) ланцюг з'єднаний з важким (Н) ланцюгом одним ковалентним дисульфідним зв'язком, а два Н-ланцюги з'єднані разом одним або більше дисульфідними зв'язками залежно від ізотипу Н-ланцюгів. Домен СН, розташований ближче всього до МН, зазвичай позначають як СНІ. Константні ("С") домени безпосередньо не залучені у зв'язування антигена, однак демонструють різні ефекторні функції, такі як антитіло-залежна клітинноопосередкована цитотоксичність й активація комплементу. Ес-область антитіла розташована в константних доменах важких ланцюгів і здатна, наприклад, взаємодіяти з розташованими на клітинній поверхні Ес-рецепторами.
Послідовність генів антитіл після складання та соматичної мутації в значній мірі варіює, і зазначені гени, що варіюють, кодують, відповідно з підрахунками, 1079 різних молекул антитіл (Іттиподіобиїїп
Сепев, па еєй., ейдв5. допіо еї аІ., Асадетіс Рге55, Зап Оіедо, СА, 1995). Відповідно, імунна система забезпечує репертуар імуноглобулінів. Термін "репертуар" відноситься до щонайменше однієї послідовності нуклеотидів, що походить повністю або частково з щонайменше однієї послідовності, що кодує щонайменше один імуноглобулін. Зазначена послідовність або послідовності можуть бути отримані шляхом реаранжування іп мімо М-, О- і У-сегментів важких ланцюгів, і М- ї У-сегментів легких ланцюгів. Як варіант, зазначена послідовність або послідовності можуть бути отримані з клітини, у відповідь на яку відбувається реаранжування, наприклад, при іп міго стимуляції. Як варіант, частина зазначеної послідовності або послідовностей, або зазначена послідовність або послідовності повністю можуть бути отримані із застосуванням сплайсингу ДНК, синтезу нуклеотидів, мутагенезу та інших способів, див., наприклад, патент США 5565332. Репертуар може включати тільки одну послідовність або може включати сукупність послідовностей, у тому числі у вигляді генетично різнорідного набору.
Переважна конструкція антитіла відповідно до даного винаходу може також бути визначена як конструкція біспецифічного антитіла, що містить перший (переважно приналежний людині) зв'язуючий домен, який зв'язується з РІ ТЗ людини на поверхні цільової клітини, і другий зв'язуючий домен, який зв'язується 3 СЮОЗ людини на поверхні Т-клітини, при цьому зазначений перший зв'язуючий домен зв'язується з тим самим епітопом РІ-Т3, що й антитіло, вибране з групи, що складається з РІ -1 - РІ - 65, тобто антитіло, яке містить МН-область, що містить СОБК-НІ, СОВ-Н2 і СОК-НЗ, і МІ область, що містить СОК-І1, СОВ-І2 ї СОВ-І 3, вибрані з групи, що складається з: послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 151-156, 5ЕО ІО МО: 161-166, 5ЕО ІЮО МО: 171-176, 5ЕО ІЮО МО: 181- 186, 5ЕО ІО МО: 191-196, 5ЕО І МО: 201-206, 5ЕО ІО МО: 211-216, 5ЕО І МО: 221-226, 5ЕО ІЮ МО: 231-236, 5ЕО ІЮ МО: 241-246, 5ЕО ІЮ МО: 251-256, 5ЕО ІЮ МО: 261-266, 5ЕО І МО: 271-276, 5ЕО І
МО: 281-286, 5ЕО ІЮ МО: 291-296, 5ЕО І МО: 301-306, 5ЕО ІЮ МО: 311-316, 5ЕО І МО: 321-326, 5ЕО
ІО МО: 331-336, 5ЕО ІЮО МО: 341-346, 5ЕО ІЮ МО: 351-356, 5ЕО ІЮ МО: 361-366, 5ЕО І МО: 371-376,
ЗЕО ІЮ МО: 381-386, 5ЕО ІО МО: 391-396, 5ЕО І МО: 401-406, 5ЕО І МО: 411-416, 5ЕО ІЮ МО: 421- 426, 5ЕО ІО МО: 431-436, 5ЕО І МО: 441-446, 5ЕБО ІЮ МО: 451-456, 5ЕО І МО: 461-466, 5ЕО ІЮ МО: 471-476, 5ЕО ІЮ МО: 481-486, 5ЕО ІЮ МО: 491-496, 5ЕО ІЮ МО: 501-506, 5ЕО ІЮ МО: 511-516, 5ЕО І
МО: 521-526, 5ЕО ІО МО: 531-536, 5ЕО І МО: 541-546, 5ЕО ІЮ МО: 551-556, 5ЕО ІЮО МО: 561-566, 5ЕО
ІО МО: 571-576, З5ЕО ІЮ МО: 581-586, 5ЕО ІЮ МО: 591-596, 5ЕО ІЮ МО: 601-606, 5ЕО І МО: 611-616,
ЗЕО ІЮ МО: 621-626, БЕО ІЮО МО: 631-636, 5ЕО І МО: 641-646, 5ЕО ІЮ МО: 651-656, 5ЕО ІЮ МО: 661- 666, 5ЕО ОО МО: 671-676, 5ЕО І МО: 681-686, 5ЕО 10 МО: 691-696, 5ЕО ІЮ МО: 701-706, 5ЕО ІЮ МО:
711-716, 5ЕО ІЮ МО: 721-726, 5ЕО ІЮ МО: 731-736, 5ЕО ІЮ МО: 741-746, 5ЕО І МО: 751-756, 5ЕО Ір
МО: 761-766, 5ЕО ІЮ МО: 771-776, 5ЕО 10 МО: 781-786, 5ЕО ІО МО: 791-796.
Оцінка того, чи зв'язується конструкція антитіла з тим самим епітопом на РІ Т3, що й інша задана конструкція антитіла, може здійснюватися, наприклад, шляхом мапування епітопів з химерними або усіченими цільовими молекулами, наприклад, згідно з описом у даному документі вище й у прикладених прикладах.
Переважна конструкція антитіла відповідно до даного винаходу може також бути визначена як конструкція біспецифічного антитіла, що містить перший зв'язуючий домен (переважно, домен людини), який зв'язується з РІ ТЗ людини на поверхні цільової клітини, і другий зв'язуючий домен, який зв'язується 3 СЮОЗ людини на поверхні Т-клітини, при цьому зазначений перший зв'язуючий домен конкурує за зв'язування з антитілом, вибраним із групи, що складається з РІ -1 - РІ -65, тобто антитіло, що містить МН-область, що містить СОБ-НІ, СОВ-Н2 їі СОНК-НЗ, ї Мі -область, що містить СОК-І 1,
СОВ-І2 ії СОК-І 3, вибрані з групи, що складається з описаних вище послідовностей.
Оцінка того, чи конкурує конструкція антитіла за зв'язування з іншою заданою конструкцією антитіла може здійснюватися в ході конкурентного аналізу, такого як конкурентний ІФА ЕГІЗА або клітинний конкурентний аналіз. Можуть також застосовуватися авідинізовані мікрочастинки (гранули).
Аналогічно покритому авідином планшету для ІФА ЕГІ5А, при проведенні реакції з біотинільованим білком кожна із зазначених гранул може застосовуватися в якості субстрату для виконання аналізу.
Антиген наносять на гранулу та потім попередньо покривають першим антитілом. Додають друге антитіло та визначають яке-небудь додаткове зв'язування. Можливі способи реєстрації включають проточну цитометрію.
Відповідно до одного варіанта реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає МН-область вибрану з групи, що складається з послідовностей, представлених у послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 157, 5ЕО ІЮ МО: 167, 5ЕО ІЮ МО: 177,
ЗЕО ІЮ МО: 187, 5ЕО І МО: 197, 5ЕО ІЮО МО: 207, 5ЕО ІЮ МО: 217, 5ЕО ІЮ МО: 227, 5ЕО ІЮ МО: 237,
ЗЕО ІЮ МО: 247, БЕО І МО: 257, 5ЕО ІЮ МО: 267, 5ЕО І МО: 277, ЗЕО ІЮ МО: 287, 5ЕО ІЮО МО: 297,
ЗЕО ІЮ МО: 307, 5ЕО І МО: 317, 5ЕО ІЮ МО: 327, 5ЕО ІЮ МО: 337, 5ЕО ІО МО: 347, 5ЕО ІЮ МО: 357,
ЗЕО ІЮ МО: 367, 5ЕО І МО: 377, 5ЕО ІЮ МО: 387, 5ЕО ІЮ МО: 397, 5ЕО ІЮ МО: 407, 5ЕО ІЮ МО: 417,
ЗЕО ІЮ МО: 427, 5ЕО ІЮ МО: 437, 5ЕО ІО МО: 447, 5ЕО І МО: 457, 5ЕО І МО: 467, 5ЕО ІЮ МО: 477,
ЗЕО ІЮ МО: 487, 5ЕО І МО: 497, 5ЕО ІЮО МО: 507, 5ЕО ІЮО МО: 517, 5ЕО ІО МО: 527, 5ЕО ІЮ МО: 537,
ЗЕО ІЮ МО: 547, БЕО ІЮ МО: 557, 5ЕО ІЮО МО: 567, 5ЕО ІЮО МО: 577, 5ЕО ІЮ МО: 587, 5ЕО ІЮ МО: 597,
ЗЕО ІЮ МО: 607, 5ЕО І МО: 617, 5ЕО ІЮО МО: 627, 5ЕО ІЮО МО: 637, 5ЕО ІО МО: 647, 5ЕО ІЮ МО: 657,
ЗЕО І МО: 667, 5ЕО І МО: 677, 5ЕО ІЮО МО: 687, 5ЕО ІЮО МО: 697, 5ЕО ІЮ МО: 707, 5ЕО ІЮ МО: 717,
ЗЕО ІЮ МО: 727, 5ЕО І МО: 737, 5ЕО ІЮ МО: 747, 5ЕО І МО: 757, 5ЕО ІЮ МО: 767, 5ЕО ІЮО МО: 777,
ЗЕО ІЮ МО: 787 і ЗЕО ІО МО: 797.
Згідно з додатковим варіантом реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає Мі -область, вибрану з групи, що складається з послідовностей, представлених у послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 158, 5ЕО ІЮ МО: 168, 5ЕО ІЮ МО: 178,
ЗЕО ІЮ МО: 188, 5ЕО І МО: 198, 5ЕО ІЮО МО: 208, 5ЕО ІЮ МО: 218, 5ЕО ІЮ МО: 228, 5ЕО І МО: 238,
ЗЕО ІЮ МО: 248, 5ЕО ІЮ МО: 258, 5ЕО ІЮО МО: 268, 5ЕО І МО: 278, 5ЕО ІЮ МО: 288, 5ЕО І МО: 298,
ЗЕО ІЮ МО: 308, 5ЕО І МО: 318, 5ЕО ІЮО МО: 328, 5ЕО ІЮО МО: 338, 5ЕО І МО: 348, 5ЕО І МО: 358,
ЗЕО ПО МО: 368, 5ЕО 10 МО: 378, ЗЕО ІЮ МО: 388, 5ЕО І МО: 398, 5ЕО ІО МО: 408, 5ЕО І МО: 418,
ЗЕО ІЮ МО: 428, 5ЕО ІЮО МО: 438, 5ЕО ІО МО: 448, 5ЕО І МО: 458, 5ЕО І МО: 468, 5ЕО І МО: 478,
ЗЕО ІО МО: 488, 5ЕО ІО МО: 498, 5ЕО ІЮ МО: 508, 5ЕО І МО: 518, 5ЕО ІО МО: 528, 5ЕО ІО МО: 538,
ЗЕО ПО МО: 548, 5ЕО ІО МО: 558, 5ЕО ІЮ МО: 568, 5ЕО І МО: 578, 5ЕО ІО МО: 588, 5ЕО І МО: 598,
ЗЕО ІЮ МО: 608, 5ЕО ІО МО: 618, 5ЕО ІЮО МО: 628, 5ЕО ІЮО МО: 638, 5ЕО ІО МО: 648, 5ЕО І МО: 658,
ЗЕО ПО МО: 668, 5ЕО 10 МО: 678, ЗЕО ІЮ МО: 688, 5ЕО ІО МО: 698, 5ЕО 0 МО: 708, 5ЕО І МО: 718,
ЗЕО ІЮ МО: 728, 5ЕО І МО: 738, 5ЕО ІЮО МО: 748, 5ЕО І МО: 758, 5ЕО ІЮ МО: 768, 5ЕО І МО: 778,
ЗЕО ІЮ МО: 788 і ЗЕО ІЮ МО: 798.
Згідно з іншим варіантом реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає МН-область та Мі -область, вибрані з групи, що складається з пар МН-областей та Мі -областей, представлених у послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 157-158, 5ЕО ІЮ МО: 167-168, 5ЕО ІО МО: 1774178, 5ЕО ІЮО МО: 187-188, 5ЕО ІО МО: 1974-1198, 5ЕО ІЮ МО: 207-208, 5ЕО
ІО МО: 2174218, 5ЕО І МО: 227-228, 5БО І МО: 237-238, 5ЕБО ІЮ МО: 247-248, 5БЕО Ір МО: 257-258, ЗЕО ІЮ МО: 267-268, 5ЕО ІЮО МО: 2774278, 5ЕО ІО МО: 287-288, 5ЕО ІО МО: 297-298, 5ЕО
ІЮО МО: 307-308, 5ЕО 10 МО: 317-318, 5БО І МО: 327-328, 5ЕБО І МО: 337-338, 5ЕО ІО МО: 347-348, 5ЕО ІЮ МО: 357-358, 5ЕО І МО: 367-368, 5ЕО ІЮ МО: 377-378, 5ЕО ІЮ МО: 387-388, 5ЕО
ІО МО: 397-398., 5ЕО 10 МО: 407-408, 5ЕО 10 МО: 4174418, 5ЕО І МО: 4274428, 5ЕО Ір МО: 437-438, 5ЕО ІЮО МО: 4474448, 5ЕО І МО: 457-458, 5ЕО І МО: 467-468, 5ЕО ІО МО: 477-478, 5ЕО
ІО МО: 487-488, 5ЕО ІЮО МО: 4974498, 5ЕО 10 МО: 507-508, 5ЕО ІЮ МО: 517-518, 5ЕО І МО: 527-528, ЗЕО ІЮ МО: 537-538, 5ЕО ІЮ МО: 547-548, 5ЕО І МО: 557-558, 5ЕО І МО: 567-568, 5ЕО
ІЮО МО: 577-578, 5ЕО ІЮО МО: 587-588, 5БО 10 МО: 597-598, 5БО 10 МО: 607-608, 5ЕО ІЮО МО:
617-618, 5ЕО ІЮ МО: 627-628, 5ЕО ІЮО МО: 637-638, 5ЕО І МО: 647-648, 5ЕО І МО: 657-658, 5ЕО
ІО МО: 667-668, 5ЕО ІЮО МО: 677-678, 5БО ІЮ МО: 687-688, 5БО 0 МО: 697-698, 5ЕО ІЮО МО: 707-708, 5ЕО І МО: 717-718, 5ЕО ІЮ МО: 727-728, 5ЕО ІЮ МО: 737-738, 5ЕО ІЮ МО: 747-748, 5ЕО
ІО МО: 757-758, 5БО ІЮО МО: 767-768, 5БО І МО: 777-778, БО ІЮ МО: 787-788 і 5ЕБЕО ІЮ МО: 797-798.
Відповідно до ще одного додаткового варіанта реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає поліпептид, вибраний з групи, що складається з послідовностей, представлених у послідовностях ЗЕО ІЮО МО: 159, 5ЕО ІО МО: 169, 5ЕО
ІО МО: 179, 5ЕО ІЮО МО: 189, 5ЕО ІЮО МО: 199, БЕО ІО МО: 209, БЕО ІО МО: 219 і БЕО ІЮО МО: 229, 5ЕО
ІО МО: 239, 5ЕО ІЮ МО: 249 ї БЕО ІО МО: 259, 5ЕО ІЮО МО: 269, 5ЕО ІЮ МО: 279 і БЕО ІО МО: 289, 5ЕО
ІО МО: 299, 5ЕО ІЮ МО: 309, 5ЕО ІО МО: 319 і 5ЕО ІЮ МО: 329, 5ЕО ІО МО: 339, 5ЕО ІЮ МО: 349 і 5ЕО
ІО МО: 359, 5ЕО ІЮО МО: 369, 5ЕО ІЮО МО: 379 ії БЕО ІЮ МО: 389, 5ЕО ІЮО МО: 399, 5ЕО ІО МО: 409, 5ЕО
ІО МО: 419 і БЕО ІО МО: 429, 5ЕО ІЮ МО: 439, 5ЕО ІЮ МО: 449 ії 5БЕО ІЮО МО: 459, 5ЕО ІО МО: 469, 5ЕО
ІО МО: 479 і БЕО ІЮО МО: 489, 5ЕО ІЮ МО: 499, 5ЕО ІЮ МО: 509, БЕО ІО МО: 519 і БЕО ІЮО МО: 529, 5ЕО
ІО МО: 539, 5ЕО ІЮ МО: 549 ії БЕО ІО МО: 559, 5ЕО ІЮ МО: 569, 5ЕО ІЮ МО: 579 і БЕО ІЮО МО: 589, 5ЕО
ІО МО: 599, 5ЕО ІЮ МО: 609, 5ЕО ІО МО: 619 і БЕО ІЮ МО: 629, 5ЕО ІО МО: 639, 5ЕО ІЮ МО: 649 і 5ЕО
ІО МО: 659, 5ЕО ІЮО МО: 669, 5ЕО ІЮО МО: 679 ії БЕО ІЮ МО: 689, 5ЕО ІЮ МО: 699, 5ЕО ІО МО: 709, 5ЕО
ІО МО: 719 і БЕО ІЮО МО: 729, 5ЕБЕО ІЮ МО: 739, 5ЕО ІЮО МО: 749 і 5ЕО ІЮО МО: 759, 5ЕО ІЮО МО: 769, 5ЕО
ІО МО: 779 і БЕО ІО МО: 789; і БЕО ІЮ МО: 799.
Описані вище перші зв'язуючі домени (визначаються їх областями СОК, МН-областю та Мі- областю, і їх комбінаціями) охарактеризовані як зв'язуючі домени, які зв'язуються з епітопом РІ Т3, який розташований в області, представленій у послідовності 5ЕО ІЮ МО: 819.
Термін "біспецифічний" у даному документі відноситься до конструкції антитіла, яка є "щонайменше біспецифічною", тобто містить щонайменше перший зв'язуючий домен і другий зв'язуючий домен, які відрізняються тим, що зазначений перший зв'язуючий домен зв'язується з одним антигеном або мішенню (у цьому випадку, РІТ3), а другий зв'язуючий домен зв'язується з іншим антигеном або мішенню (у цьому випадку, СОЮЗ). Відповідно, конструкції антитіла відповідно до даного винаходу відрізняються специфічністю у відношенні щонайменше двох різних антигенів або мішеней.
Терміном "конструкція біспецифічного антитіла" відповідно до даного винаходу також охоплені конструкції мультиспецифічного антитіла, такі як конструкції триспецифічного антитіла, причому останні включають три зв'язуючі домени, або конструкції, що відрізняються специфічністю у відношенні більше ніж трьох (наприклад, чотирьох, п'яти...) мішеней.
Враховуючи, що конструкції антитіла відповідно до даного винаходу є (щонайменше) біспецифічними, вони не зустрічаються у природі та помітно відрізняються від продуктів, що зустрічаються у природі. Конструкція "біспецифічного" антитіла або імуноглобуліну, відповідно, являє собою штучне гібридне антитіло або імуноглобулін, що містить щонайменше два окремі сайти зв'язування з різною специфічністю. Конструкції біспецифічного антитіла можуть бути отримані із застосуванням різних способів, у тому числі злиття гібридом або з'єднання ЕРаб'-фрагментів. Див., наприклад, Зоподвіміїіаі 5 Гасптапп, Сіїп. Ехр. Іттипої. 79:315-321 (1990).
Щонайменше два зв'язуючих домени та варіабельні домени конструкції антитіла відповідно до даного винаходу можуть містити або можуть не містити пептидні лінкери (спейсерні пептиди). Термін "пептидний лінкер" містить відповідно до даного винаходу послідовність амінокислот, за допомогою якої послідовності амінокислот одного (варіабельного та/або зв'язуючого) домену та іншого (варіабельного та/або зв'язуючого) домену зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу з'єднані між собою. Технічна ознака, яка має істотне значення, такого пептидного лінкера полягає в тому, що він не відрізняється якою-небудь полімеризаційною активністю. До підходящих пептидних лінкерів відносяться описані у патентах США 4751180 і 4935233, або у УУО 88/09344.
Пептидні лінкери можуть також застосовуватися для прикріплення інших доменів, або модулів, або областей (таких як домени, що збільшують час напівжиття) до конструкції антитіла відповідно до даного винаходу.
У випадку, якщо використовують лінкер, довжина та послідовність зазначеного лінкера переважно достатні для забезпечення того, щоб кожний із зазначених першого та другого доменів міг, незалежно від іншого, зберігати свою диференціальну зв'язуючу специфічність. Пептидні лінкери, що з'єднують щонайменше два зв'язуючі домени (або два варіабельні домени) у конструкції антитіла відповідно до даного винаходу, переважно містять тільки незначне число залишків амінокислот, наприклад, 12 залишків амінокислот або менше. Відповідно, переважними є пептидні лінкери, що містять 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 або 5 залишків амінокислот. Передбачений пептидний лінкер, що містить менше ніж 5 амінокислот, містить 4, 3, 2 амінокислоти або одну амінокислоту, при цьому багаті СіІу лінкери є переважними. Зокрема, переважною "одиночною" амінокислотою в контексті зазначеного "пептидного лінкера" є Су. Відповідно, зазначений пептидний лінкер може складатися з однієї амінокислоти СУ.
Інший переважний варіант реалізації пептидного лінкера представлений послідовністю амінокислот
СИ М-СІ М-(3І М-СІ М-ЗЕРК, тобто СіІу«Зег (ЗЕО ІО МО: 1), або її полімерами, тобто (СіІу«Зег)х, де х являє собою ціле число, що становить 1 або більше (наприклад, 2 або 3). Переважні лінкери представлені у послідовностях ЗЕ ІЮ МО: 1-9. Характеристики зазначеного пептидного лінкера, включаючи відсутність підтримки вторинних структур, відомі в даній області техніки й описані, наприклад, у джерелах: раїГАсдцпа еї аї!. (Віоспет. (1998) 37, 9266-9273), Спеадіє еї а!. (Мої Іттипої (1992) 29, 21- 30), і Каад апа УУпйШом (РГАЗЕВ (1995) 9(1), 73-80). Переважними є пептидні лінкери, які, крім іншого, не підтримують створення яких-небудь вторинних структур. Зв'язування зазначених доменів між собою може забезпечуватися, наприклад, із застосуванням генетичного конструювання, згідно з описом у прикладах. Способи одержання злитих і функціонально зв'язаних біспецифічних одноланцюгових конструкцій та їх експресії в клітинах ссавців або бактерій добре відомі в даній області техніки (див., наприклад, джерела: УМО 99/54440 або батьгоокК еї аї., МоІесшаг Сіопіпд: А
І арогаїогу Мапиаї, Соїа 5ргіпд Нагтбог І арогаїогу Ргез5, Со 5ргіпд Натог, Мем Мотїк, 2001).
Як описано вище у даному документі, відповідно до даного винаходу запропонований переважний варіант реалізації, який відрізняється тим, що формат зазначеної конструкції антитіла вибраний з групи, що складається з (5СсЕм)2, 5сЕм/однодоменного ІтАбр, діател й олігомерів будь-яких із перерахованих форматів.
Відповідно до окремого переважного варіанта реалізації та згідно з описом у прикладених прикладах, зазначена конструкція антитіла відповідно до даного винаходу являє собою "біспецифічну одноланцюгову конструкцію антитіла", більше переважно - біспецифічний "одноланцюговий Ру" (5СЕм).
Хоча два домени Ем-фрагменту, МІ і МН, кодують окремі гени, вони можуть бути об'єднані із застосуванням рекомбінантних способів, за допомогою синтетичного лінкера - згідно з описом вище у даному документі - що дозволяє продукувати їх у вигляді одного білкового ланцюга, в якому області
МІ. ї МН спарені з утворенням моновалентної молекули; див. наприклад, Низіоп еї аї. (1988) Ргос. Май).
Асад. сі ОБА 85:5879-5883). Зазначені фрагменти антитіл одержують із застосуванням стандартних технік, відомих фахівцям в даній області техніки, і функцію фрагментів оцінюють у такий самий спосіб, як і функцію цілих або повнорозмірних антитіл. Одноланцюговий варіабельний фрагмент (5сЕм) являє собою, таким чином, злитий білок, що містить варіабельні області важкого ланцюга (МН) та легкого ланцюга (МІ) імуноглобулінів, зазвичай з'єднані коротким лінкерним пептидом, довжина якого становить від приблизно 10 до приблизно 25 амінокислот, переважно, приблизно від 15 до 20 амінокислот. Зазначений лінкер зазвичай багатий гліцином для забезпечення гнучкості, а також серином або треоніном для забезпечення розчинності, і може з'єднувати М-кінець МН з С-кінцем Мі, або навпаки. Зазначений білок зберігає специфічність вихідного імуноглобуліну, незважаючи на видалення константних областей та введення лінкера.
Біспецифічні одноланцюгові молекули відомі в даній області техніки й описані в джерелах: МО 99/54440, Маск, у. Іттипої. (1997), 158, 3965-3970, Маск, РМАБ, (1995), 92, 7021-7025, Киїтег, Сапсег
Іттипої. ІттипоїНег., (1997), 45, 193-197, | бШег, Віооа, (2000), 95, 6, 2098-2103, ВгапІ, Іттипої., (2001), 166, 2420-2426, Кірпуапом, у. Мої. Віої., (1999), 293, 41-56. Описані техніки одержання одноланцюгових антитіл (див., у тому числі, патент США 4946778, Копієптапп апа роабреї (2010), див. вище, і ГіШе (2009), див. вище) можуть бути адаптовані для одержання одноланцюгових конструкцій антитіла, що специфічно розпізнають вибрану(ї) мішень).
Бівалентні (також звані дивалентними) або біспецифічні одноланцюгові варіабельні фрагменти (бі- 5сЕм або ди-5СЕм, що мають формат (5сСЕм)2 можуть бути сконструйовані шляхом з'єднання двох молекул 5сЕм (наприклад, лінкерами згідно з описом вище у даному документі). У тому випадку, якщо зазначені дві молекули 5сЕм мають однакову специфічність зв'язування, підсумкова (5СЕм)2 молекула переважно зветься бівалентною (тобто має дві валентності у відношенні того самого цільового епітопу). У тому випадку, якщо дві молекули 5сЕм мають різну специфічність зв'язування, підсумкова молекула (5сЕм)» переважно зветься біспецифічною. Зазначене з'єднання може здійснюватися шляхом одержання одного пептидного ланцюга з двома областями МН і двома областями Мі, з одержанням тандемних 5сЕм (див., наприклад, Китїег Р. еї аї., (2004) Тгепавз іп ВіоїесппоІоду 22(5):238- 244). Інша можливість полягає в одержанні молекул 5сЕм з лінкерними пептидами, надто короткими для спільного укладання двох варіабельних областей (наприклад, довжиною приблизно п'ять амінокислот), що змушує 5сЕм димеризуватися. Зазначений тип відомий як діатіла (див., наприклад
Ноїподетг, Рпїйірр еї а!., (ушу 1993) Ргосеєдіпов ої їпе Маїйопа! Асадету ої бсіеєпсев ої Ше Опійей еїаїез ої
Атетгіса 90 (14): 6444-8.).
Згідно з додатковим переважним варіантом реалізації конструкції антитіла відповідно до даного винаходу важкого ланцюга (МН) та легкого ланцюга (МІ) зв'язуючого домену, який зв'язується з цільовим антигеном РІТЗ3 або СОЗ, не з'єднані прямо за допомогою вищеописаного пептидного лінкера, а зв'язуючий домен утворюється завдяки утворенню біспецифічної молекули згідно з описом для діатіла. Відповідно, МН-ланцюг зв'язуючого СЮОЗ домену може бути злитий з МІ. зв'язуючого РІ ТЗ домену за допомогою такого пептидного лінкера, а МН-ланцюг зв'язуючого Е-ТЗ домену - злитий з МІ. зв'язуючого СЮОЗ домену за допомогою такого пептидного лінкера.
Однодоменні антитіла містять всього один (мономерний) варіабельний домен антитіла, який здатний селективно зв'язуватися зі специфічним антигеном, незалежно від інших М-областей або доменів. Перші однодоменні антитіла були сконструйовані з антитіл, які складаються з важких ланцюгів, що виявляються у верблюдових, і їх називають МнН-фрагментами. У хрящових риб також є антитіла, що складаються з важких ланцюгів (Д4МАК), з яких можуть бути отримані однодоменні антитіла, що називаються Уман-фрагментами. Альтернативний підхід полягає в розщепленні димерних варіабельних доменів з розповсюджених імуноглобулінів, наприклад, людини або гризунів, на мономери, з одержанням у такий спосіб УН або У. в якості однодоменного антитіла. Хоча у даний час більшість досліджень однодоменних антитіл засновані на варіабельних доменах важких ланцюгів, було показано, що нанотіла, які походять з легких ланцюгів, також специфічно зв'язуються з цільовими епітопами. Приклади однодоменних антитіл називають 54АБр, нанотілами або однодоменними антитілами з одним варіабельним доменом. (Однодоменне пАбБ)г, відповідно, являє собою конструкцію моноклонального антитіла, що складається (щонайменше) з двох однодоменних моноклональних антитіл, які індивідуальним чином вибрані з групи, яка містить МН, МІ, МНН і Мклнк. Лінкер переважно представлений у формі пептидного лінкера. Аналогічним чином, "зсСЕм/однодоменне тА" являє собою конструкцію моноклонального антитіла, що складається щонайменше з одного однодоменного антитіла згідно з описом вище й однієї молекули 5сЕм згідно з описом вище. У цьому випадку також лінкер переважно представлений у формі пептидного лінкера.
Крім того, відповідно до даного винаходу передбачена конструкція біспецифічного антитіла, що містить перший зв'язуючий домен, який зв'язується з РІТЗ3 людини на поверхні цільової клітини, і другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ людини на поверхні Т-клітини, яка відрізняється тим, що зазначений перший зв'язуючий домен зв'язується з епітопом РІ Т3, який розташований в області, представленій у послідовності БЕО ІЮО МО: 819 (кластер 1).
Відповідно, згідно з додатковим аспектом даного винаходу перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції біспецифічного антитіла містить МН-область, що містить СОБК-НІ, СОВ-Н2 ї СОВ-НУ, і МІ - область, що містить СОБК-11, СО В-І2 ії СОК-1І 3, вибрані з групи, яка складається з: послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 151-156, 5ЕО І МО: 161-166, 5ЕО І МО: 171-176, 5ЕО ІО МО: 181- 186, 5ЕО І МО: 191-196, 5ЕО ІЮ МО: 201-206, 5ЕО ІЮ МО: 211-216, 5ЕО І МО: 221-226, 5ЕО ІЮ МО: 231-236, 5ЕО ІЮ МО: 241-246, 5ЕО ІЮО МО: 251-256, БО ІО МО: 261-266, 5ЕО ІО МО: 271-276, 5ЕО І
МО: 281-286, 5ЕО ІО МО: 291-296, 5ЕО ІЮ МО: 301-306, 5ЕО І МО: 311-316, 5ЕО ІЮ МО: 321-326, 5ЕО
ІО МО: 331-336, 5ЕО І МО: 341-346, 5ЕО 10 МО: 351-356, 5ЕО ІЮ МО: 361-366, 5БО І МО: 371-376,
ЗЕО І МО: 381-386, 5ЕО ІЮ МО: 391-396, 5ЕО ІЮ МО: 401-406, 5ЕО І МО: 411-416, 5ЕО І МО: 421- 426, ЗЕО І МО: 431-436, 5ЕО ІЮ МО: 441-446, 5ЕО І МО: 451-456, 5ЕО І МО: 461-466, 5ЕО ІЮ МО: 471-476, 5ЕО ІЮО МО: 481-486, 5ЕО ІО МО: 491-496, 5ЕО 10 МО: 501-506, 5ЕО ІО МО: 511-516, 5ЕО І
МО: 521-526, 5ЕО ІЮ МО: 531-536, 5ЕО ІЮ МО: 541-546, 5ЕО ІЮ МО: 551-556, БО ІЮ МО: 561-566, 5ЕО
ІО МО: 571-576, 5ЕО І МО: 581-586, 5ЕО 10 МО: 591-596, 5ЕО ІЮ МО: 601-606, 5БО ІЮ МО: 611-616,
ЗЕО ІЮ МО: 621-626, 5ЕО ІЮО МО: 631-636, 5ЕО І МО: 641-646, 5ЕО ІЮ МО: 651-656, 5ЕО І МО: 661- 666, 5ЕО І МО: 671-676, 5ЕО ІЮ МО: 681-686, 5ЕО ІЮО МО: 691-696, 5ЕО ІЮ МО: 701-706, 5ЕО ІО МО: 711-716, БЕО ІО МО: 721-726, 5ЕО ІЮ МО: 731-736, 5ЕО І МО: 741-746, 5БО І МО: 791-796.
Згідно з одним варіантом реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає МН-область, вибрану з групи, що складається з послідовностей, представлених у послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 157, 5ЕО ІЮО МО: 167, 5ЕО ІО МО: 177,
ЗЕО ІЮ МО: 187, 5ЕО ІЮО МО: 197, 5ЕО ІЮ МО: 207, 5ЕО ІЮО МО: 217, 5ЕО І МО: 227, 5ЕО ІЮ МО: 237,
ЗЕО ІЮ МО: 247, 5ЕО ІЮ МО: 257, 5ЕО ІЮ МО: 267, 5ЕО ІЮО МО: 277, 5ЕО ІО МО: 287, 5ЕО ІЮ МО: 297,
ЗЕО ІЮ МО: 307, 5ЕО ІЮ МО: 317, 5ЕО ІЮ МО: 327, 5ЕО ІЮ МО: 337, 5ЕО ІЮО МО: 347, 5ЕО І МО: 357,
ЗЕО ІЮ МО: 367, 5ЕО ІЮ МО: 377, 5ЕО ІЮ МО: 387, 5ЕО І МО: 397, 5ЕО ІО МО: 407, 5ЕО ІЮ МО: 417,
ЗЕО ІЮ МО: 427, 5ЕО ІЮ МО: 437, 5ЕО ІЮ МО: 447, 5ЕО І МО: 457, 5ЕО І МО: 467, 5ЕО ІО МО: 477,
ЗЕО ІЮ МО: 487, 5ЕО ІЮ МО: 497, 5ЕО ІЮО МО: 507, 5ЕО І МО: 517, 5ЕО ІЮО МО: 527, 5ЕО ІО МО: 537,
ЗЕО ІЮ МО: 547, 5ЕО ІЮ МО: 557, 5ЕО ІЮ МО: 567, 5ЕО І МО: 577, 5ЕО ІЮО МО: 587, 5ЕО ІЮО МО: 597,
ЗЕО ІЮ МО: 607, 5ЕО ІЮ МО: 617, 5ЕО ІЮ МО: 627, 5ЕО І МО: 637, 5ЕО ІЮО МО: 647, 5ЕО ІЮ МО: 657,
ЗЕО І МО: 667, 5ЕО ІЮ МО: 697, 5ЕО ІЮ МО: 707, 5ЕО ІЮ МО: 717, 5ЕО І МО: 727, 5ЕО ІЮ МО: 737, 5ЕО ІЮ МО: 747 і ЗЕО ІЮО МО: 797.
Згідно з додатковим варіантом реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає Мі -область, вибрану з групи, що складається з послідовностей, представлених у послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 158, 5ЕО ІЮ МО: 168, 5ЕО ІЮ МО: 178,
ЗЕО І МО: 188, 5ЕО ІЮО МО: 198, 5ЕО ІЮ МО: 208, 5ЕО ІЮО МО: 218, 5ЕО І МО: 228, 5ЕО ІЮ МО: 238,
ЗЕО ІЮ МО: 248, 5ЕО ІЮ МО: 258, 5ЕО ІЮ МО: 268, 5ЕО І МО: 278, 5ЕО ІО МО: 288, 5ЕО ІО МО: 298,
ЗЕО І МО: 308, 5ЕО ІЮ МО: 318, 5ЕО ІЮ МО: 328, 5ЕО І МО: 338, 5ЕО ІО МО: 348, 5ЕО ІЮО МО: 358,
ЗЕО І МО: 368, 5ЕО ІЮ МО: 378, 5ЕО ІЮ МО: 388, 5ЕО І МО: 398, 5ЕО І МО: 408, 5БЕО І МО: 418,
ЗЕО ІЮ МО: 428, 5ЕО ІЮ МО: 438, 5ЕО ІЮ МО: 448, 5ЕО І МО: 458, 5ЕО ІО МО: 468, 5ЕО ІО МО: 478,
ЗЕО ІЮ МО: 488, 5ЕО ІЮ МО: 498, 5ЕО ІЮ МО: 508, 5ЕО ІО МО: 518, 5ЕО ІО МО: 528, 5ЕО ІЮО МО: 538,
ЗЕО І МО: 548, 5ЕО І МО: 558, 5ЕО І МО: 568, 5ЕО ІЮ МО: 578, 5ЕО ІЮО МО: 588, 5ЕО ІЮ МО: 598,
ЗЕО І МО: 608, 5ЕО ІЮ МО: 618, 5ЕО ІЮ МО: 628, 5ЕО І МО: 638, 5ЕО ІО МО: 648, 5ЕО ІЮО МО: 658,
ЗЕО ІЮ МО: 668, 5ЕО ІО МО: 698, 5ЕО ІЮО МО: 708, 5ЕО ІЮ МО: 718, 5ЕО ІЮ МО: 728, 5ЕО І МО: 738,
ЗЕО ІЮ МО: 748 і 5ЕО ІЮ МО: 798.
Згідно з іншим варіантом реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає МН-область та Мі -область, вибрані з групи, що складається з пар МН-областей та Мі -областей, представлених у послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 157-158, 5ЕО ІЮ МО: 167-168, 5ЕО ІО МО: 1774178, 5ЕО ІЮО МО: 187-188, 5ЕО ІО МО: 1974-1198, 5ЕО ІЮ МО: 207-208, 5ЕО
ІО МО: 2174-2218, 5ЕО ІЮО МО: 2274228, 5БЕО І МО: 237-238, 5ЕБЕО І МО: 247-248, 5ЕО ІЮ МО: 257-258, 5ЕО ОО МО: 267-268, 5ЕО ІЮО МО: 277-278, 5ЕО І МО: 287-288, 5ЕО ІО МО: 297-298, 5ЕО
ІО МО: 307-308, 5ЕО І МО: 317-318, 5ЕО І МО: 327-328, 5ЕО ІЮ МО: 337-338, 5БЕО ІЮ МО: 347-348, 5ЕО ІЮ МО: 357-358, 5ЕО ІЮ МО: 367-368, 5ЕО І МО: 377-378, 5ЕО ІЮ МО: 387-388, 5ЕО
ІО МО: 397-398., 5БО ІЮ МО: 407-408, 5БО 10 МО: 417-418, 5БО 10 МО: 427-428, 5БО ІЮО МО: 437-438, 5ЕО ІЮО МО: 4474448, 5ЕО І МО: 457-458, 5ЕО І МО: 467-468, 5ЕО ІО МО: 477-478, 5ЕО
ІО МО: 487-488, 5ЕО І МО: 497-498, 5БО ІЮ МО: 507-508, 5ЕО ІО МО: 517-518, 5ЕО І МО: 527-528, ЗЕО ІЮ МО: 537-538, 5ЕО ІЮ МО: 547-548, 5ЕО І МО: 557-558, 5ЕО І МО: 567-568, 5ЕО
ІО МО: 577-578, 5ЕО ІЮ МО: 587-588, 5БО І МО: 597-598, 5ЕО ІЮ МО: 607-608, 5ЕО ІЮ МО: 617-618, 5ЕО ІЮ МО: 627-628, 5ЕО ІЮ МО: 637-638, 5ЕО ІЮ МО: 647-648, 5ЕО ІЮ МО: 657-658, 5ЕО
ІО МО: 667-668, 5ЕО ІЮ МО: 697-698, 5БО І МО: 707-708, 5ЕО І МО: 717-718, 5ЕО ІЮ МО: 127-128, 5ЕБЕО ІЮО МО: 737-738, 5ЕО ІЮ МО: 747-748 і 5ЕО І МО: 797-798.
Згідно з додатковим варіантом реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає поліпептид, вибраний з групи, що складається з послідовностей, представлених у послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 159, 5ЕО ІЮ МО: 169, 5ЕБЕО ІЮ МО: 179,
ЗЕО ІЮО МО: 189, 5ЕО ІЮО МО: 199, 5ЕО І МО: 209, ЗЕО ІЮО МО: 219 ї БЕО ІО МО: 229, ЗЕО ІО МО: 239,
ЗЕО ІЮО МО: 249, ЗЕО ІЮ МО: 259, 5ЕО ІЮ МО: 269, ЗЕО ІО МО: 279 і ЗЕО ІЮО МО: 289, 5ЕО ІЮ МО: 299,
ЗЕО ІЮ МО: 309, 5ЕО І МО: 319, 5ЕО ІЮО МО: 329, 5ЕО ІЮО МО: 339, 5ЕО ІО МО: 349, 5ЕО І МО: 359,
ЗЕО ІО МО: 369, 5ЕО ІЮ МО: 379 і 5ЕО ІЮ МО: 389, 5ЕО ІЮ МО: 399, 5ЕО ІЮО МО: 409, 5ЕО ІЮ МО: 419 і
ЗЕО ІЮ МО: 429, ЗЕО ІЮ МО: 439, 5ЕО ІЮ МО: 449, 5ЕО ІЮО МО: 459, 5ЕО ІЮ МО: 469, 5ЕО ІЮ МО: 479 і
ЗЕО ІЮО МО: 489, ЗЕО ІЮ МО: 499, 5ЕО ІЮ МО: 509, ЗЕО ІО МО: 519 ії ЗЕО 10 МО: 529, 5ЕО ІО МО: 539,
ЗЕО ІЮ МО: 549, 5ЕО ІЮ МО: 559, 5ЕО ІЮ МО: 569, ЗЕО ІО МО: 579 і ЗЕО ІЮО МО: 589, 5ЕО ІЮ МО: 599,
ЗЕО ІЮ МО: 609, 5ЕО ІЮО МО: 619 ї БЕО ІЮ МО: 629, 5ЕО ІЮ МО: 639, 5ЕО ІЮ МО: 649, 5ЕО ІЮ МО: 659,
ЗЕО ІЮ МО: 669, 5ЕО ІЮО МО: 699, 5ЕО ІЮ МО: 709, 5ЕО ІЮ МО: 719 і БЕО ІЮ МО: 729, ЗЕО ІЮ МО: 739,
ЗЕО ІЮ МО: 749 і БЕО ІЮ МО: 799.
Відповідно до даного винаходу також передбачена конструкція біспецифічного антитіла, що містить перший зв'язуючий домен, який зв'язується з РІ ТЗ3 людини на поверхні цільової клітини, і другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ людини на поверхні Т-клітини, яка відрізняється тим, що зазначений перший зв'язуючий домен зв'язується з епітопом РІ Т3, який розташований в області, представленій у послідовності БЕО ІЮО МО: 821 (кластер 3).
Відповідно, згідно з додатковим аспектом даного винаходу перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції біспецифічного антитіла містить МН-область, що містить СОБК-НІ, СОВ-Н2 ї СОК-НУ, і МІ - область, що містить СОВК-1І 1, СО В-1І2 ії СОК-Ї 3, представлені нижче:
ЗЕО І МО: 671-676, 5ЕО ІЮ МО: 681-686, 5ЕО ІЮ МО: 751-756, 5ЕО ІЮ МО: 761-766, 5ЕО ІЮ МО: 771-776 ії БЕО ІЮ МО: 781-786.
Згідно з одним варіантом реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає МН-область, представлену у послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 677,
ЗЕО ПО МО: 687, 5ЕБО ІЮ МО: 757, 5ЕО ІЮ МО: 767, 5ЕО ІЮ МО: 777 і БЕО ІЮ МО: 787.
Згідно з додатковим варіантом реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає Мі -область, представлену у послідовностях ЗЕО ІЮ
МО: 678, 5ЕО ІЮ МО: 688, 5ЕО І МО: 758, 5ЕО ІЮ МО: 768, 5ЕО ІЮ МО: 778 і 5ЕО ІО МО: 788.
Згідно з іншим варіантом реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає МН-область та Мі -область, вибрані з групи, що складається з пар МН-областей та Мі -областей, представлених у послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 677-678, 5ЕО ІЮ МО: 687-688, 5ЕО ІЮ МО: 757-758, 5ЕО І МО: 767-768, 5ЕО ІЮ МО: 777778 і 5ЕО І МО: 787-788.
Згідно з додатковим варіантом реалізації перший зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу включає поліпептид, вибраний з групи, що складається з послідовностей, представлених у послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 679 і 5ЕО ІЮО МО: 689, 5ЕО ІЮО МО: 759,
ЗЕО ПО МО: 769, 5ЕБЕО ІЮ МО: 779 і БЕО ІЮ МО: 789.
Інша переважна конструкція антитіла відповідно до даного винаходу може також бути визначена як конструкція біспецифічного антитіла, що містить перший зв'язуючий домен (переважно, домен людини), який зв'язується з РІ ТЗ людини на поверхні цільової клітини, і другий зв'язуючий домен, який зв'язується 3 СЮОЗ людини на поверхні Т-клітини, при цьому зазначений перший зв'язуючий домен конкурує за зв'язування з антитілом, вибраним із групи, що складається з РІ -1 - РІ -53, РІ -55 - РІ -60 і
ЕІ -65, тобто антитілом, яке містить МН-область, що містить СОК-НІ, СОВ-Н2 і СОБ-НУЗ, і Мі -область,
що містить СОВ-І 1, СОВ-І2 ї СОВ-І 3, вибрані з групи, що складається з послідовностей, описаних вище.
Т-клітини або Т-лімфоцити являють собою тип лімфоцитів (які самі по собі є типом лейкоцитів), які відіграють центральну роль у клітинно-опосередкованому імунітеті. Існує декілька підгруп Т-клітин, кожна з яких відрізняється власною функцією. Т-клітини можна відрізнити від інших лімфоцитів, таких як В-клітини та МК-клітини, за присутністю на поверхні клітин Т-клітинного рецептора (ТОК). ТСК відповідає за розпізнавання антигенів, пов'язаних з молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС), і складається з двох різних білкових ланцюгів. У 95 95 Т-клітин ТСК складається з ланцюгів альфа (а) та бета (В). При взаємодії ТСК з антигенним пептидом і МНС (комплексом пептид/мМНе) Т- лімфоцит активується в ході ряду біохімічних подій, опосередкованих асоційованими ферментами, корецепторами, спеціалізованими адапторними молекулами, й активованими або транскрипційними факторами, що вивільняються.
Комплекс СОЗ-рецептора являє собою білковий комплекс і складається з чотирьох ланцюгів. У ссавців зазначений комплекс містить ланцюг СОЗу (гамма), ланцюг СОЗб (дельта) і два ланцюги СОЗє (епсилон). Зазначені ланцюги вступають у зв'язок з Т-клітинним рецептором (ТСК) і так званим ланцюгом с (зета) з утворенням Т-клітинного комплексу рецептора СОЗ і генерацією сигналу активації в Т-лімфоцитах. Ланцюги СОЗУу (гамма), СОЗ3б (дельта) і СОЗє (епсилон) являють собою близькородинні білки клітинної поверхні суперсімейства імуноглобулінів, які містять один позаклітинний імуноглобуліновий домен. Внутрішньоклітинні кінцеві фрагменти молекул СОЗ містять один консервативний мотив, відомий як імунорецепторний тирозиновий активуючий мотив або, скорочено, ІТАМ, який має суттєве значення для сигнальної здатності ТОК. Молекула СОЗ-епсилон являє собою поліпептид, який у людини кодує ген СОЗЕ, розташований на 11 хромосомі. Найбільше переважний епітоп СОЗ-епсилон розташований в області залишків амінокислот 1-27 позаклітинного домену СОЗ-епсилон людини.
Перенаправлений лізис цільових клітин за рахунок рекрутингу Т-клітин мультиспецифічною, щонайменше біспецифічною конструкцією антитіла включає утворення цитолітичного синапсу та доставку перфорину та гранзимів. Активовані Т-клітини здатні забезпечувати серійний лізис цільових клітин, і на них не впливають механізми вислизання від імунологічного нагляду, взаємодіючі з процесингом і представленням пептидного антигена, або клональним диференціюванням Т-клітин; див., наприклад, УМО 2007/042261.
Цитотоксичність, опосередкована конструкціями біспецифічного антитіла до Р/Т3хСОЗ може бути виміряна різними шляхами. Див. розділ прикладів 10. Ефекторні клітини можуть являти собою, наприклад, стимульовані збагачені за СО8в-позитивними клітинами Т-клітини (людини) або нестимульовані мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) (людини). У тому випадку, якщо цільові клітини походять від макаки, або експресують РІТ3 макаки або трансфіковані ЕТЗ3 макаки, зазначені ефекторні клітини також повинні походити від макаки, наприклад, являти собою лінію Т- клітин макаки, наприклад, 4119|пРх. Цільові клітини повинні експресувати (щонайменше позаклітинний домен) РІТ3, наприклад, Р/ТЗ людини або макаки. Цільові клітини можуть являти собою лінію клітин (таку як СНО), стабільно або тимчасово трансфікованих РІТ3, наприклад, РІЗ людини або макаки. Як варіант, цільові клітини можуть являти собою позитивну за РІТ3 природнім чином експресуючу ЕТЗ лінію клітин, таку як позитивні за ЕТЗ лінії клітин ГМЛ людини ЕОЇ-1,
МОЇ М-13 ії МУ4-11. Як правило, очікується, що значення ЕС50 будуть нижче для цільових ліній клітин, експресуючих більше високі рівні РТЗ на клітинній поверхні. Співвідношення ефекторних із цільових клітин (Е:Т) становить зазвичай приблизно 10:11, однак також може варіюватися. Цитотоксична активність конструкцій біспецифічного антитіла до Р/Т3хСОЗ3 може бути виміряна в аналізі з вивільненням хрому-51 (час інкубації - приблизно 18 годин) або в аналізі цитотоксичності на основі
ЕАСЗ5 (час інкубації - приблизно 48 годин). Також можливі модифікації часу інкубації (цитотоксичної реакції) при аналізі. Інші способи вимірювання цитотоксичності добре відомі фахівцю та включають аналізи МТТ або МТ5, аналізи на основі АТФ, у тому числі біолюмінесцентні аналізи, аналіз із сульфородаміном В (КВ), аналіз із МУ5Т, клоногенний аналіз і технологію ЕСІБ.
Цитотоксичну активність, опосередковану конструкціями біспецифічного антитіла до РІ Т3хСОЗ3 відповідно до даного винаходу, переважно вимірюють у клітинному аналізі цитотоксичності. Вона може також бути виміряна в аналізі з вивільненням хрому-51. Її відображає значення ЕСво, яке відповідає напівмаксимальній ефективній концентрації (концентрації конструкції антитіла, яка індукує цитотоксичну відповідь, що відповідає середньому між вихідним і максимальним значеннями).
Переважно, значення ЕСво конструкції біспецифічного антитіла до РІ Т3хСОЗ становить «5000 пМ або «4000 пМ, більше переважно - «3000 пМ або «2000 пМ, ще більше переважно - «1000 пМ або «500
ПМ, ще більше переважно - х400 пМ або «300 пМ, ще більше переважно - х200 пМ, ще більше переважно - «100 пМ, ще більше переважно - «50 пМ, ще більше переважно - «20 пМ або «10 пМ і найбільше переважно - «5 ПМ.
Представлені вище задані значення ЕСзхо можуть бути виміряні в різних аналізах. Фахівцю в даній області техніки відомо, що значення ЕСзхо, як можна очікувати, буде нижче при застосуванні в якості ефекторних клітин стимульованих/збагачених за клітинами СО8жТ-клітин у порівнянні із застосуванням нестимульованих МКПК. Також можна очікувати, що значення ЕСзхо будуть нижче, якщо цільові клітини експресують значну кількість цільового антигена, у порівнянні зі значеннями при низькій цільовій швидкості експресії. Наприклад, при застосуванні стимульованих/збагачених за клітинам СО8-Т-клітин людини в якості ефекторних клітин (і застосуванні в якості цільових клітин будь-яких трансфікованих РІ ТЗ клітин, таких як клітки СНО або клітини позитивних за РІ ТЗ ліній ГМЛ людини ЕОЇ -1, МОЇ М-13 ії ММ4-11), значення ЕСво конструкції біспецифічного антитіла до РІ Т3хСОЗ переважно становить «1000 пМ, більше переважно - «500 пМ, ще більше переважно - «250 пМ, ще більше переважно - «100 пМ, ще більше переважно - х50 пМ, ще більше переважно - «10 пМ і найбільше переважно - х5 ПМ. При застосуванні МКПК людини в якості ефекторних клітин значення
ЕСовхо конструкції біспецифічного антитіла до Г/Т3хСОЗ становить переважно «5000 пМ або «4000 пмМ (зокрема, у тих випадках, коли цільові клітини представлені клітинами позитивних за РІ ТЗ лініями ГМЛ людини ЕОЇ-1, МОЇ М-13 ї ММ4-11), більше переважно - «2000 пМ (зокрема, у тих випадках, коли цільові клітини представлені трансфікованими ЕІТЗ3 клітинами, такими як клітини СНО), більше переважно - «1000 пМ або «500 пМ, ще більше переважно - «200 пМ, ще більше переважно - «150
ПМ, ще більше переважно - «100 пМ і найбільше переважно - «50 пМ, або менше. При застосуванні лінії Т-клітин макаки, таких як І пРХ4119, в якості ефекторних клітин, і лінії трансфікованих РІ ТЗ клітин макаки, таких як клітини СНО, в якості цільової лінії клітин, значення ЕСзо конструкції біспецифічного антитіла до ЕЇ/Т3хСО3 становить переважно «2000 пМ або «1500 пМ, більше переважно - «1000 ПМ або «500 пМ, ще більше переважно - х300 пМ або «250 пМ, ще більше переважно - «100 пМ і найбільше переважно - «50 пМ.
Переважно, конструкції біспецифічного антитіла до РІ/Т3хСОЗ відповідно до даного винаходу не індукують/не опосередковують лізис або по суті не індукують/не опосередковують лізис негативних за
ЕГТЗ клітин, таких як клітини СНО. Термін "не індукують лізис", "не по суті індукують лізис", "не опосередковують лізис" або "по суті не опосередковують лізис" означає, що конструкція антитіла відповідно до даного винаходу не індукує або опосередковує лізис більше ніж 30 95, переважно не більше ніж 20 95, більше переважно не більше ніж 10 95, зокрема переважно не більше ніж 9 95, 8 Об, 7 Ув, 6 95 або 5 95 негативних за РІ ТЗ клітин, при допущенні, що лізис клітин позитивної за РІ ТЗ лінії карциноми легенів людини ЗНР-77 (див. вище) становить 10095. Зазвичай це застосовано до концентрацій конструкції антитіла, що складають до 500 нМ. Фахівцю відомо, як без додаткових складностей може бути виміряний лізис клітин. Крім того, конкретні рекомендації з вимірювання лізису клітин наведені в даному описі.
Відмінність цитотоксичної активності мономерної та димерної ізоформи індивідуальних конструкцій біспецифічного антитіла до РІ/Т3хСОЗ3 називається "різницею ефективності". Зазначена різниця ефективності може, наприклад, бути розрахована як відношення значень ЕСхо для мономерної та димерної форми молекули, див. приклад 17. Різниця ефективності конструкцій біспецифічного антитіла до ЕЇ/Т3хСОЗ відповідно до даного винаходу становить переважно «5, більше переважно - х4, ще більше переважно - «3, ще більше переважно - х2 і найбільше переважно - «1.
Перший та/або другий (або будь-який додатковий) зв'язуючий домен або домени конструкції антитіла відповідно до даного винаходу переважно мають міжвидову специфічність для представників ссавців загону приматів. Зв'язуючі СОЗ домени, що мають міжвидову специфічність, описані, наприклад, у УМО 2008/119567. Згідно з одним варіантом реалізації перший та/або другий зв'язуючий домен, окрім зв'язування з ЕТЗ людини і СОЗ людини, відповідно, також зв'язується з ЕІТ3/СО03 приматів, у тому числі (але не обмежуючись перерахованими) приматів Нового Світу (таких як
Саїййнгіх їасспи5, Задиіпи5 Оеєдірих5 або Заїтігі 5сіоигеи5), приматів Старого Світу (таких як павіани та макаки), гібонів, орангутанів і гомінінів, що не є людиною. Передбачено, що перший зв'язуючий домен конструкції антитіла відповідно до даного винаходу, який зв'язується з ЕТЗ3 людини на поверхні цільової клітини, також зв'язується щонайменше з РІ ТЗ макаки, і/або другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини, також зв'язується щонайменше з СОЗ макаки.
Переважною макакою є Масаса азсісціагі5. Також включена Масаса тиїаца (макак-резус).
Згідно з одним аспектом даного винаходу перший зв'язуючий домен зв'язується з РІ ТЗ людини та додатково зв'язується з РІ Т3 макаки, таким як РІ ТЗ Масаса газсісціагіб5, і, більше переважно, з РІ Т3 макаки, експресуючому на поверхні клітин макаки. Переважний ГІТ3 Масаса Тазсісшагів представлений у послідовності 5ЕО 1Ю МО: 802. Афінність зазначеного першого зв'язуючого домену у відношенні ЕГТЗ3 макаки становить переважно «15 нМ, більше переважно - х10 нМ, ще більше переважно - х5 НМ, ще більше переважно - «1 нМ, ще більше переважно - х0,5 нМ, ще більше переважно - «0,1 нМ і найбільше переважно - «0,05 нМ або навіть «0,01 нМ.
Переважно, різниця в афінності конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу відносно зв'язування РІТЗ3 макаки та зв'язування ЕЇТЗ3 людини ІБЇГТЗ макаки: ЕГТЗ людини) (за оцінкою із застосуванням, наприклад, Віасоге або аналізу Скетчарда) становить «100, переважно - «20, більше переважно - «15, також переважно - «10, ще більше переважно - «8, більше переважно - «6 і найбільше переважно - «2. Переважні діапазони різниці в афінності конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу відносно зв'язування БІТЗ3 макаки та зв'язування Р/ТЗ3 людини охоплюють значення від 0,1 до 20, більше переважно від 0,2 до 10, ще більше переважно від 0,3 до 6, ще більше переважно від 0,5 до З або від 0,5 до 2,5, і найбільше переважно від 0,5 до 2 або від 0,6 до 2. Див. розділ прикладів 5.
Згідно з одним варіантом реалізації зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу другий зв'язуючий домен зв'язується з СЮОЗ-епсилон людини і СОЗ-епсилон Саййнгіх їасспи5, Задиіпивб
Оеєадіри5 або бЗаїтігі 5сіигенє. Переважно, зазначений другий зв'язуючий домен зв'язується з позаклітинним епітопом зазначених ланцюгів СОЗ-епсилон. Передбачається також, що зазначений другий зв'язуючий домен може зв'язуватися з позаклітинним епітопом людини та ланцюгом СОЗ3- епсилон Масаса. Найбільше переважний епітоп СОЗ-епсилон розташований в області залишків амінокислот 1-27 позаклітинного домену СЮОЗ-епсилон людини. Ще більше конкретно, зазначений епітоп містить щонайменше послідовність амінокислот СІп-Авр-Сіу-Авп-Сїіи. | Саййнгіх |асспив, і
Задиіпих5 оедірих являють собою приматів Нового Світу з сімейства Саййгіспідає, а Заїтігі в5сіигеи5 являє собою примата Нового Світу з сімейства Себрідає.
Зокрема, переважно, щоб у зазначеній конструкції антитіла відповідно до даного винаходу другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини, містив Мі -область, що містить СОК-І1, СОВ-І2 ї СОВ-І 3, вибрані з: (а) СОВ-11 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 27 з МО 2008/119567, СОВ-1І 2 згідно з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 28 з УМО 2008/119567 і СОВ-Ї З згідно з послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 29 з УМО 2008/119567; (5) СОВ-Ї1 згідно з послідовністю 5БО І МО: 117 з МУО 2008/119567, СОР-12 згідно з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 118 з УМО 2008/119567 і СОК-Ї З згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 119 з
МО 2008/119567; і (с) СОВ-Ї1 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 153 з УМО 2008/119567, СОР-12 згідно з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 154 з МО 2008/119567 і СОК-Ї З згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 155 з
МО 2008/119567.
Відповідно до альтернативного переважного варіанта реалізації зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу зазначений другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини містить МН-область, що містить СОК-Н 1, СОВ-Н2 і СОК-НЗ, вибрані з: (а) СОВ-НІ згідно з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 12 з М 2008/119567, СОМК-Н2 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 13 з УМО 2008/119567 і СОМК-НЗ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 14 з УМО 2008/119567; (5) СОВ-НІ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 30 з МУО 2008/119567, СОМК-Н2 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 31 з УМО 2008/119567 і СОМК-НЗ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 32 з МО 2008/119567; (с) СОВ-НІ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 48 з УМО 2008/119567, СОР-Н2 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 49 з МО 2008/119567 і СОМК-НЗ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 50 з УМО 2008/119567; (4) СОВ-НІ згідно з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 6б з МО 2008/119567, СОМК-Н2 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 67 з УМО 2008/119567 і СОМК-НЗ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 68 з УМО 2008/119567; (є) СОВ-НІ згідно з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 84 з МО 2008/119567, СОМК-Н2 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 85 з УМО 2008/119567 і СОМК-НЗ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 86 з УМО 2008/119567; (35 СОВ-НІ згідно з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 102 з МО 2008/119567, СОБ-Н2 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 103 з УМО 2008/119567 ії СОК-НЗ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 104 з
МО 2008/119567; (9)у СОВ-НІ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 120 з МО 2008/119567, СОМК-Н2 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 121 з УМО 2008/119567 ії СОК-НЗ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 122 з
МО 2008/119567; (пн) СОВ-НІ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 138 з МУО 2008/119567, СОМК-Н2 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 139 з МО 2008/119567 ії СОК-НЗ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 140 з
МО 2008/119567; (у СОВ-НІ згідно з послідовністю ЗЕО 10 МО: 156 з УМО 2008/119567, СОБК-Н2 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 157 з МО 2008/119567 ії СОК-НЗ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 158 з
МО 2008/119567; і () СОВ-НІ згідно з послідовністю ЗЕО ОО МО: 174 з УМО 2008/119567, СОБК-Н2 згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 175 з МО 2008/119567 ії СОК-НЗ згідно з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 176 з
МО 2008/119567.
Також переважно, щоб другий зв'язуючий домен зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу, який зв'язується з СЮОЗ людини на поверхні Т-клітини, містив Мі -область, вибрану з групи, що складається з Мі -області, представленої у послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 18, 5ЕО ІЮО МО: 27,
ЗЕО ІЮО МО: 36, 5ЕО І МО: 45, 5ЕО ІО МО: 54, 5ЕО ІО МО: 63, 5ЕО І МО: 72, 5ЕО І МО: 81, 5ЕО І
МО: 90, ЗЕО ІЮ МО: 99 ї ЗЕО ІЮ МО: 102 (див. також ЗЕО ІЮ МО: 35, 39, 125, 129, 161 або 165 з МО 2008/119567).
Як варіант, переважно, щоб зазначений другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини, містив МН-область, вибрану з групи, що складається з МН-області, представленої у послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 17, 5ЕО ІЮО МО: 26, 5ЕО ІО МО: 35, 5ЕО ІЮО МО: 44, 5ЕО
ІО МО: 53, 5ЕО І МО: 62, 5ЕО І МО: 71, 5ЕО ІЮ МО: 80, 5ЕО І МО: 89, ЗЕО ІЮ МО: 98 ії ЗЕО ІЮ МО: 101 (див. також ЗЕО ІЮ МО: 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 або 181 з УМО 2008/119567).
Більше переважно, зазначена конструкція антитіла відповідно до даного винаходу характеризується другим зв'язуючим доменом, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини, що містять МІ -область та МН-область, вибрані з групи, що складається з: (а) Мі -області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 17 або 21 з МО 2008/119567, і МН- області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 15 або 19 з МО 2008/119567; (р) Мі -області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 35 або 39 з МО 2008/119567, і МН- області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 33 або 37 з МО 2008/119567; (с) МІ -області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 53 або 57 з МО 2008/119567, і УН- області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮО МО: 51 або 55 з МО 2008/119567; (8) Мі -області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 71 або 75 з МО 2008/119567, і МН- області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 69 або 73 з МО 2008/119567; (є) МІ -області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 89 або 93 з МО 2008/119567, і МН- області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 87 або 91 з МО 2008/119567; (Ї) МІ -області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 107 або 111 з МО 2008/119567, і УН- області, представленої у послідовності БЕО ІЮ МО: 105 або 109 з УМО 2008/119567; (9) МІ -області, представленої у послідовності «ЕС ІЮ МО: 125 або 129 з УМО 2008/119567, і МН- області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 123 або 127 з УМО 2008/119567; (п) МіІ--області, представленої у послідовності «ЕС ІЮ МО: 143 або 147 з УМО 2008/119567, і МН- області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 141 або 145 з УМО 2008/119567; (Ї) Мі-області, представленої у послідовності зФЕО ІЮ МО: 161 або 165 з УМО 2008/119567, і МН- області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮО МО: 159 або 163 з УУО 2008/119567; і (Ї) МІ-області, представленої у послідовності «ФЕО ІЮ МО: 179 або 183 з УМО 2008/119567, і МН- області, представленої у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 177 або 181 з УУО 2008/119567.
Також переважним для зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу є другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ людини на поверхні Т-клітини, що містить Мі -область, представлену у послідовності «ЕО ІЮ МО: 102, і МН-область, представлену у послідовності 560 ІЮ
МО: 101.
Відповідно до переважного варіанта реалізації зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу зв'язуючі домени та, зокрема, другий зв'язуючий домен (який зв'язується з СОЮЗ людини на поверхні Т-клітини) мають наступний формат: пари МН-областей та Мі -областей перебувають у форматі одноланцюгового антитіла (5СЕм). Зазначені МУН- і Мі -області розташовані у порядку МН-МІ. або МІ-МН. Переважно, МН-область розташовується у напрямку М-кінця від лінкерної послідовності, а Мі -область розташовується у напрямку С-кінця від лінкерної послідовності.
Переважний варіант реалізації вищеописаної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу характеризується другим зв'язуючим доменом, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини, що містить послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО І МО: 37, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІО МО: 64, 5ЕО І МО: 73, 5ЕО
ІО МО: 82, ЗЕО ІЮО МО: 91, 5ЕО ІО МО: 100 і БЕО ІЮ МО: 103 (див. також послідовності зХЕО ІЮ МО: 23, 25, А1, 43, 59,61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 або 187 з УМО 2008/119567).
Також передбачена додаткова функція конструкції антитіла відповідно до даного винаходу, крім функції зв'язування з цільовими молекулами РІТЗ ії СО3. У зазначеному форматі зазначена конструкція антитіла являє собою трифункціональну або багатофункціональну конструкцію антитіла, націлену на цільові клітини за рахунок зв'язування з РІ ТЗ, опосередковуючу цитотоксичну Т-клітинну активність за рахунок зв'язування СОЗ та забезпечуючу додаткову функцію, таку як повністю функціональний константний домен Ес, опосередковуючий антитіло-залежну клітинну цитотоксичність за рахунок рекрутингу ефекторних клітин, таких як МК-клітини, мітку (флуоресцентну та т.п.), терапевтичний агент, такий як токсин або радіонуклід, і/або спосіб збільшення часу напівжиття в сироватці, і т.п.
Приклади способів збільшення часу напівжиття в сироватці конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу включають пептиди, білки або домени білків, які злиті або іншим способом приєднані до зазначеної конструкції антитіла. Група пептидів, білків або білкових доменів включає зв'язування пептидів з іншими білками з переважним фармакокінетичним профілем в організмі людини, такими як сироватковий альбумін (див. МО 2009/127691). Згідно з альтернативною концепцією такі пептиди, що збільшують час напівжиття, включають пептиди, що зв'язуються з неонатальним Ес-рецептором
(ЕсКп, див. МО 2007/098420), який може також застосовуватися в конструкціях відповідно до даного винаходу. Концепція прикріплення доменів білків більшого розміру або повних білків включає, наприклад злиття з сироватковим альбуміном людини, варіантами або мутантами сироваткового альбуміну людини (див. УМО 2011/051489, МО 2012/059486, МО 2012/150319, МО 2013/135896, МО 2014/072481, УМО 2013/075066) або його доменами, а також злиття з константною областю імуноглобулінів (доменів Ес) і їх варіантів. Такі варіанти Ес-доменів можуть бути оптимізовані/модифіковані для забезпечення необхідного спарювання димерів або мультимерів, для скасування зв'язування Ес-рецептора (наприклад, Есу-рецептора) або з інших причин. Додаткова відома в даній області техніки концепція, використовувана для збільшення часу напівжиття малих білкових сполук в організмі людини, полягає у пегілюванні зазначених сполук, наприклад, конструкції антитіла відповідно до даного винаходу.
Згідно з переважним варіантом реалізації зазначена конструкція антитіла відповідно до даного винаходу описана у такий спосіб: (а) поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮ МО: 159, 5ЕО І МО: 169, 5ЕО ІЮО МО: 179, 5ЕО ІЮО МО: 189, 5ЕО ІО МО: 199, 5ЕО ІЮ МО: 209,
ЗЕО ІЮО МО: 219 ії ЗЕО ІО МО: 229, ЗЕО ІЮ МО: 239, ЗЕО ІЮ МО: 249 і ЗЕО ІЮО МО: 259, ЗЕО ІО МО: 269,
ЗЕО І МО: 279 і ЗЕО ІОЮ МО: 289, ЗЕО ІО МО: 299, ЗЕО ІЮО МО: 309, 5ЕО ІО МО: 319 ї БЕО ІО МО: 329,
ЗЕО ІЮ МО: 339, 5ЕО ІЮ МО: 349 і ЗЕО ІЮ МО: 359, ЗЕО ІЮ МО: 369, ЗЕО ІЮ МО: 379 і ЗЕО ІЮ МО: 389,
ЗЕО ІЮ МО: 399, 5ЕО ІЮ МО: 409, 5ЕО ІЮ МО: 419 і ЗЕО ІЮ МО: 429, 5ЕО ІЮ МО: 439, ЗЕО ІО МО: 4491
ЗЕО ІЮО МО: 459, ЗЕО ІЮ МО: 469, 5ЕО ІЮ МО: 479 і БЕО ІЮ МО: 489, ЗЕО ІЮО МО: 499, 5ЕО ІЮ МО: 509,
ЗЕО ІЮО МО: 519 ії ЗЕО ІО МО: 529, ЗЕО ІЮ МО: 539, ЗЕО ІЮ МО: 549 і ЗЕО ІЮО МО: 559, ЗЕО ІО МО: 569,
ЗЕО ІЮ МО: 579 і ЗЕО ІОЮО МО: 589, ЗЕО ІЮ МО: 599, ЗЕО ІЮ МО: 609, 5ЕО ІО МО: 619 і ЗЕО ІЮ МО: 629,
ЗЕО ІЮ МО: 639, 5ЕО ІЮО МО: 649 і ЗЕО ІЮ МО: 659, ЗЕО ІЮ МО: 669, ЗЕО ІЮ МО: 679 і ЗЕО ІЮ МО: 689,
ЗЕО ІЮ МО: 699, 5ЕО ІЮ МО: 709, 5ЕО ІЮ МО: 719 і ЗЕО ІЮ МО: 729, ЗЕО ІЮ МО: 739, ЗЕО ІО МО: 7491
ЗЕО ІО МО: 759, 5ЕО ІЮ МО: 769, ЗЕО ІЮ МО: 779 і БЕО ІО МО: 789; і ЗЕО ІО МО: 799; - пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 1-9; і - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ПО МО: 19, 5ЕО ІО МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО І МО: 64, 5ЕО І
МО: 73, ЗЕО ІЮ МО: 82, 5БЕО ІЮ МО: 91, ЗЕО ІЮ МО: 100 ії БЕО ІЮ МО: 103; і - необов'язково, гістидинову (Ні) мітку, таку як представлена у послідовності БЕО ІЮ МО: 10; (р) поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮ МО: 159, 5ЕО І МО: 169, 5ЕО ІЮО МО: 179, 5ЕО ІЮ МО: 189, 5ЕО ІЮ МО: 199, 5ЕО ІЮО МО: 209,
ЗЕО ІЮО МО: 219 ії ЗЕО ІО МО: 229, ЗЕО ІЮ МО: 239, ЗЕО ІЮ МО: 249 і ЗЕО ІЮО МО: 259, ЗЕО ІО МО: 269,
ЗЕО І МО: 279 і ЗЕО ІО МО: 289, ЗЕО ІЮ МО: 299, ЗЕО ІЮ МО: 309, ЗЕО ІЮ МО: 319 і ЗЕО ІЮ МО: 329,
ЗЕО ІО МО: 339, 5ЕО ІЮ МО: 349 і ЗЕО ІЮ МО: 359, ЗЕО ІЮ МО: 369, ЗЕО ІЮ МО: 379 і ЗЕО ІЮ МО: 389,
ЗЕО ІЮ МО: 399, 5ЕО ІЮ МО: 409, 5ЕО ІЮ МО: 419 і ЗЕО ІЮ МО: 429, 5ЕО ІЮ МО: 439, ЗЕО ІО МО: 4491
ЗЕО ІЮО МО: 459, ЗЕО ІЮ МО: 469, 5ЕО ІЮ МО: 479 і БЕО ІЮ МО: 489, ЗЕО І МО: 499, 5ЕО І МО: 509,
ЗЕО ІЮО МО: 519 ії ЗЕО ІО МО: 529, ЗЕО ІЮ МО: 539, ЗЕО ІЮ МО: 549 і ЗЕО ІЮО МО: 559, ЗЕО ІО МО: 569,
ЗЕО ІЮ МО: 579 і ЗЕО ІОЮО МО: 589, ЗЕО ІЮ МО: 599, ЗЕО ІЮ МО: 609, ЗЕО ІЮ МО: 619 і ЗЕО ІЮ МО: 629,
ЗЕО ІЮ МО: 639, 5ЕО ІЮ МО: 649 і ЗЕО ІЮ МО: 659, ЗЕО ІЮ МО: 669, ЗЕО ІЮ МО: 679 і БЕО І МО: 689,
ЗЕО ІЮ МО: 699, 5ЕО ІЮ МО: 709, 5ЕО ІЮ МО: 719 і ЗЕО ІЮ МО: 729, ЗЕО ІЮ МО: 739, ЗЕО ІО МО: 7491
ЗЕО ПО МО: 759, БО ІЮ МО: 769, 5ЕО ІЮО МО: 779 ії БЕО ІО МО: 789; і 5ЕО ІЮ МО: 799; - пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 1-9; - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ПО МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО І МО: 55, 5ЕО ІО МО: 64, 5ЕО 10
МО: 73, ЗЕО ІЮ МО: 82, 5БЕО ІЮ МО: 91, ЗЕО ІЮ МО: 100 ії БЕО ІЮ МО: 103; - необов'язково, пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1-9; - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІО МО: 104-134; і - необов'язково, гістидинову (Ні) мітку, таку як представлена у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 10; (с) поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з послідовністю амінокислот ОКМЕМТОНЕССІ ХІРАМО (ЗЕО ІЮО МО: 135), де Х1 являє собою У або Н; і - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮ МО: 159, 5ЕО ІО МО: 169, 5ЕО ІО МО: 179, 5ЕО ІО МО: 189, 5ЕО ІО МО: 199, 5ЕО ІЮ МО: 209,
ЗЕО ІЮО МО: 219 ії ЗЕО ІО МО: 229, ЗЕО ІЮ МО: 239, ЗЕО ІЮ МО: 249 і ЗЕО ІЮО МО: 259, ЗЕО ІО МО: 269,
ЗЕО І МО: 279 і ЗЕО ІЮО МО: 289, ЗЕО ІЮ МО: 299, ЗЕО ІЮ МО: 309, ЗЕО ІЮ МО: 319 і 5ЕО І МО: 329,
5ЕО ІЮ МО: 339, 5ЕО ІЮ МО: 349 і 5ЕО ІЮО МО: 359, 5ЕО ІЮ МО: 369, 5ЕО ІЮ МО: 379 і 5ЕО ІЮ МО: 389,
ЗЕО ІЮ МО: 399, 5ЕО ІЮО МО: 409, 5ЕО ІЮ МО: 419 ії 5ЕО ІЮ МО: 429, 5ЕО ІЮ МО: 439, 5ЕО ІЮО МО: 449 і
ЗЕО ІО МО: 459, 5ЕО ІЮ МО: 469, 5ЕО ІО МО: 479 і 5ЕО ІЮО МО: 489, 5ЕО ІЮ МО: 499, 5ЕО ІЮО МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 519 і БЕО ІЮО МО: 529, 5ЕО ІО МО: 539, 5ЕО ІЮО МО: 549 і БЕО ІЮО МО: 559, 5ЕО ІЮО МО: 569, 5ЕО ІЮ МО: 579 і 5БЕО ІЮО МО: 589, 5ЕО ІО МО: 599, 5ЕО ІЮО МО: 609, 5ЕО ІЮО МО: 619 і БЕО ІЮ МО: 629,
ЗЕО ІО МО: 639, 5ЕО ІЮО МО: 649 і 5ЕО ІО МО: 659, 5ЕО ІЮ МО: 669, 5ЕО ІЮ МО: 679 і 5ЕО ІЮ МО: 689,
ЗЕО ІЮ МО: 699, 5ЕО ІЮО МО: 709, 5ЕО ІЮ МО: 719 ії 5ЕО ІЮ МО: 729, 5ЕО ІЮ МО: 739, 5ЕО ІЮО МО: 749 і 5ЕО ІЮ МО: 759, 5ЕО ІЮО МО: 769, 5ЕО ІЮ МО: 779 і 5БЕО ІЮО МО: 789; і 5ЕО ІЮ МО: 799; - пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 1-9; - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮО МО: 37, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІЮО МО: 64, 5ЕО І
МО: 73, 5ЕО ІЮ МО: 82, 5ЕО ІЮО МО: 91, БЕО ІЮО МО: 100 і БЕО ІЮ МО: 103; - поліпептид з послідовністю амінокислот ОБЕМТОНЕОсСІНРАМО (ЗЕБО ІЮО МО: 137) або
ОовРСстангааІ НРОМа (5ЕО ІО МО: 139) і - необов'язково, гістидинову (Ні) мітку, таку як представлена у послідовності ЗЕО ІЮ МО: 10; (4) поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІО МО: 17, 5ЕО І МО: 26, 5ЕО ІО МО: 35, 5ЕО ІО МО: 44, 5ЕО І МО: 53, 5ЕО ІЮ МО: 62, 5ЕО І
МО: 71, 5ЕО ІЮО МО: 80, 5ЕО ІЮО МО: 89, 5ЕО ІЮО МО: 98 і БЕО ІЮ МО: 101; - пептидний лінкер з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності зЕО ІЮ МО: 8; - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 158, 5ЕО ІЮ МО: 168, 5ЕО ІЮ МО: 178, 5ЕО ІО МО: 188, 5ЕО ІО МО: 198, 5ЕО ІЮ МО: 208,
ЗЕО ІЮ МО: 218, 5ЕО ІЮ МО: 228, 5ЕО ІЮ МО: 238, 5ЕО ІЮ МО: 248, 5ЕО ІЮО МО: 258, 5ЕО І МО: 268,
ЗЕО ІЮ МО: 278, 5ЕО ІЮ МО: 288, 5ЕО ІЮ МО: 298, 5ЕО І МО: 308, 5ЕО ІО МО: 318, 5ЕО ІО МО: 328,
ЗЕО І МО: 338, 5ЕО І МО: 348, 5ЕО ІЮ МО: 358, 5ЕО І МО: 368, 5ЕО ІО МО: 378, 5ЕО ІЮО МО: 388,
ЗЕО ІЮ МО: 398, 5ЕО І МО: 408, 5ЕО ІЮ МО: 418, 5ЕО І МО: 428, 5ЕО ІЮО МО: 438, 5ЕО ІЮО МО: 448,
ЗЕО ІЮ МО: 458, 5ЕО ІЮ МО: 468, 5ЕО ІЮ МО: 478, 5ЕО І МО: 488, 5ЕО ІО МО: 498, 5ЕО ІЮО МО: 508,
ЗЕО І МО: 518, 5ЕО ІЮ МО: 528, 5ЕО ІЮ МО: 538, 5ЕО І МО: 548, 5ЕО ІО МО: 558, 5ЕО ІЮ МО: 568,
ЗЕО ІЮ МО: 578, 5ЕО ІЮ МО: 588, 5ЕО ІЮ МО: 598, 5ЕО ІО МО: 608, 5ЕО ІО МО: 618, 5ЕО ІО МО: 628,
ЗЕО І МО: 638, 5ЕО І МО: 648, 5ЕО ІЮ МО: 658, 5ЕО ІО МО: 668, 5ЕО ІО МО: 678, 5ЕО ІЮО МО: 688,
ЗЕО І МО: 698, 5ЕО ІЮ МО: 708, 5ЕО ІЮ МО: 718, 5ЕО ІЮ МО: 728, 5ЕО ІЮО МО: 738, 5ЕО І МО: 748,
ЗЕО ІЮ МО: 758, 5ЕО ІЮ МО: 768, 5ЕО ІЮ МО: 778, 5ЕО ІЮ МО: 788 і БЕО ІЮ МО: 798; і залишку серину на С-кінці; - поліпептид з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності зЕО ІЮ МО: 140; і поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО І МО: 157, 5ЕО ІЮ МО: 167, 5ЕО ІЮ МО: 177, 5ЕО І МО: 187, 5ЕО ІО МО: 197, 5ЕО ІЮ МО: 207,
ЗЕО ІЮ МО: 217, 5ЕО ІЮ МО: 227, 5ЕО ІЮ МО: 237, 5ЕО ІЮО МО: 247, 5ЕО І МО: 257, 5ЕО ІЮ МО: 267,
ЗЕО ІЮ МО: 277, 5ЕО ІЮ МО: 287, 5ЕО ІЮ МО: 297, 5ЕО І МО: 307, 5ЕО ІО МО: 317, 5ЕО ІЮО МО: 327,
ЗЕО ІЮ МО: 337, 5ЕО ІЮ МО: 347, 5ЕО ІЮ МО: 357, 5ЕО ІЮ МО: 367, 5ЕО І МО: 377, 5БО І МО: 387,
ЗЕО ІЮ МО: 397, 5ЕО ІЮ МО: 407, 5ЕО ІЮ МО: 417, 5ЕО ІЮО МО: 427, 5ЕО ІО МО: 437, 5ЕО ІО МО: 447,
ЗЕО ІЮ МО: 457, 5ЕО ІЮ МО: 467, 5ЕО ІЮ МО: 477, 5ЕО І МО: 487, 5ЕО ІО МО: 497, 5ЕО ІЮ МО: 507,
ЗЕО ІЮ МО: 517, 5ЕО ІЮ МО: 527, 5ЕО ІЮО МО: 537, 5ЕО І МО: 547, 5ЕО ІЮО МО: 557, 5ЕО ІЮ МО: 567,
ЗЕО ІЮ МО: 577, 5ЕО ІЮ МО: 587, 5ЕО ІЮ МО: 597, 5ЕО І МО: 607, 5ЕО ІО МО: 617, 5ЕО ІЮ МО: 627,
ЗЕО І МО: 637, 5ЕО ІЮ МО: 647, 5ЕО ІЮ МО: 657, 5ЕО І МО: 667, 5ЕО ІО МО: 677, 5ЕО ІЮ МО: 687,
ЗЕО І МО: 697, 5ЕО ІЮ МО: 707, 5ЕО ІЮ МО: 717, 5ЕО ІЮО МО: 727, 5ЕО ІО МО: 737, 5ЕО ІО МО: 747,
ЗЕО ІЮ МО: 757, 5ЕО ІЮ МО: 767, 5ЕО ІЮ МО: 777, ЗЕО ІЮ МО: 787 і 5ЕО ІЮО МО: 797; - пептидний лінкер з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності зЕО ІЮ МО: 8; - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 18, 5ЕО ІЮ МО: 27, БО ІО МО: 36, 5ЕО ІО МО: 45, 5ЕО І МО: 54, 5ЕО ІЮО МО: 63, 5ЕО І
МО: 72, 5ЕО І МО: 81, 5ЕО ІО МО: 90, 5ЕО ІЮО МО: 99 ії БЕО ІО МО: 102; і залишку серину на С-кінці; - поліпептид з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності зЕО ІЮ МО: 141; (є) поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІО МО: 17, 5ЕО І МО: 26, 5ЕО ІО МО: 35, 5ЕО ІО МО: 44, 5ЕО І МО: 53, 5ЕО ІЮ МО: 62, 5ЕО І
МО: 71, 5ЕО ІЮО МО: 80, 5ЕО ІЮО МО: 89, 5ЕО ІЮО МО: 98 і БЕО ІЮ МО: 101; - пептидний лінкер з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності БЕО ІЮО МО: 8; - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮ МО: 158, 5ЕО ІЮ МО: 168, 5ЕО ІЮ МО: 178, 5ЕО І МО: 188, 5ЕО ІО МО: 198, 5ЕО ІЮ МО: 208,
ЗЕО ІЮ МО: 218, 5ЕО ІЮ МО: 228, 5ЕО ІЮ МО: 238, 5ЕО І МО: 248, 5ЕО ІО МО: 258, 5ЕО ІЮ МО: 268,
ЗЕО ІЮ МО: 278, 5ЕО ІЮ МО: 288, 5ЕО ІЮ МО: 298, 5ЕО І МО: 308, 5ЕО ІО МО: 318, 5ЕО ІО МО: 328,
ЗЕО І МО: 338, 5ЕО ІЮ МО: 348, 5ЕО ІЮ МО: 358, 5ЕО ІЮ МО: 368, 5ЕО І МО: 378, 5БО І МО: 388,
ЗЕО ІЮ МО: 398, 5ЕО ІЮ МО: 408, 5ЕО І МО: 418, 5ЕО І МО: 428, 5ЕО ІО МО: 438, 5ЕО ІО МО: 448,
ЗЕО ІЮ МО: 458, 5ЕО ІЮ МО: 468, 5ЕО ІЮ МО: 478, 5ЕО І МО: 488, 5ЕО ІО МО: 498, 5ЕО ІЮО МО: 508,
ЗЕО ІЮ МО: 518, 5ЕО ІЮ МО: 528, 5ЕО ІЮО МО: 538, 5ЕО І МО: 548, 5ЕО ІЮО МО: 558, 5ЕО ІЮ МО: 568,
ЗЕО ІЮ МО: 578, 5ЕО ІЮ МО: 588, 5ЕО ІЮ МО: 598, 5ЕО ІО МО: 608, 5ЕО ІО МО: 618, 5ЕО ІО МО: 628,
ЗЕО І МО: 638, 5ЕО ІЮ МО: 648, 5ЕО ІЮ МО: 658, 5ЕО ІО МО: 668, 5ЕО ІО МО: 678, 5ЕО ІЮ МО: 688,
ЗЕО І МО: 698, 5ЕО ІЮ МО: 708, 5ЕО І МО: 718, 5ЕО І МО: 728, 5ЕО ІО МО: 738, 5ЕО ІО МО: 748,
ЗЕО ІЮ МО: 758, 5ЕО ІЮ МО: 768, 5ЕО ІЮ МО: 778, 5ЕО ІЮ МО: 788 і 5ЕО ІЮО МО: 798; - поліпептид з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності ЗЕО ІЮО МО: 142; і поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮ МО: 157, 5ЕО ІЮ МО: 167, 5ЕО ІЮ МО: 177, 5ЕО І МО: 187, 5ЕО ІЮО МО: 197, 5БО І МО: 207,
ЗЕО ІЮ МО: 217, 5ЕО ІЮ МО: 227, 5ЕО ІЮ МО: 237, 5ЕО ІЮО МО: 247, 5ЕО І МО: 257, 5ЕО ІЮ МО: 267,
ЗЕО ІЮ МО: 277, 5ЕО ІЮ МО: 287, 5ЕО ІЮ МО: 297, 5ЕО І МО: 307, 5ЕО ІО МО: 317, 5ЕО ІЮО МО: 327,
ЗЕО ІЮ МО: 337, 5ЕО ІЮ МО: 347, БО ІЮО МО: 357, 5ЕО ІЮ МО: 367, 5ЕО ІО МО: 377, 5ЕО ІЮ МО: 387,
ЗЕО ІЮ МО: 397, 5ЕО ІЮ МО: 407, 5ЕО ІЮ МО: 417, 5ЕО ІЮО МО: 427, 5ЕО ІО МО: 437, 5ЕО ІО МО: 447,
ЗЕО ІЮ МО: 457, 5ЕО ІЮ МО: 467, 5ЕО ІЮ МО: 477, 5ЕО І МО: 487, 5ЕО ІО МО: 497, 5ЕО ІЮ МО: 507,
ЗЕО ІЮ МО: 517, 5ЕО ІЮ МО: 527, 5ЕО ІЮ МО: 537, 5ЕО І МО: 547, 5ЕО ІО МО: 557, 5ЕО ІЮ МО: 567,
ЗЕО ІЮ МО: 577, 5ЕО ІЮ МО: 587, 5ЕО ІЮ МО: 597, 5ЕО І МО: 607, 5ЕО ІО МО: 617, 5ЕО ІЮ МО: 627,
ЗЕО І МО: 637, 5ЕО ІЮ МО: 647, 5ЕО ІЮ МО: 657, 5ЕО І МО: 667, 5ЕО І МО: 677, 5БО І МО: 687,
ЗЕО І МО: 697, 5ЕО ІЮ МО: 707, 5ЕО ІЮ МО: 717, 5ЕО ІЮО МО: 727, 5ЕО ІО МО: 737, 5ЕО ІО МО: 747,
ЗЕО ІЮ МО: 757, 5ЕО ІЮ МО: 767, 5ЕО ІЮ МО: 777, ЗЕО ІЮ МО: 787 і 5ЕО ІЮО МО: 797; - пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, представлену у послідовності зЕО ІЮ МО: 8; - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 18, 5ЕО ІЮ МО: 27, БО ІО МО: 36, 5ЕО ІО МО: 45, 5ЕО І МО: 54, 5ЕО ІЮО МО: 63, 5ЕО І
МО: 72, 5ЕО ІЮ МО: 81, 5ЕО ІЮО МО: 90, 5ЕО ІО МО: 99 і БЕО ІО МО: 102; і залишку серину на С-кінці;
ІСОЗ МІ
- поліпептид з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності зЕО ІЮ МО: 143; (9 ЇМ5 Гетеро-Ес| поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 159, 5ЕО ІЮ МО: 169, 5ЕО ІЮ МО: 179, 5ЕО ІО МО: 189, 5ЕО ІО МО: 199, 5ЕО ІЮ МО: 209, 5ЕО ІЮ МО: 219 і 5БЕО ІЮО МО: 229, 5ЕО ІЮО МО: 239, 5ЕО ІЮО МО: 249 і 5ЕО ІЮ МО: 259, 5ЕО ІЮО МО: 269, 5ЕО ІЮ МО: 279 і ЗЕО ІЮО МО: 289, 5ЕО ІО МО: 299, 5ЕО ІЮО МО: 309, 5ЕО ІЮО МО: 319 ії 5ЕО ІЮ МО: 329, 5ЕО ІЮ МО: 339, 5ЕО ІЮ МО: 349 і 5ЕО ІЮО МО: 359, 5ЕО ІЮ МО: 369, 5ЕО ІЮ МО: 379 і 5ЕО ІЮ МО: 389,
ЗЕО ІЮ МО: 399, 5ЕО ІЮО МО: 409, 5ЕО ІЮ МО: 419 ії 5ЕО ІЮ МО: 429, 5ЕО ІЮ МО: 439, 5ЕО ІЮО МО: 449 і 5ЕО ІЮ МО: 459, 5ЕО ІЮО МО: 469, 5ЕО ІЮ МО: 479 і БЕО ІЮ МО: 489, 5ЕО ІО МО: 499, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 519 і БЕО ІЮО МО: 529, 5ЕО ІО МО: 539, 5ЕО ІЮО МО: 549 і БЕО ІЮ МО: 559, 5ЕО ІЮО МО: 569, 5ЕО ІЮ МО: 579 і 5БЕО ІЮО МО: 589, 5ЕО ІО МО: 599, 5ЕО ІЮО МО: 609, 5ЕО ІЮО МО: 619 і БЕО ІЮ МО: 629, 5ЕО ІЮ МО: 639, 5ЕО ІЮ МО: 649 і 5ЕО ІЮО МО: 659, 5ЕО ІЮ МО: 669, 5ЕО ІЮ МО: 679 і 5ЕО ІЮ МО: 689,
ЗЕО ІО МО: 699, 5ЕО ІЮО МО: 709, 5ЕО ІЮ МО: 719 і 5ЕО ІЮО МО: 729, 5ЕО ІЮ МО: 739, 5ЕО ІЮ МО: 749 і
ЗЕО ІЮ МО: 759, 5ЕО ІЮ МО: 769, 5ЕО ІЮ МО: 779 і БЕО ІЮО МО: 789; і 5ЕО ІЮ МО: 799; - пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 1-9; і - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО І МО: 37, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО І МО: 55, 5ЕО ІЮО МО: 64, 5ЕО І
МО: 73, 5ЕО І МО: 82, 5ЕО І МО: 91, 5ЕО ІЮ МО: 100 і 5ЕО ІЮ МО: 103; і - поліпептид з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності зЕО ІЮ МО: 144; і поліпептид з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності 5ЕО ІЮ МО: 145; (9) поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 159, 5ЕО ІЮ МО: 169, 5ЕО ІЮ МО: 179, 5ЕО ІО МО: 189, 5ЕО ІО МО: 199, 5ЕО ІЮ МО: 209, 5ЕО ІЮ МО: 219 і 5БЕО ІЮО МО: 229, 5ЕО ІО МО: 239, 5ЕО ІО МО: 249 і БЕО ІЮО МО: 259, 5ЕО ІО МО: 269, 5ЕО ІЮ МО: 279 і ЗЕО ІЮО МО: 289, 5ЕО ІО МО: 299, 5ЕО ІЮО МО: 309, 5ЕО ІЮО МО: 319 ії 5ЕО ІЮ МО: 329, 5ЕО ІЮ МО: 339, 5ЕО ІЮ МО: 349 і 5ЕО ІЮО МО: 359, 5ЕО ІЮ МО: 369, 5ЕО ІЮ МО: 379 і 5ЕО ІЮ МО: 389,
ЗЕО ІЮ МО: 399, 5ЕО ІЮО МО: 409, 5ЕО ІЮ МО: 419 ії 5ЕО ІЮ МО: 429, 5ЕО ІЮ МО: 439, 5ЕО ІЮО МО: 449 і 5ЕО ІЮ МО: 459, 5ЕО ІЮО МО: 469, 5ЕО ІЮ МО: 479 і БЕО ІЮ МО: 489, 5ЕО ІО МО: 499, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 519 і БЕО ІЮО МО: 529, 5ЕО ІО МО: 539, 5ЕО ІЮ МО: 549 і БЕО ІЮ МО: 559, 5ЕО ІЮО МО: 569, 5ЕО ІЮ МО: 579 і 5БЕО ІЮО МО: 589, 5ЕО ІО МО: 599, 5ЕО ІЮО МО: 609, 5ЕО ІЮО МО: 619 і БЕО ІЮ МО: 629, 5ЕО ІЮ МО: 639, 5ЕО ІЮ МО: 649 і 5ЕО ІЮО МО: 659, 5ЕО ІЮ МО: 669, 5ЕО ІЮ МО: 679 і 5ЕО ІЮ МО: 689,
ЗЕО ІО МО: 699, 5ЕО ІЮО МО: 709, 5ЕО ІЮ МО: 719 і 5ЕО ІЮ МО: 729, 5ЕО ІЮО МО: 739, 5ЕО ІЮ МО: 7491
ЗЕО ІЮ МО: 759, 5ЕО ІЮ МО: 769, 5ЕО ІЮ МО: 779 і БЕО ІЮО МО: 789; і ЗЕО ІЮ МО: 799; і
- поліпептид з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності зЕО ІЮ МО: 146; і поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО 10 МО: 37, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5БЕО І МО: 64, 5ЕО ІЮ
МО: 73, 5ЕО І МО: 82, 5ЕО ІЮО МО: 91, БЕО ІЮО МО: 100 і БЕО ІЮ МО: 103; і - поліпептид з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності зЕО ІЮ МО: 147; (п) поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 159, 5ЕО ІЮ МО: 169, 5ЕО ІЮ МО: 179, 5ЕО ІО МО: 189, 5ЕО ІО МО: 199, 5ЕО ІЮ МО: 209, 5ЕО ІЮ МО: 219 і 5БЕО ІЮО МО: 229, 5ЕО ІО МО: 239, 5ЕО ІЮО МО: 249 і БЕО ІЮ МО: 259, 5ЕО ІЮО МО: 269, 5ЕО ІЮ МО: 279 і ЗЕО ІЮО МО: 289, 5ЕО ІО МО: 299, 5ЕО ІЮО МО: 309, 5ЕО ІЮО МО: 319 ії 5ЕО ІЮ МО: 329, 5ЕО ІЮ МО: 339, 5ЕО ІЮ МО: 349 і 5ЕО ІЮО МО: 359, 5ЕО ІЮ МО: 369, 5ЕО ІЮ МО: 379 і 5ЕО ІЮ МО: 389,
ЗЕО ІО МО: 399, 5ЕО ІЮО МО: 409, 5ЕО ІЮ МО: 419 і 5ЕО ІЮО МО: 429, 5ЕО ІЮ МО: 439, 5ЕО ІЮ МО: 449 і 5ЕО ІЮ МО: 459, 5ЕО ІЮО МО: 469, 5ЕО ІЮ МО: 479 і БЕО ІЮ МО: 489, 5ЕО ІО МО: 499, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 519 і БЕО ІЮО МО: 529, 5ЕО ІО МО: 539, 5ЕО ІЮО МО: 549 і БЕО ІО МО: 559, 5ЕО ІО МО: 569, 5ЕО ІЮ МО: 579 і 5БЕО ІЮО МО: 589, 5ЕО ІО МО: 599, 5ЕО ІЮО МО: 609, 5ЕО ІЮО МО: 619 і БЕО ІЮ МО: 629, 5ЕО ІЮ МО: 639, 5ЕО ІЮ МО: 649 і 5ЕО ІЮО МО: 659, 5ЕО ІЮ МО: 669, 5ЕО ІЮ МО: 679 і 5ЕО ІЮ МО: 689,
ЗЕО ІО МО: 699, 5ЕО ІЮО МО: 709, 5ЕО ІО МО: 719 і 5ЕО ІО МО: 729, 5ЕО ІО МО: 739, 5ЕО ІЮО МО: 749 і
ЗЕО ІЮ МО: 759, 5ЕО ІЮ МО: 769, 5ЕО ІЮ МО: 779 і БЕО ІЮО МО: 789; і ЗЕО ІЮ МО: 799; і - поліпептид з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності зЕО ІЮ МО: 148; і поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО І МО: 37, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО І МО: 55, 5ЕО ІЮО МО: 64, 5ЕО І
МО: 73, 5ЕО ІЮ МО: 82, 5ЕО ІЮО МО: 91, 5ЕО ІЮ МО: 100 і БЕО ІЮ МО: 103; і - поліпептид з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності ЗЕО ІЮО МО: 149; або (|) поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 159, 5ЕО ІЮ МО: 169, 5ЕО ІЮ МО: 179, 5ЕО ІО МО: 189, 5ЕО ІО МО: 199, 5ЕО ІЮ МО: 209, 5ЕО ІЮ МО: 219 і 5БЕО ІЮО МО: 229, 5ЕО ІО МО: 239, 5ЕО ІЮО МО: 249 і БЕО ІО МО: 259, 5ЕО ІО МО: 269, 5ЕО ІЮ МО: 279 і ЗЕО ІЮО МО: 289, 5ЕО ІО МО: 299, 5ЕО ІЮО МО: 309, 5ЕО ІЮО МО: 319 ії 5ЕО ІЮ МО: 329, 5ЕО ІЮ МО: 339, 5ЕО ІЮ МО: 349 і 5ЕО ІЮО МО: 359, 5ЕО ІЮ МО: 369, 5ЕО ІЮ МО: 379 і 5ЕО ІЮ МО: 389,
ЗЕО ІО МО: 399, 5ЕО ІЮО МО: 409, 5ЕО І МО: 419 і БЕО ІО МО: 429, 5ЕО ІО МО: 439, 5ЕО ІО МО: 449 і 5ЕО ІЮ МО: 459, 5ЕО ІЮО МО: 469, 5ЕО ІЮ МО: 479 і БЕО ІЮ МО: 489, 5ЕО ІО МО: 499, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 519 і БЕО ІЮО МО: 529, 5ЕО ІО МО: 539, 5ЕО ІЮО МО: 549 і БЕО ІЮО МО: 559, 5ЕО ІЮО МО: 569,
ЗЕО ІО МО: 579 і БЕО ІЮО МО: 589, 5ЕО ІО МО: 599, 5ЕО ІЮО МО: 609, 5ЕО ІЮО МО: 619 і БЕО ІЮО МО: 629, 5ЕО ІЮ МО: 639, 5ЕО ІЮ МО: 649 і 5ЕО ІЮО МО: 659, 5ЕО ІЮ МО: 669, 5ЕО ІЮ МО: 679 і 5ЕО ІЮ МО: 689,
ЗЕО ІЮ МО: 699, 5ЕО ІЮО МО: 709, 5ЕО ІЮ МО: 719 ії 5ЕО ІЮ МО: 729, 5ЕО ІЮ МО: 739, 5ЕО ІЮО МО: 749 і
ЗЕО ІЮ МО: 759, 5ЕО ІЮ МО: 769, 5ЕО ІЮ МО: 779 і БЕО ІЮО МО: 789; і 5ЕО ІЮ МО: 799; - пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 1-9; і - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО І МО: 37, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО І МО: 55, 5ЕО ІЮО МО: 64, 5ЕО І
МО: 73, 5ЕО І МО: 82, 5ЕО ІЮО МО: 91, БЕО ІЮО МО: 100 і БЕО ІЮ МО: 103; і - поліпептид з послідовністю амінокислот, представленою у послідовності зЕО ІЮ МО: 150; (Ї) поліпептид, що містить у представленому нижче порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 159, 5ЕО ІЮ МО: 169, 5ЕО ІЮ МО: 179, 5ЕО ІО МО: 189, 5ЕО ІО МО: 199, 5ЕО ІЮ МО: 209, 5ЕО ІЮ МО: 219 і 5ЕО ІЮО МО: 229, 5ЕО ІО МО: 239, 5ЕО ІЮО МО: 249 і БЕО ІЮО МО: 259, 5ЕО ІЮО МО: 269, 5ЕО ІЮ МО: 279 і ЗЕО ІЮО МО: 289, 5ЕО ІО МО: 299, 5ЕО ІЮО МО: 309, 5ЕО ІЮО МО: 319 ії БЕО ІЮ МО: 329, 5ЕО ІЮ МО: 339, 5ЕО ІЮ МО: 349 і 5ЕО ІЮО МО: 359, 5ЕО ІЮ МО: 369, 5ЕО ІЮ МО: 379 і 5ЕО ІЮ МО: 389,
ЗЕО ІЮ МО: 399, 5ЕО ІЮО МО: 409, 5ЕО ІЮ МО: 419 ії 5ЕО ІЮ МО: 429, 5ЕО ІЮ МО: 439, 5ЕО ІЮО МО: 449 і
ЗЕО ІО МО: 459, 5ЕО ІЮ МО: 469, 5ЕО ІЮО МО: 479 і БЕО ІЮО МО: 489, 5ЕО ІЮО МО: 499, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 519 і БЕО ІЮО МО: 529, 5ЕО ІО МО: 539, 5ЕО ІЮО МО: 549 і БЕО ІЮО МО: 559, 5ЕО ІЮО МО: 569, 5ЕО ІЮ МО: 579 і 5БЕО ІЮО МО: 589, 5ЕО ІО МО: 599, 5ЕО ІЮО МО: 609, 5ЕО ІЮ МО: 619 ії 5ЕО ІЮО МО: 629, 5ЕО ІЮ МО: 639, 5ЕО ІЮ МО: 649 і 5ЕО ІЮО МО: 659, 5ЕО ІЮ МО: 669, 5ЕО ІЮ МО: 679 і 5ЕО ІЮ МО: 689,
ЗЕО ІЮ МО: 699, 5ЕО ІЮО МО: 709, 5ЕО ІЮ МО: 719 ії 5ЕО ІЮ МО: 729, 5ЕО ІЮ МО: 739, 5ЕО ІЮО МО: 749 і
ЗЕО ІО МО: 759, 5ЕО 10 МО: 769, 5ЕО ІЮ МО: 779 і ЗЕО ІЮ МО: 789; і БЕО І МО: 799; - пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 1-9; і - поліпептид, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей
ЗЕО ІЮО МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО І МО: 37, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО І МО: 55, 5ЕО ІЮО МО: 64, 5ЕО І
МО: 73, 5ЕО ІЮ МО: 82, 5ЕО ІЮО МО: 91, БЕО ІЮО МО: 100 і БЕО ІЮ МО: 103;
- пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 1-9; і; і - третій домен, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 843-850.
Згідно з переважним аспектом даного винаходу зв'язування зазначеного першого зв'язуючого домену з РТЗ3 людини знижено за рахунок РІ ТЗ3-ліганду на 25 95 або менше, переважно на 20 95 або менше, більше переважно - на 15 95 або менше, також переважно - на 10 95 або менше, ще більше переважно -- на 8 95 або менше, більше переважно - на 6 95 або менше та найбільше переважно - на 2 У або менше.
Згідно з докладним описом у прикладі 18, було несподіваним чином виявлено, що конструкції, які містять РІ -53, РІ -54, РІ -61, Е-62, РІ -63 ії РІ -64, всі з яких зв'язуються з епітопним кластером З РІ Т3, всі ще демонструють сигнал зв'язування, який перевищує поріг, описаний у прикладі 18, хоча епітоп для зазначених зв'язувальних елементів перебуває в області, описаній для взаємодії ліганду РІТЗ з
ЕС ТЗ.
Крім того, беручи до уваги взаємодію ліганду РІТЗ з областю епітопного кластера 3, було також зроблено припущення, що на зв'язуючий елемент для більше віддаленого епітопного кластера, такого як кластер 1 РІ/Т3, не буде впливати конкуренція з лігандом РІ Т3. Було, однак, значне число зв'язувальних елементів, що не задовольняють умові 75 906 порога. Зв'язуючі елементи РІ -1 - РІ -53,
ЕС-55- РІ -60 і РІ -65 входили в групу зв'язувальних елементів, не чутливих до конкуренції з лігандом
ЕС ТЗ.
Згідно з описом вище, декілька переважних конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу модифікують шляхом злиття з іншим фрагментом, таким як альбумін або варіанти альбуміну. Як буде зрозуміло фахівцю, у тому випадку, якщо зазначені злиті конструкції охарактеризовані виходячи з їх властивостей, зокрема, афінності відносно мішені або цитотоксичної активності, можна чекати, що аналогічні злиті конструкції або немодифіковані конструкції біспецифічного антитіла будуть мати аналогічні (або навіть кращі) властивості. Наприклад, у тому випадку, якщо конструкція біспецифічного антитіла, що злита з альбуміном, має активність або афінність, що піддається оцінці, або бажану цитотоксичність, відносно мішені, можна чекати, що така сама/аналогічна або навіть більше висока цитотоксична активність/афінність відносно мішені буде спостерігатися для конструкції без альбуміну.
Згідно з іншим переважним варіантом реалізації конструкція біспецифічного антитіла відповідно до даного винаходу включає (крім двох зв'язувальних доменів) третій домен, який містить два поліпептидні мономери, кожний з яких містить шарнір, домен СНЕІ і домен СНЗ, причому зазначені два поліпептиди (або поліпептидних мономери) злиті один з одним за допомогою пептидного лінкера.
Переважно, зазначений третій домен містить, у напрямку від М-кінця до С-кінця: шарнір-СН2-СНЗ- лінкер-шарнір-СН2-СНЗ. Переважні послідовності амінокислот зазначеного третього домену представлені у послідовностях ЗЕБЕО І МО: 843-850. Кожний із зазначених двох поліпептидних мономерів переважно має послідовність амінокислот, яка вибрана з групи, що складається з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 835-842, або послідовність, щонайменше на 90 95 ідентичну зазначеним послідовностям. Відповідно до іншого переважного варіанта реалізації зазначений перший та другий зв'язуючий домени конструкції біспецифічного антитіла відповідно до даного винаходу злиті із зазначеним третім доменом за допомогою пептидного лінкера, який, наприклад, вибраний з групи, що складається з послідовностей 52010 МО:1,2,3,4,5,6,7,819.
Відповідно до даного винаходу "шарнір" являє собою шарнірну область до. Зазначена область може бути ідентифікована аналогічним чином із застосуванням нумерації за Кабаї, див. положення 223-243 за Кабраї. Відповідно до вищевикладеного, мінімальній вимозі для "шарніра" задовільняють залишки амінокислот, що відповідають відрізку послідовності (дб: від 0231 до Р243 відповідно до нумерації за Кабаї. Терміни СН2 ї СНЗ відносяться до константних областей 2 і З важких ланцюгів імуноглобуліну. Зазначені області можуть також бути ідентифіковані аналогічним чином із застосуванням нумерації за Кабваї, див. положення за Кабраї 244-360 для СН2 і положення за Кабаї 361-478 для СНЗ. Передбачається, що імуноглобуліни містять деякі варіації, що зачіпають область Ес
Іди, область Ес Ідс2, область Ес ІдОз, область Ес Ідся, область Ес ІДМ, область Ес ІдА, область Ес
ІЧО й область Ес ІЗЕ (див., наприклад, Радіап, МоіІєсшаг Іттипоіоду, 31(3), 169-217 (1993)). Термін "мономер Ес" відноситься до останніх двох константних областей важких ланцюгів ІА, дО і дос, й останніх трьох константних областей важких ланцюгів ІДЕ і (ЯМ. Мономер Ес може також включати гнучкий шарнір, розташований у напрямку М-кінця від зазначених доменів. У випадку ДА і їм мономер Ес може включати .)-ланцюг. У випадку до Ес-частина містить домени імуноглобуліну СН2 і
СНЗ, а також шарнір між першими двома доменами та СН2. Хоча границі Ес-частини імуноглобуліну можуть варіювати, приклад Ес-частини важкого ланцюга дб людини, що містить функціональний шарнір, домени СНЕІ2 і СНЗ, може бути визначена, наприклад, таким чином, що вона містить залишки від 0231 (у шарнірному домені) до Р476 (на С-кінці домену СНЗ), або залишки від 0231 до 1476, відповідно, у випадку ІдОс4; зазначена нумерація відповідає системі Кабаї.
Конструкція антитіла відповідно до даного винаходу може, відповідно, містити, у напрямку від М- кінця до С-кінця: (а) перший зв'язуючий домен; (Б) пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1-9; (с) другий зв'язуючий домен; (4) пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 1,2,4,5,6,81 9; (є) перший поліпептидний мономер третього домену (який містить шарнір, домен СНаО2 і домен
СНУ); () пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 852, 853, 854 і 855; і (9) другий поліпептидний мономер третього домену (який містить шарнір, домен СНЗ2 і домен СНЗ).
Також переважно, щоб зазначена конструкція антитіла відповідно до даного винаходу включала, у напрямку від М-кінця до С-кінця: - перший зв'язуючий домен, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 159, 5ЕО ІЮО МО: 169, 5ЕО ІЮО МО: 179, 5ЕО ІО МО: 189, 5ЕО ІО МО: 199,
ЗЕО ІЮ МО: 209, 5ЕО ІЮО МО: 219 ії ЗЕО ІЮО МО: 229, ЗЕО ІЮ МО: 239, 5ЕО ІЮ МО: 249 і БЕО ІО МО: 259,
ЗЕО ІЮ МО: 269, 5ЕО ІЮО МО: 279 і ЗЕО ІЮ МО: 289, ЗЕО ІЮ МО: 299, ЗЕО ІЮ МО: 309, ЗЕО ІО МО: 319
ЗЕО ІЮ МО: 329, 5ЕО ІЮ МО: 339, 5ЕО ІЮ МО: 349 і ЗЕО ІЮ МО: 359, ЗЕО ІЮ МО: 369, ЗЕО ІО МО: 379 і
ЗЕО І МО: 389, 5ЕО ІЮО МО: 399, ЗЕО ІЮ МО: 409, 5ЕО ІЮ МО: 419 і ЗЕО ІЮ МО: 429, ЗЕО ІЮ МО: 439,
ЗЕО ІЮ МО: 449 і ЗЕО ІЮ МО: 459, ЗЕО ІЮ МО: 469, ЗЕО ІЮ МО: 479 і ЗЕО ІЮО МО: 489, ЗЕО ІО МО: 499,
ЗЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮО МО: 519 і ЗЕО ІЮО МО: 529, ЗЕО ІЮ МО: 539, 5ЕО ІЮ МО: 549 і ЗЕО ІЮ МО: 559,
ЗЕО ІЮ МО: 569, 5ЕО ІЮО МО: 579 і ЗЕО ІЮ МО: 589, ЗЕО ІЮ МО: 599, ЗЕО ІЮ МО: 609, ЗЕО ІО МО: 619
ЗЕО ІЮ МО: 629, 5ЕО ІЮО МО: 639, 5ЕО ІЮ МО: 649 і ЗЕО ІЮ МО: 659, ЗЕО ІЮ МО: 669, ЗЕО ІО МО: 67911
ЗЕО І МО: 689, 5ЕО ІЮО МО: 699, 5ЕО І МО: 709, 5ЕО ІЮ МО: 719 ї БЕО ІЮ МО: 729, ЗЕО ІЮ МО: 739,
ЗЕО ІЮ МО: 749 ії БЕО ІЮ МО: 759, 5ЕО ІЮО МО: 769, 5ЕО ІЮО МО: 779 і ЗЕО ІЮО МО: 789; і ЗЕО ІЮ МО: 799; - пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 1-9; - другий зв'язуючий домен, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІЮ
МО: 64, 5ЕО ІЮ МО: 73, 5ЕО ІЮ МО: 82, 5ЕО ІО МО: 91, 5ЕО ІЮ МО: 100 ії ЗЕО ІЮО МО: 103 (див. також послідовності ФЕО ІЮО МО: 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 або 187 з УМО 2008/119567); - пептидний лінкер, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕОІЮ МО: 1,2,4,5,6,8159: ії - третій домен, що має послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 843-850.
Згідно з переважним варіантом реалізації конструкція антитіла відповідно до даного винаходу містить поліпептид або складається з поліпептиду, представленого у послідовностях ЗЕО ІЮ МО: 856- 871.
Відповідно до одного переважного варіанта реалізації конструкції антитіла відповідно до даного винаходу зазначена конструкція антитіла містить поліпептид або складається з поліпептиду, представленого у послідовності зЕО ІЮ МО: 856, 858, 860, 862, 864, 866, 868 і 870.
Відповідно до одного альтернативного переважного варіанта реалізації конструкції антитіла відповідно до даного винаходу зазначена конструкція антитіла містить поліпептид або складається з поліпептиду, представленого у послідовності БЕО ІЮ МО: 857, 859, 861, 863, 865, 867, 869 і 871.
Згідно з переважним варіантом реалізації даного винаходу конструкція антитіла відповідно до даного винаходу містить поліпептид або складається з поліпептиду, представленого у послідовностях
ЗЕО ІЮ МО:858, 859, 862, 863, 864 і 865.
Ковалентні модифікації конструкцій антитіла також включені в об'єм даного винаходу, і зазвичай, однак не завжди, здійснюються посттрансляційно. Наприклад, декілька типів ковалентних модифікацій конструкції антитіла вводять в молекулу шляхом проведення реакції специфічних залишків амінокислот із зазначеної конструкції антитіла з органічним дериватизуючим агентом, який здатний вступати в реакцію з вибраними бічними ланцюгами, або М- або С-кінцневими залишками.
Для цистеїнільних залишків найчастіше проводять реакцію з с-галогенацетатами (і відповідними амінами), такими як хлороцтова кислота або хлорацетамід, з одержанням карбоксиметильних або карбоксіамідометильних похідних. Цистеїнільні залишки також дериватизують шляхом проведення реакції з бромтрифторацетоном, а-бром-р-(5-імідозоїл/упропіоновою кислотою, хлорацетилфосфатом,
М-алкілмалеїімідами, З-нітро-2-піридилдисульфідом, метил-2-піридилдисульфідом, п- хлорортутьбензоатом, 2-хлорортуть-4-нітрофенолом або хлор-7-нітробензол-2-окса-1,3-діазолом.
Гістидильні залишки дериватизують шляхом проведення реакції з діетилпірокарбонатом при рн 5,5-7,0, оскільки зазначений агент є відносно специфічним у відношенні гістидильного бічного ланцюга. Також підходить для застосування пара-бромфенацилбромід; зазначену реакцію переважно проводять в 0,1 М какодилаті натрію при рН 6,0. Реакцію лізинільних й амінокінцевих залишків проводять з ангідридами бурштинової кислоти або інших карбонових кислот. Дериватизація зазначеними агентами виявляє ефект обернення заряду лізинільних залишків. Інші підходящі реагенти для дериватизації альфа-аміно-вмісних залишків включають імідоефіри, такі як метилпіколінімідат; піридоксальфосфат; піридоксаль; хлорборгідрид; тринітробензенсульфонову кислоту; О-метилізосечовину; 2,4-пентандіон; і реакцію з гліоксилатом, що каталізується трансаміназою.
Аргінільні залишки модифікують шляхом проведення реакції з одним або декількома стандартними реагентами, у тому числі фенілгліоксалем, 2,3-бутандіоном, 1,2-циклогександіоном і нінгідрином. Для дериватизації залишків аргініну необхідно, щоб реакція проводилася в лужних умовах, через високе значення рКа гуанідинової функціональної групи. Крім того, зазначені реагенти можуть вступати в реакцію з групами лізину, а також епсилон-аміногрупою аргініну.
Може здійснюватися специфічна модифікація тирозильних залишків, з особливим акцентом на введення спектральних міток у тирозильні залишки шляхом проведення реакції з ароматичними сполуками діазоніб або тетранітрометаном. Найчастіше використовують М-ацетилімідазол і тетранітрометан для одержання О-ацетилтирозильних речовин і З-нітропохідних, відповідно.
Тирозильні залишки йодинують із застосуванням 7125І або "| для одержання мічених білків для застосування в радіоімунологічному аналізі, для чого підходить описаний вище спосіб із хлораміном Т.
Карбоксильні бічні групи (аспартильні або глутамільні) селективно модифікують шляхом проведення реакції з карбодіїмідами (К'-М-С-М--К"), де К і К" являють собою необов'язково різні алкільні групи, такі як 1-циклогексил-3-(2-морфолініл-4-етил)карбодіїмід або 1-етил-3-(4-азоній-4,4- диметилпентил)карбодіїмід. Крім того, аспартильні або глутамільні залишки перетворюють в аспарагінільні та глутамінільні залишки шляхом проведення реакції з іонами амонію.
Дериватизація біфункціональними агентами підходить для перехресного зв'язування конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу з водонерозчинною опорною матрицею або поверхнею для застосування в різних методах. Широко використовувані агенти для перехресного зв'язування включають, наприклад, 1,1-біс(діазоацетил)-2-фенілетан, глутаральдегід, складні ефіри /М- гідроксисукциніміду, наприклад, складні ефіри з 4-азидосаліциловою кислотою, гомобіфункціональні імідоефіри, у тому числі дисукцинімідильні складні ефіри, такі як 3,3'-дитіобіс(сукцинімідилпропіонат), і біфункціональні малеїіміди, такі як п-малеїмідо-1,8-октан. Дериватизуючі агенти, такі як метил-3-((п- азидофеніл)дитіо|пропіоїмідат дають фотоактивовані проміжні продукти, які здатні утворювати перехресні зв'язки на світлі Як варіант, для іммобілізації білка застосовують реакційноздатні водонерозчинні матриці, такі як активовані ціаногенбромідом вуглеводи та реакційноздатні субстрати згідно з описом у патентах США Мо 3969287; Ме3691016; Мо4195128; Мо4247642; Мо4229537; і
Мо4330440.
Глутамінільні й аспарагінільні залишки часто дезамідують до відповідних глутамільних й аспартильних залишків, відповідно. Як варіант, зазначені залишки дезамідують у помірковано кислих умовах. Будь-яка форма зазначених залишків включена в об'єм даного винаходу.
Інші модифікації включають гідроксилювання проліну та лізину, фосфорилювання гідроксильних груп серильних або треонільних залишків, метилювання а-аміногруп бічних ланцюгів лізину, аргініну та гістидину (Т.Е. Стгеіднпіоп, Ргоїеіпе: Бігисішге апа Моїесшіаг Ргорепіє5, УММ.Н. Егеетап 5 Со., зап
Егапсієсо, 1983, рр. 79-86), ацетилювання М-кінцевого аміну й амідування будь-якої С-кінцевої карбоксильної групи.
Інший тип ковалентної модифікації конструкцій антитіл, що входять в об'єм даного винаходу, включає зміну патерна глікозилювання білка. Як відомо в даній області техніки, патерни глікозилювання можуть залежати як від послідовності білка (наприклад, від присутності або відсутності конкретних глікозильованих залишків амінокислот, що обговорюється нижче), так і від клітини-хазяїна або організму, в якому продукується зазначений білок. Конкретні експресійні системи обговорюються нижче.
Глікозилювання поліпептидів, як правило, є або М-зв'язаним, або О-зв'язаним. М-зв'язане глікозилювання відноситься до прикріплення фрагмента вуглеводу до бічного ланцюга залишку аспарагіну. Трипептидні послідовності аспарагін-Х-серин й аспарагін-Х-треонін, де Х являє собою будь-яку амінокислоту, окрім проліну, являють собою послідовності розпізнавання для ферментативного прикріплення фрагмента вуглеводу до бічного ланцюга аспарагіну. Відповідно, присутність кожної із зазначених трипептидних послідовностей у поліпептиді призводить до виникнення сайту потенційного глікозилювання. О-зв'язане глікозилювання відноситься до прикріплення одного з цукрів, М-ацетилгалактозаміну, галактози або ксилози, до гідроксіамінокислоти, найчастіше серину або треоніну, хоча можуть також застосовуватися 5-гідроксипролін або 5- гідроксилізин.
Сайти глікозилювання може бути зручно додавати до конструкції антитіла шляхом зміни послідовності амінокислот таким чином, щоб вона містила один або більше з вищеописаних трипептидних послідовностей (для сайтів М-зв'язаного глікозилювання). Зазначена зміна може також здійснюватися шляхом додавання одного або більше залишків серину або треоніну в стартову послідовність або заміни на один або більше залишків серину або треоніну в стартовій послідовності (для сайтів О-зв'язаного глікозилювання). Для простоти, послідовність амінокислот конструкцій антитіла переважно змінюють шляхом замін на рівні ДНК, зокрема, шляхом введення мутацій заздалегідь вибраних основ у ДНК, що кодує зазначений поліпептид, таким чином, щоб одержати кодони, трансльовані в необхідні амінокислоти.
Іншим способом збільшення числа вуглеводних фрагментів на конструкції антитіла є хімічне або ферментативне приєднання глікозидів до білка. Перевагою зазначених процедур є те, що продукування в клітині-хазяїні білка, здатного піддаватися М- і О-зв'язаному глікозилюванню, не потрібне. Залежно від застосовуваного способу приєднання цукор(и) може(уть) бути приєднаний) до (а) аргініну та гістидину, (Б) вільних карбоксильних груп, (с) вільних сульфгідрильних груп, таких як сульфгідрильні групи цистеїну, (а) вільних гідроксильних груп, таких як гідроксильні групи серину, треоніну або гідроксипроліну, (е) ароматичних залишків, таких як ароматичні залишки фенілаланіну, тирозину або триптофану, або (ї) амідної групи глутаміну. Зазначені способи описані у МО 87/05330, і в джерелі: Аріїп апа Уугітоп, 1981, СВО Ст. Вехм. Віоспет., рр. 259-306.
Видалення вуглеводних фрагментів, присутніх на початковій конструкції антитіла, може здійснюватися хімічним або ферментативним способом. Для хімічного деглікозилювання необхідно впливати на білок сполукою трифторметансульфоновою кислотою, або еквівалентною сполукою.
Зазначена обробка призводить до розщеплення більшості або всіх цукрів, за винятком з'єднуючого цукру (М-ацетилглюкозаміну або М-ацетилгалактозаміну), а поліпептид залишається інтактним. Хімічне деглікозилювання описане в джерелах: НакКітиадаіп еї аї., 1987, Агсп. Віоспет. Віорпу5. 259:52 і Едде еї а. 1981, Апаї. Віоспет. 118:131. Ферментативне розщеплення вуглеводних фрагментів на поліпептидах може бути досягнуте шляхом застосування різних ендо- й екзоглікозидаз згідно з описом у джерелі: Тпоїакига еї аї!., 1987, Меїй. Епгутої!. 138:350. Глікозилювання за потенційними сайтами глікозилювання може бути попереджено шляхом застосування сполуки тунікаміцину згідно з описом в
БизвКіп еї аїЇ., 1982, 9. Віої. Спет. 257:3105. Тунікамицин блокує утворення зв'язків білків з М- глікозидами.
Інші модифікації зазначеної конструкції антитіла також передбачені данним винаходом.
Наприклад, інший тип ковалентної модифікації зазначеної конструкції антитіла включає сполуку зазначеної конструкції антитіла з різними небілковоподібними полімерами, у тому числі, але не обмежуючись перерахованими, різними поліолами, такими як полієтиленгліколь, поліпропіленгліколь, поліоксіалкілени або співполімери поліеєтиленгліколя та поліпропіленгліколя, відповідно до способу, описаному у патентах США Мо4640835; Мо4496689; Мо4301144; Мо4670417; Мо4791192 або Ме4179337.
Крім того, як відомо в даній області технікию, можуть здійснюватися заміни амінокислот у різних положеннях у межах конструкції антитіла, наприклад, для полегшення додавання полімерів, таких як
ПЕГ.
Згідно з деякими варіантами реалізації ковалентна модифікація конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу включає додавання однієї або більше міток. Група для мічення може бути приєднана до конструкції антитіла за допомогою спейсерних фрагментів різної довжини для зменшення потенційного стеричного утруднення. В даній області техніки відомі та можуть застосовуватися при реалізації даного винаходу різні способи мічення білків. Термін "мітка" або "група для мічення" відноситься до будь-якої детектованої мітки. Загалом, мітки відносяться до різних класів залежно від аналізу, в якому їх передбачається детектувати - наведені нижче приклади включають, не обмежуючись перерахованими: а) ізотопні мітки, які можуть являти собою радіоактивні ізотопи або важкі ізотопи, такі як радіоіїзотопи або радіонукліди (наприклад, ЗН, 14С, 15М, 355, 897, 90, 99Тс, 1111й, 125І, 1911) р) магнітні мітки (наприклад, магнітні частинки) с) редокс-активні фрагменти
Я) оптичні барвники (у тому числі, але не обмежуючись перерахованими, хромофори, фосфоресцентні речовини і флуорофори), такі як флуоресцентні групи (наприклад, ФІТЦ, родамін, лантанідні люмінофори), хемілюмінесцентні групи та флуорофори, які можуть являти собою або "низькомолекулярні" флуоресціюючі речовини, або білковоподібні флуоресціюючі речовини е) ферментативні групи (наприклад, пероксидаза хрону, В-галактозидаза, люцифераза, лужна фосфатаза)
І) біотинільовані групи д) заздалегідь задані поліпептидні епітопи, розпізнавані вторинним репортером (наприклад, парні послідовності з лейциновою застібкою, сайти зв'язування вторинних антитіл, домени, що зв'язують метали, епітопні мітки та т.п.)
Під "флуоресцентною міткою" мається на увазі будь-яка молекула, яка може бути детектована за рахунок властивих їй флуоресцентних властивостей. Підходящі флуоресцентні мітки включають, не обмежуючись перерахованими, флуоресцеїн, родамін, тетраметилродамін, еозин, еритрозин, кумарин, метил-кумарини, пірен, малахітовий зелений, стільбен, люцифер жовтий (І исітег МейПом/), каскад блакитний (Сазсаде Віше у), техаський червоний (Теха5 Кей), ІАЕСАМ5, ЕСАМ5, ВОБІРУ РІ,
ІС ВАєа 640, Суб, Су5,5, І С Кеа 705, орегонський зелений (Огедоп дгееп), барвники Аїеха-Рішог (Аіеха
Ріног 350, АІеха Рішиог 430, АІеха Рішог 488, АІеха Рішог 546, АІеха Рішог 568, АІеха Рішог 594, АіІеха Рійог 633, АІеха Ріпог 660, АІеха Рісог 680), каскад блакитний (Сабзсаде Віце), каскад жовтий (Сазсаде
УейПом) ії К-фікоеритрин (ФЕ) (МоїІесшаг Ргоре5, Юджин, Орегон), ФІТЦ, родамін і техаський червоний (Теха5х Кей) (Ріегсе, Рокфорд, Іллінойс), Суб, Суб5,5, Су/ (Атег5Ппат ійе Зсіепсе, Піттсобург,
Пенсильванія). Підходящі оптичні барвники, у тому числі флуорофори, описані в керівництві Моїесшаг
Ріобрез Напаброок, Віснага Р. Нацадіапа.
Підходящі білковоподібні флуоресцентні мітки також включають, не обмежуючись перерахованими, зелений флуоресцентний білок, у тому числі білок СЕР видів Кепійа, Рійозагси5 або
Аєдиогеа (СНаїе еї а!., 1994, Зсієпсе 263:802-805), ЕСЕР (Сіопіесі! І арогаїйогіє5, Іпс., номер доступу в
Сепрапк: 055762), синій рлуоресцентний білок (ВЕР, Оцапішт Віогесппоїодієв, Іпс., 1801, Зах. бульв.
Де Мезоньов, 8 пов., Монреаль, Квебек, Канада НЗН 19; 5іацйбрег, 1998, Віоїєснпіднез. 24:462-471;
Неїт еї аї., 1996, Си. Вісі. 6:178-182), посилений жовтий флуоресцентний білок (ЕЖМЕР, СіІопіесп
І арогасогієв5, Іпс.), лоциферазу (Іспікі єї а!., 1993, 9. Іттипої. 150:5408-5417), ВД-галактозидазу (Моїап єї а!., 1988, Ргос. Маї). Асад. сі. 0О.5.А. 85:2603-2607) і Кепійа (М/М092/15673, МУО95/07463, УМО98/14605,
УМО98/26277, УМО99/49019, патенти США МоМо 5292658; 5418155; 5683888; 5741668; 5777079; 5804387; 5874304; 5876995; 5925558).
Домени з лейциновою застібкою являють собою пептиди, які сприяють олігомеризації білків, в яких вони виявляються. Лейцинові застібки були вперше ідентифіковані у декількох ДНК-зв'язувальних білках (І апазспиї? еї а!Ї., 1988, Зсієпсе 240:1759), а потім були виявлені в різних інших білках. До відомих лейцинових застібок відносяться пептиди, що зустрічаються у природі, і їх похідні, які димеризуються або тримеризуються. Приклади доменів з лейциновою застібкою, що підходять для одержання розчинних олігомерних білків, описані у РСТ-заявці УМО 94/10308, а лейцинова застібка, що походить з легеневого білка-сурфактанта О (ЗРО), описана в джерелі: Норре єї а!., 1994, РЕВ5 І еНег5 344:191. Застосування модифікованої лейциновой застібки, яка забезпечує стабільну тримеризацію злитого з нею гетерологічного білка, описане у джерелі: Рапвзіому єї аі., 1994, бетіп. Іттипої. 6:267-78.
Відповідно до одного підходу рекомбінантні злиті білки, що містять фрагмент або похідні антитіла
ЕТ3, злитий(ї) з пептидною лейциновою застібкою, експресують у підходящих клітинах-хазяїнах, і розчинні олігомерні фрагменти, що утворюються, або похідні антитіл РІ ТЗ виділяють з культурального супернатанта.
Конструкція антитіла відповідно до даного винаходу може також містити додаткові домени, які, наприклад, полегшують виділення зазначеної молекули або пов'язані з адаптацією фармакокінетичного профілю зазначеної молекули. Домени, що полегшують виділення конструкції антитіла, можуть бути вибрані з пептидних мотивів або вдруге введених фрагментів, які можуть бути захоплені за допомогою способу виділення, наприклад, на колонці для виділення. Необмежуючі варіанти реалізації таких додаткових доменів включають пептидні мотиви, відомі як Мус-мітка, НАТ- мітка, НА-мітка, ТАР-мітка, О5Т-мітка, хітинзв'язуючий домен (СВО-мітка), мальтоза-зв'язуючий білок (МВР-Мітка), Ріад-мітка, 5ігер-мітка, та їхні варіанти (наприклад, 5ігеріІ-мітка), а також Нів-мітка. Всі розкриті у даному документі конструкції антитіла, охарактеризовані на підставі ідентифікованих областей СОК, переважно містять домен гістидинової (Ні) мітки, відомий у загальному випадку як повтор послідовних залишків Ні5 у послідовності амінокислот молекули, що переважно містить п'ять, більше переважно -- шість залишків Нів (гекса-гістидин). Ніз-мітка може бути розташована, наприклад, на М- або С-кінці зазначеної конструкції антитіла; переважно, вона розташована на С-кінці. Найбільше переважно, гекса-гістидинова мітка (НННННН) (ЗЕО ІЮ МО:10) з'єднана з С-кінцем конструкції антитіла відповідно до даного винаходу за допомогою пептидного зв'язку.
Перший зв'язуючий домен конструкції антитіла відповідно до даного винаходу зв'язується з РІ ТЗ людини на поверхні цільової клітини. Переважна послідовність амінокислот РІ ТЗ3 людини представлена у послідовностях 801, 803, 804 і 805. Слід розуміти, що термін "на поверхні" у контексті даного винаходу означає, що зв'язуючий домен специфічно зв'язується з епітопом, що міститься у позаклітинному домені ЕТЗ (ВКД РІ Т3, див. ЗЕО ІЮ МО:813). Перший зв'язуючий домен відповідно до даного винаходу, відповідно, переважно зв'язується з РІ ТЗ при експресії клітинами або лініями клітин, експрессуючими його природньо, і/або клітинами або лініями клітин, трансформованими або (стабільноллимчасово) трансфікованими ЕТ3. Відповідно до переважного варіанта реалізації зазначений перший зв'язуючий домен також зв'язується з РІ/ТЗ3 у тому випадку, якщо Б ТЗ застосовують в якості молекули "мішені" або "ліганду" в аналізі зв'язування іп міго, такому як Віасоге або аналіз Скетчарда. "Цільова клітина" може бути представлена будь-якою прокаріотичною або еукаріотичною клітиною, експресуючою РІТ3 на поверхні; переважно, цільова клітина являє собою клітину, яка входить до складу організму людини або тварини, таку як клітина раку яєчників, клітина раку підшлункової залози, клітина мезотеліоми, клітина раку легені, клітина раку шлунку та клітина раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом.
Термін "ВКД ЕІТ3" відноситься до форми ЕТ3, яка по суті не містить трансмембранних і цитоплазматичних доменів БТ3. Фахівцю буде зрозуміло, що трансмембранний домен, ідентифікований для поліпептиду ЕГТЗ відповідно до даного винаходу, ідентифікований на підставі критеріїв, часто використовуваних в даній області техніки для ідентифікації зазначеного типу гідрофобного домену. Точні границі трансмембранного домену можуть варіювати, однак найімовірніше не більше ніж приблизно на 5 амінокислот з кожної сторони домену, конкретним чином описаного у даному документі. Переважний ВКД ЕТЗ3 людини представлений у послідовності БЕО ІЮ
МО: 813.
Афінність зазначеного першого зв'язуючого домену у відношенні РГТЗ3 людини переважно становить «20 НМ, більше переважно - «10 нМ, ще більше переважно - «5 нМ, ще більше переважно - 522 НМ, ще більше переважно - «1 НМ, ще більше переважно - «0,6 нМ, ще більше переважно - х0,5
НМ, і найбільше переважно - «0,4 нМ. Афінність може бути виміряна, наприклад, в аналізі Віасоге або в аналізі Скетчарда, наприклад, згідно з описом у прикладах. Інші способи визначення афінності також добре відомі фахівцю.
Також передбачені модифікації послідовностей амінокислот конструкцій антитіла відповідно до опису в даному документі. Наприклад, може бути бажане поліпшення спорідненості до зв'язування (афінності) та/або інших біологічних властивостей зазначеної конструкції антитіла. Варіанти послідовностей амінокислот конструкцій антитіла одержують шляхом введення підходящих змін нуклеотидів у нуклеїнову кислоту зазначених конструкцій антитіла, або за допомогою пептидного синтезу. Всі описані нижче модифікації послідовності амінокислот повинні забезпечувати одержання конструкції антитіла, що зберігає необхідну біологічну активність (зв'язування з РІТЗ і з СОЗ3) немодифікованої вихідної молекули.
Термін "амінокислота", або "залишок амінокислоти", як правило, відноситься до амінокислоти, визначеної в даній області техніки, наприклад, амінокислоти, вибраної з групи, що складається з: аланіну (Аа, або А); аргініну (Аго, або ЕК); аспарагіну (Азп, або М); аспарагінової кислоти (Азр, або б); цистеїну (Суз, або С); глутаміну (СіІп, або ФО); глутамінової кислоти (Сім, або Е); гліцину (Су, або с); гістидину (Ні, або Н); ізолейцину (Не, або І): лейцину (І еи, або І); лізину (Гуз, або К); метіоніну (Меї, або М); фенілаланіну (Рпє, або РЕ); проліну (Рго, або Р); серину (5ег, або 5); треоніну (ТНг, або Т); триптофану (Тгр, або УМ); тирозину (Туг, або У); і валіну (маї, або М), хоча при необхідності можуть застосовуватися модифіковані, синтетичні або рідкі амінокислоти. Зазвичай амінокислоти розподіляють у групи, що мають неполярний бічний ланцюг (наприклад, Аа, Суз, Не, І єи, Меї, Рне,
Ро, Маї); негативно заряджений бічний ланцюг (наприклад, Ар, Сій); позитивно заряджений бічний ланцюг (наприклад, Аго, Нів, Гу); або незаряджений полярний бічний ланцюг (наприклад, Азп, Сув,
Сп, СПУ, Нів, Меї, Ре, зе", ТНг, Тгр і Туг) амінокислот.
Модифікації амінокислот включають, наприклад, видалення, і/або вбудовування, і/або заміни залишків у складі послідовностей амінокислот конструкцій антитіла. Для одержання кінцевої конструкції здійснюють будь-яку комбінацію видалень, вбудовувань та замін, за умови, що зазначена кінцева конструкція має необхідні характеристики. Зміни амінокислот також можуть обумовлювати зміни посттрансляційних процесів у конструкціях антитіла, наприклад, зміна числа або положення сайтів глікозилювання.
Наприклад, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 амінокислот можуть бути вбудовані або вилучені в кожній з областей
СОК (зрозуміло, з урахуванням їх довжини), і 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, або 25 амінокислот можуть бути вбудовані або вилучені в кожній з областей ЕК. Переважно, вбудовування послідовностей амінокислот включає злиття з амінокінцем і/або карбоксильним кінцем послідовностей амінокислот довжиною від 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 залишків до поліпептидів, що містять сто або більше залишків, а також вбудовування всередину послідовностей одного або декількох залишків амінокислот. Варіант конструкції що передбачає вбудовування, антитіла відповідно до даного винаходу включає злиття з М-кінцем або з С-кінцем зазначеної конструкції антитіла ферменту, або злиття з поліпептидом, який збільшує час напівжиття зазначеної конструкції антитіла в сироватці.
Сайти для мутагенезу шляхом заміни, що представляють максимальний інтерес, включають області СОК важкого та/або легкого ланцюга, зокрема, гіперваріабельних областей, однак також передбачені зміни ЕК важкого та/або легкого ланцюга. Зазначені заміни переважно являють собою консервативні заміни згідно з описом у даному документі. Переважно, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот можуть бути замінені в області СОК, і1,2,3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або 25 амінокислот можуть бути замінені в каркасних областях (областях ЕК), в залежності від довжини зазначеної області СОК або ЕК. Наприклад, якщо послідовність області СОК охоплює 6 амінокислот, передбачена заміна однієї, двох або трьох із зазначених амінокислот. Аналогічним чином, якщо послідовність області СОМ охоплює 15 амінокислот, передбачена заміна однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти або шести із зазначених амінокислот.
Підходящий спосіб ідентифікації певних залишків або областей конструкцій антитіла, розташованих у переважній для мутагенезу локалізації, називають "аланін-скануючим мутагенезом" відповідно до опису у джерелі: Сиппіпоайат апа МУеєїїє, бсіепсе, 244: 1081-1085 (1989). Згідно із зазначеним способом ідентифікують залишок або групу цільових залишків у складі конструкції антитіла (наприклад, заряджені залишки, такі як агоу, ар, Пів, Ту і дій) і заміняють на нейтральну або негативно заряджену амінокислоту (найбільше переважно, на аланін або поліаланін), щоб вплинути на взаємодію амінокислот з епітопом.
Потім положення амінокислот, що демонструють функціональну чутливість до замін, уточнюють шляхом введення додаткових або відмінних варіантів у сайти заміни або замість сайтів заміни. Таким чином, незважаючи на те, що сайт або область введення варіації послідовності амінокислот задані заздалегідь, як така природа мутації необов'язково повинна бути заздалегідь задана. Наприклад, для аналізу або оптимізації проявів мутації в заданому сайті може проводитися сканування аланіном або випадковий мутагенез у цільовому кодоні або області, і скринінг експресованих варіантів конструкції антитіла для пошуку оптимальної комбінації необхідної активності. Техніки введення мутацій заміни в заздалегідь задані сайти в ДНК з відомою послідовністю добре відомі, наприклад, мутагенез із праймером М1З3 і ПЛР-мутагенез. Скринінг мутантів виконують із застосуванням аналізів антигензв'язуючої активності, наприклад, аналізів на зв'язування РІ ТЗ або СОЗ3.
У загальному випадку, при заміні амінокислот в одній або більше, або у всіх областях СОК важкого та/або легкого ланцюга, переважно, щоб отримана в такий спосіб послідовність "із замінами" була щонайменше на 60 95 або 65 95, більше переважно на 70 95 або 75 95, ще більше переважно на 80 95 або 85 95, і найбільше переважно на 90 95 або 95 95 ідентична "оригінальній" послідовності СОК. Це означає, що ступінь ідентичності послідовності "їз замінами" залежить від довжини області СОК.
Наприклад, область СОК, що містить 5 амінокислот, переважно на 80 95 ідентична відповідній послідовності із замінами, щоб щонайменше одна амінокислота могла бути замінена. Відповідно, області СОМК зазначеної конструкції антитіла можуть відрізнятися різним ступенем ідентичності відповідним до послідовностей із замінами, наприклад, СОКІ 1 може бути ідентична на 80 95, а СОКІ З може бути ідентична на 90 95.
Переважні заміни (або заміщення) являють собою консервативні заміни. Однак передбачена будь- яка заміна (у тому числі неконсервативна заміна, або один або більше з "прикладів замін", наведених у таблиці 1 нижче), за умови, що конструкція антитіла зберігає здатність зв'язуватися з РІ Т3 за допомогою першого зв'язуючого домену та з СОЗ або СОЗ-епсилон за допомогою другого зв'язуючого домену; і/або її області СОК ідентичні отриманій відповідній послідовності із замінами (щонайменше на 60 95 або 65 95, більше переважно на 70 95 або 75 95, ще більше переважно на 80 95 або 85 95, і найбільше переважно на 90 95 або 95 95 ідентичні "оригінальній" послідовності області СОК).
Консервативні заміни наведені в таблиці 1 у стовпці, озаглавленому "переважні заміни". У тих випадках, коли такі заміни призводять до зміни біологічної активності, можуть бути введені більше істотні зміни, названі "прикладами замін" у таблиці 1 або додатково представлені нижче при описі класів амінокислот, і може проводитися скринінг продуктів для пошуку необхідної характеристики.
Таблиця 1
Заміни амінокислот бус) 77777771 ФАа 77777777 (аа
Ще(д 77777171 Мешма,тевай. ре Пе цеш(у 77171711 |норлейцин,йе,майтевав/ (фе 77777771
Рю(Р) 77777771 ФА 77777777 (аа
Істотні модифікації біологічних властивостей конструкції антитіла відповідно до даного винаходу здійснюють шляхом вибору замін, що значно різняться за ефектом відносно збереження (а) структури поліпептидного кістяка в області заміни, наприклад, у вигляді складчастої або спіральної конформації, (Б) заряду або гідрофобності молекули в цільовому сайті, або (с) основної частини бічного ланцюга.
Залишки, що зустрічаються у природі, розділені на групи на підставі загальних властивостей бічних ланцюгів: (1) гідрофобні: норлейцин, Іпеї, аїа, маї, Іеи, йе; (2) нейтральні гідрофільні: суб, 5ег, їйг; (3) кислі: азр, дій; (4) основні: азп, діп, Пів, Іу5, агу; (5) залишки, що впливають на орієнтацію ланцюга: ду, рго; й (6) ароматичні: ігр, їуг, рпе.
Неконсервативні заміни спричиняють заміну представника одного із зазначених класів на представника іншого класу. Будь-який залишок цистеїну, не залучений у збереження належної конформації конструкції антитіла може бути замінений, зазвичай на серин, для підвищення стійкості молекули до окиснення та запобігання аберантного перехресного зв'язування. У той самий час, в антитіло може бути доданий цистеїновий зв'язок або зв'язки для підвищення стабільності (зокрема, якщо антитіло являє собою фрагмент антитіла, такий як Ем-фрагмент).
Ідентичність та/або подібність послідовностей амінокислот визначають із застосуванням стандартних технік, відомих в даній області техніки, у тому числі, але не обмежуючись перерахованими, алгоритму локальної ідентичності послідовностей Сміта й Уотермана (Зтій апа
ММаїептап, 1981, Адм. Аррі. Майї. 2:482), алгоритму вирівнювання послідовностей за ідентичністю
Нідлмана та Вунша (МееаІетап апа Умуипзсй, 1970, У. Мої. Віої. 48:443), методу пошуку подоби Пірсона та Ліпмана (Реагзоп апа Ііртап, 1988, Ргос. Маї. Асад. сі. 0.5.А. 85:2444), комп'ютеризованих варіантів зазначених алгоритмів (САР, ВЕ5ТРЇІТ, ЕА5ТА і ТЕА5ТА з пакета програмного забезпечення
УмМі5сопвіп Сепеїіс5, Сепеїйс5 Сотршег сгоир, 575 Сайєнс Драйв, Медісон, Вісконсин), програми для вирівнювання послідовностей Веві Ріїї згідно з описом у джерелі: Юемегеих евї а!., 1984, Мисі. Асіа Вев. 12:387-395, переважно із застосуванням встановлених за замовчуванням параметрів або шляхом огляду. Переважно, відсоток ідентичності обчислюють із застосуванням РазіЮВ на основі наступних параметрів: штраф за розбіжність -1; штраф за пропуск у послідовності -1; штраф за розмір пропуску -0,33; штраф за об'єднання -30, "Сигепі Меїйой5 іп Зедиепсе Сотрагієоп апа Апаїувів",
Мастотоїесціе Зедиепсіпд апа 5упіневів, ЗеЇесієд Меїподвз апа Арріїсайопв, рр 127-149 (1988), Аіап В.
І ів5, Іпс.
Прикладом підходящого алгоритму є РІГЕОР. У РІГЕОР створюється декілька послідовностей вирівнювання з групи родинних послідовностей з використанням прогресивного попарного вирівнювання. Він також дозволяє побудувати дерево, що відображає кластерні зв'язки, які використовують для вирівнювання. У РІГЕШОР застосовується спрощений спосіб прогресивного вирівнювання за Репд 5 ЮОооїїШе, 1987, 9. Мої. Емої. 35:351-360; зазначений спосіб аналогічний описаному в джерелі: Ніддіп5 апа Зпагр, 1989, САВІО5 5:151-153. Підходящі параметри РІГЕЄОР включають штраф за введення пропуску за замовчуванням -3,00, штраф за подовження пропуску за замовчуванням -0,10, і штраф за кінцеві пропуски.
Іншим прикладом підходящого алгоритму є алгоритм ВІГА5Т, описаний у джерелах: Ай5спиЇ еї аї., 1990, У. Мої. Віої. 215:403-410; АїїбспиЇ еї аї., 1997, Мисівїс Асіа5 Невз. 25:3389-3402; і Кагіп еї аї., 1993,
Рос. Маї). Асад. 5сі. 0О.5.А. 90:5873-5787. Зокрема програмою з алгоритмом ВІ А5Т, що підходить, є програма УМО-ВІ А5Т-2, що походить з джерела: Аїйбспиі еї аї!., 1996, Меїйод5» іп Епгутоіоду 266:460- 480. У ММО-ВІ А5Т-2 використовується декілька параметрів пошуку, для більшості з яких встановлені значення за замовчуванням. Встановлюють наступні значення параметрів, що настроюються: довжина перекривання -1, частка перекривання -0,125, гранична довжина слова (Т) -ІІ. Параметри
Н5Р 5 ї НОР 52 приймають динамічні значення, що встановлюються самою програмою залежно від складу конкретної послідовності та складу конкретної бази даних, пошук за якою ведеться для послідовності, що представляє інтерес; однак зазначені значення можуть бути скоректовані для збільшення чутливості.
Додатковий підходящий алгоритм представлений алгоритмом Саррей ВГАБТ відповідно до джерела: АЇЇїб5сопПиі еї аї!., 1993, Мисі. Асіа5 Нев5. 25:3389-3402. У Сарреа ВІ А5Т використовуються оцінки замін із ВГОБЗИОМ-62; поріг 7-9; метод двох збігів для запуску подовжень без пропусків, ціна за продовження пропусків довжиною КАТОК; Хи-16; Х9-40 для етапу пошуку за базою даних і до 67 для етапу виведення даних зазначених алгоритмів. Запуск вирівнювань з пропусками відбувається на підставі оцінки, що відповідає приблизно 22 бітам.
У загальному випадку, гомологія, подібність або ідентичність амінокислот індивідуальних варіантів областей СОК становить щонайменше 60 95 відносно послідовностей, представлених у даному документі, у більше типовому випадку гомологія або ідентичність переважно збільшується щонайменше до 6595 або 7095, більше переважно щонайменше до 7595 або 8095, ще більше переважно щонайменше до 85 95, 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9, 97 Уо, 98 95, 99905 і до майже 100 95. Аналогічним чином, "відсоток (95) ідентичності послідовностей нуклеїнових кислот" щодо послідовності нуклеїнової кислоти зв'язувальних білків, ідентифікованих у даному документі, визначається як відсоток залишків нуклеотидів у кандидатній послідовності, ідентичних залишкам нуклеотидів у кодуючій послідовності зазначеної конструкції антитіла. У конкретному способі використовується модуль ВІАБТМ пакету УМО-ВІА5Т-2 з настроюваннями параметрів за замовчуванням, зі значеннями довжини перекривання та частини перекривання, прийнятими за 1 і 0,125, відповідно.
У загальному випадку, гомологія, подібність або ідентичність послідовностей нуклеїнових кислот, що кодують індивідуальні варіанти областей СОК і послідовностей нуклеотидів, представлених у даному документі, становить щонайменше 6095, й у більше типовому випадку гомологія або ідентичність переважно збільшується щонайменше до 65 95, 70 95, 75 У, 80 Фо, 81 Зо, 82 95, 83 о, 84 95, 85 то, 86 то, 87 то, 88 то, 89 зо, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 95 або 99 Фо, і майже до 100 95. Відповідно, "варіант СОК" являє собою варіант із заданою гомологією, подібністю або ідентичністю відносно вихідної області СОК відповідно до даного винаходу, і зберігає біологічну функцію, у тому числі, але не обмежуючись перерахованим, зберігає щонайменше на 60 95, 65 95, 70 У, 75 У, 80 Ус, 81 У, 82 95, 83 Ус, 84 У, 85 95, 86 Ус, 87 95, 88 Ус, 89 У, 90 9, 91 Ус, 92 У, 93 Ус, 94 Ор, 95 95, 96 Фо, 97 Фо, 98 95 або 99 95 специфічності й/або активності вихідної області СОБ.
Згідно з одним варіантом реалізації відсоток ідентичності зародкової лінії людини та конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу становить 270 95 або 275 95, більше переважно - 280 95 або 285 96, ще більше переважно - 290 95, і найбільше переважно - 291 95, 292 95, 293 ФУ, 294 95, 295 9 або навіть 296 95. Див. приклад 8. Вважається, що ідентичність антитілам, що являють собою продукти генів зародкової лінії людини, є важливою ознакою, що знижує ризик стимуляції терапевтичними білками імунної відповіді проти лікарського засобу у пацієнта під час лікування. Нулапод і Росїе (Нулапда а Бооїе, "Іттиподепісйу ої епдіпеегей апіїродіев"; МеїШоайз зб (2005) 3-10) демонструють, що зменшення не приналежних людині частин лікарських конструкцій антитіла призводить до зменшення ризику індукції антитіл проти лікарського засобу у пацієнтів під час лікування. Порівняння вичерпної кількості лікарських засобів, що пройшли клінічну оцінку, на основі антитіл і відповідних даних за імуногенністю виявило тренд, що складається у придбанні білками меншої імуногеності при гуманізації
М-областей антитіл (в середньому у 5,1 95 пацієнтів) у порівнянні з антитілами, що несуть 9 незмінені не приналежні людині М-області (в середньому у 23,59 95 пацієнтів). Таким чином, бажане одержання білкових терапевтичних засобів на основі М-області у формі конструкцій антитіла, що мають більше високий ступінь ідентичності послідовностям людини. Із зазначеною метою визначення ідентичності зародкової лінії може проводитися вирівнювання М-області МІ з послідовностями амінокислот М- сегментів і дУ-сегментів зародкової лінії людини (пЕр:/уиразе.тгс-сре.сат.ас.ик/) із застосуванням програмного забезпечення Месіог МТІ, ії послідовністю амінокислот, розрахованою шляхом розподілу ідентичних залишків амінокислот на загальне число залишків амінокислот МІ. у відсотках. Те ж саме може бути здійснене для УН-сегментів (пЕр://базе. тго-сре.сат.ас.ик/) за винятком того, що МН СОКЗ може бути виключений через значну різноманітність та відсутність існуючих партнерів для вирівнювання МН СОКЗ зародкової лінії людини. Після цього можуть застосовуватися рекомбінантні техніки для збільшення ідентичності послідовностей генам зародкової лінії антитіл людини.
Згідно з додатковим варіантом реалізації конструкції біспецифічного антитіла відповідно до даного винаходу демонструють високі рівні виходу мономерів у стандартних умовах дослідження, наприклад, при стандартному двоетапному способі очищення. Переважно, вихід мономерів конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу становить 20,25 мг/л супернатанта, більше переважно - 20,5 мг/л, ще більше переважно - 21 мг/л, і найбільше переважно - 23 мг/л супернатанта.
Аналогічним чином може бути визначений вихід димерної ізоформи конструкції антитіла та, відповідно, відсоток мономерів (тобто мономер: (мономерждимер)) конструкцій антитіла. Оцінка продуктивності мономерних і димерних конструкцій антитіла та розрахунковий відсоток мономерів можуть, наприклад, бути отримані на етапі очищення шляхом ексклюзійної хроматографії (ЗЕС) культурального супернатанта в масштабі стандартизованого дослідження у ролерних флаконах.
Відповідно до одного варіанта реалізації відсоток мономерних конструкцій антитіла становить 280 95, більше переважно - 285 95, ще більше переважно - 290 905, і найбільше переважно - 295 95.
Згідно з одним варіантом реалізації конструкції антитіла мають переважну стабільність у плазмі (відношення ЕС50О з плазмою до ЕС50О без плазми), що становить «5 або «4, більше переважно - 53,5 або х3, ще більше переважно - х2,5 або «2, і найбільше переважно - «1,5 або «1. Стабільність конструкції антитіла у плазмі може бути протестована шляхом інкубації зазначеної конструкції у плазмі людини при 37 "С протягом 24 годин з наступним визначенням ЕС5О в аналізі цитотоксичності з вивільненням хрому-51. Ефекторні клітини в аналізі цитотоксичності можуть являти собою стимульовані збагачені позитивними за СО8 клітинами Т-клітини людини. Цільові клітини можуть, наприклад, являти собою клітини СНО, трансфіковані РІТЗ3 людини. Вибране відношення ефекторних до цільових клітин (Е-Т) може становити 10:11. Пул плазми людини, що використовується для зазначеної мети, походить з крові здорових донорів, зібраної із застосуванням покритих ЕДТК шприців. Клітинні компоненти видаляють шляхом центрифугування та збирають верхню фазу плазми, а потім поєднують. В якості контролю безпосередньо перед аналізом цитотоксичності конструкції антитіла розчиняють у середовищі ЕРМІ-1640. Стабільність у плазмі розраховують як відношення
ЕС5О (після інкубації з плазмою) до ЕС5О (у контролі). Див. приклад 13.
Також переважно, щоб конверсія конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу з мономерів у димери була незначною. Зазначена конверсія може бути виміряна в різних умовах і проаналізована із застосуванням високоефективної ексклюзійної хроматографії Див. приклад 11. Наприклад, інкубація мономерних ізоформ конструкцій антитіла може проводитися протягом 7 днів при 37 "С і концентраціях, що становлять, наприклад, 100 мкг/мл або 250 мкг/мл, в інкубаторі. Переважно, щоб у зазначених умовах відсоток димерів конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу становив «5 96, більше переважно - х4 95, ще більше переважно - «3 956, ще більше переважно - х2,5 95, ще більше переважно - «2 95, ще більше переважно - «1,5 90, і найбільше переважно - «1 95 або «0,5 Об, або навіть 0 95.
Також переважно, щоб спостерігалася дуже незначна конверсія з утворенням димерів конструкцій біспецифічного антитіла відповідно до даного винаходу після декількох циклів заморожування/розморожування. Наприклад, концентрацію мономеру зазначеної конструкції антитіла доводять до 250 мкг/мл, наприклад, у звичайному рецепторному буфері та піддають трьом циклам заморожування/розморожування (заморожування при -80"С протягом 30 хвилин з наступним розморожуванням протягом 30 хвилин при кімнатній температурі), з наступним проведенням високоефективної ЕХ для визначення вихідного відсотка мономерів конструкції антитіла, які перейшли в димери. Переважно, відсоток димерів конструкцій біспецифічного антитіла становить «5 95, більше переважно - х4 95, ще більше переважно - х3 95, ще більше переважно - «2,595, ще більше переважно - х2 95, ще більше переважно - «1,5 95, і найбільше переважно - «1 95 або навіть «0,5 95, наприклад, після трьох циклів заморожування/розморожування.
Конструкції біспецифічного антитіла відповідно до даного винаходу переважно проявляють сприятливу термостабільність з температурами агрегації, що становлять 245 С або 250 "С, більше переважно - 252 "С або 254 "С, ще більше переважно - 256 "С або 257 "С, і найбільше переважно - 258 С або 259 "С. Показник термостабільності може бути визначений через температуру агрегації антитіла відповідно до опису нижче: розчин антитіла в концентрації 250 мкг/мл переносять в одноразову кювету та поміщають у пристрій для динамічного світлорозсіювання (015). Зразок нагрівають від 40 "С до 70 "С зі швидкістю 0,5 "С/хв при постійній реєстрації вимірюваного радіуса.
Збільшення радіуса, яке вказує на плавлення білка й агрегацію, використовують для обчислення температури агрегації антитіла. Див. приклад 12.
Як варіант, можуть бути визначені криві температур плавлення із застосуванням диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) для визначення власної біофізичної стабільності білків конструкцій антитіла. Зазначені експерименти здійснюють із застосуванням пристрою МісгоСа! ГСС (Нортгемптон,
Массачусетс, США) МР-ДСК. Поглинання енергії зразком, що містить конструкцію антитіла, реєструють при температурі від 20 "С до 90 "С, і порівнюють зі зразком, що містить тільки рецептурний буфер.
Конструкції антитіла доводять до кінцевої концентрації, що становить 250 мкг/мл, наприклад, у рухомому буфері для ЕХ. Для реєстрації відповідної кривої плавлення загальну температуру зразка поетапно збільшують. При кожному значенні температури Т реєструють поглинання енергії зразком і референсним рецептурним буфером. Будують графік залежності різниці поглинання енергії Ср (ккал/моль/"С) зразком і референсним буфером від відповідної температури. Температуру плавлення визначають як температуру при першому максимумі поглинання енергії.
Також передбачено, що конструкції біспецифічного антитіла до РЇ/Т3хСОЗ відповідно до даного винаходу не вступають у перехресні реакції (тобто по суті не зв'язуються) з паралогами ЕТЗ3 людини
КІТ м! (ЗЕО ІОЮ МО: 805), С5ЕТЕ. м! (ЗЕО ІЮ МО: 806), РОСЕКА (ЗЕО ІО МО: 807) і/або МТМ мЗ (ЗЕО ІЮ
МО: 808). Крім того, передбачено, що конструкції біспецифічного антитіла до ГІТ3хСОЗ відповідно до даного винаходу не вступають у перехресні реакції (тобто по суті не зв'язуються) з паралогами РІ Т3 макаки/яванського макака КІТ м1, СЗЕТК м', РОСЕБКА і/або МТМ уЗ3. Див. приклад 7.
Також передбачено, що конструкції біспецифічного антитіла до РЇ/Т3хСОЗ відповідно до даного винаходу відрізняються мутністю (за оцінкою 00340 після концентрування очищеною мономерною конструкцією антитіла до 2,5 мг/мл й інкубації протягом ночі), що становить «0,2, переважно - «0,15, більше переважно - «0,12, ще більше переважно - «0,1, і найбільше переважно - «0,08. Див. приклад 14.
Відповідно до додаткового варіанта реалізації конструкція антитіла відповідно до даного винаходу стабільна при кислотних значеннях рН. Чим більше толерантно зазначена конструкція антитіла поводиться при нефізіологічних значеннях рН, таких як рН 5,5 (значення рН, необхідне для проведення, наприклад, катіонообмінної хроматографії), тим вище рівень виділення зазначеної конструкції антитіла при елююванні з іонообмінної колонки відносно загальної кількості завантаженого білка. Рівень виділення зазначеної конструкції антитіла на іонообмінній (наприклад, катіонообмінній) колонці при рН 5,5 переважно становить 2 30 95, більше переважно - 240 95, більше переважно - 250 96, ще більше переважно - 260 95, ще більше переважно - 270 95, ще більше переважно - 280 95, ще більше переважно - 290 95, ще більше переважно - 295 95, і найбільше переважно - 299 95. Див. приклад 15.
Також передбачено, що конструкції біспецифічного антитіла відповідно до даного винаходу демонструють терапевтичну ефективність або протипухлинну активність. Її оцінка може, наприклад, проводитися в ході дослідження відповідно до наведеного нижче прикладу моделі ксенотрансплантата розповсюдженої пухлини людини:
На 1 день дослідження 5х105 клітин лінії позитивних за РІ ТЗ людини ракових клітин (наприклад,
ОМСАВ-8) підшкірно ін'єктують у дорсальну частину правого боку самкам мишей МОБ/ЗСІЮ. Після того, як значення середнього розміру пухлин досягає приблизно 100 мм3, мишам трансплантують розмножені іп мйго позитивні за СОЗ людини Т-клітини шляхом ін'єкції приблизно 2х107 клітин у черевну порожнину тварин. Мишам у контрольній групі 1, що одержують основу, не вводять ефекторні клітини, і використовують їх в якості контролю без трансплантації для порівняння з контрольною групою 2, що одержує основу, (якій вводять ефекторні клітини) для моніторингу впливу на зростання пухлини тільки Т-клітин. Лікування антитілом починають після того, як значення середнього розміру пухлин досягає приблизно 200 мм3. Значення середнього розміру пухлини в кожній групі, що одержує лікування, у день початку лікування не повинно статистично відрізнятися від значення у будь-якій іншій групі (варіаційний аналіз). Миші отримують лікування конструкцією біспецифічного антитіла
ЕГтТЗ3хСОЗ у дозі 0,5 мг/кг/доба шляхом внутрішньовенної болюсної ін'єкції протягом приблизно 15-20 днів. Пухлини вимірюють каліпером в ході дослідження й оцінюють прогресування шляхом міжгрупового порівняння об'ємів пухлин (ТМ). Інгібування росту пухлини Т/С |95| визначають, розраховуючи ТМ як Т/С95 - 100х(середнє значення ТУ в аналізованій групі)//середнє значення ТМ у контрольній групі 2).
Фахівцю відомі способи модифікації або корекції певних параметрів даного дослідження, таких як число ін'єктованих пухлинних клітин, ділянка ін'єкції, число трансплантованих Т-клітин людини, кількість конструкцій біспецифічного антитіла, яке передбачається вводити, і тимчасові рамки, зі збереженням можливості одержання значимого та відтворюваного результату. Переважно, інгібування росту пухлини Т/С |95| становить «70 або «60, більше переважно - «50 або «40, ще більше переважно - 530 або «20 і найбільше переважно - «10 або «5, або навіть «2,5.
Відповідно до даного винаходу також запропонована молекула полінуклеотиду/нуклеїнової кислоти, яка кодує конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу.
Полінуклеотид являє собою біополімер, що складається з 13 або більше нуклеотидних мономерів, з'єднаних у ланцюг ковалентними зв'язками. ДНК (така як кКДНК) і РНК (така як мРНК) являють собою приклади полінуклеотидів з окремими біологічними функціями. Нуклеотиди являють собою органічні молекули, які служать в якості мономерів або субодиниць молекул нуклеїнових кислот, таких як ДНК або РНК. Молекула нуклеїнової кислоти, або полінуклеотид може бути двонитковою й однонитковою, лінійною та кільцевою. Вона переважно перебуває у векторі, який переважно перебуває в клітині- хазяїні. Зазначена клітина-хазяїн, наприклад, після трансформації або трансфекції вектором або полінуклеотидом відповідно до даного винаходу, здатна експресувати конструкцію антитіла. Для зазначеної мети полінуклеотид або молекулу нуклеїнової кислоти функціонально зв'язують з послідовностями контролю.
Генетичний код являє собою набір правил, відповідно до яких інформація, закодована в генетичному матеріалі (нуклеїнових кислотах) транслюється у білки. Біологічне декодування в живих клітинах здійснює рибосома, яка поєднує амінокислоти у порядку, що задається мРНК, із застосуванням молекул тРНК для транспортування амінокислот і для зчитування трьох нуклеотидів
МРНК за одне приймання. Зазначений код визначає порядок, що задається послідовностями зазначених нуклеотидних триплетів, які називають кодонами, додавання кожної наступної амінокислоти під час синтезу білка. За деякими виключеннями кодон, що містить три нуклеотида, у послідовності нуклеїнової кислоти визначає мутацію однієї амінокислоти. Оскільки переважна більшість генів кодує повністю ідентичний код, зазначений конкретний код часто називають канонічним або стандартним генетичним кодом. Генетичний код визначає послідовність білка для заданої кодуючої області, тоді як інші геномні області можуть впливати на те, коли і де продукуються зазначені білки.
Крім того, відповідно до даного винаходу запропонований вектор, який містить полінуклеотид/молекулу нуклеїнової кислоти відповідно до даного винаходу.
Вектор являє собою молекулу нуклеїнової кислоти, яку застосовують як основу для переносу (чужорідного) генетичного матеріалу в клітину. Термін "вектор" охоплює плазміди, віруси, косміди та штучні хромосоми, однак не обмежується перерахованим. У загальному випадку, сконструйовані вектори містять точку початку реплікації, сайт множинного клонування та селектований маркер.
Власне вектор зазвичай являє собою послідовність нуклеотидів, часто послідовність ДНК, яка містить вставку (трансген) і послідовність більшого розміру, яка служить в якості "кістяка" зазначеного вектора. Сучасні вектори можуть мати додаткові ознаки, крім трансгенної вставки та кістяка: промотор, генетичний маркер, стійкість до антибіотиків, репортерний ген, послідовність, що націлює, мітку для очищення білка. Вектори, названі експресійними векторами (експресійними конструкціями), зокрема, призначені для експресії трансгена в цільовій клітині, і зазвичай містять послідовності контролю.
Термін "послідовності контролю" відноситься до послідовностей ДНК, необхідних для експресії кодуючої послідовності, що функціонально зв'язана, в конкретному організмі-хазяїні. Послідовності контролю, які підходять для прокаріот, наприклад, включають промотор, необов'язково послідовність оператора та сайт зв'язування рибосоми. Еукаріотичні клітини, як відомо, використовують промотори, сигнали поліаденілювання й енхансери.
Нуклеїнова кислота є "функціонально зв'язаною", якщо вона перебуває в стані функціонального взаємозв'язку з іншою послідовністю нуклеїнової кислоти. Наприклад, ДНК пре-послідовності або секреторної лідерної послідовності функціонально пов'язана з ДНК поліпептиду у тому випадку, якщо вона експресується у вигляді білка-попередника, що бере участь у секреції поліпептиду; промотор або енхансер функціонально пов'язаний з кодуючою послідовністю у тому випадку, якщо він впливає на транскрипцію зазначеної послідовності; або сайт зв'язування рибосоми функціонально пов'язаний з кодуючою послідовністю у тому випадку, якщо він розташований так, щоб полегшувати трансляцію.
Зазвичай "функціонально зв'язаний" означає, що об'єднувані послідовності ДНК є безперервними, й, у випадку секреторної лідерної послідовності, безперервними та розташованими всередині рамки зчитування. Однак енхансери не обов'язково повинні бути безперервними. Об'єднання здійснюють шляхом лігування в зручних сайтах рестрикції. У тому випадку, якщо таких сайтів не існує, застосовують синтетичні олігонуклеотидні адаптори або лінкери відповідно до стандартної практики. "Трансфекція" являє собою процес навмисного введення молекул нуклеїнової кислоти або полінуклеотидів (у тому числі векторів) у цільові клітини. Зазначений термін в основному використовують для позначення не заснованих на вірусах методів для еукаріотичних клітин. Термін "трансдукція" часто використовують для опису вірус-опосередкованого переносу молекул нуклеїнової кислоти або полінуклеотидів. Трансфекція клітин тварин, як правило, включає відкриття тимчасових пор або "отворів" у клітинній мембрані, що забезпечують поглинання матеріалу. Трансфекція може проводитися із застосуванням фосфату кальцію, шляхом електропорації, стиску клітин або шляхом змішування катіонного ліпіду з матеріалом для одержання ліпосом, які зливаються з клітинною мембраною, доставляючи всередину свій вміст.
Термін "трансформація" застосовують для опису невірусного переносу молекул нуклеїнової кислоти або полінуклеотидів (у тому числі векторів) у бактерії, а також у не приналежні тваринам еукаріотичні клітини, у тому числі рослинні клітини. Трансформація, таким чином, являє собою генетичну зміну бактеріальної або не приналежної тварині еукаріотичної клітини, що є результатом безпосереднього поглинання через клітинну мембрану (мембрани) з оточення та наступного включення екзогенного генетичного матеріалу (молекул нуклеїнових кислот). Трансформація може бути реалізована із застосуванням штучних способів. Для здійснення трансформації клітини або бактерії повинні перебувати в стані компетентності, який може являти собою обмежену за часом відповідь на умови навколишнього середовища, такі як голодування та щільність клітин.
Крім того, відповідно до даного винаходу запропонована клітина-хазяїн, трансформована або трансфікована молекулою полінуклеотиду/нуклеїнової кислоти або вектором відповідно до даного винаходу.
У даному документі терміни "клітина-хазяїн" або "клітина-реципієнт" включають будь-які індивідуальні клітини або культуру клітин, які можуть бути або були реципієнтами векторів, екзогенних молекул нуклеїнових кислот і полінуклеотидів, що кодують конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу; і/або реципієнтами власне зазначеної конструкції антитіла. Введення відповідного матеріалу в клітину здійснюють шляхом трансформації, трансфекції та т.п. Мається на увазі також, що термін "клітина-хазяїн" включає потомство або потенційне потомство єдиної клітини. Оскільки. у наступних поколіннях можуть виникати певні модифікації, обумовлені природньою, випадковою або навмисною мутацією або вплив навколишнього середовища, таке потомство може, фактично, не бути повністю ідентичним (за морфологією або за геномним або загальним набором ДНК) вихідної клітини, однак також входить в об'єм терміну відповідно до даного документа. Підходящі клітини-хазяїни включають прокаріотичні або еукаріотичні клітини, а також включають, не обмежуючись перерахованими, бактерії, дріжджові клітини, грибні клітини, рослинні клітини та клітини тварин, такі як клітини комах і клітини ссавців, наприклад, миші, пацюка, макаки або людини.
Конструкція антитіла відповідно до даного винаходу може бути продукована бактеріями. Після експресії конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу виділяють з клітинної пасти Е. сої у вигляді розчинної фракції; вона може бути очищена за допомогою, наприклад, афінної хроматографії та/або розмірно-ексклюзивним способом. Кінцеве очищення може проводитися способом, аналогічним процесу очищення антитіла, експресованого, наприклад, у клітинах СНО.
Крім прокаріот, еукаріотичні мікроорганізми, такі як міцеліальні гриби або дріжджі, є підходящими хазяїнами для клонування або експресії конструкції антитіла відповідно до даного винаходу. З нижчих еукаріотичних мікроорганізмів як хазяїни найчастіше застосовують Засспаготусев сегемівіає, або звичайні пекарські дріжджі. Однак ряд інших родів, видів і штамів загальнодоступні та підходять для цілей даного винаходу, наприклад, Зспі7гозасспаготусе5 ротрбе, хазяїни з роду Кіпсумеготусев, такі як
К. Іасіїв, К. їтадіїв (АТОС 12424), К. риїдагтсив (АТОС 16045), К. м/ісКегатії (АТОС 24178), К. мації (АТСС 56500), К. агозорпіагит (АТСС 36906), К. Тептпоїоїегапз і К. тагхіапи5; Маггом/а (ЕР 402 226);
Рісніа разіогіз (ЕР 183 070); Сапаїда; Тиісподенпта геезіа (ЕР 244 234); Мешцйгозрога сгазза;
Зспуаппіотусе5, наприклад, Зспмаппіотусев5 оссідепіаїїє; міцеліальні гриби, такі як Меигозрога,
Репісійит, Тоїуросіадічт, і хазяїни з роду АзрегоїіЇи5, такі як А. піашапз і А. підег.
Підходящі клітини-хазяїни для експресії глікозильованої конструкції антитіла відповідно до даного винаходу походять з багатоклітинних організмів. Приклади клітин безхребетних включають рослинні клітини та клітини комах. Були ідентифіковані численні бакуловірусні штами та варіанти, і відповідні пермісивні хазяїни - клітини комах, таких як Зродоріега Ігидірегаа (гусінь), Аеде5 аедурії (комар),
Аедез аіІрорісіиз5 (комар), Огозорпйа теїіІаподазіег (плодова мушка) і Вотрбух тотгі. Різні вірусні штами для трансфекції перебувають у відкритому доступі, наприклад, варіант І -1 Ашодгарпйа саїйогпіса МРМ і штам Вт-5 вірусу ядерного поліедрозу (МРМУ) Вотбрух тогі, і такі віруси можуть застосовуватися відповідно до даного винаходу відповідно до опису у даному документі, зокрема, в якості вірусу для трансфекції клітин Зродоріеєга їгидірегаа.
Культури рослинних клітин, таких як клітини бавовнику, кукурудзи, картоплі, сої, петунії, томату, резуховидки (Агарідорзіз) та тютюну можуть також застосовуватися в якості хазяїнів. Клонуючі й експресійні вектори, які підходять для застосування при одержанні білків у культурі рослинних клітин відомі фахівцям в даній області техніки. Див. наприклад, джерела: Ніай еї аї., Маїиге (1989) 342: 76-78,
Омеп еї а). (1992) Віо/ТесппоЇоду 10: 790-794, Айзаєпко вї а. (1995) Тне Ріапі У 8: 745-750, і РесКег еї а!. (1996) Ріапі Мої Віо! 32: 979-986.
Однак максимальний інтерес представляли клітини хребетних, і розмноження клітин хребетних у культурі (тканинній культурі) стало рутинною процедурою. Прикладами підходящих ліній хазяїнів -- клітин ссавців є лінія клітин нирок мавпи СМ1, трансформована 540 (СбО5-7, АТСС СІ 1651); лінія клітин ембріональної нирки людини (клітини 293 або 293, субклоновані для росту в суспензійній культурі, Ссгапат еї аї., У. Сеп Мігої. 36: 59 (1977)); клітини нирки новонародженого хом'яка (ВНК, АТОС
СС 10); клітини яєчника китайського хом'ячка /-«ОНЕВ (СНО, паць еї а!., Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА 77: 4216 (1980)); клітини Сертолі миші (ТМ4, МайїПег, Віо!. Кергод. 23: 243-251 (1980)); клітини нирки мавпи (СМІ АТС СС 70); клітини нирки африканської зеленої мавпи (МЕКО-76, АТС СКІ 1587); клітини карциноми шийки матки людини (НЕГА, АТСС СС 2); клітини нирок собаки (МОСК, АТСС СС 34); клітини печінки пацюка лінії Вийаю (ВКІ ЗА, АТСС СК. 1442); клітини легенів людини (М/138, АТОС
СС 75); клітини печінки людини (Нер 52,1413 8065); клітини пухлини молочної залози миші (ММТ 060562, АТСС СС 5 1); клітини ТКІ (Майег еї аї., АппаЇ5 М. М Асай. 5сі. (1982) 383: 44-68); клітини
МЕС 5; клітини Е554; і лінія клітин гепатоми людини (Нер 02).
Відповідно до додаткового варіанта реалізації відповідно до даного винаходу запропонований спосіб одержання конструкції антитіла відповідно до даного винаходу, який включає культивування клітини-хазяїна відповідно до даного винаходу в умовах, що забезпечують експресію зазначеної конструкції антитіла відповідно до даного винаходу та виділення отриманої конструкції антитіла з культури.
У даному документі термін "культивування" відноситься до іп міго підтримки, диференціювання, росту, проліферації та/або розмноження клітин у середовищі при підходящих умовах. Термін "експресія" включає будь-який етап, задіяний при одержанні конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу, у тому числі, але не обмежуючись перерахованими, транскрипцію, посттранскрипційну модифікацію, трансляцію, посттрансляційну модифікацію та секрецію.
При застосуванні рекомбінантних технік зазначена конструкція антитіла може бути продукована внутрішньоклітинно, у периплазматичному просторі, або прямо секретована у середовище. У тому випадку, якщо зазначена конструкція антитіла продукується внутрішньоклітинно, в якості першого етапу проводять видалення частинок дебрису, що походять з клітин-хазяїнів або лізованих фрагментів, наприклад, шляхом центрифугування або ультрафільтрації. У джерелі: Сапег еї аї.,
Віо/Гесппоїоду 10: 163-167 (1992) описана процедура виділення антитіл, які секретуються у периплазматичний простір Е. соїї. Стисло, клітинну пасту розморожують у присутності ацетату натрію (рН 3,5), ЕДТК і фенілметилсульфонілфториду (ФМФ) протягом приблизно 30 хв. Клітинний дебрис може бути вилучений шляхом центрифугування. Якщо антитіло секретується в середовище, супернатанти в таких експресійних системах зазвичай спочатку концентрують із застосуванням комерційно доступного фільтра для концентрації білка, наприклад, на ультрафільтраційній установці від Атісоп або Мійіроге РеїЇїсоп. Будь-який з перерахованих вище етапів може включати застосування інгібітора протеази, такого як ФМСОФ, для інгібування протеолізу; для запобігання росту випадкових забруднювачів можуть бути включені антибіотики.
Конструкція антитіла відповідно до даного винаходу, отримана з клітин-хазяїнів, може бути виділена або очищена із застосуванням, наприклад, хроматографії з гідроксіапатитом, гель- електрофорезу, діалізу й афінної хроматографії. Також доступні інші техніки очищення білків, такі як фракціонування на іонообмінній колонці, осадження етанолом, ооберненно-фазова ВЕРХ, хроматографія на силікагелі, хроматографія на гепарин-сефарозі (ЗЕРНАКО5Е"М), хроматографія на аніонообмінній або катіонообмінній смолі (наприклад, на колонці з поліаспарагіновою кислотою), хроматофокусування, ДСН-ПААГ-електрофорез й осадження сульфатом амонію, залежно від антитіла, яке передбачається виділяти. У тому випадку, якщо конструкція антитіла відповідно до даного винаходу включає домен СНЗ, для очищення підходить смола ВаКегропіа АВХ (.Т. Вакег",
Філіпсбург, Нью-Джерсі).
Афінна хроматографія являє собою переважну техніку очищення. Матриця, до якої приєднаний афінний ліганд, найчастіше являє собою агарозу, однак доступні й інші матриці. Механічно стабільні матриці, наприклад, зі скла з контрольованим розміром пор або полі(стирендивініл)бензену забезпечують більші швидкості потоку та меншу тривалість обробки у порівнянні з досяжними при використанні агарози.
Крім того, відповідно до даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу або конструкцію антитіла, отриману відповідно до способу відповідно до даного винаходу. Для фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу переважно, щоб гомогенність зазначеної конструкції антитіла становила 280 95, переважніше - 281 96,282 90,283 96,284 95 або 285 95, більше переважно - 286 95,287 90,288 95,289 95 або 290 95, ще більше переважно (- 291 95,92 95,293 95,94 95 або 295595, і найбільше переважно - 296 оо, 297 зь,298 Уо або 299 95.
У даному документі термін "фармацевтична композиція" відноситься до композиції, яка підходить для введення пацієнту, переважно, пацієнту-людині. Зокрема, переважна фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить одну або сукупність зазначених конструкцій антитіл(а) відповідно до даного винаходу, переважно, у терапевтично ефективній кількості. Переважно, до складу із зазначеною фармацевтичною композицією додатково включений один або більше підходящих (фармацевтично ефективних) носіїв, стабілізаторів, допоміжних речовин, розріджувачів, солюбілізаторів, поверхнево-активних речовин, емульгаторів, консервантів й/або ад'ювантів.
Прийнятні складові зазначеної композиції, переважно, нетоксичні для реципієнтів у застосовуваних дозуваннях і концентраціях. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу включають, не обмежуючись перерахованими, рідкі, заморожені та ліофілізовані композиції.
Запропоновані відповідно до даного винаходу композиції можуть містити фармацевтично прийнятний носій. В цілому, у даному документі, "фармацевтично прийнятний носій" означає всі без винятку водні та неводні розчини, стерильні розчини, розчинники, буфери, наприклад, забуферений фосфатом сольовий розчин (ФСБ), воду, суспензії, емульсії, такі як емульсії олія/вода, різні типи змочувальних агентів, ліпосоми, дисперсійні середовища та покриття, які сумісні з рармацевтичним введенням, зокрема, з парентеральним введенням. Застосування таких середовищ й агентів у фармацевтичних композиціях добре відомо в даній області техніки, і склади з композиціями, що містять такі носії, можуть бути отримані із застосуванням добре відомих стандартних способів.
Відповідно до певних варіантів реалізації запропоновані фармацевтичні композиції, які містять конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу, і додатково містять одну або більше допоміжних речовин, таких як ілюстративно описані в зазначеному розділі та в інших розділах даного документа.
При цьому відповідно до даного винаходу допоміжні речовини можуть застосовуватися для різноманітних цілей, наприклад, для корекції фізичних, хімічних або біологічних властивостей складів, наприклад, для корекції в'язкості, і/або способів відповідно до даного винаходу, для поліпшення ефективності та/або стабілізації таких сполук і способів із захистом від розкладання та псування в результаті, наприклад, стресових впливів, що виникають під час виробництва, транспортування, зберігання, підготовки перед застосуванням і введення, а також згодом.
Відповідно до деяких варіантів реалізації зазначена фармацевтична композиція може містити матеріали для одержання сполук, призначені для модифікації, підтримки або збереження, наприклад, рН, осмолярності, в'язкості, прозорості, кольору, ізотонічності, аромату, стерильності, стабільності, швидкості розчинення або вивільнення, адсорбції або проникнення композиції (див. КЕМІМОТОМ' З
РНАВМАСЕШТІСА! 5СІЕМСЕ5, 181" Еайоп, (А.В. Сепгто, єй.), 1990, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу).
Відповідно до таких варіантів реалізації підходящі матеріали для одержання сполук можуть включати, не обмежуючись перерахованими: - амінокислоти, такі як гліцин, аланін, глутамін, аспарагін, треонін, пролін, 2-фенілаланін, у тому числі заряджені амінокислоти, переважно, лізин, лізин ацетат, аргінін, глутамат і/або гістидин - протимікробні засоби, такі як антибактеріальні та фунгіцидні агенти - антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, метіонін, сульфіт натрію або гідросульфіт натрію;
- буфери, буферні системи та буферні агенти, які застосовуються для підтримки фізіологічних або трохи більше низьких значень рН у композиції, як правило, у діапазоні значень рН від приблизно 5 до приблизно 8 або 9; прикладами буферів є борат, бікарбонат, Тгі5-НСІ, цитрати, фосфати або інші органічні кислоти, сукцинат, фосфат, гістидин й ацетат; наприклад Тгіз-буфер з рН, що становить приблизно 7,0-8,5, або ацетатний буфер з рН, що становить приблизно 4,0-5,5; - неводні розчинники, такі як пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як оливкова олія та підходящі для ін'єкцій органічні складні ефіри, такі як етилолеат; - водні носії, у тому числі вода, спиртові/водні розчини, емульсії або суспензії, у тому числі сольові розчини та забуферені середовища; - біорозкладані полімери, такі як складні поліефіри; - об'ємоутворюючі агенти, такі як манніт або гліцин; - хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТК); - ізотонічні та затримуючі абсорбцію агенти; - комплексоутворюючі агенти, такі як кофеїн, полівінілпіролідон, бета-циклодекстрин або гідроксипропіл-бета-циклодекстрин) - наповнювачі; - моносахариди; дисахарид; та інші вуглеводи (такі як глюкоза, манноза або декстрин); вуглеводи можуть являти собою нередукуючі цукри, переважно, трегалозу, сахарозу, октасульфат, сорбіт або - (низькомолекулярні) білки, поліпептиди або білковоподібні носії, такі як сироватковий альбумін людини або бичачий, желатин або імуноглобуліни, що переважно походять від людини; - фарбуючі та смакоароматичні агенти; - сірковмісні відновлювальні агенти, такі як глутатіон, тіоктова кислота, тіогліколят натрію, тіогліцерин, (альфа|-монотіогліцерин і тіосульфат натрію - агенти, що розбавляють; - емульгуючі агенти; - гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон - солеутворюючі протиїіони, такі як натрій; - консерванти, такі як протимікробні засоби, антиоксиданти, хелатуючі агенти, інертні гази та т.п.; прикладами є: хлорид бензалконію, бензойна кислота, саліцилова кислота, тимеросал, фенетиловий спирт, метилпарабен, пропілпарабен, хлоргексидин, сорбінова кислота або пероксид водню; - комплекси з металами, такі як комплекси білків із 7п; - розчинники та корозчинники (такі як гліцерин, пропіленгліколь або поліетиленгліколь); - цукри та цукрові спирти, такі як трегалоза, сахароза, октасульфат, манніт, сорбіт або ксиліт, стахіоза, манноза, сорбоза, ксилоза, рибоза, міоінозитоза, галактоза, лактит, рибіт, міоінозитол, галактит, гліцерин, циклітоли (наприклад, інозит), поліетиленгліколь; і багатоатомні цукрові спирти; - суспендуючі агенти; - поверхнево-активні речовини або змочувальні агенти, такі як плюроніки, ПЕГ, складні ефіри сорбіту, полісорбати, такі як полісорбат 20, полісорбат, тритон, трометамін, лецитин, холестерин, тілоксапол; поверхнево-активні речовини можуть являти собою детергенти, переважно, що мають молекулярну масу 21,2 кДа, і/або простий поліефір, переважно, що має молекулярну масу »3 кДа; необмежуючі приклади переважних детергентів представлені Ту'еєп 20, Тжееп 40, Тиуееп 60, Туееєп 80 і Тиуееп 85; необмежуючі приклади переважних простих поліефірів представлені ПЕГ 3000, ПЕГ 3350, ПЕГ 4000 і ПЕГ 5000; - агенти, що підвищують стабільність, такі як сахароза або сорбіт; - агенти, що підвищують тонічність, такі як галогеніди лужних металів, переважно хлорид натрію або калію, манніт, сорбіт; - основи для парентеральної доставки, у тому числі розчин хлориду натрію, розчин Рінгера з декстрозою, розчин декстрози та хлориду натрію, розчин Рінгера з лактатом, або нелетучі олії; - основи для внутрішньовенної доставки, у тому числі поповнювачі рідини та живильних речовин, поповнювачі електролітів (наприклад, на основі розчину Рінгера з декстрозою).
Для фахівців у даній області техніки очевидно, що різні складові фармацевтичної композиції (наприклад, перераховані вище) можуть надавати різні ефекти, наприклад, амінокислота може працювати як буфер, стабілізатор й/або антиоксидант; манніт може працювати як об'ємоутворюючий агент і/або підвищуючий тонічність агент; хлорид натрію може працювати як основа для доставки і/або підвищуючий тонічність агент; і т.п.
Передбачено, що композиція відповідно до даного винаходу може містити, крім поліпептиду відповідно до даного винаходу, визначеного у даному документі, додаткові біологічно активні агенти, залежно від передбачуваного застосування зазначеної композиції. Такі агенти можуть являти собою лікарські засоби, що виявляють дію на шлунково-кишковий тракт, лікарські засоби, що працюють як цитостатики, лікарські засоби, що запобігають гіперурикемію, лікарські засоби, що інгібують імунні реакції (наприклад, кортикостероїди), лікарські засоби, що модулюють запальну відповідь, лікарські засоби, що виявляють дію на систему кровообігу, та/або такі агенти, як цитокіни, відомі в даній області техніки. Також передбачене застосування конструкції антитіла відповідно до даного винаходу в котерапії, тобто в комбінації з іншим протираковим медикаментом.
Відповідно до деяких варіантів реалізації оптимальна фармацевтична композиція визначається фахівцем в даній області техніки на підставі, наприклад, передбачуваного способу введення, формату доставки та необхідного дозування. Див., наприклад, КЕМІМОТОМ'Є РНАКМАСЕШТІСАЇ. ЗСІЕМСЕ5, вище. Відповідно до деяких варіантів реалізації такі композиції можуть впливати на фізичний стан, стабільність, швидкість вивільнення іп мімо та швидкість виведення іп мімо конструкції антитіла відповідно до даного винаходу. Відповідно до деяких варіантів реалізації природа первинної основи або носія у фармацевтичній композиції може бути водною або неводною. Наприклад основою, що підходить, або носієм може бути вода для ін'єкцій, фізіологічний сольовий розчин або штучна спинномозкова рідина, з можливим додаванням інших матеріалів, широко застосовуваних у композиціях для парентерального введення. Нейтральний забуферений сольовий розчин або сольовий розчин, змішаний з сироватковим альбуміном, являє собою додаткові приклади основ.
Відповідно до деяких варіантів реалізації композиції, що містять конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу, можуть бути підготовлені для зберігання шляхом змішування вибраної композиції, що має необхідний ступінь чистоти, з необов'язковими рецептурними агентами (КЕМІМСТОМ'Є
РНАКМАСЕИШТІСАЇ ЗСІЕМСЕ5, вище) у формі ущільненого ліофілізату або водного розчину. Крім того, згідно з деякими варіантами реалізації конструкція антитіла відповідно до даного винаходу може бути введена до складу у вигляді ліофілізату із застосуванням підходящих допоміжних речовин, таких як сахароза.
У тих випадках, коли передбачається парентеральне введення, терапевтичні композиції для застосування відповідно до даного винаходу можуть бути представлені у формі апірогенного, прийнятного для парентерального введення, водного розчину, що містить необхідну конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу у фармацевтично прийнятній основі. Зокрема основою, що підходить для парентеральної ін'єкції є стерильна дистильована вода; у цьому випадку утримуючий конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу склад являє собою стерильний ізотонічний розчин, що оберігається належним чином. Згідно з деякими варіантами реалізації при одержанні сполуки необхідна молекула може бути включена до складу з агентом, таким як ін'єктовані мікросфери, біорозкладані частинки, полімерні сполуки (такі як полімолочна кислота або полігліколева кислота), гранули або ліпосоми, які можуть забезпечувати контрольоване або тривале вивільнення продукту, доставка якого може здійснюватися за допомогою депо-ін'єкції. Згідно з деякими варіантами реалізації може також застосовуватися гіалуронова кислота, ефект якої сприяє збільшенню тривалості знаходження в кровотоці. Згідно з деякими варіантами реалізації для введення необхідної конструкції антитіла може застосовуватися доставка лікарських засобів за допомогою пристроїв, що імплантуються.
Для фахівців у даній області техніки будуть очевидними додаткові фармацевтичні композиції, у тому числі сполуки, що містять конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу у вигляді сполук для тривалої або контрольованої доставки /вивільнення. Техніки одержання різноманітних інших сполук для тривалої або контрольованої доставки, таких як ліпосомні носії, біорозкладані мікрочастинки або пористі гранули й ін'єктовані депо, також відомі фахівцям в даній області техніки.
Див., наприклад, міжнародну заявку на патент МеРСТ/0593/00829, де описане контрольоване вивільнення пористих полімерних мікрочастинок для доставки фармацевтичних композицій. Сполуки для тривалого вивільнення можуть включати напівпроникні полімерні матриці у вигляді об'єктів певної форми, наприклад, плівок або мікрокапсул. Матриці для тривалого вивільнення можуть включати складні поліефіри, гідрогелі, полілактиди (згідно з описом у патенті США Мо 3773919 й опублікованій заявці на європейський патент МеЕР 058481), співполімери ГІ -глутамінової кислоти та гамма-етиляї - глутамату (Зіатап еї а!., 1983, Віороїутег5 2:547-556), полі(2-гідроксіетил-метакрилату) (І апдег еї аї., 1981, У. Віотей. Маїег. Нев. 15:167-277 і Іапдег, 1982, Спет. Тесп. 12:98-105), етиленвінілацетату (апдег еї аїЇ., 1981, вище) або полі-О(-)-3З-гідроксіолійної кислоти (опублікована заявка на європейський патент МЕР 133988). Композиції для тривалого вивільнення можуть також включати ліпосоми, які можуть бути отримані із застосуванням кожного з ряду способів, відомих в даній області техніки. Див., наприклад, Еррзіеїп еї аї., 1985, Ргос. Маї!. Асай. Зсі. О.5.А. 82:3688-3692; опубліковані заявки на європейський патент Мо ЕР 036676; МеЕР 088046 і МеЕР 143949.
Зазначена конструкція антитіла може також бути розміщена в мікрокапсули, отримані, наприклад, із застосуванням технік коацервації або полімеризації на поверхні розділу фаз (наприклад, гідроксиметилцелюлозні або желатинові мікрокапсули та полі(метилметацилат)ні мікрокапсули, відповідно), у колоїдні системи доставки лікарських засобів (наприклад, ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії, наночастинки та нанокапсули) або в макроемульсії. Такі техніки розкриті в джерелі: Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїйса! Зсієпсев, 161й єдйоп, Оз5іо, А., Еа., (1980).
Фармацевтичні композиції, які застосовують для введення іп мімо, як правило, представлені стерильними сполуками. Стерилізація може здійснюватися шляхом фільтрації через мембрани для стерилізуючої фільтрації. Якщо здійснюється ліофілізація композиції, стерилізація із застосуванням зазначеного способу може бути проведена або до, або після ліофілізації та відновлення. Композиції для парентерального введення можуть зберігатися в ліофілізованій формі або у розчині. Композиції для парентерального введення зазвичай поміщають у контейнер з пристроєм для стерильного доступу, наприклад, пакет для внутрішньовенного введення розчинів або флакон із пробкою, яка може протикатися голкою для підшкірного введення.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу передбачені самозабуфериваючі склади, що містять конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу, які можуть застосовуватися в якості фармацевтичних композицій, згідно з описом у міжнародній заявці на патент УМО 06138181А2 (РСТ/Ш52006/022599). Описи стабілізації білків, матеріалів для сполук і способів, які підходять для застосування у зазначених випадках, представлені в різних джерелах, таких як: АгаКауа еї аї., "Зоїмепі іпіегасіп5 іп рпаптасешіса! Топтианйоп5, " Рпагт Кев. 8(3): 285-91 (1991); Кепагіск еї аї., "Рпувісаї «абіїй:ацноп ої ргоївіп5 іп адоеои5 5зоІшіоп" у керівництві: "Каїйопаї ЮОезідп ої баріе Ргоївіп Гогтиїайопв:
ТНеогу апа Ргасіїсе"; Сагрепієї апа Маппіпа, єдз. Рпаптасешіса! Віоїесппоіоду. 13: 61-84 (20052), і
Вапао!рн еї аї., "Зипасіапі-ргоївїп іпіегасіопв", РНапт ВіоїесппоїЇ. 13: 159-75 (2002); див., зокрема, фрагменти, що відносяться до допоміжних речовин і пов'язаних з ними способів, для одержання самозабуфериваючих білкових складів відповідно до даного винаходу, зокрема, білкових фармацевтичних продуктів і способів, для медичного застосування у ветеринарії та/або в людини.
Солі можуть застосовуватися відповідно до певних варіантів реалізації даного винаходу, наприклад, для корекції іонної сили й/або ізотоничності сполуки і/або для поліпшення розчинності та/або фізичної стабільності білка або іншого інгредієнта композиції відповідно до даного винаходу. Як добре відомо, іони можуть стабілізувати білки в їх нативному стані за допомогою зв'язування із зарядженими залишками на поверхні білка, екранування заряджених і полярних груп у білка та зменшення сили їх електростатичних взаємодій, взаємодій притягання та відштовхування. Іони також можуть стабілізувати білок у денатурованому стані за допомогою зв'язування, зокрема, з денатурованими пептидними зв'язками (--СОМН) зазначеного білка. Крім того, іонна взаємодія із зарядженими та полярними групами у білка також може зменшувати міжмолекулярні електростатичні взаємодії та, таким чином, запобігати або знижувати агрегацію та нерозчинність білків.
Ефекти іонних форм на білки значимо різняться. Була розроблена класифікація іонів й їх ефектів на білки, що включає декілька категорій, яка може застосовуватися при одержанні сполук з фармацевтичними композиціями відповідно до даного винаходу. Один із прикладів представлений рядом Гофмейстера, в якому іонні та полярні неіонні розчинені речовини розташовуються виходячи з надаваного ними ефекту на конформаційну стабільність білків у розчині. Стабілізуючі розчинені речовини звуться "космотропними". Дестабілізуючі розчинені речовини звуться "хаотропними".
Космотропи широко застосовуються у високих концентраціях (наприклад, 21 М сульфат амонію) для осадження білків з розчину ("висалювання"). Хаотропи широко застосовуються для денатурації та/або солюбілізації білків ("вВсалювання"). Відносна ефективність іонів для "всалювання" та "висалювання" визначає їхнє положення в ряді Гофмейстера.
Відповідно до різних варіантів реалізації даного винаходу в сполуках, що містять конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу, можуть застосовуватися вільні амінокислоти в якості об'ємоутворюючих агентів, стабілізаторів й антиоксидантів, а також в якості інших стандартних варіантів застосування. Лізин, пролін, серин й аланін можуть застосовуватися для стабілізації білків у складі. Гліцин підходить для застосування при ліофілізації для забезпечення належної структури та властивостей ущільненого ліофілізату. Аргінін може підходити для інгібування агрегації білків, як в рідких, так і в ліофілізованих сполуках. Метіонін підходить для застосування в якості антиоксиданту.
Поліоли включають цукри, наприклад, манніт, сахарозу та сорбіт, і багатоатомні спирти, такі як, наприклад, гліцерин і пропіленгліколь, і, стосовно до даного документа, полієтиленгліколь (ПЕГ) та родинні речовини. Поліоли є космотропами. Вони підходять для застосування в якості стабілізуючих агентів як у рідких, так і в ліофілізованих складах, для захисту білків від процесів фізичного та хімічного розкладання. Поліоли також підходять для корекції тонічності складів. Підходящими для застосування поліолами згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу є, серед інших, манніт, широко використовуваний для забезпечення структурної стабільності ущільненого ліофілізату в ліофілізованих складах. Він гарантує структурну стабільність ущільненого ліофілізату. Як правило, його застосовують разом з ліопротектором, наприклад, сахарозою. Сорбіт і сахароза відносяться до переважних агентів для корекції тонічності та стабілізаторів для захисту від викликаних заморожуванням і розморожуванням стресових впливів при транспортуванні або одержанні нефасованих продуктів у процесі виробництва. Редукуючі цукри (що містять вільні альдегідні або кетонові групи), такі як глюкоза та лактоза, можуть глікувати поверхню залишків лізину й аргініну.
Відповідно, у цілому вони не відносяться до переважних поліолів для застосування відповідно до даного винаходу. Крім того, цукри, які утворюють такі реакційноздатні групи, такі як сахароза, яка гідролізується з утворенням фруктози та глюкози в кислотних умовах, і, відповідно, обумовлює глікування, також, у зв'язку з цим, не відносяться до переважних поліолів відповідно до даного винаходу. ПЕГ підходить для стабілізації білків і в якості кріопротектора, й у зв'язку з цим може застосовуватися відповідно до даного винаходу.
Згідно з варіантами реалізації склади, які містять конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу, додатково містять поверхнево-активні речовини. Молекули білків можуть бути схильні до адсорбції на поверхнях, а також до денатурації та наступної агрегації на поверхнях розділу фаз повітря/рідина, тверда речовина/рідина та рідина/рідина. Зазначені ефекти зазвичай обернено пропорційні концентрації білка. Зазначені руйнівні взаємодії обернено пропорційні концентрації білка і, як правило, поглиблюються фізичним перемішуванням, наприклад, що виникають під час транспортування та маніпуляцій з продуктом. Поверхнево-активні речовини часто використовуються для запобігання, мінімізації або зменшення поверхневої адсорбції. Підходящі для цієї мети поверхнево-активні речовини відповідно до даного винаходу включають полісорбат 20, полісорбат 80, інші складні ефіри жирних кислот полієтоксилатів сорбітану, і полоксамер 188. Поверхнево-активні речовини також широко використовують для контролю конформаційної стабільності білків.
Застосування поверхнево-активних речовин у цьому зв'язку є білок-специфічним, оскільки будь-яка задана поверхнево-активна речовина, як правило, стабілізує деякі білки та дестабілізує інші.
Полісорбати схильні до окислювального розкладання та при поставці часто містять кількості пероксидів, достатні для окиснення бічних ланцюгів залишків білка, зокрема, метіоніну. Відповідно, полісорбати необхідно застосовувати з обережністю, й у випадку їх застосування повинні використовуватися мінімальні ефективні концентрації. У цьому відношенні полісорбати являють собою приклад підпорядкування загальному правилу, згідно з яким допоміжні речовини повинні використовуватися в мінімальних ефективних концентраціях.
Згідно з варіантами реалізації склади, які містять конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу, містять додатково один або більше антиоксидантів. Руйнівне окиснення білків у фармацевтичних складах певною мірою може бути попереджене шляхом підтримки належних рівнів кисню та температури у навколишньому середовищі та запобігання від впливу світла. Антиоксидантні допоміжні речовини можуть також застосовуватися для запобігання окислювального розкладання білків. До підходящих у зазначеному відношенні антиоксидантів відносяться відновлюючі агенти, поглиначі кисню/вільних радикалів і хелатуючі агенти. Антиоксиданти для застосування у терапевтичних білкових складах відповідно до даного винаходу переважно є водорозчинними та зберігають активність протягом всього строку придатності продукту. У зв'язку з цим ЕДТК являє собою переважний антиоксидант відповідно до даного винаходу. Антиоксиданти можуть ушкоджувати білки.
Наприклад, відновлюючі агенти, такі як глутатіон, зокрема, можуть руйнувати внутрішньомолекулярні дисульфідні зв'язки. Відповідно, антиоксиданти для застосування відповідно до даного винаходу вибирають, у тому числі так, щоб виключити або в достатній мірі знизити можливість ушкодження білків у складі ними самими.
Склади відповідно до даного винаходу можуть включати іони металів, що являють собою кофактори білків, необхідні для утворення білкових координаційних комплексів, такі як цинк, необхідний для утворення певних суспензій інсуліну. они металів також можуть інгібувати деякі процеси, що руйнують білки. Однак, іони металів також каталізують фізичні та хімічні процеси, що руйнують білки. они магнію (10-120 мМ) можуть застосовуватися для інгібування ізомеризації аспарагінової кислоти з утворенням ізоаспарагінової кислоти. они Са-2 (у концентрації до 100 мМ) можуть збільшувати стабільність дезоксирибонуклеази людини. Мао, Ми-2 ії 2пя2, однак, можуть дестабілізувати р-ДНКазу. Аналогічним чином, Саз2 і 572 можуть стабілізувати фактор МІІІ; він може бути дестабілізований Маг, Мп»2 і 2пя2, би»2 і Ре»2, і його агрегація може збільшуватися під дією іонів
А,
Варіанти реалізації складів, які містять конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу, додатково містять один або більше консервантів. Консерванти необхідні при розробці багатодозових парентеральних складів, що припускають більше ніж однократний витяг з одного контейнера. Їхня первинна функція складається в інгібуванні росту мікроорганізмів і забезпеченні стерильності продукту протягом всього строку придатності або тривалості застосування лікарського продукту. Широко використовувані консерванти включають бензиловий спирт, фенол і м-крезол. Хоча консерванти мають довгу історію застосування з низькомолекулярними парентеральними препаратами, розробка білкових складів, які включають консерванти, може являти собою складне завдання. Консерванти практично завжди чинять дестабілізуючий ефект на білки (обумовлюють агрегацію), що стало основним фактором, обмежуючим їхнє застосування у багатодозових білкових сполуках. До цих пір більшість складів із білююовими лікарськими засобами призначалися виключно для однократного застосування. Однак у тих випадках, коли можливе одержання багатодозових складів, це забезпечує додаткові переваги, які полягають у зручності для пацієнта та збільшенні ринкової реалізованості.
Гарним прикладом є гормон росту людини (лГР), розробка складів, які містять консерванти, з яким призвела до комерціалізації більше зручних систем з багаторазовою ін'єкційною ручкою. У цей час на ринку презентовано щонайменше чотири варіанти таких пристроїв-ручок зі складами з лГР, які містять консерванти. Нордитропін (рідина, Момо Могаї5К), нутропін АС (рідина, Сепепіесі) і генотропін
(ліофілізований - двокамерний картридж, РПпаптасіа 5 Оріопйп) містять фенол, тоді як до складу соматропа (ЕЇїї Шу) входить м-крезол. При одержанні та розробках лікарських форм, які містять консерванти, необхідно враховувати декілька аспектів. Ефективна концентрація консерванту в лікарському продукті повинна бути оптимізована. Для цього потрібне тестування заданого консерванту в лікарській формі у діапазоні концентрацій, що забезпечують протимікробну ефективність, але, що не порушують стабільність білка.
Як можна було б очікувати, розробка рідких складів, які містять консерванти, являє більшу складність, ніж розробка ліофілізованих сполук. Висушені заморожуванням продукти можуть бути ліофілізовані без консерванту та відновлені розріджувачем, що містить консервант, у момент застосування. Таким чином скорочується період часу, протягом якого консервант контактує з білком, що значно мінімізує асоційовані ризики для стабільності У випадку рідких сполук ефективність консерванту та стабільність повинні зберігатися протягом всього строку придатності продукту (приблизно 18-24 місяці) Важливо відзначити, що ефективність консерванту повинна бути продемонстрована у підсумковому складі, що містить активний лікарський засіб і всі допоміжні компоненти.
Конструкції антитіла згідно з описом у даному документі можуть також входити до складу імуноліпосом. "Ліпосома" являє собою везикулу невеликого розміру, утворену ліпідами, фосфоліпідами та/або поверхнево-активними речовинами різних типів, яка підходить для доставки лікарського засобу ссавцеві. Компоненти ліпосоми зазвичай розташовуються у вигляді бішару, аналогічно розташуванню ліпідів у біологічних мембранах. Ліпосоми, що містять зазначена конструкцію антитіла, отримують із застосуванням способів, відомих в даній області техніки, наприклад, згідно з описом у джерелах: Ерзієїп еї аїЇ., Ргос. Май. Асай. сі. ОБА, 82: 3688 (1985);
Нулапад еї аї., Ргос. Май Асад. Зсі. О5А, 77: 4030 (1980); патенти США Мо4485045 і Мо4544545; і УМО 97/38731. Ліпосоми зі збільшеним часом циркуляції описані у патенті США Мо 5013556. Зокрема, ліпосоми, що підходять, можуть бути отримані методом обернено-фазового випаровування ліпідної композиції, яка містить фосфатидилхолін, холестерин і ПЕГ-дериватизований фосфатидилетаноламін (ПЕГ-ФЕ). Ліпосоми екструдують через фільтри з порами певного розміру для одержання ліпосом необхідного діаметра. Рар'-ррагменти конструкції антитіла відповідно до даного винаходу можуть бути кон'юговані з ліпосомами згідно з описом у джерелі: Магіїп еї аї. У. Віої. Спет. 257: 286-288 (1982), за допомогою реакції обміну дисульфідів. До складу ліпосоми необов'язково входить хіміотерапевтичний агент. Див. Сабі?7оп еї аї. У. Майопаї Сапсег Іпві. 81 (19) 1484 (1989).
Після одержання складу з фармацевтичною композицією вона може зберігатися у стерильних флаконах у вигляді розчину, суспензії, гелю, емульсії, твердої речовини, кристалічної речовини, або у вигляді дегідрованого або ліофілізованого порошку. Такі склади можуть зберігатися або в готовій до застосування формі, або у формі (наприклад, ліофілізованій), призначеній для відновлення перед введенням.
Біологічна активність фармацевтичної композиції, описаної у даному документі, може бути визначена, наприклад, шляхом проведення аналізів цитотоксичності, згідно з описом у представлених нижче прикладах, у МО 99/54440 або в джерелі: 5спіІегеїй еї аї., Сапсег Іттипої. Іттипоїпег. 20 (2005), 1-12. "Ефективність" або "іп мімо ефективність" у даному документі відноситься до відповіді на терапію фармацевтичною композицією відповідно до даного винаходу, за оцінкою із застосуванням, наприклад стандартизованих критеріїв відповіді Національного інституту онкології (МСІ). Успішність або іп мімо ефективність терапії із застосуванням фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу відноситься до ефективності композиції для здійснення передбаченого призначення, тобто здатності зазначеної композиції призводити до необхідного ефекту, тобто виснаженню за патологічними клітинами, наприклад, пухлинними клітинами. Моніторинг ефективності іп мімо може проводитися із застосуванням загальноприйнятих стандартних способів оцінки відповідних нозологічних одиниць, у тому числі, але не обмежуючись перерахованими, підрахунку лейкоцитів, підрахунку формених елементів, сортування клітин з активованою флуоресценцією, аспірації кісткового мозку. Крім того, можуть використовуватися різні специфічні для захворювання клінічні біохімічні показники та інші загальноприйнятні стандартні способи. Крім того, можуть застосовуватися комп'ютерна томографія, рентген, ядерна магнітно-резонансна томографія (наприклад, для оцінки на основі прийнятих Національним інститутом онкології критеріїв відповіді (Спезоп ВО, Ногпіпд 5, Соїтег
В, Зпірр МА, Різпег ВІ, Соппоге УМ, Гівїег ТА, Мов5е У, СтПШо-І оре? А, Надепреек А, Сабапіїав ЕК,
Кіїррепвієп 0, Ніддетапп МУ/, Савзіеїййпо В, Наттіз МІ, Аптійаде 90, Сапег М, Норре В, СапеПовз СР.
Веротп ої ап іпіегпайопа! жоК5пор о 5іапдагаі2е гезропвзе спіегіа ог поп-подоакіп'є ІМтрпотав. МС зЗропзогей Іпіегпайопа! УмогКіпд Сгоир. У Сіїп ОпсоїЇ. 1999 Арг;17(4):1244)), позитронно-емісійне томографічне сканування, підрахунок лейкоцитів, підрахунок формених елементів, сортування клітин з активованою флуоресценцією, аспірація кісткового мозку, біопсія/гістологічні дослідження лімфатичних вузлів, а також різні клінічні біохімічні показники, специфічні для лімфоми (наприклад, рівень лактатдегідрогенази), та інші загальноприйнятні стандартні способи.
Інша серйозна складність при розробці лікарських засобів, таких як фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу, полягає у забезпеченні передбачуваності модуляції фармакокінетичних властивостей. Для цього може бути встановлений фармакокінетичний профіль кандидатного лікарського засобу, тобто профіль фармакокінетичних показників, що впливають на здатність конкретного лікарського засобу забезпечувати лікування заданого стану. Фармакокінетичні показники лікарського засобу, що виявляють вплив на здатність лікарського засобу забезпечувати лікування певної нозологічної одиниці, включають, не обмежуючись перерахованими: час напівжиття, об'єм розподілу, пресистемний метаболізм у печінці та ступінь зв'язування в сироватці крові. На ефективність певного лікарського агента може впливати кожний зі згаданих вище показників. "Час напівжиття" означає час, необхідний для елімінації 50 95 введеного лікарського засобу за рахунок біологічних процесів, наприклад, метаболізму, екскреції та т.п. Під "пресистемним метаболізмом у печінці" розуміють схильність лікарського засобу до метаболізування при першому контакті з печінкою, тобто під час першого проходження через печінку. "Об'єм розподілу" означає ступінь утримання лікарського засобу в різних компартментах організму, таких як, наприклад, внутрішньоклітинний та позаклітинний простір, тканини й органи та т.п., і розподіл лікарського засобу в межах зазначених компартментів. "Ступінь зв'язування в сироватці крові" означає схильність лікарського засобу до взаємодії та зв'язування з білками сироватки крові, такими як альбумін, що призводить до зниження або втрати біологічної активності зазначеного лікарського засобу.
Фармакокінетичні показники також включають біодоступність, латентний період (Тіад), Ттах, швидкість абсорбції, початку дії талабо Стах для заданої кількості введеного лікарського засобу. "Біодоступність" означає кількість лікарського засобу в компартменті крові. "Латентний період" означає період затримки між введенням лікарського засобу та його детекцією та можливістю вимірювання у крові або плазмі. "Ттах" являє собою період часу, після якого досягається максимальна концентрація лікарського засобу в крові, а "Стах" являє собою максимальну концентрацію в крові, що досягається для заданого лікарського засобу. На період часу до досягнення у крові або тканині концентрації лікарського засобу, яка необхідна для забезпечення його біологічного ефекту, впливають всі показники. Фармакокінетичні показники конструкцій біспецифічного антитіла, що демонструють міжвидову специфічність, які можуть бути визначені в ході доклінічного тестування на тваринах - приматах, що не є шимпанзе, згідно з описом вище, також наведені, наприклад, у публікації: 5спіІегеїй еї а. (Сапсег Іттипої. ІттипоїНег. 20 (2005), 1-12).
Відповідно до одного варіанта реалізації запропонована конструкція антитіла відповідно до даного винаходу або конструкція антитіла, отримана згідно зі способом відповідно до даного винаходу, для застосування при запобіганні, лікуванні або полегшенні гематологічного ракового захворювання або метастатичного ракового захворювання.
Склади, описані у даному документі, підходять в якості фармацевтичних композицій для лікування, полегшення та/або запобігання патологічного медичного стану згідно з описом у даному документі у пацієнта, що потребує цього. Термін "лікування" відноситься як до терапевтичного лікування, так і до профілактичних або превентивних заходів. Лікування включає застосування або введення зазначеної сполуки в організм, виділену тканину або клітину пацієнта, який страждає захворюванням/розладом, що має симптом захворювання/розладу або схильність до захворювання/розладу, для лікування, зцілення, пом'якшення, ослаблення, зміни, усунення, полегшення, поліпшення або впливу на зазначене захворювання, на симптом зазначеного захворювання або схильність до зазначеного захворювання.
Термін "полегшення" у даному документі відноситься до будь-якого поліпшення хворобливого стану пацієнта, який страждає пухлиною або раковим захворюванням, або метастатичним раковим захворюванням згідно з описом нижче у даному документі, шляхом введення суб'єкту, що потребує цього, конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу. Таке поліпшення може також виражатися у вигляді уповільнення або зупинки прогресування у пацієнта пухлини або ракового захворювання, або метастатичного ракового захворювання. Термін "запобігання" у даному документі значить уникнення виникнення або повторного виникнення у пацієнта пухлини або ракового захворювання, або метастатичного ракового захворювання згідно з описом нижче у даному документі, шляхом введення суб'єкту, що потребує цього, конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу.
Термін "захворювання" відноситься до будь-якого стану, при якому лікування зазначеною конструкцією антитіла або фармацевтичною композицією згідно з описом у даному документі забезпечує перевагу. Зазначений термін включає хронічні та гострі розлади або захворювання, в тому числі патологічні стани, що обумовлюють схильність ссавця до розглянутого захворювання. "Неоплазма" являє собою аномальне зростання тканини, зазвичай, але не завжди формуючої утворення. У зазначеному випадку утворення, що формується згодом, зазвичай називають "пухлиною". Неоплазми або пухлини можуть бути доброякісними, потенційно злоякісними (передраковими) або злоякісними. Злоякісні неоплазми, як правило, називають раком. Вони зазвичай впроваджуються в навколишню тканину та руйнують її, і можуть утворювати метастази, тобто поширюються в інші частини, тканини або органи організму. Таким чином, термін "метастатичне ракове захворювання" охоплює метастази в інші тканини або органи, відмінні від уражених вихідною пухлиною. Лімфоми та лейкози являють собою лімфоїдні неоплазми. Для цілей даного винаходу вони також охоплені термінами "пухлина" або "ракове захворювання".
Згідно з переважним варіантом реалізації даного винаходу гематологічне ракове захворювання являє собою ГМЛ, і метастатичне ракове захворювання може походити з нього.
Переважні пухлинні або ракові захворювання в контексті даного винаходу вибрані з групи, що складається з раку молочної залози, карциноїдної пухлини, раку шийки матки, раку ободової та прямої кишки, раку ендометрію, раку шлунка, раку голови та шиї, мезотеліоми, раку печінки, раку легені, раку яєчників, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку шкіри, раку нирок і раку шлунка.
Більше переважно, пухлинне або ракове захворювання, яке переважно являє собою солідну пухлину, може бути вибране з групи, що складається з раку яєчників, раку підшлункової залози, мезотеліоми, раку легені, раку шлунка та раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом. Метастатичне ракове захворювання може походити з будь-якого з перерахованих вище захворювань.
Відповідно до даного винаходу також запропонований спосіб лікування або полегшення гематологічного ракового захворювання або метастатичного ракового захворювання, який включає етап введення суб'єкту, що потребує цього, конструкції антитіла відповідно до даного винаходу або конструкції антитіла, отриманої згідно зі способом відповідно до даного винаходу.
Терміни "суб'єкт, що потребує" або "потребують лікування" суб'єкти включає суб'єктів, що вже страждають розладом, а також суб'єктів, зазначений розлад в яких передбачається запобігти. Суб'єкт, що потребує, або "пацієнт" включає людину та інших суб'єктів-ссавців, що отримують профілактичне або терапевтичне лікування.
Зазначену конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу зазвичай розробляють з врахуванням специфічних шляхів і способів введення, специфічних дозувань та частот введення, специфічних варіантів лікування специфічних захворювань, у тому числі діапазонів біодоступності та стійкості. Матеріали композиції переважно вводять до складу в концентраціях, прийнятних для ділянки введення.
Відповідно, згідно з даним винаходом можуть розроблятися сполуки та композиції для доставки за допомогою будь-якого підходящого способу введення. У контексті даного винаходу шляхи введення включають, не обмежуючись перерахованими, наступні: - місцевий (наприклад, нашкірний, інгаляційний, назальний, очний, аурикулярний/ вушний, вагінальний, мукозальний); - ентеральний (наприклад, пероральний, шлунково-кишковий, сублінгвальний, сублабіальний, буккальний, ректальний); і - парентеральний (наприклад, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньокістковий, внутрішньом'язовий, інтрацеребральний, інтрацеребровентрикулярний, епідуральний, інтратекальний, підшкірний, внутрішньочеревинний, екстраамніотичний, внутрішньосуглобний, внутрішньосерцевий, внутрішньошкірний, внутрішньоосередковий, внутрішньоматковий, внутрішньопузирний, інтравітреальний, черезшкірний, інтраназальний, трансмукозальний, внутрішньосуглобний, інтралюмінальний).
Фармацевтичні композиції та конструкція антитіла відповідно до даного винаходу, зокрема, підходять для парентерального введення, наприклад, для підшкірної або внутрішньовенної доставки, наприклад, шляхом ін'єкції, такої як болюсна ін'єкція, або шляхом інфузії, такої як безперервна інфузія.
Фармацевтичні композиції можуть вводитися із застосуванням медичного пристрою. Приклади медичних пристроїв для введення фармацевтичних композицій описані у патентах США Мо 4475196;
Мо 4439196; Мо 4447224; Мо 4447233; Мо 4486194; Мо 4487603; Мо 4596556; Мо 4790824; Мо 4941880; Мо 5064413; Мо 5312335; Мо 5312335; Мо 5383851; і Мо 5399163.
Зокрема, відповідно до даного винаходу запропоноване безперебійне введення підходящої композиції. Згідно з необмежуючим прикладом безперебійне або по суті безперебійне, тобто безперервне введення може бути реалізоване із застосуванням насосної системи малого розміру, що носиться пацієнтом, для дозованого притоку терапевтичного агента в організм пацієнта.
Фармацевтична композиція, що містить конструкцію антитіла відповідно до даного винаходу, може вводитися із застосуванням зазначених насосних систем. Такі насосні системи широко відомі в даній області техніки, і зазвичай мають на увазі періодичну заміну картриджів, що містять терапевтичний агент для інфузії. Заміна картриджа в такій насосній системі може викликати тимчасову перерву в безперебійному в решту часу надходженні терапевтичного агента в організм пацієнта. У такому випадку однаково вважається, що фаза введення до заміни картриджа та фаза введення після заміни картриджа, у рамках значень фармацевтичних методів і способів відповідно до даного винаходу, у сукупності забезпечують "безперебійне введення" такого терапевтичного агента.
Безперервне або безперебійне введення конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу може здійснюватися внутрішньовенно або підшкірно за допомогою пристрою для доставки текучих середовищ або насосної системи малого розміру, яка включає механізм приведення текучого середовища в рух для забезпечення переміщення текучого середовища з резервуара, і пусковий механізм для запуску механізму, що переміщає. Насосні системи для підшкірного введення можуть включати голку або канюлю для проколювання шкіри пацієнта та доставки підходящої композиції в організм пацієнта. Зазначені насосні системи можуть бути зафіксовані безпосередньо на шкірі або приєднані до шкіри пацієнта незалежно від вени, артерії або кровоносної судини, що забезпечує прямий контакт насосної системи та шкіри пацієнта. Насосна система може бути приєднана до шкіри пацієнта протягом періоду від 24 годин до декількох днів. Насосна система може мати незначний розмір і містити резервуар малого об'єму. Згідно з необмежуючим прикладом об'єм резервуара для підходящої для введення фармацевтичної композиції може становити від 0,1 до 50 мл.
Безперервне введення може також здійснюватися черезшкірно за допомогою пластиру, який носиться на шкірі та підлягає заміні через певні інтервали часу. Фахівцю в даній області техніки відомі системи доставки лікарських засобів із застосуванням пластиру, що підходять для зазначеної мети.
Слід зазначити, що черезшкірне введення, зокрема, підходить для безперебійного введення, оскільки заміна першого витраченого пластиру може сприятливим чином здійснюватися одночасно з розміщенням нового другого пластиру, наприклад, на поверхні шкіри у безпосередній близькості від першого витраченого пластиру та безпосередньо до видалення першого витраченого пластиру.
Проблеми, пов'язані з перериванням надходження або відключенням джерела живлення, не виникають.
У тому випадку, якщо фармацевтична композиція була ліофілізована, ліофілізований матеріал спочатку відновлюють у підходящій рідині перед введенням. Ліофілізований матеріал може бути відновлений, наприклад, у бактеріостатичній воді для ін'єкцій (ВУМЕЇ!), фізіологічному сольовому розчині, забуференому фосфатом сольовому розчині (ФСБ), або у тому самому складі, в якому перебував білок до ліофілізації.
Композиції відповідно до даного винаходу можуть вводитися суб'єкту у підходящій дозі, яка може бути визначена, наприклад, у дослідженнях з ескалацією дози з введенням зростаючих доз, що демонструють міжвидову специфічність конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу, описаних у даному документі приматам, що не є шимпанзе, наприклад, макакам. Згідно з описом вище, конструкція антитіла, що демонструє міжвидову специфічність, згідно з описаним у даному документі винаходом може сприятливим чином застосовуватися в ідентичній формі при доклінічному тестуванні у приматів, що не є шимпанзе, і в якості лікарського засобу в людини. Схему дозування визначає лікар з урахуванням клінічних факторів. Як добре відомо в області медицини, дозування для кожного пацієнта залежать від багатьох факторів, у тому числі від розміру пацієнта, площі поверхні тіла, віку, конкретної сполуки, введення якої передбачається здійснювати, статі, часу та способу введення, загальний стан здоров'я, та інші лікарські засоби, які вводяться одночасно.
Термін "ефективна доза" або "ефективне дозування" визначений як кількість, достатня для досягнення або щонайменше часткового досягнення необхідного ефекту. Термін "терапевтично ефективна доза" визначений як кількість, достатня для лікування або щонайменше часткової зупинки захворювання та його ускладнень у пацієнта, що вже страждає від зазначеного захворювання.
Кількості або дози, ефективні при зазначеному застосуванні, залежать від підлягаючого лікуванню стану (призначенню) конструкції, що доставляється, антитіла, терапевтичних умов і цілей, важкості захворювання, що передує терапії, клінічній історії пацієнта та відповіді на терапевтичний агент, способу введення, розміру (маси тіла, площі поверхні тіла або розміру органа) та/або стану (віку та загального стану здоров'я) пацієнта, і загального стану власної імунної системи пацієнта. Належна доза може бути скоректована за розсудом лікаря таким чином, щоб вона могла бути введена пацієнту одноразово або у вигляді серії введень, і забезпечувати оптимальний терапевтичний ефект.
Типове дозування може варіювати в діапазоні від приблизно 0,1 мкг/кг до приблизно 30 мг/кг або більше, залежно від згаданих вище факторів. Згідно з конкретними варіантами реалізації дозування може варіювати в діапазоні від 1,0 мкг/кг до приблизно 20 мг/кг, необов'язково - від 10 мкг/кг до приблизно 10 мг/кг, або від 100 мкг/кг до приблизно 5 мг/кг.
Терапевтично ефективна кількість конструкції антитіла відповідно до даного винаходу переважно призводить до зменшення важкості симптомів захворювання, збільшення частоти або тривалості періодів без симптомів захворювання або запобігання порушення або інвалідності внаслідок ураження захворюванням. Для лікування експресуючих ЕГТЗ3 пухлин терапевтично ефективна кількість конструкції антитіла відповідно до даного винаходу, наприклад, спрямованого проти ЕІ ТЗ/проти СОЗ конструкції антитіла, переважно інгібує зростання клітин або зростання пухлини щонайменше приблизно на 20 95, щонайменше приблизно на 40 95, щонайменше приблизно на 50 95, щонайменше приблизно на 6095, щонайменше приблизно на 7095, щонайменше приблизно на 8095 або щонайменше приблизно на 90 95 відносно пацієнтів, що не отримують лікування. Здатність сполуки інгібувати зростання пухлини може бути оцінена в моделі на тваринах для прогнозування ефективності відносно пухлин людини.
Фармацевтична композиція може вводитися в якості єдиного терапевтичного засобу або, в міру необхідності, у комбінації з додатковими видами терапії, такими як протиракова терапія, наприклад, з іншими білковоподібними та небілковоподібними лікарськими засобами. Зазначені лікарські засоби можуть вводитися одночасно з композицією, що містить конструкцію антитіла згідно з описаним у даному документі винаходом або окремо, до або після введення зазначеної конструкції антитіла, у встановлений термін й у встановлених дозах.
Термін "ефективна нетоксична доза" у даному документі відноситься до дози, що переноситься, запропонованої відповідно до даного винаходу конструкції антитіла, досить високої для того, щоб призводити до виснаження за патологічними клітинами, елімінації пухлини, зменшення розмірів пухлини або стабілізації захворювання без або по суті без значних токсичних ефектів. Такі ефективні нетоксичні дози можуть бути визначені, наприклад, у ході досліджень з ескалацією дози, описаних в даній області техніки, і повинні бути нижче дози, індукуючої серйозні небажані побічні явища (дозолімітуюча токсичність, ДЛТ).
Термін "токсичність" у даному документі відноситься до токсичних ефектів лікарського засобу, які проявляються у вигляді небажаних явищ або серйозних небажаних явищ. Зазначені побічні явища можуть відноситися до відсутності переносимості зазначеного лікарського засобу в цілому та/або відсутності місцевої переносимості після введення. Токсичність може також включати тератогенні або канцерогенні ефекти, які обумовлюються лікарським засобом.
Термін "безпека", "безпека іп мімо" або "переносимість" у даному документі відноситься до введення лікарського засобу без індукування серйозних небажаних явищ безпосередньо після введення (місцева переносимість) та протягом більше тривалого періоду застосування зазначеного лікарського засобу. "Безпека", "Сезпека іп мімо" або "переносимість" може оцінюватися, наприклад, через регулярні проміжки часу під час лікування й у період наступного спостереження. Вимірювання включають клінічну оцінку, наприклад, органних проявів, і скринінг аномалій лабораторних показників.
Може здійснюватися клінічна оцінка та відхилення від нормальних результатів реєструють/кодують згідно зі стандартами МСІ-СТС і/або МеаОкКА. Оцінка органних проявів може включати оцінку за такими критеріями, як алергія/мунологія, кров/кістковий мозок, серцева аритмія, коагуляція та т.п., відповідно до представлених, наприклад, у Загальних термінологічних критеріях небажаних явищ, м3.0 (СТСАЕ). Лабораторні показники, які можуть бути протестовані, включають, наприклад, гематологічні, клінічні хімічні показники, коагулограму й аналіз сечі, а також дослідження інших біологічних рідин, таких як сироватка, плазма, лімфатична або спинномозкова рідина, ліквор і т.п. Оцінка безпеки може, відповідно, здійснюватися, наприклад, шляхом фізикального обстеження, технік візуалізації (тобто ультразвуку, рентгену, КТ-сканування, магнітно-резонансної візуалізації (МРТ), інших вимірювань із застосуванням технічних пристроїв (тобто електрокардіограми), за основними показниками життєдіяльності, зміни лабораторних показників і реєстрації небажаних явищ. Наприклад, небажані явища у приматів, що не є шимпанзе, при застосуванні й у способах відповідно до даного винаходу можуть бути досліджені гістопатологічними та/або гістохімічними способами.
Вищезгадані терміни також згадуються, наприклад, в 56: Доклінічна оцінка безпеки лікарських засобів, отриманих біотехнологічними способами ("Ргесіїпіса! затес(у емаІцчайоп ої Біоїесппоіоду-дегмеа рпаптасецшіісаіІ5"); Гармонізоване тристороннє керівництво ІСН; збори Керуючого комітету ІСН 16 липня 1997 р.
Згідно з додатковим варіантом реалізації даного винаходу запропонований набір, який містить конструкцію з антитілом відповідно до даного винаходу, конструкцію антитіла, отриману згідно зі способом відповідно до даного винаходу, полінуклеотид відповідно до даного винаходу, вектор відповідно до даного винаходу та/або клітину-хазяїна відповідно до даного винаходу.
У контексті даного винаходу термін "набір" означає два або більше компонентів - один із яких відповідає конструкції антитіла, фармацевтичній композиції, вектору або клітині-хазяїну відповідно до даного винаходу - спільно запакованих у контейнер, реципієнта або іншим способом. Таким чином, набір може бути описаний як сукупність продуктів і/або пристосувань, достатніх для досягнення певної мети, який може продаватися у вигляді єдиного комплекту.
Набір може містити один або більше реципієнтів (таких як сосуди, ампули, контейнери, шприци, флакони, пакети) будь-якої підходящої форми, розміру та з будь-якого підходящого матеріалу (переважно, водонепроникного, наприклад, пластику або скла), які містять конструкцію антитіла або фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу у підходящому дозуванні для введення (див. вище). Зазначений набір може додатково містити інструкції із застосування (наприклад, у формі буклету або інструкції для експлуатації), засоби для введення конструкції антитіла відповідно до даного винаходу, такі як шприц, насос, пристрій для інфузії або т.п., засоби для відновлення конструкції антитіла відповідно до даного винаходу та/або засоби для відновлення конструкції антитіла відповідно до даного винаходу.
Відповідно до даного винаходу також запропоновані набори, які містять форми для однодозового введення. Набір відповідно до даного винаходу може також містити перший реципієнт, який містить висушену/ліофілізовану конструкцію антитіла, і другий реципієнт, який містить водний склад. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу запропоновані набори, які містять однокамерні та багатокамерні попередньо заповнені шприци (наприклад, шприци з рідинами та шприци з ліофілізатом).
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фіг. 1: (а) Схематичне зображення структури мономерного білка ЕРІТЗ3 і (Б) кристалічна структура гомодимера ЕГТ3, взаємодіючого з гомодимером РТ о.
Фіг. 2:
Схематичне зображення структури молекул химерного ЕТЗ3 людини/миші, які застосовують для визначення характеристик зв'язуючого епітопний кластер елемента
Фіг. 3:
Схематичне зображення структури усічених конструкцій РІ.Т3, які застосовують для визначення характеристик зв'язуючого епітопний кластер елемента
Фіг. 4:
Аналіз конкуренції зв'язуючого ЕІТЗ3 елемента відповідно до даного винаходу з лігандом РІ ТЗ за зв'язування РІ Т3.
Клітини СНО, трансфіковані РІ ТЗ людини, інкубували у присутності та під час відсутності 10 мкг/мл ліганду РІТЗ3 протягом 30 хвилин (без етапу промивання). Додавали периплазматичні заготовки 5сЕм й інкубували протягом 30 хвилин. Детекцію проводили із застосуванням антитіла миші проти БАС кон'югованого з ФЕ антитіла кози проти антитіл миші та вимірювання середньої інтенсивності флуоресценції за допомогою ЕАСЗ (середній рівень (- ліганд) / середній рівень (без ліганду) "100 95)
Фіг. 5:
ЕАС5-аналіз зв'язування відібраних біспецифічних одноланцюгових конструкцій з міжвидовою специфічністю з клітинами СНО, трансфікованими ЕТЗ3 людини ("пи"), лінією СОЗ-Т- клітин людини
НРВАаїГ, клітин СНО, трансфікованих РІТЗ3 яванського макака ("супо") і лінією СОЗТ-клітин макаки
ГпРХ 4119. Червоною лінією позначені клітини, інкубувані з 2 мкг/мл очищеного мономерного білка, які потім інкубували з антитілом миші проти І2С і міченим ФЕ антитілом кози проти дО миші для детекції.
Чорна лінія на гістограмі відповідає негативному контролю: клітини, інкубовані тільки з антитілом проти І2С, а також міченим ФЕ антитілом для детекції (див. приклад 6).
Фіг. 6:
Цитотоксична активність, індукована відібраними одноланцюговими конструкціями з міжвидовою специфічністю, переспрямованими на виснажені за СО5б нестимульовані МКПК людини в якості ефекторних клітин і трансфіковані РІ-ТЗ людини клітини СНО в якості цільових клітин. (Приклад 9)
Фіг. 7:
Перехресно-реактивне зв'язування з СОЮЗ, РІ ТЗ та його ізоформами. 5 мкг/мл білка ВІТЕ: 4 "С 60 хв; 2 мкг/мл антитіла проти І2С ЗЕ5.АБ:4 "С, 30 хв; кон'юговане з ФЕ антитіло кози проти антитіл миші 1:100:4 7С, 30 хв
Фіг. 8:
Відсутність зв'язування з паралогами та нетрансфікованими СНО. 5 мкг/мл білка ВІіТЕ: 4 "С 60 хв; 2 мкг/мл антитіла проти І2С ЗЕ5.АБ: 4 "С, 30 хв; кон'юговане з ФЕ антитіло кози проти антитіл миші 1:100:4 7С, 30 хв
Фіг. 9:
Картування епітопних кластерів - Кластер Е!
Фіг. 10:
Конструкції з антитілом 5сЕс до РІТЗ активні при застосуванні нестимульованих МКПК людини проти трансфікованих РІ ТЗ людини клітин СНО у відсутності й у присутності РІ ТЗІ о (ліганд ЕГТ3)
Приклади:
Даний винахід проілюстрований наведеними нижче прикладами. Зазначені приклади не повинні бути витлумачені як обмежуючі об'єм даного винаходу. Даний винахід обмежений винятково формулою винаходу.
Приклад 1
Одержання клітин СНО, які експресують Р/І-ТЗ дикого типу та химерний БІ ТЗ
Антиген РІТЗ може бути підрозділений на шість різних субдоменів або областей, які визначені для прикладів 1 і 2. Послідовність АК зазначених п'яти субдоменів представлена у послідовностях 5ЕО ІЮ
МО: 814-818.
Одержували наступні молекули; див. також фіг. 1: - ГР людини - Ух РІЗ-ЕТ тихЕрС-рРЕРОНЕВА 5ЕО ІЮ МО: 827 - ГР людини - М5хРІЗ-ЕдтихЕрС-рРЕРОНЕВА 5ЕО ІЮ МО: 828 - ГР людини - М5хРІЗ-ЕЗтихЕрС-рРЕРОНЕВА 5ЕО ІЮ МО: 829 - (Р людини - М5хРІЗ-ЕЗАтихЕрС-РЕРОНЕВ 5ЕО І МО: 830 - (Р людини - М5хРІЗ-ЕЗзЗВтихЕрС-РЕРОНЕВ 5ЕО І МО: 831 - ГР людини - У5хРІЗ-Ед4тихЕрС-рРЕРОНЕВА 5ЕО ІЮ МО: 832 - ГР людини - М5хРІЗ-ЕбтихЕрС-рРЕРОНЕВА 5ЕО ІЮ МО: 833 - (Р людини - У5хРІЗ-ЕбтихЕрС-рРЕРОНЕВА 5ЕО ІЮ МО: 834 - ЇІ5Р людини - РІ ТЗ-повний ВКД миші
- ЇІ5Р людини - РІ ТЗ-повний ВКД людини - повнорозмірний ЕТЗ3 людини 5ЕО ІЮ МО: 801 - повнорозмірний РІ.Т3 яванського макака 5ЕО І МО: 802
Для одержання клітин СНО/НЕК, які експресують позаклітинний домен людини, миші та химерний позаклітинний домен (ВКД) РІ Т3, відповідні кодуючі послідовності ЕСТЗ людини, ЕТЗ миші та вісім версій химерних ЕГТЗ3 людини/миші (див. вище) клонували у плазміду, позначувану як РЕР-ОНЕВ (РЕР-ОНЕК описана в джерелі: Найт еї аЇ. Сапсег Іттипо! ІттипоїШйег 50 (2001) 141-150). Для експресії на поверхні клітин ЕЇТЗ людини та миші використовували оригінальний сигнальний пептид.
Всі процедури клонування проводили згідно зі стандартними протоколами (ЗатбгооК, МоїІесшіаг
Сіопіпу; А І арогаїгу Мапиаї, Зга еайіоп, Соїд брііпуд Наїбоиг І арогаїогу Ргев5, Соїд 5ргіпд Нагроиг,
Мем МогКк (2001)). Для одержання кожної конструкції відповідною плазмідою трансфікували дефіцитні за дигідрофолатредуктазою (ОНЕК) клітини СНО для еукаріотичної експресії згідно з описом в
Каштанп В... (1990) Меїйоад5 Епгутої. 185, 537-566.
Експресію ЕІТЗ людини, химерного ЕРІТЗ і РГТЗ миші на клітинах СНО верифікували із застосуванням ЕАСс5-аналізу.
Приклад 2
Картування епітопів конструкції антитіла проти ЕІ ТЗ
Клітини, трансфіковані ЕГТЗ3 людини, миші та молекулами химерного ЕТЗ людини (Див. приклад 1) забарвлювали неочищеним нерозведеним периплазматичним екстрактом, що містить конструкції біспецифічного антитіла до РІ Т3хСОЗ (зв'язуючий СОЗ домен позначений як 1І2С), злиті з альбуміном людини (варіант 1), у ФСОБ/1,595 ФТС. Зв'язані молекули детектували з отриманим власними засобами моноклональним антитілом миші проти зв'язуючого домену СОЗ (50 мкл), а потім кон'югованим з ФЕ ІдсС проти ЕРсо-гамма миші (1:100, 50 мкл; даскзоп Ітптипогезеагсйп Ж 115-116-071).
Всі антитіла роводили у ФСБ/ 1,5 95 ФТС. В якості негативного контролю використовували клітини, інкубовані з ФОБ/ 2 95 ФТС замість периплазматичного екстракту. Зразки оцінювали за допомогою проточної цитометрії.
Області, які розпізнавалися відповідними зв'язувальними РЇТЗ3 доменами, наведені в таблиці послідовностей (таблиця 2). Зникнення сигналу ГАС5 у відповідних химерних конструкціях РІ Т3, що містять епітопний кластер миші, реєстрували в якості підтвердження релевантності відповідного кластера для зв'язування. Відповідні результати у таблиці 2 узгоджуються з результатами у прикладі
З.
Приклад З
Одержання клітин СНО, які експресують РІ-ТЗ дикого типу й усічений БІ ТЗ3
Позаклітинний домен антигена ЕЇТЗ3 може бути підрозділений на різні субдомени або області, епітопні кластери Е1-ЕЄ, відповідно, обумовлені наступними положеннями амінокислот:
ЕТ АК 27-79 5ЕО ІЮ МО: 819
Е2 01 АК 79-167 5ЕО ІЮ МО: 820
ЕЗ 02 АК 168-244 5ЕО Ір МО: 821
ЕЗА 02А АК 168-206 5ЕО ІЮ МО: 822
ЕЗВ 028 АК 207-244 5ЕО ІЮ МО: 823
Е4 ОЗ АК 245-345 5ЕО ІЮ МО: 824
Е5 04 АК 346-434 5ЕО Ір МО: 825
Еб 05 АК 435-543 5ЕО ІЮ МО: 826
Для конструювання усічених молекул РЕГІ Т3, застосовуваних для картування епітопів (див. фіг. З), послідовності відповідних семи областей людини, а також п'ять комбінацій двох сусідніх областей людини (див. вище) заміняли на відповідні області з РЇ/ТЗ миші. Крім того, з С-кінцем химерних молекул за допомогою лінкера "с(((05" зливали М5-мітку (ОКРІРМРІ!СОГО5Т). Підсумкові послідовності химерних молекул представлені у послідовностях 5ЕО ІЮ МО: 827-834. Крім того, конструювали повнорозмірний ЕСТЗ людини (5ЕО ІЮ МО: 801) і повнорозмірний ЕІТ3 яванського макака (ЗЕО ІО МО: 802), обидва з міткою М5 (СКРІРМРІ ГО О5Т), злитою з С-кінцем за допомогою лінксера "бООО5".
Для одержання апіт- клітин СНО, які експресують представлені вище конструкції, відповідні кодуючі послідовності клонували у плазміду, позначену як РЕР-ОНЕВ (рЕБР-ОНЕК описана в джерелі:
Вайт єї а). Сапсег Іттипо! ІттипоїШег 50 (2001) 141-150). Одержували також клітини СНО, трансфіковані ЕГТЗ3 людини, однак без мітки М5. Всі процедури клонування проводили згідно зі стандартними протоколами (ЗатюогоокК, МоїІесціаг СіІопіпу; А Гарогафгу Мапаиаї, Зга еайіоп, Соїіа 5ргіпд
Нагбоишг Гарогаїогу Рге55, Соїй Зргіпд Нагроиг, Мем; МогКк (2001)). Для одержання кожної конструкції відповідною плазмідою трансфікували дефіцитні за ОНЕК клітини СНО для еукаріотичної експресії, згідно з описом у джерелі: Каштап К.). (1990) Меїпод5 Епгутої. 185, 537-566.
Експресію зазначених конструкцій на клітини СНО верифікували із застосуванням моноклонального антитіла миші Ідо2а проти мітки м5 (1 мкг/мл; АБО Зегоїес, Ж МСА 1360). Зв'язане моноклональне антитіло детектували із застосуванням кон'югованого з ФЕ Ід проти Ес-гамма миші. В якості негативного контролю клітини інкубували з ізотиповим контрольним антитілом замість першого антитіла. Зразки оцінювали за допомогою проточної цитометрії.
Результати зазначеного аналізу для розкритого зв'язуючого РІ Т3 елемента показані у таблиці 2.
Зазначені результати узгоджуються з аналізом на основі картування епітопів відповідно до прикладу 2.
Таблиця 2
Картування епітопу ван (нт кластер елемент кластер елемент кластер елемент в-- ТЕ КрКЮЄЮ;1Ї7л вна 02 | ІР2-45 | ( ще 16 | е--4 02 | ІРШ-46 | ( в- 7711121 | еще5 (ЕЕ | ІРС47 - ТЕ! | ещеб (ЕЕ | ІРС48 | З ( в-1111ТЕЇ | ещ-?7 02 | Ія2-49 -б6 77712! | ещ-е8 02 | ІРШС5О (ЕЕ в- ТЕ | ещ-29 (ЕЕ | ІРШ-ї! (ЕЕ Б ( в-8 777 Т2ЕЇ | е-що (ЕЕ | ІРШ52 --еЩ 777 Т2ЕЇ | е-! (ЕЕ | ІРС5З |в 8 в-о Те! | е-2 (ЕЕ | ІРР |в 8 в- 7 Т2Е' | е-533 (ЕЕ | ІРШ-55 (в Б( в-- ТЕ! | е-а4 (ЕЕ | ІРШ-5б6 | З -ї3 7 Т2Е'' | е-щ5 (ЕЕ | ІРС57 (ЕЕ З -- ТЕ! | е-щб (ЕЕ | ІРШ58 |! в-5 ТЕБЕ | е-37 (ЕЕ | ІРШ59 (ЕЕ ! -6 ТЕ! | е-838 (ЕЕ | ІРСбЄ0 (ЕЕ в-- ТЕ б | е-8е (ЕЕ | ІРС6Єї (8 в-- 7 Т2Е' | еШ-0 02 | ІРС-Сб62 |в 8 -- ТЕ! | еще (ЕЕ | ІРС-С63 |в 8 -о ТЕ | еще (2 | ІРС-С64 |в 8 --ї ТЕ | ещШ-3 02 | І-С656 | ( -2 06 | -щ4 | / 7! Є111171Р1
Приклад 4
Засноване на аналізі Віасоге визначення афінності антитіла у відношенні ЕСТЗ людини й яванського макака
Експерименти на основі аналізу Віасоге виконували із застосуванням рекомбінантних злитих білків
ЕГТ3-ВКД людини/яванського макака з альбуміном для визначення цільового зв'язування конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу.
Докладніше, сенсорні чипи СМ5 (СЕ Неаксаге) іммобілізували приблизно 600-800 КИ (одиниць відповіді) відповідного рекомбінантного антигена із застосуванням ацетатного буфера, рН 4,5, відповідно до інструкції виробника. Зразки з конструкцією біспецифічного антитіла до РІ! Т3хСОЗ3 завантажували у вигляді серійних розведень у наступних концентраціях: 50 нМ, 25 нМ, 12,5 нМ, 6,25
НМ ї 3,13 нМ у рухомому буфері НВ5З-ЕР (СЕ НеайНсаге). Швидкість потоку становила 30 мкл/хв протягом З хвилин, потім рухомий буфер НВ5-ЕР наносили повторно на 8 хв - 20 хв при швидкості потоку, що становить 30 мкл/хв. Регенерацію чипа виконували із застосуванням розчину 10 мМ гліцину, 10 мМ масі, рН 1,5. Набори даних аналізували із застосуванням програмного забезпечення
ВіагЕма! Зопїм'аге. Всього проводили два незалежних експеримента.
Крім того, в аналізі Віасоге підтверджували зв'язування конструкцій біспецифічного антитіла до
СОЗ людини та СОЗ макаки.
Приклад 5
Заснований на розподілі Скетчарда аналіз афінності конструкції біспецифічного антитіла до
ЕСтЗ3хСОЗ у відношенні ЕЇТЗ людини та макаки на цільових антиген-позитивних клітинах і визначення міжвидової різниці в афінності
Значення афінності конструкцій біспецифічного антитіла до Р/Т3хСОЗ відносно клітин СНО, трансфікованих РІТЗ3 людини або макаки, також визначали за допомогою аналізу Скетчарда, як найбільше надійного способу вимірювання потенційної різниці афінності у відношенні ЕЇТЗ3 людини та макаки. Для проведення аналізу Скетчарда здійснюють експерименти з насичуючим зв'язуванням із застосуванням моновалентної системи детекції для точного визначення моновалентного зв'язування конструкцій біспецифічного антитіла до РІ/Т3хСОЗ з відповідною лінією клітин. 2х107 клітин кожної відповідної лінії клітин (рекомбінантної експресуючої РІТЗ людини лінії клітин
СНО, рекомбінантної експресуючої РІТЗ макаки лінії клітин СНО) інкубували з 50 мкл потрійних серійних розведень (12 розведень 1:2) відповідної конструкції біспецифічного антитіла до Р/Т3хСОЗ3 (до досягнення насичення), починаючи з 10-20 нМ, з наступною інкубацією протягом 16 годин при 4 "С з перемішуванням й одним етапом залишкового промивання. Потім клітини інкубували додатково протягом години з 30 мкл розчину кон'югату СОЗхАГЕХАЯ488. Після одного етапу промивання клітини ресуспендували в 150 мкл РАС5-буфера, що містить 3,595 формальдегіду, інкубували протягом додаткових 15 хв, центрифугували, ресуспендували у ГАС5-буфері й аналізували із застосуванням апарата БАС5 Сапіо!! та програмного забезпечення БАС ЮОіма. Дані одержували в ході двох незалежних серій експериментів, кожна з яких включала три повторності. Виконували відповідний аналіз Скетчарда для екстраполяції максимального зв'язування (Втах). Визначали концентрації напівмаксимального зв'язування конструкцій біспецифічного антитіла до ЕЇТ3хСОЗ3, що відображають відповідні КО. Будували графіки значень отриманих у трьох повторностях вимірювань у вигляді гіперболічних кривих і 5-подібних кривих для демонстрації належних діапазонів концентрації від мінімального до оптимального зв'язування.
Приклад 6
Біспецифічне зв'язування та міжвидова перехресна реактивність
Для підтвердження зв'язування з РІ ТЗ і СОЗ людини, і з РІ ТЗ ї СОЗ яванського макака, конструкції біспецифічного антитіла відповідно до даного винаходу тестували за допомогою проточної цитометрії із застосуванням - клітин СНО, трансфікованих ЕГТЗ3 людини (ЗЕ ІЮ МО: 801), із застосуванням ізоформ ЕТЗ3 людини (ізоформа Р ТЗ людини (Т227М), див. зЕО ІЮ МО: 803 й ізоформа Р Т3-ІТО людини, див. БЗЕО
ІО МО:804), і ЕІ ТЗ макаки (ЗЕО ІО МО: 802), відповідно, - ліній позитивних за РІТЗ3 клітин ГМЛ людини ЕОЇ-1, МОЇ М-13 ї ММ4-11 (також прийнятні й інші лінії позитивних за РІ-ТЗ клітин людини) - лінії СОЗ-експресуючих клітин Т-клітинного лейкозу НРВ-АСГЇ людини (05М2, Брауншвейг,
АССА483), і - лінії СОЗ-експресуючих Т-клітин І пРх 4119 яванського макака
Для проведення проточної цитометрії по 200 000 клітин відповідних ліній інкубували протягом 60 хв при 4 "С з 50 мкл очищеної конструкції біспецифічного антитіла в концентрації 5 мкг/мл. Клітини дворазово промивали з ФСОБ/ 2 95 ФТтС і потім інкубували з антитілом миші власного виробництва (2 мкг/мл), специфічним у відношенні зв'язуючої СОЗ частини конструкцій біспецифічного антитіла протягом 30 хвилин при 4 "С. Після промивання зв'язані антитіла миші детектували із застосуванням антитіл кози проти Есу миші, кон'югованих з ФЕ (1:100) протягом 30 хвилин при 4 "С. Зразки оцінювали за допомогою проточної цитометрії. Нетрансфіковані клітини СНО використовували в якості негативного контролю.
Таблиця За
Значення афінності зв'язуючих РЕГІ ТЗ доменів:
Афінність у Різниця в
Епітопний Афінність у відношенні | відношенні ГІТ3"| афінності у
ЕГТЗ3-НГ ЕЕ ВІіТЕ кластер ЕТ3" людини згідно з | макаки згідно з відношенні аналізом Осіеї (НМ| аналізом Осівї ЕтЗ
ІнМІ КОтас/КОпи
Р Збхі2б-встс ЕЇ | 553020,08. | 4443072 | 08
Рі 5ахі2б-встс ЕЇ | 48б05б25 | 4143008 | 09
Таблиця ЗБ
Значення афінності для зв'язуючих СОЗ доменів
Афінність згідно з Афінність згідно з зфіннотіу
ЕІ ТЗ-НІЕ ВІТЕ Епітопний аналізом Віасоге у (аналізом Віасоге у ві й - . ; - . ; дношенні кластер відношенні РІ-Т3 відношенні ЕТ ЕІ ТЗ людини (НнМ|І макаки ІнМ|І КОотас/КОпи
Рі Зохі2С-встсо ЕЇ | вра | 6843009 | 08
РІ лбхі2б-встс ЕЇ | бовжома | 4еіз0ло | 08 2 щ БФ
Рі42хі2б-встс Б | 77 9изшоз | 7лзїниЗ | 082 щ "о"
Р Збхі2б-встс ЕЇ | 7.735014 | 60б:042 | 082 щ
Рі 5ахі2б-встс ЕЇ | 7 74бж0,80 | 56993078 | 082 щ «ДІ
Рі23хі2б-встс ЕЇ | 7 ебаомі! | 7873015 | 082 щ
РІ 4бхі2б-встс ЕЇ | 60647 | 4863035 | 08 (
Рі біхі2С-встс ЕЗ | 11.65.5148 | 9374146 | 082 щ
Приклад 7
Підтвердження відсутності зв'язування з паралогами людини
Паралогами РІТЗ людини КІТ м! (5ЕО ІЮ МО: 805), СБЕТК м! (ЗЕО ІЮ МО: 806), РОСЕКА (5ЕО ІЮ
МО: 807) ії МТМ му3 (ЗЕО ІО МО: 808) стабільно трансфікували клітини СНО. Послідовність паралога, що застосовують у даному прикладі, відповідає ідентифікованій у переліку послідовностей.
Таблиця 4а
Ідентичність паралогів послідовності РІ.ТЗ3 у межах повнорозмірної послідовності білка
Таблиця 4р
Ідентичність паралогів послідовності РІ.ТЗ3 в межах ВКД послідовності білка
Експресію білків підтверджували за допомогою ЕАСб-аналізу зі специфічними антитілами.
Проточно-цитометричний аналіз проводили згідно з описом у прикладі 6.
Приклад 8:
Ідентичність зародкової лінії людини
Для аналізу ідентичності/ подібності послідовності конструкцій антитіла з генами антитіл зародкової лінії людини зв'язуючі РІ/ТЗ3 домени відповідно до даного винаходу проводили вирівнювання згідно з описом нижче: вирівнювання повного Мі, включаючи всі області СОК; вирівнювання повного УН, включаючи області СОК 1 і 2, але не включаючи СОКЗ, відносно генів антитіл зародкової лінії людини (Мбразе). Більше докладна інформація наведена в описі даної заявки.
Приклад 9
Цитотоксична активність
Ефективність конструкцій біспецифічного антитіла до ЕЇ/ТЗ3хСОЗ відповідно до даного винаходу для переспрямовування ефекторних Т-клітин проти РІ ТЗ-експресуючих цільових клітин аналізували у п'яти аналізах цитотоксичності іп міїго: - Ефективність конструкцій біспецифічного антитіла до Р/Т3хСОЗ для переспрямовування стимульованих СЮО8- ефекторних Т-клітин людини проти трансфікованих ЕГТЗ людини клітин СНО вимірювали в ході 18-годинного аналізу вивільнення хрому-51. - Ефективність конструкцій біспецифічного антитіла до Р/Т3хСОЗ для переспрямовування стимульованих СО8я- ефекторних Т-клітин людини проти клітин позитивних за ЕГТЗ3 лініями ГМЛ людини ЕОЇ-1, МОЇ М-13 ї ММ4-11 (також прийнятні й інші позитивні за РТЗ3 людини лінії клітин) вимірювали в ході 18-годинного аналізу вивільнення хрому-51. - Ефективність конструкцій біспецифічного антитіла до ЕЇТ3хСОЗ для переспрямовування Т-клітин у нестимульованих МКПК людини проти трансфікованих ЕТЗ3 людини клітин СНО вимірювали в ході 48-годинного аналізу цитотоксичності на основі ЕАС5. Ефекторні клітини: нестимульовані МКПК людини (СО14-/2056-). Цільові клітини: ЕОЇ-1. Відношення ефекторних клітин до цільових клітин (Е:Т): 10:1. Білок ВІТЕ: відповідно до зазначеного
Конструкції антитіла до РІ /Т3хСОЗ 77... | вР39| веС16 | вія42 | ві зб | ві52 | нгз| гав | не
Ефекторні клітини: нестимульовані МКПК людини (СО14-/2056-). Цільові клітини: ММ4-11.
Відношення ефекторних клітин до цільових клітин (Е:Т): 10:1. Білок ВІіТЕ: відповідно до зазначеного.
Конструкції антитіла до РІ /Т3хСОЗ 77... | вР39| веС16 | вія42 | ві з6 | ві52 | нгз | гіаб | Ре - Ефективність конструкцій біспецифічного антитіла до РІ.Т3хСОЗ для переспрямовування Т-клітин у нестимульованих МКПК людини проти клітин позитивних за РІ.ТЗ3 лініями людини ГМЛ ЕОЇ -1, МОЇ М- 13 ї ММ4-11 (також прийнятні й інші позитивні за ЕГТЗ3 людини лінії клітин) вимірювали в ході 48- годинного аналізу цитотоксичності на основі ЕАС5. - Для підтвердження того, що перехресно-реактивні конструкції біспецифічного антитіла до
ЕСтЗ3хСОЗ3 здатні переспрямовувати Т-клітини макаки проти трансфікованих Р/І-ТЗ3 макаки клітин СНО, проводили 48-годинний аналіз цитотоксичності на основі ЕАС5 на лінії Т-клітин макаки в якості ефекторних Т-клітин. Ефекторні клітини: нестимульовані МКПК людини (СО14-/С2056-). Цільові клітини: трансфіковані ЕТЗ макаки клітини СНО. Відношення ефекторних клітин до цільових клітин (Е:Т): 10:1. Білок ВІТЕ: відповідно до зазначеного.
Конструкції антитіла до РІ /Т3хСОЗ 77... | вР39| вес16 | вія42 | ві з6 | ві52| наз наб | не
СОМ | 02 | 05 | 10 | 25 | 07 | 79 | 11 | 09 - Ефективність конструкцій біспецифічного антитіла до ЕЇТ3хСОЗ для переспрямовування Т-клітин у нестимульованих МКПК людини на трансфіковані ЕЇТЗ людини клітини СНО під час відсутності й у присутності ліганду ЕГТЗ вимірювали в ході 48-годинного аналізу цитотоксичності на основі ЕАС5.
Ефекторні клітини: нестимульовані МКПК людини (СО14-/2056-). Цільові клітини: трансфіковані РІ ТЗ людини клітини СНО. Відношення ефекторних клітин до цільових клітин (Е:Т): 10:1. Білок ВІТЕ: відповідно до зазначеного. гт3хсоЗ
РрЯ4охіДб-встс 7 Ї777110 Ї777771717117197 11111111 с
Рра3хіДб-всіс 7 Ї777717109777Ї777171717117115 11111114
Приклад 10.1
Аналіз вивільнення хрому на стимульованих Т-клітинах людини
Стимульовані Т-клітини, збагачені за СО8-Т-клітинами, одержували відповідно до наведеного нижче опису. Чашку Петрі (діаметром 145 мм, Огеіпег Віо-Опе сотбБН, Кремсмюнстер, Австрія) покривали комерційно доступним специфічним антитілом проти СОЗ (ОКТЗ, Огіпосіопе) у кінцевій концентрації 1 мкг/мл протягом 1 години при 37 "С. Незв'язаний білок видаляли шляхом одноетапного промивання ФСБ. У чашку Петрі з попередньо нанесеним покриттям додавали 3-5 х 107 МКПК людини в 120 мл КЕРМІ 1640 зі стабілізованим глутаміном / 10 95 ФТС / 20 од/мл ІЛ-2 (РгоЇІеикіпФ),
Спігоп) і стимулювали протягом двох днів. На третій день клітини збирали й одноразово промивали
ЕРМІ 1640. Додавали ІЛ-2 до кінцевої концентрації, що становить 20 од/мл, і культивували клітини повторно протягом 1 дня у тому самому клітинному культуральному середовищі, описаному вище.
Культуру збагачували цитотоксичними СО8-Т-лімфоцитами (СТІ) за допомогою виснаження за
СбразТ-клітинам і СО56-МК-клітинам із застосуванням гранул ЮОупа! відповідно до протоколу виробника.
Трансфіковані РІТ3 яванського макака або Р/Т3 людини цільові клітини СНО дворазово промивали ФСБ і мітили 11,1 мБк »'Стг у кінцевому об'ємі 100 мкл КРМІ з 50 95 ФТС протягом 60 хвилин при 37 "С. Потім мічені цільові клітини промивали З3-кратно 5 мл КРМІ та застосовували для аналізу цитотоксичності. Аналіз виконували в 96б-ямковому планшеті в загальному об'ємі, що становить 200 мкл, доповненого середовища КРМІ зі співвідношенням Е:Т, що становить 10:1.
Використовували початкову концентрацію 0,01 - 1 мкг/мл очищеної конструкції біспецифічного антитіла та її трикратні розведення. Час інкубації для зазначеного аналізу становив 18 годин.
Цитотоксичність визначали як відносні значення кількості хрому, що вивільняється, у супернатанті, стосовно до різниці максимального лізису (при додаванні Т/ійоп-Х) та спонтанного лізису (без ефекторних клітин). Всі вимірювання проводили у чотирьох повторностях. Вимірювання активності хрому в супернатантах виконували за допомогою лічильника гамма-випромінювання Ууігага 3" (Регкіп
ЕІтег І Ме Зсіепсе5 СІТрН, Кельн, Німеччина). Аналіз результатів проводили із застосуванням Ргізт 5 для УМіпдом/5 (версія 5.0, сСгарпРадй Зоїймаге Іпс., Сан-Дієго, Каліфорнія, США). Для порівняння цитотоксичної активності використовували значення ЕС5О, обчислені за допомогою аналітичної програми на підставі сигмоїдальних кривих залежності ефекту від дози.
Приклад 10.2
Ефективність переспрямовування стимульованих ефекторних Т-клітин людини проти трансфікованих ЕТЗ людини клітин СНО
Цитотоксичну активність конструкції біспецифічного антитіла до РЇ/Т3хСОЗ відповідно до даного винаходу аналізували в аналізі цитотоксичності з вивільненням хрому-51 (Сг) із застосуванням клітин
СНО, трансфікованих РІ ТЗ3 людини, в якості цільових клітин, і стимульованих СО8--Т-клітин людини в якості ефекторних клітин. Експеримент проводили згідно з описом у прикладі 10.1.
Приклад 10.3
Ефективність переспрямовування стимульованих ефекторних Т-клітин людини проти позитивної за ЕТ лінії клітин людини
Цитотоксичну активність конструкції біспецифічного антитіла до РІ/Т3хСО3 аналізували в аналізі цитотоксичності з вивільненням хрому-51 (Сг) із застосуванням позитивних за РІ ТЗ ліній клітин ГМЛ людини ЕОЇ-1, МОЇ М-13 і ММ4-11 в якості джерела цільових клітин, і стимульованих СО8--Т-клітин людини в якості ефекторних клітин. Зазначений аналіз проводили згідно з описом у прикладі 10.1.
Приклад 10.4
Аналіз цитотоксичності на основі ЕАС5 з нестимульованими МКПК людини
Виділення ефекторних клітин
Мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) людини одержували за допомогою центрифугування в градієнті щільності Ффіколу зі збагачених лімфоцитами складів (лейкотромбоцитарного шару), побічного продукту у банках крові, що збирають кров для переливання.
Лейкотромбоцитарний шар надавав локальний банк крові, і МКПК одержували у той самий день, коли проводився збір крові. Після центрифугування в градієнті щільності фіколу та ретельних промивань
ФСБ за Дульбекко (сірсо) еритроцити, що залишилися, видаляли з МКПК за допомогою інкубації з буфером для лізису еритроцитів (155 мМ МНеСІ, 10 мМ КНСсО», 100 мкМ ЕДТК). Тромбоцити видаляли з супернатантом після центрифугування МКПК при 100 х д. Лімфоцити, що залишилися, в основному включають В- та Т-лімфоцити, МК-клітини та моноцити. МКПК підтримували в культурі при 37 "С/5 95
Со» у середовищі ЕРМІ (8ібсо) з 10 95 ФТС (сірсо).
Виснаження за клітинами СО14: і 20567
Для виснаження за клітинами СО14- людини застосовували мікрогранули СО14 МісгоВеайдзь (Мійепу Віоїтес, МАС5, Я130-050-201), для виснаження за МК-клітинами людини - мікрогранули СО56
МістоВеадз (МАС5, 2130-050-401). МКПК підраховували та центрифугували протягом 10 хв при кімнатній температурі та 300 х д. Супернатант утилізували та клітинний осад ресуспендували в МАС5- буфері для виділення |8О мкл/ 107 клітин; ФСБ (Іпмігодеп, 220012-043), 0,5 95 (за об'ємом) ФСБ (сірсо, жо270-106), 2 мМ ЕДТК (Зідта-Аїагіси, 2ЖЕ-6511)). Додавали мікрогранули СО14 МісгоВеадз і СО56
МісгоВеавд5» (20 мкл/107 клітин) й інкубували протягом 15 хвилин при 4-8 "С. Клітини промивали МАС5- буфером для виділення (1-2 мл/107 клітин). Після центрифугування (див. вище), супернатант утилізували та клітини ресуспендували в МАС5-буфері для виділення (500 мкл/108 клітин). Потім виділяли негативні за СО14/С056 клітини із застосуванням І 5-колонок (Мінепуї Віоїес, 21 30-042-401).
МКПК без клітин СО14-/С056-- культивували на повному середовищі ЕРМІ, тобто КРМІ1640 (Віоспгот
Ас, ЖЕС1215) з додаванням 10 95 ФСБ (Віоспгот АС, Ж50115), 1х замінних амінокислот (Віоспгот Аа,
ЯКО293), 10 мМ буфера Нерезх (Віоспгот Ас, Я 1613), 1 мМ пірувату натрію (Віоспгот АС, Я 0473) і 100 од/мл пеніциліну/ стрептоміцину (Віоспгот АС, ЖА2213) при 37 "С в інкубаторі до застосування за призначенням.
Мічення цільових клітин
Для проточно-цитометричного аналізу лізису клітин застосовували флуоресцентний мембранний барвник БіОс ів (БіС) (МоїІесшаг Ргобе5, ЖУ22886) для мічення РІ ТЗ трансфікованих РІ ТЗ людини або макаки клітин СНО в якості цільових клітин і відмінності з ефекторними клітинами. Коротко, клітини збирали, однократно промивали ФСБ і доводили щільність клітин до 105 клітин/мл у ФСБ із 2 95 (за об'ємом) ФСБ і мембранним барвником біо (5 мкл/105 клітин). Після інкубації протягом З хвилин при 37 "С клітини дворазово промивали у повному середовищі ЕРМІ, і доводили кількість клітин до 1,25 х 105 клітин/мл. Життєздатність клітин визначали із застосуванням 0,5 95 (за об'ємом) ізотонічного розчину Еозину о (Коїй, 545380).
Аналіз на основі проточної цитометрії
Зазначений аналіз був розроблений для кількісного визначення лізису трансфікованих БІТ яванського макака або людини клітин СНО у присутності серійних розведень конструкції біспецифічного антитіла до РІ Т3. Рівні об'єми біО-мічених цільових клітин й ефекторних клітин (тобто
МКПК без СО14- клітин) змішували у співвідношенні Е:Т клітин, що становить 10:1. 160 мкл зазначеної суспензії переносили в кожну ямку 9б6-ямкового планшета. Додавали 40 мкл серійних розведень конструкцій біспецифічного антитіла до ЕІ ТЗ3хСОЗ і біспецифічного негативного контролю (конструкції біспецифічного антитіла на основі СОЗ, що розпізнає нерелевантний цільовий антиген), або повного середовища КРІМІ в якості додаткового негативного контролю. Опосередкована біспецифічним антитілом цитотоксична реакція тривала протягом 48 годин у зволоженому інкубаторі в атмосфері 7 95
СО». Потім клітини переносили в новий 9б-ямковий планшет і відслідковували втрату цілісності мембрани цільових клітин шляхом додавання йодиду пропідію (РІ) у кінцевій концентрації, що становить 1 мкг/мл. РІ являє собою не проникний через мембрану барвник, влучення якого в життєздатні клітини в нормі виключено, тоді як загиблі клітини поглинають його, що дозволяє ідентифікувати їх за флуоресцентним випромінюванням.
Зразки оцінювали за допомогою проточної цитометрії на апараті ЕАСзСапіо ІІ й аналізували із застосуванням програмного забезпечення ЕРАСс5ОЇма (і те, і інше від Весіоп Ріскіпзоп). Цільові клітини ідентифікували як біО-позитивні клітини. Рі-негативні цільові клітини класифікували як живі цільові клітини. Відсоток цитотоксичності розраховували за наступною формулою:
Цитотоксичність |961 - Б запибліцільові клітини х100 п цільові клітини п:число подій
Із застосуванням програмного забезпечення сСгарпРай Ргізт 5 (Сгарп Рай боймаге, Сан-Дієго) будували графік залежності відсотка цитотоксичності від відповідних концентрацій конструкції біспецифічного антитіла. Криві залежності "доза-відповідь" аналізували із застосуванням чотирьохпараметричних регресійних логістичних моделей для оцінки сигмоїдних кривих залежності "доза-відповідь" з фіксованим коефіцієнтом нахилу, й обчислювали значення ЕС50.
Приклад 10.5
Ефективність переспрямовування нестимульованих МКПК людини проти трансфікованих ЕТЗ3 людини клітин СНО
Цитотоксичну активність конструкцій біспецифічного антитіла до Р! Т3хСОЗ аналізували в аналізі цитотоксичності на основі ЕАСЗ із застосуванням трансфікованих ЕТЗ людини клітин СНО в якості цільових клітин і нестимульованих МКПИК людини в якості ефекторних клітин. Зазначений аналіз проводили згідно з описом у прикладі 8.4 вище.
Приклад 10.6
Ефективність переспрямовування нестимульованих МКК людини проти клітин позитивної за
ЕТ лінії карциноми яєчника людини
Цитотоксичну активність конструкцій біспецифічного антитіла до РІ Т3хСОЗ додатково аналізували в аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5 із застосуванням позитивних за ЕІ Т3 ліній клітин ГМЛ людини ЕОЇ-1, МОЇ М-13 і ММ4-11 в якості джерела цільових клітин і нестимульованих МКПК людини в якості ефекторних клітин. Зазначений аналіз проводили згідно з описом у прикладі 8.4 вище.
Приклад 10.7
Ефективність переспрямовування Т-клітин макаки проти експресуючих РІ ТЗ макаки клітин СНО
Нарешті, цитотоксичну активність конструкцій біспецифічного антитіла до РІ Т3хСОЗ аналізували в аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5З із застосуванням клітин СНО, трансфікованих ЕІТ3 макаки (яванського макака) в якості цільових клітин, і лінії Т-клітин макаки 4119І пРХ (Кпарре еї аї. Віоса 95:3256-61 (2000)) в якості джерела ефекторних клітин. Мічення цільових клітин - трансфікованих
ЕтТЗ макаки клітин СНО, й аналіз цитотоксичної активності на основі проточної цитометрії виконували згідно з описом вище.
Приклад 11
Конверсія мономерів у димери після (ї) трьох циклів заморожування/розморожування та (ії) 7 днів інкубації при концентрації 250 мкг/мл
Мономерну конструкцію біспецифічного антитіла до РІ/Т3хСОЗ піддавали різним стресовим впливам з наступним проведенням ЕХ високої роздільної здатності для визначення початкового відсотка мономерної конструкції антитіла, що зазнала конверсію в димерну конструкцію антитіла. () 25 мкг мономерної конструкції антитіла розводили загальним рецептурним буфером до концентрації, що становить 250 мкг/мл, а потім заморожували при -80 "С протягом 30 хвилин з наступним розморожуванням протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Після трьох циклів заморожування/розморожування визначали вміст димерів із застосуванням ВЕЕХ. (і) 25 мкг мономерної конструкції антитіла розводили загальним рецептурним буфером до концентрації, що становить 250 мкг/мл, з наступною інкубацією при 37 "С протягом 7 днів. Вміст димерів визначали із застосуванням ВЕЕХ.
Колонку для ЕХ високої роздільної здатності ТК (зе! (3000 БМУХІ (То5оп, Токіо, Японія) приєднували до апарата для швидкої рідинної хроматографії Акіа Ригійег 10 ЕРІ С (СЕ І іГезсіепсев), оснащеного автоматичним пробозабірником А9О5. Буфер для врівноважування колонки та рухомий буфер складалися з 100 мМ КНегРО-200 мМ Ма»5О04 з рН, доведеним до значення 6,6. Розчин антитіла (25 мкг білка) вносили в урівноважену колонку та проводили елюювання при швидкості потоку 0,75 мл/хв із максимальним тиском 7 МПа. Протягом всього аналізу проводили моніторинг оптичного поглинання при довжинах хвиль 280, 254 і 210 нм. Аналіз виконували шляхом інтегрування піків сигналу при 210 нм, внесених у форму для оцінки результатів аналізу програмного забезпечення
Акіа Опісогп. Вміст димерів розраховували шляхом розподілу площі піків для димерів на загальну площу піків для мономерів і димерів.
Приклад 12
Термостабільність
Температуру агрегації антитіл визначали згідно з описом нижче: 40 мкл розчину конструкції антитіла в концентрації 250 мкг/мл переносили в одноразову кювету та поміщали у пристрій для динамічного світлорозсіювання ЮупаРго Маповіаг (М/уа(. Зразок нагрівали від 40 "С до 70 "С зі швидкістю 0,5 "С/хв при постійній реєстрації вимірюваного радіуса. Збільшення радіуса, яке вказує на плавлення білка й агрегацію, використовують для обчислення температури агрегації конструкції антитіла із застосуванням пакета програмного забезпечення, що поставляється з прситроєм ОРІ 5.
Приклад 13
Стабільність після інкубації протягом 24 годин у плазмі людини
Очищені конструкції біспецифічного антитіла інкубували в співвідношенні 1:5 у пулі плазми людини при 37 "С протягом 96 годин у кінцевій концентрації, що становить 2-20 мкг/мл. Після інкубації у плазмі конструкції антитіла порівнювали в аналізі з вивільненням хрому-51 зі стимульованими збагаченими клітинами СО8«-Т-клітинами людини та трансфікованими РБІТЗ3 людини клітинами СНО у початковій концентрації, що становить 0,01-0,1 мкг/мл при відношенні кількості ефекторних клітин до цільових (ЕТ), що становить 10:1 (аналіз згідно з описом у прикладі 8.1). Неїінкубовані свіжорозморожені конструкції біспецифічного антитіла включали в якості контрольних.
Приклад 14
Мутність при концентрації антитіла 2500 мкг/мл 1 мл розчину очищеної конструкції антитіла з концентрацією 250 мкг/мл концентрували у центрифужному концентраторі до 2500 мкг/мл. Через 16 годин зберігання при 5 "С визначали мутність розчину антитіла шляхом вимірювання оптичного поглинання ОО 340 нм із загальним рецептурним буфером в якості фона.
Приклад 15
Гомогенність білка за оцінкою із застосуванням катіонообмінної хроматографії високої роздільної здатності
Гомогенність білка конструкцій антитіла відповідно до даного винаходу аналізували із застосуванням катіонообмінної хроматографії високої роздільної здатності (СІЕХ). мкг мономеру конструкції антитіла розводили 50 мл буфера для зв'язування А (20 мМ дигідрофосфату натрію, 30 мМ Масі, 0,01 95 октанату натрію, рН 5,5), і 40 мл зазначеного розчину вносили в колонку ВіоРго 5Р-Е об'ємом 1 мл (УМС, Німеччина) з'єднану з системою для швидкої рідинної хроматографії (ЕРІС) АКіа Місго (СЕ Неакйсаге, Німеччина). Після зв'язування зразка проводили етап промивання додатковою кількістю буфера для зв'язування. Для елюювання білка використовували лінійно зростаючий градієнт солі у буфері В (20 мМ дигідрофосфату натрію, 1000 мМ масі, 0,01 95 октанату натрію, рН 5,5) до 50 95 буфера В у 10 об'ємах колонки. Протягом всього аналізу проводили моніторинг оптичного поглинання при довжинах хвиль 280, 254 їі 210 нм. Аналіз виконували шляхом інтегрування піків сигналу при 280 нм, внесених у форму для оцінки результатів аналізу програмного забезпечення АКіа Опісогп.
Приклад 16
Гідрофобність поверхні за оцінкою із застосуванням бутил-НІС
Гідрофобність поверхні конструкцій біспецифічного антитіла відповідно до даного винаходу тестували за допомогою хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) у проточному режимі. мкг мономеру конструкції антитіла розводили загальним рецептурним буфером до кінцевого об'єму, що становить 500 мкл (10 мМ лимонна кислота, 75 мМ лізин НС, 4 95 трегалози, рН 7,0), і вносили у швидкопроточну (БЕ) колонку об'ємом 1 мл з бутил-сефарозою (Вшу! Зерпагозе) (СЕ
Неаксаге, Німеччина), з'єднану з системою для швидкої рідинної хроматографії (ЕРІ/С) Акіа Ригійег (СЕ Неансаге, Німеччина). Протягом всього аналізу проводили моніторинг оптичного поглинання при довжинах хвиль 280, 254 і 210 нм. Аналіз виконували шляхом інтегрування піків сигналу при 280 нм, внесених у форму для оцінки результатів аналізу програмного забезпечення АКіа ОМпісогп.
Характеристики елюювання оцінювали шляхом порівняння площі та лінійної швидкості наростання та зниження сигналу білка, таким чином визначаючи силу взаємодії злитого з альбуміном ВіТЕ з матрицею.
Приклад 17
Різниця ефективності мономерної та димерної ізоформ конструкцій біспецифічного антитіла
Для визначення відмінностей цитотоксичної активності мономерної та димерної ізоформ індивідуальних конструкцій біспецифічного антитіла до РІ/Т3хСОЗ3 (що називаються різницею ефективності), проводили 18-годинний аналіз цитотоксичності з вивільненням хрому-51, згідно з описом вище у даному документі (приклад 10.1), мономера та димера очищеної конструкції біспецифічного антитіла. Ефекторні клітини являли собою стимульовані збагачені за клітинами
СО8-Т-клітини людини. Цільові клітини являли собою трансфіковані ЕЇТЗ3 людини клітини СНО.
Відношення ефекторних клітин до цільових (ЕТ) становило 10:11. Різницю ефективності розраховували як відношення значень ЕС50. ї Відношення мономерів
Семи же леж МЛК
ЕСзо/Димер ЕСзо
РБ5ахіДб-встс | 77777145 7 17777777111169777777771777111111199 ра4вхіДб-встс///// | 7777/0347 1777717111110и57771711111111109 1
Приклад 18
Конкуренція зв'язуючого РІ ТЗ елемента з лігандом Р ТЗ за зв'язування з відповідною мішенню
Зазначений аналіз проводили для тестування можливості порушення розчинним лігандом ЕІ ТЗ зв'язування з РІ ТЗ зв'язуючих анти-Р! ТЗ доменів відповідно до даного винаходу.
Для верифікації зв'язування ліганду ЕГТЗ людини з клітинами СНО, трансфікованими БТ людини, клітини інкубували лігандом РІ-ТЗ3 людини протягом 30 хвилин при 4 "С. Зв'язаний ліганд БІ ТЗ детектували антитілом проти НІЗ (5 мкг/мл; АБО Зегоїес), а потім кон'югованим з ФЕ антитілом проти
Ес-гамма Ідс миші (1:100; даскзоп Іттипогезеагсп Ж 115-116-071). В якості негативного контролю клітини інкубували з ФОБ/2 95 ФТС замість СО27.
Для тестування конкуренції/заміни зв'язуючого ЕІТЗ3 елемента лігандом РІ ТЗ3 трансфіковані ЕІ ТЗ людини клітини СНО інкубували у присутності або під час відсутності ліганду РТЗ протягом 30 хвилин при 4 "С (10 мкг/мл ліганду РІ-Т3). Після цього клітини не промивали, а безпосередньо зафарбовували зв'язуючим РІТЗ3 елементом (5сЕм). Зв'язаний 5сЕм детектували моноклональним антитілом миші проти ЕГАС М2 (1 мкг/мл; Ззідта Е1804), а потім кон'югованим з ФЕ антитілом проти Ес-гамма ІдО миші (1:100; даскбоп Іттипогезеагой Ж 115-116-071). В якості негативного контролю клітини інкубували з неспецифічним 5сЕм замість 5сЕм проти РІ Т3. Ліганд РІ ТЗ і всі антитіла розводили у ФОБ із 2 956 ФТС.
Для оцінки даних детектували середній рівень флуоресценції за допомогою ГАС5. Втрату більше ніж 25 95 сигналу в результаті конкуренції з лігандом ЕРІТЗ вважали значимим впливом на зв'язування, що можна розуміти як значиму стеричну взаємодію з тим самим доменом РІ Т3. Всі зв'язуючі елементи, результат для яких вище 75 95 порога (середній рівень Гліганді / середній рівень |без ліганду)|"100275 95)
(що справедливо для РІ--1 - РІ -65), ідентифікують як нечутливі до конкуренції з лігандом РБ/-Т3.
Взаємодія ліганду РІТЗ3 з його рецептором, згідно з описом в опублікованих джерелах, відбувається в області, що відповідає епітопному кластеру 3. Відповідно, очікувалося, що на сигнал, який відповідає середньому рівню флуоресценції всіх зв'язуючих елементів, ідентифікованих у ході проведеного авторами винаходу скринінгу як специфічні для епітопного кластера 3, а також зв'язуючих елементів, ідентифікованих як специфічні для сусідніх кластерів 2 і 4, буде значимо впливати конкуренція з лігандом РІТ3. В цілому зазначені очікування виправдалися. Несподіваним чином, РІ -53, РІ -54, РІ -61, Е-62, РІ -63 їі РІ -64, всі з яких зв'язуються з епітопним кластером 3, все ж демонстрували сигнал, який перевищує зазначений поріг.
Крім того, з врахуванням взаємодії ліганду ЕЇТЗ з областю епітопного кластера 3, було також зроблене припущення, що на зв'язуючий елемент більше віддаленого епітопного кластера, такого як кластер 1 ЕТ3, не буде впливати конкуренція з лігандом РІТ3. Однак значиме число зв'язуючих елементів не задовольняло умові 75 95 порога. Зв'язуючі елементи РІ-1 - РІ -53, РІ -55 - РІ -60 і РІ -65 входили у групу зв'язуючих елементів, які не чутливі до конкуренції з лігандом РІ Т3.
Таблиця 5
Перелік послідовностей 6. |Пептиднийлінкер |Штучнапослідовність |500005 8. |Пептиднийлінкер |Штучнапослідовність |Ссссо5000о5 9. |Пептиднийлінкер |Штучнапослідовність |Ссссо5Оссо500605 |і
ЕМО! МЕЗО МОРСОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМІМАММУУАОАРИЕКИГ ЕММА
17. МН з ЕбА Штучна послідовність ВІВЗКУММУАТУМАрЗУКЗАЕТІЗАО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ намгамМмеУуУзЕгАУмУусОатІ МТУ
ОТУММТОЕРБІ ТУБРОСТУТІ ТСОа55
ТаАМТ5ИаУУРМУМООКРИасОАРВИІ 18. МІ з ЕбА Штучна послідовність СОатТКЕегГАРЕТРАНЕБИа5БІ І ЧСКААЇ.
ТІ 5аМОРЕОСЕАЕМУСАЇ М УЗМАММ бгсааткітмі.
ЕМО! МЕЗО СІ МОРССОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМІМАММУУАОАРИЕКИГ ЕММА
ВІВЗКУММУАТУМАрЗУКЗАЕТІЗАО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ намгамМмеУУ5ЕгАУМУусОоатІ МТУ 19. МН-МІ. з ЕбА Штучна послідовність авсваБасСсааЗавайоОГММТОЕР зі тмиРрОСТУТ ТСсаЗЗТаАУТВах
УРММУУМООКРИОИОАРВС СС ТКЕГ АР
СТРАВЕБОБІ ЇЇ ЧаСКААЇ ТІ БаМОРЕ
РЕАЕУУСАЇ МУЗМАМУУРССМЦЯТКІТ
МІ.
ЕМО МЕБ СОЇ МОРОСБІ КІ БСААД5
СЕТЕМКУАММММАОАРОКИЇ ЕММА
26. МН з НС Штучна послідовність ВІВБЕКУМММАТУМАОЗМУКОВЕТІВНО
О5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАММУСУВ
НОамМмеамомі( им АММУСаОСТІ МТУ
ОТУММТОЕРБІ ТУБРОСТМУТІ ТСИ55
ТОаАМТ5ОаИУМРММУМООКРООСАРНВИІ І 27. Мі з НС Штучна послідовність СОатТКЕегГАРЕТРАНЕБИа5БІ І ЧСКААЇ.
ТІ 5БОМОРЕОЕАЕМУСАЇ МУБМАМИМ
Ес,асТткКІ МІ.
ЕМО МЕБ СОЇ МОРОСБІ КІ БСААД5
СЕТЕМКУАММММАОАРОКИЇ ЕММА
ВІВБЕКУМММАТУМАОЗМУКОВЕТІВНО
О5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАММУСУВ нНамеРеамомі вим АУМУСОСТІ МТУ55 28. УН-МІ. з НС Штучна послідовність авсваБасаа5авайоОГММТОЕР 5І ТУБРОСТМТІ ТСО5О5ТаАМТИаХ
МРММУМООКРООАРНВСІИ СС ТКЕЇ АР
СТРАНВЕБОБІ І СОКААЇ ТІ БОМОРЕ
РЕАЕУУСАЇ М УЗМАМУгасСааИткі т
МІ.
ЕМО МЕЗО СОЇ ЕОРССБІ КІ БСААД5
СЕТЕМ5УАММММАОАРОКИЇ ЕММА . й ВІВБЕКУМММАТУМАОрБУКОаВЕТІВНО 35. МН з НІЕ Штучна послідовність О5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НамМеЕамМмом ЗЕМАУМаОС,СТтТІ МТМ
ОТУММТОЕРБІ ТУБРОСТМУТІ ТСИ55
ТОаАМТ5ОаИУМРММУМООКРООСАРНВИІ І 36. МІ з НЕ Штучна послідовність СОатТКЕегГАРЕТРАНЕБИа5БІ І ЧСКААЇ.
ТІ 5БОМОРЕОЕАЕМУСАЇ МУБМАМИМ
Ес,асТткКІ МІ.
ЕМО! МЕЗО СОЇ ЕОРССБІ КІ БСААД5
СЕТЕМ5УАММММАОАРОКИЇ ЕММА
ВІВБЕКУМММАТУМАОрБУКОаВЕТІВНО
О5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАММУСУВ
НамМеЕамМмом ЗЕМАУМаОС,СТтТІ МТМ 37. УН-МІ. з НІЕ Штучна послідовність засвсос5аса,а5асваавОогуМТоОЕ
РОБ ТУБРОСТМТІ ТСИа5ОТаАМТа
УУРММУУООКРИООСАРВИаГІааТткгЕ А
РаИТРАВЕБО5ІИЇ ССОКААЇ ТІ БИМОР
ЕОЕАЕМУСАЇ М/УЗМАММУва,саИткіІ.
ТМ.
СЕТЕМАУХАММУУНОАРИаКаїЇ ЕММА
ВІВБЕКУМММАТУМАОрБУКОаВЕТІВНО
О5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАММУСУВ
НОаМЕеаТмемі 5МЕАУМмаОатТІ МТУ
ОТУММТОЕРБІ ТУБРОСТМТІ ТСО55
ТОаАМТ5ОаИУМРММУМООКРООСАРНВИІ І 45. МІ з СО4Н Штучна послідовність СОатТКЕегГАРЕТРАНЕБИа5БІ І ЧСКААЇ.
ТІ 5БОМОРЕОЕАЕМУСАЇ МУБМАМИМ
Ес,асТткКІ МІ.
ЕМО МЕБ СОЇ МОРОСБІ КІ БСААД5
СЕТЕМАУХАММУУНОАРИаКаїЇ ЕММА
ВІВБЕКУМММАТУМАОрБУКОаВЕТІВНО
О5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАММУСУВ
НОамМеЕамемі 5МЕАУУМмаОатІ ТУ 46. УН-МІ. з СО4Н Штучна послідовність авсваБасСсааЗавайоОГММТОЕР 5І ТУБРОСТМТІ ТСО5О5ТаАМТИаХ
МРММУМООКРООАРНВСІИ СС ТКЕЇ АР
СТРАНВЕБОБІ І СОКААЇ ТІ БОМОРЕ
РЕАЕУУСАЇ М УЗМАМУгасСааИткі т
МІ.
ЕМО МЕБ СОЇ МОРОСБІ КІ БСААД5
СЕТЕММУАММММАОАРОКаЇ ЕММА . й ВІВБЕКУМММАТУМАОЗМУМККАЕТІЗНО 53. МН з А2У Штучна послідовність О5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ намеамом зму АУМ Ост МТМ
ОТММТОЕРБІ ТМОРОСТМТІ ТСНЗ5Т
САМТ5ОУУРММУМООКРОаОСАРВИІ І 54. МІ з Аг) Штучна послідовність САТОМАРБЗОаТРАВЕБО5І І ССКААЇ.
ТІ 5БОМОРЕОЕАЕМУСАЇ МУБМАМИМ
Ес,асТткКІ МІ.
ЕМО МЕБ СОЇ МОРОСБІ КІ БСААД5
СЕТЕММУМАММММАОАРОКИЇ ЕММА
ВІВБЕКУМММАТУМАОЗМУМККАЕТІЗНО
О5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАММУСУВ намеамом зму АУМ Ост МТМ 55. МН-МІ. з Аг) Штучна послідовність засвсос5аса,а5асваавОогуМТоОЕ
РБІТУБРОСТМТІ ТСНЗВТаАМУТа
УМУРММУУОВОКРИООСАРВИа! ІСАТОМА
РБОТРАНЕ5О5БІ І СОКААЇ ТІ 5О(МО
РЕОЕАЕУУСАЇ МУЗМАМУБСсСаИтк
І ТМ. 60. |СОВ-НОЗЕЇ /Штучнапослідовність |ВІВ5КУММУАТУУАЮЗУК
ЕМО МЕБ СОЇ МОРОСБІ КІ БСААД5
СЕТЕМКУАММММАОАРОКИЇ ЕММА
. й ВІВБЕКУМММАТУМАОБУКОАЕТІЗНО 62. МН з Е1Г/ Штучна послідовність О5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ намРамМоУТ5УМАММаОСстТІ МТМ5
ТтТаАУТБахуУРМУМООКРОаОСАРНВИІ І
СОаТКРАРСТРАВЕБО5БІ І СОКААЇ.
ТІ 5БОМОРЕОЕАЕМУСАЇ МУБМАМИМ
Ес,асТткКІ МІ.
ЕМО! МЕССІ МОРССБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАММММАОАРОКИЇ ЕММА
ВІВБЕКУМММАТУМАОБУКОАЕТІЗНО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУСУВ намРеамоУт5УМАУМСОаТтІ ТУ 64. МН-МІ. з Е1Ї. Штучна послідовність засвсос5аса,а5асваавОогуМТоОЕ
РБІ ТХбРОСТУТІ ТСОааБВТаАМТВа
УУРММУМООКРООСАРВИГ ІСИаИТКНЕЇ А
РаИТРАВЕБО5ІИЇ ССОКААЇ ТІ БИМОР
ЕОЕАЕМУСАЇ М/УЗМАММУва,саИткіІ.
ТМ. 66. |СОВІ23Б2М Штучнапослідовнсть |АТОМАР5 68. |СОВ-НІЗЕ2М /Штучнапослідовнстьї |СМАММ б 8 69. |СОВ-Н2ЗЕЛ2М | Штучнапослідовність |ВІВ5КУММУАТУМАОЗУКЕ
ЕМО! МЕССІ МОРССБІ КІ БСАА5
СЕТЕМОМАММУУНОАРИаКИаИЇ ЕММА . . ВІВБЕКУМММАТУМАОБМУКЕВЕТІВЗНО 71. МН з ЕМ Штучна послідовність О5КМТАХУІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НАМЕСМ5ОМІ БМЕАУМмаОаТтІ МТУ
ОТММТОЕРБІ ТМОРОСТМТІ ТСНЗ5Т
САУТ5БаУУРМУМООКРООСАРНВОЇІ І 72. МІ. з ЕМ Штучна послідовність САТОМАРБЗОаТРАВЕБО5І І ССКААЇ.
ТІ 5БОМОРЕОЕАЕМУСАЇ МУБМАМИМ
Ес,асТткКІ МІ.
ЕМО! МЕССІ МОРССБІ КІ БСАА5
СЕТЕМОМАММУУНОАРОКИЇ ЕММА
ВІВБЕКУМММАТУМАОБМУКЕВЕТІВЗНО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУСУВ
НАМЕСМ5ОМІ БМЕАУМмаОаТтІ МТУ 73. МН-МІ. з Е2М Штучна послідовність засвсос5аса,а5асваавОогуМТоОЕ
РБІ ТМБРОСТМТІ ТСНВОЗТОАМтоа
УУРММУМООКРООСАРВОИ ІСАТОМА
РБОаТРАНЕБОБІ І СОКААЇ ТІ 5МО
РЕОСЕАЕУУСАЇ МУЗМАМУБСсСаТатк
ІМ.
ЕМО! МЕССІ МОРССБІ КІ БСАА5
СЕТЕММУМАММММАОАРОКИЇ ЕММА
. . ВІВБЕКУМММАТУМАОЗМУМККАЕТІЗНО унзгто Штучна послідовність О5КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НамгРамеазмоеМУмдУмУусСгтоаті УтУ5 5
ОТММТОЕРБІ ТМ5РОСТМТІ ТСОа55
ТтТаАУТБахуУРМУМООКРОаОСАРНВИІ І 81. МІ з ЕТО Штучна послідовність СОатТКЕегГАРЕТРАНЕБИа5БІ І ЧСКААЇ.
ТІ 5БОМОРЕОЕАЕМУСАЇ МУБМАМИМ
Ес,асТткКІ МІ.
СЕТЕМУУМАММУУВОАРОКИГ ЕММА
ВІВЗЕКУМММАТУМАОБУККАЕТІЗНО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НамМмЕамМмамі( вм АУМИЦОИТІ МТУ заасо5асваБапааБОГТУМТОЕ
РБІ ТХбРОСТУТІ ТСОааБВТаАМТВа
УМУРММУМООКРОаОСОАРВСГ ІССТКЕГ А
РОаТРАВЕБО5І І СОКААЇ ТІ БСМОР
ЕОЕАЕМУСАЇ М УМА МгсаИааткі.
ТМ. 86. |СОВ-НІЗРІ2О Штучнапослідовнсть |5МАММ
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРОСБІ КІ БСАА5
СЕТЕМЗ5УАММУУВОАРОКИГ ЕММА й й ВІВ5ЕКУМММАТУМАрБУКОаВЕТІЗНО
МН з 120 Штучна послідовність О5КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НамМмЕеамМаУУ ММА СОСТІ МТУ
ОТУММТОЕРБІ ТУБРОСТМУТІ ТСИ55
ТОАМТБОММРММУМООКРИОаСАРНВИІ І
МІ з Е120 Штучна послідовність СОатТКЕегГАРЕТРАНЕБИа5БІ І ЧСКААЇ.
ТІ БаМОРЕЮЕАЕМУСМІ М УМА МУ
Есасткітмі.
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРОСБІ КІ БСАА5
СЕТЕМЗ5УАММУУВОАРОКИГ ЕММА
ВІВ5ЕКУМММАТУМАрБУКОаВЕТІЗНО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НамМмЕеамМаУУ ММА СОСТІ МТУ 91. УН-МІ. з Е12О Штучна послідовність засвсос5аса,а5асваавОогуМТоОЕ
РБІ ТХбРОСТУТІ ТСОааБВТаАМТВа
ММРММУМООКРИаОСАРВОГІ,СИТКРЕЇ А
РОаТРАВЕБОБІ І СС КААЇ ТІ 5ИМО Р
ЕОЕАЕМУСМІ ММА МгсаТаткіІ.
ТМ. 96. |СОВ-Н23зі2С 0 Штучнапослідовність |ВІВ5КУММУАТУХАЮЗУКО ЗЛ
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРОСБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАММУУВОАРОКИГ ЕММА
МН з І2О Штучна послідовність ВІВЗЕКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗНО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НнамЕеамоамівимАУМУсОатІ МТУ
ОТУММТОЕРБІ ТУБРОСТМУТІ ТСИ55
ТОАМТБОММРММУМООКРИОаСАРНВИІ І
МІ з І2С Штучна послідовність СОатТКЕегГАРЕТРАНЕБИа5БІ І ЧСКААЇ.
ТІ БаМОРЕЮЕАЕМУСМІ М УМА МУ
Есасткітмі.
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРОСБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАММУУВОАРОКИГ ЕММА
ВІВЗЕКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗНО
100. УН-МІ. з І2О Штучна послідовність ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НамгРамемівимдУМУсОатІ МТУ саса5БаавабаспООБОТММТОЕР
І ТУ5РОСаИТМТІ ТСО5ВТаАМТВамМ
МРММУМООКРООАРНВСІИ СС ТКЕЇ АР
СТРАВЕБО5БІ ЇЇ ССКААЇ ТІ БИ МОРЕ
РЕАЕУМСМІ МУМ5МАММУгОсасаТтКІ т
МІ.
ЕМО МЕБ СОЇ МОРОСБІ ВІ 5САД5
СЕТЕМЗ5УАММУМУУВОАРОКИГ ЕММА й . ВІВ5ЕКУМММАТУМАрБУКОаВЕТІЗНО 101. МН з Е12а Штучна послідовність О5КМТАМІ ОММЗІКТЕОТАУУУСУВ
НамМмЕеаМОУУ5МУМАММСОСТІ МТУ
ОТУММТОЕРБІ ТУБРОСТМУТІ ТСИ55
ТОаАМТ5ОММРММУМООКРОСАРВИЇ І 102. | М з Е124 Штучна послідовність СОатТКЕегГАРЕТРАНЕБИа5БІ І ЧСКААЇ.
ТІ 5ОМОРЕОЕАЕУУСМІ М УМА М
Есасткітмі.
ЕМО! МЕЗО СОЇ МОРОСБІ ВІ САД
СЕТЕМЗ5УАММУУВОАРОКИГ ЕММА
ВІВ5ЕКУМММАТУМАрБУКОаВЕТІЗНО
ОБКМТАМІ ОММ5І КТЕОТАУМУСУВ
НамМмЕеаМОУУ5МУМАММСОСТІ МТУ 103. Е12а СЕМ засвсос5аса,а5асваавОогуМТоОЕ
РОБ ТУБРОСТМТІ ТСИа5ОТаАМТа
МУРМУМООКРИаОСАРНСГІаИТКРЕЇ А
РОаТРАВЕБО5І І СОКААЇ ТІ БСМОР
ЕОЕАЕМУСМІ ММА МгсаТаткіІ.
ТМ.
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАСМІА
ЕАОМІ ООСРЕЕЄЕОНУКІ ММЕМТЕРАК
ТСМАРЕБАЄЕМСОКОБІ НТІ РОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РАГМАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТРЕЇ ККУІЇ МЕІАВАНРУЄМАР
ЕП'ЕЕАКАУКААЕТЕССОААОКААСІ.
ІГРКГОЕГ АРЕСКАББЗАКОНІ КСАБІ.
ОКЕСЕНАЕКАМАМАНІ 5ОВЕРКАЕЕ
АЕМ5БКІ МТОЇ ТКМНТЕССНОаОІ І ЕСА
РОВАОІ АКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕ 104. НАГ В Послідовність людини КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РО А
АРЕМЕЗБКОУМСКМУАЕАКОМРЕЇ СМ.
МЕМАВВНРОМУБМУМИ ТІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРЕКРІ МЕ
ЕРОМІИКОМСЕЇ ГЕОЇ Ч(ЕМКЕОМАГІ.
МАУТККМРОМ5ТРТІ МЕМ5АМІ СКМ а5КСОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ 5МУМІ М
ОГОМ НЕКТРУИБОВМТКОССТЕБІ ММ
ВАРСЕБЗАГЕМОЕТУМРКЕЕМАЕТЕТЕ
НАВІСТІ ЗЕКЕВОЇІККОТАЇ МЕЇ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООБГААЕМЕКССКА
ООКЕТСЕАЕЕСККІ МААБЗОААЇ СІ.
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАСМІА
ЕАОМІ ООСРЕЕЄЕОНУКІ ММЕМТЕРАК
ТСМАРЕБАЄЕМСОКОБІ НТІ РОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РАГМАРЕМОУМСТА
105. НАГВ7 Штучна послідовність ЕРНОМЕЕТРЕККУСУІАНННРУРУАР
ЕП'ЕЕАКАУКААЕТЕССОААОКААСІ.
ІГРКГОЕГ АРЕСКАББЗАКОНІ КСАБІ.
ОКЕСЕНАЕКАМАМАНІ 5ОВЕРКАЕЕ
АЕМ5БКІ МТОЇ ТКМНТЕССНОаОІ І ЕСА
РОВАОІ АКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕ
КРІП ГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РОБ А
АВЕМЕЗБКОУМСКММАЕАКОМУРБЇ СМ.
ХМЕМАНАНРОУБУМІИ ЇЇ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСХАКМЕОЕЕКРІ МЕ
ЕРОМ ІКОМСЕЇ ЕЕОЇ ЧЕМКЕОМАЇ І.
МАУТККУРОМ5ТРТІ МЕМЗАМІ КМУ азКССКНРЕАКАМРСАЕОЮТМІ БМУМІ М
ОЇ СМІНЕКТРУИБОВМУТКСОССТЕБІ УМ
АВРСЕБЗАЇ ЕМОЕТУУРКЕЕМАаТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕЇ МКНК
РКАТКЕОЇ КААМОЮЕБААЕМЕКССКА
ООКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ СІ.
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МПА
ЕАОМІ ООСРЕЕОНМКІ ММЕМТЕЕАК
ТСМАВЕ5БАЄЕМСОКОБІ НТІ ЯОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РАВ МАРЕМОММСТА
ЕНОМЕЕТРЇ ККУЇ МЕІАВАНРУЕМАР
ЕП'ЕЕАКАУКААЕТЕССОААЮКААСІ.
ІГРКГОЕСВОЕСКА5БАКОВІ КСАБІ.
ОКЕСЕВАЕКАМАМАВІ БОВЕРКАЕЕ
АЕМ5КІ МТОЇ ТКМНТЕССНОаВІ І ЕСА
РОВАОІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕ 106. НА! ВО98 Штучна послідовність КРІП ЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАОВІ РОЇ А
АВЕМЕЗБКОУМСКММАЕАКОМУРБЇ СМ.
ХМЕМАНАНРОУБУМІИ ЇЇ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСХАКМЕОЕЕКРІ МЕ
ЕРОМ ІКОМСЕЇ ЕЕОЇ ЧЕМКЕОМАЇГ І.
МАУТККУРОМ5ТРТІ МЕМЗАМІ КМУ азКССКНРЕАКАМРСАЕОЮТМІ БМУМІ М
ОЇ СМІНЕКТРУИБОВМУТКСОССТЕБІ УМ
АВАВРСЕБАЇ ЕМОЕТУУРКЕЕМАЄЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕЇ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОЮЕБГААЕМЕКССКА
ООКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ СІ.
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МПА
ЕАОМІ ООСРЕЕОНУКІ МУМЕМТЕЕАК
ТСМАВЕ5БАЄЕМСОКОБІ НТІ ЯОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РАВ МАРЕМОММСТА
ЕНОМЕЕТРЇ ККУЇ МЕІАВАНРУЕМАР
ЕП'ЕЕАКАУКААЕТЕССОААЮКААСІ.
ІГРКГОЕСВОЕСКА5БАКОВІ КСАБІ.
ОКЕСЕВАЕКАМАМАВІ БОВЕРКАЕЕ
АЕМ5КІ МТОЇ ТКМНТЕССНОаВІ І ЕСА
РОВАОІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕ 107. НАЇІ В114 Штучна послідовність КРІП ЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАЮОІ РОЇ А
АВЕМЕЗБКОУМСКММАЕАКОМУРБЇ СМ.
ХМЕМАНАНРОУБУМІИ ЇЇ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСХАКМЕОЕЕКРІ МЕ
ЕРОМ ІКОМСЕЇ ЕЕОЇ ЧЕМКЕОМАЇГ І.
МАУТККУРОМ5ТРТІ МЕМЗАМІ КМУ азКССКНРЕАКАМРСАЕОЮТМІ БМУМІ М
ОЇ СМІНЕКТРУИБОВМУТКСОССТЕБІ УМ
АВАРСЕБАІ ОМОЕТУУМРКЕЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕЇ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОЮЕБГААЕМЕКССКА
ООКЕТСЕАЕЕСРНІ МААБЗКААЇ ЦІ.
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МПА й й ЕАОМІ ООСРЕЕОНУКІ МУМЕМТЕЕАК 108. НАЇ В254 Штучна послідовність ТСМАРЕЗАЕМСОКУІ НТІ ЕСОКІ СТ
МАТІ ВЕТУХАЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕБЗАГ ЯМОЕТУМРКЕРМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ С.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООСРЕЄОНУКІ ММЕМТЕБАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
109. | НАГВ253 Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ОМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ С.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООСРЕЄОНУКІ ММЕМТЕБАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОММОСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
110. | НАГВ131 Штучна послідовність АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОГСМІ НЕКТРУБОВУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРНІ МААБОДААЇ СІ.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООСРЕЄОНУКІ ММЕМТЕБАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
111. | НАГВ135 Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООРААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРНІ МАА5БКААЇ СІ.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООСРЕЄОНУКІ ММЕМТЕБАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ МЕІАВАНРУЄМУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
112. | НАГВ13З3 Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМИІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАМІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААЗКААЇ СІ.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООСРЕЄОНУКІММЕМТЕБАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
113. | НАС. В234 Штучна послідовність ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАВІАКМІСЕМООЗІЗЗКІ КЕССЕ
КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАОІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ОМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООРААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААЗКААЇ СІ.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООБРЕРЕОНМУКІ ММЕМТЕБРАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
114. | НАВ С345 Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ З5УМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООРААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ С.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООБРЕРЕОНМУКІ ММЕМТЕБРАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
115. | НА 87 С345 Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕБЗАЕМОЕТУМРКЕРМАСТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КААМООРААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ С.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
116. | НА 8098 С345 Штучна послідовність ЕАОМІ ООБРЕРЕОНМУКІ ММЕМТЕБРАК
ТОМАОЕЗАЕМСОКБІ НТІ РОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РАВ МАРЕМОММСТА
ЕНОМЕЕТРЇ ККМУІ МЕІАВАНРУЄМАР
ЕП'ЕЕАКАУКААЕТЕССОААЮКААСІ.
ІГРКГОЕСВОЕСКА5БАКОВІ КСАБІ.
ОКЕСЕРАЕКАМАМАВІ БОВЕРКАЕЕ
АЕМ5КІ МТОЇ ТКМНТЕССНОаВІ І ЕСА
РОВАОІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕ
КРІП ЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАЮОІ РОЇ А
АВЕМЕЗБКОУМСКММАЕАКОМУРБЇ СМ.
ХМЕМАНАНРОУБУМІИ ЇЇ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСХАКМЕОЕЕКРІ МЕ
ЕРОМ ІКОМСЕЇ ЕЕОЇ ЧЕМКЕОМАЇГ І.
МАУТККУРОМ5ТРТІ МЕМЗАМІ КМУ азКССКНРЕАКАМРСАЕОЮТМІ БМУМІ М
ОЇ СМІНЕКТРУИБОВМУТКСОССТЕБІ УМ
АВАВРСЕБАЇ ЕМОЕТУУРКЕЕМАЄЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕЇ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООБГААЕМЕКССКА
ООКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ СІ.
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МПА
ЕАОМІ ООБРЕЕОНУКІ ММЕМТЕЕАК
ТСМАВЕ5БАЄЕМСОКОБІ НТІ ЯОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РАВ МАРЕМОММСТА
ЕНОМЕЕТРЇ ККМУІ МЕІАВАНРУЄМАР
ЕП'ЕЕАКАУКААЕТЕССОААЮКААСІ.
ІГРКГОЕСВОЕСКА5БАКОВІ КСАБІ.
ОКЕСЕРАЕКАМАМАВІ БОВЕРКАЕЕ
АЕМ5КІ МТОЇ ТКМНТЕССНОаВІ І ЕСА
РОВАОІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕ 117. НАГ 8114 С345 Штучна послідовність КРІП ЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАЮОІ РОЇ А
АВЕМЕЗБКОУМСКММАЕАКОМУРБЇ СМ.
ХМЕМАНАНРОУБУМІИ І І ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСХАКМЕОЕЕКРІ МЕ
ЕРОМ ІКОМСЕЇ ЕЕОЇ ЧЕМКЕОМАЇГ І.
МАУТККУРОМ5ТРТІ МЕМЗАМІ КМУ азКССКНРЕАКАМРСАЕОЮТМІ БМУМІ М
ОЇ СМІНЕКТРУИБОВМУТКСОССТЕБІ УМ
АВАРСЕБАІ ОМОЕТУУМРКЕЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕЇ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООБГААЕМЕКССКА
ООКЕТСЕАЕЕСРНІ МААБЗКААЇ ЦІ.
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МПА
ЕАОМІ ООБРЕЕОНУКІ ММЕМТЕЕАК
ТСМАВЕ5БАЄЕМСОКОБІ НТІ ЯОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РАВ МАРЕМОММСТА
ЕНОМЕЕТРЇ ККМУІ МЕІАВАНРУЄМАР
ЕП'ЕЕАКАУКААЕТЕССОААЮКААСІ.
ІГРКГОЕСВОЕСКА5БАКОВІ КСАБІ. . . ОКЕСЕРАЕКАМАМАВІ БОВЕРКАЕЕ 118. НА 8254 С345 Штучна послідовність АЕМУКІ УТОЇ ТКУНТЕССНОРИ ЕСА
РОВАОІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕ
КРІП ЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАЮОІ РОЇ А
АВЕМЕЗБКОУМСКММАЕАКОМУРБЇ СМ.
ХМЕМАНАНРОУБУМІИ ЇЇ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСХАКМЕОЕЕКРІ МЕ
ЕРОМ ІКОМСЕЇ ЕЕОЇ ЧЕМКЕОМАЇГ І.
МАУТККУРОМ5ТРТІ МЕМЗАМІ КМУ азКССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ ЗМУМІ М
ОЇ СМІНЕКТРУИБОВМУТКСОССТЕБІ УМ
АВАРСЕБАЇ СМОЕТУУМРКЕЕМАЄЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕЇ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААЕМЕКССКА
ООКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ СІ.
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МПА
ЕАОМІ ООБРЕЕОНУКІ ММЕМТЕЕАК
ТСМАВЕ5БАЄЕМСОКОБІ НТІ ЯОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РАВ МАРЕМОММСТА
ЕНОМЕЕТРЇ ККМУІ МЕІАВАНРУЄМАР
ЕП'ЕЕАКАУКААЕТЕССОААЮКААСІ.
ІГРКГОЕСВОЕСКА5БАКОВІ КСАБІ.
ОКЕСЕРАЕКАМАМАВІ БОВЕРКАЕЕ
АЕМ5КІ МТОЇ ТКМНТЕССНОаВІ І ЕСА
РОВАОІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕ 119. НА 8253 С345 Штучна послідовність КРІП ЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАЮОІ РОЇ А
АВЕМЕЗБКОУМСКММАЕАКОМУРБЇ СМ.
ХМЕМАНАНРОУБУМІИ ЇЇ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСХАКМЕОЕЕКРІ МЕ
ЕРОМ ІКОМСЕЇ ЕЕОЇ ЧЕМКЕОМАЇГ І.
МАУТККУРОМ5ТРТІ МЕМЗАМІ КМУ азКССКНРЕАКАМРСАЕОЮТМІ БМУМІ М
ОЇ СМІНЕКТРУИБОВМУТКСОССТЕБІ УМ
АВАРСЕБАІ ОМОЕТУУМРКЕЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕЇ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААЕМЕКССКА
ООКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ СІ.
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МПА
ЕАОМІ ООБРЕЕОНУКІ ММЕМТЕЕАК
ТСМАВЕ5БАЄЕМСОКОБІ НТІ ЯОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РАВ МАРЕМОММСТА
ЕНОМЕЕТРЇ ККМУІ МЕІАВАНРУЄМАР
ЕП'ЕЕАКАУКААЕТЕССОААЮКААСІ.
ІГРКГОЕСВОЕСКА5БАКОВІ КСАБІ.
ОКЕСЕРАЕКАМАМАВІ БОВЕРКАЕЕ
АЕМ5КІ МТОЇ ТКМНТЕССНОаВІ І ЕСА
РОВАОІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕ 120. НАГ В131 С345 Штучна послідовність КРІП ЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАЮОІ РОЇ А
АВЕМЕЗБКОУМСКММАЕАКОМУРБЇ СМ.
ХМЕМАНАНРОУБУМІИ ЇЇ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСХАКМЕОЕЕКРІ МЕ
ЕРОМ ІКОМСЕЇ ЕЕОЇ ЧЕМКЕОМАЇГ І.
МАУТККУРОМ5ТРТІ МЕМЗАМІ КМУ азКССКНРЕАКАМРСАЕОЮТМІ БМУМІ М
ОЇ СМІНЕКТРУИБОВМУТКСОССТЕБІ УМ
АВАВРСЕБАЇ ЕМОЕТУУРКЕЕМАЄЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕЇ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААЕМЕКССКА
ООКЕТСЕАЕЕСРНІ МААБОААЇ СІ.
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МПА
ЕАОМІ ООБРЕЕОНУКІ ММЕМТЕЕАК
ТСМАВЕ5БАЄЕМСОКОБІ НТІ ЯОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
. й ЕГОНКООМРМІ РАВ МАРЕМОММСТА 121. НАГ 8135 С345 Штучна послідовність ЕНОМЕЕТЕЇ ККУ! УЕІАВВНРУЕХУАР
ЕП'ЕЕАКАУКААЕТЕССОААЮКААСІ.
ІГРКГОЕСВОЕСКА5БАКОВІ КСАБІ.
ОКЕСЕРАЕКАМАМАВІ БОВЕРКАЕЕ
АЕМ5КІ МТОЇ ТКМНТЕССНа І І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООРААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРНІ МАА5БКААЇ СІ.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООБРЕРЕОНМУКІ ММЕМТЕРАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
122. | НА 8133 С345 Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАОІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААЗКААЇ СІ.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООБРЕРЕОНМУКІ ММЕМТЕБРАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
123. | НА 8234 С345 Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ З5УМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ОМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООРААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБКААЇ СІ. . . РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООРААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ СІ.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООАРЕРЕОНУКІ ММЕМТЕБРАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
125. | НА 87 СЗАА Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕБЗАЕМОЕТУМРКЕРМАСТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КААМООРААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ С.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООАРЕРЕОНУКІ ММЕМТЕБРАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ. 126. | НА 8098 СЗ4А Штучна послідовність ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХЖЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАУТККУРОМЗТРТІ МЕМЗАМОКМУ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООРААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ С.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООАРЕРЕОНУКІ ММЕМТЕБРАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
127. | НА 8114 СЗ4А Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕБЗАЇ ОМОЕТУУМРКЕРЕМАЄЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООРААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРНІ МААБКААЇ СІ.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООАРЕРЕОНУКІ ММЕМТЕБРАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
128. | НА 8254 СЗ4А Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕБЗАГ ЯМОЕТУМРКЕРМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ С.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООАРЕРЕОНУКІ ММЕМТЕБРАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
129. | НА 8253 СЗ4А Штучна послідовність ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕСЕВНАРКАМАМАВІ БОНЕРКАЕГ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮО5ІЗЗКІ КЕССЕ
КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ОМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ УКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ С.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООАРЕРЕОНУКІ ММЕМТЕБРАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
130. | НА 8131 СЗ4А Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАПІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРНІ МААБОДААЇ СІ.
РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МОЛА
ЕАОМІ ООАРЕРЕОНУКІ ММЕМТЕРАК
ТОМАРЕБЗАЄМСОКОБІ НТІ РИОКІ СТ
МАТІ НЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАМЕС
ЕГОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТА
ЕНОМЕЕТЕККМІ УЕІАВАНРУБУАР
ЕПЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІ.
ГРКГОЕГАОЕСЯКАЗЗАКОНВІ КСАБІ.
ОКЕРИЕНАРКАМАМАНВІ БОНЕРКАЕЕ
АЕУЗКІ МТОЇ ТКУХНТЕССНИа І ЕСА
РОРАОІГАКМІСЕМОЮОЗІЗЗКІ КЕССЕ
131. | НА 8135 СЗ4А Штучна послідовність КРІГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАОІ РБІ А
АОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМРЕГ ОМ.
ХМЕМАВАНРОУЗУМ ГІ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕ
ЕРОМІКОМСЕ ГГ РЕОЇ СЕМКРОМАГІ.
МАМТККУМРОМТРТІ МЕМЗАМ СКМ аЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ М
ОЇ СМІ НЕКТРУБОАМУТКОСТЕБІ УМ
ААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУМРКЕРЕМАЕТЕТЕ
НАПІСТІ БЕКЕВОІККОТАЇ МЕ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММООРААРМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРНІ МАА5БКААЇ СІ.
ЕАОМІ ООАРЕЕОНМКІ ММЕМТЕЕАК
ТСМАРЕБАЄЕМСОКОБІ НТІ РОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РВІ МАРЕМОММСТА
ЕНОМЕЕТРЕЇ ККУ МЕІАВАВНРУЕМАР
ЕПРЕАКНУКААЕТЕССОААОКААСІ.
ІГРКГОЕГ АРЕСКАББЗАКОНІ КСАБІ.
ОКЕСЕВАРКАМАМАНІ БОВЕРКАЕРЕ
АЕМ5БКІ МТОЇ ТКМНТЕССНОаОІ І ЕСА
РОВАОІ АКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕ
КРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАОПІ РІ А
АВЕМЕЗБКОУСКММАЕАКОМРІ ам.
МХМЕМАКВНРОУБМУМИ ТІЇ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСХМАКМЕОЕРЕКРІ МЕ
ЕРОМІИКОМСЕЇ ГЕОЇ Ч(ЕМКЕОМАГІ.
МАУТККМРОМ5ТРТІ МЕМ5АМІ СКМ а5КСОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ 5МУМІ М
ОГОМ НЕКТРУИБОВМТКОССТЕБІ ММ
ВАРСЕБАІ ЕМОЕТУУМРКЕРМАЄЕТЕТЕ
НАВІСТІ ЗЕКЕВОЇІККОТАЇ МЕЇ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОКЕААЕМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРКІ МАА5КААЇ СІ.
РАНКЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МА
ЕАОМІ ООАРЕЕОНМКІ ММЕМТЕЕАК
ТСМАРЕБАЄЕМСОКОБІ НТІ РОКІ СТ
МАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕС
ЕГОНКООМРМІ РВІ МАРЕМОММСТА
ЕНОМЕЕТРЕЇ ККУ МЕІАВАВНРУЕМАР
ЕПРЕАКНУКААЕТЕССОААОКААСІ.
ІГРКГОЕГ АРЕСКАББЗАКОНІ КСАБІ.
ОКЕСЕВАРКАМАМАНІ БОВЕРКАЕРЕ
АЕМ5БКІ МТОЇ ТКМНТЕССНОаОІ І ЕСА
РОВАОІ АКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕ 133. | НА 8234 СЗ4А Штучна послідовність КРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАОПІ РІ А
АВЕМЕЗБКОУСКММАЕАКОМРІ ам.
МХМЕМАКВНРОУБМУМИ ТІЇ ВІ АКТУЕТТІ.
ЕКССАААОРНЕСХМАКМЕОЕРЕКРІ МЕ
ЕРОМІИКОМСЕЇ ГЕОЇ Ч(ЕМКЕОМАГІ.
МАУТККМРОМ5ТРТІ МЕМ5АМІ СКМ а5КСОССКНРЕАКАМРСАЕОМІ 5МУМІ М
ОГОМ НЕКТРУИБОВМТКОССТЕБІ ММ
ВАРСЕБАІ ОМОЕТУМРКЕРЄМАЄЕТЕТЕ
НАВІСТІ ЗЕКЕВОЇІККОТАЇ МЕЇ МКНК
РКАТКЕОЇ КАММОЮБРААЕМЕКССКА
РОКЕТСЕАЕЕСРКІ МАА5КААЇ СІ. сполучний пептид
Лінійний ЕсКп- 137. сполучний пептид | Штучна послідовність ОВЕМТОНЕСОИЇ НРАМО
Н
Коровий ЕсКп- 138. сполучний пептид | Штучна послідовність ТаНЕсаІНР
Н
Циклічний ЕсКа- 139. | сполуч-ний пептид | Штучна послідовність ОВЕСТаНнНЕСаіІ НРСОМОа
Н
. АБТКОаРБОМЕРІ АРОБКОТОИааТтТААЇ. оо. |Фосанттютно| 0 |ОСІУКОУЕРЕРУТУЄМКеСЛіТВОМ
НТЕРАМІГО55ОІ У5І55УУТУРББЗІ.
СТОТУІСМУМНКРОМТКУОККУЕРК
ЗСОКТНТСРРСОРАРЕГ СОРЗУБІ ЕР,
РКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУУОУЗНЕО
РЕУКЕММ/УУОСМУЕУНМАКТКРСЕЕ
ОУСЗТУВСУЗМІ ТМІ НООМЛ.МОКЕУ
КСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРВЕ
РОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМЗІ ТС УК
СЕУРОЗОІАМЕМ ЕЄМСООРЕММУОТТР
РМ О5ОС5ЕНІ УЗОЇ ТУОКЗВУООС
МУЕЗС5УМНЕАІ НМНУТОКУІ ЗІ 5Р ск
СОРКААРБЗМТІ ЕРРЗЗЕЕГОАМКАТІ.
МСИЗОРУРСАМУТМАМ/КАО55РУКА
СМЕТТТРОКОЗММКУ ААУ ЗІ ТРЕ
ОМУКЗНАЗУЗСОУТНЕСУТУЕКТМА
РТЕСЗОКТНТСРРОРАРЕН ССР
ЕГЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУМУ ОМ
141. Крос-антитіло 11. ЗНЕОРЕУКЕММ/УУОСУЕУНМАКТКР
СЕЕОУСЗТУВСУЗМІ ТМ НООУМІ МО
КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОО
РВЕРОМУТІ РРОВКЕМТКМОМВІ ТС
І УКСЕУРЗОІАУЕМ ЕЄМСОРЕММУК
ТТРРМІ КУОО5ЕРІ УЗКІ ТМОКОВМ
ООСМУЕЗС5УМНЕАІ НЯНУТОКУІ 5
І РОК
АЗТКОРОМЕРГАРСЗАУТОЕОТААГ о
СІ УКОУЕРЕРУТУЗМ/М5СА! Т5СУН
ТЕРАМІ О59С1 У8І 55УУТУРЗЗМЕС
ТОТУТСММОНКРОМТКУЮКТУЕРКЗ
ЗОКТНТСРРСРАРЕААССОРЗУРІ ЕР
РКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУМУУОУЗНЕО
142. Крос-антитіло 2 НС РЕУКЕММ/УУОСУЕУНМАКТКРАЕЕ
ОУМеТУВУУЗМІ ТМ НООМ/ЛМОКЕУ
КСКУЗМКА! РАРІЕКТІЗКАКСОРВЕ
РОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМЗІ ТС УК
СЕУРОЗОІАМЕМ ЕЄМСООРЕММУОТТР
РМ О5ОС5ЕНІ УЗОЇ ТУОКЗВУООС
МУЕ5С5УМНЕАІ НМНУТОКВІ 81 5Р ск
СОРКААРБЗМУТІ ЕРРЗЗЕЕГОАМКАТІ.
МСИЗОРУРСАМУТМАМ/КАО55РУКА
СМЕТТТРУОКОЗММКУ ААУ ЗІ ТРЕ
ОМУКЗНАЗУЗСОУТНЕСУТУЕКТМА
РТЕСЗЕРКОЗОКТНТСРРСРАРЕДА
СОРБЗУЕІЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТС
МУМОУЗНЕОРЕМКЕММ/УУОСУЕМН 143. Крос-антитіло 21 МАКТКРВЕЕОУМОТУВУУ МІ ТМ Н
ОБУ МОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІ
ЗКАКСОРВЕРОМУТІ РРОВКЕМТКМ
ОМ8І ТС УКСЕУРЗОТАМЕМЕЗМСО
РЕММУКТТРРМІКЗОО5ЕРІУЗКІ ТУ
ОКЗВМ/ООСМУЕВС5УМНЕАІ НМНУ
ТОК5І І РОК
ОКТНТСРРОРАРЕГІ СОРУМЕГЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕУТСУУУОУЗНЕОРЕ
Гетеро-Ес, УКЕММ УМОСУЕУНМАКТКРСЕЕОУ 144. | сполучний елемент аТУВСУБЗМІ ТМ НОМУ МЕОКЕМКСО
Ес КУЗМКА! РАРІЕКТІЗКАКСОРВЕРО
МУТІРРУВКЕМТКМОМУЗІ ТСІ УКСЕ
УРЗОІАМЕМ ЕЗЄМСОРЕММУКТТРРУ
2-5 91 А есеєююя
ЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКУІ ЗІ РОК
ОКТНТОРРОРАРЕГІ ОСРОУЕГЕРРК
РКОТІ МІЗВТРЕУТСУУУОУЗНЕОРЕ
УКЕММ/УУОСУЕУНМАКТКРСЕЕОУ
СеТУВСУЗМІ ТМІНОСУЛІ МОКЕУКС 145. ретеротте, партнер КУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСООРВЕРО
МУТІРРОВЕЕМТКМОУЗІ ТС УКОЕ
УРЗОТАМЕМ ЕЗМСОРЕММУОТТРРУ
І, О50С5ЕРІ ЗО ТУОКеВМООСМУ
ЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКУІ ЗІ РОК
ЕРКЗЗОКТНТОРРОРАРЕЦ ССРБУ
ЕЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУУ ОМ
ЗНЕОРЕУКЕММ/УУОСУЄУНМАКТКР
СЕЕОУСЄТУВСУЗМІ ТМ НООМ МС
46. | Макситіло 1 Ре до КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОО «ОО мішені РВЕРОУУТІ РРОВКЕМТКМОМВІ ТС
ІГУКОЕУРУОІАУЄМЕЗМООРЕММУК
ТТРРМІ КУОО5ЕНРІ УЗКІ ТУОКОВМІ
ООСМУЄЗС5УМНЕАІ НМНУТОКУІ 5
ІФРОК
ЕРКЗЗОКТНТОРРОРАРЕГІ ОСРБЗУ
ЕЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУУ ОМ
ЗНЕОРЕУКЕММ/УУОСУЄУНМАКТКР
СЕЕОУСЄТУВСУЗМІ ТМ НООМ МС
147. | Макситіло 1 Рс до КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОО 1соЗ РВЕРОУУТІ РРОВЕЕМТКМОМВІ ТС
І УКОЕУРУОІАУЕМ ЕЗЄМООРЕММУ О
ТТРРМІ О50ОС9ЕРІ У50ІТУОКОАМІ
ООСМУГЗСВУМНЕАІ НМНУТОКУІ 5
І РОК
ЕРКЗЗОКТНТОРРОРАРЕААСОРБУ
ЕЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУУЮМ
ЗНЕОРЕУКЕММ/УУОСУЄУНМАКТКР
ВЕЕОУМеТУВУУВМІ ТМІ НОБУМІ МО дв. | Макситіло 2 Ре до КЕУКСКУ5МКАЇ! РАРІЕКТІЗКАКОО «ОО мішені РВЕРОУУТІ РРОВКЕМТКМОМВІ ТС
ІГУКОЕУРУОІАУЄМЕЗМООРЕММУК
ТТРРМІ КУОО5ЕНРІ УЗКІ ТУОКОВМІ
ООСМУЄЗСВУМНЕАІ НМНУТОКУІ 5
ІФРОК
ЕРКЗЗОКТНТОРРОРАРЕААСОРБУ
ЕЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУУЮМ
ЗНЕОРЕУКЕММ/УУОСУЄУНМАКТКР
ВЕЕОУМеТУВУУВМІ ТМІ НОБУМІ МО 149. | Макситіло 2 Рс до КЕУКСКУ5МКАЇ! РАРІЕКТІЗКАКОО 5 1соЗ РВЕРОУУТІ РРОВЕЕМТКМОМВІ ТС
І УКОЕУРУОІАУЕМ ЕЗЄМООРЕММУ О
ТТРРМІ О50ОС9ЕРІ У50ІТУОКОАМІ
ООСМУГЗСВУМНЕАІ НМНУТОКУІ 5
ІФРОК
АРЕПОСРОМЕСЕРРКРКОТІ МІЗАТ
РЕУТСУУУРУЗНЕОРЕУКЕММ УУОС
МЕУНМАКТКРАЕЕОУМУТУВУУ МІ.
ТУ НОМ. МСКЕУКСКУЗМКАЇ РАР 150. | Моно-Ес ІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТТІ РРОВЕЕ
МІТКМОУЗІ ТС УКОЕУРЗОІАМЕМИЕ
ЗМСОРЕММУОТТРРМІ ОЗОС9ЕНІ У
З0ІТУОКЗАУООСМУЕЗС5УМНЕА
ІНМНУТОКВІ І РОК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕБІГІМАВМОУ5БУМІВОРРОКАЇ ЕУМІ А 157. | 1 УН НІЕЗМАЕК5ВУВТОБІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМСАВІРСОУ саемарунухамоУУСасоОосттУтУ55
РІОМТО5РББІ БАБІ ОВМТІТСВА5
ОСІАМОГ СУМ МООКРОКАРКВІ ІМА5 158. | 1 МІ. ПОБамМРОЗАЕБаБазатЕНТІ ТІЗ5
ГОРЕОРАТУМСГ ОНММЕРУМУТРООСЄТ
КМЕІК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕБІГІМАВМОУ5БУМІВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕЗМАЕК5ВУВТОБІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМСАВІРСОУ
159 Ще СЕУ семарунухаморУУСасОосттУтУ55
І - сасазасасвасааврІОМТО5Р
ЗБІ БАБІ ООВМТІТСВАБОСІВМОЇ С
МУООКРОКАРКАІМАБ5ОТІ ОБОМР
ЗАЕБавБабатЕРНЕТІТІЗБІ ОРЕОБАТ
МСГ ОНММЕРУ/ ТЕСОСТКМЕЇК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕБІГІМАВМОУ5БУМІВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕЗМАЕК5ВУВТОБІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМСАВІРСОУ семарунухаморУУСасОосттУтУ55 сасазасасвасааврІОМТО5Р
ЗБІ БАБІ ООВМТІТСВАБОСІВМОЇ С
МУООКРОКАРКАІМАБ5ОТІ ОБОМР
ЗАЕБавБабатЕРНЕТІТІЗБІ ОРЕОБАТ
УСІ ОНММЕРМТРЕООСТКМУБІКОИ
160. | 1 Біспецифічна молекула асавзЕМОЇМЕЗСОССОІЇ МОРОИБІ КІ 50
ААБСЕТЕМКУАММУУУВОАРОКИІ Е
МУМАВІВЗКУММУАТУМАОЗУКОВЕТІ
ЗАВОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУМУ
СУВНОаМЕеаТмМ5мМІ УМА СОСТІ М туизваасаазасавазасваавоОгТУМтТ
ОЕРБІ ТИ5РОСТМТІ ТСО5БТОАМТ
БОМУРМУМООКРООСАРНСТІВСИаТК
ЕГАРЕТРАНЕБОБІ І ССОКААЇ ТІ БОМ
ОРЕОЕАЕМУСМІ М/У5МАМУРаСсаИт
КІТМІ.
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕБІ АМАВНМОМ5УМІВОРРОКАЇ ЕУМІ А 167. | 2 УН НІЕЗМОЕКТУ5Т5І КОВІ ТІБНОТОКа
ОММІ ТМТІКМОРМОТАТУУСАВІРУУ езазникаморУУаосттУтУ55
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5 168 Ро М ОПІВМОРОМУМООКРОКАРОВІ І МАА
І - ПОБамМРЗАЕБаБазатЕНКТІТІЗ5
ГОРЕОРАТУУСГОММТМРМУТЕСОСТ
11111111 куКо 11111111
ОМТІКЕБОаРМІ МКРТЕТІ ТІ.ТоТтУВИа
ЕБГАМАВНМОИаМУБУМВОРРОКАЇГ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕКТУЗТ5І КЗВІ ТІЗНОТОКа
ОММ ТМТКМОРМОТАТУМУСАВІРУУ
169 Ро СЕУ сзазнихеамМмруМаоаттУтУ5ва
І - савазасоазасасзОюмМтТО5РББ
І БАБМарвМТІ СААБООТАМОГИаМу
МООКРОаКАРОВІ І МААБТІ ОБИМРБ вЕЗИБОаЗОТЕБТІТІЗЗГОРЕОБАТУ
УСІ ОУМТУРУТЕСОСТКМЕК
ОМТІКЕБОаРМІ МКРТЕТІ ТІ.ТоТтУВИа
ЕБГАМАВНМОИаМУБУМВОРРОКАЇГ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕКТУЗТ5І КЗВІ ТІЗНОТОКа
ОММ ТМТКМОРМОТАТУМУСАВІРУУ сзазнихеамМмруМаоаттУтУ5ва савазасоазасасзОюмМтТО5РББ
І БАБМарвМТІ СААБООТАМОГИаМу
МООКРОаКАРОВІ І МААБТІ ОБИМРБ вЕЗОИБОаЗОТЕБТІТІЗЗГОРЕОБАТУ
УС ОУМТУРУТРаОатТкКМв Каса 170. | 2 Біспецифічна молекула аЗЕМОЇ МЕЗССОЇ МОРОСБІ КІ СА
АБИагєТтТЕМКМАММУ/МАОАРИКаїт ЕМ
МАВІВЗКУМММАТУМАОБМКОВЕТІВ
АООБКМТАМГОМММІКТЕОТАМУМО
УАнамгамемІ5миУАУМаОсТтІ МТ
УуззасасзасвсасвасвааВОгУМтТ
ОЕгРБІ ТМИБРОСТМТІ ТСОЗТОАМТ
ЗамМмиРМУМООКРООАРАССТЇИТК
ЕГАРЕИТРАНЕЗаві І аСОКААЇ ТІ СИМ
ОРЕОЕАЕМУСМІ М/У5МАУМУгИаСсаИтТт
КІтТМ.
ОМТІ КЕБОаРАГУКРТЕТІ ТІ.ТоТтУВа
ЕБІ ЗМААВМАМ5УЛАОРРОКАГЕМІ А 177. | З УН НІЕ5МСИЕКВУТ5І КА ТІЗКОТ5КТ
ОММІТМТМТОРМОТАТУЕСАНІМИУ5
ОМС СРЕОНУСОСІМУТУЗ
РІОМТО5РББІ БАБМООАМТІТСВАЗ
ОМІМАРСМУ МООКРОКАРКІОЇ ІМАА5 178. | З М. з'озамРзнЕЗОаЗОЗаИатТоОгТтІТІЗБІ
ОРЕОРАТУМСІ ОНМЗУРУТРООСЄТ
КМОІК
ОМТІ КЕБОаРАГУКРТЕТІ ТІ.ТоТтУВа
ЕБІ ЗМААВМАМ5УЛАОРРОКАГЕМІ А
НІЕ5МСИЕКВУТ5І КА ТІЗКОТ5КТ
ОММІТМТМТОРМОТАТУЕСАНІМИУ5 179 Р З СЕУ рмМгРЕОНУССОСІІМУТУЗЗОСИа5
І - смавасзасааеріомМТО5РББІ АБ
МарвВмтІТСвАБОМІМАРІ ММУМООК
РОКАРКІ ІМААББІ ОБИУРЗАЕБИ5 сБатоОгТтІТтІЗБІ ОРЕОБАТУМСТ ОН
МЗУРМТРООСТКМОІК даміКезоараїУКріешнсім5дівівпаптамвумі 180. | З Біспецифічна молекула гарруКкаіеміапіїзпдекзузівіквиівКаївкі димтіпідруаіаусагімадузаміріанжмда дітміу55дддазаддазададзаідтідзрьв
ІвазудаглійстаздпіптІпугудаКракКаркіїї уаазвідзауирзпзазазатшіввідреатату усідпизуруадаіїкмиаїкзддадзехдіме5а дамардазікізсаазайшпкуатпутдародк діемлмагітзКуппуаїууаазукатівгаавкиї ауїдтппікіедіахууси пдпідпзуізумау жмдадіміиззадаазаадозадаозаїмідер 5НПузрадімсоз5ідаміздпурпуудакраад аргачдаіКПароаїранзазідддкааніздухаре деавуусміжузппгумідадіКІмі
ОМТІ КЕБОРАГУКРТЕТІ ТІ. ТСТІ а
ЕБІ'ММАКМОамМУМАОРРОКАЇ ЕУМІ А 187. | 4 УН НІЕ5МОЕКВУТОІ КЗАГ ТІЗКОТеКаИа
ОУМІ ТМТММОРМОТАТУУСАВІМСИ У сзамуахрУусоаті т
РІОМТО5РББІ БАБМООАМТІТСВАЗ
ОПІВООГ ОМ МООКРОЕМАРКАГІМИА
188. | 4 МІ зпПОоБамМмРЗАЕЗОБаЗатЕНТІТІВ5
ГОРЕОРАТУМСІ ОНМ5УРІ ТРСОХИТ
КУОІК
ОМТІ КЕБОРАГУКРТЕТІ ТІ. ТСТІ а
ЕБІ'ММАКМОаМУМАОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕКВУТОІ КЗАГ ТІЗКОТеКаИа
ОУМІ ТМТММОРМОТАТУУСАВІМСИ У
189 г 4 СЕУ сзамУуаУгрУумсостіУтУас
І - сазасасзасаазрІюОмМтТО5РББІ.
ЗзАБМарВАМТІТСВАБОВІВООІ СХУМ
ООКРЕаМАРКАГ Мал ОоБаМРБА
ЕЗавБавзатЕНЕТІ ТЗ ГОРЕОБАТУУ
СсГОонМЗМРІТРасаткмМоІКк
ОМТІ КЕБОРАГУКРТЕТІ ТІ. ТСТІ а
ЕБІ'ММАКМОамМУМАОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕКВУТОІ КЗАГ ТІЗКОТеКаИа
ОУМІ ТМТММОРМОТАТУУСАВІМСИ У сзамУуаУгрУумсостіУтУас сазасасзасаазрІюОмМтТО5РББІ.
ЗзАБМарВАМТІТСВАБОВІВООІ СХУМ
ООКРЕаМАРКАГ Мал ОоБаМРБА
ЕЗавБавзатЕНЕТІ ТЗ ГОРЕОБАТУУ
СсГОнМ5МРІ ТРасОО)ИТКМОІКВИОИИС 190. | 4 Біспецифічна молекула ЗЕМОЇ МЕЗО МОРОСБІ КІ БСАА
ЗагЕТтЕМкУАММУМУВОАРОКИгЕММ
АВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗА
РОБКМТАМГ ОМММІ КТЕОТАМУМОСМ
АнНамеамМммівУмАУМмаоисті ММ ззгасасвоасозавИааВОгУМТО
ЕРБТМ5РОСТМТІ ТСааБЗТИаАМТ5
СМУРМУМООКРООСАРВИГ І.С ТКА.
АРЕИТРАНЕЗОаБЗІ ЇЇ ЧОКААЇ ТІ 50 МО
РЕОЕАЕМУУСМІ М/УЗМАМУРСОССЯИТК
ГТМ.
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ АМАВНМОМ5УМІВОРРОКАЇ ЕУМІ А 197. |Р 5 УН НІРМУМОЕКВУ5Т5І КА ТІБКОТОК
ЗОММІ ТМІТІММОРМОТАТУУСАВІРУ ухазазУуМмКхамоуУУуссосттУтУ55
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5
ОСІАМОГ СУМ МООКРОКАРКВІ ІМАА
198. |РІ 5 МІ. ЗІ ОБаУРЗАЕБОаБОБатТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОРАТУМСТ ОНМТУРІ ТРСааСИТтТ
КМОІК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ АМАВНМОМ5УМІВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІРМУМОЕКВУ5Т5І КА ТІБКОТОК
ЗОММІ ТМІТІММОРМОТАТУУСАВІРУ
199 ЕІ 5 СЕУ уаза5УуМмкамруУУуавсосттУтУ5ва
І - савазасасазоааавріомМмТО5РБ5Б
І БАБМООВМТІТСААБОСІВМОЇ СМУ
УВОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРБ
ВАЕБОа5БО5ОТЕРБЕТІ ТІ ОРЕОБАТУ
УСГОНМТУРІ ТРОаСИатТкКМОІК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ АМАВНМОМ5УМІВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІРМУМОЕКВУ5Т5І КА ТІБКОТОК
ЗОММІ ТМІТІММОРМОТАТУУСАВІРУ уаза5УуМмкамруУУуавсосттУтУ5ва савазасасазоааавріомМмТО5РБ5Б
І БАБМООВМТІТСААБОСІВМОЇ СМУ
УВОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРБ
ВАЕБОа5БО5ОТЕРБЕТІ ТІ ОРЕОБАТУ
УСГОНМТУРІ ТРОСОИТКМУПІКЗОСО
200. ІРР! 5 Біспецифічна молекула аЗЕМОЇ МЕЗССОЇ МОРОСБІ КІ СА
АБОЕТЕМКУАММУ/МВОАРОКИаЇ ЕМ
МАВІВЗКУМММАТУМАОБУКОВЕТІВ
АБОБКМТАМГ ОМММІ КТЕОТАМУМС
УАНОаТМЕеаМБМІБУУМ АУМаОСТІ МТ уззасаазасасвасасВОгУМт
ОЕРБІ ТИ5РОСТМТІ ТСО5БТОАМТ
БОМУРМУМООКРООСАРАСТІСИТК
ЕГАРЕТРАНЕБОБІ І ССОКААЇ ТІ БОМ
ОРЕОЕАЕМУСМІ М/У5МАМУРаСсаИт
КІТМІ.
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 505
ЕБІ ММАВНМАМ5БУМАВОРРОКТІ ЕУМІ А 207. | 6 УН НІЕЗМОЕК5БУ5РБІ КА ТІБКОТОК5
ОММІ ТМТММОРЕОТАТУМУСАВІМО У атТамумМавЕрУмсОосі МТУ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5
ОСІВМОГ СМ РООКРОКАРКВІ ІМАА
208. |РІ 6 МІ. МІ ОБаУРЗАЕБОаБОБатТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОГРАТУМСІ ОНМ5УРІ ТРОСИТ
КМОІК
ЕБІЛІМАВМАМЗМИАОРРОКТІЕМ/СА
НІЕЄМОЕКЗУ РІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТМТММОРЕОТАТУУСАНВІУСУ
СТОМ/УСЕЕОУМ СОС УтуЗ8ОсО
СОС С50ІОМТО5РЗІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОСІВМОЇ СМ/РО
ОКРОКАРКАВПУААЗМІ О50УРЗНАЕЗ
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОЄАТУУСІ.
ОНМЗУРІ ТЕСОСТКУРІК
ОМТІКЕБОРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕВІММАВМАУЗМЛВОРРОКТІ ЕУЛ А
НІЕЄМОЕКЗУ РІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТМТММОРЕОТАТУУСАНВІУСУ
СТОМ/УСЕЕОУМ СОС УтуЗ8ОсО
СОС С50ІОМТО5РЗІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОСІВМОЇ СМ/РО
ОКРОКАРКАВПУААЗМІ О50УРЗНАЕЗ
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОЄАТУУСІ.
ОНМУРІ ТЕСОСТКУРІКЗСОСО5Е 210. |. 6 Біспецифічна молекула || УСІ МОРОСЗІКІ ЗСААЗС
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВС ІОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕ5СО5И ССКААЇ ТІ ЗСУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М/УЗМАМ/УЕОССТКІ ТМ.
ОМТІКЕБЗОРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТУВО
ЕВІММАВМОУЗМІВОРРОКАЇ ЕМ/ГА 217. | 7 ун НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КМВІ ТІЗКОЗОКТ
ОУМІ ТМТМУОРУОЮТАТУУСАВІУСУ
СТОМ'ЕСУЕРУМ СОСТОМТУ5
ПІОМТО5РУБІ БАЗМСОВУТІТСВА5
ООІВТОГАМ/УООКРОКАРКВИУ АА5 218. | 7 М. ЗІ О5СУРЗАЕЗС5О5СТЕНТІ ТІ.
ОРЕОРАТУУСІ ОНМАУРІ-ТЕОСОТК убік
ОМТІКЕБОРТІУКРТЕТІСТІ ТСТУВО
ЕВІММАВМОУЗМІВОРРОКАЇ ЕМ/ГА
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КМВІ ТІЗКОЗОКТ
ОУМІ ТМТМУОРУОЮТАТУУСАВІУСУ
СТОМ/ЕСУЕОУМ СОСТОУТУЗВОС 219. |У зогу со5ОоСО9ССО50ІОМТО5РУЗІ.
ЗАЗУСОВУТІТСВАЗООІВТО АМ/УО
ОКРОКАРКВИХУААЗ5І О5СУРОНЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОЄАТУУСІ.
ОНМВАУРІ ТЕСССТКУрІК
ОМТІКЕЗОРТІ УКРТЕТІ ТІ ТСТУВО
ЕВІММАВМОУЗМІВОРРОКАЇ ЕМ/ГА 220. Н 7 Біспецифічна молекула ОР ОТАТУУСІ Не
СТОМ/ЕСУЕОУМ СОСТОУТУЗОО соЗоосо9ссО50ІОМТО9РУЗІ.
ЗАЗМООАУТІТСВАБОРІВТОГАМО
ОКРОКАРКАПУААЗЗІ О5СУРБАЕЗ
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОРАТУУСІ.
ОНМВАУРІ-ТЕССООТКУРІКЗОССОЗЕ
МОЇ УЕЗООСІ МОРСОСОЗІ КІ ЗСААЗО
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇІ ЕМ/МАВІ
ВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗАрОВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМ СОСТІ УТУ5ЗО
СОС О50С005ОТУМТОЕРЗІ.
ТУВЗРОСТМТІ ТСО55ТОАУТЗОМУР
МУУУООКРООАРВСІІССТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗОЗИ ССКААЇ ТІ ЗОМОРЕОЕ
АЕУУСУПЛУУЗМАМУгСОСТКІ- ТМ.
ОМТІКЕБОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУВО
ЕВІ ЗУАВМОУЗУЛВОРРОКАГ ЕМ А
227. | 8 ун ОІЕЗМОЕКЗУТВІ КОВІ ТІЗКОТОМЗ
ОУМІ-ТМТММОРЕОТАТУУСАВІМСУ
СТОМ/УСЕЕРУМ СОСІ УТ
РІОМТО5РББІ БАБМООАУТІТСВАЗ
ОСІВМОЇ СМУУООКРОКАРКВИ У АА
228. |в 8 М. З5І О50УРЗВЕЗОЗО5ОТЕНТІ ТІЗЗ
ІОРЕОРАТУУСІ ОНМЗУРІ ТЕСОСТ
КУрІК
ОМТІКЕБОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУВО
ЕВІ ЗУАВМОУЗУЛВОРРОКАГ ЕМ А
ОІЕЗМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОМЗ
ОУМІ-ТМТММОРЕОТАТУУСАВІМСУ 2». КІ 8 СЕУ СТОМ/УСЕЕОУМ СОС утуЗ5осо
О|7- сввобо5ОобО50ІОМТО5РБЗІ 5
АЗМООВУТІТСВАБОСІВМОІ СМ/МО
ОКРОКАРКАПУААЗЗІ О5СУРЗАЕЗ
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОРАТУУСІ.
ОНМ5УРІ-ТЕСОСТКУРІК
ОМТІКЕБОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУВО
ЕВІ ЗУАВМОУЗУЛВОРРОКАГ ЕМ А
ОІЕЗМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОМЗ
ОУМІ-ТМТММОРЕОТАТУУСАВІМСУ
СТОМ/УСЕЕОУМ СОС утуЗ5осо сввобо5ОобО50ІОМТО5РБЗІ 5
АЗМООВУТІТСВАВОСІВМОІ СМ/МО
ОКРОКАРКАПУААЗЗІ О5СУРБЗАЕЗ
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОРАТУУСІ. 230. Рів Біспецифічна молекула |у уві РОСВІКІ ВСАА
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇІ ЕМ/МАВІ
ВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗАрОВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМ СОСТІ УТУ55О
СОС О50С005ОТУМТОЕРЗІ.
ТУВЗРОСТМТІ ТСО55ТОАУТЗОМУР
МУУУООКРООАРВСІІССТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗОЗИ ССКААЇ ТІ ЗОМОРЕОЕ
АЕУУСУПЛУУЗМАМУгСОСТКІ- ТМ.
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТУВЗОа
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
237. | 9 УН НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМСАВІРСОУ
СаМЕМУНУУХаМОУУССОСТТУТУ55
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5
ОСІВМОГАМУМУООКРОКАРКАГІМАА
238. |РІ 9 МІ. ТМОБОаУРБАЕБавБазатЕРАЇ ТІЗ5
ГОРЕОРАТУМСІ ОНМ5ЕРМУТРООСТ
КМОІК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТУВЗОа
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМСАВІРСОУ
299 г 9 СЕУ ваМмЕМУНУУаМОУУСОСТТУТУ55
І - сасазасасвасааврІОМТО5Р
ЗБІ БАБМООВМТІТСВАБОСІВМОЇ А
МУОСОКРОКАРКАЇ ІМААЗТМОБаМР
ЗВАЕБаБОаБаИтЕРЕАЇІ ТІЗ5БІ ОРЕОБАТ
УУСГОНМЗЕРМУТРС,СОСТКМОІК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТУВЗОа
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМСАВІРСОУ ваМмЕМУНУУаМОУУСОСТТУТУ55 сасазасасвасааврІОМТО5Р
ЗБІ БАБМООВМТІТСВАБОСІВМОЇ А
МУОСОКРОКАРКАЇ ІМААЗТМОБОаМР
ЗАЕБаБОаБаИтЕРАЇІ ТІЗ5БІ ОРЕОБАТ
УСІ ОНМЗЕРУТРООСТКМОІКООЯ
240. ІН 9 Біспецифічна молекула асавзЕМОЇМЕЗСОССОІЇ МОРОИБІ КІ 50
ААБСЕТЕМКУАММУУУВОАРОКИІ Е
МУМАВІВЗКУММУАТУМАОЗУКОВЕТІ
ЗАВОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУМУ
СУВНОаМЕеаТмМ5мМІ УМА СОСТІ М туизваасаазасавазасваавоОгТУМтТ
ОЕРБІ ТИ5РОСТМТІ ТСО5БТОАМТ
БОМУРМУМООКРООСАРНСТІСИТК
ЕГАРЕТРАНЕБОБІ І ССОКААЇ ТІ БОМ
ОРЕОЕАЕМУСМІ М/У5МАМУРаСсаИт
КІТМІ.
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕЗБЕАВМАНМОМ5УМІВОРРОКАГЕМІ А 247. |РІ 10 УН НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТІ ТММОРМОТАТУЄСАВМРЕУ
ЗЗаМЗаАгОМмМмаосТМУТУ55
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5 248 Р 10 М ОПІВООГ СУМ УООКРОМАРКВІ ІМИА
І - ПОБамМРЗАЕБаБазатЕНКТІТІЗ5
ГОРЕОРГАТУМСГ ОНМ5УРГТРОСОСТ пи Я ПО ПУ о
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕЗБЕАВМАНМОМ5УМІВОРРОКАГЕМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТІ ТММОРМОТАТУЄСАВМРЕУ
249 ЕІ 10 СЕУ зваМзаАєОмМмаоатМмУТУ5ацва
І - сзьвасазасаазОІЮМТО5РББІ 5
АБУООВМТІТСВАБОВІВОСОЇ СММО
ОКРОМАРКАГІМСАБТІ О5ОаМУРБАЕ
ЗОБОБОТЕБЕТІ ТІВ ОРЕОБАТУУС
ГОНМБУРІ ТРОСОатТкКМОІК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕЗБЕАВМАНМОМ5УМІВОРРОКАГЕМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТІ ТММОРМОТАТУЄСАВМРЕУ зваМзаАєОмМмаоатМмУТУ5ацва сзьвасазасаазОІЮМТО5РББІ 5
АБУООВМТІТСВАБОВІВОСОЇ СММО
ОКРОМАРКАГІМСАБТІ О5ОаМУРБАЕ
ЗОБОБОТЕБЕТІ ТІВ ОРЕОБАТУУС
ГгГОнМ5УРІ ТРаСООЯТКМпІКООСОЯСО5 250. ІІ 10 Біспецифічна молекула ЕМО! МЕЗО МОРСОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАММУМУ ВОАРОКОИЇ ЕММА
ВІВ5ЕКУМММАТУМАОБМКОВЕТІЗНО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НОаМЕОаМ5МІ УМА СОСТІ МТУ55 савасзасааваааайЗОгММТОЕР
ТУ6РОСТМУТІ ТСОИ55ТОАУТаМ
УРММУМООКРООСАРВСІ ІССТКР АР
СТРАВЕБОБ5І І СОКААІ ТІ 5ОМОРЕ
РЕАЕМУСМ М УМА УгСОССаткКІ т
МІ.
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАКМОМБУМАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
257. | 11 УН ОТЕ5МСОСЕКВУБТ5І КОВІ ТІБКОТОКОа
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМУСЗВІМО У азамУаУгрУмасоатІімУТУ55
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5
ОСІВМОГ СМ МООКРОКАРКВІ ІМИА
258. | 11 МІ. ПОБамМРЗАЕБаБазатЕНКТІТІЗ5
ГОРЕОГРАТУМСІ ОНМ5УРІ ТРОСИТ
КМЕІК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАКМОМБУМАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
ОТЕ5МСОСЕКВУБТ5І КОВІ ТІБКОТОКОа
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМУСЗВІМО У
259 Ше СЕУ азоУуУсУгруусвсоаті уту55ас
І - сазасасавасасйзрІОМТО5РББІ.
БАБУаОЮВМТІТСВАБОСІВМОЇ СМ У
ОСООКРОКАРКАЇ ІМИаАБТІ О5БОаМРБА
ЕБаБОаБОИТЕРНЕТІ ТІЗ5І ОРЕОБАТУУ
СГОНМ5УРІ ТРИааСаТтКкМвїК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50 260. | 11 Біспецифічна молекула ЕБІ ММАКМОМБУМАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
ОТЕЗМСОСЕКВУБТ5І КОВІ ТІЗКОТеКИ
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМУСЗВІМО У азоУуУсУгруусвсоаті уту55ас сазасасавасасйзрІОМТО5РББІ.
БАБУаОЮВМТІТСВАБОСІВМОЇ СМ У
ОСООКРОКАРКАЇ ІМИаАБТІ О5БОаМРБА
ЕБаБОаБОИТЕРНЕТІ ТІЗ5І ОРЕОБАТУУ
СІ ОНМ5МРІ ТРИаСОЕІТКУєІКЗЛаС СО
ЗЕМОЇ МЕЗСІ МОРОСБІ КІ БСАА
ЗаЕТЕМКУАММУМВОАРИаКаИгЕММ
АВІВ5БКУМММАТУМАОБУКОВЕТІЗА
РОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУМСМ
А!АНамеРамМммІівУМмАУМмаОсті МТМ ззасасзасаазааиааВОТУМТО
ЕРБІ ТМ5РОСаТМТІ ТСа5ББТОАМТ5
СМУРМУ МООКРООСОАРВИГІССТКЕЇ.
АРЕИТРАНЕБО5І І СОКААЇ ТІ БМО
РЕОСЕАЕМУСМІ М/УЗМАМУРОССИТК
ІМ.
ОМТІ КЕБОРАГ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
267. РІ 12 УН МІЕЗЄМОЕКБУБТОІ КЗВІ ТІБКОТОК5
ОММІ ТМТММОРЕОТАТУМУСАВІМО У азамУаУгрУмасоатІімУТУ55
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5
ОСІАМОГ СУМУ МООКРОКАРОВИМАА
268. ІГР 12 МІ. ЗІ ОБаУРЗАЕБОаБОБатТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОГРАТУМСІ ОНМ5УРІ ТРОСИТ
КМЕІК
ОМТІ КЕБОРАГ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
МІЕЗЄМОЕКБУБТОІ КЗВІ ТІБКОТОК5
ОММІ ТМТММОРЕОТАТУМУСАВІМО У
269 Ріо СЕУ азоУуУсУгруусвсоаті уту55ас
І - сазасасавасасйзрІОМТО5РББІ.
БАБУаОЮВМТІТСВАБОСІВМОЇ СМ У
ОСООКРОКАРОВИ ІМААББІ ОБИаМРОА
ЕБаБОаБОИТЕРНЕТІ ТІЗ5І ОРЕОБАТУУ
СГОНМ5УРІ ТРИааСаТтКкМвїК
ОМТІ КЕБОРАГ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
МІЕЗЄМОЕКБУБТОІ КЗВІ ТІБКОТОК5
ОММІ ТМТММОРЕОТАТУМУСАВІМО У азоУуУсУгруусвсоаті уту55ас сазасасавасасйзрІОМТО5РББІ.
БАБУаОЮВМТІТСВАБОСІВМОЇ СМ У
ОСООКРОКАРОВИ ІМААББІ ОБИаМРОА 270. ІРР 12 Біспецифічна молекула ЕБавзазатЕНТІ ТІ ОРЕОБАТУУ
СІ ОНМ5МРІ ТРИаСОЕІТКУєІКЗЛаС СО
ЗЕМОЇ МЕЗСІ МОРОСБІ КІ БСАА
ЗаЕТЕМКУАММУМВОАРИаКаИгЕММ
АВІВ5БКУМММАТУМАОБУКОВЕТІЗА
РОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУМСМ
А!АНамеРамМммІівУМмАУМмаОсті МТМ ззасасзасаазааиааВОТУМТО
ЕРБІ. ТУ5РОСТМТІ ТСОа5ЗТОАМТ5
СМУРММ МОЮОКРИаСОАРВСИПСИТКЕЇ.
АРЕТРАВЕ5О5І ЇЇ СОКААЇ ТІ БМО
РЕОЕАЕМУСМІ М/5МАМУУврИасаИТтк
І ТМ.
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАВМИаИамМЗУЛАОРРОКАЇ ЕМ А 2. РІ 13 УН НІЕЗЄМОЕКВМУТОІ КМАІ ТІЗБКОЗОКТ
ОУМІ ТМТММОРМОТАТУУСАВІМИа У аБОММагЕрММмаОоСстІ мМТУ55
РІОМТО5РББІ БАБМОаОВМТІТСВА5
ОСІВМОГ СМ МООКРОКАРКА ІМАА
278. РІ 13 М ЗТ ОБаУРБАЕБаБаватТЕНТІ ТІВ
ГОРЕОЕБАТУМУСІ ОНМ5УРІ ТРОСИ Т
КМЕЇК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАВМИаИамМЗУЛАОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЗЄМОЕКВМУТОІ КМАІ ТІЗБКОЗОКТ
ОУМІ ТМТММОРМОТАТУУСАВІМИа У 279 Р 13 СЕУ азамуУагЕрумавиоатімУтУваса
І - азавса,аа5БааваазОЮМТО5РБІБІ 5
АБУСОВМТІТСВАБОСІВМОЇ СМ МО
ОКРОКАРКВІ ІМААБТІ ОБОМРОВЕ5 а5БаБатТЕРЕТІ ТІЗБІ ОРЕОБАТУМСІ.
ОНМ5УРІ ТЕС ТКМЕІК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАВМИаИамМЗУЛАОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЗЄМОЕКВМУТОІ КМАІ ТІЗБКОЗОКТ
ОУМІ ТМТММОРМОТАТУУСАВІМИа У азамуУагЕрумавиоатімУтУваса азавса,аа5БааваазОЮМТО5РБІБІ 5
АБУСОВМТІТСВАБОСІВМОЇ СМ МО
ОКРОКАРКВІ ІМААБТІ ОБОМРОВЕ5 а5БаБатТЕРЕТІ ТІЗБІ ОРЕОБАТУМСІ.
ЕТЕМКУМАММУУВОАРОИаКаИЇ ЕМ МАВІ
В5КУММУМАТУМАрОУКОВЕТІЗАрО
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНИА
МЕСОМЗМІБУ МАМ СОСТІ МУТУ5а саваБзаасававаавОГММТОЕРБІ.
ТУБРОСТМТІ ТСИаБОТОАМТ5аМУР
МУ МООКРООСАРВОИЇ ІФДС ТКРЕЇ АРИТ
РАВЕБОаБІИ ССКААЇ ТІ БИМОРЕОЕ
АЕМУСУМІ МуМ5МАММгсасткиі тм.
ОМТІ КЕБОРАЇГ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 5а
ЕБІ ММАВМАМ5УМІВОРРОКТІ ЕУМІ А 287. РІ 14 УН НІЕЗЄМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТеКИа
ОУМІ ТМТГММОРМОТАТУМСАВІМСОС У а5аМУмМахЕруУмсОостІ мТтУ55
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5
ОІВМОГ СУ МООКРОКАРКВИ ІМАА
288. | 14 МІ. ПОБамМРЗАЕБаБазатЕНКТІТІЗ5
ГОРЕОГРАТУМСІ ОНМ5УРІ ТРОСИТ
КМЕІК
ОМТІ КЕБОРАГ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАВНМАМ5БУМАВОРРОКТІ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТОКОа
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМУСАВІМО У
289 ЕІ 14 СЕУ азоУуУсУгруусвсоаті уту55ас
І - сазасасавасасйзрІОМТО5РББІ.
БАБМОаОЮВМТІТСВАБОВІВМОЇ СМУУ
ОСООКРОКАРКВІ ІМААБТІ ОБОМРОВЕ
ЗОБОБОТЕБЕТІ ТІВ ОРЕОБАТУУС
ІГОНМБУРІ ТРОСИ ТКМЕїК
ОМТІ КЕБОРАГ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАВНМАМ5БУМАВОРРОКТІ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТОКОа
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМУСАВІМО У азоУуУсУгруусвсоаті уту55ас сазасасавасасйзрІОМТО5РББІ.
БАБМОаОЮВМТІТСВАБОВІВМОЇ СМУУ
ОСООКРОКАРКВІ ІМААБТІ ОБОМРОВЕ
ЗОБОБОТЕБЕТІ ТІВ ОРЕОБАТУУС
ГОНМ5УРІ ТРаЙСОИтТКкКУєІКЗОСИаИС5 290. РІ 14 Біспецифічна молекула ЕМО! МЕЗО МОРСОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАММУМУ ВОАРОКОИЇ ЕММА
ВІВ5ЕКУМММАТУМАОБМКОВЕТІЗНО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НОаМЕОаМ5МІ УМА СОСТІ МТУ55 савасзасааваааайЗОгММТОЕР
ТУ6РОСТМУТІ ТСОИ55ТОАУТаМ
УРММУМООКРООСАРВСІ ІССТКР АР
СТРАВЕБОБ5І І СОКААІ ТІ 5ЗИМОРЕ
РЕАЕМУСМ М УМА УгСОССаткКІ т
МІ.
ОМТІ КЕБОРАГ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАВНМАМ5БУМАВОРРОКТІ ЕУМІ А 297. |РІ 15 УН НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТОКОа
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМУСАВІМО У азамУаУгрУмасоатІімУТУ55
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5
ОПІСМОГ СУМ МООКРОКАРКВІ ІМАА
298. ІГР 15 МІ. ЗІ ОБаУРЗАЕБОаБОБатТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОГРАТУМСІ ОНМ5УРІ ТРОСИТ
КМЕІК
ОМТІ КЕБОРАГ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАВНМАМ5БУМАВОРРОКТІ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТОКОа
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМУСАВІМО У
299. РІ 15 5сгУ азоУуУсУгруусвсоаті уту55ас сазасасавасасйзрІОМТО5РББІ.
БАБМОаОЮВМТІТСВАБОВІСМО СУМУ
ОСООКРОКАРКА ІМАА5Б5І ОБОМРОА
ЕБОаБОаБОИТтТЕРЕТІ ТІЗБІ ОРЕОБГАТУУ
11111111 |1сСІонНМ5УРІТРОСОТКУВІКЇуГ/
ОМТІ КЕБОРАГ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАВНМАМ5БУМАВОРРОКТІ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТОКОа
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМУСАВІМО У азоУуУсУгруусвсоаті уту55ас сазасасавасасйзрІОМТО5РББІ.
БАБМОаОЮВМТІТСВАБОВІСМО СУМУ
ОСООКРОКАРКА ІМАА5Б5І ОБОМРОА
ЕБаБОаБОИТЕРНЕТІ ТІЗ5І ОРЕОБАТУУ
СІ ОНМ5МРІ ТРИаСОЕІТКУєІКЗЛаС СО 300. ІБР 15 Біспецифічна молекула ЗЕМОЇ МЕЗО МОРОСБІ КІ БСАА
ЗаЕТЕМКУАММУМВОАРИаКаИгЕММ
АВІВ5БКУМММАТУМАОБУКОВЕТІЗА
РОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУМСМ
А!АНамеРамМммІівУМмАУМмаОсті МТМ ззасасзасаазааиааВОТУМТО
ЕРБІ ТМ5РОСаТМТІ ТСа5ББТОАМТ5
СМУРМУ МООКРООСОАРВИГІССТКЕЇ.
АРЕИТРАНЕБО5І І СОКААЇ ТІ БМО
РЕОСЕАЕМУСМІ МУЗМАМУРОСССИТК
ІМ.
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕБІ АМАВМАМ5БУЛАВОРРОКТІ ЕУМІ А 307. | 16 УН НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМУСАВІМО У азамУаУгрУмасоатІімУТУ55
РІОМТО5РОБУБАБМООВМТІТСВА5
ОПІВУОІГ А УООКРОКАРКВІ ІМАА5 308. | РІ 16 МІ. І ОБаУРЗАЕЗОБаватЕНТІ ТІБ5І.
ОРЕОРАТУМСІ ОНМЕМРІ ТРОСІСТК
МЕЇК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕБІ АМАВМАМ5БУЛАВОРРОКТІ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМУСАВІМО У
309 ЕІ 16 СЕУ азоУуУсУгрууавсоаті уту55ас
І - сазасаазасайЗзОІЮМТО5РБЗБМ
ЗАБУаОЮВМТІТСВАБОВІВМОЇ АМ/У
ОСООКРОКАРКА ІМАА5Б5І ОБОМРОА
ЕБаБОаБОИТЕРНЕТІ ТІЗ5І ОРЕОБАТУУ
СГОНМЕМРІТРаСаИткмМЕїКк
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУВО
ЕБІ АМАВМАМ5БУЛАВОРРОКТІ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМУСАВІМО У азоУуУсУгруусвсоаті уту55ас сазасаазасайЗзОІЮМТО5РБЗБМ 310. | 16 Біспецифічна молекула ЗАБУаОЮВМТІТСВАБОВІВМОЇ АМ/У
ОСООКРОКАРКА ІМАА5Б5І ОБОМРОА
ЕБаБОаБОИТЕРНЕТІ ТІЗ5І ОРЕОБАТУУ
СІГОНМЕУРІ ТРаСОатТкУвІКвОсса
ЗЕМОЇ МЕЗСІ МОРОСБІ КІ БСАА
ЗаЕТЕМКУАММУМВОАРИаКаИгЕММ
АВІВЗБКУМММАТУМАОБЗУКОВЕТІЗА
РОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУМСМ
А!АНамеРамМммІівУМмАУМмаОсті МТМ ззасасзасаазааиааВОТУМТО
ЕРБІ ТМ5РОСаТМТІ ТСа5ББТОАМТ5
СМУРМУ МООКРООСОАРВИГІССТКЕЇ.
АРЕИТРАНЕБО5І І СОКААЇ ТІ БМО
РЕОСЕАЕМУСМІ МУЗМАМУРОСССИТК
ІМ.
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТУВЗОа
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
317. | 17 УН МІЕЗЄМОЕКБУБТОІ КЗВІ ТІБКОТОК5
ОММІ ТМТМУМРУЮТа ТУ САВІМО У азамУаУгрУмасоатІімУТУ55
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5
ОІВМОЇ СУ МООКРОКАРКА МАТ
318. | 17 МІ. ЗІВОБОМРУОАВЕТО5О5ОИТЕНТІ ТІБО
ГОРЕОРАТУРСІ ОНМ5ЕРІ ТРОССТ
КМЕІК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТУВЗОа
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
МІЕЗЄМОЕКБУБТОІ КЗВІ ТІБКОТОК5
ОММІ ТМТМУМРУЮТа ТУ САВІМО У 319 ЕІ 17 СЕУ азоУуУсУгруусвсоаті уту55ас
І - сазасасавасасйзрІОМТО5РББІ.
БАБМОаОЮВМТІТСВАБОВІВМОЇ СМУУ
ОСООКРОКАРКВАІ ІМАТ5ІНОБОаМУРОАЕ
ТОа5БОа5ОТЕРБЕТІ ТІБСОЇ ОРЕОРГАТУРС
ІГОНМ5ЕРІ ТРОСИаткМеЕїК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТУВЗОа
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
МІЕЗЄМОЕКБУБТОІ КЗВІ ТІБКОТОК5
ОММІ ТМТМУМРУЮТа ТУ САВІМО У азоУуУсУгрууавсоаті уту55ас сазасасавасасйзрІОМТО5РББІ.
БАБМОаОЮВМТІТСВАБОВІВМОЇ СМУУ
ОСООКРОКАРКВАІ ІМАТ5ІНОБОаМУРОАЕ
ТОа5БОа5ОТЕРБЕТІ ТІБСОЇ ОРЕОРГАТУРС
ГОНМ5ЕРІ ТРАаСОатТКкУєІКЗ СИС 320. ІІ 17 Біспецифічна молекула ЕМО! МЕЗО МОРСОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАММУМУ ВОАРОКОИЇ ЕММА
ВІВ5ЕКУМММАТУМАОБМКОВЕТІЗНО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НОаМЕОаМ5МІ УМА СОСТІ МТУ55 савасзасааваааайЗОгММТОЕР
ТУ6РОСТМУТІ ТСОИ55ТОАУТаМ
УРММУМООКРООСАРВСІ ІССТКР АР
СТРАВЕБОБ5І І СОКААІ ТІ 5ЗИМОРЕ
РЕАЕМУСМ М УМА УгСОССаткКІ т
МІ.
ОМТІКЕБСРМІ УКРТОТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ А 327. |в 18 ун НІЕЄЄМОЕКЗЕВТВІ КМВІ ТІЗКОТКУ
ОУМІ ТМТММОРУОЮТАТУУСАНМУС
УОЗСМУАУЕОУМУСОСТОМУТУЗ
РІОМТО5РУЗІ БАЗУСОВУТІТСВА5
О5ІЗ5У ММ/УООКРОКАРКІ ІУААЗ 328. БІ 18 М. ЗІ О5СУРЗАЕЗО5О5СТОЕТІ ТІВ5І.
ОРЕОРАТУУСІ ОНМОУРІ ТЕСОСТК
МЕїК
ОМТІКЕБСРМІ УКРТОТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЄЄМОЕКЗЕВТВІ КМВІ ТІЗКОТКУ
ОУМІ ТМТММОРУОЮТАТУУСАНМУС
УСЗОМ/УАУЕО УМ СОСТОУТУЗО
Зг3. |В зогу Соо5ОСОс50СС50І0МТО5РУ5
І ЗАЗУСОВУТІТСВАЗОВІЗЗУ ММ
ООКРОКАРКІ У ААЗ5І О5СУРОВЕ
ЗО5С5СТОЕТІ ТІЗ8ІОРЕОРАТУУС
ІГОНМЗУРІ ТЕООСТКУЕІК
ОМТІКЕБСРМІ УКРТОТІ-ТІТСТЕБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЄЄМОЕКЗЕВТВІ КМВІ ТІЗКОТКУ
ОУМІ ТМТММОРУОЮТАТУУСАНМУС
УСЗОМ/УАУЕО УМ СОСТОУТУЗО
СОС5ОСОс50СС50І0МТО5РУЗ
І ЗАЗУСОВУТІТСВАЗОВІЗЗУ ММ
ООКРОКАРКІ У ААЗ5І О5СУРОВЕ
ЗО5С5СТОЕТІ ТІЗ8ІОРЕОРАТУУС
ГОНМЗУРІ ТЕСОСТКУЕІКЗоСсоО8 330. ІБР 18 Біспецифічна молекула ЕМО! МЕЗО МОРСОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/УА
ВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВО
О5КМТАУГОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НОМЕСМУМІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ
СООО5СОСО5СОСС5ОТУМТоОЕР
ЗІ ТУЄРОСТУТІ ТСО55ТОАМУТОМ
УРММ/УООКРООАРВОПССТКЕЇ АР
СТРАВЕЗОЗИ СОКААЇ ТІ ЗСМОРЕ
ОЕАЕУУСМІ М/УЗМАВМУЕСССТКІ т
М
ОМТІКЕВСРТІУКРТЕТІ ТІ ТоТУБО
ЕВІ ЗУАВМСУЗУІВОРРОКАЇ ГУМА
337. БІ 19 ун ОІРЗМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТОМОРЕОТАТУУСАНВІУСУ
СтТОМ/УСУЕОУМСОСТОМТУЗ8
РІОМТО5РУБІ БАЗУСОВУТІТСВА5
ОБІСОРІ СМ/УООКРОКАРКВИМАА 338. | 19 М. СТІ ОБСУРЕВЕЗО5О5СТОБТІ ТІ55
ГОРЕОРАТУУСІ ОНМУРІ ТЕСОСТ
КМУЕїК
ОМТІКЕБСОРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТУБО зва Р 19 Оу ЕВІ ЗУАВМСУЗУІВОРРОКАЇ ГУМА
СО ОІЕЗМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОММІ ТМТОМОРЕОТАТУУСАНВІУСУ автомуУаУгруустватОоУтУзаа сазасаа5ассабБоОюмМтТоО5РБОБІ.
БАБУСОВМТІТСВАБОВІССООЇ СМ У
ОСООКРОКАРКАІМАА5ТІ ОБОМРЕВЕ зававзаторЕТтІтТІЗ5І ОРЕОБАТУХС
ГОНМЗУРІ ТИСИ ТКМЕІК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСтТУВа
ЕБІ БМАНМОаУ5УМІНОРРОКАЇГ ЕУМІ А
ОІЕ5БМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТОК5
ОУМІ ТМТГОМОРЕОТАТУМСАВІМСОС У автомуУаУгруустватОоУтУзаа сазасаа5ассабБоОюмМтТоО5РБОБІ.
БАБУСОВМТІТСВАБОВІССООЇ СМ М
ОСООКРОКАРКАІМАА5ТІ ОБИМРЕВЕ зававзаторЕТтІтТІЗ5І ОРЕОБАТУХС
ГОНМ5УРІ ТЕаСИатТкКУвІКЗОСОИС5 340. ІБР 19 Біспецифічна молекула ЕМО! МЕЗО МОРСОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАММУУВОАРОКИГ ЕММА
ВІВ5ЕКУМММАТУМАрБУКОВЕТІЗНО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НамгРамемівимдУМУсОатІ МТУ саса5БаавабаспООБОТММТОЕР 5І ТУБРОСТМТІ ТСО5Б5ТаАМТБаМ
МРММУМООКРООАРНВСІИ СС ТКЕЇ АР
СТРАВЕБО5БІ ЇЇ ССКААЇ ТІ БИ МОРЕ
РЕАЕУМСМІ МУМ5МАММУгОсасаТтКІ т
МІ.
ОМТІ КЕБОРАЇГ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 5а
ЕБІ ММАВМАМ5УМІВОРРОКТІ ЕУМІ А 347. Р. 20 УН НІЕЗЄМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТеК5
ОУМІ ТМТГММОРЕОТАТУМСАВІМСОС У атаМУумагБЕрумаоаі ти
РІОМТО5РББІ БАБМОаОВМТІТСВА5
ОСІВМОЇ АММООКРИКАРКАГ ІМАА
348. Р. 20 МІ 5 ОБОаМРОВЕБаБОБОИтЕНТІ ТІБ55
ГОРЕОЕБАТУМУСІ ОНМОУРІ ТЕСТ
КМЕЇК
ОМТІ КЕБОРАЇГ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 5а
ЕБІ ММАВМАМ5УМІВОРРОКТІ ЕУМІ А
НІЕЗЄМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТеК5
ОУМІ ТМТГММОРЕОТАТУМСАВІМСОС У атТОМУуМагЕрумаосі УутУ55аспО
За3. |Н2о зегУ С8СО00500050ІОМТО5Р55І 5
АБУСОВМТІТСВАБОСІВМОЇ АМ/МО
ОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРОВЕ5 а5БаБатТЕРЕТІ ТІЗБІ ОРЕОБАТМУМУСІ.
ОНМ5УРІ ТЕС ТКМЕІК
ОМТІ КЕБОРАЇГ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 5а
ЕБІ ММАВМАМ5УМІВОРРОКТІ ЕУМІ А
НІЕЗЄМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТеК5 350. Р. 20 Біспецифічна молекула оте УМО утвесео азьассавБасас5ОЮМТО5РБОБІ 5
АБУСОВМТІТСВАБОСІВМОЇ АМ/МО
ОКРОКАРКВІ ІМААБЗБІ ОБОаМРОВЕЗ аБОБОаТЕРБЕТІ ТІ. ОРЕОБАТУУСІ.
ОНМ5УРІ ТРОСОСТКМУЕІКЗОССаТвЕ
МОГ МЕЗОСИІ МОРООБІ КІ 5БСААБИ
ЕТЕМКУАММУУУВОАРОКИЇГ ЕМУМАВІ
ВвА5КУММУМАТУМАОБУКОАВЕТІЗНОЮ5
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕеЯаММУІЗУМАУМСЮСТІ МТУ савазасоа5БасаайВОГММТОЕРБІ
ТтУБРОСТМТІ ТСО55ТОАМТ5аМУР
МУМУМООКРООАРВОИ ІССТКРІ АРОСТ
РАВЕБОБІ І ЧОКААЇ ТІ БОМОРЕОЕ
АЕУУСМ МУЗ МАМУ УгСса,ааТткиітмі.
ОМТІ КЕБОРАЇГ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕБа
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
357. | 21 УН НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМСАВІРСОУ
СаМЕМУНУУХаМОУУССОСТТУТУ55
РІОМТО5РБУБІ БАБМООАВМТІТСВТ5
ВСІВМОГ СУУМОСІРАВАРКВІ ІМАА5 358. | 21 МІ. ТОБОМУРБАЕБОаБО5аТЕНТІ ТІББІ.
ОРЕОРАТУМУСІ ОНММЕРМУТРООСТ
КМЕІК
ОМТІ КЕБОРАЇГ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕБа
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМСАВІРСОУ
359 ЕІ 24 СЕУ ваМмЕМУНУУаМОУУСОСТТУТУ55
І - сасазасасвасааврІОМТО5Р
БІ БАБМООВМТІТСВТОАВИІВМОЇ С
МУООІРОВАРКВІ ІМААБТІ О5ОаМРБ
ВАЕБОа5БО5ОТЕРБЕТІ ТІ ОРЕОБАТУ
МУСГОНММЕРУ/ТЕСОСТКМЕїК
ОМТІ КЕБОРАЇГ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕБа
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУМСАВІРСОУ ваМмЕМУНУУаМОУУСОСТТУТУ55 сасазасасвасааврІОМТО5Р
БІ БАБМООВМТІТСВТОАВИІВМОЇ С
МУООІРОВАРКВІ ІМААБТІ О5ОаМРБ
ВАЕБОа5БО5ОТЕРБЕТІ ТІ ОРЕОБАТУ
УСГОНММЕРМУ ТРІОСТКУвІКДаО,С 360. | 21 Біспецифічна молекула аЗЕМОЇ МЕЗССОЇ МОРОСБІ КІ СА
АБОЕТЕМКУАММУ/МВОАРОКИаЇ ЕМ
МАВІВЗКУМММАТУМАОБУКОВЕТІВ
АБОБКМТАМГ ОМММІ КТЕОТАМУМС
УАНОаТМЕеаМБМІБУУМ АУМаОСТІ МТ уззасаазасасвасасВОгУМт
ОЕРБІ ТИ5РОСТМТІ ТСО5БТОАМТ
БОМУРМУМООКРООСАРАСТІСИТК
ЕГАРЕТРАНЕБОБІ І ССОКААЇ ТІ БМ
ОРЕОЕАЕМУСМІ М/У5МАМУРаСсаИт
КІТМІ.
ОМТІКЕВЗСРМІ УКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАТ ЕМ/ГА 367. |в 22 ун НІЕЄЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З50М/ЗСАРОМ/СОСТМУТУЗ
ПІОМТО5РУЗІ БАЗУСОВУТІТСВА5
ОСІЗММІ АМ/УУООКРОКАРКВИУ ААЗ 368. БІ 22 М. ТІ О95СУРЗВЕ5О9СО9СТЕЕТІ ТІЗ8І.
ОРЕОРАТУУСІ ОНМТУРМ/ТЕСОСТК
МЕїК
ОМТІКЕБВСОРМІУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАТ ЕМ/ГА
НІЕЄЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З5ОМ/5САРОМ/СОСТМУТУЗВОСО 369. |і. 22 зогу СОС С5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОСІЗМУГАМТО
ОКРОКАРКВИУААЗТІ О5СУРЗВЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОГАТУУСІ.
ОНМТУРМТЕСОСТКУЕІК
ОМТІКЕВСРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАТ ЕМ/ГА
НІЕЄЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З5ОМ/5САРОМ/СОСТМУТУЗВОСО
СОС С5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОСІЗМУГАМТО
ОКРОКАРКВИУААЗТІ О5СУРЗВЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОГАТУУСІ.
ОНМТУРМТЕСОСТКУІКЗОСОС5 370. ІРР 22 Біспецифічна молекула ЕМО! МЕЗО МОРСОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/УА
ВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВО
О5КМТАУГОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НОМЕСМУМІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ
СООО5СОСО5СОСС5ОТУМТоОЕР
ЗІ ТУЄРОСТУТІ ТСО55ТОАМТОМ
УРММ/УООКРООАРВОПССТКЕЇ АР
СТРАВЕЗОЗИ СОКААЇ ТІ ЗСМОРЕ
ОЕАЕУУСМІ М/УЗМАВМУЕСССТКІ т
М
ОМТІКЕВЗСРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАНМОУЗМ/ІВОРРОКА! ЕМ А 377. | 23 ун НІЕЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З50М/ЗСАРОМ/СОСТМУТУЗ
РІОМТО5РУЗІ БАЗУСОВУТІТСВА5
ОПІСУПРІ СМ/УООКРОКАРКВИУАА 378. БІ 23 М. СТІ ОЗСУРУЗВЕ5О5О9СТЕЕТИ1ВІ.
ОРЕОРАТУХУСІ ОНМЗЕРМ/ТЕСОСТК
МЕїК
ОМТІКЕБОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМСУЗУЛВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕЄСАВМРЕХ
З5СМ/5САЕОМ/СОСТМУТУЗ5ОСО 379. |Н 23 ВСУ СВСОСО5ОСОС50ІОМТО5РББІ У
АЗУСОВУТІТСВАЗОВІСХОЇ СМ/УО
ОКРОКАРКВИУААЄТІ О5ОУРОВЕ5
С5О5СТЕЕТПІ551ОРЕОРАТУХУСІО
НМЗЕРМТЕСОСТКМУЕІК
ОМТІКЕЗОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМСОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕЄСАВМРЕХ
З5СМ/5САЕОМ/СОСТМУТУЗ5ОСО
СОС С5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАЗОВІСХОЇ СМ/УО
ОКРОКАРКВИУААЄТІ О5ОУРОВЕ5
С5О5СТЕЕТПІ551ОРЕОРАТУХУСІО
НМ5ЕРМТЕСОСТКУЕІКЗСОСО5ЕМ 380. Р 23 Біспецифічна молекула ОІУЕЗССОСІУОРССУІ КІ СААЄСЕ
ТЕМКУАМММ/УВОАРОКОГЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНС
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОС5СОСО5ОСОС5ОТУМТОЕРБІ.
ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВС ІОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕ5СО5И ССКААЇ ТІ ЗСУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М'УЗМАМ/УЕОСОТКІ ТМ.
ОМТІКЕЗОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕІ АВМУВМОУЗМВОРРОКАЇ ЕМ/ГА 387. |і 24 ун НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМПІСТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ5
ЗОМ/ЗСАЕОМ СОСТМУТУЗУ
ПІОМТО5РУБІ БАЗМСООВУТІТСВА5
ОІВО0І УМ УООКРОКАРКАПУАА з88. |в 24 М. СТІ ОЗСУРУЗВЕ5О5О9СТЕНТІ ТІЗ5
ГОРЕОРАТУУСІ ОННЯУРМ/ТЕСОСТ
КМЕЇК
ОМТІКЕЗОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕІ АВМУВМОУЗМВОРРОКАЇ ЕМ/ГА
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМПІСТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ5
ЗОМ/5САРОМ/ СОСТМУТУЗЗОСОС 389. |. 24 зогу З0СОС5СОСО50І0МТО5РУБІ ЗА
ЗУСОВУТІТСВАЗООІВОО УМО
КРОКАРКВИУААЄТІ О5СУРЗАЕЗС
ЗСО9СТЕЕТІ ТІЗ5ІОРЕОРАТУУСІ О
ННИЗУРМ/ТЕСОСТКУІК
ОМТІКЕЗОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕІ АВМУВМОУЗМВОРРОКАЇ ЕМ/ГА 390. | 24 Біспецифічна молекула | НІЕЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМПІСТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ5
ЗОМ/ЗСАРОМІ СОСТМУТУЗЗОСсОоС
50050 ССО50ІОМТО5РУБІ ЗА
ЗУСОВУТІТСВАЗООІВООІ УМГ ОО
КРОКАРКВИУААЄТІ ОЗСУРЗНЕ5О
ЗСО9СТЕЕТІ ТІЗ5ІОРЕОРАТУУСІ О
ННЯУРМУ/ТЕСОСТКУЕІКЗОСОС5ЕМ
ОГУЕЗССОІ УОРОСЗІ КІ ЗСААБСЕ
ТЕМКУАМММ/УВОАРОКСІ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗАООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУЗРОСТМТІ ТСС55ТОАУТОСМУР
ММ/УООКРООАРВСІИІСОТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗСОЗИ ОСКААЇ ТІ ЗОУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМУЕСООТКІ ТМ.
ОМТІКЕВЗСРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМСУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ/ГА 397, | ЕІ. 25 ун НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОТАТУЄСАВМРЕУ
З5ОМ/5ОАЕОМ/СОСТМУТУЗ5
ПІОМТО5РУБІ БАЗМСОВУТІТСВА5
ООІВО0І СМ/УООКРОКАРКВИУ ДА 398. | ЕІ. 25 М. ФТІ О5СУРЗВЕТООСЗОТЕНТІ ТІЗ5
ГОРЕОРАТУУСІ ОНМУЕРЕТЕСОСТ
КМУЕїК
ОМТІКЕВСРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМСУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ/ГА
НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З50М/5САЕОМ/СОСТМУТУЗЗОСО 399. |НІ. 25 зогу СОС С5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАЗОВІВООІ СМ/УО
ОКРОКАРКВИУААЗТІ О5СУРОВЕТ
СОСЗСТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОГАТУУСІ.
ОНМЗЕРЕТЕСОСТКУЕІК
ОМТІКЕВОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМСУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ/ГА
НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З50М/5САЕОМ/СОСТМУТУЗЗОСО
СОС С5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАЗООІВООІ СМ/УО
ОКРОКАРКВИУААЗТІ О5СУРОВЕТ
СОСЗСТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОГАТУУСІ. 400. Р 25 Біспецифічна молекула ос есе сеААее
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКСЇ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУЗРОСТМТІ ТСС55ТОАУТОСМУР
ММ/УООКРООАРВСІИІСОТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗСОЗИ ОСКААЇ ТІ ЗОУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМУЕСООТКІ ТМ.
ОМТІКЕВСРМІ УКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМСОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ/ГА 407. | 26 ун НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З5ОМ/5ОАЕОМ/СОСТМУТУЗ5
ПІОМТО5РУЗІ БАЗМСОВУТІТСВА5
ОСІВМОГ УМ УООКРОКАРКВИУСТ
408. | ЕІ. 26 М. СТІ ОБСУРЗВЕ5О95С5ОТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОРАТУУСІОНМ5УРІ ТЕСОСТ
КМЕїК
ОМТІКЕБВСОРМІУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМСОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ/ГА
НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З50М/5САЕОМ/СОСТМУТУЗЗОСО 409. |РІ. 26 зогу СОС С5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АБУСОВУТІТСВАБОСІВМОЇ УМ/О
ОКРОКАРКАВПУСТОТІ О5СУРЗНАЕЗ
С5О9СТЕЕТІ ТІЗ5ІОРЕОРАТУУСІ.
ОНМ5УРІ ТЕСОСТКУЕІК
ОМТІКЕВОРМІ УКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМСОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ/ГА
НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З50М/5САЕОМ/СОСТМУТУЗЗОСО
СВОССО5СООС50ІОМТО5Р515
АБУСОВУТІТСВАБОСІВМОЇ УМ/О
ОКРОКАРКАВПУСТОТІ О5СУРЗНАЕЗ
С5О9СТЕЕТІ ТІЗ5ІОРЕОРАТУУСІ. 410. | ЕІ. 26 Біспецифічна молекула ос есе кі ее
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКСЇ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАХІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНС
МЕСМ5УІЗУМАУМ ОСТІ УТУЗ5О
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУЗРОСТМТІ ТСС55ТОАУТОСМУР
ММ/УООКРООАРВСІИІСОТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗСОЗИ ОСКААЇ ТІ ЗОУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМУЕСООТКІ ТМ.
ОМТІКЕВЗСРМІ УКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМСОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ/ГА 417. | 27 ун НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З5ОМ/5ОАЕОМ/СОСТМУТУЗ5
ПІОМТО5РУБІ БАЗУСОВУТІТСВТ5 дво во М ОСІВМОГ УМ УООКРОКАРКВИУ АА
ОТО СТІ ОБСУРЗВЕ5О95С5ОТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОРАТУЕСІ ОНУЗУРІ ТЕСОСТ
1 1кМК
ОМТІКЕВОРМІУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕЄСАВМРЕХ де во7 Оу З5СМ/5САЕОМ/СОСТМУТУЗ5ОСО
СРО СВОСОС5СОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВТЗОСІВМОЇ УМО
ОКРОКАРКВИУААЄТІ О5СУРОВЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОРАТУЕСІ.
ОНУЗУРІ ТЕССОТКУЕЇК
ОМТІКЕБОРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕЄСАВМРЕХ
З5СМ/5САЕОМ/СОСТМУТУЗ5ОСО
СОС С5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВТЗОСІВМОЇ УМО
ОКРОКАРКВИУААЄТІ О5СУРОВЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОГАТУЕСІ.
ОНУЗУРІ ТЕССОТКУЕІКЗОСОСОЕ
420. Н 27 Біспецифічна молекула МОГ УЕЗССОСІ ОРОС КІ «САС
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗЗС
СОС5СОСО5ОСОС5ОТУМТОЕРБІ.
ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВС ІОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕ5СО5И ССКААЇ ТІ ЗСУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М'УЗМАМ/УЕОСОТКІ ТМ.
ОМТІКЕЗОРМІУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ А
427. |і 28 ун НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕЄСАВМРЕХ
З5СМ/ЗСАЕОІМ/СОСТМУ ТУ
ПІОМТО5РУБІ БАЗМСООВУТІТСВА5
ОСІСООІ СМ/УОСІРОКАРКВИХАТО 428. |і 28 М. МГО5ОУРЗВЕ5СО5О5СТЕНТІ ТІВ.
ОРЕОРАТУУСІ ОНМОУРІ ТЕСОСТК
МЕЇК
ОМТІКЕВОРМІУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕСАВМРЕХ
З5СМ/5САЕОМ/СОСТМУТУЗ5ОСО 429. |. 28 зогу СОС С5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОСІСООІ СМ/ТО
ОІРОКАРКВИУАТОМІ О5СУРОЗВЕЗ
С5О5СТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОЄАТУУСІ.
ОНМЗУРІ ТЕСОСТКУЕК
ОМТІКЕБОРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ А азо. |Р 28 Біспецифічна молекула | Ц|еє5МОЕКвУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТеКО
ОМУМІТІ.ТММОРУЮТАТУЕСАВМРЕХ
55СМ/5САРОМ/СОСТМУТУЗБОСС
СВОСОС5СОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОСІСООІ СМ/УО
ОІРСКАРКВИУ АТОМІ О5СУРОЗВЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОЄАТУУСІ.
ОНМ5УРІ-ТЕООСТКУЕІКЗССОО5Е
МОГ УЕЗООСІ УОРСОСЗІ КІ САС
ЕТЕМКУАМММУВОАРОКСІ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУ5РОСТУТІ ТССЗ5ТОАМТОСМУР
ММ/УООКРООАРВСПСОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗОЗИ ССКААЇ ТІ ЗОМОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМУЕСООТКІ ТМ.
ОМТІКЕЗСРАГУКРТОТІ ТІСТО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ А 437. | 29 ун НІЕЄМОЕКЗУВТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАНВІУСУ
СЗОМ/УАУЕОУМ СОСТІ УТ
РІОМТО5РУБІ ЗАЗУСОВУТІТСВА5
ОСІВМОЇ СМ/УООКРОКАРКВИУАА 438. БІ 29 М. 551 О5СУРОВЕЗО9С5ОТЕНТІ ТІ
ГОРЕОРАТУУСІОНМОУРІ ТЕСОСТ
КМУЕїК
ОМТІКЕБСРАГУКРТОТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУВТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАНВІУСУ
СВОМ/УАУЕОУМ ОСТІ УТУЗ5ОсО 439. |. 29 зогу СОС С50ІОМТО5РБЗІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОСІВМОЇ СМ/УО
ОКРОКАРКАПУААЗОЇ О5СУРЗАЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОЄАТУУСІ.
ОНМЗУРІ ТЕСОСТКУЕІК
ОМТІКЕБСРАГУКРТОТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУВТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАНВІУСУ
СВОМ/УАУЕОУМ ОСТІ УТУЗ5ОсО
СОС С50ІОМТО5РБЗІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОСІВМОЇ СМ/УО
ОКРОКАРКАПУААЗОЇ О5СУРЗАЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОЄАТУУСІ. 440. |ІРІ 29 Біспецифічна молекула ОнМЗУРІ ТРаДСОСОТКУвІКЗ,аИ)аИасаЗЕ
МОГ УЕЗООСІ УОРСОСЗІ КІ САС
ЕТЕМКУАМММУВОАРОКСІ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУ5РОСТУТІ ТССЗ5ТОАМТОСМУР
ММ/УООКРООАРВСПСОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗОЗИЇ ССКААЇ ТІ ЗОМОРЕОЕ
11111111 ТАЕУУСММУУВМАМУУгОСОТКІ ММ.
ОМТІКЕБСРМІ УКРТОТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ А 447. | 30 ун ПУМ/МООКАУ5РІІ КОВІ ТІТКОТОК
МОУМІ ТМТЯМОРУОЮТАТУУСАВМУ
СУОЗОМУАУЕОУМІ ОСТІ УТУЗ5
ПІОМТО5РУБІ ЗАБУСОВУТІТСВА5
ОСІВМОЇ СМ/УООКРОКАРКВИМАА 448. БІ 30 М. 551 О5СУРОВЕ9О9С5СТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОРАТУУСІОНМОУРІ ТЕСОСТ
КМУЕїК
ОМТІКЕБСРМІ УКРТОТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ А
ПУМ/МООКАУ5РІІ КОВІ ТІТКОТОК
МОУМІ ТМТЯМОРУОЮТАТУУСАВМУ
СУСЗОМ/УАУЕОУМ ОСТІ УТУЗ5О 449. |. 30 зогу соо5ОСОс5ОС50І0МТО5РУ5
І ЗАЗУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ ОМ
УООКРОКАРКАПУ ААУ О5СУР5
ВЕЗО9С5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОБАТУ
УСІ ОНМЗУРІ ТЕСССТКУВІК
ОМТІКЕЗСРМІ УКРТОТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ А
ПУМ/МООКАУ5РІІ КОВІ ТІТКОТОК
МОУМІ ТМТЯМОРУОЮТАТУУСАВМУ
СУСЗОМ/УАУЕОУМ ОСТІ УТУЗ5О соо5ОСОс5ОС50І0МТО5РУ5
І ЗАЗУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ ОМ
УООКРОКАРКАПУ ААУ О5СУР5
ВЕ5О9С5СТЕЕТІ ТІЗ5ІОРЕОБАТУ
УСІ ОНМ5УРІ ТЕСОСТКУвІКЗОСС 450. ІБР 30 Біспецифічна молекула аЗЕМОЇ МЕЗССОЇ МОРОСБІ КІ СА
АЗСЕТЕМКУАММУУВОАРОКОЇ ЕМ
МАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІВ
ВОО5КМТАХУІОМММІ КТЕОТАУУУС
УВНОМЕСМ5УІЗУМАУМСОСТІ УТ узеаассозоосо5сосо5отУМт
ОЕРЗІ ТУРОСТУТІ ТСО55ТОАМТ
ЗСМУРММ/УООКРООАРВСИССТК
РГАРСТРАВЕЗО5И СОКААЇ ТІ ЗСУ
ОРЕОЕАЕУУСМІМ/УЗМАМ/УРСОСТ
КІМ.
ОМТІКЕБСРАГУКРТОТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ А 457. |. ЗІ ун НІЕЄЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТМТОМОРЕОТАТУУСАВІУСУ
СтТОМ/УСЕЕОУМ ОСІ УТУЗ
РІОМТО5РУБІ ЗАЗУСОВУТІТСВТ
55ГО5СУРОВЕ5С5СО5ОТЕНТІ ТІ
ГОРЕОРАТУУСІОНМУРІ ТЕСОСТ
КМУЕїК
ОМТІКЕБСРАГУКРТОТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ЗМАВМСОУЗУВОРРОКАЇ ЕМ/А
НІЄЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТОМОРЕОТАТУУСАВІУСУ зва вві Оу СТОМ/УСЕЕОУМ СОС УтуЗ8ОсО
Си СОС С50ІОМТО5РЗІ 5
АЗУСОВУТІТСВТЗОСІВМОЇ СМ/ТО
ОКРОКАРКВИУААЗ5І О5СУРОНАЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОЄАТУУСІ.
ОНМЗУРІ ТЕСОСТКУЕК
ОМТІКЕБСРАГУКРТОТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ЗМАВМСОУЗУВОРРОКАЇ ЕМ/А
НІЄЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТОМОРЕОТАТУУСАВІУСУ
СТОМ/УСЕЕОУМ СОС УтуЗ8ОсО
СОС С50ІОМТО5РЗІ 5
АЗУСОВУТІТСВТЗОСІВМОЇ СМ/ТО
ОКРОКАРКВИУААЗ5І О5СУРОНАЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОЄАТУУСІ.
ОНМУРІ ТЕСОСТКУЕІКЗОСОСЕ
460. РІ 31 Біспецифічна молекула МОГ УЕЗССОСІМОРСОСЇІ КІ ЗСААЗС
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВС ІОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗСЗИ ОСКААЇ ТІ ЗОУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМУЕССОТКІ ТМ.
ОМТІКЕВЗСРТІУКРТЕТІ ТІ ТоТУБО
ЕЗЕВМАВМОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ А
467. | 32 ун НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАВІУСУ
СЗОМ/УСУЕРУМ ОСТІ УТ
ПІОМТО5РУБІ БАЗМСООВУТІТСВА5
ОСІВМОЇ УМУУООКРОКАРКАПУ ДА
468. | 32 М. СТІ О5СУРУЗВЕ5О5СО9СТЕНІЇ ТІЗ8І.
ОРЕОРАТУЕСІ ОНУЗУРІ ТЕСОСТК
СЕК
ОМТІКЕВОРТІУКРТЕТІ ТІ ТоТУБО
ЕЗЕВМАВМОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ/А
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАВІУСУ
С5ОМ/УСУЕОУМ ОСТІ УТУЗ5О 469. |. 32 зогу соЗоосо90СО50ІОМТО5РУЗІ.
ЗАЗУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ УМГ У
ООКРОКАРКВІИУААЗТІ О5СУРЗВЕ
ЗС5С5СТЕНІ ТІЗ9І ОРЕОРАТУЕСІ.
ОНУЗУРІ ТЕОССТКІ БІК
ОМТІКЕБВОРТІУКРТЕТІ ТІ ТоТУБО
НІЕЄМОЕКБУЗТОІ КОАІТІЗКОТеКО
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАВІУСУ
С5ОМ/УСУЕОУМ ОСТІ УТУЗ5О соЗоосо90СО50ІОМТО5РУЗІ.
ЗАЗУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ УМГ У
ООКРОКАРКВІИУААЗТІ О5СУРЗВЕ
ЗС5С5СТЕНІ ТІЗ9І ОРЕОРАТУЕСІ.
ОНУЗУРІ ТЕССОТКІ ЕІКЗСОСОЕ
МОГУЕЗООСІ МОРССЗІ КІ САС
ЕТЕМКУАМММУВОАРОКСІ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУ5РОСТУТІ ТССЗ5ТОАМТОСМУР
ММ/УООКРООАРВСПСОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗОЗИ ССКААЇ ТІ ЗОМОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМУРОССТКІ ТМ.
ОМТІКЕБСРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСТУВО
ЕВІ ВМАВМСУЗУІВОРРОКТІ ЕЛ А
477. | 33 ун НІЕЗЄМОЕК5УЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАВІУСУ
СВОМ/УСУЕОРУМ ОСТІ УТУЗ5
ПІОМТО5РУЗІ ЗАБУСОВУТІТСВАЗ
ОСІСООІ СМ/УОСІРОКАРКВИХАТО 478. БІ 33 М. МГО5ОУРЗВЕ5СО5О5СТЕНТІ ТІВ.
ОРЕОРАТУУСІ ОНМОУРІ ТЕСОСТК
СЕК
ОМТІКЕБСРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСТУВО
ЕВІ ВМАВМСУЗУІВОРРОКТІ ЕЛ А
НІЕЗЄМОЕК5УЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАВІУСУ
С5ОМ/УСУЕОУМ ОСТІ УТУЗ5О 479. |. зЗ зогу соЗоосо90СО50ІОМТО5РУЗІ.
ЗАЗУСОВУТІТСВАВОСІСООІ СМГУ
ОСІРСКАРКВИУ АТОМІ О5ОУРОНЕ
ЗО5С5СТЕЕТІ ТІЗ5ІОРЕОРАТУУС
ІГОНМЗУРІ ТЕСОСТКІ ЕК
ОМТІКЕЗСРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСТУБО
ЕВІ ВМАВМСУЗУІВОРРОКТІ ЕЛ А
НІЕЗЄМОЕК5УЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАВІУСУ
С5ОМ/УСУЕОУМ ОСТІ УТУЗ5О соЗоосо9С0СО50ІОМТО5РУЗІ.
ЗАЗУСОВУТІТСВАВОСІСООІ СМГУ
ОСІРСКАРКВИУ АТОМІ О5ОУРОНЕ 480. ІІ ЗЗ3 Біспецифічна молекула зазвавзатЕНТІ ТЗІ ОРЕОБАТУХС
ГОНМЗУРІ ТЕСОСТКІ ЕІКЗОсОС5
ЕМОГУЕЗСОСІ УОРОСВІКІ 5СААЗ
СЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/УА
ВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВО
О5КМТАУГОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НОМЕСМУМІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ
СООО5СОСО5СОСС5ОТУМТоОЕР
ЗІ ТМЗРОСТМУТІ ТСОЗ5ТОАМТВОМ
УРММ/УООКРООАРВСПОСТКЕГАР
СТРАВЕЗСЗИ СОКААІ ТІ ЗОМОРЕ
ОБАЕУУСМІ М/УЗМАМУгСССТКІ т
М.
ОМТІКЕЗОРАГУКРТЕТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ АМАВМСУЗУМІВОРРОКАЇ ЕМ/А 487. |кІ 34 ун НІРМ/МОЕКУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОК
ЗОММІ ТМТМІМОРУОТАТУУСАВІРУ
УО505УМУОМОУМСОСсТТУТУЗ5
ПІОМТО5РУЗІ ЗАБУСОВУТІТСВАЗ
ОСІВМОЇ СМ/УУООКРОКАРКВИМ АА 488. |. 34 М. 551 О5СУРЗВЕ5О9С9СТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОРАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕСОСТ
КІ ЕК
ОМТІКЕБОРАГУКРТЕТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ АМАВМСУЗУМІВОРРОКАЇ ЕМ/А
НІРМ/МОЕК5У ТІ КОВІ ТІЗКОТОК
ЗОММІ ТМТМІМОРУОТАТУУСАВІРУ зва. віза Оу УС9О5УМУОМОоУМСОСТтТУТУЗЗС
СРО СОС5СОСС5ОСОО50ІОМТО5РБ5
І ЗАЗУСОВУТІТСВАБОСІВМОЇ СМ
УООКРОКАРКАПУААЗЗІ О5СУР
ВЕ5С5О5СТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОБАТУ
УСІОНМЗУРІ ТЕСОСТКІ БІК
ОМТІКЕЗОРАЇГУКРТЕТІ ТІ. ТСТЕБО
ЕВІ АМАВМСУЗУМІВОРРОКАЇ ЕМ/А
НІРМ/МОЕК5У ТІ КОВІ ТІЗКОТОК
ЗОММІ ТМТМІМОРУОТАТУУСАВІРУ
УС9О5УМУОМОоУМСОСТтТУТУЗЗС
СОС5СОСС5ОСОО50ІОМТО5РБ5
І ЗАЗУСОВУТІТСВАБОСІВМОЇ СМ
УООКРОКАРКАПУААЗЗІ О5СУР
ВЕ5С5О5СТЕЕТІ ТІЗ5ІОРЕОБАТУ
УСІГОНМУРІ ТЕСОСТКІ ЕІКЗСОС
490. | 34 Біспецифічна молекула аЗЕМОЇ МЕЗССОЇ МОРОСБІ КІ СА
АЗСЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ
МАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІВ
ВОО5КМТАХІ ОМММІ КТЕОТАУУУС
УВНОМЕСМУІЗУМАУМУСОСТІ УТ уз5а4соо5000050сс5ОтУмт
ОЕРЗІ ТУЗРОСТМУТІ ТСО55ТОАМТ
ЗОМУРММ/УООКРООАРВСИОСТК
РГАРСТРАВЕЗО5И ССКААІ ТІ. ЗОМ
ОРЕОЕАЕХУУСМІМ/УЗМВУУРСОСТ
КІМ.
ОМТІКЕЗОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕВІЛІМАВМСУЗУВОРРОКАЇ ЕМ А
497. |. 35 ун НІЄЗМОЕК5У ТІ КМВІ ТІЗКОЗОКТ
ОМУМІТМТМУОРУОТАТУУСАВІМСУ нн есе векселем
РІОМТО5РУБІ ЗАЗУСОВУТІТСВА5
ООІВООІ УМ/ХООКРОКАРКВЦИУСТ 498... БІ 35 М. СТІ ОБСУРЗВЕ5О9С5ОТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОРАТУУСІОННОУРІ ТЕСОСТ
КІЕїК
ОМТІКЕВОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕВІММАВМСУЗМВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КМВІ ТІЗКОЗ5КТ
ОУМІ ТМТМУОРУОЮТАТУУСАВІУСУ
СТОМ/УСЕЕОУМ СОСТОУТУЗВОс 499. |. 35 зогу соЗОоСо9ССО50ІОМТО5РУЗІ.
ЗАЗУСОВУТІТСВАЗООІВОВІ УМГУ
ООКРОКАРКВІИУСТУТІ О5СУРОВ
ЕЗОЗС9СТЕЕТІ ТІЗ8ІОРЕОБАТУУ
СІГОННЗУРІ ТЕСОСТКІ БІК
ОМТІКЕВЗОРАГУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕВІММАВМСУЗМВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КМВІ ТІЗКОЗ5КТ
ОУМІ ТМТМУОРУОЮТАТУУСАВІУСУ
СТОМ/УСЕЕОУМ СОСТОУТУЗВОс соЗОоСо9ССО50ІОМТО5РУЗІ.
ЗАЗУСОВУТІТСВАЗООІВОВІ УМГУ
ООКРОКАРКВІИУСТУТІ О5СУРОВ
ЕЗОЗС9СТЕЕТІ ТІЗ8ІОРЕОБАТУУ
СІГОННОУРІ-ТЕСОСТКІ ЕІКЗОСОО 500. | 35 Біспецифічна молекула ЗЕМОЇ МЕЗО МОРОСБІ КІ БСАА
ЗСЕТЕМКУАМММУВОАРОКСІ МУ
АВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІВ
ОО5КМТАХІОМММІКТЕОТАУУУСУ
ВНОМЕСМОУІ УМ АУМ ОСТІ УТУ
550с0с50с0с50с05ОтУУТО
ЕРЗІ ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТСАМТО
СМУРММ/УООКРООАРВСИССТКНЕЇ.
АРСТРАВЕЗСЗИ СОКАА! ТІ. 50М0
РЕОЕАЕУУСМІ М/УЗМАМУЕСОСТК тм
ОМТІКЕБЗСРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ВУАВМОУЗМІВОРРОКАЇ ЕМ А
507. | Рі. 36 ун НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ. ТММОРУОТАТУЄСАВМРЕУ
З50М/ЗСАРОМ/СОСТМУТУЗ
РІОМТО5РУЗІ БАЗУСОВУТІТСВА5
ООІВМОІАМ/ХООКРОКАРКАПУАА
ОВ. | Рі. 36 М. 551 095СУРЗВЕ5С5О9СТЕЕТІ ТІ
ГОРЕОРАТУУСІОНМОУРІ ТЕСОСТ
КІЕїК
ОМТІКЕБСОРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТЕБО
ЕВІ ВУАВМОУЗМІВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ. ТММОРУОТАТУЄСАВМРЕУ 509. |. 36 зогу З5СМ/5САЕОМ/СОСТМУТУЗ5ОСО
СВОССО5СООС50ІОМТО5Р515
АЗУСОВУТІТСВАВООІВМОЇ АМ/УО
ОКРОКАРКАПУААЗЗЇ О5СУРЗАЕ5
НИ ПОН ПНЯ Ето сте свій
ОНМ5УРІ ТЕИСИТтТкКІ ЕК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5Оа
ЕБІ АМАВМОаМ5УЛАОРРОКАГЕМІ А
НІЕЗЄМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТеК5
ОММ ТТЯІМОРМОТАТУЕСАВМРЕУ з5ам5адеЕрімадватмМУтУваса аввгиассвавзасвасеОЮМТО5РББІ
АБУСОВМТІТСВАБОЮВІВМОЇ АМ/МО
ОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРОВЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІ5З5БІ ОРЕОБАТУМУСІ. . . ОНМ5УРІ ТЕИСИТКІ ЕІКБОССО5Е 510. РІ 36 Біспецифічна молекула МО! УЕЗСОСІ МОРССІ КІ «САДеС
ЕТЕМКУМАММУУВОАРОИаКаИЇ ЕМ МАВІ
В5КУММУМАТУМАрОУКОВЕТІЗАрО
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУУСУВКНО
МеамБмі УМА аОСстТІ МТУ5Ба саваБзаасававаавОГММТОЕРБІ.
ТУБРОСТМТІ ТСИаБОТОАМТ5аМУР
МУ МООКРООСАРВОИЇ ІФДС ТКРЕЇ АРИТ
РАВЕБОаБІИ ССКААЇ ТІ БИМОРЕОЕ
АЕМУСУМІ МуМ5МАММгсасткиі тм.
ОМТІ КЕБОаРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСтТУЗОа
ЕБІЛГАМІКМОУ5УМІНОРРОКАЇ ЕУМІ А 517. | 37 УН НІЕЗЄМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТеК5
ОММ ТТЯІМОРМОТАТУЕСАВМРЕУ
Зам 5аАаєОМмаОосСТМиТУ55
РІОМТО5РББІ БАБМОаОВМТІТСВА5
ОРІБММІ А МООКРОКАРКВІ ІМАА5 518. | 37 МІ. 9 ОБамРЗАЕБавБавзатЕНТІ ТІЗБІ.
ОРЕОЕРАТУМСІ ОНМ5ЕРІ ТРОСИ ТК
І ЕІК
ОМТІ КЕБОаРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСтТУЗОа
ЕБІЛГАМІКМОУ5УМІНОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕЗЄМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТеК5
ОММ ТТЯІМОРМОТАТУЕСАВМРЕУ
519 ЕІ 37 СЕУ з5ам5адеЕрімаватмМмУтУвастаха
І - аввгиассвавзасвасеОЮМТО5РББІ
АБУСОВМТІТСВАБОВІЗММІ АМ/МО
ОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРОВЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІ5З5БІ ОРЕОБАТУМУСІ.
ОНМ5ЕРІ ТЕаСИТКІ ЕК
ОМТІ КЕБОаРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСтТУЗОа
ЕБІЛГАМІКМОУ5УМІНОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕЗЄМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТеК5
ОММ ТТЯІМОРМОТАТУЕСАВМРЕУ з5ам5адеЕрімадватмМУтУваса аввгиассвавзасвасеОЮМТО5РББІ 520. | 37 Біспецифічна молекула АБУСОВМТІТСВАБОВІЗММІ АМ/МО
ОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРОВЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІ5З5БІ ОРЕОБАТУМУСІ.
ОНМ5ЕРІ ТЕООСИТКІ ЕІКБОС ССО ЗЕ
МОЇ МЕЗО СІ МОРОИБІ КІ БСААБО
ЕТЕМКУМАММУУВОАРОИаКаИЇ ЕМ МАВІ
В5КУМММАТУМАрОУКОВЕТІЗАОО
КМТАМСОМММІКТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВСІИІСОТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗСЗИ ОСКААЇ ТІ ЗОУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМУЕСООТКІ ТМ.
ОМТІКЕВСРМІ УКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ А вг7. | 38 ун НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З5ОМ/ЗОАЕОМ/СОСТІ УТУЗ8
ПІОМТО5РУБІ БАЗМООВУТІТСВА5
ОСІВМОЇ СМ/УУООКРОКАРКВИМ АА во8. |в 38 М. 551 О5СУРОВЕЗО9С5ОТЕНТІ ТІ
ГОРЕОРАТУУСІОНМОУРІ ТЕСОСТ
КІЕїК
ОМТІКЕБСРМІУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З50М/5САЕОМ/СОСТІ УТУЗЗсОс 529. |. ЗВ зогу СОС С5ОСОС50ІОМ ТОРІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОСІВМОЇ СМ/УО
ОКРОКАРКВИУААЗ5І О5СУРОВЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОЄАТУУСІ.
ОНМ5УРІ ТЕСОСТКІ БІК
ОМТІКЕВОРМІ УКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З50М/5САЕОМ/СОСТІ УТУЗЗсОс
СОС С5СОС501ОМТО5РЗІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОСІВМОЇ СМ/УО
ОКРОКАРКВИУААЗ5І О5СУРОВЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОЄАТУУСІ.
ОНМ5УРІ ТЕСОСТКІ ЕІКЗОССОСЗЕ 530. РІ 38 Біспецифічна молекула МО! УЕЗСОСІ МОРССІ КІ «САДеС
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗЗС
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВСІИІСОТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗСОЗИ ОСКААЇ ТІ ЗОУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМУЕСООТКІ ТМ.
ОМТІКЕБСРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТІ ЗО
НІЕЗЄМОЕКВМУТОІ КМАІ ТІЗБКОЗОКТ
ОММ ТМТММОРМОТАТУУСАВІМИа У аБОММагЕрММмаОоСстІ мМТУ55
РІОМТО5РББІ БАБМОаОВМТІТСВА5
ОСІВМОГ СМ МООКРОКАРКА ІМАА
538. | 39 МІ. ЗП ОБОаМРОВЕЗОаБазбатЕНТІ ТІ5З5
ГОРЕОБРАТУМУСІ ОНМОМРІ ТЕРаСИТ
КМЕЇІК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАВМОаМЗУМЛАВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕЗЄМОЕКВМУТОІ КМАІ ТІЗБКОЗОКТ
ОММ ТМТММОРМОТАТУУСАВІМИа У 5БЗ9 ЕІ 39 СЕУ азамуУагЕрумавиоатімУтУваса
І - аввгиассвавзасвасеОЮМТО5РББІ
АБУСОАВМТІТСВАБОСІВМОЇ СМ МО
ОКРОКАРКВІ ІМААБТІ ОБОМРОВЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІ5З5БІ ОРЕОБАТУМУСІ.
ОНМ5УРІ ТЕИСИткМЕїКк
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІ ММАВМОаМЗУМЛАВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕЗЄМОЕКВМУТОІ КМАІ ТІЗБКОЗОКТ
ОММ ТМТММОРМОТАТУУСАВІМИа У азамуУагЕрумавиоатімУтУваса аввгиассвавзасвасеОЮМТО5РББІ
АБУСОАВМТІТСВАБОСІВМОЇ СМ МО
ОКРОКАРКВІ ІМААБТІ ОБОМРОВЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІ5З5БІ ОРЕОБАТУМУСІ. . . ОНМ5УРІ ТЕИСаткКМУБІКасасоЕ 540. РІ 39 Біспецифічна молекула МО! УЕЗСОСІ УОРССІ КІ «СААеС
ЕТЕМКУМАММУУВОАРОИаКаИЇ ЕМ МАВІ
В5КУММУМАТУМАрОУКОВЕТІЗАрО
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУУСУВКНО
МеамБмі УМА аОСстТІ МТУ5Ба саваБаасававаавОГММТОЕРБІ.
ТУБРОСТМТІ ТСИаБОТОАМТ5аМУР
МУ МООКРООСАРВОИЇ ІФДС ТКРЕЇ АРИТ
РАВЕБОаБІИ ССКААЇ ТІ БИМОРЕОЕ
АЕМУСУМІ МуМ5МАММгсасткиі тм.
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСтТУВа
Е5БІ БМАВМОаМБУМЛАОРРОКСІ ЕМ А 547. | 40 УН МІЕЄЗЄМОЕКВУТОІ КА ТІЗКОИТОК5
ОУММ ТМТМММРУЮТатМУСАВІМИа М а5аМУМахЕрУмсОостІіУТУЗ5
РІОМТО5РББІ БАБМОаОВМТІТСВА5
ОБІВМОГ СУМУ МООКРОЕКАРКВАГІМАТ
548. | 40 МІ. 9ЗІВО5БОаМРОВЕТавазатЕЕТІ ТІБа
ГОРЕОБРАТУЕСІ ОНМ5ЕРІ ТРЯССТ
КМЕЇІК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСтТУВа
Е5БІ БМАВМОаМБУМЛАОРРОКСІ ЕМ А
МІЕЄЗЄМОЕКВУТОІ КА ТІЗКОИТОК5 549. | 40 СЕМ ОУММ ТМТМММРУЮТатМУСАВІМИа М а5замУамЕрумавоатІ мтУ5аа саБасасвасасеОюмМтТО5РББІ.
ЗАБМОаОВМТІТСВАБОВІВМОЇ СМ М
ОСООКРОКАРКАЇ ІМАТ5ОІНОВБИаМРОВЕ тТабБаБОТЕРЕТІТІЗБОГОРЕОБАТУРС
ГОНМЗЕРІ ТРаСаТткмМЕїКк
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТУБЗОИ
ЕБІ БМАВМОМЗУМІВОРРОКСІ ЕМ А
МІЕЄ5МОЕКОУБТ5І КОВІ ТІБКОТОК
ОМ ТМТМУЯРУЮТИа т УУСАНВІМИа У а5ОМУУОУгрУмаостІ УтУ55ас сазасас5асаО5ОІЮМТО5РБОБІ.
БАБМаОВмМтТІТСВАБОЮОІАМОЇ СМ/У
ОСООКРОКАРКАЇ ІМАТ5ОІНОБОаМРОАЕ тТабБаБОТЕРЕТІТІЗБОГОРЕОБАТУРС
ГОНМ5ЕРІТРЕЯСОатТкКУвІКЗОССОа5 550. | 40 Біспецифічна молекула ЕМО! МЕЗО МОРСОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУМАММУМАОАРОКИЇ ЕММА
ВІВЗЕКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗНО
О5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУМУСУВ
НамЕамо5мі МАМУ СОСТІ МТУ55 сасазаса,5асаавОГТММТОЕР
ЗІ ТМ5РОСТМТІ ТССс5ЗТаАУТтаИам
УРММУМООКРООАРВСИ СС ТК АР
СТРАНЕБОБІ ЇЇ СОКААЇ ТІ БИМОРЕ
РЕАЕУУСМІ МуМ5МАМУгСаСаИткІ т
МІ.
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТОТІ ТІ ТСТЕБа
ЕБІ БМАВМОМЗУМІВОРРОКСІ ЕМ А
557. ЕС Ат УН НІЕ5МОЕКБЕ5Т5І КМВІ ТІЗКОТОК
ОММІ ТМТІММОРМОТАТУУСАНМУС
УаБОМУАУЕрУМадаТОоУТУ55
РІОМТО5РББІ БАБМООВМТІТСВА5
О5БІЗББУІ МУМООКРОКАРКІ ПУААд5 558. ЕС Ат МІ. 5 ОоБамМРЗАЕБаБавБатТоОгТтІ ТІ.
ОРЕОЕРАТУМСІ ОНМ5УРІ ТРОССИ,аТК
МЕІК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТОТІ ТІ ТСТЕБа
ЕБІ БМАВМОМЗУМІВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕ5МОЕКБЕ5Т5І КМВІ ТІЗКОТОК
ОММІ ТМТІММОРМОТАТУУСАНМУС
УаБОМУАУгруУмаоатТОоУТУ5оа 59. ПО зегу ССС5ОССС50ССС50ІОМТО5РУЗ
І 5А5УМОаОВМТІТ СААБОБІЗОМУІ ММ У
СООКРОКАРКІ ГПІМААББІ О5ИУРЗАЕ вававатоОвЕтІ ТІ ОРЕОБАТУМС
ГОНМЗМРІ ТЕРаСОИТКМїК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТОТІ ТІ ТСТЕБа
ЕБІ БМАВМОМЗУМІВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕ5МОЕКБЕ5Т5І КМВІ ТІЗКОТОК
ОММІ ТМТІММОРМОТАТУУСАНМУС
УаБОМУАУгруУмаоатТОоУТУ5оа 560. | 41 Біспецифічна молекула саазасавазасвайерІюмМтТО5РБОБ
І 5А5УМОаОВМТІТ СААБОБІЗОМУІ ММ У
ОСООКРОКАРКІ ГП ІМААББІ ОБОМУРЗАВЕ вававатовЕТІ ТІ ОРЕОБАТУУС
ГОНМ5УРІ ТЕЯСОТКУвІКЗвсООа5
ЕМО МЕБО СОЇ МОРОСБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОГ ЕММА
ВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВО
О5КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НОМЕСМУМІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ8
СООО5СОСО5СОСС5ОТУМТоОЕР
ЗІ ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТОСМ
УРММ/УООКРООАРАСИОСТКЕЇГ АР
СТРАВЕЗСЗИ СОКААЇ ТІ ЗОУОРЕ
ОЕАЕУУСМІ М/УЗМАВМУЕСССТКІ т
М
ОМТІКЕЗСРАГУКРТЕТІ ТІ ТСТІі 50
ЕВІММАВМАМУЗМВОРРОКСІ ЕММА
567. | 42 ун НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРЕОТАТУУСАВІУСУ
СтТОМ/УСЕЕОУМ ОСІ УТУЗ
ПІОМТО5РУБІ БАЗУСОВУТІТСВА5
ОСІВМОГАМ/УООКРОКАРКВИУ АА
Ббя. | 42 М. 551 05СУРЗВЕ5С5О9СТЕЕТІ ТІ
ГОРЕОРАТУУСІ ОНМ5УРІ ТРОССТ
КМЕїК
ОМТІКЕБСРАГУКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕВІММАВМАМУЗМВОРРОКСІ ЕММА
НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРЕОТАТУУСАВІУСУ
СТОМ/УСЕЕОУМ СОС УтуЗ8ОсО 969. |. 42 зогу СОС С50ІОМТО5РЗІ 5
АБУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ АМ/ХО
ОКРОКАРКАПУААЗЗЇ О50УРЗНАЕЗ
С5О9СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОРАТУУСІ.
ОНМУУРІ ТЕССОТКМЕІК
ОМТІКЕБВСРАГУКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕВІММАВМАМУЗМВОРРОКСІ ЕММА
НІЕЗМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРЕОТАТУУСАВІУСУ
СТОМ/УСЕЕОУМ СОС УтуЗ8ОсО
СсвОСсО5СОС50ІОМТО5Р5515
АБУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ АМ/ХО
ОКРОКАРКАПУААЗЗЇ О50УРЗНАЕЗ
С5О9СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОРАТУУСІ. подо 0000 елеивнамоюуль ЗНМ КОС КИ КВОсооВЕ
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКСЇ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАХІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСМ5УІЗУМАУМ ОСТІ УТУЗ5О
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУЗРОСТМТІ ТСС55ТОАУТОСМУР
ММ/УООКРООАРВСІИІСОТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗСЗИ ССКААЇ ТІ ЗОМОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМУЕСООТКІ ТМ.
ОМТІКЕЗОРМІУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗУЛВОРРОКСІ ЕМ А
5Бу7. |в 43 ун НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕЄСАВМРЕХ
З5СМ/ЗСАЕРІМ/СОСТМУ ТУ
ПІОМТО5РУБІ БАЗМСОВУТІТСНА5
ОСІВМОЇ УМГУООКРОКАРКВИУСТ ув. |в 43 М. СТІ О5СУРУЗВЕ5О5О9СТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОРАТУУСІОНМОУРІ ТЕСССОТ
КМЕЇК
ОМТІКЕВОРМІУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗУЛВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕЄСАВМРЕХ
З5СМ/5САЕОМ/СОСТМУТУЗ5ОСО 979. |. 43 зогу СОС С5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ УМО
ОКРОКАРКВИУСТОТІ О5СУРЗАЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОГАТУУСІ.
ОНМ5УРІ ТЕССОТКУЕІК
ОМТІКЕБОРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗУЛВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕЄСАВМРЕХ
З5СМ/5САЕОМ/СОСТМУТУЗ5ОСО
СОС С5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ УМО
ОКРОКАРКВИУСТОТІ О5СУРЗАЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОГАТУУСІ.
ОНМ5УРІ ТЕССОТКУЕІКЗСОСО5Е 580. Р 43 Біспецифічна молекула МО! УЕЗСОСІ УОРССІ КІ «СААеС
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОС5СОСО5ОСОС5ОТУМТОЕРБІ.
ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВС ІОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕ5СО5И ССКААЇ ТІ ЗСУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМ/УЕОСОТКІ ТМ.
ОМТІКЕЗОРМІУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗУЛВОРРОКСІ ЕМ А
58. |в 44 ун НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕСАВМРЕХ
З5СМ/ЗСАЕОІМ/СОСТМУ ТУ
ПІОМТО5РУЗІ БАЗМООВУТІТСВТО
ОСІВМОЇ УМУУООКРОКАРКАПУ ДА
БВї. | РІ 44 М. СТІ О5СУРУЗВЕ5О5О9СТЕНТІ ІЗ
ГОРЕОРАТУЕСІ ОНУБУРІ ТЕССОТ
КМУЕЇК
ОМТІКЕВОРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУЗУЛВОРРОКСІ ЕМ А
589. ГН. 44 ВСУ НІЄЗЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОМУМІТІ.ТММОРУЮТАТУЕСАВМРЕХ з5БамзадлЕрмусоатмМУтУзасцса аввгиассвавзасвасеОЮМТО5РББІ
АБУСОВМТІТСВТоОСІВМОЇ МММО
ОКРОКАРКВІ ІМААБТІ ОБ5БОаМРОВЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІЗ5БІ ОРЕОБАТУБСІ.
ОНУБУРІ ТЕаСОТКМБІК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТтУБОа
ЕБЕАВМАНМИамМ5УУВОРРОКСІ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУБТ5І КОВІ ТІБКОТОК
ОММ ТТЯІМОРМОТАТУЕСАВМРЕУ з5БамзадлЕрмусоатмМУтУзасцса аввгиассвавзасвасеОЮМТО5РББІ
АБУСОВМТІТСВТоОСІВМОЇ МММО
ОКРОКАРКВІ ІМААБТІ ОБ5БОаМРОВЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІЗ5БІ ОРЕОБАТУБСІ. й й ОНУБУРІ ТРаСОаТткКМУБІКВОССсИТвЕ 590. ЕГ 44 Біспецифічна молекула МОГ УЕЗСОСІ ОРОС КІ САС
ЕТЕМКУАММУУАОАРОКаИЇ ЕМ МАВІ
В5КУМММАТУМАрЗУКОВЕТІЗНОО
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУМУСУВНО
МеамБмі УМА аОСстТІ МТУ5Ба сасазасаавБасайВОгУММТОЕРБІ тТУБРОСТМТІ ТСОа5ЗТаАМТ5амиР
ММУМООКРИаОАРВИ ІС ТКРЕІ АРСТ
РАВЕБОБІ І аСКААЇ ТІ БИМОРЕОЕ
АЕС М МЗМАМУгСастТКІтмІ.
ОМТІ КЕБОРАЇ МКРТОТІ ТІ ТСТЕБа
ЕБІ БМАВМОМЗУМІВОРРОКСІ ЕМ А
597. РІ 45 УН НІЕ5МОЕК5БУВТ5БІ КОВІ ТІБКОТОК5
ОУМІ ТМТММОРМОТАТУМСАНІМОС У
С5БОММУАУЕВУМСаОСТІ МТУ55
РІОМТО5РББІ БАБМООВМТІТСВА5
ОСІАМОГ СУУМООКРОКАРКАГІМАА
598. ЕГ 45 МІ. ЗО О5БаМРОНЕЗаБазатЕНТІ ТІ55
ГОРЕОБРАТУМУСІ ОНМОМРІ ТЕРаСИТ
КМЕЇІК
ОМТІ КЕБОРАЇ МКРТОТІ ТІ ТСТЕБа
ЕБІ БМАВМОМЗУМІВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕ5МОЕК5БУВТ5БІ КОВІ ТІБКОТОК5
ОУМІ ТМТММОРМОТАТУМСАНІМОС У
5Бо9 ЕІ. 45 СЕУ а5амМУАУгриумУсоатІі Утузаца
І - аввгиассвавзасвасеОЮМТО5РББІ
АБУСОАВМТІТСВАБОСІВМОЇ СМ МО
ОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРЗАЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІ5З5БІ ОРЕОБАТУМУСІ.
ОНМ5УРІТРаСОаТКМЕїК
ОМТІ КЕБОРАЇ МКРТОТІ ТІ ТСТЕБа
ЕБІ БМАВМОМЗУМІВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕ5МОЕК5БУВТ5БІ КОВІ ТІБКОТОК5
ОУМІ ТМТММОРМОТАТУМСАНІМОС У
Р 45 Біспецифічна молекула а5амМУАУгриумУсоатІі Утузаца аввгиассвавзасвасеОЮМТО5РББІ
АБУСОАВМТІТСВАБОСІВМОЇ СМ МО
ОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРЗАЕ5 а5абБатТЕРЕТІ ТІЗ5І ОРЕОБАТУМСІ.
ОНМ5УРІ ТРаСаткКМУБІКвасасЕ
МОГ МЕЗОСИІ МОРООБІ КІ 5БСААБИ
ЕТЕМКУАММУУУВОАРОКИЇГ ЕМУМАВІ
ВвА5КУММУМАТУМАОБУКОАВЕТІЗНОЮ5
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕеЯаММУІЗУМАУМСЮСТІ МТУ савазасоа5БасаайВОГММТОЕРБІ
ТтУБРОСТМТІ ТСО55ТОАМТ5аМУР
МУМУМООКРООАРВОИ ІССТКРІ АРОСТ
РАВЕБОБІ І ЧОКААЇ ТІ БОМОРЕОЕ
АЕУУСМ МУЗ МАМУ УгСса,ааТткиітмі. 606. |Рб46 (Ме совЗ 0 ДІОНМБ5УРІТЇГ///7711с1СсСсС у
ОМТІКЕБОРМІ МКРТОТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ БМААВМОМБУМАВОРРОКСІ ЕУМІ А
607. | 46 УН ПУМ/МООКАМУБРБІ КА! ТІТКОТеК
МОУМІ ТМТММОРМОТАТУУСАВММУ
СУСБОМУМАУЕОУМСОСТІ МТУ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5
ОСІАМОГ СУМ МООКРОКАРКВІ ІМАА
608. | 46 МІ. ЗІ ОБаУРЗАЕБОаБОБатТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОРАТУМСІ ОНМ5УРІ ТРОССОТ
КМЕІК
ОМТІКЕБОРМІ МКРТОТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ БМААВМОМБУМАВОРРОКСІ ЕУМІ А
ПУМ/МООКАМУБРБІ КА! ТІТКОТеК
МОУМІ ТМТММОРМОТАТУУСАВММУ
ЕІ. 46 СЕУ вУаБОМУМАУЕрУМИаОСТІ МТУ5БО - савазасасазоааавріомМмТО5РБ5Б
І БАБМООВМТІТСААБОСІВМОЇ СМУ
УВОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРБ
ВАЕБОа5БО5ОТЕРБЕТІ ТІ ОРЕОБАТУ
УСГОНМЗУРІТРаСатТкКМеїК
ОМТІКЕБОРМІ МКРТОТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ БМААВМОМБУМАВОРРОКСІ ЕУМІ А
ПУМ/МООКАМУБРБІ КА ТІТКОТ5К
МОУМІ ТМТММОРМОТАТУУСАВММУ вУаБОМУМАУЕрУМИаОСТІ МТУ5БО савазасасазоааавріомМмТО5РБ5Б
І БАБМООВМТІТСААБОСІВМОЇ СМУ
УВОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРБ
ВАЕБОа5БО5ОТЕРБЕТІ ТІ ОРЕОБАТУ
УСГОНМЗУРІ ТРЯСОТКУБІКЗОСО
610. | 46 Біспецифічна молекула аЗЕМОЇ МЕЗССОЇ МОРОСБІ КІ СА
АБОЕТЕМКУАММУ/МВОАРОКИаЇ ЕМ
МАВІВЗКУМММАТУМАОБУКОВЕТІВ
АБОБКМТАМГ ОМММІ КТЕОТАМУМС
УАНОаТМЕеаМБМІБУУМ АУМаОСТІ МТ уззасаазасасвасасВОгУМт
ОЕРБІ ТИ5РОСТМТІ ТСО5БТОАМТ
БОМУРМУМООКРООСАРАСТІСИТК
ЕГАРЕТРАНЕБОБІ І ССОКААЇ ТІ БОМ
ОРЕОЕАЕМУСМІ М/У5МАМУРаСсаИт
КІТМІ.
ОМТІ КЕБОаРАЇ МКРТОТІ ТІ ТСТЕ5Оа
Е5БІ БМАВМОаМБУМЛАОРРОКСІ ЕМ А 617. РІ 47 УН НІЕЗЄМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТеК5
ОУМІ ТМТОМОРЕОТАТУМСАНІМОСУ атТамумМагЕрммаосиМТУ5
РІОМТО5РББІ БАБМОаОЮВМТІТСВТ5
ОСІВМОГ СМ МООКРОКАРКА ІМАА
618. РІ 47 МІ. ЗО О5БаМРОНЕЗаБазатЕНТІ ТІ55
ГОРЕОБРАТУМУСІ ОНМОМРІ ТЕРаСИТ
КМЕЇІК
ОМТІ КЕБОаРАЇ МКРТОТІ ТІ ТСТЕ5Оа
Е5БІ БМАВМОаМБУМЛАОРРОКСІ ЕМ А
НІЕЗЄМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТеК5
ОУМІ ТМТОМОРЕОТАТУМСАНІМОСУ
819 ЕІ 47 СЕУ стемуУаггРруУмсоаі УтУ5аса
І - аввгиассвавзасвасеОЮМТО5РББІ
АБУСОВМТІТСВТООСІВАМОЇ СМУМО
ОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРОВЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІ5З5БІ ОРЕОБАТУМУСІ.
ОНМ5УРІ ТЕИСИткМЕїКк
ОМТІ КЕБОаРАЇ МКРТОТІ ТІ ТСТЕ5Оа
Е5БІ БМАВМОаМБУМЛАОРРОКСІ ЕМ А
НІЕЗЄМОЕКВУ5ТОІ КОВІ ТІЗКОТеК5
ОУМІ ТМТОМОРЕОТАТУМСАНІМОСУ стоемуУаггРруУмсоси УтУ5ацва аввгиассвавзасвасеОЮМТО5РББІ
АБУСОВМТІТСВТООСІВАМОЇ СМУМО
ОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРОВЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІ5З5БІ ОРЕОБАТУМУСІ. й й ОНМ5УРІ ТЕИСаткКМУБІКасасоЕ 620. РІ 47 Біспецифічна молекула МОГ УЕЗССОСІМОРССІ КІ «СААеС
ЕТЕМКУМАММУУВОАРОИаКаИЇ ЕМ МАВІ
В5КУММУМАТУМАрОУКОВЕТІЗАрО
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУМУСУВНО
МеамБмі УМА аОСстТІ МТУ5Ба саваБзаасававаавОГММТОЕРБІ.
ТУБРОСТМТІ ТСИаБОТОАМТ5аМУР
МУ МООКРООСАРВОИЇ ІФДС ТКРЕЇ АРИТ
РАВЕБОаБІИ ССКААЇ ТІ БИМОРЕОЕ
АЕМУСУМІ МуМ5МАММгсасткиі тм.
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ АМАВМОаМЗУЛАВОРРОКСІ ЕМ А 627. Р 48 УН НІРММОЕКОМ5Т5І КОВІ ТІЗКОТОК
БОУМІ ТМІТГММОРМОТАТУУСАВІРУ чмазазУуМмкамМморУМмаОостТтУТМУ55
РІОМТО5РББІ БАБМОаОВМТІТСВА5
ОСІВМОГ СМ МООКРОКАРКА ІМАА
628. Р 48 М ЗО О5БаМРОНЕЗаБазатЕНТІ ТІ55
ГОРЕОБРАТУМУСІ ОНМТУРІ ТЕР3ОСИТ
КМОІК
ОМТІ КЕБОРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5а
НІРМ/МОЕКОУ ТІ КОВІ ТІЗКОТеК
ЗОММІ ТМТМІМОРУОТАТУУСАВІРУ
УС9О5УМУОМОоУМСОСТтТУТУЗЗС
СОС5СОСО5ОСОС50ІОМТО5РБ5
ІЇ ЗАЗУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ СМ
ХУООКРОКАРКАПУАА5ЗЇ О5СУРУ
ВЕ5С5О5СТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОБАТУ
УСІОНМТУРІ ТЕОССТКУПІК
ОМТІКЕЗОРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСТЕБО
ЕІ АВМАВМОУЗМВОРРОКСІ ЕММА
НІРМ/МОЕКУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОК
ЗОММІ ТМТМІМОРУОТАТУУСАВІРУ
УС9О5УМУОМОУМСОСсТТУТУЗ5О
СОС5СОСС5ОСОО50ІОМТО5РБ5
ІЇ ЗАЗУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ СМ
УООКРОКАРКАПУАА5ЗЇ О5СУРУ
ВЕ5С5О5СТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОБАТУ
УСІГОНМТУРІ ТЕОССТКУПІКЗОСО
630. | 48 Біспецифічна молекула аЗЕМОЇ МЕЗССОЇ МОРОСБІ КІ СА
АЗСЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ
МАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІВ
ВОО5КМТАХІ ОМММІ КТЕОТАУУУС
УВНОМЕСМУІ УМ АУМСОСТІ УТ уз5а4соо5000056сс5ОтУмт
ОЕРБІ ТУ5РОСТУТІ ТСО55ТСАМТ
ЗОМУРММ/УООКРООАРВСИОСТК
РГАРСТРАВЕ9ЗО5ІІ СОКААІ ТІ 50
ОРЕОЕАЕХУУСМІ М/УЗМВУУРСОСТ
КІМ.
ОМТІКЕБЗОРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТУВО
ЕІ ММАВМОУЗМІВОРРОКСІ ЕММА
637. |і 49 ун НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КМВІ ТІЗКОЗОКТ
ОУМІ ТМТМУОРУЮТАТУУСАВІУСУ
СТОМ/ЕСУЕРУМ СОСТОМ ТУ
ПІОМТО5РУБІ БАБУСОВУТІТСВА5
ОБІВТОГАМ/УООКРОКАРКВИМУ ААЗ 638. |і 49 М. ЗІ О5СУРЗВЕЗСО5О5СТЕЕТІ ТІВ.
ОРЕОРАТУУСІ ОНМАВУРІ ТЕОССТК
УСІК
ОМТІКЕБОРТІУКРТЕТІСТІ ТСТУВО
ЕІ ММАВМОУЗМІВОРРОКСІ ЕММА
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КМВІ ТІЗКОЗОКТ
ОУМІ ТМТМУОРУЮТАТУУСАВІУСУ
СТОМ/ЕСУЕрУМ СОСТОУТУВВсО 6539. ГР 49 зогу соЗОосО9ССО50ІОМТО5РУЗІ.
ЗАЗУСОВУТІТСВАБООІВТОАМ/УО
ОКРОКАРКВИУААУ5І О5СУРБВЕ5
С5СО5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОРАТУУСІ.
ОНМВАУРІ ТЕОССТКУОРІК
ОМТІКЕЗОРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТУВО
ЕІ ММАВМОУЗМІВОРРОКСІ ЕММА
640. РІ. 49 Біспецифічна молекула ОР ТАТУ САНИ
СТОМ/ЕСУЕрУМ СОСТОУТУВВсО
СОЗОСОС5СОСО50ІОМТО5РУІ.
ЗАБУСОВУТІТСВАБОРІВТОГАМУО
ОКРОКАРКАИУАА5ЗЇ О5СУРЗАЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОЄАТУУСІ.
ОНМАУРІ ТЕСССТКУРІКЗОССО5Е
МОГ УЕЗСООСІ УОРССЗІ КІ САС
ЕТЕМКУАМММУВОАРОКСІ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТоОЕРВІ.
ТУ5РОСТУТІ ТССЗ5ТОАМТОСМУР
ММ/УООКРООАРВСПСОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗОЗИ ССКААЇ ТІ ЗОМОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМУЕСООТКІ ТМ.
ОМТІКЕЗСРТІУКРТЕТІ ТІ ТоТУБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМІВОРРОКСІ ЕМ А в47. |і. 5О ун НІЕЄЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАВІРСУ
СОМЕУУНУУОМОУМСОСТТУТУЗУ
РІОМТО5РУБІ БАБУСОВУТІТСВА5
ОСІВМОЇ АМИУУООКРОКАРКАПУАА в48. | 5О М. ФТУОЗСУРЗВЕ5О5С9СТЕЕА! ТІ55
ГОРЕОРАТУУСІ ОНМУЕРМ/ТЕСОСОТ
КУрІК
ОМТІКЕБСОРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТУБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМІВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕЄЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАВІРСУ
СОМЕУУНУУОМОУМ СОСТТУТУЗУ ба9. |. зо зогу сосо5сОсО5СОс501ОМТО9Р
З5І ЗАЗМООВУТІТСВАЗОСІВМОЇ А
М/УООКРОКАРКАИУ ААЗТУО5СУР
ЗВЕЗС9СЗСТЕРЕАЇ ТІЗ5І ОРЕОГАТ
УУСІОНМЗЕРМТРОССТКУОІК
ОМТІКЕБЗСРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТУБО
ЕВІ ЗМАНМОУЗМІВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕЄЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТМТММОРУОТАТУУСАВІРСУ
СОМЕУУНУУОМОУМ СОСТТУТУЗУ сосо5сОсО5СОс501ОМТО9Р
З5І ЗАЗМООВУТІТСВАЗОСІВМОЇ А
М/УООКРОКАРКАИУ ААЗТУО5СУР
ЗВЕЗС9СЗСТЕРЕАЇ ТІЗ5І ОРЕОБАТ
УУСІГОНМ5ЕРМТРОССТКУрІКЗОС 650. | 50 Біспецифічна молекула асавзЕМОЇМЕЗСОССОІЇ МОРОИБІ КІ 50
ААЗСЕТЕМКУАМММУВОАРСКСІ Е
М/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІ
ЗВОО5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУУ
СУВНОМЕСМ5ХІЗУМАУМСОСТІ У туззсосаЗсосо5сосо5отТУМтТ
ОЕРЗІ ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАМТ
ЗСМУРММ/УООКРООАРВСПОСТК
РГАРСТРАВЕЗО5И СОКААЇ ТІ ЗСУ
ОРЕОЕАЕУУСМІМ/УЗМАМ/УРСОСТ
КІМ.
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТУВЗОа
ЕБІ АМУАМОМ5УМІВОРРОКСІ ЕУМІ А 657. | 51 УН НІББМОЕКБУ5Т5І ВЗН ТІЗТОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУУСАВМРО р5МПУВОгЕрУМмассті мтУ55
ЕІММТО5РАТІ 5М5РОЕВАТІ 5СВТ5
ОБММММІ АММООКРОСАРАЇ МИХ
658. | 51 МІ. ЗТВАТОаІРАВЕБОа5БОа5ОИтЕНТІ ТІББІ.
ОРЕОРАТУМСІ ОНМ5УРІ ТРОСОТК
МЕЇК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТУВЗОа
ЕБІ АМУАМОМ5УМІВОРРОКСІ ЕУМІ А
НІББМОЕКБУ5Т5І ВЗН ТІЗТОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУУСАВМРО
659 ЕІ БІ СЕУ роМмпуУВаєРрУМмаоатІ мтУЗБОС
І - сазасаавБасаа5ЗЕММТО5РАТІ.
ЗУ5РОЕВАТІ 5БСАТ5О5УМММІ АМ/ У
ООКРООАРВАВП ІМОАВБТААТОІРАВЕ
ЗОБОБОТЕБЕТІ ТІВ ОРЕОБАТУУС
ГОНМБУРІ ТРОСаткМеЕїКк
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТУВЗОа
ЕБІ АМУАМОМ5УМІВОРРОКСІ ЕУМІ А
НІББМОЕКБУ5Т5І ВЗН ТІЗТОТ5К5
ОММІ ТМТММОРМОТАТУУСАВМРО роМмпуУВаєРрУМмаоатІ мтУЗБОС сазасаавБасаа5ЗЕММТО5РАТІ.
ЗУ5РОЕВАТІ 5БСАТ5О5УМММІ АМ/ У
ООКРООАРВАВП ІМаАВБТААТОІРАВЕ
ЗОБОБОТЕБЕТІ ТІВ ОРЕОБАТУУС
ГОНМ5УРІ ТРИСОатТкКУєІКЗООСИвО5
ЕР. 51 Біспецифічна молекула ЕМО! МЕЗО МОРСОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАММУМУ ВОАРОКОИЇ ЕММА
ВІВ5ЕКУМММАТУМАОБМКОВЕТІЗНО
ОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НОаМЕОаМ5МІ УМА СОСТІ МТУ55 савасзасааваааайЗОгММТОЕР
ТУ6РОСТМУТІ ТСОИ55ТОАУТаМ
УРММУМООКРООСАРВСІ ІССТКР АР
СТРАВЕБОБ5І І СОКААІ ТІ 5ЗИМОРЕ
РЕАЕМУСМ М УМА УгСОССаткКІ т
МІ. 666. |Рб52 (Ме соВЗ 0 ДІОНМБ5УРІТЇГ///7111СсСсС у
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5О
ЕБІ АВУААМОМБУЛАВОРРОКСІ ЕУМІ А
667. | 52 УН НІЕ5МОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТ5К5
ОММІ ТІ ТММОРМОТАТУЄСАВМРЕУ
ЗЗаМЗаАгОМмМмаосТМУТУ55
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5 668. | 52 МІ. ООІВМОГ АМУМООКРОКАРКВА ІМАА зЗІ О5БаУРЗАЕЗОаБОБаИтЕНТІ ТІ55
А 1 о орееаонектях
КІ ЕК
ОМТІКЕБОРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5О
ЕІ ВУАВМСОУЗУЛВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕЄСАВМРЕХ
Рв Оу 5З50М/5САЕРІМСОСТМУТУЗ5ОСО - СеСОСО5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАБООІВМОЇ АМ/УО
ОКРОКАРКВИУААЗУІ ОЗОУРОВЕ5
С5СО5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОРАТУУСІ.
ОНМЗУРІ ТЕССОТКІ РІК
ОМТІКЕБОРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5О
ЕІ ВУАВМСОУЗУЛВОРРОКСІ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕЄСАВМРЕХ
5З50М/5САЕРІМСОСТМУТУЗ5ОСО
СеСОСО5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАБООІВМОЇ АМ/УО
ОКРОКАРКВИУААЗЗІ ОЗОУРОВЕЗ
С5СО5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОРАТУУСІ.
ОНМУУРІ ТЕСССТКІ ЕІКЗОССОЗЕ
670. РІ 52 Біспецифічна молекула МОГ УЕЗССОСІ МОРСССІ КІ «САС
ЕТЕМКУАММУУВОАРОКСІ ЕМ/УАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНС
МЕСМУМІЗУМАУМСОСТІ УТУ55О
СОС5СОСО5ОСОС5ОТУМТОЕРБІ.
ТУ9РСОСТУТІ ТСО9З5ТСАМУТОСМУР
ММ/УООКРООАРВС ІОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕ5СО5И ССКААЇ ТІ ЗСУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМ/УЕОСОТКІ ТМ.
ОМОГУЕЗСОСУМОРОВОІ ВІ ЗСААЗ
СЕТЕЗ5УОМНМ/УВОАРОКСІ ЕММА
МІЗУОСЗМЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
677. |. 53 ун КМТІУГОММЗІ ВАЕОТАУУУСАВСО
ЕІТМУВОМІСУУУУСМОУМСОСТТМ ту885
ПІОМТО5РУБІ БАБУСОВУТІТСВТе
О5І55УІ ММУУООКРОКАРКІ ПУ АА5 678. РІ. 53 М. ЗІГО5СУРЗВЕЗСО5О5СТЕЕТІ ТІ.
ОРЕОРАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕССОТК уСІК
ОМОГУЕБСОСУМОРСОВОІ ВІ ЗСААЗ
СЕТЕЗ5УОМНМУВОАРОКСІ ЕММА
МІЗУОСЗМЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
КМТІМ'ОММ8І ВАЕОТАУУУСАВОС
ЕІТМУВОМІСУУУУСМОУМСОСТТМ
679. |. 53 зогу тув8всос5сосо5ОСсОС50ІОМт
О5РУЗІ ЗАЗМООВУТІТСВТ5О8155
УІММ/МООКРОКАРКИ І ААУ О5
СМРОВЕ5СЗС9СТЕРЕТІ ТІЗ9ІОРЕО
ЕАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕССОТКУПІК
МІЗУРС5МЕРУАРЗУКОВЕТІЗВОМО
КМТІМ'ОММ8І ВАЕОТАУУУСАВОС
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ тув8всос5сосо5ОСсОС50ІОМт
О5РУЗІ ЗАЗМООВУТІТСВТ5О8155
УІММ/МООКРОКАРКИ І ААУ О5
СУРУВЕЗО9С9СТЕЕТІ ТІЗ5ІОРЕО
ЕАТУУСІОНМ5УРІ ТЕССОТКУОІКЗ
СОСОБЕМОЇ УЕЗОССІ МОРОСВІК
ІЇ ЗСААЗСЕТЕМКУАМММУВОАРОК
СІЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОВУКО
ВЕТІЗВОО9ЗКМТАМІ ОМММІ КТЕОТА
УУУСУВНОМЕСМОУІ5УМАУМУСОС
ТІ утувзасос5сссо5сосо5от
МУТОЕРЗВІ ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТО
АМТЗОМУРММУООКРООАРВОЦС
СТКЕГАРСТРАВЕ5О5І І ССКААЇ ТІ.
ЗОМОРЕОЕАЕУУСМІ М/УЗМАМУЕС соткІ тм.
ОМОГУЕЗСОСУМОРОВОІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНМ/УВОАРОКСІ ЕММА
МІЗУОСЗМЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
687. ГР 54 ун КМТІУГОММЗІ ВАЕОТАУУУСАВСО
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ ту885
ЕММТОБРАТІ 5МЗРСЕВАТІ ЗСНА5
ОСУВММІ УМ/УХООКРООАРВІ ПУСА в88. | 54 М. СТВАТСІРАВЕЗС5О5СТЕНТІ ТІВ8І.
О5ЕОБАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕССОТК
МЕЇК
ОМОГУЕБСОСУМОРОВОІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНМУВОАРОКСІ ЕММА
МІЗУОСЗМЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
КМТІМ'ОММ8І ВАЕОТАУУУСАВОС
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ
689. Р зогу ТУЗЗСОСО5СОСО5СОСО5УМТ
О5РАТІ 5УЗРСЕВАТІ ЗСВАЗОСУВ
МІМІ УМ/УУООКРООАРАЦШ У САЗТВА
ТОСІРАВЕ5О5О5СТЕЕТІ ТІ551О5Е
ОГАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕОСОТКУВІК
ОМОГУЕЗСОСУМОРОВУІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНМ/УВОАРОКСІ ЕММА
МІЗУОСЗМЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
КМТІ МІОМІ ВАЕОТАУУУСАВОС
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ
ТУЗ50СОС5ССО5СОС5БУМТ
О5РАТІ 5УЗРСЕВАТІ ЗСВАЗОСУВ
ЕІ 54 Біспецифічна молекула ММ МУМООКРИаОАРАЦП ІМОАЗТВА
ТОСІРАВЕ5О5О5СТЕЕТІ ТІ551О5Е
ОГАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕОССТКУЕЇК
ЗОСОС5ЕМОЇ УЕЗООСІ МОРОСВІ.
КІ ЗСААЗСЕТЕМКУАМММ/УВОАРС
КОГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУК
ОВЕТІЗВОО5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТ
АМУУСУВНОМЕСМОМУІЗУМАУМСО ст мтгуизвБОСОЯСаЗасаавасася
ОТУММТОЕРБІ ТУБРОСТМУТІ ТСИ55
ТОаАМТ5ОММРММУМООКРОСАРВИЇ І сСатКЕеАРСТРАНЕБОИБІ І ССКААЇ.
ТІ 5ОМОРЕОЕАЕУУСМІ М УМА М
Есасткітмі. 696. |Рб55 - Мо соВЗ | ООАМ5ЕРМТЇГ/:///:/ССС:СО
ОМОГ МЕЗО С СМУМОРОВОБІ ВІ 5СААд5
СЕТЕ55МаМНУУВОАРОКСІ ЕММА 697. РІ 55 УН ММ равмМкУМАОоЗУКОаВЕТІЗВОМо
КМТ МГОММ5І ВАЕОТАУМУСАНЗУ смрумсаостТтУТУ5о
РІОМТО5РОБУМБАБМОаОНМТІТСВА5
ОСІЗБУЛ АММООКРОКАРКІ ПМАА
698. ЕГ 55 М збі О5аУРОЗАЕЗОБОаБаИатоТтіІТІВ5
ГОРЕОРАТУУСООАМЗЕРМУТРОСИТ
КІ ЕІК
ОМОГ МЕЗО С СМУМОРОВОБІ ВІ 5СААд5
СЕТЕ55МаМНУУВОАРОКСІ ЕММА
ММ равмМкУМАОоЗУКОаВЕТІЗВОМо
КМТ МГОММ5І ВАЕОТАУМУСАНЗУ
ЕІ 55 СЕУ смрумсосттуитуззасасавасо - аввзасаавріІЮМмтТО5РОБУБАБУСО
ВМТІТСНАБОСІЗОУ АМУМООКРаК
АРКИ ІМААББОІ О5ИМРОВЕЗОБИаБОа
ТОР ТІЗБІ ОРЕОБАТУУСООАМ5Е
РМУТЕРСаСОИТКІ ЕК
ОМОГ МЕЗО С МУМОРОВОБІ ВІ 5САА5
СЕТЕ55МаМНУУВОАРОКСІ ЕММА
ММ равмМкУМАОоЗУКОаВЕТІЗВОМо
КМТ МГОММ5І ВАЕОТАУМУСАНЗУ смрумсосттуитуззасасавасо аввзасаавріІЮМмтТО5РОБУБАБУСО
ВМТІТСНАБОСІЗОУ АМУМООКРаК
АРКИ ІМААББОІ О5ИМРОВЕЗОБИаБОа
ТОР ТІЗБІ ОРЕОБАТУУСООАМ5Е й . РМУТРаСаткКіІ ЕІКБСа Са 5ЕМОЇ МЕ 700. РІ 55 Біспецифічна молекула СОС МОРОСЗІ КІ ЗСААЄСЕТЕМК
ХАММУМУАОАРИОКИЇ ЕМУМАВІВОКУ
МММАТУМАВОМКОВЕТІВАВОБКМТА
М ОМММІ КТЕОТАУУУСУВнНОаТмМЕОаМ
ЗУМЗУМмАУМаОсТтІ мМтиБЗОСОСО савсвабБасаайвоОгУМТОЕРБІ ТУР саатмМтітсаввТаАУТ5амиРМММ
ОСООКРОаОАРВСПІССТКЕЇ АРИТРАВ
ЕБОаБІ І СОКААЇ ТІ 5ИМОРЕОЕАЕУ
СУ М У5МАММвга,ааИТтТКІ ТМ.
ОМТІ КЕБОаРМІ МКРТЕТІ ТІ ТСтТУЗОа 707. РІ 56 УН ЕБІЛ АМУАВМИаИмМУАОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЗМОЕКІ УТТ5І КОВІ ТІЗКОТОКО
50А-А-- пот
СТОМ/УСУЕрУМСОСТОМТУВ8
ПІОМТО5РУБІ ЗАЗІСОВУТІТСВА5
ОБІВООІ СМ/УОВЕРСКАРКВИ МАТ 708. |і 56 М. ЗІВО5СУРЗВЕЗС5СО5ОТЕНТІ ТІЗС
ГОРЕОРАТУЕСІ ОННЗЕРІ ТЕСОСТ
КУрІК
ОМТІКЕВОРМІУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕІ АВМУВМОУЗМВОРРОКАЇ ЕМ/ГА
НІЕЄЗЄМОЕКІ УТТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТМТММОРЕОТАТУУСАВІУСУ
СТОМ/УСУЕО УМ СОСТОУТУЗУСО 709. |. 56 зогу соЗОоСо9ССО50ІОМТО5РОЗІ.
ЗАЗІСОВУТІТСВАБЗООІВООІ СМ/ХО
ВЕРСКАРКАИМАТ5ІВО5СУРЗВЕВ
С5О5СТЕЕТІ ТІЗОГОРЕОБАТУЄСІ.
ОННЗЕРІ ТЕСОСТКУрІК
ОМТІКЕБЗОРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕІ АВМУВМОУЗМВОРРОКАЇ ЕМ/ГА
НІЕЄЗЄМОЕКІ УТТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТМТММОРЕОТАТУУСАВІУСУ
СТОМ/УСУЕО УМ СОСТОУТУЗУСО соЗОоСо9ССО50ІОМТО5РОЗІ.
ЗАЗІСОВУТІТСВАБЗООІВООІ СМ/ХО
ВЕРСКАРКАИМАТ5ІВО5СУРЗВЕВ
С5О5СТЕЕТІ ТІЗОГОРЕОБАТУЄСІ. 710. РІ 56 Біспецифічна молекула осо м сек ее
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/МАВІ
В5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСОМЗУІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ5С
СОО5ОСОС5ОСОС5ОТУМТОЕРЗІ.
ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВС ІОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕ5СО5И ССКААЇ ТІ ЗСУОРЕОЕ
АЕУУСМІ М УЗМАМ/УЕОСОТКІ ТМ.
ОМТІКЕЗОРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5О
ЕВІ ВУАВМОУЗУВОРРОКАЇ ЕМ А
717. Кк 57 ун НІЗОМОЕКЗЕВТА! ЕЗВІ ТІЗТОТОКУ
ОММІ-ТМТМУОРУОЮТАТУУСАВМРС
О5МТМ/ВОЕЕОУМСОСТІ ТУ
ЕММТОБРСОТІ ЗІГ2РСЕВАТІ САТ
ОТУТМУМУІАМ/ УООВРООАРВІ УСТ 718. |в 57 М. ЗТВАТСІРОВЕ5О5О5ОТОЕТІ ТІВ
ГЕРЕОРАУУУСОКУС5ОРІ ТЕСССТ
КГЕїК
ОМТІКЕБОРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5О
ЕВІ ВУАВМОУЗУВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЗОМОЕКЗЕВТА! ЕЗВІ ТІЗТОТОКУ
ОММІ-ТМТМУОРУОЮТАТУУСАВМРС т19. п 57 ВСУ О5МТМВОЕЕОУМСОСТІ УТУ55ОС
СО5ООСО9СОСО5БУМТОЗРСТІ.
ЗІ ЗРСЕВАТІ ЄСВТЗОТУТМОУАМУ
ООВРСОАРВІ ПУСТОТВАТСІРОВЕ
НО ПИ ПОН ій
ОКУСЗ9РІ ТЕСОСТКІ БІК
ОМТІКЕЗСРТІУКРТЕТІТІСТСТЕ5О
ЕВІ АУАВМОУЗМВОРРОКАЇГ ЕМ А
НІЗЗМОЕКЗЕТА! ЕЗВІ ТІЗТОТОКО
ОММІ-ТМТМУОРУОЮТАТУУСАВМРС
О5МТМВОРЕОУМУСОСТІ УТУЗ5ОО
СО5ООСО9СОСО5БУМТОЗРСТІ.
ЗІ ЗРСЕВАТІ ЄСВТЗОТУТМОУАМУ
ООВРООАРВІ ПУСТОТ ВАТСІРОВЕ
З09С5СТОЕТІТІЗВІЕРЕОРАМУУС
ОКУС8О9РІТЕСОСТКІ ЕІКЗОСОС5 720. | 57 Біспецифічна молекула ЕМО! МЕЗО МОРСОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/УА
ВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВО
О5КМТАУГОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НОМЕСМУМІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ
СООО5СОСО5СОСС5ОТУМТоОЕР
ЗІ ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАМТООМ
УРММ/УООКРООАРАВСИССТКЕЇГ АР
СТРАВЕЗСЗИ СОКААІ ТІ ЗОМОРЕ
ОЕАЕУУСМІ М УЗМАМУРОСОТКІ т
М
ОМТІКЕЗСРТІУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕВІ АМУВМОУЗУМІВОРРОКАЇ ЕМ А
727. |кі. 58 ун НІЗЗМОЕКЗУТВІ ВОВІ ТІЗТОТеКУ
ОУМІ ТМТММОРУОЮТАТУУСАНМРС
О5МТМ/ВОРЕОУМ ОСТІ ТУ
ЕММТО5РАТІ ЗМОРОЕВАТІ ЗСНТ5
ОБУМММІ АМ/ХООКРООАРВІ ПУСА 728. |. 58 М. ФТВАТСІРАВЕЗС5О5СТЕНТІ ТІЗ8І.
ОРЕОРАТУУСІ ОНМОУРІ ТЕСОСТК
МЕїК
ОМТІКЕБСРТІУКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕВІ АМУВМОУЗУМІВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЗЗМОЕКЗУТВІ ВОВІ ТІЗТОТеКУ
ОУМІ ТМТММОРУОЮТАТУУСАНМРС
О5МТМВОЕЕОУМУСОСТІ УТУЗ5ОО 1723. ГИ 58 зогу СОЗООСО9СОСО9БУМТОЗРАТІ.
ЗМ5РСЕВАТІ 5СВТ5О5УМММІ АМГУ
ООКРООАРВІ ПУСАЗТВАТСІРАВЕ
ЗО5С5СТЕЕТІ ТЗІ ОРЕОРАТУУС
І ОНМОУРІ ТЕСОСТКУВІК
ОМТІКЕЗСРТІУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕВІ АМУВМОУЗУМІВОРРОКАЇ ЕММА
НІЗЗМОЕКЗУТВІ ВОВІ ТІЗТОТеКУ
ОУМІ ТМТММОРУОЮТАТУУСАНМРС
О5МТМ/ВОЕЕОУМУСОСТІ УТУЗ5оО
ООКРООАРВІ ПУСАЗТВАТСІРАВЕ
ЗО5С5СТЕЕТІ ТЗІ ОРЕОРАТУУС
ГОНМ5УРІ ТЕСОСТКУвІКЗОСОС5
ЕМОГУЕЗСОСІ УОРОСВІКІ 5САА5
СЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/УА
ВІВ5КУММУАТУУАРЗУКОВЕТІЗАО
О5КМТАУОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НОМЕСМУМІЗУМАУМСОСТІ УТУЗ
СООО5СОСО5СОСС5ОТУМТоОЕР
ЗІ ТУЄРОСТУТІ ТСО55ТОАМТОМ
УРММ/УООКРООАРВОИССТКЕЇ АР
СТРАВЕЗОЗИ СОКААЇ ТІ ЗСМОРЕ
ОЕАЕУУСМІ М/УЗМАВМУЕСССТКІ т
М
ОМТІКЕБСРМІУКРТЕТІ ТІ ТоТУБО
ЕВІ ВМУВМСУЗУМВОРРОКАЇ ЕМ/ А 737. |кі 59 ун НІЕЗЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З50М/ЗСАРОМ/СОСТМУТУЗ
РІОМТО5РУЗІ БАЗУСОВУТІТСВА5
ООІВО0І СМ/УООКРОМАРКВИУ СА 738. | 59 М. СТІ ОЗСУРУЗВЕ5О5О9СТЕНТІ ТІ55
ГОРЕОРАТУУСІОНМОУРІ ТЕСОСТ
ВІ ЕК
ОМТІКЕБСРМІУКРТЕТІ ТІ ТоТУБО
ЕВІ ВМУВМСУЗУМВОРРОКАЇ ЕМ/ А
НІЕЗЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ. ТММОРУОЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З5ОМ/5САРОМ/СОСТМУТУЗВОСО 1739. |Н.59 зогу СОС С50ІОМ ТОРІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОПІВООЇ СМ/ТО
ОКРОМАРКВПУСАБТІ О5СУРЗАЕ
ЗО5С5СТЕЕТІ ТІЗБІОРЕОБАТУУС
ІГОНМЗУРІ ТЕСОСТВІ БІК
ОМТІКЕБСРМІ УКРТЕТІ ТІ ТоТУБО
ЕВІ ВМУВМСУЗУМВОРРОКАЇ ЕМ/ А
НІЕЗЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКУ
ОУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЄСАВМРЕХУ
З5ОМ/5САРОМ/СОСТМУТУЗЗОСО
СОС С5ОСОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАВОПІВООІ СМ/ТО
ОКРОМАРКВПУСАБТІ О5СУРЗАЕ
ЗО5С5СТЕЕТІ ТІЗБІОРЕОБАТУУС
ГОНМЗУРІ ТЕСОСТВІ ЕІКЗСОСО5 740. |РІ 59 Біспецифічна молекула ЕМО! МЕЗО МОРСОБІ КІ БСАА5
СЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/УА
ВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВО
О5КМТАУГОМММІ КТЕОТАУУУСУВ
НОМЕСМОМУІЗУМАУМ СОСТІ УТУЗ
СООО5СОСО5СОСС5ОТУМТоОЕР
ЗІ ТУЄРОСТУТІ ТСО55ТОАМТОМ
УРММ/УООКРООАРВОПССТКЕЇ АР
СТРАВЕЗОЗИ СОКААЇ ТІ ЗСМОРЕ
ОЕАЕУУСМІ М/УЗМАВМУЕСССТКІ т
М
ОМТІКЕБОРАЇГ МКРТОТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
747. | 60 УН НІЕЗМОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТОКА
ОММІ ТМТММОРУОТАТУУСАНМУС уУавОУМАУгОУМСОСТІ МТУ55
РІММТОТРІ БІ ЗМТРИООРАБІ5ЗСНОЗ
ОБ НОМамммі мМУмМІ оОкКРООРРОЇ. 748. | 60 МІ. ПМЕУ5МАєБаМРОВЕЗОБЗОБатТоОЕТ
ЇКІЗАМЕАЕОМОМУУСМОАГОТРІ ТЕ сСааткмєїКк
ОМТІКЕБОРАЇГ МКРТОТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕЗМОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТОКА
ОММІ ТМТММОРУОТАТУУСАНМУС уУаваМУуМАУРОУМаОстІ УтУ5Заа 749. | 60 5сгМ сазасаса5Басаа5ОІММТОТРІЗБІ.
ЗМТРООРАБІЗБСНЗБОБІ І НОМИа УМ
У УММ ОКРООРРОГІМЕМ5МАЕ5
СУРОВЕЗОаБавБато ТІ КІЗВМЕАЄЕ рУамМУУсСМОА ОТРІ ТРДОСТКМЕЇ
Кк
ОМТІКЕБОРАЇГ МКРТОТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ БМААВМОМБУЛАВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕЗМОЕК5БУ5ТОІ КЗВІ ТІБКОТОКА
ОММІ ТМТММОРУОТАТУУСАНМУС уУаваМУуМАУРОУМавОстІ МУтУ5ЗОаа сазасасазасасйЗОрІММтТОТтРІЗІ.
ЗМТРООРАБІЗБСНЗБОБІ І НОМИа УМ
У УММ ОКРООРРОГІМЕМ5МАЕ5
СУРОВЕЗОаБавБато ТІ КІЗВМЕАЄЕ рУамМУУсСМОА ОТРІ ТРДОСТКМЕЇ 750. |. 60 Біспецифічна молекула кзасаазЕМОЇ МЕЗО МОРОСІЮ
ЇКЕІЗЄСААБОЕТЕМКУАМММУУВОАРО
КагЕМУМАВІВЗКУММУАТУМАОБУК
ОВАЕТІБАРОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТ
АУУУСсУАЗНОаМЕеамМм5МУІВУМАММСО ст мтузвассазассоазоасав
ОТУММТОЕРБІ ТУ5РОСТМТІ ТСО55
ТадУтвамиРММУМООКРООАРВОИГІ
СОаТКкКРІАРОТРАВЕ5О5І І СОКААЇ.
ТІ БОМОРЕОЕАЕМУСМІ МУМ5МАММ
Евасткі тм.
ОМОГ МЕЗСОСОММОРОНБІ ВІ 5САА5
СЕТЕ55МОаМНУУВОАРОКИЇ ЕММА 757 ЕІ 61 УН МІЗУра5МЕРМАОБУКОаВЕТІЗНОМ5
І - КМТ МГОММ5І ВАЕОТАМУУСАНОС
ЕІТМУВОМІСУУУМО МОУ СОСТТМ
ТУ55
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВА5
О5БІББМУІ МУМООКРОКАРКІ ПІМАА5 758. | 61 МІ. І ОБаУРЗАЕЗОБаватЕНТІ ТІБ5І.
ОРЕОРАТУМСІ ОНМ5УРІ ТРОСОИаТК
МЕЇК
СЕТЕЗ5УОМНУУВОАРОКСГЕММА
МІЗУОС5МЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
КМТІУГОММЗІ ВАЕОТАУУУСАВСО
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ тув5авос5асос5асас5оІоМт
О5РУБІ БАЗУСОВУТІТСВАЗОВІ55
УШММ/УООКРОКАРКІ У ААУ О5
СМРОВЕ5СЗС9СТЕРЕТІ ТІЗ9ІОРЕО
ЕАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕСОСТКУВІК
ОМОГУЕЗСОСУМОРОВУІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНУ/УВОАРСКСІ ЕММА
МІЗУОС5МЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
КМТІУГОММЗІ ВАЕОТАУУУСАВСО
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ тув5авос5асос5асас5оІоМт
О5РУБІ БАЗУСОВУТІТСВАЗОВІВ5
УШММ/УООКРОКАРКІ У ААУ О5
СМРОВЕ5СЗС9СТЕРЕТІ ТІЗ9ІОРЕО
ЕАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕСОСТКУЕІКЗ 760. |. 61 Біспецифічна молекула сааавзЕМОЇ МЕЗСаССІЇ МОРОСБІ К
І ЗСААЗОЕТЕМКУАМММУВОАРОК
СІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОВУКО
ВЕТІЗВООЗКМТАУ ОМММІ КТЕОТА
УУУСУВНОМЕСМОМІЗУМАУМУСОС
Ті утиззасас5сово5ссс5от
МУТОЕРЗІ ТУРСОСТУТІ ТСОЗ5ТО
АМТЗОМУРММУООКРООАРВОЦС
СТКЕГАРСТРАВЕЗСЗІ І СОКААЇТІ.
ЗСМОРЕОЕАЕУУСУ М УМВС сеткітм.
ОМОГУЕЗСОСУМОРОВОІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНУ/УВОАРСКСІ ЕММА
МІЗУОС5МЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО тб7. ри в2 ун КМТІУГОММЗІ ВАЕОТАУУУСАВСО
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ ту885
ЕММТОБРАТІ ЗМОРОЕВАТІ ЗСВА5
ОСУВММІ УМ/'ХООКРООАРВІ ПУСА 768. Р 62 мМ. ЗТВАТСІРАВЕЗСЗС9СТЕЕТІ ТІв5І.
ОЗЕОРАТУУСІОНМОУРІ ТЕССОТК
МЕїК
ОМОГУЕБСОСУМОРОВОІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНУ/УВОАРСКСІ ЕММА
МІЗУОС5МЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
КМТІУГОММЗІ ВАЕОТАУУУСАВСО
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ
1769. |. 62 зогу ТУЗЗСОСО5СОСО5СОСО5УМТ
О9РАТІ ЗУ9РСЕВАТІ ЗСВАЗОСУВ
МІМІ УМ/УУООКРООАРАЦШ У САЗТВА
ТОСІРАВЕ5О5О5СТЕЕТІ ТІ551О5Е
ОРАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕСОСТКУВІК
ОМОГУЕЗСОСУМОРОВУІ ВІ ЗСАА5 770. РІ 62 Біспецифічна молекула ее АеУКонЕневоМе
КМТІУГОММЗІ ВАЕОТАУУУСАВСО
ЕІТМУВСМІСУУУУСМОУМСОСТТУ
ТУЗ50СОС5ССО5СОС5БУМТ
О5РАТІ 5УЗРСЕВАТІ ЗСВАЗОСУВ
МІМІ УМ/УУООКРООАРАЦШ У САЗТВА
ТСІРАВЕЗО5О9СТЕНТІ ТІЗ51О5Е
ОГАТУУСІ ОНМОУ РІ ТЕОССТКУ ВІК
ЗОСОС5ЕМОЇ УЕЗООСІ ОРОС.
КІ ЗСААЗСЕТЕМКУАМММ/УВОАРС
КОГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУК
ОВЕТІЗВОО5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТ
АМУУУСУВНОМЕСМОМІЗУМАУМСО
СТІ УтТУЗЗССОСЗСОСО5ОСОС5
ОТМУТОЕРЗІ ТУЗРОСТУТІ ТСО55
ТОАУТЗСМУРММУООКРООАРВС
СОТКЕГ АРСТРАВЕЗСОЗІ СОКААЇ.
ТІ ЗСМОРЕОЕАЕУУСМІ М/УЗМВМУУ
ЕССОТКІ ТМ.
ОМОГУЕЗСОСУМОРОВОІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНМУВОАРОКСІ ЕМ/УА
МІЗУОСЗМЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО тІт. |п- 63 ун КМТІУГОММЗІ ВАЕОТАУУУСАВСО
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ ту885
ПІОМТО5РУБІ ЗАБУСОВУ ТІТОВ
О5І55УІ ММУУООКРОКАРКІ ІУААЗ 778. |і 63 М. ЗІГО5СУРЗВЕЗСО5О5СТЕЕТІ ТІ.
ОРЕОРАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕСОСТК
УСІК
ОМОГУЕБСОСУМОРОВОІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНМУВОАРОКСІ ЕМ/УА
МІЗУОСЗМЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
КМТІ МІОМІ ВАЕОТАУУУСАВОС
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ
1719. |. 63 зогу тув8всос5сосо5ОСсОС50ІОМт
О5РУЗІ ЗАЗМООВУТІТСВТ5О8155
УІММ/ООКРОКАРКИ І ААУ О5
СУРУВЕЗО9С9СТЕНТІ ТІЗ51ОРЕО
ЕАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕСССТКУОІК
ОМОГУЕЗСОСУМОРОВУІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНМУВОАРОКСІ ЕМ/УА
МІЗУОСЗМЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
КМТІМ'ОММ8І ВАЕОТАУУУСАВОС
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ
Тув8бсос5сосо5ОсОС50ІОМт
О5РУЗІ ЗАЗМООВУТІТСВТ5О8155
УІММ/ООКРОКАРКИ І ААУ О5 780. | 63 Біспецифічна молекула СУРЗАЕЗавзазатЕНТІ ТІЗБІ ОРЕ
ЕАТУУСІОНМ5УРІ ТЕСОСТКУПІКО
СОСОБЕМОЇ УЕЗОССІ МОРОСУІК
ІЇ ЗСААЗСЕТЕМКУАМММУВОАРОК
СІЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОВУКО
ВЕТІЗВОО9ЗКМТАМІ ОМММІ КТЕОТА
УУУСУВНОМЕСМОУІ5УМАУМУСОС
ТІ утувзасос5сосоЗсссс5от
МУТОЕРЗІ ТУЗРОСТМУТІ ТСОЗ5ТО
АМТЗОМУРММУООКРООАРВОПС
СТКЕГАРСТРАВЕ5О5І І СОКААЇ ТІ.
ЗОМОРЕОЕАЕУУСМІ М/УЗМАМУЕС соткІ тм.
ОМОГУЕЗСОСУМОРОВОІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНМУВОАРОКСІ ЕМ/УА
МІЗУОСЗМЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМУ ту. п ба ун КМТІУГОММЗІ ВАЕОТАУУУСАВСО
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ ту885
ПІОМТО5РУБІ БАБУСМВУ ТІТОВАЗ
О5І55УІ ММУУООКРОКАРКІ ІМ ААЗ 788. І 64 М. ЗІГО5СУРЗВЕЗСО5О5СТЕЕТІ ТІ.
ОРЕОРАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕСОСТК
УСІК
ОМОГУЕБСОСУМОРОВОІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНМУВОАРОКСІ ЕМ/УА
МІЗУОСЗМЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
КМТІМ'ОММ8І ВАЕОТАУУУСАВОС
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ т89. Рв зогу тув8всос5сосо5ОСсОС50ІОМт
О5РУЗІ ЗАМОМАМТІТСВАБОВІВ5
УІММ/ООКРОКАРКИ І ААУ О5
СУРУВЕЗО9С9СТЕНТІ ТІЗ51ОРЕО
ЕАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕСССТКУОІК
ОМОГУЕЗСОСУМОРОВУІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УОМНМУВОАРОКСІ ЕМ/УА
МІЗУОСЗМЕЕУАОЗУКОВЕТІЗВОМО
КМТІМ'ОММ8І ВАЕОТАУУУСАВОС
ЕІТМУВСМІСУУУУЄМОУМСОСТТУ тув8всос5сосо5осос50ІОМт
О5РУЗІ ЗАМОМАМУТІТСВАБОЗВІВ5
УІММ/УООКРОКАРКИ І ААУ О5
СУРУВЕЗО9С9СТЕНТІ ТІЗ51ОРЕО
ЕАТУУСІОНМ5УРІ ТЕСОСТКУПІКО 790. | 64 Біспецифічна молекула сааавзЕМОЇ МЕЗСаССІЇ МОРОСБІ К
ІЇ ЗСААЗСЕТЕМКУАМММУВОАРОК
СІЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОВУКО
ВЕТІЗВОО9ЗКМТАМІ ОМММІ КТЕОТА
УУУСУВНОМЕСМОУІ5УМАУМУСОС
ТІ утувзасос5сосо5сссс5от
МУТОЕРЗВІ ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТО
АМТЗОМУРММУООКРООАРВОЦС
СТКЕГАРСТРАВЕ5О5І І СОКААЇ ТІ.
ЗОМОРЕОЕАЕУУСМІ М/УЗМАМУЕС соткІ тм.
ОМОГУЕЗСОСУМОРОВОІ ВІ ЗСАА5 797. |і 65 ун СЕТЕЗ5УОМНМУВОАРОКСІ ЕМ/УА
МІЗУОСЗМКУУАОЗУКОВЕТІЗВОМУ
РА 21 1 1 дово
СОМОУМСОСТТУТУЗВ
ПІОМТО5РУЗУЗАЗУСОВУТІТСВА5
ОСІБЗВЗУЛ АМ/УООКРОКАРКИ МАК 798. |. 65 М. 551 05СУРЗВЕЗС5О9СТОНТІ ТІ55
ІГОРЕОРАТУУСООАМОЕРМТЕСОС
ТКІ ЕК
ОМОГУЕВОССУМОРОВБІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УСМНМУВОАРОКСІ ЕМ/МА
МІЗУОСЗМКУУАОЗУКСНЕТІЗВОМ5
КМТІ УГОММ8І ВАЕОТАУУУСАВОУ
СМоУМСОСТТУТУЗЗсОоСо5ОоСс 1799. |. 65 зогу СВСОСО50ІОМТО5РОЗУЗАЗУСО
ВУТІТСВАЗОСІЗБМ АМ/УООКРОК
АРКИ УАА5УЇ О5СУРУЗВЕЗО5О5С
ТОЕТІ ТІЗ8І ОРЕОРАТУУСООАМОЕ
РМ/ТЕСОСТКІ БІК
ОМОГУЕЗСССУМОРОВБІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УСМНМУВОАРОКСІ ЕМ/МА
МІЗУОСЗМКУУАОЗУКСНЕТІЗВОМ5
КМТІ УГОММ8І ВАЕОТАУУУСАВОУ
СМоУМСОСТТУТУЗЗсОоСо5ОоСс
СВСССО5ПІОМТО5РОЗУЗАВУСО
ВУТІТСВАЗОСІЗБМ АМ/УООКРОК
АРКИ УАА5ЗЇ О2СУРЗВЕ5О5О50
ТОЕТІ ТІЗ8І ОРЕОРАТУУСООАМОЕ
ХАМММ/УВОАРСОКСІ ЕМ/УАВІНОКУ
ММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООКМТА
УГОМММІКТЕОТАУУУСУВНОМЕСМ
ЗУІЗУМАУМСОСТІ УтТУЗЗОССО5
СООС5ОСО5ОТУМУТОЕРЗІ ТУР
СОТУТІ ТСС55ТОАУТОСМУРММУ
ООКРООАРВСИССТКЕЇ АРСТРАВ
ЕЗОЗІ СОКААЇ ТІ ЗОУОРЕОЕАЕУ
УСМІМУЗМАМУЕССОТКІ ТМ.
МРАГАВОСОСОЇ РІЇ УУЕЗАМІЕСТІТ
МООІ РМІКСМИІМНКММО55УСКУ5
УРМУЗЕБРЕОІ ССАІ АРОЗЗСТУХУЕ
АААМЕМОУЗАБІТІ ОМІ УОАРСМІЗСІ.
М/УЕКНЗВІ МСОРНЕОЇ ОМАСУУЗМ
МІКМТЕТОАСЕМИ НОЗЕАТМУТІЇ Е
ТУВІВМТИ УТІ ВВРУЕВКМЕМООА!.
УСІЗЕБЗУРЕРІМЕМ/МІ СОЗОСЕЗСКЕ
ЕЗРАМУККЕЕКМІ НЕГЕСТОІВССАВ
МЕ СВЕСТВІ ЕТІОІ МОТРОТТІ РОЇ.
Е.КУСЕРІМ'ІВСКАУНУМНО СІ ТУ вої. | РетЗлюдиним! | послідовність людини ЕГЕМКАЇ ЕЕЄСМУРЕМОТУЗТМАТМІВ 1ММ 004119 І ЕАЕУ55УАВМОТОУУТСЗ55КНРЗ
О5АЇ УТІМЕКСЕІМАТМУ5ЕОУЕІРОУ
ЕЕЕСЕЗУВЕКАУРОЇВСТМ/ТЕЗВКОЕ
РСЕОКСІ ОМСУВІЗКЕСМНКНОРСЕ
МІЕНАЕМООАОЕТКМЕТІ МІВВКРОМ
І АЕАЗАЗОАЗСЕЗОСУ РІ РОМ/ТМУКК
С5ОКУРМСТЕЕІТЕСУММАКАМВАКУ
ЕСОМ/УЗ95ТІ ММОЕАІКОЕІ УКССА
УМВІ СТ5СЕТІ МЗРОРЕРЕОЮМІВ
ЕУАТІСУСИ ЕІММІ ТИ ІСНКУККОЕВ
УЕЗОГОМУОУТОЗ5ОМЕХУЕУУОЕНЕ
УЕУОІКМЕЕРВЕМІЕЕСКМІ СЗСАЕ
СКУММАТАМИаІ!ЗКТаТмеІОМАМКМІ К
ЕКАОЮОББЗЕВЕАЇ М5ЕЇ КММТОЇ азнЕ
МІУМІ І САСТІ 5аРІМ ІГЕМССМУИОІ.
Г ММ АЕКВЕКЕНА ТУ ТЕІЕКЕНМЕВЕ
УРТЕО5НРМЗБЗМРОаБАЕМОІНРОЗО
ОСІБ НаМЗЕНЗЕОЕЇЕМЕМОКНВІ ЕЕ
ЕЕОІММІ ТЕЕОГ І СЕАМОМАКОМЕРІ.
ЕРКЗСМУНАОІ ААВММІ УТНОаКММКІС
РРагГАНОІМ5ОЗМУУУНаИмАВІ РУК
М/МАРЕБІ ЕЕСІМТІКЗОМУУ МС МУ
ЕІЕБІ аММРУРЕЇРМОАМЕМКОИОМаИ є
КМООРЕМАТЕЕІМІМОБСУАБОБАК
ВРБОЕРМІ ТОБ аСОЇ АСАЕЕАММОМ
УМранкмМ5ЕСРНТУОМААРЕБНЕМОЇІ.
СИ 5РОАОМЕО5
МРАГ АВОССВІ РІ І ММЕЗАМІРСТІТ
МО РМІКСМИИЧНКММООО5Б5УИКОО
МРМУБЕ5РЕПІ аСАІ ВРОБАСТМУМЕ
ААТМЕМОМ5АБІТІ ОМІ МОТРОМІЗСІ.
ММЕКН5ЗБВІ МСОРНЕОМОМА СУМ
МІЕКМТЕТОАСЕМИЇ ГІОЗБЕАТМУТІ ЕЕ
ТМ5ІВМТИ ЕТ АВРУЄАКМЕМОВАЇ.
МСІБЕБМРЕРІМЕММІ СОБОСЕБЗСКЕ
ЕБЗБРАМУККЕЕКМІ НЕЇ ЄСТОІНССАН
МЕГОВЕСТНЇ ЕТІОЇ МОТРОТТІ РОЇ.
Е'КМаЕРІ МІАВСКАМНУМНОИ ГСТУ
ЕГЕМКАГЕЕСЗМЕЕМОТУЗТМАТМІВ
ІГЕАЕМБ5БМАНМО ТО У УТСо555КНРБ
О5БАЇ МТІМЕКОРІМАТМЗ5ЗЕОМУ ЕОМ
ЕЕЕСЕЗБМАВЕКАМРОІВСТУМУТЕЗАКОЕ
РСЕОКИаї ОраМ5У5кКЕСМНКНОРа
ЕМІЕНАЕМООСАОЕТКМЕТІ МІНАКРО
МІ АЕАБАБОАБОЗБОСТУРІ РОМ ТУК
ЕТ3 яванського КОСБОКЗРМСТЕВІРЕСУМММАКАМАК 802. | макака х1 Послідовність макаки МЕВОМ/М555ТІ ММ5ЕАМКОРІ МКС
ХМ 005585544 САММ5І аТ5СЕТШІ МЗРОРЕРЕІЮЮ5
ІЗЕМАТІСМСІ ГРІММ ТМИСНКУККО
ЕВУЕБОГ ОММОМТа5БОМЕМЕММОБ
ВОСОМОІ КЕЕРРВЕМІ ЕРОКМІ АБИ
АРОКУММАТАМОІЗКТамБІОМАМКМ
ІЇ КЕКАО5ЗБЕНЕАІ М5ЕЇ КММТОЇ С5
НЕМІММІ І! ЗАСТІ БОРІМ ІРЕМССУС
РІГ ММІ АВЕКАЕКЕНА ТМУ/ТЕІЕКЕНМЕ 5ЗЕМРТЕО5НРМ55МРаБНАОМОІНРН
БОРІБОЇ НаМЗЕНЗЕОЕТЕМЕМОКНІ.
ЕЕЕЕОІММІ ТЕЕОІ І СЕАМОМАКОМ
ЕРГЕРКЗСУНАОЇ ААВММІ СУТНОКМ
МКІСОРаЇ АВСІМБ5ОЗМУУУВОаМАВІ.
РУКМ/МАРЕБІ ГЕСІМТІКО УМ БУС
ГП М/ЕІЕБІ аММРУРОІРМОАМЕУКІ ІА
МагкмМрОРЕМАТЕЕІМІМОБСУМАБО
ЗАКАРБЕРНІ ТБ аСОЇ ЕОАЕЕАМ
УОМУранвмМ5ЕВвВРНІМОМААРЕЗНЕМ
РЗОРІ БРКАОМЕЮО5
МРАГАНОИСОЇ РІ І ММЕЗАМІРСТІТ
МО РМІКСМИИЧНКММООО5Б5УИКОО
ЕІ ТЗ людини | | МРМУБЕ5РЕПІ аСАІ ВРОББИТУМЕ 803. (Т227М) ізоформа Послідовність людини АААМЕМОМ5АБІТ ОМІ МОАРОМІЗСЇ.
ММЕКН5ОЗБВІ МСОРНЕО ОМА! аМУ5М
МІЕКМТЕТОАСЕМИЇ ГІОЗБЕАТМУТІ ЕЕ
ТМ5ІВМТИ ТІ ВАРМЕАВКМЕМОВАЇ.
МСІЗЕБМРЕРІМЕМ/ МІ СО5ОСЕВСКЕ
ЕЗРАМУККЕЕКМІ НЕ ЕСМОІВССАВ
МЕ! СВЕСТВІ ЕТІОІ МОТРОТТІ РОЇ.
ЕІ КУСЕРІМ'ІВСКАУНУМНО СІ. ТУ
ЕГЕМКАЇ ЕЕСМУРЕМТУЗТМВТМІВ
Ії РЄАЕУЗ5МАНМОТСУУТСУ59КНРУЗ
ОА УТІМЕКСЕІМАТМ5ЗЕОУ ІРО
ЕЕЕСЕЗУВЕКАУРОІВСТУУТЕЗВКОЕ
РСЕОКСІ ОМСУВІЗКЕСМНКНОРСЕ
МІЕНАЕМООДОЕТКМЕТІ МІВВКРОМ
І АЕАЗАЗОДЗСЕВОСУРІ РОМ/ТМУКК
С5ОКУРМСТЕЕІТЕСУМ/МВКАМАКУ
ЕСОМ/У555ТІ ММОЕАДІКСЕІ УКССА
УМ8І СТЗСЕТІИ МЗРОРЕРЕІОЮМІ
ЕМАТІСУСИ ЕІММІ ТИ СНКУККОЕВ
УЕВЗОГОМУОМУТО55ОМЕУЕУМОЕВЕ
МЕЖОІ КМ/ЕЕРВЕМІ ЕЕСКМІ СЗСАЕ
СКУММАТАУСІЗКТОУВІОМАУКМІ К
ЕКАО55ЕНЕАІ МОЕЇ КММТОЇ СЗНЕ
МІУМІИ САСТІ ЗОРІМИЕЕУССУСОЇ.
І ММ ВЗКВЕКЕНВ ТМ ТЕІЕКЕНМЕВЕ
УРТЕОЗНРМ55МРОЗВЕМОЇІНРОЗО
ОІ5СІНСМЗЕНЗЕОБІЕУЕМОКВІ ЕЕ
ЕЕОІММІ ТЕЕОП СЕАХОМАКОМЕНІ.
ЕЕКЗСУНВОЇ ААВММІ УТНОКУУКІС
ПРЕСІ АВОІМ5О5МУМУУВОМАВІ РУК
УУМАРЕЗВІ ЕЕСІУТІКЗОУМ ЗУ СТИ МУ
ЕІЕЗІ СУМРУРСІРУВАМЕУКЦОМСЕ
КМООРЕУАТЕЕІМИМОСУАЕОАК
ВРОЕРМІ ТУРІ ССО АОАЄЕАМУОМ
МОСВУЗЕСРНТУОМААРЕЗВЕМОЇ.
СП ЗРОАОМЕОЗ
МРАІАВОССОЇ РІ МУЕБАМІЕСТІТ
МОЮ! РМІКСМИМНКММО55УСКеЗ5
УРМУЗЕ5РЕОІ ССАІ ВРОЗУЗСТУХЕ
АААМЕМОМУ5АВІТІ ОМІ УОАРСМІВСІ.
УУМЕКНЯВІ МСОРНЕОЇ ОМАСУУЗМ
МІ.КМТЕТОАСЕМИ РІОЗЕАТМУ ТІЇ Е
ТУВІВМТИ УТІ ВАВРУЕВКМЕМООА!.
МСІЗЕЗУРЕРІМЕМ/МІ СОЗОСЕЗСКЕ
ЕЗРАМУККЕЕКМІ НЕ! ЕСТОІВССАВ
МЕ! СВЕСТВІ ЕТІОІ МОТРОТТІ РОЇ.
ЕІ КУСЕРІМ'ІВСКАУНУМНО СІ. ТУ
ЕГЕМКАЇ ЕЕСМУРЕМТУЗТМВТМІВ
І ЕЄАЕУ55МАНМОТСУУТС555КНРУ
ОБАІ УТІМЕКСЕІМАТМ5ЗЕОУ ЕІВОУ 8о4. оформ Послідовність людини ЕЕЕСЕЗУВЕКАУРОЇІВСТУУТЕЗВКОЕ
РСЕОКСІ ОМСУВІЗКЕСМНКНОРСЕ
МІЕНАЕМООДОЕТКМЕТІ МІВВКРОМ
І АЕАЗАЗОДЗСЕВОСУРІ РОМ/ТМУКК
С5ОКУРМСТЕЕІТЕСУМ/МВКАМАКУ
ЕСОМ/У555ТІ ММОЕАДІКСЕІ УКССА
УМ8І СТЗСЕТІИ МЗРОРЕРРІОЮМІВ
ЕМАТІСУСИ ЕІММІ ТИ СНКУККОЕВ
УЕВЗОГОМУОМУТО55ОМЕУЕУМОЕВЕ
УЕМ9550ОМЕУЕУУОЕНЕМЕХОІ КО.
КУУЕЕРВЕМІ ЕЕСКМІ СЗ5САРСКУМ
МАТАУСІЗКТОУВІОМАУКМІ КЕКАО
З5ЕВЕАІ МОЕЇ КММТОЇ СЗНЕМІУМ
П САСТІ ЗСРІУПЕЕУССУСОГІ ММ.
ВЗКАЕКЕНАТМ/ТЕІЕКЕНМЕЗЕУРТЕ
О5НРМУ5МРОБЗНАЕМОЇНРОБООЇ5СО
І НОМ5ЕНЗЕОЕІЕУЕМОКВІ ЕЕЕЕОІ.
ММІТЕЕОП СЕАУОМАКСМЕРНІ ЕКЗ
СУНВОІ ААВММІ УТНОКУУКІСОЕСІ.
АВОІМ5О5МУУУВОМАВІ РУКМ/МАР
ЕБІ ЕЕСІУТІКЗОУМ ВУСІ МУ ЕЕ.
СММРУРСІРУВАМЕУКІОМСЕКМО
ОРЕУАТЕЕІМІМОЗСМ/АРО5АКАР
ЕРМІ ТЗЕЇ ССО АОАЕЕАМУОМУ ОС
ВУЗЕСРНТУОМАВРЕЗВЕМОЇ СІ 5
РОАОМЕО5
МАСАВСАМ/ОРІ СМ І ВМОТОо85
ОРЗУЗРОЕРОРРІЗІНРОКЗОПУНУС
ОБІВИ СТОРСЕМКМУТЕЕЇЇ ОЄТМЕМ
КОМЕУМТЕКАЄАТМТОКУТСТМКНО
І 5МОІУУЕУВОРАКІ ЕІ УОВ8І УСКЕ
ОМОТІ УВСРІ ТОРЕУТМУВІ КОСОС
КРІ РКО ВЕІРОРКАСІМІКЗУКВАХУ Н
ВІ СІНСЗУРОБСКОМІ ЗЕКЕКУВР
АЕКАУРМУЗУЗКАВМИІ ВЕСЕЕЕТМТ
СТІКОУ555УУЗТМКВЕМЗОТКІ ОБ
КУМ5М/ННООЕМУЕВОАТІ ТІЗЗАНУ
МОЗСУЕМСУАММТЕСЗАММУТТТІ ЕМ
МОКОЕІМІЕРМІМТТУРУМОСЕММОІ
МЕУЕАЕРКРЕНООМ/ЛУММВТЕТОКМУ
ЕОУРКЗЕМЕЗМІНУУЗЕЇ НІ ТВІКСТ
ЕССТУТРІ УЗМЗОУМААІАЕМУУУМТ
КРЕЇТУОВІ УМОМІ ОСУААСЕРЕРТ
ІОМ/УУЕСРСТЕОВСЗАБМІ РУОМОТІ.
Паралог КІТ мі що М55ОРРЕСКІ УМО951059АЕКНМС 805. людини Послідовність людини ТУЕСКАУМОУСКТЗАХУЕМЕАЕКСММ
КЕОІНРНТІ ЕТРИ ІСЕМІМАСММСТЇМ
МІ ТУКУЇ ОКРМУЕМОМ/КУМЕЕІМС
ММУУУОРТОЇ РУОНКМ/ЕЕРВМВІ 5
ЕСКТІ САСАЕСКУУЕАТАУСИКООА
АМТМАМКМІ КРАНІ ТЕВЕА! МЕ.
КМІ ЗУ СМНММІУМИ САСТІССРТІ.
МІТЕУССУСОИ МЕЇ ВВКВО5РІСЗК
ОЕОНАЕАА! УКМІІ НОКЕЗ5С505т
МЕУМОМКРОУЗУУУРТКАОКАВОМ
ВІСЗМІЕВОУТРАЇІМЕООЕЇ А! ОЇ ЕІ.
І ЗЕЗУОМАКОМАКІ АЗКМСІНВОЇ АА
ВМП ТНОВІТКІСОЕСІ АВОІКМО5М
УМУКОМАВІ РУКУМАРЕВІЕМСУУТ
ЕЕЗОУМ/ЗУСІЕІМЕЇ Е5І С55РУРС
МРУОЗКЕУКМІКЕСЕВМІ 5РЕНАРА
ЕМУРІМКТСУ/ОАОРІ КАРТТЕКОЇМОЇ.
ІЕКОІЗЕВТМНІУ МІ АМСЗРМВОКРУ
МОНЗУВІМ5УСЗ ТАЗ55ОРИ УНООУ
МОРСМІ ЛІ УАТАМ/НСОСІРМІЕРЗ
МРЕІ УУКРСАТУТІ ВСУСМОЗМУЕМО
СРРОРНМ/ТІ УЗ50ОС5581Ї ЗТММАТЕ
ОМТСТУВСТЕРСОРІ СОЗАДАІНІ УУ
КОРАВРМ/ММІ АОЕМУУЕЕПРООА ТІ Р во6. | Паралог СЕТ Мі. | послідовність людини СПИ ТОРМІ ЕАСУВІ УВУВОВАРІ МАН «| людини ММ. 005211 ТМУЕЗРУУНСЕТІНВАКЕОЗОХО
С5АЇ МССВКУМВІВЗІВІ КУОКМІРОР
РА! ТІ УРАЕІ УВІВСЕААОІМСЗАЄЗУ
ОУМЕОУЕІ ОНММТКІ АІРООЗОЄНМ
МАУОКМІ ТІ МІ. 0ОУРЕОНАСМУЗСМ
АЗМУОСКНОТОМЕЕВМУУЕВАХІ МІ 5
ЗЕОМПОЕМТМОЕСІ МГІКУММЕАМР
СГОСЕММТМ аРЕЗОНОРЕРКІ АМА
ТТКОТУВНТЕТІ БІ РАІ КРОЕДСИВНУ
ЕГАНМРОСМУВАЇ ТЕБЕ ТІ АМРРЕМУБ
МІМТРІМЕЗОТ І СААБаМРОРММТМ
ГгОоСБантоОАсСрЕАОМІ ОМ СОРУР
ЕМ ХОЕРЕНКМТМОБИ ТМЕТ ЕНМО
ТУЕСВАНМЗМававзуАРІРІЗАСАНТ
НРРОЕРЕГЕТРУММАСМ5ІМАС С ССС
ПСУКУКОКРКЕМОМАУМКПЕБУЄОМО
УТРІОРТОРУМЕКУМЕЕРАММІ ОГС
КТ ададгакУМЕАТАРИаї акЕрАМ
І КМАМКМІ К5ТАНАОЕКЕАЇ М5ЕЇ КІ
МЗНІаОНЕМІММО АСТНОСРМІ МІ
ТЕМССУаИО І МЕРІ АВКАЕАМІ ИРБІ.
ЗРИООРЕСОМОУКМІНІ ЕККУУВАО заг5ЗОСМОТУМЕМАРУЗТЗЗМОЕ
ЗЕООГОКЕОСАРІ ЕСАОГІ НЕБОМ
АОСМАРІ АБКМСІННОМААВММІ ІТ
МанНмАКІЕОРИагАВОРІММОЗМУ КИ
МАВІГРУКММАРЕБІЄОСУУТМОВОМ
МБО ШІ М/ БІБ ЕСМРМРОП ММЗКЕ
УКІМКОИМОМАОРАРАРКМІМЗІМОА
СУМА ЕРТНАРТЕРООСІСЗР ОБОАЛОЄЕ
ОААЕНОУТМІ РОБЗН;НООСОЯВОЗЗЗЗЕ
ГЕЕЕЗЗЗЕНІ ТССЕОСОІАОРІИ ОРМ еще;
МОИтТ5НРАРІ М ЯСГ ТО БИ СОЇ БІ
РБІГРМЕМЕКМУМОЇ МЗБЕБІ АСРОЕЗ
ЕМБУМОУРМБЕЄЕЗЗОМЕІАМЕЄЕММ5
СГРМТМ'ЕМ5БАБААНТОІ УТСУУМН
ТОТЕЕМЕГЕИВНІМІММРОРОМАБМР
ГамтТОомМ МІМЕОООЗАПРСОАТТОРЕТ
РМТНМЯЗЕСМУРАЗУЮЗНОСЕМИТЕ
ТМаРМІСЕАТУКааККРОТІРЕМММАЇК
АТЗЕГ ОЇ ЕМЕАКТУМУКЗаєтіммМто
АМЕММЕММОГ ОМ ТУРОЕУКОКИЇТМ
ГЕЕІКМРБІК МУТІ ТМРЕАТУКОЗОЮ
МЕСААВОАТАЕУКЕМККМУТІЗУНЕК
СРІБІКРТЕЗО ЄЕАММІНЕМКНЕММЕМ
ВАМРРРАЇЗУМ КММІСТОЕМСТЕІТТО
МЕКІОБІНУВАЗКІ К'ІВАКЕЕОЗИНнУТ
ІМАОМЕВАУКЗУТЕЕГ СТОМРББІ ОЇ. 807 Паралог РОСЕКА Послідовність людини мороннавтасотУАСТАЕатТРІ РОЇ "|людини ММ 006206 ЕМ МІСКОІККСММЕТУМПІСАМММ М
ПТЕІНЗВОАЗТУЄСАМТЕРАКМЕЕТІАМ
АСІГАКМІ І САЕМНАЕЇ КІ МАРТІ ВАЗЕЇ.
ТМААДАМІ МИСМІМІЗИ МІ ММ КОКРА
УБІВМ/ВМІЕБІЗРОСНЕМІММОРМОЇ Р
МОВАМЕЕРРНООЇ М САМІ аБаИадЕа кУУєатАУІ ЗАБОРУМКМАМКМІ К
РТАВЗБЗЕКОАЇ М5ЕЇ КІМТНІ СРНІ М
ІММІ аАСТКЗОРІМІТЕМСЕМОаОІ ММ
М НКМАОЗРІ ЗННРЕКРККЕЇ ПРИ.
МРАВЕЗТАЗУМІ БЕЕММСОУМОМК
ОАОТТОУМРМІЕАНКЕМЗКУЗОЮВЬ
ГУОАРАБУККК5ОМІ ОБЕМКМИ ОО
МЕСТО ЗЕТМОМАНОМЕНІ АБЗ
КМСУМНАВГААВММ ГАОССКІМКІСОЄ
СГАНОІМНОЗМУУЗКОаЗТРІРУКУУМ
АРЕБІРОМІ МТ ЗОМ МашІ МЕЕ
5ГОСТРУРСММУЮБТЕУМКІКООСУВ
МАКРОНАТЗЕУУЕІМУКСМ/МЗЕРЕК
ВРЗЕУНІ ЗЕМЕМИ РООУККОУЕКІН
І! ОРІКЗОНРАМАВМАМО5ОМАХ ТМ
ТУКМЕЕОКІ КОМ/ЕССІ ОЄОВІ ЗАО5
СМІРІ РОІОРУРЕЄЕОІ СКАМВНОЗ
ОТ5ЕЕЗАІЕТО5595ТРІКВЕОЕТІЕОІ
ОММООІСІО55ОІ МЕОЗНІ.
МОУССХУГЕГРИКСІ УМУІ ВІТЕР
ТСУРУВЗСОАТЕРКАМОМУТУВОС
ЕЗАТІ ВСТІОМАУТВМАМІ МАТ У
АСМОКМІ/СІ ОРВУМИ ЗМТОТОУЗІЕЇ
ОМУОУУОЕСРУТСЗМОТОМНРКТОВ
УНИМОМУРКІМЕІ550ІВІМЕСММІВІТ вов. | ПералогмтмУуЗ | послідовність людини СІАТОВРЕРТУТМ/ВНІЗРКАМСОЕРУЗЕ «| людини ОЕМ! ЕІОСІТВЕО5ООУЕСЗАЗМОМА
АРУУВАУКУТУМУРРУІЗЕАКСТОУР
УСОКСТІ ОСЕАЗАУРЗАЕРОМИУКО
ОКВПЕСККОУКУЕМВРЕЇ ЗКИРЕММ
ЗЕНОУСМУТСМАБМКІ СНТМАВІМІ.
РЕМКТТАІ ТРУИКОРСАУЗЕМУЗМСТВ
ВВАССУУМИ РИ МІ НІ КЕ
МОМ/ЗСІЇ ЕІ МАТАТОУНЗСКРІРМРІ
ІСІ О5750ТІАВРУЄВКМЕМООА! У
СІЗЕЗУРЕРІМЕМ/МІ СОЗОСЕЗСКЕЕ
ЗРАМУККЕЕКМІ НЕГЕСТОЇВССАНМ
ЕІ ОВЕСТВІ ЕТІОІ МОТРОТТІ РОЇ РІ.
КУСЕРІМ'ІВСКАУНУМНО СІ ТЕ.
ЕМКАЇ ЕЕЄСМУРЕМОТУЗТМАТМІВІЇ.
ГАЕУ55УАВМОТСУУТСЗ55КНРІО
ЗА УТІМЕКСЕІМАТМОЗЕОУЕІСОУЕ
809. Пюдини з міткою 5 Штучна послідовність ЕЕСЕЗУВЕКАУРОІВСТМ/ТЕЗАКОЕР
СЕОКОЇ ОМОУВІЗКЕСМНКНОРСЕУ
ІЕНАЕМООАОЄТКМЕТІ МІВВКРОМІ.
АЕАЗАЗОАЗСЕВОСУРІ РОМУТМУКК
С5ОКОРМСТЕЕІТЕСУММАКАМВКУ
ЕСОМ/УЗ55ТІММОЕАІКСЕЇ УКССА
УМ8І СТЗСЕТІИ М5РОРЕРРІОЮМІВ
ЗСОСС5САСМІАМІУУУМІАІМАСІМУ
І МІЗАККВМАКУЕКАЕІКЕМСЕМНАЕ
І МА
МОМ/ЗСІ РІГ МАТАТОУНЗСКРІРМРІ
І! СГО5Т9СЕТІВІМОТРОТТІ РОГЕІК
МОЕРІМІВСКАУНУМНОЕСІ ТЕГ Е
МКАЇ ЕЕСМУРЕМОТУТМАТМІВІЇ
АРУ55УАВМОТОУУТСЗ55КНРІЗОВ
А УТІМЕКСЕІМАТМ55ЕОУБІОСОУЕЕ
ЕСЕЗУВЕКАУРОЇВСТМ/ ТЕЄВКОЕРС
РІ Т3-ОЗХЕРСАМ шо ЕОКСІ ОМСУВІЗКЕСМНКНОРСЕМІЕ 810. | людини з міткою у5 Штучна послідовність НАЕМООАОЄТКМЕТІ МІВВКРОМІ А
АБАЗОАЗСЕЗОСУРІ РОМУТМ/ККСЗ
ОК5РМСТЕЕІТЕСУМ/МАКАМАКУРО
ОМ/У555ТІ ММОЕАІКОРІ УКССАУМ
ЗІ СТЗСЕТІИ М5РОРЕРЕОЮМІЗ5О
СОО5САСМАМУМУМІАІМАСІУМІ МІ
ЗВККВМАКУЕКАЕІКЕМСЕМНА ЇМ
А
МОМ/ЗСІЇ ЕГМАТАТОУНОСКРІРКРІ вії. БІТЗ-ОЯХЕРСАМ | штучна послідовність І СГО5Т50ОРІМАТМОЗЕОУЕІООУЕ є людини з міткою У5 ЕЕРСЕЗУВЕКАУРОІВСТМ/ТЕЗАКОЕР
СЕОКОЇ ОМОУВІЗКЕСМНКНОРСЕУ
ІЕНАЕМОВАОЕТКМЕТІ МІВАКРОМІ.
АЕАБАБОАБСЕВБОСОУРІ РМ ПИУКК
С5ОКОРМСТЕЕІ ТЕСЄММ/МАКАМАКМ
ЕОМ У555ТІ ММОЕАІКОРІ МКОСА
ММ5ІЯТ5СЕТШ М5РИРЕРЕІОЮЮМІЄ засцаавБаАСМІАМІММММІАІМАСІММ
І МІЗАККАМАКУЕКАЕІКЕМОЕМНАЕ
І МА
МОМУ5СІ РІ МАТАТаУнНОакРІРМРІ. г аго5Т5аІвВВвВКРОМІ АЕАБАБОАБО
ЕБРОаМРІ РОМ ТУККОС5ОКОРМСТЕ 812 ЕГТ3-О5ХЕРСАМ Штучна послідовність ЕІТЕСЄММУМАКАМАКМЕЯ ОМ М555тІ. "Тлюдини з міткою М5 ММ5ЕАІКОРІ МКССАУМ5І СТ5СЕТІ
ГМ5РаРЕРЕЮЮМ,С,аБадам
ІАМІМУМУМІАЇМАСІУМІ МІЗВККАМАКУ
ЕКАЕБІКЕМОЕМНАЕЇ МА
МРАГАНОСИСОЇ РІЇ ММЕ5БАМІЕЄСТІТ
МОП РМІКСМИИМНнКММОБОУСКО5
МРМУБЕ5РЕПІ аСАІ ВРОББИТУМЕ
АААМЕМОМ5АБІТ ОМІ МОАРОМІЗОЇ.
ММЕКНОЗБІ МСОРНЕОІ ОМА СУМ
МІСКМТЕТОАСЕМІ І РІОБЕАТММТІ Е
ТУМБІВМТІ МТ ВАРМЕВКМЕМОВАЇ.
МСІБЕБМРЕРІМЕММІ СОБОСЕЗСКЕ
ЕБРАМУККЕЕКМІ НЕ! ГСТОІВССАВ
МЕ! аАЕСТВАЇГ ЕТІОІ МОТРОТТІ РОЇ. 813. ЕГТ3-ВКД людини |)/ Послідовність людини ЕГКУСаЕРІГ ММІВСКАМНУМНОа ГСТУ
ЕГЕМКАСЕЕСММЕеЕМОТМЗТМАТМІВ
ІГЕАЕМБ5МАНМОТа УМ С555КНРБ
О5АЇ МТІМЕКОРІМАТМ55ЕОМЕІВОМ
ЕЕЕРСЕБМАЕКАУРОІЇІВСТУМУТЕЗАКОЕ
РСЕОКОаЇ ОМОаМ5ІЗКЕСМНКНОРОЕ
МІЕНАЕМОВСАОСЕТКМЕТІ МІАВКРОМ
ГАЕАБАБОАЗСЕБОСУРІ РОМ ТУКК
С5ОКОРМСТЕЕІ ТЕСЄММ/МАКАМАКМ
ЕОМ У555ТІ ММОЕАІКОРІ МКОСА
ММ ЯТ5СЕТІ ЇЇ МЗРИРЕРЕЮЮМІВ
ААМЕМОМ5АБІТІ ОМІ МОАРОМІЗСЇ. й . ММЕКНОЗБІ МСОРНЕОІ ОМА СУМ 814. ЕГТ3-01 людини Послідовність людини МІ КМТЕТОАСЕМИ РІОЄЕАТМУТІЇ Е
ТМ5ІВ
ТЕВАРМЕВКМЕМОВАЇ МСІБЕБМРЕР й . ІМЕММІ СО5БОСЕЗСКЕЕЗРАММККЕ 815. ЕГТ3-02 людини Послідовність людини ЕКМІ НЕГЕСТОІВССАВМЕ! СВЕСТВ
І.
ЕТІОСМОТРОТТІ РОЇ РІ КМИаЕРІ МА й . СКАМНУМНОа Ра ТМ ЕГЕМКАГЕЕСОМ 816. ЕГТ3-03 людини Послідовність людини МУЕЕМТУЄТМВТМІВІЇ ГЕАЕМ55МАВ
МОоТамМТС55ЗКНРБОБЗАЇ МТМ
СЕРІМАТМ55ЕОМЕІСОМЕЕРСЕБМВЕ й й КАУРОІАВСТМУТЕЗАКОЕРСЕОКаЇ ОО 817. ЕГТ3-04 людини Послідовність людини МСУФІЗКЕСМНКНОРОЕМТЕНАЕЄМОЮ
АОЕТКМЕТІ М
ІВАВВКРОМІ АЕАБАБОАБСЕБОСУРІ Р й . ЗМ ТМУККОЗОКОРМСТЕЕІТЕСУМУМ 818. ЕГТ3-05 людини Послідовність людини ВКАМВКУЕСОМУ/У5еТІ ММеЕАІКС
ЕГУКОСАМУМ5І СТ5СЕТІ І МОРС
І 5Р людини - МОП РМІКСМИИМНнКММОБОУСКО5 819. | МОхРІЗ ЕТтихЕрс- | Штучна послідовність УРМУБЕЗРЕОІ аСАІ ВРОБЗИаТУМЕ
ЕЕ ОНЕВ А
М5хХЕЇЇЗ Е2тихХЕРрС- ММЕКНЗБВІ МСОРНЕО ОМ! УУ5М
РЕЕ ОНЕВ МІЕКМТЕТОАСЕМИЇ ГІОЗБЕАТМУТІ ЕЕ
ТМ5БІНМТИ І МТ
ІГ5Р людини -М5 х ГААРМЕВКМЕМОВАЇІ МСІБЕБМУРЕРІ 821. | РІЗ ЕЗтихЕрС-рЕЕ | Штучна послі-довність МЕММ СОБОСЕЗСКЕЕЗРАММУККЕЕ
ОНЕВ КМІ НЕСРСТОІВССАВМЕ! САЕСТ ВІ.
І5Р людини - У5 х що І ВВРУЕВКМЕМООА! УСІЗЕВУРЕРІ 822. РІЗ ЕЗ;АтихЕрс- Штучна послідовність МЕМ/МІ СОЗОСЕВС
ЕЕ ОНЕВ
І Р людини - М5 х
ЕЕ ОНЕВ
ЕТІО МОТРОТТІ РОЇ БІ КМаЕРІ УМІВ - х 824. ЕВ ЕДТЛИХЕ оС ря Штучна послідовність СКАУНУМНОРССПМУЕСЕМКАСЕБОМ
ОНЕВ МЕЕМ5ТУ5ТМАТМІВІ РДЕМ55МАВ
МОоТамхУиТс555КНРБОЗАЇ МТМ
ЕКОРІМАТМ55ЕОУБЕІСОМЕЕБЕСЕБМ - х 825. нн вІпиХЕрС-рЕ Штучна послідовність ВЕКАУРОІНС ПМУТЕЗАКЗРРСЕОКО
ОНЕВ ГОМам5івкЕСМНнКНОРОЕМІЕНАЕМ
РОАОЕТКМЕТІ М
ІВАВВКРОМІ АЕАБАБОАБСЕБОИМРІ Р
І5Р людини - М5 х ЗМ ПУИККОСОКОРМСТЕБІ ТЕС УМ М 826. | РІЗ ЕбтихЕрС-рЕРЕ | Штучна послідовність АКАМАКУМРИаОМУЗЗОТІ ММ5ЗЕАІКаИ
ОНЕВ ЕГУКССАММ5І ат5СЕТІ І МОРОаРЕ
РЕОЮМІВ
СКРІРМРІ СІ ЮБТОаМОВІ РМІКСМ
ПЗНЕММавбБАакКРєРОЗУАМУВа5РЕ
РГОСАРАВВО5ЗБЕСТУМЕАААМЕМОМ5
АБПТІ ОМІ МОАРОМІБСІ МУМЕКН5ЗБІ.
МСОРНЕО ОМАОММЗММІКМТЕТО
АСЕМІ ЇЇ РІОБЕАТММТІИ ЕТМ5ІВМТИ І.
МТ АА!АРМЕВКМЕМОЮВАЇ МСІЗЕБЗМРЕ
РІМЕМУМІ СОБОСЕЗСКЕЕЗБРАМУКК
ЕЕКМІ НЕ РОСТОІВССАВМЕЇ ВЕСТ
ВІ ТІ МОТРОТТІ РОЇ РІ КМОЕРІ.
ІГ5Р людини -М5 х МАСКАМНУМНО ГИ ТМУ/ЕЇ ЕМКАЇ Е 827. ЕНЗ-ЕТтихЕрС- Штучна послідовність ЕСМУЄРЕМОТУЗТМАТМІВІ гДЕМ55
РЕРОНЕВ умАНМОТамУТо555КНРБОБЗАЇ МТМ
ЕКОРІМАТМ55ЕОУБІСОМЕЕБЕСЕБМ
ВЕКАУРОІВСТУТЕЗАКОЕРСЕОКО
ГОМам5івкЕСМНнКНОРОЕМІЕНАЕМ
РОАОЄТКМЕТІ МІВВКРОМІ АЕАБАБ
ОАБСЕБООаМРІ РОМ/ПУККОБОКОР
МСТЕЕІ ТЕМУ МАКАМА КМЕСОМУ М
З55ТІ ММ5ЕАІКОРІ МКССАУМБІ ат
ЗСЕТІИ І М5РОРЕРЕЮЮМ ЗИ
ЗаАСМІАМІМУММІАІМАСІУМІ МІЗАКК
ВМАКУЕКАБІКЕМСОЕМНАЕЇ МА
СКРІРМРІ СІ ЮБТОаМОВІ РМІКСМ
ГІМНКММОЗОЗМакоОМРМУБЕБРЕ
РІ аСАЇ АРОББЗОТМУЕААТУЕМАЕ5
СІ ОМОЇ АТРИаВІ СІ ММЕКНЗБІ.
ССОРНЕОЇ ОМАСІМ5МАММТЕТОА
ІГ5Р людини -М5 х СЕМ ЇЇ НІОБЕАДАМУТМІ ЕТУМУНОТО 828. ЕНЗ-ЕгдтихЕрС- Штучна послідовність ГУМ ВАРМЕВКМЕМОВАЇ МСІЗЕБМУР
РЕРОНЕВ ЕРІМЕММІ СОБОСЕЗСКЕЕЗРАМУК
КЕЕКМІ НЕ РЕТОІАССАВМЕЇ ВЕС
ТАГЕТІОІ МОТРОТТІ РОЇ РІ КМаеЕРІ.
МІАСКАУНУМНОИ СІ ТМУ/ЕЇ ЕМКАЇ Е
ЕСМУРЕМ5ТУЗТМАТМІВІ РДЕМ55
УАНМОоТамУТо555КНРБОБЗАЇ МТМ
ЕКОРІМАТМ5ЗЕОМЕІРОМЕЕРЕСЕБМ
ВЕКАУРОІАВСТМУТЕЗАКОЕРСЕОКИа
ГОМамУ5БІЗКЕСМНКНОРИЕМІЕНАЕМ
РОАОЄТКМЕТІ МІВВКРОМІ АЕАБАБ
ОСОАБСЕБОСМРІ РЕЕМ/ТМУККО5ОКеР
МСТЕЕІТЕСЄУМУМАКАМАКМЕ СОМ М
5З55ТІ ММ5ЕАІКОРІ МКССАМУМ5І ат
ЗСЕТІ І М5РОРЕРЕЮЮМІВЗ ОСИ
ЗаАСМІАМІМУУМІАІЇМАСІТУМІ МІЗАКК
ВМАКМЕКАБІКЕМСЕМНВАЕЇ МА
МОМУ5СІ РІ МАТАТаУнНОакРІРМРІ. г аго5Т5аМОрІ РМІКСМИМНКММО
ЗЗМаК5О5ОБ5УРММУБЕ5РЕОІ СА ВР
О5ББатТУМЕАААМЕМОМ5БАБІТІ ОМІ М
РАРОМІЗСІ МИМЕКН5УБІ МСОРНЕОІ.
ОМАСММ5ММІІ КМТЕТОАСЕМ І РІО
ЗЕАТММТІ ЕТУМ5ІВМТИ МТ ААРМЕ
ВКМЕМОВАГІ СІЗЕСМРЕРТМЕМУМІ.
С55НАЕЗСКЕЕСРАМУВКЕЕКМІ НЕ
ГРаТОІВССАВМАЇ ВЕСТКІ ЕТІОЇ М
ОТРОТТІ РОЇ РІ КМИаЕРІ МЛАСКАМН - х 829. БЗ-ЕЗ ХЕ. Штучна послідовність УМНОРОІ-ТУЕСЕМКАСЕЄЕОМУРЕМ5
РЕЕОНЕВ ТУ5ТМАТМІВІ ЕАЕМ55МАВМОТИа У
МТС5ББЗКНРБОБАЇ МТІМЕКОРІМАТ
МЗЗЕОМЕІРОМЕЕРСЕБМВЕКАМ РОЇ
ВАВСТУТЕЗВКОЕРСЕОКОИІ ОМИаМ5І5
КЕСМНКНОРОЕМІЕНАЕМОВСАОЕТК
МЕТ-МІВАКРОМІ АЕАБАБОАБСЕЗО
СМР РЕЕМ/УТМККОС5БОКОРМСТЕЕЇІТЕ
СУММАКАМАКМЕаСМ УБООТІ ММ
ЕАІКОРІ МКССАММ5І СТ5СЕТІ М5
РОРЕРЕІЮЮМІЗБОСОСОСИАСМІАМІ
ММУМІАЇМАСІУМІ МІЗАККАМАКУЕК
АБІКЕМОЕМНА ЕІ МА
СКРІРМРІ СІ Ю5ТБамМОпІ РМІКСМ
ГІМНКММОЗОЗУакКОООМРМУБЕБРЕ рі аСА АРОЗББЗИаТтуУУЕАААМЕМОМ5
АБІТІ ОМІ МОАРОМІБСІ МУМЕКНЗОЇ.
МСОРНЕОГОМВИаИамумМ5ММмІкМтТЕТО
АСЕМІ ГГ РІОБЕАТММТІ ЕТМ5ІВМТ І.
МТ АВРМЕВКМЕМОЮВАГ І СІБЕСМ РЕ
РТМЕММІ С5ЗЕНАЕЗСКЕЕЗРАМУКК
ЕЕКМІ НЕГЕСТОІАВССАВМЕГ аВЕСТ
ВІ ЕТІО МОТРОТТІ РОЇ РІ КМОЕРІ.
І 5Р людини - М5 х МІАСКАМНУМНИагаі ТЕ! ЕМКАГЕ 830. ЕНЗ-ЕЗАтихЕЕрс- Штучна послідовність ЕСМУЄРЕМОТУЗТМАТМІВІ гДЕМ55
РЕРОНЕВ МАВМОТаМУТС555КНРБОЗАЇ МТМ
ЕКОРІМАТМ5ЗЕОМЕІРОМЕЕРЕСЕБМ
ВЕКАУРОІАВСТМУТЕЗАКОЕРСЕОКИа
ГОМамУ5БІЗКЕСМНКНОРИЕМІЕНАЕМ
РОАОЄТКМЕТІ МІВВКРОМІ АЕАБАБ
ОСОАБСЕБОСМРІ РЕЕМ/ТМУККО5ОКеР
МСТЕЕІТЕСЄУМУМАКАМАКМЕ СОМ М
5З55ТІ ММ5ЕАІКОРІ МКССАМУМ5І ат
ЗСЕТІ І М5РОРЕРЕЮЮМІВЗ ОСИ
ЗаАСМІАМІМУУМІАІЇМАСІТУМІ МІЗАКК
ВМАКМЕКАБІКЕМСЕМНВАЕЇ МА
СКРІРМРІ СІ Ю5ТБаМОІ РМІКСМ - х 831. РЗ-ЕЗВпих Ер. Штучна послідовність ПМНКММОЗЗУСК5ЗЗУРМУЗЕЗРЕ
РЕЄОНЕВ рі аСА АРОЗББЗИаТтуУУЕАААМЕМОМ5
АБІТІ ОМІ МОАРОМІЗСІЇ МУМЕКНЗОІ.
МСОРНЕО ОМАОММЗММІКМТЕТО
АСЕМІ ЇЇ РІОБЕАТММТІ ЕТМ5ІВМТ
МТ АА!АРМЕВКМЕМОЮВАЇ МСІЗЕБЗМРЕ
РІМЕММІ СОБОСЕЗСКЕЕСРАМУУВК
ЕЕКМІ НЕ РОСТОРІВССАВМАГ аВЕСТ
КІ ЕТІОЇ МОТРОТТІ РОЇ РІ КМаОЕРІ.
МІАСКАМНУМНО ГО ТМУ/ЕЇ ЕМКАГ Е
ЕСМУРЕМ5ТУЗТМАТМІВІ РДЕМ55
МАВНМОТаУМТО555КНРБОБЗАЇ МТМ
ЕКОРІМАТМ55ЕОВУБІБОМЕЕРСЕБМ
ВЕКАУРОІВСТУТЕЗАКОЕРСЕОКОИ
ГОМам5івкЕСМНнКНОРОЕМІЕНАЕМ
ООАОЄТКМЕТІ МІВАКРОМІ АЕАБА5
ОАБСЕБООаМРІ РОМ/ПУККОБОКОР
МСТЕЕІТЕСУМ МАКАМА КМЕ СОМ М
З55ТІ ММ5ЕАІКОРІ МКССАУМБІ ат
ЗСЕТІ ЇЇ М5РОРЕРЕІОЮЮМІЗВИССС
ЗаАСМІАМІМУММІАІМАСІУМІ МІЗАКК
ВМАКУЕКАБІКЕМСЕМНАЕЇ МА
СКРІРМРІ І СІ О5ТЗОаМООІ РМІКСОМ
ГІМНКММОЗОЗМакоОМРМУБЕБРЕ р аСАЇ АРОББИТМУЕАААМЕМОМ5
АБПТІ ОМІ МОАРОМІБСІ МУМЕКН5ЗОІ.
МСОРНЕО ОМАОММЗММІІ КМТЕТО
АСЕМІ ЇЇ РІОБЕАТММТІ ЕТМ5ІВМТ
МТ АА!АРМЕВКМЕМОЮВАЇ МСІЗЕБЗМРЕ
РІМЕММІ СОБОСЕЗСКЕЕЗРАУУКК
ЕЕКМІ НЕ РОСТОІВССАВМЕЇ ВЕСТ
ВІГЕТІСІ МОАРОЗТІ РОЇ РІ КМаОЕРІ.
ІЇ Р людини - М5 х М/ЛАСКАІНММНОавгаїі ТЕ ЕОКАЇ ЕЕ 832. ЕНЗ-ЕдтихЕрС- Штучна послідовність С5МЕЕМ5ТУЗТМАТМІВІ ГАЕУ5БМ
РЕЕОНЕВ сАМОТамМТО555КНРБЗОБЗАЇ МТ Е
КОРІМАТМ55ЕОМУЕІБОМЕЕРСЕБУА
ЕКАУРОІВСТМУТЕЗАКОЗЕРСЕОКИЇІ.
РМах5ІЗКЕСМНКНОРСОЕМІЕНАЕМО
РАОЕТКМЕТІ МІАВВКРОМІ АЕАБАБО
АБСЕБОСУРІ РОМ ПУККОБОКОРМ
СТЕЕІТЕСУМ/МАКАМАКУ СОМ 55
ЗТ ММ5ЕАІКОРІ МКССАММ5І СТО
ЕТ ГМЗРОРЕРЕЮЮМІ ЗИ
АСМІАМІМУУМІАІМАСІММІ МІЗАККА
МАКМЕКАБЕІКЕМОСЕМНАЕЇІ МА
СКРІРМРІ І СІ О5ТЗОаМООІ РМІКСОМ
ГІМНКММОЗОЗМакоОМРМУБЕБРЕ р аСАЇ АРОББИТМУЕАААМЕМОМ5
АБПТІ ОМІ МОАРОМІБСІ МУМЕКН5ЗОІ.
МСОРНЕО ОМАОММЗММІКМТЕТО
АСЕМІ ЇЇ РІОБЕАТММТІ ЕТМ5ІВМТ
МТ АА!АРМЕВКМЕМОЮВАЇ МСІЗЕБЗМРЕ
РІМЕММІ СОБОСЕЗСКЕЕЗРАУУКК
І5Р людини - М5 х ЕЕКМІ НЕ РОСТОІВССАВМЕЇ ИаВЕСТ 833. | РЗ-ЕбтихЕрс- Штучна послідовність АГЕТІОІ МОТРОТТІ РОЇ РІ КМСИєрі.
РЕЕОНЕВ МІАСКАМНУМНО ГО ТМУ/ЕЇ ЕМКАГ Е
ЕСМУРЕМ5ТУЗТМАТМІВІ РДЕМ55
МАВНМОТаУМТО555КНРБОБЗАЇ МТМ
ЕКОРІМАТ55ОЕЕМЕІОРМЕКЕСЕ5М
ВЕКАУРАВІВСТУЕ5ЗОАЗЕРСЕОВОИЇ.
ЕВСОУ5ІЗБКЕСОНКМКРОЕМІЕМАЕМО
РАОЕТКМЕТІ МІАВВКРОМІ АЕАБАБО
АБСЕБОСУРІ РОМ ПУККОБОКОРМ
СТЕЕІ ТЕСУМУМАКАМАКУ СОМ УЗ
ЗТІ ММ5ЕАІКОРІ МКССАУМоІ ато
ЕТ ГМО5РОРЕРЕІЮЮМІЗСИ,ИБИ
АСМІАМІМУУМІАІМАСІММІ МІЗАККА
МАКУЕКАЕБІКЕМОСЕМНАЕЇІ МА
СКРІРМРІ СІ ЮБТОаМОВІ РМІКСМ
ГІМНКММОЗОЗУакКОООМРМУБЕБРЕ рі аСА АРОЗББЗИаТтуУУЕАААМЕМОМ5
АБПІ ОМІ МОАРОМІБСІ М/МЕКН5БІ.
МСОРНЕОГ ОМАОММММІ КМТЕТО
АСЕМІ ЇЇ РІОБЕАТММТІИ ЕТМ5ІВМТИ І.
МТ ААРМУЕККМЕМОЮВАЇ МСІЗЕВМРЕ
РІМЕМУМІ СОБОСЕЗСКЕЕЗБРАМУКК
ЕЕКМІ НЕ РОСТОІВССАНМЕЇ аВЕСТ
ВІ ЕТІОЇ МОТРОТТІ РОЇ РІ КМОЕРІ.
ІГ5Р людини - М5 х МАСКАМНУМНО ГИ ТМУ/ЕЇ ЕМКАЇ Е 834. ЕНЗ-ЕбтихЕрс- Штучна послідовність ЕСМУЄРЕМОТУЗТМАТМІВІ гДЕМ55
РЕРОНЕВ умАНМОТамУТо555КНРБОБЗАЇ МТМ
ЕКОРІМАТМ55ЕОУБЕІСОМЕЕБЕСЕБМ
ВЕКАУРОІВСТУТЕЗАКОЕРСЕОКО
ГОМам5івкЕСМНнКНОРОЕМІЕНАЕМ
РОАОЄТКМЕТІ МІВККРОМІ АМАБАБ
ОАБСВББОИамУРІ РОМ/УТУККОЗОКОР
МСТЕЕІРЕСМММККАМАКМЕСОМИ М
5551 ММ5ЕЛОКИї І МКССАУМОМа
Т5СЕТІГ МБОРОРЕРЕІЮЮМІВЗОСа аБИаАСМАМІМУМУММІАІМАСІММІ МІЗА
ККАМАКМЕКАЄІКЕМОЕМНАЕЇІ МА
ОКТНТОРРОРАРЕЇ ЇЇ Са РБОМРЕІ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕ
УМКЕММУ УМраМмЕМНМАКТКРСЕЕОУ авБТУВАСМУБМІ ТМ НОМ МОКЕМКС 835. | Мономер Ео-1--с/-д | Штучна послідовність КУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРВЕРО
МУТ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОаЕ
МРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМУ
ГОБрОабЕРІ ЗК ТМОКОАМОСС ММ
ЕЗБС5ММНЕАІ НМНУТОКОІ 5І РОК
ОКТНТОРРОРАРЕЇ ЇЇ Са РБОМРЕІ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕ
УМКЕММУ УМраМмЕМНМАКТКРСЕЕОУ
Мономер Ес-2 | | авБТУВАСМУБМІ ТМ НОМ МОКЕМКС 836. зс/-д/деІОК Штучна послідовність КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРО
МУТ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОаЕ
МРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМУ
ГОБрОабЕРІ УК ТМОКаАМОСаММ
ЕЗБС5ММНЕАІ НМНУТОКОІ 5І ЗР
ОКТНТОРРОРАРЕЇ ЇЇ Са РБОМРЕІ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕ
УМКЕММУ УМраМмЕМНМАКТКРАЕЕОУ
Мономер Ес-3 | | МЗТУВММ5МІ ТМ НОЮУУІ МОКЕМУКС 837. -6/-9 Штучна послідовність КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРО
МУТ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОаЕ
МРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМУ
ГОБрОабЕРІ ЗК ТМОКОАМОСС ММ
ЕЗБСЗММНЕАІ НМНУТОКОІ 5І 5РОК
ОКТНТОРРОРАРЕЇ ЇЇ Са РБОМРЕІ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕ
Мономер Ес-4 | | УМКЕММУ УМраМмЕМНМАКТКРАЕЕОУ 838. -с/«д/деїск Штучна послідовність МОТУВУМ5МІ ТМ НОСОМ МОКЕХУКС
КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИаОРВЕРО
МУТ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОаЕ
УРБОІАМЕЖМЕЗМСОРЕММУМКТТРРМУ
1 2 2 2 2 20210 осот
ЕЗБС5ММНЕАІ НМНУТОКОІ 5І ЗР
ОКТНТОРРОРАРЕЇ ЇЇ Са РБОМРЕІ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕ
УМКЕММУ УМраМмЕМНМАКТКРАЕЕОУ
Мономер Ес-5 | | а5БТУВМУМ5МІ ТМ НОВУ МОКЕМУКС 839. -б/- Штучна послідовність КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРО 9 МУТ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОаЕ
МРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМУ
ГОБрОабЕРІ ЗК ТМОКОАМОСС ММ
ЕЗБСЗММНЕАІ НМНУТОКОІ 5І 5РОК
ОКТНТОРРОРАРЕЇ ЇЇ Са РБОМРЕІ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕ
УМКЕММУ УМраМмЕМНМАКТКРАЕЕОУ
Мономер Ес-6 | | а5БТУВМУМ5МІ ТМ НОВУ МОКЕМУКС 840. -с/-д/аеіск Штучна послідовність КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРНАЕРО
МУТ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОаЕ
МРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМУ
ГОБрОабЕРІ ЗК ТМОКОАМОСС ММ
ЕЗБС5ММНЕАІ НМНУТОКОІ 5І ЗР
ОКТНТОРРОРАРЕЇ ЇЇ Са РБОМРЕІ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕ
УМКЕММУ УМраМмЕМНМАКТКРСЕЕОУ
Мономер Ес-7 | | МЗТУАСУБМІ ТМ НОМ МОКЕМКС 841. зс/59 Штучна послідовність КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРО
МУТ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОаЕ
МРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМУ
ГОБрОабЕРІ ЗК ТМОКОАМОСС ММ
ЕЗБСЗММНЕАІ НМНУТОКОІ 5І 5РОК
ОКТНТОРРОРАРЕЇ ЇЇ Са РБОМРЕІ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕ
УМКЕММУ УМраМмЕМНМАКТКРСЕЕОУ
Мономер Ес-8 | | МЗТУАСУБМІ ТМ НОМ МОКЕМКС 842. зс/«д/де|К Штучна послідовність КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРО
МУТ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОаЕ
МРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМУ
ГОБрОабЕРІ ЗК ТМОКОАМОСС ММ
ЕЗБС5ММНЕАІ НМНУТОКОІ 5І ЗР
ОКТНТОРРОРАРЕЇ ЇЇ Са РБОМРЕІ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕ
УМКЕММУ УМраМмЕМНМАКТКРСЕЕОУ авБТУВАСМУБМІ ТМ НОМ МОКЕМКС
КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИаОРВЕРО
МУТ РРЗЕКЕЕМТКМОМ5І ТС МКОаЕ
МРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМУ
ГОБрОабЕРІ ЗК ТМОКОАМОСС ММ
Е5БС5ММНЕАІ НМНУТОКОІ 5І РОК . . савсаБсасаавБасвсаававасеас 843. | 5сЕс-1 Штучна послідовність СеЗССССЗОКТНТСРРСРАРЕНІ С
СРБУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМ
МУМОМ5НЕОРЕМКЕММ Ума МЕМНМ
АКТКРСЕЕОУатТУНСМУБМІ ТМІ НО
РОМ МаКЕМУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІВ
КАКООРАВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМО
М5І ТС МКОЕМРОВІАМЕМЕВБМООР
ЕММУКТТРРМІ ОБОО5БЕРІ УК ТМО
КОАУМООСММЕЗСО5УМНЕАІ НМНУТ
ОКБІ БІ РОК
ОКТНТОРРОРАРЕЇ ЇЇ Са РБОМРЕІ ЕРРК 844. | 5сЕс-2 Штучна послідовність РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕО РЕ
МКЕММУ УМВаМЕМНМАКТКРСЕЕОУ аТУВСМУ5БМІ ТМ НОМ МаОКЕУКС
КУБМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОаОРВЕРО
МУТГ РРАЬВЕЕМТКМОМ5І ТС Ка
МРБОВІАМЕЖМ ЕМО РЕММУКТТР РУ
ГОБ5БООБЕРІ У5КІ ТМОКЗАМмоСа ММ
ЕБСЗУМНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І 5РаС свсазавссвабЗаасавБачва,васвИс заааавБокКТНтТсоРРСРАРЕЇ СИР
МЕГЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСУММО
МЗНЕОРЕМКЕММУ Ура МЕМНМАКТК
РСЕєОУаБТУВСУБВМІ ТМ НОВУ М
СКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗБКАКО
ОРАВЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І Т
СІ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУ
КТТРРМІГ ОБОаО5ЕРІ У5КІ ТУМОКОА
М ООССММЕЗСВУМНЕАЇ НМНУТОКо
І БІ ЗР
ОКТНТСРРОРАРЕЇ І ааРОМРЕІ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОМЗНЕОРЕ
УКЕМУ УУраТамЕУНМАКТКРАЕЕОУ
МЗТУВМУМУБМІ ТМ НОМ МаАКЕХУКС
КУБМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОаОРВЕРО
МУТГ РРАЬВЕЕМТКМОМ5І ТС Ка
МРБОВІАМЕЖМ ЕМО РЕММУКТТР РУ
ГОБ5БООБЕРІ У5КІ ТМОКЗАМмоСа ММ
ЕБСЗУМНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І 5РОК . . свссаваБассаавБасасЗаваавас 845. 5сСЕс-3 Штучна послідовність СеЗССССЗОКТНТСРРСРАРЕНІ С
ОСРБМУБЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУ
МУМОМЗНЕОРЕУКЕМУМ УМВамЕМНМ
АКТКРАЕЄОУМЗТУВМУММІ ТМІ НО
ОМ МаКЕМКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІВ
КАКООРАВЕРОММУТІ РРОАВЕЕМТКМО
М5І ТС УКОЕУРБОІАМЕМЕЗМИаОР
ЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕРІ У5КІ ТО
КЗАМОСОММЕЗСВУМНЕАЇ НМНУТ
ОКБІ 5І 5РОК
ОКТНТСРРОРАРЕЇ І ааРОМРЕІ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОМЗНЕОРЕ
УКЕМУ УУраТамЕУНМАКТКРАЕЕОУ
МЗТУВМУМУБМІ ТМ НОМ МаАКЕХУКС
КУБМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОаОРВЕРО
МУТГ РРАЬВЕЕМТКМОМ5І ТС Ка
МРБОВІАМЕЖМ ЕМО РЕММУКТТР РУ
ГОБ5БООБЕРІ У5КІ ТМОКЗАМмоСа ММ
ЕБСЗУМНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І 5РаС . . свсазавссвабЗаасавБачва,васвИс 846. 5сСЕс-4 Штучна послідовність «СОССУОКТНТСРРОРАРЕНІ ССР
МЕГЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСУММО
МЗНЕОРЕМКЕММУ Ура МЕМНМАКТК
РАЕЕОУМОТУАММ5МІ ТМ НОВБУМІ М
СКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗБКАКО
ОРАВЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І Т
СІ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУ
КТТРРМІГ ОБОаО5ЕРІ У5КІ ТУМОКОА
М ООССММЕЗСВУМНЕАЇ НМНУТОКо
ІІ БР
ОКТНТСРРОРАРЕЇ І ааРОМРЕІ ЕРРК . й РКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОМЗНЕОРЕ 847. 5сСЕс-5 Штучна послідовність УКЕММ/УУОСУЕУНМАКТКРВЕЕОУ аТУВММ5МІ ТМ НОВУ МаОКЕХКС
КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИаОРВЕРО
МУТРРОЬВЕЕМТКМОМ5І ТС Ка
МРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМУ
ГОБООБЕРІ ЗК ТМОКЗВМУССаММ
ЕЗБСО5ММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І РОК савсаБсасаавБасвсаававасеас свабзвацОа5оОкКТНТСРРОРАРЕЇ! С
СРОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМ
ММОМ5НЕОРЕМКЕММУ ММВИаМЕМНМ
АКТКРАЕєОУСБТУВУММІ ТМ НО
ОМ МаКЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІ5
КАКООРАЕЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМО
МІ ТС МКОЕМРБОІАМЕМЕБМИОР
ЕММУКТТРРМІ О5БООБЗЕРІ МКІТМО
КЗ5АМОООСММЕЗСОУМНЕАЇІ НМНУТ
ОКОІ БІ Рак
ОКТНТСРРОРАРЕЇГ ЇЇ ССРОМЕЇ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕО РЕ
УКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЕОУ а5ТУВММУ5БМІ ТМ НООМ/І МОКЕХКС
КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИаОРВЕРО
МУТРРОЬВЕЕМТКМОМ5І ТС Ка
МРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМУ
ГОБООБЕРІ ЗК ТМОКЗВМУССаММ
ЕЗБС5ММНЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І РИС . . саБасасвасаа5асвасВасвасть 848. | 5сЕс-6 Штучна послідовність «СОССУОКТНТСРРОРАРЕНІ ССР
МЕГЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМО
МЗ5НЕОРЕМКЕМУ УУраМЕМНМАКТК
РАЕєОУСВТУВУМБМІ ТМ НОМ М
СКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗБКАКОа
ОРРЕЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І Т
СГ УКОЕУРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУ
КТТРРМ'ОБОСБЕРІ КІ ТУКА
МООСММЕЗСВУМНЕАЇ НЯМНУТОКо
І БІР
ОКТНТСРРОРАРЕЇГ ЇЇ ССРОМЕЇ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕО РЕ
УКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРСЕЕОУ
МОТУвВСМУБМІ ТМ НОВУ МОКЕУКС
КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИаОРВЕРО
МУТРРОЬВЕЕМТКМОМ5І ТС Ка
МРБОІАМЕЖМЕЗБМСООРЕММУКТТРРМУ
ГОБООБЕРІ ЗК ТМОКЗВМУССаММ
ЕЗБСО5ММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І РОК . . савсаБсасаавБасвсаававасеас 849. | всЕс-7 Штучна послідовність СеЗССССЗОКТНТСРРСРАРЕНІ С
СРОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМ
ММОМ5НЕОРЕМКЕММУ ММВИаМЕМНМ
АКТКРСЕЕОУМОТУВСУБМІ ТМІ НО
ОМ МаКЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІ5
КАКООРАЕЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМО
МІ ТС МКОЕМРБОІАМЕМЕБМИОР
ЕММУКТТРРМІ О5БООБЗЕРІ МКІТМО
КЗ5АМОООСММЕЗСОУМНЕАЇІ НМНУТ
ОКОІ БІ Рак
ОКТНТСРРОРАРЕЇГ ЇЇ ССРОМЕЇ ЕРРК
РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕО РЕ
850. | 5сЕс-8 Штучна послідовність УКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРСЕЕОУ
МОТУвВСМУБМІ ТМ НОВУ МОКЕУКС
КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРНАВЕРО
МУТІРРУВЕЄМТКМОУВІ ТОСУКСЕ
УРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРУ
І 050О5ЕНІ УЗКІ ТУОКЗВМООСМУ
ЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКЗІ І РОС созоосозсосоЗсосоЗсосо
ЗОСОС50КТНТСРРОРАРЕЦ ССР
МЕГЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУМО
МЗНЕОРЕМУКЕММ/ УУОСУЕУНМАКТК
РСЕЄОУМОТУВСУМІ ТМІ НОЮ М
СКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКС
ОРАВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМЗІ Т
СІ УКОЕУРЗОТАМЕМ ЕЗЄМСОРЕММУ
КТТРРМІО5ОС5ЕНРІ УЗКІ ТУОКОВ
У/ООСМУЕ5СЗУМНЕА!І НМНУ ТОК
І8І9Р
ОМТІКЕЗОРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСоТУЗО
ЕВІ ВМАВМАУЗМЛВОРРОКТІ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРУЮТАТУУСАВІУСУ
С5ОМ/УСУЕОУМ ОСТІ УТУЗ5О соЗоосо900СО50І0МТО5РОБУ
ЗАЗУСОВУТІТСВАЗООІВУ І АМУ
ООКРОКАРКВІИ У ААУ О5СУРУВ
ЕЗСЗСОЗОТЕЕТІ ТІЗ9ІОРЕОРАТУУ
СІОНМЕУРІ ТЕСОСТКУвІКЗСОСО
ЗЕМОЇ МЕЗОССІ МОРСОЗВІКІ 5САА
ЗОЕТЕМКУАМАМУВОАРОКСІ ЕМ/У
АВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІВ
ОО5КМТАХІОМММІ КТЕОТАУУУСУ
ВНОМЕСМ5УІ УМ АУМ/СОСТІ УТУ з500с050с0с5с0с5ОтУУТО
ЕРЗІ ТУЗРОСТУТІ ТССЗ5ТОАМТВ
СМУРММ/УООКРООАРВСИПССТКНЕ. 856. РІ. 16хСО3-5сЕс ріспецифічна молекула | дДРСТРАВЕЗСО5І І СОКААІ ТІ ЗУ
РЕОЕАЕУУСМІ М/УЗМВМУгСОСТК
ТМІССОООКТНТоРРСРАРЕЦ ОС
РЗУЕГЕРРКРКОТІ МІЗВАТРЕУТСУМ
МОУ5НЕОРЕУКЕММ/ УУОСУЕМНМА
КТКРСЕЕОУСЗТУВСУЗМІ ТМІ НОЮ
УЛ/МСКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗК
АКСОРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ
ЗІ ТС УКСЕУРЗОІАМЕМЕЗМООРЕ
ММУКТТРРМІ О50О5ЕРІ УЗКІ ТОК
ЗВМ/ООСМУР5С5УМНЕАІ НМНУТО
КІ ЗІ ЗРСОКОСОСЗОСОСЗОСОС5
СОСО5СОСО5СОСО50КтТНТоРР
СРАРЕЦ ССРОУБІЕРРКРКОТІ МІ5
ВТРЕУТСУУУОУЗНЕОРЕУКЕММ/ УУ
ОСУЕУНМАКТКРСЕЕОУСЗТУВСУЗ
МІТМІНОРМ/МОКЕУКСКУЗМКАЇ Р
АРІЕКТІЗКАКСОРВЕРОУУТІ РРОВ
ЕЕМТКМОМЗІ ТСІУКОЕУРЗОІАМЕ
У/ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О50С5ЕЕ
І УЗКІ ТУОКЗВМ/ООСМУєЗС5УМН
ЕАІНМНУТОКЗІ 5І9РОК
ОМТІКЕЗОРМІ УКРТЕТІ ТІ ТСТУЗО
ЕВІ ВМАВМАУЗМЛВОРРОКТІ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУЗТВІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОУМІ ТМТММОРМОТАТУУСАВІУСУ
СеОМ/УСУЕОУМ ОСТІ УТУЗ8СО се5собо5сос50І0МТО5РУЗУ
ЗАЗУСОВУТІТСВАЗООІВУ ГАМУ
ООКРОКАРКВІИ У ААУ О5СУРУВ
ЕЗСЗСОСТЕЕТІ ТЗІ ОРЕОБАТУУ
СІОНМЕУРІ ТЕСОСТКУвІКЗСОСО
ЗЕМОГ УЕЗОССІ МОРОСВІКІ ЗСАА
ЗСЕТЕМКУАМММУВОАРСКСІ ЕМ/У
АВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІВВ
ОО5КМТАХМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСМ
ВНОМЕСМ5УІ УМ АУМ/СОСТІ УТУ з54сосЗасосЗосос5отУУТо
ЕРЗІ ТУЗРОСТУТІ ТССЗУТОСАМТО
СМУРММУООКРООАРВОПССТКЕ..
АРСТРАВЕ5О5ЗИ ССКААІ ТІ 500 вб7 РІ ТвхСОЗ- Біспецифічна молекула | РЕОЕАЕУУСМІЛУУЗМВМУРСОСТК «5 Ї| всбс дек НЕ | ТМІССОООКТНТоРРСРАРЕЦ ОС
РОЗУ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУМ
МОМЗНЕОРЕУКЕММ УУОСМЕМНМА
КТКРСЕЕОУС5ТУВСУЗМІ ТМІНОЮ
УЛ. МСКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗК
АКСОРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ
І ТСІ УКСЕУРЗОТАМЕМЕЗМСОРЕ
ММУКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ УЗКІ ТОК
ЗВМ/ООСМУР5С5УМНЕАІ НМНУТО
КВІ ВІ ЗРОССОЗСССсО5бсСО50
СОО5000500СО50КТНТоРРС
РАРЕП СОРБЗУЕІ ЕРРКРКОТІ МІ5В
ТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕММ УМО
СМЕМУНМАКТКРСЕЕОУСЗТУВСУВУ
ІГТМІНООМ/МОКЕУКСКУЗМКАЇ РА
РІЕКТІЗКАКСОРВЕРОМУТІ РРОВЕ
ЕМТКМОМ5І ТСІ УКОЕУРЗОІАМЕМІ
ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕНІ.
УЗКІ ТУОКЗВМ/ООСМУЄЗСЗУМНЕ
А НМНУТОКЗІ 8ІРОК
ОМТІКЕЗОРАГУКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМСОУЗМЛВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОММІ-ТІ ТММОРУОТАТУЕСАНМРЕУ 5З50М/5САЕРІМСОСТМУТУЗ5ОСО
СОС 50ІОМТО5РБІ 5
АЗУСОВУТІТСВАЗОПІСУРІ СМ/ХО
ОКРОКАРКВИУААВТІ О5СУРЗНЕ5
Біспецифічна молекула ,БавзатЕЕТ ЗІ ОРЕОБАТУМСГ О 858. Р 283хСОЗ все | НМЗЕРМ/ТЕСОСТКУЕІКЗОСС ОЕМ
ОГУЕЗСОСІ УОРССОЗІ КІ ЗСААБОЕ
ТЕМКУАМММ/УВОАРОКОГЕМ/МАВІ
ВЗКУММУАТУУАОЗУКОНЕТІЗВОО5
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУСУВНО
МЕСМОУІ5УМАУМ ОСТІ УТУЗ5О
ССО500С500СО5ОТУУТоОЕРЗІ.
ТУ9РСОСТУТІ ТСО95ТСАМУТООМУР
ММ/УООКРООАРВСІ ІОСТКЕЇАРСТ
РАВЕЗО5И СОКААІ ТІ ЗОМОРЕОЕ
АЕУУСМЛУУЗМВУУЕСОСТКІ ТМ.
СОСОСОКТНТСРРСРАРЕЇП СОРБМЕ
І ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУМУЮМУВ
НЕОРЕУКЕММУУМОСМЕМНМАКТКР
СЕЕОУОЄТУВСУВМІ ТМ НОВУ МО
КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСО
РВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОУВІ ТС
УКОЕУРООІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУК
ТТРРМІ О50С5ЕБІ УБКІ ТМОКОВМУ
ООСМУРЗС5УМНЕАІ НМНУТОКОІ 5
І вРОКОвасЗзассазвасо5аса
СЗаСО0500О50КТНТоРРСРАР
ЕП СОРБУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕ
МТСММУРУЗНЕОРЕУКЕММИ УУОСМЕ
МНМАКТКРСЕЕОУОТУВСУВМІ ТУ
ІНОУІ МОКЕУКСКМУМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКСОРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТ
КМОМ5І ТСІ УКОЕУРОРІАМЕМЕВМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ УК
ІЇ ТМОКЗВУМО ОО МУЕЗС5УМНЕАІ Н
МНУТОКЗІ І РОК
ОМТІКЕБОРАЇ УКРТЕТІ ТІ ТоТУЗО
ЕЗЕВМАВМОУ5УМ/ІВОРРОКАЇ ЕМ А
НІЕЄМОЕКОУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОК
ОУМІ ТІ ТММОРМОТАТУЄСАВМРЕУ
З50М/ЗСОАБОМ/ СОСсТМУТУЗЗОСО азасао5аасо50ІОМТО5РУЗІ 5
А5УСОВМУТІТСВАЗОЛІСУ0І СМ/ХО
ОКРОКАРКВИМААЄТІ О5СУРОВЕ5
С5О5СТЕЕТПІ55І ОРЕОБАТУУСІ О
НМ5ЕРМТЕСОСТКУЕІКЗОССО5ЕМ
ОЇ МЕЗООСІ МОРОСЗІ КІ ЗСААЗОЕ
ТЕМКУАММУ/УВОАРСКСЇІ ЕММАВІ
В5КУММУАТУУАОВУКОВЕТІЗВОО5
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНО
МЕСМЗУІЗУМАУМУСОСТІ УТУ55О
СОС50О9О50О5ОТУМУТоОЕРЗІ.
ТУ5РОСТМТІ ТСО55ТОАМУТООМУуР
МУМООКРООАРВОПІССТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗО5І І! СОКААЇ ТІ ЗОМОРЕОЕ 859. пЕвковУ ріспецифічна молекула АЕУУСМІЛЛУУЗМВУУгИСаИТТтКІ ТМ. - СОСОСОКТНТСРРСРАРЕЇП СОРБМЕ
І ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУМУЮМУВ
НЕОРЕУКЕММУУМОСМЕМНМАКТКР
СЕЕОУОЄТУВСУВМІ ТМ НОВУ МО
КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСО
РВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОУВІ ТС
УКОЕУРООІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУК
ТТРРМІ О50С5ЕБІ УБКІ ТМОКОВМУ
ООСМУРЗС5УМНЕАІ НМНУТОКОІ 5
І ХРОвсазасоозасово5овасо5
СабО5ОСОО5ОКТНТСРРСРАРЕЇ.
ІЇ ФСОРЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТ
СМММОМЗНЕОРЕУКЕММУУВОМЕМ
НМАКТКРСЕЕОУОЗТУВСУЗМІ ТМІ.
НООУМІ МОКЕУКСКУМКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКСОРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТК
МОМ5І ТСІ УКОЕУРЗОІАМЕМЕЗМО
ОРЕММУКТТРРМІ О50С5ЕЕІ УКІ т
МОКЗВУООСММУЕ5С5УМНЕАІ НМН
11111111 0МТОКІВІВРОКЇдЛЛ/7/7/:/: З/.:УУ
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ АМАВМОМБУМІВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУБТ5І КОВІ ТІБКОТОК
ОМ ТІ ТММОРМОТАТУРСАВМРЕУ звамзадєрімадатмМмУтУузаса азасва,ва5ЗааспОа5ОІЮМТО5РББІ 5
АБУСОВМТІТСВАБОЮВІВМОЇ АМ/МО
ОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРЗАЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІ5З5БІ ОРЕОБАТУМУСІ.
ОНМ5УРІ ТРЕЯСОИТКІ ЕІКБСЬССІЯ ЗЕ
МОГ МЕЗО МОРОСІБІ КІ 5СААбО
ЕТЕМКУАММУУАОАРОКаИЇ ЕМ МАВІ
В5КУМММАТУМАрЗУКОВЕТІЗНОО
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУМУСУВНО
МеамБмі УМА СОСТІ МТУ55а ссазаасавзаававоТУМТоОЕРБІ. тТУБРОСТМТІ ТСОа5ЗТаАМТ5амиР
ММУМООКРИаОАРВИ ІС ТКРЕІ АРСТ
РАВЕБОБІ І аСКААЇ ТІ БИМОРЕОЕ
Біспецифічна молекула АЕУУСМІ М УЗМАМУгРСсИСатТКкІі ТМ. 860. РІоЗбхСОЗ сс | НЕ СОСООКТНТСРРСРАРЕ СОРЗУЕ
ГЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУМУМОМ5
НЕОРЕМКЕММУ УМВОМЕМНМАКТКР
СЕЕОУС5ТУВАСУБМІ ТМ НОГУ МИ
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОО
РАЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТО
ГУКаЕУРБОІАМЕМ ЕМО ОРЕММУК
ТТРРМ'Ю5БОрав5БЕРІ МК ТОКОАМУ
ОООЯММЕ5С5УММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5
І еРОКОССОБОСОСОЗСИЦСОБИаСОИ сзававабЗасОО5ОКТНТСРРОРАР
ЕП саРБМНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВАТРЕ
МТСУММОМЗ5НЕОРЕУКЕМУ УУПСИМЕ
МНМАКТКРСЕЕОСУСЗТУАСУБМІ ТМ
ГНОМІ МЕКЕМУКСКМУ5ЗМКАЇ РАРІЕЄ
КТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТ
КМОМ5І ТС МКИаЕМРБЗОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5ОСОЕРІ МК
ГМК РМ ОСОаММЕ5СЗУМНЕАЇ Н
МНУТОКОБІ 5І Рак
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5а
ЕБІ АМАВМОМБУМІВОРРОКАЇ ЕУМІ А
НІЕ5МОЕК5БУБТ5І КОВІ ТІБКОТОК
ОМ, ТІ ТММОРМОТАТУРСАВМРЕУ звамЗадєрімадатмМмУтузЗаса азасва,ва5ЗааспОа5ОІЮМТО5РББІ 5
АБУСОВМТІТСВАБОЮВІВМОЇ АМ/МО
ОКРОКАРКВІ ІМААББІ ОБОМРЗАЕ5 аБа5БатЕРНТІ ТІ5З5БІ ОРЕОБАТУМУСІ. 861 ЕГ зб6хоОрЗ3- Біспецифічна молекула ОНМЗУРІ ТРаСзИткКіІ ЕІКЗСЛасаве з |8сЕс аєск НГЕ МОЇ МЕЗО СІ МОРОИБІ КІ БСААБО
ЕТЕМКУАММУУАОАРОКаИЇ ЕМ МАВІ
В5КУМММАТУМАрЗУКОВЕТІЗНОО
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУМУСУВНО
МеамБмі УМА аОСстТІ МТУ5Ба ссазаасавзаававоТУМТоОЕРБІ. тТУБРОСТМТІ ТСОа5ЗТаАМТ5амиР
ММУМООКРИаОАРВИ ІС ТКРЕІ АРСТ
РАВЕБОБІ І аСКААЇ ТІ БИМОРЕОЕ
АЕС М МЗМАМУгСастТКІтмІ.
СОССОКТНТОРРОРАРЕП ОСРБМЕ
ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУУВУВ
НЕОРЕУКЕММ/УУОСУЕМНМАКТКР
СЕЕОУСеТУВСУЗМІ ТМ НОМ МС
КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСО
РВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМВІ ТС
І! УКСЕУРОПІАМЕМЕЗМСОРЕММУК
ТТРРМІ О50СЗЕНІ УЗКІ ТМОКЗВМУ
ООСМУЕЗС5УМНЕАІ НМІНУТОКОІ 5 г вРОССОЗбсСсОЗбОСсОоЗоОСсО5
СОСОСЗОСОС5ОКТНТСРРСРАРЕЇ.
ІЇ ССРБЗУЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТ
СМУМОМЗНЕОРЕУКЕММУУОСМЕМ
НМАКТКРСЕЕОУСеТУВСУМІ ТМ.
НОБУЛІ МСКЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТК
МОМУ8І ТСІ УКСЕУРЗОТАМЕМЕЗМС
ОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕНІ УЗКІ Т
УОК5ВУООСМУЄЗС5УМНЕАІ НН
УТОКУІ І РОК
ОМТІКЕЗОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕВІ ММАВМОУЗМІВОРРОКСІ ЕММА
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КМВІ ТІЗКОЗОКТ
ОМУМІ ТМТМУОРУОТАТУУСАВІМСУ
СОМ УСЕЕОУМ ОСТІ УтУЗеосс сепсОб950с050ІОМТО5РУБІ 5
АЗУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ СМ/УО
ОКРОКАРКВИУААВТІ О5СУРЗНЕ5
С9С9СТЕЕТІ ТІЗ5ІОРЕОРАТУУСІ.
ОНМ5УРІ ТЕССОТКУЕІКЗСОСОЕ
МОГ УЕЗСОСІ ОРОС КІ ЗСААВС
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/МАВІ
ВЗКУММУАТУУАОЗУКОНЕТІЗВОО5
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУСУВНО
МЕСМОУІ5УМАУМ ОСТІ УТУЗ5О
ССО500С500СО5ОТУУТоОЕРЗІ.
ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВС ІОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕ5СО5И ССКААЇ ТІ ЗСУОРЕОЕ
Біспецифічна молекула АЕУУСМІ М УЗМАМУгРСсИСатТКкІі ТМ. 8б2. | 39 хСОЗ все | ДЕ ССОСОКТНТОРРСОРАРЕП СОРБУЕ
ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУУВУВ
НЕОРЕУКЕММ/УУОСУЕМНМАКТКР
СЕЕОУСеТУВСУЗМІ ТМ НОМ МС
КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСО
РВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМВІ ТС
І! УКСЕУРОПІАМЕМЕЗМСОРЕММУК
ТТРРМІ О50СЗЕНІ УЗКІ ТМОКЗВМУ
ООСМУЕЗС5УМНЕАІ НМІНУТОКОІ 5 г вРОКОССОЗОССОоЗвоСсОо5оОс
СеССОС5ОСОС5ОКТНТСРРСРАР
ЕП СОРОМУ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕ
М'ТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕММУУУПОМЕ
МНМАКТКРСЕЕОУСеТУВСУ МТУ
І НОМ. МСКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТ
КМОУЗІ ТС УКСЕУРЗОІАМЕМЕОМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ УК
І ТУОКеВМ/ООСМУєС5УМНЕАІ Н
МНУТОКУІ ЗІ РОК
СЕС аеібк НЕ ЕБІЛІМАВМОУЗМВОРРОКСІ ЕММА
НІЄЗМОЕК5У ТІ КМВІ ТІЗКОЗОКТ
ОМУМІ ТМТМУОРУОТАТУУСАВІМСУ
СОМ УСЕЕОУМ ОСТІ УтУЗеосс сепсОб950с050ІОМТО5РУБІ 5
АЗУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ СМ/ХО
ОКРОКАРКВИУААВТІ О5СУРЗНЕ5
С9С9СТЕЕТІ ТІЗ5ІОРЕОРАТУУСІ.
ОНМ5УРІ ТЕССОТКУЕІКЗСОСОЕ
МОГ УЕЗСОСІ ОРОС КІ ЗСААВС
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРОКОЇ ЕМ/МАВІ
ВЗКУММУАТУУАОЗУКОНЕТІЗВОО5
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУСУВНО
МЕСМОМІЗУМАУМ ОСТІ УТУ58О
ССО500С500СО5ОТУУТоОЕРЗІ.
ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВС ІОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗО5І І ССКААЇ ТІ ЗСУОРЕОЕ
АЕУУСМІМУЗМАМУЕСОСТКІ ТМ.
СОССОКТНТСРРСРАРЕП ОСРОМЕ
ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУУВУВ
НЕОРЕУКЕММ/УУОСУЕМНМАКТКР
СЕЕОУСеТУВСУЗМІ ТМ НОМ МС
КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСО
РВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМВІ ТС
І! УКСЕУРОПІАМЕМЕЗМСОРЕММУК
ТТРРМІ О50СЗЕНІ УЗКІ ТМОКЗВМУ
ООСМУЕЗС5УМНЕАІ НМІНУТОКОІ 5 г вРОССОЗбОСсОоЗбОСсОоЗооСсО5
СОСС5ОСОСОЗОКТНТСРРСРАРЕЇ.
ІЇ ССРБЗУЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТ
СМУМОМЗНЕОРЕУКЕММУУОСМЕМ
НМАКТКРСЕЕОУСеТУВСУМІ ТМ.
НОБУЛІ МСКЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТК
МОМУ8І ТСІ УКСЕУРЗОТАМЕМЕЗМС
ОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕНІ УЗКІ Т
УОК5ВУООСМУЄЗС5УМНЕАІ НН
УТОКВІ І РОК
ОМТІКЕЗСОРАІ УКРТЕТІ ТІ ТСТІ 5
ЕВІММАВМАМУЗМІВОРРОКСІ ЕМ А
НІЄЗМОЕК5У5Т5І КУВІ ТІЗКОТОКУ
ОМУМІ ТМТММОРЕОТАТУУСАВІУСУ
СТОМУУСЕЕрУМ СОС УтУЗеосс сепсО050С50ІОМТО5РУБІ 5
АЗУСОВУТІТСВАЗОСІВМОЇ АМ/УО
ОКРОКАРКВИУААЗ5І О5СУРОНАЕ5
С9С9СТЕЕТІ ТІЗ5ІОРЕОРАТУУСІ.
ОНМ5УРІ ТЕССОТКУЕІКЗСОСОЕ
Біспецифічна молекула МОГ МЕЗОСОЇ МОРОИБІ КІ БСААБО 864. | 42 хСОЗ ворс | Де ЕТЕМКУАММУ/УВОАРСКСІ ЕМ/МАВІ
ВЗКУММУАТУУАОЗУКОНЕТІЗВОО5
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУСУВНО
МЕСМОМІЗУМАУМ ОСТІ УТУ58О
ССО500С500СО5ОТУУТоОЕРЗІ.
ТУЗРОСТУТІ ТСОЗ5ТОАУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВС ІОСТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗО5І І ССКААЇ ТІ ЗСУОРЕОЕ
АЕУУСМІМУЗМАМУРСОСТКІ ТМ.
СОССОКТНТСРРСРАРЕП ОСРОМЕ
ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУУЮУВ
НЕОРЕУМКЕММУ УМОСМЕМНМАКТКР
СЕєОМОаЗТУВАСУБМІ ТМ НОБУЛІ МО
КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОО
РАЕРОММТІ РРІОАВЕЕМТКМОМБІ ТО
ГУКагМРБЗОІАМЕМЕЗМОСОРЕММУК
ТТРРМ ОССЯБЗЕРІ УЗКІТМОКАМ
ОООСММЕЗСЗММНЕАЇНМНУТОКВІ 5
Ії 5РСОКОСОСОСрЗОСОСОЗСОСОИ5ОС свзоасазасоазоОкКТНТоРРОРАР
ЕП ОСаРБМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕ
МТСУММОУЗНЕОРЕУМКЕМУ УМО МЕ
МНМАКТКРСЕєЄОУСЗТУАСУЗМІ ТМ
ГНОМІ МЕКЕУКСКМУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРЗААЕЕМТ
КМОМБІТСІ УКагМРБЗОІАМЕМЕБМ
СОРЕММУКТТРРМІОБОСОЗЕРІ ЗК
ГТУОКЗАМООСМУЕЗСЗММНЕАСН
МНУТОКБІ БІ РЕК
ОМТІКЕБЗОРАЇ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ 50
ЕБІММАВМАМЗУ/ЛАОРРОКСІ ЕУМГ А
НІЕЄЗМОЕКВУЗТОІ КЗАІ ТІЗКОТЗК5
ОММІ ТМТММОРЕОТАТУМСАНВІМО У стемумаггрУуусосі УтузЗасо свгоассазасасйерІОМТО5РББІ З
АБУООВМТІТСВАБОСІАМОЇ АМ/ МО
ОКРОКАРКАГІМААЗБІ ОБОМРЗАЕ аБаБатЕРТІТІЗЗОРЕОРАТУМСІ.
ОнНМЗУРІ ТРаСОатТкКМУвІКЗ,ааасЗЕ
МОЇ МЕЗЧЦаСаї МОоРОСІБІ КІ БСААБИ
ЕТЕМКУАММУМ ОА РОКИ ЕМУМАНВІ
АЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗНОО
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУСУВАНИ
МРамамаиМмАММСОИТІ МТУЗБЗИа сваБОСОСОСОСВасаозОГММТОЕРБІ. тУизРОСТУТ ТССаЗЗТаАМТБОММУР
МУМУМООКРИОАРНИГІСаТКкКРІ АРСТ
РАВЕЗОБІ ЇЇ СОКААЇТІ БОМОРЕОЕ
865 Р. 42 хоОЗ- Біспецифічна молекула АєЕУКСУМ ММА Угацвсаткі тм. 8сЕс дек НГЕ сацдаркКТтНтТоРРСОРАРЕГ ааРОЗМЕ
ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМУММОМ5
НЕОРЕУМКЕММУ УМОСМЕМНМАКТКР
СЕєОМОаЗТУВАСУБМІ ТМ НОБУЛІ МО
КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОО
РАЕРОММТІ РРІОАВЕЕМТКМОМБІ ТО
ГУКагМРБЗОІАМЕМЕЗМОСОРЕММУК
ТТРРМ ОССЯБЗЕРІ УЗКІТМОКАМ
ОООСММЕЗСЗММНЕАЇНМНУТОКВІ 5
Ії 5РСОССОСЗОСОСОСОСЗОСсСБО,СОО сасазацсацеоКкТНтТоРРОРАРЕЇ.
ГГ ааРЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТ
СМУММОМ5НЕОРЕМКЕМИУУМРИаМЕМ
НМАКТКРСЕЕОУСЗТУНСУЗМІ ТМ.
НОРУ/Л МОКЕУКСКМУЗМКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКИОРРЕРОММТІ РРЗВЕЕМТК
МОМБІ ТС УКагМРЗОІАМЕМЕЗМО
ОРЕММУКТТРРМІ ОБравзеЕвРІ ЗК т
МОКБАМООСМУЕЗСЗММНЕАСНМН
УТОКБІ 5І РОК . . ОМТІКЕЗОаРМІ МКРТОТІ ТІТСТЕЗа
СИМ МООКАМЗРБІ КА ТІТКОТеК
МОММ ТМТММОРМОТАТУУСАВММ вуУвБОММАУРОМУСОСТтІ МТУЗБа сваоБСОСООсвасвасерІОМТОБРББ
І ЗАБМараАмМтІТСВАБОСІАМОЇ СМ
ХУООКРИКАРКАГІМААББІ ОБОМРБ вЕБаБОЗаИтЕНвТІ ТІ ОРЕОБАТУ
УСІ ОНММРІ ТРОСатТкКМУвІКВИса
ОБЕМОЇ МЕЗОСИЇ МОРІ КІ СА
АБЕЕТЕМКУАММУМУНОАРОКаИгЕМ
МАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІ
АРОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУС мУаАнамгамаеміеимАМУМСОСТІ МТ узБасасзасоозОСВавОТУМТ
ОЕРБІ ТМБРОСТМУТІ ТССаЗТОАМТ
ЗаМУРМУММООКРОСОАРАНССТСССТК
ЕГАРЕИТРАНЕЗИБЗІ І ССКААЇ ТІ СМ
ОРЕОЕАЕЄМУУСМ М УЗМАМмУУРИаСИТ км авсаркКтТНТсРРОРАРЕ С
СРБЗМН ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМ
МУМОМЗНЕОРЕМКЕММ УМО МЕМНМ
АКТКРСЕєОМОЗТУВСУЗМІ ТМ НО
МІ МЕакКЕМКСКМУЗМКАГ РАРІЕКТІВ
КАКСОРВЕРОМУТІ РРЗВЕЕМТКМО
УМБІ ТС МКаРЕМРБОІАМЕЖМЕЗМООР
ЕММУКТТРРМІ ОБОраЗЕРІ МКІТМО
КБАМООСМУЕЗСЗММНЕАІНМНУТ
ОКБІ5І ЗРСКОСОСОЗОСТСВИСО сьвоссазасасеасеОеБОКТНТо
РРСОРАРЕГ саРЗМЕГЕРРКРКОТІ М
ІЗАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМУУ
УМрамЕМНМАКТКРСЕЕОУОаЗТУВО
УБМІ ТМЕНОСУМ МаКЕУКСКМЗМКА
ІГРАРІЕКТІЗКАКСЕОРАЕРОМУТІ РР
ВАЕЕМТКМОМБІТСІ МКОЕМРБЗОІАМЕ
МЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕЕ
ГУБКтУоКкЗАМОСаМУгЗоЗУМН
ЕАІНМНУТОКОБІ 5І РОК
ОМТІКЕЗОаРМІ МКРТОТІ ТІ.ТОСТЕЗа
ЕБІ ХМАВМОУБУЛАОРРОКСІ ЕУМІ А
ПМ МООКАМРБІ КА ТІТКОТеК
МОММ ТМТММОРМОТАТУУСАВММ вуУвБОММАУРОМУСОСТтІ МТУЗБа сваоБСОСООсвасвасерІОМТОБРББ
І ЗАБМараАмМтІТСВАБОСІАМОЇ СМ
ХУООКРИКАРКАГІМААББІ ОБОМРБ вЕБаБОЗаИтЕНвТІ ТІ ОРЕОБАТУ
УСІ ОНММРІ ТРОСатТкКМУвІКВИса
ОБЕМОЇ МЕЗОИСОИї МОРІ КІ СА 867 Р 46 ССхоОЗ- Біспецифічна молекула АБЕЕТЕМКУАММУМУНОАРОКаИгЕМ 8сЕс дек НГЕ МАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІ
АРОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУС мУаАнамгамаеміеимАМУМСОСТІ МТ узБасасзасоозОСВавОТУМТ
ОЕРБІ ТМБРОСТМУТІ ТССаЗТОАМТ
ЗаМУРМУММООКРОСОАРАНССТСССТК
ЕГАРЕИТРАНЕЗИБЗІ І ССКААЇ ТІ СМ
ОРЕОЕАЕЄМУУСМ М УЗМАМмУУРИаСИТ км авсаркТНТсРРСОРАРЕ С
СРБЗМНГ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМ
МУМОМЗНЕОРЕМКЕММ УМО МЕМНМ
АКТКРСЕєОМСОЗТУНСУЗМІ ТМ НО
БУ/МСКЕМУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІ5
КАКСОРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМО
УЗІ ТСІУКСЕУРЗОТАМЕМЕЗМСОР
ЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕЕІ УЗКІ ТО
К5ВУ/ООСМУЕЗС5УМНЕАІ НМНУТ
ОК8І5ІЗРОСОСЗОСОСЗОСОС5
Собс5СОСО50ОО5ОКтТНтТоРР
СРАРЕЦ СОРОМ ЕРРКРКОТІ МІ5
ВТРЕУТСУМУОУЗНЕОРЕУКЕММ/ УУ
ОСУЕУНМАКТКРСЕЕОУСЗТУВСУЗ
МІ ТМ НОРМ МСКЕУКСКУЗМКАЇ Р
АРІЕКТІЗКАКСОРВЕРОМУУТІ РРОВ
ЕЕМТКМОМЗІ ТСІ УКСЕУРЗОІАМЕ
М/ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О50С5ЕЕ
І УЗКІ ТУОКЗВМ/ООСМУєЗСВУМН
ЕАЇНМНУТОКЗІ ЗІ 5РОК
ОМТІКЕЗСРТІ УКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5О
ЕВІ ВУАВМОУЗУВОРРОКСІ ЕМ/ГА
НІЕЄМОЕКЗУ ТІ КОВІ ТІЗКОТОКО
ОМУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕСАВМРЕУ
З5СМ/5САЕРІМ/СОСТМУТУЗ5ОСО
С8бОбО56СОС50ІОМТО5РББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАЗООІВМОЇ АМ/ТО
ОКРОКАРКВИУААЗ5І О5СУРОНЕ5
С5О5СТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОБАТУУСІ.
ОНМУРІ ТЕСССТКІ ЕІКЗСОССОЗЕ
МОЇ УЕЗСОСІ МОРССЗІ КІ ЗСААЗО
ЕТЕМКУАМММ/УВОАРСКСІ ЕМ/МАВІ
ВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООВ
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНС
МЕСОМЗУІЗУМАУМ ОСТІ УТУЗ5О
СОС С5ОТУУТоОЕРВІ.
ТУ8РОСТУТІ ТСОЗ5ТОАМУТеСМУР
ММ/УООКРООАРВСІ ІССТКЕЇ АРСТ
РАВЕ5СО5И ССКААЇ ТІ ЗСМОРЕОЕ вва Ро 52 ССХСО3- | Біспецифічна молекула | АЕУУСМІМУЗМАМУРОССТКІ ТМ. 6 всес НЕ СССОСОКТНТСРРСРАРЕП СОРОМ
І ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУУЮУВ
НЕОРЕУКЕММ/УУОСМЕМНМАКТКР
СЕЕОУСеТУВСУЗМІ ТМ НООМІ МО
КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСО
РВЕРОМУТІ РРУВЕЕМТКМОМВІ ТС
І! УКСЕУРУОІАМЕМ ЕЄЗЄМСОРЕММУК
ТТРРМІ О50ОС9ЕРІ УЗКІ ТУОКУАМІ
ООСМУЕГЗС5УМНЕАІ НІНУТОКУІ 5
І! 8РОКОСОСЗОСооЗоссОо5осо
СВОООС5СООС5ОКТНТСРРСРАР
ЕП СОРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕ
МТСУМУОУЗНЕОРЕУКЕММУУОСМЕ
УНМАКТКРСЕЕОУС5ТУВСУ МІ ТУ
І НОБУМІ МСКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКСОРНЕРОМУТІ РРУВЕЕМТ
КМОМ5І ТСІ УКСЕУРЗОТАМЕМЕОМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ УК
І ТУОК5АУООСМУЄ5С5УМНЕАЇ Н
МНУТОКЗІ ЗІ РОК
ОМТІКЕЗСРТІ УКРТЕТІ ТІ ТСТЕ5О
ЕВІ ВУАВМОУЗУВОРРОКСІ ЕМ/ГА 869. реко. ріспецифічна молекула | НІЕ5МОЕК5У5ТвІ КОНІ ТІЗКОТОК5 - ОМУМІ ТІ ТММОРУЮТАТУЕСАВМРЕУ
З5СМ/ЗСАЕРІМ/СОСТМУТУЗ5ОСО
Се5СОСО5ОСОС5РІОМТОБРББІ 5
АЗУСОВУТІТСВАЗООІВМОЇ АМ/ТО
ОКРОКАРКВИУАА55ЗІ ОЗСУРОВЕВ
СЗСЗСТЕЕТІ ТІЗЗІОРЕОРАТУУСІ.
ОНМОУРІ ТЕСССТКІ ЕІКЗССОСОЗЕ
МОГ УЕВЗСОСІ МОРСООЗІКІ САБО
ЕТЕМКУАММУУВОАРОКСІ ЕМ/МАВІ
ВЗКУММУАТУУАОЗУКОНЕТІЗВОО5
КМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНС
МЕСМОМІЗУМАУМ ОСТІ УТУ58О
ССО500С500СО5ОТУУТоОЕРЗІ.
ТУ9РОСТУТІ ТСО95ТСАМТОСМУР
ММ/УООКРООАРВСИССТКЕЇ АРСТ
РАВЕЗО5ІЇ ССКААЇ ТІ ЗСУОРЕОЕ
АЕУУСМІМУЗМАМУЕСОСТКІ ТМ.
СООСОКТНТОРРСРАРЕЦ СОРБМЕ
ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУУВУВ
НЕОРЕУКЕММ/УУОСУЕМНМАКТКР
СЕЕОУСеТУВСУЗМІ ТМ НОМ МС
КЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСО
РВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМВІ ТС
І! УКСЕУРОПІАМЕМЕЗМСОРЕММУК
ТТРРМІ О50СЗЕНІ УЗКІ ТМОКЗВМУ
ООСМУЕЗС5УМНЕАІ НМІНУТОКОІ 5
Ії 6РОСОб50сос5соСоЗосОс5
СОСС5ОСОСОЗОКТНТСРРСРАРЕЇ.
ІЇ ССРБЗУЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТ
СМУМОМЗНЕОРЕУКЕММУУОСМЕМ
НМАКТКРСЕЕОУСТУВСУМІ ТМ.
НОБУЛІ МСКЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКСОРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТК
МОМУ8І ТСІ УКСЕУРЗОТАМЕМЕЗМС
ОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕНІ УЗКІ Т
МОКЗВМ/ООСМУЄС5УМНЕАІ НМН
УТОКВІ І РОК
ОМОЇ УЕЗСССУМОРОВОІ ВІ ЗСАА5
СЕТЕЗ5УСМНМУМУВОАРОКСІ ЕММА
МІЗУЕСЗМЕЕУАЕЗУКОВЕТІЗВОМ5
КМТІ М ОММЗІ ВАЕОТАУУУСАНСС
ЕІТМУВСМІСУУУУСМОУМСОСТТУ тув8соссЗссссЗсссс5ІоМт
О5РБУБІ БАЗУСОВУТІТСВАЗОВІВ5
УІММ/УООКРОКАРКИ ІУААЗУГО5
СУРУЗВЕ5ОЗСЗСТЕЕТІ ТІЗ9І ОРЕО
ЕАТУУСІ ОНМ5УРІ ТЕСОСТКУЕІК5
СОСО5ЕМОЇ УЕЗОССІ МОРОСУІК
І «СААЗСЕТЕМКУАМММУВОАРОК
Біспецифічна молекула | СГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОВУКО 870. |РС біхСОЗ сте | ВЕТІЗВОО9КМТАМІ ОМММІ КТЕОТА
УУУСУВНОМЕСМОМІЗУМАУМУСОС
Ті утувзасосЗсосбо5соос5от
МУТОЕРЗБІ ТУЗРСОСТУТІ ТСОЗ5ТО
АУТЗОМУРММ УООКРООАРВСЦС
СТКЕГ АРСТРАВЕЗСЗІ І ССКААЇІТІ.
ЗСМОРЕОЕАДЕУУСУ М УМВС
ССТКІ ТМ ССССОКТНТОРРСРАРЕ
П СОРОЗМУЕГЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМ
ТСУММОМЗНЕОРЕМУКЕММУУОСМЕМ
НМАКТКРСЕЕОУСЗТУВСУВМІ ТМ.
НОБУЛІ МСКЕУКСКУ5МКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКСОРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТК
МОМ5І ТС УКИЕМРЗОІАМЕМЕЗМО
ОРЕММУКТТРРМІ О5БОСБЗЕРІ ЗК Т
УОоКЗАМОСаМУЕ5СЗУМНЕАНМН уУтОКБІ БІ ЗРОКССОСОЗСВОСККВИСЯ сазасасзаасазасвасйеокКтнтТ
СРРОРАРЕЇЇ ааРЗМРІ ЕРРКРКЕОТІ.
МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕМКЕМ
МУУрамЕМНМАКТКРСЕЕєОММОаЗТУ
АСУБМІ ТМ НОБУ/ЛІ МЕКЕУКСКУЗМ
КАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММТІ Р
РЗОВЕЕМТКМОМБ5І ТС УКаЕМРЗОІА
МЕМЖЕЗМСООРЕММУКТТРРМІ О50Щ2а інн в ще е вно
МНЕАІНМНУТОКБІ БІ Рак
ОМОІЇ МЕЗССС,УМОРОНВБІ ВІ 5САА5
СЕТЕ55УаМНУУВОАРОаКаї ЕММА
МІЗМЕВЗМЕРМАЕЗУКОаВЕТІЗНОМ5
КМТ М'ОММ5І ВАЕОТАУУУСАНСОЯС
ЕІТМУВОМІС У Уа мрумсоатт туизваасазасасвзасвасазрІюмМт
ОБРББІ БАБМООАМТІТСВАБЗОБІЗО
У ММУМООКРОКАРКІ ІМААБЗБІ 05
СУРЗАЕЗавзазатЕНТІ ТІЗБІ ОРЕ
ЕАТУУСІ ОНМ5УРІ ТРаССИ ТКМЕІК са,асвзЕМОЇ МЕЗОСИОЇ МОРОСБІ К
І БСААБОЕТЕМКУАММУУВОА РОК
СГЕМУМАВІВЗКУММУАТУМАрЗУКО
ВЕТІЗАОО5КМТАМІ ОМММІ КТЕОТА
УуУксУвВнамеамемвУмАУМУаОС т.имтуиззасаазасаосзаваавотТ
МУТОЕРБІ ТУЗРОСТМТІ ТСОа55ТИ
АМТ5БОМУРМУМООКРИаОАРНИг
СТКЕГАРЕТРАВЕЗОа5БІ І СОКААЇ ТІ. 87 ЕГ 61хС03- Біспецифічна молекула ЗаМОРЕОЕАЕМУСУ М УЗМАМУМвИ "|всЕс аешк НГЕ саткі тм ааааркКтТНТоРРОРАРЕ
ПП ааРЗМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
ТСУММОУЗНЕОРЕУКЕМУ УУрамЕМ
НМАКТКРСЕЕОУМСОЗТУАСУЗМІ ТМ.
НОЖІ МОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКЕОРАВЕРОМУУТІ РРОВЕЕМТК
МОМ5І ТС УКИЕМРЗОІАМЕМЕЗМО
ОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОБЗЕРІ ЗК ТТ
УОоКЗАМОСаМУЕ5СЗУМНЕАНМН
УтОКБІ І ЗРОССОЗССИСЗаИаССИас завасвьасасаазавИасавоОКктТнтТоР
РСОРАРЕГЇ ааРБЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІ
ЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕМКЕММ/ У
МОаМуЕУНМАКТКРСЕЕОУСЗТУВСМУ
ЗМІ ТМІ НОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ.
РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРБ
ВЕЕМТКМОМУ5І ТСІ УКаЕМРЗОІАМЕ
МЕЗБМСООРЕММУКТТРРМІ ОБРаБЕЕ
ГУзкстмоКкЗАУМмОобаМУЕЗОсЗУМН
ЕАІНМНУТОКОІ І РОК в) ві їх (Й " й ее : З Пепомівний дкмен З ФМ) о й
Х бро КН іа-подійний домим У (ОХ ТК сх В
ТОЗТМІМАВ: ВІ) се 7 шо. у ; С
С Клодівняв домах р) с БО ЖК в р М ИН й ко КК ху х
Г ) ід-подієний домем ЛОБ) М вч гої В
КУ МК
; ; АХ: ЩЕ я ЗВ вміноюклоти й; ЕК У в -« йМбада Що Й
Ям.
СНО ва. НЕК ТЗ.
Людина «-/5 Б. ж ЖЗ Бо Б5 б ЕЗА ЕЗБ
Защша д Х х Кк о по І ; п й с ду Я, х 5 з г т З М х а каіватя) | б В ЕВ . у | ІЗ | о о 1 З З З х: З ; у Х ії: кеіхної 8) З ї Я а ве і В В По А мкм тМафотони. І ЕрСАМ-ТМЛнтопя
Фіг. 2 і сна НЕК КТЗ (чноова транофевція)
ГПеодума вх оз а о г ГЗ пкіют ї
Жінок М З тадюта Є х 8 Й схшюти З Ки; В В коржа т 5 5 5 . В
КЕ нн нн нн у нн нн «ік дк У
Е53, М ЖрсАВь (з, ТЯЛетого. я з но; я С ЕЕ ю Е Е х ОО 8 в ; 5 : Я їі І-І м з ; гя ; а а. в їз с с Ті. - Кк х - Кк У
Мо - ї - - - (у ї ! гЗ ї; х т Я г ; х Ж х ї я
ХББХХ ХНИ ОХ. шІВБМІУТМ с Є с є є а. З зво зеЕУ до ЕТ -
Зв'язування у присутності піганду ЕТ (10 месімя) о
Н Ся КУ в в Є ГЕ, ; й водо т х | |! Як ск ши кт ж ши ше ти ШТ п. є ж нн ж 15 мок мок ке ее ОМ Же АК сехоох ХО о оо ах що щ є
ПО М В М В МОВ о о пит ут тут тут У - КСВ З В З З В ВЕ В СМС КЗ М ЯМ Я ЖЕ 5
ШВ о: т а
Група рехоміівантних Ной епітопний кластер фіг. 3
СНО пи Нева СНО супо сївРх 4439
РяЯ Дівч соЗю; у РІЗ | (супо созк)
БЕ. 42 х І2СО-зоКх А А ІА хх й х ПЕД. :
І АД А сан КОЛА АТ АСА ТА песен | ЛАД ОДА ІД А ДИ
Бідносна флуореєценція ЕС2-Н
Фіг. 5
--е БОЗа хо еве -е БЕБИ ХР Е ж ВВЕ ІСОКе - ВЗ хво 1004. вра саке тоди БЕ ЯВ х Кок е тех Б.Я Хассе с ВЕДЕ хісвого
Й Ух нкатидний КОНпржит. че х хх. т о
С 5. нг во м киш и ІІ ц - гай Е я Є во Її» : 8 Як е У; з
В М БІ ож -- 4 ях. -- до з м
Ії; М.
ШОКУ й Ж 2й « «й 20 К К: : х дм ск ков х с 3 С.Я жде КОЖ хх ЗО се ех «екю ус Це «у Ба я Кк Ф ве ях а Й а а песто упннннттннпнннюдрннннннн нс но тттенноттнннрннннння вн 333 ї82 З 185 1397 за 302 зе з
Концентрація ВІТЕ Темі Концентрація ВІТЕ Комі зе. В сот З НАЦ СВОЯ з пехатів БОБ муза СНО ЗЕБт СНО з ЕТ» пюдини макаки Вюдням (ТО людини , , іт222м) ши о Нв Вк Урі тззхио Пай ОБО ННЯ А Я я А Ас ве зешш а аМі ванн ен НН шт вже ші Не ПИ ле влехво ТАЙ ОО 5 КО А А Ак вике УМ м шини ня А Ай Р Ай А 3: Я ІН Я: "КО ННЯ НАЖНЕ : зум: іх х
ЧАННЯ Ховкжиж НА ЧКДИе ям БАЯН КАК. Ша. Дабехннй й в Я Я 7 7 і : пр юОт сс Ен ші шин ши ш шш м е й веб НДО ОО ОА ОНА: ци У я В ШИ ші М ВКМ Ж А 1 ТВ що пре и пи ни
Бі Звх во. А шт шен и: МЕН Я ВЕ ШИН ВЕ ВА 5 : ясте Боня й АЮ ТНК: НЕРОї НЯ ї вн Ша А А А ЯК ка Щі Ок, РИ ШЕ Я рок
КІ чех с. АК З З БОКС НА АНА: й Кк : век ШИ НЕ ОО НАД й У ниниН Е З И ИЕ кН А Ак ни Б ЧИН о НН Ач віта
СНОзЗвтЗ неРВ-АЄ снОоЗзКжзоарнаяяа ОТ му снОзРЬТа 0 СНО з ТЗ. пюдини мзнани пюдини 10 людниє (ТТ п т ше де пря Птрннняя коза А ІК кр К А ето а І А Я АЙ
ЗИ ни І АЧКА ННІ КМ Бюдаш М Ям Коен нин нн сн пон В и НН й поООлиМия кравжево ЦЕ А Й ! КБ хх 1 Ша ї ВО: ак ЦК: вого паз А І ІВ ОІВ АНА А А я манні ані я Ох ЕД Ос НН Я НЕ с НН, ШИ НИ ЯН ни нн нн воке шен фени ве У ие ен ин ' НЕ й ши ше зногативиній А : й Н НЕ І Не: : Я : кОМЕВеВтх А : і і ГІ НИ Ви : Ще !
Ко із дело В. Хсодооюй КАЛ ХМ МО боже Ж. жк. хі Кі Н ши м не ин чн негативний ЗННЕ ВО БАК ШЕ й : контроль НЕ ПОпі я т В УНШНН НА :
АН ВИК АНН СЯ 0 КК Мом МЛК
Як. їй снОозкКкптІ сно зрКОоФл онНОозрвтвека сНоз БМ Нетранс- пюдини пФеднни пюдини пюдини чЧнковані сно візаж с. й НК їй ШІ ние
І ши шу Ї
Ві. вх ас» ї ЕВ ! І : І. І! видає й | | КО й маш Ач шш іч Ач каш
З : НЕ ! Її : Ще : і '
КІ. 36 х ІС. т | | ! | : В : І : зоБе І ши ! Ні ОНА : й !
НН Я ірожуої Ко соді ОДИН ЗАЧ
Ж 1 | СТЕК З гі. ва хізс» й ШИ. шщ ! ші. ! й ї Я ши 15 ОД : воко ашинсааанш Ач шніичи наши анг. вл
СНО з КІТ СНО зоКсФфЯ СНО зотРф я СНО з МТМ Нетранео- людини пюдини пюдини пюдини 0/0 фіковані сно
КІ. 23 х | : І ' | й | :
І2с-вске ТІ пчшш й : і ї ! віавхюєє ДО т зок поши ши ши ши тя пиши ти! 1 о
І.В х ши ше / 1 І
Іг2с-всгс її ши ІН ОА й з : : ! гі ; ТЕ ! : ; ші ши ші ши ши ши є ше негативний її : НІ : й : ні | Я : контроль сш шо Мн М ши негативний ї : ї : 1 СУ ЩЕ контроль ца: В : ІН НЕ : ї
Да У ЯН Сх ! Б у Н ІВ
Іо СК ЧИМ В НИ А ЧИН Є
Фіг. 8.2 вне СЕК ОБ осв ЕЙ сте ВЖК Бо Во БВ. Людина Миша о. ві ав хійсововсї Б і М 1 КІ Ще І; В, /Ї; я І; їй Їх ї як я ЗАСН Я МНН Я Я Я СОН Я ТКАНИН В ВН ЕН Я ЗВ поккеато СЕ ВН п Мн Гі фея шен і овен й зв Кия / нон У фено рення синя ші пн ненні не нн сн і нки нн нен ще - ня : є оон я су : гени пн й нан нон К пионнне К окоонне я нин
А
«ПОС «ОТ
Ффіга
00 Ше и т НИЙ --- БІ ЗВ х ДС вс КО НИМА БТІ 00 вед с Віза хісворсжімшма БТ 000 : сен контропь без РОТІ Є (00. во и що не: : ри В; о Я : ше уро її
З ШИ я
Во ШИ : 270 : УЖ : о М пед є 10-09 405 405 409 402 409 402 404 406.
Концентрація ВІТЕ ГаМмі вію

Claims (18)

1. Конструкції біспецифічних антитіл, які містять перший зв'язувальний домен, який зв'язується з ЕБТЗ3 людини на поверхні цільової клітини, і другий зв'язувальний домен, який зв'язується 3 СІЗ3 людини на поверхні Т-клітини, причому перший зв'язувальний домен зв'язується з епітопом КІ/Т3, який міститься в позаклітинній ділянці РЕІ/Т3, показаній в 5ЕО ІЮ МО: 819, причому перший зв'язувальний домен містить ділянку УН, яка містить СЮОВ-НІ, СОК-Н2О 1 СОВ-НЗ, 1 ділянку МІ, яка містить СЮОК-ІГ1, СОК-І2 1 СОК-І3, вибрані з групи, яка складається з: БЕО ІЮ МО: 531-536, 5ЕО ІЮ МО: 301-306, 5БО ІЮ МО: 371-376, 5ЕО ІЮ МО: 501-506, 5ЕО ІЮ МО: 561-566, 5БО ІЮ МО: 601-606 1 5ЕО ІЮ МО: 661-666.
2. Конструкція антитіла за п. 1, причому конструкція антитіла являє собою (5сЕху)», всЕЕу- одиночний домен тАБб або діатіло.
3. Конструкція антитіла за п. І або 2, причому перший зв'язувальний домен містить ділянку УН і ділянку МІ,, вибрану з групи, яка складається з пар ділянки УН 1 ділянки МІ, показаних в 5ЕО ІЮ МО: 537-538, 5ЕО ІЮ МО: 307-308, 5ЕБО І МО: 377-378, 5ЕО ІЮ МО: 507-508, 5ЕО ІЮ МО: 567-568, 5БО ІЮ МО: 607-608, 5ЕО І МО: 667--668.
4. Конструкція антитіла за будь-яким з пп. 1-3, причому перший зв'язувальний домен містить поліпептид, вибраний з групи, яка складається з показаних в 5ЕО ІЮ МО: 539, 5БЕО І МО: 309, 5БО ІЮ МО: 379, 5БЕО ІЮ МО: 509, 5БЕО ІЮ МО: 569, 5ЕО ІЮ МО: 609 1 5ЕО Ір МО: 669.
5. Конструкція антитіла за будь-яким з пп. 1-4, причому другий зв'язувальний домен зв'язується з СЮ3-є людини і з СЮ3-є СаШйгіх |асспи5, 5арціпиє5 Оеєйіри5 або 5аїтігі зсішгейв.
6. Конструкція антитіла за будь-яким з пп. 1-5, яка містить: (а) поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця: (1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5БЕО ІЮ МО: 539, 5ЕО ІЮ МО: 309, 5ЕО ІЮ МО: 379, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 569, 5ЕО ІР МО: 609 1 5ЕО ІР МО: 669; (11) пептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 1-9; 1 (11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО І МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІЮ МО: 64, 5ЕО ІЮ МО: 73, 5БЕО І МО: 82, БЕО ІЮ МО: 91, 5ЕО ІЮ МО: 1001 5ЕО Ю МО: 10351 Ь) поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця: (1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5БЕО ІЮ МО: 539, 5ЕО ІЮ МО: 309, 5ЕО ІЮ МО: 379, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 569, 5ЕО ІР МО: 6091 5ЕО ІЮ МО: 669;
(11) пептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МОВ: 1-9;
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО ІЮ МО: 46, 5ЕО І МО: 55, 5ЕО ІЮ МО: 64, 5ЕО ІЮ МО: 73, 5БЕО І МО: 82, БЕО ІЮ МО: 91, 5ЕО ІЮ МО: 1001 5ЕО ІЮ МО: 103;
(у) якщо потрібно, пептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5ЕО ІЮ МО: 1-9; 1
(у) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЗЕО ІЮ МО»: 104-134;
(с) поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(69) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність ОКЕУТОНЕССІХІРАМО (5ЕО ІЮ МО: 135) при тому, що Хі являє собою У або Н; 1
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 539, 5ЕО ІЮ МО: 309, 5ЕО ІЮ МО: 379, БО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 569, БЕО ІЮ МО: 6091 5БО ІРР МО: 669;
(11) пептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МОВ: 1-9;
(у) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 19, 5БО ІЮ МО: 28, 5ЕО І МО: 37, 5ЕО І МО: 46, 5ЕО І МО: 55, 5ЕО ІЮ МО: 64, 5ЕО ІЮ МО: 73, 5БЕО І МО: 82, БЕО ІЮ МО: 91, 5ЕО ІЮ МО: 1001 5ЕО Ю МО: 10351
(у) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність ОКЕМТОНЕОСІНРАМО (5ЕО ІЮ МО: 137) або ОКЕСТОНЕССІ НРСМО (5ЕО ІЮ МО: 139); 1
(д) поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 17, 5ЕО ІЮ МО: 26, 5ЕО ІЮ МО: 35, 5ЕО ІЮ МО: 44, 5ЕО ІЮ МО: 53, ББО ІЮ МО: 62, 5ЕО ІЮ МО: 71, 5ЕО ІЮ МО: 80, 5ЕО ІЮ МО: 89, 5ЕО ІР МО: 98 1 5ЕО І МО: 101;
(11) поліпептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 8;
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 538, 5ЕО ІЮ МО: 308, 5ЕО ІЮ МО: 378, 5БО ІЮ МО: 508, 5БО І
МО: 568, 5ЕО І МО: 608, 5ЕО ІЮ МО: 668, 1 залишок серину на С-кінці;
(1у) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 1401 поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 537, 5ЕО ІЮ МО: 307, 5ЕО ІЮ МО: 377, БО ІЮ МО: 507, 5БО І МО: 567, 5БО І МО: 607, 5ЕО І МО: 667;
(11) поліпептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 8;
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 18, 5БО ІЮ МО: 27, 5ЕО І МО: 36, 5ЕО ІЮ МО: 45, 5ЕО І МО: 54, БЕО ІЮ МО: 63, 5ЕО ІЮ МО: 72, 5ЕО ІЮ МО: 81, 5ЕО ІЮ МО: 90, 5ЕО ІР МО: 99 1 5ЕО Ю МО: 102, 1 залишок серину на С-кінці;
(1у) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 141;
(е) поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 17, 5ЕО ІЮ МО: 26, 5ЕО ІЮ МО: 35, 5ЕО І МО: 44, 5ЕО ІЮ МО: 53, 5ЕО ІЮ МО: 62, 5ЕО ІЮ МО: 71, БО ІЮ МО: 80, 5ЕО І МО: 89, 5ЕО ІЮ МО: 98 1 БЕО Ю МО: 101;
(11) поліпептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 8;
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 538, 5ЕО ІЮ МО: 308, 5ЕО ІЮ МО: 378, 5ЕО ІЮ МО: 508, 5ЕО ІЮ МО: 568, 5ЕО ІР МО: 608 1 5ЕО ІР МО: 668;
(1у) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 14251 поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 537, 5ЕО ІЮ МО: 307, ЕО ІЮ МО: 377, 5ЕО ІЮ МО: 507, 5БО І МО: 567, 5ЕО ІР МО: 607 1 5ЕО І МО: 667;
(11) пептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕОЮ МО: 8;
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 18, 5ЕО ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 36, 5ЕО І МО: 45, 5ЕО Ю МО:
54, БЕО ІЮ МО: 63, 5ЕО ІЮ МО: 72, 5ЕО ІЮ МО: 81, 5ЕО ІЮ МО: 90, 5ЕО ІР МО: 99 1 5ЕО Ю МО: 102, 1 залишок серину на С-кінці;
(1у) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 143;
(Ю) поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5БЕО ІЮ МО: 539, 5ЕО ІЮ МО: 309, 5ЕО ІЮ МО: 379, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 569, 5ЕО ІР МО: 609 1 5ЕО ІР МО: 669;
(11) пептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 1-9; 1
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО ІЮ МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІЮ МО: 64, 5ЕО ІЮ МО: 73, 5БЕО І МО: 82, БЕО ІЮ МО: 91, 5ЕО ІЮ МО: 1001 5ЕО Ю МО: 10351
(1у) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 1441 поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, представлену в БЕО ІЮ МО: 145;
(5) поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5БЕО ІЮ МО: 539, 5ЕО ІЮ МО: 309, 5ЕО ІЮ МО: 379, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 569, 5ЕО ІЮ МО: 6091 5ЕО І МО: 699; 1
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 146;1 поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО І МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІЮ МО: 64, 5ЕО ІЮ МО: 73, 5БО ІЮ МО: 82, 5ЕО ІЮ МО: 91, 5ЕО І МО: 1001 5ЕО Ю МО: 10351
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 147;
(В) поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5БЕО ІЮ МО: 539, 5ЕО ІЮ МО: 309, 5ЕО ІЮ МО: 379, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 569, 5ЕО ІЮ МО: 6091 5ЕО І МО: 669; 1
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 14851 поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО І МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІЮ МО: 64, 5ЕО ІЮ МО: 73, 5БО ІЮ МО: 82, 5ЕО І МО: 91, 5ЕО ІЮ МО: 1001 5ЕО Ю МО: 103;1
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 149; або
(1) поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5БЕО ІЮ МО: 539, 5ЕО ІЮ МО: 309, 5ЕО ІЮ МО: 379, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 569, БЕО ІЮ МО: 6091 5БО ІРР МО: 669;
(11) пептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 1-9; 1
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО І МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІЮ МО: 64, 5ЕО ІЮ МО: 73, 5БО ІЮ МО: 82, 5ЕО І МО: 91, 5ЕО ІЮ МО: 1001 5ЕО Ю МО: 10351
(1у) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 150;
()) поліпептид, що містить в наступному порядку, починаючи з М-кінця:
(1) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5БЕО ІЮ МО: 539, 5ЕО ІЮ МО: 309, 5ЕО ІЮ МО: 379, 5ЕО ІЮ МО: 509, 5ЕО ІЮ МО: 569, 5ЕО ІР МО: 609 1 5ЕО ІР МО: 669;
(11) пептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 1-9; 1
(11) поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО І МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІЮ МО: 64, 5ЕО ІЮ МО: 73, 5БЕО І МО: 82, БЕО ІЮ МО: 91, 5ЕО ІЮ МО: 1001 5ЕО І МО: 103;
(у) пептидний лінкер, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 1-9; 1
(у) третій домен, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з БЗЕО ІЮ МО: 843-850.
7. Конструкція антитіла за будь-яким з пп. 1-6, яка містить поліпептид, представлений в будь-якій із БХЕО ІЮ МО: 856-869.
8. Полінуклеотид, який кодує конструкцію антитіла, вказану в будь-якому з попередніх пунктів.
9. Вектор, який містить полінуклеотид, визначений в п. 8.
10. Клітина-хазяїн, трансформована або трансфікована полінуклеотидом, визначеним п. 8, або вектором, визначеним в п. 9.
11. Спосіб отримання конструкції антитіла за будь-яким з пп. 1-7, який включає культивування клітини-хазяїна, як визначено в п. 10, в умовах, які дозволяють експресію конструкції антитіла, визначеної в будь-якому з пп. 1-7, і отримання конструкції антитіла з культури.
12. Фармацевтична композиція, яка містить конструкцію антитіла за будь-яким з пп. 1-7.
13. Фармацевтична композиція, яка містить конструкцію антитіла, отриману згідно зі способом зап. 11.
14. Застосування конструкції антитіла за будь-яким з пп. 1-7 в отриманні лікарського засобу для лікування або полегшення ракового захворювання крові або захворювання на метастатичний рак.
15. Застосування за п. 14, причому ракове захворювання крові являє собою АМІ,. або захворювання на метастатичний рак, яке походить від будь-якого зі згаданих вище.
16. Застосування конструкції антитіла, отриманої згідно зі способом за п. 11, в отриманні лікарського засобу для лікування або полегшення ракового захворювання крові або захворювання на метастатичний рак
17. Застосування за п. 16, причому ракове захворювання крові являє собою АМІ, або захворювання на метастатичний рак, яке походить від будь-якого зі згаданих вище.
18. Набір, який містить конструкцію антитіла за будь-яким з пп. 1-7, конструкцію антитіла, отриману згідно зі способом за п. 11, полінуклеотид, визначений за п. 8, вектор, визначений за п. 9, 1 (або) клітину-хазяїна, як визначено в п. 10.
UAA201801769A 2015-07-31 2016-08-01 Конструкція антитіла до flt3 і cd3 UA125717C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562199944P 2015-07-31 2015-07-31
US201662290861P 2016-02-03 2016-02-03
PCT/EP2016/068319 WO2017021362A1 (en) 2015-07-31 2016-08-01 Antibody constructs for flt3 and cd3

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125717C2 true UA125717C2 (uk) 2022-05-25

Family

ID=56800254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201801769A UA125717C2 (uk) 2015-07-31 2016-08-01 Конструкція антитіла до flt3 і cd3

Country Status (36)

Country Link
US (2) US11447567B2 (uk)
EP (2) EP3328891B1 (uk)
JP (2) JP7011574B2 (uk)
KR (1) KR20180030852A (uk)
CN (2) CN109476735B (uk)
AU (1) AU2016302580B2 (uk)
BR (1) BR112018001042A2 (uk)
CA (1) CA2991607A1 (uk)
CL (3) CL2018000269A1 (uk)
CO (1) CO2018000882A2 (uk)
CR (1) CR20180067A (uk)
CY (1) CY1126145T1 (uk)
DK (1) DK3328891T5 (uk)
EA (1) EA201890337A8 (uk)
ES (1) ES2943147T3 (uk)
FI (1) FI3328891T3 (uk)
HK (1) HK1248251A1 (uk)
HR (1) HRP20230401T1 (uk)
HU (1) HUE061579T2 (uk)
IL (2) IL289894B2 (uk)
JO (1) JO3792B1 (uk)
LT (1) LT3328891T (uk)
MD (1) MD3328891T2 (uk)
MX (1) MX2018001159A (uk)
MY (1) MY193235A (uk)
PE (1) PE20181082A1 (uk)
PH (1) PH12018500157A1 (uk)
PL (1) PL3328891T3 (uk)
PT (1) PT3328891T (uk)
RS (1) RS64184B1 (uk)
SG (1) SG10202000793XA (uk)
SI (1) SI3328891T1 (uk)
TN (1) TN2017000550A1 (uk)
TW (1) TWI829617B (uk)
UA (1) UA125717C2 (uk)
WO (1) WO2017021362A1 (uk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008119565A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-09 Micromet Ag Cross-species-specific binding domain
WO2010037838A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Micromet Ag Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
JO3519B1 (ar) 2013-01-25 2020-07-05 Amgen Inc تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3
US11661462B2 (en) 2014-07-31 2023-05-30 Amgen Research (Munich) Gmbh Optimized cross-species specific bispecific single chain antibody contructs
KR101997241B1 (ko) 2015-05-21 2019-07-09 하푼 테라퓨틱스, 인크. 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
TWI744242B (zh) 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
TWI793062B (zh) * 2015-07-31 2023-02-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｄｌｌ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI717375B (zh) 2015-07-31 2021-02-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體
KR20180053744A (ko) 2015-09-23 2018-05-23 사이토이뮨 테라퓨틱스 엘엘씨 면역 요법을 위한 flt3 유도된 car 세포
EA039859B1 (ru) * 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
SG11201806150RA (en) 2016-02-03 2018-08-30 Amgen Res Munich Gmbh Psma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs
BR112018015715A2 (pt) 2016-02-03 2019-02-05 Amgen Inc construtos de anticorpo de engate de célula t biespecífica bcma e cd3
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
EP3493844A4 (en) 2016-05-20 2021-03-24 Harpoon Therapeutics Inc. SINGLE DOMAIN SERIAL ALBUMIN BINDING PROTEIN
US11535668B2 (en) 2017-02-28 2022-12-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Inducible monovalent antigen binding protein
CN113896792A (zh) 2017-05-12 2022-01-07 哈普恩治疗公司 间皮素结合蛋白质
MY201312A (en) * 2017-06-02 2024-02-16 Pfizer Antibodies specific for flt3 and their uses
WO2019023097A1 (en) * 2017-07-26 2019-01-31 Smet Pharmaceutical Inc ASYMMETRIC BISPECIFIC ANTIBODIES AND THEIR USE
JOP20200020B1 (ar) 2017-08-03 2023-09-17 Amgen Inc ميوتينات إنترليوكين-21 وطرق العلاج
WO2019051291A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. KRAS G12C INHIBITORS AND METHODS OF USE
CR20200195A (es) 2017-10-13 2020-08-14 Harpoon Therapeutics Inc Proteínas de unión a antigenos de maduraciòn de celulas b
GB201721338D0 (en) * 2017-12-19 2018-01-31 Kymab Ltd Anti-icos Antibodies
CR20210319A (es) 2018-01-12 2021-07-27 Amgen Inc ANTICUERPOS ANTI-PD-1 Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO (Div. 2020-330)
AU2019228377B2 (en) * 2018-02-27 2023-02-23 Pfizer Inc. Antibody purification
KR20210086623A (ko) 2018-09-25 2021-07-08 하푼 테라퓨틱스, 인크. Ddl3 결합 단백질 및 사용 방법
KR20220016083A (ko) 2019-04-30 2022-02-08 센티 바이오사이언시스, 인코포레이티드 키메라 수용체 및 이의 사용 방법
EP3980464A1 (en) * 2019-06-07 2022-04-13 Amgen Inc. Bispecific binding constructs with selectively cleavable linkers
WO2021168303A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Flt3 binding proteins and methods of use
WO2021183861A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Amgen Inc. Method for treatment and prophylaxis of crs in patients comprising a combination of bispecifc antibodies binding to cds x cancer cell and tnfalpha or il-6 inhibitor
US20210317216A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-14 Symphogen A/S Anti-flt3 antibodies and compositions
JP2023522330A (ja) 2020-04-17 2023-05-30 シティ・オブ・ホープ Ｆｌｔ３陽性悪性腫瘍を処置するためのｆｌｔ３標的化キメラ抗原受容体改変細胞
US20230181714A1 (en) * 2020-05-27 2023-06-15 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to venezuelan equine encephalitis virus and uses therefor
CA3194771A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Amgen Inc. Methods for administering therapeutic doses of bispecific t-cell engaging molecules for the treatment of cancer
WO2022173949A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 WUGEN, Inc. Polypeptides and their use in treatment of disease
KR20240111820A (ko) * 2021-08-17 2024-07-17 헤모제닉스 파마슈티컬스 엘엘씨 이중특이적 항-flt3/cd3 항체 및 사용 방법
US20240166705A1 (en) 2022-11-07 2024-05-23 Xencor, Inc. Il18-fc fusion proteins

Family Cites Families (250)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4447A (en) 1846-04-04 Car- wheel
US233A (en) 1837-06-14 Improvement in plows
US3180193A (en) 1963-02-25 1965-04-27 Benedict David Machines for cutting lengths of strip material
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
DE3374837D1 (en) 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
EP0143949B1 (en) 1983-11-01 1988-10-12 TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION Pharmaceutical composition containing urokinase
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
US4694778A (en) 1984-05-04 1987-09-22 Anicon, Inc. Chemical vapor deposition wafer boat
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US4879231A (en) 1984-10-30 1989-11-07 Phillips Petroleum Company Transformation of yeasts of the genus pichia
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4751180A (en) 1985-03-28 1988-06-14 Chiron Corporation Expression using fused genes providing for protein product
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
JPS63502716A (ja) 1986-03-07 1988-10-13 マサチューセッツ・インステチュート・オブ・テクノロジー 糖タンパク安定性の強化方法
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
EP0281604B1 (en) 1986-09-02 1993-03-31 Enzon Labs Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2, Inc., Danville, Calif. Geänderte antikörper.
DE3856559T2 (de) 1987-05-21 2004-04-29 Micromet Ag Multifunktionelle Proteine mit vorbestimmter Zielsetzung
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
ATE108965T1 (de) 1987-12-09 1994-08-15 Omron Tateisi Electronics Co Induktives datenübertragungssystem.
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
EP0402226A1 (en) 1989-06-06 1990-12-12 Institut National De La Recherche Agronomique Transformation vectors for yeast yarrowia
US5683888A (en) 1989-07-22 1997-11-04 University Of Wales College Of Medicine Modified bioluminescent proteins and their use
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5292658A (en) 1989-12-29 1994-03-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Boyd Graduate Studies Research Center Cloning and expressions of Renilla luciferase
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
FR2664073A1 (fr) 1990-06-29 1992-01-03 Thomson Csf Moyens de marquage d'objets, procede de realisation et dispositif de lecture.
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5612205A (en) 1990-08-29 1997-03-18 Genpharm International, Incorporated Homologous recombination in mammalian cells
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1994025585A1 (en) 1993-04-26 1994-11-10 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
DK0575319T3 (da) 1991-03-11 2000-07-10 Univ Georgia Res Found Kloning og ekspression af Renilla-luciferase
WO1992022670A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Early detection of transgenic embryos
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
WO1992022645A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
AU2515992A (en) 1991-08-20 1993-03-16 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
AU3328493A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1993015722A1 (en) 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
WO1994000569A1 (en) 1992-06-18 1994-01-06 Genpharm International, Inc. Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome
WO1994002602A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
CA2146559A1 (en) 1992-10-23 1994-05-11 Melanie K. Spriggs Methods of preparing soluble, oligomeric proteins
US5981175A (en) 1993-01-07 1999-11-09 Genpharm Internation, Inc. Methods for producing recombinant mammalian cells harboring a yeast artificial chromosome
US7045128B2 (en) 1993-05-24 2006-05-16 Immunex Corporation Antibodies against flt3-ligand
NZ314644A (en) 1993-05-24 2000-11-24 Immunex Corp Use of flt3-ligands as a growth stimulator of stem cells in the transplantation of tissue
KR960705209A (ko) 1993-09-10 1996-10-09 잭 엠. 그랜노위츠 녹색 형광 단백의 용도
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
WO1995021191A1 (en) 1994-02-04 1995-08-10 William Ward Bioluminescent indicator based upon the expression of a gene for a modified green-fluorescent protein
US5643763A (en) 1994-11-04 1997-07-01 Genpharm International, Inc. Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5777079A (en) 1994-11-10 1998-07-07 The Regents Of The University Of California Modified green fluorescent proteins
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5811524A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Idec Pharmaceuticals Corporation Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof
JP4436457B2 (ja) 1995-08-18 2010-03-24 モルフォシス アイピー ゲーエムベーハー 蛋白質／（ポリ）ペプチドライブラリー
WO1997007671A1 (fr) 1995-08-29 1997-03-06 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Animal chimerique et procede de constitution
US5874304A (en) 1996-01-18 1999-02-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Humanized green fluorescent protein genes and methods
US5804387A (en) 1996-02-01 1998-09-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University FACS-optimized mutants of the green fluorescent protein (GFP)
US5876995A (en) 1996-02-06 1999-03-02 Bryan; Bruce Bioluminescent novelty items
US5925558A (en) 1996-07-16 1999-07-20 The Regents Of The University Of California Assays for protein kinases using fluorescent protein substrates
US5976796A (en) 1996-10-04 1999-11-02 Loma Linda University Construction and expression of renilla luciferase and green fluorescent protein fusion genes
ATE549918T1 (de) 1996-12-03 2012-04-15 Amgen Fremont Inc Menschliche antikörper, die ausdrücklich menschliches tnf alpha binden
NZ335453A (en) 1996-12-12 2001-07-27 Prolume Ltd Microelectronic device with microlocations including photodetector for detecting bioluminescence
AU736549B2 (en) 1997-05-21 2001-08-02 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Method for the production of non-immunogenic proteins
DE69938293T2 (de) 1998-03-27 2009-03-12 Bruce J. Beverly Hills Bryan Luciferase, gfp fluoreszenzproteine, kodierende nukleinsaüre und ihre verwendung in der diagnose
DK1071752T3 (da) 1998-04-21 2003-10-20 Micromet Ag CD19xCD3-specifikke polypeptider og anvendelsen deraf
ES2207278T3 (es) 1998-07-28 2004-05-16 Micromet Ag Heterominicuerpos.
US7254167B2 (en) 1998-10-30 2007-08-07 Broadcom Corporation Constellation-multiplexed transmitter and receiver
DE69934967T2 (de) 1998-12-08 2007-12-06 Biovation Ltd. Verfahren zur verminderung der immunogenität von proteinen
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
US7230167B2 (en) 2001-08-31 2007-06-12 Syngenta Participations Ag Modified Cry3A toxins and nucleic acid sequences coding therefor
CA2847885C (en) 2001-11-30 2022-03-22 Amgen Fremont Inc. Transgenic animals bearing human ig.lambda. light chain genes
US8486859B2 (en) 2002-05-15 2013-07-16 Bioenergy, Inc. Use of ribose to enhance plant growth
US7904068B2 (en) 2003-06-06 2011-03-08 At&T Intellectual Property I, L.P. System and method for providing integrated voice and data services utilizing wired cordless access with unlicensed spectrum and wired access with licensed spectrum
MXPA05014152A (es) 2003-06-27 2006-05-25 Abgenix Inc Anticuerpos dirigidos a los mutantes de delecion de receptor de factor de crecimiento epidermico y sus usos.
WO2005032491A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Board Of Regents, University Of Texas System Methods and compositions for mycoplasma pneumoniae exotoxins
SI1673398T1 (sl) 2003-10-16 2011-05-31 Micromet Ag Multispecifiäśne deimunizirajoäśe cd3 povezovalne molekule
US20050249723A1 (en) 2003-12-22 2005-11-10 Xencor, Inc. Fc polypeptides with novel Fc ligand binding sites
DE602006017460D1 (de) 2005-03-14 2010-11-25 Omron Tateisi Electronics Co Programmierbares Steuersystem
BRPI0611901A2 (pt) 2005-06-14 2012-08-28 Amgen, Inc composição, liofilizado, kit, e, processo para preparar uma composição
US8234145B2 (en) 2005-07-12 2012-07-31 International Business Machines Corporation Automatic computation of validation metrics for global logistics processes
BRPI0604215A (pt) 2005-08-17 2007-04-10 Biosigma Sa método para projetar oligonucleotìdeos para técnicas de biologia molecular
ES2856451T3 (es) 2005-10-11 2021-09-27 Amgen Res Munich Gmbh Composiciones que comprenden anticuerpos específicos para diferentes especies, y usos de las mismas
JP2007122396A (ja) 2005-10-27 2007-05-17 Hitachi Ltd ディスクアレイ装置及びその障害対応検証方法
TW200745163A (en) 2006-02-17 2007-12-16 Syntonix Pharmaceuticals Inc Peptides that block the binding of IgG to FcRn
US7919297B2 (en) 2006-02-21 2011-04-05 Cornell Research Foundation, Inc. Mutants of Aspergillus niger PhyA phytase and Aspergillus fumigatus phytase
US7574748B2 (en) 2006-03-07 2009-08-18 Nike, Inc. Glove with support system
US8430938B1 (en) 2006-07-13 2013-04-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Control algorithm for autothermal reformer
GB0614780D0 (en) 2006-07-25 2006-09-06 Ucb Sa Biological products
KR101146588B1 (ko) 2006-08-11 2012-05-16 삼성전자주식회사 Ｆｉｎ 구조체 및 이를 이용한 핀 트랜지스터의 제조방법
CN100589507C (zh) 2006-10-30 2010-02-10 华为技术有限公司 一种拨号提示系统及方法
US7466008B2 (en) 2007-03-13 2008-12-16 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. BiCMOS performance enhancement by mechanical uniaxial strain and methods of manufacture
AU2008234019B2 (en) * 2007-04-03 2014-05-29 Amgen Research (Munich) Gmbh Cross-species-specific bispecific binders
WO2008119565A2 (en) 2007-04-03 2008-10-09 Micromet Ag Cross-species-specific binding domain
RS58217B1 (sr) 2007-04-03 2019-03-29 Amgen Res Munich Gmbh Interspecijski specifičan vezujući domen
CA2682605A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Zymogenetics, Inc. Single chain fc, methods of making and methods of treatment
CA2687117A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Biogen Idec Ma Inc. Single-chain fc (scfc) regions, binding polypeptides comprising same, and methods related thereto
US8209741B2 (en) 2007-09-17 2012-06-26 Microsoft Corporation Human performance in human interactive proofs using partial credit
US8464584B2 (en) 2007-10-19 2013-06-18 Food Equipment Technologies Company, Inc. Beverage dispenser with level measuring apparatus and display
JP5675363B2 (ja) 2007-11-29 2015-02-25 シェフラー テクノロジーズ アクチエンゲゼルシャフト ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフトＳｃｈａｅｆｆｌｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＧ ＆ Ｃｏ． ＫＧ 特に駆動機械と被駆動部との間の出力伝達のための動力伝達装置
US8376279B2 (en) 2008-01-23 2013-02-19 Aurora Flight Sciences Corporation Inflatable folding wings for a very high altitude aircraft
JP2011516603A (ja) 2008-04-17 2011-05-26 アブリンクス エン．ヴェー． 血清タンパク質と結合することが可能なペプチド、並びにこれを含む化合物、構築物及びポリペプチド
CA2720682A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Zymogenetics, Inc. Levels of bcma protein expression on b cells and use in diagnostic methods
PT2356153T (pt) 2008-10-01 2016-07-15 Amgen Res (Munich) Gmbh Anticorpo biespecífico, de cadeia única, amepxcd3, específico interespécies
WO2010037838A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Micromet Ag Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
US20110263484A1 (en) 2008-10-13 2011-10-27 Zymogenetics, Inc. Single chain fc type iii interferons and methods of using same
JP4956801B2 (ja) 2009-03-04 2012-06-20 日産自動車株式会社 排気ガス浄化触媒及びその製造方法
PT2406284T (pt) 2009-03-10 2016-09-29 Biogen Ma Inc Anticorpos anti-bcma
US8463191B2 (en) 2009-04-02 2013-06-11 Qualcomm Incorporated Beamforming options with partial channel knowledge
AR076284A1 (es) 2009-04-29 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Ag Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos
EP2493921B1 (en) 2009-10-30 2018-09-26 Albumedix Ltd Albumin variants
WO2011076922A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Synimmune Gmbh Anti-flt3 antibodies and methods of using the same
US20130129723A1 (en) 2009-12-29 2013-05-23 Emergent Product Development Seattle, Llc Heterodimer Binding Proteins and Uses Thereof
TWI653333B (zh) 2010-04-01 2019-03-11 安進研究（慕尼黑）有限責任公司 跨物種專一性之ＰＳＭＡｘＣＤ３雙專一性單鏈抗體
CN103124788B (zh) 2010-05-21 2016-01-13 梅里麦克制药股份有限公司 双特异性融合蛋白
CN103347893A (zh) 2010-11-01 2013-10-09 诺维信生物制药丹麦公司 白蛋白变体
FI2637670T4 (fi) 2010-11-10 2024-03-19 Amgen Research Munich Gmbh Cd3-spesifisten sitoutumisdomeenien aiheuttamien haittavaikutusten estäminen
EP2640750A1 (en) 2010-11-16 2013-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression
TWI807362B (zh) 2010-11-30 2023-07-01 日商中外製藥股份有限公司 細胞傷害誘導治療劑
UA113838C2 (xx) 2010-12-20 2017-03-27 Антитіло, яке зв'язує мезотелін, та імунокон'югат
WO2012088461A2 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Biogen Idec Inc. Linker peptides and polypeptides comprising same
EP2658739B1 (de) 2010-12-30 2017-02-22 Johnson Controls Metals and Mechanisms GmbH & Co. KG Längsverstellvorrichtung eines kraftfahrzeugsitzes mit zwei schienenpaaren
US8822417B2 (en) 2011-05-05 2014-09-02 Novozymes Biopharma DIC A/S Albumin variants
WO2013026837A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Roche Glycart Ag Bispecific t cell activating antigen binding molecules
DK2748201T3 (en) 2011-08-23 2018-02-12 Roche Glycart Ag BISPECIFIC T-CELL ACTIVATING ANTIGIN BINDING MOLECULES
TWI679212B (zh) 2011-11-15 2019-12-11 美商安進股份有限公司 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子
CL2014001263A1 (es) 2011-11-15 2014-10-10 Boehringer Ingelheim Int Molécula de unión biespecífica para bcma y cd3; secuencia de ácido nucleico que la codifica; vector ; célula; composición farmacéutica que comprende a la molécula de unión; uso para tratar enfermedades relacionadas a transtornos de células plasmáticas, trastornos de células b correlacionados con la expresión de bcma y enfermedades autoinmunes.
BR112014011912A2 (pt) 2011-11-16 2017-05-16 Amgen Inc método para o tratamento de um mamífero que tem um tumor
US20140315817A1 (en) 2011-11-18 2014-10-23 Eleven Biotherapeutics, Inc. Variant serum albumin with improved half-life and other properties
SI2794658T1 (sl) * 2011-12-19 2017-05-31 Synimmune Gmbh Bispecifična molekula protitelesa
EP3095797B1 (en) 2012-02-24 2020-05-20 AbbVie Stemcentrx LLC Anti dll3 antibodies and methods of use thereof
US20150037334A1 (en) 2012-03-01 2015-02-05 Amgen Research (Munich) Gmbh Long life polypeptide binding molecules
KR20140136934A (ko) 2012-03-16 2014-12-01 노보자임스 바이오파마 디케이 에이/에스 알부민 변이체
CA2876133C (en) 2012-06-07 2017-06-06 Duke University Human bispecific egfrviii antibody engaging molecules
US20140004121A1 (en) 2012-06-27 2014-01-02 Amgen Inc. Anti-mesothelin binding proteins
US20140154253A1 (en) 2012-07-13 2014-06-05 Zymeworks Inc. Bispecific Asymmetric Heterodimers Comprising Anti-CD3 Constructs
CN105026429B (zh) 2012-08-21 2018-09-25 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 间皮素结构域-特异性单克隆抗体及其用途
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
AU2013343503B2 (en) 2012-11-08 2017-12-14 Albumedix Ltd. Albumin variants
US9914785B2 (en) 2012-11-28 2018-03-13 Zymeworks Inc. Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof
US9243058B2 (en) 2012-12-07 2016-01-26 Amgen, Inc. BCMA antigen binding proteins
US20140377269A1 (en) 2012-12-19 2014-12-25 Adimab, Llc Multivalent antibody analogs, and methods of their preparation and use
CN105051069B (zh) * 2013-01-14 2019-12-10 Xencor股份有限公司 新型异二聚体蛋白
JO3519B1 (ar) 2013-01-25 2020-07-05 Amgen Inc تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3
US9963513B2 (en) 2013-02-05 2018-05-08 Engmab Sàrl Method for the selection of antibodies against BCMA
GB201302447D0 (en) 2013-02-12 2013-03-27 Oxford Biotherapeutics Ltd Therapeutic and diagnostic target
UA119320C2 (uk) 2013-02-26 2019-06-10 Рош Глікарт Аг Активуюча т-клітини біспецифічна антигензв'язувальна молекула
CA2902505A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-c-met tandem fc bispecific antibodies
US9546203B2 (en) 2013-03-14 2017-01-17 Amgen Inc. Aglycosylated Fc-containing polypeptides with cysteine substitutions
WO2014140358A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Research (Munich) Gmbh Single chain binding molecules comprising n-terminal abp
AR095374A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Amgen Res (Munich) Gmbh Moléculas de unión para bcma y cd3
US20140308285A1 (en) 2013-03-15 2014-10-16 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
CA2903258C (en) 2013-03-15 2019-11-26 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
US20140302037A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
JP6071725B2 (ja) 2013-04-23 2017-02-01 カルソニックカンセイ株式会社 電気自動車の駆動力制御装置
US10053514B2 (en) 2013-07-09 2018-08-21 Duke University Human bispecific EGFRvIII and CD3 antibody engaging molecules
RU2696892C2 (ru) 2013-08-07 2019-08-07 Аффимед Гмбх САЙТЫ АНТИТЕЛ, СПЕЦИФИЧНО СВЯЗЫВАЮЩИЕ EGFRvIII
EP2840091A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof
TWI688401B (zh) 2013-09-13 2020-03-21 美商安進公司 用於治療骨髓性白血病的表觀遺傳因子與靶向ｃｄ３３及ｃｄ３之雙特異性化合物的組合
WO2015048272A1 (en) 2013-09-25 2015-04-02 Amgen Inc. V-c-fc-v-c antibody
GB2519786A (en) 2013-10-30 2015-05-06 Sergej Michailovic Kiprijanov Multivalent antigen-binding protein molecules
LT3083689T (lt) 2013-12-17 2020-08-10 Genentech, Inc. Anti-cd3 antikūnai ir jų panaudojimo būdai
WO2015107015A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with improved protein a-binding
EA201691925A1 (ru) 2014-03-28 2017-06-30 Ксенкор, Инк. Биспецифические антитела, которые связываются с cd38 и cd3
US9300829B2 (en) 2014-04-04 2016-03-29 Canon Kabushiki Kaisha Image reading apparatus and correction method thereof
US11306156B2 (en) 2014-05-28 2022-04-19 Zymeworks Inc. Modified antigen binding polypeptide constructs and uses thereof
US11661462B2 (en) 2014-07-31 2023-05-30 Amgen Research (Munich) Gmbh Optimized cross-species specific bispecific single chain antibody contructs
TW201609811A (zh) 2014-07-31 2016-03-16 安美基研究（慕尼黑）公司 具有增強之組織分布之雙特異性單鏈抗體構築體
MA40510A (fr) 2014-08-04 2017-06-14 Hoffmann La Roche Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène activant les lymphocytes t
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
EP3197916A2 (en) 2014-09-25 2017-08-02 Amgen Inc. Protease-activatable bispecific proteins
MA40894A (fr) 2014-11-04 2017-09-12 Glenmark Pharmaceuticals Sa Immunoglobulines hétéro-dimères reciblant des lymphocytes t cd3/cd38 et leurs procédés de production
MX2017006918A (es) 2014-11-26 2018-01-25 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38.
DK3223845T3 (da) 2014-11-26 2021-08-16 Xencor Inc Heterodimere antistoffer, der binder cd3 og cd20
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
CN104829728B (zh) 2015-01-21 2019-03-12 武汉友芝友生物制药有限公司 一种双特异性抗体her2xcd3的构建及应用
CN104829726B (zh) 2015-01-21 2019-03-05 武汉友芝友生物制药有限公司 一种双特异性抗体cd19xcd3的构建及应用
RS60916B1 (sr) 2015-01-23 2020-11-30 Sanofi Sa Anti-cd3 antitela, anti-cd123 antitela i bispecifična antitela koja se specifično vezuju za cd3 i/ili cd123
WO2016123675A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 The University Of Queensland Targeting constructs for delivery of payloads
SI3283524T1 (sl) 2015-04-17 2023-06-30 Amgen Research (Munich) Gmbh Bispecifični konstrukti protiteles za CDH3 in CD3
TWI793062B (zh) 2015-07-31 2023-02-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｄｌｌ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI717375B (zh) 2015-07-31 2021-02-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
TWI744242B (zh) 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
SI3337824T1 (sl) 2015-08-17 2020-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Protitelesa proti-BCMA, bispecifične molekule, ki vežejo antigen, ki veže BCMA in CD3 in njihova uporaba
JP2018534933A (ja) 2015-11-02 2018-11-29 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 抗ｉｌ１ｒａｐ抗体、ｉｌ１ｒａｐとｃｄ３を結合する二重特異性抗原結合分子、及びその使用
US9552854B1 (en) 2015-11-10 2017-01-24 Intel Corporation Register files including distributed capacitor circuit blocks
SG11201806150RA (en) 2016-02-03 2018-08-30 Amgen Res Munich Gmbh Psma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs
BR112018015715A2 (pt) 2016-02-03 2019-02-05 Amgen Inc construtos de anticorpo de engate de célula t biespecífica bcma e cd3
EA039859B1 (ru) 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
TWI790206B (zh) 2016-07-18 2023-01-21 法商賽諾菲公司 特異性結合至ｃｄ３和ｃｄ１２３的雙特異性抗體樣結合蛋白
TWI781108B (zh) 2016-07-20 2022-10-21 比利時商健生藥品公司 抗ｇｐｒｃ５ｄ抗體、結合ｇｐｒｃ５ｄ與ｃｄ３之雙特異性抗原結合分子及其用途
HRP20221202T1 (hr) 2016-09-23 2022-12-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-muc16 (mucin 16) antitijela
MA46417A (fr) 2016-09-23 2019-07-31 Regeneron Pharma Anticorps anti-steap2, conjugués anticorps-médicament, et molécules bispécifiques de liaison à l'antigène qui se lient à steap2 et cd3, et leurs utilisations
WO2018083204A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Engmab Sàrl Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
US11284893B2 (en) 2019-04-02 2022-03-29 Covidien Lp Stapling device with articulating tool assembly

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017021362A1 (en) 2017-02-09
CN115925964A (zh) 2023-04-07
IL289894B2 (en) 2023-04-01
MY193235A (en) 2022-09-27
HRP20230401T1 (hr) 2023-07-07
US20170037149A1 (en) 2017-02-09
CN109476735A (zh) 2019-03-15
CA2991607A1 (en) 2017-02-09
EP4219562A2 (en) 2023-08-02
TW201708257A (zh) 2017-03-01
EP3328891B1 (en) 2023-02-22
EA201890337A8 (ru) 2019-09-30
JP2018527909A (ja) 2018-09-27
DK3328891T5 (da) 2024-10-07
RS64184B1 (sr) 2023-05-31
TWI829617B (zh) 2024-01-21
PT3328891T (pt) 2023-05-04
MX2018001159A (es) 2018-05-23
CO2018000882A2 (es) 2018-04-19
CY1126145T1 (el) 2023-11-15
JP7011574B2 (ja) 2022-03-03
BR112018001042A2 (pt) 2018-09-11
DK3328891T3 (da) 2023-05-01
CL2022002448A1 (es) 2023-04-28
IL289894A (en) 2022-03-01
FI3328891T3 (fi) 2023-05-08
KR20180030852A (ko) 2018-03-26
US11447567B2 (en) 2022-09-20
EP3328891A1 (en) 2018-06-06
ES2943147T3 (es) 2023-06-09
IL289894B (en) 2022-12-01
JP2022062061A (ja) 2022-04-19
US20230272113A1 (en) 2023-08-31
PH12018500157A1 (en) 2018-07-23
EP4219562A3 (en) 2023-09-06
IL256821A (en) 2018-03-29
SG10202000793XA (en) 2020-03-30
CR20180067A (es) 2018-06-13
AU2016302580A1 (en) 2017-12-21
AU2016302580B2 (en) 2022-11-10
CL2021000716A1 (es) 2021-08-20
JO3792B1 (ar) 2021-01-31
HUE061579T2 (hu) 2023-07-28
CL2018000269A1 (es) 2018-10-05
PL3328891T3 (pl) 2023-06-26
CN109476735B (zh) 2022-10-04
IL256821B (en) 2022-02-01
TN2017000550A1 (en) 2019-04-12
EA201890337A1 (ru) 2018-07-31
SI3328891T1 (sl) 2023-06-30
LT3328891T (lt) 2023-05-10
HK1248251A1 (zh) 2018-10-12
PE20181082A1 (es) 2018-07-05
MD3328891T2 (ro) 2023-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125717C2 (uk) Конструкція антитіла до flt3 і cd3
JP6827583B2 (ja) Ｄｌｌ３及びｃｄ３に結合する二重特異性抗体構築物
JP6880100B2 (ja) Ｃｄｈ１９およびｃｄ３に対する抗体構築物
UA126657C2 (uk) ОДНОЛАНЦЮГОВА КОНСТРУКЦІЯ АНТИТІЛА ДО BCMA І CD3<font face="Symbol">e</font>
US12030944B2 (en) Enhanced depletion of targeted cells with CD47 blockade and an immune costimulatory agonist
EP3328890B1 (en) Antibody constructs for cd70 and cd3
EP3043794B1 (en) Combination of epigenetic factors and bispecific compounds targeting cd33 and cd3 in the treatment of myeloid leukemia
EP3186279B1 (en) Antibody constructs for cdh19 and cd3
UA125580C2 (uk) Конструкція біспецифічного антитіла, що зв'язується з мезотеліном і кд3 (cd3)
UA124417C2 (uk) БІСПЕЦИФІЧНИЙ КОНСТРУКТ АНТИТІЛА, ЩО ЗВ'ЯЗУЄ EGFRvIII І CD3
UA126280C2 (uk) Біспецифічні конструкції антитіл, які залучають т-клітини
UA127888C2 (uk) Композиція, що містить антитіло проти lag3 людини
UA126269C2 (uk) АНТИТІЛОПОДІБНИЙ ЗВ’ЯЗУВАЛЬНИЙ БІЛОК, ЯКИЙ СПЕЦИФІЧНО ЗВ’ЯЗУЄТЬСЯ З ПОЗАКЛІТИННИМ ДОМЕНОМ CD3<font face="Symbol">e</font> ЛЮДИНИ І З CD123<font face="Symbol">e</font>
UA120247C2 (uk) Антитіло до ceacam5 і його застосування
UA128330C2 (uk) Конструкція на основі біспецифічного антитіла, спрямована на muc17 і cd3
EA030182B1 (ru) Антитела, специфические для кадгерина-17
JP2022514693A (ja) Ｍｕｃ１８に特異的な抗体
JP2022523710A (ja) Ｃｄ４４に特異的な抗体
JP2022514786A (ja) Ｍｕｃ１８に特異的な抗体
US20200330591A1 (en) Treatment
US20230040928A1 (en) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
BR112020013018B1 (pt) Construto de anticorpo biespecífico, seu uso e composição farmacêutica