JP6880100B2 - Cdh19およびcd3に対する抗体構築物 - Google Patents
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Description
本願は、本願の出願と同日の2013年3月15日に出願された「Antibodies targeting CDH19 for melanoma」を表題とする米国仮出願に関連する。この関連出願は、その全体が参照により組み入れられる。
本発明は、標的細胞の表面上のヒトCDH19に結合することができる第1のヒト結合ドメインおよびT細胞の表面上のヒトCD3に結合することができる第2のドメインを含む抗体構築物に関する。さらに、本発明は、該抗体構築物をコードする核酸配列、該核酸配列を含むベクターおよび該ベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を提供する。さらに、本発明は、本発明の抗体構築物の産生のためのプロセス、該抗体構築物の医学的使用および該抗体構築物を含むキットを提供する。
黒色腫は、色素を生成する皮膚細胞であるメラニン細胞の発癌性形質転換によって引き起こされる皮膚癌である。2009年の時点で、黒色腫は、患者数が、米国単独で870,000例を超えている(US National Institutes of Health)。毎年、75,000を上回る新たな黒色腫の症例が米国において診断されており、患者のおよそ25%は診断時に進行疾患を有している。原発性黒色腫の症例はそれらが十分早い時期に検出される場合手術によって治癒可能であるという事実にもかかわらず、黒色腫は、米国における皮膚病による死の最大の原因であり、米国において毎年約10,000件の死に関与している。この疾患が拡散し転移した場合、予後は悪く、5年相対生存率は15%である。
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SEQ ID NO:1360に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1361に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1362に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1363に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1364に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1365に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1425に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1426に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1427に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1428に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1429に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1430に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1438に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1439に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1440に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1441に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1442に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1443に示されるCDR-L3、ならびに
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(b)SEQ ID NO:124に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:125に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:126に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:292に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:293に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:294に示されるCDR-L3、
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SEQ ID NO:142に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:143に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:144に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:310に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:311に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:312に示されるCDR-L3、
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SEQ ID NO:166に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:167に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:168に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:334に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:335に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:943に示されるCDR-L3、
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(c)SEQ ID NO:94に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:95に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:96に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:262に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:263に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:264に示されるCDR-L3、
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SEQ ID NO:1764に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1765に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1766に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1767に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1768に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1769に示されるCDR-L3、ならびに
SEQ ID NO:1920に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1921に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1922に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1923に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1924に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1925に示されるCDR-L3;
(d)SEQ ID NO:4に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:5に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:6に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:172に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:173に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:174に示されるCDR-L3、
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SEQ ID NO:34に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:35に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:36に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:202に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:203に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:204に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:46に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:47に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:48に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:214に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:215に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:216に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:58に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:59に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:60に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:226に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:227に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:228に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:64に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:65に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:66に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:232に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:233に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:234に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:70に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:71に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:72に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:238に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:239に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:240に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:160に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:161に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:162に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:328に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:329に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:330に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:46に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:47に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:48に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:924に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:215に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:216に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:46に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:47に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:902に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:924に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:215に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:216に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:46に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:47に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:903に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:924に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:215に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:216に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:46に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:47に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:48に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:925に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:215に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:216に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:70に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:907に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:72に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:238に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:239に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:240に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:70に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:907に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:908に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:238に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:239に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:240に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:28に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:901に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:30に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:922に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:197に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:923に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:58に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:905に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:906に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:226に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:227に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:228に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:58に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:905に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:60に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:226に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:227に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:228に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:160に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:161に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:162に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:939に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:329に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:330に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:160に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:921に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:162に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:939に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:329に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:940に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:160に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:161に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:162に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:941に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:329に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:330に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:28に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:29に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:30に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:196に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:197に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:923に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:28に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:29に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:30に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:922に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:197に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:923に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:28に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:901に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:30に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:922に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:197に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:923に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:28に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:29に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:30に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:939に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:329に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:330に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:970に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:971に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:972に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:973に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:974に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:975に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1061に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1062に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1063に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1064に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1065に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1066に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1139に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1140に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1141に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1142に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1143に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1144に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1152に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1153に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1154に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1155に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1156に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1157に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1178に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1179に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1180に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1181に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1182に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1183に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1191に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1192に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1193に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1194に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1195に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1196に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1204に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1205に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1206に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1207に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1208に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1209に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1217に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1218に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1219に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1220に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1221に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1222に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1230に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1231に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1232に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1233に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1234に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1235に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1308に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1309に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1310に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1311に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1312に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1313に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1321に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1322に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1323に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1324に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1325に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1326に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1373に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1374に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1375に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1376に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1377に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1378に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1386に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1387に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1388に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1389に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1390に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1391に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1399に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1400に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1401に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1402に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1403に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1404に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1412に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1413に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1414に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1415に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1416に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1417に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1777に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1778に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1779に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1780に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1781に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1782に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1790に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1791に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1792に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1793に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1794に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1795に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1803に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1804に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1805に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1806に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1807に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1808に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1816に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1817に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1818に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1819に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1820に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1821に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1829に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1830に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1831に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1832に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1833に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1834に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1842に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1843に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1844に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1845に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1846に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1847に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1855に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1856に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1857に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1858に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1859に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1860に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1868に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1869に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1870に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1871に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1872に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1873に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1881に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1882に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1883に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1884に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1885に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1886に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2063に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2064に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2065に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2066に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2067に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2068に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2076に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2077に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2078に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2079に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2080に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2081に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2089に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2090に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2091に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2092に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2093に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2094に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2102に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2103に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2104に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2105に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2106に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2107に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2115に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2116に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2117に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2118に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2119に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2120に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2128に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2129に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2130に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2131に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2132に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2133に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2141に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2142に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2143に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2144に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2145に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2146に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2154に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2155に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2156に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2157に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2158に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2159に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2180に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2181に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2182に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2183に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2184に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2185に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2193に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2194に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2195に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2196に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2197に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2198に示されるCDR-L3、ならびに
SEQ ID NO:2206に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2207に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2208に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2209に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2210に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2211に示されるCDR-L3;および
(e)SEQ ID NO:76に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:77に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:78に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:244に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:245に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:246に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:88に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:89に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:90に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:256に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:257に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:258に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:106に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:107に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:108に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:274に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:275に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:276に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:112に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:113に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:114に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:280に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:281に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:282に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:106に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:107に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:108に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:274に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:275に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:276に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:983に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:984に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:985に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:986に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:987に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:988に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1582に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1583に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1584に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1585に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1586に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1587に示されるCDR-L3、ならびに
SEQ ID NO:1595に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1596に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1597に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1598に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1599に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1600に示されるCDR-L3
からなる群より選択されるCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3を含むVH領域ならびにCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3を含むVL領域を含む。
(a)
に示されるVH領域;
(b)
に示されるVH領域;
(c)
に示されるVH領域;
(d)
に示されるVH領域;ならびに
(e)
に示されるVH領域
からなる群より選択されるVH領域を含む。
(a)
に示されるVL領域;
(b)
に示されるVL領域;
(c)
に示されるVL領域;
(d)
に示されるVL領域;ならびに
(e)
に示されるVL領域
からなる群より選択されるVL領域を含む。
(1)
に示されるVH領域およびVL領域の対;
(2)
に示されるVH領域およびVL領域の対;
(3)
に示されるVH領域およびVL領域の対;
(4)
に示されるVH領域およびVL領域の対;ならびに
(5)
に示されるVH領域およびVL領域の対
からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む。
(a)
に示されるもの;
(b)
に示されるもの;
(c)
に示されるもの;
(d)
に示されるもの;ならびに
(e)SEQ ID NO:994、SEQ ID NO:1593およびSEQ ID NO:1606に示されるもの
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
(a)
に示されるもの;
(b)
に示されるもの;
(c)
に示されるもの;
(d)
に示されるもの;ならびに
(e)SEQ ID NO:995、SEQ ID NO:1594およびSEQ ID NO:1607に示されるもの
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する。
定義:
本明細書で使用される場合、単数形(「1つの」、「ある」および「その」)は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、複数の参照を含むことに留意されなければならない。したがって、例えば、「1つの試薬」は、1つまたは複数のそのような異なる試薬を含み、「その方法」に対する言及は、本明細書に記載される方法を修正または置換することができる当業者に公知の等価な工程および方法に対する言及を含む。
標的細胞がCDH19陽性自然発現細胞株である場合、EC50値は、好ましくは≦350 pg/ml、より好ましくは≦320 pg/ml、さらにより好ましくは≦250 pg/ml、さらにより好ましくは≦200 pg/ml、さらにより好ましくは≦100 pg/ml、さらにより好ましくは≦150 pg/ml、さらにより好ましくは≦100 pg/mlおよび最も好ましくは≦50 pg/mlまたはそれより低い値である。(ヒト)PBMCがエフェクター細胞として使用される場合、CDH19/CD3二重特異性抗体構築物のEC50値は、好ましくは≦1000 pg/ml、より好ましくは≦750 pg/ml、より好ましくは≦500 pg/ml、さらにより好ましくは≦350 pg/ml、さらにより好ましくは≦320 pg/ml、さらにより好ましくは≦250 pg/ml、さらにより好ましくは≦100 pg/mlおよび最も好ましくは≦50 pg/mlまたはそれより低い値である。
(a)その全てがCDH19に対する結合ドメイン(ビン1にグループ分けされる)を特徴づけている、
SEQ ID NO:52に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:53に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:54に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:220に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:221に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:222に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:82に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:83に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:84に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:250に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:251に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:252に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:82に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:83に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:84に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:250に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:251に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:927に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:82に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:83に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:909に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:250に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:251に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:927に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:52に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:53に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:54に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:220に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:221に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:926に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:52に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:53に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:904に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:220に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:221に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:926に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1126に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1127に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1128に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1129に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1130に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1131に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1165に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1166に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1167に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1168に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1169に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1170に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1334に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1335に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1336に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1337に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1338に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1339に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1347に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1348に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1349に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1350に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1351に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1352に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1360に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1361に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1362に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1363に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1364に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1365に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1425に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1426に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1427に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1428に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1429に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1430に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1438に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1439に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1440に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1441に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1442に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1443に示されるCDR-L3、ならびに
SEQ ID NO:2167に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2168に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2169に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2170に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2171に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2172に示されるCDR-L3;
(b)その全てがCDH19に対する結合ドメイン(ビン2にグループ分けされる)を特徴づけている、
SEQ ID NO:124に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:125に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:126に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:292に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:293に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:294に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:130に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:131に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:132に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:298に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:299に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:300に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:136に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:137に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:138に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:304に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:305に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:306に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:142に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:143に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:144に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:310に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:311に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:312に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:148に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:149に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:150に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:316に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:317に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:318に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:166に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:167に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:168に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:334に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:335に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:336に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:124に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:125に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:915に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:292に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:293に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:294に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:124に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:125に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:915に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:292に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:293に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:928に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:124に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:125に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:915に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:292に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:293に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:929に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:166に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:167に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:168に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:334に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:335に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:336に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:166に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:167に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:168に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:334に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:335に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:942に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:166に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:167に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:168に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:334に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:335に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:943に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:148に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:149に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:150に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:316に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:317に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:318に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:148に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:149に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:150に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:316に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:317に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:937に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:148に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:149に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:150に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:316に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:317に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:938に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:148に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:149に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:919に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:316に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:317に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:938に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:142に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:143に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:144に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:310に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:311に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:935に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:142に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:143に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:918に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:310に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:311に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:935に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:142に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:143に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:918に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:310に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:311に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:936に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:136に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:137に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:138に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:304に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:305に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:933に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:136に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:137に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:917に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:304に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:305に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:934に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:130に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:131に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:132に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:298に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:299に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:930に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:130に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:131に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:916に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:298に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:299に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:931に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:130に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:131に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:916に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:298に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:299に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:932に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1009に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1010に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1011に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1012に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1013に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1014に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1022に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1023に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1024に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1025に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1026に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1027に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1035に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1036に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1037に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1038に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1039に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1040に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1074に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1075に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1076に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1077に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1078に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1079に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1100に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1101に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1102に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1103に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1104に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1105に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1113に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1114に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1115に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1116に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1117に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1118に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1243に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1244に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1245に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1246に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1247に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1248に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1256に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1257に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1258に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1259に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1260に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1261に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1269に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1270に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1271に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1272に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1273に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1274に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1282に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1283に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1284に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1285に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1286に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1287に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1295に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1296に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1297に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1298に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1299に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1300に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1647に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1648に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1649に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1650に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1651に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1652に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1660に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1661に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1662に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1663に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1664に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1665に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1894に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1895に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1896に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1897に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1898に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1899に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1907に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1908に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1909に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1910に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1911に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1912に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1933に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1934に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1935に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1936に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1937に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1938に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1946に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1947に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1948に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1949に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1950に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1951に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1959に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1960に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1961に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1962に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1963に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1964に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1972に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1973に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1974に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1975に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1976に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1977に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1985に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1986に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1987に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1988に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1989に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1990に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1998に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1999に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2000に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2001に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2002に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2003に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2011に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2012に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2013に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2014に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2015に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2016に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2024に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2025に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2026に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2027に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2028に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2029に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2037に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2038に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2039に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2040に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2041に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2042に示されるCDR-L3、ならびに
SEQ ID NO:2050に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2051に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2052に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2053に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2054に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2055に示されるCDR-L3;
(c)その全てがCDH19に対する結合ドメイン(ビン3にグループ分けされる)を特徴づけている、
SEQ ID NO:94に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:95に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:96に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:262に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:263に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:264に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:100に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:101に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:102に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:268に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:269に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:270に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:118に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:119に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:120に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:286に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:287に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:288に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:154に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:155に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:156に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:322に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:323に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:324に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:100に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:101に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:912に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:268に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:269に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:270に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:100に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:101に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:913に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:268に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:269に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:270に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:94に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:95に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:910に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:262に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:263に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:264に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:94に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:95に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:911に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:262に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:263に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:264に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:118に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:119に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:120に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:286に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:287に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:288に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:118に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:914に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:120に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:286に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:287に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:288に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:154に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:155に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:920に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:322に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:323に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:324に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:996に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:997に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:998に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:999に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1000に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1001に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1048に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1049に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1050に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1051に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1052に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1053に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1087に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1088に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1089に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1090に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1091に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1092に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1608に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1609に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1610に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1611に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1612に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1613に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1621に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1622に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1623に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1624に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1625に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1626に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1634に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1635に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1636に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1637に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1638に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1639に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1673に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1674に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1675に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1676に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1677に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1678に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1686に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1687に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1688に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1689に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1690に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1691に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1699に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1700に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1701に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1702に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1703に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1704に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1712に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1713に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1714に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1715に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1716に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1717に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1725に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1726に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1727に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1728に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1729に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1730に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1738に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1739に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1740に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1741に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1742に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1743に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1751に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1752に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1753に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1754に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1755に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1756に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1764に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1765に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1766に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1767に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1768に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1769に示されるCDR-L3、ならびに
SEQ ID NO:1920に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1921に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1922に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1923に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1924に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1925に示されるCDR-L3;
(d)その全てがCDH19に対する結合ドメイン(ビン4にグループ分けされる)を特徴づけている、
SEQ ID NO:4に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:5に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:6に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:172に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:173に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:174に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:10に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:11に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:12に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:178に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:179に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:180に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:28に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:29に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:30に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:196に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:197に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:198に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:34に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:35に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:36に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:202に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:203に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:204に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:46に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:47に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:48に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:214に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:215に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:216に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:58に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:59に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:60に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:226に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:227に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:228に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:64に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:65に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:66に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:232に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:233に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:234に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:70に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:71に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:72に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:238に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:239に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:240に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:160に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:161に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:162に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:328に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:329に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:330に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:46に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:47に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:48に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:924に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:215に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:216に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:46に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:47に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:902に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:924に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:215に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:216に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:46に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:47に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:903に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:924に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:215に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:216に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:46に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:47に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:48に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:925に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:215に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:216に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:70に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:907に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:72に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:238に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:239に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:240に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:70に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:907に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:908に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:238に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:239に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:240に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:28に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:901に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:30に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:922に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:197に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:923に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:58に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:905に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:906に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:226に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:227に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:228に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:58に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:905に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:60に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:226に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:227に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:228に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:160に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:161に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:162に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:939に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:329に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:330に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:160に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:921に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:162に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:939に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:329に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:940に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:160に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:161に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:162に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:941に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:329に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:330に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:28に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:29に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:30に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:196に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:197に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:923に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:28に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:29に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:30に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:922に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:197に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:923に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:28に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:901に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:30に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:922に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:197に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:923に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:28に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:29に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:30に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:939に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:329に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:330に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:970に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:971に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:972に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:973に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:974に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:975に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1061に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1062に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1063に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1064に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1065に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1066に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1139に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1140に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1141に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1142に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1143に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1144に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1152に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1153に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1154に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1155に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1156に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1157に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1178に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1179に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1180に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1181に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1182に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1183に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1191に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1192に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1193に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1194に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1195に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1196に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1204に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1205に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1206に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1207に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1208に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1209に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1217に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1218に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1219に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1220に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1221に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1222に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1230に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1231に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1232に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1233に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1234に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1235に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1308に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1309に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1310に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1311に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1312に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1313に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1321に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1322に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1323に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1324に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1325に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1326に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1373に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1374に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1375に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1376に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1377に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1378に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1386に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1387に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1388に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1389に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1390に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1391に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1399に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1400に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1401に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1402に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1403に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1404に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1412に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1413に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1414に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1415に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1416に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1417に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1777に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1778に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1779に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1780に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1781に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1782に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1790に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1791に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1792に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1793に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1794に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1795に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1803に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1804に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1805に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1806に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1807に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1808に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1816に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1817に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1818に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1819に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1820に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1821に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1829に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1830に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1831に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1832に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1833に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1834に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1842に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1843に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1844に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1845に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1846に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1847に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1855に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1856に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1857に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1858に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1859に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1860に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1868に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1869に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1870に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1871に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1872に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1873に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1881に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1882に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1883に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1884に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1885に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1886に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2063に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2064に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2065に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2066に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2067に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2068に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2076に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2077に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2078に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2079に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2080に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2081に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2089に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2090に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2091に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2092に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2093に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2094に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2102に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2103に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2104に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2105に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2106に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2107に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2115に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2116に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2117に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2118に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2119に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2120に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2128に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2129に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2130に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2131に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2132に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2133に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2141に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2142に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2143に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2144に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2145に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2146に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2154に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2155に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2156に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2157に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2158に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2159に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2180に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2181に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2182に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2183に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2184に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2185に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:2193に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2194に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2195に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2196に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2197に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2198に示されるCDR-L3、ならびに
SEQ ID NO:2206に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2207に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2208に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2209に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2210に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2211に示されるCDR-L3;および
(e)その全てがCDH19に対する結合ドメイン(ビン5にグループ分けされる)を特徴づけている、
SEQ ID NO:76に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:77に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:78に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:244に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:245に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:246に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:88に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:89に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:90に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:256に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:257に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:258に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:106に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:107に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:108に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:274に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:275に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:276に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:112に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:113に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:114に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:280に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:281に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:282に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:106に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:107に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:108に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:274に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:275に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:276に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:983に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:984に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:985に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:986に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:987に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:988に示されるCDR-L3、
SEQ ID NO:1582に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1583に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1584に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1585に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1586に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1587に示されるCDR-L3、ならびに
SEQ ID NO:1595に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1596に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1597に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1598に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1599に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1600に示されるCDR-L3
からなる群より選択されるCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3を含むVH領域ならびにCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3を含むVL領域を含む。
(a)ビン1にグループ分けされる、
に示されるVH領域;
(b)ビン2にグループ分けされる、
に示されるVH領域;
(c)ビン3にグループ分けされる、
に示されるVH領域;
(d)ビン4にグループ分けされる、
に示されるVH領域;ならびに
(e)ビン5にグループ分けされる、
に示されるVH領域
からなる群より選択されるVH領域を含む。
(a)ビン1にグループ分けされる、
に示されるVL領域;
(b)ビン2にグループ分けされる、
に示されるVL領域;
(c)ビン3にグループ分けされる、
に示されるVL領域;
(d)ビン4にグループ分けされる、
に示されるVL領域;ならびに
(e)ビン5にグループ分けされる、
に示されるVL領域
からなる群より選択されるVL領域を含む。
(1)全ての対がビン1にグループ分けされる、
に示されるVH領域およびVL領域の対;
(2)全ての対がビン2にグループ分けされる、
に示されるVH領域およびVL領域の対;
(3)全ての対がビン3にグループ分けされる、
に示されるVH領域およびVL領域の対;
(4)全ての対がビン4にグループ分けされる、
に示されるVH領域およびVL領域の対;ならびに
(5)全ての対がビン5にグループ分けされる、
に示されるVH領域およびVL領域の対
からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む。
(a)全ての結合体がビン1にグループ分けされる、
に示されるもの;
(b)全ての結合体がビン2にグループ分けされる、
に示されるもの;
(c)全ての結合体がビン3にグループ分けされる、
に示されるもの;
(d)全ての結合体がビン4にグループ分けされる、
に示されるもの;ならびに
(e)ビン5にグループ分けされる、SEQ ID NO:994、SEQ ID NO:1593およびSEQ ID NO:1606に示されるもの
からなる群より選択されるアミノ酸を含む。
(a)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 27に示されるCDR-L1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 28に示されるCDR-L2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 29に示されるCDR-L3;
(b)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 117に示されるCDR-L1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 118に示されるCDR-L2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 119に示されるCDR-L3;ならびに
(c)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 153に示されるCDR-L1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 154に示されるCDR-L2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 155に示されるCDR-L3
から選択されるCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3を含むVL領域を含む本発明の抗体構築物が、特に好ましい。
(a)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 12に示されるCDR-H1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 13に示されるCDR-H2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 14に示されるCDR-H3;
(b)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 30に示されるCDR-H1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 31に示されるCDR-H2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 32に示されるCDR-H3;
(c)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 48に示されるCDR-H1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 49に示されるCDR-H2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 50に示されるCDR-H3;
(d)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 66に示されるCDR-H1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 67に示されるCDR-H2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 68に示されるCDR-H3;
(e)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 84に示されるCDR-H1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 85に示されるCDR-H2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 86に示されるCDR-H3;
(f)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 102に示されるCDR-H1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 103に示されるCDR-H2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 104に示されるCDR-H3;
(g)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 120に示されるCDR-H1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 121に示されるCDR-H2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 122に示されるCDR-H3;
(h)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 138に示されるCDR-H1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 139に示されるCDR-H2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 140に示されるCDR-H3;
(i)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 156に示されるCDR-H1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 157に示されるCDR-H2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 158に示されるCDR-H3;ならびに
(j)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 174に示されるCDR-H1、WO 2008/119567のSEQ ID NO: 175に示されるCDR-H2およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 176に示されるCDR-H3
から選択されるCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3を含むVH領域を含む。
(a)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 17または21に示されるVL領域およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 15または19に示されるVH領域;
(b)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 35または39に示されるVL領域およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 33または37に示されるVH領域;
(c)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 53または57に示されるVL領域およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 51または55に示されるVH領域;
(d)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 71または75に示されるVL領域およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 69または73に示されるVH領域;
(e)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 89または93に示されるVL領域およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 87または91に示されるVH領域;
(f)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 107または111に示されるVL領域およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 105または109に示されるVH領域;
(g)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 125または129に示されるVL領域およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 123または127に示されるVH領域;
(h)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 143または147に示されるVL領域およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 141または145に示されるVH領域;
(i)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 161または165に示されるVL領域およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 159または163に示されるVH領域;ならびに
(j)WO 2008/119567のSEQ ID NO: 179または183に示されるVL領域およびWO 2008/119567のSEQ ID NO: 177または181に示されるVH領域;
からなる群より選択されるVL領域およびVH領域を含むT細胞CD3受容体複合体に結合できる第2の結合ドメインによって特徴づけられる。
(a)
に示されるもの;
(b)
に示されるもの;
(c)
に示されるもの;
(d)
に示されるもの;ならびに
(e)SEQ ID NO:995、SEQ ID NO:1594およびSEQ ID NO:1607に示されるもの
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する。
本明細書の文書を通じて引用されているすべての刊行物および特許(すべての特許、特許出願、科学刊行物、製造元の仕様書、説明書等を含む)は、上記のものも以下のものも、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書のいかなる事項も、本発明が先行発明であることを理由としてそのような開示よりも先の日付を主張する資格を有さないことの承認とみなされるべきではない。参照により組み入れられる書類が本明細書と相反または矛盾する程度まで、本明細書は任意のそのような書類よりも優先される。
1.1 免疫:
カドヘリン-19(CDH19)に対する完全ヒト抗体は、対応するアイソタイプの完全ヒトIgGκおよびIgGλ抗体の多種レパートリーを発現するよう操作されたトランスジェニックマウスであるXENOMOUSE(登録商標)技術を用いて作製した。(それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,114,598号;同第6,162,963号;同第6,833,268号;同第7,049,426号;同第7,064,244号;Green et al., 1994, Nature Genetics 7:13-21; Mendez et al., 1997, Nature Genetics 15:146-156; Green and Jakobovitis, 1998, J. Ex. Med. 188:483-495; Kellermann and Green, Current Opinion in Biotechnology 13, 593-597, 2002)。
マウスを、(1)全長ヒトおよびカニクイザル(「cyno」)カドヘリン-19、(2)分泌されるカドヘリン-19外部ドメイン(アミノ酸1〜596)および(3)短縮された膜結合形態のヒトカドヘリン-19(アミノ酸1〜624)を含む複数の形態のカドヘリン-19免疫原で免疫した。マウスを、8〜10週の期間、16〜18回の範囲のブーストを用いて免疫した。
第1回の注射からおよそ5および9週後に血清を回収し、CHO-S細胞上に一過的に発現された組み換えカドヘリン-19受容体のFACs染色によって個々の力価を決定した。特定の免疫応答を示す計37匹の動物を特定し、これらの動物を3グループに分け、抗体作製に進めた。
適当な力価を示す動物を特定し、リンパ節を吸引することによってリンパ球を入手し、そして必要な場合、各コホートごとにプールした。リンパ球は、組織から細胞を放出させるのに適した培地(例えば、Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM);Invitrogen, Carlsbad, CAから入手可能)中での破砕によってリンパ組織から分離させ、そしてDMEM中に懸濁した。標準的な方法を用いてB細胞を選択および/または拡張し、そして当技術分野で公知の技術を用いて適当な融合パートナーに融合させた。
数日間の培養後、ハイブリドーマ上清を収集し、そして以下の実施例で詳述されている、ヒトおよびカニクイザルへの結合ならびに2次抗体・薬物コンジュゲートバイオアッセイにおいて細胞株を殺傷する能力の確認を含むスクリーニングアッセイに供した。次いで、関心対象の結合および機能的特性を有することが判明したハイブリドーマ株をさらに選択し、標準的なクローニングおよびサブクローニング技術に供した。クローン株をインビトロで拡張し、そして分泌されたヒト抗体を分析のために入手し、V遺伝子の配列決定を行った。
14日間の培養後、ハイブリドーマ上清を、フルオロメトリックマイクロボリュームアッセイ技術(FMAT)(Applied Biosystems, Foster City, CA)によりCDH19特異的モノクローナル抗体についてスクリーニングした。上清を、ヒトカドヘリン-19で一過的にトランフェクトさせた接着性のCHO細胞に対してスクリーニングし、そしてカドヘリン-19遺伝子を含まない同一の発現プラスミドで一過的にトランスフェクトさせたCHO細胞に対して反対スクリーニングした。
複数回のスクリーニングキャンペーンの後、1570個の抗カドヘリン-19結合ハイブリドーマ株のパネルを特定し、そしてさらなる特徴づけアッセイに進めた。
2.1 フローサイトメトリー(FACs)によるさらなる結合の特徴づけ
CHL-1腫瘍細胞株上で発現させた内因性カドヘリン-19受容体に対する抗カドヘリン-19受容体特異的抗体の結合を評価するため、FACS結合アッセイを行った。加えて、マウスおよびカニクイザルカドヘリン-19オルソログに対する交差反応結合も、293T細胞上に一過的に発現させた組み換え形態の様々な受容体を用いるFACsによって評価した。
FACsアッセイは、ハイブリドーマ上清を、PBS/2%ウシ胎仔血清/2mM塩化カルシウム中、4℃で1時間、10,000〜25,000細胞と共にインキュベートし、その後にPBS/2%ウシ胎仔血清/2mM塩化カルシウムで2回洗浄することによって行った。次いで細胞を、4℃でフロロクローム標識2次抗体を用いて処理し、その後に1回洗浄した。細胞を50μlのPBS/2%FBS中に再懸濁し、そしてFACSCalibur(商標)機器を用いて抗体結合を分析した。
抗体薬物コンジュゲートを通じた細胞殺傷は、インターナライゼーションを通じた細胞への同コンジュゲートの送達および細胞に有毒な形態への薬物コンジュゲートの異化を必要とする。これらの特性を有する抗体を同定するために、CDH19陽性細胞株(Colo-699またはCHL-1)を384ウェルプレートに低細胞密度で播種し、一晩接着させた。次いで、完全ヒト抗CDH19抗体を含むXENOMOUSE(登録商標)ハイブリドーマサンプルを、比較的低い薬物抗体比(DAR)(約1.3)でDM1にコンジュゲートされた高濃度のヤギ抗ヒトFc 1価値Fab(DM1-Fab)の存在下でこれらの細胞に添加した。この細胞を、抗体サンプルおよびDM1-Fabの存在下、37℃および5%CO2の下で96時間インキュベートした。この時間の最後に、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability試薬(Promega)を製造元の推奨にしたがい用いて細胞生存を評価した。
Colo-699細胞の細胞生存データの例が、図1および図2に示されている。DM1-Fabを細胞に送達しその細胞成長を阻害することができる抗体は、低い発光シグナル(RLU)を示す。このスクリーンからの上位の関心対象の抗体は、図1の左下角で観察され、白抜きの円で示されている。これらの抗体を、CHL-1細胞における細胞生存アッセイに進めた。CHL-1アッセイにおける平均細胞生存データが、Colo-699アッセイにおける平均細胞生存データに対してプロットされている(図2)。Colo-699およびCHL-1の両細胞に対して活性を示した抗体が、図2の左側に、白抜きの円で示されている。
このアッセイは、上記のFACs抗体結合アッセイ(2.2)と同時に行い、そしてこれらの2つの研究の結果を使用して、さらなる特徴づけのための抗体を選択した。合計で、1570個の抗体をこれらの細胞ベースの生存アッセイに供し、およそ44個の抗体をインビトロ細胞殺傷および/または抗体結合に基づきサブクローニング、V遺伝子の配列決定のために選択し、そしてそれらを以下に記載されるようにさらなる特徴づけのアッセイのために組み換え形態で発現させた。
これらの44個の抗体を、再度、実施例2のようにアッセイし、そして特有の配列を含む19個の抗体を選択した。これらの19個の抗体のうち、18個の抗体を分析し、それらの特性が以下の表2で特徴づけられている。この表のデータは、組み換えヒトおよびカニクイザルCDH-19に対するFACs結合、293/CDH-19トランスフェクト体に対する+/-カルシウム(Ca+2)結合データ、CHL-1およびColo699腫瘍細胞上の内因性CDH-19に対する結合ならびに同表で4A9として示されている抗体との競合を用いて生成された。これらの実験は、これらの抗体を5つのグループまたはビンにグループ分けするためのさらなる特徴を提供した。
4A9抗体競合によるおよびヒト/マウスカドヘリン-19キメラによるエピトープ予測
4A9結合と競合する抗体を同定するために、4A9結合競合法を構築した。96ウェルV底プレート(Sarstedt #82.1583.001)内で、50,000個の一過的にトランスフェクトされた293T細胞を、4℃で1時間、5μg/mlの精製された抗CDH19抗体と共にインキュベートし、その後にPBS/2%FBSで1回洗浄した。次いで25μlの5μg/ml Alexa647標識4A9を各ウェルに添加し、そしてプレートを4℃で1時間インキュベートした。次いで細胞を2回洗浄し、そして細胞に結合したAlexa647標識4A9の量を、フローサイトメトリーによって定量した。
本実験は、PBS/2%FBSのみからなる陰性対照を含むものとした。これらの陰性対照実験において観察された平均シグナルを、本アッセイにおいて生じ得る最大シグナルとして利用した。抗体をこの最大シグナルと比較し、各ウェルのパーセント阻害を計算した(%阻害 = (1-(抗CDH19抗体を用いた場合のFL4幾何平均/最大FL4幾何平均シグナル)))。
ドメイン結合を、ネイティブヒトまたはマウスCDH19リーダー配列およびFlagタグの直後にpTT5発現ベクターにクローニングされたマウスカドヘリン19骨格への1つまたは2つのヒトCDH19カドヘリン反復ドメインの置換からなるプラスミド(SEQ ID NO:968)で一過的にトランスフェクトされた293T細胞における上記のようなフローサイトメトリーによって決定した。本実験は、これらのヒト/マウスキメラにおけるビニングの適性を決定するためのマウスカドヘリン19に対する抗CDH19抗体のアッセイを含むものとした。これらの実験のデータが、以下のような表題を付された以下の表に示されている。
ヒト(human)および/またはマウス(murine)キメラ構築物
A = huCDH19(44-772)(SEQ ID NO:944を参照のこと)
B = huCDH19(44-141)::muCDH19(140-770)(SEQ ID NO:952を参照のこと)
C = huCDH19(44-249)::muCDH19(248-770)(SEQ ID NO:954を参照のこと)
D = muCDH19(44-139)::huCDH19(142-249)::muCDH19(248-770)(SEQ ID NO:956を参照のこと)
E = muCDH19(44-139)::huCDH19(142-364)::muCDH19(363-770)(SEQ ID NO:958を参照のこと)
F = muCDH19(44-247)::huCDH19(250-364)::muCDH19(363-770)(SEQ ID NO:960を参照のこと)
G = muCDH19(44-362)::huCDH19(365-772)(SEQ ID NO:962を参照のこと)
H = muCDH19(44-461)::huCDH19(464-772)(SEQ ID NO:964を参照のこと)
I = muCDH19(44-770)(SEQ ID NO:966を参照のこと)
ドメイン結合を、ネイティブヒトまたはニワトリCDH19リーダー配列およびFlagタグの直後にpTT5発現ベクターにクローニングされたニワトリカドヘリン19骨格への1つのヒトCDH19カドヘリン反復ドメインの置換からなるプラスミドで一過的にトランスフェクトされた293T細胞においてフローサイトメトリーによって決定した。本実験は、これらのヒト/ニワトリキメラにおけるビニングの適性を決定するためのニワトリカドヘリン19に対する抗CDH19抗体のサブセットのアッセイを含むものとした。
以下の結合アッセイは、2mM CaCl2の存在下で行った。96ウェルV底プレート(Costar 3897)内で、50,000個の一過的にトランスフェクトされた293T細胞を、4℃で1時間、5μg/mlの精製された抗CDH19抗体と共にインキュベートし、その後にPBS/2%FBSで2回洗浄した。次いで50μlの5μg/ml Alexa647標識抗ヒトIgG 2次抗体(Jackson Immuno 109-605-098)および2ug/ml 7AAD(Sigma A9400)を各ウェルに添加し、そしてプレートを4℃で15分間インキュベートした。次いで細胞を1回洗浄し、そして細胞に結合したAlexa647標識Abの量を、フローサイトメトリーによって定量した。本実験は、モックトランスフェクト対照を含むものとした。これらの実験のデータが、以下の表に示されている。n.d. = 決定されず。
ヒトおよび/またはニワトリ(chicken)キメラ構築物
A = huCDH19(44-772)(SEQ ID NO:944を参照のこと)
J = ckCDH19(44-776)(SEQ ID NO:1451を参照のこと)
K = huCDH19(44-141)::ckCDH19(142-776)(SEQ ID NO:1452を参照のこと)
L = ckCDH19(44-141)::huCDH19(142-249)::ckCDH19(250-776)(SEQ ID NO:1453を参照のこと)
M = ckCDH19(44-249)::huCDH19(250-364)::ckCDH19(365-776)(SEQ ID NO:1454を参照のこと)
N = ckCDH19(44-364)::huCDH19(365-463)::ckCDH19(469-776)(SEQ ID NO:1455を参照のこと)
O = ckCDH19(44-468)::huCDH19(464-772)(SEQ ID NO:1456を参照のこと)
ドメイン結合を、ネイティブアカゲザルまたはイヌCDH19リーダー配列およびFlagタグの直後にpTT5発現ベクターにクローニングされたイヌカドヘリン19骨格へのアカゲザルCDH19カドヘリン反復ドメイン1もしくはセグメントドメイン1(EC1a、EC1b、EC1cで示される)の置換またはアカゲザルカドヘリン19骨格へのラットCDH19カドヘリン反復ドメイン2の置換からなるプラスミドで一過的にトランスフェクトされた293T細胞におけるフローサイトメトリーによって決定した。本実験は、これらのマカク/イヌおよびラット/アカゲザルキメラにおけるビニングの適性を決定するためのイヌ、ラットおよびマカクカドヘリン19に対する抗CDH19抗体のサブセットのアッセイを含むものとした。
以下の結合アッセイは、2mM CaCl2の存在下で行った。96ウェルV底プレート(Costar 3897)内で、50,000個の一過的にトランスフェクトされた293T細胞を、4℃で1時間、5ug/mlの精製された抗CDH19抗体と共にインキュベートし、その後にPBS/2%FBSで2回洗浄した。次いで50μlの5μg/ml Alexa647標識抗ヒトIgG 2次抗体(Jackson Immuno 109-605-098)および2ug/ml 7AAD(Sigma A9400)を各ウェルに添加し、そしてプレートを4℃で15分間インキュベートした。次いで細胞を1回洗浄し、そして細胞に結合したAlexa647標識Abの量を、フローサイトメトリーによって定量した。本実験は、モックトランスフェクト対照を含むものとした。これらの実験のデータが、以下の表に示されている。n.d. = 決定されず。
アカゲザル(rhesus macaque)、イヌ(dog)および/またはラット(rat)キメラ構築物
P = rhCDH19(44-772)(SEQ ID NO:1457を参照のこと)
Q = caCDH19(44-770)(SEQ ID NO:1458を参照のこと)
R = rhCDH19(44-141)::caCDH19(141-770)(SEQ ID NO:1459を参照のこと)
S = rhCDH19(44-65)::caCDH19(65-770)(SEQ ID NO:1460を参照のこと)
T = caCDH19(44-87)::rhCDH19(89-114)::caCDH19(115-770)(SEQ ID NO:1461を参照のこと)
U = caCDH19(44-120)::rhCDH19(122-137)::caCDH19(137-770)(SEQ ID NO:1462を参照のこと)
V = rhCDH19(44-141)::raCDH19(140-247)::rhCDH19(250-772)(SEQ ID NO:1463を参照のこと)
W = raCDH19(44-770)(SEQ ID NO:1464を参照のこと)
ビンA.1 44〜141
ビンA.2 44〜141(44〜114)
ビンA.3 44〜141(44〜65)
ドメイン結合を、ネイティブマウスCDH19リーダー配列およびFlagタグの直後にpTT5発現ベクターにクローニングされたマウスカドヘリン19骨格へのラットCDH19カドヘリン反復ドメイン3の置換(EC3a、EC3bで示される)またはヒトCDH19カドヘリン反復ドメイン3の置換(EC3cで示される)からなるプラスミドで一過的にトランスフェクトされた293T細胞におけるフローサイトメトリーによって決定した。本実験は、これらのラット/マウスおよびヒト/マウスキメラにおけるビニングの適性を決定するためのヒト、ラットおよびマウスカドヘリン19に対する抗CDH19抗体のサブセットのアッセイを含むものとした。
以下の結合アッセイは、2mM CaCl2の存在下で行った。96ウェルV底プレート(Costar 3897)内で、50,000個の一過的にトランスフェクトされた293T細胞を、4℃で1時間、5ug/mlの精製された抗CDH19抗体と共にインキュベートし、その後にPBS/2%FBSで2回洗浄した。次いで50μlの5μg/ml Alexa647標識抗ヒトIgG 2次抗体(Jackson Immuno 109-605-098)および2ug/ml 7AAD(Sigma A9400)を各ウェルに添加し、そしてプレートを4℃で15分間インキュベートした。次いで細胞を1回洗浄し、そして細胞に結合したAlexa647標識Abの量を、フローサイトメトリーによって定量した。本実験は、モックトランスフェクト対照を含むものとした。これらの実験のデータが、以下の表に示されている。n.d. = 決定されず。
ラット/マウスまたはヒト/マウスキメラ構築物
A = huCDH19(44-772)(SEQ ID NO:944を参照のこと)
I = muCDH19(44-770)(SEQ ID NO:966を参照のこと)
W = raCDH19(44-770)(SEQ ID NO:1464を参照のこと)
X = muCDH19(44-323)::raCDH19(324-327)::muCDH19(328-770)(SEQ ID NO:1465を参照のこと)
Y = muCDH19(44-770)::raCDH19(290,299,308)(SEQ ID NO:1466を参照のこと)
Z = muCDH19(44-770)::huCDH19(271)(SEQ ID NO:1467を参照のこと)
ビンB.1 250〜364
ビンB.2 表6で参照されているげっ歯類計数法で250〜364(324〜327)、ヒトおよびマカクCDH19内の残基(326〜329)に対応
合計18個の抗体を、潜在的なホットスポットおよび共分散違反(covariance violation)について分析した。(以下に示される)指定された変種は、異性化、脱アミド化、酸化、共分散違反等を減少および/または回避することができるアミノ酸置換の概略を表している。80個の改変された変種を15個の親抗体と共に、したがって合計95個の配列を、クローニング、発現および精製プロセスに進めた。部位特異的変異誘発を、96ウェルフォーマットで改変された変種に対して行った。親抗体および改変された変種を、HEK 293-6E細胞における高スループット一過的トランスフェクションを通じて発現させ、改良型AKTA自動サンプラーを用いて精製し、そして活性および生物物理学的特徴についてアッセイした。遊離(対を形成していない)CysまたはN-グリコシル化部位のいずれかを有した3個の親抗体は、このプロセスに進めなかった。それらを、その親抗体の改変版と置き換えた。指定された変種は、異性化、脱アミド化、酸化、共分散違反、免疫原性等を減少および/または回避することができるアミノ酸置換の概略を表している。これらの変種配列は本願の意図に含まれる改変抗体の例であるが、最終的な望ましい抗原結合分子または抗体に到達するために任意のコンビナトリアルな様式で一点および/または多点変異が組み合わされ得ることが理解されるであろう。
RNAを、腫瘍(細胞計数で>70%の腫瘍量)または正常(細胞計数で0%の腫瘍量)を示す個々の患者組織から抽出した。TisssueLyzer(Qiagen, Valencia, CA)を用いて個々の組織をホモジナイズし、そしてmirVana総RNA抽出キット(Life Technologies, Foster City, CA)によって総RNAを抽出および精製した。RNAの質および量を、NanoDrop(NanoDrop, Wilmington, DE)分光光度計の読み取りおよびBioanalyzer RNAプロファイリング(Agilient Technologies, Santa Clara, CA)によって検査した。RNAを、DNAフリーキット(Life Technologies, Foster City, CA)を用いてDNAse処理し、そしてHigh Capacity cDNA Reverse Transcriptionキット(Life Technologies, Foster City, CA)において製造元の仕様にしたがいランダムヘキサマーを用いて逆転写した。定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qRT-PCR)を、CDH19に対するプライマー、プローブセットHs00253534_m1(Life Technologies, Foster City, CA)またはハウスキーピング遺伝子ヒトACTB
を用いてcDNAに対して行った。10μLのqRT-PCR反応成分;1.0 ng/μLのcDNA、2 x Universal PCR Master Mix(Life Technologies, Foster City, CA)、遺伝子発現アッセイ(ACTB;75 nMプライマー、150 nMプローブ、EPOR;300 nMプライマー、250 nMプローブ)。以下のqRT-PCR増幅プログラム:(1)50℃で2分間の活性化;(2)95℃で10分間の変性;(3)95℃で15分間および60℃で1分間の増幅を40サイクル、各工程で蛍光を捕捉(ABI PRISM 7900HT Sequence Detection Systems, Applied Biosystems)。しきいサイクル値(CT)を、Sequence Detectorソフトウェアバージョン2.3(Applied Biosystems)を用いて決定し、これをACTBに対するCDH19特異的転写物の相対発現のために2-ΔCTに変換した。その結果が、図3に示されている。54個の特有の転移性および原発性黒色腫サンプルの大部分が正常組織由来のサンプルにおける発現と比較してCDH19 mRNAを過剰発現することが確認できる。
CDH19タンパク質の発現を、IHCによってヒト腫瘍サンプルにおいて分析し、その結果が図4に示されている。サンプルを10%中性緩衝化ホルマリン中で24時間固定し、脱水し、パラフィン包埋した。4μm切片を切り取った。切片をまず脱パラフィン処理し、次いで抗原回復のためにDIVA Decloaker溶液(Biacore)中で40分間加熱した。残りのIHC工程は、DAKO Autostainerにおいて室温で行った。切片を、内因性ペルオキシダーゼをブロックするためにPeroxidazed 1(Biacore)と共に10分間インキュベートし、その後に非特異的バックグラウンドを減らすためにバックグラウンドスナイパー(Biacore)と共に10分間インキュベートした。切片を、5μg/mlのCDH19抗体(Novo Biologicals, カタログ#H00028513-B01P)と共に60分間インキュベートし、次いでEnvision+ HRP抗マウスポリマー(DAKO)と共に30分間、その後にDAB+(DAKO)と共に5分間、インキュベートした。切片を、ヘマトキシリン(DAKO)を用いておよそ1分間対比染色した。CDH19発現は、試験した腫瘍の62%で検出することができた(162サンプル中101サンプルで染色強度≧1+)。腫瘍サンプルの51%は、中〜高発現を示した(162サンプル中83サンプルで染色強度2+〜3+)。CDH19は、多くのサンプルにおいて濃く明確な膜染色を示したが、いくつかの腫瘍では異質性が確認された。
ヒト腫瘍に類似するCDH19発現を示すモデルシステムを同定するため、腫瘍細胞株をフローサイトメトリーおよびIHCによって分析した。ヒト抗huCDH19 IgG4抗体4A2を、ハイブリドーマ馴化培地から直接精製した。フローサイトメトリーのために、2 x 105個の細胞を、PEに1:1比でコンジュゲートさせた200 nMのCDH19 4A2抗体と共にインキュベートした。インキュベートおよびその後の洗浄工程は、1.2 mMカルシウムの存在下で行った。4つのレベルのPEを有するQuantiBRITE PE凍結乾燥ビーズのチューブ(BD、カタログ#340495)を、製造元の指示にしたがい同時に調製した。このビーズを、標準曲線を生成するためにフローサイトメトリーによって分析した。次いで、FACS分析後に黒色腫株から得られたPE中央値を標準曲線に対して補正し、各細胞上の受容体数の見積もりを提供する、1細胞あたりの結合した抗体(ABC)を計算した。IHCは実施例6に記載されるようにして行い、その結果が図5に提供されている。黒色腫細胞株CHL-1は、細胞表面上に約10,000個のCDH19分子を発現し、Colo699細胞は、約5,000個の受容体を発現する。
二重特異性結合および種間交差反応
ヒトCDH19ならびにヒトおよびマカクCD3に対する結合を確認するため、二重特異性抗体を、示されている細胞株を用いるフローサイトメトリーによって試験した。ヒトCDH19でトランスフェクトされたL1.2、ヒト黒色腫細胞株CHL-1およびネイティブヒトCDH19を発現するA2058、CD3発現ヒトT細胞白血病細胞株HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)ならびにCD3発現マカクT細胞株4119LnPx(Knappe A, et al., Blood, 2000, 95, 3256-3261)を、抗原陽性細胞株として使用した。さらに、未トランスフェクトL1.2細胞を、陰性対照として使用した。
細胞毒性アッセイ
未刺激ヒトPBMCを用いたFACSベースの細胞毒性アッセイ
エフェクター細胞の単離
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、輸血用血液を収集する血液バンクの副産物である濃縮リンパ球調製物(例えば、軟膜)からFicoll密度勾配遠心分離によって調製した。軟膜は当地の血液バンクによって提供され、PBMCを採血と同日に調製した。Ficoll密度遠心分離およびDulbecco's PBS(Gibco)による十分な洗浄の後、残った赤血球を、赤血球溶解緩衝液(155 mM NH4Cl、10 mM KHCO3、100μM EDTA)とのインキュベートを通じてPBMCから除去した。血小板を、100 x gでのPBMCの遠心分離によって上清から除去した。残ったリンパ球は、主としてBおよびTリンパ球、NK細胞および単球を含む。PBMCは、10%FCS(Gibco)を含むRPMI培地(Gibco)中、37℃/5% CO2下での培養で維持した。
CD14+細胞の枯渇のために、ヒトCD14 MicroBeads(Milteny Biotec, MACS, #130-050-201)を使用し、NK細胞の枯渇のために、ヒトCD56 MicroBeads(MACS, #130-050-401)を使用した。PBMCを計数し、そして室温、300 x gで10分間遠心分離した。上清を廃棄し、細胞ペレットをMACS単離緩衝液[80μL/107細胞;PBS(Invitrogen, #20012-043)、0.5%(v/v)FBS(Gibco, #10270-106)、2 mM EDTA(Sigma-Aldrich, #E-6511)]に再懸濁させた。CD14 MicroBeadsおよびCD56 MicroBeads(20μL/107細胞)を添加し、4〜8℃で15分間インキュベートした。細胞をMACS単離緩衝液(1〜2 mL/107細胞)で洗浄した。遠心分離(上記)後、上清を廃棄し、細胞をMACS単離緩衝液(500μL/108細胞)に再懸濁させた。次いでCD14/CD56陰性細胞を、LSカラム(Miltenyi Biotec, #130-042-401)を用いて単離した。PBMC w/o CD14+/CD56+細胞は、必要になるまで、37℃のインキュベーターにおいて、RPMI完全培地、すなわち10% FBS(Biochrom AG, #S0115)、1 x 非必須アミノ酸(Biochrom AG, #K0293)、10 mM Hepes緩衝液(Biochrom AG, #L1613)、1 mMピルビン酸ナトリウム(Biochrom AG, #L0473)および100 U/mLペニシリン/ストレプトマイシン(Biochrom AG, #A2213)を補充したRPMI 1640(Biochrom AG, #FG1215)中で培養した。
フローサイトメトリーアッセイにおける細胞溶解の分析のために、蛍光膜色素DiOC18(DiO)(Molecular Probes, #V22886)を使用して標的細胞としてヒトCDH19-を標識し、それらをエフェクター細胞から区別した。簡潔に説明すると、細胞を収集し、PBSで1回洗浄し、そして2%(v/v)FBSおよび膜色素DiO(5μL/106 細胞)を含むPBS中106 細胞/mLとなるよう調節した。37℃で3分間のインキュベートの後、細胞を完全RPMI培地で2回洗浄し、そして細胞数を1.25 x 105細胞/mLに調節した。細胞の生存を、0.5%(v/v)等張性EosinG溶液(Roth,#45380)を用いて決定した。
このアッセイは、CDH19二重特異性抗体の連続希釈物の存在下でのヒトCDH19トランスフェクトCHO細胞の溶解を定量するために設計された。
インビボ腫瘍成長阻害実験
第0日に、500万個のColo699またはCHL-1腫瘍細胞を、250万個の新しく単離された末梢血単核細胞(PBMC)と混合し、メス無胸腺ヌードマウスの左脇腹に皮下注射した。同日に、マウスを、示された用量のCDH19 BiTE 2G6または非特異的対照BiTE(MEC14)のいずれかで腹腔内処置した。投薬は、腫瘍接種後最初の10日間の間毎日継続した。
腫瘍容積および体重を、それぞれ、カリパスおよび分析用はかりを用いて週に2回測定した。
Colo699またはCHL-1腫瘍細胞を用いた実験の結果が図8および9に示されている。
細胞毒性活性
未刺激ヒトT細胞を用いる画像化ベースの細胞毒性アッセイ
エフェクター細胞
精製されたナイーブヒトT細胞を、AllCells LLC, Alameda, USAから入手した。
このアッセイは、T細胞を介する黒色腫細胞の溶解を測定する。3000個のA2058細胞(CDH19陽性)または2500個のLOX IMVI細胞(CDH19陰性)を、384ウェルプレートのウェルにおいて、1:10比でナイーブヒトT細胞と組み合わせる。CDH19を標的化するBiTE分子の連続希釈物および陰性対照二重特異性抗体(無関係の標的抗原を認識するCD3ベースの二重特異性抗体)の添加後、細胞を37℃で48時間インキュベートする。次に、サンプルを、全ての細胞の核を染色するために30μM Hoechst 33342でおよび死細胞を同定するために2μMヨウ化プロピジウム(PI)で2時間処理する。画像の取得および分析は、10x対物レンズを備えるThermoFisher ArrayScanにおいて行う。386nm(Hoechst 33342)および549nm(ヨウ化プロピジウム)の2つのチャンネルのデータを収集する。生きた細胞はHoechst陽性、PI陰性事象として、死細胞はHoechst陽性、PI陽性として同定する。細胞毒性の百分率は、実施例7に記載されるようにして決定する。代表的な結果が、図10に示されている。
二重特異性結合体のドメイン特異性および生化学的親和性の決定
翻訳後修飾を欠くCDH19サブドメインの精製
当技術分野で公知の方法によって、G4Sリンカーおよびポリヒスチジンタグの直前の、メチオニン開始コドンとそれに続くCDH19サブドメインタンパク質A = huCDH19(SEQ ID NO:944の140〜367)をコードするヌクレオチド配列を、適当なpETベクターにクローニングし;サブドメインタンパク質B = huCDH19(SEQ ID NO:944の44〜367)およびC = rhCDH19(SEQ ID NO:1457の44〜367)をコードするヌクレオチド配列をpET-SUMOベクター(Life Technologies, Invitrogen)にクローニングした。各々を大腸菌(E.coli)において発現させ、可溶性フラクションから単離し、そしてHEPES緩衝化生理食塩水、3mM CaCl2、pH 8中での金属キレート親和性クロマトグラフィー、その後にアニオン交換およびサイズ排除クロマトグラフィーによって均質になるまで精製した。サブドメインタンパク質AはそのリンカーおよびC末端ポリヒスチジンタグを保持するが、タンパク質BおよびCのN末端のHis-SUMOタグ成分は、アニオン交換の前に、SUMOプロテアーゼ(Life Technologies, Invitrogen)による消化によって除去された。ESI LC/MSによって、すべてのタンパク質が、それらの予想される分子量を有することが決定された。以下に記載される結合実験において使用されたタンパク質を、当技術分野で公知の典型的な方法によって無作為にビオチニル化した。
CDH19サブドメインタンパク質D=huCDH19(SEQ ID NO:944の44〜367)およびE=rhCDH19(SEQ ID NO:1457の44〜367)は、各アミノ酸残基1〜367をコードするヌクレオチド配列をpSURETech235bベクター(Selexis)にクローニングすることによって作製した。各々G4Sリンカーおよびポリヒスチジンタグの直前にpSURETech235bベクター(Selexis)にクローニングし、CHO-S細胞(Life Technologies, Invitrogen)にトランスフェクトし、そして安定なプールを当技術分野で公知の方法によるハイグロマイシン選択にしたがい生成した。安定なプールを拡張し、そして無血清培地中での7日間の培養後に馴化培地を収集した。上記のように、CMを、UF/DFによって、1 sq ft 10K PES Pellicon 2メンブレンを用いて5透析量(diavolume)のHEPES緩衝化生理食塩水プラスCaCl2と交換し、均質になるまで精製した。CDH19サブドメインタンパク質DおよびEは、構成リンカーおよびC末端ヒスチジンタグを保持していた。各タンパク質のN末端配列は、予想された通りG44であると決定され、精製されたタンパク質のESI LC/MSとPNGase F消化に供された同一物との比較は、NおよびO結合型の両方のグリカンの存在を明らかにした。以下に記載される結合実験において使用されたタンパク質は、当技術分野で周知に方法によって無作為にビオチニル化されたものであった。
Octet RED384バイオセンサーを使用して、タンパク質・タンパク質相互作用のキネティクスおよび親和性を特徴づけた。最小限のビオチニル化処理がされたCDH19ドメイン標的タンパク質A〜Eを、この機械のストレプトアビジンチップに結合させ、分析物である二重特異性結合体タンパク質の連続希釈物を96ウェルまたは384ウェルプレート上で作製した。経験的な標的投入条件は、アッセイの進展状況から、2nmシグナルをもたらす10〜20 nM標的濃度および600秒間の投入であることが見出された。結合実験は、30 nMの開始濃度の各分析物からの6点(表7〜9)または3点(表10)1:3連続希釈物を含むプレートを設定することによって実施し、カラムあたり2つの参照ウェルは緩衝液のみを含むものとした。Octet緩衝液:10 mM HEPES(pH 7.5)、150 mM NaCl、+/- 1 mM CaCl2、0.13% Triton X-100および0.10 mg/ml BSA。プレートのさらなるベースラインおよび解離ウェルにも緩衝液のみを含めた。結合方法は、以下の通りとした:ForteBio Octetストレプトアビジンチップを(1)10分間緩衝液中に浸し;(2)プレートベースラインウェルに移して5分間インキュベートし;(3)標的投入ウェルに移して10分間インキュベートし;(4)プレートベースラインウェルに移して5分間インキュベートし;(5)サンプルウェルに移して5分間(表9)または20分間(表7、8、10)インキュベートし;(6)解離ウェルに移して8.3分間(表9)または1.5時間(表7、8、10)インキュベートした。生データを、以下の様式で処理した:(a)参照チップ曲線を平均し、そしてサンプル曲線から差し引き;(b)結合および解離曲線を分離し、そしてY軸に整列させ;(c)結合および解離の中間段階(interstep)を整列させ;(d)サビッツキー・ゴーレイフィルタリングを実行してシグナルノイズを減らし;そして(e)各サンプル・標的相互作用に関して得られた結合および解離曲線のセットを、単一の1:1結合モデルとグローバルフィットさせ、結合(Ka)および解離(Kd)速度定数の測定された値を決定して、平衡解離定数KDを計算した。
翻訳後修飾を欠くヒトCDH19タンパク質ドメイン
A = 大腸菌から発現されたhuCDH19(SEQ ID NO:944の140〜367)
B = 大腸菌から発現されたhuCDH19(SEQ ID NO:944の44〜367)
翻訳後修飾を欠くCDH19タンパク質ドメイン
B = 大腸菌から発現されたhuCDH19(SEQ ID NO:944の44〜367)
C = 大腸菌から発現されたrhCDH19(SEQ ID NO:1457の44〜367)
翻訳後修飾を欠くCDH19タンパク質ドメイン
B = 大腸菌から発現されたhuCDH19(SEQ ID NO:944の44〜367)
C = 大腸菌から発現されたrhCDH19(SEQ ID NO:1457の44〜367)
グリコシル化CDH19タンパク質ドメイン
D = CHOにより発現されたhuCDH19(SEQ ID NO:944の44〜367)
E = CHOにより発現されたrhCDH19(SEQ ID NO:1457の44〜367)
二重特異性結合および種間交差反応:
ヒトCDH19およびヒトCD3に対する結合を確認するため、二重特異性抗体を、示されている細胞株を用いるフローサイトメトリーによって試験した。ヒトCDH19でトランスフェクトされたHEK293(実施例14を参照のこと)およびCD3発現ヒトT細胞白血病細胞株HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)を、抗原陽性細胞株として使用した。
細胞毒性活性
刺激されたヒトT細胞を用いるクロム放出アッセイ
エフェクター細胞の単離
ペトリ皿(145 mm径、Greiner bio-one GmbH, Kremsmunster)を、37℃で1時間、終濃度1μg/mlの市販の抗CD3特異的抗体(OKT3、Orthoclone)でコーティングした。未結合のタンパク質を、PBSによる1回の洗浄工程により除去した。安定化型グルタミン/10% FCS/IL-2 20 U/ml(Proleukin(登録商標), Chiron)を含む120 mlのRPMI 1640中3〜5 x 107個のヒトPBMCをプレコートされたペトリ皿に添加し、2日間刺激した。第3日に、細胞を収集し、そしてRPMI 1640で1回洗浄した。IL-2を20 U/mlの終濃度まで添加し、そして細胞を再度上記と同一の細胞培養培地中で1日培養した。
CD8+細胞毒性Tリンパ球(CTL)を、Dynal-Beadsを製造元のプロトコルにしたがい用いるCD4+ T細胞およびCD56+ NK細胞の枯渇によって濃縮した。
ヒトCDH19トランスフェクトHEK293標的細胞(作製については実施例14を参照のこと)をPBSで2回洗浄し、そして37℃で60分間、最終容積50μlの補充されたRPMI中で11.1 MBq 51Crにより標識した。その後、標識された標的細胞を5 mlのRPMIで3回洗浄し、次いでこれを細胞毒性アッセイに使用した。アッセイは、96ウェルプレートにおいて、最終容積200μlの補充されたRPMI中、10:1のE:T比で行った。開始濃度0.1〜1μg/mlの精製された二重特異性抗体およびその3倍希釈物を使用した。アッセイのインキュベート時間は、18時間とした。細胞毒性は、最大溶解(Triton-Xの添加)と自然溶解(エフェクター細胞なし)の差に対する上清中の放出されたクロムの相対値として決定した。すべての測定を4連で行った。上清中のクロム活性の測定は、Wizard 3''ガンマカウンター(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koln, Germany)で行った。結果の分析は、Windows版Prism 6(バージョン6.02、GraphPad Software Inc., San Diego, California, USA)を用いて行った。シグモイド型の用量応答曲線から分析プログラムによって計算されたEC50値を、細胞毒性活性の比較に使用した(図20を参照のこと)。
BiTE抗体の産生および精製
CDH19 BiTE抗体の標準化された研究規模の産生を、ローラーボトル中で行った。収集した培養上清を、ろ過後に、固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)捕捉ならびにその後のサイズ排除クロマトグラフィーまたはプロテインA捕捉およびその後のサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)のいずれかに基づく2工程BiTE抗体精製に供した。
Unicorn(登録商標)ソフトウェアによって制御されるAkta(登録商標)エクスプローラシステム(GE Healthcare)をクロマトグラフィーに使用した。固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)は、製造元により提供されたプロトコルにしたがいZnCl2を充填したFractogel EMDキレート(登録商標)(Merck, Darmstadt)を用いて行った。このカラムを緩衝液A(20 mMリン酸ナトリウム緩衝液、0.1M NaCl、10mMイミダゾール、pH 7.2)で平衡化し、細胞培養上清(1000 ml)を4 ml/分の流速でカラム(10 ml充填容積)に適用した。このカラムを、未結合のサンプルを除去するために、緩衝液Aで洗浄した。結合したタンパク質を、以下の手順にしたがい、緩衝液B(20 mMリン酸ナトリウム緩衝液、0.1M NaCl、0.5Mイミダゾール、pH 7.2)の2工程勾配を用いて溶出させた:
工程1:5カラム容積の10%緩衝液B
工程2:5カラム容積の100%緩衝液B。
工程2からの溶出されたタンパク質フラクションをさらなる精製のためにプールし、PES膜および10 kDaの分子量カットオフを有するVivaspin(Sartorius-Stedim, Gottingen-Germany)遠心分離ユニットを用いて3 mlの最終容積まで濃縮した。すべての化合物は研究等級のものであり、Merck(Darmstadt, Germany)から購入した。図11。
Unicorn(登録商標)ソフトウェアによって制御されるAkta(登録商標)エクスプローラシステム(GE Life Sciences)をクロマトグラフィーに使用した。プロテインAが共有結合されたビーズを含む親和性カラムを捕捉工程で使用した。このカラムを平衡緩衝液pH 7.4で平衡化し、そして細胞培養上清を投入した。未結合のサンプルを除去するために3カラム容積の平衡緩衝液で洗浄した後、結合したBiTE抗体を、pH 3.0の溶出緩衝液の投入によって溶出させた。溶出した溶液を、直ちに、フラクションコレクタのフラクションチューブにすでに含まれているトリスヒドロキシメチルアミン トリス溶液 pH 8.0によってpHを中和した。
工程2からの溶出されたタンパク質フラクションをさらなる精製のためにプールし、PES膜および10 kDaの分子量カットオフを有するVivaspin(Sartorius-Stedim, Gottingen-Germany)遠心分離ユニットを用いて3 mlの最終容積まで濃縮した。すべての化合物は研究等級のものであり、Merck(Darmstadt, Germany)から購入した。図12。
サイズ排除クロマトグラフィーは、SEC緩衝液(20 mM NaCl、30 mM NaH2PO4、100 mM L-アルギニン、pH 7.0)で平衡化されたHiLoad 16/60 Superdex 200分取等級カラム(GE Healthcare)において、1 ml/分の流速で行った。BiTE抗体の単量体および2量体フラクションをプールし、そして24%トレハロースストック溶液を4%の最終トレハロース濃度に達するよう添加した。溶出したタンパク質サンプルを、分析のために還元型SDS-PAGEおよび抗Hisタグウェスタンブロットに供した。
タンパク質プールを、光路1 cmのポリカーボネートキュベット(Eppendorf, Hamburg-Germany)中、280 nmで測定し、そしてタンパク質濃度を、各タンパク質に対してVector NTI配列分析ソフトウェアが算出した係数に基づき計算した。
BiTE単量体プールを、さらなるBiTE製剤化緩衝液(20 mM NaCl、30 mM NaH2PO4、100 mM L-アルギニン、4%トレハロース、pH 7.0)で250μg/mlに調節した。各BiTEにつき最小600μgの量を取り、実施例16に記載されるような即時のタンパク質分析のために移動させた。
単離されたBiTE抗体単量体の純度を、SDS-PAGEによって、>95%と決定した。予測されたように、精製された単量体BiTE抗体は、54〜56 kDaの分子量範囲のタンパク質バンドとして表れた。図14。
タンパク質の特性
実施例15で作製した新しく調製したBiTE単量体溶液を、以下の分析方法に適用した。
・250μg/mlおよび37℃で1週間のインキュベート後の当初単量体であったCDH19 BiTE抗体の高性能サイズ排除クロマトグラフィー(HP-SEC)
・3回の凍結/解凍サイクルによるBiTE単量体から2量体へのBiTE単量体変換およびその後のHP-SEC
・高分解分析用カチオン交換
・セファロースオクチルFFマトリックス上での疎水性相互作用クロマトグラフィー
・2500μg/mlへの濃縮およびその後の一晩の保存および濁度測定
・加熱動的光散乱測定による凝集温度TAの決定
250μg/mlの濃度の15μgの単量体CDH19 BiTE抗体を37℃で7日間インキュベートした。
高分解SECカラムTSK Gel G3000 SWXL(Tosoh, Tokyo-Japan)を、A905 オートサンプラーを備えるAkta Purifier 10 FPLC(GE Lifescicences)に接続した。カラム平衡化・泳動緩衝液は、pH 6.6に調節された100 mM KH2PO4 - 200 mM Na2SO4からなるものであった。7日間のインキュベート後、BiTE抗体溶液(15μgタンパク質)を平衡化したカラムに投入し、溶出を、流速0.75 ml/分、最大圧7 MPaで実施した。泳動全体を280、254および210 nmの光吸収でモニタリングした。分析は、Akta Unicornソフトウェア泳動評価シートに記録された210 nmシグナルのピーク積分によって行った。2量体含有量は、2量体ピークの面積を、単量体および2量体ピークの総面積で割ることによって計算した。図15。
250μg/mlの15μgの単量体BiTE抗体を、-80℃で30分間凍結し、その後に室温で30分間解凍した。3回の凍結/解凍サイクルの後、2量体含量を、実施例16.1に記載されるようにしてHP-SECによって決定した。図16。
CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21:0.50% 2量体含量。
固体ビーズに連結されたスルホプロピル基を有するYMC(YMC Europe GmbH, Dinslaken-Germany)によって製造された1 ml BioPro SPカラムをAkta Micro FPLC(GE Healthcare)デバイスに接続した。
カラムの平衡化のために、水酸化ナトリウム水溶液でpH 5.5に調節された20 mMリン酸二水素ナトリウムおよび30 mM塩化ナトリウムからなるサンプル希釈・洗浄緩衝液を使用した。
溶出のために、水酸化ナトリウムでpH 5.5に調節された20 mM NaH2PO4および1000 mM NaClからなる緩衝液を使用した。
50μgのBiTE抗体単量体を希釈緩衝液で50 mlの最終容積まで希釈した。
カラムの平衡化の後、40 mlの希釈されたタンパク質溶液をカラムに投入し、その後に洗浄工程を行った。
溶出は、200カラム容積に対応する総容積のゼロから100%への溶出緩衝液の一定増加率の勾配により行った。泳動全体を280(青色線)および254 nm(赤色線)の光吸収でモニタリングした。
主要ピークの比率は、主要ピークのピーク面積を、すべての検出されたピークのピーク面積の和で割り、これに100の係数をかけることによって計算した。図17。
CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21: 89.3%主要ピーク率。
単量体BiTE抗体の溶出を、ゲル容積1 mlの疎水性相互作用クロマトグラフィーC8 セファロースオクチルFFカラム(GE Healthcare)において評価した。
50μgのBiTE抗体単量体タンパク質を緩衝液(10 mMクエン酸 - 75 mMリジン x HCl - 4%トレハロース pH 7.2)で最終容積300μlに増量した。カラムをAkta Purifier 10システム(GE Healthcare)に接続した。500μlのサンプルループをシステムに接続した。このシステムおよびカラムを泳動緩衝液(10 mMクエン酸 - 75 mMリジン x HCl - 200 mM NaCl - pH 7.2)で平衡化した。
完全サンプルをサンプルループに注入し、サンプルループの内容物をカラムに投入した。サンプル注入の後、容積10 mlの泳動緩衝液を、伝導率と共に254および280 nmの光吸収を記録しつつ0.2 ml/分の流速でカラムに投入した。図18。
CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21:高速および完全溶出。
1000μlのCDH19 BiTE単量体を、10 kDa PES膜(Sartorius-Stedim, Gottingen-Germany)を有する2つのVivaspin 500遠心分離ユニットで100μlの最終容積に濃縮した。このボリュームを冷却キャビネットにおいて5℃で一晩保管した。濁度は、340 nmの光波長吸収で3回測定した。その後、3回の測定値の平均値を計算した。
CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21のOD340濁度:0.034
容積40μlの250μg/ml単量体BiTE抗体を、使い捨てプラスチックキュベットの内側コアに移した。深部に位置する外側コアは、汎用BiTE製剤化緩衝液で満たした。サンプル加熱プロセスにおける蒸発による液体の喪失を避けるため、キュベットの上部をラバートップで封鎖した。
このキュベットをNanostar動的光散乱デバイス(Wyatt)に設置し、0.5℃/分の加温で40℃〜70℃に加熱した。
凝集状態は、全加熱プロセスで常時モニタリングおよび記録した。評価は、デバイスの製造元によって供給されたソフトウェアパッケージを用いて行った。
CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21の凝集温度:52.4℃
c末端CysLoop(方法の詳細についてはWO 2006/008096を参照のこと)を含む単量体BiTE抗体を、Tris/NaCl緩衝液pH 7.4に対して透析し、そして還元剤Tris(2-カルボキシエチル)ホスフィンTCEP(Perbio Pierce)の添加によって還元し、この時点で開環しているCysLoopの2つの還元型システインを生成した。
TCEPは、透析によって除去した。還元型システインに共有結合することができるPEGマレイミドをモル過剰で添加し、室温で3時間インキュベートした。
セファロースSPカラムカチオン交換カラム(GE Healthcare)をAkta FPLCシステムに接続し、そして結合緩衝液(pH 5.0の低モルリン酸(Phosphat)/NaCl緩衝液)を用いて平衡化した。
PEG化されたBiTE抗体は、未修飾BiTE抗体と比較して低モルの溶出緩衝液で溶出した。
Claims (17)
- 標的細胞の表面上のヒトCDH19に結合することができる第1のヒト結合ドメインおよびT細胞の表面上のヒトCD3に結合することができる第2のドメインを含む、単離された多重特異性抗体構築物であって、
第1の結合ドメインが、
(1)SEQ ID NO:124に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:125に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:126に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:292に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:293に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:294に示されるCDR-L3、
(2)SEQ ID NO:130に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:131に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:132に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:298に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:299に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:300に示されるCDR-L3、
(3)SEQ ID NO:136に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:137に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:138に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:304に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:305に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:306に示されるCDR-L3、
(4)SEQ ID NO:142に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:143に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:144に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:310に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:311に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:312に示されるCDR-L3、
(5)SEQ ID NO:148に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:149に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:150に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:316に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:317に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:318に示されるCDR-L3、
(6)SEQ ID NO:166に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:167に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:168に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:334に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:335に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:336に示されるCDR-L3、
(7)SEQ ID NO:124に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:125に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:915に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:292に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:293に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:294に示されるCDR-L3、
(8)SEQ ID NO:124に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:125に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:915に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:292に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:293に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:928に示されるCDR-L3、
(9)SEQ ID NO:124に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:125に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:915に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:292に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:293に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:929に示されるCDR-L3、
(10)SEQ ID NO:166に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:167に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:168に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:334に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:335に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:336に示されるCDR-L3、
(11)SEQ ID NO:166に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:167に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:168に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:334に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:335に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:942に示されるCDR-L3、
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(21)SEQ ID NO:136に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:137に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:917に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:304に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:305に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:934に示されるCDR-L3、
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(38)SEQ ID NO:1894に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1895に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1896に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1897に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1898に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1899に示されるCDR-L3、
(39)SEQ ID NO:1907に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1908に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1909に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1910に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1911に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1912に示されるCDR-L3、
(40)SEQ ID NO:1933に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1934に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1935に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1936に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1937に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1938に示されるCDR-L3、
(41)SEQ ID NO:1946に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1947に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1948に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1949に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1950に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1951に示されるCDR-L3、
(42)SEQ ID NO:1959に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1960に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1961に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1962に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1963に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1964に示されるCDR-L3、
(43)SEQ ID NO:1972に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1973に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1974に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1975に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1976に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1977に示されるCDR-L3、
(44)SEQ ID NO:1985に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1986に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:1987に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:1988に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:1989に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:1990に示されるCDR-L3、
(45)SEQ ID NO:1998に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:1999に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2000に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2001に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2002に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2003に示されるCDR-L3、
(46)SEQ ID NO:2011に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2012に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2013に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2014に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2015に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2016に示されるCDR-L3、
(47)SEQ ID NO:2024に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2025に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2026に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2027に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2028に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2029に示されるCDR-L3、
(48)SEQ ID NO:2037に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2038に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2039に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2040に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2041に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2042に示されるCDR-L3、ならびに
(49)SEQ ID NO:2050に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:2051に示されるCDR-H2、SEQ ID NO:2052に示されるCDR-H3、SEQ ID NO:2053に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:2054に示されるCDR-L2およびSEQ ID NO:2055に示されるCDR-L3;
からなる群より選択されるCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3を含むVH領域ならびにCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3を含むVL領域を含む、
多重特異性抗体構築物。 - (scFv)2、(単一ドメインmAb)2、scFv-単一ドメインmAb、ダイアボディおよびそれらのオリゴマーからなる群より選択される形態である、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体構築物。
- 第2の結合ドメインが、ヒトの、およびコモンマーモセット(Callithrix jacchus)、ワタボウシタマリン(Saguinus Oedipus)またはコモンリスザル(Saimiri sciureus)のCD3イプシロンに結合することができる、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体構築物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に定義される抗体構築物をコードする、核酸分子。
- 請求項9に定義される核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項9に定義される核酸分子または請求項10に定義されるベクターで形質転換またはトランスフェクトされた、宿主細胞。
- 請求項1〜8のいずれか一項に定義される抗体構築物の発現を可能にする条件下で請求項11に定義される宿主細胞を培養する工程、および、産生された抗体構築物を培養物から回収する工程を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体構築物の産生のためのプロセス。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体構築物または請求項12記載のプロセスにしたがい産生された抗体構築物を含む、薬学的組成物。
- 黒色腫疾患または転移性黒色腫疾患の予防、処置または寛解において使用するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体構築物または請求項12記載のプロセスにしたがい産生された抗体構築物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体構築物または請求項12記載のプロセスにしたがい産生された抗体構築物を含む、黒色腫疾患または転移性黒色腫疾患の処置または寛解のための薬学的組成物。
- 黒色腫疾患または転移性黒色腫疾患が、表在拡大型黒色腫、悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫および結節型黒色腫からなる群より選択される、請求項15記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体構築物もしくは請求項12記載のプロセスにしたがい産生された抗体構築物、請求項10に定義されるベクター、および/または請求項11に定義される宿主細胞を含む、キット。
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CA3044729A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Psma targeting trispecific proteins and methods of use |
JP6812551B2 (ja) | 2016-11-23 | 2021-01-13 | ハープーン セラピューティクス,インク. | 前立腺特異的膜抗原結合タンパク質 |
JOP20190189A1 (ar) * | 2017-02-02 | 2019-08-01 | Amgen Res Munich Gmbh | تركيبة صيدلانية ذات درجة حموضة منخفضة تتضمن بنيات جسم مضاد يستهدف الخلية t |
WO2018160754A2 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Inducible monovalent antigen binding protein |
KR20200026810A (ko) | 2017-05-12 | 2020-03-11 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | Msln 표적화 삼중 특이적 단백질 및 사용 방법 |
IL300964A (en) | 2017-05-12 | 2023-04-01 | Harpoon Therapeutics Inc | mesothelin binding proteins |
PE20201183A1 (es) | 2017-10-13 | 2020-11-03 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteinas trispecificas y metodos de uso |
EA202090739A1 (ru) | 2017-10-13 | 2020-09-07 | Харпун Терапьютикс, Инк. | Белки, связывающие антиген созревания в-клеток |
US20220089756A1 (en) * | 2018-05-08 | 2022-03-24 | Amgen Inc. | Bispecific antibodies with cleavable c-terminal charge-paired tags |
BR112021005769A2 (pt) | 2018-09-25 | 2021-07-06 | Harpoon Therapeutics Inc | proteínas de ligação a dll3 e métodos de uso |
GB201918230D0 (en) | 2019-12-11 | 2020-01-22 | Prec Therapeutics Ltd | Antibodies and their uses |
IL295448A (en) | 2020-02-21 | 2022-10-01 | Harpoon Therapeutics Inc | flt3 binding proteins and methods of use |
WO2021226179A2 (en) * | 2020-05-05 | 2021-11-11 | University Of Massachusetts | Anti-sars-cov-2 spike protein antibodies and methods of use |
JP2024507948A (ja) * | 2021-02-26 | 2024-02-21 | フレッド ハッチンソン キャンサー センター | 呼吸器ウイルス感染症に対する防御抗体 |
EP4388011A1 (en) * | 2021-08-16 | 2024-06-26 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-vegfr1 antibodies and their uses |
CN116554340A (zh) * | 2022-01-28 | 2023-08-08 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 新型长效化和高活性且更安全的抗体构建体 |
WO2023235805A2 (en) * | 2022-06-01 | 2023-12-07 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Dna-encoded bispecific antibodies targeting carbonic anhydrase 9 and methods of use in cancer therapeutics |
Family Cites Families (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US721367A (en) | 1902-05-26 | 1903-02-24 | Andrew J Gunter | Bellows. |
US3180193A (en) | 1963-02-25 | 1965-04-27 | Benedict David | Machines for cutting lengths of strip material |
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3691016A (en) | 1970-04-17 | 1972-09-12 | Monsanto Co | Process for the preparation of insoluble enzymes |
CA1023287A (en) | 1972-12-08 | 1977-12-27 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Process for the preparation of carrier-bound proteins |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4195128A (en) | 1976-05-03 | 1980-03-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Polymeric carrier bound ligands |
US4330440A (en) | 1977-02-08 | 1982-05-18 | Development Finance Corporation Of New Zealand | Activated matrix and method of activation |
CA1093991A (en) | 1977-02-17 | 1981-01-20 | Hideo Hirohara | Enzyme immobilization with pullulan gel |
US4229537A (en) | 1978-02-09 | 1980-10-21 | New York University | Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands |
US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4475196A (en) | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
DE3374837D1 (en) | 1982-02-17 | 1988-01-21 | Ciba Geigy Ag | Lipids in the aqueous phase |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
US4615885A (en) | 1983-11-01 | 1986-10-07 | Terumo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing urokinase |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US4879231A (en) | 1984-10-30 | 1989-11-07 | Phillips Petroleum Company | Transformation of yeasts of the genus pichia |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
US4751180A (en) | 1985-03-28 | 1988-06-14 | Chiron Corporation | Expression using fused genes providing for protein product |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
US4935233A (en) | 1985-12-02 | 1990-06-19 | G. D. Searle And Company | Covalently linked polypeptide cell modulators |
WO1987005330A1 (en) | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Michel Louis Eugene Bergh | Method for enhancing glycoprotein stability |
GB8610600D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Novo Industri As | Transformation of trichoderma |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
AU600575B2 (en) | 1987-03-18 | 1990-08-16 | Sb2, Inc. | Altered antibodies |
WO1988009344A1 (en) | 1987-05-21 | 1988-12-01 | Creative Biomolecules, Inc. | Targeted multifunctional proteins |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
DE3850753T2 (de) | 1987-12-09 | 1995-03-16 | Omron Tateisi Electronics Co | Induktives Datenübertragungssystem. |
US5476996A (en) | 1988-06-14 | 1995-12-19 | Lidak Pharmaceuticals | Human immune system in non-human animal |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
EP0402226A1 (en) | 1989-06-06 | 1990-12-12 | Institut National De La Recherche Agronomique | Transformation vectors for yeast yarrowia |
US5683888A (en) | 1989-07-22 | 1997-11-04 | University Of Wales College Of Medicine | Modified bioluminescent proteins and their use |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5292658A (en) | 1989-12-29 | 1994-03-08 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. Boyd Graduate Studies Research Center | Cloning and expressions of Renilla luciferase |
ATE356869T1 (de) | 1990-01-12 | 2007-04-15 | Amgen Fremont Inc | Bildung von xenogenen antikörpern |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
WO1994025585A1 (en) | 1993-04-26 | 1994-11-10 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
WO1992003917A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genpharm International | Homologous recombination in mammalian cells |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
WO1992015673A1 (en) | 1991-03-11 | 1992-09-17 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Cloning and expression of renilla luciferase |
WO1992022670A1 (en) | 1991-06-12 | 1992-12-23 | Genpharm International, Inc. | Early detection of transgenic embryos |
AU2235992A (en) | 1991-06-14 | 1993-01-12 | Genpharm International, Inc. | Transgenic immunodeficient non-human animals |
AU2515992A (en) | 1991-08-20 | 1993-03-16 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
EP0746609A4 (en) | 1991-12-17 | 1997-12-17 | Genpharm Int | NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES |
WO1993015722A1 (en) | 1992-02-07 | 1993-08-19 | Syntex (Usa) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles |
CA2135313A1 (en) | 1992-06-18 | 1994-01-06 | Theodore Choi | Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
ATE381614T1 (de) | 1992-07-24 | 2008-01-15 | Amgen Fremont Inc | Bildung von xenogenen antikörpern |
AU678787B2 (en) | 1992-10-23 | 1997-06-12 | Immunex Corporation | Methods of preparing soluble, oligomeric proteins |
US5981175A (en) | 1993-01-07 | 1999-11-09 | Genpharm Internation, Inc. | Methods for producing recombinant mammalian cells harboring a yeast artificial chromosome |
DE69435112D1 (de) | 1993-09-10 | 2008-08-21 | Univ Columbia | Verwendung von grünem fluoreszenzprotein |
US5625825A (en) | 1993-10-21 | 1997-04-29 | Lsi Logic Corporation | Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network |
WO1995021191A1 (en) | 1994-02-04 | 1995-08-10 | William Ward | Bioluminescent indicator based upon the expression of a gene for a modified green-fluorescent protein |
US5643763A (en) | 1994-11-04 | 1997-07-01 | Genpharm International, Inc. | Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating |
US6214388B1 (en) | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
US5777079A (en) | 1994-11-10 | 1998-07-07 | The Regents Of The University Of California | Modified green fluorescent proteins |
WO1996034096A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5811524A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof |
EP0843961B1 (en) | 1995-08-29 | 2007-01-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Chimeric animal and method for constructing the same |
US5874304A (en) | 1996-01-18 | 1999-02-23 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Humanized green fluorescent protein genes and methods |
US5804387A (en) | 1996-02-01 | 1998-09-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | FACS-optimized mutants of the green fluorescent protein (GFP) |
US5876995A (en) | 1996-02-06 | 1999-03-02 | Bryan; Bruce | Bioluminescent novelty items |
US5925558A (en) | 1996-07-16 | 1999-07-20 | The Regents Of The University Of California | Assays for protein kinases using fluorescent protein substrates |
US5976796A (en) | 1996-10-04 | 1999-11-02 | Loma Linda University | Construction and expression of renilla luciferase and green fluorescent protein fusion genes |
EP2305027B1 (en) | 1996-12-03 | 2014-07-02 | Amgen Fremont Inc. | Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom |
CA2271717A1 (en) | 1996-12-12 | 1998-06-18 | Prolume, Ltd. | Apparatus and method for detecting and identifying infectious agents |
DE69938293T2 (de) | 1998-03-27 | 2009-03-12 | Bruce J. Beverly Hills Bryan | Luciferase, gfp fluoreszenzproteine, kodierende nukleinsaüre und ihre verwendung in der diagnose |
DE69909459T2 (de) | 1998-04-21 | 2004-05-27 | Micromet Ag | Cd19xcd3 spezifische polypeptide und deren verwendung |
US6833268B1 (en) | 1999-06-10 | 2004-12-21 | Abgenix, Inc. | Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions |
CA2847885C (en) | 2001-11-30 | 2022-03-22 | Amgen Fremont Inc. | Transgenic animals bearing human ig.lambda. light chain genes |
ES2263984T3 (es) * | 2002-06-28 | 2006-12-16 | Domantis Limited | Ligandos doble-especificos con una vida media serica aumentada. |
EP1711632A4 (en) | 2004-01-19 | 2009-03-11 | Technion Res & Dev Foundation | DIAGNOSTIC TEST FOR PARKINSON |
WO2006007441A1 (en) * | 2004-06-16 | 2006-01-19 | Cardo Systems Inc. | Wireless communication headset with microphone switching system |
WO2006008096A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Micromet Ag | Expression-enhanced polypeptides |
WO2006071441A2 (en) | 2004-11-30 | 2006-07-06 | Curagen Corporation | Antibodies directed to gpnmb and uses thereof |
WO2006138181A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Amgen Inc. | Self-buffering protein formulations |
CA2618482C (en) | 2005-08-19 | 2014-10-07 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof |
DK1940881T3 (en) | 2005-10-11 | 2017-02-20 | Amgen Res (Munich) Gmbh | COMPOSITIONS WITH ARTICLE CROSS-SPECIFIC ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF |
US20080312093A1 (en) * | 2005-11-04 | 2008-12-18 | Johji Inazawa | Method for detecting cancer and a method for suppressing cancer |
TW200817680A (en) | 2006-06-02 | 2008-04-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method |
US8430938B1 (en) | 2006-07-13 | 2013-04-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Control algorithm for autothermal reformer |
WO2008119565A2 (en) * | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Micromet Ag | Cross-species-specific binding domain |
RS53008B2 (sr) | 2007-04-03 | 2022-12-30 | Amgen Res Munich Gmbh | Interspecijski specifičan cd3-epsilon vezujući domen |
US8464584B2 (en) | 2007-10-19 | 2013-06-18 | Food Equipment Technologies Company, Inc. | Beverage dispenser with level measuring apparatus and display |
US20100310451A1 (en) | 2007-11-01 | 2010-12-09 | The Royal Institution For The Advancement Of Learn | Altered n-cadherin processing in tumor cells by furin and proprotein convertase 5a (pc5a) |
EP2072971A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-24 | Services Pétroliers Schlumberger | Variable throat venturi flow meter |
AU2009299791B2 (en) * | 2008-10-01 | 2016-02-25 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Cross-species-specific PSCAxCD3, CD19xCD3, C-METxCD3, EndosialinxCD3, EpCAMxC D3, IGF-1RxCD3 or FAPalpha xCD3 bispecific single chain antibody |
CA2743473C (en) * | 2008-11-17 | 2022-06-14 | Veracyte, Inc. | Methods and compositions of molecular profiling for disease diagnostics |
US9676298B2 (en) | 2010-12-30 | 2017-06-13 | C. Rob. Hammerstein Gmbh & Co. Kg | Longitudinal adjustment device for a motor vehicle seat, comprising two pairs of rails |
US9243058B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-01-26 | Amgen, Inc. | BCMA antigen binding proteins |
ES2728936T3 (es) * | 2013-01-25 | 2019-10-29 | Amgen Inc | Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma |
JO3519B1 (ar) * | 2013-01-25 | 2020-07-05 | Amgen Inc | تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3 |
MX357011B (es) * | 2013-03-15 | 2018-06-22 | Amgen Inc | Anticuerpos biespecificos heterodimericos. |
JP2017509351A (ja) * | 2013-12-30 | 2017-04-06 | ザ ヘンリー エム. ジャクソン ファウンデーション フォー ザ アドヴァンスメント オブ ミリタリー メディシン インコーポレイテッド | 前立腺癌遺伝子プロファイル及びその使用方法 |
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