KR20210086623A - Ddl3 결합 단백질 및 사용 방법 - Google Patents
Ddl3 결합 단백질 및 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210086623A KR20210086623A KR1020217012207A KR20217012207A KR20210086623A KR 20210086623 A KR20210086623 A KR 20210086623A KR 1020217012207 A KR1020217012207 A KR 1020217012207A KR 20217012207 A KR20217012207 A KR 20217012207A KR 20210086623 A KR20210086623 A KR 20210086623A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dll3
- protein
- seq
- domain
- binding
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 132
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 122
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 121
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 claims abstract description 917
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 477
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 465
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 325
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 claims abstract description 176
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 claims abstract description 164
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 70
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 368
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 367
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 112
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 106
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 102
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 85
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 74
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 74
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 71
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 71
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 67
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 59
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 56
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 27
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 25
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 25
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 22
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 16
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000002823 phage display Methods 0.000 claims description 13
- 102000053255 human DLL3 Human genes 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims description 10
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 238000004091 panning Methods 0.000 claims description 10
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 9
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 8
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 8
- JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N (2r)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(O)=O JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 108010044804 gamma-glutamyl-seryl-glycine Proteins 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 6
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 claims description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 108010025905 Cystine-Knot Miniproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 claims description 4
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 claims description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 claims description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 12
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 12
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 abstract description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 358
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 76
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 76
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 70
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 56
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 55
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 52
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 description 52
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 description 52
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 38
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 38
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 31
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 31
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 30
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 27
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 26
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 24
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 23
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 22
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 15
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 12
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 11
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 11
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 10
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 avimer Proteins 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 8
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 7
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 102000010792 Chromogranin A Human genes 0.000 description 6
- 108010038447 Chromogranin A Proteins 0.000 description 6
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 description 6
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 102000004874 Synaptophysin Human genes 0.000 description 5
- 108090001076 Synaptophysin Proteins 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 102100022142 Achaete-scute homolog 1 Human genes 0.000 description 4
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 4
- 101000901099 Homo sapiens Achaete-scute homolog 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 102100025038 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 Human genes 0.000 description 4
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N topsentin b1 Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CN=C(N3)C(=O)C=3C4=CC=C(C=C4NC=3)O)=CNC2=C1 TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 102100037642 Elongation factor G, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 101000880344 Homo sapiens Elongation factor G, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 3
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 3
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 3
- 101710186825 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 Proteins 0.000 description 3
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 3
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 2
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[1,2-c]pyrimidin-4-ol Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C3=C(O)C=CN=C3N3C(N)=NC=CC3=2)=N1 RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N Bropirimine Chemical compound NC1=NC(O)=C(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014736 Notch Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710123874 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 2
- PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N Pseudoaxinellin Natural products N1C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N Safingol ( L-threo-sphinganine) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 2
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 108010093161 axinastatin 1 Proteins 0.000 description 2
- PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N axinastatin 1 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)=O)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 2
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 2
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229950009494 bropirimine Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 2
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 2
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 2
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 201000003731 mucosal melanoma Diseases 0.000 description 2
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 2
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 2
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 2
- NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)C1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 2
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000018883 protein targeting Effects 0.000 description 2
- 201000001722 pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N purpurin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N rGTP Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005230 rogletimide Drugs 0.000 description 2
- MOCVYVBNJQIVOV-TVQRCGJNSA-N rohitukine Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C)=CC2=O MOCVYVBNJQIVOV-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 2
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N topsentin Natural products Oc1ccc2cc([nH]c2c1)C(=O)c3ncc([nH]3)c4c[nH]c5ccccc45 ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 2
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 2
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 2
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229930007631 (-)-perillyl alcohol Natural products 0.000 description 1
- OTWVIYXCRFLDJW-QMVMUTFZSA-N (1-hydroxy-1-phosphonooxyethyl) dihydrogen phosphate;rhenium-186 Chemical compound [186Re].OP(=O)(O)OC(O)(C)OP(O)(O)=O OTWVIYXCRFLDJW-QMVMUTFZSA-N 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N (1s,3s)-1-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]anthracene-7,12-dione Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H](O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[(2S)-1-[(2S,3S)-1-[(2S)-1-[2-[(2S)-1,3-dihydroxy-1-[(E)-1-hydroxy-1-[(2S,3S)-1-hydroxy-3-methyl-1-[[(2Z,6S,9S,12R)-5,8,11-trihydroxy-9-(2-methylpropyl)-6-propan-2-yl-1-thia-4,7,10-triazacyclotrideca-2,4,7,10-tetraen-12-yl]imino]pentan-2-yl]iminobut-2-en-2-yl]iminopropan-2-yl]imino-2-hydroxyethyl]imino-1,5-dihydroxy-5-iminopentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-1-[(Z)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-1-hydroxypropylidene]amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-2-yl]-hydroxymethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-phenylpropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-methylbutylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]pentanediimidic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)[C@H](CCC(O)=N)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H]1CCCN1C(=O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C(\O)=N\[C@@H](CCC(O)=N)C(\O)=N\C\C(O)=N\[C@@H](CO)C(\O)=N\C(=C\C)\C(\O)=N\[C@@H]([C@@H](C)CC)C(\O)=N\[C@H]1CS\C=C/N=C(O)\[C@@H](\N=C(O)/[C@H](CC(C)C)\N=C1\O)C(C)C MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N 0.000 description 1
- BUSGWUFLNHIBPT-XYBORKQMSA-N (2e,4e,6e)-7-[(1r,5r,6s)-3-[[(2e,4e)-5-cyclohexylpenta-2,4-dienoyl]amino]-5-hydroxy-2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-5-yl]hepta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound C([C@]([C@H]1O[C@H]1C1=O)(O)/C=C/C=C/C=C/C(=O)O)=C1NC(=O)\C=C\C=C\C1CCCCC1 BUSGWUFLNHIBPT-XYBORKQMSA-N 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N (2e,4e,6z,8e,10e,14e)-13-hydroxy-n-(1-hydroxypropan-2-yl)-2,10,12,14,16-pentamethyl-18-phenyloctadeca-2,4,6,8,10,14-hexaenamide Chemical compound OCC(C)NC(=O)C(\C)=C\C=C\C=C/C=C/C(/C)=C/C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)CCC1=CC=CC=C1 LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N 0.000 description 1
- FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N (2r)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N 0.000 description 1
- SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N (2r)-3,4-dihydroxy-2-[(4s)-2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound OC1=C(O)C(=O)O[C@@H]1[C@H]1OC(C=2C=CC=CC=2)OC1 SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N 0.000 description 1
- RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N (2r)-n-[(2s)-5-amino-1-[[(2r,3r)-1-[[(3s,6z,9s,12r,15r,18r,19s)-9-benzyl-15-[(2r)-butan-2-yl]-6-ethylidene-19-methyl-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-3,12-di(propan-2-yl)-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopent Chemical compound N([C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(/C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)C(C)C)=C\C)C(C)C)[C@H](C)CC)=O)C(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)CCCC(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N 0.000 description 1
- PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N (2r,3r,3as,9ar)-7-fluoro-2-(hydroxymethyl)-6-imino-2,3,3a,9a-tetrahydrofuro[1,2][1,3]oxazolo[3,4-a]pyrimidin-3-ol Chemical compound N=C1C(F)=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 1
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-methylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-n-[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]-4-methylpent Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-2-[3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(CO)C(O)=C1 JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydr Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N (2s,4s,5s)-4-[(1e,3e,5e)-7-[(2r,6r)-6-[(2r,3s,4ar,12bs)-2,3,4a,8,12b-pentahydroxy-3-methyl-1,7,12-trioxo-2,4-dihydrobenzo[a]anthracen-9-yl]-2-methyloxan-3-yl]oxy-7-oxohepta-1,3,5-trienyl]-2,5-dimethyl-1,3-dioxolane-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1O[C@](C)(C(O)=O)O[C@H]1\C=C\C=C\C=C\C(=O)OC1[C@@H](C)O[C@@H](C=2C(=C3C(=O)C4=C([C@]5(C(=O)[C@H](O)[C@@](C)(O)C[C@@]5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N (4S,5R)-N-[4-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]butyl]-N-[3-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]propyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@H]1OC(=N[C@@H]1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N (5'r)-5'-hydroxy-2',5',7'-trimethylspiro[cyclopropane-1,6'-indene]-4'-one Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-[(e)-n-[(1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)amino]-c-methylcarbonimidoyl]-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical group Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\N=C1CC(C)(C)N(O)C(C)(C)C1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7s,9s)-7-[(2s,4r,6s)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,16r)-16-fluoro-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 1,5-bis[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C[C@H]2OC2)C(=O)N(C[C@H]2OC2)C(=O)N1C[C@H]1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,3s,4r,6s)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]-1-nitrosourea Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC2)C2=C1 JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNDRHORZHFPLY-UHFFFAOYSA-N 138154-39-9 Chemical compound O=C1C2=CC(O)=CC=C2N2C=NC3=CC=C(NCCN(CC)CC)C1=C32 CUNDRHORZHFPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diol;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound [Pt].NCC(CN)(CO)CO.OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-iodophenyl)methyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NCC1=CC=CC(I)=C1 PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 2-[4-[(z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]ethyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCC[N+](C)(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 0.000 description 1
- HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]-methylamino]acetamide Chemical compound NC(=O)CN(C)C(=O)N(CCCl)N=O HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 3-[(e)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 0.000 description 1
- WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[2-[2-(3-aminopropanoylamino)ethyldisulfanyl]ethyl]propanamide Chemical compound NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCN WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](I)[C@H](C)O1 PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- LIETVYHJBSLSSW-UHFFFAOYSA-N 4,6,9-trihydroxy-8-methyl-3,4-dihydro-2h-anthracen-1-one Chemical compound OC1CCC(=O)C2=C1C=C1C=C(O)C=C(C)C1=C2O LIETVYHJBSLSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-n-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=S)NC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[1-(2-phenylethyl)azepan-4-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1 HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 4-[2-[4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 0.000 description 1
- CTSNHMQGVWXIEG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-chloroquinoxalin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=C(C(Cl)=CC=C2)C2=N1 CTSNHMQGVWXIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 4-hydroxyphenyl retinamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 5-[(e)-5-[(1s)-2,2-dimethyl-6-methylidenecyclohexyl]-3-methylpent-2-enyl]phenazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1C\C=C(/C)CC[C@@H]1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- PXBZKHOQHTVCSQ-QZTJIDSGSA-N 5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 PXBZKHOQHTVCSQ-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=N1 ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dimethoxy-benzyl)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=NC=2)C)=C1 VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)-5-[(2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl)oxy]-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(OC3OC(C)C(OC4OC(C)C5OC6OC(C)C(=O)CC6OC5C4)C(C3)N(C)C)CC(CC)(O)C(O)C1=C2O GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 78nz2pmp25 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 208000001783 Adamantinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 1
- 208000008884 Aneurysmal Bone Cysts Diseases 0.000 description 1
- NQGMIPUYCWIEAW-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SF 2738 Natural products COc1cc(nc(C=NO)c1SC)-c1ccccn1 NQGMIPUYCWIEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101000642536 Apis mellifera Venom serine protease 34 Proteins 0.000 description 1
- 101100208110 Arabidopsis thaliana TRX4 gene Proteins 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRCNRVYVCHHIJP-AQBORDMYSA-N Arg-Lys-Glu-Val-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DRCNRVYVCHHIJP-AQBORDMYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000016904 Armadillo Domain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014223 Armadillo Domain Proteins Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108700032558 Aspergillus restrictus MITF Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001263180 Auriparus flaviceps Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N Azatyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=N1 YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical class C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100510615 Caenorhabditis elegans lag-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100372806 Caenorhabditis elegans vit-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001843 Carotid Body Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000037211 Carotid body tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- PPASFTRHCXASPY-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NCCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 Chemical compound Cl.Cl.NCCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 PPASFTRHCXASPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N Crambescidin 816 Natural products C1CC=CC(CC)OC11NC(N23)=NC4(OC(C)CCC4)C(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)CC(O)CCN)C3(O)CCC2C1 DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N Curacin A Natural products C=CCC(OC)CCC(C)=CC=CCCC=CC1CSC(C2C(C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N Curacin A Chemical compound C=CC[C@H](OC)CC\C(C)=C\C=C\CC\C=C/[C@@H]1CSC([C@H]2[C@H](C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N Cytostatin Natural products CC=CC=CC=CC(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N D-asperlin Natural products CC1OC1C1C(OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289632 Dasypodidae Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- 101100425276 Dictyostelium discoideum trxD gene Proteins 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N Dioxamycin Natural products CC1OC(C)(C(O)=O)OC1C=CC=CC=CC(=O)OC1C(C)OC(C=2C(=C3C(=O)C4=C(C5(C(=O)C(O)C(C)(O)CC5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 102100027088 Dual specificity protein phosphatase 5 Human genes 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin SA Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C(C64CC6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N Enpromate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#C)(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NC1CCCCC1 NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003364 Extraskeletal myxoid chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100028652 Gamma-enolase Human genes 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010051815 Glutamyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101100118545 Holotrichia diomphalia EGF-like gene Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001058231 Homo sapiens Gamma-enolase Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000633445 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 108700022013 Insecta cecropin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N L-lombricine Chemical compound NC(=[NH2+])NCCOP([O-])(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 241000282852 Lama guanicoe Species 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N Leinamycin Chemical compound N([C@@H](C=1SC=C(N=1)\C=C/C=C/C(=O)[C@H](O)/C=C(C)/CC1)C)C(=O)C[C@@]21S(=O)SC(=O)[C@]2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N Leinamycin Natural products C1CC(C)=CC(O)C(=O)C=CC=CC(N=2)=CSC=2C(C)NC(=O)CC21S(=O)SC(=O)C2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N Leptolstatin Natural products CC(CC=CC(=CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CC(=CCO)C)C)C=C(C)/C=C/C1CC=CC(=O)O1 LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N 0.000 description 1
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N Mannostatin A Natural products CSC1C(N)C(O)C(O)C1O BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108700021154 Metallothionein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100028708 Metallothionein-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100499378 Mus musculus Dll3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100154863 Mus musculus Txndc2 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCNC(C)=O BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- BUSGWUFLNHIBPT-UHFFFAOYSA-N Nisamycin Natural products O=C1C2OC2C(C=CC=CC=CC(=O)O)(O)C=C1NC(=O)C=CC=CC1CCCCC1 BUSGWUFLNHIBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N Ophiocordin Natural products OC1=CC(C(=O)O)=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC1C(OC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CCCNC1 VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N Palauamine Natural products C1N2C(=O)C3=CC=CN3C3N=C(N)NC32C2C1C(CN)C(Cl)C12NC(N)=NC1O VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N Parabactin Natural products CC1OC(=NC1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033963 Parathyroid tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N Phenazinomycin Natural products C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1CC=C(C)CCC1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N Rubiginone B1 Natural products C1C(C)CC(O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N S-butyl-DL-homocysteine (S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CCC(N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005173 SERPIN-B5 Proteins 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N Sarcophytol A Chemical compound CC(C)C/1=C/C=C(C)/CC\C=C(C)\CC\C=C(C)\C[C@@H]\1O YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N 0.000 description 1
- 102100030333 Serpin B5 Human genes 0.000 description 1
- 102100035712 Serrate RNA effector molecule homolog Human genes 0.000 description 1
- 108010036039 Serrate-Jagged Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100226845 Strongylocentrotus purpuratus EGF2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100226846 Strongylocentrotus purpuratus EGF3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029540 Structural maintenance of chromosomes protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N Tetrazomine Natural products C1=CC=2CC(N34)C(N5C)C(CO)CC5C4OCC3C=2C(OC)=C1NC(=O)C1NCCCC1O WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGGKUQISSWRJJ-XLTUSUNSSA-N Thiocoraline Chemical compound O=C([C@H]1CSSC[C@@H](N(C(=O)CNC2=O)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(SC[C@@H](C(=O)NCC(=O)N1C)NC(=O)C=1C(=CC3=CC=CC=C3N=1)O)=O)CSC)N(C)[C@H](CSC)C(=O)SC[C@@H]2NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1O UPGGKUQISSWRJJ-XLTUSUNSSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005656 Ubiquitin Thiolesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241001416176 Vicugna Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N Zanoterone Chemical compound C1C2=NN(S(C)(=O)=O)C=C2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZWKZQDOSJAGGF-VRSYWUPDSA-N [(1s,2e,7s,10e,12r,13r,15s)-12-hydroxy-7-methyl-9-oxo-8-oxabicyclo[11.3.0]hexadeca-2,10-dien-15-yl] 2-(dimethylamino)acetate Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](OC(=O)CN(C)C)C[C@H]21 ZZWKZQDOSJAGGF-VRSYWUPDSA-N 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2r,3s)-2-[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N [(7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-7,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N [(8e,10e,12e)-7-hydroxy-6-methyl-2-(3-methyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl)tetradeca-8,10,12-trien-5-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C\C=C\C=C\C=C\C(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- XASGSSXPZXRXFL-UHFFFAOYSA-L [1-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine;platinum(2+);sulfate Chemical compound [Pt+2].[O-]S([O-])(=O)=O.NCC1(CN)CCCCC1 XASGSSXPZXRXFL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N [1-[[[(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-octadecylsulfanylpropan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N [acetyl(methylcarbamoyl)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)ON(C(C)=O)C(=O)NC JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- SAZUGELZHZOXHB-UHFFFAOYSA-N acecarbromal Chemical compound CCC(Br)(CC)C(=O)NC(=O)NC(C)=O SAZUGELZHZOXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N acylfulvene Natural products CC1(O)C(=O)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007801 affinity label Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 208000008524 alveolar soft part sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010949 ambamustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N andrographolide Natural products CC1(CO)C(O)CCC2(C)C(CC=C3/C(O)OCC3=O)C(=C)CCC12 ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N aphidicolin glycinate Chemical compound C1[C@]23[C@]4(C)CC[C@H](O)[C@](C)(CO)[C@H]4CC[C@@H]3C[C@@H]1[C@@](COC(=O)CN)(O)CC2 IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N 0.000 description 1
- 229940076005 apoptosis modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055530 arginyl-tryptophyl-N-methylphenylalanyl-tryptophyl-leucyl-methioninamide Proteins 0.000 description 1
- 230000010516 arginylation Effects 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N asulacrine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011088 asulacrine Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229950006933 atrimustine Drugs 0.000 description 1
- 210000003192 autonomic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 108010093000 axinastatin 2 Proteins 0.000 description 1
- OXNAATCTZCSVKR-AVGVIDKOSA-N axinastatin 2 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OXNAATCTZCSVKR-AVGVIDKOSA-N 0.000 description 1
- UZCPCRPHNVHKKP-UHFFFAOYSA-N axinastatin 2 Natural products CC(C)CC1NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(Cc4ccccc4)NC(=O)C(NC1=O)C(C)C)C(C)C UZCPCRPHNVHKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092978 axinastatin 3 Proteins 0.000 description 1
- ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N axinastatin 3 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)C(C)C)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N 0.000 description 1
- RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N axinastatin 3 Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(Cc4ccccc4)NC1=O)C(C)C RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRHLMSBCOPRFNA-UHFFFAOYSA-M azanide 2-oxidoacetate platinum(4+) Chemical compound N[Pt]1(N)OCC(=O)O1 GRHLMSBCOPRFNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N azatepa Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N balanol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(=O)O[C@H]2[C@H](CNCCC2)NC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1O XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012080 benign lipomatous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002370 bisnafide Drugs 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000004571 bone carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950002361 budotitane Drugs 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950009338 caracemide Drugs 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010667 cedefingol Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAASNKBYBFGDN-UHFFFAOYSA-N chembl1214554 Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JOAASNKBYBFGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGMIPUYCWIEAW-OVCLIPMQSA-N chembl1834105 Chemical compound O/N=C/C1=C(SC)C(OC)=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 NQGMIPUYCWIEAW-OVCLIPMQSA-N 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N chembl499423 Chemical compound O1[C@@H](CC)CCCC[C@]11NC(N23)=N[C@]4(O[C@H](C)CCC4)[C@@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)C[C@@H](O)CCN)[C@@]3(O)CC[C@H]2C1 DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010240 chromophobe renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical class C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N conagenin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)C(=O)N[C@@](C)(CO)C(O)=O GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007258 crisnatol Drugs 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical class C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOMDZQSPRDYARS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene titanium Chemical compound [Ti].C1C=CC=C1.C1C=CC=C1 KOMDZQSPRDYARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010041566 cypemycin Proteins 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N cytarabine ocfosfate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N 0.000 description 1
- 229950006614 cytarabine ocfosfate Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N d06307 Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J dexormaplatin Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- 229950001640 dexormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950005878 dexverapamil Drugs 0.000 description 1
- 229950010621 dezaguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- CZLKTMHQYXYHOO-QTNFYWBSSA-L disodium;(2s)-2-[(2-phosphonatoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP([O-])([O-])=O CZLKTMHQYXYHOO-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L disodium;(2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- AOARVGJNIOXRPG-UHFFFAOYSA-L dodecyl-[3-[dodecyl(dimethyl)azaniumyl]-2-hydroxypropyl]-dimethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC(O)C[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCC AOARVGJNIOXRPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229960005510 duocarmycin SA Drugs 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 229950005678 ecomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950011461 edelfosine Drugs 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002046 eflornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950001022 enpromate Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 229950001426 erbulozole Drugs 0.000 description 1
- KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N erbulozole Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC1 KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- HYSIJEPDMLSIQJ-UHFFFAOYSA-N ethanolate;1-phenylbutane-1,3-dione;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC(=O)[CH-]C(=O)C1=CC=CC=C1.CC(=O)[CH-]C(=O)C1=CC=CC=C1 HYSIJEPDMLSIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N 0.000 description 1
- HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N ethyl n-[4-[[(2r,4r)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methylsulfanyl]phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000010073 fibrogenesis imperfecta ossium Diseases 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 150000002211 flavins Chemical class 0.000 description 1
- 229950006000 flezelastine Drugs 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229950005682 flurocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229950004217 forfenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N fosquidone Chemical compound C=1N2CC3=CC=CC=C3C(C)C2=C(C(C2=CC=C3)=O)C=1C(=O)C2=C3OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005611 fosquidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 239000002406 gelatinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- TZBDEVBNMSLVKT-UHFFFAOYSA-N idramantone Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(O)CC2C3=O TZBDEVBNMSLVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009926 idramantone Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N ilomastat Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)CC(=O)NO)=CNC2=C1 NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- 229960003696 ilomastat Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 229960003795 iobenguane (123i) Drugs 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229950000855 iroplact Drugs 0.000 description 1
- 229950010984 irsogladine Drugs 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N itasetron Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)N[C@H](C1)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N 0.000 description 1
- 229950007654 itasetron Drugs 0.000 description 1
- GQWYWHOHRVVHAP-DHKPLNAMSA-N jaspamide Chemical compound C1([C@@H]2NC(=O)[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3Br)N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C)C[C@@H](OC(=O)C2)C)=CC=C(O)C=C1 GQWYWHOHRVVHAP-DHKPLNAMSA-N 0.000 description 1
- 108010052440 jasplakinolide Proteins 0.000 description 1
- GQWYWHOHRVVHAP-UHFFFAOYSA-N jasplakinolide Natural products C1C(=O)OC(C)CC(C)C=C(C)CC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N(C)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2Br)C(=O)NC1C1=CC=C(O)C=C1 GQWYWHOHRVVHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091711 kahalalide F Proteins 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 201000005252 lipomatous cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N losoxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N mannostatin A Chemical compound CS[C@@H]1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700025096 meterelin Proteins 0.000 description 1
- KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N meturedepa Chemical compound C1C(C)(C)N1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1(C)C QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009847 meturedepa Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical class CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008541 mirimostim Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N mitindomide Chemical compound C1=C[C@@H]2[C@@H]3[C@H]4C(=O)NC(=O)[C@H]4[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]21 DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001314 mitindomide Drugs 0.000 description 1
- 229950002137 mitocarcin Drugs 0.000 description 1
- 229950000911 mitogillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 108010026677 mitomalcin Proteins 0.000 description 1
- 229950007612 mitomalcin Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229950008012 mofarotene Drugs 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L motexafin lutetium hydrate Chemical compound O.[Lu+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N n-[(2s,3s)-1,3-dihydroxyoctadecan-2-yl]acetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJJGDUYVQCBMC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n'-[3-[3-(ethylamino)propylamino]propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CCNCCCNCCCNCCCNCC UMJJGDUYVQCBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRINSSLBPNLASA-FOCLMDBBSA-N n-methyl-n-[(e)-(n-methylanilino)diazenyl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)\N=N\N(C)C1=CC=CC=C1 WRINSSLBPNLASA-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 239000002073 nanorod Substances 0.000 description 1
- 108010032539 nartograstim Proteins 0.000 description 1
- 229950010676 nartograstim Drugs 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N osaterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N 0.000 description 1
- 229950006466 osaterone Drugs 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950002610 otelixizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 208000012988 ovarian serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003709 ovarian serous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N palau'amine Chemical compound N([C@@]12[C@@H](Cl)[C@@H]([C@@H]3[C@@H]2[C@]24N=C(N)N[C@H]2N2C=CC=C2C(=O)N4C3)CN)C(N)=N[C@H]1O VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 201000010279 papillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005163 papillary serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- LPHSYQSMAGVYNT-UHFFFAOYSA-N pazelliptine Chemical compound N1C2=CC=NC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(NCCCN(CC)CC)C1=C2 LPHSYQSMAGVYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006361 pazelliptine Drugs 0.000 description 1
- DOHVAKFYAHLCJP-UHFFFAOYSA-N peldesine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC=C1CC1=CC=CN=C1 DOHVAKFYAHLCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000039 peldesine Drugs 0.000 description 1
- 229950006960 peliomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 235000005693 perillyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N phenalamide A1 Natural products CC(CO)NC(=O)C(=CC=CC=C/C=C/C(=C/C(C)C(O)C(=CC(C)CCc1ccccc1)C)/C)C LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 229950001030 piritrexim Drugs 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N plomestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(CC#C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- 229950004541 plomestane Drugs 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 201000002267 posterior uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004356 riboprine Drugs 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003733 romurtide Drugs 0.000 description 1
- 108700033545 romurtide Proteins 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N sarcophytol N Natural products CC(C)C1=CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CC1O YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229950009089 simtrazene Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229950004225 sonermin Drugs 0.000 description 1
- 229950004796 sparfosic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N spicamycin Chemical compound O1[C@@H](C(O)CO)[C@H](NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2 YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N spicamycin Natural products O1C(C(O)CO)C(NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)C(O)C(O)C1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 108010032486 splenopentin Proteins 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000024642 stem cell division Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229950007841 sulofenur Drugs 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N tacedinaline Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950002687 talisomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N tcn-p Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N teloxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1NC2=C3C(=O)C=CC(=O)C3=C(O)C3=C2C1=CC=C3NCCNC RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229950008703 teroxirone Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N tetrazomine Chemical compound C=1([C@@H]2CO[C@@H]3[C@H]4C[C@@H](CO)[C@H](N4C)[C@@H](N23)CC=1C=C1)C(OC)=C1NC(=O)C1NCCC[C@H]1O WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N thalicarpine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(C[C@H]3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 108010062880 thiocoraline Proteins 0.000 description 1
- UPGGKUQISSWRJJ-UHFFFAOYSA-N thiocoraline Natural products CN1C(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C=2C(=CC3=CC=CC=C3N=2)O)CSC(=O)C(CSC)N(C)C(=O)C(N(C(=O)CNC2=O)C)CSSCC1C(=O)N(C)C(CSC)C(=O)SCC2NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1O UPGGKUQISSWRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 108010013515 thymopoietin receptor Proteins 0.000 description 1
- 229950010183 thymotrinan Drugs 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960000538 trimetrexate glucuronate Drugs 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 208000025443 tumor of adipose tissue Diseases 0.000 description 1
- 208000017997 tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N turosteride Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC(C)C)[C@@]2(C)CC1 WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N 0.000 description 1
- 229950007816 turosteride Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N veramine Natural products O1C2CC3C4CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC=C3C2(C)C(C)C21CCC(C)CN2 XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N vinepidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 229950004393 visilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- DVPVGSLIUJPOCJ-XXRQFBABSA-N x1j761618a Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(=O)CN(C)C)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(=O)CN(C)C)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 DVPVGSLIUJPOCJ-XXRQFBABSA-N 0.000 description 1
- 229950005561 zanoterone Drugs 0.000 description 1
- 229950003017 zeniplatin Drugs 0.000 description 1
- FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N zinostatin stimalamer Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1OC1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(C)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N 0.000 description 1
- 229950009233 zinostatin stimalamer Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
Abstract
DLL3 결합 단백질, 및 CD3에 결합하는 도메인, 반감기 연장 도메인, 및 DLL3에 결합하는 도메인(예컨대, 본원에 제공된 바와 같은 DLL3 결합 단백질)을 포함하는 DLL3 표적화 다중특이적 단백질(예컨대, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질)이 본원에 제공된다. 또한, 이의 약학 조성물뿐만 아니라 이러한 DLL3 결합 단백질, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제조하기 위한 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포가 제공된다. 또한, 질환, 병태 및 장애의 예방, 및/또는 치료에서 개시된 DLL3 결합 단백질, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용하는 방법이 개시된다.
Description
상호 참조
본 출원은 2018년 9월 25일에 출원된 미국 가출원 제62/736,368호; 2018년 9월 25일에 출원된 제62/736,358호; 및 2019년 7월 22일에 출원된 제62/877,227호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다. 2019년 9월 25일에 생성된 상기 ASCII 사본의 이름은 47517-733_601_SL.txt이며, 크기는 951,519 바이트이다.
개별 세포 또는 특정 세포 유형의 선택적 파괴는 다양한 임상 환경에서 종종 바람직하다. 예를 들어, 암 요법의 일차 목표는 건강한 세포와 조직은 온전하고 손상되지 않은 상태로 두면서 종양 세포를 특이적으로 파괴하는 것이다. 이러한 한 가지 방법은 종양에 대한 면역 반응을 유도하여 자연 살해(NK) 세포 또는 세포독성 T 림프구(CTL)와 같은 면역 효과기 세포가 종양 세포를 공격하고 파괴하도록 하는 것이다.
DLL3의 과발현과 관련된 종양성 질환, 예컨대 신경내분비 종양을 치료하기 위해 이용가능한 추가 옵션을 갖는 것이 여전히 필요하다. 본 개시내용은 특정 구현예에서 종양 표적 세포의 표면 상의 DLL3에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 단백질 및 본원에 기재된 바와 같은 DLL3 결합 도메인을 함유하는 삼중특이적 단백질과 같은 다중특이적 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 DDL3의 발현과 관련된 징후를 진단 및 치료하기 위해 사용될 수 있는 델타 유사 리간드 3(DLL3) 결합 단백질, 또는 상기 언급된 바와 같은 다중특이적 단백질을 제공한다.
일 구현예는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질로서, 상기 단백질은 (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편인 제1 도메인(A); (b) 인간 혈청 알부민 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제2 도메인(B); 및 (c) DLL3 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제3 도메인(C)을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제공한다.
일부 구현예에서, 도메인은 순서 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH로 연결되거나, 또는 링커 L1 및 L2에 의해, 순서 H2N-(A)-L1-(B)-L2-(C)-COOH, H2N-(A)-L1-(C)-L2-(B)-COOH, H2N-(B)-L1-(A)-L2-(C)-COOH, H2N-(B)-L1-(C)-L2-(A)-COOH, H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-L1-(A)-L2-(B)-COOH로 연결된다.
일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 친화성 성숙된 결합 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 결합 분자는 DLL3 단백질에 특이적으로 결합하는 모 분자로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 결합 DLL3 결합 분자는 DLL3 단백질에 대한 모 분자의 결합 친화성보다 약 2배 내지 약 50배 큰 DLL3 단백질에 대한 결합 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1-52로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, CDR1은 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하며, CDR2는 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, CDR3은 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 495-528로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 937-970으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1379-1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 53-86으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 529-809로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 971 내지 1251로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1379-1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 87-367로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 810-884로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 1252 내지 1326으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1692 내지 1768로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1항의 DDL3 표적화 삼중특이적 단백질로서, 제3 도메인(C)은 서열번호 368-442로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 DDL3 표적화 삼중특이적 단백질.
일 구현예는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질로서, 상기 단백질은 (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편인 제1 도메인(A); (b) 인간 혈청 알부민 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제2 도메인(B); 및 (c) DLL3에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제3 도메인(C)으로서, 제3 도메인은 서열번호 68 또는 서열번호 75의 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 68 또는 서열번호 75로부터 유래된 것인 제3 도메인을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제공한다.
일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 75로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 제3 도메인은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, CDR1은 하기 서열: X1X2X3X4X5X6X7SX8A를 포함하며, CDR2는 하기 서열: GJ1SJ2J3GJ4J5J6YJ7J8SVKG(서열번호 1894)를 포함하고, CDR3은 하기 서열: Z1Z2Z3Z4Z5Z6Z7Z8Z9를 포함한다.
일부 구현예에서:
X1은 A, D, E, F, G, H, K, L, M, N, Q, R, S, V, W, 또는 Y이고;
X2는 D, E, H, K, M, P, R, S, T, 또는 Y이며;
X3은 A, D, G, H, K, N, P, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
X4는 K, S, 또는 V이며;
X5는 A, F, G, H, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, 또는 Y이고;
X6은 D, F, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, V, 또는 Y이며;
X7은 L, 또는 M이고;
X8은 I, L, M, S, T, 또는 V이다.
일부 구현예에서:
J1은 I, 또는 V이고;
J2는 A, D, E, G, H, I, K, L, N, P, Q, R, S, T, V, 또는 Y이며;
J3은 A, D, E, G, H, N, R, 또는 T이고;
J4는 H, P, R, 또는 S이며;
J5는 A, H, I, K, M, N, Q, R, T, 또는 V이고;
J6은 A, D, G, H, I, L, M, N, S, T, V, 또는 Y이며;
J7은 A, F, I, L, M, R, S, T, V, 또는 Y이고;
J8은 A, D, E, G, H, K, L, N, R, S, 또는 V이다.
일부 구현예에서:
Z1은 L, 또는 Y이고;
Z2는 D, E, G, H, K, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이며;
Z3은 Q, 또는 W이고;
Z4는 A, D, E, G, H, I, K, L, M, P, R, S, T, 또는 V이며;
Z5는 A, D, E, G, N, R, S, T, 또는 Y이고;
Z6은 A, P, R, 또는 S이며;
Z7은 A, D, F, G, H, L, M, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
Z8은 A, G, I, K, P, Q, R, S, 또는 T이며;
Z9는 F, H, 또는 Y이다.
일부 구현예에서, 링커 L1 및 L2는 각각 독립적으로 (GS)n(서열번호 1809), (GGS)n(서열번호 1810), (GGGS)n(서열번호 1811), (GGSG)n(서열번호 1812), (GGSGG)n(서열번호 1813), 또는 (GGGGS)n(서열번호 1814)로부터 선택되고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이며, 또는 GGGGSGGGS(서열번호 1808)이다. 일부 구현예에서, 도메인은 순서 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH로 연결되거나 또는 링커 L1 및 L2에 의해 H2N-(A)-L1-(B)-L2-(C)-COOH의 순서로 연결된다.
일 구현예는 하기 식을 포함하는 DLL3 결합 단백질로서:
f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4
상기 식에서, r1은 상보성 결정 영역 1(CDR1)이고 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; r2는 CDR2이고, 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; r3은 CDR3이고, 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; f1, f2, f3 및 f4는 프레임워크 잔기인 것인 DLL3 결합 단백질을 제공한다.
일 구현예는 본 개시내용에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법을 제공한다.
일 구현예는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질로서, 상기 단백질은 (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) DLL3 단백질에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, 도메인은 순서 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH로 연결된다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 친화성 성숙된 결합 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 결합 분자는 DLL3 단백질에 특이적으로 결합하는 모 분자로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 결합 분자는 친화성 성숙의 라운드 후 DLL3에 특이적으로 결합하는 모 분자로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙의 라운드는 DLL3 단백질에 대한 파아지 디스플레이 라이브러리를 패닝(panning)하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 파아지 디스플레이 라이브러리는 모 분자의 하나 이상의 잔기를 돌연변이시킴으로써 생성된다. 일부 구현예에서, 파아지 디스플레이 라이브러리는 모 분자로부터 유래된 하나 이상의 분자를 발현한다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 결합 분자는 모 분자로부터 유래된 하나 이상의 분자로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 DLL3 결합 분자는 DLL3 단백질에 대한 모 분자의 결합 친화성보다 더 큰 DLL3 단백질에 대한 결합 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 결합 DLL3 결합 분자는 DLL3 단백질에 대한 모 분자의 결합 친화성보다 약 2배 내지 약 50배 큰 DLL3 단백질에 대한 결합 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 결합 DLL3 결합 분자는 DLL3 단백질에 대한 모 분자의 결합 친화성보다 약 3배 큰 DLL3 단백질에 대한 결합 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1-52로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 1327-1768 및 1889로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 495-528로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 495-528로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 937-970으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 937-970으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1379-1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 1379 내지 1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 53-86으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 80% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 529-809로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 529-809로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 971 내지 1251로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1379-1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 1379 내지 1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 87-367로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 810-884로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 810 내지 884로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 1252 내지 1326으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 1252 내지 1326으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1692 내지 1768로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 1692 내지 1768로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 368-442로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함한다.
일 구현예는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질로서, 상기 단백질은 (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) DLL3에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)으로서, 제3 도메인은 서열번호 68의 서열을 포함하거나 서열번호 68로부터 유래되는 것인 제3 도메인(C)을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 68로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 서열번호 68은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR1은 하기 서열: GX1X2X3X4X5NX6X7X8을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 하기 서열: GJ1SJ2J3J4J5J6J7J8J9J10SJ11KJ12(서열번호 1895)를 포함한다.
일부 구현예에서, CDR3은 하기 서열: Z1Z2Z3Z4Z5Z6Z7Z8Z9Z10Z11을 포함한다. 일부 구현예에서:
X1은 A, E, F, G, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
X2는 A, G, I, K, P, R, S, T, 또는 V이며;
X3은 A, D, F, K, L, N, P, Q, R, S, T, 또는 Y이고;
X4는 A, D, F, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, 또는 Y이며;
X5는 F, I, K, L, M, N, R, S, T, 또는 V이고;
X6은 A, 또는 G이며;
X7은 F, I, L, M, T, V, 또는 Y이고;
X8은 A, 또는 G이다.
일부 구현예에서:
J1은 I, 또는 V이고;
J2는 A, K, P, R, 또는 S이며;
J3은 D, 또는 N이고;
J4는 D, E, G, K, N, Q, R, S, T, 또는 Y이며;
J5는 S, 또는 T이고;
J6은 A, E, F, H, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이며;
J7은 A, I, L, M, V, 또는 Y이고;
J8은 D, F, H, I, L, N, S, T, V, 또는 Y이며;
J9는 A, D, E, F, G, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
J10은 A, D, E, G, K, Q, S, 또는 V이며;
J11은 A, 또는 V이고;
J12는 G, 또는 V이다.
일부 구현예에서:
Z1은 F, 또는 Y이고;
Z2는 G, H, I, K, N, R, S, 또는 T이며;
Z3은 A, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, 또는 Y이고;
Z4는 A, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이며;
Z5는 A, C, D, E, G, H, I, K, L, N, P, Q, R, S, T, W, 또는 Y이고;
Z6은 G, K, L, R, 또는 T이며;
Z7은 A, G, H, L, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
Z8은 A, D, E, G, H, P, Q, S, T, W, 또는 Y이며;
Z9는 A, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
Z10은 A, G, K, P, R, S, T, 또는 V이며;
Z11은 A, F, S, 또는 Y이다.
일 구현예는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질로서, 상기 단백질은 (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) DLL3에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)으로서, 제3 도메인은 서열번호 75의 서열을 포함하거나 또는 서열번호 75로부터 유래되는 것인 제3 도메인(C)을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, 서열번호 75는 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, CDR1은 하기 서열: X1X2X3X4X5X6X7SX8A를 포함하며, CDR2는 하기 서열: GJ1SJ2J3GJ4J5J6YJ7J8SVKG(서열번호 1894)를 포함하고, CDR3은 하기 서열: Z1Z2Z3Z4Z5Z6Z7Z8Z9를 포함한다.
일부 구현예에서:
X1은 A, D, E, F, G, H, K, L, M, N, Q, R, S, V, W, 또는 Y이고;
X2는 D, E, H, K, M, P, R, S, T, 또는 Y이며;
X3은 A, D, G, H, K, N, P, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
X4는 K, S, 또는 V이며;
X5는 A, F, G, H, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, 또는 Y이고;
X6은 D, F, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, V, 또는 Y이며;
X7은 L, 또는 M이고;
X8은 I, L, M, S, T, 또는 V이다.
일부 구현예에서:
J1은 I, 또는 V이고;
J2는 A, D, E, G, H, I, K, L, N, P, Q, R, S, T, V, 또는 Y이며;
J3은 A, D, E, G, H, N, R, 또는 T이고;
J4는 H, P, R, 또는 S이며;
J5는 A, H, I, K, M, N, Q, R, T, 또는 V이고;
J6은 A, D, G, H, I, L, M, N, S, T, V, 또는 Y이며;
J7은 A, F, I, L, M, R, S, T, V, 또는 Y이고;
J8은 A, D, E, G, H, K, L, N, R, S, 또는 V이다.
일부 구현예에서:
Z1은 L, 또는 Y이고;
Z2는 D, E, G, H, K, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이며;
Z3은 Q, 또는 W이고;
Z4는 A, D, E, G, H, I, K, L, M, P, R, S, T, 또는 V이며;
Z5는 A, D, E, G, N, R, S, T, 또는 Y이고;
Z6은 A, P, R, 또는 S이며;
Z7은 A, D, F, G, H, L, M, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
Z8은 A, G, I, K, P, Q, R, S, 또는 T이며;
Z9는 F, H, 또는 Y이다.
일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 인간화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 단일 도메인 항체, VHH 도메인, scFv, VH 도메인, VL 도메인, Fab, Fab', 비-Ig 도메인, 리간드, 노틴(knottin), 또는 DLL3에 특이적으로 결합하는 소분자 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 도메인(B)은 벌크 혈청 단백질에 결합한다. 일부 구현예에서, 제2 도메인(B)은 단일 도메인 항체, VHH 도메인, scFv, VH 도메인, VL 도메인, Fab, Fab', 비-Ig 도메인, 리간드, 노틴, 또는 벌크 혈청 단백질에 특이적으로 결합하는 소분자 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 도메인(B)은 벌크 혈청 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 벌크 혈청 단백질은 알부민, 트랜스페린, IgG1, IgG2, IgG4, IgG3, IgA 단량체, 인자 XIII, 피브리노겐, IgE, 오량체성 IgM, 또는 Igκ가 없는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 벌크 혈청 단백질은 알부민을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 도메인(B)은 서열번호 1769-1778로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 도메인(B)은 서열번호 1774와 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 도메인(A)은 단일 도메인 항체, VHH 도메인, scFv, VH 도메인, VL 도메인, Fab, Fab', 비-Ig 도메인, 리간드, 노틴, 또는 CD3에 특이적으로 결합하는 소분자 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 도메인(A)은 서열번호 1793-1807로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 하기 식을 포함한다:
f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4
상기 식에서, r1은 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하고; r2는 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; r3은 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하고; f1, f2, f3 및 f4는 프레임워크 잔기이다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도메인 C 및 B는 링커 L1에 의해 연결되고, 도메인 B 및 A는 링커 L2에 의해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커 L1 및 L2는 각각 독립적으로 (GS)n(서열번호 1809), (GGS)n(서열번호 1810), (GGGS)n(서열번호 1811), (GGSG)n(서열번호 1812), (GGSGG)n(서열번호 1813), 또는(GGGGS)n(서열번호 1814)으로부터 선택되고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 링커 L1 및 L2는 각각 독립적으로 (GGGGS)4(서열번호 1817) 또는 (GGGGS)3(서열번호 1818)이다. 일부 구현예에서, 단백질은 약 0.1 nM 내지 약 50 nM의 결합 친화성(Kd)으로 DLL3에 결합한다. 일부 구현예에서, 단백질은 인간 DLL3, 시노몰구스 DLL3, 또는 인간 및 시노몰구스 DLL3 둘 모두에 결합한다. 일부 구현예에서, 단백질은 약 80 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, 단백질은 약 50 내지 약 75 kDa이다. 일부 구현예에서, 단백질은 약 60 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, 단백질은 적어도 약 50시간의 제거 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 단백질은 적어도 약 100시간의 제거 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, 단백질은 동일한 DLL3에 대해 IgG와 비교하여 증가된 조직 침투를 갖는다. 일부 구현예에서, 도메인은 순서 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH로 연결된다.
일 구현예는 (i) 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 또는 본 개시내용에 따른 DLL3 결합 단백질, 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구현예는 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 결합 단백질을 제조하는 방법으로서, 방법은: i) DLL3 단백질 또는 이의 단편을 제공하는 단계; ii) DLL3 결합 단백질의 재조합 라이브러리를 DLL3 단백질 또는 이의 단편에 노출시키는 단계; iii) 라이브러리로부터 상기 올리고머에 특이적으로 결합하는 DLL3 결합 단백질 또는 이의 유도체를 선택하는 단계; 및 (iv) 단계 (iii)에서 확인된 DLL3 결합 단백질을 사용하여 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질의 재조합 라이브러리는 상기 DLL3 단백질을 사용하여 재조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 시험관내에서 DLL3 단백질에 노출된다. 일부 구현예에서, 재조합 라이브러리는 박테리오파아지의 표면 상에서 발현된다. 일부 구현예에서, 재조합 라이브러리는 효모 세포의 표면 상에서 발현된다. 일부 구현예에서, 재조합 라이브러리는 박테리아 세포의 표면 상에서 발현된다. 일부 구현예에서, 재조합 라이브러리는 RNA-단백질 융합으로서 발현된다. 일부 구현예에서, 재조합 라이브러리는 scFv 라이브러리 또는 Fab 라이브러리이다. 일부 구현예에서, 재조합 항체 라이브러리는 단일 도메인 라이브러리이다.
일 구현예는 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 생산 방법으로서, 상기 방법은 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 DLL3 삼중특이적 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주를 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 발현을 허용하는 조건 하에 배양하는 단계 및 배양으로부터 생산된 단백질을 회수 및 정제하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
일 구현예는 하기 식을 포함하는 DLL3 결합 단백질로서:
f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4
상기 식에서, r1은 상보성 결정 영역 1(CDR1)이고, 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하고; r2는 CDR2이고, 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; r3은 CDR3이고, 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하고; f1, f2, f3 및 f4는 프레임워크 잔기인 것인 DLL3 결합 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질은 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질은 서열번호 1-52로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질은 서열번호 53-86으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질은 서열번호 87-367로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질은 서열번호 368-442로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함한다. 일 구현예는 서열번호 68의 서열을 포함하는 모 DLL3 결합 단백질로부터 유래된 DLL3 결합 단백질을 제공한다. 일 구현예는 서열번호 75의 서열을 포함하는 모 DLL3 결합 단백질로부터 유래되거나 또는 서열번호 75의 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질을 제공한다.
일 구현예는 본 개시내용에 따른 DLL3 결합 단백질을 제조하는 방법으로서, 방법은: i) DLL3 단백질 또는 이의 단편을 제공하는 단계; ii) DLL3 결합 단백질의 재조합 라이브러리를 DLL3 단백질 또는 이의 단편에 노출시키는 단계; iii) 라이브러리로부터 상기 올리고머에 특이적으로 결합하는 DLL3 결합 단백질 또는 이의 유도체를 선택하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질의 재조합 라이브러리는 상기 DLL3 단백질을 사용하여 재조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 시험관내에서 DLL3 단백질에 노출된다. 일부 구현예에서, 재조합 라이브러리는 박테리오파아지의 표면 상에서 발현된다. 일부 구현예에서, 재조합 라이브러리는 효모 세포의 표면 상에서 발현된다. 일부 구현예에서, 재조합 라이브러리는 박테리아 세포의 표면 상에서 발현된다. 일부 구현예에서, 재조합 라이브러리는 RNA-단백질 융합으로서 발현된다. 일부 구현예에서, 재조합 라이브러리는 scFv 라이브러리 또는 Fab 라이브러리이다. 일부 구현예에서, 재조합 항체 라이브러리는 단일 도메인 라이브러리이다.
일 구현예는 본 개시내용에 따른 DLL3 결합 단백질의 생산 방법으로서, 상기 방법은 본 개시내용에 따른 DLL3 결합 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주를 DLL3 결합 단백질의 발현을 허용하는 조건 하에 배양하는 단계 및 배양으로부터 생산된 단백질을 회수 및 정제하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
일 구현예는 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 본 개시내용에 따른 DLL3 결합 단백질, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 방법은 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 본 개시내용에 따른 DLL3 결합 단백질, 또는 본원에 제공된 바와 같은 약학 조성물과 조합된 제제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 또는 DLL3 결합 단백질은 DLL3을 발현하는 종양 세포에 선택적으로 결합한다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 DLL3을 발현하는 종양 세포의 T 세포 사멸을 매개한다. 일부 구현예에서, 종양성 질환은 고형 종양 질환을 포함한다. 일부 구현예에서, 고형 종양 질환은 폐암, 위암, 난소암, 또는 삼중 음성 유방암을 포함한다. 일부 구현예에서, 고형 종양 질환은 전이성이다.
일 구현예는 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 DLL3 결합 도메인을 포함하는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 또는 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 또는 DLL3 결합 단백질은 DLL3을 발현하는 종양 세포에 선택적으로 결합한다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 DLL3을 발현하는 종양 세포의 T 세포 사멸을 지시한다. 일부 구현예에서, 종양성 질환은 고형 종양 질환을 포함한다. 일부 구현예에서, 고형 종양 질환은 폐암, 위암, 난소암, 또는 삼중 음성 유방암을 포함한다. 일부 구현예에서, 고형 종양 질환은 전이성이다.
일 구현예는 서열번호 68 또는 75에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 DLL3 결합 도메인 또는 서열번호 68 또는 75에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질의 투여를 포함하는, 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 또는 DLL3 결합 단백질은 최대 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 단백질은 적어도 주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 단백질은 주 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 단백질은 2주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 단백질은 3주마다 투여된다.
일 구현예에서 서열번호 1890 또는 서열번호 1891에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질이 제공된다.
일 구현예는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질로서, 상기 단백질은
(a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편인 제1 도메인(A);
(b) 인간 혈청 알부민 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제2 도메인(B); 및
(c) DLL3 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제3 도메인(C)으로서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 것인 제3 도메인(C)
을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제공한다.
일부 구현예에서, 도메인은 순서 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH로 연결되거나, 또는 링커 L1 및 L2에 의해, 순서 H2N-(A)-L1-(B)-L2-(C)-COOH, H2N-(A)-L1-(C)-L2-(B)-COOH, H2N-(B)-L1-(A)-L2-(C)-COOH, H2N-(B)-L1-(C)-L2-(A)-COOH, H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-L1-(A)-L2-(B)-COOH로 연결된다.
일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 DLL3 단백질에 특이적으로 결합하는 모 분자로부터 유래된 친화성 성숙된 결합 분자이다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 결합 DLL3 결합 분자는 DLL3 단백질에 대한 모 분자의 결합 친화성보다 약 2배 내지 약 50배 큰 DLL3 단백질에 대한 결합 친화성을 갖는다.
일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1-52로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, CDR1은 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하며, CDR2는 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, CDR3은 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 495-528로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 937-970으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1379-1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 53-86으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, CDR1은 서열번호 529-809로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 971 내지 1251로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1379-1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 87-367로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, CDR1은 서열번호 810-884로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 1252 내지 1326으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1692 내지 1768로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 368-442로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 도메인(A)은 서열번호 1793 내지 1807 및 1897-1898로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 도메인(B)은 서열번호 1769-1778로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커 L1 및 L2는 각각 독립적으로 (GS)n(서열번호 1809), (GGS)n(서열번호 1810), (GGGS)n(서열번호 1811), (GGSG)n(서열번호 1812), (GGSGG)n(서열번호 1813), 또는 (GGGGS)n(서열번호 1814)으로부터 선택되고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 도메인은 순서 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH로 연결되거나 또는 링커 L1 및 L2에 의해 H2N-(A)-L1-(B)-L2-(C)-COOH의 순서로 연결된다. 일부 구현예에서, 링커 L1 및 L2는 독립적으로 GGGGSGGGS(서열번호 1808)의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 서열번호 1890 또는 서열번호 1891의 서열을 포함한다.
일 구현예는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질로서, 상기 단백질은 (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편인 제1 도메인(A); (b) 인간 혈청 알부민 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제2 도메인(B); 및 (c) DLL3에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제3 도메인(C)으로서, 제3 도메인은 서열번호 68 또는 서열번호 75의 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 68 또는 서열번호 75로부터 유래되는 것인 제3 도메인(C)을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 68 또는 서열번호 75로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 68의 서열 또는 서열번호 75의 서열을 포함한다.
일 구현예는 하기 식을 포함하는 DLL3 결합 단백질을 제공한다:
f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4
상기 식에서, r1은 상보성 결정 영역 1(CDR1)이고, 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; r2는 CDR2이고, 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; r3은 CDR3이고, 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; f1, f2, f3 및 f4는 프레임워크 잔기이다. 일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, CDR2는 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하며, CDR3은 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
일 구현예는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질로서, 상기 단백질은
(a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편인 제1 도메인(A);
(b) 인간 혈청 알부민 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제2 도메인(B); 및
(c) DLL3 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제3 도메인(C)으로서, 제3 도메인(C)은 서열번호 874의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호 1316의 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 및 서열번호 1758의 아미노산 서열을 갖는 CDR3을 포함하는 것인 제3 도메인(C)
을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제공한다.
일 구현예는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질로서, 상기 단백질은
(a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편인 제1 도메인(A);
(b) 인간 혈청 알부민 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제2 도메인(B); 및
(c) DLL3에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제3 도메인(C)으로서, 제3 도메인은 서열번호 851, 867, 871, 872, 873, 874, 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR1; 서열번호 1293, 1309, 1313, 1314, 1315, 1316 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR2; 및 서열번호 1735, 1751, 1755, 1756, 1757, 1758, 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR3을 포함하는 것인 제3 도메인(C)
을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 408, 425, 432, 430, 431, 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 408, 425, 432, 430, 431, 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 도메인은 순서 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH로 연결되거나, 또는 링커 L1 및 L2에 의해, 순서 H2N-(A)-L1-(B)-L2-(C)-COOH, H2N-(A)-L1-(C)-L2-(B)-COOH, H2N-(B)-L1-(A)-L2-(C)-COOH, H2N-(B)-L1-(C)-L2-(A)-COOH, H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-L1-(A)-L2-(B)-COOH로 연결된다.
일부 구현예에서, 도메인은 순서 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH로 연결되거나 또는 링커 L1 및 L2에 의해 H2N-(A)-L1-(B)-L2-(C)-COOH의 순서로 연결된다. 일부 구현예에서, 도메인은 순서 H2N-(C)-(B)-(A)-COOH로 또는 링커 L1 및 L2에 의해 H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH의 순서로 연결된다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 DLL3 단백질에 특이적으로 결합하는 모 분자로부터 유래된 친화성 성숙된 결합 분자이다.
일부 구현예에서, 친화성 성숙된 결합 DLL3 결합 분자는 DLL3 단백질에 대한 모 분자의 결합 친화성보다 약 2배 내지 약 50배 큰 DLL3 단백질에 대한 결합 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, 모 분자는 서열번호 68 또는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 링커 L1 및 L2는 각각 독립적으로 (GS)n(서열번호 1809), (GGS)n(서열번호 1810), (GGGS)n(서열번호 1811), (GGSG)n(서열번호 1812), (GGSGG)n(서열번호 1813), 또는(GGGGS)n(서열번호 1814)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 링커 L1 및 L2는 독립적으로 GGGGSGGGS(서열번호 1808)의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 도메인(B)은 서열번호 1769-1778로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 도메인(A)은 서열번호 1793-1802 및 1897-1898로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 서열번호 1890 또는 서열번호 1891의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1893의 서열을 포함하는 인간 DLL3 단백질에 결합한다.
일 구현예는 서열번호 874의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호 1316의 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 및 서열번호 1758의 아미노산 서열을 갖는 CDR3을 포함하는 DLL3 결합 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질은 서열번호 432의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함한다.
일 구현예는 서열번호 851, 867, 871, 872, 873, 874, 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR1; 서열번호 1293, 1309, 1313, 1314, 1315, 1316 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR2; 및 서열번호 1735, 1751, 1755, 1756, 1757, 1758, 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR3을 포함하는 DLL3 결합 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질은 서열번호 408, 425, 432, 430, 431, 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함한다.
일 구현예는 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 제시된다. 본 발명의 특징 및 이점은 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 구현예를 제시하는 하기 상세한 설명, 및 첨부 도면을 참조하여 더 잘 이해될 것이다:
도 1은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 다양한 도메인을 도시한다.
도 2는 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 DH18, DH11, DH67, 및 DH56을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 T 세포 의존적 세포독성(TDCC) 분석의 결과를 예시한다.
도 3은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 DH2, DH43, DH10, 및 DH6을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 4는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 DH82, DH23, DH89, 및 DH17을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 5는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 DH83, DH12, DH61, 및 DH29를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 6은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 DH58, 및 DH70을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 및 대조군 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 7은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 도메인인 1A011, 2E05, 1H012, 2E02, 및 1C03을 함유하는 예시적인 친화성 성숙된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 8은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 도메인인 2E010, 2E01, 2H02, 2A04, 및 2F11을 함유하는 예시적인 친화성 성숙된 DLL3 결합 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 9는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 도메인인 2E011, 3C04, 4H04, 4H011, 및 4D09를 함유하는 예시적인 친화성 성숙된 DLL3 결합 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 10은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 도메인인 4B07, 4E02, 4C06, 3H011, 및 3D07을 함유하는 예시적인 친화성 성숙된 DLL3 결합 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 11은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 3H06, 및 4B011, 및 모 DLL 결합제 도메인 DH43, DH6을 함유하는 예시적인 친화성 성숙된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 및 대조군 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 12는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 도메인인 2E05-M106Y, 2E05-M106Q, 4D09-M34L, 및 4H11-M34L을 함유하는 예시적인 정제된 친화성 성숙된 CHO 발현된 DLL3 결합 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 13은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 1A011(도 13에서 1A11로 라벨링됨), 1H012(도 13에서 1H12로 라벨링됨), 2E02, 및 2E05를 함유하는 예시적인 정제된 친화성 성숙된 CHO 발현된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 14는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 2H02, 3C04, 4D09, 및 4H11을 함유하는 예시적인 정제된 친화성 성숙된 CHO 발현된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 15는 모 예시적인 DLL3 결합 도메인인 DH43 및 DH6을 함유하는 예시적인 정제된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 및 GFP를 표적화하는 대조군 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 16은 친화성 성숙의 두 번째 라운드로부터 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 17은 레인당 2.4 마이크로그램의 비환원된 단백질이 로딩되고 쿠마시(Coomassie)로 염색된 10-20% TRIS 글리신 SDS-PAGE의 이미지를 예시한다. 레인 번호는 젤 이미지의 상단에 숫자로 표시되며, 분자량 표준의 이동은 젤 이미지의 우측에 있는 숫자로 표시된다(킬로달톤). 젤 로딩: 레인 1 비어있음, 레인 2 분자량 표준, 레인 3 비어있음, 레인 4 DLL3 결합 도메인 51G2를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 5 DLL3 결합 도메인 51G10을 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 6 DLL3 결합 도메인 51H5를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 7 DLL3 결합 도메인 51X5를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 8 DLL3 결합 도메인 52B1을 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 9 DLL3 결합 도메인 52C4를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 10 DLL3 결합 도메인 52D4를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 11 DLL3 결합 도메인 51A2를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 12 DLL3 결합 도메인 51A5를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 13 DLL3 결합 도메인 51F3을 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 14 비어있음, 및 레인 15 비어있음.
도 18은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 51G2, 51G10, 51H5, 51X5, 52B1, 52C4, 52D4, 51A2, 및 모 DLL3 결합제 도메인 DH6을 함유하는 예시적인 정제된 친화성 성숙된 CHO 발현된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 및 대조군 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-53 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 19는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 51G2, 51G10, 51H5, 51X5, 52B1, 52C4, 52D4, 51A2, 및 모 DLL3 결합제 도메인 DH6을 함유하는 본 개시내용의 예시적인 정제된 친화성 성숙된 CHO 발현된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 및 GFP를 표적화하는 대조군 결합 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 20은 항-DLL3: 항-ALB: 항-CD3 배향(TAC 배향)으로, 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 단백질(DLL3 결합제), CD3 결합 도메인(항-CD3 엡실론 scFv), 및 알부민 결합(항-ALB) 도메인을 함유하는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 개략도를 제공한다.
도 21은 항-CD3: 항-ALB: 항-DLL3 배향(CAT 배향)으로, 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 단백질(DLL3 결합제), CD3 결합 도메인(항-CD3 엡실론 scFv), 및 알부민 결합(항-ALB) 도메인을 함유하는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 개략도를 제공한다.
도 22는 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 소 혈청 알부민(BSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성 또는 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 삼중특이적 단백질을 사용한 NCI-H2171 세포 상의 T 세포 의존적 세포독성(TDCC) 분석의 결과를 예시한다.
도 23은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 또는 부재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성 또는 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-79 세포 상의 T 세포 의존적 세포독성(TDCC) 분석의 결과를 예시한다.
도 24는 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 소 혈청 알부민(BSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성 또는 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 삼중특이적 단백질을 사용한 SHP77 세포 상의 T 세포 의존적 세포독성(TDCC) 분석의 결과를 예시한다.
도 25는 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 소 혈청 알부민(BSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성 또는 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 삼중특이적 단백질을 사용한 WM2664 세포 상의 T 세포 의존적 세포독성(TDCC) 분석의 결과를 예시한다.
도 26은 2차 항체 단독을 갖는 대조군 또는 임의의 항체 또는 삼중특이적 분자가 없는 세포와 비교하여 4명의 상이한 공여자로부터의 인간 T 세포에 대한 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 결합을 도시한다.
도 27은 2차 항체 단독을 갖는 대조군 또는 임의의 항체 또는 삼중특이적 분자가 없는 세포와 비교하여 4명의 상이한 공여자로부터의 인간 T 세포에 대한 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 결합을 도시한다.
도 28은 GFP 결합 도메인을 갖는 삼중특이적 분자와 비교하여 인간 DLL3 발현 세포주 NCI-H82(좌측 상단), SHP77(우측 상단), DMS53(좌측 하단) 또는 NCI-H2171(우측 하단)에 대한 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 결합을 도시한다.
도 29는 GFP 결합 도메인을 갖는 삼중특이적 분자와 비교하여 인간 DLL3 발현 세포주 NCI-H82(좌측 상단), SHP77(우측 상단), DMS53(좌측 하단) 또는 NCI-H2171(우측 하단)에 대한 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 결합을 도시한다.
도 30은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 NCI-H82 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 31은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 SHP77 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 32는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS53 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 33은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 NCI-H2171 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 34는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 NCI-H82 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 35는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 SHP77 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 36은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS53 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 37은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 NCI-H2171 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 38은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정(titration)과 함께 NCI-H82 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD69 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 39는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 NCI-H82 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD25 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 40은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 DMS53 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD69 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 41은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 DMS53 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD25 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 42는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 NCI-H82 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD69 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 43은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 NCI-H82 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD25 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 44는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 DMS53 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD69 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 45는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 DMS53 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD25 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 46은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IFNγ 측정의 결과를 예시한다.
도 47은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IFNγ 측정의 결과를 예시한다.
도 48은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IL-2 측정의 결과를 예시한다.
도 49는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IL-2 측정의 결과를 예시한다.
도 50은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 TNFα 측정의 결과를 예시한다.
도 51은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 TNFα 측정의 결과를 예시한다.
도 52는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IFNγ 측정의 결과를 예시한다.
도 53은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IFNγ 측정의 결과를 예시한다.
도 54는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IL-2 측정의 결과를 예시한다.
도 55는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IL-2 측정의 결과를 예시한다.
도 56은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 TNFα 측정의 결과를 예시한다.
도 57은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 TNFα 측정의 결과를 예시한다.
도 58은 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성 또는 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질이 투여량 20 μg/kg,100 μg/kg 또는 500 μg/kg에서 인간 T 세포 및 NCI-H82 소세포 폐암 세포의 혼합물이 주사된 마우스에서 종양 성장을 억제할 수 있었음을 도시한다.
도 59는 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질이 10 μg/kg 및 100 μg/kg의 투여량에서 인간 T 세포가 주사된 마우스에서 NCI-H82 이종이식 종양 성장을 제거할 수 있었음을 도시한다.
도 60은 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질이 투여량 10 μg/kg 및 100 μg/kg에서 인간 T 세포 및 SHP77 소세포 폐암 세포의 혼합물이 주사된 마우스에서 종양 성장을 억제할 수 있었음을 도시한다.
도 61은 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성(ID 번호 1 및 2) 또는 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성(ID 번호 3 및 4)의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 약동학 프로파일을 도시한다. 0.3 mg/kg로 시노몰구스 원숭이 내로 주사 후 다양한 시점에 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 혈청 수준이 플롯에 나타나 있다.
도 62는 1 mg/kg 또는 10 mg/kg로 시노몰구스 원숭이 내로 주사 후 다양한 시점에 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 약동학 프로파일이 플롯에 나타나 있음을 도시한다.
도 63은 1 mg/kg 및 10 mg/kg으로 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 TriTAC 분자 또는 비히클 대조군의 첫 번째 투여 후 일시적인 사이토카인 증가를 도시한다. 상부 패널은 IFNγ의 일시적인 증가를 보여주고, 두 번째 패널은 IL-6의 일시적인 증가를 보여주며, 3번째 패널은 IL-10의 일시적인 증가를 보여준다.
도 64는 8.4% 시노몰구스 원숭이 혈청의 존재 하에 측정된, 새로 해동된 단백질을 사용하여 또는 10 mg/kg DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 투여한 후 168시간에 수집된 시노몰구스 원숭이로부터의 혈청 샘플에 존재하는 단백질을 사용하여, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS53 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 1은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 다양한 도메인을 도시한다.
도 2는 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 DH18, DH11, DH67, 및 DH56을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 T 세포 의존적 세포독성(TDCC) 분석의 결과를 예시한다.
도 3은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 DH2, DH43, DH10, 및 DH6을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 4는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 DH82, DH23, DH89, 및 DH17을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 5는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 DH83, DH12, DH61, 및 DH29를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 6은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 DH58, 및 DH70을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 및 대조군 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 7은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 도메인인 1A011, 2E05, 1H012, 2E02, 및 1C03을 함유하는 예시적인 친화성 성숙된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 8은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 도메인인 2E010, 2E01, 2H02, 2A04, 및 2F11을 함유하는 예시적인 친화성 성숙된 DLL3 결합 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 9는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 도메인인 2E011, 3C04, 4H04, 4H011, 및 4D09를 함유하는 예시적인 친화성 성숙된 DLL3 결합 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 10은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 도메인인 4B07, 4E02, 4C06, 3H011, 및 3D07을 함유하는 예시적인 친화성 성숙된 DLL3 결합 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 11은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 3H06, 및 4B011, 및 모 DLL 결합제 도메인 DH43, DH6을 함유하는 예시적인 친화성 성숙된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 및 대조군 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 12는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 표적화 도메인인 2E05-M106Y, 2E05-M106Q, 4D09-M34L, 및 4H11-M34L을 함유하는 예시적인 정제된 친화성 성숙된 CHO 발현된 DLL3 결합 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 13은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 1A011(도 13에서 1A11로 라벨링됨), 1H012(도 13에서 1H12로 라벨링됨), 2E02, 및 2E05를 함유하는 예시적인 정제된 친화성 성숙된 CHO 발현된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 14는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 2H02, 3C04, 4D09, 및 4H11을 함유하는 예시적인 정제된 친화성 성숙된 CHO 발현된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 15는 모 예시적인 DLL3 결합 도메인인 DH43 및 DH6을 함유하는 예시적인 정제된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 및 GFP를 표적화하는 대조군 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 16은 친화성 성숙의 두 번째 라운드로부터 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 17은 레인당 2.4 마이크로그램의 비환원된 단백질이 로딩되고 쿠마시(Coomassie)로 염색된 10-20% TRIS 글리신 SDS-PAGE의 이미지를 예시한다. 레인 번호는 젤 이미지의 상단에 숫자로 표시되며, 분자량 표준의 이동은 젤 이미지의 우측에 있는 숫자로 표시된다(킬로달톤). 젤 로딩: 레인 1 비어있음, 레인 2 분자량 표준, 레인 3 비어있음, 레인 4 DLL3 결합 도메인 51G2를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 5 DLL3 결합 도메인 51G10을 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 6 DLL3 결합 도메인 51H5를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 7 DLL3 결합 도메인 51X5를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 8 DLL3 결합 도메인 52B1을 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 9 DLL3 결합 도메인 52C4를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 10 DLL3 결합 도메인 52D4를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 11 DLL3 결합 도메인 51A2를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 12 DLL3 결합 도메인 51A5를 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 13 DLL3 결합 도메인 51F3을 함유하는 항-DLL3 삼중특이제, 레인 14 비어있음, 및 레인 15 비어있음.
도 18은 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 51G2, 51G10, 51H5, 51X5, 52B1, 52C4, 52D4, 51A2, 및 모 DLL3 결합제 도메인 DH6을 함유하는 예시적인 정제된 친화성 성숙된 CHO 발현된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 및 대조군 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-53 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 19는 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 도메인인 51G2, 51G10, 51H5, 51X5, 52B1, 52C4, 52D4, 51A2, 및 모 DLL3 결합제 도메인 DH6을 함유하는 본 개시내용의 예시적인 정제된 친화성 성숙된 CHO 발현된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 및 GFP를 표적화하는 대조군 결합 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-153 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 20은 항-DLL3: 항-ALB: 항-CD3 배향(TAC 배향)으로, 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 단백질(DLL3 결합제), CD3 결합 도메인(항-CD3 엡실론 scFv), 및 알부민 결합(항-ALB) 도메인을 함유하는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 개략도를 제공한다.
도 21은 항-CD3: 항-ALB: 항-DLL3 배향(CAT 배향)으로, 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 단백질(DLL3 결합제), CD3 결합 도메인(항-CD3 엡실론 scFv), 및 알부민 결합(항-ALB) 도메인을 함유하는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 개략도를 제공한다.
도 22는 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 소 혈청 알부민(BSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성 또는 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 삼중특이적 단백질을 사용한 NCI-H2171 세포 상의 T 세포 의존적 세포독성(TDCC) 분석의 결과를 예시한다.
도 23은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 또는 부재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성 또는 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS-79 세포 상의 T 세포 의존적 세포독성(TDCC) 분석의 결과를 예시한다.
도 24는 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 소 혈청 알부민(BSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성 또는 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 삼중특이적 단백질을 사용한 SHP77 세포 상의 T 세포 의존적 세포독성(TDCC) 분석의 결과를 예시한다.
도 25는 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 소 혈청 알부민(BSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성 또는 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 삼중특이적 단백질을 사용한 WM2664 세포 상의 T 세포 의존적 세포독성(TDCC) 분석의 결과를 예시한다.
도 26은 2차 항체 단독을 갖는 대조군 또는 임의의 항체 또는 삼중특이적 분자가 없는 세포와 비교하여 4명의 상이한 공여자로부터의 인간 T 세포에 대한 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 결합을 도시한다.
도 27은 2차 항체 단독을 갖는 대조군 또는 임의의 항체 또는 삼중특이적 분자가 없는 세포와 비교하여 4명의 상이한 공여자로부터의 인간 T 세포에 대한 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 결합을 도시한다.
도 28은 GFP 결합 도메인을 갖는 삼중특이적 분자와 비교하여 인간 DLL3 발현 세포주 NCI-H82(좌측 상단), SHP77(우측 상단), DMS53(좌측 하단) 또는 NCI-H2171(우측 하단)에 대한 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인을 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 결합을 도시한다.
도 29는 GFP 결합 도메인을 갖는 삼중특이적 분자와 비교하여 인간 DLL3 발현 세포주 NCI-H82(좌측 상단), SHP77(우측 상단), DMS53(좌측 하단) 또는 NCI-H2171(우측 하단)에 대한 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 결합을 도시한다.
도 30은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 NCI-H82 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 31은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 SHP77 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 32는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS53 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 33은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 NCI-H2171 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 34는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 NCI-H82 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 35는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 SHP77 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 36은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS53 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 37은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 NCI-H2171 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
도 38은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정(titration)과 함께 NCI-H82 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD69 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 39는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 NCI-H82 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD25 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 40은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 DMS53 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD69 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 41은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 DMS53 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD25 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 42는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 NCI-H82 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD69 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 43은 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 NCI-H82 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD25 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 44는 4명의 상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 DMS53 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD69 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 45는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 DMS53 세포와 공동 배양된 T 세포 상의 CD25 발현의 유세포분석법 측정의 결과를 예시한다.
도 46은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IFNγ 측정의 결과를 예시한다.
도 47은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IFNγ 측정의 결과를 예시한다.
도 48은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IL-2 측정의 결과를 예시한다.
도 49는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IL-2 측정의 결과를 예시한다.
도 50은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 TNFα 측정의 결과를 예시한다.
도 51은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 TNFα 측정의 결과를 예시한다.
도 52는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IFNγ 측정의 결과를 예시한다.
도 53은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IFNγ 측정의 결과를 예시한다.
도 54는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IL-2 측정의 결과를 예시한다.
도 55는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 IL-2 측정의 결과를 예시한다.
도 56은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 NCI-H82 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 TNFα 측정의 결과를 예시한다.
도 57은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에 시험된, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 적정과 함께 인큐베이션된 T 세포 및 SHP77 세포의 공동 배양으로부터의 조건화된 배지에서의 TNFα 측정의 결과를 예시한다.
도 58은 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성 또는 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질이 투여량 20 μg/kg,100 μg/kg 또는 500 μg/kg에서 인간 T 세포 및 NCI-H82 소세포 폐암 세포의 혼합물이 주사된 마우스에서 종양 성장을 억제할 수 있었음을 도시한다.
도 59는 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질이 10 μg/kg 및 100 μg/kg의 투여량에서 인간 T 세포가 주사된 마우스에서 NCI-H82 이종이식 종양 성장을 제거할 수 있었음을 도시한다.
도 60은 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질이 투여량 10 μg/kg 및 100 μg/kg에서 인간 T 세포 및 SHP77 소세포 폐암 세포의 혼합물이 주사된 마우스에서 종양 성장을 억제할 수 있었음을 도시한다.
도 61은 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성(ID 번호 1 및 2) 또는 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성(ID 번호 3 및 4)의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 약동학 프로파일을 도시한다. 0.3 mg/kg로 시노몰구스 원숭이 내로 주사 후 다양한 시점에 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 혈청 수준이 플롯에 나타나 있다.
도 62는 1 mg/kg 또는 10 mg/kg로 시노몰구스 원숭이 내로 주사 후 다양한 시점에 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 약동학 프로파일이 플롯에 나타나 있음을 도시한다.
도 63은 1 mg/kg 및 10 mg/kg으로 본 개시내용의 예시적인 DLL3 결합 TriTAC 분자 또는 비히클 대조군의 첫 번째 투여 후 일시적인 사이토카인 증가를 도시한다. 상부 패널은 IFNγ의 일시적인 증가를 보여주고, 두 번째 패널은 IL-6의 일시적인 증가를 보여주며, 3번째 패널은 IL-10의 일시적인 증가를 보여준다.
도 64는 8.4% 시노몰구스 원숭이 혈청의 존재 하에 측정된, 새로 해동된 단백질을 사용하여 또는 10 mg/kg DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 투여한 후 168시간에 수집된 시노몰구스 원숭이로부터의 혈청 샘플에 존재하는 단백질을 사용하여, 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인인 52D04를 함유하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 DMS53 세포 상의 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
일부 구현예에서, 델타-유사 리간드 3(DLL3)에 특이적으로 결합하는 단백질 및 이를 함유하는 다중특이제(예컨대, 삼중특이제), 이의 약학 조성물뿐만 아니라 이러한 이의 단백질을 제조하기 위한 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포가 본원에 기재된다. 또한, 질환, 병태 및 장애의 예방, 및/또는 치료에서, 개시된 DLL3 결합 단백질, 또는 이를 함유하는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 중 적어도 하나를 사용하는 방법이 제공된다. DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 DLL3뿐만 아니라 CD3에 특이적으로 결합할 수 있고, 인간 알부민(ALB)에 특이적으로 결합할 수 있는 도메인과 같은 반감기 연장 도메인을 갖는다. 도 1은 삼중특이적 DLL3-결합 단백질의 비제한적인 예를 도시한다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 삼중특이적 항체와 같은 항체를 포함한다.
특정 정의
"항체"는 전형적으로 공유 이황화 결합 및 비공유 상호작용에 의해 함께 묶인 2개의 중(H) 및 2개의 경(L) 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 Y 모양의 사량체성 단백질을 지칭한다. 인간 경쇄는 가변 도메인(VL) 및 불변 도메인(CL)을 포함하고, 불변 도메인은 아미노산 서열 및 유전자 좌에 기초하여 카파 또는 람다로 쉽게 분류될 수 있다. 각 중쇄는 1개의 가변 도메인(VH) 및 IgG, IgA, 및 IgD의 경우 CH1, CH2, 및 CH3(IgM 및 IgE는 4번째 도메인 CH4를 가짐)으로 불리는 3개의 도메인을 포함하는 불변 영역을 포함한다. IgG, IgA, 및 IgD 클래스에서, CH1 및 CH2 도메인은 다양한 길이(일반적으로 IgG에서 약 10 내지 약 60개의 아미노산)의 프롤린 및 시스테인 풍부 세그먼트인 유연한 힌지 영역에 의해 분리된다. 경쇄 및 중쇄 모두에서의 가변 도메인은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 불변 도메인에 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개의 추가 아미노산의 "D" 영역을 갖는다. 항체의 각 부류는 쌍을 형성한 시스테인 잔기에 의해 형성된 사슬간 및 사슬내 이황화 결합을 추가로 포함한다. 면역글로불린 분자에는 2가지 유형의 천연 이황화 다리 또는 결합이 있다: 사슬간 및 사슬내 이황화 결합. 사슬간 이황화 결합의 위치 및 수는 면역글로불린 클래스 및 종에 따라 다르다. 사슬간 이황화 결합은 면역글로불린의 표면 상에 위치하고, 용매에 의해 접근가능하며, 일반적으로 비교적 쉽게 환원된다. 인간 IgG1 이소형(isotype)에는, 4개의 사슬간 이황화 결합이 있는데, 각 중쇄부터 경쇄까지 1개 및 중쇄 사이에 2개가 있다. 사슬간 이황화 결합은 사슬 결합에 필요하지 않다. 잘 알려진 바와 같이, 중쇄의 시스테인 풍부 IgG1 힌지 영역은 일반적으로 3개의 부분으로 구성된다. 상부 힌지, 코어 힌지, 및 하부 힌지. 당업자는 IgG1 힌지 영역이 사슬간 이황화 결합(2개의 중/중, 2개의 중/경)을 포함하는 중쇄에 시스테인을 함유하며, 이는 Fab 움직임을 용이하게 하는 구조적 유연성을 제공한다는 것을 인식할 것이다. IgG1의 경쇄 및 중쇄 사이의 사슬간 이황화 결합은 카파 또는 람다 경쇄의 C214 및 중쇄의 상부 힌지 영역 내의 C220 사이에서 형성된다. 중쇄 사이의 사슬간 이황화 결합은 위치 C226 및 C229(모두 상기 카바트 등에 따른 EU 지수에 따라 번호가 매겨짐) 사이에 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "항체"는 폴리클론 항체, 다클론 항체, 단클론 항체, 키메라 항체, 인간화된 및 영장류화된 항체, CDR 이식된 항체, 인간 항체, 재조합으로 생산된 항체, 인트라바디, 다중특이적 항체, 이중특이적 항체, 1가 항체, 다가 항체, 항-이디오타입(anti-idiotypic) 항체, 뮤테인(mutein) 및 이의 변이체를 포함하는 합성 항체, 면역특이적 항체 단편, 예컨대 Fd, Fab, F(ab')2, F(ab') 단편, 단일-사슬 단편(예컨대, ScFv 및 ScFvFc), 이황화 연결된 Fv(sdFv), VH 및 CH1 도메인으로 구성되는 Fd 단편, 선형 항체, 단일 도메인 항체, 예컨대 sdAb(VH, VL, 또는 VHH 도메인); 및 Fc 융합 및 다른 변형을 포함하는 이의 유도체, 및 DLL3 단백질과의 우선적 회합 또는 결합을 위한 결합 부위를 갖는 도메인을 포함하는 한 임의의 다른 면역반응성 분자를 포함한다. 더욱이, 문맥상의 제약에 의해 영향을 받지 않는 한, 용어는 모든 부류의 항체(즉, IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM) 및 모든 하위부류(즉, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2)를 추가로 포함한다. 상이한 부류의 항체에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 전형적으로 각각 상응하는 그리스 소문자 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤에 의해 표시된다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체의 경쇄는 이들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파(kappa) 및 람다(lambda)로 불리는 2개의 명확하게 구별되는 유형 중 하나에 할당될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 DLL3 결합 도메인은 VH 또는 VHH 도메인과 같은 중쇄 단독 항체를 포함한다. 일부 경우, DLL3 결합 단백질은 조작된 인간 VH 도메인인 중쇄 단독 항체를 포함한다. 일부 예에서, 조작된 인간 VH 도메인은 파아지 디스플레이 라이브러리의 패닝에 의해 생산된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 DLL3 결합 도메인은 VHH를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "VHH"는 경쇄가 없는 단일 사슬 항체 결합 도메인을 지칭한다. 일부 경우, VHH는 자연적으로 경쇄가 없는 낙타과 또는 연골 어류에서 발견될 수 있는 유형의 항체로부터 유래되거나 또는 이에 따라 구성될 수 있는 합성 및 비면역화된 VHH로 유도된다. 각 중쇄는 V-, D- 및 J 엑손에 의해 코딩된 가변 영역을 포함한다. 일부 경우, VHH는 천연 VHH, 예컨대 낙타과 유래 VHH, 또는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 재조합 단백질이다. 일부 구현예에서, VHH는 낙타, 라마, 비큐너(vicugna), 과나코(guanaco), 및 연골 어류(예컨대, 비제한적으로, 상어)로 이루어진 군으로부터 선택된 종으로부터 유래된다. 또 다른 구현예에서, VHH는 알파카(예컨대, 비제한적으로, 후아카야 알파카(Huacaya Alpaca) 또는 수리 알파카(Suri alpaca))로부터 유래된다.
본원에 사용된 바와 같이, "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 가변 도메인의 특정 부분이 항체 사이에서 서열이 광범위하게 상이하고, 그의 특정 항원에 대한 각 특정 항체의 결합 및 특이성에 사용된다는 사실을 지칭한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인 전체에 고르게 분포되지 않는다. 그것은 경쇄(VL) 및 중쇄(VH) 가변 도메인 모두에서 상보성 결정 영역(CDR) 또는 초가변 영역으로 불리는 3개의 세그먼트에 집중되어 있다. 가변 도메인의 보다 고도로 보존된 부분은 프레임워크(FR)로 불린다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 4개의 FR 영역을 포함하고, 이는 주로 β-시트 구성을 채택하고, 3개의 CDR에 의해 연결되어, β 시트 구조를 연결하는 루프, 및 일부 경우 β 시트 구조의 부분을 형성하는 루프를 형성한다. 각 사슬 내의 CDR은 FR 영역에 의해 매우 근접하게 묶이며, 다른 사슬로부터의 CDR과 함께, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991) 참고). 불변 도메인은 항원에 대한 항체의 결합에 직접 관여하지 않지만, 항체 의존적 세포 독성에서 항체의 참여와 같은 다양한 효과기 기능을 나타낸다. 일부 경우 유전 공학에 의해 수득되는 ScFv 단편(single chain fragment variable)은 단일 폴리펩타이드 사슬에서 펩타이드 링커에 의해 분리된 항체의 VH 및 VL 영역을 회합시킨다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인, 예컨대 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 DLL3 결합 도메인은 단일 도메인 항체, 예컨대 중쇄 단독 항체, 예컨대 VH 또는 VHH 도메인을 포함하고, 3개의 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 중쇄 단독 항체는 최적 결합 친화성을 위해 VL(light chain variable) 영역과의 이량체화에 의존하지 않고 단량체로서 DLL3에 결합한다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 CD3 결합 도메인은 scFv를 포함한다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 알부민 결합 도메인은 중쇄 단독 항체, 예컨대 VH 도메인 또는 VHH 도메인을 포함하는 단일 도메인 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 아미노산을 각 도메인, 프레임워크 영역 및 CDR에 할당하는 것은 달리 나타내지 않는 한 문헌[Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th Ed.), US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242; Chothia et al., 1987, PMID: 3681981; Chothia et al., 1989, PMID: 2687698; MacCallum et al., 1996, PMID: 8876650; or Dubel, Ed. (2007) Handbook of Therapeutic Antibodies, 3rd Ed., Wily-VCH Verlag GmbH and Co or AbM (Oxford Molecular/MSI Pharmacopia)]에 의해 제공된 넘버링 체계 중 하나에 따른다. 본 개시내용의 CDR은 반드시 카바트 넘버링 규칙에 상응하는 것으로 의도되지 않는다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질은 단일 도메인 항체, 예컨대 중쇄 단독 항체, 예컨대 VH 또는 VHH 도메인을 포함하고, 3개의 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 중쇄 단독 항체는 최적 결합 친화성을 위해 VL(light chain variable) 영역과의 이량체화에 의존하지 않고 단량체로서 DLL3에 결합한다.
"카바트에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "카바트에서와 같은 아미노산 위치 넘버링," 및 이의 변형은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]에서 항체의 편집(compilation)의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 사용되는 넘버링 시스템을 지칭한다. 이 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축 또는 삽입에 상응하는 더 적거나 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 이후에 단일 아미노산 삽입(카바트에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82 이후에 삽입된 잔기(예컨대, 카바트에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카바트 넘버링은 주어진 항체에 대해 항체의 서열의 상동성 영역에서 "표준" 카바트 넘버링된 서열과의 정렬에 의해 결정될 수 있다.
용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기(또는 영역)는 본원에 정의된 바와 같은 CDR 또는 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. "인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 공통적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다.
본원에 사용된 바와 같이, 서열에 대한 용어 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"은 서열을 정렬하고 필요한 경우 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입한 후, 그리고 서열 동일성의 부분으로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않고, 특정 서열 내의 아미노산 잔기과 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 당업계의 기술에 속하는 다양한 방식으로, 예를 들어, 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 EMBOSS MATCHER, EMBOSS WATER, EMBOSS STRETCHER, EMBOSS NEEDLE, EMBOSS LALIGN, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "제거 반감기(elimination half-time)"는 문헌[Goodman and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 21-25(Alfred Goodman Gilman, Louis S. Goodman, and Alfred Gilman, eds., 6th ed. 1980)]에 기재된 바와 같이 일반적인 의미로 사용된다. 간략하게, 이 용어는 약물 제거의 시간 경과의 정량적 측정값을 포함하는 것을 의미한다. 약물 농도는 일반적으로 제거 과정의 포화에 필요한 농도에 접근하지 않으므로, 대부분의 약물의 제거는 지수적이다(즉, 1차 동역학을 따름). 지수 과정의 속도는 단위 시간당 부분적 변화를 표현하는 그의 속도 상수 k에 의해 표현될 수 있거나, 또는 과정의 50% 완료에 필요한 시간인 그의 반감기 t1/2에 의해 표현될 수 있다. 이러한 두 상수의 단위는 각각 시간-1 및 시간이다. 반응의 1차 속도 상수 및 반감기는 단순히 관련되며(k×t1/2=0.693), 따라서 교환될 수 있다. 1차 제거 동역학은 단위 시간당 약물의 일정한 분획이 소실된다는 것을 나타내므로, 약물 농도 대 시간의 로그의 플롯은 초기 분포 단계 후(즉, 약물 흡수 및 분포가 완료된 후) 항상 선형이다. 약물 제거에 대한 반감기는 이러한 그래프로부터 정확하게 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "결합 친화성"은 본 개시내용에 기재된 단백질의 이들의 결합 표적에 대한 친화성을 지칭하고, "Kd" 값을 사용하여 수치적으로 표현된다. 2개 이상의 단백질이 이들의 결합 표적에 대해 대등한 결합 친화성을 갖는 것으로 표시되면, 이들의 결합 표적에 대한 각각의 단백질의 결합에 대한 Kd 값은 서로의 ±2배 이내이다. 2개 이상의 단백질이 단일 결합 표적에 대해 대등한 결합 친화성을 갖는 것으로 표시되면, 상기 단일 결합 표적에 대한 각각의 단백질의 결합에 대한 Kd 값은 서로의 ±2배 이내이다. 단백질이 2개 이상의 표적에 대등한 결합 친화성으로 결합하는 것으로 표시되면, 2개 이상의 표적에 대한 상기 단백질의 결합에 대한 Kd 값은 서로의 ±2배 이내이다. 일반적으로, 높은 Kd 값은 약한 결합에 해당한다. 일부 구현예에서, "Kd"는 방사성 표지된 항원 결합 분석(RIA) 또는 BIAcore™-2000 또는 BIAcore™-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, N.J.)을 사용한 표면 플라스몬 공명 분석에 의해 측정된다. 특정 구현예에서, "온-레이트(on-rate)" 또는 "결합의 속도" 또는 "결합 속도" 또는 "kon" 및 "오프-레이트(off-rate)" 또는 "해리의 속도" 또는 "해리 속도" 또는 "koff"는 또한 BIAcore™-2000 또는 BIAcore™-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, N.J.)을 사용한 표면 플라스몬 공명 기술로 측정된다. 추가의 구현예에서, "Kd", "kon" 및 "koff"는 OCTET® 시스템(Pall Life Sciences)을 사용하여 측정된다. OCTET® 시스템을 사용하여 결합 친화성을 측정하기 위한 예시적인 방법에서, 리간드, 예컨대, 바이오티닐화된 인간 또는 시노몰구스 DLL3이 OCTET® 스트렙타비딘 모세관 센서 팁 표면 상에 고정화되고, 이 스트렙타비딘 팁은 이후에 약 20-50 μg/ml 인간 또는 시노몰구스 DLL3 단백질을 사용하여 제조사의 지침에 따라 활성화된다. PBS/카세인 용액이 또한 차단제로서 도입된다. 결합 동역학 측정을 위해, DLL3 결합 단백질 변이체가 약 10 ng/mL 내지 약 100 μg/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 5 μg/mL, 또는 약 2 ng/mL 내지 약 20 μg/mL 범위의 농도로 도입된다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단일 도메인 단백질은 약 2 ng/mL 내지 약 20 μg/mL 범위의 농도로 사용된다. 완전한 해리는 결합 단백질이 없는 분석 완충액인 음성 대조군의 경우에 관찰된다. 이후, 결합 반응의 약동학 파라미터는 적절한 도구, 예컨대, ForteBio 소프트웨어를 사용하여 결정된다.
일 구현예는 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR1 서열, 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR2 서열, 및 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR3 서열을 포함하는 단일 도메인 항체를 포함하는 DLL3 결합 단백질(본원에서 DLL3 결합 도메인, 예컨대 본 개시내용의 DLL3 삼중특이적 항체의 DLL3 결합 도메인으로도 지칭됨)을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 단백질은 상당히 작고 일부 구현예에서 25 kD 이하, 20 kDa 이하, 15 kDa 이하, 또는 10 kDa 이하인 것으로 고려된다. 특정 경우, EGFR 결합은 그것이 펩타이드 또는 소분자 엔티티인 경우 5 kDa 이하이다.
일 양태에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질(본원에서 DLL3 결합 삼중특이적 단백질, DLL3 삼중특이적 단백질, 또는 DLL3 TriTAC™으로도 지칭됨)은 (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) DLL3에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)을 포함한다. DLL 표적화 삼중특이적 단백질에서의 3개의 도메인은 임의의 순서로 배열된다. 따라서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 도메인 순서는
H2N-(A)-(B)-(C)-COOH,
H2N-(A)-(C)-(B)-COOH,
H2N-(B)-(A)-(C)-COOH,
H2N-(B)-(C)-(A)-COOH,
H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는
H2N-(C)-(A)-(B)-COOH
인 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH의 도메인 순서를 갖는다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(A)-(C)-(B)-COOH의 도메인 순서를 갖는다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(B)-(A)-(C)-COOH의 도메인 순서를 갖는다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(B)-(C)-(A)-COOH의 도메인 순서를 갖는다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(C)-(B)-(A)-COOH의 도메인 순서를 갖는다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH의 도메인 순서를 갖는다.
일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 중간 도메인로서 HSA(본원에서 ALB로도 지칭됨) 결합 도메인을 가지므로, 도메인 순서는 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH 또는 H2N-(C)-(B)-(A)-COOH이다. 중간 도메인으로서 HSA 결합 도메인이 있는 이러한 구현예에서, CD3 및 DLL3 결합 도메인은 이들의 각각의 표적에 결합하기 위한 추가적인 유연성을 제공한다는 것이 고려된다.
일부 구현예에서, 삼중특이적 결합 단백질은 DLL3에 특이적으로 결합하는 제3 도메인을 포함하고, 이 제3 도메인은 일부 경우에 참조 DLL3 결합 모(parental) 분자와 동등하거나 더 나은 친화성으로 DLL3에 결합하는 DLL3 결합 단일 도메인 항체이다. 일부 구현예에서 제3 도메인은 친화성 성숙된 DLL3 결합 분자(예컨대, 친화성 성숙된 DLL3 결합 단일 도메인 항체)를 포함하고, DLL3 결합 모 분자에 대해 하나 이상의 아미노산 돌연변이(예컨대, 안정화 돌연변이, 불안정화 돌연변이)를 포함하는 DLL3 결합 모 분자로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 DLL3 결합 분자는 참조 DLL3 결합 모 분자와 마찬가지로, 선택된 불안정화제에 대해 우수한 안정성을 갖는다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 DLL3 결합 분자는 파아지 디스플레이 라이브러리에서 발현된 하나 이상의 DLL3 결합 모 분자로부터 유래된 하나 이상의 예비 후보 DLL3 결합 분자를 DLL3 단백질, 예컨대 인간 DLL3 단백질에 대해 패닝하는 것을 포함하는 과정에서 확인된다. 일부 구현예에서, 예비 후보 DLL3 결합 분자는 모 분자에 대해 가변 영역, CDR, 또는 프레임워크 잔기에 아미노산 치환을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "파아지 디스플레이"는 변이체 폴리펩타이드가 파아지, 사상성 파아지, 입자의 표면 상의 코트 단백질의 적어도 일부에 대한 융합 단백질로서 디스플레이되는 기술을 지칭된다. 파아지 디스플레이의 유용성은 무작위화된 단백질 변이체의 큰 라이브러리가 높은 친화성으로 표적 분자에 결합하는 서열에 대해 빠르고 효율적으로 선택될 수 있다는 사실에 있다. 파아지 상의 펩타이드 및 단백질 라이브러리의 디스플레이는 수백만 개의 폴리펩타이드를 특이적 결합 특성을 갖는 폴리펩타이드에 대해 스크리닝하는 데 사용되어 왔다. 다가 파아지 디스플레이 방법은 사상성 파아지의 유전자 III 또는 유전자 VIII에 대한 융합을 통해 작은 무작위 펩타이드 및 작은 단백질을 디스플레이하는데 사용되어 왔다(Wells and Lowman, Curr. Opin. Struct. Biol, 3:355-362(1992), 및 그 안에 인용된 참고문헌). 1가 파아지 디스플레이에서, 단백질 또는 펩타이드 라이브러리는 유전자 III 또는 이의 일부에 융합되고, 파아지 입자가 융합 단백질의 하나의 사본을 디스플레이하거나 전혀 디스플레이하지 않도록 야생형 유전자 III 단백질의 존재 하에 낮은 수준으로 발현된다. 결합력 효과는 다가 파아지에 비해 감소되므로, 선택은 고유 리간드 친화성에 기반하며, DNA 조작을 단순화하는 파아지미드 벡터가 사용된다(Lowman and Wells, Methods: A companion to Methods in Enzymology, 3:205-0216(1991)).
일부 구현예에서, 패닝은 예비 후보 DLL3 결합 분자로부터 증가되거나 감소된 온-레이트를 갖는 DLL3 결합 분자를 확인하기 위해 다양한 결합 시간 및 농도를 사용하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 패닝은 예비 후보 DLL3로부터 증가되거나 감소된 오프-레이트를 갖는 DLL3 결합 분자를 확인하기 위해 다양한 세척 시간을 사용하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 패닝은 다양한 결합 시간 및 다양한 세척 시간 모두를 사용하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 친화성 성숙된 DLL3 결합 분자의 안정성을 증가시키기 위해, 예를 들어 셔플링(shuffling)에 의해 이러한 돌연변이체로부터 2단계 조합 라이브러리를 생성하고 패닝의 두 번째 라운드 후 결합 선택을 수행함으로써, 하나 이상의 안정화 돌연변이가 조합된다.
일부 구현예에서, 친화성 성숙된 DLL3 결합 분자는 DLL3 결합 모 분자와 동등하거나 나은 DLL3 단백질(예컨대, 인간 DLL3 단백질)에 대한 친화성을 포함하지만, DLL3 결합 모 분자가 특이적인, 또는 특이적이도록 디자인된 DLL3 에피토프 이외의 선택된 물질, 예컨대 리간드, 단백질, 항원 등과 감소된 교차 반응성, 또는 일부 구현예에서, 증가된 교차 반응성을 갖는다. 후자와 관련하여, 일부 구현예에서 친화성 성숙된 DLL3 결합 분자가 인간 DLL3 및 동물 모델의 상응하는 표적인 마우스 DLL3 또는 시노몰구스 DLL3 모두와 반응하는 경우 친화성 성숙된 DLL3 결합 분자는 동물 모델에서 보다 성공적으로 시험된다. 일부 구현예에서, 모 DLL3 결합 분자는 약 10 nM 이하의 친화성으로 인간 DLL3에 결합하고, 약 15 nM 이하의 친화성으로 시노몰구스 DLL3에 결합한다. 일부 구현예에서, 패닝의 1 라운드 후에 확인된 친화성 성숙된 DLL3 결합 분자는 약 5 nM 이하의 친화성으로 인간 DLL3에 결합하고, 약 7.5 nM 이하의 친화성으로 시노몰구스 DLL3에 결합한다. 일부 구현예에서, 패닝의 2 라운드 후에 확인된 친화성 성숙된 DLL3 결합 분자는 약 2.5 nM 이하의 친화성으로 인간 DLL3에 결합하고, 약 3.5 nM 이하의 친화성으로 시노몰구스 DLL3에 결합한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 삼중특이적 결합 단백질의 도메인 A, 도메인 B, 및 도메인 C는 독립적으로 표적, 예컨대 병에 걸린 세포 상의 표적, 또는 병에 걸린 상태를 지지하는 다른 세포 상의 표적, 예컨대 종양 성장을 지지하는 간질 세포 상의 표적 또는 질환 매개 면역억제를 지지하는 면역 세포 상의 표적에 특이적으로 결합하는 항원 특이적 결합 도메인 폴리펩타이드이다. 일부 예에서, 항원 특이적 결합 도메인은 항체, 중쇄 단독 항체, 예컨대 단일 사슬 항체, Fab, Fv, T-세포 수용체 결합 도메인, 리간드 결합 도메인, 수용체 결합 도메인, 도메인 항체, 단일 도메인 항체, 미니바디, 나노바디, 펩티바디(peptibody), 또는 다양한 다른 항체 모방체(예컨대, 아피머(affimer), 아피틴(affitin), 알파바디(alphabody), 아트리머(atrimer), CTLA4 기반 분자, 아드넥틴(adnectin), 안티칼린(anticalin), 쿠니츠(Kunitz) 도메인 기반 단백질, 아비머(avimer), 노틴(knottin), 피노머(fynomer), 다르핀(darpin), 아피바디(affibody), 아필린(affilin), 모노바디(monobody) 및 아르마딜로 반복 단백질 기반 단백질(armadillo repeat protein-based protein))를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 서열번호 1-442 및 1886, 이의 하위서열, 및 이의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는 DLL 결합 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 삼중특이적 항원 결합 단백질은 서열번호 1-442 및 1886, 이의 하위서열, 및 이의 변이체로부터 선택된 서열과 적어도 70%-95% 이상의 상동성을 갖는 DLL3 결합 폴리펩타이드(즉, 제3 도메인(C))를 포함한다. 일부 구현예에서, 삼중특이적 항원 결합 단백질은 서열번호 1-442 및 1886, 이의 하위서열, 및 이의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 상동성을 갖는 DLL3 결합 폴리펩타이드(즉, 제3 도메인(C))를 포함한다. 일부 구현예에서, 삼중특이적 항원 결합 단백질은 서열번호 1-442 및 1886, 이의 하위서열, 및 이의 변이체로부터 선택된 서열과 적어도 70%-95% 이상의 동일성을 갖는 DLL3 결합 폴리펩타이드(즉, 제3 도메인(C))를 포함한다. 일부 구현예에서, 삼중특이적 항원 결합 단백질은 서열번호 1-442 및 1886, 이의 하위서열, 및 이의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 갖는 DLL3 결합 폴리펩타이드(즉, 제3 도메인(C))를 포함한다.
본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 세포독성 T 세포를 동원함으로써 DLL3을 발현하는 세포의 특이적 표적화를 허용하도록 디자인된다. 일부 구현예에서, 이는 단독 항원에 대한 전장 항체를 사용하고 세포독성 T 세포를 직접 동원할 수 없는 ADCC(항체 의존적 세포 매개 세포독성)와 비교하여 효능을 개선한다. 대조적으로, 이들 세포 상에서 특이적으로 발현된 CD3 분자와 결합함으로써, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 세포독성 T 세포를 DLL3을 발현하는 세포와 매우 특이적인 방식으로 가교결합시킴으로써, T 세포의 세포독성 잠재력을 표적 세포로 향하게 할 수 있다. 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 TCR의 일부를 형성하는 표면 발현된 CD3 단백질에의 결합을 통해 세포독성 T 세포와 결합한다. CD3 및 특정 세포의 표면 상에 발현된 DLL3에 대한 몇 가지 DLL3 삼중특이적 항원 결합 단백질의 동시 결합은 T 세포 활성화를 유발하고 후속적인 특정 DLL3 발현 세포의 용해를 매개한다. 따라서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 강하고 특이적이며 효율적인 표적 세포 사멸을 나타내는 것으로 고려된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 세포독성 T 세포에 의한 표적 세포 사멸을 자극하여 병원성 세포(예컨대, DLL3을 발현하는 종양 세포)를 제거한다. 이러한 구현예 중 일부에서, 세포는 선택적으로 제거되어, 독성 부작용 가능성을 감소시킨다.
본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 전통적인 단클론 항체 및 다른 더 작은 이중특이적 분자에 비해 추가적인 치료 이점을 제공한다. 일반적으로, 재조합 단백질 의약품의 효과는 단백질 자체의 고유한 약동학에 크게 좌우된다. 이러한 한 가지 이점은 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질이 혈청 알부민 단백질(예컨대, 인간 혈청 알부민 단백질, HSA)에 특이적으로 결합하는 도메인과 같은 반감기 연장 도메인을 갖기 때문에 연장된 약동학 제거 반감기를 갖는다는 점이다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 일부 구현예에서 약 2, 3, 약 5, 약 7, 약 10, 약 12, 또는 약 14일의 연장된 혈청 제거 반감기를 갖는다. 이것은 상대적으로 훨씬 짧은 제거 반감기를 갖는 BiTE 또는 DART 분자와 같은 다른 결합 단백질과 대조된다. 예를 들어, BiTE CD19×CD3 이중특이적 scFv-scFv 융합 분자는 짧은 제거 반감기로 인해 지속적인 정맥내 주입(i.v.) 약물 전달이 필요하다. DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 더 긴 고유한 반감기는 이 문제를 해결함으로써 저용량 약학적 제제, 감소된 주기적 투여 및/또는 신규한 약학 조성물과 같은 증가된 치료적 잠재력을 허용한다.
본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 또한 향상된 조직 침투 및 조직 분포를 위한 최적의 크기를 갖는다. 큰 크기는 표적 조직에서 단백질의 침투 또는 분포를 제한하거나 방지한다. 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 향상된 조직 침투 및 분포를 허용하는 작은 크기를 가짐으로써 이를 회피한다. 따라서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 일부 구현예에서 약 50 kDa 내지 약 80 kDa, 약 50 kDa 내지 약 75 kDa, 약 50 kDa 내지 약 70 kDa, 또는 약 50 kDa 내지 약 65 kDa의 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 크기는 약 60 kDa보다 작다. 따라서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 크기는 약 150 kDa인 IgG 항체 및 약 55 kDa이지만 반감기가 연장되지 않아 신장을 통해 빠르게 제거되는 BiTE 및 DART 디아바디 분자보다 유리하다.
추가 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 향상된 조직 침투 및 분포를 위한 최적의 크기를 갖는다. 이들 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 표적에 대한 특이성을 유지하면서 가능한 한 작도록 제작된다. 따라서, 이들 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 약 20 kDa 내지 약 40 kDa 또는 약 25 kDa 내지 약 35 kDa 내지 약 40 kDa, 내지 약 45 kDa, 내지 약 50 kDa, 내지 약 55 kDa, 내지 약 60 kDa, 내지 약 65 kDa의 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 약 50 kDa, 49 kDa, 48 kDa, 47 kDa, 46 kDa, 45 kDa, 44 kDa, 43 kDa, 42 kDa, 41 kDa, 40 kDa, 약 39 kDa, 약 38 kDa, 약 37 kDa, 약 36 kDa, 약 35 kDa, 약 34 kDa, 약 33 kDa, 약 32 kDa, 약 31 kDa, 약 30 kDa, 약 29 kDa, 약 28 kDa, 약 27 kDa, 약 26 kDa, 약 25 kDa, 약 24 kDa, 약 23 kDa, 약 22 kDa, 약 21 kDa, 또는 약 20 kDa의 크기를 갖는다. 작은 크기에 대한 예시적인 접근법은 각 도메인에 대해 단일 도메인 항체(sdAb) 단편을 사용하는 것을 통해 이뤄진다. 예를 들어, 특정 DLL3 삼중특이적 항원 결합 단백질은 항-CD3 sdAb, 항-ALB sdAb 및 DDL3에 대한sdAb를 갖는다. 이것은 예시적인 DLL3 삼중특이적 항원 결합 단백질의 크기를 60 kDa 미만으로 감소시킨다. 따라서 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 도메인은 모두 단일 도메인 항체(sdAb) 단편이다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질은 상당히 작고, 일부 구현예에서 25 kDa 이하, 20 kDa 이하, 15 kDa 이하, 또는 10 kDa 이하인 것으로 고려된다. 특정 경우에, DLL3 결합 단백질은 펩타이드 또는 소분자 엔티티인 경우 5 kDa 이하이다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 ALB, DLL3, CD3, 또는 모두에 대한 소분자 엔티티(SME) 결합제를 포함한다. SME 결합제는 평균 약 500 내지 2000 Da 크기의 소분자이며 소르타제 결찰(sortase ligation) 또는 접합과 같은 공지된 방법에 의해 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질에 부착된다. 이 경우, DLL3 삼중특이적 항원 결합 단백질의 도메인 중 하나는 소르타제 인식 서열인 LPETG(서열번호: 1896)이다. SME 결합제를 소르타제 인식 서열을 갖는 DLL3 삼중특이적 항원 결합 단백질에 부착시키기 위해, 단백질을 소르타제 및 SME 결합제와 함께 배양하며, 이로써 소르타제가 SME 결합제를 인식 서열에 부착시킨다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 DLL3에 결합하는 도메인은 DLL3에 결합하기 위해 노틴(knottin) 펩타이드를 포함한다. 노틴은 시스테인 매듭(knot) 스캐폴드를 갖는 이황화 안정화된 펩타이드이며, 약 3.5 kDa의 평균 크기를 갖는다. 노틴은 DLL3과 같은 특정 종양 분자에의 결합을 위해 고려되었다. 추가 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 DLL3에 결합하는 제3 도메인은 천연 DLL3 리간드를 포함한다.
본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 또 다른 특징은 이들이 이들의 도메인의 유연한 연결을 갖는 단일 폴리펩타이드 디자인이라는 점이다. 이들은 단일 cDNA 분자에 의해 코딩되어 벡터 내로 쉽게 혼입될 수 있기 때문에, 이것은 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 쉬운 생산 및 제조를 허용한다. 또한, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 단량체성 단일 폴리펩타이드 사슬이기 때문에, 사슬 쌍형성 문제 또는 이량체화를 위한 요구사항이 없다. 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 Fc-감마 면역글로불린 도메인을 갖는 이중특이적 단백질과 같은 다른 보고된 분자와 달리 응집 경향이 감소된 것으로 고려된다.
본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질에서, 도메인은 일부 구현예에서 내부 링커 L1 및 L2에 의해 연결되고, 여기서 L1은 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 제1 및 제2 도메인을 연결하고, L2는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 제2 및 제3 도메인을 연결한다. 링커 L1 및 L2는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커 L1 및 L2는 동일한 길이 및 아미노산 조성이다. 다른 구현예에서, L1 및 L2는 상이하다. 특정 구현예에서, 내부 링커 L1 및/또는 L2는 "짧으며," 즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 아미노산 잔기로 구성된다. 따라서, 특정 경우, 내부 링커는 약 12개 이하의 아미노산 잔기로 구성된다. 0개의 아미노산 잔기의 경우, 내부 링커는 펩타이드 결합이다. 특정 구현예에서, 내부 링커 L1 및/또는 L2는 "길며," 즉, 15, 20 또는 25개의 아미노산 잔기로 구성된다. 일부 구현예에서, 이러한 내부 링커는 약 3 내지 약 15, 예를 들어 8, 9 또는 10개의 연속적인 아미노산 잔기로 구성된다. 내부 링커 L1 및 L2의 아미노산 조성과 관련하여, 펩타이드는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질에 유연성을 부여하고, 결합 도메인을 방해하지 않을 뿐만 아니라 프로테아제로부터의 절단에 저항하는 특성을 갖도록 선택된다. 예를 들어, 글리신 및 세린 잔기는 일반적으로 프로테아제 저항성을 제공한다. DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 내의 도메인을 연결하는 데 적합한 내부 링커의 예는 비제한적으로 (GS)n(서열번호 1809), (GGS)n(서열번호 1810), (GGGS)n(서열번호 1811), (GGSG)n(서열번호 1812), (GGSGG)n(서열번호 1813), (GGGGS)n(서열번호 1814), (GGGGG)n(서열번호 1815), 또는(GGG)n(서열번호 1816)을 포함하고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일 구현예에서, 내부 링커 L1 및/또는 L2는 (GGGGS)4(서열번호 1817) 또는 (GGGGS)3(서열번호 1818)이다. 또 다른 구현예에서, 내부 링커 L1 및/또는 L2는 GGGGSGGGS(서열번호 1808)이다.
일부 경우, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 내의 도메인은 포유동물 또는 박테리아 트랜스글루타미나제(transglutaminase) 효소의 사용을 포함하는 효소 부위 특이적 접합 방법을 사용하여 접합된다. 미생물 트랜스글루타미나제(mTG)는 현대 연구 및 생명공학에서 다재다능한 도구이다. 다량의 비교적 순수한 효소의 이용가능성, 사용의 용이성, 및 칼슘 및 구아노신-5'-삼인산(GTP)에 의한 조절 부족은 mTG를 식품 산업과 생명공학 모두에서 사용되는 주요한 가교 효소로 만들었다. 현재, mTG는 단백질 및 펩타이드를 소분자, 중합체, 표면, DNA뿐만 아니라 다른 단백질에 부착하기 위해 많은 응용분야에서 사용된다. 문헌[Pavel Strp, Veracity of microbial transglutaminase, Bioconjugate Chem. 25, 5, 855-862]을 참고한다.
일부 예에서 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질이 제공되며, 여기서 도메인 중 하나는 불변 영역에 수용체 글루타민을 포함하고, 이는 이후에 리신 기반 링커(예컨대, 알킬아민, 옥소아민을 포함하는, TGase에 대한 기질인 임의의 1차 아민 사슬)를 통해 또 다른 도메인에 접합될 수 있고, 접합은 항원 조합 부위의 외부(예컨대, 불변 영역에서 가변 영역의 외부)의 표적화 모이어티에 존재하는 하나 이상의 수용체 글루타민 잔기 상에서 배타적으로 발생한다. 따라서 접합은 가변 영역 내에서, 적어도 부분적으로 표면 노출된 글루타민인 글루타민 상에서 발생하지 않는다. 일부 예에서, 삼중특이적 단백질은 하나의 도메인을 TGase의 존재 하에 리신 기반 링커와 반응시킴으로써 형성된다.
일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 결합 단백질 내의 하나 이상의 도메인이 직접 연결되는 경우, 직접 연결된 도메인을 코딩하는 DNA 자체가 서로 직접 결찰된 하이브리드 벡터가 제조된다. 일부 구현예에서, 링커가 사용되는 경우, 3개의 도메인 중 제1 도메인을 코딩하는 DNA는 제1 링커 모이어티의 하나의 말단을 코딩하는 DNA에 결찰되고, 3개의 도메인 중 제2 도메인을 코딩하는 DNA는 제1 링커 모이어티의 다른 말단에 결찰되고; 추가로, 3개의 도메인 중 제2 도메인을 코딩하는 DNA는 제2 링커 모이어티의 하나의 말단에 연결되고, 3개의 도메인 중 제3 도메인을 코딩하는 DNA는 제2 링커 모이어티의 다른 말단에 연결되며, 제1 도메인, 제2 도메인, 및 제3 도메인은 구별되고, 제1 도메인, 제2 도메인, 및 제3 도메인은 독립적으로 도메인 A, 도메인 B, 및 도메인 C로부터 선택되는 하이브리드 벡터가 제조된다. 이러한 결찰은, 예를 들어, 일렬로, 또는 3방향 결찰로서 수행된다.
CD3 결합 도메인
T 세포의 반응의 특이성은 TCR에 의한 항원(주 조직접합성 복합체 MHC의 맥락에서 디스플레이됨)의 인식에 의해 매개된다. TCR의 일부로서, CD3은 세포 표면 상에 존재하는 CD3γ(감마) 사슬, CD3δ(델타) 사슬, 및 2개의 CD3ε(엡실론) 사슬을 포함하는 단백질 복합체이다. CD3은 TCR의 α(알파) 및 β(베타)뿐만 아니라 CD3ζ(제타)와 함께 결합하여 완전한 TCR을 구성한다. 고정화된 항-CD3 항체에 의한 것과 같이 T 세포 상의 CD3의 클러스터링은 T 세포 수용체의 결합과 유사하지만 그의 클론-전형적 특이성과 독립적인 T 세포 활성화를 유도한다.
일 양태에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 CD3γ에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 CD3δ에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 CD3ε에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다.
추가 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 TCR에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 특정 경우, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 TCR의 α 사슬에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 특정 경우, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 TCR의 β 사슬에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 CD3 결합 도메인은 인간 CD3과 강력한 CD3 결합 친화성을 나타낼 뿐만 아니라, 각각의 시노몰구스 원숭이 CD3 단백질과 우수한 교차 반응성을 나타낸다.
일부 구현예에서, DLL3 삼중특이적 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 비제한적으로 단클론 항체, 폴리클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체로부터의 도메인을 포함하는 CD3에 결합하는 임의의 도메인일 수 있다. 일부 경우, CD3 결합 도메인이 DLL3 삼중특이적 항원 결합 단백질이 궁극적으로 사용될 동일한 종으로부터 유래되는 것이 유익하다. 예를 들어, 인간에서 사용하기 위해, DLL3 삼중특이적 항원-결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 항체 또는 항체 단편의 항원 결합 도메인으로부터의 인간 또는 인간화된 잔기를 포함하는 것이 유익할 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 항원 결합 도메인은 인간화된 또는 인간 항체 또는 항체 단편, 또는 쥣과 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 본원에 기재된 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인의 하나 이상의(예컨대, 3개의 모든) 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3), 및/또는 본원에 기재된 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인의 하나 이상의(예컨대, 3개의 모든) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함하고, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 하나 이상, 3개의 모든 LC CDR 및 하나 이상, 3개의 모든 HC CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 CD3에 특이적인 인간화된 또는 인간 경쇄 가변 영역을 포함하고, CD3에 특이적인 경쇄 가변 영역은 인간 경쇄 프레임워크 영역에 인간 또는 비인간 경쇄 CDR을 포함한다. 특정 경우, 경쇄 프레임워크 영역은 λ(람다) 경쇄 프레임워크이다. 다른 경우, 경쇄 프레임워크 영역은 κ(카파) 경쇄 프레임워크이다.
일부 구현예에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 CD3에 특이적인 인간화된 또는 인간 중쇄 가변 영역을 포함하고, CD3에 특이적인 중쇄 가변 영역은 인간 중쇄 프레임워크 영역에 인간 또는 비인간 중쇄 CDR을 포함한다.
특정 경우, 중쇄 및/또는 경쇄의 상보성 결정 영역은 공지된 항-CD3 항체, 예를 들어, 무로모납(muromonab)-CD3(OKT3), 오텔릭시주맙(otelixizumab)(TRX4), 테플리주맙(teplizumab)(MGA031), 비실리주맙(visilizumab)(Nuvion), SP34, TR-66 또는 X35-3, VIT3, BMA030(BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1 및 WT-31로부터 유래된다.
일 구현예에서, 항-CD3 결합 도메인은 본원에 제공된 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 단일 사슬 가변 단편(scFv)이다. 본원에 사용된 바와 같이, "단일 사슬 가변 단편" 또는 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 항체 단편 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편을 지칭하며, 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 짧은 유연한 폴리펩타이드 링커를 통해 연속적으로 연결되고, 단일 폴리펩타이드 사슬로서 발현될 수 있으며, scFv는 그것이 유래된 온전한 항체의 특이성을 유지한다. 일 구현예에서, 항-CD3 결합 도메인은 본원에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 변형(예컨대, 치환) 내지 30, 20 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 본원에 제공된 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 본원에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 변형(예컨대, 치환) 내지 30, 20 또는 10개 이하의 변형(예컨대, 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 본원에 제공된 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 예에서, 항-CD3 결합 도메인은 서열번호 1793-1807로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1793-1807로부터 선택된 서열과 적어도 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일성인 서열을 포함한다. 일부 예에서, 항-CD3 결합 도메인은 3개의 중쇄 CDR(HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3), 및 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. CD3 결합 도메인의 중쇄 CDR1(HC CDR1)은 서열번호 1820-1831로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1820-1831로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 변형 또는 치환, 또는 적어도 약 80% 내지 약 99%를 포함하는 서열을 포함한다. CD3 결합 도메인의 중쇄 CDR2(HC CDR2)는 서열번호 1832-1841로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1832-1841로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 변형 또는 치환을 포함하는 서열을 포함한다. CD3 결합 도메인의 중쇄 CDR3(HC CDR3)은 서열번호 1842-1853으로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1842-1853으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 변형 또는 치환을 포함하는 서열을 포함한다. CD3 결합 도메인의 경쇄 CDR1(LC CDR1)은 서열번호 1852-1864로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1852-1864로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 변형 또는 치환을 포함하는 서열을 포함한다. CD3 결합 도메인의 경쇄 CDR2(LC CDR2)는 서열번호 1865-1877로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1865-1877로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 변형 또는 치환을 포함하는 서열을 포함한다. CD3 결합 도메인의 경쇄 CDR3(LC CDR3)은 서열번호 1878-1884로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1878-1884로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 변형 또는 치환을 포함하는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 scFv이고, 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 scFv 링커를 통해 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 하기 배향 중 어느 것일 수 있다: 경쇄 가변 영역-scFv 링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-scFv 링커-경쇄 가변 영역.
일부 경우, CD3에 결합하는 scFv는 공지된 방법에 따라 제조된다. 예를 들어, scFv 분자는 유연한 폴리펩타이드 링커를 사용하여 VH 및 VL 영역을 함께 연결함으로써 생산될 수 있다. scFv 분자는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 갖는 scFv 링커(예컨대, Ser-Gly 링커)를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, scFv 링커의 길이는 VH 또는 VL 도메인이 다른 가변 도메인과 분자간 결합하여 CD3 결합 부위를 형성할 수 있는 길이이다. 특정 구현예에서, 이러한 scFv 링커는 "짧으며", 즉. 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 아미노산 잔기로 구성된다. 따라서, 특정 경우, scFv 링커는 약 12개 이하의 아미노산 잔기로 구성된다. 0개의 아미노산 잔기의 경우, scFv 링커는 펩타이드 결합이다. 일부 구현예에서, 이들 scFv 링커는 약 3 내지 약 15개, 예를 들어 8, 9 또는 10개의 연속적인 아미노산 잔기로 구성된다. scFv 링커의 아미노산 조성과 관련하여, 펩타이드는 유연성을 부여하고 가변 도메인을 방해하지 않을 뿐만 아니라 사슬간 폴딩을 허용하여 2개의 가변 도메인을 합쳐 기능적 CD3 결합 부위를 형성하도록 선택된다. 예를 들어, 글리신 및 세린 잔기를 포함하는 scFv 링커는 일반적으로 프로테아제 저항성을 제공한다. 일부 구현예에서, scFv에서의 링커는 글리신 및 세린 잔기를 포함한다. scFv 링커의 아미노산 서열은, 예를 들어, scFv의 CD3 결합 및 생산 수율을 개선하기 위해 파아지-디스플레이 방법에 의해 최적화될 수 있다. scFv에서 가변 경쇄 도메인 및 가변 중쇄 도메인을 연결하는 데 적합한 펩타이드 scFv 링커의 예는 비제한적으로(GS)n(서열번호 1809), (GGS)n(서열번호 1810), (GGGS)n(서열번호 1811), (GGSG)n(서열번호 1812), (GGSGG)n(서열번호 1813), (GGGGS)n(서열번호 1814), (GGGGG)n(서열번호 1815), 또는 (GGG)n(서열번호 1816)을 포함하고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일 구현예에서, scFv 링커는 (GGGGS)4(서열번호 1817) 또는 (GGGGS)3(서열번호 1818)일 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 서열번호 1809 내지 1818에 제시된 바와 같은 링커의 임의의 조합으로 구성된 서열을 포함하고, 이러한 링커의 길이는 일부 예에서 최대 15개의 아미노산, 또는 15개의 아미노산 초과이다. 링커 길이의 변화는 활성을 유지하거나 향상시켜, 활성 연구에서 우수한 효능을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 1000 nM 이하, 500 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 80 nM 이하, 50 nM 이하, 20 nM 이하, 10 nM 이하, 5 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.5 nM 이하의 KD로 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대한 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 1000 nM 이하, 500 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 80 nM 이하, 50 nM 이하, 20 nM 이하, 10 nM 이하, 5 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.5 nM 이하의 KD로 CD3ε, γ, 또는 δ에 대한 친화성을 갖는다. 추가 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 CD3에 대한 낮은 친화성, 즉, 약 100 nM 이상을 갖는다.
CD3에 결합하는 친화성은, 예를 들어, 분석 플레이트 상에 코팅된, 미생물 세포 표면 상에 디스플레이된, 용액에서의 CD3에 결합하는 DLL3 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질 자체 또는 그의 CD3 결합 도메인의 능력에 의해 결정될 수 있다. CD3에 대한 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질 자체 또는 그의 CD3 결합 도메인의 결합 활성은 리간드(예컨대,CD3) 또는 DLL3 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질 자체 또는 그의 CD3 결합 도메인을 비드, 기질, 세포 등에 고정화함으로써 분석될 수 있다. 제제가 적절한 완충액에 첨가될 수 있고, 결합 파트너가 주어진 온도에서 일정한 시간 동안 배양된 적절한 완충액 및 결합 파트너에 포함될 수 있다. 결합되지 않은 물질을 제거하기 위해 세척 후, 결합된 단백질은, 예를 들어, SDS, 높은 pH를 갖는 완충액 등을 이용하여 방출되고, 예를 들어, 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 분석될 수 있다.
반감기 연장 도메인
항원 결합 도메인의 반감기를 연장시키는 도메인이 본원에서 고려된다. 이러한 도메인은 비제한적으로 알부민 결합 도메인, Fc 도메인, 소분자, 및 당업계에 공지된 다른 반감기 연장 도메인을 포함하는 것으로 고려된다.
인간 알부민(ALB)(분자량 67 kDa)은 혈장에서 가장 풍부한 단백질이고, 약 50 mg/ml(600 μM)로 존재하며, 인간에서 약 20일의 반감기를 갖는다. ALB는 혈장 pH를 유지하는 역할을 하고, 콜로이드성 혈압에 기여하며, 많은 대사산물 및 지방산의 운반체로서 기능하고, 혈장에서 주요 약물 수송 단백질로서의 역할을 한다.
알부민과의 비공유 결합은 수명이 짧은 단백질의 제거 반감기를 연장시킨다. 예를 들어, Fab 단편에 대한 알부민 결합 도메인의 재조합 융합은 Fab 단편 단독의 투여와 비교하여 각각 마우스 및 토끼에게 정맥내로 투여될 때 25배 및 58배의 생체내 제거 및 26배 및 37배의 반감기 연장을 초래하였다. 또 다른 예에서, 알부민과의 결합을 촉진하기 위해 인슐린이 지방산을 이용하여 아실화되는 경우, 토끼 또는 돼지에서 피하 주사될 때 장기간의 효과가 관찰되었다. 함께, 이들 연구는 알부민 결합 및 장기간 작용 사이의 연관성을 입증한다.
일 양태에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 반감기 연장 도메인, 예를 들어 ALB에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질의 ALB 결합 도메인은 비제한적으로 단클론 항체, 폴리클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체로부터의 도메인을 포함하는 ALB에 결합하는 임의의 도메인일 수 있다. 일부 구현예에서, ALB 결합 도메인은 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 예컨대 낙타과 유래 단일 도메인 항체의 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL) 및 가변 도메인(VHH), 펩타이드, 리간드 또는 HSA에 특이적인 소분자 엔티티이다. 특정 구현예에서, ALB 결합 도메인은 단일 도메인 항체이다. 다른 구현예에서, HSA 결합 도메인은 펩타이드이다. 추가 구현예에서, HSA 결합 도메인은 소분자이다. DLL3 삼중특이적 항원-결합 단백질의 HSA 결합 도메인은 상당히 작고 일부 구현예에서 25 kD 이하, 20 kDa 이하, 15 kDa 이하, 또는 10 kDa 이하인 것으로 고려된다. 특정 경우, ALB 결합은 펩타이드 또는 소분자 엔티티인 경우 5 kDa 이하이다.
DLL3 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질의 반감기 연장 도메인은 DLL3 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질 자체의 변경된 약역학 및 약동학을 제공한다. 위와 같이, 반감기 연장 도메인은 제거 반감기를 연장한다. 반감기 연장 도메인은 또한 삼중특이적 항원 결합 단백질의 조직 분포, 침투, 및 확산의 변경을 포함하여 약역학 특성을 변경한다. 일부 구현예에서, 반감기 연장 도메인은 반감기 연장 도메인이 없는 단백질과 비교하여 개선된 조직(종양 포함) 표적화, 조직 분포, 조직 침투, 조직 내 확산, 및 향상된 효능을 제공한다. 일 구현예에서, 치료 방법은 삼중특이적 항원 결합 단백질의 감소된 양을 효과적이고 효율적으로 이용하여, 부작용 감소, 예컨대 비종양 세포 세포독성 감소를 초래한다.
또한, 반감기 연장 도메인의 결합 친화성은 특정 삼중특이적 항원 결합 단백질에서 특정 제거 반감기를 표적화하기 위해 선택될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 반감기 연장 도메인은 높은 결합 친화성을 갖는다. 다른 구현예에서, 반감기 연장 도메인은 중간 결합 친화성을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 반감기 연장 도메인은 낮거나 미미한 결합 친화성을 갖는다. 예시적인 결합 친화성은 10 nM 이하(높음), 10 nM 내지 100 nM(중간), 및 100 nM 초과(낮음)의 KD 농도를 포함한다. 위와 같이, ALB에 대한 결합 친화성은 표면 플라스몬 공명(SPR)과 같은 공지된 방법에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 ALB 결합 도메인은 단일 도메인 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 반감기 연장 도메인은 서열번호 1769-1778로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1769-1778로부터 선택된 서열과 적어도 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함한다. 일부 예에서, 반감기 연장은 3개의 중쇄 CDR(HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3), 및 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 예에서, 반감기 연장은 3개의 중쇄 CDR(HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3), 또는 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 반감기 연장 도메인의 중쇄 CDR1(HC CDR1)은 일부 구현예에서 서열번호 1782-1784로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1782-1784로부터 선택된 서열, 또는 적어도 약 80% 내지 약 99%에서 하나 이상의 변형 또는 치환을 포함하는 서열을 포함한다. 반감기 연장 도메인의 중쇄 CDR2(HC CDR2)는 일부 구현예에서 서열번호 1785-1790으로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1785-1790으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 변형 또는 치환을 포함하는 서열을 포함한다. CD3 결합 도메인의 중쇄 CDR3(HC CDR3)은 서열번호 1791 또는 1792로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1791 또는 1792로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 변형 또는 치환을 포함하는 서열을 포함한다.
DLL3 결합 도메인
DLL3(델타-유사 리간드 3 또는 SCDO1로도 알려짐)은 노치(Notch) DSL 리간드의 델타-유사 패밀리의 구성원이다. 대표적인 DLL3 단백질 오소로그(ortholog)는, 비제한적으로, 인간(등록번호 NP_058637 및 NP_982353), 침팬지(등록번호 XP_003316395), 마우스(등록번호 NP_031892), 및 랫트(등록번호 NP_446118)를 포함한다. 인간에서, DLL3 유전자는 염색체 19q13에 위치한 9.5 kbp에 걸친 8개의 엑손으로 구성된다. 마지막 엑손 내의 선택적 스플라이싱은 2389 염기의 하나의 전사체(등록번호 NM_016941) 및 2052 염기의 하나의 전사체(등록번호 NM_203486)인 2개의 가공된 전사체를 생성한다. 전자의 전사체는 618개 아미노산 단백질(등록번호 NP_058637)을 코딩하는 반면, 후자는 587개의 아미노산 단백질(등록번호 NP_982353)을 코딩한다. DLL3의 이러한 2개의 단백질 동형(isoform)은 이들의 세포외 도메인 및 이들의 막관통 도메인에 걸쳐 전체 100% 동일성을 공유하며, 이는 더 긴 동형이 단백질의 카르복시 말단에 32개의 추가 잔기를 함유하는 연장된 세포질 꼬리를 함유하는 점에서만 상이하다. DLL3 단백질의 세포외 영역은 6개의 EGF-유사 도메인, 단일 DSL 도메인 및 N-말단 도메인을 포함한다. 일반적으로, EGF 도메인은 대략 아미노산 잔기 216-249(도메인 1), 274-310(도메인 2), 312-351(도메인 3), 353-389(도메인 4), 391-427(도메인 5) 및 429-465(도메인 6)에서 발생하는 것으로 인식되며, hDLL3의 대략 아미노산 잔기 176-215에 DSL 도메인 및 대략 아미노산 잔기 27-175에 N-말단 도메인을 갖는다. EGF-유사 도메인, DSL 도메인 및 N-말단 도메인 각각은 구별되는 아미노산 서열에 의해 정의되는 바와 같은 DLL3 단백질의 부분을 포함한다. EGF-유사 도메인은 일부 구현예에서 EGF1 내지 EGF6으로 명명되고, EGF1은 단백질의 N-말단 부분에 가장 가깝다. 일반적으로, DSL 리간드는 일련의 구조적 도메인으로 구성된다: 고유한 N-말단 도메인 다음에 보존된 DSL 도메인, 다중 탠덤 표피 성장 인자(EGF)-유사 반복, 막관통 도메인, 및 리간드에 걸쳐 고도로 보존되지 않지만 고유한 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 유비퀴틴화를 위한 잠재적인 부위인 다수의 리신 잔기를 함유하는 세포질 도메인. DSL 도메인은 노치(Notch) 수용체와의 상호작용에 필요하지만 충분하지 않은 퇴화(degenerate) EGF-도메인이다. 또한, 대부분의 DSL 리간드의 처음 2개의 EGF-유사 반복은 노치 신호전달을 활성화시킬 때 DSL 도메인와 협력적으로 상호작용하는 DOS 도메인으로 알려진 더 작은 단백질 서열 모티프를 함유한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 개시된 DLL3 삼중특이적 결합 단백질은 DLL3 단백질 내의 선택된 도메인, 모티프 또는 에피토프와 반응하기 위해 생성되거나, 제작되거나, 조작되거나 또는 선택된다. 일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 DSL 도메인에 결합하고, 일부 구현예에서, DSL 도메인 내의 G203, R205, P206을 포함하는 에피토프에 결합한다.
본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 DLL3 결합 도메인은 일부 구현예에서 DLL3의 동형(들) 또는 단백질의 단일 동형 모두와 반응하도록 조작되고, 제작되고/거나 선택되거나, 또는 반대로, DLL3 외에도 적어도 하나의 추가적인 DLL 패밀리 구성원과 반응하거나 결합하는 범(pan)-DLL 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인, 예컨대 DLL3 결합 도메인은 DLL3에 의해서만 나타나는 도메인(또는 그 안의 에피토프) 또는 다수 또는 모든 DLL 패밀리 구성원에 걸쳐 적어도 어느 정도 보존된 도메인과 반응하도록 조작되고, 제작되고/거나 선택된다.
일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 DLL3의 특정 에피토프, 부분, 모티프 또는 도메인와 회합하거나 결합한다. 두 DLL3 동형은 적어도 N-말단 도메인, DSL(Delta/Serrate/lag-2) 도메인 및 6개의 EGF-유사 도메인(즉, EGF1-EGF6)을 포함하는 동일한 세포외 영역을 포함한다. 따라서, 특정 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 DLL3의 N-말단 도메인(성숙한 단백질에서 아미노산 27-175)과 결합하거나 회합하는 반면, 다른 구현예에서 DLL3 결합 도메인은 DSL 도메인(아미노산 176-215) 또는 그 안의 에피토프와 회합한다. 본 개시내용의 다른 양태에서, DLL3 결합 도메인은 DLL3의 특정 EGF-유사 도메인에 위치한 특정 에피토프와 회합하거나 결합한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 EGF1(아미노산 216-249), EGF2(아미노산 274-310), EGF3(아미노산 312-351), EGF4(아미노산 353-389), EGF5(아미노산 391.427) 또는 EGF6(아미노산 429-465)에 위치한 에피토프와 회합하거나 결합한다. 일부 구현예에서, 전술한 도메인 각각은 하나를 초과하는 에피토프 및/또는 하나를 초과하는 빈(bin)을 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 DSL 도메인 또는 그 안의 에피토프와 결합, 반응 또는 회합한다. 다른 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 특정 EGF-유사 도메인 또는 그 안의 에피토프와 결합, 반응 또는 회합한다. 일부 구현예에서 DLL3 결합 도메인은 N-말단 도메인 또는 그 안의 에피토프와 결합, 반응 또는 회합한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 단백질, 예컨대 본 개시내용의 삼중특이적 단백질의 DLL3 결합 도메인은 전장 DLL3 단백질 또는 이의 단편, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 전장 DLL3 단백질 내의 에피토프 함유 단편에 결합한다. 일부 경우, 에피토프 함유 단편은 DLL3 단백질의 항원성 또는 면역원성 단편 및 이의 유도체를 포함한다. 항원성 또는 면역원성 단편을 포함하는 에피토프 함유 단편은 일부 구현예에서 12개 아미노산 이상, 20개 아미노산 이상, 50 또는 100개 아미노산 이상이다. DLL3 단편은 일부 구현예에서, 전체 단백질 길이의 95% 이상, 전체 단백질의 길이의 90% 이상, 75% 또는 50% 또는 25% 또는 10% 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원성 또는 면역원성 단편을 포함하는 DLL3의 에피토프 함유 단편은 환자에서 관련 면역 반응을 유도할 수 있다. DLL3의 유도체는 일부 구현예에서 서열번호 1885(UniProtKB 등록 Q9NYJ7)에 제공된 DLL3 서열에 대해 하나 이상의(예컨대, 1-20개, 예컨대 15개 아미노산, 또는 단백질의 총 길이를 기준으로 아미노산 수에 의해 최대 20%, 예컨대 최대 10% 또는 5% 또는 1%) 결실, 삽입 또는 치환이 이뤄진 서열 상의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 보존적 치환을 포함한다. DLL3의 유도체 및 변이체는 일부 예에서 이들이 유래된 DLL3 단백질과 본질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어, DLL3의 유도체 및 변이체는 일부 경우 이들이 유래된 단백질에 대해 동등하게 항원성 또는 면역원성이고, 이들이 유래된 단백질의 리간드 결합 활성, 또는 활성 수용체-복합체 형성 능력 중 어느 하나, 또는 바람직하게는 둘 모두를 가지며, DLL3과 동일한 조직 분포를 갖는다.
본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 디자인은 DLL3에 대한 결합 도메인이 비제한적으로, 단클론 항체, 폴리클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체로부터의 도메인을 포함하는 임의의 유형의 결합 도메인일 수 있다는 점에서 DLL3에 대한 결합 도메인을 유연하도록 허용한다. 일부 구현예에서, DLL3에 대한 결합 도메인은 낙타과 유래 단일 도메인 항체의 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 예컨대 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL) 및 가변 도메인(VHH)이다. 다른 구현예에서, DLL3에 대한 결합 도메인은 비-Ig 결합 도메인, 즉, 항체 모방체, 예컨대 안티칼린, 아필린, 아피바디 분자, 아피머, 아피틴, 알파바디, 아비머, DARPin, 피노머, 쿠니츠 도메인 펩타이드, 및 모노바디이다. 추가 구현예에서, DLL3에 대한 결합 도메인은 DLL3에 결합하거나 회합하는 리간드 또는 펩타이드이다. 추가 구현예에서, DLL3에 대한 결합 도메인은 노틴이다. 추가 구현예에서, DLL3에 대한 결합 도메인은 소분자 엔티티이다.
일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 서열번호 1885(UniProtKB 등록 Q9NYJ7)의 서열을 포함하는 단백질에 결합한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 서열번호 1885(UniProtKB 등록 Q9NYJ7)와 비교하여 절단된 서열을 포함하는 단백질에 결합한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 서열번호 1892 또는 서열번호 1893(DLL3 단백질의 성숙한 세포외 도메인임)의 서열을 포함하는 단백질에 결합한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 서열번호 1892의 아미노산 47-492를 포함하는 단백질에 결합한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 서열번호 1892의 아미노산 47-4492 내의 에피토프를 인식한다.
일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 항-DLL3 항체 또는 항체 변이체이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체 변이체"는 본원에 기재된 항체의 변이체 및 유도체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 항-DLL3 항체의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본원에 기재된 항-DLL3 항체의 아미노산 서열 변이체는 항체의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선시키는 것으로 고려된다. 아미노산 변이체를 제조하기 위한 예시적인 방법은, 비제한적으로, 항체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 내로 적절한 변형의 도입, 또는 펩타이드 합성을 포함한다. 이러한 변형은, 예를 들어, 항체의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실, 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다.
최종 구조체가 원하는 특징인 항원 결합을 보유한다면, 최종 구조체에 도달하기 위해 결실, 삽입, 및 치환의 임의의 조합이 이뤄질 수 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이유발을 위한 관심 부위는 CDR 및 프레임워크 영역을 포함한다. 이러한 치환의 예가 하기에 설명되어 있다. 아미노산 치환을 관심 항체 내로 도입할 수 있고, 생성물을 원하는 활성, 보유된/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 T-세포 매개 세포독성(TDCC)에 대해 스크리닝할 수 있다. 보존적 및 비보존적 아미노산 치환 모두가 항체 변이체를 제조하기 위해 고려된다.
변이체 항-DLL3 항체를 생성하기 위한 치환의 또 다른 예에서, 모 항체의 하나 이상의 초가변 영역 잔기가 치환된다. 일반적으로, 변이체는 이후에 모 항체와 비교하여 원하는 특성의 개선, 예를 들어, 친화성 증가, 친화성 감소, 면역원성 감소, 결합의 pH 의존성 증가에 기초하여 선택된다.
일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 DLL3 결합 도메인은 단일 도메인 항체, 예컨대 중쇄 가변 도메인(VH), 라마 유래 sdAb의 가변 도메인(VHH), 펩타이드, 리간드 또는 DLL3에 특이적인 소분자 엔티티이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 DLL3 결합 도메인은 비제한적으로 단클론 항체, 폴리클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체로부터의 도메인을 포함하는 DLL3에 결합하는 임의의 도메인이다. 특정 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 단일 도메인 항체이다. 다른 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 펩타이드이다. 추가 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 소분자이다.
일반적으로, 가장 넓은 의미로 본원에 사용된 용어 단일 도메인 항체는 특정 생물학적 공급원 또는 특정 제조 방법에 제한되지 않는다는 점에 유의해야 한다. 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩타이드의 일부인 항체이다. 예는, 비제한적으로, 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 없는 항체, 통상적인 4-사슬 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 단일 도메인 스캐폴드를 포함한다. 단일 도메인 항체는 당업계의 임의의 항체이거나, 또는 임의의 미래의 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는, 비제한적으로 마우스, 인간, 낙타, 라마, 염소, 토끼, 소를 포함하는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 개시내용의 단일 도메인 항체는 (1) 자연발생 중쇄 항체의 VHH 도메인을 단리시킴으로써; (2) 자연발생 VHH 도메인을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열의 발현에 의해; (3) 자연발생 VHH 도메인의 "인간화"에 의해 또는 이러한 인간화된 VHH 도메인을 코딩하는 핵산의 발현에 의해; (4) 임의의 동물 종, 및 특히 포유동물의 종, 예컨대 인간으로부터의 자연발생 VH 도메인의 "낙타화"에 의해, 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 코딩하는 핵산의 발현에 의해; (5) "도메인 항체" 또는 "Dab"의 "낙타화"에 의해 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 코딩하는 핵산의 발현에 의해; (6) 단백질, 폴리펩타이드 또는 다른 아미노산 서열을 제조하기 위한 합성 또는 반합성 기술을 사용함으로써; (7) 당해 분야에 공지된 핵산 합성 기술을 사용하여 단일 도메인 항체를 코딩하는 핵산을 제조한 후 수득된 핵산을 발현시킴으로써; 및/또는 (8) 하나 이상의 전술한 것의 임의의 조합에 의해 수득된다.
일 구현예에서, 단일 도메인 항체는 DLL3에 대한 자연발생 중쇄 항체의 VHH 도메인에 해당한다. 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 이러한 VHH 서열은 일반적으로 라마의 종을 DLL3을 이용하여 적합하게 면역화함으로써(즉, DDL3에 대한 면역 반응 및/또는 중쇄 항체를 생성하기 위해), 상기 라마로부터 적합한 생물학적 샘플(예컨대, 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 B-세포의 샘플)을 수득함으로써, 그리고 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 상기 샘플로부터 DLL3에 대한 VHH 서열을 생성함으로써, 생성되거나 수득될 수 있다.
또 다른 구현예에서, DLL3에 대한 이러한 자연발생 VHH 도메인은, 예를 들어 당해 분야에 공지된 하나 이상의 스크리닝 기술을 사용하여 이러한 라이브러리를 DLL3, 또는 이의 적어도 하나의 부분, 단편, 항원 결정기 또는 에피토프를 사용하여 스크리닝함으로써, 낙타과 VHH 서열의 나이브(naive) 라이브러리로부터 수득된다. 이러한 라이브러리 및 기술은 예를 들어 WO 제99/37681호, WO 제01/90190호, WO 제03/025020호 및 WO 제03/035694호에 기재되어 있다. 대안적으로, 나이브 VHH 라이브러리로부터 유래된 개선된 합성 또는 반합성 라이브러리, 예컨대 WO 제00/43507호에 기재된 바와 같은, 무작위 돌연변이유발 및/또는 CDR 셔플링과 같은 기술에 의해 나이브 VHH 라이브러리로부터 수득된 VHH 라이브러리가 사용된다.
추가 구현예에서, DLL3에 대한 VHH 서열을 수득하기 위한 또 다른 기술은 중쇄 항체를 발현할 수 있는 유전자 이식 포유동물을 적합하게 면역화하고(즉, DDL3에 대한 면역 반응 및/또는 중쇄 항체를 생성하기 위해), 상기 유전자 이식 포유동물로부터 적합한 생물학적 샘플(예컨대, 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 B-세포의 샘플)을 수득한 다음, 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 상기 샘플로부터 DDL3에 대한 VHH 서열을 생성하는 것을 포함한다. 예를 들어, 이러한 목적을 위해, 중쇄 항체 발현 랫트 또는 마우스 및 WO 제02/085945호 및 WO 제04/049794호에 기재된 추가 방법 및 기술이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 항-DLL3 단일 도메인 항체는 자연발생 VHH 도메인의 아미노산 서열에 상응하지만 "인간화된", 즉, 상기 자연발생 VHH 서열의 아미노산 서열 내(및 특히 프레임워크 서열 내)의 하나 이상의 아미노산 잔기를 인간의 통상적인 4-사슬 항체로부터의 VH 도메인(예컨대, 상기 나타낸 바와 같음) 내의 상응하는 위치(들)에서 발생하는 하나 이상의 아미노산 잔기에 의해 대체함으로써 "인간화된" 아미노산 서열을 갖는 단일 도메인 항체를 포함한다. 이것은 당해 분야에 공지된 방식으로 수행될 수 있고, 이는, 예를 들어 본원의 추가 설명에 기초할 때 당업자에게 명백할 것이다. 다시, 본 개시내용의 이러한 인간화된 항-DLL3 단일 도메인 항체는 그 자체로 공지된 임의의 적합한 방식으로(즉, 상기 사항 (1)-(8) 하에 나타낸 바와 같음) 수득되므로, 출발 물질로서 자연발생 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 사용하여 수득된 폴리펩타이드에 엄격하게 제한되지 않는다는 점에 유의해야 한다. 일부 추가 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은, 단일 도메인 항-DLL3 항체는 "낙타화된," 즉, 통상적인 4-사슬 항체로부터의 자연발생 VH 도메인의 아미노산 서열 내의 하나 이상의 아미노산 잔기를 중쇄 항체의 VHH 도메인 내의 상응하는 위치(들)에서 발생하는 하나 이상의 아미노산 잔기에 의해 대체함으로써 "낙타화된" 자연발생 VH 도메인의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 단일 도메인 항체를 포함한다. 이러한 "낙타화" 치환은 바람직하게는 VH-VL 인터페이스, 및/또는 소위 낙타과 특징 잔기를 형성하고/거나 이에 존재하는 아미노산 위치에 삽입된다(예를 들어, WO 제94/04678호 및 Davies and Riechmann(1994 및 1996) 참고). 바람직하게는, 낙타화된 단일 도메인을 생성하거나 디자인하기 위한 출발 물질 또는 출발점으로서 사용되는 VH 서열은 바람직하게는 포유동물로부터의 VH 서열, 보다 바람직하게는 인간의 VH 서열, 예컨대 VH3 서열이다. 그러나, 본 개시내용의 이러한 낙타화된 항-DLL3 단일 도메인 항체는 특정 구현예에서 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방식으로(즉, 상기 사항 (1)-(8)에 나타낸 바와 같음) 수득되므로, 출발 물질로서 자연발생 VH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 사용하여 수득된 폴리펩타이드에 엄격하게 제한되지 않는다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, "인간화" 및 "낙타화" 모두는 자연발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 각각 제공한 다음 새로운 뉴클레오타이드 서열이 각각 "인간화된" 또는 "낙타화된" 단일 도메인 항체를 코딩하는 방식으로 상기 뉴클레오타이드 서열 내의 하나 이상의 코돈을 변화시킴으로써 수행된다. 이후, 이러한 핵산은 본 개시내용의 원하는 항-DLL3 단일 도메인 항체를 제공하기 위해 발현될 수 있다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 각각 자연발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 각각 본 개시내용의 원하는 인간화된 또는 낙타화된 항-DLL3 단일 도메인 항체의 아미노산 서열은 펩타이드 합성을 위한 공지된 기술을 사용하여 설계된 다음 드노보 합성된다. 일부 구현예에서, 각각 자연발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인의 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열에 기초하여, 각각 본 개시내용의 원하는 인간화된 또는 낙타화된 항-DLL3 단일 도메인 항체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 핵산 합성을 위한 공지된 기술을 사용하여 디자인된 다음 드노보 합성되고, 이후 수득된 핵산은 본 개시내용의 원하는 항-DLL3 단일 도메인 항체를 제공하기 위해 공지된 발현 기술을 사용하여 발현된다.
자연발생 VH 서열 또는 VHH 서열로부터 본 개시내용의 항-DLL3 단일 도메인 항체 및/또는 이를 코딩하는 핵산을 수득하기 위한 다른 적합한 방법 및 기술은 예를 들어 본 개시내용의 항-DLL3 단일 도메인 항체 또는 이를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 또는 핵산을 제공하기 위해 하나 이상의 자연발생 VH 서열의 하나 이상의 부분(예컨대, 하나 이상의 프레임워크(FR) 서열 및/또는 상보성 결정 영역(CDR) 서열), 하나 이상의 자연발생 VHH 서열의 하나 이상의 부분(예컨대, 하나 이상의 FR 서열 또는 CDR 서열), 및/또는 하나 이상의 합성 또는 반합성 서열을 적합한 방식으로 조합하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 중쇄 가변 상보성 결정 영역 CDR1, 중쇄 가변 CDR2, 중쇄 가변 CDR3, 경쇄 가변 CDR1, 경쇄 가변 CDR2, 및 경쇄 가변 CDR3을 포함하는 항-DLL3 특이적 항체이다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 비제한적으로 단클론 항체, 폴리클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 또는 항원 결합 단편, 예컨대 단일 도메인 항체(sdAb), Fab, Fab', F(ab)2, 및 Fv 단편, 하나 이상의 CDR로 구성된 단편, 단일 사슬 항체(예컨대, 단일 사슬 Fv 단편(scFv)), 이황화 안정화된(dsFv) Fv 단편, 이종접합 항체(예컨대, 이중특이적 항체), pFv 단편, 중쇄 단량체 또는 이량체, 경쇄 단량체 또는 이량체, 및 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄로 구성되는 이량체로부터의 도메인을 포함하는 DDL3에 결합하는 임의의 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 단일 도메인 항체이다. 일부 구현예에서, 항-DLL3 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 상보성 결정 영역(CDR), CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 식: f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4로 표시되는 바와 같이 3개의 상보성 결정 영역/서열에 의해 중단된 4개의 프레임워크 영역/서열(f1-f4)로 구성된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드로서, 여기서 r1, r2, 및 r3은 각각 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3이고, f1, f2, f3, 및 f4는 프레임워크 잔기이다. 본 개시내용의 DLL3 결합 단백질의 프레임워크 잔기는, 예를 들어, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 또는 94개의 아미노산 잔기를 포함하고, 상보성 결정 영역은, 예를 들어, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36개의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 서열번호 1-442 및 1886로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인의 CDR1은 서열번호 443-884 및 1887로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대한 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대한 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열번호 1327-1768 및 1889로부터 선택된 서열에 대한 하나 이상의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 443-884 및 1887로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 443-884 및 1887로부터 선택된 아미노산 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 885-1326 및 1888로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 885-1326 및 1888로부터 선택된 아미노산 서열 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1327-1768 및 1889로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 1327-1768 및 1889로부터 선택된 서열 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 495-528로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 495-528로부터 선택된 아미노산 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 937-970로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 937-970로부터 선택된 아미노산 서열 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1379-1412로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 1379-1412로부터 선택된 서열 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 529-809로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 529-809로부터 선택된 아미노산 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 971 내지 1251로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 971 내지 1251로부터 선택된 아미노산 서열 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1379 내지 1412로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 1379-1412로부터 선택된 서열 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, CDR1은 서열번호 810-884로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 810-884로부터 선택된 아미노산 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, CDR2는 서열번호 1252 내지 1326으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 1252 내지 1326으로부터 선택된 아미노산 서열 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, CDR3은 서열번호 1692 내지 1768로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 1692 내지 1768로부터 선택된 서열 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인은 서열번호 1-442 및 1886으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하다. 다양한 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인은 서열번호 53-86으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인은 서열번호 87-367로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인은 서열번호 68, 또는 서열번호 68로부터 유래된 서열과 적어도 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인은 서열번호 75로부터 유래된 서열과 적어도 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하다.
일부 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 결합 단백질의 DLL3 결합 도메인은 인간 및 시노몰구스 DLL3과 교차 반응한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 도메인은 인간 DLL3에 특이적이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 DLL3 결합 도메인은 인간 Kd(hKd)로 인간 DLL3에 결합한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 DLL3 결합 도메인은 시노몰구스 Kd(cKd)로 시노몰구스 DLL3에 결합한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 DLL3 결합 도메인은 각각 시노 Kd(cKd) 및 인간 Kd(hKd)로 시노몰구스 DLL3 및 인간 DLL3 모두에 결합한다. 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질은 대등한 결합 친화성(즉, hKd 및 cKd 값은 ±10% 초과로 상이하지 않음)으로 인간 및 시노몰구스 DLL3에 결합한다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.001 nM 내지 약 500 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.001 nM 내지 약 450 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.001 nM 내지 약 400 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.001 nM 내지 약 350 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.001 nM 내지 약 300 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.001 nM 내지 약 250 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.001 nM 내지 약 200 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.001 nM 내지 약 150 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.001 nM 내지 약 100 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.1 nM 내지 약 90 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.2 nM 내지 약 80 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.3 nM 내지 약 70 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.4 nM 내지 약 50 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.5 nM 내지 약 30 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.6 nM 내지 약 10 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.7 nM 내지 약 8 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.8 nM 내지 약 6 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 0.9 nM 내지 약 4 nM의 범위이다. 일부 구현예에서, hKd 및 cKd는 약 1 nM 내지 약 2 nM의 범위이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인은 가용성 DLL3보다 막 결합된 DLL3에 우선적으로 결합한다. 막 결합된 DLL3은 DLL3을 발현하는 세포의 세포막 표면 내에 또는 세포막 표면 상의 DLL3의 존재를 지칭한다. 가용성 DLL3은 DLL3을 발현하거나 발현한 세포의 세포막 표면 내에 또는 세포막 표면 상에 더 이상 존재하지 않는 DLL3을 지칭한다. 특정 예에서, 가용성 DLL3은 대상체 내의 혈액 및/또는 림프 순환에 존재한다. 일 구현예에서, DLL3 결합 단백질은 가용성 DLL3보다 적어도 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 100배, 500배, 또는 1000배 크게 막 결합된 DLL3에 결합한다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 우선적으로 가용성 DLL3보다 30배 크게 막 결합된 DLL3에 결합한다. 가용성 DLL3보다 막 결합된 DLL3에 대한 항원 결합 단백질의 우선적 결합을 결정하는 것은 당업계에 널리 공지된 분석을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 임의의 전술한 DLL3 결합 도메인(예컨대, 서열번호 1-442 및 1886의 항-DLL3 단일 도메인 항체)은 정제 용이성을 위해 태그된 친화성 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 친화성 펩타이드 태그는 6X-his(서열번호 1819)로도 지칭되는 6개의 연속적인 히스티딘 잔기이다.
일부 구현예에서, 임의의 전술한 DLL3 결합 도메인(예컨대, 서열번호 1-442 및 1886의 항-DLL3 단일 도메인 항체)은 정제 용이성을 위해 태그된 친화성 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 친화성 펩타이드 태그는 6X-his(서열번호 1819)로도 지칭되는 6개의 연속적인 히스티딘 잔기이다.
키메라 항원 수용체(CAR) 내로의 통합
본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질은 특정 예에서 키메라 항원 수용체(CAR) 내로 혼입될 수 있다. 조작된 면역 효과기 세포, T 세포 또는 NK 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-DLL3 단일 도메인 항체를 함유하는 항-DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 포함하는 CAR을 발현시키는 데 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 포함하는 CAR은 힌지 영역을 통해 막관통 도메인, 및 추가로 OX40, CD27, CD28, CD5, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), ICOS(CD278), 또는 4-1BB로부터 수득된 기능적 신호전달 도메인 공동자극 도메인에 연결된다. 일부 구현예에서, CAR은 4-1BB 및/또는 CD3 제타와 같은 세포내 신호전달 도메인을 코딩하는 서열을 추가로 포함한다.
종양 성장 감소 특성
특정 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 DLL3을 발현하는 종양 세포를 갖는 대상체에게 투여될 때 생체내에서 종양 세포의 성장을 감소시킨다. 종양 세포의 성장 감소의 측정은 당업계에 널리 공지된 다수의 상이한 방법에 의해 결정될 수 있다. 비제한적인 예는 종양 치수의 직접 측정, 절개된 종양 질량의 측정 및 대조 대상체와의 비교, 향상된 분석을 위해 동위원소 또는 발광성 분자(예컨대, 루시퍼라제)를 사용할 수 있거나 사용하지 않을 수 있는 이미징 기술(예컨대,CT 또는 MRI)을 통한 측정 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 삼중특이적 단백질의 투여는 대조군 항원 결합제와 비교하여 종양 세포의 생체내 성장을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소시키며, 종양 성장의 약 100% 감소는 완전한 반응 및 종양의 소멸을 나타낸다. 추가 구현예에서, 본 개시내용의 삼중특이적 단백질의 투여는 대조군 항원 결합제와 비교하여 종양 세포의 생체내 성장을 약 50-100%, 약 75-100% 또는 약 90-100% 감소시킨다. 추가 구현예에서, 본 개시내용의 삼중특이적 단백질의 투여는 대조군 항원 결합제와 비교하여 종양 세포의 생체내 성장을 약 50-60%, 약 60-70%, 약 70-80%, 약 80-90%, 또는 약 90-100% 감소시킨다.
DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 변형
본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 (i) 아미노산이 유전자 코드에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기로 치환되거나, (ii) 성숙한 폴리펩타이드가 폴리에틸렌 글리콜과 같은 또 다른 화합물과 융합되거나, 또는 (iii) 추가의 아미노산이 단백질, 예컨대 리더 또는 분비 서열 또는 단백질의 정제를 위한 서열에 융합되는 유도체 또는 유사체를 포함한다.
전형적인 변형은, 비제한적으로, 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 모이어티의 공유 부착, 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스파티딜이노시톨의 공유 부착, 가교, 고리화, 이황화 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교의 형성, 시스틴의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마 카르복실화, 글리코실화, GPI 앵커(anchor) 형성, 하이드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화(myristoylation), 산화, 단백질분해 처리, 인산화, 프레닐화(prenylation), 라세미화, 셀레노일화(selenoylation), 황산화(sulfation), 단백질에 대한 아미노산의 전달-RNA 매개 부가, 예컨대 아르기닐화, 및 유비퀴틴화를 포함한다.
변형은 펩타이드 백본, 아미노산 측쇄, 및 아미노 또는 카르복실 말단을 포함하여 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 내의 어느 곳에서 이뤄진다. DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 변형에 유용한 특정한 일반적인 펩타이드 변형은 글리코실화, 지질 부착, 황산화, 글루탐산 잔기의 감마-카르복실화, 하이드록실화, 폴리펩타이드 내의 아미노 또는 카르복실기의 차단, 또는 둘 모두, 공유 변형, 및 ADP-리보실화를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 유도체는 면역반응성 조절제 유도체 및 하나 이상의 변형을 포함하는 항원 결합 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 삼중특이적 DLL3 결합 분자는 1가 또는 다가, 2가, 3가 등이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "원자가(valency)"는 항체와 결합된 잠재적인 표적 결합 부위의 수를 지칭한다. 각각의 표적 결합 부위는 하나의 표적 분자 또는 표적 분자 상의 특정 위치 또는 자리에 특이적으로 결합한다. 항체가 1가인 경우, 분자의 각 결합 부위는 단일 항원 위치 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 것이다. 항체가 둘 이상의 표적 결합 부위(다가)를 포함하는 경우, 각 표적 결합 부위는 동일하거나 상이한 분자에 특이적으로 결합할 수 있다(예컨대, 상이한 리간드 또는 상이한 항원, 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프 또는 위치에 결합할 수 있음).
일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 특히, 비제한적으로: 변경된 약동학, 증가된 혈청 반감기, 증가된 결합 친화성, 감소된 면역원성, 증가된 생산, Fc 수용체(FcR)에 대한 변경된 Fc 리간드 결합, 향상되거나 감소된 "ADCC"(항체-의존적 세포 매개 세포독성) 또는 "CDC"(보체-의존적 세포독성) 활성, 변경된 글리코실화 및/또는 이황화 결합 및 변형된 결합 특이성을 포함하는, 바람직한 특징을 갖는 화합물을 초래하는 하나 이상의 추가의 아미노산 잔기 치환, 돌연변이 및/또는 변형을 함유한다. 일부 경우, 이들 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 변이체는 유리하게는 개시된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 효과적인 항신생물 특성을 향상시키는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 포유동물, 예컨대 인간, 또는 시노몰구스 원숭이에서 약 5일 미만, 약 5일, 약 5일 초과, 10일 초과, 약 15일 초과, 약 20일 초과, 약 25일 초과, 약 30일 초과, 약 35일 초과, 약 40일 초과, 약 45일 초과, 약 2개월 초과, 약 3개월 초과, 약 4개월 초과, 또는 약 5개월 초과의 반감기를 갖는다. 증가된 반감기는 일부 경우 더 높은 혈청 역가를 초과하고, 이는 따라서 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 투여 빈도를 감소시거나, 투여될 항체의 농도를 감소시키거나, 또는 둘 모두이다.
또 다른 구현예는 하나 이상의 조작된 당형태(glycoform), 즉, 단백질에 공유 부착된 변경된 글리코실화 패턴 또는 변경된 탄수화물 조성을 포함하는 DLL3 표적화 삼중특이적 결합 단백질을 포함한다. 조작된 당형태는 일부 경우 비제한적으로 효과기 기능을 향상시키거나 감소시키는 것, 표적에 대한 삼중특이적 단백질의 친화성을 증가시키는 것 또는 삼중특이적 단백질의 생산을 촉진하는 것을 포함하는, 다양한 목적에 유용하다. 감소된 효과기 기능이 요망되는 특정 구현예에서, 분자는 비글리코실화된 형태를 발현하도록 조작된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위를 제거하여 상기 부위에서 글리코실화를 제거하는 치환이 포함된다. 반대로, 일부 경우 하나 이상의 추가의 글리코실화 부위에서 조작함으로써 본 개시내용의 Fc 함유 삼중특이적 단백질에 향상된 효과기 기능 또는 개선된 결합이 부여된다.
일부 경우에, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 글리코실화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 항체 분자 또는 다른 세포성 리간드에 대한 연결 등에 의해, 생산 동안 또는 후에 차별적으로 변형된다. 수많은 화학적 변형은 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide), 트립신, 키모트립신, 파파인, V8 프로테아제, NaBH4, 아세틸화, 포르밀화, 산화, 환원, 투니카마이신(tunicamycin)의 존재 하에 대사 합성 등에 의한 특정한 화학적 절단을 포함하는 기술에 의해 수행된다.
또한 본 개시내용에 의해 포함되는 다양한 번역 후 변형은, 예를 들어, N-연결된 또는 O-연결된 탄수화물 사슬, N-말단 또는 C-말단의 가공, 아미노산 백본에 대한 화학적 모이어티의 부착, N-연결된 또는 O-연결된 탄수화물 사슬의 화학적 변형, 및 원핵 숙주 세포 발현의 결과로서 N-말단 메티오닌 잔기의 부가 또는 결실을 포함한다. 더욱이, DLL3 표적화 삼중특이적 결합 단백질은 일부 경우 효소, 형광, 방사성동위원소 또는 친화성 표지와 같은 검출가능한 표지로 변형되어 조절제의 검출 및 단리를 허용한다.
DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-DLL3 삼중특이적 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드 분자가 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드 분자는 DNA 구조체로서 제공된다. 다른 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드 분자는 메신저 RNA 전사체로서 제공된다.
폴리뉴클레오타이드 분자는 공지된 방법에 의해, 예컨대 펩타이드 링커에 의해 분리되거나, 또는 다른 구현예에서 펩타이드 결합에 의해 직접 연결된 3개의 결합 도메인을 코딩하는 유전자를 적합한 프로모터, 및 선택적으로 적합한 전사 종결자에 작동가능하게 연결된 단일 유전자 구조체로 조합하고, 이를 예를 들어 CHO 세포와 같은 박테리아 또는 다른 적절한 발현 시스템에서 발현시킴으로써 제작된다. DLL3 결합 도메인이 소분자인 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 CD3 결합 도메인 및 반감기 연장 도메인을 코딩하는 유전자를 함유한다. 반감기 연장 도메인이 소분자인 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 CD3 및 DLL3에 결합하는 도메인을 코딩하는 유전자를 함유한다. 이용되는 벡터 시스템 및 숙주에 따라, 항시성 및 유도성 프로모터를 포함하는 임의의 수의 적합한 전사 및 번역 요소가 사용될 수 있다. 프로모터는 각각의 숙주 세포에서 폴리뉴클레오타이드의 발현을 유도하도록 선택된다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 벡터, 바람직하게는 추가 구현예를 대표하는 발현 벡터 내로 삽입된다. 이 재조합 벡터는 공지된 방법에 따라 제작될 수 있다. 특히 관심있는 벡터는 플라스미드, 파아지미드, 파아지 유도체, 바이러스(예컨대, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 렌티바이러스 등), 및 코스미드를 포함한다.
기재된 삼중특이적 항원 결합 단백질의 폴리펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 발현하기 위해 다양한 발현 벡터/숙주 시스템이 이용될 수 있다. E. coli에서의 발현을 위한 발현 벡터의 예는 포유동물 세포에서의 발현을 위한 pSKK(Le Gall et al., J Immunol Methods.(2004) 285(1):111-27) 또는 pcDNA5(Invitrogen)이다.
따라서, 본원에 기재된 바와 같은 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 일부 구현예에서 상기 기재된 바와 같은 단백질을 코딩하는 벡터를 숙주 세포 내로 도입하고, 상기 숙주 세포를 단백질 도메인이 발현되는 조건 하에 배양함으로써 생산되고, 단리될 수 있으며, 선택적으로 추가로 정제될 수 있다.
약학 조성물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-DLL3 삼중특이적 결합 단백질, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 폴리펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 또는 이 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다. 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 비제한적으로 성분의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않고 그것이 투여되는 환자에게 무독성인 임의의 담체를 포함한다. 적합한 약학적 담체의 예는 당업계에게 널리 알려져 있으며, 인산 완충 식염수 용액, 물, 현탁액, 예컨대 오일/물 현탁액, 다양한 유형의 습윤제, 멸균 용액 등을 포함한다. 이러한 담체는 통상적인 방법에 의해 제제화될 수 있으며, 적합한 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 멸균이다. 이들 조성물은 또한 보존제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제를 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 추가 구현예는 동결건조된 형태로 포장되거나, 또는 수성 매질에서 포장된 상기 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 중 하나 이상을 제공한다.
약학 조성물의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 나노입자로 캡슐화된다. 일부 구현예에서, 나노입자는 풀러렌(fullerene), 액정, 리포솜, 양자점, 초상자성 나노입자, 덴드리머, 또는 나노로드이다. 약학 조성물의 다른 구현예에서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 리포솜에 부착된다. 일부 경우, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 리포솜의 표면에 접합된다. 일부 경우, DLL3 삼중특이적 항원 결합 단백질은 리포솜의 쉘 내에서 캡슐화된다. 일부 경우, 리포솜은 양이온성 리포솜이다.
본원에 기재된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 약제로서 사용하기 위해 고려된다. 투여는 상이한 방식에 의해, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소 또는 피내 투여에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 투여 경로는 요법의 종류 및 약학 조성물에 함유된 화합물의 종류에 따라 달라진다. 투여 요법은 주치의 및 다른 임상 인자에 의해 결정될 것이다. 어느 하나의 환자에 대한 투여량은 환자의 크기, 신체 표면적, 연령, 성별, 투여될 특정 화합물, 시간 및 투여 경로, 요법의 종류, 일반 건강 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는 임의의 인자에 따라 달라진다. "유효 용량"은 질환의 경과 및 중증도에 영향을 미쳐 이러한 병리의 감소 또는 완화를 유도하기에 충분한 활성 성분의 양을 지칭하며, 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 주 1회의 빈도로 최대 10 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 경우, 투여량은 약 1 ng/kg 내지 약 10 mg/kg 범위이다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1 ng/kg 내지 약 10 ng/kg, 약 5 ng/kg 내지 약 15 ng/kg, 약 12 ng/kg 내지 약 20 ng/kg, 약 18 ng/kg 내지 약 30 ng/kg, 약 25 ng/kg 내지 약 50 ng/kg, 약 35 ng/kg 내지 약 60 ng/kg, 약 45 ng/kg 내지 약 70 ng/kg, 약 65 ng/kg 내지 약 85 ng/kg, 약 80 ng/kg 내지 약 1 μg/kg, 약 0.5 μg/kg 내지 약 5 μg/kg, 약 2 μg/kg 내지 약 10 μg/kg, 약 7 μg/kg 내지 약 15 μg/kg, 약 12 μg/kg 내지 약 25 μg/kg, 약 20 μg/kg 내지 약 50 μg/kg, 약 35 μg/kg 내지 약 70 μg/kg, 약 45 μg/kg 내지 약 80 μg/kg, 약 65 μg/kg 내지 약 90 μg/kg, 약 85 μg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.095 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 경우, 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg; 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 4.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 5.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 6.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 7.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 또는 약 8.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 투여 빈도는 일부 구현예에서 대략 매일 미만, 격일마다, 1일 1회 미만, 주 2회, 매주, 7일에 1회, 2주에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 또는 1개월에 1회이다. 일부 경우, 투여 빈도는 매주이다. 일부 경우, 투여 빈도는 매주이고, 투여량은 최대 10 mg/kg이다. 일부 경우, 투여 기간은 약 1일 내지 약 4주 이상이다.
치료 방법
일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 단백질, 또는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 신생물 병태를 치료하기 위해 투여된다. 신생물 병태는 일부 구현예에서 양성이거나 악성이고; 고형 종양 또는 다른 혈액 신생물이며; 일부 구현예에서, 비제한적으로 부신 종양, AIDS 관련 암, 포상 연부 육종(alveolar soft part sarcoma), 성상세포 종양(astrocytic tumor), 자율 신경절 종양(autonomic ganglia tumor), 방광암(편평 세포 암종 및 이행 세포 암종), 포배강 장애(blastocoelic disorder), 골암(법랑질종(adamantinoma), 동맥류성 골낭종(aneurismal bone cyst), 골연골종(osteochondroma), 골육종(osteosarcoma)), 뇌 및 척수암, 전이성 뇌 종양, 유방암, 예컨대 삼중 음성 유방암, 경동맥 소체 종양(carotid body tumor), 자궁경부암, 연골육종(chondrosarcoma), 척색종(chordoma), 혐색소성 신장 세포 암종(chromophobe renal cell carcinoma), 투명 세포 암종(clear cell carcinoma), 결장암, 결장직장암, 피부 양성 섬유성 조직구종(cutaneous benign fibrous histiocytomas), 결합조직형성 소원형 세포 종양(desmoplastic small round cell tumor), 상의세포종(ependymoma), 상피 장애, 유잉 종양, 골격외 점액성 연골육종(extraskeletal myxoid chondrosarcoma), 골성 불완전 섬유원증(fibrogenesis imperfecta ossium), 골의 섬유이형성증, 담낭 및 담관암, 위암, 위장관, 임신성 융모성 질환(gestational trophoblastic disease), 생식 세포 종양, 선 장애(glandular disorder), 두경부암, 시상하부, 장암(intestinal cancer), 섬 세포 종양(islet cell tumor), 카포시 육종, 신장암(신아세포종(nephroblastoma), 유두 신장 세포 암종), 백혈병, 지방종(lipoma)/양성 지방 종성 종양(lipomatous tumor), 지방육종/악성 지방 종성 종양, 간암(간모세포종(hepatoblastoma), 간세포 암종), 림프종(lymphoma), 폐암(소세포 암종, 선암종, 편평 세포 암종, 대 세포 암종 등), 대식세포 장애, 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종, 수막종, 다발성 내분비 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 신경아세포종(neuroblastoma), 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 유두 갑상선 암종, 부갑상선 종양, 소아암, 말초 신경초 종양, 크롬친화세포종(phaeochromocytoma), 뇌하수체 종양, 전립선암, 후방 포도막 흑색종, 희귀 혈액 장애, 신장 전이성 암, 횡문근 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암, 연조직 육종, 편평 세포 암, 위암, 간질 장애, 활액 육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선 전이암, 및 자궁암(자궁경부의 암종, 자궁내막 암종, 및 평활근종)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 단백질, 또는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 1차 요법으로서 사용되며, 이전에 암성 병태에 대해 치료받지 않은 대상체에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 이전에 치료되었고(본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 또는 다른 항암제로) 재발되거나 이전 치료에 불응성인 것으로 결정된 대상체를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 재발성 종양을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용된다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 단백질, 또는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 비제한적으로, 부신, 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 자궁경부, 자궁, 식도, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐(소세포 및 비소세포 모두), 갑상선, 암종, 육종, 교모세포종 및 다양한 두경부 종양을 포함하는 고형 종양을 포함하는 증식성 장애를 치료하기 위해 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 단백질, 또는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 흑색종을 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 흑색종을 진단, 모니터링, 치료 또는 예방하는 데 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "흑색종"은, 비제한적으로, 원발성 흑색종, 악성 흑색종, 피부 흑색종, 피부외 흑색종, 표재성 확산 흑색종, 폴립모양 흑색종, 흑색암종, 흑색상피종, 흑색육종, 원위치 흑색종, 결절성 악성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 흑자성 흑색종, 흑자성 악성 흑색종, 점막 흑자성 흑색종, 점막 흑색종, 말단 흑자성 흑색종, 연조직 흑색종, 안구 흑색종, 침윤성 흑색종, 가족성 비정형 점 및 흑색종(FAM-M) 증후군, 결합조직형성 악성 흑색종 또는 포도막 흑색종을 포함하는, 모든 유형의 흑색종을 포함한다.
DLL3은 다수의 상이한 암에서 발현되는 효과적인 종양 마커이며, 암 줄기 세포와 관련된 것으로 나타났다. 따라서, 본 개시내용의 DLL3 결합 단백질, 또는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질이 림프구 상에서 발현되는 키메라 항원 수용체에 혼입되는 일부 구현예에서, 생성된 "DLL3 감작화된 림프구"(예컨대, 자연 살해 세포 또는 DLL3 결정기를 면역특이적으로 인식하는 T 세포)는 암 줄기 세포를 포함하는 비정상적인 DLL3 양성 세포에 대한 면역 반응을 증가시킬 수 있다. 종양형성 "시드" 세포를 효과적으로 제거하는 이러한 능력은 종종 종양 재발 또는 전이 가능성을 감소시키는 데 중요하다. 일부 구현예에서, 이러한 DLL3 감작화된 림프구는 다른 치료제와 조합하여 또는 표준 치료 후 유지 요법의 일부로서 사용된다.
보다 일반적으로 키메라 항원 수용체는 신호전달 도메인(예컨대, T-세포 신호전달 또는 T-세포 활성화 도메인)에 연결된 항체의 항원 결합 도메인을 함유 또는 포함하는 인공적으로 제작된 하이브리드 단백질 또는 폴리펩타이드이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 결합 단백질을 포함하는 CAR은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합 특성을 활용함으로써 비-MHC-제한된 방식으로 감작화된 림프구(예컨대, T-세포)의 특이성 및 반응성을 DLL3 양성 표적 세포 쪽으로 다시 향하게 하는 능력을 갖는다. 비-MHC-제한된 항원 인식은 DLL3 CAR을 발현하는 T-세포에게 항원 처리와 무관하게 종양형성 DLL3을 인식하는 능력을 제공하여, 종양 탈출의 주요 메커니즘을 우회한다. 더욱이, T-세포에서 발현될 때, CAR은 유리하게는 내인성 T 세포 수용체(TCR) 알파 및 베타 사슬과 이량체화하지 않는다.
선택된 양태에서, 본 개시내용의 DLL3 결합 단백질, 또는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 키메라 항원 수용체(CAR) 내로 혼입되고, DLL3 CAR은 하기 하위유형을 포함하는 폐암을 치료하는 데 효과적인 CAR 기반 요법으로 투여된다: 소세포 폐암, 비소세포 폐암(예컨대, 편평 세포 비소세포 폐암 또는 편평 세포 소세포 폐암) 및 대세포 신경내분비 암종(LCNEC).
일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질, 또는 DLL3 민감성 림프구는 제한된 병기 질환 또는 광범위한 병기 질환을 나타내는 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 개시된 DLL3 표적화 삼중특이적 항체는 불응성 환자(즉, 초기 요법의 과정 동안 또는 이의 완료 직후에 질환이 재발하는 환자); 민감한 환자(즉, 재발이 1차 요법 후 2-3개월보다 긴 환자); 또는 백금 기반 제제(예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴) 및/또는 탁산(예컨대, 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀 또는 카바지탁셀)에 대한 저항성을 나타내는 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 개시된 DLL3 CAR 치료는 난소 장액성 암종 및 난소 유두 장액성 암종을 포함하는 난소암을 치료하는 데 효과적이다.
일부 구현예에서, 개시된 DLL3 결합 단백질, 또는 DLL3 표적화 삼중특이적 결합 단백질은 신경내분비 종양을 포함하는 신경내분비 특징 또는 표현형을 갖는 종양을 예방, 치료 또는 진단하는 데 사용된다. 분산된 내분비 시스템으로부터 발생하는 실제 또는 표준 신경내분비 종양(NET)은 100,000명당 2-5명의 발병률로 비교적 드물지만, 매우 공격적이다. 신경내분비 종양은 신장, 비뇨생식관(방광, 전립선, 난소, 자궁경부, 및 자궁내막), 위장관(결장, 위), 갑상선(갑상선 수질암), 및 폐(소세포 폐암종 및 대세포 신경내분비 암종)에서 발생한다. 이들 종양은 카르시노이드 증후군으로 알려진 쇠약 증상을 유발할 수 있는 세로토닌 및/또는 크로모그라닌 A를 포함하는 몇 가지 호르몬을 분비할 수 있다. 이러한 종양은 뉴런 특이적 에놀라제(N감마 에놀라제로도 알려진 NSE, 유전자 기호=ENO2), CD56(또는 NCAM1), 크로모그라닌 A(CHGA), 및 시냅토피신(SYP)과 같은 양성 면역조직화학 마커에 의해 또는 ASCL1과 같은 증가된 발현을 나타내는 것으로 알려진 유전자에 의해 표시될 수 있다. 전통적인 화학요법은 특히 신경내분비 종양을 치료하는 데 효과적이지 않았고 간 전이가 일반적인 결과이다. 일부 구현예에서, 개시된 DLL3 표적화 삼중특이적 항체는 유리하게는 신경내분비 종양을 치료하는 데 사용되고, 일부 구현예에서 유전형적으로 또는 표현형적으로 표준 신경내분비 종양을 모방하거나, 유사하거나 공통적인 특성을 나타내는 가성 신경내분비 종양(pNET)을 치료, 예방 또는 진단하는 데 사용된다. 가성 신경내분비 종양 또는 신경내분비 특징을 갖는 종양은 확산 신경내분비 시스템의 세포로부터 또는 내분비 분화 캐스캐이드가 종양발생 과정 동안 비정상적으로 재활성화된 세포로부터 발생하는 종양이다. 이러한 pNET는 공통적으로 생물학적 활성 아민, 신경전달물질, 및 펩타이드 호르몬의 하위집합을 생성하는 능력을 포함하여 전통적으로 정의된 신경내분비 종양과 특정 표현형 또는 생화학적 특징을 공유한다. 조직학적으로, 이러한 종양(NET 및 pNET)은 종종 단조로운 세포병리학의 최소 세포질 및 원형 내지 타원형의 점각(stippled) 핵을 갖는 조밀하게 연결된 소세포를 나타내는 공통적인 외관을 공유한다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 신경내분비 및 가성 신경내분비 종양을 정의하는 데 사용되는 공통적으로 발현된 조직학적 마커 또는 유전적 마커는, 비제한적으로, 크로모그라닌 A, CD56, 시냅토피신, PGP9.5, ASCL1 및 뉴런 특이적 에놀라제(NSE)를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 본 개시내용의 DLL3 CAR, 또는 DLL3 감작화된 림프구, 또는 이의 임의의 조합은 유익하게는 신장, 비뇨생식관(방광, 전립선, 난소, 자궁경부, 및 자궁내막), 위장관(결장, 위), 갑상선(갑상선 수질암), 및 폐(소세포 폐암종 및 대세포 신경내분비 암종)에서 발생하는 신경내분비 종양(NET 및 pNET 모두)을 치료하는 것과 같이, 가성 신경내분비 종양 및 표준 신경내분비 종양 모두를 치료하는 데 사용된다. 더욱이, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, DLL3 CAR, 또는 DLL3 감작화된 림프구, 또는 이의 임의의 조합은 NSE, CD56, 시냅토피신, 크로모그라닌 A, ASCL1, 또는 PGP9.5(UCHL1)와 같은 하나 이상의 마커를 발현하는 종양을 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, DLL3 CAR, 또는 DLL3 감작화된 림프구, 또는 이의 임의의 조합은 NSE+ 또는 CD56+ 또는 PGP9.5+ 또는 ASCL1+ 또는 SYP+ 또는 CHGA+인 종양 또는 이의 임의의 조합을 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 사용된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, DLL3 CAR, 또는 DLL3 감작화된 림프구, 또는 이의 임의의 조합은 질환의 초기 제시 후 종양 재발 가능성을 감소시키거나 제거하기 위해 유지 요법에서 사용된다. 일부 경우, 장애는 치료되었고, 환자가 무증상이거나 차도가 있도록 초기 종양은 제거, 감소, 또는 개선되었다. 이때, 표준 진단 절차를 사용하여 질환의 징후가 거의 또는 전혀 없는지에 상관없이 대상체에게 개시된 DLL3 결합 단백질, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, DLL3 CAR, 또는 DLL3 감작화된 림프구, 또는 이의 임의의 조합의 약학적 유효량이 1회 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, DLL3 CAR, 또는 DLL3 감작화된 림프구, 또는 이의 임의의 조합은 예를 들어, 질환 재발 가능성을 감소시키기 위해, 일정 기간 동안 정기적인 일정으로, 예컨대 매주, 2주마다, 매월, 6주마다, 2개월마다, 3개월마다, 6개월마다 또는 매년 투여된다. 더욱이, 이러한 치료는 일부 구현예에서 환자 반응 및 임상 및 진단 파라미터에 기초하여 몇 주, 몇 개월, 몇 년 또는 심지어 무기한의 기간 동안 계속된다.
또 다른 구현예에서, DLL3 결합 단백질, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, DLL3 CAR, 또는 DLL3 감작화된 림프구, 또는 이의 임의의 조합은 용적축소 절차(debulking procedure) 후에 종양 전이 가능성을 예방 또는 감소시키기 위해 예방적으로 또는 보조 요법으로서 사용된다. 본 개시내용에 사용된 바와 같이, "용적축소 절차"는 광범위하게 정의되고 종양 또는 종양 증식을 제거, 감소, 치료 또는 개선하는 임의의 절차, 기술 또는 방법을 의미한다. 예시적인 용적축소 절차는, 비제한적으로, 수술, 방사선 치료(즉, 빔 방사선), 화학요법, 면역요법 또는 절제를 포함한다. 일부 구현예에서, 적절한 시기에, DLL3 결합 단백질, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, DLL3 CAR, 또는 DLL3 감작화된 림프구, 또는 이의 임의의 조합은 종양 전이를 감소시키기 위해, 임상, 진단 또는 치료 절차에 의해 제안된 대로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여 요법은 변형을 허용하는 적절한 진단 또는 모니터링 기술을 수반한다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 DLL3 결합 단백질, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, DLL3 CAR, 또는 DLL3 감작화된 림프구, 또는 이의 임의의 조합을 무증상이지만 증식성 장애를 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 즉, 일부 구현예에서, DLL3 결합 단백질, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, DLL3 CAR, 또는 DLL3 감작화된 림프구, 또는 이의 임의의 조합은 예방적 의미로 사용되고, 검사되거나 시험되고 하나 이상의 주목할만한 위험 인자(예컨대, 게놈 징후, 가족력, 생체내 또는 시험관내 시험 결과 등)를 갖지만 신생물이 발생하지 않은 환자에게 제공된다. 이러한 경우, 당업자는 경험적 관찰을 통해 또는 허용된 임상 관행을 통해 효과적인 투여 요법을 결정할 수 있을 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 일부 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "치료된"은 목적이 원하지 않는 생리학적 병태, 장애 또는 질환을 늦추거나(감소시키거나), 또는 유익하거나 원하는 임상 결과를 수득하는 것인 치료적 치료를 지칭한다. 본원에 기재된 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는, 비제한적으로, 증상의 완화; 병태, 장애 또는 질환의 정도의 감소; 병태, 장애 또는 질환의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않는 것); 병태, 장애 또는 질환의 진행의 발병 지연 또는 늦춤; 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선; 및 병태, 장애 또는 질환의 검출가능하거나 검출가능하지 않든 간에 차도(부분적이든 전체적이든), 또는 향상 또는 개선을 포함한다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 유도하는 것을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상된 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "치료된"은 목적이, 예를 들어 질환에 걸리기 쉬운 사람(예컨대, 유방암과 같은 질환에 대한 유전적 마커를 갖는 개체)에서와 같이, 원하지 않는 생리학적 병태, 장애 또는 질환의 발병을 지연하거나 또는 이의 중증도를 감소시키는 것인 예방 조치를 지칭한다.
본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 DLL3 결합 단백질, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 또는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 제제와 조합하여 투여된다. 제제는 비제한적으로, 항체, 소분자(예컨대, 화학요법제), 호르몬(스테로이드성, 펩타이드 등), 방사선요법(γ-선, X-선, 및/또는 방사성 동위원소의 지정 전달, 마이크로파, UV 방사선 등), 유전자 요법(예컨대, 안티센스, 레트로바이러스 요법 등) 및 다른 면역요법을 포함하는 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-DLL3 결합 단백질, 또는 항-DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 항설사제, 항구토제, 진통제, 오피오이드 및/또는 비스테로이드성 항염증제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-DLL3 결합 단백질, 또는 항-DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 항암제와 조합하여 투여된다. 본 개시내용의 약학 조성물 및 투여 형태 및 키트를 포함하는 본 개시내용의 다양한 구현예에서 사용될 수 있는 항암제의 비제한적인 예는 아시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸 하이드로클로라이드(acodazole hydrochloride); 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨(aldesleukin); 알트레타민(altretamine); 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate); 아미노글루테티미드(aminoglutethimide); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안트라마이신(anthramycin); 아스파라기나제; 아스페를린(asperlin); 아자시티딘(azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 비칼루타미드(bicalutamide); 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride); 바스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate); 비젤레신(bizelesin); 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate); 브레퀘나르 나트륨(brequinar sodium); 브로피리민(bropirimine); 부설판(busulfan); 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스트론(calusterone); 카라세미드(caracemide); 카르베티머(carbetimer); 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride); 카르젤레신(carzelesin); 세데핀골(cedefingol); 클로람부실; 시롤레마이신(cirolemycin); 시스플라틴; 클라드리빈(cladribine); 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate); 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈(decitabine); 덱소르마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀀(diaziquone); 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate); 다우조마이신(duazomycin); 에타트렉세이트(edatrexate); 에플로르니틴 하이드로클라이드(eflornithine hydrochloride); 엘사미트루신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸(erbulozole); 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride); 에스트라무스틴(estramustine); 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린(etoprine); 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 플록수리딘(floxuridine); 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신 나트륨(fostriecin sodium); 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클라이드; 이포스파미드; 일모포신(ilmofosine); 인터루킨 II(재조합 인터루킨 II, 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-I a; 인터페론 감마-I b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클라이드; 란레오티드 아세테이트(lanreotide acetate); 레트로졸(letrozole); 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate); 리아로졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride); 로메트렉솔 나트륨(lometrexol sodium); 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride); 마소프로콜(masoprocol); 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate); 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate); 멜팔란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파(meturedepa); 미틴도미드(mitindomide); 미토카르신(mitocarcin); 미토프로민(mitocromin); 미토질린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신(mitomycin); 미토스페르(mitosper); 미토탄(mitotane); 미톡산트론 하이드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); 오르마플라틴(ormaplatin); 옥시수란(oxisuran); 파클리탁셀; 페가스라가제(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate); 퍼포스파미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포설판(piposulfan); 피록산트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride); 플리카마이신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포르피머 나트륨(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카르바진 하이드로클라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 클로라이드; 피라조푸린(pyrazofurin); 리보프린(riboprine); 로글레티미드(rogletimide); 사핀골(safingol); 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 스파포세이트 나트륨(sparfosate sodium); 스파르소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신; 술로페누르(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium); 테가푸르(tegafur); 텔록산트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride); 테모포르핀(temoporfin); 테니포사이드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌; 티오테파(thiotepa); 티아조푸린(tiazofurin); 티라파자민(tirapazamine); 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate); 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate); 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린(triptorelin); 투불로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride); 우라실 머스타드; 우레데파(uredepa); 바프레오티드(vapreotide); 베르테포르핀(verteporfin); 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트(vinepidine sulfate); 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate); 빈레우로신 설페이트(vinleurosine sulfate); 비노렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate); 빈졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate); 빈졸리딘 설페이트; 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)를 포함한다. 항암 약물의 다른 예는, 비제한적으로: 20-epi-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라폴리드(andrographolide); 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스(antarelix); 항-등쪽 형태형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항신생물약(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate); 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아푸린산(apurinic acid); 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴 1(axinastatin 1); 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자토신; 아자티로신; 바카틴(baccatin) III 유도체; 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴(beta-alethine); 베타클라마이신 B(betaclamycin B); 베툴린산(betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌(bisantrene); 비사지리디닐스페르민(bisaziridinylspermine); 비스나피드(bisnafide); 비스트라텐 A(bistratene A); 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티탄(budotitane); 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴 C(calphostin C); 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2); 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신(carzelesin); 카세인 키나아제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민(castanospermine); 세크로핀 B(cecropin B); 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로린(chlorin); 클로로퀴녹살린 설폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); 시스-포르피린(cis-porphyrin); 클라드리빈(cladribine); 클로미펜 유사체; 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신 A(collismycin A); 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4); 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌(conagenin); 크람베시딘 816(crambescidin 816); 크리스나톨(crisnatol); 크립토피신 8(cryptophycin 8); 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A(curacin A); 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐(cycloplatam); 시페마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트(cytarabikne ocfosfate); 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 데하이드로디뎀민 B(dehydrodidemnin B); 데스로렐린(deslorelin); 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 디아지퀀(diaziquone); 디데민 B(didemnin B); 디독스(didox); 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 두오카르마이신 SA; 에브셀린(ebselen); 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙(edrecolomab); 에플로르니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테푸르(emitefur); 에피루비신(epirubicin); 에프리스테리드(epristeride); 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄(exemestane); 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드(fenretinide); 필그라스팀; 피나스테리드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스(forfenimex); 포르메스탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스(ganirelix); 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술판(hepsulfam); 헤레굴린; 헥사메틸렌 비사세타미드; 하이페리신(hypericin); 이반드론산 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이미다조아크리돈(imidazoacridone); 이미퀴모드; 면역자극성 펩타이드; 인슐린-유사 성장 인자-I 수용체 억제제; 인터페론 길항제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안(iobenguane); 아이오도독소루비신(iododoxorubicin); 이포메아놀(ipomeanol), 4-; 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B); 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀리드(jasplakinolide); 카할랄리드 F(kahalalide F); 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate); 란레오티드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀(lenograstim); 렌티난 설페이트(lentinan sulfate); 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 루프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩타이드; 친수성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민; 로속산트론; HMG-CoA 환원효소 억제제(예컨대, 비제한적으로, 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 스타틴, 심바스타틴, 및 아토르바스타틴); 록소리빈; 루르토테칸(lurtotecan); 루테티움 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 용해성 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리스타트; 마소프로콜; 마스핀(maspin); 마트리리신(matrilysin) 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴(menogaril); 메르바론(merbarone); 메테렐린(meterelin); 메티오니나제(methioninase); 메토클로프라미드(metoclopramide); MIF 억제제; 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모심(mirimostim); 미스매치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀(molgramostim); 단클론 항체, 인간 융모성 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 저항성 유전자 억제제; 다중 종양 억제자 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론(myriaporone); N-아세틸디날린; N-치환된 벤자미드; 나파렐린; 나그레스팁(nagrestip); 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드론산(neridronic acid); 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화 질소 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린(nitrullyn); O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드(octreotide); 오키세논(okicenone); 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤(onapristone); 온단세트론(ondansetron); 온단세트론(ondansetron); 오라신(oracin); 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴(ormaplatin); 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴; 옥사우노마이신(oxaunomycin); 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파르가제(pegaspargase); 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론(perflubron); 퍼포스파미드(perfosfamide); 페릴릴 알콜(perillyl alcohol); 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐(picibanil); 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴 A(placetin A); 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성자 억제제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 나트륨(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 키나아제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린(purpurin); 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드(rogletimide); 로히투킨(rohitukine); 로무르티드; 로퀴니멕스(roquinimex); 루비지논 B1(rubiginone B1); 루복실(ruboxyl); 사핀골; 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사르코피톨 A(sarcophytol A); 사르그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 모방체; 세무스틴(semustine); 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 시조피란(sizofiran); 소부족산(sobuzoxane); 나트륨 보로캅테이트(sodium borocaptate); 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤(solverol); 소마토메딘(somatomedin) 결합 단백질; 소네르민(sonermin); 스파르포스산(sparfosic acid); 스피카마이신 D(spicamycin D); 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기-세포 분열 억제제; 스티피아미드(stipiamide); 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장 펩타이드 길항제; 수라디스타(suradista); 수라민; 스와인소닌(swainsonine); 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium); 테가푸르(tegafur); 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀(temoporfin); 테모졸로미드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴; 트롬보포리에틴 모방체; 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난(thymotrinan); 티로이드 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드(titanocene bichloride); 톱센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 전분화성줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동 유래 성장 억제 인자; 유로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴(vinxaltine); 비탁신®; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 포함한다. 추가의 항암 약물은 5-플루오로우라실 및 류코보린이다. 이러한 2개의 제제는 탈리도미드 및 토포이소머라제 억제제를 사용하는 방법에서 사용될 때 특히 유용하다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 젬시타빈과 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 수술 전, 수술 동안, 또는 수술 후에 투여된다.
DLL3
발현의 검출 및
DLL3
관련 암의 진단 방법
본 개시내용의 또 다른 구현예에 따르면, 시험관내에서 또는 생체내에서 DLL3의 발현을 검출하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 전술한 DLL3 결합 단백질, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질(예컨대, 표지된 항-DLL3 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 삼중특이적 단백질), 및 표지를 검출하기 위한 하나 이상의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 표지는 형광 표지, 효소 표지, 방사성 표지, 핵 자기 공명 활성 표지, 발광성 표지, 및 발색단 표지로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우, DLL3 발현은 생물학적 샘플에서 검출된다. 샘플은 비제한적으로, 생검, 부검 및 병리학 검체로부터의 조직을 포함하는 임의의 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 조직의 절편, 예를 들어, 조직학적 목적을 위해 취한 냉동 절편을 포함한다. 생물학적 샘플은 혈액, 예컨대 혈액, 혈청, 혈장, 객담, 척수액 또는 소변을 추가로 포함한다. 생물학적 샘플은 전형적으로 인간 또는 비인간 영장류와 같은 포유동물로부터 수득된다.
일 구현예에서, 대상체로부터의 샘플을 본원에 개시된 바와 같은 항-DLL3 단일 도메인 항체 또는 항-DLL3 삼중특이적 단백질과 접촉시키고; 샘플에 대한 단일 도메인 항체의 결합을 검출함으로써 대상체가 암을 갖는지 결정하는 방법이 제공된다. 대조군 샘플에 대한 항체의 결합과 비교하여 샘플에 대한 항체의 결합의 증가는 대상체를 암을 갖는 것으로 확인한다.
또 다른 구현예에서, 암으로 진단된 대상체로부터의 샘플을 본원에 개시된 바와 같은 항-DLL3 단일 도메인 항체 또는 항-DLL3 삼중특이적 단백질과 접촉시키고; 샘플에 대한 항체의 결합을 검출함으로써 대상체에서 암의 진단을 확인하는 방법이 제공된다. 대조군 샘플에 대한 항체의 결합과 비교하여 샘플에 대한 항체의 결합의 증가는 대상체에서 암의 진단을 확인한다.
개시된 방법의 일부 예에서, DLL3 결합 단백질, 또는 삼중특이적 단백질의 DLL3 결합 단일 도메인 항체는 직접 표지된다. 일부 예에서, 방법은 항-DLL3 단일 도메인 항체 또는 항-DLL3 삼중특이적 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 샘플과 접촉시키는 단계; 및 제2 항체의 결합을 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 대조군 샘플에 대한 제2 항체의 결합과 비교하여 샘플에 대한 제2 항체의 결합의 증가는 대상체에서 암을 검출하거나 또는 대상체에서 암의 진단을 확인한다. 일부 경우, 암은 신경내분비암, 전립선암, 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 췌장암, 담관암종, 삼중 음성 유방암 또는 난소암, 또는 DLL3을 발현하는 임의의 다른 유형의 암이다. 일부 예에서, 대조군 샘플은 암이 없는 대상체로부터의 샘플이다. 특정 예에서, 샘플은 혈액 또는 조직 샘플이다.
일부 경우, DLL3에 결합하는(예를 들어, 특이적으로 결합하는) 항체는 검출가능한 표지로 직접 표지된다. 또 다른 구현예에서, DLL3에 결합하는(예를 들어, 특이적으로 결합하는) 항체(제1 항체)는 표지되지 않고, DLL3에 특이적으로 결합하는 항체에 결합할 수 있는 제2 항체 또는 다른 분자는 표지된다. 제2 항체는 제1 항체의 특정 종 및 부류에 특이적으로 결합할 수 있도록 선택된다. 예를 들어, 제1 항체가 라마 IgG이면, 2차 항체는 항-라마-IgG일 수 있다. 항체에 결합할 수 있는 다른 분자는, 비제한적으로, 단백질 A 및 단백질 G를 포함하고, 이 둘은 상업적으로 이용가능하다. 항체 또는 2차 항체를 위한 적합한 표지가 상기에 설명되어 있으며, 다양한 효소, 보결 그룹, 형광 물질, 발광성 물질, 자성 물질 및 방사성 물질을 포함한다. 적합한 효소의 비제한적인 예는 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼리 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 또는 아세틸콜린에스테라제를 포함한다. 적합한 보결 그룹 복합체의 비제한적인 예는 스트렙타비딘/바이오틴 및 아비딘/바이오틴을 포함한다. 적합한 형광 물질의 비제한적인 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함한다. 비제한적인 예시적인 발광성 물질은 루미놀이고, 비제한적인 예시적인 자성 물질은 가돌리늄이며, 비제한적인 예시적인 방사성 표지는 125I, 131I, 35S 또는 3H를 포함한다.
대안적인 구현예에서, DLL3은 검출가능한 물질로 표지된 DLL3 표준 및 DLL3에 특이적으로 결합하는 표지되지 않은 항체를 이용한 경쟁 면역분석에 의해 생물학적 샘플에서 분석될 수 있다. 이러한 분석에서, 생물학적 샘플, 표지된 DLL3 표준 및 DLL3에 특이적으로 결합하는 항체가 조합되고, 표지되지 않은 항체에 결합된 표지된 DLL3의 양이 결정된다. 생물학적 샘플에서의 DLL3의 양은 DLL3에 특이적으로 결합하는 항체에 결합된 표지된 DLL3의 양에 반비례한다.
본원에 개시된 면역분석 및 방법은 많은 목적을 위해 사용될 수 있다. 일 구현예에서, DLL3에 특이적으로 결합하는 항체는 세포 배양에서 세포에서 DLL3의 생산을 검출하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항체는 생물학적 샘플, 예컨대 조직 샘플, 또는 혈액 또는 혈청 샘플에서 DLL3의 양을 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 예에서, DLL3은 세포-표면 DLL3이다. 다른 예에서, DLL3은 가용성 DLL3(예컨대, 세포 배양 상층액에서의 DLL3 또는 체액 샘플, 예컨대 혈액 또는 혈청 샘플에서의 가용성 DLL3)이다.
일 구현예에서, 생물학적 샘플, 예컨대 혈액 샘플 또는 조직 샘플에서 DLL3을 검출하기 위한 키트가 제공된다. 예를 들어, 대상체에서 암 진단을 확인하기 위해, 생검이 조직 검사를 위한 조직 샘플을 수득하기 위해 수행될 수 있다. 대안적으로, 가용성 DLL3 단백질 또는 단편의 존재를 검출하기 위해 혈액 샘플이 수득될 수 있다. 폴리펩타이드를 검출하기 위한 키트는 전형적으로 DLL3에 특이적으로 결합하는 본 개시내용에 따른 단일 도메인 항체를 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 항체 단편, 예컨대 scFv 단편, VH 도메인, 또는 Fab가 키트에 포함된다. 추가 구현예에서, 항체는 표지된다(예를 들어, 형광, 방사성, 또는 효소적 표지로).
일 구현예에서, 키트는 DLL3에 결합하는 항체의 사용 방법을 개시하는 교육 자료를 포함한다. 교육 자료는 전자 형식(예컨대, 컴퓨터 디스켓 또는 컴팩트 디스크)으로 작성될 수 있거나 또는 시각적(예컨대, 비디오 파일)일 수 있거나, 또는 전자 네트워크를 통해, 예를 들어, 인터넷, 월드 와이드 웹, 인트라넷, 또는 다른 네트워크를 통해 제공될 수 있다. 키트는 또한 키트가 디자인된 특정 적용을 용이하게 하는 추가의 구성요소를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 키트는 표지를 검출하기 위한 수단(예컨대, 효소적 표지를 위한 효소 기질, 형광 표지를 검출하는 필터 세트, 적절한 2차 표지, 예컨대 2차 항체 등)을 추가로 함유할 수 있다. 키트는 특정 방법의 실행을 위해 일상적으로 사용되는 완충액 및 다른 시약을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 키트 및 적절한 내용물은 당업자에게 널리 알려져 있다.
일 구현예에서, 진단 키트는 면역분석을 포함한다. 면역분석의 세부사항은 사용된 특정 형식에 따라 달라질 수 있지만, 생물학적 샘플에서 DLL3을 검출하는 방법은 일반적으로 생물학적 샘플을 면역학적 반응 조건 하에서 DLL3 폴리펩타이드에 특이적으로 반응하는 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 항체는 면역학적 반응 조건 하에서 특이적으로 결합하여 면역 복합체를 형성하고, 면역 복합체(결합된 항체)의 존재는 직접 또는 간접적으로 검출된다.
세포 표면 마커의 존재 또는 부재를 결정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 항체는, 비제한적으로, 효소, 자성 비드, 콜로이드성 자성 비드, 합텐, 형광 색소, 금속 화합물, 방사성 화합물 또는 약물을 포함하는 다른 화합물에 접합될 수 있다. 항체는 또한 비제한적으로 방사성면역분석(RIA), ELISA, 또는 면역조직화학적 분석과 같은 면역분석에서 이용될 수 있다. 항체는 또한 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 사용될 수 있다. FACS는 세포를 분리하거나 분류하기 위해 다른 보다 복잡한 수준의 검출 중에서 복수의 색상 채널, 낮은 각도 및 둔한 광 산란 검출 채널, 및 임피던스 채널을 사용한다(미국 특허 제5,061,620호 참고). 본원에 개시된 바와 같이 DLL3에 결합하는 임의의 단일 도메인 항체가 이들 분석에서 사용될 수 있다. 따라서, 항체는 비제한적으로 ELISA, RIA, FACS, 조직 면역조직화학, 웨스턴 블롯 또는 면역침전을 포함하는 통상적인 면역분석에서 사용될 수 있다.
실시예
실시예
1
:
DLL3
결합 도메인의 확인을 위한
파아지
디스플레이 라이브러리의 스크리닝
라마를 EXPI293™ 세포에서 발현된 정제된 DLL3 단백질로 면역화시켰다. 중쇄 가변 항체 도메인의 발현을 위한 파아지 디스플레이 라이브러리를 순환하는 B 세포로부터 제작하였다(van der Linden , de Geus , Stok , Bos ,van Wassenaar, Verrips, and Frenken. 2000. J Immunol Methods 240:185-195). 클론을 E coli에서 발현시키고, 주변세포질 추출물을 제조하고, 클론을 ELISA에 의해 DLL3 결합 활성에 대해 스크리닝함으로써, 파아지 클론을 DLL3에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다. ELISA 스크리닝에서 신호를 생성한 52개의 고유한 중쇄 단독 단일 도메인 항체(서열번호 1 내지 52)를 확인하였다. 이들 중쇄 가변 도메인에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열은 각각 서열번호 443 내지 494, 서열번호 885 내지 936, 및 서열번호 1327 내지 1378이었다.
실시예
2:
DLL3
결합 단일 도메인 항체의 인간화 및 T 세포 의존적 세포독성 분석
실시예 1의 34개(서열번호 53 내지 86)의 예시적인 라마 항-DLL3 중쇄 단독 단일 도메인 항체를 인간화시켰다. 34개의 중쇄 단독 단일 도메인 항체에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열은 각각 서열번호 495 내지 528, 서열번호 937 내지 970, 및 서열번호 1379 내지 1412였다.
인간화된 항-DLL3 서열을 신호 도메인 다음에 항-DLL3 중쇄 단독 가변 도메인 다음에 GGGGSGGGS 링커(서열번호 1808) 다음에 항-인간 알부민 단일 도메인 항체 10G(서열번호 1774) 다음에 GGGGSGGGS 링커(서열번호 1808) 다음에 항-인간 CD3 항체 2B2(서열번호 1793) 다음에 HHHHHH 태그(서열번호 1819)를 포함하는 발현 구조체에서 발현 벡터 내로 클로닝하여, 항-DLL3 삼중특이적 구조체를 생성하였다.
이후, 인간화된 항-DLL3 결합 서열을 함유하는 항-DLL3 삼중특이적 구조체를 EXPI293™ 세포 내로 형질감염시켰다. 이러한 항-DLL3 삼중특이적 구조체는 단백질 A 결합 부위를 갖도록 조작하였고, 형질감염된 EXPI293™ 세포로부터의 조건화된 배지에서의 항-DLL3 삼중특이적 구조체의 양을 단백질 A 팁을 갖는 옥텟 기기를 사용하여 정량화하였다. 항-DLL3 삼중특이적 단백질과 유사한 분자량의 삼중특이적 단백질을 표준으로 사용하였다.
공지된 농도의 항-DLL3 삼중특이적 단백질을 함유하는 조건화된 배지를 사용하여, 인간 및 시노몰구스 원숭이 DLL3 단백질에 대한 항-DLL3 삼중특이적 단백질의 결합 친화성을 DLL3 단백질이 인간 IgG1-Fc 융합으로서 발현되는 방법을 사용하여 측정하였고, 측정을 항-인간 Fc 팁을 갖는 옥텟 기기를 사용하여 수행하였다. KD 측정을 항-DLL3 삼중특이적 단백질의 단일 50 nM 농도를 사용하여 수행하였고, 이는 효능에 기초한 순위 정렬을 허용하였다. 상기 기재된 바와 같이 측정된 상대적 친화성이 표 1에 열거되어 있다. 모든 서열은 0.5 내지 42 nM 범위의 상대적 친화성(KD)으로 인간 DLL3에 결합하는 것으로 나타났다. 일부 서열은 인간 DLL3에 대한 유사한 친화성으로 시노몰구스 DLL3에 결합하는 것으로 나타났고, 시노몰구스 DLL3에 대한 이들 서열의 결합에 대한 상대적 친화성이 또한 표 1에 나타나 있다
조건화된 배지를 또한 T-세포 의존적 세포독성 분석에서 시험하였다(Nazarian AA, Archibeque IL, Nguyen YH, Wang P, Sinclair AM, Powers DA. 2015. J Biomol Screen. 20:519-27 참고). 이 분석에서, 루시퍼라제 표지된 DMS-153 세포(소세포 폐암종 세포주; ATCC 번호 ATCC® CRL-2064™)를 공여자로부터의 정제된 인간 T 세포와 조합하였고, 항-DLL3 삼중특이적 단백질의 적정을 시험하였다.
항-DLL3 삼중특이적 단백질이 T 세포가 DLL3 발현 DMS-153 세포를 사멸시키도록 지시하면, 실험을 시작한 후 48시간에 루시퍼라제 분석을 실행하여 결정된 바와 같은 DMS-153 세포의 생존력은 감소되어야 하는 것으로 가정되었다.
대표적인 TDCC 데이터의 그래프를 보여주는 도 2-6에 예시된 바와 같이, 몇 가지 예시적인 항-DLL3 삼중특이적 단백질은 DMS-153 세포의 생존력을 감소시킬 수 있었다. 도 2는 DLL3 결합 도메인 DH18(서열번호 59), DH11(서열번호 55), DH67(서열번호 42), 및 DH56(서열번호 73)을 포함하는 항-DLL3 삼중특이적 단백질에 대한 TDCC 분석의 결과를 보여준다. 도 3은 DLL3 결합 도메인 DH2(서열번호 60), DH43(서열번호 68), DH10(서열번호 54), 및 DH6(서열번호 75)을 포함하는 항-DLL3 삼중특이적 단백질에 대한 TDCC 분석의 결과를 보여준다. 도 4는 DLL3 결합 도메인 DH82(서열번호 81), DH23(서열번호 62), DH89(서열번호 84), 및 DH17(서열번호 58)을 포함하는 DLL3 삼중특이적 단백질에 대한 TDCC 분석의 결과를 보여준다. 도 5는 DLL3 결합 도메인 DH83(서열번호 82), DH12(서열번호 56), DH61(서열번호 76), 및 DH29(서열번호 64)를 포함하는 DLL3 삼중특이적 단백질에 대한 TDCC 분석의 결과를 보여준다. 도 6은 DLL3 결합 도메인 DH58(서열번호 74) 및 DH70(서열번호 79)를 포함하는 DLL3 삼중특이적 단백질에 대한 TDCC 분석의 결과를 보여준다. TDCC 분석을 위한 음성 대조군은 T 세포가 DMS-153 세포를 사멸시키도록 지시하지 않은 DLL3 대신에 삼중특이적 단백질 표적화 GFP(도 6에 나타낸 바와 같음)였다. TDCC 분석으로부터의 EC50 값이 또한 표 1에 열거되어 있다. 이들 값은 69 pM 내지 11 nM 범위였다.
표 1:
DMS
-153
TDCC
분석에서 인간화된 항-
DLL3
삼중특이적
단백질의 활성 및 인간 및
시노몰구스
DLL3
단백질에 대한 이들의 친화성. K
D
측정은
단일
농도의 항-
DLL3
삼중특이적
단백질을 사용하여 이루어졌다.
TDCC
분석은 인간 T 세포를 사용하여 수행하였다. n/d는 결합이 검출되지 않았음을 나타낸다.
실시예
3: 이전
실시예로부터의
2개의 인간화된
DLL3
단일 도메인 항체를 사용하여, 더 높은 결합 친화성을 갖는
DLL3
결합 도메인의 확인을 위한
파아지
디스플레이 라이브러리의 스크리닝
2개의 인간화된 항체 서열 DH43(서열번호 68) 및 DH6(서열번호 75)을 파아지 디스플레이 라이브러리를 제조하기 위한 출발점으로 사용하였다(WO제2016187101호A2에 기재된 방법에 따라). 이후, 이 패닝으로부터의 항-DLL3 서열을 신호 도메인 다음에 항-DLL3 중쇄 단독 가변 도메인 다음에 GGGGSGGGS 링커(서열번호 1808) 다음에 항-인간 알부민 단일 도메인 항체 도메인 다음에 GGGGSGGGS 링커(서열번호 1808) 다음에 항-인간 CD3 항체 단편 다음에 HHHHHH 태그(서열번호 1819)를 포함하는 발현 구조체에서, 발현 벡터 내로 클로닝하여, 항-DLL3 삼중특이적 단백질을 생성하였다. 이들 구조체를 EXPI293™ 세포 내로 형질감염시키고, 발현된 항-DLL3 삼중특이적 단백질을 실시예 2에 기재된 바와 같이 정량화하였다. 패닝으로부터 확인된 클론의 서열은 서열번호 87 내지 367이다. 표 2는 파아지 디스플레이 선택 후 DH43 DLL3 결합제 서열에서 수득된 CDR 변이를 제공한다. 패닝으로부터 확인된 클론 중 3개의 클론인 서열번호 199(2E05), 330(4D09), 및 365(4H011)를 조작하여 변이체를 생성하였고, 각 변이체는, 예를 들어, 모 서열의 잠재적인 대사 책임을 제거하기 위해, 모 서열로부터 단일 아미노산 변화를 가지고 있었다. 특히, 서열번호 227(2E05-M106Y), 228(2E05-M106Q)을 포함하는 DLL3 결합 도메인은 서열번호 199(2E05)의 조작된 변이체였고; 서열번호 366(4D09-M34L)은 서열번호 330(4D09)의 조작된 변이체였으며; 서열번호 367(4H11-M34L)은 서열번호 365(4H011)의 조작된 변이체였다. 패닝에 의해 확인된 이들 DLL3 결합 클론의 CDR1 서열은 서열번호 529 내지 809이고, 패닝에 의해 확인된 클론의 CDR2 서열은 서열번호 971 내지 1251이며, 패닝에 의해 확인된 클론의 CDR3 서열은 서열번호 1413 내지 1691이다.
표 2: DH43의 아미노산 위치에 의한
CDR
서열의
변이체
및 그의 유도체
공지된 농도의 항-DLL3 삼중특이적 단백질을 갖는 조건화된 배지를 사용하여, 인간 DLL3 단백질에 대한 항-DLL3 삼중특이적 단백질의 결합 친화성을 인간 DLL3 단백질의 바이오티닐화된 버전이 인간 IgG1 융합 단백질로서 발현된 방법을 사용하여 측정하였고, 결합 친화성 측정을 스트렙타비딘 팁을 갖는 옥텟 기기에서 수행하였다. KD 측정을 항-DLL3 삼중특이적 단백질의 단일 50 nM 농도을 사용하여 수행하였고, 이는 순위 정렬을 허용하였다. 이 실험에서, 친화성 성숙된 클론의 상대적 KD 값은 표 3에 열거된 바와 같이 2.3 nM 내지 64 nM 범위였다. 모 결합제 DH43 및 DH6은 각각 4개의 형질감염으로부터의 조건화된 배지의 4개의 샘플을 기준으로 7.7 ± 0.6 nM 및 9.9 ± 0.3 nM의 KD 값을 가지고 있었다.
이 라운드의 패닝에서 확인된 선택된 DLL3 결합제 분자뿐만 아니라 모 DLL3 결합제 DH43 및 DH6에 대해, 60 nM, 20 nM, 6.67 nM, 및 2.22 nM 농도의 항-DLL3 삼중특이적 단백질을 사용하여 인간 DLL3에 대한 보다 정확한 친화성 측정을 수행하였다. 또한, 상대적 친화성 측정을 60 nM의 항-DLL3 삼중특이적 단백질만을 사용하여 수행하였다. 특정 항-DLL3 결합 분자의 보다 정확한 측정으로부터 결정된 결합 친화성이 표 4에 열거되어 있다[1H012(서열번호 162); 1A011(서열번호 95); 2E05(서열번호 199); 4H011(서열번호 365); 3C04(서열번호 251); 2E02(서열번호 198); 2H02(서열번호 221); 3A011(서열번호 238); 3A02(서열번호 230); 4D09(서열번호 330); DH43(서열번호 68); 및 DH6(서열번호 75)]. 이 연구에서, 모 결합제 DH43은 8.9 nM의 KD 값을 갖는 반면, 가장 높은 친화성 딸(daughter) 분자 1H012(서열번호 162)는 2.9 nM의 친화성을 가지고 있었다. 또한, 1H012(서열번호 162)는 시노몰구스 DLL3에 결합하는 능력도 유지하였다. 또한, 이 연구에서, 모 결합제 DH6은 9.0 nM의 KD 값을 갖는 반면, 가장 높은 친화성 딸 분자 4H011(서열번호 365)은 3.9 nM의 친화성을 가지고 있었다. 더욱이, 4H011(서열번호 365)은 시노몰구스 DLL3에 결합하는 능력도 유지하였다.
이 라운드의 패닝에서 확인된 23개의 DLL3 결합제 분자를 실시예 2에 기재된 바와 같이 동일한 프로토콜을 사용하여 DMS-153 세포를 이용한 TDCC 분석에서 시험하기 위해 선택하였다. 예시적인 TDCC 데이터가 도 7-11에서 그래프로서 플롯팅되어 있고, EC50 값의 요약이 표 5에 열거되어 있다. 이 실험에서, 모 DLL3 분자 DH43 및 DH6은 각각 200 nM 및 340 nM의 EC50 값을 가지고 있었다. DH43의 가장 강력한 딸 분자는 28 nM의 EC50 값을 갖는 1H012(서열번호 162)였고, 이는 모 DLL3 결합제 DH43과 비교하여 TDCC 효능의 7배 초과의 증가를 입증한다. DH6의 가장 강력한 딸 분자는 36 nM의 EC50 값을 갖는 4H011(서열번호 365)이었고, 이는 모 DLL3 결합제 분자와 비교하여 TDCC 효능의 8배 초과의 증가를 나타낸다. 대조군으로서 사용된 GFP를 표적화하는 대조군 삼중특이적 단백질은 이 분석에서 활성이 없었다(도 11에 나타낸 바와 같음).
표 3: 항-
DLL3
삼중특이적
단백질의 상대적 친화성
표 4: 항-
DLL3
삼중특이적
단백질의 3개의 상이한 농도를 사용하여 결정된 인간
DLL3에
대한 결합 상수 및 항-
DLL3
삼중특이적
단백질의 단일 농도를
사용하
여 결정된 시노몰구스 DLL3에 대한 결합 상수
표 5: 인간 T 세포를 사용하여
삼반복으로
시험된
조건화된 배지에서 친화성
성숙된
항-
DLL3
삼중특이적
단백질의
DMS
-153
TDCC
값
실시예
4:
실시예
3의 선택된
DLL3
결합 분자의 포유동물 세포 내로의
클로닝
실시예 3에 기재된 항-DLL3 삼중특이적 단백질뿐만 아니라 모 DLL3 결합제 분자를 CHO 세포 발현 벡터 내로 서브클로닝하고, CHO 세포에서 안정적으로 형질감염시켰다(Running Deer and Allison 2004. Biotechnol. Prog. 20: 880-889 참고). DLL3 결합제 분자는 2E05-M106Q(서열번호 228); 2C04(서열번호 181); 4D09-M34L(서열번호 366); 4D09(서열번호 330); 2E05-M106Y(서열번호 227); 1H012(서열번호 162)(본원에서 1H12로도 지칭됨); 2E05(서열번호 199) ; 2H02(서열번호 221); 4D011(서열번호 332)(본원에서 4D11로도 지칭됨); 2E02(서열번호 198); 4H11-M34L(서열번호 367); 1A011(서열번호 95)(본원에서 1A11로도 지칭됨); DH6(서열번호 75); 및 DH43(서열번호 68)이었다. 항-DLL3 삼중특이적 단백질은 CHO 세포에서 발현 후에 단백질 A 및 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 안정한 클론의 풀로부터 조건화된 배지에서 정제하였다. 정제된 단백질을 실시예 2에 기재된 바와 같은 동일한 방법을 사용하여 TDCC 분석에서 시험하였다. 본 실시예의 TDCC 분석으로부터의 EC50 값이 표 6에 열거되어 있고, 데이터의 그래프가 도 12-15에 있다. 가장 강력한 분자 2E05-M106Q(서열번호 228)는 41 nM의 EC50 값을 가지고 있었고, 이는 모 분자 DH43보다 6.6배 더 강력하다. DH6으로부터 유래된 가장 강력한 분자는 4D09-M34L(서열번호 366)이었고, 이는 54 nM의 EC50 값을 가지고 있었고 모 분자 DH6보다 4.4배 더 강력하다.
표 6:
CHO
발현되고 정제된 친화성
성숙된
항-
DLL3
삼중특이적
단백질의 TDCC 활성
실시예
5: 개선된 친화성의 항-
DLL3
결합제를 수득하기 위한 친화성 성숙
더 강력한 항-DLL3 결합제를 수득하기 위해, 친화성 성숙의 두 번째 라운드를 수행하였다. 파아지 디스플레이 라이브러리를 DH6(서열번호 75) 및 DH58(서열번호 74) 모 서열에 기초하여 생성하였다. 이러한 친화성 성숙의 라운드로부터의 결합제에 대한 서열이 서열번호 368 내지 442에 제공되어 있다. 이러한 친화성 성숙의 라운드에서 확인된 DLL3 결합제의 CDR1 서열은 서열번호 810 내지 884이고, 이러한 친화성 성숙의 라운드에서 확인된 DLL3 결합제의 CDR2 서열은 서열번호 1252 내지 1326이며, 이러한 친화성 성숙의 라운드에서 확인된 DLL3 결합제의 CDR3 서열은 서열번호 1692 내지 1768이다. 표 7은 파아지 디스플레이 선택 후 DH6 DLL3 결합제 서열에서 수득된 CDR 변이를 제공한다.
상기와 같이 확인된 친화성 성숙된 항-DLL3 서열을 신호 도메인 다음에 항-DLL3 서열 다음에 GGGGSGGGS 링커(서열번호 1808) 다음에 항-인간 알부민 단일 도메인 항체 10G(서열번호 1774) 다음에 GGGGSGGGS 링커(서열번호 1808) 다음에 항-인간 CD3 항체 2B2(서열번호 1793) 다음에 HHHHHH 태그(서열번호 1819)를 포함하는 발현 구조체에서 발현 벡터 내로 클로닝하여 항-DLL3 삼중특이적 구조체를 생성하였다. 이후, 친화성 성숙된 항-DLL3 결합 서열을 함유하는 항-DLL3 삼중특이적 구조체를 EXPI293™ 세포 내로 형질감염시켰다. 이후, 이러한 항-DLL3 삼중특이적 구조체를 단백질 A 결합 부위를 갖도록 조작하고, 형질감염된 EXPI293™ 세포로부터의 조건화된 배지 내의 항-DLL3 삼중특이적 구조체의 양을 단백질 A 팁을 갖는 옥텟 기기를 사용하여 정량화하였다. 항-DLL3 삼중특이적 단백질과 유사한 분자량의 대조군 삼중특이적 단백질을 표준으로 사용하였다.
공지된 농도의 항-DLL3 삼중특이적 단백질을 갖는 조건화된 배지를 사용하여, 인간 DLL3 단백질에 대한 항-DLL3 삼중특이적 단백질의 상대적 결합 친화성을 인간 DLL3 단백질의 바이오티닐화된 버전이 인간 IgG1 융합 단백질로서 발현되는 방법을 사용하여 측정하였고, 결합 친화성 측정을 스트렙타비딘 팁을 갖는 옥텟 기기에서 수행하였다. KD 측정을 항-DLL3 삼중특이적 단백질의 단일 50 nM 농도를 사용하여 수행하였고, 이는 순위 정렬 효능을 허용하였다. 측정된 친화성이 표 8에 열거되어 있다. 시험된 모든 서열은 0.3 nM 내지 34 nM 범위의 KD 값으로 인간 DLL3에 결합하는 것으로 나타났다.
조건화된 배지를 또한 T-세포 의존적 세포독성 분석에서 시험하였다(Nazarian AA, Archibeque IL, Nguyen YH, Wang P, Sinclair AM, Powers DA. 2015. J Biomol Screen. 20:519-27 참고). 이 분석에서, 루시퍼라제 표지된 DMS-153 세포를 정제된 인간 T 세포 및 항-DLL3 삼중특이적 단백질의 적정과 조합하였다. 항-DLL3 삼중특이적 단백질이 T 세포가 DLL3-발현 DMS-153 세포를 사멸시키도록 지시하면, 실험 시작 후 48시간에 루시퍼라제 분석을 수행함으로서 결정된 바와 같은 DMS-153 세포의 생존력은 감소해야 하는 것으로 가정되었다. 도 16은 다음 DLL3 결합 도메인 51A02 (서열번호 409), 51G02 (서열번호 425), 52B01 (서열번호 430), 52C04(서열번호 431), 51A05(서열번호 411), 52D04(서열 번호 432), 51E05(서열번호 420), 51H05(서열번호 429)를 함유하는 항-DLL3 삼중특이적 단백질, 정제된 DH43 단백질(서열번호 68), 및 정제된 DH6 단백질(서열번호 75)에 대한 대표적인 TDCC 데이터의 그래프를 예시한다. TDCC 분석으로부터의 EC50 값이 표 9 에 열거되어 있다. 값은 4.2 pM 내지 1.5 nM 범위였다. TDCC 분석을 위한 음성 대조군은 T 세포가 DMS-153 세포를 사멸하도록 지시하지 않은 GFP를 표적화하는 삼중특이적 단백질(도 16에 나타낸 바와 같음)이었다.
표 7: DH6의 아미노산 위치에 의한
CDR
서열의
변이체
및 그의 유도체
표 8: 항-
DLL3
삼중특이적
단백질의 단일 농도를 사용하여 결정된 인간
DLL3에
대한 결합 상수
표 9: 인간 T 세포를 사용하여
삼반복으로
시험된
조건화된 배지에서 친화성
성숙된
항-
DLL3
삼중특이적
단백질의
DMS
-153
TDCC
값
실시예
6: 개선된 친화성의 항-
DLL3
결합제를 수득하기 위한 친화성 성숙
실시예 5에 기재된 분석에서 가장 강력한 TDCC 활성을 갖는 DLL-3 결합 서열을 함유하는 특정 항-DLL3 삼중특이적 단백질, 및 모 DLL3 결합제 DH6을 함유하는 항-DLL3 삼중특이적 단백질을 CHO 세포 발현 벡터 내로 서브클로닝하고, CHO 세포에서 안정적으로 형질감염시켰다(Running Deer and Allison 2004. Biotechnol. Prog. 20: 880-889). DLL3 결합 서열은 DH6(서열번호 75); 51A2(서열번호 408); 51A5(서열번호 411); 51F3(서열번호 423); 51G2(서열번호 425); 51G10(서열번호 427); 51H5(서열번호 429); 51X5(서열번호 1886); 52B1(서열번호 430); 52C4(서열번호 431); 및 52D4(서열번호 432)였다. 삼중특이적 단백질을 단백질 A 및 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 안정한 클론의 풀로부터 조건화된 배지 내로 정제하였다. 정제된 단백질의 SDS-PAGE 이미지가 도 17에 제공되어 있다.
인간 및 시노몰구스 DLL3에 대한 친화성 측정은 옥텟 스트렙타비딘 팁에 고정화된 60 nM, 20 nM, 6.67 nM, 및 2.22 nM 농도의 바이오티닐화된 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 사용하여 이뤄졌다. 측정으로부터 결정된 친화성이 표 10에 열거되어 있다. 이 실험에서, 친화성 성숙된 DLL3 결합제 서열에 대한 모 DLL3 결합제 서열인 DH6을 함유하는 항-DLL3 삼중특이제는 인간 DLL3에 대해 13.5 nM 및 시노몰구스 DLL3에 대해 11 nM의 KD 값을 가지고 있었다. 비교시, 이 실험에서 시험된 친화성 성숙된 DLL3 결합제 분자를 함유하는 10개의 항-DLL3 삼중특이적 단백질은 인간 DLL3에 대해 0.9 내지 2.2 nM 및 시노몰구스 DLL3에 대해 1.4 내지 3.4 nM 범위의 KD 값을 가지고 있었다. 따라서, 친화성의 개선은 인간 DLL3에 대해 6.1 내지 15배 및 시노몰구스 DLL3에 대해 3.2 내지 7.9배 범위이다.
정제된 단백질을 2개의 추가적인 DLL3 발현 세포주 DMS-53 및 NCI-H510A가 분석에 포함된 것을 제외하고 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 TDCC 분석에서 시험하였다. 이들 TDCC 분석으로부터의 EC50 값이 표 11에 열거되어 있고, DMS-53 및 DMS-153 TDCC 데이터의 그래프가 각각 도 18-19에 제공되어 있다. GFP를 표적화하는 삼중특이적 분자는 이들 분석에서 활성이 없었다(도 18-19에 나타낸 바와 같음). 모 분자 DH6과 비교하여, EC50 값은 DMS-153 세포에서 2.3 내지 12.1배, NCI-H510A 세포에서 4.5 내지 31.5배, 및 DMS-153 세포에서 8.1 내지 26.1배 개선되었다.
표 10:
시험관내에서
인간 및
시노몰구스
DLL3
단백질에 대한 정제된
CHO
발현된 친화성 성숙된 항-DLL3 삼중특이적 단백질의 친화성
표 11:
DMS153
, NCI-
H510A
, 및
DMS53
세포주 및 인간 T 세포에서 정제된
CHO
발현된 친화성
성숙된
항-
DLL3
삼중특이적
단백질의
TDCC
활성
실시예
7: 본 개시내용의
DLL3
결합 단백질을 포함하는 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질을 사용한 T 세포 의존적 세포독성 분석
본 개시내용의 DLL3 결합 도메인 52D04(서열번호 432)를 함유하는 몇 가지 예시적인 DLL3 삼중특이적 단백질을 T 세포 의존적 세포독성(TDCC) 분석에서 시험하였고(Nazarian AA, Archibeque IL, Nguyen YH, Wang P, Sinclair AM, Powers DA. 2015. J Biomol Screen. 20:519-27 참고), 결과가 도 22-24에 나타나 있다. 삼중특이적 단백질은 도 20에 나타낸 바와 같은 항-DLL3:항-ALB:항-CD3 구성(TAC)으로, 또는 도 21에 나타낸 바와 같은 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성으로, DLL3 결합 도메인, 알부민 결합 도메인(항-ALB), 및 CD3 결합 도메인(항-CD3)을 함유하였다. TDCC 분석을 15 mg/ml 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 또는 부재 하에 수행하였다. 이 분석에서, 루시퍼라제 표지된 NCI-H2171(도 22), DMS-79(도 23), SHP77(도 24), 또는 WM2664(도 25) 세포를 알부민의 존재 또는 부재 하에 정제된 인간 T 세포 및 예시적인 DLL3 결합 삼중특이적 단백질의 적정과 조합하였다. DLL3 결합 삼중특이적 단백질이 T 세포가 DLL3-발현 NCI-H2171, DMS-79, SHP77, 또는 WM2664 세포를 사멸시키도록 지시하면, 실험 시작 후 48시간에 루시퍼라제 분석을 수행함으로써 결정된 바와 같이 이들 세포의 생존력은 감소되어야 하는 것으로 가정되었다. 도 22는 하기 DLL3 결합 도메인을 함유하는, TAC 또는 CAT 구성의 DLL3 결합 삼중특이적 단백질에 대해, NCI-H2171 세포를 사용한 대표적인 TDCC 데이터의 그래프를 예시한다. 도 23은 하기 DLL3 결합 도메인을 함유하는 TAC 또는 CAT 구성의 DLL3 결합 삼중특이적 단백질에 대해, DMS-79 세포를 사용한 대표적인 TDCC 데이터의 그래프를 예시한다. 도 24는 하기 DLL3 결합 도메인을 함유하는 TAC 또는 CAT 구성의 DLL3 결합 삼중특이적 단백질에 대해, SHP77 세포를 사용한 대표적인 TDCC 데이터의 그래프를 예시한다. 도 25는 하기 DLL3 결합 도메인을 함유하는 TAC 또는 CAT 구성의 DLL3 결합 삼중특이적 단백질에 대해, WM2664 세포를 사용한 대표적인 TDCC 데이터의 그래프를 예시한다. TDCC 분석으로부터의 EC50 값이 표 12에 열거되어 있다. 그래프에 나타내고 EC50 값에 의해 표시된 바와 같이, 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에, CAT 배향을 갖는 DLL3 결합 삼중특이적 단백질(도 21)은 TAC 구성을 갖는 DLL3 결합 삼중특이적 단백질보다 TDCC 분석에서 더 강력하였다.
표 12: NCI-H2171,
DMS
-79,
SHP77
, 및 세포주 및 인간 T 세포에서 예시적인 항-DLL3
삼중특이적
단백질의
TDCC
활성
실시예
8: 인간 T 세포에 대한 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질의 결합
세포 결합 연구에서, 인간 T 세포를 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질(항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성(서열번호 1891); 또는 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성(서열번호 1890))의 존재 또는 부재하에 인큐베이션하였다. 인간 T 세포를 알렉사 플루오르 647(Alexa Fluor 647)에 접합된, 예시적인 삼중특이적 분자에서의 항-알부민 도메인을 인식할 수 있는 2차 항체(항-삼중특이적 항체)와 함께 추가로 인큐베이션하였다. 항-삼중특이적 항체의 결합을 유세포분석법에 의해 측정하였다. 2차 항체 단독과 함께 인큐베이션된 세포 또는 예시적인 삼중특이적 단백질 또는 2차 항체 없이 인큐베이션된 세포(도 26의 플롯에서 좌측 피크)와 비교하여 항-DLL3:항-ALB:항-CD3(TAC) 구성의 예시적인 DLL3 삼중특이적 단백질의 존재 하에 항-삼중특이적 항체의 강력한 결합이 관찰되었다(도 26의 플롯에서 우측 피크). 또한, 2차 항체 단독과 함께 인큐베이션된 세포 또는 예시적인 삼중특이적 단백질 또는 2차 항체 없이 인큐베이션된 세포(도 27의 플롯에서 좌측 피크)와 비교하여 항-CD3:항-ALB:항-DLL3(CAT) 구성의 예시적인 DLL3 삼중특이적 단백질의 존재 하에 항-삼중특이적 항체의 강력한 결합이 관찰되었다(도 27의 플롯에서 우측 피크).
실시예
9:
DLL3
발현 암 세포주에 대한 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질의 결합
또 다른 결합 연구에서, DLL3 발현 암세포[NCI-H82(폐암 세포주), SHP77(폐암 세포주), DMS53(폐 암종), 또는 NCI-H2171(폐암 세포주)]를 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 분자(CAT 또는 TAC 구성; 서열번호 1890 및 서열번호 1891) 또는 GFP를 표적화하는 대조군 삼중특이적 분자와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 세척하여 결합하지 않은 삼중특이적 분자를 제거하고, 알렉사 플루오르 647 또는 FITC와 접합된 삼중특이적 분자 내의 항-알부민 도메인을 인식할 수 있는 2차 항체와 함께 추가로 인큐베이션하였다. 세포에 대한 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 분자의 결합 또는 대조군 삼중특이적 분자의 결합을 유세포분석법에 의해 측정하였다. GFP를 표적화하는 대조군 삼중특이적 분자와 함께 인큐베이션된 세포(도 28의 플롯에서 좌측 피크)와 비교하여 각 세포주에 대한 DLL3 표적화 삼중특이적(TAC 구성)의 강력한 결합이 관찰되었다(도 28의 플롯에서 우측 피크). GFP를 표적화하는 대조군 삼중특이적 분자와 함께 인큐베이션된 세포(도 29의 플롯에서 좌측 피크)와 비교하여 각 세포주에 대한 DLL3 표적화 삼중특이적(CAT 구성)의 강력한 결합이 관찰되었다(도 29의 플롯에서 우측 피크). DLL3 발현이 결여된 세포주 HCTI16(결장암 세포주) 및 NCI-H292(폐암 세포주)를 이용한 대조군 실험에서, 유사한 양의 항-삼중특이적 항체가 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 또는 GFP-표적화 대조군 삼중특이적 분자와 함께 인큐베이션된 세포에 결합하였고(데이터는 나타내지 않음), 이는 예시적인 DLL3-표적화 삼중특이적 분자가 DLL3 발현이 결여된 세포에 결합하지 않았음을 나타낸다.
실시예
10:
DLL3
발현 암 세포주의 T 세포 매개 사멸을 지시하는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 능력
본 연구의 목적은 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 분자가 T 세포가 DLL3 발현 세포주 NCI-H82, SHP77, DMS53, 및 NCI-H2171을 사멸하도록 지시할 수 있는지 평가하는 것이었다. 본 연구에 사용된 DLL3 발현 세포는 루시퍼라제를 발현하도록 조작되었다.
TDCC 분석(T 세포 의존적 세포독성 분석)을 위해, 4명의 건강한 공여자(공여자 2; 공여자 47; 공여자 81; 공여자 86)로부터의 T 세포 및 DLL3 발현 세포를 혼합하고, 다양한 양의 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질(CAT 또는 TAC 구성; 서열번호 1890 및 서열번호 1891)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 대조군으로서, GFP를 표적화하는 대조군 삼중특이적 분자를 사용하여 병렬 실험을 수행하였다. 48시간 후, 나머지 생존가능한 DLL3 발현 세포를 발광 분석을 사용하여 정량화하였다. DLL3-표적화 삼중특이적 분자(TAC 및 CAT 구성 모두)는 4명의 모든 건강한 공여자로부터의 T 세포가 4개의 모든 DLL3 발현 세포주를 사멸하도록 효율적으로 지시할 수 있는 반면(TAC 구성을 사용한 결과의 경우 도 30, 31, 32, 및 33 참고; CAT 구성을 사용한 결과의 경우 도 34, 35, 36, 및 37 참고), 대조군 GFP TriTAC 분자는 이를 수행할 수 없었음(또한 도 30-37에 나타나 있음)이 관찰되었다. EC50 값이 표 13 및 표 14에 제시되어 있다. TDCC 분석을 DLL3-표적화 TriTAC 및 DLL3 발현이 결여된 세포주 NCI-H292 및 HCT116를 이용하여 수행하였다. DLL3-표적화 TriTAC는 T 세포가 DLL3 발현이 결여된 이들 2개의 세포주를 사멸시키도록 지시할 수 없었음이 관찰되었다(데이터가 나타나지 않음).
표
13: 4명의
상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의
존재 하에
시험된
, 항-
DLL3:항
-
ALB:항
-CD3(TAC) 구성의 본 개시내용의
DLL3
결합 도메인
52D04를
함유하는 예시적인
DLL3
표적화
삼중
특이적 단백질을 사용하여 수행된 TDCC 분석에 대한 EC
50
값
표
14: 4명의
상이한 공여자로부터의 T 세포를 사용하여, 인간 혈청 알부민(HSA)의
존재 하에
시험된
, 항-
CD3:항
-
ALB:항
-
DLL3
(CAT) 구성의 본 개시내용의 DLL3 결합 도메인
52D04를
함유하는 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질을 사용하여 수행된 TDCC 분석에 대한 EC
50
값
실시예
11: 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질에 의한 T 세포의
DLL3
의존적 활성화
이 분석에서, 4명의 상이한 건강한 공여자로부터의 T 세포(공여자 2; 공여자 35; 공여자 47; 및 공여자 86) 및 NCI-H82 또는 DMS53 세포를 37℃에서 48시간 동안 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질(CAT 또는 TAC 구성; 서열번호 1890 및 서열번호 1891)과 함께 인큐베이션하였다. 동일한 공여자로부터의 T 세포를 또한 GFP 및 NCI-H82 또는 DMS53 세포를 표적화하는 대조군 삼중특이적 분자인 GFP TriTAC와 함께 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 48시간 후, T 세포를 수집하고, T 세포 상의 CD69 및 CD25 발현을 유세포분석법에 의해 측정하였다. 증가된 CD69 또는 CD25 발현은 NCI-H82 또는 SHP77 세포 및 DLL3 표적화 삼중특이적 분자의 존재 하에 4명의 모든 건강한 공여자로부터의 T 세포 상에서 검출되었지만 도 38-45에서 관찰된 바와 같이 음성 대조군 GFP TriTAC의 존재 하에 검출되지 않았다. DLL3 발현이 결여된 HCT116 세포를 이용하여 병렬 실험을 수행하였다. HCT116 세포를 사용하여 시험된 DLL3 삼중특이적 분자에서는 CD69 또는 CD25 발현 증가가 관찰되지 않았다(데이터는 나타내지 않음).
실시예
12: 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질에 의해 유도된 T 세포에 의한 DLL3 의존적 사이토카인 생산
이 분석에서, 건강한 공여자 및 NCI-H82 또는 SHP77 세포로부터의 T 세포를 37℃에서 48시간 동안 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 분자(CAT 또는 TAC 구성; 서열번호 1890 및 서열번호 1891)와 함께 인큐베이션하였다. 동일한 공여자로부터의 T 세포를 또한 GFP 및 NCI-H82 또는 DMS53 세포를 표적화하는 대조군 삼중특이적 분자인 GFP TriTAC와 함께 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 48시간 후, 조건화된 배지를 수집하고, 조건화된 배지에 존재하는 다양한 사이토카인의 양을 전기화학발광 분석(Meso Scale Discovery)을 사용하여 측정하였다. IFNγ, IL-2, 및 TNFα는 NCI-H82 또는 SHP77 세포 및 DLL3 표적화 삼중특이적 분자의 존재 하에 배지 내로 분비되었지만 대조군 GFP-표적화 TriTAC 분자의 존재 하에 분비되지 않았음이 관찰되었다. TAC 구성에서 DLL3 표적화 삼중특이적 분자의 경우: IFNγ 생산은 도 46 및 47에 나타나 있고; IL-2 생산은 도 48 및 49에 나타나 있으며; TNFα 생산은 도 50 및 51에 나타나 있다. CAT 구성의 DLL3 표적화 삼중특이적 분자의 경우: IFNγ 생산은 도 52 및 53에 나타나 있고; IL-2 생산은 도 54 및 55에 나타나 있으며; TNFα 생산은 도 56 및 57에 나타나 있다.
실시예
13: 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질에 의한 NCI-H82
이종
이식편의 성장의 억제
이 연구를 위해, 5 x 106개의 인간 T 세포 및 5 x 106개의 NCI-H82 소세포 폐암 세포를 0일에 마우스 내로 주사하였다. 1일 내지 10일에, 마우스에게 20, 100, 또는 500 μg/kg의 용량의 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 분자(CAT 또는 TAC 구성; 서열번호 1890 및 서열번호 1891) 또는 500 μg/kg의 용량의 음성 대조군 GFP-표적화 TriTAC를 복강내로(i.p.) 매일 주사하였다. 종양 부피를 7일부터 24일까지 며칠 후마다 측정하였다. 도 58에 나타낸 바와 같이, 500 μg/kg으로 투여된 GFP-표적화 TriTAC가 투여된 마우스와 비교하여 모든 용량의 DLL3-표적화 삼중특이적 단백질이 주사된 마우스에서 종양 성장의 유의한 억제가 관찰되었다.
실시예
14: 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질에 의한 NCI-H82
이종이식편의
제거
이 연구를 위해, 5 x 106개의 NCI-H82 소세포 폐암 세포를 0일에 피하 주사하였다. 마우스를 8일에 무작위 추출하고, 2 x 107개의 인간 T 세포를 마우스마다 주사하였다. 9일 내지 18일에, 마우스에게 1, 10, 또는 100 μg/kg의 용량의 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 분자(CAT 구성; 서열번호 1890) 또는 100 μg/kg의 용량의 음성 대조군 GFP-표적화 TriTAC를 복강내로 매일 주사하였다. 종양 부피를 8일부터 29일까지 며칠 후마다 측정하였다. 도 59에 나타낸 바와 같이, 100 μg/kg으로 투여된 GFP-표적화 TriTAC가 투여된 마우스와 비교하여 10 및 100 μg/kg의 용량의 DLL3 표적화 삼중특이적 분자가 주사된 마우스에서 종양 성장의 유의한 억제가 관찰되었다.
실시예
15: 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질에 의한
SHP77
이종이식편의
성장의 억제
이 연구를 위해, 5 x 106개의 인간 T 세포 및 1 x 107개의 SHP77 소세포 폐암 세포를 0일에 마우스 내로 주사하였다. 1일 내지 10일에, 마우스에게 1, 10, 또는 100 μg/kg의 용량의 DLL3 표적화 삼중특이적 분자(CAT 구성; 서열번호 1890) 또는 100 μg/kg의 용량의 음성 대조군 GFP-표적화 TriTAC를 복강내로 매일 주사하였다. 종양 부피를 6일부터 28일까지 며칠 후마다 측정하였다. 도 60에 나타낸 바와 같이, 100 μg/kg으로 투여된 GFP-표적화 TriTAC가 투여된 마우스와 비교하여 10 및 100 μg/kg의 용량의 DLL3-표적화 삼중특이적 분자가 주사된 마우스에서 종양 성장의 유의한 억제가 관찰되었다.
실시예
16: 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질의 약동학 프로파일
DLL3
-
표적화
삼중특이적
단백질은 0.3 mg/kg으로 투여될 때
시노몰구스
원숭이에서 ~ 3 내지 ~3.9일의 반감기를
갖는다
이 연구를 위해, 시노몰구스 원숭이에게 0.3 mg/kg 용량의 예시적인 DLL3-표적화 삼중특이적 분자(CAT 또는 TAC 구성; 서열번호 1890 및 서열번호 1891)를 정맥내로 주사하고, 혈청 샘플을 주사 후 다양한 시점에 수집하였다. 각 용량에 대해 두 마리의 원숭이에게 주사하였다. 혈청에서의 DLL3 표적화 삼중특이적 분자의 양을 전기화학발광 분석에서 삼중특이적 분자를 인식하는 항-이디오타입 항체를 사용하여 측정하였다. 도 61은 다양한 시점에 혈청 DLL3 표적화 삼중특이적 분자 수준에 대한 플롯을 보여준다. 이후, 데이터를 사용하여 표 15에 제공된 바와 같이 DLL3 표적화 삼중특이적 분자의 약동학 특성을 계산하였다. 매주 1회 또는 2회의 인간 투여 일정은 약동학 데이터에 기초하여 고려된다.
표 15: 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
분자의 약동학
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질은 1 또는
10 mg
/kg으로 투여될 때
시노몰구스
원숭이에서 ~ 2.8 내지 ~3.3일의 반감기를 갖는다:
이 연구를 위해, 시노몰구스 원숭이에게 1 mg/kg 또는 10 mg/kg 용량의 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 분자를 정맥내로 주사하고, 혈청 샘플을 주사 후 다양한 시점에 수집하였다. 각 용량에 대해 두 마리의 원숭이에게 주사하였다. 혈청에서의 DLL3-표적화 TriTAC의 양을 전기화학발광 분석에서 TriTAC 분자를 인식하는 항-이디오타입 항체를 사용하여 측정하였다. 도 62는 다양한 시점에 혈청 DLL3 표적화 삼중특이적 분자 수준에 대한 플롯을 보여준다. 이후, 데이터를 사용하여 표 16에 제공된 바와 같이 TriTAC 분자의 약동학 특성을 계산하였다. 약동학 데이터는 인간에서 매주 1회 또는 2회의 투여를 시사한다.
표 16: 예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
분자의 약동학
예시적인
DLL3
표적화
삼중특이적
단백질은 최대
10 mg
/kg의 단일 용량으로 제공될 때
시노몰구스
원숭이에서 용인되었다:
주로 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질(CAT 구성)의 10 mg/kg 투여량의 투여에서 혈청 사이토카인 수준의 일시적인 증가가 관찰되었다(도 63; IFNγ -도 63 상부 패널, IL-6 도 63 두 번째 패널; IL-10 도 63 3번째 패널). 일시적인 T 세포 연변추향(margination) 및 T 세포 활성화가 또한 관찰되었다(데이터는 나타내지 않음). 말기 및 회복 안락사에서, DLL3 삼중특이적 단백질 관련 거시적 소견이나 장기 무게 차이는 관찰되지 않았고, 회복 안락사에서 DLL3 삼중특이적 단백질 관련 현미경 소견은 관찰되지 않았다.
시노몰구스 원숭이에게 투여 후 DLL3-표적화 TriTAC가 세포 지시 사멸 활성을 유지한다는 것을 입증하기 위해, 투여 후 168시간에 수집된 10 mg/kg 용량 그룹으로부터의 혈청 샘플을 DMS53 TDCC 분석에서 시험하고, 새로 해동된 DLL3-표적화 TriTAC와 비교하였다. 혈청 샘플 및 새로 해동된 단백질에서 동일한 세포 DMS53 세포 사멸이 관찰되었고(도 64), 이는 DLL3-표적화 TriTAC가 시노몰구스 원숭이에게 투여 1주일 후 T 세포가 표적 세포를 사멸시키도록 지시하는 능력을 유지한다는 것을 나타낸다.
실시예
17: 이종이식 종양 모델
본 개시내용의 예시적인 항-DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 이종이식 모델에서 평가한다.
암컷 면역 결핍 NOD/scid 마우스에게 아치사적으로(sub-lethally) 조사하고(2 Gy), 이들의 오른쪽 등 옆구리 내로 1x106개의 NCI-H28 세포를 피하 접종하였다. 종양이 100 내지 200 mm3에 도달하면, 동물을 3개의 치료 그룹으로 할당한다. 그룹 2 및 3(각각 8마리의 동물)에게 1.5x107개의 활성화된 인간 T-세포를 복강내로 주사한다. 3일 후, 그룹 3으로부터의 동물을 후속적으로 총 9개의 정맥내 용량의 예시적인 DLL3 삼중특이적 항원-결합 단백질(예컨대, 1, 10, 50, 또는 100 μg/kg)(qdx9d)로 처리한다. 그룹 1 및 2는 비히클로만 처리한다. 체중 및 종양 부피를 30일 동안 결정한다.
이전 실시예의 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질으로 처리된 동물은 각각의 비히클 처리된 대조군과 비교하여 종양 성장의 통계적으로 유의한 지연을 가질 것으로 예상된다.
실시예
18:
신경내분비
암 환자에 예시적인
DLL3
삼중특이적
항원-결합 단백질(항-DLL3 삼중특이적 단백질)을 투여하기 위한 개념 증명(Proof-of Concept) 임상 시험 프로토콜
이것은 신경내분비 암 치료로서 예시적인 DLL3 삼중특이적 항원-결합 단백질을 연구하기 위한 I/II상 임상 시험이다.
연구 결과:
1차: 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 최대 용인 용량
2차: 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 시험관내 반응이 임상 반응과 관련되는지 결정
I상
최대 용인 용량(MTD)은 시험의 I상 섹션에서 결정될 것이다.
1.1 최대 용인 용량(MTD)은 시험의 I상 섹션에서 결정될 것이다.
1.2 적격성 기준을 충족하는 환자는 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 평가하기 위해 시험에 들어갈 것이다.
1.3 목표는 참가자에게 심각하거나 관리할 수 없는 부작용 없이 안전하게 투여될 수 있는 예시적인 항-DLL3 삼중특이적 단백질의 가장 높은 용량을 확인하는 것이다. 주어진 용량은 이전 연구에 등록된 참가자의 수 및 용량이 얼마나 잘 용인되었는지에 따라 달라질 것이다. 모든 참가자가 동일한 용량을 받지는 않을 것이다.
II상
2.1 후속 II상 섹션은 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 요법을 갖는 요법이 적어도 20% 반응률을 초래하는지 여부를 결정하기 위해 MTD로 치료될 것이다.
II상에 대한 1차 결과 --- 예시적인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 삼중특이적 단백질을 이용한 요법이 환자의 적어도 20%가 임상 반응(폭발 반응, 경미한 반응, 부분적 반응, 또는 완전한 반응)을 달성하는 것을 초래하는지 결정
적격성: 소마토스타틴 수용체 PET에서 입증된 바와 같이 소마토스타틴 수용체 양성인 생검 입증된 신경내분비 종양.
모든 부위 또는 기원이 적격이다.
기능적 및 비기능적 종양이 허용된다.
수술적 용적축소를 위한 후보가 아니다.
ECOG 성능 상태 0, 1 또는 2
연령 > 18.
서면 동의 문서를 이해하는 능력, 및 서명할 의향.
본 발명의 바람직한 구현예가 본원에 나타나고 기재되었지만, 이러한 구현예는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다양한 변형, 변화, 및 치환이 당업자이게 발생할 것이다. 본원에 기재된 발명의 구현예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 발명의 범위를 정의하고 이러한 청구범위 및 균등범위 내의 방법 및 구조가 이에 의해 커버되는 것으로 의도된다.
링커
CD3 결합 도메인
CDR
서열
Claims (122)
- (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A);
(b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및
(c) DLL3 단백질에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)
을 포함하는, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질. - 제1항에 있어서, 도메인은 순서 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH로 연결되는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제3 도메인(C)은 친화성 성숙된 결합 분자를 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제3항에 있어서, 친화성 성숙된 결합 분자는 DLL3 단백질에 특이적으로 결합하는 모 분자로부터 유래되는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 친화성 성숙된 결합 분자는, 친화성 성숙의 라운드 후, DLL3에 특이적으로 결합하는 모 분자로부터 유래되는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제5항에 있어서, 친화성 성숙의 라운드는 DLL3 단백질에 대한 파아지 디스플레이 라이브러리를 패닝(panning)하는 것을 포함하는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제6항에 있어서, 파아지 디스플레이 라이브러리는 모 분자의 하나 이상의 잔기를 돌연변이시킴으로써 생성되는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제7항에 있어서, 파아지 디스플레이 라이브러리는 모 분자로부터 유래된 하나 이상의 분자를 발현하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제8항에 있어서, 친화성 성숙된 결합 분자는 모 분자로부터 유래된 하나 이상의 분자로부터 선택되는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 친화성 성숙된 DLL3 결합 분자는 DLL3 단백질에 대한 모 분자의 결합 친화성보다 더 큰 DLL3 단백질에 대한 결합 친화성을 갖는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제10항에 있어서, 친화성 성숙된 결합 DLL3 결합 분자는 DLL3 단백질에 대한 모 분자의 결합 친화성보다 약 2배 내지 약 50배 큰 DLL3 단백질에 대한 결합 친화성을 갖는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제10항에 있어서, 친화성 성숙된 결합 DLL3 결합 분자는 DLL3 단백질에 대한 모 분자의 결합 친화성보다 약 3배 큰 DLL3 단백질에 대한 결합 친화성을 갖는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1-52로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 도메인(C)은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제15항에 있어서, CDR1은 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, CDR2는 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, CDR3은 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 1327-1768 및 1889로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 치환을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제15항에 있어서, CDR1은 서열번호 495-528로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 495-528로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제15항 또는 제19항에 있어서, CDR2는 서열번호 937-970으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 937-970으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제15항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, CDR3은 서열번호 1379-1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 1379 내지 1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제15항에 있어서, 제3 도메인(C)은 서열번호 53-86으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 80% 동일한 서열을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제22항에 있어서, CDR1은 서열번호 529-809로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 529-809로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, CDR2는 서열번호 971 내지 1251로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, CDR3은 서열번호 1379-1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 1379 내지 1412로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제15항에 있어서, 제3 도메인(C)은 서열번호 87-367로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제26항에 있어서, CDR1은 서열번호 810-884로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 810 내지 884로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, CDR2는 서열번호 1252 내지 1326으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 1252 내지 1326으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, CDR3은 서열번호 1692 내지 1768로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 1692 내지 1768로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제15항에 있어서, 제3 도메인(C)은 서열번호 368-442로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A);
(b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및
(c) 서열번호 68의 서열을 포함하거나 서열번호 68로부터 유래되는, DLL3에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)
을 포함하는, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질. - 제31항에 있어서, 제3 도메인(C)은 서열번호 68로부터 유래되는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제32항에 있어서, 서열번호 68은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제33항에 있어서, CDR1은 하기 서열: GX1X2X3X4X5NX6X7X8을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, CDR2는 하기 서열: GJ1SJ2J3J4J5J6J7J8J9J10SJ11KJ12(서열번호 1895)를 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, CDR3은 하기 서열: Z1Z2Z3Z4Z5Z6Z7Z8Z9Z10Z11을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
X1은 A, E, F, G, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
X2는 A, G, I, K, P, R, S, T, 또는 V이며;
X3은 A, D, F, K, L, N, P, Q, R, S, T, 또는 Y이고;
X4는 A, D, F, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, 또는 Y이며;
X5는 F, I, K, L, M, N, R, S, T, 또는 V이고;
X6은 A, 또는 G이며;
X7은 F, I, L, M, T, V, 또는 Y이고;
X8은 A, 또는 G인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질. - 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
J1은 I, 또는 V이고;
J2는 A, K, P, R, 또는 S이며;
J3은 D, 또는 N이고;
J4는 D, E, G, K, N, Q, R, S, T, 또는 Y이며;
J5는 S, 또는 T이고;
J6은 A, E, F, H, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이며;
J7은 A, I, L, M, V, 또는 Y이고;
J8은 D, F, H, I, L, N, S, T, V, 또는 Y이며;
J9는 A, D, E, F, G, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
J10은 A, D, E, G, K, Q, S, 또는 V이며;
J11은 A, 또는 V이고;
J12는 G, 또는 V인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질. - 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
Z1은 F, 또는 Y이고;
Z2는 G, H, I, K, N, R, S, 또는 T이며;
Z3은 A, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, 또는 Y이고;
Z4는 A, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이며;
Z5는 A, C, D, E, G, H, I, K, L, N, P, Q, R, S, T, W, 또는 Y이고;
Z6은 G, K, L, R, 또는 T이며;
Z7은 A, G, H, L, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
Z8은 A, D, E, G, H, P, Q, S, T, W, 또는 Y이며;
Z9는 A, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
Z10은 A, G, K, P, R, S, T, 또는 V이며;
Z11은 A, F, S, 또는 Y인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질. - (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A);
(b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및
(c) 서열번호 75의 서열을 포함하거나 또는 서열번호 75로부터 유래되는, DLL3에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)
을 포함하는, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질. - 제40항에 있어서, 서열번호 75는 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제41항에 있어서, CDR1은 하기 서열: X1X2X3X4X5X6X7SX8A를 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, CDR2는 하기 서열: GJ1SJ2J3GJ4J5J6YJ7J8SVKG(서열번호 1894)를 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, CDR3은 하기 서열: Z1Z2Z3Z4Z5Z6Z7Z8Z9를 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
X1은 A, D, E, F, G, H, K, L, M, N, Q, R, S, V, W, 또는 Y이고;
X2는 D, E, H, K, M, P, R, S, T, 또는 Y이며;
X3은 A, D, G, H, K, N, P, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
X4는 K, S, 또는 V이며;
X5는 A, F, G, H, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, 또는 Y이고;
X6은 D, F, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, V, 또는 Y이며;
X7은 L, 또는 M이고;
X8은 I, L, M, S, T, 또는 V인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질. - 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
J1은 I, 또는 V이고;
J2는 A, D, E, G, H, I, K, L, N, P, Q, R, S, T, V, 또는 Y이며;
J3은 A, D, E, G, H, N, R, 또는 T이고;
J4는 H, P, R, 또는 S이며;
J5는 A, H, I, K, M, N, Q, R, T, 또는 V이고;
J6은 A, D, G, H, I, L, M, N, S, T, V, 또는 Y이며;
J7은 A, F, I, L, M, R, S, T, V, 또는 Y이고;
J8은 A, D, E, G, H, K, L, N, R, S, 또는 V인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질. - 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
Z1은 L, 또는 Y이고;
Z2는 D, E, G, H, K, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이며;
Z3은 Q, 또는 W이고;
Z4는 A, D, E, G, H, I, K, L, M, P, R, S, T, 또는 V이며;
Z5는 A, D, E, G, N, R, S, T, 또는 Y이고;
Z6은 A, P, R, 또는 S이며;
Z7은 A, D, F, G, H, L, M, N, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고;
Z8은 A, G, I, K, P, Q, R, S, 또는 T이며;
Z9는 F, H, 또는 Y인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질. - 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 도메인(C)은 인간화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 도메인(C)은 단일 도메인 항체, VHH 도메인, scFv, VH 도메인, VL 도메인, Fab, Fab', 비-Ig 도메인, 리간드, 노틴(knottin), 또는 DLL3에 특이적으로 결합하는 소분자 엔티티를 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제49항에 있어서, 제3 도메인(C)은 단일 도메인 항체를 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인(B)은 벌크 혈청 단백질에 결합하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제51항에 있어서, 제2 도메인(B)은 단일 도메인 항체, VHH 도메인, scFv, VH 도메인, VL 도메인, Fab, Fab', 비-Ig 도메인, 리간드, 노틴, 또는 벌크 혈청 단백질에 특이적으로 결합하는 소분자 엔티티를 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제52항에 있어서, 제2 도메인(B)은 벌크 혈청 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체를 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제53항에 있어서, 벌크 혈청 단백질은 알부민, 트랜스페린, IgG1, IgG2, IgG4, IgG3, IgA 단량체, 인자 XIII, 피브리노겐, IgE, 오량체성 IgM, 또는 Igκ가 없는 경쇄를 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제54항에 있어서, 벌크 혈청 단백질은 알부민을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제55항에 있어서, 제2 도메인(B)은 서열번호 1769-1778로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제56항에 있어서, 제2 도메인(B)은 서열번호 1774와 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인(A)은 단일 도메인 항체, VHH 도메인, scFv, VH 도메인, VL 도메인, Fab, Fab', 비-Ig 도메인, 리간드, 노틴, 또는 CD3에 특이적으로 결합하는 소분자 엔티티를 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제58항에 있어서, 제1 도메인(A)은 서열번호 1793-1807로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 도메인(C)은 하기 식을 포함하고:
f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4
상기 식에서, r1은 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하고; r2는 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; r3은 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하고; f1, f2, f3 및 f4는 프레임워크 잔기인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질. - 제60항에 있어서, 제3 도메인(C)은 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75% 동일한 서열을 포함하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 도메인 C 및 B는 링커 L1에 의해 연결되고, 도메인 B 및 A는 링커 L2에 의해 연결되는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제62항에 있어서, 링커 L1 및 L2는 각각 독립적으로 (GS)n(서열번호 1809), (GGS)n(서열번호 1810), (GGGS)n(서열번호 1811), (GGSG)n(서열번호 1812), (GGSGG)n(서열번호 1813), 또는 (GGGGS)n(서열번호 1814)로부터 선택되고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이거나 또는 GGGGSGGGS(서열번호 1808)인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제63항에 있어서, 링커 L1 및 L2는 각각 독립적으로(GGGGS)4(서열번호 1817), (GGGGS)3(서열번호 1818), 또는 GGGGSGGGS(서열번호 1808)인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 약 0.1 nM 내지 약 50 nM의 결합 친화성(Kd)으로 DLL3에 결합하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 인간 DLL3, 시노몰구스 DLL3, 또는 인간 및 시노몰구스 DLL3 둘 모두에 결합하는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 약 80 kDa 미만인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 약 50 내지 약 75 kDa인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 약 60 kDa 미만인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 적어도 약 50시간의 제거 반감기를 갖는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 적어도 약 100시간의 제거 반감기를 갖는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 인간 대상체에게 투여될 때 적어도 약 25시간, 적어도 약 50시간, 또는 적어도 약 100시간의 제거 반감기를 갖는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 도메인은 순서 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH로 연결되는 것인 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질.
- 하기 식을 포함하는 DLL3 결합 단백질로서:
f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4
상기 식에서, r1은 상보성 결정 영역 1(CDR1)이고, 서열번호 443-884 및 1887로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; r2는 CDR2이고, 서열번호 885-1326 및 1888로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; r3은 CDR3이고, 서열번호 1327-1768 및 1889로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 동일하거나 이에 대해 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며; f1, f2, f3 및 f4는 프레임워크 잔기인 DLL3 결합 단백질. - 제74항에 있어서, 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질.
- 제74항 또는 제75항에 있어서, 서열번호 1-52로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질.
- 제74항 또는 제75항에 있어서, 서열번호 53-86으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질.
- 제74항 또는 제75항에 있어서, 서열번호 87-367로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질.
- 제74항 또는 제75항에 있어서, 서열번호 368-442로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 75% 동일한 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질.
- 서열번호 68의 서열을 포함하는 모 DLL3 결합 단백질로부터 유래되거나 또는 서열번호 68의 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질.
- 서열번호 75의 서열을 포함하는 모 DLL3 결합 단백질로부터 유래되거나 또는 서열번호 75의 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질.
- (i) 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 또는 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 결합 단백질, 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- i) DLL3 단백질 또는 이의 단편을 제공하는 단계; ii) DLL3 결합 단백질의 재조합 라이브러리를 DLL3 단백질 또는 이의 단편에 노출시키는 단계; iii) 라이브러리로부터 상기 올리고머에 특이적으로 결합하는 DLL3 결합 단백질 또는 이의 유도체를 선택하는 단계; 및 (iv) 단계 (iii)에서 확인된 DLL3 결합 단백질을 사용하여 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 결합 단백질의 제조 방법.
- 제83항에 있어서, DLL3 결합 단백질의 재조합 라이브러리는 상기 DLL3 단백질을 사용하여 재조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 시험관내에서 DLL3 단백질에 노출되는 것인 제조 방법.
- 제83항 또는 제84항에 있어서, 재조합 라이브러리는 박테리오파아지의 표면 상에서 발현되는 것인 제조 방법.
- 제83항 또는 제84항에 있어서, 재조합 라이브러리는 효모 세포의 표면 상에서 발현되는 것인 제조 방법.
- 제83항에 있어서, 재조합 라이브러리는 박테리아 세포의 표면 상에서 발현되는 것인 제조 방법.
- 제83항 또는 제84항에 있어서, 재조합 라이브러리는 RNA-단백질 융합으로서 발현되는 것인 제조 방법.
- 제83항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 라이브러리는 scFv 라이브러리 또는 Fab 라이브러리인 제조 방법.
- 제83항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 항체 라이브러리는 단일 도메인 라이브러리인 제조 방법.
- 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 생산 방법으로서, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 삼중특이적 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주를 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질의 발현을 허용하는 조건 하에 배양하는 단계 및 배양으로부터 생산된 단백질을 회수 및 정제하는 단계를 포함하는 방법.
- i) DLL3 단백질 또는 이의 단편을 제공하는 단계; ii) DLL3 결합 단백질의 재조합 라이브러리를 DLL3 단백질 또는 이의 단편에 노출시키는 단계; iii) 라이브러리로부터 상기 올리고머에 특이적으로 결합하는 DLL3 결합 단백질 또는 이의 유도체를 선택하는 단계를 포함하는, 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 결합 단백질의 제조 방법.
- 제92항에 있어서, DLL3 결합 단백질의 재조합 라이브러리는 상기 DLL3 단백질을 사용하여 재조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 시험관내에서 DLL3 단백질에 노출되는 것인 제조 방법.
- 제92항 또는 제93항에 있어서, 재조합 라이브러리는 박테리오파아지의 표면 상에서 발현되는 것인 제조 방법.
- 제92항 또는 제93항에 있어서, 재조합 라이브러리는 효모 세포의 표면 상에서 발현되는 것인 제조 방법.
- 제93항에 있어서, 재조합 라이브러리는 박테리아 세포의 표면 상에서 발현되는 것인 제조 방법.
- 제92항 또는 제93항에 있어서, 재조합 라이브러리는 RNA-단백질 융합으로서 발현되는 것인 제조 방법.
- 제92항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 라이브러리는 scFv 라이브러리 또는 Fab 라이브러리인 제조 방법.
- 제92항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 항체 라이브러리는 단일 도메인 라이브러리인 제조 방법.
- 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 결합 단백질의 생산 방법으로서, 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 결합 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주를 DLL3 결합 단백질의 발현을 허용하는 조건 하에 배양하는 단계 및 배양으로부터 생산된 단백질을 회수 및 정제하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 또는 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 결합 단백질, 또는 제82항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법.
- 제101항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
- 제102항에 있어서, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 DLL3 결합 단백질, 또는 제82항에 따른 약학 조성물과 조합된 제제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
- 제101항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 또는 DLL3 결합 단백질은 DLL3을 발현하는 종양 세포에 선택적으로 결합하는 것인 방법.
- 제104항에 있어서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 DLL3을 발현하는 종양 세포의 T 세포 사멸을 매개하는 것인 방법.
- 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 종양성 질환은 고형 종양 질환을 포함하는 것인 방법.
- 제106항에 있어서, 고형 종양 질환은 폐암, 위암, 난소암, 또는 삼중 음성 유방암을 포함하는 것인 방법.
- 제107항에 있어서, 고형 종양 질환은 전이성인 방법.
- 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 DLL3 결합 도메인을 포함하는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질, 또는 서열번호 1-442 및 1886으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법.
- 제109항에 있어서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 또는 DLL3 결합 단백질은 DLL3을 발현하는 종양 세포에 선택적으로 결합하는 것인 방법.
- 제110항에 있어서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질은 DLL3을 발현하는 종양 세포의 T 세포 사멸을 지시하는 것인 방법.
- 제109항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 종양성 질환은 고형 종양 질환을 포함하는 것인 방법.
- 제112항에 있어서, 고형 종양 질환은 폐암, 위암, 난소암, 또는 삼중 음성 유방암을 포함하는 것인 방법.
- 제113항에 있어서, 고형 종양 질환은 전이성인 방법.
- 서열번호 68 또는 75에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 DLL3 결합 도메인을 포함하는 DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 또는 서열번호 68 또는 75에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질의 투여를 포함하는, 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법.
- 제101항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, DLL3 표적화 삼중특이적 단백질 또는 DLL3 결합 단백질을 최대 10 mg/kg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 적어도 주 1회 투여되는 것인 방법.
- 제101항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 주 2회 투여되는 것인 방법.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 2주마다 투여되는 것인 방법.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 3주마다 투여되는 것인 방법.
- 서열번호 1890 또는 서열번호 1891에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 DLL3 결합 단백질.
- 제1항 내지 제81항 및 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 1892 및 1893 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 DLL3 서열에 결합할 수 있는 DLL3 결합 단백질.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862736368P | 2018-09-25 | 2018-09-25 | |
| US201862736358P | 2018-09-25 | 2018-09-25 | |
| US62/736,358 | 2018-09-25 | ||
| US62/736,368 | 2018-09-25 | ||
| US201962877227P | 2019-07-22 | 2019-07-22 | |
| US62/877,227 | 2019-07-22 | ||
| PCT/US2019/053017 WO2020069028A1 (en) | 2018-09-25 | 2019-09-25 | Dll3 binding proteins and methods of use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210086623A true KR20210086623A (ko) | 2021-07-08 |
Family
ID=69885316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217012207A KR20210086623A (ko) | 2018-09-25 | 2019-09-25 | Ddl3 결합 단백질 및 사용 방법 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10815311B2 (ko) |
| EP (1) | EP3856771A4 (ko) |
| JP (1) | JP7425049B2 (ko) |
| KR (1) | KR20210086623A (ko) |
| CN (1) | CN113286817A (ko) |
| AU (1) | AU2019346466A1 (ko) |
| BR (1) | BR112021005769A2 (ko) |
| CA (1) | CA3114038A1 (ko) |
| IL (2) | IL281683B2 (ko) |
| MX (1) | MX2021003554A (ko) |
| SG (1) | SG11202103022WA (ko) |
| WO (1) | WO2020069028A1 (ko) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9708412B2 (en) | 2015-05-21 | 2017-07-18 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
| US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
| CN109641047A (zh) | 2016-05-20 | 2019-04-16 | 哈普恩治疗公司 | 单结构域血清白蛋白结合蛋白质 |
| WO2018098354A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Prostate specific membrane antigen binding protein |
| AU2017363302A1 (en) | 2016-11-23 | 2019-06-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | PSMA targeting trispecific proteins and methods of use |
| WO2018160754A2 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Inducible monovalent antigen binding protein |
| EP3621994A4 (en) | 2017-05-12 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | MESOTHELINE BINDING PROTEINS |
| WO2019075378A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Harpoon Therapeutics, Inc. | B-MATURATION ANTIGEN BINDING PROTEINS |
| EA202090817A1 (ru) | 2017-10-13 | 2020-09-08 | Харпун Терапьютикс, Инк. | Триспецифические белки и способы их применения |
| AU2019346466A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-05-20 | Harpoon Therapeutics, Inc. | DLL3 binding proteins and methods of use |
| EP4073114A4 (en) * | 2019-12-11 | 2024-04-17 | Cullinan Oncology Inc | ANTISERUM ALBUMIN ANTIBODIES |
| IL293725A (en) * | 2019-12-11 | 2022-08-01 | Cullinan Oncology Inc | Anti-cd19 antibodies and multispecific binding proteins |
| IL295448A (en) | 2020-02-21 | 2022-10-01 | Harpoon Therapeutics Inc | flt3 binding proteins and methods of use |
| MX2023003041A (es) | 2020-09-16 | 2023-05-09 | Amgen Inc | Métodos para administrar dosis terapéuticas de moléculas de acoplamiento a células t biespecíficas para el tratamiento de cáncer. |
| EP4335456A1 (en) * | 2021-05-08 | 2024-03-13 | Shanghai Qilu Pharmaceutical Research and Development Centre Ltd. | Binding molecule against dll3 and use thereof |
| AU2022286407A1 (en) * | 2021-06-03 | 2024-01-04 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Dll3 targeting trispecific proteins and methods of use |
| WO2023164474A1 (en) | 2022-02-23 | 2023-08-31 | Amgen Inc. | Cancer treatment targeting dll3 |
| US20230406916A1 (en) * | 2022-04-15 | 2023-12-21 | Valitor, Inc. | Humanized multivalent protein conjugates |
Family Cites Families (413)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR901228A (fr) | 1943-01-16 | 1945-07-20 | Deutsche Edelstahlwerke Ag | Système d'aimant à entrefer annulaire |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
| US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US6362325B1 (en) | 1988-11-07 | 2002-03-26 | Advanced Research And Technology Institute, Inc. | Murine 4-1BB gene |
| US6355476B1 (en) | 1988-11-07 | 2002-03-12 | Advanced Research And Technologyinc | Nucleic acid encoding MIP-1α Lymphokine |
| US6303121B1 (en) | 1992-07-30 | 2001-10-16 | Advanced Research And Technology | Method of using human receptor protein 4-1BB |
| US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
| US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
| US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
| US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
| US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
| US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
| US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| US5061620A (en) | 1990-03-30 | 1991-10-29 | Systemix, Inc. | Human hematopoietic stem cell |
| DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
| US5199942A (en) | 1991-06-07 | 1993-04-06 | Immunex Corporation | Method for improving autologous transplantation |
| ATE255131T1 (de) | 1991-06-14 | 2003-12-15 | Genentech Inc | Humanisierter heregulin antikörper |
| US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
| US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
| WO1993007105A1 (en) | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Iit Research Institute | Conversion of plastic waste to useful oils |
| GB9125768D0 (en) | 1991-12-04 | 1992-02-05 | Hale Geoffrey | Therapeutic method |
| ES2202310T3 (es) | 1991-12-13 | 2004-04-01 | Xoma Corporation | Metodos y materiales para la preparacion de dominios variables de anticuerpos modificados y sus usos terapeuticos. |
| DK1621554T4 (da) | 1992-08-21 | 2012-12-17 | Univ Bruxelles | Immunoglobuliner blottet for lette kæder |
| US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
| US5350674A (en) | 1992-09-04 | 1994-09-27 | Becton, Dickinson And Company | Intrinsic factor - horse peroxidase conjugates and a method for increasing the stability thereof |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| PL174494B1 (pl) | 1992-11-13 | 1998-08-31 | Idec Pharma Corp | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B |
| RU2170257C2 (ru) | 1994-03-17 | 2001-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Анти-эфрр одноцепочечный fv, химерное анти-эфрр антитело и способ его получения, фармацевтическая композиция для лечения опухолей, средство для диагностики локализации или оценки роста опухоли |
| US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
| US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
| US5773292A (en) | 1995-06-05 | 1998-06-30 | Cornell University | Antibodies binding portions, and probes recognizing an antigen of prostate epithelial cells but not antigens circulating in the blood |
| US7060808B1 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
| US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US5811097A (en) | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US6136311A (en) | 1996-05-06 | 2000-10-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of cancer |
| US6107090A (en) | 1996-05-06 | 2000-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains |
| DK0826696T3 (da) | 1996-09-03 | 2002-09-23 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Anvendelse af bi- og trispecifikke antistoffer til inducering af en tumorimmunitet |
| IL129138A0 (en) | 1996-10-11 | 2000-02-17 | Bristol Myers Squibb Co | Methods and compositions for immunomodulation |
| CN1203178C (zh) | 1997-10-27 | 2005-05-25 | 尤尼利弗公司 | 多价抗原结合蛋白 |
| WO1999037681A2 (en) | 1998-01-26 | 1999-07-29 | Unilever Plc | Method for producing antibody fragments |
| CZ121599A3 (cs) | 1998-04-09 | 1999-10-13 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Jednořetězcová molekula vázající několik antigenů, způsob její přípravy a léčivo obsahující tuto molekulu |
| US6682736B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-27 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
| DK1144616T4 (da) | 1999-01-19 | 2009-03-30 | Unilever Nv | Fremgangsmåde til fremstilling af antistoffragmenter |
| PL354286A1 (en) | 1999-08-23 | 2003-12-29 | Dana-Farber Cancer Institutedana-Farber Cancer Institute | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
| US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
| KR100996759B1 (ko) | 1999-08-24 | 2010-11-25 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 씨티엘에이-4 항체 및 그의 용도 |
| DE50002293D1 (de) | 1999-10-28 | 2003-06-26 | Hofbauer Reinhold | Verwendung von csf-1-inhibitoren |
| US6326193B1 (en) | 1999-11-05 | 2001-12-04 | Cambria Biosciences, Llc | Insect control agent |
| US20060228364A1 (en) | 1999-12-24 | 2006-10-12 | Genentech, Inc. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
| WO2001054732A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Genetics Institute, Llc. | Antibodies against ctla4 (cd152), conjugates comprising same, and uses thereof |
| US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
| US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
| US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
| EP1257632B1 (en) | 2000-02-24 | 2007-09-12 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
| WO2001087977A2 (en) | 2000-05-12 | 2001-11-22 | Amgen Inc. | Methods and compositions of matter concerning april/g70, bcma, blys/agp-3, and taci |
| CA2380443C (en) | 2000-05-26 | 2013-03-12 | Ginette Dubuc | Single-domain antigen-binding antibody fragments derived from llama antibodies |
| WO2001096584A2 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-20 | Akkadix Corporation | Materials and methods for the control of nematodes |
| GB0100621D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VI |
| CN1294148C (zh) | 2001-04-11 | 2007-01-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 环状单链三特异抗体 |
| GB0110029D0 (en) | 2001-04-24 | 2001-06-13 | Grosveld Frank | Transgenic animal |
| CN1195779C (zh) | 2001-05-24 | 2005-04-06 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 抗人卵巢癌抗人cd3双特异性抗体 |
| US7666414B2 (en) | 2001-06-01 | 2010-02-23 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods for treating prostate cancer using modified antibodies to prostate-specific membrane antigen |
| IL159225A0 (en) | 2001-06-13 | 2004-06-01 | Genmab As | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (egfr) |
| US7595378B2 (en) | 2001-06-13 | 2009-09-29 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR) |
| US7371849B2 (en) | 2001-09-13 | 2008-05-13 | Institute For Antibodies Co., Ltd. | Methods of constructing camel antibody libraries |
| ES2606537T3 (es) | 2001-10-23 | 2017-03-24 | Psma Development Company L.L.C. | Anticuerpos contra PSMA |
| US20050215472A1 (en) | 2001-10-23 | 2005-09-29 | Psma Development Company, Llc | PSMA formulations and uses thereof |
| JP2005289809A (ja) | 2001-10-24 | 2005-10-20 | Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) | 突然変異重鎖抗体 |
| US7745140B2 (en) | 2002-01-03 | 2010-06-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool |
| BR0307216A (pt) | 2002-01-28 | 2005-12-20 | Medarex Inc | Anticorpos monoclonais humanos para antìgeno de membrana especìfica de próstata (psma) |
| US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| LT1507556T (lt) | 2002-05-02 | 2016-10-10 | Wyeth Holdings Llc | Kalicheamicino darinio ir nešiklio konjugatai |
| SI1517921T1 (sl) | 2002-06-28 | 2006-10-31 | Domantis Ltd | Dvojno-specificni ligandi z zvisano serumsko razpolovno dobo |
| US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
| JP2006500921A (ja) | 2002-07-30 | 2006-01-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ヒト４−１ｂｂに対するヒト化抗体 |
| AU2003301445A1 (en) | 2002-10-17 | 2004-05-04 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
| WO2004043344A2 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-27 | Immunogen, Inc. | Anti-cd33 antibodies and method for treatment of acute myeloid leukemia using the same |
| CA2505515C (en) | 2002-11-07 | 2013-08-27 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Fret probes and methods for detecting interacting molecules |
| EP1558646A2 (en) | 2002-11-08 | 2005-08-03 | Ablynx N.V. | Single domain antibodies directed against interferon- gamma and uses thereof |
| CA2505326A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Ablynx N.V. | Camelidae antibodies against immunoglobulin e and use thereof for the treatment of allergic disorders |
| CN102584997A (zh) | 2002-11-08 | 2012-07-18 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 针对肿瘤坏死因子-α的单结构域抗体及其用途 |
| US9320792B2 (en) | 2002-11-08 | 2016-04-26 | Ablynx N.V. | Pulmonary administration of immunoglobulin single variable domains and constructs thereof |
| GB0228210D0 (en) | 2002-12-03 | 2003-01-08 | Babraham Inst | Single chain antibodies |
| ES2633311T3 (es) | 2002-12-16 | 2017-09-20 | Genentech, Inc. | Variantes de inmunoglobulina y usos de las mismas |
| ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
| US8784821B1 (en) | 2003-05-31 | 2014-07-22 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Human-anti-human cd3 binding molecules |
| AU2004255216B2 (en) | 2003-07-01 | 2010-08-19 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
| PL1639013T3 (pl) | 2003-07-02 | 2013-02-28 | Innate Pharma | Przeciwciała pan-kir2dl receptorów NK i ich zastosowanie w diagnostyce i leczeniu |
| HUE033129T2 (en) | 2003-07-24 | 2017-11-28 | Innate Pharma Sa | Methods and compositions for increasing the efficacy of therapeutic antibodies using compounds that potentiate NK cells |
| EP2272566A3 (en) | 2003-08-18 | 2013-01-02 | MedImmune, LLC | Humanisation of antibodies |
| AU2004280333A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
| US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
| SI1673398T1 (sl) | 2003-10-16 | 2011-05-31 | Micromet Ag | Multispecifiäśne deimunizirajoäśe cd3 povezovalne molekule |
| CN100376599C (zh) | 2004-04-01 | 2008-03-26 | 北京安波特基因工程技术有限公司 | 基因工程重组抗cea抗cd3抗cd28线性单链三特异抗体 |
| EP2295588B1 (en) | 2004-05-27 | 2018-03-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Novel artificial antigen presenting cells and uses thefor |
| EP1784427A2 (en) | 2004-06-01 | 2007-05-16 | Domantis Limited | Bispecific fusion antibodies with enhanced serum half-life |
| EP1786918A4 (en) | 2004-07-17 | 2009-02-11 | Imclone Systems Inc | NEW BISPECIFIC ANTIBODY TETRAVALENT |
| EP1634603A1 (de) | 2004-08-26 | 2006-03-15 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Behandlung von transformierten oder infizierten biologischen Zellen |
| US20080069772A1 (en) | 2004-08-26 | 2008-03-20 | Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen Universitaetsklinikum | Treatment of transformed or infected biological cells |
| FR2879605B1 (fr) | 2004-12-16 | 2008-10-17 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Production de formats d'anticorps et applications immunologiques de ces formats |
| RS50752B (sr) | 2005-01-05 | 2010-08-31 | F-Star Biotechnologische Forschungs-Und Entwicklungsges M.B.H. | Domeni sintetskih imunoglobulina sa svojstvima vezivanja, konstruisani u regionima molekula, koji se razlikuju od regiona, koji određuju komplementarnost |
| ES2732623T3 (es) | 2005-01-06 | 2019-11-25 | Innate Pharma Sa | Tratamientos y métodos de combinación anti-KIR |
| PT1836225E (pt) | 2005-01-06 | 2012-01-10 | Novo Nordisk As | Agentes de ligação a kir e métodos de utilização dos mesmos |
| ES2432091T5 (es) | 2005-03-25 | 2022-03-18 | Gitr Inc | Moléculas de unión GITR y usos de las mismas |
| US7833979B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-11-16 | Amgen Inc. | Toxin peptide therapeutic agents |
| US20060252096A1 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-09 | Glycofi, Inc. | Single chain antibody with cleavable linker |
| EP2161336B2 (en) | 2005-05-09 | 2017-03-29 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| MX2007014359A (es) | 2005-05-18 | 2008-02-06 | Ablynx Nv | Nanobodiestm (nanocuerpos) mejorados contra el factor alfa de necrosis del tumor. |
| SI2444424T1 (sl) | 2005-05-20 | 2018-10-30 | Ablynx N.V. | Izboljšana protitelesa (TM) za zdravljenje z agregacijo posredovanih motenj |
| EP1726650A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-29 | Universitätsklinikum Freiburg | Monoclonal antibodies and single chain antibody fragments against cell-surface prostate specific membrane antigen |
| AU2006265108C1 (en) | 2005-07-01 | 2013-01-17 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (PD-L1) |
| BRPI0615026A8 (pt) | 2005-08-19 | 2018-03-06 | Abbott Lab | imunoglobulina de domínio variável duplo e seus usos |
| JP5686953B2 (ja) | 2005-10-11 | 2015-03-18 | アムゲン リサーチ （ミュンヘン） ゲーエムベーハー | 交差種特異的（ｃｒｏｓｓ−ｓｐｅｃｉｅｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体を含む組成物および該組成物の使用 |
| CA2623109C (en) | 2005-10-14 | 2019-02-19 | Innate Pharma | Nk cell-depleting antibodies for treating immunoproliferative disorders |
| GB0521991D0 (en) | 2005-10-28 | 2005-12-07 | Univ Dundee | Siglec-9 binding agents |
| JP2009515878A (ja) | 2005-11-12 | 2009-04-16 | イーライ リリー アンド カンパニー | 抗ｅｇｆｒ抗体 |
| US8623356B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-01-07 | The University Of Sydney | Demibodies: dimerization-activated therapeutic agents |
| US7498142B2 (en) | 2006-01-31 | 2009-03-03 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Methods of identifying combinations of antibodies with an improved anti-tumor activity and compositions and methods using the antibodies |
| US20110038854A1 (en) | 2006-03-30 | 2011-02-17 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Strategy for homo- or hetero-dimerization of various proteins in solution and in cell |
| EP2007423A2 (en) | 2006-04-05 | 2008-12-31 | Pfizer Products Incorporated | Ctla4 antibody combination therapy |
| US20070269422A1 (en) | 2006-05-17 | 2007-11-22 | Ablynx N.V. | Serum albumin binding proteins with long half-lives |
| EP2057191A1 (en) | 2006-08-18 | 2009-05-13 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of deseases and disorders associated with il-6-mediated signalling |
| JP2010502208A (ja) | 2006-09-08 | 2010-01-28 | アブリンクス エン．ヴェー． | 半減期の長い血清アルブミン結合タンパク質 |
| CN101557817A (zh) * | 2006-09-14 | 2009-10-14 | 人类基因科学公司 | 清蛋白融合蛋白 |
| US20100166734A1 (en) | 2006-12-20 | 2010-07-01 | Edward Dolk | Oral delivery of polypeptides |
| EP2109460B1 (en) | 2007-01-11 | 2016-05-18 | Novo Nordisk A/S | Anti-kir antibodies, formulations, and uses thereof |
| AU2008234020B2 (en) | 2007-04-03 | 2013-02-07 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Cross-species-specific CD3-epsilon binding domain |
| JP2008278814A (ja) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Igaku Seibutsugaku Kenkyusho:Kk | アゴニスティック抗ヒトｇｉｔｒ抗体による免疫制御の解除とその応用 |
| CA2687903C (en) | 2007-05-24 | 2016-09-13 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against rank-l and polypeptides comprising the same for the treatment of bone diseases and disorders |
| CN102131828B (zh) | 2007-06-18 | 2015-06-17 | 默沙东有限责任公司 | 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体 |
| EP2014680A1 (en) | 2007-07-10 | 2009-01-14 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Recombinant, single-chain, trivalent tri-specific or bi-specific antibody derivatives |
| WO2009009116A2 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Tolerx, Inc. | Combination therapies employing gitr binding molecules |
| US9040666B2 (en) | 2007-07-13 | 2015-05-26 | Bac Ip B.V. | Single-domain antigen-binding proteins that bind mammalian IgG |
| JP6035009B2 (ja) | 2007-08-22 | 2016-11-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 活性化可能な結合ポリペプチドおよびその同定方法ならびに使用 |
| WO2009030285A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Ablynx N.V. | Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof |
| US7982016B2 (en) | 2007-09-10 | 2011-07-19 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin |
| EP2535351A3 (en) | 2007-09-26 | 2013-04-03 | UCB Pharma S.A. | Dual specificity antibody fusions |
| BRPI0908508A2 (pt) | 2008-01-24 | 2016-03-22 | Novo Nordisk As | anticorpo monoclonal nkg2a anti-humano humanizado |
| ES2639857T3 (es) | 2008-02-11 | 2017-10-30 | Cure Tech Ltd. | Anticuerpos monoclonales para el tratamiento del tumor |
| EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
| SI2285408T1 (sl) | 2008-06-05 | 2019-02-28 | Ablynx N.V. | Aminokislinska zaporedja usmerjena proti proteinom ovojnicam virusa in polipeptidi, ki zaporedja vsebujejo za zdravljenje virusnih bolezni |
| US20100122358A1 (en) | 2008-06-06 | 2010-05-13 | Crescendo Biologics Limited | H-Chain-only antibodies |
| NZ590667A (en) | 2008-07-02 | 2013-01-25 | Emergent Product Dev Seattle | Tgf-b antagonist multi-target binding proteins |
| US8444976B2 (en) | 2008-07-02 | 2013-05-21 | Argen-X B.V. | Antigen binding polypeptides |
| DE102008036127A1 (de) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Emitec Gesellschaft Für Emissionstechnologie Mbh | Verfahren zum Betrieb einer Abgasanlage mit Lambda-Regelung |
| AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
| CA2735006A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Amplimmune, Inc. | Pd-1 antagonists and methods of use thereof |
| CN102203132A (zh) | 2008-08-25 | 2011-09-28 | 安普利穆尼股份有限公司 | Pd-1拮抗剂的组合物和使用方法 |
| WO2010037838A2 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Micromet Ag | Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody |
| HRP20160857T4 (hr) | 2008-10-01 | 2022-12-09 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Bispecifična jednolančana protutijela, specifična za visokomolekulske ciljne antigene |
| KR101820535B1 (ko) | 2008-10-01 | 2018-01-19 | 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 | 종간특이적 ｐｓｍａｘｃｄ3 이중특이적 단일쇄 항체 |
| EP2337798A4 (en) | 2008-10-14 | 2012-10-24 | Ca Nat Research Council | BSA-SPECIFIC ANTIBODIES |
| WO2010065939A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Indiana University Research & Technology Corporation | Combination therapy to enhace nk cell mediated cytotoxicty |
| US20100189727A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-07-29 | Tegopharm Corporation | Masking Ligands For Reversible Inhibition Of Multivalent Compounds |
| KR20210060670A (ko) | 2008-12-09 | 2021-05-26 | 제넨테크, 인크. | 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도 |
| BRPI1006141B8 (pt) | 2009-01-12 | 2021-05-25 | Cytomx Therapeutics Llc | composições de anticorpo modificado, métodos para preparar e usar as mesmas |
| EP2210902A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-28 | TcL Pharma | Recombinant monovalent antibodies |
| US8741295B2 (en) | 2009-02-09 | 2014-06-03 | Universite De La Mediterranee | PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof |
| WO2010102251A2 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Abbott Laboratories | Il-17 binding proteins |
| CN103951753B (zh) | 2009-09-03 | 2018-01-12 | 默沙东公司 | 抗‑gitr抗体 |
| UY32917A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Moléculas de unión a dll-4 |
| WO2011051327A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Small antibody-like single chain proteins |
| US20130017199A1 (en) | 2009-11-24 | 2013-01-17 | AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
| RU2580038C2 (ru) | 2009-12-04 | 2016-04-10 | Дженентек, Инк. | Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы |
| EP2332994A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-15 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Trispecific therapeutics against acute myeloid leukaemia |
| SI2510010T1 (sl) | 2009-12-10 | 2016-02-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa, vezavna na ekstracelično domeno 4 humanega csf1r in njihova uporaba |
| LT2519543T (lt) | 2009-12-29 | 2016-10-10 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Heterodimerus rišantys baltymai ir jų panaudojimas |
| GB2476681B (en) | 2010-01-04 | 2012-04-04 | Argen X Bv | Humanized camelid VH, VK and VL immunoglobulin domains |
| PT2530091T (pt) * | 2010-01-29 | 2018-05-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticorpo anti-dll3 |
| CN102918061B (zh) | 2010-03-05 | 2016-06-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 针对人csf-1r的抗体及其用途 |
| JP2013521765A (ja) | 2010-03-05 | 2013-06-13 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ヒトｃｓｆ−１ｒに対する抗体及びその使用 |
| EP2550529B1 (en) | 2010-03-23 | 2021-11-17 | Iogenetics, LLC. | Bioinformatic processes for determination of peptide binding |
| US8937164B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-01-20 | Ablynx N.V. | Biological materials related to CXCR7 |
| US9556273B2 (en) | 2010-03-29 | 2017-01-31 | Vib Vzw | Anti-macrophage mannose receptor single variable domains for targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages |
| NZ626610A (en) | 2010-05-04 | 2015-11-27 | Five Prime Therapeutics Inc | Antibodies that bind csf1r |
| CA2814155C (en) | 2010-06-11 | 2019-10-22 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Anti-tim-3 antibody |
| EP3336225B1 (en) | 2010-07-16 | 2020-02-19 | Adimab, LLC | Antibody libraries |
| EP2603237A4 (en) | 2010-08-12 | 2014-05-21 | Theraclone Sciences Inc | ANTI-HEMAGGLUTININE ANTIBODY COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE |
| RU2013110875A (ru) | 2010-08-24 | 2014-09-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ДИСУЛЬФИДОМ ФРАГМЕНТ Fv |
| EP2609112B1 (en) | 2010-08-24 | 2017-11-22 | Roche Glycart AG | Activatable bispecific antibodies |
| WO2012042026A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Ablynx Nv | Biological materials related to c-met |
| JP2014500879A (ja) | 2010-11-16 | 2014-01-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｂｃｍａ発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 |
| JP6224457B2 (ja) | 2010-11-22 | 2017-11-01 | イネイト・ファルマ・ソシエテ・アノニム | Ｎｋ細胞調節治療及び悪性血液疾患の治療方法 |
| EP2710137B1 (en) | 2011-03-10 | 2018-09-19 | Provectus Pharmatech, Inc. | A combination of rose bengal and anti-ctla4 antibody for use in the treatment of cancer |
| EP2684953B1 (en) | 2011-03-11 | 2017-06-28 | Kaneka Corporation | Modified aminotransferase, gene thereof, and method for producing optically active amino compound using same |
| KR20140018299A (ko) | 2011-03-30 | 2014-02-12 | 아블린쓰 엔.브이. | Ｔｎｆ-알파에 대한 단일 도메인 항체를 이용하여 면역 장애를 치료하는 방법 |
| CN103596981B (zh) | 2011-04-08 | 2017-06-16 | 美国卫生和人力服务部 | 抗‑表皮生长因子受体变体iii嵌合抗原受体及其用于治疗癌症的用途 |
| KR101970025B1 (ko) | 2011-04-20 | 2019-04-17 | 메디뮨 엘엘씨 | Ｂ7-ｈ1 및 ｐｄ-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들 |
| CN107903325B (zh) | 2011-05-16 | 2021-10-29 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 多特异性fab融合蛋白及其使用方法 |
| ES2765874T3 (es) | 2011-05-25 | 2020-06-11 | Innate Pharma Sa | Anticuerpos anti-KIR para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| BR112013028779B8 (pt) | 2011-05-27 | 2021-04-20 | Glaxo Group Ltd | proteína de ligação de antígeno ou imunoconjugado, imunoconjugado, composição farmacêutica, e, uso de uma composição |
| DK2723771T3 (da) | 2011-06-23 | 2019-12-02 | Ablynx Nv | Serumalbuminbindende proteiner |
| US8841418B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-09-23 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to TIM3 |
| UA117901C2 (uk) | 2011-07-06 | 2018-10-25 | Ґенмаб Б.В. | Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування |
| WO2013036130A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Broadly neutralizing vhh against hiv-1 |
| US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
| CA2846436A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Universitat Stuttgart | Serum half-life extension using immunoglobulin binding domains |
| CN106046161B (zh) | 2011-09-30 | 2019-09-13 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 与C-Met相关的生物物质 |
| TWI679212B (zh) | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子 |
| WO2013079174A1 (en) | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
| CN104159921B (zh) | 2011-12-15 | 2018-05-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 针对人csf-1r的抗体及其用途 |
| RU2607594C2 (ru) | 2011-12-16 | 2017-01-10 | Пфайзер Инк. | Комбинация инотузумаба озогамицина и торизела для лечения рака |
| AU2013208895B2 (en) | 2012-01-13 | 2017-07-06 | Julius-Maximilians-Universitat Wurzburg | Dual antigen-induced bipartite functional complementation |
| EP2807189B1 (en) | 2012-01-23 | 2019-03-20 | Ablynx N.V. | Sequences directed against hepatocyte growth factor (hgf) and polypeptides comprising the same for the treatment of cancers and/or tumors |
| CA2861122A1 (en) | 2012-02-06 | 2013-08-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for using csf1r inhibitors |
| EP2817318A4 (en) | 2012-02-22 | 2016-04-27 | Univ Pennsylvania | COMPOSITIONS AND METHOD FOR GENERATING A PERSISTENT POPULATION OF T CELLS FOR CANCER TREATMENT |
| SI2817338T1 (sl) | 2012-02-24 | 2017-11-30 | Abbvie Stemcentrx Llc | Modulatorji DLL3 in postopki uporabe |
| GB201203442D0 (en) | 2012-02-28 | 2012-04-11 | Univ Birmingham | Immunotherapeutic molecules and uses |
| US20150037334A1 (en) | 2012-03-01 | 2015-02-05 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Long life polypeptide binding molecules |
| AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
| RU2014143639A (ru) | 2012-03-30 | 2016-05-27 | Байер Хелскеа Ллк | Регулируемые протеазой антитела |
| UA119227C2 (uk) | 2012-04-20 | 2019-05-27 | Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс | Поліпептид, що зв'язується з cd3 |
| AU2012374617B2 (en) | 2012-05-11 | 2015-09-17 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) |
| US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
| KR101566538B1 (ko) | 2012-06-08 | 2015-11-05 | 국립암센터 | 신규한 Ｔｈ17 세포 전환용 에피토프 및 이의 용도 |
| US9856314B2 (en) | 2012-06-22 | 2018-01-02 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antibodies having non-binding steric moieties and methods of using the same |
| WO2014004549A2 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Amgen Inc. | Anti-mesothelin binding proteins |
| UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
| JP2015528003A (ja) | 2012-07-13 | 2015-09-24 | ザイムワークス，インコーポレイテッド | 抗ｃｄ３構築物を含む二重特異性の非対称ヘテロ二量体 |
| CN103566377A (zh) | 2012-07-18 | 2014-02-12 | 上海博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
| SG10201906328RA (en) | 2012-08-31 | 2019-08-27 | Five Prime Therapeutics Inc | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
| IN2015DN00138A (ko) | 2012-08-31 | 2015-06-12 | Argen X Bv | |
| KR101963231B1 (ko) | 2012-09-11 | 2019-03-28 | 삼성전자주식회사 | 이중특이 항체의 제작을 위한 단백질 복합체 및 이를 이용한 이중특이 항체 제조 방법 |
| JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
| CN104955845B (zh) | 2012-09-27 | 2018-11-16 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 间皮素抗体和引起有效的抗肿瘤活性的方法 |
| PL2904011T3 (pl) | 2012-10-02 | 2018-01-31 | Bristol Myers Squibb Co | Połączenie przeciwciał anty-kir i przeciwciał anty-pd-1 w leczeniu raka |
| US9243058B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-01-26 | Amgen, Inc. | BCMA antigen binding proteins |
| AU2013362789B8 (en) | 2012-12-17 | 2018-08-02 | Pfizer Inc. | Treatment of CD47+ disease cells with SIRP Alpha-Fc fusions |
| JO3519B1 (ar) | 2013-01-25 | 2020-07-05 | Amgen Inc | تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3 |
| GB201302447D0 (en) * | 2013-02-12 | 2013-03-27 | Oxford Biotherapeutics Ltd | Therapeutic and diagnostic target |
| KR20150121715A (ko) | 2013-02-28 | 2015-10-29 | 더 유니버시티 코트 오브 더 유니버시티 오브 에딘버그 | Ｃｓｆ１ 치료제 |
| EP2964675B1 (en) | 2013-03-05 | 2018-06-20 | Baylor College Of Medicine | Engager cells for immunotherapy |
| ES2746240T3 (es) | 2013-03-13 | 2020-03-05 | Health Research Inc | Composiciones y procedimientos para la utilización de receptores de células T recombinantes para el reconocimiento directo de un antígeno tumoral |
| EP2970494B1 (en) | 2013-03-14 | 2017-12-13 | The Board of Regents of The University of Texas System | Her3 specific monoclonal antibodies for diagnostic and therapeutic use |
| WO2014153002A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The California Institute For Biomedical Research | Bispecific antibodies and uses thereof |
| US20140302037A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Amgen Inc. | BISPECIFIC-Fc MOLECULES |
| UY35459A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Bayer Healthcare Llc | Anticuerpos profármaco contra el inhibidor de la vía del factor tisular |
| PL2970449T3 (pl) | 2013-03-15 | 2020-04-30 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Jednołańcuchowe cząsteczki wiążące zawierające N-końcowy ABP |
| MX357011B (es) | 2013-03-15 | 2018-06-22 | Amgen Inc | Anticuerpos biespecificos heterodimericos. |
| TWI654206B (zh) | 2013-03-16 | 2019-03-21 | 諾華公司 | 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症 |
| SG10201710727UA (en) | 2013-05-28 | 2018-02-27 | Dcb Usa Llc | Antibody locker for the inactivation of protein drug |
| RS63152B1 (sr) | 2013-07-25 | 2022-05-31 | Cytomx Therapeutics Inc | Multispecifična antitela, multispecifična antitela koja mogu da se aktiviraju i postupci za njihovu upotrebu |
| CN113583128A (zh) | 2013-08-01 | 2021-11-02 | 鲁汶大学 | 抗garp蛋白及其用途 |
| AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
| TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
| PL3702373T3 (pl) | 2013-09-13 | 2022-12-05 | Beigene Switzerland Gmbh | Przeciwciała anty-PD1 i ich zastosowanie jako środki terapeutyczne i diagnostyczne |
| PL3178849T3 (pl) | 2013-09-20 | 2019-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Kombinacja przeciwciał anty-lag-3 i przeciwciał anty-pd-1 w leczeniu raka |
| AU2014326972B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-10-29 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Desmoglein 2 (DSG2) binding proteins and uses therefor |
| CN105814082A (zh) | 2013-09-26 | 2016-07-27 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 双特异性纳米抗体 |
| US9126984B2 (en) | 2013-11-08 | 2015-09-08 | Iteos Therapeutics | 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use |
| US20160263087A1 (en) | 2013-11-08 | 2016-09-15 | Iteos Therapeutics | Novel 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use |
| WO2015082499A2 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
| EP3089994B1 (en) | 2013-12-30 | 2022-05-04 | Epimab Biotherapeutics, Inc. | Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof |
| CA2939164A1 (en) | 2014-02-12 | 2015-08-20 | Iteos Therapeutics | Novel 3-(indol-3-yl)-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use |
| CN106163547A (zh) | 2014-03-15 | 2016-11-23 | 诺华股份有限公司 | 使用嵌合抗原受体治疗癌症 |
| WO2015140717A1 (en) | 2014-03-18 | 2015-09-24 | Iteos Therapeutics | Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use |
| AU2015237864B2 (en) | 2014-03-24 | 2020-12-03 | Cancer Research Technology Limited | Modified antibodies containing modified IgG2 domains which elicit agonist or antagonistic properties and use thereof |
| WO2015146437A1 (ja) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | 国立大学法人東北大学 | 高機能性ＩｇＧ２型二重特異性抗体 |
| UA117289C2 (uk) | 2014-04-02 | 2018-07-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Мультиспецифічне антитіло |
| DK3125883T3 (da) | 2014-04-04 | 2020-10-19 | Iomet Pharma Ltd | Indolderivater til anvendelse i medicin |
| IL286367B2 (en) | 2014-05-02 | 2023-03-01 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods relating to engineered fc constructs |
| EP3148531A1 (en) | 2014-05-15 | 2017-04-05 | iTeos Therapeutics | Pyrrolidine-2,5-dione derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use as ido1 inhibitors |
| CN108064242B (zh) | 2014-05-28 | 2022-10-21 | 阿吉纳斯公司 | 抗gitr抗体和其使用方法 |
| KR102355609B1 (ko) | 2014-05-29 | 2022-01-27 | 마크로제닉스, 인크. | 다중 암 항원에 특이적으로 결합하는 삼중-특이적 결합 분자 및 그것의 사용 방법 |
| DK3151921T3 (da) | 2014-06-06 | 2019-12-02 | Bristol Myers Squibb Co | Antistoffer mod glucocorticoid-induceret tumornekrosefaktor- receptorer (gitr) og anvendelser deraf |
| GB201412659D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
| RU2751660C2 (ru) | 2014-07-21 | 2021-07-15 | Новартис Аг | Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма |
| WO2016014974A2 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same |
| EP3174903B1 (en) | 2014-07-31 | 2024-04-10 | Amgen Research (Munich) GmbH | Bispecific single chain antibody construct with enhanced tissue distribution |
| AR101669A1 (es) | 2014-07-31 | 2017-01-04 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Constructos de anticuerpos para cdh19 y cd3 |
| GB201414730D0 (en) | 2014-08-19 | 2014-10-01 | Tpp Global Dev Ltd | Pharmaceutical compound |
| WO2016032334A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc | Cd94/nkg2a and/or cd94/nkg2b antibody, vaccine combinations |
| LT3189081T (lt) | 2014-09-05 | 2020-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cd123 surišantys agentai ir jų naudojimas |
| CN105471609B (zh) | 2014-09-05 | 2019-04-05 | 华为技术有限公司 | 一种用于配置业务的方法和装置 |
| AU2015314316B2 (en) | 2014-09-10 | 2020-12-10 | Innate Pharma | Cross reactive Siglec antibodies |
| US10676523B2 (en) | 2014-09-16 | 2020-06-09 | Innate Pharma | Treatment regimens using anti-NKG2A antibodies |
| EP3197916A2 (en) | 2014-09-25 | 2017-08-02 | Amgen Inc. | Protease-activatable bispecific proteins |
| KR20170068539A (ko) | 2014-10-07 | 2017-06-19 | 셀렉티스 | Ｃａｒ―유도된 면역 세포들 활성의 조절 방법 |
| GB201419579D0 (en) | 2014-11-03 | 2014-12-17 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
| RU2719446C2 (ru) | 2014-11-03 | 2020-04-17 | Айомет Фарма Лтд | Фармацевтическое соединение |
| MY191423A (en) | 2014-11-10 | 2022-06-27 | Medimmune Ltd | Binding molecules specific for cd73 and uses thereof |
| TN2017000222A1 (en) | 2014-11-26 | 2018-10-19 | Xencor Inc | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38 |
| EP3029068A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-08 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA for use in the treatment of diseases |
| US11001625B2 (en) | 2014-12-10 | 2021-05-11 | Tufts University | VHH based binding antibodies for anthrax and botulinum toxins and methods of making and using therefor |
| WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
| WO2016125017A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Universite Catholique De Louvain | Anti-garp protein and uses thereof |
| US10370435B2 (en) | 2015-02-05 | 2019-08-06 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Binding molecules directed against influenza hemagglutinin and uses thereof |
| US20180022819A1 (en) | 2015-02-11 | 2018-01-25 | Aptevo Research And Development Llc | Compositions and methods for combination therapy with prostate-specific membrane antigen binding proteins |
| HUE049032T2 (hu) | 2015-02-19 | 2020-08-28 | Compugen Ltd | PVRIG elleni antitestek és alkalmazási eljárások |
| WO2016134335A2 (en) | 2015-02-19 | 2016-08-25 | Compugen Ltd. | Pvrig polypeptides and methods of treatment |
| WO2016147144A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Pfizer Inc. | Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use |
| BR112017022852A2 (pt) | 2015-04-22 | 2018-07-17 | Agbiome Inc | polipeptídeo recombinante com atividade pesticida, composição, molécula de ácido nucleico recombinante, ácido nucleico recombinante, célula hospedeira, construto de dna, vetor, método para controlar uma população de pragas, método para produzir um polipeptídeo, planta, semente transgênica, método para proteger uma planta e método para aumentar o rendimento em uma planta |
| EP3778640A1 (en) | 2015-05-01 | 2021-02-17 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
| EP3291836A4 (en) | 2015-05-06 | 2018-11-14 | Janssen Biotech, Inc. | Prostate specific membrane antigen (psma) bispecific binding agents and uses thereof |
| CN114920848A (zh) * | 2015-05-13 | 2022-08-19 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 基于cd3反应性的t细胞募集多肽 |
| EP3296395B1 (en) | 2015-05-13 | 2021-06-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Multiple antigen binding molecular fusion, pharmaceutical composition, method for identifying linear epitope, and method for preparing multiple antigen binding molecular fusion |
| WO2016181349A1 (en) | 2015-05-14 | 2016-11-17 | Pfizer Inc. | Combinations comprising a pyrrolidine-2,5-dione ido1 inhibitor and an anti-body |
| US9708412B2 (en) * | 2015-05-21 | 2017-07-18 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
| US10526597B2 (en) | 2015-05-21 | 2020-01-07 | Full Spectrum Genetics, Inc. | Method of improving characteristics of proteins |
| CN114805503A (zh) | 2015-06-03 | 2022-07-29 | 农业生物群落股份有限公司 | 杀虫基因和使用方法 |
| JP2018518972A (ja) | 2015-06-26 | 2018-07-19 | ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア | 腫瘍特異的活性化のためのマスキングキメラ抗原受容体ｔ細胞 |
| GB201511790D0 (en) | 2015-07-06 | 2015-08-19 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
| LT3115376T (lt) * | 2015-07-10 | 2018-11-12 | Merus N.V. | Antikūnai, kurie jungiasi su žmogaus cd3 |
| WO2017008169A1 (en) * | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Zymeworks Inc. | Drug-conjugated bi-specific antigen-binding constructs |
| TW202346349A (zh) * | 2015-07-31 | 2023-12-01 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Dll3及cd3抗體構築體 |
| TWI829617B (zh) | 2015-07-31 | 2024-01-21 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體 |
| TWI796283B (zh) | 2015-07-31 | 2023-03-21 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體 |
| HUE048939T2 (hu) | 2015-08-03 | 2020-09-28 | Engmab Sarl | Human B sejt érési antigén elleni monoklonális antitestek (BCMA) |
| EP3331913A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins |
| JP2018527336A (ja) | 2015-08-10 | 2018-09-20 | ファイザー・インク | ３−インドール置換誘導体、医薬組成物、および使用方法 |
| CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
| WO2017025698A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Queen Mary University Of London | Bispecific, cleavable antibodies |
| PE20180795A1 (es) | 2015-08-17 | 2018-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticuerpos anti-bcma, moleculas de union a antigenos biespecificas que se unen a bcma y cd3, y uso de estos |
| CN106519037B (zh) | 2015-09-11 | 2019-07-23 | 科济生物医药（上海）有限公司 | 可活化的嵌合受体 |
| IL288784B2 (en) | 2015-09-24 | 2023-10-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Antibodies against GARP, nucleotides encoding them, and vectors, cells and preparations containing them, methods for their preparation and uses thereof |
| CN116003596A (zh) | 2015-10-29 | 2023-04-25 | 艾利妥 | 抗siglec-9抗体及其使用方法 |
| AU2016349482A1 (en) | 2015-11-05 | 2018-05-24 | City Of Hope | Methods for preparing cells for adoptive T cell therapy |
| CN108289952B (zh) | 2015-11-19 | 2021-02-05 | 雷维托普有限公司 | 用于对非所要细胞进行重定向杀灭的两组分系统的功能性抗体片段互补作用 |
| AU2016355320B2 (en) | 2015-11-19 | 2023-12-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using B-RAF inhibitors and immune checkpoint inhibitors |
| SG11201804373VA (en) | 2015-12-04 | 2018-06-28 | Novartis Ag | Compositions and methods for immunooncology |
| EP3402516A4 (en) | 2016-01-12 | 2020-01-08 | Palleon Pharmaceuticals Inc. | USE OF ANTIBODIES DIRECTED AGAINST SIGLEC-7 OR SIGLEC-9 IN THE TREATMENT OF CANCER |
| US9624185B1 (en) | 2016-01-20 | 2017-04-18 | Yong Xu | Method for preparing IDO inhibitor epacadostat |
| UA126657C2 (uk) | 2016-02-03 | 2023-01-11 | Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг | ОДНОЛАНЦЮГОВА КОНСТРУКЦІЯ АНТИТІЛА ДО BCMA І CD3<font face="Symbol">e</font> |
| CN105968204B (zh) | 2016-02-03 | 2020-01-21 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | 一种抗前列腺特异性膜抗原的单域重链抗体 |
| CN108884126B (zh) | 2016-02-03 | 2022-03-18 | 广州康睿生物医药科技股份有限公司 | 用于治疗眼睛病症或疾病的化合物 |
| CN105968201A (zh) | 2016-02-03 | 2016-09-28 | 南昌大学 | 针对前列腺特异性膜抗原的单域重链抗体 |
| KR20230041739A (ko) | 2016-03-08 | 2023-03-24 | 매버릭 테라퓨틱스, 인크. | 유도성 결합 단백질 및 사용 방법 |
| CN109476756B (zh) | 2016-03-15 | 2022-05-31 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 一种多特异性Fab融合蛋白及其用途 |
| WO2017161206A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Halozyme, Inc. | Conjugates containing conditionally active antibodies or antigen-binding fragments thereof, and methods of use |
| CA3012422A1 (en) | 2016-03-22 | 2017-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protease-activated t cell bispecific molecules |
| WO2017173091A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Musc Foundation For Research Development | Methods for treatment and diagnosis of cancer by targeting glycoprotein a repetitions predominant (garp) and for providing effective immunotherapy alone or in combination |
| CN109641047A (zh) | 2016-05-20 | 2019-04-16 | 哈普恩治疗公司 | 单结构域血清白蛋白结合蛋白质 |
| US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
| JP7042467B2 (ja) | 2016-05-20 | 2022-03-28 | ハープーン セラピューティクス，インク． | 単鎖可変フラグメントｃｄ３結合タンパク質 |
| EP3464365A1 (en) | 2016-06-01 | 2019-04-10 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd123 and cd3 |
| IL263834B2 (en) | 2016-06-20 | 2024-01-01 | Kymab Ltd | Antibodies against PD-L1 |
| WO2018017864A2 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Pvrig-binding agents and uses thereof |
| US20190309092A1 (en) | 2016-07-21 | 2019-10-10 | Development Center For Biotechnology | Modified antigen-binding fab fragments and antigen-binding molecules comprising the same |
| CN109715668A (zh) | 2016-08-02 | 2019-05-03 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重编程的组合物和方法 |
| WO2018027203A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Allakos, Inc. | Anti-siglec-7 antibodies for the treatment of cancer |
| EP3496751B1 (en) | 2016-08-08 | 2022-10-19 | Acetylon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and cd20 inhibitory antibodies and uses thereof |
| MY194032A (en) | 2016-08-17 | 2022-11-09 | Compugen Ltd | Anti-tigit antibodies, anti-pvrig antibodies and combinations thereof |
| WO2018048975A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment |
| GB2564823B8 (en) | 2016-10-07 | 2022-06-29 | Tcr2 Therapeutics Inc | Compositions and methods for TCR reprogramming using fusion proteins |
| US20190225702A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-07-25 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Innate immune cell trispecific binding proteins and methods of use |
| WO2018075359A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Boger Henry William | Wireless power transfer for process control |
| US20190284280A1 (en) | 2016-11-01 | 2019-09-19 | Anaptysbio, Inc. | Antibodies directed against t cell immunoglobulin and mucin protein 3 (tim-3) |
| WO2018083204A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Engmab Sàrl | Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma |
| AU2017363302A1 (en) * | 2016-11-23 | 2019-06-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | PSMA targeting trispecific proteins and methods of use |
| WO2018098354A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Prostate specific membrane antigen binding protein |
| JOP20190133A1 (ar) | 2016-12-08 | 2019-06-02 | Innovent Biologics Suzhou Co Ltd | أجسام مضادة لـ Tim-3 لمزجها بأجسام مضادة لـ PD-1 |
| EP3551659A1 (en) | 2016-12-08 | 2019-10-16 | Eli Lilly and Company | Anti-tim-3 antibodies for combination with anti-pd-l1 antibodies |
| BR112019011988A2 (pt) | 2016-12-13 | 2019-11-05 | Astellas Pharma Inc | anticorpo anti-cd73 humana |
| WO2018115859A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Kymab Limited | Multispecific antibody with combination therapy for immuno-oncology |
| WO2018136725A1 (en) | 2017-01-19 | 2018-07-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Innate immune cell inducible binding proteins and methods of use |
| WO2018133877A1 (zh) | 2017-01-23 | 2018-07-26 | 科济生物医药（上海）有限公司 | 靶向bcma的抗体及其应用 |
| WO2018160754A2 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Inducible monovalent antigen binding protein |
| WO2018160671A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Targeted checkpoint inhibitors and methods of use |
| KR20190134654A (ko) | 2017-03-09 | 2019-12-04 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | Cd147 항체, 활성화가능한 cd147 항체, 그리고 이를 만들고, 이용하는 방법 |
| WO2018183366A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies of csf-1r or csf-1 antibodies and a t-cell engaging therapy |
| EP3619234A4 (en) | 2017-05-03 | 2021-05-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADOPTIVE CELL THERAPIES |
| EP3621994A4 (en) | 2017-05-12 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | MESOTHELINE BINDING PROTEINS |
| US20200270362A1 (en) | 2017-05-12 | 2020-08-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Msln targeting trispecific proteins and methods of use |
| WO2018209304A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Msln targeting trispecific proteins and methods of use |
| TWI757499B (zh) | 2017-06-02 | 2022-03-11 | 美商輝瑞大藥廠 | 對flt3具特異性之抗體及其用途 |
| WO2018232020A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
| CN111465614A (zh) | 2017-07-10 | 2020-07-28 | 先天制药公司 | 使用人siglec-9抗体和人nkg2a抗体治疗癌症的组合疗法 |
| CA3066514A1 (en) | 2017-07-10 | 2019-01-17 | Innate Pharma | Siglec-9-neutralizing antibodies |
| CA3070539A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Medimmune, Llc | Bcma monoclonal antibody-drug conjugate |
| JP7151175B2 (ja) | 2017-09-15 | 2022-10-12 | 日本電産株式会社 | 変速機及びアクチュエータ |
| WO2019075378A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Harpoon Therapeutics, Inc. | B-MATURATION ANTIGEN BINDING PROTEINS |
| EA202090817A1 (ru) | 2017-10-13 | 2020-09-08 | Харпун Терапьютикс, Инк. | Триспецифические белки и способы их применения |
| WO2019089848A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy |
| WO2019136305A1 (en) | 2018-01-04 | 2019-07-11 | Neumedicines Inc. | Cell-based and immune checkpoint inhibitor therapies combined with il-12 for treating cancer |
| CA3089230A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Cdr-Life Ag | Trispecific antigen binding proteins |
| EP3794044A4 (en) | 2018-05-14 | 2022-02-16 | Harpoon Therapeutics, Inc. | DOUBLE BOND FRACTION |
| WO2019222283A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Binding moiety for conditional activation of immunoglobulin molecules |
| WO2019222282A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Conditionally activated binding protein comprising a sterically occluded target binding domain |
| BR112020024351A2 (pt) | 2018-06-01 | 2021-02-23 | Novartis Ag | moléculas de ligação contra bcma e usos das mesmas |
| CN113166266A (zh) | 2018-06-18 | 2021-07-23 | 安维塔生物科学股份有限公司 | 抗间皮素构建体及其用途 |
| WO2020053263A1 (en) | 2018-09-11 | 2020-03-19 | Iteos Therapeutics S.A. | Thiocarbamate derivatives as a2a inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents |
| WO2020060593A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Conditionally active receptors |
| WO2020061526A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Conditionally activated target-binding molecules |
| US20220017626A1 (en) | 2018-09-21 | 2022-01-20 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Egfr binding proteins and methods of use |
| AU2019346466A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-05-20 | Harpoon Therapeutics, Inc. | DLL3 binding proteins and methods of use |
| WO2020092792A2 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Oncotracker, Inc. | Method of enhancing immune-based therapy |
| KR20210111247A (ko) | 2018-11-08 | 2021-09-10 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 치료 및 ｔ 세포 조절을 위한 방법 및 조합 |
| CN109593786A (zh) | 2019-01-09 | 2019-04-09 | 上海怡豪生物科技有限公司 | 联合EpCAM和MSLN单链抗体的双靶点CAR载体及其构建方法和在乳腺癌应用 |
| AU2020231391A1 (en) | 2019-03-05 | 2021-10-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Conditionally activated binding proteins containing Fc regions and moieties targeting tumor antigens |
| WO2020232303A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Harpoon Therapeutics, Inc. | EpCAM BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE |
| EP3983439A1 (en) | 2019-06-13 | 2022-04-20 | CytomX Therapeutics, Inc. | Use of an activatable anti-pdl1 antibody and an anti-ctla-4 antibody in a combination therapy for the treatment of cancer |
| KR20220024729A (ko) | 2019-06-24 | 2022-03-03 | 노파르티스 아게 | B-세포 성숙 항원을 표적으로 하는 다중특이성 항체에 대한 투여 요법 및 병용 요법 |
| BR112021026376A2 (pt) | 2019-06-25 | 2022-05-10 | Gilead Sciences Inc | Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso |
| WO2021097060A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Pro immune modulating molecule comprising a clustering moiety |
| IL295448A (en) | 2020-02-21 | 2022-10-01 | Harpoon Therapeutics Inc | flt3 binding proteins and methods of use |
| WO2021231434A1 (en) | 2020-05-12 | 2021-11-18 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Psma targeting tritacs and methods of use |
| WO2022032006A2 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Synthekine, Inc. | Il2rb binding molecules and methods of use |
| CA3190415A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Synthekine, Inc. | Il2rb/il2rg synthetic cytokines |
| WO2022098909A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Epcam targeting trispecific protein for treatment of cancer |
| WO2022212732A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Psma targeting tritacs and methods of use |
| AU2022286407A1 (en) | 2021-06-03 | 2024-01-04 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Dll3 targeting trispecific proteins and methods of use |
| WO2022256498A1 (en) | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Msln targeting trispecific proteins and methods of use |
| AU2022286960A1 (en) | 2021-06-03 | 2024-01-18 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Bcma targeting trispecific proteins and methods of use |
| EP4359443A2 (en) | 2021-06-25 | 2024-05-01 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Extended-release immune cell engaging proteins and methods of treatment |
| WO2023064945A2 (en) | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Conditional activation of immunoglobulin molecules |
-
2019
- 2019-09-25 AU AU2019346466A patent/AU2019346466A1/en active Pending
- 2019-09-25 IL IL281683A patent/IL281683B2/en unknown
- 2019-09-25 JP JP2021516484A patent/JP7425049B2/ja active Active
- 2019-09-25 MX MX2021003554A patent/MX2021003554A/es unknown
- 2019-09-25 KR KR1020217012207A patent/KR20210086623A/ko unknown
- 2019-09-25 IL IL297931A patent/IL297931A/en unknown
- 2019-09-25 EP EP19864883.4A patent/EP3856771A4/en active Pending
- 2019-09-25 CA CA3114038A patent/CA3114038A1/en active Pending
- 2019-09-25 WO PCT/US2019/053017 patent/WO2020069028A1/en unknown
- 2019-09-25 CN CN201980077649.4A patent/CN113286817A/zh active Pending
- 2019-09-25 SG SG11202103022WA patent/SG11202103022WA/en unknown
- 2019-09-25 BR BR112021005769A patent/BR112021005769A2/pt unknown
- 2019-09-25 US US16/583,070 patent/US10815311B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-21 US US16/999,773 patent/US11807692B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-20 US US18/470,998 patent/US20240141072A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200095340A1 (en) | 2020-03-26 |
| IL297931A (en) | 2023-01-01 |
| IL281683A (en) | 2021-05-31 |
| IL281683B (en) | 2022-12-01 |
| US11807692B2 (en) | 2023-11-07 |
| IL281683B2 (en) | 2023-04-01 |
| CA3114038A1 (en) | 2020-04-02 |
| JP2022502371A (ja) | 2022-01-11 |
| US10815311B2 (en) | 2020-10-27 |
| US20240141072A1 (en) | 2024-05-02 |
| EP3856771A1 (en) | 2021-08-04 |
| AU2019346466A1 (en) | 2021-05-20 |
| MX2021003554A (es) | 2021-05-27 |
| WO2020069028A1 (en) | 2020-04-02 |
| US20210047439A1 (en) | 2021-02-18 |
| SG11202103022WA (en) | 2021-04-29 |
| CN113286817A (zh) | 2021-08-20 |
| JP7425049B2 (ja) | 2024-01-30 |
| BR112021005769A2 (pt) | 2021-07-06 |
| EP3856771A4 (en) | 2022-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11807692B2 (en) | DLL3 binding proteins and methods of use | |
| KR102464826B1 (ko) | 삼중특이적 단백질 및 사용 방법 | |
| KR102429747B1 (ko) | B 세포 성숙화 항원 결합 단백질 | |
| US20220267462A1 (en) | Epcam binding proteins and methods of use | |
| US20220017626A1 (en) | Egfr binding proteins and methods of use | |
| US11180563B2 (en) | FLT3 binding proteins and methods of use | |
| WO2022098909A1 (en) | Epcam targeting trispecific protein for treatment of cancer | |
| CA3220884A1 (en) | Dll3 targeting trispecific proteins and methods of use | |
| EA043237B1 (ru) | Триспецифические белки и способы их применения | |
| EA043081B1 (ru) | Белки, связывающие антиген созревания в-клеток |